ES3033965T3 - Oral composition for delivery of drugs and other substances - Google Patents

Oral composition for delivery of drugs and other substances

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ES3033965T3
ES3033965T3 ES15832041T ES15832041T ES3033965T3 ES 3033965 T3 ES3033965 T3 ES 3033965T3 ES 15832041 T ES15832041 T ES 15832041T ES 15832041 T ES15832041 T ES 15832041T ES 3033965 T3 ES3033965 T3 ES 3033965T3
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Stephen W Burgess
Shengrong Li
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Abstract

La presente divulgación describe una composición que puede utilizarse para la solubilización o administración oral de un agente. Dicha composición comprende un compuesto de liofosfatidilo y al menos uno de los siguientes: un monoglicérido y un ácido graso libre. En ciertas realizaciones, la composición comprende un compuesto de liofosfatidilo, un monoglicérido y un ácido graso libre. En ciertas realizaciones, la composición comprende un agente, un compuesto de liofosfatidilo, un monoglicérido y un ácido graso libre. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composición oral para el suministro de fármacos y otras sustancias
Antecedentes
El suministro de agentes activos, tales como los productos terapéuticos, al cuerpo puede ser problemático. Con fármacos administrados por vía oral, la cantidad de los agentes que llega a la circulación sistémica puede ser mucho menor que la dosis administrada. Además, los fármacos suministrados por vía oral con frecuencia tienen una escasa biodisponibilidad debido a una diversidad de factores (por ejemplo, escasa solubilidad en el intestino, degradación y similares). Se han hecho muchos intentos de sortear este problema. Sin embargo, en la técnica siguen siendo necesarias composiciones perfeccionadas para el suministro oral de agentes. La presente divulgación proporciona una composición novedosa para una solubilización superior de agentes activos y para formular agentes activos para la administración oral.
La solicitud de patente europea EP 2526 971 A1 describe una composición para el suministro en la mucosa de un fármaco activo, en donde la composición comprende un ácido graso libre, un monoglicérido y una fosfatidilcolina o fosfatidilglicerol, lo que requiere la presencia de dos cadenas acilo.
La solicitud de patente de los EE. UU. US 4,874,795 A describe una composición para el suministro oral de un fármaco activo, en donde la composición comprende un ácido graso no esterificado que tiene de 14 - 18 átomos de carbono, un monoglicérido que tiene 14 - 18 átomos de carbono y lisofosfatidilcolina en la que el resto de ácido graso tiene 14 - 18 carbonos.
La solicitud de patente de los EE. UU. US 2003/077297 publicada describe composiciones que comprenden un vehículo y un agente activo, en donde el vehículo comprende un triglicérido en combinación con al menos dos tensioactivos, al menos uno de los cuales es hidrófilo. Esta divulgación no enseña ninguna preferencia crítica para la elección del tensioactivo, sino que enseña que la selección debe hacerse basándose en la elección del triglicérido; en determinadas realizaciones se contempla el uso tanto de lisofosfatidilcolina como de lisofosfatidilglicerol, entre otros materiales.
La solicitud de patente de los EE. UU. US 4,619,791 A describe la preparación de liposomas unilamelares en fase acuosa convirtiendo un componente lipídico adecuado en la forma icónica sometiendo una dispersión lipídica a un cambio de pH y después a neutralización. En ella se enseña que la lisofosfatidilcolina y el lisofosfatidilglicerol pueden ser útiles en la formación de algunos liposomas unilamelares determinados. En la solicitud de patente europea EP 0 102 324 A2 se describen liposomas unilamelares similares, pero en este caso un tensioactivo iónico y un lípido forman los liposomas unilamelares, y aquí se ha demostrado que los materiales de tipo lisofosfatidilcolina y lisofosfatidilglicerol proporcionan diferentes papeles funcionales dentro de la formación de los liposomas, es decir, en esta divulgación no se enseña que los dos materiales desempeñen el mismo papel funcional y no son alternativos entre sí.
Compendio de la divulgación
La presente invención se limita al alcance de las reivindicaciones adjuntas a esta descripción. Sin embargo, la presente divulgación describe de forma más general una composición para la solubilización de agentes. La presente divulgación también proporciona una composición para el suministro oral de agentes.
En un aspecto general, la presente divulgación proporciona una composición que comprende un agente, un compuesto de lisofosfatidilo y al menos uno de un monoglicérido y un ácido graso libre.
En un primer aspecto, la composición comprende un compuesto de lisofosfatidilo de fórmula I y al menos un monoglicérido de fórmula general IV, un ácido graso libre de fórmula general V o una combinación de un monoglicérido de fórmula general IV y un ácido graso libre de fórmula general V.
En un segundo aspecto, la composición comprende un compuesto de lisofosfatidilo de fórmula I y al menos uno de un monoglicérido de fórmula general IVA, un ácido graso libre de fórmula general V o una combinación de un monoglicérido de fórmula general IVA y un ácido graso libre de fórmula general V.
En un tercer aspecto, la composición comprende un compuesto de lisofosfatidilo de fórmula I y al menos uno de un monoglicérido de fórmula general IVC, un ácido graso libre de fórmula general VA una combinación de un monoglicérido de fórmula general IVC y un ácido graso libre de fórmula general VA.
En un cuarto aspecto, la composición comprende un compuesto de lisofosfatidilo de fórmula II al menos un monoglicérido de fórmula general IV, un ácido graso libre de fórmula general V o una combinación de un monoglicérido de fórmula general IV y un ácido graso libre de fórmula general V.
En un quinto aspecto, la composición comprende un compuesto de lisofosfatidilo de fórmula II al menos uno de un monoglicérido de fórmula general IVA, un ácido graso libre de fórmula general V o una combinación de un monoglicérido de fórmula general IVA y un ácido graso libre de fórmula general V.
En un sexto aspecto, la composición comprende un compuesto de lisofosfatidilo de fórmula II al menos uno de un monoglicérido de fórmula general IVC, un ácido graso libre de fórmula general VA una combinación de un monoglicérido de fórmula general IVC y un ácido graso libre de fórmula general VA.
En un séptimo aspecto, la composición comprende un compuesto de lisofosfatidilo de fórmula III al menos un monoglicérido de fórmula general IV, un ácido graso libre de fórmula general V o una combinación de un monoglicérido de fórmula general IV y un ácido graso libre de fórmula general V.
En un octavo aspecto, la composición comprende un compuesto de lisofosfatidilo de fórmula III al menos uno de un monoglicérido de fórmula general IVA, un ácido graso libre de fórmula general V o una combinación de un monoglicérido de fórmula general IVA y un ácido graso libre de fórmula general V.
En un noveno aspecto, la composición comprende un compuesto de lisofosfatidilo de fórmula III al menos uno de un monoglicérido de fórmula general IVC, un ácido graso libre de fórmula general VA una combinación de un monoglicérido de fórmula general IVC y un ácido graso libre de fórmula general VA.
En un décimo aspecto, la composición comprende un compuesto de lisofosfatidilo de fórmula I, al menos un compuesto de lisofosfatidilo de fórmula II o III, y al menos un monoglicérido de fórmula general IV, un ácido graso libre de fórmula general V o una combinación de un monoglicérido de fórmula general IV y un ácido graso libre de fórmula general V.
En un undécimo aspecto, la composición comprende un compuesto de lisofosfatidilo de fórmula I, al menos un compuesto de lisofosfatidilo de fórmula II o III, y al menos uno de un monoglicérido de fórmula general IVA, un ácido graso libre de fórmula general V o una combinación de un monoglicérido de fórmula general IVA y un ácido graso libre de fórmula general V.
En un duodécimo aspecto, la composición comprende un compuesto de lisofosfatidilo de fórmula I, al menos un compuesto de lisofosfatidilo de fórmula II o III, y al menos uno de un monoglicérido de fórmula general IVC, un ácido graso libre de fórmula general VA una combinación de un monoglicérido de fórmula general IVC y un ácido graso libre de fórmula general VA.
