ES3034100T3 - 4,6-diamino-quinoline-3-carbonitrile derivatives as cancer osaka thyroid (cot) modulators for treating crohn's disease and ulcerative colitis - Google Patents

4,6-diamino-quinoline-3-carbonitrile derivatives as cancer osaka thyroid (cot) modulators for treating crohn's disease and ulcerative colitis

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ES3034100T3 ES21162393T ES21162393T ES3034100T3 ES 3034100 T3 ES3034100 T3 ES 3034100T3 ES 21162393 T ES21162393 T ES 21162393T ES 21162393 T ES21162393 T ES 21162393T ES 3034100 T3 ES3034100 T3 ES 3034100T3
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Chien-Hung Chou
Christopher Clark
Jeromy Cottell
Musong Kim
Thorsten Kirschberg
John Link
Gary Phillips
Scott Schroeder
Neil Squires
Kirk Stevens
James Taylor
William Watkins
Nathan Wright
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Abstract

La presente divulgación se refiere a derivados de 4,6-diamino-quinolina-3-carbonitrilo para su uso como moduladores de COT (cáncer de tiroides de Osaka) en métodos de tratamiento de la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de 4 ,6-diamino-quinolina-3-carbonitrilo como moduladores de cáncer Osaka tiroides (cot) para el tratamiento de la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa
Campo
[0001]La presente divulgación se refiere generalmente a moduladores de Cot (cáncer Osaka tiroides) y composiciones que comprenden dichos moduladores para su uso en métodos para tratar una enfermedad o afección mediada por Cot en un paciente humano que lo necesite, en el que la enfermedad o afección es la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa.
[0002]Las referencias en la presente descripción a métodos de tratamiento médico o usos médicos deben entenderse como referencias a los compuestos de la presente invención para su uso en métodos de tratamiento médico. Los métodos de tratamiento médico o los usos médicos no están incluidos en la invención reivindicada.
Fondo
[0003]La proteína Cot (cáncer Osaka tiroides) es una serina/treonina quinasa miembro de la familia de las MAP quinasas (MAP3K). También se conoce como "Tpl2" (locus de progresión tumoral), "MAP3K8" (proteína quinasa quinasa quinasa 8 activada por mitógenos) o "EST" (transformante del sarcoma de Ewing). Cot se identificó por su actividad transformadora oncogénica en células y se ha demostrado que regula vías oncogénicas e inflamatorias.
[0004]Se sabe que Cot se encuentra aguas arriba en la vía MEK-ERK y que es esencial para la producción de factor de necrosis tumoral-a (TNF-a) inducida por LPS. Se ha demostrado que Cot participa tanto en la producción como en la señalización del TNFa. El TNFa es una citocina proinflamatoria y desempeña un papel importante en las enfermedades inflamatorias, como la artritis reumatoide (RA), la esclerosis múltiple (MS), la enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), la diabetes, la sepsis, la psoriasis, la expresión de TNFa desregulada y el rechazo de injertos.
[0005]Por lo tanto, los agentes y métodos que modulan la expresión o actividad de Cot pueden ser útiles para prevenir o tratar dichas enfermedades.
[0006]Wu et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 3485-3488), Kaila et al. (Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 6425 6442), Goyal et al. (Med. Chem. Res. 2012, 21, 1044-1055), y Green et al. (J. Med. Chem. 2007, 50, 4728-4745) revelan inhibidores de Tpl2. El documento WO 98/43960 describe inhibidores de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK).
Resumen
[0007]La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas. La presente divulgación proporciona enseñanzas que en algunos aspectos van más allá de la divulgación de la invención como tal, que se define exclusivamente por las reivindicaciones adjuntas. Las enseñanzas se proporcionan para situar la invención real en un contexto técnico más amplio y para ilustrar posibles desarrollos técnicos relacionados. La información técnica adicional que no esté comprendida en el ámbito de las reivindicaciones adjuntas no forma parte de la invención. En particular, el término "realización" no debe interpretarse como necesariamente referido a la invención reivindicada, a menos que la materia en cuestión entre dentro del ámbito de las reivindicaciones.
[0008]La presente divulgación da a conocer compuestos que modulan la expresión o actividad de Cot. La divulgación también divulga composiciones, incluyendo composiciones farmacéuticas, kits que incluyen los compuestos, y métodos de uso (o administración) y fabricación de los compuestos. Los compuestos aquí divulgados son útiles en el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones mediadas por Cot, en las que la enfermedad o afección es la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa. También se divulgan compuestos para uso terapéutico. La divulgación proporciona además compuestos para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección que está mediada por Cot, en el que la enfermedad o afección es la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa. Además, se divulgan los usos de los compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o condición que está mediada por (o mediada, al menos en parte, por) Cot.
[0009]Se divulga un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula I:
R1 es hidrógeno, -O-R7, -N(R8)(R9), -C(O)-R7, -S(O)2-R7, alquilo-Ci_g, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3.15, heterociclilo, arilo o heteroarilo;
donde cada alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z1;
R2 es hidrógeno, -C(O)-R7, -C(O)O-R7, -C(O)N(R7)2, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
donde cada alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z2;
o R1 y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo o heteroarilo, en el que cada heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z2;
R3 es heterociclilo o heteroarilo, donde cada heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z3;
R4 es heterociclilo o heteroarilo, donde cada heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z4;
R5 es hidrógeno, halo, -CN, -NO2, -O-R7, -N(R8)(R9), -S(O)-R7, -S(O)2R7, -S(O)2N(R7)2, -C(O)R7, -OC(O)-R7, -C(O)O-R7, -OC(O)O-R7, -OC(O)N(R10)(R11), -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)(R7), alquilo-C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquiltio C1-9, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo o heteroarilo; donde cada alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquiltio C1.9, haloalquilo C1-9, cicloalquilo C1.6, arilo, heterociclilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z5;
R6 es hidrógeno, -C(O)-R7, -C(O)O-R7, -C(O)N(R7)2, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
donde cada alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z6;
cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
donde cada alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z7;
R8 y R9 en cada aparición son independientemente hidrógeno, -S(O)2R10, -C(O)-R10, -C(O)O-R10, -C(O)N(R10)(R11), alquilo C1.9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo o heteroarilo; donde cada alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z8;
R10 y R11 en cada aparición son independientemente hidrógeno, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo o heteroarilo,
donde cada alquilo C1.9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z1b;
cada Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, y Z7 es independientemente hidrógeno, oxo, halo, -NO8, -N2, -CN, tioxo, alquilo C3, alquenilo C1-9, alquinilo C2-6, cicloalquilo C2-6, haloalquilo C3-15, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-R12, -C(O)-R12, C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -N(R12)C(O)-R12, -N(R12)C(O)O-R12, -N(R12)C(O)N(R13)(R14), - N(R12)S(O)2(R12), -NR12S(O)2N(R13)(R14), -NR12S(O)2O(R12), -OC(O)R12, -OC(O)-N(R13)(R14), -P(O)(OR12)2, -OP(O)(OR12)2, -CH2P(O)(OR12)2, -OCH2P(O)(OR12)2, C(O)OCH2P(O)(OR12)2, -P(O)(R12)(OR12), -OP(O)(R12)(OR12), -CH2P(O)(R12)(OR12 OCH2P(O)(R12)(OR12), -C(O)OCH2P(O)(R12)(OR12), -P(O)(N(R12)2)2, -OP(O)(N(R12)2)2, CH2P(O)(N(R12)2)2, -OCH2P(O)(N(R12)2)2, C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)2, P(O)(N(R12)2)(OR12' -OP(O)(N(R12)2)(OR12), -CH2P(O)(N(R12)2)(OR12), - OCH2P(O)(N(R12)2)(OR1 C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -P(O)(R12)(N(R12)2), - OP(O)(R12)(N(R12)2), -CH2P(O)(R12)(N(R12)2), OCH2P(O)(R12)(N(R12)2), C(O)OCH2P(O)(R12)(N(R12)2), -Si(R12)3, -S-R12, -S(O)R 2, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 o -S(O)2N(R13)(R14) donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1a;
cada Z1a es independientemente oxo, halo, tioxo, -NO2, -CN, -N3, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, haloalquilo C1-8, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-R12, -<c>(<o>)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14) , -N(R12)-C(O)R12, -N(R12)C(O)O(R12), -N(R12)C(O)N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), -N(R12)S(O)2-N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2O(R12), -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)-N(R13)(R14), -Si(R12)3, -S-R1 -S(O)R1 -S(O)(NH)R1 -S(O)2R12 o S(O)2N(R13)(R14);
donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b;
cada R12 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heteroarilo o heterociclilo,
donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b;
R13 y R14 en cada aparición son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b, o R13 y R14 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo, donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b;
cada R15 es independientemente halo, -CN, -NO2, -O-R7, -N(R8)(R9), -S(O)-R7, -S(O)2R7, -S(O)2N(R7)2, -C(O)R7, -OC(O)-R7, -C(O)O-R7, -OC(O)O-R7, -OC(O)N(R10)(R11), -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)(R7), alquilo-C1.9, alquenilo C2-6, alquinilo, alquiltio C1-9, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo o heteroarilo; y
cada Z1b es independientemente oxo, tioxo, hidroxi, halo, -NO2, -N3, -CN, alquilo C1.9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, haloalquilo C1.8, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O(alquilo C1.9), -O(alquenilo C2-6), -O(alquinilo C2-6), -O(cicloalquilo C3-15), -O(haloalquilo C1.8), -O(arilo), -O(heteroarilo), - O(heterociclilo), -NH2, -NH(alquilo C1.9), -NH(alquenilo C2-6), -NH(alquinilo C2-6), -NH(cicloalquilo C3-15), -NH(haloalquilo C1.8), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(C1-9 alquilo)2, -N(C2-6 alquenilo)2, -N(C2-6 alquinil)2, -N(C3-15 cicloalquilo)2, -N(C1-8 haloalquilo)2, -N(arilo)2, -N(heteroarilo)2, -N(heterociclilo)2, -N(alquilo C1-9)(alquenilo C2-6), -N(alquilo C1-g)(alquinilo C2-6), -N(alquilo C1.
9)(cicloalquilo C3-15), -N(C1-9 alquilo)(C1-8 haloalquilo), -N(C1-9 alquilo)(arilo), -N(C1-9 alquilo)(heteroarilo), -N(C1-9 alquilo)(heterociclilo), -C(O)(C1-9 alquilo), -C(O)(C2-6 alquenilo), -C(O)(alquinilo C2-6), -C(O)(cicloalquilo C3-15), -C(O)(haloalquilo C1.8), -C(O)(arilo), -C(O)(heteroarilo), -C(O)(heterociclilo), -C(O)O(alquilo C1-9), -C(O)O(C2-6 alquenilo), -C(O)O(C2-6 alquinil), -C(O)O(C3-15 cicloalquilo), -C(O)O(C1-8 haloalquilo), -C(O)O(arilo), -C(O)O(heteroarilo), -C(O)O(heterociclilo), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1 9), -C(O)NH(alquenilo C2-6), -C(O)NH(alquinilo C2-6), -C(O)NH(cicloalquilo C3-15), -C(O)NH(C1-8 haloalquilo), -C(O)NH(arilo), -C(O)NH(heteroarilo), -C(O)NH(heterociclilo), -C(O)N(alquilo ^.9)2, -C(O)N(alquenilo C2-6)2, -C(O)N(alquinilo C2-6)2, -C(O)N(cicloalquilo C3-15)2, -C(O)N(haloalquilo C1-8)2, -C(O)N(arilo)2, -C(O)N(heteroarilo)2, -C(O)N(heterociclilo)2, -NHC(O)(alquilo C1-9), -NHC(O)(alquenilo C2-6), -NHC(O)(alquinilo C2-6), -NHC(O)(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)(haloalquilo C1-8), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(alquilo C1.9), -NHC(O)O(alquenilo C2-6), -NHC(O)O(alquinilo C2-6), -NHC(O)O(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)O(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH(alquilo C1-9), -NHC(O)NH(alquenilo C2-6), -NHC(O)NH(alquinilo C2-6), -NHC(O)NH(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)NH(haloalquilo C1-8), -NHC(O)NH(arilo), -NHC(O)NH(heteroarilo), -NHC(O)NH(heterociclilo), -SH, -S(alquilo C1.9), -S(alquenilo C2-6), -S(alquinilo C2-6), -S(cicloalquilo C3-15), -S(haloalquilo C1-8), -S(arilo), -S(heteroarilo), -s(heterociclilo), -NHs(O)(alquilo C1.9), -N(alquilo C1-9)s(o)(alquilo C1.9), -S(O)N(alquilo C1-9)2, -S(O)(alquilo C1-9), -S(O)(NH)(alquilo C1-9), -S(O)(alquenilo C2-6), -S(O)(alquinilo C2-6), -S(O)(cicloalquilo C3-15), -S(O)(haloalquilo C1-8), -S(O)(arilo), -S(O)(heteroarilo), -S(O)(heterociclilo), -S(O)2(alquilo C1-9), -S(O)2(alquenilo C2-6), -S(O)2(alquinilo C2-6), -S(O)2(cicloalquilo C3-15), -S(O)2(haloalquilo C1-8), -S(O)2(arilo), -S(O)2(heteroarilo), -S(O)2(heterociclilo), -S(O)2NH(alquilo C1-9), o -S(O)2N(alquilo C1-9)2; donde cualquier alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro halo, alquilo C1-9, haloalquilo C1-8, -OH, -NH2, -NH(alquilo C1-9), -NH(cicloalquilo C3-15), -NH(haloalquilo C1.8), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(alquilo C1-9)2, -N(cicloalquilo C3-15)2, -NHC(O)(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)(haloalquilo C1.8), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(alquilo C1.9), -NHC(O)O(alquinilo c2-6), -NHC(O)O(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)O(haloalquilo C1-8), -NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH(alquilo C1-9), -S(O)(NH)(alquilo C1-9), S(O)2(alquilo C1-9), -S(O)2(cicloalquilo C3-15), -S(O)2(haloalquilo C1-8), -S(O)2(arilo), -S(O)2(heteroarilo), -S(O)2(heterociclilo), -S(O)2NH(alquilo C1-9), -S(O)2N(alquilo C1-9)2, -O(cicloalquilo C3-15), -O(haloalquilo C1-8), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(heterociclilo), o -O(alquilo C1-9); y
m es 0 , 1 ó 2 ;
o una sal, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado del mismo farmacéuticamente aceptable.
