RS56352B2 - Heterociklična jedinjenja za lečenje neuroloških i psiholoških poremećaja - Google Patents

Heterociklična jedinjenja za lečenje neuroloških i psiholoških poremećaja

Info

Publication number
RS56352B2
RS56352B2 RS20170927A RSP20170927A RS56352B2 RS 56352 B2 RS56352 B2 RS 56352B2 RS 20170927 A RS20170927 A RS 20170927A RS P20170927 A RSP20170927 A RS P20170927A RS 56352 B2 RS56352 B2 RS 56352B2
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
optionally substituted
compound according
pharmaceutically acceptable
substituted
Prior art date
Application number
RS20170927A
Other languages
English (en)
Inventor
Julius F Remenar
Laura Cook Blumberg
Tarek A Zeidan
Original Assignee
Alkermes Pharma Ireland Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43386893&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS56352(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Alkermes Pharma Ireland Ltd filed Critical Alkermes Pharma Ireland Ltd
Publication of RS56352B1 publication Critical patent/RS56352B1/sr
Publication of RS56352B2 publication Critical patent/RS56352B2/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Opis
SRODNE PRIJAVE
[0001] Ova prijava ima korist od SAD privremenih prijava br.61/220,480, podnete 25.06.2009. i 61/293,087, podnete 07.01.2010.
OSNOVA PRONALASKA
[0002] Trenutno postoji nekoliko lekova u kliničkoj upotrebi za lečenje neuroloških i psiholoških poremećaja uključujući šizofreniju, bipolarni poremećaj, nesanicu i poremećaje anksioznosti. Primeri ovih jedinjenja obuhvataju aripiprazol, ziprasidon i bifeprunoks. Hemijske strukture ovih jedinjenja su date u daljem tekstu.
[0003] Aripiprazol je atipičan antipsihotik korišćen za lečenje šizofrenije i šizoafektivnog poremećaja. Mace et. al., CNS Drugs, 2009(23), 773-780. Drugi primeri heterocikličnih derivata koji su korisni za lečenje šizofrenije su razmatrani u SAD patentu br.5,350,747, SAD patentu br.
5,006, 528, SAD patentu br. 7,160,888, i u SAD patentu br. 6,127,357. PF-00217830 je sledeći antipsihotični lek koji je trenutno u kliničkim ispitivanjima za lečenje šizofrenije. (NCT00580125) Drugi heterociklični derivati za koje je navedeno da su korisni kao antipsihotična sredstva su oni razmatrani u WO 93/04684, i evropskoj patentnoj prijavi EP 402644. Međutim, mnogi od trenutnih antipsihotičnih lekova pate od sporednih efekata i drugih neželjenih nedostataka.
[0004] Aripiprazol je delimični agonist dopamina, antipsihotik, koji je trenutno odobren za kliničku upotrebu u SAD-u i Evropi. Iz perspektive bezbednosti vredno je pažnje da nije visoko sedativan i ne umanjuje metaboličke parametre. Prednosti nesedativnog i metabolički neutralnog antimanijačnog leka su naročito relevantne dugotrajno, zbog njihovog uticaja na kogniciju i kvalitet života. (Vieta et al. Actas Esp Psiquiatr 2008:36(3):158-164). Međutim, poznato je da aripiprazol proizvodi reakcije na mestu injekcije. (SAD patent br. 7,115,587). Ziprasidon je efikasna opcija lečenja za akutni i dugotrajni održavajući tretman za pacijente sa šizofrenijom, šizoafektivnim poremećajem i šizofreničnim poremećajem. (Kutcher et al., Neuropsychiatr Dis Treat., 2005 1 (2) 89-108). Korisnici ziprasidona takođe pate od višestrukih sporednih efekata uključujući somnolenciju. Poznato je da bifeprunoks poboljšava simptome kod pacijenata sa šizofrenijom. Međutim, on takođe pati od sporednih efekata kao što su dobitak na telesnoj težini i povećanje u nivoima holesterola. (Barbato et al., WO 08/025781). Druga antipsihotična sredstva takođe pokazuju značajne sporedne efekte. Na primer, paliperidon i riperidon su povezani sa dobitkom u telesnoj težini kod pacijenata. (Nussbaum et al., Schizophrenia Bulletin 34(3) 419-422, 2008). Imajući u vidu opseg sporednih efekata povezanih sa trenutnim antipsihotičnim lekovima, imperativ je razviti lekove sa smanjenim sporednim efektima.
[0005] Optimizacija biodostupnosti leka ima mnoge potencijalne koristi. Za prikladnost za pacijente i povećanu komplijansu generalno je jasno da je poželjno ređe doziranje. Produženjem perioda u kome se lek oslobađa, očekuje se duže trajanje aktivnosti po dozi. Ovo će zatim dovesti do ukupnog poboljšanja parametara doziranja kao što je uzimanje leka jednom na dan gde je prethodno potrebno doziranje od četiri puta na dan ili jednom nedeljno ili čak ređe kada je prethodno potrebno svakodnevno doziranje. Mnogi lekovi se trenutno daju u učestalosti doziranja od jednom na dan. Ipak, nemaju svi ovi lekovi farmakokinetičke osobine koje su pogodne za intervale doziranja od tačno dvadeset i četiri časa. Produženje perioda u kome se ovi lekovi oslobađaju takođe bi bilo korisno.
[0006] Jedno od fundamentalnih razmatranja u terapiji lekom obuhvata vezu između nivoa u krvi i terapeutske aktivnosti. Za većinu lekova, od primarne je važnosti da nivoi u serumu ostaju između minimalne efikasne koncentracije i potencijalno toksičnog nivoa. U farmakokinetičkim terminima, pikovi i najniži nivoi leka u krvi idealno se dobro uklapaju u terapeutski prozor koncentracija u serumu. Za određena terapeutska sredstva, ovaj prozor je tako uzak da formulacija doze postaje kritična.
[0007] U pokušaju da se reši potreba za poboljšanom biodostupnošću, razvijeno je nekoliko tehologija modulacije oslobađanja leka. Gastrorezistentni omotači su korišćeni kao zaštita lekova u želudcu i mikroinkapsulacija aktivnih sredstava upotrebom protenoid mikrosfera, lipozoma ili polisaharida je efikasna u snižavanju enzimskog razlaganja aktivnog sredstva. Adjuvansi koji inhibiraju enzime takođe su korišćeni za sprečavanje razlaganja enzimom.
[0008] Široki opseg farmaceutskih formulacija obezbeđuje produženo oslobađanje kroz mikroinkapsulaciju aktivnog sredstva u amidima dikarboksilnih kiselina, modifikovanim aminokiselinama ili termalno kondenzovanim aminokiselinama. Aditivi koji obezbeđuju sporo oslobađanje takođe mogu biti pomešani sa velikim nizom aktivnih sredstava u formulacijama tablete.
[0009] Dok tehnologije mikroinkapsulacije i gastrorezistentnog oblaganja pružaju pojačanu stabilnost i osobine vremenskog oslobađanja supstancama aktivnog sredstva ove tehnologije pate od nekoliko nedostataka. Ugradnja aktivnog sredstva je često zavisna od difuzije u mikroinkapsulirajući matriks, koja ne mora biti kvantitativna i može da komplikuje ponovljivost doze. Pored toga, inkapsulirani lekovi se oslanjaju na difuziju izvan matriksa, razgradnju matriksa ili oba što je visoko zavisno od hemijskih osobina i od rastvorljivosti aktivnog sredstva u vodi. Suprotno tome, mikrosfere rastvorljive u vodi bubre do neograničenog stepena i, nažalost, mogu da oslobode aktivno sredstvo rasprskavanjima, pri čemu je ograničena količina aktivnog sredstva dostupna za produženo oslobađanje. Pred toga, u nekim tehnologijama, kontrola procesa razlaganja potrebnog za oslobađanje aktivnog sredstva je nepouzdana. Nekoliko implantirajućih sistema leka za primenu koristili su polipeptidno vezivanje za lekove. Pored toga, drugi veliki polimerni nosači koji ugrađuju lekove u svoje matrice su korišćeni kao implanti za postepeno oslobađanje leka. Sledeća tehnologija kombinuje prednosti kovalentnog vezivanja leka sa formiranjem lipozoma gde je aktivno sredstvo vezano za lipidne filmove višeg reda.
[0010] Međutim, još uvek postoji potreba za sistemom za primenu aktivnog sredstva koji je sposoban da primeni određena aktivna sredstva koja do sada nisu bila formulisana ili teška za formulisanje u formulaciji sa produženim oslobađanjem za oslobađanje tokom produženog vremenskog perioda i koji je prikladan za doziranje od strane pacijenta.
[0011] Samo-primenjeni antipsihotični lekovi često pate od slabog komplijansa pacijenta u regularnoj primeni. Pacijenti na vanbolničkom lečenju sa šizofrenijom često imaju probleme da se saglase sa režimom oralnih antipsihotičnih lekova. Bartko G et al., Psychiatry Research 1987 (22) 221-227. Na taj način, naročito je korisno razviti dugotrajno delujuće antipsihotične lekove koji se mogu primenjivati ređe.
[0012] EP 0367141 opisuje karbostiril derivate i njihovu upotrebu u lečenju šizofrenije. WO 2005/019215 opisuje [1,8] naftiriidin-2-one i srodna jedinjenja za lečenje šizofrenije. WO 97/36893 opisuje grupu jedinjenja piperizina i piperidina i njihovu upotrebu u lečenju neuroleptičkih bolesti. US 4831031 opisuje arilpiperizinil-etil (ili butil) –heterociklična jedinjenja kao neuroleptička sredstva. Hans Bundgaard "Design of prodrugs", 1985, u odeljku 1 daje prikaz "Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities".
REZIME
[0013] Ova prijava se odnosi na jedinjenja formule V i njihovu upotrebu za lečenje neuroloških i psihijatrijskih poremećaja uključujući šizofreniju, maniju, anksioznost i bipolarnu bolest. Naročito ova prijava se odnosi na jedinjenja formule V:
i geometrijske izomere, enantiomere, diastereomere, racemate, farmaceutski prihvatljive soli i solvate navedenog,
gde predstavlja prostu ili dvogubu vezu;
w je 4
R5je izab
gde z je 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7;
svako R20i R21je nezavisno izabrano od vodonika, alifatika, supstituisanog alifatika, arila ili supstituisanog arila; Y i M su isti ili različiti i svaki je monovalentan katjon; ili M i Y zajedno je dvovalentni katjon;
svako x i y je nezavisno ceo broj između 0 i 30,
gde su R100, R101i R103nezavisno izabrani od vodonika, halogena, izborno supstituisanog C1-C8alkila, izborno supstituisanog C2-C8alkenila, izborno supstituisanog C2-C8alkinila, izborno supstituisanog C3-C8cikloalkila, izborno supstituisanog C1-C8alkoksi, izborno supstituisanog C1-C8alkilamino i izborno supstituisanog C1-C8arila;
R105, R106i R107su nezavisno izabrani od vodonika, halogena, izborno supstituisanog C1-C24alkila, izborno supstituisanog C2-C24alkenila, izborno supstituisanog C2-C24alkinila, izborno supstituisanog C3-C24cikloalkila, izborno supstituisanog C1-C24alkoksi, izborno supstituisanog C1-C24alkilamino i izborno supstituisanog C1-C24arila;
R10je vodonik, halogen, alifatik, supstituisani alifatik, aril ili supstituisani aril; i
gde "supstituisan" označava zamenu jednog ili više vodoničnih radikala u datoj strukturi radikalom naznačenog supstituenta izabranog od halo, alkil, alkenil, alkinil, aril, heterociklil, tiol, alkiltio, ariltio, alkiltioalkil, ariltioalkil, alkilsulfonil, alkilsulfonilalkil, arilsulfonilalkil, alkoksi, ariloksi, aralkoksi, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, arilaminokarbonil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, haloalkil, amino, trifluorometil, cijano, nitro, alkilamino, arilamino, alkilaminoalkil, arilaminoalkil, aminoalkilamino, hidroksi, alkoksialkil, karboksialkil, alkoksikarbonilalkil, aminokarbonilalkil, acil, aralkoksikarbonil, karboksilne kiseline, sulfonske kiseline, sulfonil, fosfonske kiseline, heteroarila, heterociklika i alifatika.
[0014] Pronalazak se dalje odnosi na prolekove antipsihotičnih lekova koji postaju aktivna sredstva posle in vivo primene. Pronalazak se dalje odnosi na produženo oslobađanje antipsihotičnih lekova.
DETALJAN OPIS SLIKA
[0015]
Slika 1: PXRD spektar jedinjenja-7.
Slika 2: IR spektar jedinjenja-7.
Slika 3: Raman spektar jedinjenja-7.
Slika 4: TGA termogram jedinjenja-7.
Slika 5: DSC termogram jedinjenja-7.
Slika 6: Farmakodinamička (PD) studija jedinjenja-4 u modelu lokomocije indukovanom sa AMPH.
Slika 7 Farmakodinamička (PD) studija jedinjenja-7 u modelu lokomocije indukovanom sa AMPH.
Slika 8: Koncentracija aripiprazola u plazmi posle intravenske primene (0.5 mg/Kg) jedinjenja 7 na pacove.
Slika 9: Koncentracija aripiprazola, dehidroaripiprazola i jedinjenja 7 u plazmi posle intramuskularne primene 30 mg/Kg jedinjenja 7 na pse.
[0016] Jedan aspekt predmetnog pronalaska daje jedinjenje koje ima opštu formulu V:
ili njegove geometrijske izomere, enantiomere, diastereomere, racemate, farmaceutski prihvatljive soli i solvate navedenog,
gde predstavlja prostu ili dvogubu vezu;
w je 4
R5je izab
gde z je 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7;
svako R20i R21je nezavisno izabrano od vodonika, alifatika, supstituisanog alifatika, arila ili supstituisanog arila; Y i M su isti ili različiti i svaki je monovalentan katjon; ili M i Y zajedno je dvovalentni katjon; i
svako x i y je nezavisno ceo broj između 0 i 30,
gde su R100, R101i R103nezavisno izabrani od vodonika, halogena, izborno supstituisanog C1-C8alkila, izborno supstituisanog C2-C8alkenila, izborno supstituisanog C2-C8alkinila, izborno supstituisanog C3-C8cikloalkila, izborno supstituisanog C1-C8alkoksi, izborno supstituisanog C1-C8alkilamino i izborno supstituisanog C1-C8arila;
R105, R106i R107su nezavisno izabrani od vodonika, halogena, izborno supstituisanog C1-C24alkila, izborno supstituisanog C2-C24alkenila, izborno supstituisanog C2-C24alkinila, izborno supstituisanog C3-C24cikloalkila, izborno supstituisanog C1-C24alkoksi, izborno supstituisanog C1-C24alkilamino i izborno supstituisanog C1-C24arila;
R10je vodonik, halogen, alifatik, supstituisani alifatik, aril ili supstituisani aril; i
gde "supstituisan" označava zamenu jednog ili više vodoničnih radikala u datoj strukturi sa radikalom naznačenog supstituenta izabranog od halo, alkil, alkenil, alkinil, aril, heterociklil, tiol, alkiltio, ariltio, alkiltioalkil, ariltioalkil, alkilsulfonil, alkilsulfonilalkil, arilsulfonilalkil, alkoksi, ariloksi, aralkoksi, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, arilaminokarbonil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, haloalkil, amino, trifluorometil, cijano, nitro, alkilamino, arilamino, alkilaminoalkil, arilaminoalkil, aminoalkilamino, hidroksi, alkoksialkil, karboksialkil, alkoksikarbonilalkil, aminokarbonilalkil, acil, aralkoksikarbonil, karboksilne kiseline, sulfonske kiseline, sulfonil, fosfonske kiseline, heteroarila, heterociklika i alifatika.
[0017] Supstituenti naznačeni kao vezani preko varijabilnih tačaka vezivanja mogu biti vezani za bilo koji dostupni položaj na strukturi prstena.
U poželjnom primeru izvođenja, R5grupa je izabrana od:
gde su R105, R106i R107nezavisno izabrani od vodonika, halogena, izborno supstituisanog C1-C24alkila, izborno supstituisanog C2-C24alkenila, izborno supstituisanog C2-C24alkinila, izborno supstituisanog C3-C24cikloalkila, izborno supstituisanog C1-C24alkoksi, izborno supstituisanog C1-C24alkilamino i izborno supstituisanog C1-C24arila.
[0018] U poželjnijem primeru izvođenja, R5je izabran od:
1
gde je svako x i y nezavisno ceo broj između 0 i 30, i R105, R106, i R107su kao što su definisani u prethodnom tekstu.
[0019] U poželjnijem primeru izvođenja, x je ceo broj između 5 i 20.
[0020] U jednom primeru izvođenja, promenljiva R5u formuli V i njihovi geometrijski izomeri, enantiomeri, diastereomeri, racemati, farmaceutski prihvatljive soli ili solvati su izabrani iz grupe navedene u tabeli u daljem tekstu.
[0021] U poželjnijem primeru izvođenja, R5je izabran iz Tabele 1.
Tabela 1
1
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
[0022] U poželjnijem primeru izvođenja, R5je izabran iz Tabele 2:
2
Tabela 2
[0023] U poželjnijem primeru izvođenja, R5je izabran iz Tabele 3:
4
Tabela 3
[0024] U poželjnijem primeru izvođenja, R5je izabran iz Tabele 4: Tabela 4
[0025] U poželjnom primeru izvođenja, obezbeđeno je jedinjenje koje ima formulu XIX:
gde je R5izabran iz Tabele 1. Poželjnije jedinjenje je tamo gde je R5izabran iz Tabela 2-4.
[0026] Reprezentativna jedinjenja prema pronalasku su ona izabrana iz Tabele A u daljem tekstu ili njihovi geometrijski izomeri, enantiomeri, diastereomeri, racemati, farmaceutski prihvatljive soli i solvati navedenog:
A ael ab T
[0027] U poželjnom primeru izvođenja, obezbeđeno je jedinjenje koje ima formulu XX:
gde je R5izabran iz Tabele 1.
[0028] Reprezentativna jedinjenja prema pronalasku su ona izabrana iz Tabele B u daljem tekstu ili njihovi geometrijski izomeri, enantiomeri, diastereomeri, racemati, farmaceutski prihvatljive soli i solvati navedenog:
4
B a abel T
[0029] Opšti postupak za prevođenje jedinjenja laktama formule XXIII sa sekundarnim amidima u supstituisane tercijarne amide je dat u daljem tekstu (Šema 1).
Šema 1
Formula XXV Formula XXVI Formula XXVII
[0030] Pored reakcije aldehida ili ketona do jedinjenja formule XXIII, mogu se koristiti drugi postupci za prevođenje sekundarnih laktamskih grupa. Na primer, može se koristiti alkilacija nakon koje je usledilo dodavanje natrijuma u inertnim rastvaračima, ili dodavanje kalijum hidroksida ili natrijum hidroksida nakon koga je usledilo dodavanje alkil halogenida. Sintetički postupci na bazi mikrotalasa takođe se mogu koristiti za prevođenje sekundarnih laktama u suptituisana tercijarna laktamska jedinjenja ove prijave. (Za opšti prikaz videti March J. Advanced Organic Chemistry, Wiley, 1992; Inoue et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 58, 2721-2722, 1985; Mijin et al., J.Serb. Chem. Soc., 73(10) 945-950, 2008; Bogdal et al. Molecules, 1999, 4, 333-337; SAD Patent br.5,041,659).
[0031] Pronalazak se dalje odnosi na produženo dostavljanje jedinjenja formule XXIII-V, primenom jedinjenja formule V
[0032] Posle primene jedinjenja formule V osetljiva R5grupa može biti odvojena enzimatski, hemijski ili preko prve faze metabolizma dajući jedinjenje formule XXIII-V. Bez vezivanja za bilo koju teoriju, postulirano je da za neka od jedinjenja formule V, oslobađanje jedinjenja formule XXIII-V posle odvajanja R5grupe rezultuje u terapeutski aktivnom sredstvu. Na primer takav aktivni sastojak može biti aripiprazol, ziprasadon ili bifeprunoks. U jednom primeru izvođenja, oblici za produženo oslobađanje sadrže terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule XXIII-V u krvotoku pacijenta tokom perioda od najmanje oko 36 časova posle primene jedinjenja formule I. U poželjnom primeru izvođenja, jedinjenje prema pronalasku daje produženo oslobađanje matičnog leka (Formula XXIII-V) tokom više časova, dana, nedelja ili meseci kada se primenjuje parenteralno na subjekta. Na primer, jedinjenja mogu da obezbede produženo oslobađanje matičnog leka do 7, 15, 30, 60, 75 ili 90 dana ili duže. Bez vezivanja za teoriju, veruje se da jedinjenja prema pronalasku formiraju nerastvorljiv depo posle parenteralne primene, na primer subkutane, intramuskularne ili intraperitonealne injekcije.
Definicije
[0033] U daljem tekstu su navedene definicije različitih termina korišćenih za opisivanje ovog pronalaska. Ove definicije važe za termine kao što su korišćeni u ovoj specifikaciji i patentnim zahtevima, osim ukoliko nije drugačije ograničeno u specifičnim slučajevima, bilo pojedinačno ili kao deo veće grupe.
