ES3031438T3 - Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders - Google Patents

Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders

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ES3031438T3
ES3031438T3 ES17176623T ES17176623T ES3031438T3 ES 3031438 T3 ES3031438 T3 ES 3031438T3 ES 17176623 T ES17176623 T ES 17176623T ES 17176623 T ES17176623 T ES 17176623T ES 3031438 T3 ES3031438 T3 ES 3031438T3
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Julius F Remenar
Laura Cook Blumberg
Tarek A Zeidan
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Alkermes Pharma Ireland Ltd
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Abstract

Se describen compuestos de lactama de Fórmula I y su uso para el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos, incluida la esquizofrenia, el trastorno bipolar, el trastorno de ansiedad y el insomnio. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos heterocíclicos para el tratamiento de trastornos neurológicos y psicológicos SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud reivindica el beneficio de las Solicitudes Provisionales de EE. UU. Nº 61/220.480, presentada el 25 de junio de 2009, y 61/293.087, presentada el 7 de enero de 2010.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Actualmente, existen varios fármacos para el tratamiento de trastornos neurológicos y psicológicos incluyendo esquizofrenia, trastorno bipolar, insomnio y trastornos de ansiedad. Ejemplos de estos compuestos incluyen aripiprazol, ziprasidona y bifeprunox. Las estructuras químicas de estos compuestos se dan a continuación.
El aripiprazol es un antipsicótico atípico usado para el tratamiento de la esquizofrenia y el trastorno psicoafectivo. Mace y cols., CNS Drugs, 2009(23), 773-780. Otros ejemplos de derivados heterocíclicos que son útiles para el tratamiento de la esquizofrenia se analizan en la Patente de EE. UU. Nº 5.350.747, la Patente de EE. UU. Nº 5.006.528, la Patente de EE. UU. Nº 7.160.888 y en la Patente de EE. UU. Nº 6.127.357. PF-00217830 es otro fármaco antipsicótico que está siendo sometido actualmente a estudios clínicos para el tratamiento de la esquizofrenia. (NCT00580125) Otros derivados heterocíclicos que se ha indicado que son útiles como agentes antipsicóticos son los analizados en el documento WO 93/04684 y la solicitud de patente europea EP 402644. Sin embargo, muchos de los actuales fármacos antipsicóticos experimentan efectos secundarios y otras desventajas no deseables.
El documento EP0402644 divulga derivados de carboestirilo. El documento WO2005/019215 divulga [1,8]naftiridin-2-onas. El documento WO97/36893 divulga compuestos de piperacina y piperidina. El documento US4831031 divulga compuestos heterocíclicos de arilpiperacinil-alquileno(C2 o C4). Shozo y cols., BCSJ, 1962(35), 670-672 divulga productos de oxidación de hidroxilicoctonam.
El aripiprazol es un antipsicótico agonista parcial de la dopamina que actualmente está aprobado para uso clínico en los Estados Unidos y Europa. Desde la perspectiva de la seguridad, es notable que no sea muy sedante y no altere los parámetros metabólicos. Las ventajas de un fármaco antimaníaco no sedante y metabólicamente neutro son particularmente importantes a largo plazo, debido a su impacto sobre la capacidad intelectual y la calidad de vida. (Vieta y cols. Actas Esp Psiquiatr 2008:36(3):158-164). Si embargo, se sabe que el aripiprazol produce reacciones en la zona de inyección (Patente de EE. UU. Nº 7.115.587). La ziprasidona es una eficaz opción de tratamiento agudo y a largo plazo para pacientes con esquizofrenia, trastorno psicoafectivo y trastorno esquizoide (Kutcher y cols., Neuropsychiatr Dis Treat., 20051(2) 89-108). Los usuarios de ziprasidona también sufren múltiples efectos secundarios, incluyendo somnolencia. Se sabe que el bifeprunox mejora los síntomas en pacientes con esquizofrenia. Sin embargo, también experimentan efectos secundarios tales como aumento de peso un incremento en los niveles de colesterol (Barbato y cols., documento WO 08/025781). Otros agentes antipsicóticos también muestran efectos secundarios sustanciales. Por ejemplo, la paliperidona y la riperidona se asocian con un aumento de peso en los pacientes (Nussbaum y cols., Schizophrenia Bulletin 34(3) 419-422, 2008). Considerando la serie de efectos secundarios asociados a los fármacos antipsicóticos actuales, es imperativo desarrollar fármacos con efectos secundarios reducidos. La optimización de la biodisponibilidad de un fármaco tiene muchos beneficios potenciales. Se sabe generalmente que para la comodidad del paciente y el cumplimiento terapéutico mejorado es deseable una dosificación menos frecuente. Al extender el período a través del cual se libera el fármaco, se espera una duración más prolongada de la acción. Esto conducirá entonces a una mejora general de parámetros de dosificación tales como la toma de un fármaco una vez al día cuando previamente se requería una dosificación de cuatro veces al día o una vez a la semana o incluso menos frecuentemente cuando previamente se requería una dosificación diaria. Muchos fármacos se administran en la actualidad con una frecuencia de dosificación de una vez al día. Sin embargo, no todos estos fármacos tienen propiedades farmacocinéticas que sean adecuadas para intervalos de dosificación de exactamente veinticuatro horas. También sería beneficioso prolongar el período a lo largo del cual se liberan estos fármacos.
Una de las consideraciones fundamentales en la terapia farmacológica implica la relación entre los niveles sanguíneos y la actividad terapéutica. Para la mayoría de los fármacos, es de principal importancia que los niveles séricos permanezcan entre una concentración mínimamente eficaz y un nivel potencialmente tóxico. En cuanto a la farmacocinética, los picos y valles de los niveles sanguíneos de un fármaco se ajustan idealmente dentro del margen terapéutico de las concentraciones séricas. Para ciertos agentes terapéuticos, este margen es tan estrecho que la formulación de la dosificación se hace crítica.
En un intento de hacer frente a la necesidad de una biodisponibilidad mejorada, se han desarrollado varias tecnologías de modulación de la liberación de fármacos. Los revestimientos entéricos se han usado como protector de productos farmacéuticos en el estómago y los agentes activos microencapsulantes que usan microesferas protenoides, liposomas o polisacáridos han sido eficaces para reducir la degradación enzimática del agente activo. También se han usado adyuvantes inhibidores enzimáticos para prevenir la degradación enzimática.
Una amplia gama de formulaciones farmacéuticas proporcionan liberación sostenida a través de la microencapsulación del agente activo en amidas de ácidos dicarboxílicos, aminoácidos modificados o aminoácidos térmicamente condensados. Aditivos que dan liberación lenta también se pueden entremezclar con una larga serie de agentes activos en formulaciones en forma de comprimidos.
Aunque las tecnologías de microencapsulación y revestimiento entérico imparten propiedades mejoradas de estabilidad y liberación con el tiempo a sustancias de agente activo, estas tecnologías experimentan varias desventajas. La incorporación del agente activo depende a menudo de la difusión en la matriz microencapsulante, que puede no ser cuantitativa y puede complicar la reproducibilidad de dosificación. Además, los fármacos encapsulados se basan en la difusión fuera de la matriz, la degradación de la matriz, o ambos, lo que depende mucho de las propiedades químicas y de la solubilidad en agua del agente activo. A la inversa, las microesferas solubles en agua se hinchan en un grado infinito y, desgraciadamente, pueden liberar el agente activo en ráfagas con agente activo limitado para la liberación sostenida. Por otra parte, en algunas tecnologías, el control del proceso de degradación requerido para la liberación de agente activo es poco fiable. Varios sistemas de aporte de fármacos implantables han utilizado la unión de polipéptidos a los fármacos. Adicionalmente, otros portadores poliméricos grandes que incorporan fármacos en sus matrices se usan como implantes para la liberación gradual de fármaco. Otra tecnología más combina las ventajas de la unión covalente a fármacos con la formación de liposomas, donde el ingrediente activo está unido a películas lipídicas altamente ordenadas.
Sin embargo, sigue existiendo una necesidad de un sistema de aporte de agentes activos que sea capaz de aportar ciertos agentes activos que hasta ahora no se habían formulado o eran difíciles de formular en una formulación de liberación sostenida para la liberación a lo largo de un período sostenido que sea conveniente para la dosificación al paciente.
Los fármacos antipsicóticos autoadministrados experimentan a menudo un pobre cumplimiento terapéutico por el paciente en la administración regular. Los pacientes ambulatorios con esquizofrenia a menudo tienen problemas para cumplir con un régimen de medicaciones antipsicóticas orales. Bartko G y cols., Psychiatry Research 1987 (22) 221-227. Así, es particularmente útil desarrollar fármacos antipsicóticos de acción prolongada que se puedan administrar menos frecuentemente.
SUMARIO
La presente solicitud se refiere a compuestos de Fórmula V y su uso para el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos incluyendo esquizofrenia, manía, ansiedad y enfermedad bipolar. En particular, la presente solicitud se refiere a compuestos de Fórmula V:
o sus isómeros geométricos, enantiómeros, diastereoisómeros, racematos, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos:
donde - - - - - - - - - - - - representa un enlace simple o doble;
w es 4;
R5se selecciona de -CH(R10)-OC(O)OR20, -CH(R10)-OC(O)R20, -CH(R10)-OC(O)NR20R21, -[CH(R10)O]z-C(O)OR20, -[CH(R10)O]z-C(O)R20y -[CH(R10)O]z-C(O)NR20R21,
donde z es 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7;
cada uno de x e y es independientemente un numero entero entre 0 y 30;
R10está ausente, es hidrógeno, halógeno, alifático o arilo;
cada uno de R20y R21se selecciona independientemente de hidrógeno, alifático o arilo; y
R105, R106y R107se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C24, alquenilo C2-C24, alquinilo C2-C24, cicloalquilo C3-C24, alcoxi C1-C24, alquilamino C1-C24y arilo C1-C24.
La presente solicitud también se refiere a compuestos de Fórmula X:
Fórmula X
o sus isómeros geométricos, enantiómeros, diastereoisómeros, racematos, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, donde:
R5se selecciona de -CH(R10)-OC(O)OR20, -CH(R10)-OC(O)R20, -CH(R10)-OC(O)NR20R21, -(CH(R10))-OPO3MY, -(CH(R10))-OP(O)(OR20)(OR21), -[CH(R10)O]z-C(O)OR20, -[CH(R10)O]z-C(O)R20y -[CH(R10)O]z-C(O)NR20R21,
donde z es 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7;
cada uno de x e y es independientemente un numero entero entre 0 y 30;
R10está ausente, es hidrógeno, halógeno, alifático o arilo;
cada uno de R20y R21se selecciona independientemente de hidrógeno, alifático o arilo;
R105, R106y R107se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C24, alquenilo C2-C24, alquinilo C2-C24, cicloalquilo C3-C24, alcoxi C1-C24, alquilamino C1-C24y arilo C1-C24; e
Y y M son iguales o diferentes y cada uno es un catión monovalente; o M e Y juntos son un catión divalente. La presente solicitud también se refiere a compuestos de Fórmula XIII:
Fórmula XIII
o sus isómeros geométricos, enantiómeros, diastereoisómeros, racematos, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos:
donde R5se selecciona de -CH(R10)-OC(O)OR20, -CH(R10)-OC(O)R20, -CH(R10)-OC(O)NR20R21, -(CH(R10))-OPO3MY -(CH(R10))-OP(O)(OR20)(OR21), -[CH(R10)O]z-C(O)OR20, -[CH(R10)O]z-C(O)R20y -[CH(R10)O]z-C(O)NR20R21,
R10está ausente, es hidrógeno, halógeno, alifático o arilo;
donde z es 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7;
cada uno de x e y es independientemente un numero entero entre 0 y 30;
cada uno de R20y R21se selecciona independientemente de hidrógeno, alifático o arilo;
R105, R106y R107se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C24, alquenilo C2-C24, alquinilo C2-C24, cicloalquilo C3-C24, alcoxi C1-C24, alquilamino C1-C24y arilo C1-C24; e
Y y M son iguales o diferentes y cada uno es un catión monovalente; o M y Y juntos son un catión divalente. La invención se refiere además a profármacos de fármacos antipsicóticos que se convierten en agentes activos después de la administraciónin vivo. La invención se refiere además a la liberación sostenida de fármacos antipsicóticos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS FIGURAS
Figura 1: Espectro de PXRD del Compuesto 7.
Figura 2: Espectro IR del Compuesto 7.
Figura 3: Espectro Raman del Compuesto 7.
Figura 4: Termograma TGA del Compuesto 7.
Figura 5: Termograma de DSC del Compuesto 7.
Figura 6: Estudio farmacodinámico (PD) del compuesto 4 en un modelo de locomoción inducida por AMPH. Figura 7: Estudio farmacodinámico (PD) del compuesto 7 en un modelo de locomoción inducida por AMPH. Figura 8: Concentración plasmática de aripiprazol después de la administración intravenosa de compuesto 7 (0,5 mg/kg) a ratas.
Figura 9: Concentración plasmática de aripiprazol, deshidroaripiprazol y compuesto 7 después de la administración intramuscular de 30 mg/kg de compuesto 7 a perros.
La información técnica posterior indicada posteriormente puede en algunos casos ir más allá del alcance de la presente invención, que se define mediante las reivindicaciones adjuntas. La información técnica adicional se proporciona para situar a la presente invención en un contexto técnico más amplio e ilustrar posibles desarrollos técnicos relacionados.
Un aspecto de la presente invención proporciona un compuesto que tiene la Fórmula general I:
Fórmula I
o sus isómeros geométricos, enantiómeros, diastereoisómeros, racematos, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos,
donde
representa un enlace simple o doble;
el semicírculo representa un cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo que contiene uno, dos o tres anillos;
A se selecciona de ausente, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, -S-, -O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S[C(R10)(R11)]u-, -S(O) [C(R10)(R11)]u-, -S(O)2[C(R10)(R11)]u, -O[C(R10)(R11)]u-, -N(R10)-, -N(R10)-[C(R10)(R11)]u-, -[C(R10)(R11)]u;
donde cada u es independientemente 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7;
donde cada uno de R10y R11es independientemente ausente, hidrógeno, halógeno, alifático, alifático sustituido, arilo o arilo sustituido;
Cy1es un cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido;
B es un enlazador o un enlace directo;
D se selecciona de ausente, -O-, -NR10, -C(R10)(R11)- y -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-; cada uno de G1y G2se selecciona independientemente de ausente, -S-, -O-, -S(O)-, -S(O)2-, -SC(R10)(R11)-, -S(O) C(R10)(R11)-, =S(O)2C(R10)(R11)-, -OC(R10)(R11)-, -N(R10)-, - C(R10)=C(R11)-, -N(R10)-C(R10)(R11)-, -[C(R10)(R11)]t-; donde t es 1, 2 o 3;
cada uno de R1, R3y R4se selecciona independientemente de ausente, hidrógeno, halógeno, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -S(O)R10, -S(O)2R10, alifático opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido;
Alternativamente, los dos R3y R4juntos forman un anillo opcionalmente sustituido;
R5se selecciona de -CH(R10)-OR20, -CH(R10)-OC(O)OR20, -CH(R10)-OC(O)R20, -CH(R10)-OC(O)NR20R21, -(CH(R10))-OPO3MY -(CH(R10))-OP(O)(OR20)(OR21), -[CH(R10)O]z-R20, -[CH(R10)O]z-C(O)OR20, -[CH(R10)O]z-C(O)R20, -[CH(R10)O]z-C(O)NR20R21, -[CH(R10)O]z-OPO3MY, -[CH(R10)O]z-P(O)2(OR20)M y -[CH(R10)O]z-P(O)(OR20)(OR21).
donde z es 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7;
cada uno de R20y R21se selecciona independientemente de hidrógeno, alifático, alifático sustituido, arilo o arilo sustituido; Y y M son iguales o diferentes y cada uno es un catión monovalente; o M y Y juntos son un catión divalente; y
n, m y q se seleccionan independientemente de 0, 1 y 2.