[0010]También se divulga un método de uso (o administración) de los compuestos de Fórmula I, o Fórmula(s) adicional(es) descrita(s) a lo largo, en el tratamiento de una enfermedad o condición en un mamífero, particularmente un humano, que es susceptible de tratamiento por un modulador de Cot.
[0011]En ciertas realizaciones, la divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la divulgación (por ejemplo, un compuesto de Fórmula I o Fórmulas adicionales descritas a lo largo), y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Descripción Detallada
Definiciones y Parámetros Generales
[0012]La siguiente descripción expone métodos, parámetros y similares ejemplares.
[0013]Tal y como se utilizan en la presente especificación, las siguientes palabras, frases y símbolos tienen en general el significado que se indica a continuación, excepto en la medida en que el contexto en el que se utilizan indique lo contrario.
[0014]Un guión ("-") que no esté entre dos letras o símbolos se utiliza para indicar un punto de unión para un sustituyente. Por ejemplo, -C(O)NH2 se une a través del átomo de carbono. Un guión al principio o al final de un grupo químico es una cuestión de conveniencia; los grupos químicos pueden representarse con o sin uno o más guiones sin perder su significado ordinario. Una línea ondulada trazada a través de una línea en una estructura indica un punto de unión de un grupo. A menos que sea necesario desde el punto de vista químico o estructural, el orden en que se escribe o nombra un grupo químico no indica ni implica direccionalidad alguna.
[0015]El prefijo "Cu-v" indica que el siguiente grupo tiene de u a v átomos de carbono. Por ejemplo, "alquilo C1-6" indica que el grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
[0016]La referencia a "aproximadamente" un valor o parámetro incluye (y describe) realizaciones dirigidas a ese valor o parámetroper se.En ciertas realizaciones, el término "aproximadamente" incluye la cantidad indicada ± 10%. En otras realizaciones, el término "aproximadamente" incluye la cantidad indicada ± 5%. En algunas otras realizaciones, el término "aproximadamente" incluye la cantidad indicada ± 1%. Además, el término "aproximadamente X" incluye la descripción de "X". Asimismo, las formas singulares "un" y "el" incluyen referencias plurales a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Así, p. ej., la referencia a "el compuesto" incluye una pluralidad de tales compuestos y la referencia a "el ensayo" incluye la referencia a uno o más ensayos y equivalentes de los mismos conocidos por los expertos en la técnica.
[0017]"Alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburos saturados no ramificada o ramificada. Como se usa aquí, el alquilo tiene de 1 a 20 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-20), de 1 a 8 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-8), de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-6), o de 1 a 4 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-4). Algunos ejemplos de grupos alquilo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, pentilo, 2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, y 3-metilpentilo. Cuando un residuo de alquilo que tiene un número específico de carbonos se denomina por su nombre químico o se identifica por su fórmula molecular, pueden incluirse todos los isómeros posicionales que tengan ese número de carbonos; así, por ejemplo, "butilo" incluye el n-butilo (es decir -(CH2)3CH3), secbutilo (es decir -CH(CH3)CH2CH3), isobutilo (es decir -CH2CH(CH3)2), y terc-butilo (es decir -C(CH3)3); y "propilo" incluye el n-propilo (es decir -(CH2)2CH3) y isopropilo (es decir -CH(CH3)2).
[0018]"Alquenilo" se refiere a un grupo alquilo que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que tiene de 2 a 20 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-20), de 2 a 8 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-8), de 2 a 6 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-6), o de 2 a 4 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-4). Algunos ejemplos de grupos alquenilo son el etenilo, el propenilo, el butadienilo (incluidos el 1,2-butadienilo y el 1,3-butadienilo).
[0019]"Alquinilo" se refiere a un grupo alquilo que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono y que tiene de 2 a 20 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-20), de 2 a 8 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-8), de 2 a 6 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-6), o de 2 a 4 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-4). El término "alquinilo" también incluye los grupos que tienen un enlace triple y un enlace doble.
[0020]"Alcoxi" se refiere al grupo "alquilo-O-". Algunos ejemplos de grupos alcoxi son metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi y 1,2-dimetilbutoxi.
[0021]"Haloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi como el definido anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno se sustituyen por un halógeno.
[0022] "Alquiltio" se refiere al grupo "alquilo-S-".
[0023] "Acilo" se refiere a un grupo -C(O)R, en el que R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroalquilo, o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, tal como se define en el presente documento. Algunos ejemplos de acilo son el formilo, el acetilo, el ciclohexilcarbonilo, el ciclohexilmetilcarbonilo y el benzoilo.
[0024] "Amido" se refiere tanto a un grupo "C-amido", que hace referencia al grupo -C(O)NRyRz, como a un grupo "N-amido", que hace referencia al grupo -NRyC(O)Rz, en el que Ry y Rz se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, arilo, haloalquilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
[0025] "Amino" se refiere al grupo -NRyRz en el que Ry y Rz se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
[0026] "Amidino" se refiere a -C(NH)(NH2).
[0027] "Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático con un solo anillo (p. ej., monocíclico) o múltiples anillos (p. ej., bicíclico o tricíclico), incluidos los sistemas fusionados. Como se utiliza aquí, el arilo tiene de 6 a 20 átomos de carbono en anillo(es decir,arilo C6-20), de 6 a 12 átomos de carbono en anillo(es decir,arilo C6-12), o de 6 a 10 átomos de carbono en anillo(es decir,arilo C6-10). Algunos ejemplos de grupos arilo son el fenilo, el naftilo, el fluorenilo, y el antrilo. El arilo, sin embargo, no engloba ni se solapa en modo alguno con el heteroarilo definido a continuación. Si uno o más grupos arilo se fusionan con un heteroarilo, el sistema de anillos resultante es heteroarilo. Si uno o más grupos arilo se fusionan con un heterociclilo, el sistema de anillos resultante es heterociclilo.
[0028] "Azido" se refiere a -N3.
[0029] "Carbamoilo" se refiere tanto a un grupo "O-carbamoilo" que se refiere al grupo -O-C(O)NRyRz como a un grupo "N-carbamoilo" que se refiere al grupo -NRyC(O)ORz, en el que Ry y Rz se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, haloalquilo, o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
[0030] "Carboxilo" se refiere a -C(O)OH.
[0031] "Éster carboxílico" se refiere tanto a -OC(O)R como a -C(O)OR, donde R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroalquilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, tal como se define en el presente documento.
[0032] "Ciano" o "carbonitrilo" se refiere al grupo -CN.
[0033] "Cicloalquilo" se refiere a un grupo alquilo cíclico saturado o parcialmente insaturado con un anillo único o múltiples anillos, incluidos los sistemas de anillos fusionados, en puente, y espiro. El término "cicloalquilo" incluye los grupos cicloalquenilo (es decir, el grupo cíclico que tiene al menos un doble enlace). Como se usa aquí, el cicloalquilo tiene de 3 a 20 átomos de carbono en anillo (es decir, cicloalquilo C3-20), de 3 a 12 átomos de carbono en anillo (es decir, cicloalquilo C3-12), de 3 a 10 átomos de carbono en anillo (es decir, cicloalquilo C3-10), de 3 a 8 átomos de carbono en anillo (es decir, cicloalquilo C3-8), o de 3 a 6 átomos de carbono en anillo (es decir, cicloalquilo C3-6). Algunos ejemplos de grupos cicloalquilo son el ciclopropilo, el ciclobutilo, el ciclopentilo y el ciclohexilo.
[0034] "Guanidino" se refiere a -NHC(NH)(NH2).
[0035] "Hidrazino" se refiere a -NHNH2.
[0036] "Imino" se refiere a un grupo -C(NR)R, en el que cada R es alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroalquilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, tal como se define en el presente documento.
[0037] "Halógeno" o "halo" incluye fluoro, cloro, bromo, y yodo. "Haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo no ramificado o ramificado como el definido anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno se sustituyen por un halógeno. Por ejemplo, cuando un residuo está sustituido con más de un halógeno, se puede hacer referencia a él utilizando un prefijo correspondiente al número de moléculas halógenas unidas. Dihaloalquilo y trihaloalquilo se refieren a alquilo sustituido con dos ("di") o tres ("tri") grupos halo, que pueden ser, pero no necesariamente, el mismo halógeno. Ejemplos de haloalquilo son el difluorometilo (-CHF2) y el trifluorometilo (-CF3).
[0038] "Heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más de los átomos de carbono (y cualquier átomo de hidrógeno asociado) se sustituyen independientemente por el mismo grupo heteroatómico o por otro diferente. El término "heteroalquilo" incluye cadenas saturadas ramificadas o no ramificadas con carbono y heteroátomos. A modo de ejemplo, 1, 2 o 3 átomos de carbono pueden sustituirse independientemente por el mismo o diferente grupo heteroatómico. Los grupos heteroatómicos incluyen, pero no se limitan a, -NR-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, y similares, donde R es H, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
Los ejemplos de grupos heteroalquilo incluyen -OCH3, -CH2OCH3, -SCH3, -CH2SCH3, -NRCH3, y -CH2NRCH3, donde R es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. Como se usa aquí, heteroalquilo incluye de 1 a 10 átomos de carbono, de 1 a 8 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono; y de 1 a 3 heteroátomos, de 1 a 2 heteroátomos, o 1 heteroátomo.
[0039]"Heteroarilo" se refiere a un grupo aromático que tiene un anillo único, múltiples anillos o múltiples anillos fusionados, con uno o más heteroátomos de anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Como se usa en el presente documento, heteroarilo incluye de 1 a 20 átomos de carbono en anillo (es decir, heteroarilo C1-20), de 3 a 12 átomos de carbono en anillo (es decir, heteroarilo C3-12), o de 3 a 8 átomos de carbono en anillo (es decir, heteroarilo C3-8), y de 1 a 5 heteroátomos, de 1 a 4 heteroátomos, de 1 a 3 heteroátomos en anillo, de 1 a 2 heteroátomos en anillo, o 1 heteroátomo en anillo seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Algunos ejemplos de grupos heteroarilo son pirimidinilo, purinilo, piridilo, piridazinilo, benzotiazolilo, y pirazolilo. Algunos ejemplos de anillos heteroarilo fusionados son, entre otros, benzo[d]tiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzo[d]imidazolilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo e imidazo[1,5-a]piridinilo, en los que el heteroarilo puede unirse através decualquiera de los anillos del sistema fusionado. Cualquier anillo aromático, con uno o varios anillos fusionados, que contenga al menos un heteroátomo, se considera un heteroarilo independientemente de la unión con el resto de la molécula (es decir, a través de cualquiera de los anillos fusionados). El heteroarilo no engloba ni se solapa con el arilo definido anteriormente.