[0034] "Alfatična grupa" ili "alifatik" je nearomatična grupa koja može biti zasićena (npr. prosta veza) ili sadrži jednu ili više jedinica nezasićenja, npr., dvogubih i/ili trogubih veza. Alifatična grupa može biti linearna, granata ili ciklična, da sadrži ugljenik, vodonik ili, izborno, jedan ili više heteroatoma i može biti supstituisana ili nesupstituisana.
[0035] Alifatična grupa, kada je korišćena kao linker, poželjno sadrži između 1 i 24 atoma, poželjnije između 4 do 24 atoma, poželjnije između 4 do 12 atoma, tipičnije između 4 i 8 atoma. Alifatična grupa, kada je korišćena kao supstituent, poželjno sadrži između 1 i 24 atoma, poželjnije između 1 do 10 atoma, poželjnije između 1 do 8 atoma, poželjnije između 1 i 6 atoma. Pored alifatičnih ugljovodoničnih grupa, alifatične grupe obuhvataju, na primer, polialkoksialkile, kao što su polialkilen glikoli, poliamini i poliimini, na primer. Takve alifatične grupe mogu biti dalje supstituisane. Razume se da alifatične grupe mogu da obuhvataju alkil, supstitusiane alkil, alkenil, supstitusiane alkenil, alkinil, supstitusiane alkinil grupe koje su ovde opisane.
[0036] Termin " supstitusiani karbonil" obuhvata jedinjenja i grupe koji sadrže ugljenik vezan sa dvogubom vezom za atom kiseonika, i njihove tautomerne oblike. Primeri grupa koje sadrže supstituisani karbonil obuhvataju aldehide, ketone, karboksilne kiseline, amide, estre, anhidride, itd. Termin "karbonil grupa" označava grupe kao što su "alkilkarbonil" grupe pri čemu je alkil grupa kovalentno vezana za karbonil grupu, "alkenilkarbonil" grupe pri čemu je alkenil grupa kovalentno vezana za karbonil grupu, "alkinilkarbonil" grupe pri čemu je alkinil grupa kovalentno vezana za karbonil grupu, "arilkarbonil" grupe pri čemu je aril grupa kovalentno vezana za karbonil grupu. Pored toga, ovaj termin takođe označava grupe pri čemu su jedan ili više heteroatoma kovalentno vezani za karbonil grupu. Na primer, ovaj termin obuhvata grupe kao što su, na primer, aminokarbonil grupe, (pri čemu je atom azota vezan za ugljenik karbonil grupe, npr., amid).
[0037] Termin "acil" označava vodonik, alkil, delimično zasićen ili potpuno zasićen cikloalkil, delimično zasićen ili potpuno zasićeni heterociklus, arilom i heteroarilom supstituisane karbonil grupe. Na primer, acil obuhvata grupe kao što su (C1-C6)alkanoil (npr., formil, acetil, propionil, butiril, valeril, kaproil, t-butilacetil, itd.), (C3-C6)cikloalkilkarbonil (npr., ciklopropilkarbonil, ciklobutilkarbonil, ciklopentilkarbonil, cikloheksilkarbonil, itd.), heterociklični karbonil (npr., pirolidinilkarbonil, pirolid-2-on-5-karbonil, piperidinilkarbonil, piperazinilkarbonil, tetrahidrofuranilkarbonil, itd.), aroil (npr., benzoil) i heteroaroil (npr., tiofenil-2-karbonil, tiofenil-3-karbonil, furanil-2-karbonil, furanil-3-karbonil, 1H-piroil-2-karbonil, 1H-piroil-3-karbonil, benzo[b]tiofenil-2-karbonil, itd.). Pored toga, alkil, cikloalkil, heterociklus, aril i heteroaril deo acil grupe može biti bilo koja od grupa opisanih u odgovarajućim definicijama. Kada je naznačena kao "izborno supstituisana", acil grupa može biti nesupstituisana ili izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata (tipično, jedan do tri supstituenata) nezavisno
1
izabranih iz grupe supstituenata navedenih u daljem tekstu u definiciji za "supstituisan" ili alkil, cikloalkil, heterociklus, aril i heteroaril deo acil grupe može biti supstituisan kao što je opisan u prethodnom tekstu u poželjnom i poželjnijem spisku supstituenata, respektivno.
[0038] Termin "alkil" obuhvata linearne ili granate radikale koji imaju jedan do dvadeset atoma ugljenika ili, poželjno, jedan do dvanaest atoma ugljenika. Poželjniji alkil radikali su "niži alkil" radikali koji imaju jedan do deset atoma ugljenika. Najpoželjniji su niži alkil radikali koji imaju jedan do osam atoma uljenika. Primeri takvih radikala obuhvataju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, izo-amil, heksil i slično.
[0039] Termin "alkenil" obuhvata linearne ili granate radikale koji imaju najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvogubu vezu dva do dvadeset atoma ugljenika ili, poželjno, dva do dvanaest atoma ugljenika. Poželjniji alkenil radikali su "niži alkenil" radikali koji imaju dva do deset atoma ugljenika i poželjnije oko dva do osam atoma ugljenika. Primeri alkenil radikala obuhvataju etenil, alil, propenil, butenil i 4-metilbutenil. Termini "alkenil", i "niži alkenil", obuhvataju radikale koji imaju "cis" i "trans" orijentacije, ili alternativno, "E" i "Z" orijentacije.
[0040] Termin "alkinil" obuhvata linearne ili granate radikale koji imaju najmanje jednu ugljenik-ugljenik trogubu vezu dva do dvadest atoma ugljenika ili, poželjno, dva do dvadeset atoma ugljenika. Poželjniji alkinil radikali su "niži alkinil" radikali koji imaju dva do deset atoma ugljenika i poželjnije oko dva do osam atoma ugljenika. Primeri alkinil radikala obuhvataju propargil, 1-propinil, 2-propinil, 1-butin, 2-butinil i 1-pentinil.
[0041] Termin "cikloalkil" obuhvata zasićene karbociklične radikale koji imaju tri do oko dvanaest atoma ugljenika. Termin "cikloalkil" obuhvata zasićene karbociklične radikale koji imaju tri do oko dvanaest atoma ugljenika. Poželjniji cikloalkil radikali su "niži cikloalkil" radikali koji imaju tri do oko osam atoma ugljenika. Primeri takvih radikala obuhvataju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.
[0042] Termin "cikloalkenil" obuhvata delimično nezasićene karbociklične radikale koji imaju tri do dvanaest atoma ugljenika. Cikloalkenil radikali koji su delimično nezasićeni karbociklični radikali koji sadrže dve dvogube veze (koje mogu ili ne moraju biti konjugovane) mogu biti označeni kao "cikloalkildienil". Poželjniji cikloalkenil radikali su "niži cikloalkenil" radikali koji imaju četiri do oko osam atoma ugljenika. Primeri takvih radikala obuhvataju ciklobutenil, ciklopentenil i cikloheksenil.
[0043] Termin "alkoksi" obuhvata linearne ili granate radikale koji sadrže oksi od kojih svaki ima alkil delove od jednog do dvadeset atoma ugljenika ili, poželjno, jednog do dvanaest atoma ugljenika. Poželjniji alkoksi radikali su "niži alkoksi" radikali koji imaju jedan do deset atoma
2
ugljenika i poželjnije koji imaju jedan do osam atoma ugljenika. Primeri takvih radikala obuhvataju metoksi, etoksi, propoksi, butoksi i terc-butoksi.
[0044] Termin "alkoksialkil" obuhvata alkil radikale koji imaju jedan ili više alkoksi radikala vezanih za alkil radikale, to jest, tako da formiraju monoalkoksialkil i dialkoksialkil radikale.
[0045] Termin "aril", pojedinačno ili u kombinaciji, označava karbocikličan aromatičan sistem koji sadrži jedan, dva ili tri prstena pri čemu takvi prstenovi mogu biti vezani zajedno na viseći način ili mogu biti fuzionisani. Termin "aril" obuhvataju aromatične radikale kao šo su fenil, naftil, tetrahidronaftil, indan i bifenil.
[0046] Termini "heterociklil", "heterociklus" "heterocikličan" ili "heterociklo" obuhvata zasićene, delimično nezasićene i nezasićene radikale oblika prstena koji sadrže heteroatom, koji takođe mogu biti označeni kao "heterociklil", "heterocikloalkenil" i "heteroaril" odgovarajuće, gde heteroatomi mogu biti izabrani od azota, sumpora i kiseonika. Primeri zasićenih heterociklil radikala obuhvataju zasićenu 3 do 6-članu heteromonocikličnu grupu koja sadrži 1 do 4 atoma azota (npr. pirolidinil, imidazolidinil, piperidino, piperazinil, itd.); zasićenu 3 do 6-članu heteromonocikličnu grupu koja sadrži 1 do 2 atoma kiseonika i 1 do 3 atoma azota (npr. morfolinil, itd.); zasićenu 3 do 6-članu heteromonocikličnu grupu koja sadrži 1 do 2 atoma sumpora i 1 do 3 atoma azota (npr., tiazolidinil, itd.). Primeri delimično nezasićenih heterociklil radikala obuhvataju dihidrotiofen, dihidropiran, dihidrofuran i dihidrotiazol. Heterociklil radikali mogu da obuhvataju pentavalentni azot, kao što je u tetrazolijum i piridinijum radikalima. Termin "heterociklus" takođe obuhvata radikale gde su heterociklil radikali fuzionisani sa aril ili cikloalkil radikalima. Primeri takvih fuzionisanih bicikličnih radikala obuhvataju benzofuran, benzotiofen i slično.
[0047] Termin "heteroaril" obuhvata nezasićene heterociklil radikale. Primeri heteroaril radikala obuhvataju nezasićene 3 do 6 –članu heteromonocikličnu grupu koja sadrži 1 do 4 atoma azota, na primer, pirolil, pirolinil, imidazolil, pirazolil, piridil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, triazolil (npr., 4H-1,2,4-triazolil, 1H-1,2,3-triazolil, 2H-1,2,3-triazolil, itd.) tetrazolil (npr. 1H-tetrazolil, 2H-tetrazolil, itd.), itd.; nezasićenu kondenzovanu heterociklil grupu koja sadrži 1 do 5 atoma azota, na primer, indolil, izoindolil, indolizinil, benzimidazolil, hinolil, izohinolil, indazolil, benzotriazolil, tetrazolopiridazinil (npr., tetrazolo[1,5-b]piridazinil, itd.), itd.; nezasićenu 3 do 6-članu heteromonocikličnu grupu koja sadrži atom kiseonika, na primer, piranil, furil, itd.; nezasićenu 3 do 6-članu heteromonocikličnu grupu koja sadrži atom sumpora, na primer, tienil, itd.; nezasićenu 3- do 6-članu heteromonocikličnu grupu koja sadrži 1 do 2 atoma kiseonika i 1 do 3 atoma azota, na primer, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil (npr., 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, itd.) itd.; nezasićenu kondenzovanu heterociklil grupu koja sadrži 1 do 2 atoma kisenonika i 1 do 3 atoma azota (npr. benzoksazolil, benzoksadiazolil, itd.); nezasićenu 3 do 6-članu heteromonocikličnu grupu koja sadrži 1 do 2 atoma sumpora i 1 do 3 atoma azota, na primer, tiazolil, tiadiazolil (npr., 1,2,4- tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, itd.) itd.; nezasićenu kondenzovanu heterociklil grupu koja sadrži 1 do 2 atoma sumpora i 1 do 3 atoma azota (npr., benzotiazolil, benzotiadiazolil, itd.) i slično.
[0048] Termin "heterocikloalkil" obuhvata heterociklo-supstituisane alkil radikale. Poželjniji heterocikloalkil radikali su "niži heterocikloalkil" radikali koji imaju jedan do šest atoma ugljenika u heterociklo radikalima.
[0049] Termin "alkiltio" obuhvata radikale koji sadrže linearni ili granati alkil radikal, od jednog do oko deset atoma ugljenika vezanih za dvovalentni atom sumpora. Poželjni alkiltio radikali imaju alkil radikale od jednog do dvadeset atoma ugljenika ili, poželjno, jednog do dvanaest atoma ugljenika. Poželjniji alkiltio radikali koji imaju alkil radikale su "niži alkiltio" radikali koji imaju jedan do deset atoma ugljenika. Najpoželjnii su alkiltio radikali koji imaju niže alkil radikale od jednog do oko atoma ugljenika. Primeri takvih nižih alkiltio radikala su metiltio, etiltio, propiltio, butiltio i heksiltio.
[0050] Termini "aralkil" ili "arilalkil" obuhvataju aril-supstituisane alkil radikale kao što su benzil, difenilmetil, trifenilmetil, feniletil i difeniletil.
[0051] Termin "ariloksi" obuhvata aril radikale vezane preko atoma kiseonika za druge radikale.
[0052] Termini "aralkoksi" ili "arilalkoksi" obuhvataju aralkil radikale vezane preko atoma kiseonika za druge radikale.
[0053] Termin "aminoalkil" obuhvata alkil radikale supstituisane sa amino radikalima. Poželjni aminoalkil radikali imaju alkil radikale koji imaju oko jedan do dvadeset atoma ugljenika ili, poželjno, jedan do dvanaest atoma ugljenika. Poželjniji aminoalkil radikali su "niži aminoalkil" koji imaju alkil radikale koji imaju jedan do deset atoma ugljenika. Najpoželjniji su aminoalkil radikali koji imaju niže alkil radikale koji imaju jedan do osam atoma ugljenika. Primeri takvih radikala obuhvataju aminometil, aminoetil i slično.
[0054] Termin "alkilamino" označava amino grupe koje su supstituisane sa jednim ili više alkil radikala. Poželjni alkilamino radikali imaju alkil radikale koji imaju oko jedan do dvadest atoma ugljenika ili, poželjno, jedan do dvanaest atoma ugljenika. Poželjniji alkilamino radikali su "niži alkilamino" koji imaju alkil radikale koji imaju jedan do deset atoma ugljenika. Najpoželjni su alkilamino radikali koji imaju niže alkil radikale koji imaju jedan do osam atoma ugljenika. Pogodni niži alkilamino može biti monosupstituisan N-alkilamino ili disupstituisan N,N-alkilamino, kao što je N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino ili slično.
4
[0055] Termin "linker" označava organsku grupu koja povezuje dva dela jedinjenja. Linkeri tipično sadrže direktnu vezu ili atom kao što je kiseonik ili sumpor, jedinicu kao što je NR8C(O), C(O)NH, SO, SO2, SO2NH ili lanac atoma, kao što su supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, arilalkil, arilalkenil, arilalkinil, heteroarilalkil, heteroarilalkenil, heteroarilalkinil, heterociklilalkil, heterociklilalkenil, heterociklilalkinil, aril, heteroaril, heterociklil, cikloalkil, cikloalkenil, alkilarilalkil, alkilarilalkenil, alkilarilalkinil, alkenilarilalkil, alkenilarilalkenil, alkenilarilalkinil, alkinilarilalkil, alkinilarilalkenil, alkinilarilalkinil, alkilheteroarilalkil, alkilheteroarilalkenil, alkilheteroarilalkinil, alkenilheteroarilalkil, alkenilheteroarilalkenil, alkenilheteroarilalkinil, alkinilheteroarilalkil, alkinilheteroarilalkenil, alkinilheteroarilalkinil, alkilheterociklilalkil, alkilheterociklilalkenil, alkilhererociklilalkinil, alkenilheterociklilalkil, alkenilheterociklilalkenil, alkenilheterociklilalkinil, alkinilheterociklilalkil, alkinilheterociklilalkenil, alkinilheterociklilalkinil, alkilaril, alkenilaril, alkinilaril, alkilheteroaril, alkenilheteroaril, alkinilhereroaril, čijih jedan ili više metilena mogu biti prekinuti ili završeni sa O, S, S(O), SO2, N(R8), C(O), supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani heterociklik; gde R8je vodonik, acil, alifatik ili supstituisani alifatik. U jednom primeru izvođenja, linker B je između jednog do dvadest četiri atoma, poželjno jednog do dvadest atoma, poželjno između jednog do osam atoma, poželjnije jednog do šest atoma, i najpoželjnije četiri do šest atoma. U nekim primerima izvođenja, linker je C(O)NH(alkil) lanac ili alkoksi lanac.
[0056] Termin "supstituisan" označava zamenu jednog ili više vodoničnih radikala u datoj strukturi sa radikalom naznačenog supstituenta uključujući, ali bez ograničenja na: halo, alkil, alkenil, alkinil, aril, heterociklil, tiol, alkiltio, ariltio, alkiltioalkil, ariltioalkil, alkilsulfonil, alkilsulfonilalkil, arilsulfonilalkil, alkoksi, ariloksi, aralkoksi, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, arilaminokarbonil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, haloalkil, amino, trifluorometil, cijano, nitro, alkilamino, arilamino, alkilaminoalkil, arilaminoalkil, aminoalkilamino, hidroksi, alkoksialkil, karboksialkil, alkoksikarbonilalkil, aminokarbonilalkil, acil, aralkoksikarbonil, karboksilne kiseline, sulfonsku kiselinu, sulfonil, fosfonsku kiselinu, aril, heteroaril, heterociklik i alifatik. Razume se da supstituent može biti dalje supstituisan.
[0057] Radi jednostavnosti, hemijske grupe koje su definisane i navedene u specifikaciji mogu biti jednovalentne hemijske grupe (npr., alkil, aril, itd.) ili multivalentne grupe pod odgovarajućim strukturnim okolnostima jasnim stručnjacima iz date oblasti tehnike. Na primer, "alkil" grupa može biti označena kao monovalentni radikal (npr. CH3-CH2-), ili u drugim slučajevima, bivalentna vezujuća grupa može biti "alkil," u kom slučaju stručnjaci iz date oblasti tehnike će razumeti da je alkil dvovalentni radikal (npr., -CH2-CH2-), koji je ekvivalentan terminu "alkilen." Slično, u okolnostima u kojima su potrebne dvovalentne grupe i označene su kao "alkoksi", "alkilamino", "ariloksi", "alkiltio", "aril", "heteroaril", "heterociklik", "alkil" "alkenil", "alkinil", "alifatik", ili "cikloalkil", stručnjaci iz date oblasti tehnike će razumeti da termini alkoksi", "alkilamino", "ariloksi", "alkiltio", "aril", "heteroaril", "heterociklik", "alkil", "alkenil", "alkinil", "alifatik", ili "cikloalkil" označavaju odgovarajuću dvovalentnu grupu.
[0058] Termini "halogen" ili "halo" kao što su ovde korišćeni, označavaju atom izabran od fluora, hlora, broma i joda.
[0059] Termin "jedinjenje" je ovde definisan tako da obuhvata farmaceutski prihvatljive soli, solvate, hidrate, polimorfe, enantiomere, diastereoizomere, racemate i slično jedinjenja koja imaju formulu kao što je navedena ovde.
[0060] Termin "šećer" obuhvata aldozu, ketoaldozu, alditole, ketoze, aldonske kiseline, ketoaldonske kiseline, aldarinske kiseline, ketoaldarinske kiseline, amino šećere, keto-amino šećere, uronske kiseline, ketouronske kiseline, laktone i keto-laktone. Šećerna grupa može biti triozil, tetraozil, pentozil, heksozil, heptozil, oktozil i nonozil radikale. Heksozil šećeri obuhvataju alozu, altrozu, glukozu, manozu, gulozu, idozu, galaktozu, talozu, fruktozu, riboheksulozu, arabino-heksulozu i liksoheksulozu. Pentozil šećeri obuhvataju ribozu, arabinozu, ksilozu, liksozu, ribulozu i ksilulozu.
[0061] Supstituenti naznačeni kao vezani preko varijabilnih tačaka vezivanja mogu biti vezani za bilo koji pogodan položaj na strukturi prstena.
[0062] Kao što je ovde korišćen, termin "efikasna količina predmetnih jedinjenja," u vezi sa predmetnim postupkom tretmana, označava količinu predmetnog jedinjenja koja, kada je isporučena kao deo željenog režima doze, dovodi do upravljanja neurološkim i psihijatrijskim poremećajima do klinički prihvatljivih standarda.
[0063] Neurološki i psihijatrijski poremećaji obuhvataju, ali bez ograničenja na, poremećaje kao što su cerebralni deficit posle operacije srčanog bajpasa i graftinga, šlog, cerebralna ishemija, trauma kičmene moždine, trauma glave, perinatalna hipoksija, srčani zastoj, hipoglikemijsko oštećenje neurona, demenciju (uključujući demenciju indukovanu SIDA-om), Alchajmerovu bolest, Huntington-ovu horeu, amiotrofnu lateralnu sklerozu, okularno oštećenje, retinopatiju, kognitivne poremećaje, idiopatsku i lekom-indukovanu Parkinsonovu bolest, mišićne spazme i poremećaje povezane sa mišićnom spastičnošću uključujući tremore, epilepsiju, konvulzije, cerebralne deficite sekundarne produženom statusu epileptikusu, migrenu (uključujući migrenoznu glavobolju), urinarnu inkontinenciju, toleranciju supstance, apstinencijalni sindrom kod zloupotrebe supstanci (uključujući, supstance kao što su opijati, nikotin, proizvode od duvana, alkohol, benzodiazepine, kokain, sedative, hipnotike, itd.), psihoze, šizofreniju, anksioznost (uključujući generalizovani anksiozni poremećaj, panični poremećaj, socijalnu fobiju, opsesivno-kompulzivni poremećaj i post-traumatski stresni poremećaj (PTSD)), poremećaje raspoloženja (uključujući depresiju, maniju, bipolarne poremećaje), poremećaje cirkadijalnog ritma (uključujući džet leg i rad u smenama), trigeminalnu neuralgiju, gubitak sluha, tinitus, makularnu degeneraciju oka, povraćanje, edem mozga, bol (uključujući stanja akutnog i hroničnog bola, težak bol, uporan bol, neuropatski bol, inflamatorni bol i posttraumatski bol), tardivnu diskineziju, poremećaje spavanja (uključujući narkolepsiju), poremećaj smanjene pažnje / hiperaktivnosti i poremećaj ponašanja.