Los sustituyentes que se indica que están unidos a través de puntos variables de uniones pueden estar unidos a cualquier posición disponible de la estructura del anillo.
En otra realización, los compuestos de la presente invención están representados por la Fórmula V según se ilustra posteriormente, o sus isómeros geométricos, enantiómeros, diastereoisómeros, racematos, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos:
Fórmula V
donde - - - - - - - - - - - - representa un enlace simple o doble;
R5es como se define anteriormente; y
w es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11.
En una realización preferida, un compuesto de Fórmula X se proporciona posteriormente, o sus isómeros geométricos, enantiómeros, diastereoisómeros, racematos, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos:
Fórmula X
donde R5es como se define anteriormente.
Una realización más preferida es un compuesto de Fórmula XIII posterior o sus isómeros geométricos, enantiómeros, diastereoisómeros, racematos, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos:
Fórmula XIII
donde R5es como se define anteriormente.
En una realización preferida, el resto R5se selecciona de:
donde R105, R106y R107se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C24opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C24opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C24opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C24opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C24opcionalmente sustituido, alquilamino C1-C24opcionalmente sustituido y arilo C1-C24opcionalmente sustituido.
En una realización más preferida, R5se selecciona de:
donde cada uno de x e y es independientemente un numero entero entre 0 y 30 y R105, R106yR107son como se definen anteriormente.
En una realización más preferida, x es un número entero entre 5 y 20.
En una realización, la variable R5en la Fórmula I y los isómeros geométricos, enantiómeros, diastereoisómeros, racematos, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos se seleccionan del grupo indicado en la tabla posterior, donde las variables Y y M son iguales o diferentes y cada una es un catión monovalente o M e Y juntas son un catión divalente.
En una realización más preferida, R5se selecciona de la Tabla 1.
Tabla 1
En una realización más preferida, R1se selecciona de la Tabla 2:
Tabla 2
En una realización más preferida, R1se selecciona de la Tabla 3:
Tabla 3
En una realización más preferida, R1se selecciona de la Tabla 4:
Tabla 4
En una realización preferida, se proporciona un compuesto que tiene la Fórmula XIX:
Fórmula XIX
donde R5se selecciona de la Tabla 1. Un compuesto más preferido es cuando R5se selecciona de las Tablas 2-4.
Compuestos representativos según la invención son los seleccionados de la Tabla A posterior o sus isómeros geométricos, enantiómeros, diastereoisómeros, racematos, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos:
En una realización preferida, se proporciona un compuesto que tiene la Fórmula XX:
Fórmula XX
donde R5se selecciona de la Tabla 1.
Compuestos representativos según la invención son los seleccionados de la Tabla B posterior o sus isómeros geométricos, enantiómeros, diastereoisómeros, racematos, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos:
En una realización preferida, se proporciona un compuesto que tiene la Fórmula XXI:
Fórmula XXI
donde R5se selecciona de la Table-1. En un compuesto más preferido, R5se selecciona de las Tablas 2-4. Compuestos representativos según la invención son los seleccionado de la Tabla C posterior o sus isómeros geométricos, enantiómeros, diastereoisómeros, racematos, sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y solvatos de los mismos:
Tabla C
En una realización preferida, se proporciona un compuesto que tiene la Formula XXII:
Fórmula XXII
donde R5se selecciona de la Tabla 1. En un compuesto más preferido, R5se selecciona de las Tablas 2-4.
Compuestos representativos según la invención son los seleccionados de la Tabla D posterior o sus isómeros geométricos, enantiómeros, diastereoisómeros, racematos, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos:
En otro aspecto de la invención, se proporciona un método general para convertir compuestos de lactama de Fórmula XXIII con amidas secundarias en amidas terciarias sustituidas (Esquema 1).
Esquema 1
Además de la reacción de un aldehído o una cetona hasta compuestos de fórmula XXIII, se puede usar otro procedimiento para convertir grupos lactama secundarios. Por ejemplo, se puede usar alquilación seguida de adición de sodio en disolventes inertes o la adición de hidróxido potásico o hidróxido sódico seguida de adición de haluro de alquilo. También se pueden usar procedimientos sintéticos basados en microondas para convertir lactamas secundarias en compuestos de lactama terciaria sustituidos de la presente solicitud. (Para una revisión general, véanse March J. Advanced Organic Chemistry, Wiley, 1992; Inoue y cols., Bull. Chem. Soc. Jpn., 58, 2721-2722, 1985; Mijin y cols., J.Serb. Chem. Soc., 73(10) 945-950, 2008; Bogdal y cols. Molecules, 1999, 4, 333-337; Patente de EE. UU. Nº 5.041.659).
La invención se refiere además al aporte sostenido de un compuesto de Fórmula XXIII mediante la administración de un compuesto de Fórmula I. Tras la administración de un compuesto de Fórmula I, el resto R5lábil se puede escindir enzimáticamente, químicamente o través de metabolismo de primera fase dando un compuesto de Fórmula XXIII. Sin limitarse a ninguna teoría, se postula que para algunos de los compuestos de Fórmula I, la liberación de un compuesto de Fórmula XXIII tras la escisión del resto R5da como resultado un agente terapéuticamente activo. Por ejemplo, este ingrediente activo puede ser aripiprazol, ziprasidona o bifeprunox. En una realización, la liberación sostenida comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula XXIII en la corriente sanguínea del paciente durante un período de al menos aproximadamente 36 horas después de la administración del compuesto de Fórmula I. En una realización preferida, un compuesto de la invención proporciona el aporte sostenido del fármaco original (Formula XXIII) a lo largo de horas, días, semanas o meses cuando se administra parenteralmente a un sujeto. Por ejemplo, los compuestos pueden proporcionar el aporte sostenido del fármaco original durante hasta 7, 15, 30, 60, 75 o 90 días o más. Sin limitarse por una teoría, se cree que los compuestos de la invención forman un depósito insoluble tras la administración parenteral, por ejemplo inyección subcutánea, intramuscular o intraperitoneal.
Definiciones
Se enumeran posteriormente definiciones de diversos términos usados para describir esta invención. Estas definiciones se aplican a los términos según se usan a lo largo de esta memoria descriptiva y las reivindicaciones, a menos que se limite lo contrario en casos específicos, bien individualmente o como parte de un grupo mayor.
Un "grupo alifático" o "alifático" es un resto no aromático que puede ser saturado (p. ej. enlace sencillo) o contener una o más unidades de insaturación, p. ej., dobles y/o triples enlaces. Un grupo alifático puede ser de cadena lineal, ramificado o cíclico, contener carbono, hidrógeno o, opcionalmente, uno o más heteroátomos y puede estar sustituido o no sustituido.
Un grupo alifático, cuando se usa como enlazador, contiene preferiblemente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 24 átomos, más preferiblemente entre aproximadamente 4 y aproximadamente 24 átomos, más preferiblemente entre aproximadamente 4 y aproximadamente 12 átomos, más típicamente entre aproximadamente 4 y aproximadamente 8 átomos. Un grupo alifático, cuando se usa como sustituyente, contiene preferiblemente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 24 átomos, más preferiblemente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10 átomos, más preferiblemente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 8 átomos, más típicamente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 6 átomos. Además de los grupos hidrocarbonados alifáticos, los grupos alifáticos incluyen, por ejemplo, polialcoxialquilos, tales como polialquilenglicoles, poliaminas y poliiminas, por ejemplo. Estos grupos alifáticos pueden estar sustituidos adicionalmente. Se entiende que los grupos alifáticos pueden incluir grupos alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo y alquinilo sustituido descritos en el presente documento.
El término "carbonilo sustituido" incluye compuestos y restos que contienen un carbono conectado con un doble enlace a un átomo de oxígeno y formas tautómeras de los mismos. Ejemplos de restos que contienen un carbonilo sustituido incluyen aldehídos, cetonas, ácidos carboxílicos, amidas, ésteres, anhídridos, etc. El término "resto carbonilo" se refiere a grupos tales como grupos "alquilcarbonilo" en los que un grupo alquilo está ligado covalentemente a un grupo carbonilo, "alquenilcarbonilo" en el que un grupo alquenilo está ligado covalentemente a un grupo carbonilo, grupos "alquinilcarbonilo" en los que un grupo alquinilo está ligado covalentemente a un grupo carbonilo, grupos "arilcarbonilo" en los que un grupo arilo está unido covalentemente al grupo carbonilo. Por otra parte, el término también se refiere a grupos en los que uno o más heteroátomos están ligados covalentemente al resto carbonilo. Por ejemplo, el término incluye restos tales como, por ejemplo, restos aminocarbonilo (en los que un átomo de nitrógeno está ligado al carbono del grupo carbonilo, p. ej., una amida).
El término "acilo" se refiere a hidrógeno, alquilo, cicloalquilo parcialmente saturado o totalmente saturado, heterociclo parcialmente saturado o totalmente saturado, grupos carbonilo sustituidos con arilo y heteroarilo. Por ejemplo, acilo incluye grupos tales como alcanoílo (C1-C6) (p. ej., formilo, acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, caproílo, t-butilacetilo, etc.), cicloalquil(C3-C6)-carbonilo (p. ej., ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, etc.), carbonilo heterocíclico (p. ej., pirrolidinilcarbonilo, pirrolid-2-ona-5-carbonilo, piperidinilcarbonilo, piperacinilcarbonilo, tetrahidrofuranilcarbonilo, etc.), aroílo (p. ej., benzoílo) y heteroaroílo (p. ej., tiofenil-2-carbonilo, tiofenil-3-carbonilo, furanil-2-carbonilo, furanil-3-carbonilo, 1H-pirroil-2-carbonilo, 1H-pirroil-3-carbonilo, benzo[b]tiofenil-2-carbonilo, etc.). Además, la porción alquílica, cicloalquílica, heterocíclica, arílica y heteroarílica del grupo acilo puede ser uno cualquiera de los grupos descritos en las respectivas definiciones. Cuando se indique como "opcionalmente sustituido", el grupo acilo puede no estar sustituido o estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (típicamente, de uno a tres sustituyentes) seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes enumerados posteriormente en la definición para "sustituido" o la porción alquílica, cicloalquílica, heterocíclica, arílica y heteroarílica del grupo acilo puede estar sustituida como se describe anteriormente en la enumeración preferida y más preferida de sustituyentes, respectivamente.
El término "alquilo" abarca radicales lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente veinte átomos de carbono o, preferiblemente, de uno a aproximadamente doce átomos de carbono. Radicales alquilo más preferidos son radicales "alquilo inferior" que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Los más preferidos son radicales alquilo inferior que tienen de uno a aproximadamente ocho átomos de carbono. Ejemplos de estos radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, iso-amilo, hexilo y similares.
El término "alquenilo" abarca radicales lineales o ramificados que tienen al menos un doble enlace carbonocarbono de dos a aproximadamente veinte átomos de carbono o, preferiblemente, de dos a aproximadamente doce átomos de carbono. Radicales alquenilo más preferidos son radicales "alquenilo inferior" que tienen de dos a aproximadamente diez átomos de carbono y más preferiblemente de aproximadamente dos a aproximadamente ocho átomos de carbono. Ejemplos de radicales alquenilo incluyen etenilo, alilo, propenilo, butenilo y 4-metilbutenilo. Los términos "alquenilo" y "alquenilo inferior" abarcan radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans" o, alternativamente, orientaciones "E" y "Z".
El término "alquinilo" abarca radicales lineales o ramificados que tienen al menos un triple enlace carbonocarbono de dos a aproximadamente veinte átomos de carbono o, preferiblemente, de dos a aproximadamente doce átomos de carbono. Radicales alquinilo más preferidos son radicales "alquinilo inferior" que tienen de dos a aproximadamente diez átomos de carbono y más preferiblemente de aproximadamente dos a aproximadamente ocho átomos de carbono. Ejemplos de radicales alquinilo incluyen propargilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butino, 2-butinilo y 1-pentinilo.
El término "cicloalquilo" abarca radicales carbocíclicos saturados que tienen de tres a aproximadamente doce átomos de carbono. El término "cicloalquilo" abarca radicales carbocíclicos saturados que tienen de tres a aproximadamente doce átomos de carbono. Radicales cicloalquilo más preferidos son radicales "cicloalquilo inferior" que tienen de tres a aproximadamente ocho átomos de carbono. Ejemplos de estos radicales incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "cicloalquenilo" abarca radicales carbocíclicos parcialmente insaturados que tienen de tres a doce átomos de carbono. Radicales cicloalquenilo que son radicales carbocíclicos parcialmente insaturados que contienen dos dobles enlaces (que pueden estar conjugados o no) se pueden denominar "cicloalquildienilo". Radicales cicloalquenilo más preferidos son radicales "cicloalquenilo inferior" que tienen de cuatro a aproximadamente ocho átomos de carbono. Ejemplos de estos radicales incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo.
El término "alcoxi" abarca radicales que contienen oxi lineales o ramificados que tienen cada uno porciones alquílicas de uno a aproximadamente veinte átomos de carbono o, preferiblemente, de uno a aproximadamente doce átomos de carbono. Radicales alcoxi más preferidos son radicales "alcoxi inferior" que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono y más preferiblemente que tienen de uno a aproximadamente ocho átomos de carbono. Ejemplos de estos radicales incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y terc-butoxi.
El término "alcoxialquilo" abarca radicales alquilo que tienen uno o más radicales alcoxi unidos al radical alquilo, esto es, para formar radicales monoalcoxialquilo y dialcoxialquilo.