En un decimotercer aspecto, la composición comprende un compuesto de lisofosfatidilo de fórmula IJ, un monoglicérido de fórmula general IVC y un ácido graso libre de fórmula general VA.
En un decimocuarto aspecto, la composición comprende un compuesto de lisofosfatidilo de fórmula IID, un monoglicérido de fórmula general IVC y un ácido graso libre de fórmula general VA.
En un decimoquinto aspecto, la composición comprende un compuesto de lisofosfatidilo de fórmula IIIC, un monoglicérido de fórmula general IVC y un ácido graso libre de fórmula general VA.
En cualquiera de los aspectos anteriores, la composición está en forma de un eutéctico.
En cualquiera de los aspectos anteriores, la composición es útil para solubilizar un agente. En una realización, el agente es uno que presenta escasa solubilidad acuosa. En otra realización, el agente es uno a cuya fuerza de dosis requerida para el tratamiento de un sujeto no es soluble en 100 ml de solución acuosa en un intervalo de pH de 1 a 7. En otra realización, el agente es uno a cuya fuerza de dosis requerida para el tratamiento de un sujeto no es soluble en 250 ml de solución acuosa en un intervalo de pH de 1 a 7. En otra realización, el agente es un agente BCS de clase II o IV. En otra realización, el compuesto es un compuesto BCS de clase III.
En cualquiera de los aspectos anteriores, la composición comprende además un agente, en donde el agente se solubiliza en la composición. En una realización, la composición y el agente forman un eutéctico. En una realización, el agente es uno que presenta escasa solubilidad acuosa. En otra realización, el agente es uno a cuya fuerza de dosis requerida para el tratamiento de un sujeto no es soluble en 100 ml de solución acuosa en un intervalo de pH de 1 a 7. En otra realización, el agente es uno a cuya fuerza de dosis requerida para el tratamiento de un sujeto no es soluble en 250 ml de solución acuosa en un intervalo de pH de 1 a 7. En otra realización, el agente es un agente BCS de clase II o IV. En otra realización, el compuesto es un compuesto BCS de clase III.
En cualquiera de los aspectos anteriores, la composición comprende además un agente y la composición se usa para el suministro oral del agente a un sujeto. En una realización, la composición y el agente forman un eutéctico. En una realización, el agente es uno que presenta escasa solubilidad acuosa. En otra realización, el agente es uno a cuya fuerza de dosis requerida para el tratamiento de un sujeto no es soluble en 100 ml de solución acuosa en un intervalo de pH de 1 a 7. En otra realización, el agente es uno a cuya fuerza de dosis requerida para el tratamiento de un sujeto no es soluble en 250 ml de solución acuosa en un intervalo de pH de 1 a 7. En otra realización, el agente es un agente BCS de clase II o IV. En otra realización, el compuesto es un compuesto BCS de clase III.
Breve descripción de los dibujos
La FIG. 1 muestra la calorimetría diferencial de barrido de una muestra de curcumina.
La FIG. 2 muestra la calorimetría diferencial de barrido de una mezcla lipídica que comprende lisofosfatidilglicerol (14:0), monoglicérido (14:0) y ácido graso (14:0).
La FIG. 3 muestra la calorimetría diferencial de barrido de una mezcla de curcumina y una mezcla lipídica que comprende lisofosfatidilglicerol (14:0), monoglicérido (14:0) y ácido graso (14:0).
La FIG. 4 muestra la calorimetría diferencial de barrido de una mezcla lipídica que comprende lisofosfatidilcolina (14:0), monoglicérido (14:0) y ácido graso (14:0).
La FIG. 5 muestra la calorimetría diferencial de barrido de una mezcla de curcumina y una mezcla lipídica que comprende lisofosfatidilcolina (14:0), monoglicérido (14:0) y ácido graso (14:0).
Descripción detallada
Los términos definidos en el presente documento tienen el significado comúnmente entendido por un experto habitual en las áreas relevantes para la presente invención. Términos tales como "un", "una", "el" y "la" no tienen por objeto referirse únicamente a una entidad singular, pero incluyen la clase general de la que puede usarse un ejemplo específico como ilustración. La terminología del presente documento se usa para describir realizaciones específicas de la invención, pero su uso no delimita la invención, excepto como se esboza en las reivindicaciones. En su realización más general, la presente divulgación describe una composición adecuada para solubilizar un agente que comprende un compuesto de lisofosfatidilo de fórmula general I, II o III, un monoglicérido de fórmula IV y un ácido graso libre de fórmula V. Sin embargo, para evitar dudas, la presente invención se limita al alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Compuestos de lisofosfatidilo
Generalmente, en una realización de la composición anterior, el compuesto de lisofosfatidilo tiene la fórmula general I:
en donde,
R<1>es una cadena de carbono saturada o insaturada;
R<2>es H, acilo sustituido o sin sustituir, alquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, alqueno sustituido o sin sustituir, alquino sustituido o sin sustituir o un resto de aminoácido; y,
enlazador es una porción de unión.
Como se indicó anteriormente, R<1>es una cadena de carbono saturada o insaturada. En una realización, R<1>es una cadena de carbono saturada. En otra realización, R<1>es una cadena de carbono insaturada; cuando R<1>es una cadena de carbono insaturada, la cadena de carbono puede contener de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 dobles o triples enlaces. En una realización, R<1>es una cadena de carbono insaturada; que contiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 dobles enlaces. Dichas cadenas de carbono insaturadas pueden estar presentes en la configuración cis o trans, o una mezcla de configuración cis y trans.
En otra realización, R<1>es una cadena de carbono de hasta 5 carbonos de longitud, una cadena de carbono de 6 a 12 carbonos de longitud, una cadena de carbono de 13-21 carbonos de longitud y una cadena de carbono de más de 22 carbonos de longitud. En un aspecto particular, Ri es una cadena de carbono de 13 a 21 carbonos de longitud. Dicha cadena de carbono, independientemente de su longitud, incluye longitudes de cadena pares e impares y puede estar saturada o insaturada; en una realización, la cadena de carbono está saturada. En otra realización, R<1>es una cadena de carbono de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 o 30 o más carbonos, que están saturados o insaturados. En otra realización, R<1>es una cadena de carbono de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 o 21 carbonos, que están saturados o insaturados. En otra realización, R<1>es una cadena de carbono de 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 o 21 carbonos, que están saturados o insaturados. En otra realización, R<1>es una cadena de carbono de 12, 13, 14, 15 o 16 carbonos, que están saturados o insaturados. En otra realización, R<1>es una cadena de carbono de 13 carbonos, que está saturada.
Los compuestos de lisofosfatidilo de ejemplo pueden incluir compuestos de lauroil-lisofosfatidilo, compuestos de miristoil-lisofosfatidilo, compuestos de palmitoil-lisofosfatidilo, compuestos de estearoil-lisofosfatidilo, compuestos de araquidoil-lisofosfatidilo, compuestos oleoil-lisofosfatidilo, compuestos de linoleoillisofosfatidilo, compuestos de linolenoil-lisofosfatidilo y compuestos de erucoil-lisofosfatidilo.
En una realización, R<2>es una cadena de alquilo sustituida. En una realización, R<2>es una cadena de alquilo sustituida de 1 a 10 carbonos. En una realización, R<2>es una cadena de alquilo sustituida, por ejemplo, una cadena de alquilo sustituida de 1 a 10 carbonos, en donde la cadena de alquilo está sustituida con uno o más, 1 a 5 o 1 a 2 grupos hidroxi, grupos N sustituidos o grupos NH<3>. En una realización particular, el grupo N sustituido está sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-C6. En otra realización, R<2>es -(CH<2>)<2>-(N)(CH<3>)<3>, -CH<2>-CH(OH)-CH<2>-CH(OH) o (CH<2>)<2>-NH<3>. En una realización, R<2>no contiene un grupo N. En una realización, R<2>no es -(CH<2>)<2>-(N)(CH<3>)<3>.