[0064] Termin "tretman" označava bilo koji postupak, aktivnost, primenu, terapiju ili slično, u kome je sisar, uključujući čoveka, podvrgnut medicinskoj pomoći sa ciljem poboljšanja stanja sisara, direktno ili indirektno.
[0065] Kao što je ovde korišćen, termin "farmaceutski prihvatljiva so" označava one soli koje su, unutar obima racionalne medicinske procene, pogodne za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i nižih životinja bez nepotrebne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora i slično, i u skladu su sa razumnim odnosom koristi/rizika. Farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate u stanju tehnike. Na primer, S. M. Berge, et al. opisuju farmaceutski prihvatljive soli detaljno u J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977). Soli mogu biti pripremljene in situ u toku krajnje izolacije i prečišćavanja jedinjenja prema pronalasku, ili posebno reakcijom funkcionalne grupe slobodne baze sa pogodnom organskom kiselinom ili neorganskom kiselinom. Primeri farmaceutski prihvatljivih netoksičnih kiselih adicionih soli obuhvataju, ali bez ograničenja na, soli amino grupe formirane sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, sumporna kiselina i perhlorna kiselina ili sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, maleinska kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina, laktobionska kiselina ili malonska kiselina ili upotrebom drugih postupaka korišćenih u tehnici kao što je jonska izmena. Druge farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju, ali bez ograničenja na, adipat, alginat, askorbat, aspartat, benzensulfonat, benzoat, bisulfat, borat, butirat, kamforat, kamforsulfonat, citrat, ciklopentanpropionat, diglukonat, dodecilsulfat, etansulfonat, format, fumarat, glukoheptonat, glicerofosfat, glukonat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hidrojodid, 2-hidroksi-etansulfonat, laktobionat, laktat, laurat, lauril sulfat, malat, maleat, malonat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenilpropionat, fosfat, pikrat, pivalat, propionat, stearat, sukcinat, sulfat, tartrat, tiocijanat, p-toluensulfonat, undekanoat, valerat soli i slično. Reprezentativne soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala obuhvataju soli natrijuma, litijuma, kalijuma, kalcijuma, magnezijuma i slično. Dalje farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju, kada je odgovarajuće, netoksične amonijum, kvaternarne amonijum i amin katjone formirane upotrebom protiv-jone kao što su halogenid, hidroksid, karboksilat, sulfat, fosfat, nitrat, alkil koji ima 1 do 6 atoma ugljenika, sulfonat i aril sulfonat.
[0066] Kao što je ovde korišćen, termin "farmaceutski prihvatljiv estar" označava estre koji hidrolizuju in vivo i obuhvataju one koji se lako razlažu u ljudskom telu telu tako da ostane matično jedinjenje ili njegova so. Pogodne estarske grupe obuhvataju, na primer one poreklom od farmaceutski prihvatljivih alifatičnih karboksilnih kiselina, naročito alkanoičnih, alkenoičnih, cikloalkanoičnih i alkandioidnih kiselina, u kojima svaka alkil ili alkenil grupa povoljno nema više od 6 atoma ugljenika. Primeri određenih estara obuhvataju, ali bez ograničenja na, formate, acetate, propionate, butirate, akrilate i etilsukcinate.
[0067] Kao što je ovde korišćen, "farmaceutski prihvatljiv nosač" je određen tako da obuhvata bilo koji i sve rastvarače, disperzione medijume, omotače, antibakterijska i antigljivična sredstva, izotonična i sredstva za odlaganje apsorpcije i slično, kompatibilne sa farmaceutskom primenom, kao što je sterilna voda bez pirogena. Pogodni nosači su opisani u najnovijem izdanju Remington’s Pharmaceutical Sciences, standardnom referentnom tekstu u toj oblasti, koji je ovde obuhvaćen referencom. Poželjni primeri takvih nosača ili razblaživača obuhvataju, but ali bez ograničenja na, vodu, fiziološki rastvor, Ringerovi rastvori, rastvor dekstroze i 5% humani serum albumin. Lipozomi i nevodeni nosači kao što su masna ulja takođe se mogu koristiti. Upotreba takvih medijuma i sredstava za farmaceutski aktivne supstance je dobro poznata u stanju tehnike. Osim ukoliko je bilo koji konvencionalni medijum ili sredstvo nekompatibilno sa aktivnim jedinjenjem, razmatrana je njegova upotreba u kompozicijama. Dopunska aktivna jedinjenja takođe mogu biti ugrađena u kompozicije.
[0068] Sintetisana jedinjenja mogu biti odvojena iz reakcione smeše i dalje prečišćena pomoću postupka kao što je hromatografija na koloni, tečna hromatografija pod visokim pritiskom ili rekristalizacija. Kao što može biti jasno stručnjaku iz date oblasti, dodatni postupci za sintezu jedinjenja formula koje su ovde date biće očigledni stručnjacima iz date oblasti tehnike. Dodatno, različiti sintetički koraci mogu biti izvedeni u naizmeničnoj sekvenci ili redosledu da bi se dobila željena jedinjenja. Sintetičke hemijske transformacije i metodologije zaštitne grupe (zaštita i deprotekcija) korisne u sintezi jedinjenja koja su ovde opisana su poznate u stanju tehnike i obuhvataju, na primer, one kao što su opisane u R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); i L. Paquette, ed., Enciklopedic of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), i njihova kasnija izdanja.
[0069] Jedinjenja opisana ovde mogu da sadrže jedan ili više asimetričnih centara i na taj način daju enantiomere, diastereomere i druge stereoizomerne oblike koji mogu biti definisani, prema apsolutnoj stereohemiji, kao (R)- ili (S)- , ili kao (D)- ili (L)- za aminokiseline. Predmetni pronalazak je određen tako da obuhvata sve takve moguće izomere, kao i njihove racemske i optički čiste oblike. Optički izomeri mogu biti pripremljeni od njihovih odgovarajućih optički aktivnih prekursora pomoću postupaka opisanih u prethodnom tekstu, ili razdvajanjem racemskih smeša. Razdvajanje se može izvesti u prisustvu sredstva za razdvajanje, hromatografijom ili ponovljenim kristalizacijama ili pomoću neke kombinacije ovih tehnika koje su poznate stručnjaku iz date oblasti tehnike. Dodatni detalji u vezi sa razdvajanjima mogu se naći u Jacques, et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981). Kada jedinjenja opisana ovde sadrže olefinske dvogube veze, druga nezasićenja, ili druge centre geometrijske asimetrije, i osim ukoliko je drugačije naznačeno, namera je da jedinjenja obuhvataju E i Z geometrijske izomere i/ili cis- i trans-izomere. Slično tome, svi tautomerni oblici su takođe određeni kao obuhvaćeni. Konfiguracija bilo koje ugljenik-ugljenik dvogube veze koja se ovde javlja je izabrana samo radi prikladnosti i nije bila namera da označava određenu konfiguraciju osim ukoliko tekst tako ne nalaže; na taj način ugljenik- ugljenik dvoguba veza ili ugljenik-heteroatom dvoguba veza prikazane ovde proizvoljno kao trans mogu biti cis, trans, ili smeša ta dva u bilo kojoj proporciji.
[0070] Termini "produženo oslobađanje", "produžena isporuka" i "prošireno oslobađanje" su korišćeni naizmenično ovde za označavanje da jedinjenja formule V, gde je prisutna osetljiva R5grupa, obezbeđuje oslobađanje jedinjenja preko bilo kog mehanizma uključujući sporu kinetiku apsorpcije prvog reda ili kinetiku apsorpcije reda nula, tako da je rezultujuće jedinjenje bez R5grupe prisutno u pacijentu, u efikasnoj količini, tokom vremenskog perioda koji je duži od vremenskog perioda koji rezultuje iz primene odgovarajućeg leka bez R5grupe pojedinačno (tj. ne kao prolek prema pronalasku). Mehanizam za vremensko oslobađanje može biti posledica nekoliko faktora uključujući, ali bez ograničenja na, smanjenje rastvorljivosti posle konjugacije R5, rezultujući u postepenijem rastvaranju i sporijem oslobađanju R5konjugovanih jedinjenja (Formula V) delovanjem enzima seruma ili hemijske hidrolize.
[0071] U jednom primeru izvođenja, jedinjenja formule V prema predmetnom pronalasku obezbeđuju produženi period u toku koga je aktivno sredstvo apsorbovano na taj način obezbeđujući duže trajanje delovanja po dozi nego što je trenutno očekivano. Ovo dovodi do ukupnog poboljšanja parametara doziranja kao što su, na primer uzimanje aktivnog sredstva dva puta na dan gde je prethodno bilo potrebno doziranje od četiri puta na dan. Alternativno, mnoga aktivna sredstva trenutno data u učestalosti doziranja od jednom na dan, nemaju farmakokinetičke osobine pogodne za intervale doziranja od tačno dvanaest ili dvadeset i četiri časa. Potreba za produženi period adsorpcije aktivnog sredstva za trenutno aktivno sredstvo u jednoj dozi još uvek postoji i bila bi takođe korisna. "Efikasne količine" ili "terapeutski efikasna količina" proleka prema pronalasku je zasnovana na onoj količini matičnog leka za koju se smatra da obezbeđuje klinički korisnu terapiju pacijentu. Međutim, prolek prema pronalasku obezbeđuje efikasnu količinu tokom dužeg vremenskog perioda po dozi nego što je ona od matičnog leka po istoj dozi kada je pojedinačno isporučen.
Farmaceutske kompozicije
[0072] Farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku sadrže terapeutski efikasnu količinu jedinjenja prema predmetnom pronalasku formulisanu zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili ekscipijenasa.
[0073] Kao što je ovde korišćen, termin "farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens" označava netoksičan, inertan čvrsti, polu-čvrsti ili tečni punilac, razblaživač, inkapsulirajući materijal ili pomoćnu formulaciju bilo kog tipa. Neki primeri materijala koji mogu da služe kao farmaceutski prihvatljivi nosači su šećeri kao što su laktoza, glukoza i saharoza; ciklodekstrini kao što su alfa-(α), beta- (β) i gama- (γ) ciklodekstrini; skrobovi kao što su kukuruzni skrob i skrob od krompira; celuloza i njeni derivati kao što su natrijum karboksimetil celuloza, etil celuloza i celuloza acetat; tragant u prahu; slad; želatin; talk; ekscipijensi kao što su kakao puter i voskovi za supozitorije; ulja kao što su ulje od kikirikija, ulje pamuka, suncokretovo ulje, susamovo ulje, maslinovo ulje, kukuruzno ulje i sojino ulje; glikoli kao što je propilen glikol; estri kao što je etil oleat i etil laurat; agar; puferujuća sredstva kao što su magnezijum hidroksid i aluminijum hidroksid; alginska kiselina; voda bez pirogena; izotoničan fiziološki rastvor; Ringerov rastvor; etil alkohol i fosfatno puferisane rastvore, kao i drugi netoksični kompatibilni lubrikanti kao što su natrijum lauril sulfat i magnezijum stearat, kao i sredstva za bojenje, sredstva za oslobađanje, sredstva za oblaganje, zaslađivači, sredstva za poboljšanje ukusa i parfemišuća sredstva, konzervansi i antioksidanti takođe mogu biti prisutni u kompozicijama, prema proceni formulatora.
[0074] Farmaceutske kompozicije ovog pronalasku mogu biti primenjivane oralno, parenteralno, pomoću spreja za inhalaciju, topikalno, rektalno, nazalno, bukalno, vaginalno ili preko implantiranog rezervoara, poželjno oralnom primenom ili primenom putem injekcije. Farmaceutske kompozicije ovog pronalaska mogu da sadrže bilo koje konvencionalne netoksične farmaceutski prihvatljive nosače, adjuvanse ili prenosioce. U nekim slučajevima, pH formulacije može biti podešena sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama, bazama ili puferima da bi se pojačala stabilnost formulisanog jedinjenja ili njegovog oblika isporuke. Termin parenteralni kao što je korišćen ovde obuhvata subkutane, intrakutane, intravenske, intramuskularne, intraartikularne, intraarterijske, intrasinovijalne, intrasternalne, intratekalne, intralezione i intrakranijalne injekcione ili infuzione tehnike.
[0075] Tečni oblici doze za oralnu primenu obuhvataju farmaceutski prihvatljive emulzije, mikroemulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Pored aktivnih jedinjenja, tečni oblici doze mogu da sadrže inertne razblaživače uobičajeno korišćene u stanju tehnike kao što su, na primer, voda ili drugi rastvarači, solubilizujuća sredstva i emulgatori kao što su etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, dimetilformamid, ulja (naročito, ulja pamuka, kikirikija, kukuruza, klicina, maslinova, ricinusa i susama), glicerol, tetrahidrofurfuril alkohol, polietilen glikoli i estri masnih kiselina i sorbitana i njihove smeše. Pored inertnih razblaživača, oralne kompozicije takođe mogu da obuhvataju ađuvanse kao što su sredstva za vlaženje, emulgujuća i suspendujuća sredstva, zaslađivači, sredstva za poboljšanje ukusa i parfemišuća sredstva.
[0076] Injektabilni preparati, na primer, sterilne injektabilne vodene ili uljane suspenzije, mogu biti formulisani prema poznatom stanju tehnike upotrebom pogodnih dispergujućih ili sredstava za vlaženje i suspendujućih sredstava. Sterilni injektabilni preparat takođe može biti sterilni injektabilni rastvor, suspenzija ili emulzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer, kao rastvor u 1,3-butandiolu. Među prihvatljivim nosačima i rastvaračima koji se mogu koristiti su voda, Ringerov rastvor, U.S.P. i izotoničan rastvor natrijum hlorida. Pored toga, sterilna, masna ulja su konvencionalno korišćena kao rastvarač ili suspendujući medijum. Za ovu svrhu bilo koje blago masno ulje može biti korišćeno uključujući sintetičke mono- ili digliceride. Pored toga, masne kiseline kao što je oleinska kiselina su korišćene u pripremi injektabilnih preparata.
[0077] Injektabilne formulacije mogu biti sterilizovane, na primer, filtracijom kroz filter koji zadržava bakterije, ili ugradnjom sterilizujućih sredstava u obliku sterilnih čvrstih kompozicija koje mogu biti rastvorene ili dispergovane u sterilnoj vodi ili drugom sterilnom injektabilnom medijumu pre upotrebe.
[0078] U cilju produženja efekta leka, često je poželjno usporiti apsorpciju leka iz subkutane ili intramuskularne injekcije. Ovo se može postići upotrebom tečne suspenzije kristalnog ili amorfnog materijala sa slabom rastvorljivošću u vodi. Stopa apsorpcije leka tada zavisi od njegove stope rastvaranja, koja, zatim, može da zavisi od veličine kristala i oblika kristala.
1
Alternativno, odložena apsorpcija parenteralno pimenjenog oblika leka je postignuta rastvaranjem ili suspendovanjem leka u uljastom nosaču. Injektabilni deo oblici su pripremljeni formiranjem mikroinkapsulirajućih matrica leka u biorazgradivim polimerima kao što je polilaktid-poliglikolid. U zavisnosti od odnosa leka prema polimeru i prirode određenog polimera koji je korišćen, stopa oslobađanja leka može biti kontrolisana. Primeri drugih biorazgradivih polimera obuhvataju poli(ortoestre) i poli(anhidride). Depo injektabilne formulacije su takođe pripremljene obuhvatanjem leka u lipozome ili mikroemulzije koji su kompatibilni sa telesnim tkivima.
[0079] Kompozicije za rektalnu ili vaginalnu primenu supoželjno supozitorije koje mogu biti pripremljene mešanjem jedinjenja ovog pronalaska sa pogodnim neiritirajućim ekscipijensima ili nosačima kao što su kakao puter, polietilen glikol ilivosak za supozitorije koji su čvrsti na temperaturi sredine, ali su tečni na telesnoj temperaturi i prema tome se tope u rektumu ili vaginalnoj duplji i oslobađaju aktivno jedinjenje.
[0080] Čvrsti oblici doze za oralnu primenu obuhvataju kapsule, tablete, pilule, praškove i granule. U takvim čvrstim oblicima doze, aktivno jedinjenje je mešano sa najmanje jednim inertnim, farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom ili nosačem kao što je natrijum citrat ili dikalcijum fosfat i/ili: a) puniocima ili ekstenderima kao što su skrobovi, laktoza, saharoza, glukoza, manitol i silicijumova kiselina, b) vezujućim sredstvima kao što su, na primer, karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinilpirolidinon, saharoza i akacija, c) humektantima kao što je glicerol, d) sredstvima za raspadanje kao što su agar-agar, kalcijum karbonat, skrob od krompira ili tapioke, alginska kiselina, određeni silikati i natrijum karbonat, e) sredstvima za sprečavanje stvaranja rastvora kao što je parafin, f) ubrzivačima apsorpcije kao što su kvaternarna amonijum jedinjenja, g) sredstvima za vlaženje kao što su, na primer, cetil alkohol i glicerol monostearat, h) apsorbentima kao što su kaolin i bentonit glina, i i) lubrikantima kao što su talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat i njihove smeše. U slučaju kapsula, tableta i pilula, oblik doze takođe može da sadrži puferujuća sredstva.
[0081] Čvrste kompozicije sličnog tipa takođe mogu biti korišćene kao punioci u mekano i tvrdo-punjenim želatinskim kapsulama upotrebom takvih ekscipijenasa kao što je laktoza ili mlečni šećer kao i polietilen glikoli visoke molekulske težine i slično.
[0082] Čvrsti oblici doze tableta, dražeja, kapsula, pilula i granula mogu biti pripremljeni sa omotačima i ljuskama kao što su gastrorezistentni omotači i drugi omotači dobro poznati u tehnici farmaceutske formulacije. Oni mogu izborno da sadrže sredstva za neprozirnost i takođe mogu biti takvog sastava da oslobađaju aktivni sastojak (sastojke) samo, ili preferencijalno u
2
određeni deo intestinalnog trakta, izborno, na odloženi način. Primeri ugrađujućih kompozicija koje se mogu koristiti obuhvataju polimerne supstance i voskove.
[0083] Oblici doze za topikalnu ili transdermalnu primenu jedinjenja prema ovom pronalasku obuhvataju masti, paste, kreme, losione, gelove, praškove, rastvore, sprejeve, inhalante ili flastere. Aktivna komponenta je pomešana pod sterilnim uslovima sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i bilo kojim potrebnim konzervansima ili puferima kao što može biti potrebno. Oftalmička formulacija, kapi za uši, masti za oči, praškovi i rastvori su takođe razmatrani kao unutar obima ovog pronalaska.
[0084] Masti, paste, kreme i gelovi mogu da sadrže, pred aktivnog jedinjenja prema ovom pronalasku, ekscipijense kao što su životinjske i biljne masti, ulja, voskovi, parafini, skrob, tragant, derivati celuloze, polietilen glikoli, silikoni, bentoniti, silicijumova kiselina, talk i cink oksid ili njihove smeše.
[0085] Praškovi i sprejevi mogu da sadrže, pored jedinjenja ovog pronalaska, ekscipijense kao što su laktoza, talk, silicijumuva kiselina, aluminijum hidroksid, kalcijum silikati i poliamidni prašak ili smeše ovih supstanci. Sprejevi mogu dodatno da sadrže uobičajene propelante kao što su hlorofluorougljovodonici.
[0086] Transdermalni flasteri imaju dodatnu korist obezbeđivanja kontrolisane isporuke jedinjenja na telo. Takvi oblici doze mogu biti pripremljeni rastvaranjem ili dispergovanjem jedinjenja u odgovarajući medijum. Pojačivači apsorpcije takođe mogu biti korišćeni za povećanje fluksa jedinjenja kroz kožu. Stopa može biti kontrolisana obezbeđivanjem membrane za kontrolu stope ili dispergovanjem jedinjenja u polimerni matriks ili gel.
[0087] Za pulmonalnu primenu, terapeutska kompozicija prema pronalasku je formulisana i primenjena na pacijenta u čvrstom ili tečnom čestičnom obliku direktnom primenom npr., inhalacijom u respiratorni sistem. Čvrsti ili tečni čestični oblici aktivnog jedinjenja pripremljenog za izvođenje predmetnog pronalaska obuhvataju čestice respirabilne veličine: to jest, čestice veličine dovoljno male da prođu kroz usta i grkljan posle inhalacije i u bronhije i alveole pluća. Isporuka aerosolizovanoh lekova, naročito aerosolizovanih antibiotika, je poznata u stanju tehnike (videti, na primer SAD Pat. br. 5,767,068 za VanDevanter et al., SAD Pat. br.