El término "arilo", solo o en combinación, significa un sistema aromático carbocíclico que contiene uno, dos o tres anillos, donde estos anillos pueden estar unidos entre sí de un modo colgante o pueden estar fusionados. El término "arilo" abarca radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano y bifenilo. Los términos "heterociclilo", "heterociclo" o "heterocíclico" abarca radicales con conformación de anillo que contienen heteroátomos saturados, parcialmente insaturados e insaturados, que también se pueden denominar "heterociclilo", "heterocicloalquenilo" y "heteroarilo", correspondientemente, donde los heteroátomos se pueden seleccionar de nitrógeno, azufre y oxígeno. Ejemplos de radicales heterociclilo saturados incluyen un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno (p. ej. pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidino, piperacinilo, etc.); un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno (p. ej. morfolinilo, etc.); un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno (p. ej., tiazolidinilo, etc.). Ejemplos de radicales heterociclilo parcialmente insaturados incluyen dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano y dihidrotiazol. Los radicales heterociclilo pueden incluir un nitrógeno pentavalente, tal como en radicales tetrazolio y piridinio. El término "heterociclo" también abarca radicales en los que los radicales heterociclilo están fusionados con radicales arilo o cicloalquilo. Ejemplos de estos radicales bicíclicos fusionados incluyen benzofurano, benzotiofeno y similares.
El término "heteroarilo" abarca radicales heterociclilo insaturados. Ejemplos de radicales heteroarilo incluyen un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidilo, piracinilo, piridacinilo, triazolilo (p. ej., 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, etc.) tetrazolilo (p. ej.1H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.), etc.; un grupo heterociclilo condensado insaturado que contiene de 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolicinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridacinilo (p. ej., tetrazolo[1,5-b]piridacinilo, etc.), etc.; un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno, por ejemplo, piranilo, furilo, etc.; un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene un átomo de azufre, por ejemplo, tienilo, etc.; un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (p. ej., 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, etc.) etc.; un grupo heterociclilo condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno (p. ej. benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, etc.); un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo (p. ej., 1,2,4- tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, etc.) etc.; un grupo heterociclilo condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno (p. ej., benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, etc.) y similares.
El término "heterocicloalquilo" abarca radicales alquilo sustituidos con heterociclo. Radicales heterocicloalquilo más preferidos son radicales "heterocicloalquilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono en los radicales heterociclo.
El término "alquiltio" abarca radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a aproximadamente diez átomos de carbono unidos a un átomo de azufre divalente. Radicales alquiltio preferidos tienen radicales alquilo de uno a aproximadamente veinte átomos de carbono o, preferiblemente, de uno a aproximadamente doce átomos de carbono. Radicales alquiltio más preferidos tienen radicales alquilo son radicales "alquiltio inferior" que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Los más preferidos son radicales alquiltio que tienen radicales alquilo inferior de uno a aproximadamente ocho átomos de carbono. Ejemplos de estos radicales alquiltio inferior son metiltio, etiltio, propiltio, butiltio y hexiltio.
Los términos "aralquilo" o "arilalquilo" abarcan radicales alquilo sustituidos con arilo tales como bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, feniletilo y difeniletilo.
El término "ariloxi" abarca radicales arilo unidos a través de un átomo de oxígeno a otros radicales.
Los términos "aralcoxi" o "arilalcoxi" abarcan radicales aralquilo unidos a través de un átomo de oxígeno a otros radicales.
El término "aminoalquilo" abarca radicales alquilo sustituidos con radicales amino. Radicales aminoalquilo preferidos tienen radicales alquilo que tienen de aproximadamente uno a aproximadamente veinte átomos de carbono o, preferiblemente, de uno a aproximadamente doce átomos de carbono. Radicales aminoalquilo más preferidos son "aminoalquilo inferior" que tienen radicales alquilo que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Los más preferidos son radicales aminoalquilo que tienen radicales alquilo inferior que tienen de uno u ocho átomos de carbono. Ejemplos de estos radicales incluyen aminometilo, aminoetilo y similares.
El término "alquilamino" indica grupos amino que están sustituidos con uno o dos radicales alquilo. Radicales alquilamino preferidos tienen radicales alquilo que tienen de aproximadamente uno a aproximadamente veinte átomos de carbono o, preferiblemente, de uno a aproximadamente doce átomos de carbono. Radicales alquilamino más preferidos son "alquilamino inferior" que tienen radicales alquilo que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Los más preferidos son radicales alquilamino que tienen radicales alquilo inferior que tienen de uno a aproximadamente ocho átomos de carbono. Un alquilamino inferior adecuado puede ser N-alquilamino monosustituido o N,N-alquilamino disustituido, tal como N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino o similares.
El término "enlazador" significa un resto orgánico que conecta dos partes de un compuesto. Los enlazadores comprenden típicamente un enlace directo o un átomo tal como oxígeno o azufre, una unidad tal como NR8, C(O), C(O)NH, SO, SO2, SO2NH o una cadena de átomos, tal como alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilarilalquilo, alquilarilalquenilo, alquilarilalquinilo, alquenilarilalquilo, alquenilarilalquenilo, alquenilarilalquinilo, alquinilarilalquilo, alquinilarilalquenilo, alquinilarilalquinilo, alquilheteroarilalquilo, alquilheteroarilalquenilo, alquilheteroarilalquinilo, alquenilheteroarilalquilo, alquenilheteroarilalquenilo, alquenilheteroarilalquinilo, alquinilheteroarilalquilo, alquinilheteroarilalquenilo, alquinilheteroarilalquinilo, alquilheterociclilalquilo, alquilheterociclilalquenilo, alquilhererociclilalquinilo, alquenilheterociclilalquilo, alquenilheterociclilalquenilo, alquenilheterociclilalquinilo, alquinilheterociclilalquilo, alquinilheterociclilalquenilo, alquinilheterociclilalquinilo, alquilarilo, alquenilarilo, alquinilarilo, alquilheteroarilo, alquenilheteroarilo, alquinilhereroarilo, uno o más metilenos de los cuales pueden estar interrumpidos o terminados por O, S, S(O), SO2, N(R8), C(O), arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heterocíclico sustituido o no sustituido; donde R8es hidrógeno, acilo, alifático o alifático sustituido. En una realización, el enlazador B está entre uno y aproximadamente veinticuatro átomos, preferiblemente de uno a aproximadamente doce átomos, preferiblemente entre aproximadamente uno y aproximadamente ocho átomos, más preferiblemente de uno a aproximadamente seis átomos y lo más preferiblemente de aproximadamente cuatro a aproximadamente seis átomos. En algunas realizaciones, el enlazador es una cadena de C(O)NH(alquilo) o una cadena de alcoxi. El término "sustituido" se refiere al reemplazo de uno o más radicales hidrógeno en una estructura dada por el radical de un sustituyente especificado incluyendo, pero no limitado a: halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, tiol, alquiltio, ariltio, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, arilsulfonilalquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilo, amino, trifluorometilo, ciano, nitro, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, aminoalquilamino, hidroxi, alcoxialquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, acilo, aralcoxicarbonilo, ácido carboxílico, ácido sulfónico, sulfonilo, ácido fosfórico, arilo, heteroarilo, heterocíclico y alifático. Se entiende que el sustituyente puede estar sustituido adicionalmente.
Por simplicidad, los restos químicos que se definen y mencionan en cualquier parte pueden ser restos químicos univalentes (p. ej., alquilo, arilo, etc.) o restos multivalentes bajo las circunstancias estructurales apropiadas claras para los expertos en la técnica. Por ejemplo, un resto "alquilo" se puede referir a un radical monovalente (p. ej. CH3-CH2-) o, en otros casos, un resto de enlace bivalente puede ser "alquilo", en cuyo caso los expertos en la técnica entenderán que el alquilo es un radical divalente (p. ej., -CH2-CH2-), que es equivalente al término "alquileno". De forma similar, en circunstancias en las que se requieren restos divalentes y se indica que son "alcoxi", "alquilamino", "ariloxi", "alquiltio", "arilo", "heteroarilo", "heterocíclico", "alquilo" "alquenilo", "alquinilo", "alifático" o "cicloalquilo", los expertos en la técnica entenderán que los términos “alcoxi", "alquilamino", "ariloxi", "alquiltio", "arilo", "heteroarilo", "heterocíclico", "alquilo", "alquenilo", "alquinilo", "alifático" o "cicloalquilo" se refieren al resto divalente correspondiente.
Los términos "halógeno" o "halo", según se usan en el presente documento, se refieren a un átomo seleccionado de flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "compuesto" se define en el presente documento para incluir sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos, polimorfos, enantiómeros, diastereoisómeros, racematos y similares de los compuestos que tienen una fórmula como la indicada en el presente documento.
El término "azúcar" incluye aldosa, cetoaldosa, alditoles, cetosas, ácidos aldónicos, ácidos cetoaldónicos, ácidos aldáricos, ácidos cetoaldáricos, aminoazúcares, cetoaminoazúcares, ácidos urónicos, ácidos cetourónicos, lactonas y cetolactonas. Un resto glucídico pueden ser radicales triosilo, tetraosilo, pentosilo, hexosilo, heptosilo, octosilo y nonosilo. Azúcares hexosílicos incluyen alosa, altrosa, glucosa, manosa, gulosa, idosa, galactosa, talosa, fructosa, ribohexulosa, arabinohexulosa y lixohexulosa. Azúcares pentosílicos incluyen ribosa, arabinosa, xilosa, lixosa, ribulosa y xilulosa.
Los sustituyentes que se indica que están unidos a través de puntos variables de uniones pueden estar unidos a cualquier posición disponible en la estructura de anillo.
Según se usa en el presente documento, el término "cantidad eficaz de los compuestos en cuestión", con respecto al método de tratamiento en cuestión, se refiere a una cantidad del compuesto en cuestión que, cuando se aporte como parte del régimen de dosificación deseado, lleve a cabo el abordaje de trastornos neurológicos y psiquiátricos hasta estándares clínicamente aceptables.
Los trastornos neurológicos y psiquiátricos incluyen, pero no se limitan a, trastornos tales como déficit cerebral posterior a cirugía de derivación cardíaca e injerto, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, traumatismo de la médula espinal, traumatismo craneoencefálico, hipoxia perinatal, paro cardíaco, daño neuronal hipoglucémico, demencia (incluida la demencia inducida por SIDA), enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, daño ocular, retinopatía, trastornos cognitivos, enfermedad de Parkinson idiopática e inducida por fármacos, espasmos musculares y trastornos asociados con espasticidad muscular, incluyendo temblores, epilepsia, convulsiones, déficits cerebrales secundarios a un estado epiléptico prolongado, migraña (incluyendo cefalea migrañosa), incontinencia urinaria, tolerancia a sustancias, abstinencia de sustancias (incluyendo sustancias tales como opiáceos, nicotina, productos de tabaco, alcohol, benzodiacepinas, cocaína, sedantes, hipnóticos, etc.), psicosis, esquizofrenia, ansiedad (incluyendo trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, fobia social, trastorno obsesivo compulsivo) y trastorno de estrés postraumático (PTSD)), trastornos del estado de ánimo (incluyendo depresión, manía, trastornos bipolares), trastornos del ritmo circadiano (incluyendo desfase horario y trabajo por turnos), neuralgia del trigémino, pérdida de audición, acúfenos, degeneración macular del ojo, vómitos, edema cerebral, dolor (incluyendo estados de dolor agudo y crónico, dolor intenso, dolor intratable, dolor neuropático, dolor inflamatorio y dolor postraumático), discinesia tardía, trastornos del sueño (incluyendo narcolepsia), trastorno por déficit de atención/hiperactividad y trastorno conductual.
El término "tratamiento" se refiere a cualquier procedimiento, acción, aplicación, terapia o similares, donde un mamífero, incluyendo un ser humano, se somete a ayuda médica con el objetivo de mejorar el estado del mamífero, directamente o indirectamente.
Según se usa en el presente documento, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que son, dentro de un criterio médico razonable, adecuadas para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin excesivas toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares y corresponden a una relación razonable beneficio/riesgo. Las sales farmacéuticamente aceptables son muy conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge, y cols. describe sales farmacéuticamente aceptables con detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977). Las sales se pueden prepararin situdurante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos de la invención o separadamente haciendo reaccionar la función de base libre con un ácido orgánico o ácido inorgánico adecuado. Ejemplos de sales por adición de ácido atóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de un grupo amino formadas con ácido inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido lactobiónico o ácido malónico o mediante el uso de otros métodos usados en la técnica tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato,p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato y similares. Sales representativas de metales alcalinos o alcalinotérreos incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando sea apropiado, cationes atóxicos de amonio, amonio cuaternario y amina formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquil(que tiene de 1 a 6 átomos de carbono)-sulfonato y arilsulfonato.
Según se usa en el presente documento, el término "éster farmacéuticamente aceptable" se refiere a ésteres que se hidrolizanin vivoe incluyen aquellos que se descomponen fácilmente en el cuerpo humano para dejar el compuesto original o una sal del mismo. Grupos éster adecuados incluyen, por ejemplo, los derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmacéuticamente aceptables, particularmente ácidos alcanoico, alquenoico, cicloalcanoico y alcanodioico, en los que cada resto alquilo o alquenilo ventajosamente no tiene más de 6 átomos de carbono. Ejemplos de ésteres particulares incluyen, pero no se limitan a, formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y etilsuccinatos.
Según se usa en el presente documento, "portador farmacéuticamente aceptable" está destinado a incluir todos y cada uno de disolventes, medios de dispersión, revestimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardantes de la absorción y similares, compatibles con la administración farmacéutica, tales como agua estéril libre de pirógenos. Portadores adecuados se describen en la edición más reciente de Remington's Pharmaceutical Sciences, un texto de referencia estándar en la materia, que se incorpora al presente documento mediante referencia. Ejemplos preferidos de estos portadores o diluyentes incluyen, pero no se limitan a, agua, solución salina, soluciones de Finger, solución de dextrosa y albúmina sérica humana al 5%. También se pueden usar liposomas y portadores no acuosos, tales como aceites no volátiles. El uso de estos medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Salvo que algún medio o agente convencional sea incompatible con el compuesto activo, se contempla el uso del mismo en las composiciones. También se pueden incorporar a las composiciones compuestos activos suplementarios.