En una realización, el grupo R<2>es un resto de aminoácido de fórmula -CH<2>-CH(R<3>)-C=O(O-), donde R<3>es una cadena lateral de un aminoácido de origen natural o no natural. En una realización particular, R<3>es -NH<3>.
En un aspecto de lo anterior, el enlazador es un polímero hidrófilo no inmunogénico. Los polímeros hidrófilos representativos incluyen, pero no se limitan a, poli(dextrano) lineal o ramificado, poli(celulosa) lineal o ramificada, poli(etilenglicol) lineal y ramificado, poli(óxido de alquileno) lineal y ramificado, poli(vinil pirrolidona) lineal y ramificada, poli(alcohol vinílico) lineal y ramificado, polioxazolina lineal y ramificada, poli(acriloilmorfolina) lineal y ramificada, y derivados de los mismos. En un aspecto de lo anterior, el enlazador es poli(etilenglicol) lineal. En cualquiera de los anteriores, las unidades de repetición del polímero pueden variar de 1 a 50, más en particular de 1 a 25, de 1 a 15, de 1 a 8 o de 1 -3.
En un aspecto de lo anterior, el enlazador es un resto de glicerol o una cadena de alquilo sustituida o sin sustituir y el compuesto de lisofosfatidilo tiene una estructura de fórmula general IA o IB.
En donde R<1>y R<2>son como se definió anteriormente y n es de 1 a 20, 1 a 10 o 1 a 6. En un aspecto particular, n es de 1 a 61 a 4 o 1 a 2 y la cadena de alquilo es una cadena de alquilo sin sustituir.
En una realización, el compuesto de lisofosfatidilo es un lisofosfatidilglicerol. En otro aspecto, el lisofosfatidilglicerol es 1-miristoil-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfo-(1'-rac-glicerol). Los compuestos de lisofosfatidilglicerol representativos incluyen aquellos que se muestran a continuación IC a IE, en donde R<1>y n son como se definió anteriormente.
En una realización particular, Ri es una cadena de carbono saturada de 13 carbonos de longitud.
En una realización particular, el compuesto de lisofosfatidilo tiene la estructura IJ:
En una realización, que no forma parte de la presente invención, el compuesto de lisofosfatidilo es una lisofosfatidilcolina. En otro aspecto, la lisofosfatidilcolina es 1-miristoil-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfocolina. Los compuestos de lisofosfatidilcolina representativos incluyen aquellos que se muestran a continuación IF e IH, en donde R<1>y n son como se definió anteriormente.
En una realización particular, que no forma parte de la presente invención, R<1>es una cadena de carbono saturada de 13 carbonos de longitud y el compuesto tiene la estructura IK
En otra realización de la composición anterior, el compuesto de lisofosfatidilo tiene la formula general II:
en donde,
R<2>es como se definió anteriormente en la fórmula general I;
R<11>es una cadena de carbono saturada o insaturada; y
enlazador es una porción de unión.
Como se indicó anteriormente, R<11>es una cadena de carbono saturada o insaturada. En una realización, R<11>es una cadena de carbono saturada. En otra realización, R<11>es una cadena de carbono insaturada; cuando R<11>es una cadena de carbono insaturada, la cadena de carbono puede contener de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 dobles o triples enlaces. En una realización, R<11>es una cadena de carbono insaturada; que contiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 dobles enlaces. Dichas cadenas de carbono insaturadas pueden estar presentes en la configuración cis o trans, o una mezcla de configuración cis y trans.
En otra realización, R<11>es una cadena de carbono de hasta 5 carbonos de longitud, una cadena de carbono de 6 a 12 carbonos de longitud, una cadena de carbono de 13-21 carbonos de longitud y una cadena de carbono de más de 22 carbonos de longitud. En un aspecto particular, R<11>es una cadena de carbono de 13 a 21 carbonos de longitud, Dicha cadena de carbono, independientemente de su longitud, incluye longitudes de cadena pares e impares y puede estar saturada o insaturada; en una realización, la cadena de carbono está saturada. En otra realización, R<11>es una cadena de carbono de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 o 30 o más carbonos, que están saturados o insaturados. En otra realización, R<11>es una cadena de carbono de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 o 21 carbonos, que están saturados o insaturados. En otra realización, R<11>es una cadena de carbono de 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 o 21 carbonos, que están saturados o insaturados. En otra realización, R<11>es una cadena de carbono de 12, 13, 14, 15 o 16 carbonos, que están saturados o insaturados. En otra realización, R<11>es una cadena de carbono de 14 carbonos, que está saturada.
En un aspecto de lo anterior, el enlazador es un polímero hidrófilo no inmunogénico. Los polímeros hidrófilos representativos incluyen, pero no se limitan a, poli(dextrano) lineal o ramificado, poli(celulosa) lineal o ramificada, poli(etilenglicol) lineal y ramificado, poli(óxido de alquileno) lineal y ramificado, poli(vinil pirrolidona) lineal y ramificada, poli(alcohol vinílico) lineal y ramificado, polioxazolina lineal y ramificada, poli(acriloilmorfolina) lineal y ramificada, y derivados de los mismos. En un aspecto de lo anterior, el enlazador es poli(etilenglicol) lineal. En cualquiera de los anteriores, las unidades de repetición del polímero pueden variar de 1 a 50, más en particular de 1 a 25, de 1 a 15, de 1 a 8 o de 1 a 3.
En un aspecto de lo anterior, el enlazador es una cadena de alquilo y el compuesto de lisofosfatidilo tiene una estructura de fórmula general IIA.
en donde R<11>y R<2>son como se definió anteriormente y n es de 1 a 20, 1 a 10 o 1 a 6.
En un aspecto particular, n es de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 2. Los compuestos de fórmula IIA tienen la ventaja de que los compuestos de lisofosfatidilo no son hidrolizables o son resistentes a ser hidrolizados (en comparación con los compuestos de fórmula general I) cuando se administran a sujetos, incluyendo sujetos humanos.
Los compuestos de lisofosfatidilo representativos representados por la estructura general IIA incluyen aquellos que se muestran a continuación como IIB e IIC, en donde R<11>y n son como se definió anteriormente.
En una realización particular, R<11>es una cadena de carbono saturada de 14 carbonos de longitud y el compuesto tiene la estructura IID (que forma parte de la presente invención) o IIE:
En otra realización general de la composición anterior, el compuesto de lisofosfatidilo tiene la fórmula general III:
en donde,
R<2>es como se definió anteriormente en la fórmula general I; y
R<10>es una cadena de carbono saturada o insaturada.
Como se indicó anteriormente, R<10>es una cadena de carbono saturada o insaturada. En una realización, R<10>es una cadena de carbono saturada. En otra realización, R<10>es una cadena de carbono insaturado; cuando R<10>es una cadena de carbono insaturada, la cadena de carbono puede contener de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 dobles o triples enlaces. En una realización, R<10>es una cadena de carbono insaturado; que contiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 dobles enlaces. Dichas cadenas de carbono insaturadas pueden estar presentes en la configuración cis o trans, o una mezcla de configuración cis y trans.
En otra realización, R<10>es una cadena de carbono de hasta 5 carbonos de longitud, una cadena de carbono de 6 a 12 carbonos de longitud, una cadena de carbono de 13-21 carbonos de longitud y una cadena de carbono de más de 22 carbonos de longitud. En un aspecto particular, R<10>es una cadena de carbono de 13 a 21 carbonos de longitud. Dicha cadena de carbono, independientemente de su longitud, incluye longitudes de cadena pares e impares y puede estar saturada o insaturada; en una realización, la cadena de carbono está saturada. En otra realización, R<10>es una cadena de carbono de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 o 30 o más carbonos, que están saturados o insaturados. En otra realización, R<10>es una cadena de carbono de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 o 21 carbonos, que están saturados o insaturados. En otra realización, R<10>es una cadena de carbono de 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 o 21 carbonos, que están saturados o insaturados. En otra realización, R<10>es una cadena de carbono de 12, 13, 14, 15 o 16 carbonos, que están saturados o insaturados. En otra realización, R<10>es una cadena de carbono de 14 carbonos, que está saturada.