5,508,269 za Smith et al., i WO 98/43650 od Montgomery. Diskusija pulmonalne isporuke antibiotika se takođe nalazi u SAD Pat. br.6,014,969.
[0088] "Terapeutski prihvatljiva količina" jedinjenja prema pronalasku označava količinu jedinjenja koja pruža terapeutski efekat tretiranom subjektu, na razumnom odnosu koristi/rizika primenljivom na bilo koji medicinski tretman. Terapeutski efekat može biti objektivan (tj., merljiv pomoću nekih testova ili markera) ili subjektivan (tj., subjekat daje indikaciju ili oseća efekat). Efikasna količina jedinjenja opisana u prethodnom tekstu može biti u opsegu od oko 0.1 mg/Kg do oko 500 mg/Kg, poželjno od oko 1 do oko 50 mg/Kg. Efikasne doze će takođe varirati u zavisnosti od puta primene, kao i verovatnoće istovremene primene sa drugim sredstvima. Biće jasno, međutim, da će ukupna dnevna upotreba jedinjenja i kompozicija prema predmetnom pronalasku biti odlučena od strane nadležnog lekara unutar obima racionalne medicinske procene. Specifičan terapeutski efikasan nivo doze za bilo kog određenog pacijenta zavisiće od različitih faktora uključujući poremećaj koji se leči i težinu poremećaja; aktivnost specifičnog jedinjenja koje je korišćeno; specifične kompozicije koja je korišćena; starosti, telesne težine, opšteg zdravlja, pola i ishrane pacijenta; vremena primene, puta primene i stope izlučivanja specifičnog jedinjenja koje je korišćeno; trajanja tretmana; lekova koji su korišćeni u kombinaciji ili istovremeno sa specifičnim jedinjenjem koje je korišćeno; i sličnih faktora koji su dobro poznati u medicinskoj oblasti.
[0089] Ukupna dnevna doza jedinjenja ovog pronalaska primenjena na čoveka ili drugu životinju u jednoj ili u podeljenim dozama može biti u količinama, na primer, od 0.01 do 50 mg/kg telesne težine ili više, obično od 0.1 do 25 mg/kg telesne težine. Kompozicije jedne doze mogu da sadrže takve količine ili njihove umnoške tako da grade dnevnu dozu. Uopšteno, režimi lečenja prema predmetnom pronalasku sadrže primenu na pacijenta kod koga postoji potreba za takvim tretmanom od oko 10 mg do oko 1000 mg jedinjenja (jednog ili više) ovog pronalaska na dan u jednoj ili višestrukim dozama.
[0090] Jedinjenja formula opisanih ovde mogu, na primer, biti primenjivana putem injekcije, intravenski, intraarterijski, subdermalno, intraperitonealno, intramuskularno ili subkutano; ili oralno, bukalno, nazalno, transmukozalno, topikalno, u oftalmičkom preparatu, ili inhalacijom, sa dozom u opsegu od oko 0.1 do oko 500 mg/kg telesne težine, alternativno dozama između 1 mg i 1000 mg/dozi, prema zahtevima određenog leka. Postupci ovde razmatraju primenu efikasne količine jedinjenja ili kompozicije jedinjenja da bi se postigao željeni ili navedeni efekat. Količina aktivnog sastojka koja se može kombinovati sa farmaceutskim ekscipijensima ili nosačima za proizvodnju oblika jedne doze variraće u zavisnosti od tretiranog domaćina i određenog načina primene. Tipični preparat će sadržati od oko 5% do oko 95% aktivnog jedinjenja (tež./tež.). Alternativno, takvi preparati mogu da sadrže od oko 20% do oko 80% aktivnog jedinjenja.
[0091] Mogu biti potrebne niže ili više doze od onih koje su navedene u prethodnom tekstu. Specifični režimi doziranja i tretmana za bilo kog određenog pacijenta zavisiće od različitih faktora, uključujući aktivnost specifičnih jedinjenja koja su korišćena, starost, telesnu težinu, opšti zdravstveni status, pol, ishranu, vreme primene, stopu izlučivanja, kombinaciju leka, težinu
4
i tok bolesti, stanje ili simptome, podložnost pacijenta bolesti, stanje ili simptome, i procenu nadležnog lekara.
[0092] Posle poboljšanja stanja pacijenta, ako je neophodno može biti primenjena održavajuća doza jedinjenja, kompozicije ili kombinacije prema ovom pronalasku. Zatim, doza ili učestalost primene, ili oba, mogu biti smanjeni, kao funkcija simptoma, do nivoa na kome je poboljšano stanje održavano kada su simptomi ublaženi do željenog nivoa. Pacijenti mogu, međutim, da zahtevaju isprekidani tretman na dugotrajnoj bazi posle bilo koje ponovne pojave simptoma bolesti.
PRIMERI
[0093] Jedinjenja i postupci prema predmetnom pronalasku biće bolje shvaćeni u vezi sa sledećim primerima, koji su namenjeni samo kao ilustracija, a ne da ograničavaju obim pronalaska. Različite promene i modifikacije opisanih primera izvođenja biće jasne stručnjacima iz date oblasti tehnike i takve promene i modifikacije uključujući, bez ograničenja, one koje se odnose na hemijske strukture, supstituente, derivate i/ili formulacije prema pronalasku mogu biti pripremljene bez udaljavanja od obima priloženih patentnih zahteva. Opšta metodologija za pripremu jedinjenja laktama može se naći u sledećim publikacijama: SAD patent br. 7,160,888; SAD patent br.5,462,934; SAD patent br. 4,914,094; SAD patent br.4,234,584; SAD patent br.
4,514,401; SAD patent br. 5,462,934; SAD patent br. 4,468,402; WO 2006/090273 A2; WO 2008/150848 A1; WO 2006/112464 A1; WO 2008/132600 A1.
Priprema 7-(4-(4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il)butoksi)-1-(hidroksimetil)-3,4-dihidrohinolin-2(1H)-ona (Primer 1: Jedinjenje A1)
[0094] Smeša aripiprazola (20g, 45 mmol), trietilamina (1mL, 7.1 mmol), vodenog rastvora formaldehida (37% vodeni rastvor, 70 mL) i dimetilformamida (200 mL) je zagrevana do 80°C u trajanju od 20 časova. Reakciona smeša je hlađena, razblažena etil acetatom (400 mL) i isprana vodom/fiziološkim rastvorom (1:1, 3 x 500 mL). Organska faza je sušena preko MgSO4, filtrirana i isparavana do sušenja pod vakuumom da bi se dobio hemi-aminal A1 kao bela čvrsta supstanca (18.6 g, koja sadrži 25% aripiprazol, 65% prinos na bazi A1).
<1>H NMR (CDCl3, 300MHz) složena smeša signala zbog kontaminacije sa aripiprazolom, glavni signal δ 5.34 (s, 2H, OHCH2N); m/z (M<+>H) 478 i 480.
(7-(4-(4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il)butoksi)-2-okso-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)metil benzilkarbamat (Primer 2: Jedinjenje 28)
[0095] U rastvor hemi-aminala A1 iz Primera 1 (4 g, 8.4 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0.15g, 1.3 mmol) i trietilamina (1.1 mL, 7.5 mmol) u dihlorometanu (30 mL) dodat je benzilizocijanat (1.03 mL, 8.3 mmol) i reakciona smeša je mešana 24 časa. Reakciona smeša je zatim zagrevana na 35°C u trajanju od 20 časova, hlađena i isprana vodom/fiziološkim rastvorom (1:1, 50 mL). Organska faza je sušena preko MgSO4, filtrirana i isparavana pod vakuumom. Ostatak je dalje prečišćen hromatografijom na siliki eluiranjem sa etil acetatom/dihlorometanom/metanolom (1:1:0.1) da bi se dobio željeni proizvod kao prljavo bela pena (530 mg, 14% prinos).<1>H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 1.58-1.88 (m, 4H), 2.48 (t, 2H), 2.60-2.72 (m, 6H), 2.85 (m, 2H), 300-3.12 (m, 4H), 3.96 (t, 2H), 4.40 (d, 2H), 5.13 (NH), 5.96 (s, 2H), 6.58 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.92-6.98 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.23-7.35 (m, 6H); m/z (M<+>H) 611.12 i 613.10.
[0096] Sledeća jedinjenja su pripremljena na analogan način Primeru 2.
[0097] (7-(4-(4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il)butoksi)-2-okso-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)metil etil karbonat (Primer 3: Jedinjenje 79) Željeni proizvod je izolovan kao žuto ulje (830 mg, 24% prinos).<1>H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 1.78 (t, 3H), 1.52-1.61 (m, 2H), 1.63-1.76 (m, 2H), 2.31-2.40 (m, 2H), 2.40-2.60 (m, 6H), 2.73-2.80 (m, 2H), 2.91-2.99 (m, 4H), 3.96 (t, 3H), 4.11 (q, 2H), 5.87(s, 2H), 6.60-6.70 (m, 2H), 7.07-7.12 (m, 2H), 7.24-7.30 (m, 2H); m/z (M<+>H) 550.48 i 552.40.
[0098] butil (7-(4-(4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il)butoksi)-2-okso-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)metil karbonat (Primer 4: Jedinjenje 80) Željeni proizvod je izolovan kao žuto ulje (750 mg, 21% prinos).<1>H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 0.92 (t, 3H), 1.33-1.45 (m, 2H), 1.59-1.80 (m, 4H), 1.80-1.92 (m, 2H), 2.49 (t, 2H), 2.58-2.75 (m, 6H), 2.85 (t, 2H), 3.00-3.13 (m, 4H), 3.98 (t, 2H), 4.18 (t, 2H), 5.92 (s, 2H), 6.58 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.92-6.99 (m, 1H), 7.03 (dd, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H); m/z (M<+>H) 578.10 i 580.08.
[0099] (7-(4-(4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il)butoksi)-2-okso-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)metil heksil karbonat (Primer 5: Jedinjenje 81) Željeni proizvod je izolovan kao žuto ulje (1.77g, 62% prinos).<1>H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 0.80 (t, 3H), 1.15-1.30 (m, 6H), 1.50-1.60 (m, 4H), 1.65-1.73 (m, 2H), 2.35 (t, 2H), 2.41-2.60 (m, 6H), 2.78 (t, 2H), 2.88-3.00 (m, 4H), 3.95 (t, 2H), 4.06 (t, 2H), 5.86 (s, 2H), 6.60-6.70 (m, 2H), 7.05-7.15 (m, 2H), 7.22-7.28 (m 2H); m/z (M<+>H) 606.15 i 608.15.
[0100] decil (7-(4-(4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il)butoksi)-2-okso-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)metil karbonat (Primer 6: Jedinjenje 82) Željeni proizvod je izolovan kao žuto ulje (1.42g, 46% prinos).<1>H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 0.79 (m, 3H), 1.13-1.30 (m, 14H), 1.48-1.60 (m, 4H), 1.65-1.75 (m, 2H), 2.33 (t, 2H), 2.41-2.60 (m, 6H), 2.72-2.80 (m, 2H), 2.89-2.98 (m, 4H), 3.95 (t, 2H), 4.05 (t, 2H), 5.86 (s, 2H), 6.60-6.70 (m, 2H), 7.05-7.13 (m, 2H), 7.22-7.28 (m, 2H); m/z (M<+>H) 662.56 i 664.54.
[0101] (7-(4-(4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il)butoksi)-2-okso-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)metil heksadecil karbonat (Primer 7: Jedinjenje 83) Željeni proizvod je izolovan kao žuto ulje (1.55g, 44% prinos).<1>H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 0.80 (t, 3H), 1.10-1.29 (m, 26H), 1.49-1.60 (m, 4H), 1.65-1.75 (m, 2H), 2.33 (t, 2H), 2.43-2.55 (m, 6H), 2.78 (t, 2H), 2.90-2.95 (m, 4H), 3.95 (t, 2H), 4.05 (t, 2H), 5.84 (s, 2H), 6.60-6.68 (m, 2H), 7.05-7.12 (m, 2H), 7.24-7.29 (m, 2H); m/z (M-C10H20)<+>606.52 i 608.54.
[0102] (7-(4-(4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il)butoksi)-2-okso-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)metil morfolin-4-karboksilat (Primer 8: Jedinjenje 49) Željeni proizvod je izolovan kao žuto ulje (1.52g, 55% prinos).<1>H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 1.50-1.75 (m, 4H), 2.35 (t, 2H), 2.42-2.61 (m, 6H), 2.70-2.82 (m, 2H), 2.88-3.00 (m, 4H), 3.26-3.40 (m, 4H), 3.40-3.60 (m, 4H), 3.94 (t, 2H), 5.81 (s, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 7.05-7.13 (m, 2H), 7.20-7.30 (m, 2H); m/z (M<+>H) 591.11 i 593.15.
[0103] (7-(4-(4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il)butoksi)-2-okso-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)metil dietilkarbamat (Primer 9: Jedinjenje 84) Željeni proizvod je izolovan kao žuto ulje (0.83g, 31% prinos).<1>H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 1.00-1.20 (m, 6H), 1.65-1.88 (m, 4H), 2.45-2.52 (m, 2H), 2.58-2.83 (m, 6H), 2.82-2.90 (m, 2H), 3.00-3.12 (m, 4H), 3.18-3.38 (m, 4H), 3.97 (t, 2H), 5.91 (s, 2H), 6.58 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.94-6.98 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.15-7.20 (m, 2H); m/z (M<+>H) 577.48 i 579.46.
[0104] (7-(4-(4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il)butoksi)-2-okso-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)metil izopentil karbonat (Primer 10: Jedinjenje 84) U rastvor fozgena (20% u toluenu, 54 mL, 110 mmol) u tetrahidrofuranu (100 mL) dodavan je rastvor 3-metil-1-butanola (1.7 mL, 15.7 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) tokom 1 časa. Posle 4 časa isparljive materije su uklonjene pod vakuumom i ostatak je dodat u rastvor hemi-aminala A1 (3 g, 4.7 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0.3 g, 1.9 mmol), piridina (10 mL) i trietilamina (1.3 mL, 9.4 mmol) u dihlorometanu (30 mL). Posle mešanja od 72 časa, reakciona smeša je razblažena etil acetatom (100 mL) i isprana sa 5% vodenim rastvorom NaHCO3/fiziološkim rastvorom (1:1, 100 mL). Organska faza je sušena preko MgSO4, filtrirana i isparavana pod vakuumom. Ostatak je dalje prečišćen hromatografijom na siliki eluiranjem sa etil acetatom/dihlorometanom/metanolom (1:1:0.1) da bi se dobio željeni proizvod kao žuto ulje (1.54 g, 55% prinos).<1>H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 1.90-1.95 (m, 6H), 1.50-1.60 (m, 4H), 1.65-1.79 (m, 2H), 1.79-1.89 (m, 2H), 2.50 (t, 2H), 2.60-2.72 (m, 6H), 2.82-2.90 (m, 2H), 3.02-3.11 (m, 4H), 3.98 (t, 2H), 4.21 (t, 2H), 5.92 (s, 2H), 6.56 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.95-7.00 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.13-7.19 (m, 2H); m/z (M<+>H) 592.48 i 594.46.
(7-(4-(4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il)butoksi)-2-okso-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)metil acetat (Primer 11: Jedinjenje 1)
[0105]
[0106] Rastvor jedinjenja-A1 iz Primera-1, (50.63 g, 0.105 mol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (THF, 80 mL) je tretiran anhidridom sirćetne kiseline (15.3 mL, 0.16 mol) i zagrevan 2.0 časa na 60°C (uljano kupatilo). U gore navedeni rastvor, dodat je trietilamin (2.0 mL, 0.014 mol) i mešan je 16 časova na 60°C. Rastvarač je uklonjen upotrebom rotator isparivača. U rezultujuću sirovu smešu, dodati su etil acetat (150 mL) i heptan (50 mL). Rastvor je ispran sa NaHCO3(5% vodeni rastvor, 250 mL). Posle odvajanja dva sloja, pH vodenog sloja je podešena do iznad 7. Vodeni sloj je dalje ekstrahovan upotrebom organske smeše. Organski sloj je odvojen i ispran sa 5% NaHCO3rastvorom, a zatim dejonizovanom vodom i fiziološkim rastvorom. Rastvor je sušen upotrebom anhidrovanog MgSO4, filtriran i ispravan pod vakuumom. Dobijeni proizvod je prečišćen upotrebom hromatografije na koloni silika gela i upotrebom etanola: etil acetata (5:95) kao eluenta. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i dodata je d-vinska kiselina (12.5 g rastvoreno u 60:5 etanola: vode), rezultujući u taloženju željenog proizvoda (48.78 g, 89% prinos).<1>H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 1.73 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.50 (t, 2H), 2.68 (m, 6H), 2.87 (dd, 2H), 3.08 (m, 4H), 3.98 (t, 2H), 5.91 (s, 2H), 6.59 (m, 2H), 6.96 (dd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.15 (m, 2H).
[0107] Sledeća jedinjenja su pripremljena na analogan način Primeru 11.
[0108] (7-(4-(4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il)butoksi)-2-okso-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)metil dodekanoat (Primer 12: Jedinjenje 7) Željeni proizvod je izolovan kao kristalna čvrsta supstanca (0.3 g, 21 % prinos). Molekulska težina je potvrđena pomoću masene spektrometrijske analize. Slika 2-6 prikazje PXRD, IR, Raman, TGA spektar željenog proizvoda.<1>H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 0.87 (t, 3H), 1.24 (m, 16H), 1.62 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 2.36 (t, 2H), 2.49 (t, 2H), 2.68 (m, 6H), 2.86 (dd, 2H), 3.08 (m, 4H), 3.97 (t, 2H), 5.91 (s, 2H), 6.59 (m, 2H), 6.96 (dd, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.14 (m, 2H).
(7-(4-(4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il)butoksi)-2-okso-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)metil palmitat (Primer 13: Jedinjenje 10)
[0109]
[0110] Željeni proizvod je izolovan kao kristalna čvrsta supstanca (4.2 g, 70 % prinos). Molekulska težina (716.6) je potvrđena pomoću masene spektrometrijske analize.<1>H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 0.88 (t, 3H),1.25 (m, 24 H), 1.64 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 2.36 (t, 2H), 2.49 (t, 2H), 2.68 (m, 6H), 2.86 (dd, 2H), 3.08 (m, 4H), 3.97 (t, 2H), 5.92 (br s, 2H), 6.59 (dd, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.96 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.14 (m, 2H).
(7-(4-(4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il)butoksi)-2-okso-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)metil dekanoat (Primer 14: Jedinjenje 6)
[0111]
[0112] Hlorometil estar iz gore navedenog teksta je sušen preko 4 Å molekularnih sita. Rastvor aripiprazola (45 grama, 0.1 mol) u 1,4-dioksanu (800 mL) je ultrazvučno obrađen da bi se aripiprazol potpuno rastvorio, i zatim tretiran sa NaH (38 g, 0.95 mol, 60% disperzija) u jednom delu. Posle mešanja ove reakcione smeše u trajanju od 15 minuta na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je tretirana ukapavanjem hlorometil estra (0.3 mol) i katalitičke količine natrijum jodida (0.05 mol.). Rezultujuća zamućena smeša je zagrevana do 90°C u trajanju od 2 časa, hlađena do temperature sredine i sipana u vodu. Proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom, i kombinovani etil acetatni slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Hromatografija na koloni silika gela dala je željeni proizvod (12.5 gram, 70% prinos).<1>H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 0.87 (t, 3H), 1.20 (m, 12H), 1.63 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 2.35 (t, 2H), 2.50 (t, 2H), 2.68 (m, 6H), 2.86 (t, 2H), 3.08 (m, 4H), 3.97 (t, 2H), 5.92 (s, 2H), 6.58 (dd, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.14-7.17 (m, 2H); m/z (M<+>H) 632.88.
[0113] Sledeća jedinjenja (Primeri 15-29) su pripremljena na analogan način Primeru 2:
(7-(4-(4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il)butoksi)-2-okso-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)metil benzoat (Primer 15, Jedinjenje 31) Željeni proizvod je izolovan kao žuto ulje.
<1>H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 1.60-1.85 (m, 4H), 2.45 (t, 2H), 2.55-2.70 (m, 4H), 2.70-2.78 (m, 2H), 2.85-2.92 (m, 2H), 3.00-3.10 (m, 4H), 3.94 (t, 2H), 6.16 (s, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.90-6.95 (m, 1H), 7.05-7.18 (m, 2H), 7.35-7.42 (m, 2H), 7.52-7.60 (m, 1H), 8.00-8.08 (m, 2H). m/z (M<+>H) 582.3.