Los compuestos sintetizados pueden separarse de una mezcla de reacción y purificarse adicionalmente mediante un método tal como cromatografía en columna, cromatografía de líquidos a alta presión o recristalización. Como puede apreciar el experto, métodos adicionales para sintetizar los compuestos de las fórmulas del presente documento serán evidentes para los expertos en la técnica. Adicionalmente, las diversas etapas sintéticas pueden realizarse en una secuencia u orden alternativo para dar los compuestos deseados. Las transformaciones químicas sintéticas y las metodologías de grupos protectores (protección y desprotección) útiles para sintetizar los compuestos descritos en el presente documento se conocen en la técnica e incluyen, por ejemplo, las descritas en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª Ed., John Wiley y Sons (1991); L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley y Sons (1995) y sus ediciones posteriores.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden contener uno o más centros asimétricos y, así, dar lugar a enantiómeros, diastereoisómeros y otras formas estereoisómeras que pueden definirse, en cuanto a estereoquímica absoluta, como (R) o (S) o como (D) o (L) para aminoácidos. Se entiende que la presente invención incluye todos estos isómeros posibles, así como sus formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros ópticos pueden prepararse a partir de sus respectivos precursores ópticamente activos mediante los procedimientos descritos anteriormente o resolviendo las mezclas racémicas. La resolución se puede llevar a cabo en presencia de un agente de resolución, mediante cromatografía o mediante cristalización repetida o mediante alguna combinación de estas técnicas conocidas por los expertos en la técnica. Se pueden encontrar detalles adicionales sobre las resoluciones en Jacques, y cols., Enantiomers, Racemates and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981). Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen dobles enlaces olefínicos, otra insaturación u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique lo contrario, se pretende que los compuestos incluyan los isómeros geométricos E y Z y/o los isómeros cis y trans. Asimismo, se pretende incluir todas las formas tautómeras. La configuración de cualquier doble enlace carbonocarbono que aparece en el presente documento se selecciona solo por comodidad y no pretende designar una configuración particular a menos que el texto así lo indique; así, un doble enlace carbono-carbono o un doble enlace carbono-heteroátomo representado arbitrariamente comotransen el presente documento, puede sercis,transo una mezcla de los dos en cualquier proporción.
Los términos "liberación sostenida", "aporte sostenido" y "liberación prolongada" se usan indistintamente en el presente documento para indicar que los compuestos de Fórmula I-XXII, donde está presente un resto R5lábil, proporciona la liberación de un compuesto mediante cualquier mecanismo incluyendo una cinética de absorción de primer orden o una cinética de absorción de orden cero, de modo que los compuestos resultantes sin el resto R5esté presente en el paciente, en cantidades eficaces, durante un período que es mayor que el período que resulta de administrar solo el correspondiente fármaco sin el resto R5(es decir, no como un profármaco de la invención). El mecanismo de liberación con el tiempo se puede deber a varios factores incluyendo, pero no limitados a, disminución de la solubilidad tras la conjugación de R5, dando como resultado una disolución más gradual y una liberación más lenta de los compuestos conjugados a R5(Formula I-XXII) mediante la acción de enzimas séricas o hidrólisis química.
En una realización, los compuestos de Fórmula I-XXII de la presente invención proporcionan un período prolongado durante el cual es absorbido un agente activo, proporcionando de ese modo una mayor duración de acción por dosis que la esperada actualmente. Esto conduce a una mejora general de los parámetros de dosificación, tal como, por ejemplo, tomar un agente activo dos veces al día cuando previamente se ha requerido una dosificación de cuatro veces al día. Alternativamente, muchos agentes aportados actualmente en una frecuencia de dosificación de una vez al día carecen de las propiedades farmacocinéticas adecuadas para intervalos de dosificación de exactamente doce o veinticuatro horas. La necesidad de un período prolongado de adsorción de agente activo para el agente activo de una sola dosis actual todavía existe y también sería beneficiosa. Las "cantidades eficaces" o una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un profármaco de la invención se basan en la cantidad de fármaco original que se considera que proporciona al paciente una terapia clínicamente beneficiosa. Sin embargo, el profármaco de la invención proporciona una cantidad eficaz durante un período más prolongado por dosis que la del fármaco original para la misma dosis cuando se aporta solo.
Composiciones farmacéuticas
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención formulado junto con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Según se usa en el presente documento, el término "portador o excipiente farmacéuticamente aceptable" significa una carga, diluyente, material encapsulante o auxiliar de formulación atóxico sólido, semisólido o líquido inerte de cualquier tipo. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables son azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; ciclodextrinas como ciclodextrinas alfa (α), beta (β) y gamma (γ); almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles tales como propilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponadores tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; soluciones tamponadoras de alcohol etílico y fosfato, así como otros lubricantes atóxicos compatibles tales como laurilsulfato sódico y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de revestimiento, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, según el criterio del formulador.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse oralmente, parenteralmente, mediante pulverización para inhalación, tópicamente, rectalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente o a través de un depósito implantado, preferiblemente mediante administración oral o administración mediante inyección. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden contener cualquier portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable atóxico convencional. En algunos casos, el pH de la formulación puede ajustarse con ácidos, bases o tampones farmacéuticamente aceptables para mejorar la estabilidad del compuesto formulado o su forma de aporte. El término parenteral, según se usa en el presente documento, incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraneal.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles, ésteres de ácidos grasos de sorbitano, y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, edulcorantes, agentes aromatizantes y perfumantes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, pueden formularse según la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable atóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran el agua, la solución de Ringer, U.S.P. y la solución isotónica de cloruro sódico. Además, se emplean convencionalmente aceites no volátiles estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite no volátil blando, incluyendo monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además, se usan ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de productos inyectables.
Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso. A fin de prolongar el efecto de un fármaco, a menudo es deseable frenar la absorción del fármaco a partir de una inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede efectuar mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende entonces de su velocidad de disolución, que, a su vez, puede depender del tamaño de los cristales y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma farmacológica administrada parenteralmente se consigue disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectables se elaboran formando matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables tales como poliláctido-poliglicólido. Dependiendo de la relación de fármaco a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la velocidad de liberación de fármaco. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables en depósito también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que sean compatibles con los tejidos corporales.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios, que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y, por lo tanto, se funden en el recto o la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En estas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable inerte, tal como citrato sódico o fosfato dicálcico y/o: a) cargas o extendedores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato sódico, e) agentes retardantes de la disolución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla bentonítica e i) lubricantes tales como talco, estearato cálcico, estearato magnésico, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato sódico y mezclas de los mismos. En caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes tamponadores.
También se pueden emplear composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina blandas y con relleno duro, usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con revestimientos y envueltas, tales como revestimientos entéricos y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Opcionalmente, pueden contener agentes opacificantes y también pueden tener una composición que libere el ingrediente o los ingredientes activos solamente o preferentemente en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente de forma retardada. Ejemplos de composiciones de incrustación que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, aerosoles, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o tampón necesario según se requiera. Una formulación oftálmica, gotas óticas, ungüentos oftálmicos, polvos y soluciones también se contemplan dentro del alcance de esta invención. Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto activo de esta invención, excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de cinc, o mezclas de los mismos.
Los polvos y aerosoles pueden contener, además de los compuestos de esta invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos cálcicos y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los aerosoles pueden contener adicionalmente propelentes habituales tales como clorofluorohidrocarbonos.
Los parches transdérmicos tienen la ventaja adicional de proporcionar un aporte controlado de un compuesto al organismo. Estas formas de dosificación pueden elaborarse disolviendo o dispensando el compuesto en el medio apropiado. También se pueden usar potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad se puede controlar bien proporcionando una membrana controladora de la velocidad o bien dispersando el compuesto en una matriz polimérica o un gel.
Para el aporte pulmonar, una composición terapéutica de la invención se formula y se administra al paciente en forma en partículas sólida o líquida mediante administración directa, p. ej., inhalación en el sistema respiratorio. Las formas en partículas sólidas o líquidas del compuesto activo preparadas para poner en práctica la presente invención incluyen partículas de tamaño respirable: esto es, partículas de un tamaño suficientemente pequeño como para pasar a través de la boca y la laringe al inhalarse y llegar a los bronquios y alvéolos pulmonares. El aporte de compuestos terapéuticos en aerosol, particularmente antibióticos aerosolizados, es conocido en la técnica (véanse, por ejemplo, la Pat. EE. UU. Nº 5.767.068 de VanDevanter y cols., la Pat. EE. UU. Nº 5.508.269 de Smith y cols. y el documento WO 98/43650 de Montgomery, todos ellos incorporados al presente documento mediante referencia). También se encuentra un análisis del aporte pulmonar de antibióticos en la Pat. EE. UU. Nº 6.014.969, incorporada en el presente documento mediante referencia.
Por una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto de la invención se entiende una cantidad del compuesto que confiere un efecto terapéutico al sujeto tratado, con una relación razonable beneficio/riesgo, aplicable a cualquier tratamiento médico. El efecto terapéutico puede ser objetivo (es decir, medible mediante alguna prueba o marcador) o subjetivo (es decir, el sujeto da una indicación o siente un efecto). Una cantidad eficaz del compuesto descrito anteriormente puede variar de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg/kg. Las dosis eficaces también variarán dependiendo de la vía de administración, así como la posibilidad de uso conjunto con otros agentes. Sin embargo, se entenderá que la dosis diaria total de los compuestos y composiciones de la presente invención será determinada por el médico responsable dentro del alcance de un criterio médico razonable. El nivel de dosis terapéuticamente eficaz específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo el trastorno a tratar y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el momento de administración, la vía de administración y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o simultáneamente con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas.
La dosis diaria total de los compuestos de esta invención administrada a un ser humano u otro animal en dosis individuales o divididas puede estar en cantidades, por ejemplo, de 0,01 a 50 mg/kg de peso corporal, o más habitualmente de 0,1 a 25 mg/kg de peso corporal. Las composiciones para dosis individuales pueden contener estas cantidades o submúltiplos de las mismas para completar la dosis diaria. En general, los regímenes de tratamiento según la presente invención comprenden la administración a un paciente que necesite este tratamiento de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg del compuesto o los compuestos de esta invención al día en dosis individuales o múltiples.
Los compuestos de las fórmulas descritas en el presente documento pueden administrarse, por ejemplo, mediante inyección, intravenosamente, intraarterialmente, subdérmicamente, intraperitonealmente, intramuscularmente o subcutáneamente; u oralmente, bucalmente, nasalmente, transmucosamente, tópicamente, en una preparación oftálmica o mediante inhalación, con una dosificación que varía de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal, alternativamente dosificaciones entre 1 mg y 1000 mg/dosis, según los requisitos del fármaco particular. Los métodos del presente documento contemplan la administración de una cantidad eficaz de compuesto o composición de compuesto para lograr el efecto deseado o indicado. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con excipientes o portadores farmacéuticos para producir una forma de dosificación individual variará dependiendo del paciente tratado y el modo de administración. Una preparación típica contendrá de aproximadamente 5% a aproximadamente 95% de compuesto activo (p/p). Alternativamente, estas preparaciones pueden contener de aproximadamente 20% a aproximadamente 80% de compuesto activo.
Pueden requerirse dosis inferiores o superiores que las citadas anteriormente. La dosificación y los regímenes de tratamiento específicos para cualquier paciente particular dependerán de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, la dieta, el momento de la administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad y evolución de la enfermedad, la afección o los síntomas, la predisposición del paciente a la enfermedad, la afección o los síntomas y el criterio del médico responsable.
Tras la mejoría del estado de un paciente, se puede administrar una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación de esta invención, si es necesario. Posteriormente, la dosificación o la frecuencia de administración, o ambos, pueden reducirse, en función de los síntomas, hasta un nivel en el que se mantenga el estado mejorado cuando los síntomas se hayan aliviado hasta el nivel deseado. Sin embargo, los pacientes pueden requerir un tratamiento intermitente a largo plazo ante la recurrencia de los síntomas de la enfermedad.
EJEMPLOS
Los compuestos y procedimientos de la presente invención se comprenderán mejor en relación con los siguientes ejemplos, que están destinados a ilustración y no limitación del alcance de la invención. Diversos cambios y modificaciones a las realizaciones divulgadas serán evidentes para los expertos en la técnica y estos cambios y modificaciones que incluyen, sin limitación, los relacionados con las estructuras químicas, los sustituyentes, los derivados, las formulaciones y/o los métodos de la invención, pueden realizarse sin apartarse del espíritu de la invención ni del alcance de las reivindicaciones adjuntas. La metodología general para la preparación de compuestos de lactama se puede encontrar en las siguientes publicaciones: Patente de EE. UU. Nº 7.160.888; Patente de EE. UU. Nº 5.462.934; Patente de EE. UU. Nº 4.914.094; Patente de EE. UU. Nº 4.234.584; Patente de EE. UU. Nº 4.514.401; Patente de EE. UU. Nº 5.462.934; Patente de EE. UU. Nº 4.468.402; WO 2006/090273 A2; WO 2008/150848 A1; WO 2006/112464 A1; WO 2008/132600 A1.
Preparación de 7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il)butoxi)-1-(hidroximetil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (Ejemplo 1: Compuesto A1)
Una mezcla de aripiprazol (20 g, 45 mmol), trietilamina (1 ml, 7,1 mmol), formaldehído (solución acuosa al 37%, 70 ml) y dimetilformamida (200 ml) se calentó hasta 80°C durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (400 ml) y se lavó con agua/salmuera (1:1, 3 x 500 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad al vacío para dar el hemiaminalA1como un sólido blanco (18,6 g, que contiene 25% de aripiprazol, 65% de rendimiento basado enA1).
RMN<1>H (CDCl3, 300MHz) mezcla compleja de señales debida a contaminación con aripiprazol, señal principal δ 5,34 (s, 2H, OHCH2N); m/z (M<+>H) 478 y 480.
bencilcarbamato de (7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metilo (Ejemplo 2: Compuesto 28)
Se añadió isocianato de bencilo (1,03 ml, 8,3 mmol) a una solución del hemiaminal A1 del Ejemplo 1 (4 g, 8,4 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0,15 g, 1,3 mmol) y trietilamina (1,1 ml, 7,5 mmol) en diclorometano (30 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 35°C durante 20 horas, se enfrió y se lavó con agua/salmuera (1:1, 50 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó adicionalmente mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con acetato de etilo/diclorometano/metanol (1:1:0,1) para dar el producto deseado con una espuma blanquecina (530 mg, 14% de rendimiento). RMN<1>H (CDCl3, 300MHz) δ 1,58-1,88 (m, 4H), 2,48 (t, 2H), 2,60-2,72 (m, 6H), 2,85 (m, 2H), 300-3,12 (m, 4H), 3,96 (t, 2H), 4,40 (d, 2H), 5,13 (NH), 5,96 (s, 2H), 6,58 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,92-6,98 (m, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,12-7,16 (m, 1H), 7,23-7,35 (m, 6H); m/z (M<+>H) 611,12 y 613,10.
Los siguientes compuestos se prepararon de un modo análogo al Ejemplo 2.
carbonato de (7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metiletilo (Ejemplo 3: Compuesto 79)El producto deseado se aisló como un aceite amarillo (830 mg, 24% de rendimiento). RMN<1>H (d6-DMSO, 300MHz) δ 1,78 (t, 3H), 1,52-1,61 (m, 2H), 1,63-1,76 (m, 2H), 2,31-2,40 (m, 2H), 2,40-2,60 (m, 6H), 2,73-2,80 (m, 2H), 2,91-2,99 (m, 4H), 3,96 (t, 3H), 4,11 (q, 2H), 5,87(s, 2H), 6,60-6,70 (m, 2H), 7,07-7,12 (m, 2H), 7,24-7,30 (m, 2H); m/z (M<+>H) 550,48 y 552,40.