Los compuestos de lisofosfatidilo representativos representados por la estructura general III incluyen aquellos que se muestran a continuación IIIA (que forma parte de la presente invención) y IIIB, en donde R<10>es como se definió anteriormente.
En una realización particular, R<10>es una cadena de carbono saturada de 14 carbonos de longitud y el compuesto tiene la estructura IIIC (que forma parte de la presente invención) o IIID:
Monoglicéridos
Los monoglicéridos se componen de una molécula de glicerol en donde la molécula de glicerol ha formado un enlace éster con exactamente una molécula de ácido graso. Los monoglicéridos también se denominan acilglicerol y monoacilglicerol. Los monoglicéridos para su uso en la presente invención como se describe en las reivindicaciones tienen la fórmula general IV:
r4o^ ^ ^ ^ o r 6
O R<5>I V
en donde: uno de R<4>, R<5>y R6 es -C(O)-R7 y los restantes se seleccionan cada uno independientemente de H o R8, en donde R<7>es una cadena de carbono saturada o insaturada y Rs es una cadena de carbono saturada o insaturada de 1 a 10 carbonos de longitud.
Como se indicó anteriormente, R<7>es una cadena de carbono saturada o insaturada. En una realización, R<7>es una cadena de carbono saturada. En otra realización, R<7>es una cadena de carbono insaturada; cuando. R<7>es una cadena de carbono insaturada, la cadena de carbono puede contener de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 dobles o triples enlaces. En una realización, R<7>es una cadena de carbono insaturada; que contiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 dobles enlaces. Dichas cadenas de carbono insaturadas pueden estar presentes en la configuración cis o trans, o una mezcla de configuración cis y trans.
En otra realización, R<7>es una cadena de carbono de hasta 5 carbonos de longitud, una cadena de carbono de 6 a 12 carbonos de longitud, una cadena de carbono de 13-21 carbonos de longitud y una cadena de carbono de más de 22 carbonos de longitud. En un aspecto particular, R<7>es una cadena de carbono de 13 a 21 carbonos de longitud. Dicha cadena de carbono, independientemente de su longitud, incluye longitudes de cadena pares e impares y puede estar saturada o insaturada; en una realización, la cadena de carbono está saturada. En otra realización, R<7>es una cadena de carbono de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 o 30 o más carbonos, que están saturados o insaturados. En otra realización, R<7>es una cadena de carbono de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 o 21 carbonos, que están saturados o insaturados. En otra realización, R<7>es una cadena de carbono de 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 o 21 carbonos, que están saturados o insaturados. En otra realización, R<7>es una cadena de carbono de 12, 13, 14, 15 o 16 carbonos, que están saturados o insaturados. En otra realización, R<7>es una cadena de carbono de 13 carbonos, que está saturada.
En una realización, uno de R<4>, R<5>y R<6>es -C(O)-R<7>y los restantes son H. En una realización, uno de R<4>, R<5>y R<6>es -C(O)-R<7>y los restantes son independientemente H o una cadena de carbono saturada de 1 a 4 o de 1 a 2 carbonos de longitud.
Un monoacilglicerol es un 1-monoacilglicerol o un 2-monoacilglicerol, dependiendo de la posición del enlace éster en el resto de glicerol. En una realización, el monoglicérido es un 1-monoacilglicerol. A continuación se muestran 1-monoacilgliceroles y 2-monoacilgliceroles representativos que tienen la fórmula general IVA y IVB respectivamente, en donde R<7>es como se definió anteriormente.
En una realización particular, R<7>es una cadena de carbono saturada de 13 carbonos de longitud. En una realización particular, el compuesto de monoglicerilo tiene la estructura IVC.
Los compuestos de monoglicerilo de ejemplo no limitantes para su uso con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, monoglicéridos en los que el ácido graso esterificado es ácido láurico, ácido tridecílico, ácido mirístico, ácido pentadecílico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido miristoleico, ácido palmitoleico, ácido sapiénico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido estearidónico, ácido vaccénico, ácido linoleico, ácido linoelaídico, ácidoY-linolénico y ácidoa-linolénico.
Ácidos grasos libres
Los ácidos grasos libres para su uso en la presente invención como se describe en las reivindicaciones tienen la fórmula general V
en donde R<g>es una cadena de carbono saturada o insaturada.
Como se indicó anteriormente, R<9>es una cadena de carbono saturada o insaturada. En una realización, R<9>es una cadena de carbono saturada. En otra realización, R<9>es una cadena de carbono insaturado; cuando R<9>es una cadena de carbono insaturada, la cadena de carbono puede contener de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 dobles o triples enlaces. En una realización, R<9>es una cadena de carbono insaturado; que contiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 dobles enlaces. Dichas cadenas de carbono insaturadas pueden estar presentes en la configuración cis o trans, o una mezcla de configuración cis y trans.
En otra realización, R<9>es una cadena de carbono de hasta 5 carbonos de longitud, una cadena de carbono de 6 a 12 carbonos de longitud, una cadena de carbono de 13-21 carbonos de longitud y una cadena de carbono de más de 22 carbonos de longitud. En un aspecto particular, R<9>es una cadena de carbono de 13 a 21 carbonos de longitud. Dicha cadena de carbono, independientemente de su longitud, incluye longitudes de cadena pares e impares y puede estar saturada o insaturada; en una realización, la cadena de carbono está saturada. En otra realización, R<9>es una cadena de carbono de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 o 30 o más carbonos, que están saturados o insaturados. En otra realización, R<9>es una cadena de carbono de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 o 21 carbonos, que están saturados o insaturados. En otra realización, R<9>es una cadena de carbono de 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 o 21 carbonos, que están saturados o insaturados. En otra realización, R<9>es una cadena de carbono de 12, 13, 14, 15 o 16 carbonos, que están saturados o insaturados. En otra realización, R<9>es una cadena de carbono de 13 carbonos, que está saturada.
En una realización particular, R<9>es una cadena de carbono saturada de 13 carbonos de longitud. En una realización, el compuesto de ácido graso tiene la estructura VA.
Los ácidos grasos libres de ejemplo no limitantes para su uso con la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a, ácido láurico, ácido tridecílico, ácido mirístico, ácido pentadecílico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido miristoleico, ácido palmitoleico, ácido sapiénico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido estearidónico, ácido vaccénico, ácido linoleico, ácido linoelaídico, ácidoY-linolénico y ácidoa-linolénico.
Composiciones
Las composiciones de la presente invención se limitan al alcance de las reivindicaciones adjuntas a esta descripción. Sin embargo, descrita en general en el presente documento, la composición comprende un compuesto de lisofosfatidilo de fórmula I y al menos un monoglicérido de fórmula general IV, un ácido graso libre de fórmula general V o una combinación de un monoglicérido de fórmula general IV y un ácido graso libre de fórmula general V.
En una segunda realización, la composición comprende un compuesto de lisofosfatidilo de fórmula I y al menos uno de un monoglicérido de fórmula general IVA, un ácido graso libre de fórmula general V o una combinación de un monoglicérido de fórmula general IVA y un ácido graso libre de fórmula general V.
En una tercera realización, la composición comprende un compuesto de lisofosfatidilo de fórmula I y al menos uno de un monoglicérido de fórmula general IVC, un ácido graso libre de fórmula general VA una combinación de un monoglicérido de fórmula general IVC y un ácido graso libre de fórmula general VA.