[0114] (7-(4-(4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il)butoksi)-2-okso-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)metil butirat (Primer 16, Jedinjenje 2) Željeni proizvod je izolovan hromatografijom na siliki eluiranjem sa etil acetatom/dihlorometanom/metanolom (1:1:0.1) da bi se dobilo žuto ulje (2.0g, 87% prinos).<1>H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 0.94 (t, 3H), 1.60-1.90 (m, 6H), 2.34 (t, 2H), 2.51 (t, 2H), 2.61-2.73 (m, 6H), 2.82-2.90 (m, 2H), 3.02-3.12 (m, 4H), 3.96 (t, 2H), 5.91 (s, 1H), 6.55-6.61 (m, 2H), 6.93-6.98 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.11-7.18 (m, 2H). m/z (M<+>H) 548.2 i 550.2.
[0115] (7-(4-(4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il)butoksi)-2-okso-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)metil heksanoat (Primer 17, Jedinjenje 4) Željeni proizvod je izolovan kao žuta čvrsta supstanca (3.69g, 87% prinos).<1>H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 0.78 (t, 3H), 1.11-1.28 (m, 4H), 1.40-1.78 (m, 6H), 2.20-2.40 (m, 4H), 2.40-2.60 (m, 6H), 2.73-2.81 (m, 2H), 2.85-3.00 (m, 4H), 3.88-4.00 (m, 2H), 5.75-5.83 (m, 2H), 6.55-6.62 (m, 2H), 7.03-7.12 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 2H). m/z (M<+>H) 576.4 i 578.4.
[0116] (7-(4-(4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il)butoksi)-2-okso-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)metil tetradekanoat (Primer 18, Jedinjenje 8) Željeni proizvod je izolovan kao svetlo žuta čvrsta supstanca (5.3g, 74% prinos).<1>H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 0.87 (t, 3H), 1.07-1.37 (m, 22H), 1.55-1.70 (m, 2H), 1.70-1.90 (m, 4H), 2.34 (t, 2H), 2.53 (t, 2H), 2.65-2.78 (m, 6H), 2.82-2.90 (m, 2H), 3.02-3.12 (m, 4H), 3.96 (t, 2H), 5.91 (s, 2H), 6.55-6.62 (m, 2H), 6.92-6.98 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.11-7.18 (m, 2H). m/z (M<+>H) 688.4 i 690.4.
[0117] (7-(4-(4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il)butoksi)-2-okso-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)metil oktanoat (Primer 19, Jedinjenje 5) Željeni proizvod je izolovan kao žuto ulje (2.2g, 87% prinos).<1>H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 0.82 (t, 3H), 1.15-1.35 (m, 10H, 1.55-1.87 (m, 6H), 2.34 (t, 2H), 2.53 (t, 2H), 2.65-2.73 (m, 4H), 2.85 (dd, 2H), 3.01-3.11 (m, 4H), 3.95 (t, 2H), 5.85-5.92 (m, 2H), 2.53-2.60 (m, 2H), 6.91-6.97 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.10-7.16 (m, 2H). m/z (M<+>H) 604.3 i 606.3.
[0118] (7-(4-(4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il)butoksi)-2-okso-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)metil izopropil karbonat (Primer 20, Jedinjenje 48) Željeni proizvod je izolovan kao narandžasto ulje (2.4g, 68% prinos).<1>H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 1.31 (d, 6H), 1.62-1.77 (m, 2H), 1.77-1.89 (m, 2H), 2.48 (t, 2H), 2.60-2.71 (m, 6H), 2.81-2.90 (m, 2H), 3.01-3.11 (m, 4H), 3.98 (t, 2H), 4.89-4.97 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 6.57 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.91-7.00 (m, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.11-7.18 (m, 2H). m/z (M<+>H) 564.3 i 566.3.
[0119] (7-(4-(4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il)butoksi)-2-okso-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)metil metilkarbamat (Primer 21, Jedinjenje 47) Željeni proizvod je izolovan kao žuta čvrsta supstanca (1.3g, 52% prinos).<1>H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 1.68-1.88 (m, 4H), 2.49 (dd, 2H), 2.60-2.73 (m, 6H), 2.80-2.90 (m, 5H), 3.02-3.12 (m, 4H), 3.95-4.02 (m, 2H), 5.90 (s, 2H), 6.57 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.93-6.70 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.10-7.19 (m, 2H). m/z (M<+>H) 535.5 i 537.5.
[0120] (7-(4-(4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il)butoksi)-2-okso-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)metil decilkarbamat (Primer 22, Jedinjenje 46) Željeni proizvod je izolovan kao žuta čvrsta supstanca (0.50g, 14% prinos).<1>H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 0.86 (t, 3H), 1.18-1.35 (m, 16H), 1.42-1.53 (m, 2H), 1.67-1.79 (m, 2H), 1.79-1.87 (m, 2H), 2.48 (t, 2H), 2.58-2.72 (m, 4H), 2.80-2.90 (m, 2H), 3.01-3.12 (m, 4H), 3.15-3.22 (m, 2H), 3.98 (t, 2H), 4.78 (NH), 5.90 (s, 2H), 6.58 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.93-7.00 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.10-7.16 (m, 2H). m/z (M<+>H) 661.6 i 663.6.
(7-(4-(4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il)butoksi)-2-okso-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)metil izobutirat (Primer 23, Jedinjenje 32)
[0121]<1>H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 1.18 (d, 6H), 1.68-1.88 (m, 4H), 2.45-2.73 (m, 9H), 2.87 (dd, 2H), 3.03-3.12 (m, 2H), 3.95 (t, 2H), 5.91 (s, 2H), 6.55-6.60 (m, 2H), 6.93-6.97 (m, 1H), 7.04-7.09 (m, 1H), 7.12-7.19 (m, 2H). m/z (M<+>H) 548.15.
(7-(4-(4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il)butoksi)-2-okso-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)metil ciklopentankarboksilat (Primer 24, Jedinjenje 33)
[0122]<1>H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 1.47-1.93 (m, 13H), 2.50-2.60 (m, 2H), 2.60-2.90 (m, 8H), 3.02-3.15 (m, 4H), 3.95 (t, 2H), 5.89 (s, 2H), 6.50-6.60 (m, 2H), 6.90-6.95 (m, 1H), 7.02-7.07 (m, 1H), 7.10-7.19 (m, 2H). m/z (M<+>H) 574.15.
1
(7-(4-(4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il)butoksi)-2-okso-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)metil ciklobutankarboksilat (Primer 25, Jedinjenje 34)
[0123]<1>H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 1.82-1.91 (m, 3H), 1.22-1.30 (m, 2H), 1.75-2.05 (m, 6H), 2.05-2.40 (m, 6H), 2.68-2.73 (m, 2H), 2.84-2.90 (m, 2H), 3.06-3.22 (m, 4H), 3.96 (t, 2H), 5.91 (s, 2H), 6.55-6.59 (m, 2H), 6.97 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.12-7.18 (m, 2H). m/z (M<+>H) 560.19.
(7-(4-(4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il)butoksi)-2-okso-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)metil cikloheksankarboksilat (Primer 26, Jedinjenje 35)
[0124]<1>H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 1.15-1.35 (m, 3H), 1.35-1.55 (m, 2H), 1.55-1.95 (m, 10H), 2.21-2.40 (m, 1H), 2.52-2.60 (m, 1H), 2.62-3.00 (m, 8H), 3.02-3.12 (m, 4H), 3.95 (t, 2H), 5.89 (s, 2H), 6.50-6.60 (m, 2H), 6.93-6.97 (m, 1H), 7.02-7.06 (m, 1H), 7.10-7.15 (m, 2H). m/z (M<+>H) 588.24.
(7-(4-(4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il)butoksi)-2-okso-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)metil 2-(2-metoksietoksi)acetat (Primer 27, Jedinjenje 40)
[0125]<1>H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 1.56-1.90 (m, 6H), 2.43-2.55 (m, 2H), 2.55-2.80 (m, 4H), 2.81-2.90 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.55-3.61 (m, 2H), 3.72-3.79 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 5.97 (s, 2H), 6.55-6.59 (m, 2H), 6.91-6.98 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.11-7.15 (m, 2H). m/z (M<+>H) 594.17.
(7-(4-(4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il)butoksi)-2-okso-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)metil 2-(2-(2-metoksietoksi)etoksi)acetat (Primer 28, Jedinjenje 41)
[0126]<1>H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 1.65-1.93 (m, 6H), 2.49-2.60 (m, 2H), 2.61-2.77 (m, 4H), 2.81-2.90 (m, 2H), 3.02-3.20 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 3.51-3.57 (m, 2H), 3.60-3.70 (m, 4H), 3.72-3.78 (m, 2H), 3.92-3.99 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 5.97 (s, 2H), 6.55-6.59 (m, 2H), 6.95-6.99 (m, 1H), 7.05-7.09 (m, 1H), 7.11-7.18 (m, 2H). m/z (M<+>H) 638.30.
(7-(4-(4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il)butoksi)-2-okso-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)metil pivalat (Primer 29, Jedinjenje 42)
[0127]<1>H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 1.21 (s, 9H), 1.65-1.88 (m, 4H), 2.45-2.55 (m, 2H), 2.60-2.73 (m, 6H), 2.82-2.91 (m, 2H), 3.02-3.13 (m, 4H), 3.95 (t, 2H), 5.89 (s, 2H), 6.54-6.60 (m, 2H), 6.92-6.99 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.13-7.17 (m, 2H); m/z (M<+>H) 562.39.
(7-(4-(4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il)butoksi)-2-okso-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)metil 2-hidroksietilkarbamat (Primer 30, Jedinjenje 36)
2
[0128] 2-(((7-(4-(4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il)butoksi)-2-okso-3,4-dihidrohinolin-1 (2H)-il)metoksi)karbonilamino)etil metakrilat (2.0g) je sintetisan na sličan način Primeru 2. Ovo je reagovalo sa 16% NH3/Me-OH na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova i zatim koncentrovano na 40°C. Ostatak je prečišćen hromatografijom na siliki eluiranjem sa 1:1:0.1 do 1:1:0.2 DCM/EtOAc/MeOH. Dobijeni žuto ulje je rekristalizovano iz EtOAc/heptana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (1.2g, 67%).
<1>H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 1.60-1.88 (m, 4H), 2.40-2.50 (m, 2H), 2.50-2.75 (m, 6H), 2.75-2.89 (m, 2H), 2.95-3.15 (m, 4H), 3.20-3.40 (m, 2H), 2.58-3.78 (m, 2H), 3.89-4.05 (m, 2H), 5.30-5.45 (m, NH), 5.91 (s, 2H), 6.55 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.91-6.96 (m, 1H), 6.98-7.03 (m, 1H), 7.04-7.18 (m, 2H). m/z (M<+>H) 565.16.
(7-(4-(4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il)butoksi)-2-okso-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)metil bis(2-hidroksietil)karbamat (Primer 31, Jedinjenje 37)
[0129] U rastvor hemi-aminala A1 (2 g, 0.0042 mol) u dihlorometanu (30 mL) na sobnoj temperaturi dodat je piridin (0.68mL), a zatim p-nitrofenilhloroformat (1.27 g, 0.0063 mol). Posle 90 minuta dodati su dietanolamin (3.5 g, 0.0334 mol) i trietilamin (1.2 mL, 0.084 mol). Posle 3 časa reakcija je razblažena dihlorometanom i isprana zasićenim NaHCO3, sušena preko MgSO4i isparavana. Ostatak je prečišćen na siliki eluiranjem sa 1:1:0.1 do 1:1:0.2 DCM/EtOAc/MeOH da bi se dobilo jedinjenje kao bezbojna guma (0.83g, 33%).
<1>H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 1.70-1.82 (m, 4H), 2.42-2.52 (m, 2H), 2.59-2.79 (m, 6H), 2.80-2.90 (m, 2H), 3.00-3.12 (m, 4H), 3.40-3.48 (m, 2H), 3.50-3.58 (m, 2H), 3.61-3.70 (m, 2H), 3.85-3.90 (m, 2H), 3.99-4.06 (m, 2H), 5.90 (m, 2H), 6.57 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.92-6.98 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H). m/z (M<+>H) 609.21.
(7-(4-(4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il)butoksi)-2-okso-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)metil 4-metilpiperazin-1-karboksilat (Primer 32, Jedinjenje 38)
[0130] Jedinjenje 141 je sintetisan na sličan način Primeru 28.
<1>H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 1.68-1.88 (m, 4H), 2.25-2.42 (m, 7H), 2.45-2.55 (m, 2H), 2.61-2.76 (m, 6H), 2.85 (dd, 2H), 3.02-3.16 (m, 4H), 3.40-3.60 (m, 4H), 3.97 (t, 2H), 5,92 (s, 2H), 6.59 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.92-6.98 (m, 1H), 7.02-7.07 (m, 1H), 7.10-7.16 (m, 2H). m/z (M<+>H) 604.24.
(7-(4-(4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il)butoksi)-2-okso-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)metil 1,4’-bipiperidin-1’-karboksilat (Primer 33, Jedinjenje 39)
[0131] Jedinjenje 142 je sintetisano na sličan način Primeru 28.
<1>H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 1.26-2.06 (m, 14H), 2.31-2.91 (m, 17H), 2.95-3.18 (m, 4H), 3.97 (t, 2H), 4.0-4.37 (m, 2H), 5.91 (s, 2H), 6.58 (dd, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.90-6.99 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.11-7.18 (m, 2H); m/z (M<+>H) 672.25.
7-(4-(4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il)butoksi)-1-(metoksimetil)-3,4-dihidrohinolin-2(1H)-on (Primer 34, Jedinjenje 100)
[0132] U smešu hemi-aminala A1 (2.0 g, 4.2 mmol) u dihlorometanu (20 mL) dodat je tionil hlorid (1.5 mL, 12.6 mmol) i smeša je mešana 2 časa na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu je dodat metanol (10 mL) i smeša mešana je dodatna 2 časa. Reakcija je sipana u NaHCO3(vodeni) i ekstrahovana sa dihlorometanom. Organska faza je sušena preko MgSO4, isparavana i ostatak je prečišćen na siliki eluiranjem sa 1:1:0.1 dihlorometanom/etil acetatom/metanolom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao krem čvrsta supstanca (1.3g, 63%).
<1>H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 1.65-1.83 (m, 4H), 2.47 (t, 2H), 2.58-2.70 (m, 6H), 2.82 (dd, 2H), 2.99-3.01 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.96 (t, 2H), 5.27 (s, 2H), 6.55 (dd, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.91-6.96 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.08-7.15 (m, 2H). m/z (M<+>H) 492.05.
1-(7-(4-(4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il)butoksi)-2-okso-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)-2-etoksi-2-oksoetil dekanoat (Primer 35, Jedinjenje 111)
[0133] Smeša aripiprazola (2.0 g, 4.5 mmol), etil glioksilata (50% rastvor u toluenu, 2.7 mL), K2CO3(0.49 g, 3.6 mmol), tetrabutilamonijum bromida (0.57 g, 1.8 mmol) i dihlorometana (20 mL) je zagrevana na refluksu u trajanju od 4 časa. Reakciona smeša je hlađena i brzo isprana vodom, sušena preko MgSO4i filtrirana. Rezultujući rastvor je tretiran piridinom (1.8 mL, 22.2 mmol) i zatim dekanoilhloridom (4.6 mL, 22.2 mmol). Posle mešanja od 3 časa, dodat je metanol (1 mL) i mešanje je izvođeno još 10 min. Reakciona smeša je isprana zasićenim NaHCO3(vodenim), sušena preko MgSO4i isparavana. Ostatak je prečišćen na siliki eluiranjem sa 1:1:0.1 dihlorometanom/etil acetatom/metanolom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje (1.2 g, 38%).
<1>H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 0.86 (t, 3H), 1.11 (t, 3H), 1.05-1.40 (m, 12H), 1.59-1.75 (m, 2H), 1.75-1.98 (m, 4H), 2.40-2.54 (m, 2H), 2.60-3.07 (m, 10H), 3.15-3.32 (m, 4H), 3.89-3.99 (m, 2H), 4.09-4.21 (m, 2H), 6.57 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.95-7.00 (m, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.12-7.20 (m, 2H), 7.27-7.32 (m, 1H). m/z (M<+>H) 704.38.
(7-(4-(4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il)butoksi)-2-okso-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)metil 4-acetamidobutanoat (Primer 36, Jedinjenje 44)
4
[0134] U suspenziju hemi-aminala A1 (2.6 g, 5.5 mmol) u dihlorometanu (30 mL) dodat je trietilamin (2.3 mL, 16.4 mmol), nakon čega je usledilo dodavanje metansulfonil hlorida (0.47 g, 6.0 mmol) tokom 3 min. Reakciona smeša je mešana 25 min i zatim je dodata N-acetil-4-aminobuterna kiselina (1.6 g, 10.1 mmol). Reakciona smeša je zatim zagrevana na refluksu u trajanju od 18 časova, hlađena i isprana zasićenim NaHCO3(vodenim). Organska faza je sušena preko MgSO4, filtrirana i isparavana. Ostatak je dalje prečišćen na siliki eluiranjem sa 1:1:0.1 do 1:1:0.2 dihlorometanom/etil acetatom/metanolom da bi se dobilo jedinjenje kao prljavo bela čvrsta supstanca (1.1g, 34%).
<1>H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 1.70-1.80 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 4H), 1.97 (s, 3H), 2.41 (t, 2H), 2.50-2.57 (m, 2H), 2.60-2.75 (m, 6H), 2.83-2.88 (m, 2H), 3.03-3.12 (m, 4H), 3.24-3.32 (m, 2H), 3.95-4.00 (m, 2H), 5.85-5.92 (m, 3H), 6.58 (d, 2H), 6.92-6.96 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.12-7.16 (m, 2H).). m/z (M<+>H) 605.08.
(7-(4-(4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il)butoksi)-2-okso-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)metil 4-oktanamidobutanoat (Primer 37, Jedinjenje 45)
[0135] Jedinjenje 149 (1.4 g) je sintetisano na sličan način jedinjenju 148.
<1>H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 0.79 (t, 3H), 1.10-1.28 (m, 8H), 1.38-1.48 (m, 2H), 1.50-1.77 (m, 6H), 1.93-2.00 (m, 2H), 2.25-2.40 (m, 4H), 2.40-2.60 (m, 6H), 2.72-2.81 (m, 2H), 2.87-3.02 (m, 6H), 3.90-4.00 (m, 2H), 5.82 (s, 2H), 6.58-6.63 (m, 2H), 7.04-7.02 (m, 2H), 7.20-7.30 (m, 2H). m/z (M<+>H) 689.47.
(5-(2-(4-(benzo[d]izotiazol-3-il)piperazin-1-il)etil)-6-hloro-2-oksoindolin-1-il)metil
heksanoat (Primer 38, Jedinjenje 322 – dato kao referenca)
[0136]
[0137] KORAK 1: Tionil hlorid (12.31 g, 103 mmol), a zatim katalitička količina N,N-dimetil formamida (DMF, 0.1 mL) je dodata u rastvor heksanske kiseline (10 g, 86 mmol) u dihlorometanu (DCM, 100 mL) na 25-30°C. Reakcioni rastvor je mešan na istoj temperaturi u trajanju od 2 časa pod atmosferom azota, posle potrošnje početnog materijala što je potvrđeno pomoću TLC analize. Isparljive materije su isparavane pod sniženim pritiskom ispod 40°C, čime je dobijeni viskozni tečni materijal, heksanoil hlorid (oko 10.5 g).
[0138] KORAK 2: U gore navedeni heksanoil hlorid, dodati su paraformaldehid (3.8 g, 128 mmol) i anhidrovani ZnCl2(0.232 g, 17 mmol) na 25-30°C pod inertnom atmosferom i zatim zagrevani do 90°C. Gusta masa je mešana na 90-95°C u trajanju od 5 časova, koja je posle hlađenja dala sirovi proizvod, hlorometil heksanoat koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela.
<1>H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 5.70 (s, 2H), 2.39-2.33 (m, 2H), 1.69-1.61(m, 2H), 1.33-1.28 (m, 4H), 0.90-0.88 (t, J=7, 3H).
[0139] KORAK 3: Hlorometil heksanoat (3.18 g, 19.0 mmol) u dihlorometanu (6 mL) dodat je u suspenziju ziprasidon slobodne baze (4.0 g, 9.6 mmol), trietil amina (4.0 mL, 27 mmol) i 4-dimetilamino piridina (DMAP, 0.708 g, 5 mmol) u dihlorid metanu (240 mL) na 25-30°C. Reakcioni rastvor je mešan u trajanju od 24 časa na istoj temperaturi. Sirova smeša je isprana vodom (100 mL), a zatim fiziološkim rastvorom (100 mL), posle isparavanja rastvarača pod vakuumom ispod 40°C čime je dobijen proizvod iz naslova, jedinjenje 322, koje je dalje prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela. (1.4 g, 27% prinos).
<1>H-NMR(CDCl3, 500 MHz): δ 7.92-7.90 (d, J=7.5,1H), 7.82-7.80 (d, J=7.5,1H), 7.48-7.45 (t, J=7.5,1H), 7.37-7.34 (t, J=7.5,1H), 7.17 (s,1H),7.05 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.60-3.55 (m,6H), 2.98-2.95 (t, J=7.5,2H), 2.79-2.78 (m, 4H),2.68-2.65 (t, J=8.5, 2H),2.35-2.32 (t, J=7.5,2H), 1.64-1.61 (t, J=7.5, 2H), 1.29-1.25 (m, 4H), 0.88-0.85 (t, J=7, 3H).