(7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metilcarbonato de butilo (Ejemplo 4: Compuesto 80)El producto deseado se aisló como un aceite amarillo (750 mg, 21% de rendimiento). RMN<1>H (CDCl3, 300MHz) δ 0,92 (t, 3H), 1,33-1,45 (m, 2H), 1,59-1,80 (m, 4H), 1,80-1,92 (m, 2H), 2,49 (t, 2H), 2,58-2,75 (m, 6H), 2,85 (t, 2H), 3,00-3,13 (m, 4H), 3,98 (t, 2H), 4,18 (t, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,58 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,92-6,99 (m, 1H), 7,03 (dd, 1H), 7,10-7,20 (m, 2H); m/z (M<+>H) 578,10 y 580,08.
carbonato de (7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metilhexilo (Ejemplo 5: Compuesto 81)El producto deseado se aisló como un aceite amarillo (1,77 g, 62% de rendimiento). RMN<1>H (d6-DMSO, 300MHz) δ 0,80 (t, 3H), 1,15-1,30 (m, 6H), 1,50-1,60 (m, 4H), 1,65-1,73 (m, 2H), 2,35 (t, 2H), 2,41-2,60 (m, 6H), 2,78 (t, 2H), 2,88-3,00 (m, 4H), 3,95 (t, 2H), 4,06 (t, 2H), 5,86 (s, 2H), 6,60-6,70 (m, 2H), 7,05-7,15 (m, 2H), 7,22-7,28 (m 2H); m/z (M<+>H) 606,15 y 608,15.
(7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metilcarbonato de decilo (Ejemplo 6: Compuesto 82)El producto deseado se aisló como un aceite amarillo (1,42 g, 46% de rendimiento). RMN<1>H (d6-DMSO, 300MHz) δ 0,79 (m, 3H), 1,13-1,30 (m, 14H), 1,48-1,60 (m, 4H), 1,65-1,75 (m, 2H), 2,33 (t, 2H), 2,41-2,60 (m, 6H), 2,72-2,80 (m, 2H), 2,89-2,98 (m, 4H), 3,95 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 5,86 (s, 2H), 6,60-6,70 (m, 2H), 7,05-7,13 (m, 2H), 7,22-7,28 (m, 2H); m/z (M<+>H) 662,56 y 664,54.
carbonato de (7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metilhexadecilo (Ejemplo 7: Compuesto 83)El producto deseado se aisló como un aceite amarillo (1,55 g, 44% de rendimiento). RMN<1>H (d6-DMSO, 300MHz) δ 0,80 (t, 3H), 1,10-1,29 (m, 26H), 1,49-1,60 (m, 4H), 1,65-1,75 (m, 2H), 2,33 (t, 2H), 2,43-2,55 (m, 6H), 2,78 (t, 2H), 2,90-2,95 (m, 4H), 3,95 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 5,84 (s, 2H), 6,60-6,68 (m, 2H), 7,05-7,12 (m, 2H), 7,24-7,29 (m, 2H); m/z (M-C10H20)<+>606,52 y 608,54.
morfolino-4-carboxilato de (7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metilo (Ejemplo 8: Compuesto 49)El producto deseado se aisló como un aceite amarillo (1,52 g, 55% de rendimiento). RMN<1>H (d6-DMSO, 300MHz) δ 1,50-1,75 (m, 4H), 2,35 (t, 2H), 2,42-2,61 (m, 6H), 2,70-2,82 (m, 2H), 2,88-3,00 (m, 4H), 3,26-3,40 (m, 4H), 3,40-3,60 (m, 4H), 3,94 (t, 2H), 5,81 (s, 2H), 6,61 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,05-7,13 (m, 2H), 7,20-7,30 (m, 2H); m/z (M<+>H) 591,11 y 593,15.
dietilcarbamato de (7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metilo (Ejemplo 9: Compuesto 84)El producto deseado se aisló como un aceite amarillo (0,83 g, 31% de rendimiento). RMN<1>H (CDCl3, 300MHz) δ 1,00-1,20 (m, 6H), 1,65-1,88 (m, 4H), 2,45-2,52 (m, 2H), 2,58-2,83 (m, 6H), 2,82-2,90 (m, 2H), 3,00-3,12 (m, 4H), 3,18-3,38 (m, 4H), 3,97 (t, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,58 (dd, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,94-6,98 (m, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,15-7,20 (m, 2H); m/z (M<+>H) 577,48 y 579,46.
isopentilcarbonato de (7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metilo (Ejemplo 10: Compuesto 84)Se añadió una solución de 3-metil-1-butanol (1,7 ml, 15,7 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) a una solución de fosgeno (20% en tolueno, 54 ml, 110 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) a lo largo de 1 hora. Después de 4 horas, las materias volátiles se retiraron al vacío y el residuo se añadió a una solución del hemiaminal A1(3 g, 4,7 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0,3 g, 1,9 mmol), piridina (10 ml) y trietilamina (1,3 ml, 9,4 mmol) en diclorometano (30 ml). Después de agitarse durante 72 horas, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con NaHCO3acuoso al 5%/salmuera (1:1, 100 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó adicionalmente mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con acetato de etilo/diclorometano/metanol (1:1:0,1) para dar el producto deseado como un aceite amarillo (1,54 g, 55% de rendimiento). RMN<1>H (CDCl3, 300MHz) δ 1,90-1,95 (m, 6H), 1,50-1,60 (m, 4H), 1,65-1,79 (m, 2H), 1,79-1,89 (m, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,60-2,72 (m, 6H), 2,82-2,90 (m, 2H), 3,02-3,11 (m, 4H), 3,98 (t, 2H), 4,21 (t, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,56 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,95-7,00 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,13-7,19 (m, 2H); m/z (M<+>H) 592,48 y 594,46.
acetato de (7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metilo (Ejemplo 11: Compuesto 1)
Una solución del Compuesto A1 del Ejemplo 1, (50,63 g, 0,105 mol) en tetrahidrofurano anhidro (THF, 80 ml) se trató con anhídrido acético (15,3 ml, 0,16 mol) y se calentó durante 2,0 horas a 60°C (baño de aceite). Se añadió trietilamina (2,0 ml, 0,014 mol) a la solución anterior y se agitó durante 16 horas a 60°C. El disolvente se retiró usando un evaporador giratorio. Se añadieron acetato de etilo (150 ml) y heptano (50 ml) a la mezcla en bruto resultante. La solución se lavó con NaHCO3(solución acuosa al 5%, 250 ml). Después de la separación de las dos capas, el pH de la capa acuosa se ajusto hasta más de 7. La capa acuosa se extrajo adicionalmente usando la mezcla orgánica. La capa orgánica se separó y se lavó con solución de NaHCO3al 5%, seguido de agua desionizada y salmuera. La solución se secó usando MgSO4anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El producto resultante se purificó usando cromatografía en columna de gel de sílice usando etanol:acetato de etilo (5:95) como eluyente. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se añadió ácido dtartárico (12,5 g disueltos en etanol:agua 60:5), dando como resultado la precipitación del producto deseado (48,78 g, 89% de rendimiento). RMN<1>H (CDCl3, 300MHz) δ 1,73 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,50 (t, 2H), 2,68 (m, 6H), 2,87 (dd, 2H), 3,08 (m, 4H), 3,98 (t, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,59 (m, 2H), 6,96 (dd, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,15 (m, 2H).
Los siguientes compuestos se prepararon de modo análogo al Ejemplo 11.
dodecanoato de (7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metilo (Ejemplo 12: Compuesto 7)El producto deseado se aisló como un sólido cristalino (0,3 g, 21 % de rendimiento). El peso molecular se confirmó mediante análisis espectroscópico masas. La Figura 2-6 muestra el espectro de PXRD, IR, Raman, TGA del producto deseado. RMN<1>H (CDCl3, 300MHz) δ 0,87 (t, 3H), 1,24 (m, 16H), 1,62 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 2,36 (t, 2H), 2,49 (t, 2H), 2,68 (m, 6H), 2,86 (dd, 2H), 3,08 (m, 4H), 3,97 (t, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,59 (m, 2H), 6,96 (dd, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,14 (m, 2H).
palmitato de (7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metilo (Ejemplo 13: Compuesto 10)
El producto deseado se aisló como un sólido cristalino (4,2 g, 70 % de rendimiento). El peso molecular (716,6) se confirmó mediante análisis espectrométrico de masas. RMN<1>H (CDCl3, 300MHz) δ 0,88 (t, 3H),1,25 (m, 24 H), 1,64 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 2,36 (t, 2H), 2,49 (t, 2H), 2,68 (m, 6H), 2,86 (dd, 2H), 3,08 (m, 4H), 3,97 (t, 2H), 5,92 (br s, 2H), 6,59 (dd, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,96 (dd, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,14 (m, 2H).
decanoato de (7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metilo (Ejemplo 14: Compuesto 6)
El éster clorometílico anterior se seca sobre tamices moleculares de 4 Å. Una solución de aripiprazol (45 gramos, 0,1 mol) en 1,4-dioxano (800 ml) se homogeneizó ultrasónicamente para disolver el aripiprazol completamente y a continuación se trató con NaH (38 g, 0,95 mol, dispersión al 60%) en una porción. Después de agitar esta mezcla de reacción durante 15 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se trató gota a gota con éster clorometílico (0,3 mol) y una cantidad catalítica de yoduro sódico (0,05 mol). La mezcla turbia resultante se calentó hasta 90°C durante 2 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua. El producto se extrajo con acetato de etilo y las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna sobre gel de sílice proporcionaba el producto deseado (12,5 gramos, 70% de rendimiento). RMN<1>H (CDCl3, 300MHz) δ 0,87 (t, 3H), 1,20 (m, 12H), 1,63 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,35 (t, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,68 (m, 6H), 2,86 (t, 2H), 3,08 (m, 4H), 3,97 (t, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,58 (dd, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,94 (dd, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,14-7,17 (m, 2H); m/z (M<+>H) 632,88.
Los siguientes compuestos (Ejemplos 15-29) se prepararon de un modo análogo al Ejemplo 2:
benzoato de (7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metilo (Ejemplo 15, Compuesto 31)El producto deseado se aisló como un aceite amarillo.
RMN<1>H (CDCl3, 300MHz) δ 1,60-1,85 (m, 4H), 2,45 (t, 2H), 2,55-2,70 (m, 4H), 2,70-2,78 (m, 2H), 2,85-2,92 (m, 2H), 3,00-3,10 (m, 4H), 3,94 (t, 2H), 6,16 (s, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,90-6,95 (m, 1H), 7,05-7,18 (m, 2H), 7,35-7,42 (m, 2H), 7,52-7,60 (m, 1H), 8,00-8,08 (m, 2H). m/z (M<+>H) 582,3.
butirato de (7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metilo (Ejemplo 16, Compuesto 2)El producto deseado se aisló mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con acetato de etilo/diclorometano/metanol (1:1:0,1) para dar un aceite amarillo (2,0 g, 87% de rendimiento). RMN<1>H (CDCl3, 300MHz) δ 0,94 (t, 3H), 1,60-1,90 (m, 6H), 2,34 (t, 2H), 2,51 (t, 2H), 2,61-2,73 (m, 6H), 2,82-2,90 (m, 2H), 3,02-3,12 (m, 4H), 3,96 (t, 2H), 5,91 (s, 1H), 6,55-6,61 (m, 2H), 6,93-6,98 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,11-7,18 (m, 2H). m/z (M<+>H) 548,2 y 550,2.
hexanoato de (7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metilo (Ejemplo 17, Compuesto 4)El producto deseado se aisló como un sólido amarillo (3,69 g, 87% de rendimiento). RMN<1>H (CDCl3, 300MHz) δ 0,78 (t, 3H), 1,11-1,28 (m, 4H), 1,40-1,78 (m, 6H), 2,20-2,40 (m, 4H), 2,40-2,60 (m, 6H), 2,73-2,81 (m, 2H), 2,85-3,00 (m, 4H), 3,88-4,00 (m, 2H), 5,75-5,83 (m, 2H), 6,55-6,62 (m, 2H), 7,03-7,12 (m, 2H), 7,20-7,26 (m, 2H). m/z (M<+>H) 576,4 y 578,4.
tetradecanoato de (7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metilo (Ejemplo 18, Compuesto 8)El producto deseado se aisló como un sólido amarillo claro (5,3 g, 74% de rendimiento). RMN<1>H (CDCl3, 300MHz) δ 0,87 (t, 3H), 1,07-1,37 (m, 22H), 1,55-1,70 (m, 2H), 1,70-1,90 (m, 4H), 2,34 (t, 2H), 2,53 (t, 2H), 2,65-2,78 (m, 6H), 2,82-2,90 (m, 2H), 3,02-3,12 (m, 4H), 3,96 (t, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,55-6,62 (m, 2H), 6,92-6,98 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,11-7,18 (m, 2H). m/z (M<+>H) 688,4 y 690,4.
octanoato de (7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metilo (Ejemplo 19, Compuesto 5)El producto deseado se aisló como un aceite amarillo (2,2 g, 87% de rendimiento). RMN<1>H (CDCl3, 300MHz) δ 0,82 (t, 3H), 1,15-1,35 (m, 10H, 1,55-1,87 (m, 6H), 2,34 (t, 2H), 2,53 (t, 2H), 2,65-2,73 (m, 4H), 2,85 (dd, 2H), 3,01-3,11 (m, 4H), 3,95 (t, 2H), 5,85-5,92 (m, 2H), 2,53-2,60 (m, 2H), 6,91-6,97 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,10-7,16 (m, 2H). m/z (M<+>H) 604,3 y 606,3.
isopropilcarbonato de (7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metilo (Ejemplo 20, Compuesto 48)El producto deseado se aisló como un aceite naranja (2,4 g, 68% de rendimiento). RMN<1>H (CDCl3, 300MHz) δ 1,31 (d, 6H), 1,62-1,77 (m, 2H), 1,77-1,89 (m, 2H), 2,48 (t, 2H), 2,60-2,71 (m, 6H), 2,81-2,90 (m, 2H), 3,01-3,11 (m, 4H), 3,98 (t, 2H), 4,89-4,97 (m, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,57 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,91-7,00 (m, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,11-7,18 (m, 2H). m/z (M<+>H) 564,3 y 566,3.
metilcarbamato de (7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metilo (Ejemplo 21, Compuesto 47)El producto deseado se aisló como un sólido amarillo (1,3 g, 52% de rendimiento). RMN<1>H (CDCl3, 300MHz) δ 1,68-1,88 (m, 4H), 2,49 (dd, 2H), 2,60-2,73 (m, 6H), 2,80-2,90 (m, 5H), 3,02-3,12 (m, 4H), 3,95-4,02 (m, 2H), 5,90 (s, 2H), 6,57 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,93-6,70 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,10-7,19 (m, 2H). m/z (M<+>H) 535,5 y 537,5.