En las realizaciones primera a tercera anteriores, el compuesto de lisofosfatidilo de fórmula I puede ser un compuesto de fórmula IA o IB o una combinación de los anteriores. En las realizaciones primera a tercera anteriores, el compuesto de lisofosfatidilo de fórmula I puede ser un compuesto de fórmula IC, ID, IE, IJ o una combinación de los anteriores. Además, en las realizaciones primera a tercera anteriores, el compuesto de lisofosfatidilo de fórmula I puede ser un compuesto de fórmula IF, IG, IH, IK o una combinación de los anteriores. Además, en las realizaciones primera a tercera anteriores, el compuesto de lisofosfatidilo de fórmula I puede ser un compuesto de fórmula IC, ID, IE, IJ, IF, IG, IH, IK o una combinación de los anteriores. Además, en las realizaciones primera a tercera anteriores, el compuesto de lisofosfatidilo de fórmula I puede ser un compuesto de fórmula IC, ID, IE, IJ, IH o una combinación de los anteriores. Es más, en las realizaciones primera a tercera anteriores, el compuesto de lisofosfatidilo de fórmula I puede ser un compuesto de fórmula IJ.
En las realizaciones primera a tercera anteriores, la composición comprende, un compuesto de lisofosfatidilo, un monoglicérido y un ácido graso libre. En las realizaciones primera a tercera anteriores, la cadena de alquilo del compuesto de lisofosfatidilo (R<1>) es de una longitud igual a la de las cadenas de alquilo del ácido graso libre (R<9>) y el monoglicérido (uno de R<4>, R<5>y R<6>).
En una cuarta realización, la composición comprende un compuesto de lisofosfatidilo de fórmula II al menos un monoglicérido de fórmula general IV, un ácido graso libre de fórmula general V o una combinación de un monoglicérido de fórmula general IV y un ácido graso libre de fórmula general V.
En una quinta realización, la composición comprende un compuesto de lisofosfatidilo de fórmula II al menos uno de un monoglicérido de fórmula general IVA, un ácido graso libre de fórmula general V o una combinación de un monoglicérido de fórmula general IVA y un ácido graso libre de fórmula general V.
En una sexta realización, la composición comprende un compuesto de lisofosfatidilo de fórmula II al menos uno de un monoglicérido de fórmula general IVC, un ácido graso libre de fórmula general VA una combinación de un monoglicérido de fórmula general IVC y un ácido graso libre de fórmula general VA.
En las realizaciones cuarta a sexta anteriores, el compuesto de lisofosfatidilo de fórmula II puede ser un compuesto de fórmula IIA. Además, en las realizaciones cuarta a sexta anteriores, el compuesto de lisofosfatidilo de fórmula II puede ser un compuesto de fórmula IIB, IIC o una combinación de los anteriores. Es más, en las realizaciones cuarta a sexta anteriores, el compuesto de lisofosfatidilo de fórmula II puede ser un compuesto de fórmula IID o IIE. Es más, en las realizaciones cuarta a sexta anteriores, el compuesto de lisofosfatidilo de fórmula II puede ser un compuesto de fórmula IID. Es más, en las realizaciones cuarta a sexta anteriores, el compuesto de lisofosfatidilo de fórmula II puede ser un compuesto de fórmula IIE.
En las realizaciones cuarta a sexta anteriores, la composición comprende un compuesto de lisofosfatidilo, un monoglicérido y un ácido graso libre. En las realizaciones cuarta a sexta anteriores, la cadena de alquilo del compuesto de lisofosfatidilo (R<11>) es de una longitud igual a la de las cadenas de alquilo del ácido graso libre (R<9>) y el monoglicérido (uno de R<4>, R<5>y R<6>).
En una séptima realización, la composición comprende un compuesto de lisofosfatidilo de fórmula III al menos un monoglicérido de fórmula general IV, un ácido graso libre de fórmula general V o una combinación de un monoglicérido de fórmula general IV y un ácido graso libre de fórmula general V.
En una octava realización, la composición comprende un compuesto de lisofosfatidilo de fórmula III al menos uno de un monoglicérido de fórmula general IVA, un ácido graso libre de fórmula general V o una combinación de un monoglicérido de fórmula general IVA y un ácido graso libre de fórmula general V.
En una novena realización, la composición comprende un compuesto de lisofosfatidilo de fórmula III al menos uno de un monoglicérido de fórmula general IVC, un ácido graso libre de fórmula general VA una combinación de un monoglicérido de fórmula general IVC y un ácido graso libre de fórmula general VA.
En las realizaciones séptima a novena anteriores, el compuesto de lisofosfatidilo de fórmula III puede ser un compuesto de fórmula IIIA, IIIB o una combinación de los anteriores. Además, en las realizaciones séptima a novena anteriores, el compuesto de lisofosfatidilo de fórmula III puede ser un compuesto de fórmula IIIC o IIID. Además, en las realizaciones séptima a novena anteriores, el compuesto de lisofosfatidilo de fórmula III puede ser un compuesto de fórmula IIIC. Además, en las realizaciones séptima a novena anteriores, el compuesto de lisofosfatidilo de fórmula III puede ser un compuesto de fórmula IIID.
En las realizaciones séptima a novena anteriores, la composición comprende un compuesto de lisofosfatidilo, un monoglicérido y un ácido graso libre. En las realizaciones séptima a novena anteriores, la cadena de alquilo del compuesto de lisofosfatidilo (R<10>) es de una longitud igual a la de las cadenas de alquilo del ácido graso libre (R<9>) y el monoglicérido (uno de R<4>, R<5>y R<6>)
En una décima realización, la composición comprende un compuesto de lisofosfatidilo de fórmula I, al menos un compuesto de lisofosfatidilo de fórmula II o III, y al menos un monoglicérido de fórmula general IV, un ácido graso libre de fórmula general V o una combinación de un monoglicérido de fórmula general IV y un ácido graso libre de fórmula general V.
En una undécima realización, la composición comprende un compuesto de lisofosfatidilo de fórmula I al menos un compuesto de lisofosfatidilo de fórmula II o III, y al menos uno de un monoglicérido de fórmula general IVA, un ácido graso libre de fórmula general V o una combinación de un monoglicérido de fórmula general IVA y un ácido graso libre de fórmula general V.
En una duodécima realización, la composición comprende un compuesto de lisofosfatidilo de fórmula I al menos un compuesto de lisofosfatidilo de fórmula II o III, y al menos uno de un monoglicérido de fórmula general IVC, un ácido graso libre de fórmula general VA una combinación de un monoglicérido de fórmula general IVC y un ácido graso<'>libre de fórmula general VA.
En las realizaciones décima a duodécima anteriores, la composición puede comprender un compuesto de lisofosfatidilo de fórmula I y un compuesto de lisofosfatidilo de fórmula II, un compuesto de lisofosfatidilo de fórmula I y un compuesto de lisofosfatidilo de fórmula III o un compuesto de lisofosfatidilo de fórmula I y un compuesto de lisofosfatidilo de las fórmulas II y III.
En las realizaciones décima a duodécima anteriores, el compuesto de lisofosfatidilo de fórmula I puede ser: (i) un compuesto de fórmula IA o IB o una combinación de los anteriores; (ii) un compuesto de fórmula IC, ID, 1E, IJ, IF, IG, IH, IK o una combinación de los anteriores; (iii) un compuesto de fórmula IC, ID, IE, IJ o una combinación de los anteriores; (iv) un compuesto de fórmula IF, IG, IH, IK o una combinación de los anteriores; o (v) un compuesto de fórmula IJ.
En las realizaciones décima a duodécima anteriores, el compuesto de lisofosfatidilo de fórmula II puede ser: (i) un compuesto de fórmula IIA; (ii) un compuesto de fórmula IIB, IIC o una combinación de los anteriores; (iii) un compuesto de fórmula IID o IIE; (iv) un compuesto de fórmula IID; o (v) un compuesto de fórmula IIE
En las realizaciones décima a duodécima anteriores, el compuesto de lisofosfatidilo de fórmula III puede ser: (i) un compuesto de fórmula IIIA, IIIB o una combinación de los anteriores; (ii) un compuesto de fórmula IIIC o IIID; (iii) un compuesto de fórmula IIIC; o (iv) un compuesto de fórmula IIID.