Masa (m/z) = 541 [M<+>+ 1].
(5-(2-(4-(benzo[d]izotiazol-3-il)piperazin-1-il)etil)-6-hloro-2-oksoindolin-1-il)metil dodekanoat (Primer 39, Jedinjenje 324 - dato kao referenca)
[0140] Jedinjenje 324 je sintetisano na sličan način jedinjenju 322, Primer 38.
<1>H-NMR(CDCl3, 500 MHz): δ 7.92-7.90 (d, J=7.5, 1H), 7.82-7.80 (d, J=7.5,1H) ,7.48-7.45 (t, J=7.5, 1H), 7.37-7.34 (t, J=7.5, 1H), 7.17 (s, 1H),7.05 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.60-3.55 (m, 6H), 2.98-2.95 (t, J=8, 2H), 2.79-2.77 (m, 4H),2.68-2.65 (t, J=8, 2H),2.34-2.31 (t, J=7,2H), 1.63-1.60 (m, ,2H), 1.24(s, 16H), 0.89-0.86 (t, J=7, 3H).
Masa (m/z) = 625.5 [M<+>+ 1].
(5-(2-(4-(benzo[d]izotiazol-3-il)piperazin-1-il)etil)-6-hloro-2-oksoindolin-1-il)metil palmitat (Primer 40, Jedinjenje 326 - dato kao referenca)
[0141]<1>H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.92-7.90 (d, J=7.5, 1H), 7.82-7.80 (d, J=7.5, 1H), 7.48-7.45 (t, J=7.5, 1H), 7.37-7.34 (t, J=7.5, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.60-3.55 (m, 6H), 2.98-2.95 (t, J=8, 2H), 2.79-2.77 (m, 4H), 2.68-2.65 (t, J=8, 2H), 2.34-2.31 (t, J=8, 2H), 1.63-1.56 (m, 2H), 1.25-1.23 (m, 24H), 0.88-0.86 (t, J=7, 2H).
Masa (m/z) = 681.5 [M<+>+ 1].
(7-[(4-bifenil-3il metil)piperazin-1-il]-2-oksobenzo[d]oksazol-3(2H)-il)metil acetat (Primer 41, Jedinjenje 416 - dato kao referenca).
[0142]
[0143] Korak 1. Sinteza hlorometil acetata: Acetil hlorid (5 g, 0.06 mol) je dodavan ukapavanjem u smešu paraformaldehida (8.5 g, 0.06 mol) i anhidrovanog cink hlorida (0.175 g, 0.02 mol) na 0°C pod argonom. Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana 1 čas, zatim zagrevana do 90°C u trajanju od 18 časova. Čvrsta supstanca je otfiltrirana sa dihlorometanom, i filtrat je koncentrovan pod vakuumom na 37°C da bi se dobio željeni proizvod (6.6 g, 94% prinos). Proizvod je korišćen direktno (bez prečišćavanja) u sledećem koraku i čuvan sa aktivnim molekulskim sitima (4°A).
[0144] Korak 2. Sinteza jodometil acetata: Natrijum jodid (27.6 g, 0.18 mol) je dodat u rastvor hlorometil acetata (6.6 g, 0.06 mol) u acetonitrilu (66 mL). Reakcioni flakon je pokriven u aluminijumskoj foliji da bi se isključila svetlost i mešan je na temperaturi sredine u trajanju od 15 časova. Reakciona smeša je podeljena između dihlorometana i vode, i vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom. Kombinovane organske materije su isprane vodenim zasićenim NaHCO3, 10% vodenim rastvorom natrijum sulfita i fiziološkim rastvorom, zatim su sušene sa natrijum sulfatom i koncentrovane da bi se dobio proizvod (1.13 g, 12% prinos) kao žuto ulje.
[0145] Korak 3. n-Butil litijum (1.6 M u heksanu; 3.8 mL, 0.007 mol) je dodavan ukapavanjem iz šprica u mešani rastvor bifeprunoksa (1.46 g, 0.003 mol) u tetrahidrofuranu na -78°C. Posle 1 časa rastvor jodometil acetata (1.13 g, 0.005 mol) je dodavan ukapavanjem na - 70°C. Reakciona smeša je mešana 15 časova. Reakciona smeša je istovarena u zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa 1N rastvorom NaOH i fiziološkim rastvorom, zatim je sušen natrijum sulfatom i koncentrovan pod vakuumom. Prečišćavanje „flash“ hromatografijom dalo je jedinjenje 416. (0.25 g, 14% prinos).<1>H NMR (DMSO, 400MHz) δ 2.034 (s, 3H), 2.565 (s, 4H), 3.183 (s, 4H), 3.597 (s, 2H), 5.765 (s, 2H), 6.696-6.717 (d, 1H), 6.882-6.901 (d, 1H), 7.091-7.182 (t, 1H), 7.315-7.370 (q, 2H), 7.404-7.473 (m, 3H), 7.515-7.555 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.639-7.657 (d, 2H). m/z (M<+>H) 457.
(7-[(4-bifenil-3-il metil)piperazin-1-il]-2-oksobenzo[d]oksazol-3(2H)-il)metil butirat _(Primer 42, Jedinjenje 417 - dato kao referenca).
[0146] Jedinjenje 417 je pripremljeno na sličan način Primeru 41 upotrebom butanoil hlorida. Prečišćavanje „flash“ hromatografije dalo je željeni proizvod (1.25 g, 45% prinos).<1>H NMR DMSO, 400MHz) δ 1.065 (t, 3H),1.448-1.54 (m, 2H), 2.284-2.320 (t, 2H) ,2.564 (s, 4H), 3.184 (s, 4H), 3.597 (s, 2H), 5.787(s, 2H), 6.694-6.713 (d, 1H), 6.878-6.896 (d, 1H), 7.092-7.133 (t, 1H), 7.315-7.370 (q, 2H), 7.422-7.533 (m, 3H), 7.535-7.555 (d, 1H), 7.639 (d, 1H), 7.657-7.660 (d, 2H). m/z (M+H)485.
(7-[(4-bifenil-3-il metil)piperazin-1-il]-2-oksobenzo[d]oksazol-3(2H)-il)metil heksanoat_(Primer 43, Jedinjenje 413 - dato kao referenca).
[0147] Jedinjenje 413 je pripremljeno na sličan način Primeru 41 upotrebom heksanoil hlorida. Prečišćavanje „flash“ hromatografijom dalo je željeni proizvod (0.6 g, 60% prinos).<1>H NMR (DMSO, 400MHz) δ 0.774 (t, 3H), 1.114-1.187 (m, 4H), 1.433-1.506 (m, 2H), 2.291-2.328(t, 2H), 2.564 (s, 4H), 3.182 (s, 4H), 3.597 (s, 2H), 5.783(s, 2H), 6.693-6.713 (d, 1H), 6.870-6.890 (d, 1H), 7.090-7.130 (t, 1H), 7.314-7.351 (q, 2H), 7.422-7.472 (m, 3H), 7.535-7.554 (d, 1H), 7.589 (d, 1H), 7.638-7.656 (d, 2H). m/z (M+H)513.
(7-[(4-bifenil-3-il metil)piperazin-1-il]-2-oksobenzo[d]oksazol-3(2H)-il)metil palmitat (Primer 44, Jedinjenje 422 - dato kao referenca).
[0148] Jedinjenje 422 je pripremljeno na sličan način Primeru 41 upotrebom palmitoil hlorida. Prečišćavanje „flash“ hromatografijom dalo je željeni proizvod (0.5 g, 47% prinos).<1>H NMR (DMSO, 400MHz) δ 0.819 (t, 3H),1.127-1.302 (m, 22H), 1.437-1.454 (t, 2H), 2.287-2.305(t, 2H), 2.564 (s, 4H), 3.182 (s, 4H), 3.596 (s, 2H), 5.784(s, 2H), 6.688-6.708 (d, 1H), 6.863-6.882 (d, 1H), 7.083-7.124 (t, 1H), 7.331-7.368 (q, 2H), 7.400-7.470 (m, 3H), 7.534-7.553 (d, 1H), 7.587 (d, 1H), 7.635-7.653 (d, 2H). m/z (M+H)653.
(7-[(4-bifenil-3il metil)piperazin-1-il]-2-oksobenzo[d]oksazol-3(2H)-il)metil dekanoat (Primer 45, Jedinjenje 419 - dato kao referenca).
[0149] Jedinjenje 419 je pripremljeno na sličan način Primeru 41 upotrebom dekanoil hlorida. Prečišćavanje „flash“ hromatografijom dalo je željeni proizvod (0.8 g, 77% prinos).<1>H NMR (DMSO, 400MHz) δ 0.795-0.829 (t, 3H),1.140-1.211 (m, 12H), 1.438-1.471 (t, 2H), 2.288-2.324(t, 2H), 2.562 (s, 4H), 3.181 (s, 4H), 3.595 (s, 2H), 5.783 (s, 2H), 6.689-6.709 (d, 1H), 6.856-6.884 (d, 1H), 7.083-7.124 (t, 1H), 7.311-7.367 (q, 2H), 7.400-7.470 (m, 3H), 7.533-7.552 (d, 1H), 7.587 (d, 1H), 7.635-7.653 (d, 2H). m/z (M+H)569.
(7-[(4-bifenil-3il metil)piperazin-1-il]-2-oksobenzo[d]oksazol-3(2H)-il)metil izobutirat (Primer 46, Jedinjenje 414 - dato kao referenca).
[0150] Jedinjenje 414 je pripremljeno na sličan način Primeru 41 upotrebom izobutiril hlorida. Prečišćavanje „flash“ hromatografijom dalo je željeni proizvod (0.3 g, 15% prinos).<1>H NMR (DMSO, 400MHz) δ 1.027-1.044 (d, 6H),2.478-2.553 (m, 1H), 2.562 (s, 4H), 3.185 (s, 4H), 3.597 (s, 2H), 5.785(s, 2H), 6.692-6.713 (d, 1H), 6.873-6.892 (d, 1H), 7.093-7.134 (t, 1H), 7.315-7.369 (q, 2H), 7.403-7.472 (m, 3H), 7.533-7.555 (d, 1H), 7.590 (d, 1H), 7.657-7.660 (d, 2H). m/z (M+H)485.
(7-(4-(4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il)butoksi)-2-oksohinolin-1(2H)-il)metil butirat (Primer 47, Jedinjenje 151).
[0151] (7-(4-(4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il)butoksi)-2-okso-3,4-dihidrohinolin-1 (2H)-il)metil butirat (Jedinjenje 2) je pripremljen kao što je opisano u Primeru 16, supra.
[0152] U mešani rastvor (7-(4-(4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il)butoksi)-2-okso-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)metil butirata (3.26 g, 5.94 mmol) u THF (100 mL) dodata je TFA (2.74 mL, 35.63 mmol), a zatim 2,3-dihloro-5,6-dicijanobenzohinon (DDQ; 7.01 g, 30.88 mmol) u THF (40 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom vikenda. Reakcija je ugašena vodom (100 mL) i zatim sipana u vodu (600 mL) i dihlorometan (100 mL). Dodat je čvrsti NaHCO3(100 g) i smeša je mešana približno 30 minuta. Dodat je dihlorometan (200 mL) i smeša je filtrirana.
[0153] Sakupljeni filtrat je prebačen u levak za odvajanje i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (2 x 100 mL) i spojene organske materije su isprane vodom (3 x 100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL) i sušne preko MgSO4. Posle filtracije, isparljive materije su uklonjene. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na siliki eluiranjem sa 0-4% metanolom / (1:1 etil acetatom / dihlorometanom). Ulje je rekristalizovano iz metanola da bi se dobilo jedinjenje 151. (2.03 g, 3.72 mmol, 63% prinos).
<1>H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.63 (1H, d), 7.45 (1H, d), 7.19-7.06 (2H, m), 6.99-6.90 (1H, m), 6.88-6.78 (2H, m), 6.52 (1H, d), 6.33 (2H, s), 4.06 (2H, t), 3.17-2.99 (4H, bs), 2.74-2.43 (6H, m), 2.35 (2H, t), 1.94-1.54 (6H, m), 0.93 (3H, t).
Sledeća jedinjenja su sintetisana na sličan način Primeru 47 od njihovih odgovarajućih 3,4 dihidro prekursora:
(7-(4-(4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il)butoksi)-2-oksohinolin-1(2H)-il)metil palmitat (Primer 48, Jedinjenje 159)
[0154] Jedinjenje 159 je sintetisano na sličan način Primeru 47 od Jedinjenja 10.
2.04 g.<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.62 (1H, d), 7.44 (1H, d), 7.18-7.10 (2H, m), 6.98-6.91 (1H, m), 6.87-6.80 (2H, m), 6.52 (1H, d), 6.32 (2H, s), 4.05 (2H, t), 3.15-2.99 (4H, bs), 2.74-2.44 (6H, m), 2.35 (2H, t), 1.92-1.83 (2H, m), 1.80-1.68 (2H, m) 1.66-1.55 (2H, m), 1.32-1.14 (24H, m), 0.87 (3H, t).
(7-(4-(4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il)butoksi)-2-oksohinolin-1(2H)-il)metil laurat (Primer 49, Jedinjenje 156)
[0155] Jedinjenje 156 je sintetisano na sličan način Primeru 47 od Jedinjenja 7.
1.37 g.<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.62 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.17-7.10 (2H, m), 6.96-6.92 (1H, m), 6.87-6.80 (2H, m), 6.51 (1H, d), 6.33 (2H, s), 4.06 (2H, t), 3.12-3.01 (4H, bs), 2.71-2.59 (4H, bs), 2.50 (2H, t), 2.35 (2H, t), 1.92-1.83 (2H, m), 1.78-1.69 (2H, m) 1.66-1.55 (2H, m), 1.32-1.16 (16H, m), 0.86 (3H, t).
(7-(4-(4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il)butoksi)-2-oksohinolin-1(2H)-il)metil stearat (Primer 50, Jedinjenje 160)
[0156] Jedinjenje 160 je sintetisano na sličan način Primeru 47 od Jedinjenja 11.
1.38 g<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.62 (1H, d), 7.44 (1H, d), 7.17-7.11 (2H, m), 6.97-6.92 (1H, m), 6.87-6.79 (2H, m), 6.51 (1H, d), 6.32 (2H, s), 4.05 (2H, t), 3.13-3.00 (4H, bs), 2.73-2.58
1
(4H, bs), 2.50 (2H, t), 2.35 (2H, t), 1.92-1.83 (2H, m), 1.79-1.69 (2H, m) 1.66-1.55 (2H, m), 1.32-1.14 (28H, m), 0.87 (3H, t).
(7-(4-(4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il)butoksi)-2-oksohinolin-1(2H)-il)metil acetat (Primer 51, Jedinjenje 150)
[0157] Jedinjenje 150 je sintetisano na sličan način Primeru 47 od Jedinjenja 1.
1.61 g<1>H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.63 (1H, d), 7.45 (1H, d), 7.18-7.11 (2H, m), 6.98-6.92 (1H, m), 6.90-6.80 (2H, m), 6.52 (1H, d), 6.32 (2H, s), 4.07 (2H, t), 3.14-3.01 (4H, bs), 2.73-2.59 (4H, bs), 2.51 (2H, t), 2.12 (3H, s), 1.95-1.82 (2H, m), 1.82-1.68 (2H, m).
(7-(4-(4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il)butoksi)-2-oksohinolin-1(2H)-il)metil 2,2-dimetilbutanoat (Primer 52, Jedinjenje 165)
[0158] Jedinjenje 165 je sintetisano na sličan način Primeru 47 od Jedinjenja 16.
1.02 g<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.61 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.17-7.10 (2H, m), 6.97-6.92 (1H, m), 6.83-6.79 (2H, m), 6.51 (1H, d), 6.31 (2H, s), 4.05 (2H, t), 3.12-3.02 (4H, bs), 2.71-2.60 (4H, bs), 2.50 (2H, t), 1.92-1.83 (2H, m), 1.78-1.68 (2H, m) 1.55 (2H, q), 1.15 (6H, s), 0.81 (3H, t).
Farmakokinetička procena kod pacova
Farmakokinetička procena prolekova kod pacova posle intramuskularne injekcije
[0159] Životinje: Dobijeni su mužjaci Sprague-Dawley pacova (Charles River Laboratories, Wilmington, MA). Približno 24 pacova su korišćena u ovoj studiji. Pacovi su bili približno 350-375 g u vreme dolaska. Pacovi su smešteni po 2 po kavezu sa slobodnim pristupom hrani i vodi. Sredinski uslovi u prostoru gde su smešteni: 64-67 °F, 30% do 70% relativne vlažnosti i 12:12-časovni ciklus svetlosti:mraka. Svi eksperimenti su odobreni od strane komiteta institucionalne zaštite i upotrebe.
[0160] Farmakokinetička studija: Pacovi su dozirani IM pomoću igle od 25 gejdža, 5/8 inča sa špricem od 1 cm<3>tako što je 0.3 mL suspenzije izvučeno iz bočice koja sadrži test jedinjenje (videti Tabelu E). Miš je injektiran u mišiće zadnjeg uda posle anestezije sa izoflouranom. Uzorci krvi su sakupljeni preko lateralne repne vene posle kratke anestezije sa izofluranom.
271⁄2G igla i špric od 1 cm<3>bez antikogulanta je korišćen za sakupljanje krvi. Približno 350 µL cele krvi je sakupljeno na svakoj vremenskoj tački od 6 časova, 24 časa i 2, 5, 7, 9, 12, 14, 21, 28, 35 dana posle primene. Pošto je sakupljena, cela krv je neposredno prebačena u epruvete koje sadrže K2 EDTA, obrnute 10-15 puta i odmah postavljene na led. Epruvete su
1 1
centrifugirane 2 minuta na > 14000 g (11500 RPM upotrebom Eppendorf centrifuge 5417C, F45-30-11 rotor) na sobnoj temperaturi da bi se odvojila plazma. Uzorci plazme su prebačeni u obeležene obične epruvete (MICROTAINER<®>; MFG# BD5962) i čuvani zamrznuti na < -70°C.
[0161] Analiza podataka: Koncentracije leka u uzorcima plazme su analizirane pomoću tečne hromatografije-masene spektroskopije upotrebom odgovarajućih parametara za svako jedinjenje. Polu-život, zapremina raspodele, klirens, maksimalna koncentracija i AUC su izračunati upotrebom WinNonlin Version 5.2_softvera.
[0162] Rezultati i diskusija: Rezultati su prikazani u Tabeli E. Kao što je prikazano u Tabeli E, svako od testiranih jedinjenja daje koncentraciju u plazmi koja je povećana u poređenju sa ishodnim lekom kada je primenjivan sam.
Tabela E
1 2
Primer 53- Farmakodinamičke studije upotrebom modela lokomocije indukovane amfetaminom [0163] Uvod: Prolekovi prema pronalasku korisni u lečenju šizofrenije i bipolarnog poremećaja pokazuju prediktivnu vrednost u modelima hiperlokomocije glodara. Postulirano je da
1
lokomocija indukovana D-amfetaminom imitira dopaminergičnu hiperaktivnost koja formira osnovu za "dopaminsku hipotezu" šizofrenije. AMPH-indukovani model hiperaktivnosti obezbeđuje jednostavan, početni skrining efikasnosti antipsihotičnog jedinjenja. Videti, Fell et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, (2008) 326:209-217. Hiperaktivnost indukovana amfetaminom je korišćena za skrining različitih doza oralno primenjenih (PO) formulacija proleka aripiprazola za merenje farmakodinamičke efikasnosti u paradigmi akutne hiperlokomocije. Hipoteza studije je ta da će PO primena formulacija proleka aripiprazola, koja rezultira u koncentracijama u plazmi ~100-200 ng/ml, proizvesti značajno slabljenje lokomocije indukovane sa AMPH.
[0164] Opšte ponašanje i aktivnost može biti mereno kod eksperimentalnih životinja (tipično pacova i miševa) u cilju procene psihomotornih stimulatornih osobina, anksiogenih / anksiolitičkih ili sedativnih osobina leka. Kao takve, studije na otvorenom polju mogu da obezbede uvid u bihejvioralne efekte test jedinjenja. Određeni prolekovi predmetnog pronalaska su korisni u lečenju šizofrenije i bipolarnog poremećaja. Aripiprazol je matični laktam koji sadrži lek od koga su izvedeni neki od prolekova prema pronalasku koji je koristan u lečenju šizofrenije i bipolarnog poremećaja. Takvi prolekovi aripiprazola prema pronalasku pokazuju prediktivnu vrednost u modelima hiperlokomocije kod glodara. Postulirano je da lokomocija indukovana D-amfetaminom imitira dopaminergičnu hiperaktivnost koja formira osnovu za "dopaminsku hipotezu" šizofrenije. Slično tome, postulirano je da lokomocija indukovana antagonistom glutamat NMDA receptora (MK-801, PCP, itd.) imitira hipotezu šizofrenije NMDA hipoaktivnosti (Fell et al., supra). Ovi testovi hiperaktivnosti indukovane lekom obezbeđuju jednostavne, početne testove efikasnosti antipsihotičnog jedinjenja. Hiperaktivnost indukovana amfetaminom će biti korišćena za ispitivanje različitih prolekova aripiprazola, primenjenih PO u uljanim rastvorima, za merenje farmakodinamičke efikasnosti. Rezultati lokomocije indukovane sa D-AMPH izvedeni u ovoj studiji biće upoređivani sa istorijskim rezultatima subkutane (S.C.) primene aripiprazola na D-AMPH. Hipoteza studije je da PO izlaganje prolekovima aripiprazola, koje rezultuje u koncentracijama aripiprazola od 100-200 ng/ml u lokomotornom testiranju, ispoljiće efikasnost u in-vivo merama antipsihotične efikasnosti.