decilcarbamato de (7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metilo (Ejemplo 22, Compuesto 46)El producto deseado se aisló como un sólido amarillo (0,50 g, 14% de rendimiento). RMN<1>H (CDCl3, 300MHz) δ 0,86 (t, 3H), 1,18-1,35 (m, 16H), 1,42-1,53 (m, 2H), 1,67-1,79 (m, 2H), 1,79-1,87 (m, 2H), 2,48 (t, 2H), 2,58-2,72 (m, 4H), 2,80-2,90 (m, 2H), 3,01-3,12 (m, 4H), 3,15-3,22 (m, 2H), 3,98 (t, 2H), 4,78 (NH), 5,90 (s, 2H), 6,58 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,93-7,00 (m, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,10-7,16 (m, 2H). m/z (M<+>H) 661,6 y 663,6.
isobutirato de (7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metilo (Ejemplo 23, Compuesto 32)
RMN<1>H (CDCl3, 300MHz) δ 1,18 (d, 6H), 1,68-1,88 (m, 4H), 2,45-2,73 (m, 9H), 2,87 (dd, 2H), 3,03-3,12 (m, 2H), 3,95 (t, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,55-6,60 (m, 2H), 6,93-6,97 (m, 1H), 7,04-7,09 (m, 1H), 7,12-7,19 (m, 2H). m/z (M<+>H) 548,15.
ciclopentanocarboxilato de (7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metilo (Ejemplo 24, Compuesto 33)
RMN<1>H (CDCl3, 300MHz) δ 1,47-1,93 (m, 13H), 2,50-2,60 (m, 2H), 2,60-2,90 (m, 8H), 3,02-3,15 (m, 4H), 3,95 (t, 2H), 5,89 (s, 2H), 6,50-6,60 (m, 2H), 6,90-6,95 (m, 1H), 7,02-7,07 (m, 1H), 7,10-7,19 (m, 2H). m/z (M<+>H) 574,15.
ciclobutanocarboxilato de (7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metil (Ejemplo 25, Compuesto 34)
RMN<1>H (CDCl3, 300MHz) δ 1,82-1,91 (m, 3H), 1,22-1,30 (m, 2H), 1,75-2,05 (m, 6H), 2,05-2,40 (m, 6H), 2,68-2,73 (m, 2H), 2,84-2,90 (m, 2H), 3,06-3,22 (m, 4H), 3,96 (t, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,55-6,59 (m, 2H), 6,97 (dd, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,12-7,18 (m, 2H). m/z (M<+>H) 560,19.
ciclohexanocarboxilato de (7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metilo (Ejemplo 26, Compuesto 35)
RMN<1>H (CDCl3, 300MHz) δ 1,15-1,35 (m, 3H), 1,35-1,55 (m, 2H), 1,55-1,95 (m, 10H), 2,21-2,40 (m, 1H), 2,52-2,60 (m, 1H), 2,62-3,00 (m, 8H), 3,02-3,12 (m, 4H), 3,95 (t, 2H), 5,89 (s, 2H), 6,50-6,60 (m, 2H), 6,93-6,97 (m, 1H), 7,02-7,06 (m, 1H), 7,10-7,15 (m, 2H). m/z (M<+>H) 588,24.
2-(2-metoxietoxi)acetato de (7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metilo (Ejemplo 27, Compuesto 40)
RMN<1>H (CDCl3, 300MHz) δ 1,56-1,90 (m, 6H), 2,43-2,55 (m, 2H), 2,55-2,80 (m, 4H), 2,81-2,90 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,55-3,61 (m, 2H), 3,72-3,79 (m, 2H), 4,20 (s, 2H), 5,97 (s, 2H), 6,55-6,59 (m, 2H), 6,91-6,98 (m, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,11-7,15 (m, 2H). m/z (M<+>H) 594,17.
2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)acetato de (7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metil (Ejemplo 28, Compuesto 41)
RMN<1>H (CDCl3, 300MHz) δ 1,65-1,93 (m, 6H), 2,49-2,60 (m, 2H), 2,61-2,77 (m, 4H), 2,81-2,90 (m, 2H), 3,02-3,20 (m, 4H), 3,36 (s, 3H), 3,51-3,57 (m, 2H), 3,60-3,70 (m, 4H), 3,72-3,78 (m, 2H), 3,92-3,99 (m, 2H), 4,20 (s, 2H), 5,97 (s, 2H), 6,55-6,59 (m, 2H), 6,95-6,99 (m, 1H), 7,05-7,09 (m, 1H), 7,11-7,18 (m, 2H). m/z (M<+>H) 638,30.pivalato de (7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metilo (Ejemplo 29, Compuesto 42)
RMN<1>H (CDCl3, 300MHz) δ 1,21 (s, 9H), 1,65-1,88 (m, 4H), 2,45-2,55 (m, 2H), 2,60-2,73 (m, 6H), 2,82-2,91 (m, 2H), 3,02-3,13 (m, 4H), 3,95 (t, 2H), 5,89 (s, 2H), 6,54-6,60 (m, 2H), 6,92-6,99 (m, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,13-7,17 (m, 2H); m/z (M<+>H) 562,39.
2-hidroxietilcarbamato de (7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metilo (Ejemplo 30, Compuesto 36)
Se sintetizó metacrilato de 2-(((7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metoxi)carbonilamino)etilo (2,0 g) de forma similar al Ejemplo 2. Esto se hizo reaccionar con NH3al16%/MeOH a temperatura ambiente durante 18 horas y a continuación se concentró a 40°C. El residuo se purificó mediante cromatografía en sílice eluyendo con DCM/EtOAc/MeOH de 1:1:0,1 a 1:1:0,2. El aceite amarillo resultante se recristalizó en EtOAc/heptano para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (1,2 g, 67%).
RMN<1>H (CDCl3, 300MHz) δ 1,60-1,88 (m, 4H), 2,40-2,50 (m, 2H), 2,50-2,75 (m, 6H), 2,75-2,89 (m, 2H), 2,95-3,15 (m, 4H), 3,20-3,40 (m, 2H), 2,58-3,78 (m, 2H), 3,89-4,05 (m, 2H), 5,30-5,45 (m, NH), 5,91 (s, 2H), 6,55 (dd, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,91-6,96 (m, 1H), 6,98-7,03 (m, 1H), 7,04-7,18 (m, 2H). m/z (M<+>H) 565,16.
bis(2-hidroxietil)carbamato de (7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metilo (Ejemplo 31, Compuesto 37)
Se añadió piridina (0,68 ml), seguida de cloroformiato dep-nitrofenilo (1,27 g, 0,0063 mol) a una solución del hemiaminal A1 (2 g, 0,0042 mol) en diclorometano (30 ml) a temperatura ambiente. Después de 90 minutos, se añadieron dietanolamina (3,5 g, 0,0334 mol) y trietilamina (1,2 ml, 0,084 mol). Después de 3 h, la reacción se diluyó sobre sílice con diclorometano y se lavó con NaHCO3saturado, se secó sobre MgSO4y se evaporó. El residuo se purificó sobre sílice eluyendo con DCM/EtOAc/MeOH de 1:1:0,1 a 1:1:0,2 para dar el compuesto del epígrafe como una goma incolora (0,83 g, 33%).
RMN<1>H (CDCl3, 300MHz) δ 1,70-1,82 (m, 4H), 2,42-2,52 (m, 2H), 2,59-2,79 (m, 6H), 2,80-2,90 (m, 2H), 3,00-3,12 (m, 4H), 3,40-3,48 (m, 2H), 3,50-3,58 (m, 2H), 3,61-3,70 (m, 2H), 3,85-3,90 (m, 2H), 3,99-4,06 (m, 2H), 5,90 (m, 2H), 6,57 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,92-6,98 (m, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,10-7,20 (m, 2H). m/z (M<+>H) 609,21.
4-metilpiperacino-1-carboxilato de (7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metilo (Ejemplo 32, Compuesto 38)
El Compuesto 141 se sintetizó de forma similar al Ejemplo 28.
RMN<1>H (CDCl3, 300MHz) δ 1,68-1,88 (m, 4H), 2,25-2,42 (m, 7H), 2,45-2,55 (m, 2H), 2,61-2,76 (m, 6H), 2,85 (dd, 2H), 3,02-3,16 (m, 4H), 3,40-3,60 (m, 4H), 3,97 (t, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,59 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,92-6,98 (m, 1H), 7,02-7,07 (m, 1H), 7,10-7,16 (m, 2H). m/z (M<+>H) 604,24.
1,4'-bipiperidino-1'-carboxilato de (7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metilo (Ejemplo 33, Compuesto 39)
El Compuesto 142 se sintetizó de forma similar al Ejemplo 28.
RMN<1>H (CDCl3, 300MHz) δ 1,26-2,06 (m, 14H), 2,31-2,91 (m, 17H), 2,95-3,18 (m, 4H), 3,97 (t, 2H), 4,0-4,37 (m, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,58 (dd, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,90-6,99 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,11-7,18 (m, 2H); m/z (M<+>H) 672,25.
7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il)butoxi)-1-(metoximetil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (Ejemplo 34, Compuesto 100)
Se añadió cloruro de tionilo (1,5 ml, 12,6 mmol) a una mezcla del hemiaminal A1 (2,0 g, 4,2 mmol) en diclorometano (20 ml) y se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadió metanol (10 ml) a la mezcla de reacción y se agitó 2 h más. La reacción se vertió en NaHCO3(acuoso) y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se evaporó y el residuo se purificó sobre sílice eluyendo con diclorometano/acetato de etilo/metanol 1:1:0,1 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido color crema (1,3 g, 63%).
RMN<1>H (CDCl3, 300MHz) δ 1,65-1,83 (m, 4H), 2,47 (t, 2H), 2,58-2,70 (m, 6H), 2,82 (dd, 2H), 2,99-3,01 (m, 4H), 3,38 (s, 3H), 3,96 (t, 2H), 5,27 (s, 2H), 6,55 (dd, 1H), 6,88 (dd, 1H), 6,91-6,96 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,08-7,15 (m, 2H). m/z (M<+>H) 492,05.
decanoato de 1-(7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-2-etoxi-2-oxoetilo (Ejemplo 35, Compuesto 111)
Una mezcla de aripiprazol (2,0 g, 4,5 mmol), glioxilato de etilo (solución al 50% en tolueno, 2,7 ml), K2CO3(0,49 g, 3,6 mmol), bromuro de tetrabutilamonio (0,57 g, 1,8 mmol) y diclorometano (20 ml) se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió y se lavó rápidamente con agua, se secó sobre MgSO4y se filtró. La solución resultante se trató con piridina (1,8 ml, 22,2 mmol) y a continuación cloruro de decanoílo (4,6 ml, 22,2 mmol). Después de agitarse durante 3 h, se añadió metanol (1 ml) y se agitó 10 min adicionales. La mezcla de reacción se lavó con NaHCO3(acuoso) saturado, se secó sobre MgSO4y se evaporó. El residuo se purificó sobre sílice eluyendo con diclorometano/acetato de etilo/metanol 1:1:0,1 para dar el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo (1,2 g, 38%).
RMN<1>H (CDCl3, 300MHz) δ 0,86 (t, 3H), 1,11 (t, 3H), 1,05-1,40 (m, 12H), 1,59-1,75 (m, 2H), 1,75-1,98 (m, 4H), 2,40-2,54 (m, 2H), 2,60-3,07 (m, 10H), 3,15-3,32 (m, 4H), 3,89-3,99 (m, 2H), 4,09-4,21 (m, 2H), 6,57 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,95-7,00 (m, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,12-7,20 (m, 2H), 7,27-7,32 (m, 1H). m/z (M<+>H) 704,38.
4-acetamidobutanoato de (7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metilo (Ejemplo 36, Compuesto 44)
Se añadió trietilamina (2,3 ml, 16,4 mmol) a una suspensión del hemiaminal A1 (2,6 g, 5,5 mmol) en diclorometano (30 ml), seguido de adición de cloruro de metanosulfonilo (0,47 g, 6,0 mmol) a lo largo de 3 min. La mezcla de reacción se agitó durante 25 min y a continuación se añadió ácido N-acetil-4-aminobutírico (1,6 g, 10,1 mmol). A continuación, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 h, se enfrió y se lavó con NaHCO3(acuoso) saturado. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó adicionalmente sobre sílice eluyendo con diclorometano/acetato de etilo/metanol de 1:1:0,1 a 1:1:0,2 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanquecino (1,1 g, 34%).
RMN<1>H (CDCl3, 300MHz) δ 1,70-1,80 (m, 2H), 1,80-1,90 (m, 4H), 1,97 (s, 3H), 2,41 (t, 2H), 2,50-2,57 (m, 2H), 2,60-2,75 (m, 6H), 2,83-2,88 (m, 2H), 3,03-3,12 (m, 4H), 3,24-3,32 (m, 2H), 3,95-4,00 (m, 2H), 5,85-5,92 (m, 3H), 6,58 (d, 2H), 6,92-6,96 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,12-7,16 (m, 2H). ). m/z (M<+>H) 605,08.
4-octanamidobutanoato de (7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metilo (Ejemplo 37, Compuesto 45)
El Compuesto 149 (1,4 g) se sintetizó de forma similar al Compuesto 148.
RMN<1>H (d6-DMSO, 300MHz) δ 0,79 (t, 3H), 1,10-1,28 (m, 8H), 1,38-1,48 (m, 2H), 1,50-1,77 (m, 6H), 1,93-2,00 (m, 2H), 2,25-2,40 (m, 4H), 2,40-2,60 (m, 6H), 2,72-2,81 (m, 2H), 2,87-3,02 (m, 6H), 3,90-4,00 (m, 2H), 5,82 (s, 2H), 6,58-6,63 (m, 2H), 7,04-7,02 (m, 2H), 7,20-7,30 (m, 2H). m/z (M<+>H) 689,47.
hexanoato de (5-(2-(4-(benzo[d]isotiazol-3-il)piperacin-1-il)etil)-6-cloro-2-oxoindolin-1-il)metilo (Ejemplo 38, Compuesto 322)
ETAPA 1:Se añadió cloruro de tionilo (12,31 g, 103 mmol) seguido de una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida (DMF, 0,1 ml) a una solución de ácido hexanoico (10 g, 86 mmol) en diclorometano (DCM, 100 ml) a 25-30°C. La solución de reacción se agitó a la misma temperatura durante 2 horas bajo atmósfera de nitrógeno, tras la terminación de la materia prima mediante análisis por TLC. Las materias volátiles se evaporaron bajo presión reducida por debajo de 40°C, lo que proporcionaba un material líquido viscoso, cloruro de hexanoílo (aproximadamente 10,5 g).
ETAPA 2:Se añadieron a 25-30°C bajo atmósfera inerte para-formaldehido (3,8 g, 128 mmol) y ZnCl2anhidro (0,232 g, 17 mmol) al cloruro de hexanoílo anterior, y a continuación se calentaron hasta 90°C. La masa espesa se agitó a 90-95°C durante 5 horas, lo que después del enfriamiento proporcionaba el producto en bruto, hexanoato de clorometilo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice.
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz):δ 5,70 (s, 2H), 2,39-2,33 (m, 2H), 1,69-1,61(m, 2H), 1,33-1,28 (m, 4H), 0,90-0,88 (t, J=7, 3H).