[0040]"Heterociclilo" se refiere a un grupo alquilo cíclico saturado o insaturado, con uno o más heteroátomos de anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. El término "heterociclilo" incluye grupos heterocicloalquenilo (es decir, el grupo heterociclilo que tiene al menos un doble enlace), grupos heterociclilo puenteados, grupos heterociclilo fusionados y grupos espiroheterociclilo. Un heterociclilo puede ser un anillo único o múltiples anillos en los que los múltiples anillos pueden estar fusionados, unidos por puentes o ser espirales. Cualquier anillo no aromático que contenga al menos un heteroátomo se considera un heterociclilo, independientemente de la unión (es decir, puede estar unido a través de un átomo de carbono o de un heteroátomo). Además, el término heterociclilo engloba cualquier anillo no aromático que contenga al menos un heteroátomo, que puede estar fusionado a un anillo arilo o heteroarilo, independientemente de su unión al resto de la molécula. En el presente documento, el heterociclilo tiene de 2 a 20 átomos de carbono en anillo (es decir, heterociclilo C2-20), de 2 a 12 átomos de carbono en anillo (es decir, heterociclilo C2-12), de 2 a 10 átomos de carbono en anillo (es decir, heterociclilo C2-10), de 2 a 8 átomos de carbono en anillo (es decir, heterociclilo C2-8), de 3 a 12 átomos de carbono en anillo (es decir, heterociclilo C3-12), de 3 a 8 átomos de carbono en anillo (es decir, heterociclilo C3-8) o de 3 a 6 átomos de carbono en anillo (es decir, heterociclilo C3-6); que tengan de 1 a 5 heteroátomos anulares, de 1 a 4 heteroátomos anulares, de 1 a 3 heteroátomos anulares, de 1 a 2 heteroátomos anulares, o 1 heteroátomo anular seleccionado independientemente entre nitrógeno, azufre u oxígeno. Un heterociclilo puede contener uno o más grupos oxo y/o tioxo. Algunos ejemplos de grupos heterociclilo son pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxetanilo, dioxolanilo, azetidinilo y morfolinilo. Como se utiliza en el presente documento, el término "heterociclilo puenteado" se refiere a una fracción cíclica de cuatro a diez miembros conectada en dos átomos no adyacentes del heterociclilo con una o más (por ejemplo, 1 o 2 ) fracciones cíclicas de cuatro a diez miembros que tienen al menos un heteroátomo, donde cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Tal como se utiliza aquí, el heterociclilo puenteado incluye sistemas de anillos bicíclicos y tricíclicos. También utilizado aquí, el término "espiroheterociclilo" se refiere a un sistema de anillos en el que un heterociclilo de tres a diez miembros tiene uno o más anillos adicionales, donde el uno o más anillos adicionales son cicloalquilos de tres a diez miembros o heterociclilos de tres a diez miembros, donde un átomo del uno o más anillos adicionales es también un átomo del heterociclilo de tres a diez miembros. Algunos ejemplos de anillos espiroheterocíclicos son los sistemas de anillos bicíclicos y tricíclicos, como el 2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonanilo, el 2-oxa-6-azaspiro[3.4 ]octanilo y el 6-oxa-1-azaspiro[3.3]heptanilo. Algunos ejemplos de anillos heterociclilo fusionados son, entre otros, 1,2 ,3 ,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1-oxo-1,2 ,3 ,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1-oxo-1,2-dihidroisoquinolinilo, 4 ,5 ,6 ,7-tetrahidrotieno[2 ,3-c]piridinilo, indolinilo e isoindolinilo, en los que el heterociclilo puede unirse a través de cualquiera de los anillos del sistema fusionado.
[0041]"Hidroxi" o "hidroxilo" se refiere al grupo -OH. "Hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo no ramificado o ramificado como el definido anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno se sustituyen por un hidroxilo.
[0042]"Oxo" se refiere al grupo (=O) o (O).
[0043]"Nitro" se refiere al grupo -NO2.
[0044]"Sulfonilo" se refiere al grupo -S(O)2R, donde R es alquilo, haloalquilo, heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo, o arilo. Ejemplos de sulfonilo son metilsulfonilo, etilsulfonilo, fenilsulfonilo y tolueno sulfonilo.
[0045]"Alquilsulfonilo" se refiere al grupo -S(O)2R, donde R es alquilo.
[0046]"Alquilsulfinilo" se refiere al grupo -S(O)R, donde R es alquilo.
[0047]"Tiocianato" se refiere al grupo -SCN.
[0048] "Tiol" se refiere al grupo -SR, donde R es alquilo, haloalquilo, heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo.
[0049] "Tioxo" o "tiona" se refieren al grupo (=S) o (S).
[0050] Pueden utilizarse algunos nombres químicos alternativos de uso común. Por ejemplo, un grupo divalente como un grupo "alquilo" divalente, un grupo "arilo" divalente, etc., también puede denominarse grupo "alquileno" o grupo "alquilenilo", grupo "arileno" o grupo "arilenilo", respectivamente. Asimismo, a menos que se indique explícitamente lo contrario, cuando en el presente documento se hace referencia a combinaciones de grupos como una sola fracción, p. ej., arilalquilo, el último grupo mencionado contiene el átomo por el que la fracción está unida al resto de la molécula.
[0051] Los términos "opcional" u "opcionalmente" significan que el suceso o circunstancia descrito posteriormente puede ocurrir o no y que la descripción incluye casos en los que dicho suceso o circunstancia ocurre y casos en los que no. Asimismo, el término "opcionalmente sustituido" se refiere al hecho de que uno o más átomos de hidrógeno del átomo o grupo designado pueden o no sustituirse por una fracción distinta del hidrógeno.
[0052] Algunos de los compuestos existen como tautómeros. Los tautómeros están en equilibrio entre sí. Por ejemplo, los compuestos que contienen amidas pueden existir en equilibrio con tautómeros de ácidos imídicos. Independientemente de qué tautómero se muestre e independientemente de la naturaleza del equilibrio entre tautómeros, un experto en la técnica entiende que los compuestos comprenden tanto tautómeros de amida como de ácido imídico. Así, se entiende que los compuestos que contienen amidas incluyen sus tautómeros de ácido imídico. Asimismo, se entiende que los compuestos que contienen ácido imídico incluyen sus tautómeros amida.
[0053] Cualquier fórmula o estructura que se indique en el presente documento, también pretende representar formas no etiquetadas, así como formas isotópicamente etiquetadas de los compuestos. Los compuestos isotópicamente marcados tienen estructuras representadas por las fórmulas dadas en este documento, excepto que uno o más átomos se sustituyen por un átomo que tiene una masa atómica seleccionada o un número másico. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse a los compuestos de la divulgación incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como, pero no limitados a 2H (deuterio, D), 3H (tritio), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, y 125I. Varios compuestos marcados isotópicamente de la presente divulgación son, por ejemplo, aquellos a los que se incorporan isótopos radiactivos como 3H, 13C, y 14C. Dichos compuestos marcados isotópicamente pueden ser útiles en estudios metabólicos, estudios cinéticos de reacción, técnicas de detección o formación de imágenes, como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía computarizada por emisión monofotónica (SPECT), incluidos los ensayos de distribución tisular de fármacos o sustratos, o en el tratamiento radiactivo de pacientes.
[0054] La divulgación también incluye "análogos deuterados" de compuestos de Fórmula I en los que de 1 a n hidrógenos unidos a un átomo de carbono son sustituidos por deuterio, siendo n el número de hidrógenos en la molécula. Dichos compuestos presentan una mayor resistencia al metabolismo y, por tanto, son útiles para aumentar la semivida de cualquier compuesto de Fórmula I cuando se administra a un mamífero, en particular a un ser humano. Véase, por ejemplo, Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984). Tales compuestos son sintetizados por medios bien conocidos en la técnica, por ejemplo empleando empezando materiales en qué uno o más hidrógenos han sido reemplazados por deuterio.
[0055] Los compuestos terapéuticos marcados con deuterio o sustituidos de la divulgación pueden tener propiedades DMPK (metabolismo de fármacos y farmacocinética) mejoradas, relacionadas con la distribución, el metabolismo y la excreción (ADME). La sustitución por isótopos más pesados, como el deuterio, puede ofrecer ciertas ventajas terapéuticas derivadas de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor semividain vivo,menores necesidades de administración y/o una mejora del índice terapéutico. Un compuesto marcado con 18F puede ser útil para estudios PET o SPECT. Los compuestos isotópicamente marcados de la presente divulgación pueden prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos divulgados en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritos a continuación, sustituyendo un reactivo isotópicamente marcado fácilmente disponible por un reactivo no isotópicamente marcado. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera un sustituyente en el compuesto de Fórmula I.
[0056] La concentración de dicho isótopo más pesado, específicamente el deuterio, puede definirse por un factor de enriquecimiento isotópico. En los compuestos de esta divulgación, cualquier átomo no designado específicamente como un isótopo particular se entiende que representa cualquier isótopo estable de ese átomo. A menos que se indique lo contrario, cuando una posición se designa específicamente como "H" o "hidrógeno", se entiende que la posición tiene hidrógeno en su composición isotópica de abundancia natural. En consecuencia, en los compuestos de esta divulgación cualquier átomo específicamente designado como deuterio (D) se entiende que representa al deuterio.
[0057] En muchos casos, los compuestos de la presente divulgación son capaces de formar sales ácidas y/o básicas en virtud de la presencia de grupos amino, y/o carboxilo, o grupos similares a los mismos.
[0058] También se proporcionan sales, hidratos, solvatos, formas tautoméricas y polimorfos farmacéuticamente aceptables de los compuestos aquí descritos. "Farmacéuticamente aceptable" o "fisiológicamente aceptable" se refiere a compuestos, sales, composiciones, formas de dosificación y otros materiales que son útiles para preparar una composición farmacéutica adecuada para uso farmacéutico veterinario o humano.
[0059]El término "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto dado se refiere a sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades del compuesto dado y que no son biológicamente o de otro modo indeseables. "Sales farmacéuticamente aceptables" o "sales fisiológicamente aceptables" incluyen, por ejemplo, sales con ácidos inorgánicos y sales con un ácido orgánico. Además, si los compuestos aquí descritos se obtienen como una sal de adición ácida, la base libre puede obtenerse basificando una solución de la sal ácida. Por el contrario, si el producto es una base libre, puede producirse una sal de adición, en particular una sal de adición farmacéuticamente aceptable, disolviendo la base libre en un disolvente orgánico adecuado y tratando la solución con un ácido, de acuerdo con los procedimientos convencionales para preparar sales de adición ácida a partir de compuestos de base. Los expertos en la técnica reconocerán varias metodologías sintéticas que pueden utilizarse para preparar sales de adición no tóxicas farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables pueden prepararse a partir de ácidos inorgánicos y orgánicos. Las sales derivadas de ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. Las sales derivadas de ácidos orgánicos incluyen el ácido acético, el ácido propiónico, el ácido glicólico, el ácido pirúvico, el ácido oxálico, el ácido málico, el ácido malónico, el ácido succínico, el ácido maleico, el ácido fumárico, el ácido tartárico, el ácido cítrico, el ácido benzoico, el ácido cinámico, el ácido mandélico, el ácido metanosulfónico, el ácido etano sulfónico, el ácido p-tolueno-sulfónico y el ácido salicílico, y similares. Asimismo, pueden prepararse sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables a partir de bases inorgánicas y orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, sólo a modo de ejemplo, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, entre otras, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, como las alquilaminas (es decir, NH2 (alquilo)), dialquilaminas (es decir, HN(alquilo)2), trialquilaminas (es decir, N(alquilo)s), alquilaminas sustituidas (es decir, NH2 (alquilo sustituido)), di(alquilo sustituido) aminas (es decir, HN(alquilo sustituido^), tri(alquilo sustituido) aminas (es decir, N(alquilo sustituido^), alquenilaminas (es decir, NH2(alquenilo)), dialquenilaminas (es decir, HN(alquenilo)2), trialquenilaminas (es decir, N(alquenilo)3), alquenilaminas sustituidas (es decir, NH2(alquenilo sustituido)), di(alquenilaminas sustituidas) (es decir, HN(alquenilo sustituido^), tri(alquenilaminas sustituidas) (es decir, N(alquenilo sustituido^), mono-, di- o tri- cicloalquilaminas (es decir, NH2(cicloalquilo), HN(cicloalquilo)2), N(cicloalquilo)s), mono-, d i-o triarilaminas (es decir, NH2(arilo), HN(arilo)2), N(arilo)3), o aminas mixtas, etc. Ejemplos específicos de aminas adecuadas incluyen, a modo de ejemplo solamente, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, tri(iso-propil)amina, tri(n-propil)amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina, y similares.
[0060]El término "sustituido" significa que uno o más átomos de hidrógeno del átomo o grupo designado se sustituyen por uno o más sustituyentes distintos del hidrógeno, siempre que no se supere la valencia normal del átomo designado. El uno o más sustituyentes incluyen, pero no se limitan a, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, acilo, amino, amido, amidino, arilo, azido, carbamoilo, carboxilo, éster carboxilo, ciano, guanidino, halo, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxi, hidrazino, imino, oxo, nitro, alquilsulfinilo, ácido sulfónico, alquilsulfonilo, tiocianato, tiol, tiona, o combinaciones de los mismos. Los polímeros o estructuras indefinidas similares a las que se llega mediante la definición de sustituyentes con otros sustituyentes añadidos ad infinitum (por ejemplo, un arilo sustituido que tiene un alquilo sustituido que a su vez está sustituido con un grupo arilo sustituido, que además está sustituido por un grupo heteroalquilo sustituido, etc.) no están previstos para su inclusión en el presente documento. A menos que se indique lo contrario, el número máximo de sustituciones en serie en los compuestos aquí descritos es de tres. Por ejemplo, las sustituciones en serie de grupos arilo sustituido con otros dos grupos arilo sustituido se limitan a ((arilo sustituido)arilo sustituido) arilo sustituido. Del mismo modo, las definiciones anteriores no pretenden incluir patrones de sustitución no permitidos (p. ej., metilo sustituido con 5 fluoros o grupos heteroarilo con dos átomos de anillo de oxígeno adyacentes). Tales patrones de sustitución no permitidos son bien conocidos por el artesano experto. Cuando se utiliza para modificar un grupo químico, el término "sustituido" puede describir otros grupos químicos definidos en el presente documento. A menos que se especifique lo contrario, cuando un grupo se describe como opcionalmente sustituido, cualquier sustituyente del grupo es a su vez no sustituido. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el término "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más sustituyentes que incluyen hidroxilo, halo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo. En otras realizaciones, el uno o más sustituyentes pueden estar además sustituidos con halo, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido. En otras realizaciones, los sustituyentes pueden estar además sustituidos con halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales no está sustituido.