En las realizaciones décima a duodécima anteriores, la composición comprende un compuesto de lisofosfatidilo de fórmula IJ y un compuesto de lisofosfatidilo de fórmula IID, un compuesto de lisofosfatidilo de fórmula IJ y un compuesto de lisofosfatidilo de fórmula IIIC, o un compuesto de lisofosfatidilo de fórmula IJ, un compuesto de lisofosfatidilo de fórmula IID y un compuesto de lisofosfatidilo de fórmula IIIC.
En las realizaciones décima a duodécima anteriores, la composición comprende, al menos un compuesto de lisofosfatidilo en las combinaciones como se han descrito anteriormente, un monoglicérido y un ácido graso libre. En las realizaciones décima a duodécima anteriores, la cadena de alquilo del compuesto de lisofosfatidilo (R<1>, R<10>o R<11>) es de una longitud igual a la de las cadenas de alquilo del ácido graso libre (R<9>) y el monoglicérido (uno de R<4>, R<5>y R<6>).
En una decimotercera realización, que forma parte de la invención reivindicada, la composición comprende un compuesto de lisofosfatidilo de fórmula IJ, un monoglicérido de fórmula general IVC y un ácido graso libre de fórmula general VA.
En una decimocuarta realización, que forma parte de la invención reivindicada, la composición comprende un compuesto de lisofosfatidilo de fórmula IID, un monoglicérido de fórmula general IVC y un ácido graso libre de fórmula general VA.
En una decimoquinta realización, que forma parte de la invención reivindicada, la composición comprende un compuesto de lisofosfatidilo de fórmula IIIC, un monoglicérido de fórmula general IVC y un ácido graso libre de fórmula general VA.
En una decimosexta realización, que forma parte de la invención reivindicada, la composición comprende un compuesto de lisofosfatidilo de fórmula IJ y al menos un compuesto de lisofosfatidilo de fórmula IID o IIIC, un monoglicérido de fórmula general IVC y un ácido graso libre de fórmula general VA.
En una decimoséptima realización, que forma parte de la invención reivindicada, la composición comprende un compuesto de lisofosfatidilo de fórmula IJ y un compuesto de lisofosfatidilo de fórmula IID, un monoglicérido de fórmula general IVC y un ácido graso libre de fórmula general VA.
En una decimoctava realización, que forma parte de la invención reivindicada, la composición comprende un compuesto de lisofosfatidilo de fórmula IJ y un compuesto de lisofosfatidilo de fórmula IIIC, un monoglicérido de fórmula general IVC y un ácido graso libre de fórmula general VA.
En una decimonovena realización, que forma parte de la invención reivindicada, la composición comprende un compuesto de lisofosfatidilo de fórmula IJ y un compuesto de lisofosfatidilo de las fórmulas IID y IIIC, un monoglicérido de fórmula general IVC y un ácido graso libre de fórmula general VA.
En las realizaciones primera a decimonovena anteriores, la composición puede formar un eutéctico.
Solubilización de agentes en compuestos
La composición de la presente divulgación está adaptada para la solubilización de agentes.
En una vigésima realización, la composición comprende además un agente, en donde el agente se solubiliza en una cualquiera de las composiciones de las realizaciones 1 -19 anteriores.
En una vigesimoprimera realización, que forma parte de la invención reivindicada, la composición comprende además un agente, en donde el agente se solubiliza en la composición de la realización 13 anterior.
En la vigesimosegunda realización, que forma parte de la invención reivindicada, la composición comprende además un agente, en donde el agente se solubiliza en la composición de la realización 14 anterior.
En la vigesimotercera realización, que forma parte de la invención reivindicada, la composición comprende además un agente, en donde el agente se solubiliza en la composición de la realización 15 anterior.
En la vigesimocuarta realización, que forma parte de la invención reivindicada, la composición comprende además un agente, en donde el agente se solubiliza en la composición de la realización 16 anterior.
En vigesimoquinta realización, que forma parte de la invención reivindicada, la composición comprende además un agente, en donde el agente se solubiliza en la composición de la realización 17 anterior.
En vigesimosexta realización, que forma parte de la invención reivindicada, la composición comprende además un agente, en donde el agente se solubiliza en la composición de la realización 18 anterior.
En la vigesimoséptima realización, que forma parte de la invención reivindicada, la composición comprende además un agente, en donde el agente se solubiliza en la composición de la realización 19 anterior.
En las realizaciones vigésima a vigesimoséptima anteriores, el agente puede ser uno que presente escasa solubilidad acuosa. En las realizaciones vigésima a vigesimoséptima anteriores, el agente puede ser uno a cuya fuerza de dosis requerida para el tratamiento de un sujeto no sea soluble en 100 ml de solución acuosa en un intervalo de pH de 1 a 7.
En las realizaciones vigésima a vigesimoséptima anteriores, el agente puede ser uno a cuya fuerza de dosis requerida para el tratamiento de un sujeto no sea soluble en 250 ml de solución acuosa en un intervalo de pH de 1 a 7. En las realizaciones vigésima a vigesimoséptima anteriores, el agente puede ser un agente BCS de clase II o IV. En las realizaciones vigésima a vigesimoséptima anteriores, el agente puede ser un compuesto BCS de clase III. En las realizaciones vigésima a vigesimoséptima anteriores, la composición y el agente pueden formar un eutéctico.
Compuestos para la administración oral de agentes
La composición de la presente divulgación está adaptada para el suministro oral de agentes.
En una vigésimo octava realización, la composición comprende además un agente, en donde el agente se solubiliza en una cualquiera de las composiciones de las realizaciones 1 -19 anteriores y la composición se usa para el suministro oral del agente a un sujeto.
En una vigesimonovena realización, la composición comprende además un agente, en donde el agente se solubiliza en las composiciones de la realización 13 anterior y la composición se usa para el suministro oral del agente a un sujeto.
En una trigésima realización, la composición comprende además un agente, en donde el agente se solubiliza en las composiciones de la realización 14 anterior y la composición se usa para el suministro oral del agente a un sujeto.
En una trigésimo primera realización, la composición comprende además un agente, en donde el agente se solubiliza en las composiciones de la realización 15 anterior y la composición se usa para el suministro oral del agente a un sujeto.
En una trigésimo segunda realización, la composición comprende además un agente, en donde el agente se solubiliza en las composiciones de la realización 16 anterior y la composición se usa para el suministro oral del agente a un sujeto.
En una trigésimo tercera realización, la composición comprende además un agente, en donde el agente se solubiliza en las composiciones de la realización 17 anterior y la composición se usa para el suministro oral del agente a un sujeto.
En una trigésimo cuarta realización, la composición comprende además un agente, en donde el agente se solubiliza en las composiciones de la realización 18 anterior y la composición se usa para el suministro oral del agente a un sujeto.
En una trigésimo quinta realización, la composición comprende además un agente, en donde el agente se solubiliza en las composiciones de la realización 19 anterior y la composición se usa para el suministro oral del agente a un sujeto.
En las realizaciones vigesimoctava a trigésimo quinta anteriores, el agente puede ser uno que presente escasa solubilidad acuosa. En las realizaciones vigesimoctava a trigésimo quinta anteriores, el agente puede ser uno a cuya fuerza de dosis requerida para el tratamiento de un sujeto no sea soluble en 100 ml de solución acuosa en un intervalo de pH de 1 a 7. En las realizaciones vigesimoctava a trigésimo quinta anteriores, el agente puede ser uno a cuya fuerza de dosis requerida para el tratamiento de un sujeto no sea soluble en 250 ml de solución acuosa en un intervalo de pH de 1 a 7. En las realizaciones vigesimoctava a trigésimo quinta anteriores, el agente puede ser un agente BCS de clase II o IV. En las realizaciones vigesimoctava a trigésimo quinta anteriores, el agente puede ser un compuesto BCS de clase III. En las realizaciones vigesimoctava a trigésimo quinta anteriores, la composición y el agente pueden formar un eutéctico.