[0165] Materijali: Eksperimentalne životinje: 12, Sprague Dawley pacova je kupljeno iz Charles River Laboratory. Pacovi su bili stari približno 90 dana, i bili su telesne težine u opsegu 350-275 grama po primitku od dobavljača. Jedan pacov je postavljen u kavez i ostavljen da se aklimatizuje oko 1 nedelju. Pacovima je obezbeđen slobodan pristup hrani i vodi.
1 4
[0166] Dozirajući rastvor D-amfetamina (D-AMPH): D-AMPH je nabavljen od Sigma Aldrich. D-amfetamin HCl je pripremljen u 0.9% fiziološkom rastvoru do koncentracije od 1.5 mg/ml. D-amfetamin je davan I.P. po telesnoj težini u dozi od 1 ml/kg (=1.5 mg/kg). Ispravka oblika soli nije korišćena u skladu sa istorijskom literaturom. D-amfetamin je pripremljen svež od čvrste supstance 30 min. pre svakog test perioda.
Dozirajući rastvori derivata proleka aripiprazola:
[0167]
Tabela F
[0168] Kutija za praćenje ponašanja: Komore za praćenje ponašanja su kupljene od Med Associates, Inc. of St. Albans, VT, Model ENV-515. Softver za merenje kretanja životinje je obezbeđen od strane nabavljača sa komorom za praćenje ponašanja.
[0169] Postupci: Posle 1 nedelje navikavanja životinje na objekat, počele su procene aktivnosti. Životinje su na početku aklimatizovane na kutiju za praćenje ponašanja u trajanju od oko 15 minuta pre njihovog uklanjanja iz kutije i injektirano im je PO 1.5 ml jedinjenja proleka aripiprazola prema pronalasku, u koncentracijama koje proizvode nivoe PK od 100-200 ng/ml približno 1 čas posle primene. Posle dodatnih 15 minuta životinje su postavljene nazad u kutiju za praćenje ponašanja na dodatnu 30-minutnu test sesiju leka-osnove. Na miševe je zatim primenjivan preko IP injekcije, D-AMPH (1.5 mg/kg), nakon čega je usledio 6-minutni eksperimentalni bihejvioralni period merenja. Parametri koji su mereni bili su a) ukupna izmerena udaljenost (primarna mera), b) ukupan broj ambulatornih pokreta (sekundarna mera),
1
c) ukupan broj vertikalnih pokreta (sekundarna mera) i d) vreme potrošeno u nepokretnom stanju (sekundarna mera).
[0170] Uzorkovanje krvi: Krv iz repne vene je uzimana na dane eksperimenta neposredno posle merenja lokomotorne aktivnosti (2-časa posle primene proleka) i ponovo posle dana u vremenskoj tački koja odgovara 22 časa posle primene proleka. Uzorci krvi su sakupljani preko lateralne repne vene posle anestezije sa izofluranom. 271⁄2 G špric bez antikoagulanta je korišćen za sakupljanje krvi, i cela krv je prebačena u prethodno ohlađene (vlažan led) epruvete koje sadrže K2 EDTA. 0.5 ml krvi po životinji je sakupljano po vremenskoj tački. Epruvete su obrnute 15-20 puta i odmah vraćene na vlažni led do centrifugiranja u trajanju od 2 minuta ≥ 14 000 g da bi se odvojila plazma. Uzorci plazme pripremljeni na ovaj način su prebačeni u obeležene obične epruvete (MICROTAINER<®>; MFG# BD5962) čuvani zamrznuti na < -70°C.
[0171] Dobijanje bihejvioralnih podataka: Bihejvioralni podaci su hvatani elektronski pomoću softverskog paketa povezanog sa komorama za praćenje ponašanja. Podaci su transformisani i analizirani preko GraphPad PRISM<®>5 softvera (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA). Podaci su analizirani upotrebom 2-faktorske ANOVA analize sa ponovljenim merenjima.
Rezultati i diskusija: Rezultati su prikazani na Slikama 6 i 7. Rezultati pokazuju da je oralno primenjeni DAMPH uzrokovao značajno povećanje u ukupnoj razdaljini proputovanoj od strane miševa u poređenju sa miševima koji su primali samo fiziološki rastvor. Rezultati takođe pokazuju da je aripiprazol prolek jedinjenje 4 prema pronalasku značajno inhibiralo povećanja u proputovanoj razdaljini uzrokovano sa D-AMPH. Inhibicija u proputovanoj razdaljini jedinjenjem 4 izgleda da nije zavisna od doze. Slično, aripiprazol prolek jedinjenja 7 i 47 izgleda da značajno inhibiraju povećanja u proputovanoj udaljenosti uzrokovanih sa D-AMPH na višoj dozi od 20 mg. Ovi podaci ukazuju na to da u skladu sa pronalaskom, jedinjenja prolekovi su razdvojena in vivo tako da oslobađaju matični lek koji sadrži tercijarni amin (aripiprazol u ovom primeru) da bi se obezbedili očekivani farmakološki efekti na životinju.
[0172] Dok je ovaj pronalazak naročito prikazan i opisan u vezi sa njegovim poželjnim primerima izvođenja, stručnjacima iz date oblasti tehnike biće jasno da je moguće praviti različite promene u obliku i detaljima bez udaljavanja od obima pronalaska obuhvaćenog priloženim patentnim zahtevima.
1

Claims (18)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje predstavljeno formulom V:
    ili njegovi geometrijski izomeri, enantiomeri, diastereomeri, racemati, farmaceutski prihvatljive soli i solvati navedenog, gde predstavlja prostu ili dvogubu vezu; w je 4; R5je izab
    gde z je 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7; svako R20i R21je nezavisno izabrano od vodonika, alifatika, supstituisanog alifatika, arila ili supstituisanog arila; svako x i y je nezavisno ceo broj između 0 i 30, gde su R100, R101i R103nezavisno izabrani od vodonika, halogena, izborno supstituisanog C1-C8alkila, izborno supstituisanog C2-C8alkenila, izborno supstituisanog C2-C8alkinila, izborno supstituisanog C3-C8cikloalkila, izborno supstituisanog C1-C8alkoksi, izborno supstituisanog C1-C8alkilamino i izborno supstituisanog C1-C8arila; 1 R105, R106i R107su nezavisno izabrani od vodonika, halogena, izborno supstituisanog C1-C24alkila, izborno supstituisanog C2-C24alkenila, izborno supstituisanog C2-C24alkinila, izborno supstituisanog C3-C24cikloalkila, izborno supstituisanog C1-C24alkoksi, izborno supstituisanog C1-C24alkilamino i izborno supstituisanog C1-C24arila; R10je vodonik, halogen, alifatik, supstituisani alifatik, aril ili supstituisani aril; i gde "supstituisan" označava zamenu jednog ili više vodoničnih radikala u datoj strukturi radikalom naznačenog supstituenta izabranog od halo, alkil, alkenil, alkinil, aril, heterociklil, tiol, alkiltio, ariltio, alkiltioalkil, ariltioalkil, alkilsulfonil, alkilsulfonilalkil, arilsulfonilalkil, alkoksi, ariloksi, aralkoksi, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, arilaminokarbonil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, haloalkil, amino, trifluorometil, cijano, nitro, alkilamino, arilamino, alkilaminoalkil, arilaminoalkil, aminoalkilamino, hidroksi, alkoksialkil, karboksialkil, alkoksikarbonilalkil, aminokarbonilalkil, acil, aralkoksikarbonil, karboksilne kiseline, sulfonske kiseline, sulfonila, fosfonske kiseline, heteroarila, heterociklika i alifatika.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je R5izabran od:
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je R5izabran od:
    1
    11
    pri čemu, svaki x i y je nezavisno ceo broj između 0 i 30, i R105, R106i R107su kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je R5izabran iz Tabele 1:
    11
    11
    11
    11
    11
    ��
    ��
    ��
    ��
    ��
    ��
    ��
    �
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je R5izabran iz Tabele 2, 3 ili 4:
    1 1
    ��
    �
    ��
    �
    �
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje ima formulu:
    ili
    ili njihovi geometrijski izomeri, enantiomeri, diastereomeri, racemati, farmaceutski prihvatljive soli i solvati navedenog: 1 gde je R5izabran iz Tabele 1:
    1
    �
    ��
    ��
    ��
    ��
    ��
    ��
    ��
    �
    11
    ��
    �
    ��
    �
    �
    �
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 izabrano iz Tabele A ili B i geometrijski izomeri, enantiomeri, diastereomeri, racemati, farmaceutski prihvatljive soli i solvati navedenog: 1 A ael ab T
    B a abel T
  8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, formule:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, formule:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, formule:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, formule:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-11 za upotrebu u lečenju neurološkog ili psihijatrijskog poremećaja.
  13. 13. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, naznačeno time što je navedeni poremećaj šizofrenija. 1
  14. 14. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-11 za upotrebu u postupku za produženu isporuku jedinjenja formule XXIII-V:
    gde je w kao što je definisano u patentnom zahtevu 1; pri čemu je, nakon primene kod pacijenta, oslobađanje jedinjenja formule XXIII-V produženo oslobađanje.
  15. 15. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 14, naznačeno time što produženo oslobađanje obuhvata terapeutski efikasnu količinu navedenog jedinjenja formule XXIII-V u krvotoku pacijenta tokom perioda od najmanje oko 36 časova nakon primene jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11.
  16. 16. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 14, naznačeno time što je navedeno jedinjenje formule XXIII-V prisutno u krvotoku pacijenta tokom perioda odabranog od: najmanje 7, 15, 30, 60, 75 ili 90 dana.
  17. 17. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 16, naznačeno time što se jedinjenje primenjuje injekcijom.
  18. 18. Farmaceutska kompozicija koja sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1-11 i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili ekscipijenasa. 1
RS20170927A 2009-06-25 2010-06-24 Heterociklična jedinjenja za lečenje neuroloških i psiholoških poremećaja RS56352B2 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22048009P 2009-06-25 2009-06-25
US29308710P 2010-01-07 2010-01-07
EP10792677.6A EP2445502B2 (en) 2009-06-25 2010-06-24 Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
PCT/US2010/039855 WO2010151689A1 (en) 2009-06-25 2010-06-24 Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS56352B1 RS56352B1 (sr) 2017-12-29
RS56352B2 true RS56352B2 (sr) 2023-02-28

Family

ID=43386893

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170927A RS56352B2 (sr) 2009-06-25 2010-06-24 Heterociklična jedinjenja za lečenje neuroloških i psiholoških poremećaja

Country Status (19)

Country Link
US (11) US8431576B2 (sr)
EP (3) EP4124616A1 (sr)
JP (4) JP5733841B2 (sr)
AU (1) AU2010266018B2 (sr)
CA (1) CA2766088C (sr)
CY (1) CY1120054T1 (sr)
DK (1) DK2445502T4 (sr)
ES (2) ES2639065T5 (sr)
FI (1) FI2445502T4 (sr)
HR (1) HRP20171415T4 (sr)
HU (1) HUE033442T2 (sr)
LT (1) LT2445502T (sr)
NZ (1) NZ597107A (sr)
PL (1) PL2445502T5 (sr)
PT (1) PT2445502T (sr)
RS (1) RS56352B2 (sr)
SI (1) SI2445502T1 (sr)
SM (1) SMT201700430T1 (sr)
WO (1) WO2010151689A1 (sr)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8431576B2 (en) 2009-06-25 2013-04-30 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
CA2937222C (en) 2009-06-25 2019-06-04 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of nh-acidic compounds
WO2011084849A1 (en) * 2010-01-07 2011-07-14 Alkermes, Inc. Diaryldiazepine prodrugs for the treatment of neurological and psychological disorders
US20110166156A1 (en) * 2010-01-07 2011-07-07 Alkermes, Inc. Prodrugs for the Treatment of Schizophrenia and Bipolar Disease
EP2521545B1 (en) 2010-01-07 2019-11-27 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of heteroaromatic compounds
EP2521711B1 (en) 2010-01-07 2017-08-16 Alkermes Pharma Ireland Limited Quaternary ammonium salt prodrugs
WO2011084851A1 (en) * 2010-01-07 2011-07-14 Alkermes, Inc. Asenapine produrugs
ES2834973T3 (es) 2010-05-04 2021-06-21 Alkermes Pharma Ireland Ltd Procedimiento de síntesis de compuestos de lactama oxidada
ES2691671T3 (es) 2010-06-24 2018-11-28 Alkermes Pharma Ireland Limited Profármacos de compuestos NH-acídicos: derivados de éster, carbonato, carbamato y fosfonato
HUE065427T2 (hu) 2010-08-23 2024-05-28 Alkermes Pharma Ireland Ltd Eljárások antipszichotikum által indukált súlygyarapodás kezelésére
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
US20120202823A1 (en) * 2010-12-23 2012-08-09 Alkermes, Inc. Multi-API Loading Prodrugs
HUE065359T2 (hu) * 2011-03-18 2024-05-28 Alkermes Pharma Ireland Ltd Szorbitán-észtereket tartalmazó gyógyászati készítmények
JO3227B1 (ar) * 2011-09-08 2018-03-08 Otsuka Pharma Co Ltd مشتقات بنزو ثيوفين بها استبدال ببرازين كعوامل مضادة للذهان
CN103917529B (zh) 2011-11-11 2016-08-17 辉瑞大药厂 2-硫代嘧啶酮类
JP5952912B2 (ja) 2011-12-15 2016-07-13 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド 二級アミン化合物のプロドラッグ
ES2950418T3 (es) 2012-03-19 2023-10-09 Alkermes Pharma Ireland Ltd Composiciones farmacéuticas que comprenden alcohol bencílico
JP6219918B2 (ja) 2012-03-19 2017-10-25 アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド グリセロールエステルを含む医薬組成物
ES2765036T3 (es) * 2012-03-19 2020-06-05 Alkermes Pharma Ireland Ltd Composiciones farmacéuticas que comprenden esteres de ácidos grasos
RS58514B1 (sr) 2012-06-13 2019-04-30 Incyte Holdings Corp Supstituisana triciklična jedinjenja kao inhibitori fgfr
AU2013279021C1 (en) 2012-06-19 2017-03-16 Debiopharm International Sa Prodrug derivatives of (E)-N-methyl-N-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)acrylamide
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
EP2897592B1 (en) 2012-09-19 2020-02-19 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions having improved storage stability
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
JP2014196292A (ja) * 2013-03-07 2014-10-16 大塚製薬株式会社 医薬
PH12015502383B1 (en) 2013-04-19 2023-02-03 Incyte Holdings Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US10525057B2 (en) 2013-09-24 2020-01-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method of providing aripiprazole to patients having impaired CYP2D6 or CYP3A4 enzyme function
BR112016021535A8 (pt) 2014-03-20 2021-07-20 Alkermes Pharma Ireland Ltd kit compreendendo formulações de aripiprazol tendo velocidades de injeção aumentadas útil para o tratamento de uma desordem do sistema nervoso central e uso
US10016415B2 (en) 2014-08-18 2018-07-10 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole prodrug compositions
RU2705376C2 (ru) 2014-08-18 2019-11-07 Алкермес Фарма Айэленд Лимитед Композиции пролекарства арипипразола
MA55917A (fr) * 2014-08-25 2022-03-16 Alkermes Pharma Ireland Ltd Procédé de cristallisation de dérivés d'aripiprazole dans des formulations à libération prolongée pour le traitement de la schizophrénie
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
TWI712601B (zh) 2015-02-20 2020-12-11 美商英塞特公司 作為fgfr抑制劑之雙環雜環
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
AU2016257179A1 (en) 2015-05-05 2017-11-02 Pfizer Inc. 2-thiopyrimidinones
CA3014788A1 (en) 2016-02-17 2017-08-24 Alkermes Pharma Ireland Limited Compositions of multiple aripiprazole prodrugs
RS61312B1 (sr) 2016-02-26 2021-02-26 Debiopharm Int Sa Lek za lečenje infekcija dijabetskog stopala
WO2018104953A1 (en) * 2016-12-07 2018-06-14 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center Improved process for the preparation of 7-{4-[4-(2,3-dichlorophenyl)-piperazin-1-yl]butoxy}-2oxo-3,4-dihydro-2h-quinolin-1-yl)methyl dodecanoate
WO2018109775A1 (en) * 2016-12-14 2018-06-21 Neuland Pharma Research Private Limited Improved process for the preparation of aripiprazole lauroxil
US20180265472A1 (en) * 2017-03-17 2018-09-20 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process for preparing aripiprazole lauroxil and intermediates thereof
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
JP7246364B2 (ja) * 2017-07-28 2023-03-27 インテルキム、ソシエダッド アノニマ アリピプラゾールラウロキシルの調製方法
CN107628999B (zh) * 2017-10-25 2019-07-02 苏州华健瑞达医药技术有限公司 阿立哌唑十二烷酸酯的制备方法
CN110218209B (zh) * 2018-03-02 2022-09-30 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 一种依匹哌唑月桂酸酯的晶型a、其制备方法及应用
EP3761983A1 (en) 2018-03-05 2021-01-13 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy
AU2019262579B2 (en) 2018-05-04 2024-09-12 Incyte Corporation Salts of an FGFR inhibitor
HRP20241288T1 (hr) 2018-05-04 2024-12-06 Incyte Corporation Čvrsti oblici fgfr inhibitora i postupci za njihovu proizvodnju
TN2021000159A1 (en) 2019-02-14 2023-04-04 Debiopharm Int Sa Afabicin formulation, method for making the same and uses thereof
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
SG11202113174SA (en) 2019-06-14 2021-12-30 Debiopharm Int Sa Medicament and use thereof for treating bacterial infections involving biofilm
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US12312315B2 (en) 2019-07-12 2025-05-27 Interquim, S.A. Process for the preparation of aripiprazole lauroxil
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CA3157361A1 (en) 2019-10-14 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JP7832891B2 (ja) 2019-12-04 2026-03-18 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤の誘導体
CA3163875A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2022101444A1 (en) 2020-11-12 2022-05-19 Alkermes Pharma Ireland Limited Immediate release multilayer tablet
CN112656761B (zh) * 2020-12-30 2023-09-08 河南合智医药科技有限公司 一种低刺激性阿立哌唑前药的油溶缓释注射制剂及其制备方法
WO2022221170A1 (en) 2021-04-12 2022-10-20 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
CA3220155A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11939331B2 (en) 2021-06-09 2024-03-26 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2023186023A1 (zh) * 2022-03-30 2023-10-05 苏州旺山旺水生物医药股份有限公司 一类n-取代的喹啉酮化合物、其制备方法和用途
KR20250107797A (ko) 2022-08-17 2025-07-14 트랜센드 테라퓨틱스 인코퍼레이티드 페네틸아민 및 카티논 전구체
CN118121699A (zh) * 2022-12-02 2024-06-04 上海日馨医药科技股份有限公司 Tpk激动剂及使用其治疗神经退行性疾病的方法
JPWO2024228399A1 (sr) * 2023-05-02 2024-11-07

Family Cites Families (135)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US528A (en) 1837-12-20 Improvement in cooking-stoves
US5006A (en) 1847-03-06 Improvement in the process of manufacturing wire grating
US2418499A (en) 1944-06-20 1947-04-08 Du Pont 2-alkoxymethylmercapto-thiazoles and thiazolines and a process for preparing the same
DE1070760B (de) * 1955-11-19 1959-12-10 Badische Anilin- S- Soda-Fabrik Aktiengesellschaft, Ludwigshafen / Rhein Verfahren zur Herstellung von Azofarbstoffen
GB849541A (en) 1956-02-23 1960-09-28 Rohm & Haas Preparation of unsaturated cyclic urea derivatives
DE1273533B (de) 1962-09-08 1968-07-25 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von N-(ª‡-Alkoxy-alkyl)-carbonsaeureamiden
US3452034A (en) 1967-03-09 1969-06-24 American Cyanamid Co Substituted 2-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-4(5)-nitroimidazoles
US3573308A (en) * 1969-04-03 1971-03-30 Hoffmann La Roche 3-lower alkoxy methyl-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-aryl quinazolin-2(1h) ones and related compounds
US3957808A (en) 1969-09-03 1976-05-18 Rohm And Haas Company 3-alkoxyisothiazoles
US3998815A (en) 1974-06-24 1976-12-21 Interx Research Corporation 1-hydrocarbonoyloxymethyl-3-carbamoyl or 3-carboethoxy-pyridinium salts
US4204065A (en) 1975-09-22 1980-05-20 Interx Research Corporation Soft quaternary surface active agents and method of using same
JPS5331676A (en) 1976-09-06 1978-03-25 Mitsui Toatsu Chem Inc Uracil derivatives and their preparation
US4260769A (en) 1977-04-22 1981-04-07 Interx Research Corporation 5,5-Diphenylhydantoins
JPS54130587A (en) 1978-03-30 1979-10-09 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyryl derivative
DE2960178D1 (en) 1978-06-06 1981-04-09 Hoechst Ag New substituted phenylpiperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation
FI77852C (fi) 1981-02-17 1989-05-10 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av nya, saosom hjaertmediciner anvaendbara substituerade amid- och (maettad heterocykel)karbonylkarbostyrilderivat.