[0061]Tal como se utiliza aquí, "portador farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardadores de la absorción y similares. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Salvo en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas. También pueden incorporarse a las composiciones principios activos suplementarios.
[0062]Tal como se utiliza aquí, "portador farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardadores de la absorción y similares. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Salvo en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas. También pueden incorporarse a las composiciones principios activos suplementarios.
[0063]Un "solvato" se forma por la interacción de un disolvente y un compuesto. También se proporcionan solvatos de sales de los compuestos aquí descritos. También se proporcionan hidratos de los compuestos aquí descritos.
Lista de abreviaturas y Acrónimos
[0064]
Abreviatura Significado
SC Grado Celsius
Ac Acetilo
aq. Acuoso
ATP Adenosín trifosfato
BOC terc-Butoxicarbonil
br Ancho
ASB Albúmina de suero bovino
Cbz Carboxibencil
COD Ciclooctadieno
EPOCEnfermedad pulmonar obstructiva crónica
Cot Cáncer de tiroides Osaka
Cp Ciclopentadienilo
d Doblete
DABCO 1,4-Diazabiciclo[2.2.2]octano
D8 U1,8- Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ano
DCE Dicloroeteno
DCM Diclorometano
dd Doblete de dobletes
DEFN,N-Dietilformamida
DMFDimetilformamida
DMSO Dimetilsulfóxido
dppf 1,1‘- Bis(dlfenilfosfino)ferroceno
dt Doblete-triplete
DTTDitiotreitol
CEso La concentración efectiva media máxima
EGFR Receptor del factor de crecimiento epidérmico
eq Equivalentes
(continuación)
ES/MS Espectrometría de masas por electrospray
Et Etilo
SFB Suero Fetal Bovino
g Gramos
HEPES Acido 2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il]etanosulfónico
HPLC Cromatografía líquida de alta presión
hrsHoras
H z Hertz
EliEnfermedad inflamatoria intestinal
i-pr Isopropilo
J Constante de acoplamiento (MHz)
Kg/kg Kilogramo
LCMS Cromatografía líquida-Espectrometríade masas
LPS Lipopolisacárido
MMolar
mMultiplete
M+ Pico de masa
M+H+ Pico de masa más Hidrógeno
Me Metilo
mg Miligramo
MHz Megahertz
min Minuto
ml/mL Mililitro
mM Milimolar
mmol Milimoles
MOPS Ácido 3-morfol¡nopropano-1 -sulfónico(continuación) EM Espectroscopia de masas
Ms Mesilo
nBu/Bu Butilo
nL Nanolitro
nm Nanómetro
RMN Resonancia magnética nuclear
NP-40 Nonil fenoxipolietoxiletanol
Ns Nosilo
Pd-C/ Pd/C Paladio sobre carbón
P9 Pictograma
Ph Fenilo
PPTS Piridinio p-toluensulfonato
PS Poliestireno
p-TSOH/ Ácido p-toluensulfónico
pTSA
qCuarteto
c.s. Cantidad suficiente para alcanzar una función
indicada
MFR Matraz de fondo redondo
Fl Fase inversa
RPMI Medio Roswell Park Memorial Institute
ta Temperatura ambiente
sSinglete
sat. Saturado
i Triplete
TBAF Fluoruro de tetra-n-butiloamonio
TBS terc-Butildimetilsililo
t-Buterc-Butilo
TC Tiofeno-2-carboxiloato
TEATrietanolamina
Tf Trifluorometanosulfonilo
TFA Ácido Trifluoroacetico
THF Tetrahidrofurano
Tpl2 Locus de progresión tumoral 2
TR-FRET Transferencia de energía de fluorescencia en
Tiempo Resuelto
Ts Tosilo
5 Desplazamiento químico (ppm)
ML/ |Jl Microlitro
pMMicromolar
Compuestos
[0065]Se proporcionan compuestos que funcionan como moduladores de Cot para su uso en métodos de tratamiento de una enfermedad o afección mediada por Cot en un paciente humano que los necesite, en los que la enfermedad o afección es la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa:
donde
R1 es hidrógeno, -O-R7, -N(R8)(R9), -C(O)-R7, -S(O)2-R7, alquilo-C-i.g, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo o heteroarilo;
donde cada alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z1;
R2 es hidrógeno, -C(O)-R7, -C(O)O-R7, -C(O)N(R7)2, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
donde cada alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z2;
o R1 y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo o heteroarilo, en el que cada heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z2;
R3 es heterociclilo o heteroarilo, donde cada heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z3;
R4 es heterociclilo o heteroarilo, donde cada heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z4;
R5 es hidrógeno, halo, -CN, -NO2, -O-R7, -N(R8)(R9), -S(O)-R7, -S(O)2R7, -S(O)2N(R7)2, -C(O)R7, -OC(O)-R7, -C(O)O-R7, -OC(O)O-R7, -OC(O)N(R10)(R11), -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)(R7), alquilo-C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquiltio C1-9, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo o heteroarilo; donde cada alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquiltio C1-9, haloalquilo C1-9, cicloalquilo C1-6, arilo, heterociclilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z5;
R6 es hidrógeno, -C(O)-R7, -C(O)O-R7, -C(O)N(R7)2, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
donde cada alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z6;
cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
donde cada alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z7;
R8 y R9 en cada aparición son independientemente hidrógeno, -S(O)2R10, -C(O)-R10, -C(O)O-R10, -C(O)N(R10)(R11), alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo o heteroarilo; donde cada alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z8;
R10 y R11 en cada aparición son independientemente hidrógeno, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo o heteroarilo,
donde cada alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z1b;
cada Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, y Z7 es independientemente hidrógeno, oxo, halo, -NO8, -N2, -CN, tioxo, alquilo C3, alquenilo C1.9, alquinilo C2-6, cicloalquilo C2-6, haloalquilo C3-15, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -OR12, -C(O)-R12, ■C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -N(R12)C(O)-R12, -N(R12)C(O)O-R12, -N(R12)C(O)N(R13)(R14), - N(R12)S(O)2(R12), -NR12S(O)2N(R13)(R14), -NR12S(O)2O(R12' -OC(O)R12, -OC(O)-N(R13)(R14), -P(O)(OR12)2, -OP(O)(OR12)2, -CH2P(O)(OR12)2, -OCH2P(O)(OR12)2, - C C(O(O)O)OCCHH22PP(O(O)()O(ORR1122)2)2,, -P(O)(R12)(OR12), -OP(O)(R12)(OR12), -CH2P(O)(R12)(OR12), - OCH2P(O)(R12)(OR12), -C(O)OCH2P(O)(R12)(OR12), -P(O)(N(R12)2)2, -OP(O)(N(R12)2)2, - CH2P(O)(N(R12)2)2, -OCH2P(O)(N(R12)2)2, -C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)2, -P(O)(N(R12)2)(OR12), -OP(O)(N(R12)2)(OR12), -CH2P(O)(N(R12)2)(OR12), - OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -P(O)(R12)(N(R12)2), - OP(O)(R12)(N(R12)2), -CH2P(O)(R12)(N(R12)2), -OCH2P(O)(R12)(N(R12)2), - C(O)OCH2P(O)(R12)(N(R12)2), -Si(R12)3, -S-R12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 o -S(O)2N(R13)(R14): donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1a;
cada Z1a es independientemente oxo, halo, tioxo, -NO2, -CN, -N3, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, haloalquilo C1.8, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-R12, -c (o )R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14) , -N(R12)-C(O)R12, -N(R12)C(O)O(R12), -N(R12)C(O)N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), -N(R12)S(O)2-N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2O(R12), -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)-N(R13)(R14), -Si(R12)3, -S-R12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 o S(O)2N(R13)(R14);
donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b;
cada R12 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heteroarilo o heterociclilo,
donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b;
R13 y R14 en cada aparición son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b, o R13 y R14 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo, donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b;
cada R15 es independientemente halo, -CN, -NO2, -O-R7, -N(R8)(R9), -S(O)-R7, -S(O)2R7, -S(O)2N(R7)2, -C(O)R7, -OC(O)-R7, -C(O)O-R7, -OC(O)O-R7, -OC(O)N(R10)(R11), -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)(R7), alquilo-C1.9, alquenilo C2-6, alquinilo, alquiltio C1.9, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
cada Z1b es independientemente oxo, tioxo, hidroxi, halo, -NO2, -N3, -CN, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, haloalquilo C1.8, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O(alquilo C1.9), -O(alquenilo C2-6), -O(alquinilo C2-6), -O(cicloalquilo C3-15), -O(haloalquilo C1.8), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(heterociclilo), -NH2, -NH(alquilo C1.9), -NH(alquenilo C2-6), -NH(alquinilo C2-6), -NH(cicloalquilo C3-15), -NH(haloalquilo C1.8), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(alquilo C1-9)2, -N(cicloalquilo C3-15)2, -N(alquenilo C2-6)2, -N(alquinilo C2-6)2, -N(haloalquilo C1-8)2, -N(arilo)2, -N(heteroarilo)2, -N(heterociclilo)2, -N(alquilo C1-g)(cicloalquilo C3-15), -N(alquilo C1-9)(alquenilo C2-6), -N(alquilo C1.
9)(alquinilo C2-6), -N(alquilo C1-9)(haloalquilo C1-8), -N(alquilo C1-9)(arilo), -N(alquilo C1-9)(heteroarilo), -N(alquilo C1-9)(heterociclilo), -C(O)(alquilo C1-9), -C(O)(alquenilo C2-6), -C(O)(alquinilo C2-6), -C(O)(cicloalquilo C3-15), -C(O)(haloalquilo C1-8), -C(O)(arilo), -C(O)(heteroarilo), -C(O)(heterociclilo), -C(O)O(alquilo C1.9), -C(O)O(alquenilo C2-6), -C(O)O(alquinilo C2-6), -C(O)O(cicloalquilo C3-15), -C(O)O(haloalquilo C1-8), -C(O)O(arilo), -C(O)O(heteroarilo), -C(O)O(heterociclilo), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1.9), -C(O)NH(alquenilo C2-6), -C(O)NH(alquinilo C2-6), -C(O)NH(cicloalquilo C3-15), -C(O)NH(haloalquilo C1.8), -C(O)NH(arilo), -C(O)NH(heteroarilo), -C(O)NH(heterociclilo), -C(O)N(alquilo C1-9)2, -C(O)N(cicloalquilo C3-15)2, -C(O)N(alquenilo C2-6)2, -C(O)N(alquinilo C2-6)2, -C(O)N(haloalquilo C1-8)2, -C(O)N(arilo)2, -C(O)N(heteroarilo)2, -C(O)N(heterociclilo)2, -NHC(O)(alquilo C1.9), -NHC(O)(alquenilo C2-6), -NHC(O)(alquinilo C2-6), -NHC(O)(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)(haloalquilo C1-8), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), - NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(alquilo C1.9), -NHC(O)O(alquenilo C2-6), -NHC(O)O(alquinilo C2-6), -NHC(O)O(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)O(haloalquilo C1-8), -NHC(O)O(arilo), - NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH(alquilo C1-9), -NHC(O)NH(alquenilo C2-6), -NHC(O)NH(alquinilo C2-6), -NHC(O)NH(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)NH(haloalquilo C1.8), -NHC(O)NH(arilo), -NHC(O)NH(heteroarilo), -NHC(O)NH(heterociclilo), -SH, -S(alquilo C1-9), -S(alquenilo C2-6), -S(alquinilo C2-6), -S(cicloalquilo C3-15), -S(haloalquilo C1-8), -S(arilo), - S(heteroarilo), -S(heterociclilo), -NHS(O)(alquilo C1-9), -N(alquilo C1-9)(S(O)(alquilo C1-9), -S(O)N(alquilo C1-9)2, -S(O)(alquilo C1-9), -S(O)(NH)(alquilo C1-9), -S(O)(alquenilo C2-6), -S(O)(alquinilo C2-6), -S(O)(cicloalquilo C3-15), -S(O)(haloalquilo C1-8), -S(O)(arilo), -S(O)(heteroarilo), -S(O)(heterociclilo), -S(O)2(alquilo C1-9), S(O)2(alquenilo C2-6), -S(O)2(alquinilo C2-6), -S(O)2(cidoalquilo C3-15), -S(O)2(haloalquilo C1-8), -s(o)2(arilo), -S(O)2(heteroarilo), -S(O)2(heterociclilo), -S(O)2NH(alquilo C1.9) o -S(O)2N(alquilo ^-9)2; donde cualquier alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro halo, alquilo C1-9, haloalquilo C1-8, -OH, -NH2, -NH(alquilo C1-9), -NH(cicloalquilo C3-15), -NH(haloalquilo C1-8), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(alquilo C1-9)2, -N(cicloalquilo C3-15)2, -NHC(O)(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)(haloalquilo C1.8), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(alquilo C1.9), -NHC(O)O(alquinilo c2-6), -NHC(O)O(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)O(haloalquilo C1-8), -NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH(alquilo C1-9), -S(O)(NH)(alquilo C1-9), S(O)2(alquilo C1-9), -S(O)2(cicloalquilo C3-15), -S(O)2(haloalquilo C1-8), -S(O)2(arilo), -S(O)2(heteroarilo), -S(O)2(heterociclilo), -S(O)2NH(alquilo C1-9), -S(O)2N(alquilo C1-9)2, -O(cicloalquilo C3-15), -O(haloalquilo C1-8), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(heterociclilo), o -O(alquilo C1.9); y
m es 0 , 1 ó 2 ;
o una sal, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado del mismo farmacéuticamente aceptable.