Las composiciones para el suministro oral de agentes pueden usarse junto con agentes auxiliares que mejoren la biodisponibilidad de la composición y/o el agente. En una realización, el agente auxiliar es un inhibidor de un transportador de eflujo del intestino delgado (es decir, un inhibidor de eflujo del intestino delgado). Los transportadores de eflujo del intestino delgado representativos incluyen, pero no se limitan a, transportadores de la familia ABC tales como MDR1 (P-glicoproteína, P-gp, ABCB1),<b>C<r>P (ABCG2) y MRP2 (ABCC2). En una realización, el inhibidor del eflujo del intestino delgado se selecciona del grupo que consiste en verapamilo, ciclosporina A, ciclosporina D, eritromicina, quinina, flufenazina, reserpina, progesterona, tamoxifeno, mitotano, anamicina, biricodar, elacridar, tariquidar y zosuquidar. Los agentes auxiliares pueden formar parte de la composición. El agente auxiliar puede separarse de la composición. En una realización, el agente auxiliar se administra antes de una composición de la presente divulgación. En una realización, el agente auxiliar se administra al mismo tiempo o después de una composición de la presente divulgación.
Por lo tanto, en las realizaciones vigesimoctava a trigésimo quinta, la composición puede administrarse con un agente auxiliar.
Relaciones de componentes
Como se analizó anteriormente, los ácidos grasos libres (no esterificados) y los ácidos grasos esterificados de los componentes de monoglicérido y lisofosfatidilo pueden estar saturados o insaturados. Si los ácidos grasos libres de la composición están saturados, pueden añadirse opcionalmente cantidades suficientes de cationes monovalentes y divalentes para formar sales de ácidos grasos. En una realización, los cationes están presentes a una concentración molar de aproximadamente la mitad de la cantidad molar del ácido graso. Los cationes adecuados incluyen iones de sodio y calcio. Además, los compuestos de lisofosfatidilo y los compuestos de monoglicéridos de la presente divulgación también pueden estar presentes en forma de sales.
En una realización, el ácido graso libre y el monoglicérido están presentes en la composición en una relación molar de entre aproximadamente 2:1 y 1:2 (incluyendo cualquier subintervalo entre ambas, tal como 1:1). En una realización, el ácido graso libre y el monoglicérido comprenden de aproximadamente el 70 por ciento en moles al 99 por ciento en moles de la composición, comprendiendo el compuesto de lisofosfatidilo de aproximadamente el 30 por ciento en moles al 1 por ciento en moles de la composición. Los porcentajes en moles anteriores se expresan con respecto a los componentes lipídicos de la composición.
En una realización de ejemplo de la composición, el ácido graso libre y el monoglicérido están presentes en la composición en una relación molar de aproximadamente 2:1 y el compuesto de lisofosfatidilo comprende de aproximadamente el 5 al 20 por ciento en moles. En otra realización de ejemplo de la composición, el ácido graso libre y el monoglicérido están presentes en la composición en una relación molar de aproximadamente 2:1 y el compuesto de lisofosfatidilo comprende de aproximadamente el 10 al 18 por ciento en moles. En una realización de ejemplo de la composición, el ácido graso libre y el monoglicérido son de las fórmulas generales VA e IVC, respectivamente, y están presentes en la composición en una relación molar de aproximadamente 2:1 y el compuesto de lisofosfatidilo de fórmula general IJ comprende de aproximadamente el 5 al 20 o del 10 al 18 por ciento en moles.
En una realización, las relaciones de los componentes de la composición son de compuesto de lisofosfatidilo:monoglicérido:ácido graso libre aproximadamente 1:4:2. En otra realización, las relaciones de los componentes de la composición son de compuesto de lisofosfatidilo:monoglicérido:ácido graso libre aproximadamente 1:3:3. En otra realización más, las relaciones de los componentes de la composición son de compuesto de lisofosfatidilo:monoglicérido:ácido graso libre aproximadamente 1:2:4. En otra realización, las relaciones de los componentes de la composición son de compuesto de lisofosfatidilo:monoglicérido:ácido graso libre aproximadamente 2:4:2.
El análisis anterior con respecto a los intervalos específicos de los componentes se aplica a todas las realizaciones descritas en el presente documento. En una realización específica, el análisis con respecto a los intervalos específicos de los componentes se aplica a las realizaciones primera a decimonovena descritas anteriormente. En una realización específica, el análisis con respecto a los intervalos específicos de los componentes se aplica a las realizaciones decimotercera a decimonovena descritas anteriormente. En una realización específica, el análisis con respecto a los intervalos específicos de los componentes se aplica a la decimotercera realización descrita anteriormente. En una realización específica, el análisis con respecto a los intervalos específicos de los componentes se aplica a la decimocuarta realización descrita anteriormente. En una realización específica, el análisis con respecto a los intervalos específicos de los componentes se aplica a la decimoquinta realización descrita anteriormente. En una realización específica, el análisis con respecto a los intervalos específicos de los componentes se aplica a la decimosexta realización descrita anteriormente. En una realización específica, el análisis con respecto a los intervalos específicos de los componentes se aplica a la decimoséptima realización descrita anteriormente. En una realización específica, el análisis con respecto a los intervalos específicos de los componentes se aplica a la decimoctava realización descrita anteriormente. En una realización específica, el análisis con respecto a los intervalos específicos de los componentes se aplica a la decimonovena realización descrita anteriormente.
Agentes
Las composiciones de la presente divulgación pueden usarse para proporcionar el suministro oral de cualquier agente. En una realización, el agente es un agente terapéutico. Dichos agentes terapéuticos pueden usarse para tratar y/o impedir una diversidad de enfermedades o afecciones, tales como, pero sin limitación, cardíacas, alérgicas, infecciones o enfermedades o afecciones relacionadas con el cáncer.
En una realización, el agente es liposoluble. En una realización, el agente es uno que tiene una baja solubilidad, una baja permeabilidad o una combinación de las anteriores. En una realización, el agente es un compuesto BCS de clase II, clase III o clase IV. Los compuestos BCS de clase II, de clase III y de clase IV representativos incluyen, pero no se limitan a, aciclovir, amilorida, amoxicilina, atenolol, atropina, bisfosfonato, bidisomida, captopril, cefazolina, cetirizina, cimetidina, ciprofloxacino, cloxacilina, dicloxacilina, eritromicina, famotidina, anfotericina, clortalidona, clorotiazida, colistina, furosemida, hidroclorotiazida, mebendazol, metotrexato y neomicina. En una realización, el agente es curcumina.
En una realización, el agente puede ser uno que presente escasa solubilidad acuosa. En una realización, el agente puede ser uno a cuya fuerza de dosis requerida para el tratamiento de un sujeto no sea soluble en 100 ml de solución acuosa en un intervalo de pH de 1 a 7. En una realización, el agente puede ser uno a cuya fuerza de dosis requerida para el tratamiento de un sujeto no sea soluble en 250 ml de solución acuosa en un intervalo de pH de 1 a 7.
En una realización, la composición y el agente forman un eutéctico.
En una realización, el agente está presente en una concentración molar de 1:1 con el compuesto de lisofosfatidilo (agente:compuesto de lisofosfatidilo 1:1). En otra realización, el agente está presente en una concentración molar inferior a 1:1 con el compuesto de lisofosfatidilo. En otra realización más, el agente está presente en una concentración molar de 0,8:1 con el compuesto de lisofosfatidilo. En otra realización más, el agente está presente en una concentración molar de 0,5:1 con el compuesto de lisofosfatidilo. En otra realización más, el agente está presente en una concentración molar de 0,1:1 con el compuesto de lisofosfatidilo.
Una formulación de ejemplo incluye una composición en la que los componentes están presentes en una relación molar compuesto de lisofosfatidilo:monoglicérido:ácido graso libre:agente 1:4:2:1. Una formulación de ejemplo adicional incluye una composición en la que los componentes están presentes en una relación molar compuesto de lisofosfatidilo:monoglicérido:ácido graso libre:agente 1:4:2:0,8. Una formulación de ejemplo adicional más incluye una composición en la que los componentes están presentes en una relación molar compuesto de lisofosfatidilo:monoglicérido:ácido graso libre:agente 1:4:2:0,5.