AU532361B2 (en) 1981-09-01 1983-09-29 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
DE3149010A1 (de) 1981-12-10 1983-07-07 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln (+)-2-(1-(2,6-dichlorphenoxy)-ethyl)-1,3- diazacyclopent-2-en, dessen herstellung und seine verwendung in pharamazeutischen praeparaten
US4428935A (en) 1982-05-24 1984-01-31 Pfizer Inc. Penicillanic acid dioxide prodrug
IT1212743B (it) 1983-05-17 1989-11-30 Dompe Farmaceutici Spa Sali quaternari di derivati di benzo[ 1,4 ]diazepinonici,pirido [1,4]benzodiazepinonici,prido [1,5]benzodiazepinonici e loro atti vita' farmacologica
US4760057A (en) 1983-06-23 1988-07-26 Merck & Co., Inc. (Acyloxyalkoxy)carbonyl derivatives as bioreversible prodrug moieties for primary and secondary amine functions in drugs
DE3544134A1 (de) 1984-12-15 1986-06-19 Mitsubishi Chemical Industries Ltd., Tokio/Tokyo Verfahren zur herstellung von n-((alpha)-alkoxyethyl) pyrrolidon
JPS61171467A (ja) 1985-01-23 1986-08-02 Mitsubishi Chem Ind Ltd Ｎ−（α−アルコキシエチル）ピロリドンの製造方法
AR240698A1 (es) 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
GB8513754D0 (en) * 1985-05-31 1985-07-03 Jones T R Anti-cancer quinazoline derivatives
FR2587029B1 (fr) 1985-09-11 1987-10-30 Synthelabo Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
DK588486A (da) 1985-12-09 1987-06-10 Otsuka Pharma Co Ltd Anvendelse af en forbindelse til behandling af hypoxi
GB8607683D0 (en) * 1986-03-27 1986-04-30 Ici Plc Anti-tumor agents
MX173362B (es) * 1987-03-02 1994-02-23 Pfizer Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion
US4925860A (en) 1987-08-05 1990-05-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Stable pharmaceutical composition of 3-(hydroxymethyl)-5,5-diphenylhydantoin disodium phosphate ester
US4831031A (en) * 1988-01-22 1989-05-16 Pfizer Inc. Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity
GB8809978D0 (en) * 1988-04-27 1988-06-02 Ici Plc Anti-tumour agents
US5006528A (en) 1988-10-31 1991-04-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
JP2608788B2 (ja) * 1988-10-31 1997-05-14 大塚製薬 株式会社 精神分裂病治療剤
DK24089D0 (da) 1989-01-20 1989-01-20 Hans Bundgaard Novel prodrug derivatives of biologically active agents containing hydroxyl groups or nh-acidic groups
DE69021645T2 (de) 1989-05-19 1996-02-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc., Somerville, N.J. N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidine und -heteroarylpiperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente.
US5350747A (en) 1989-07-07 1994-09-27 Pfizer Inc Heteroaryl piperazine antipsychotic agents
FI920023A0 (fi) * 1989-07-07 1992-01-03 Pfizer Heteroarylpiperazinfoereningar som antipsykotiska aemnen.
US5041659A (en) 1990-04-26 1991-08-20 The Standard Oil Company Synthesis of n-disubstituted amides by reaction of amides with certain organic hydroxyl compounds
DK238190D0 (da) 1990-10-03 1990-10-03 Lundbeck & Co As H Depotderivater
US5206386A (en) 1991-03-20 1993-04-27 Isp Investments Inc. Controlled release N-substituted pyrrolidone esters and process for the use thereof
MX9201991A (es) 1991-05-02 1992-11-01 Jonh Wyeth & Brother Limited Derivados de piperazina y procedimiento para su preparacion.
IE914218A1 (en) 1991-09-11 1993-03-24 Mcneilab Inc Novel 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
TW226016B (sr) * 1991-12-30 1994-07-01 Sterling Winthrop Inc
US5462934A (en) 1992-03-09 1995-10-31 Takeda Chemical Industries Condensed heterocyclic ketone derivatives and their use
EP0647133A4 (en) 1992-06-12 1997-10-29 Affymax Tech Nv COMPOSITIONS AND METHODS FOR IMPROVED DRUG DELIVERY.
HUT72307A (en) 1993-03-08 1996-04-29 Eisai Co Ltd Phosphonic acid derivatives
US5497763A (en) 1993-05-21 1996-03-12 Aradigm Corporation Disposable package for intrapulmonary delivery of aerosolized formulations
US5508269A (en) 1994-10-19 1996-04-16 Pathogenesis Corporation Aminoglycoside formulation for aerosolization
DE4439493A1 (de) * 1994-10-25 1996-05-02 Schering Ag Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
JP3571795B2 (ja) 1995-04-18 2004-09-29 株式会社日本触媒 Ｎ−（１−アルキルオキシアルキル）カルバメート類の気相分子内脱アルコール反応用触媒およびｎ−ビニルカルバメート類の製造方法
JP3989554B2 (ja) * 1996-03-29 2007-10-10 デユフアー・インターナシヨナル・リサーチ・ベー・ブイ ピペラジンおよびピペリジン化合物
US6083922A (en) 1996-04-02 2000-07-04 Pathogenesis, Corp. Method and a tobramycin aerosol formulation for treatment prevention and containment of tuberculosis
SI0900227T1 (en) 1996-04-30 2002-04-30 Warner-Lambert Company Improved process for the synthesis of diesters of phosphoric acid 2,5-dioxo-4,4-diphenyl-imidazolidin-1-ylmethyl ester
DE19619819A1 (de) 1996-05-16 1997-11-20 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Thiazolidindione, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltenden Arzneimittel
US5767068A (en) 1997-02-13 1998-06-16 Pathogenesis Corporation Pure biologically active colistin, its components and a colistin formulation for treatment of pulmonary infections
RU2205831C2 (ru) * 1997-04-25 2003-06-10 Янссен Фармацевтика Н.В. Хиназолиноны, ингибирующие фарнезилтрансферазу
US6133248A (en) 1997-06-13 2000-10-17 Cydex, Inc. Polar drug of prodrug compositions with extended shelf-life storage and a method of making thereof
AR016384A1 (es) * 1997-07-30 2001-07-04 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de caspasas, composiciones farmaceuticas que comprenden dichos inhibidores de caspasas y uso de los inhibidores de caspasas para prepararun medicamento util para el tratamiento de apoptosis y desordenes asociados con excesiva actividad de la convertosa il-1 beta.
US6180095B1 (en) 1997-12-17 2001-01-30 Enzon, Inc. Polymeric prodrugs of amino- and hydroxyl-containing bioactive agents
AU754965B2 (en) 1997-12-31 2002-11-28 University Of Kansas, The Water soluble prodrugs of tertiary amine containing drugs and methods of making thereof
US6608084B1 (en) 1998-08-26 2003-08-19 Aventis Pharma Ltd. Aza-bicycles which modulate the inhibition of cell adhesion
FR2783519B1 (fr) 1998-09-23 2003-01-24 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'amidines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
US6444668B1 (en) * 1999-05-04 2002-09-03 Wyeth Combination regimens using progesterone receptor modulators
US6509334B1 (en) * 1999-05-04 2003-01-21 American Home Products Corporation Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
MY128450A (en) * 2000-05-24 2007-02-28 Upjohn Co 1-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives
MXPA03005870A (es) * 2001-02-14 2005-02-14 Warner Lambert Co Inhibirores de benzotiadiazina de metaloproteinasas de la matriz.
US6686377B2 (en) 2001-04-03 2004-02-03 Aryx Therapeutics Ultrashort-acting opioids for transdermal application
AU2003245773A1 (en) 2002-02-15 2003-09-04 Glaxo Group Limited Vanilloid receptor modulators
GEP20074230B (en) * 2002-03-20 2007-11-12 Bristol Myers Squibb Co Phosphate prodrugs of fluorooxindoles
ATE428423T1 (de) 2002-08-20 2009-05-15 Bristol Myers Squibb Co Aripiprazol-komplex-formulierung und verfahren
OA12923A (en) * 2002-09-17 2006-10-13 Warner Lambert Co Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia.
CA2500485C (en) * 2002-10-24 2010-03-23 Pfizer Products Inc. Acyl derivatives of 5-(2-(4-(1,2 benzisothiazole-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one having neuroleptic activity
DE10303669A1 (de) 2003-01-28 2004-07-29 Hans-Knöll-Institut für Naturstoff-Forschung e.V. Tetraalkylammoniumsalze vom Kohlensäureestertyp, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
AU2004228668B2 (en) 2003-04-03 2011-10-27 Park Funding, Llc PI-3 kinase inhibitor prodrugs
GEP20084567B (en) * 2003-05-23 2008-12-25 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyril derivatives and mood stabilizers for treating mood disorders
US20050032811A1 (en) * 2003-08-06 2005-02-10 Josiah Brown Methods for administering aripiprazole
US7160888B2 (en) * 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
CA2551346A1 (en) 2003-12-31 2005-07-21 Warner-Lambert Company Llc N-substituted piperidine and piperazine derivatives
PE20051096A1 (es) * 2004-02-04 2006-01-23 Novartis Ag Formas de sal de 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-n-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)fenil]-benzamida
WO2005079807A1 (en) 2004-02-13 2005-09-01 Pfizer Products Inc. Therapeutic combinations of atypical antipsychotics with corticotropin releasing factor antagonists
US7169803B2 (en) 2004-03-15 2007-01-30 Bristol-Myers Squibb Company N-substituted prodrugs of fluorooxindoles
ES2353021T3 (es) * 2004-03-23 2011-02-24 Nissan Chemical Industries, Ltd. Compuesto de benzopirano tricíclico como agentes anti-arrítmicos.
US7119214B2 (en) * 2004-04-13 2006-10-10 Cephalon France Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives
WO2006037090A2 (en) 2004-09-28 2006-04-06 Purdue Research Foundation Drug-phosphate conjugates as prodrugs
WO2006090273A2 (en) * 2005-02-22 2006-08-31 Warner-Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds with keto or hydroxyl linkers for the treatment of schizophrenia
TWI320783B (en) 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
EP1777222A1 (en) 2005-09-22 2007-04-25 Galantos Pharma GmbH Cholinergic enhancers with improved blood-brain barrier permeability for the treatment of diseases accompanied by cognitive impairment
WO2007052104A2 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Pfizer Products Inc. Crystalline salts of 7-[4-(4-naphthalen-1-yl-piperazin-1-yl)-but oxy]-3,4-dihydro-1h-[1,8]naphthyridin-2-one
WO2007059111A2 (en) 2005-11-14 2007-05-24 Entremed, Inc. Anti-angiogenic activity of 2-methoxyestradiol in combination with anti-cancer agents
WO2007084391A2 (en) * 2006-01-18 2007-07-26 Amgen Inc. Thiazole compounds as protein kinase b ( pkb) inhibitors
TW200804359A (en) * 2006-01-19 2008-01-16 Speedel Experimenta Ag Substituted 4-phenylpiperidines
US20090068290A1 (en) * 2006-08-31 2009-03-12 Michel Bourin Bifeprunox doses for treating schizophrenia
CA2661120A1 (en) 2006-08-31 2008-03-06 Solvay Pharmaceuticals B.V. Titration schedule for bifeprunox for treating schizophrenia and kits for use therein
CL2007002684A1 (es) 2006-09-15 2008-06-27 Astrazeneca Ab Targacept Inc Combinacion que comprende un antipsicotico y (2s)-(4e)-n-metil-5-[3-(5-isopropoxipiridin)il]-4-penten-2-amina; composicion farmaceutica que la comprende; kit farmaceutico; y uso para tratar perjuicio cognitivo y/o trastorno psicoticos.
BRPI0719937A2 (pt) 2006-12-05 2014-03-11 Neurogesx Inc Pró-fármacos e métodos de fazer e de usar os mesmos
EP2120909A2 (en) 2006-12-15 2009-11-25 Ordway Research Institute Treatments of therapy-resistant diseases comprising drug combinations
TWI325694B (en) 2006-12-15 2010-06-01 Ind Tech Res Inst All digital delay locked loop
US20080186971A1 (en) 2007-02-02 2008-08-07 Tarari, Inc. Systems and methods for processing access control lists (acls) in network switches using regular expression matching logic
HRP20130713T1 (en) 2007-03-19 2013-09-30 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combinations of 5-ht2a inverse agonists and antagonists with antipsychotics
CA2685266C (en) 2007-04-27 2014-01-28 Purdue Pharma L.P. Trpv1 antagonists and uses thereof for the treatment of prevention of pain, ui and ulcer, ibd, or ibs in an animal
JP5466147B2 (ja) 2007-05-21 2014-04-09 レビバ ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド キノリノン系非定型抗精神病薬剤の組成物、合成、及び使用方法
CL2008001563A1 (es) 2007-05-30 2008-10-10 Wyeth6 3 Compuestos derivados de benzodioxanos condensados con heterociclos; metodo de preparacion; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como depresion, ansiedad, crisis de panico, entre otras.
WO2009003136A1 (en) * 2007-06-26 2008-12-31 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidine-2, 4 -diamines for treating cell proliferative disorders
US20100292316A1 (en) 2007-07-18 2010-11-18 Research Development Foundation Improved therapeutic methods and compositions comprising chroman ring compounds
US8076334B2 (en) * 2007-09-20 2011-12-13 Hoffmann-La Roche Inc. Prodrugs of thyroid hormone analogs
WO2009052467A1 (en) 2007-10-19 2009-04-23 Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods of identifying pi-3-kinase inhibitor resistance
BRPI1006942A2 (pt) 2009-01-23 2016-04-12 Rigel Pharmaceuticals Inc composto, composição farmacêutica, kit, métodos para inibir uma atividade de uma jak quinase, para tratar uma doença, para tratar a rejeição de transplante de aloenxerto em um receptor de transplante, para tratar uma reação de hipersensibilidade, e para inibir uma cascata de transdução de sinal, e, uso do composto
US9307454B2 (en) * 2009-02-09 2016-04-05 Qualcomm Incorporated Method and apparatus for maintaining location continuity for a UE following handover
CA2937222C (en) 2009-06-25 2019-06-04 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of nh-acidic compounds
US8431576B2 (en) * 2009-06-25 2013-04-30 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
WO2010149755A1 (en) * 2009-06-26 2010-12-29 Novartis Ag 1, 3-disubstituted imidazolidin-2-one derivatives as inhibitors of cyp 17
WO2011084851A1 (en) 2010-01-07 2011-07-14 Alkermes, Inc. Asenapine produrugs
EP2521711B1 (en) 2010-01-07 2017-08-16 Alkermes Pharma Ireland Limited Quaternary ammonium salt prodrugs
US20110166156A1 (en) 2010-01-07 2011-07-07 Alkermes, Inc. Prodrugs for the Treatment of Schizophrenia and Bipolar Disease
EP2521545B1 (en) 2010-01-07 2019-11-27 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of heteroaromatic compounds
WO2011084849A1 (en) 2010-01-07 2011-07-14 Alkermes, Inc. Diaryldiazepine prodrugs for the treatment of neurological and psychological disorders
ES2834973T3 (es) * 2010-05-04 2021-06-21 Alkermes Pharma Ireland Ltd Procedimiento de síntesis de compuestos de lactama oxidada
CN102260290A (zh) 2010-05-25 2011-11-30 苏州波锐生物医药科技有限公司 喹喏啉酮类化合物及其在制备精神病药物中的用途
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
ES2691671T3 (es) * 2010-06-24 2018-11-28 Alkermes Pharma Ireland Limited Profármacos de compuestos NH-acídicos: derivados de éster, carbonato, carbamato y fosfonato
HUE065427T2 (hu) * 2010-08-23 2024-05-28 Alkermes Pharma Ireland Ltd Eljárások antipszichotikum által indukált súlygyarapodás kezelésére
US20120202823A1 (en) * 2010-12-23 2012-08-09 Alkermes, Inc. Multi-API Loading Prodrugs
HUE065359T2 (hu) * 2011-03-18 2024-05-28 Alkermes Pharma Ireland Ltd Szorbitán-észtereket tartalmazó gyógyászati készítmények
JP5952912B2 (ja) 2011-12-15 2016-07-13 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド 二級アミン化合物のプロドラッグ
ES2950418T3 (es) * 2012-03-19 2023-10-09 Alkermes Pharma Ireland Ltd Composiciones farmacéuticas que comprenden alcohol bencílico
JP6219918B2 (ja) * 2012-03-19 2017-10-25 アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド グリセロールエステルを含む医薬組成物
ES2765036T3 (es) * 2012-03-19 2020-06-05 Alkermes Pharma Ireland Ltd Composiciones farmacéuticas que comprenden esteres de ácidos grasos
EP2897592B1 (en) 2012-09-19 2020-02-19 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions having improved storage stability
US8669281B1 (en) 2013-03-14 2014-03-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
KR102085557B1 (ko) 2013-03-14 2020-03-06 엘커메스 파마 아일랜드 리미티드 푸마레이트의 프로드럭 및 다양한 질환을 치료하는데 있어서의 이들의 용도
US10525057B2 (en) * 2013-09-24 2020-01-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method of providing aripiprazole to patients having impaired CYP2D6 or CYP3A4 enzyme function
BR112016021535A8 (pt) * 2014-03-20 2021-07-20 Alkermes Pharma Ireland Ltd kit compreendendo formulações de aripiprazol tendo velocidades de injeção aumentadas útil para o tratamento de uma desordem do sistema nervoso central e uso
US10016415B2 (en) * 2014-08-18 2018-07-10 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole prodrug compositions
CA3014788A1 (en) * 2016-02-17 2017-08-24 Alkermes Pharma Ireland Limited Compositions of multiple aripiprazole prodrugs

Also Published As

Publication number Publication date
JP6093341B2 (ja) 2017-03-08
LT2445502T (lt) 2017-09-25
US8796276B2 (en) 2014-08-05
AU2010266018A1 (en) 2012-01-19
EP2445502B2 (en) 2022-09-28
SI2445502T1 (sl) 2017-10-30
JP6546896B2 (ja) 2019-07-17
JP7042239B2 (ja) 2022-03-25
DK2445502T3 (en) 2017-09-11
JP2015063562A (ja) 2015-04-09
PT2445502T (pt) 2017-09-22
HUE033442T2 (en) 2017-11-28
US20180162816A1 (en) 2018-06-14
ES2639065T3 (es) 2017-10-25
AU2010266018B2 (en) 2014-01-09
US20230150941A1 (en) 2023-05-18
US20250214940A1 (en) 2025-07-03
NZ597107A (en) 2013-12-20
DK2445502T4 (da) 2022-11-28
RS56352B1 (sr) 2017-12-29
US10112903B2 (en) 2018-10-30
FI2445502T4 (fi) 2023-01-13
US20190276406A1 (en) 2019-09-12
US20110015156A1 (en) 2011-01-20
CA2766088C (en) 2017-06-13
JP2012531429A (ja) 2012-12-10
HRP20171415T1 (hr) 2017-12-15
US8431576B2 (en) 2013-04-30
JP5733841B2 (ja) 2015-06-10
US10023537B2 (en) 2018-07-17
EP2445502A4 (en) 2012-12-19
PL2445502T5 (pl) 2023-03-13
WO2010151689A1 (en) 2010-12-29
EP3309151A1 (en) 2018-04-18
JP2019172699A (ja) 2019-10-10
EP4124616A1 (en) 2023-02-01
JP2017048247A (ja) 2017-03-09
ES2639065T5 (es) 2023-01-30
CY1120054T1 (el) 2018-12-12
US20160318869A1 (en) 2016-11-03
ES3031438T3 (en) 2025-07-08
US12180164B2 (en) 2024-12-31
EP2445502B1 (en) 2017-06-21
US20150274670A1 (en) 2015-10-01
CA2766088A1 (en) 2010-12-29
US10822306B2 (en) 2020-11-03
US10351529B2 (en) 2019-07-16
HRP20171415T4 (hr) 2023-03-03
PL2445502T3 (pl) 2017-11-30
US11518745B2 (en) 2022-12-06
EP2445502A1 (en) 2012-05-02
HK1253046A1 (en) 2019-06-06
US20130096089A1 (en) 2013-04-18
US20200407320A1 (en) 2020-12-31
EP3309151B1 (en) 2025-03-19
US20190084937A1 (en) 2019-03-21
US20140350254A1 (en) 2014-11-27
SMT201700430T1 (it) 2018-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12180164B2 (en) Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
HK40087313A (en) Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
HK1253046B (en) Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
HK1167820A (en) Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
HK1167820B (en) Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
CA3035442A1 (en) Prodrugs of nh-acidic compounds