[0066]También se divulga un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula I:
donde
R1 es hidrógeno, -O-R7, -N(R8)(R9), -C(O)-R7, -S(O)2-R7, alquilo-C1_9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo o heteroarilo;
donde cada alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z1;
R2 es hidrógeno, -C(O)-R7, -C(O)O-R7, -C(O)N(R7)2, alquilo C1.9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
donde cada alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z2;
o R1 y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo o heteroarilo, en el que cada heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z2;
R3 es heterociclilo o heteroarilo, donde cada heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z3;
R4 es heterociclilo o heteroarilo, donde cada heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z4;
R5 es hidrógeno, halo, -CN, -NO2, -O-R7, -N(R8)(R9), -S(O)-R7, -S(O)2R7, -S(O)2N(R7)2, -C(O)R7, -OC(O)-R7, -C(O)O-R7, -OC(O)O-R7, -OC(O)N(R10)(R11) -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)(R7), alquilo-C1_9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquiltio C1.9, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo o heteroarilo; donde cada alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquiltio C1-9, haloalquilo C1.9, cicloalquilo C1.6, arilo, heterociclilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z5;
R6 es hidrógeno, -C(O)-R7, -C(O)O-R7, -C(O)N(R7)2, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
donde cada alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z6;
cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
donde cada alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z7;
R8 y R9 en cada aparición son independientemente hidrógeno, -S(O)2R10, -C(O)-R10, -C(O)O-R10, -C(0)N(R10)(R11), alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3.15, arilo, heterociclilo o heteroarilo; donde cada alquilo C1.9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z8;
R10 y R11 en cada aparición son independientemente hidrógeno, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo o heteroarilo,
donde cada alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z1b;
cada Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, y Z7 es independientemente hidrógeno, oxo, halo, -NO8, -N2, -CN, tioxo, alquilo C3, alquenilo C1-9, alquinilo C2-6, cicloalquilo C2-6, haloalquilo C3-15, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-R12, -C(O)-R12, C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -N(R12)C(O)-R12, -N(R12)C(O)O-R12, -N(R12)C(O)N(R13)(R14), - N(R12)S(O)2(R12), -NR12S(O)2N(R13)(R14), -NR12S(O)2O(R12), -OC(O)R12, -OC(O)-N(R13)(R14), -P(O)(OR12)2, -OP(O)(OR12)2, -CH2P(O)(OR12)2, -OCH2P(O)(OR12)2, C(O)OCH2P(O)(OR12)2, -P(O)(R12)(OR12), -OP(O)(R12)(OR12), -CH2P(O)(R12)(OR12 OCH2P(O)(R12)(OR12), -C(O)OCH2P(O)(R12)(OR12), -P(O)(N(R12)2)2, -OP(O)(N(R12)2)2, CH2P(O)(N(R12)2)2, -OCH2P(O)(N(R12)2)2, C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)2, P(O)(N(R12)2)(OR12' -OP(O)(N(R12)2)(OR12), -CH2P(O)(N(R12)2)(OR12), - OCH2P(O)(N(R12)2)(OR1 C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -P(O)(R12)(N(R12)2), - OP(O)(R12)(N(R12)2), -CH2P(O)(R12)(N(R12)2), OCH2P(O)(R12)(N(R12)2), C(O)OCH2P(O)(R12)(N(R12)2), -Si(R12)3, -S-R12, -S(O)R 2, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 o -S(O)2N(R13)(R14) donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1a;
cada Z1a es independientemente oxo, halo, tioxo, -NO2, -CN, -N3, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, haloalquilo C1.8, hidroxialquilo C1-8, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-R12, -C(O)R12, -C(O)O-R12, -C(O)N(R13)(R14), -N(R13)(R14), - N(R13)2(R14)+, -N(R12)-C(O)R12, -N(R12)C(O)O(R12), -N(R12)C(O)N(R13)(R14), - N(R12)S(O)2(R12), -N(R12)S(O)2-N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2O(R12), -OC(O)R12, - OC(O)OR12, -OC(O)-N(R13)(R14), -C(O)N(R12)-S(O)2R12, -Si(R12)3, -S-R12, -S(O)R12, - S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 o -S(O)2N(R13)(R14); donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b;
cada R12 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heteroarilo o heterociclilo,
donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b;
R13 y R14 en cada aparición son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b, o R13 y R14 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo, donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b;
cada R15 es independientemente halo, -CN, -NO2, -O-R7, -N(R8)(R9), -S(O)-R7, -S(O)2R7, - S(O)2N(R7)2, -C(O)R7, -OC(O)-R7, -C(O)O-R7, -OC(O)O-R 7, -OC(O)N(R10)(R11), - C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)(R7), alquilo-C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo, alquiltio C1.9, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo o heteroarilo; y
cada Z1b es independientemente oxo, tioxo, hidroxi, halo, -NO2, -N3, -CN, alquilo C1.9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, haloalquilo C1.8, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O(alquilo C1.9), -O(alquenilo C2-6), -O(alquinilo C2-6), -O(cicloalquilo C3-15), -O(haloalquilo C1-8), -O(arilo), -O(heteroarilo), - O(heterociclilo), -NH2, -NH(alquilo C1.9), -NH(alquenilo C2-6), -NH(alquinilo C2-6), -NH(cicloalquilo C3-15), -NH(haloalquilo C1-8), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(C1-9 alquilo)2, -N(C2-6 alquenilo)2, -N(C2-6 alquinilo)2, -N(C3-15 cicloalquilo)2, -N(C1-8 haloalquilo)2, -N(arilo)2, -N(heteroarilo)2, -N(heterociclilo)2, -N(alquilo C1-9)(alquenilo C3-15), -N(alquilo C1-g)(alquinilo C2-6), -N(alquilo C1.
9)(cicloalquilo C2-6), -N(C1-9 alquilo)(C1-8 haloalquilo), -N(C1-9 alquilo)(arilo), -N(C1-9 alquilo)(heteroarilo), -N(C1-9 alquilo)(heterociclilo), -C(O)(C1-9 alquilo), -C(O)(C2-6 alquenilo), -C(O)(alquinilo C2-6), -C(O)(cicloalquilo C3-15), -C(O)(haloalquilo C1.8), -C(O)(arilo), -C(O)(heteroarilo), -C(O)(heterociclilo), -C(O)O(alquilo C1-9), -C(O)O(C2-6 alquenilo), -C(O)O(C2-6 alquinil), -C(O)O(C3-15 cicloalquilo), -C(O)O(C1-8 haloalquilo), -C(O)O(arilo), -C(O)O(heteroarilo), -C(O)O(heterociclilo), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1 9), -C(O)NH(alquenilo C2-6), -C(O)NH(alquinilo C2-6), -C(O)NH(cicloalquilo C3-15), -C(O)NH(C18 haloalquilo), -C(O)NH(arilo), -C(O)NH(heteroarilo), -C(O)NH(heterociclilo), -C(O)N(alquilo ^-9)2, -C(O)N(alquenilo C3-15)2, -C(O)N(alquinilo C2-a)2, -C(O)N(cicloalquilo C2-a)2, -C(O)N(haloalquilo Ci-8)2, -C(O)N(arilo)2, -C(O)N(heteroarilo)2, -C(O)N(heterociclilo)2, -NHC(O)(alquilo C1-9), -NHC(O)(alquenilo C2-a), -NHC(O)(alquinilo C2-a), -NHC(O)(cicloalquilo C3.15), -NHC(O)(haloalquilo C1-8), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(alquilo C1-9), -NHC(O)O(alquenilo C2-a), -NHC(O)O(alquinilo C2-a), -NHC(O)O(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)O(Ci-8 haloalquilo), -NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH(alquilo C1-9), -NHC(O)NH(alquenilo C2-a), -NHC(O)NH(alquinilo C2-a), -NHC(O)NH(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)NH(haloalquilo C1-8), -NHC(O)NH(arilo), -NHC(O)NH(heteroarilo), -NHC(O)NH(heterociclilo), -SH, -S(alquilo C1-9), -S(alquenilo C2-a), -S(alquinilo C2-a), -S(cicloalquilo C3-15), -S(haloalquilo C1-8), -S(arilo), -S(heteroarilo), -s(heterociclilo), -NHs(O)(alquilo C1.9), -N(alquilo C1-9)s(o)(alquilo C1.9), -S(O)N(alquilo C1-9)2, -s(o)(alquilo C1.9), -S(O)(NH)(alquilo C1.9), -S(O)(alquenilo C2-a), -S(O)(alquinilo C2-a), -S(O)(cicloalquilo C3-15), -S(O)(haloalquilo C1-8), -S(O)(arilo), -S(O)(heteroarilo), -S(O)(heterociclilo), -S(O)2(alquilo C1-9), -S(O)2(alquenilo C2-a), -S(O)2(alquinilo C2-a), -S(O)2(cicloalquilo C3-15), -S(O)2(haloalquilo C1-8), -s(O)2(arilo), -S(O)2(heteroarilo), -S(O)2(heterociclilo), -S(O)2NH(alquilo C1-9), o -S(O)2N(alquilo ^-9)2; donde cualquier alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro halo, alquilo C1-9, haloalquilo C1-8, -OH, -NH2, -NH(alquilo C1-9), -NH(cicloalquilo C3-15), -NH(haloalquilo C1-8), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(alquilo C1-9)2, -N(cicloalquilo C3-15)2, -NHC(O)(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)(haloalquilo C1-8), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(alquilo C1-9), -NHC(O)O(alquinilo c2-a), -NHC(O)O(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)O(haloalquilo C1-8), -NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH(alquilo C1-9), -S(O)(NH)(alquilo C1-9), S(O)2(alquilo C1-9), -S(O)2(cicloalquilo C3-15), -S(O)2(haloalquilo C1-8), -S(O)2(arilo), -S(O)2(heteroarilo), -S(O)2(heterociclilo), -S(O)2NH(alquilo C1-9), -S(O)2N(alquilo C1-9)2, -O(cicloalquilo C3-15), -O(haloalquilo C1-8), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(heterociclilo), o -O(alquilo C1-9);
m es 0 , 1 ó 2 ;
o una sal, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado del mismo farmacéuticamente aceptable.
[0067]En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula I está representado por la Fórmula IA:
donde R1-Ra, R15 y m son como se describe en el presente documento.
donde R1-Ra, R15 y m son como se describe en el presente documento.
[0069]En ciertas realizaciones, m es 0. En ciertas realizaciones, R2 es hidrógeno.
[0070]En ciertas realizaciones, se divulga un compuesto de Fórmula II:
donde R1, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en el presente documento.
[0071]En ciertas realizaciones, se divulga un compuesto de Fórmula IIA:
donde R1, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en el presente documento.