ETAPA 3:Se añadió hexanoato de clorometilo (3,18 g, 19,0 mmol) en diclorometano (6 ml) a una suspensión de base libre de ziprasidona (4,0 g, 9,6 mmol), trietilamina (4,0 ml, 27 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (DMAP, 0,708 g, 5 mmol) en dicloruro de metano (240 ml) a 25-30°C. La solución de reacción se agitó durante 24 h a la misma temperatura. La mezcla en bruto se lavó con agua (100 ml) seguido de solución de salmuera (100 ml), tras la evaporación del disolvente al vacío por debajo de 40°C proporcionaba el producto del epígrafe en bruto, Compuesto 322, que se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice. (1,4 g, 27% de rendimiento).
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) :δ 7,92-7,90 (d, J=7,5,1H) , 7,82-7,80 (d, J=7,5,1H) ,7,48-7,45 (t, J=7,5,1H), 7,37-7,34 (t, J=7,5,1H) , 7,17 (s,1H),7,05 (s, 1H), 5,72 (s, 2H), 3,60-3,55 (m,6H) , 2,98-2,95 (t, J=7,5,2H) , 2,79-2,78 (m, 4H),2,68-2,65 (t, J=8,5, 2H),2,35-2,32 (t, J=7,5,2H) , 1,64-1,61 (t, J=7,5, 2H), 1,29-1,25 (m, 4H), 0,88-0,85 (t, J=7, 3H).
Masa (m/z)= 541 [M<+>+ 1].
dodecanoato de (5-(2-(4-(benzo[d]isotiazol-3-il)piperacin-1-il)etil)-6-cloro-2-oxoindolin-1-il)metilo (Ejemplo 39, Compuesto 324)
El Compuesto 324 se sintetizó de forma similar al Compuesto 322, Ejemplo 38.1H-NMR(CDCl3, 500 MHz):δ 7,92-7,90 (d, J=7,5, 1H) , 7,82-7,80 (d, J=7,5,1H) ,7,48-7,45 (t, J=7,5, 1H), 7,37-7,34 (t, J=7,5, 1H) , 7,17 (s, 1H),7,05 (s, 1H), 5,72 (s, 2H), 3,60-3,55 (m, 6H), 2,98-2,95 (t, J=8, 2H) , 2,79-2,77 (m, 4H),2,68-2,65 (t, J=8, 2H),2,34-2,31 (t, J=7,2H) , 1,63-1,60 (m, ,2H), 1,24(s, 16H), 0,89-0,86 (t, J=7, 3H).
Masa (m/z)= 625,5 [M<+>+ 1].
palmitato de (5-(2-(4-(benzo[d]isotiazol-3-il)piperacin-1-il)etil)-6-cloro-2-oxoindolin-1-il)metilo (Ejemplo 40, Compuesto 326)
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz):δ 7,92-7,90 (d,J=7,5, 1H) , 7,82-7,80 (d,J=7,5, 1H), 7,48-7,45 (t,J=7,5, 1H), 7,37-7,34 (t,J=7,5, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,72 (s, 2H), 3,60-3,55 (m, 6H), 2,98-2,95 (t,J=8, 2H) , 2,79-2,77 (m, 4H), 2,68-2,65 (t,J=8, 2H), 2,34-2,31 (t,J=8, 2H) , 1,63-1,56 (m, 2H), 1,25-1,23 (m, 24H), 0,88-0,86 (t,J=7, 2H).
Masa (m/z) =681,5 [M<+>+ 1].
acetato de (7-[(4-bifenil-3-ilmetil)piperacin-1-il]-2-oxobenzo[d]oxazol-3(2H)-il)metilo (Ejemplo 41, Compuesto 416).
Etapa 1. Síntesis de acetato de clorometilo: Se añadió gota a gota cloruro de acetilo (5 g, 0,06 mol) a una mezcla de paraformaldehído (8,5 g, 0,06 mol) y cloruro de cinc anhidro (0,175 g, 0,02 mol) a 0°C bajo argón. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, a continuación se calentó hasta 90°C durante 18 horas. El sólido se separó por filtración se lavó con diclorometano y el filtrado se concentró al vacío a 37°C para proporcionar el producto deseado (6,6 g, 94% de rendimiento). El producto se usó directamente (sin purificación) en la siguiente etapa y se almacenó con tamices moleculares activados (4Å).
Etapa 2. Síntesis de acetato de yodometilo: Se añadió yoduro sódico (27,6 g, 0,18 mol) a una solución de acetato de clorometilo (6,6 g, 0,06 mol) en acetonitrilo (66 ml). El matraz de reacción se cubrió con papel de aluminio para evitar la luz y se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y agua y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3acuoso saturado, solución acuosa de sulfito sódico al 10% y salmuera y a continuación se secaron con sulfato sódico y se concentraron para dar el producto (1,13 g, 12% de rendimiento) como un aceite amarillo.
Etapa 3. Se añadió gota a gota desde una jeringa n-butil-litio (1,6 M en hexano; 3,8 ml, 0,007 mol) a una solución agitada de bifeprunox (1,46 g, 0,003 mol) en tetrahidrofurano a -78°C. Después de 1 hora, se añadió gota a gota a -70ºC una solución de acetato de yodometilo (1,13 g, 0,005 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 horas. La mezcla de reacción se descargó en una solución acuosa saturada de cloruro amónico y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución 1 N de NaOH y salmuera, a continuación se secaron con sulfato sódico y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía de desarrollo rápido proporcionaba el compuesto 416 (0,25 g, 14% de rendimiento). RMN<1>H (DMSO, 400MHz) δ 2,034 (s, 3H), 2,565 (s, 4H), 3,183 (s, 4H), 3,597 (s, 2H), 5,765 (s, 2H), 6,696-6,717 (d, 1H), 6,882-6,901 (d, 1H), 7,091-7,182 (t, 1H), 7,315-7,370 (q, 2H), 7,404-7,473 (m, 3H), 7,515-7,555 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,639-7,657 (d, 2H). m/z (M+H) 457.
butirato de (7-[(4-bifenil-3-ilmetil)piperacin-1-il]-2-oxobenzo[d]oxazol-3(2H)-il)metilo (Ejemplo 42, Compuesto 417).
El Compuesto 417 se preparó de forma similar al Ejemplo 41 usando cloruro de butanoílo. La purificación mediante cromatografía de desarrollo rápido proporcionaba el producto deseado (1,25 g, 45% de rendimiento). RMN<1>H (DMSO, 400MHz) δ 1,065 (t, 3H),1,448-1,54 (m, 2H), 2,284-2,320 (t, 2H) ,2,564 (s, 4H), 3,184 (s, 4H), 3,597 (s, 2H), 5,787(s, 2H), 6,694-6,713 (d, 1H), 6,878-6,896 (d, 1H), 7,092-7,133 (t, 1H), 7,315-7,370 (q, 2H), 7,422-7,533 (m, 3H), 7,535-7,555 (d, 1H), 7,639 (d, 1H), 7,657-7,660 (d, 2H). m/z (M+H)485.
hexanoato de (7-[(4-bifenil-3-ilmetil)piperacin-1-il]-2-oxobenzo[d]oxazol-3(2H)-il)metilo (Ejemplo 43, Compuesto 413).
El Compuesto 413 se preparó de forma similar al Ejemplo 41 usando cloruro de hexanoílo. La purificación mediante cromatografía de desarrollo rápido proporcionaba el producto deseado (0,6 g, 60% de rendimiento). RMN<1>H (DMSO, 400MHz) δ 0,774 (t, 3H),1,114-1,187 (m, 4H), 1,433-1,506 (m, 2H) , 2,291-2,328(t, 2H), 2,564 (s, 4H), 3,182 (s, 4H), 3,597 (s, 2H), 5,783(s, 2H), 6,693-6,713 (d, 1H), 6,870-6,890 (d, 1H), 7,090-7,130 (t, 1H), 7,314-7,351 (q, 2H), 7,422-7,472 (m, 3H), 7,535-7,554 (d, 1H), 7,589 (d, 1H), 7,638-7,656 (d, 2H). m/z (M+H)513.
palmitato de (7-[(4-bifenil-3-ilmetil)piperacin-1-il]-2-oxobenzo[d]oxazol-3(2H)-il)metilo (Ejemplo 44, Compuesto 422).
El Compuesto 422 se preparó de forma similar al Ejemplo 41 usando cloruro de palmitoílo. La purificación mediante cromatografía de desarrollo rápido proporcionaba el producto deseado (0,5 g, 47% de rendimiento). RMN<1>H (DMSO, 400MHz) δ 0,819 (t, 3H),1,127-1,302 (m, 22H), 1,437-1,454 (t, 2H), 2,287-2,305(t, 2H), 2,564 (s, 4H), 3,182 (s, 4H), 3,596 (s, 2H), 5,784(s, 2H), 6,688-6,708 (d, 1H), 6,863-6,882 (d, 1H), 7,083-7,124 (t, 1H), 7,331-7,368 (q, 2H), 7,400-7,470 (m, 3H), 7,534-7,553 (d, 1H), 7,587 (d, 1H), 7,635-7,653 (d, 2H). m/z (M+H)653.
decanoato de (7-[(4-bifenil-3-ilmetil)piperacin-1-il]-2-oxobenzo[d]oxazol-3(2H)-il)metilo (Ejemplo 45, Compuesto 419).
El Compuesto 419 se preparó de forma similar al Ejemplo 41 usando cloruro de decanoílo. La purificación mediante cromatografía de desarrollo rápido proporcionaba el producto deseado (0,8 g, 77% de rendimiento). RMN<1>H (DMSO, 400MHz) δ 0,795-0,829 (t, 3H),1,140-1,211 (m, 12H), 1,438-1,471 (t, 2H), 2,288-2,324(t, 2H), 2,562 (s, 4H), 3,181 (s, 4H), 3,595 (s, 2H), 5,783(s, 2H), 6,689-6,709 (d, 1H), 6,856-6,884 (d, 1H), 7,083-7,124 (t, 1H), 7,311-7,367 (q, 2H), 7,400-7,470 (m, 3H), 7,533-7,552 (d, 1H), 7,587 (d, 1H), 7,635-7,653 (d, 2H). m/z (M+H)569.
isobutirato de (7-[(4-bifenil-3-ilmetil)piperacin-1-il]-2-oxobenzo[d]oxazol-3(2H)-il)metilo (Ejemplo 46, Compuesto 414).
El Compuesto 414 se preparó de forma similar al Ejemplo 41 usando cloruro de isobutirilo. La purificación mediante cromatografía de desarrollo rápido proporcionaba el producto deseado (0,3 g, 15% de rendimiento). RMN<1>H (DMSO, 400MHz) δ 1,027-1,044 (d, 6H),2,478-2,553 (m, 1H), 2,562 (s, 4H), 3,185 (s, 4H), 3,597 (s, 2H), 5,785(s, 2H), 6,692-6,713 (d, 1H), 6,873-6,892 (d, 1H), 7,093-7,134 (t, 1H), 7,315-7,369 (q, 2H), 7,403-7,472 (m, 3H), 7,533-7,555 (d, 1H), 7,590 (d, 1H), 7,657-7,660 (d, 2H). m/z (M+H)485.
butirato de (7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il)butoxi)-2-oxoquinolin-1(2H)-il)metilo (Ejemplo 47, Compuesto 151).
Se preparó butirato de (7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metilo (Compuesto 2) como se describe en el Ejemplo 16, anteriormente.
Se añadió TFA (2,74 ml, 35,63 mmol) seguido de 2,3-dicloro-5,6-dicianobenzoquinona (DDQ; 7,01 g, 30,88 mmol) en THF (40 ml) a una solución agitada de butirato de (7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metilo (3,26 g, 5,94 mmol) en THF (100 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente a lo largo del fin de semana. La reacción se desactivó con agua (100 ml) y a continuación se vertió en agua (600 ml) y diclorometano (100 ml). Se añadió NaHCO3sólido (100 g) y la mezcla se agitó durante aproximadamente 30 minutos. Se añadió diclorometano (200 ml) y la mezcla se filtró. El filtrado recogido se transfirió a un embudo separador y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 × 100 ml, salmuera (100 ml) y se secaron sobre MgSO4. Después de la filtración, las materias volátiles se retiraron. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en sílice eluyendo con metanol al 0-4%/(acetato de etilo/diclorometano 1:1). El aceite se recristalizó en metanol para dar el Compuesto 151 (2,03 g, 3,72 mmol, 63% de rendimiento).
<1>H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7,63 (1H, d), 7,45 (1H, d), 7,19-7,06 (2H, m), 6,99-6,90 (1H, m), 6,88-6,78 (2H, m), 6,52 (1H, d), 6,33 (2H, s), 4,06 (2H, t), 3,17-2,99 (4H, bs), 2,74-2,43 (6H, m), 2,35 (2H, t), 1,94-1,54 (6H, m), 0,93 (3H, t).
Los siguientes compuestos se sintetizaron de forma similar al Ejemplo 47 a partir de sus correspondientes precursores 3,4-dihidro:
palmitato de (7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il)butoxi)-2-oxoquinolin-1(2H)-il)metilo (Ejemplo 48, Compuesto 159)
El Compuesto 159 se sintetizó de forma similar al Ejemplo 47 a partir del Compuesto 10.
2,04 g.<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7,62 (1H, d), 7,44 (1H, d), 7,18-7,10 (2H, m), 6,98-6,91 (1H, m), 6,87-6,80 (2H, m), 6,52 (1H, d), 6,32 (2H, s), 4,05 (2H, t), 3,15-2,99 (4H, bs), 2,74-2,44 (6H, m), 2,35 (2H, t), 1,92-1,83 (2H, m), 1,80-1,68 (2H, m) 1,66-1,55 (2H, m), 1,32-1,14 (24H, m), 0,87 (3H, t).
laurato de (7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il)butoxi)-2-oxoquinolin-1(2H)-il)metilo (Ejemplo 49, Compuesto 156)
El Compuesto 156 se sintetizó de forma similar al Ejemplo 47 a partir del Compuesto 7. 1,37 g.<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7,62 (1H, d), 7,43 (1H, d), 7,17-7,10 (2H, m), 6,96-6,92 (1H, m), 6,87-6,80 (2H, m), 6,51 (1H, d), 6,33 (2H, s), 4,06 (2H, t), 3,12-3,01 (4H, bs), 2,71-2,59 (4H, bs), 2,50 (2H, t), 2,35 (2H, t), 1,92-1,83 (2H, m), 1,78-1,69 (2H, m) 1,66-1,55 (2H, m), 1,32-1,16 (16H, m), 0,86 (3H, t).
estearato de (7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il)butoxi)-2-oxoquinolin-1(2H)-il)metilo (Ejemplo 50, Compuesto 160)
El Compuesto 160 se sintetizó de forma similar al Ejemplo 47 a partir del Compuesto 11.