En una realización, el agente está presente en una concentración molar superior a 1:1 con el compuesto de lisofosfatidilo (agente:compuesto de lisofosfatidilo). En otra realización más, el agente está presente en una concentración molar de 2:1 con el compuesto de lisofosfatidilo. En otra realización más, el agente está presente en una concentración molar de 5:1 con el compuesto de lisofosfatidilo. En otra realización más, el agente está presente en una concentración molar de 10:1 con el compuesto de lisofosfatidilo.
La composición puede ser cualquier composición descrita en el presente documento. En una realización, la composición es una composición de las realizaciones primera a decimonovena descritas anteriormente. En otra realización, la composición es una composición de las realizaciones decimotercera a decimonovena descritas anteriormente. En una realización específica, la composición es una composición de la decimotercera realización descrita anteriormente. En una realización específica, la composición es una composición de la decimocuarta realización descrita anteriormente. En una realización específica, la composición es una composición de la decimoquinta realización descrita anteriormente. En una realización específica, la composición es una composición de la decimosexta realización descrita anteriormente. En una realización específica, la composición es una composición de la decimoséptima realización descrita anteriormente. En una realización específica, la composición es una composición de la decimoctava realización descrita anteriormente. En una realización específica, decimonovena realización descrita anteriormente.
Métodos de preparación de las composiciones
Las composiciones de la presente divulgación pueden prepararse mediante una diversidad de métodos conocidos en la técnica. En una realización, las composiciones de la presente divulgación se preparan pesando una cantidad adecuada de los componentes individuales, en forma de polvo, mezclando los componentes, disolviendo los componentes en un tampón acuoso, sometiendo a ultrasonidos los componentes y liofilizando la mezcla. En una realización, los componentes lipídicos de la mezcla están presentes en una relación compuesto de lisofosfatidilo:monoglicérido:ácido graso libre 1:4:2 por ciento en moles. En una realización, la etapa de ultrasonidos se produce durante 30 minutos a 5 horas a una temperatura de 50 a 70 grados.
El polvo liofilizado resultante puede administrarse en forma de un polvo puro, en una matriz (por ejemplo, una cera comestible o similar), o puede mezclarse con una sustancia líquida o alimenticia. Además, la composición puede conformarse en artículos alimenticios, tales como, pero sin limitación, barras, polvos, galletas y similares.
Ejemplos
Las composiciones de la presente invención reivindicada que contenían lisofosfatidilglicerol (FIGS. 2-3) se prepararon pesando una cantidad adecuada de los componentes individuales en forma de polvo (compuesto de lisofosfatidilo de fórmula IJ; monoglicérido de fórmula IVC; y ácido graso libre de fórmula VA) junto con curcumina y mezclando los componentes entre sí. La composición resultante se solubilizó en agua y se sometió a ultrasonidos durante 60 minutos a 60 grados. La mezcla resultante se liofilizó hasta obtener una forma de polvo.
Las composiciones que contenían lisofosfatidilcolina (compuesto de lisofosfatidilo de fórmula IK; monoglicérido de fórmula IVC; y ácido graso libre de fórmula VA) (FIGS. 4 y 5) se prepararon de la misma manera.
En los siguientes ejemplos, los componentes de la mezcla están presentes en una relación compuesto de lisofosfatidilo:monoglicérido:ácido graso libre:curcumina 1:4:2:0,8 por ciento en moles.
Las composiciones se sometieron a calorimetría diferencial de barrido. Los resultados se muestran en las FIGS. 1-5
La FIG. 1 muestra la calorimetría diferencial de barrido de una muestra de curcumina, que muestra una transición de fase a 185,12 grados C. La FIG. 2 muestra la calorimetría diferencial de barrido de una mezcla lipídica que comprende lisofosfatidilglicerol (14:0), monoglicérido (14:0) y ácido graso (14:0) (relación molar 1:4:2) que muestra una transición de fase a 55,71 grados C. La FIG. 3 muestra calorimetría diferencial de barrido de una mezcla de curcumina y una mezcla lipídica que comprende lisofosfatidilglicerol (14:0), monoglicérido (14:0) y ácido graso (14:0) (relación molar 1:4:2) que muestra una transición de fase única a 56,27 grados C. La transición de fase única de la mezcla indica que la composición es eutéctica.
La FIG.4 muestra la calorimetría diferencial de barrido de una mezcla lipídica que comprende lisofosfatidilcolina (14:0), monoglicérido (14:0) y ácido graso (14:0) (relación molar 1:4:2) que muestra una transición de fase a 26,74 grados C. La FIG. 5 muestra la calorimetría diferencial de barrido de una mezcla de curcumina y una mezcla lipídica que comprende lisofosfatidilcolina (14:0), monoglicérido (14:0) y ácido graso (14:0) (relación molar 1:4:2). A diferencia de los resultados anteriores usando una composición que contenía lisofospatidilglicerol que contenía curcumina, la composición que contenía lisofospatidilcolina que contenía curcumina mostró transiciones de fase a 26,35 y 152,86 grados C, lo que indica que la composición no era eutéctica.

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES 1. Una composición para solubilizar un agente, comprendiendo la composición: un compuesto de lisofosfatidilo de fórmula general ID, IIB o IIIA, un monoglicérido de fórmula general IV y un ácido graso libre de fórmula general V
    en donde, R<1>, R<10>y R<11>son cada uno independientemente una cadena de carbono saturada o insaturada; n es de 1 a 20; uno de R<4>, R<5>y R<6>es -C(O)-R<7>y el resto de R<4>, R<5>y R<6>se seleccionan cada uno independientemente de H o R<8>; R<7>y R<9>son cada uno independientemente una cadena de carbono saturada o insaturada de 1 a 21 carbonos de longitud; y R<8>es una cadena de carbono saturada o insaturada de 1 a 10 carbonos de longitud.
  2. 2. La composición de la reivindicación 1, en donde R<1>es una cadena de carbono saturada o insaturada de 10 a 21 carbonos de longitud, o la composición de la reivindicación 1, en donde R<ío>y R<11>son cada uno independientemente una cadena de carbono saturada o insaturada de 10 a 21 carbonos de longitud.
  3. 3. La composición de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el monoglicérido es de fórmula general IVA
  4. 4. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R<7>y R<9>son cada uno independientemente una cadena de carbono saturada o insaturada de<10>a<21>carbonos de longitud.
  5. 5. La composición de la reivindicación 1, en donde el compuesto de lisofosfatidilo tiene la fórmula general IJ, el monoglicérido tiene la fórmula general IVC y un ácido graso libre tiene la fórmula general VA:
  6. 6. La composición de la reivindicación 1, en donde el compuesto de lisofosfatidilo tiene la fórmula general IID o IIIC, el monoglicérido tiene la fórmula general IVC y un ácido graso libre tiene la fórmula general VA:
  7. 7. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el ácido graso libre y el monoglicérido están presentes en la composición en una relación molar de entre aproximadamente 2:1 y 1:2.
  8. 8. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el ácido graso libre y el monoglicérido comprenden de aproximadamente el 70 por ciento en moles al 99 por ciento en moles de la composición, comprendiendo el compuesto de lisofosfatidilo de aproximadamente el 30 por ciento en moles al 1 por ciento en moles de la composición.
  9. 9. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde las relaciones de los componentes de la composición son compuestos de lisofosfatidilo:monoglicérido:ácido graso libre 1:4:2, 1:3:3, 2:4:2 o 1:2:4 por ciento en moles.
  10. 10. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 que comprende además el agente.
  11. 11. La composición de la reivindicación 10, en donde el agente está presente a una concentración molar de 1:1 o inferior con respecto al compuesto de lisofosfatidilo.
  12. 12. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 que comprende además un agente auxiliar para mejorar la biodisponibilidad de la composición del agente.
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