[0072]En ciertas realizaciones, se divulga un compuesto de Fórmula III:
donde R1, R4, R5 y R6 son como se definen en el presente documento,
W, X e Y son cada uno independientemente N o C;
n es 1,2 ó 3 ;
cada Z3 es independientemente hidrógeno, oxo, halo, -OR12, -C(O)-R12, -C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14) -N(R13)(R14), - N(R13)2(R14)+, -N(R12)C(O)-R12, -N(R12)C(O)O-R12, -N(R12)C(O)N(R13)(R14), ■ N(R12)S(O)2(R12), -NR12S(O)2N(R13)(R14), -NR12S(O)2O(R12), -OC(O)R12, -OC(O)-N(R13)(R14), ■ P(O)(OR12)2, -OP(O)(OR12)2, -CH2P(O)(OR12)2, -OCH2P(O)(OR12)2, C(O)OCH2P(O)(OR12)2, P(O)(R12)(OR12), -OP(O)(R12)(OR12), -CH2P(O)(R12)(OR12 OCH2P(O)(R12)(OR12), -C(O)OCH2P(O)(R12)(OR12), -P(O)(N(R12)2)2, -OP(O)(N(R12)2)2, - CH2P(O)(N(R12)2)2, -OCH2P(O)(N(R12)2)2, -C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)2, - P(O)(N(R12)2)(OR12), -OP(O)(N(R12)2)(OR12), -CH2P(O)(N(R12)2)(OR12), - OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -P(O)(R12)(N(R12)2), - OP(O)(R12)(N(R12)2), -CH2P(O)(R12)(N(R12)2), -OCH2P(O)(R12)(N(R12)2), -C(O)OCH2P(O)(R12)(N(R12)2), -Si(R12)3, -S-R12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 o -S(O)2N(R13)(R14); donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1a;
cada Z1a es independientemente oxo, halo, tioxo, -NO2, -CN, -N3, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, haloalquilo C1.8, hidroxialquilo C1.8, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-R12, -C(O)R12, -C(O)O-R12, -C(O)N(R13)(R14), -N(R13)(R14), - N(R13)2(R14)+, -C(O)N(R12)-S(O)2R12, -N(R12)-C(O)R12, -N(R12)C(O)O(R12), - N(R12)C(O)N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), -N(R12)S(O)2-N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2O(R12), -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)-N(R13)(R14), -Si(R12)3, -S-R12, - S(O)R12 S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 o -S(O)2N(R13)(R14); donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b;
cada R12 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heteroarilo o heterociclilo,
donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b;
R13 y R14 en cada aparición son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b, o R13 y R14 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo, donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b; y
cada Z1b es independientemente oxo, tioxo, hidroxi, halo, -NO2, -N3, -CN, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, haloalquilo C1.8, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O(alquilo C1.9), -O(alquenilo C2-6), -O(alquinilo C2-6), -O(cicloalquilo C3-15), -O(haloalquilo C1.8), -O(arilo), -O(heteroarilo),
- O(heterociclilo), -NH2, -NH(alquilo C1.9), -NH(alquenilo C2-6), -NH(alquinilo C2-6), -NH(cicloalquilo C3-15), -NH(haloalquilo C1.8), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(C1-9 alquilo)2, -N(C3-15 cicloalquilo)2, -N(C2-6 alquenilo)2, -N(C2-6 alquinilo)2, -N(C1-8 haloalquilo)2, -N(arilo)2, -N(heteroarilo)2, -N(heterociclilo)2, -N(alquilo C1-9)(alquenilo C2-6), -N(alquilo C1-g)(alquinilo C2-6), -N(alquilo C1.
9)(cicloalquilo C3-15), -N(C1-9 alquilo)(C1-8 haloalquilo), -N(C1-9 alquilo)(arilo), -N(C1-9 alquilo)(heteroarilo),
-N(C1-9 alquilo)(heterociclilo), -C(O)(C1-9 alquilo), -C(O)(C2-6 alquenilo), -C(O)(alquinilo C2-6), -C(O)(cicloalquilo C3-15), -C(O)(haloalquilo C1.8), -C(O)(arilo), -C(O)(heteroarilo), -C(O)(heterociclilo), -c(o)o(alquilo C1-9), -C(O)O(C2-6 alquenilo), -C(O)O(C2-6 alquinilo), -C(O)O(C3-15 cicloalquilo), -C(O)O(C1-8 haloalquilo), -C(O)O(arilo), -C(O)O(heteroarilo), -C(O)O(heterociclilo), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1.9), -C(O)NH(alquenilo C2-6), -C(O)NH(alquinilo C2-6), -C(O)NH(cicloalquilo C3-15), -C(O)NH(C1-8 haloalquilo), -C(O)NH(arilo), -C(O)NH(heteroarilo), -C(O)NH(heterociclilo), -C(O)N(alquilo
C1-9)2, -C(O)N(alquenilo C2-6)2, -C(O)N(alquinilo C2-6)2, -C(O)N(cicloalquilo C3-15)2, -C(O)N(haloalquilo
C1-8)2, -C(O)N(arilo)2, -C(O)N(heteroarilo)2, -C(O)N(heterociclilo)2, -NHC(O)(alquilo C1.9), -NHC(O)(alquenilo C2-6), -NHC(O)(alquinilo C2-6), -NHC(O)(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)(haloalquilo C1-8), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(alquilo C1.9), -NHC(O)O(alquenilo C2-6), -NHC(O)O(alquinilo C2-6), -NHC(O)O(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)O(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH(alquilo
C1.9), -NHC(O)NH(alquenilo C2-6), -NHC(O)NH(alquinilo C2-6), -NHC(O)NH(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)NH(haloalquilo C1.8), -NHC(O)NH(arilo), -NHC(O)NH(heteroarilo), -NHC(O)NH(heterociclilo), -SH, -S(alquilo C1.9), -S(alquenilo C2-6), -S(alquinilo C2-6), -S(cicloalquilo C3-15), -S(haloalq S(arilo), -S(heteroarilo), -S(heterociclilo), -NHs(O)(alquilo C1.9), -N(alquilo C1-9)S(O)(alquilo C1.9), -s(o)N(alquilo C1-9)2, -S(O)(alquilo C1.9), -S(O)(NH)(alquilo C1.9), -S(O)(alquenilo C2-6), -s(o)(alquinilo C2-6), -S(O)(cicloalquilo C3-15), -S(O)(haloalquilo C1.8), -S(O)(arilo), -S(O)(heteroarilo), -S(O)(heterociclilo), -S(O)2(alquilo C1-9), -S(O)2(alquenilo C2-6), -S(O)2(alquinilo C2-6), -S(O)2(cicloalquilo C3-15), -S(O)2(haloalquilo C1-8), -S(O)2(arilo), -S(O)2(heteroarilo), -S(O)2(heterociclilo), -S(O)2NH(alquilo C1-9), o -S(O)2N(alquilo C1-9)2;
donde cualquier alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro halo, alquilo C1-9, haloalquilo C1-8, -OH, -NH2, -NH(alquilo C1-9), -NH(cicloalquilo C3-15), -NH(haloalquilo C1-8), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(alquilo C1-9)2, -N(cicloalquilo C3-15)2, -NHC(O)(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)(haloalquilo C1.8), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(alquilo C1.9), -NHC(O)O(alquinilo c2-6), -NHC(O)O(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)O(haloalquilo C1-8), -NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH(alquilo C1.9), -S(O)(NH)(alquilo C1.9), S(O)2(alquilo C1.9), -S(O)2(cicloalquilo C3-15), -S(O)2(haloalquilo C1-8), -S(O)2(arilo), -S(O)2(heteroarilo), -S(O)2(heterociclilo), -S(O)2NH(alquilo C1.9), -S(O)2N(alquilo C1-9)2, -O(cicloalquilo C3-15), -O(haloalquilo C1.8), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(heterociclilo), o -O(alquilo C1.9);
o una sal, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado del mismo farmacéuticamente aceptable.
[0073]En ciertas realizaciones, se divulga un compuesto de Fórmula MIA:
donde R1, R4, R5 y R6 son como se definen en el presente documento,
W, X e Y son cada uno independientemente N o C;
n es 1,2 ó 3 ;
cada Z3 es independientemente hidrógeno, oxo, halo, -OR12, -C(O)-R12, -C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14). -N(R13)(R14), - N(R13)2(R14)+, -N(R12)C(O)-R12, -N(R12)C(O)O-R12, -N(R12)C(O)N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), -NR12S(O)2N(R13)(R14), -NR12S(O)2O(R12), -OC(O)R12, -OC(O)-N(R13)(R14), -P(O)(OR12)2, -OP(O)(OR12)2, -CH2P(O)(OR12)2, -OCH2P(O)(OR12)2, - C(O)OCH2P(O)(OR12)2, -P(O)(R12)(OR12), -OP(O)(R12)(OR12), -CH2P(O)(R12)(OR12), - OCH2P(O)(R12)(OR12), -C(O)OCH2P(O)(R12)(OR12), -P(O)(N(R12)2)2, -OP(O)(N(R12)2)2, - CH2P(O)(N(R12)2)2, -OCH2P(O)(N(R12)2)2, -C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)2, - P(O)(N(R12)2)(OR12), -OP(O)(N(R12)2)(OR12), -CH2P(O)(N(R12)2)(OR12), - OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -P(O)(R12)(N(R12)2), - OP(O)(R12)(N(R12)2), -CH2P(O)(R12)(N(R12)2), -OCH2P(O)(R12)(N(R12)2), -C(O)OCH2P(O)(R12)(N(R12)2), -Si(R12)3, -S-R12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 o -S(O)2N(R13)(R14): donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1a;
cada Z1a es independientemente oxo, halo, tioxo, -NO2, -CN, -N3, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, haloalquilo C1.8, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -OR12, -C(O)R12, -C(O)O-R12, -C(O)N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -N(R12)-C(O)R12, -N(R12)C(O)O(R12), -N(R12)C(O)N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), -N(R12)S(O)2-N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2O(R12), -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)-N(R13)(R14), -Si(R12)3, -S-R12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 o S(O)2N(R13)(R14);
donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b;
cada R12 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heteroarilo o heterociclilo,
donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b;
R13 y R14 en cada aparición son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b, o R13 y R14 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo, donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b; y
cada Z1b es independientemente oxo, tioxo, hidroxi, halo, -NO2, -N3, -CN, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, haloalquilo C1.8, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O(alquilo C1.9), -O(alquenilo C2-6), -O(alquinilo C2-6), -O(cicloalquilo C3-15), -O(haloalquilo C1.8), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(heterociclilo), -NH2, -NH(alquilo C1.9), -NH(alquenilo C2-6), -NH(alquinilo C2-6), -NH(cicloalquilo C3-15), -NH(haloalquilo C1.8), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(alquilo C1-9)2, -N(alquenilo C2-6)2, -N(alquinilo C2-6)2, -N(cicloalquilo C3-15)2, -N(haloalquilo C1-8)2, -N(arilo)2, -N(heteroarilo)2, -N(heterociclilo)2, -N(alquilo C1-g)(cicloalquilo C3-15), -N(alquilo C1-9)(alquenilo C2-6), -N(alquilo C1.
9)(alquinilo C2-6), -N(alquilo C1-9)(haloalquilo C1-8), -N(alquilo C1-9)(arilo), -N(alquilo C1-9)(heteroarilo), -N(alquilo C1-9)(heterociclilo), -C(O)(alquilo C1.9), -C(O)(alquenilo C2-6), -C(O)(alquinilo C2-6), -C(O)(cicloalquilo C3-15), -C(O)(haloalquilo C1-8), -C(O)(arilo), -C(O)(heteroarilo), -C(O)(heterociclilo), -C(O)O(alquilo C1-9), -C(O)O(alquenilo C2-6), -C(O)O(alquinilo C2-6), -C(O)O(cicloalquilo C3-15), -C(O)O(haloalquilo C1-8), -C(O)O(arilo), -C(O)O(heteroarilo), -C(O)O(heterociclilo), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-9), -C(O)NH(alquenilo C2-6), -C(O)NH(alquinilo C2-6), -C(O)NH(cicloalquilo C3-15), -C(O)NH(haloalquilo C1-8), -C(O)NH(arilo), -C(O)NH(heteroarilo), -C(O)NH(heterociclilo), -C(O)N(alquilo C1-9)2, -C(O)N(cicloalquilo C3-15)2, -C(O)N(alquenilo C2-6)2, -C(O)N(alquinilo C2-6)2, -C(O)N(haloalquilo C1-8)2, -C(O)N(arilo)2, -C(O)N(heteroarilo)2, -C(O)N(heterociclilo)2, -NHC(O)(alquilo C1-9), -NHC(O)(alquenilo C2-6), -NHC(O)(alquinilo C2-6), -NHC(O)(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)(haloalquilo C1-8), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), - NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(alquilo C1-9), -NHC(O)O(alquenilo C2-6), -NHC(O)O(alquinilo C2-6), -NHC(O)O(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)O(haloalquilo C1-8), -NHC(O)O(arilo), - NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH(alquilo C1-9), -NHC(O)NH(alquenilo C2-6), -NHC(O)NH(alquinilo C2-6), -NHC(O)NH(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)NH(haloalquilo C1-8), -NHC(O)NH(arilo), -NHC(O)NH(heteroarilo), -NHC(O)NH(heterociclilo), -SH, -S(alquilo C1-9), -S(alquenilo C2-6), -S(alquinilo C2-6), -S(cicloalquilo C3-15), -S(haloalquilo C1-8), -S(arilo), - S(heteroarilo), -S(heterociclilo), -NHS(O)(alquilo C1-9), -N(alquilo C1-9)(S(O)(alquilo C1-9), -S(O)N(alquilo C1-9)2, -S(O)(alquilo C1-9), -S(O)(NH)(alquilo C1-9), -S(O)(alquenilo C2-6), -S(O)(alquinilo C2-6), -S(O)(cicloalquilo C3-15), S(O)(haloalquilo C1-8), -S(O)(arilo), -S(O)(heteroarilo), -S(O)(heterociclilo), -S(O)2(alquilo C1-9), -s(O)2(alquenilo C2-6), -S(O)2(alquinilo C2-6), -S(O)2(cicloalquilo C3.15), -S(O)2(haloalquilo C1-8), -s(o)2(arilo), -S(O)2(heteroarilo), -S(O)2(heterociclilo), -S(O)2NH(alquilo C1.9) o -s(O)2N(alquilo ^-9)2; donde cualquier alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro halo, alquilo C1-9, haloalquilo C1-8, -OH, -NH2, -NH(alquilo C1-9), -NH(cicloalquilo C3-15), -NH(haloalquilo C1.8), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(alquilo C1-9)2, -N(cicloalquilo C3-15)2, -NHC(O)(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)(haloalquilo C1.8), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(alquilo C1.9), -NHC(O)O(alquinilo c2-6), -NHC(O)O(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)O(haloalquilo C1-8), -NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH(alquilo C1-9), -S(O)(NH)(alquilo C1-9), S(O)2(alquilo C1-9), -S(O)2(cicloalquilo C3-15), -S(O)2(haloalquilo C1-8), -S(O)2(arilo), -S(O)2(heteroarilo), -S(O)2(heterociclilo), -S(O)2NH(alquilo C1-9), -S(O)2N(alquilo C1-9)2, -O(cicloalquilo C3-15), -O(haloalquilo C1-8), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(heterociclilo), o -O(alquilo C1-9);
o una sal, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado del mismo farmacéuticamente aceptable.