1,38 g<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7,62 (1H, d), 7,44 (1H, d), 7,17-7,11 (2H, m), 6,97-6,92 (1H, m), 6,87-6,79 (2H, m), 6,51 (1H, d), 6,32 (2H, s), 4,05 (2H, t), 3,13-3,00 (4H, bs), 2,73-2,58 (4H, bs), 2,50 (2H, t), 2,35 (2H, t), 1,92-1,83 (2H, m), 1,79-1,69 (2H, m) 1,66-1,55 (2H, m), 1,32-1,14 (28H, m), 0,87 (3H, t).
acetato de (7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il)butoxi)-2-oxoquinolin-1(2H)-il)metilo (Ejemplo 51, Compuesto 150)
El Compuesto 150 se sintetizó de forma similar al Ejemplo 47 a partir del Compuesto 1.
1,61 g<1>H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7,63 (1H, d), 7,45 (1H, d), 7,18-7,11 (2H, m), 6,98-6,92 (1H, m), 6,90-6,80 (2H, m), 6,52 (1H, d), 6,32 (2H, s), 4,07 (2H, t), 3,14-3,01 (4H, bs), 2,73-2,59 (4H, bs), 2,51 (2H, t), 2,12 (3H, s), 1,95-1,82 (2H, m), 1,82-1,68 (2H, m).
2,2-dimetilbutanoato de (7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il)butoxi)-2-oxoquinolin-1(2H)-il)metilo (Ejemplo 52, Compuesto 165)
El Compuesto 165 se sintetizó de forma similar al Ejemplo 47 a partir del Compuesto 16.
1,02 g<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7,61 (1H, d), 7,43 (1H, d), 7,17-7,10 (2H, m), 6,97-6,92 (1H, m), 6,83-6,79 (2H, m), 6,51 (1H, d), 6,31 (2H, s), 4,05 (2H, t), 3,12-3,02 (4H, bs), 2,71-2,60 (4H, bs), 2,50 (2H, t), 1,92-1,83 (2H, m), 1,78-1,68 (2H, m) 1,55 (2H, q), 1,15 (6H, s), 0,81 (3H, t).
Evaluación farmacocinética en ratas
Evaluación farmacocinética de profármacos en ratas después de la inyección intramuscular
Animales: Se obtuvieron ratas Sprague-Dawley macho (Charles River Laboratories, Wilmington, MA). Se usaron aproximadamente 24 ratas en cada estudio. Las ratas eran de aproximadamente 350-375 g en el momento de la llegada. Las ratas se alojaron 2 por jaula con comida y agua a voluntad. Condiciones ambientales en la habitación de alojamiento: 19,8-19,4ºC (64-67°F, 30% a 70% de humedad relativa y ciclo de luz:oscuridad de 12:12 h. Todos los experimentos estaban aprobados por el comité institucional de cuidado y uso de animales.
Estudio farmacocinético: Las ratas fueron dosificadas IM por medio de una aguja de calibre 25 de 1,6 cm (5/8 de pulgada) con una jeringa de 1 cc.0,3 ml de suspensión se retiraron del vial que contenía el compuesto de prueba (véase la Tabla E). El ratón fue inyectado en los músculos de la pata trasera después de anestesia con isoflurano. Se extrajeron muestras de sangre a través de una vena caudal lateral después de una breve anestesia con isoflurano. Se usó una aguja de 271⁄2G y una jeringa de 1 cc sin un anticoagulante durante la extracción de sangre. Se extrajeron aproximadamente 350 µl de sangre entera en cada punto temporal de muestreo de 6 horas, 24 horas y 2, 5, 7, 9, 12, 14, 21, 28, 35 días después de la administración. Una vez extraída, la sangre entera se transfirió inmediatamente a tubos que contenían EDTA K2, se invirtieron 10-15 veces y se pusieron inmediatamente sobre hielo. Los tubos se centrifugaron durante 2 minutos a >14.000 g (11500 RPM usando una centrífuga de Eppendorf 5417C, rotor F45-30-11) a temperatura ambiente para separar el plasma. Las muestras de plasma se transfirieron a tubos etiquetados sin aditivos (MICROTAINER<®>; MFG# BD5962) y se almacenaron a < -70°C.
Análisis de datos: Se analizaron la concentraciones de fármaco en muestras de plasma mediante cromatografía de líquidos-espectroscopía de masas usando parámetros adecuados para cada compuesto. Se calcularon la semivida, el volumen de distribución, la depuración, la concentración máxima y AUC usando el programa WinNonlin Versión 5.2.
Resultados y análisis: Los resultados se muestran en la Tabla E. Según se muestra en la Tabla E, cada uno de los compuestos probados proporciona una concentración plasmática que es prolongada en comparación con el fármaco original cuando se administra solo.
Tabla E
Ejemplo 53 - Estudios farmacodinámicos que usan un modelo de locomoción inducida por anfetamina
Introducción:Los profármacos de la invención útiles en el tratamiento de la esquizofrenia y el trastorno bipolar muestran una validez predictiva en modelos de hiperlocomoción en roedores. Se postula que la locomoción inducida por D-anfetamina imita la hiperactividad dopaminérgica que forma la base de la "hipótesis dopaminérgica" de la esquizofrenia. El modelo de hiperactividad inducida por AMPH proporciona un cribado inicial simple de la eficacia de compuestos antipsicóticos. Véase Fell y cols., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, (2008) 326:209-217. La hiperactividad inducida por anfetamina se usó para cribar diversas dosis de formulaciones de profármacos de aripiprazol administradas oralmente (PO) para medir la eficacia farmacodinámica en un paradigma de hiperlocomoción aguda. La hipótesis del estudio es que la administración PO de formulaciones de profármacos de aripiprazol, que da como resultado concentraciones plasmáticas de ~100-200 ng/ml, producirá una atenuación significativa de la locomoción inducida por AMPH.
El comportamiento y la actividad generales pueden medirse en animales de experimentación (típicamente ratas y ratones) para evaluar las propiedades estimulantes psicomotoras, las propiedades ansiogénicas/ansiolíticas o sedantes de un fármaco. Como tales, los estudios de campo abierto pueden proporcionar información sobre los efectos conductuales de los compuestos de prueba. Ciertos profármacos de la presente invención son útiles en el tratamiento de la esquizofrenia y el trastorno bipolar. El aripiprazol es un fármaco original que contiene lactama del cual se derivan algunos de los profármacos de la invención, que es útil en el tratamiento de la esquizofrenia y el trastorno bipolar. Estos profármacos de aripiprazol de la invención muestran validez predictiva en modelos de hiperlocomoción en roedores. Se postula que la locomoción inducida por D-anfetamina imita la hiperactividad dopaminérgica, que forma la base de la "hipótesis dopaminérgica" de la esquizofrenia. Asimismo, se postula que la locomoción inducida por antagonistas del receptor NMDA de glutamato (MK-801, PCP, etc.) imita la hipótesis de hipoactividad por NMDA de la esquizofrenia (Fell y cols., anteriormente). Estas pruebas de hiperactividad inducida por fármacos proporcionan cribados iniciales simples de la eficacia de los compuestos antipsicóticos. La hiperactividad inducida por anfetamina se usará para cribar diversos profármacos de aripiprazol, administrados PO en soluciones oleosas, para medir la eficacia farmacodinámica. Los resultados de la locomoción inducida por D-AMPH obtenidos en este estudio se compararán con los resultados históricos de la administración subcutánea (S.C.) de aripiprazol sobre D-AMPH. La hipótesis del estudio es que la exposición PO a profármacos de aripiprazol, que da como resultado concentraciones de aripiprazol de 100-200 ng/ml en las pruebas de locomoción, exhibirá eficacia en medicionesin vivode la eficacia antipsicótica.
Materiales: Animales de experimentación: Se adquirieron 12 ratas Sprague Dawley de Charles River Laboratory. Las ratas tenían aproximadamente 90 días de edad y pesaban en el intervalo de 350-275 gramos al recibirlas del proveedor. Una rata se colocó en una jaula y se dejó que se aclimatara durante aproximadamente una semana. Se les proporcionó a las ratas alimento y agua a voluntad.
Solución de dosificación de D-anfetamina (D-AMPH): La D-AMPH se adquirió de Sigma Aldrich. Se preparó HCl de D-anfetamina en solución salina al 0,9% hasta una concentración de 1,5 mg/ml. La D-anfetamina se administró I.P. a una dosis por peso corporal de 1 ml/kg (= 1,5 mg/kg). No se usó corrección de la forma salina, según la bibliografía histórica. La D-anfetamina se preparó reciente a partir de la forma sólida 30 minutos antes de cada período de prueba.
Soluciones de dosificación de derivados de profármaco de aripiprazol:
Tabla F:
Caja de observación de la conducta: Las cámaras de observación de la conducta se adquirieron de Med Associates, Inc. de St. Albans, VT, Modelo ENV-515. El programa para la medición del movimiento de los animales es proporcionado por el proveedor con la cámara de observación de la conducta.
Métodos: Después de 1 semana de habituación al animalario, comenzaron las evaluaciones de actividad. Los animales se aclimataron inicialmente a la caja de observación de la conducta durante aproximadamente 15 minutos antes de ser retirados de la caja e inyectados PO con 1,5 ml de un compuesto de profármaco de aripiprazol de la invención, en concentraciones que producen niveles PK de 100-200 ng/ml aproximadamente 1 hora después de la administración. Después de 15 minutos adicionales, los animales fueron devueltos a la caja de observación de la conducta durante una sesión adicional de prueba basal con fármaco de 30 minutos. A continuación, se administró a los ratones D-AMPH (1,5 mg/kg) mediante inyección IP, seguido de un período de medición conductual experimental de 60 minutos. Los parámetros que se midieron eran a) distancia total medida (medida primaria), b) número total de movimientos de deambulación (medida secundaria), c) número total de movimientos verticales (medida secundaria) y d) tiempo de inmovilidad (medida secundaria).
Toma de muestras de sangre: Se extrajo sangre de la vena caudal los días del experimento inmediatamente después de las mediciones de la actividad locomotora (2 horas después de la administración del profármaco) y de nuevo al día siguiente en un punto temporal correspondiente a 22 horas después de la administración del profármaco. Las muestras de sangre se extrajeron a través de una vena caudal lateral después de la anestesia con isoflurano. Se usó una jeringa de 271⁄2 G sin anticoagulante durante la extracción de sangre y la sangre entera se transfirió a tubos preenfriados (hielo húmedo) con EDTA K2. Se extrajeron 0,5 ml de sangre por animal en cada punto temporal. Los tubos se invirtieron 15-20 veces y se devolvieron inmediatamente al hielo húmedo hasta su centrifugación durante 2 minutos a ≥ 14000 g para separar el plasma. Las muestras de plasma preparadas de este modo se transfirieron a tubos etiquetados sin aditivos (MICROTAINER®; MFG# BD5962) y se almacenaron congeladas a < -70 °C.
Adquisición de datos conductuales: Los datos conductuales se capturaron electrónicamente mediante el paquete de programas asociado con las cámaras de observación de la conducta. Los datos se transformaron y analizaron a través del programa GraphPad PRISM® 5 (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA). Los datos se analizaron usando un ANOVA de medidas repetidas bidireccional.
Resultados y análisis: Los resultados se muestran en las Figuras 6 y 7. Los resultados indican que la D-AMPH administrada oralmente provocaba un incremento significativo de la distancia total recorrida por los ratones, en comparación con ratones a los que solo se les administraba solución salina. Los resultados también indican que el profármaco de aripiprazol compuesto 4 de la invención inhibía significativamente los incrementos en la distancia recorrida provocados por D-AMPH. La inhibición de la distancia recorrida por el compuesto 4 no parecía depender de la dosis. Asimismo, los compuestos de profármaco de aripiprazol 7 y 47 sí parecían inhibir significativamente los incrementos en la distancia recorrida provocados por D-AMPH a la dosis superior de 20 mg. Estos datos indican que, según la invención, los compuestos de profármaco se escindenin vivopara liberar el fármaco original que contiene amina terciaria (aripiprazol en este ejemplo) para proporcionar los efectos farmacológicos esperados en el animal.
Aunque esta invención se ha mostrado y descrito particularmente con referencias a realizaciones preferidas de la misma, los expertos en la técnica entenderán que se pueden realizar diversos cambios en la forma y los detalles de la misma sin apartarse del alcance de la invención abarcado por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (3)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que tiene la Fórmula V:
    Fórmula V o sus isómeros geométricos, enantiómeros, diastereoisómeros, racematos, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos: donde - - - - - - - - - - - - representa un enlace simple o doble; w es 4; R5se selecciona de -CH(R10)-OC(O)OR20, -CH(R10)-OC(O)R20, -CH(R10)-OC(O)NR20R21, -[CH(R10)O]z-C(O)OR20, -[CH(R10)O]z-C(O)R20y -[CH(R10)O]z-C(O)NR20R21,
    donde z es 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7; cada uno de x e y es independientemente un numero entero entre 0 y 30; R10está ausente, es hidrógeno, halógeno, alifático o arilo; cada uno de R20y R21se selecciona independientemente de hidrógeno, alifático o arilo; y R105, R106y R107se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C24, alquenilo C2-C24, alquinilo C2-C24, cicloalquilo C3-C24, alcoxi C1-C24, alquilamino C1-C24y arilo C1-C24.
  2. 2. Un compuesto que tiene la Fórmula X:
    Fórmula X o sus isómeros geométricos, enantiómeros, diastereoisómeros, racematos, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, donde: R5se selecciona de -CH(R10)-OC(O)OR20, -CH(R10)-OC(O)R20, -CH(R10)-OC(O)NR20R21, -(CH(R10))-OPO3MY, -(CH(R10))-OP(O)(OR20)(OR21), -[CH(R10)O]z-C(O)OR20, -[CH(R10)O]z-C(O)R20y -[CH(R10)O]z-C(O)NR20R21,
    donde z es 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7; cada uno de x e y es independientemente un numero entero entre 0 y 30; R10está ausente, es hidrógeno, halógeno, alifático o arilo; cada uno de R20y R21se selecciona independientemente de hidrógeno, alifático o arilo; R105, R106y R107se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C24, alquenilo C2-C24, alquinilo C2-C24, cicloalquilo C3-C24, alcoxi C1-C24, alquilamino C1-C24y arilo C1-C24; e Y y M son iguales o diferentes y cada uno es un catión monovalente; o M e Y juntos son un catión divalente.
  3. 3. Un compuesto que tiene la Fórmula XIII:
    Fórmula XIII o sus isómeros geométricos, enantiómeros, diastereoisómeros, racematos, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos: donde, R5se selecciona de -CH(R10)-OC(O)OR20, -CH(R10)-OC(O)R20, - CH(R10)-OC(O)NR20R21, -(CH(R10))-OPO3MY, -(CH(R10))-OP(O)(OR20)(OR21), -[CH(R10)O]z-C(O)OR20, -[CH(R10)O]z-C(O)R20y -[CH(R10)O]z-C(O)NR20R21,
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