[0074]En ciertas realizaciones, se divulga un compuesto de Fórmula IIIA:
en la que R1, R4, R5 y R6 son como se definen en la reivindicación 1,
W, X e Y son cada uno independientemente N o C;
n es 1, 2 ó 3 ;
cada Z3 es independientemente hidrógeno, oxo, halo, -OR12, -C(O)-R12, -C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14) -N(R13)(R14), - N(R13)2(R14)+, -N(R12)C(O)-R12, -N(R12)C(O)O-R12, -N(R12)C(O)N(R13)(R14), ■ N(R12)S(O)2(R12), -NR12S(O)2N(R13)(R14), -NR12S(O)2O(R12), -OC(O)R12, -OC(O)-N(R13)(R14), P(O)(OR12)2, -OP(O)(OR12)2, -CH2P(O)(OR12)2, -OCH2P(O)(OR12)2, - C(O)OCH2P(O)(OR12)2, ■ P(O)(R12)(OR12), -OP(O)(R12)(OR12), -CH2P(O)(R12)(OR12), - OCH2P(O)(R12)(OR12), C(O)OCH2P(O)(R12)(OR12), -P(O)(N(R12)2)2, -OP(O)(N(R12)2)2, - CH2P(O)(N(R12)2)2, OCH2P(O)(N(R12)2)2, -C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)2, - P(O)(N(R12)2)(OR12), -OP(O)(N(R12)2)(OR12), CH2P(O)(N(R12)2)(OR12), OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)(OR1 P(O)(R12)(N(R12)2), OP(O)(R12)(N(R12)2), -CH2P(O)(R12)(N(R12)2), -OCH2P(O)(R12)(N(R12)2), C(O)OCH2P(O)(R12)(N(R12)2), -Si(R12)3, -S-R1 -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 o -S(O)2N(R13)(R1 donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1a;
cada Z1a es independientemente oxo, halo, tioxo, -NO2, -CN, -N3, alquilo C1.9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, haloalquilo C1-8, hidroxialquilo C1.8, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-R12, -C(O)R12, -C(O)O-R12, -C(O)N(R13)(R14), -N(R13)(R14), - N(R13)2(R14)+, -C(O)N(R12)-S(O)2R12, -N(R12)-C(O)R12, -N(R12)C(O)O(R12), - N(R12)C(O)N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), -N(R12)S(O)2-N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2O(R12), -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)-N(R13)(R14), -Si(R12)3, -S-R12, - S(O)R12 S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 o -S(O)2N(R13)(R14); donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b;
cada R12 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heteroarilo o heterociclilo,
donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b;
R13 y R14 en cada aparición son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b, o R13 y R14 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo, donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b; y
cada Z1b es independientemente oxo, tioxo, hidroxi, halo, -NO2, -N3, -CN, alquilo C1.9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, haloalquilo C1-8, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O(alquilo C1-9), -O(alquenilo C2-6), -O(alquinilo C2-6), -O(cicloalquilo C3-15), -O(haloalquilo C1.8), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(heterociclilo), -NH2, -NH(alquilo C1.9), -NH(alquenilo C2-6), -NH(alquinilo C2-6), -NH(cicloalquilo C3-15), -NH(haloalquilo C1-8), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(alquilo C1-9)2, -N(cicloalquilo C3-15)2, -N(alquenilo C2-6E -N(alquinilo C2-6)2, -N(haloalquilo C1-8)2, -N(arilo)2, -N(heteroarilo)2, -N(heterociclilo)2, -N(alquilo C^Xcicloalquilo C3-15), -N(alquilo C1-9)(alquenilo C2-6), -N(alquilo C1.
9)(alquinilo C2-6), -N(alquilo C^Xhaloalquilo C1.8), -N(alquilo C1-9)(arilo), -N(alquilo C1-9)(heteroarilo), -N(alquilo C1-9)(heterociclilo), -C(O)(alquilo C1-9), -C(O)(alquenilo C2-6), -C(O)(alquinilo C2-6), -C(O)(cicloalquilo C3-15), -C(O)(haloalquilo C1-8), -C(O)(arilo), -C(O)(heteroarilo), -C(O)(heterociclilo), -C(O)O(alquilo C1.9), -C(O)O(alquenilo C2-6), -C(O)O(alquinilo C2-6), -C(O)O(cicloalquilo C3-15), -C(O)O(haloalquilo C1.8), -C(O)O(arilo), -C(O)O(heteroarilo), -C(O)O(heterociclilo), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1.9), -C(O)NH(alquenilo C2-6), -C(O)NH(alquinilo C2-6), -C(O)NH(cicloalquilo C3-15), -C(O)NH(haloalquilo C1-8), -C(O)NH(arilo), -C(O)NH(heteroarilo), -C(O)NH(heterociclilo), -C(O)N(alquilo C1-9)2, -C(O)N(cicloalquilo C3-15)2, -C(O)N(alquenilo C2-6)2, -C(O)N(alquinilo C2-6)2, -C(O)N(haloalquilo C1-8)2, -C(O)N(arilo)2, -C(O)N(heteroarilo)2, -C(O)N(heterociclilo)2, -NHC(O)(alquilo C1-9), -NHC(O)(alquenilo C2-6), -NHC(O)(alquinilo C2-6), -NHC(O)(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)(haloalquilo C1-8), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), - NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(alquilo C1.9), -NHC(O)O(alquenilo C2-6), -NHC(O)O(alquinilo C2-6), -NHC(O)O(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)O(haloalquilo C1-8), -NHC(O)O(arilo), - NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH(alquilo C1-9), -NHC(O)NH(alquenilo C2-6), -NHC(O)NH(alquinilo C2-6), -NHC(O)NH(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)NH(haloalquilo C1.8), -NHC(O)NH(arilo), -NHC(O)NH(heteroarilo), -NHC(O)NH(heterociclilo), -SH, -S(alquilo C1.9), -S(alquenilo C2-6), -S(alquinilo C2-6), -S(cicloalquilo C3-15), -S(haloalquilo C1-8), -S(arilo), - S(heteroarilo), -S(heterociclilo), -NHS(O)(alquilo C1-9), -N(alquilo C1-9)(S(O)(alquilo C1-9), -S(O)N(alquilo C1-9)2, -S(O)(alquilo C1-9), -S(O)(NH)(alquilo C1-9), -S(O)(alquenilo C2-6), -S(O)(alquinilo C2-6), -S(O)(cicloalquilo C3-15), -S(O)(haloalquilo C1-8), -S(O)(arilo), -S(O)(heteroarilo), -S(O)(heterociclilo), -S(O)2(alquilo C1-9), -S(O)2(alquenilo C2-6), -S(O)2(alquinilo C2-6), -S(O)2(cicloalquilo C3-15), -S(O)2(haloalquilo C1.8), -S(O)2(arilo), -S(O)2(heteroarilo), -S(O)2(heterociclilo), -S(O)2NH(alquilo C1-9), o -S(O)2N(alquilo C1-9)2; donde cualquier alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro halo, alquilo C1-9, haloalquilo C1-8, -OH, -NH2, -NH(alquilo C1-9), -NH(cicloalquilo C3-15), -NH(haloalquilo C1-8), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(alquilo C1-9)2, -N(cicloalquilo C3-15)2, -NHC(O)(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)(haloalquilo C1.8), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(alquilo C1.9), -NHC(O)O(alquinilo c2-6), -NHC(O)O(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)O(haloalquilo C1-8), -NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH(alquilo C1-9), -S(O)(NH)(alquilo C1-9), S(O)2(alquilo C1-9), -S(O)2(cicloalquilo C3-15), -S(O)2(haloalquilo C1-8), -S(O)2(arilo), -S(O)2(heteroarilo), -S(O)2(heterociclilo), -S(O)2NH(alquilo C1), -S(O)9N(alquilo C2)1-9, -O(cicloalquilo C2), -O(haloalquilo C3-15), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(heterociclilo), o -O(alquilo C1-8);
o una sal, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado del mismo farmacéuticamente aceptable.
[0075]En ciertas realizaciones, W es N, X es N-Z3, e Y es C-Z3 En ciertas realizaciones, W es C-Z3, X es N-Z3, y Y es C-Z3.
[0076]En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula I está representado por la Fórmula IV:
donde R1, R3, R5, R6 y Z4 son como se definen en el presente documento, q es 0 , 1, 2 , 3 o 4 , el anillo A es un cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo de 5 o 6 miembros, y el anillo B es un cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo de 6 miembros, siempre que al menos un heteroátomo esté presente en el anillo A o en el anillo B, de manera que R4 es un heterociclilo bicíclico opcionalmente sustituido o un heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido. En lo anterior, la línea ondulada indica el punto de unión al resto de la molécula, donde la unión puede ser a través de cualquiera de los anillos (es decir, anillo A o anillo B) del heterociclilo bicíclico opcionalmente sustituido o del heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, el anillo A y/o el anillo B comprenden un oxo (=O).
[0077]En ciertas realizaciones, se divulga un compuesto de Fórmula IVA:
donde R1, R3, R5, R6, Z4, q, anillo A y anillo B son como se definen en el presente documento.
[0078]En ciertas realizaciones, se divulga un compuesto de Fórmula V:
donde W, X, Y, R1, R5, R6, Z3, Z4, q, n, anillo A y anillo B son como se definen en el presente documento.
[0079]En ciertas realizaciones, se divulga un compuesto de Fórmula VA:
donde W, X, Y, R1, R5, R6, Z3, Z4, q, n, anillo A y anillo B son como se definen en el presente documento.
[0080]En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula I está representado por la Fórmula VI:
donde R1, R5, R6, Z3, Z4, q, n, el anillo A y el anillo B son como se definen en el presente documento y Z9 es hidrógeno, halo, -CN, o -O-R12
[0081]En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula I está representado por la Fórmula VIA:
donde R1, R5, R6, Z3, Z4, q, n, el anillo A y el anillo B son como se definen en el presente documento y Z9 es hidrógeno, halo, -CN, o -O-R12
[0082]En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula I está representado por la Fórmula VII:
donde R1, R5, R6, Z3, Z4, q, n, anillo A y anillo B son como se definen en el presente documento.
[0083]En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula I está representado por la Fórmula VIIA:
donde R1, R5, R6, Z3, Z4, q, n, anillo A y anillo B son como se definen en el presente documento.
[0084]En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula I está representado por la Fórmula VIII o IX:
donde Z3, R1, R4, R5 y R6 son como se definen en el presente documento y Z9 es hidrógeno, halo, - CN, o -O-R12.
[0085]En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula I está representado por la Fórmula VIIIA o IXA:
donde Z3, R1, R4, R5 y R6 son como se definen en el presente documento y Z9 es hidrógeno, halo, - CN, o -O-R12
[0086]En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula I está representado por la Fórmula X u XI:
donde Z3, R1, R4, R5 y R6 son como se definen en el presente documento.
[0087]En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula I está representado por la Fórmula XA o XIA:
donde Z3, R1, R4, R5 y R6 son como se definen en el presente documento.
[0088]En ciertas realizaciones, R6 es hidrógeno.
[0089]En ciertas realizaciones, Z3 es hidrógeno, alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo o heteroarilo; donde dicho alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo o heteroarilo, puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -OC(O)-R12, -C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -S(O)2-R12, -Si(R12)3 , alquilo C1.9, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo y heteroarilo; y donde dicho alquilo C1.9, cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -O(alquilo C1-9), -C(O)N(alquilo C1-9)2, alquilo C1-9 y heterociclilo.
[0090]En ciertas realizaciones, Z3 es hidrógeno, alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo o heteroarilo; donde dicho alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15, arilo o heterociclilo, puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -Cn , halo, -O-R12, -C(O)-R12, -OC(O)-R12, -C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -S(O)2-R12, -Si(R12)3, alquilo C1.9, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo y heteroarilo; y donde dicho alquilo C1.9, cicloalquilo C3-15, heterociclilo o arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -O(alquilo C1-9), -C(O)N(alquilo C1-9)2, alquilo C1-9 y heterociclilo.
[0091]En ciertas realizaciones, Z3 es hidrógeno o alquilo C1-9;
en el que dicho alquilo C1.9 puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por -CN, halo, -OR12, -C(O)-R12, -OC(O)-R 12, -C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), - N(R13)2(R14)+, -S(O)2-R12, -Si(R12)3, alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo y heteroarilo; y donde dicho alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15, heterociclilo o arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -O(alquilo C1-9), -C(O)N(alquilo C1-9)2, alquilo C1.9 y heterociclilo.
[0092]En ciertas realizaciones, Z3 es hidrógeno o alquilo C1-9 opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, - O-R12, -C(O)O-R12, -OC(O)-R12, -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, alquilo C1-9, heterociclilo y heteroarilo.
[0093]En ciertas realizaciones, Z3 es un cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo o heteroarilo;
donde dicho cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo o heteroarilo, puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -OC(O)-R12, -C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -S(O)2-R12, -Si(R12)3, alquilo C1-9, cicloalq 15, arilo, heterociclilo y heteroarilo; y donde dicho alquilo c1-9, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -O(alquilo d.9), -C(O)N(alquilo c1-9)2, alquilo c1-9 y heterociclilo.
[0094]En ciertas realizaciones, Z3 es un cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo o heteroarilo;
donde dicho cicloalquilo, heterociclilo o arilo C3-15 puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -Cn , halo, -O-R12, -C(O)-R12, -OC(O)-R 12, -C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14), - N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -S(O)2-R12, -Si(R12)3, alquilo C1.9, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo y heteroarilo; y donde dicho alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15, heterociclilo o arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -O(alquilo C1-9), -C(O)N(alquilo C1-9)2, alquilo C1-9 y heterociclilo.
[0095]En ciertas realizaciones, Z3 es hidrógeno o alquilo C1-9 opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -O-R12, -C(O)O-R12, -OC(O)-R 12, -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -C(O)N(R12)-S(O)2R12, alquilo C1.9, heterociclilo, arilo y heteroarilo.
[0096]En ciertas realizaciones, Z3 es hidrógeno o alquilo C1-9 opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, - O-R12, -C(O)O-R12, -OC(O)-R12, -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, alquilo C1.9, heterociclilo y heteroarilo.
[0097]En ciertas realizaciones, Z3 es un cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo o heteroarilo; y dicho cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -C(O)O-R12, -OC(O)-R12, -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, alquilo C1.9, haloalquilo C1-8, hidroxialquilo C1.8, cicloalquilo C3-15, heterociclilo y heteroarilo.
[0098]En ciertas realizaciones, Z3 es un cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo o heteroarilo; y dicho cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -O-R12, -C(O)O-R12, -OC(O)-R 12, -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, alquilo C1-9, heterociclilo y heteroarilo.
[0099]En ciertas realizaciones, Z3 es hidrógeno, alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo o heteroarilo;
donde dicho alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15 o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -C(O)O-R12, -OC(O)-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -C(O)N(R12)-S(O)2R12, alquilo C1-9, haloalquilo C1-8, hidroxialquilo C1-8, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo y heteroarilo;
Z9 es hidrógeno;
R1 es alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo o heteroarilo;
donde dicho alquilo C1-9, heterociclilo, arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -CN, -O-R12, -S(O)2R12, alquilo C1-9, haloalquilo C1-9, heterociclilo y arilo, donde dicho cicloalquilo C3-15 puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-9 y haloalquilo C1-9;
R4 es heterociclilo o heteroarilo;
en el que dicho heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -OR12, -C(O)-R12, -N(R13)(R14), alquilo C1-9, haloalquilo C1-9 y heterociclilo;
R5 es -CN, halo, -O-R7 o -S(O)2R7;
R6 es hidrógeno;
cada R7 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-9;
donde dicho alquilo C1-9 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, - O(alquilo C1-9) y arilo; cada R12 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-9 o heterociclilo;
donde dicho alquilo C1-9 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, - O(alquilo C1-9) y arilo; y cada R13 y R14 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-9;
donde dicho alquilo C1-9 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, - O(alquilo C1-9) y arilo; o una sal, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado del mismo farmacéuticamente aceptable.
[0100]En ciertas realizaciones, Z3 es hidrógeno, alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo o heteroarilo; donde dicho alquilo C1.9, o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -O-R12, -C(O)O-R12, -OC(O)-R 12, -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, alquilo C1.9, heterociclilo y heteroarilo;
R1 es alquilo C1.9, cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo o heteroarilo;
donde dicho alquilo C1.9, heterociclilo, arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -CN, -O-R12, alquilo C1-9 y arilo;
R4 es heterociclilo o heteroarilo;
en el que dicho heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -OR12, -C(O)-R12, alquilo C1-9, haloalquilo C1-9 y heterociclilo;
R5 es -CN, halo, o -O-R7;
R6 es hidrógeno;
cada R7 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-9;
donde dicho alquilo C1-9 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, - O(alquilo C1-9) y arilo; cada R12 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-9;
donde dicho alquilo C1-9 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, - O(alquilo C1-9) y arilo; y cada R13 y R14 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-9;
donde dicho alquilo C1-9 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, - O(alquilo C1-9) y arilo; o una sal, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado del mismo farmacéuticamente aceptable.
[0101]En ciertas realizaciones, Z3 es hidrógeno, alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo o heteroarilo; donde dicho alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15 o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por oxo, -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -C(O)O-R12, -OC(O)-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, alquilo C1.9, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo y heteroarilo;
en el que dicho alquilo C1-9 puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halo e hidroxilo.
R1 es alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo o heteroarilo;
donde dicho alquilo C1-9, heterociclilo, arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -CN, -O-R12, alquilo C1-9 y arilo;
R4 es heterociclilo o heteroarilo;
en el que dicho heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -OR12, -C(O)-R12, -N(R13)(R14), alquilo C1-9, haloalquilo C1-9 y heterociclilo;
R5 es -CN, halo, -O-R7 o -S(O)2R7;
R6 es hidrógeno;
cada R7 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-9;
donde dicho alquilo C1-9 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, - O(alquilo C1-9) y arilo; cada R12 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-9 o heterociclilo;
donde dicho alquilo C1-9 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, - O(alquilo C1-9) y arilo; y cada R13 y R14 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-9;
donde dicho alquilo C1-9 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, - O(alquilo C1-9) y arilo; o una sal, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado del mismo farmacéuticamente aceptable.
[0102]En ciertas realizaciones, Z3 es cicloalquilo C3-15 opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -C(O)-R12, -OC(O)-R12, -C(O)N(R13)(R14), alquilo C1-9, haloalquilo C1.8, hidroxialquilo C1.8, cicloalquilo C3-15y heteroarilo.
[0103]En ciertas realizaciones, Z3 es heterociclilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -O-R12, -C(O)O-R12, alquilo C1-9, haloalquilo C1.8, hidroxialquilo C1-8 y heterociclilo.
[0104]En ciertas realizaciones, R1 es alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo o heteroarilo; y dicho alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -CN, -O-R12, alquilo C1-9 y arilo.
[0105]En ciertas realizaciones, R1 es -O-R7, alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo o heteroarilo; y dicho alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -CN, -O-R12, -S(O)2R12, alquilo C1-9, haloalquilo C1-9, cicloalquilo C3-15, heterociclilo y arilo, donde dicho cicloalquilo C3-15 puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-9 y haloalquilo C1-9.
[0106]En ciertas realizaciones, R1 es -O-R7, alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo o heteroarilo; y dicho alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -CN, -O-R12, alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15 y arilo. En ciertas realizaciones, R1 es alquilo C1-9, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -CN, -O-R12, -S(O)2R12, cicloalquilo C3-15, heterociclilo y arilo, en el que dicho cicloalquilo C3-15 o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-9 y haloalquilo C1-9.
[0107]En ciertas realizaciones, R1 es alquilo C1-9, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -CN, -O-R12, alquilo C1-9 y arilo.
[0108]En ciertas realizaciones, R1 es cicloalquilo C3-15, heterociclilo o heteroarilo;
donde dicho cicloalquilo C3-15, heterociclilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -O-R12, -N(R13)(R14), -NH-C(O)O-R12, -S(O)2-R12, - Si(R12)3, alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo y heteroarilo; y
donde dicho alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15, arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -O-R12, -N(R13)(R14), alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15 y arilo.
[0109]En ciertas realizaciones, R1 es cicloalquilo C3-15, heteroarilo o heterociclilo, en el que dicho cicloalquilo C3-15, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -CN, -OR12, alquilo C1-9 y arilo.
[0110]En ciertas realizaciones, R1 es heterociclilo o heteroarilo, donde dicho heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, y alquilo C1-9.
[0111]En ciertas realizaciones, R1 es arilo;
en el que dicho arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -O-R12, - N(R13)(R14), -NH-C(O)O-R12, -S(O)2-R12, -Si(R12)3, alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo y heteroarilo; y
donde dicho alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15, arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -O-R12, -N(R13)(R14), alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15 y arilo.
[0112]En ciertas realizaciones, R1 es arilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -CN, -O-R7, alquilo C1-9 y arilo.
[0113]En ciertas realizaciones, R1 es arilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -O-R7, y alquilo C1-9.
[0114]En una realización, R1 es (1S,3S,SS,7S)-adamantan-2-il, (R)-1-feniletilo, (R)-1-fenilpropilo, (R)-1 -fenilpropil-1,2 ,2 ,3 ,3 ,3-d6 , (R)-1-fenilpropil-2 ,2 ,3,3 ,3-d5 , (R)-2-ciano-1 -feniletilo, (R)-2-hidroxi-1 -feniletilo, (R)-2-hidroxi-2-metil-1-fenilpropilo, (R)-2-metoxi-1-feniletilo, (R)-3-ciano-1-fenilpropilo, (R)-3-fluoro-1 -fenilpropilo, (R)-3-hidroxi-1 -fenilpropilo, (S)-1-fenilpropil-2 ,2 ,3,3 ,3-d5, (S)-2-ciano-1-feniletilo, (S)-2-hidroxi-1-feniletilo, (S)-2-hidroxi-2-metil-1-fenilpropilo, (s)-3-ciano-1 -fenilpropilo, (S)-3-hidroxi-1 -fenilpropil, 1-fenilpropil-2 ,2 ,3,3 ,3-d5 , 2-ciano-1 -feniletil, 3 ,3-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il, 3 ,4-dicloro-2-fluorofenil, 3 ,4-difluorofenilo, 3-cloro-2 ,6-difluorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-2-metoxifenilo, 3-cloro4- fluorofenilo, 3-cloro-4-metoxifenilo, 3-clorofenilo, 3-ciano-1-fenilpropilo, 5 ,6-difluoropiridin-3-il, 5-cloro-6-fluoropiridin-3-il, 5- cloropiridin-3-il, cicloheptilo, ciclohexilo, neopentilo, neopentilo-1,1-d2 , (1-(difluorometil)cidopropil)metilo, (1-metilcidobutilo)metilo, (1R,5S)-bicido[3.1.0]hexan-6-il, (1R,5S,6 r)-3-oxabicydo[3.1.0]hexan-6-il, (R)-2 ,2-dimetiltetrahidrofurano-3-il, (R)-3 ,3-dimetilbutan-2-il, (R)-3 ,3-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il, (R)-ciclopropil(fenil)metil, (S)-2 ,2-dimetiltetrahidrofurano-3-il, (S)-3 ,3-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il, 2.,2-dimetilpropil-1,5S,6 r,2-dimetilpropil-1,1-d2 , 2 ,2-dimetiltetrahidrofurano-3-il, 2-ciano-2-metilpropil, 2-metil-2-fenilpropil, 3-cloro-2 ,2-dimetilpropil, 3-ciano-2 ,2-dimetilpropil, 3- hidroxi-2 ,2-dimetilpropil, terc-butoxi, o tetrahidro-2H-pirano-4-il.
[0115]En una realización, R1 es (1S,3S,5S,7S)-adamantan-2-il, (R)-1 -feniletilo, (R)-l-fenilpropilo, (R)-1-fenilpropil-1,2 ,2 ,3 ,3 ,3-d6 , (R)-1-fenilpropil-2 ,2 ,3,3 ,3-d5 , (R)-2-ciano-1 -feniletilo, (R)-2-hidroxi-1-feniletilo, (R)-2-hidroxi-2-metil-1-fenilpropilo, (R)-2-metoxi-1-feniletilo, (R)-3-ciano-1-fenilpropilo, (R)-3-fluoro-1 -fenilpropilo, (R)-3-hidroxi-1 -fenilpropilo, (S)-1-fenilpropil-2 ,2 ,3,3 ,3-d5, (S)-2-ciano-1-feniletilo, (S)-2-hidroxi-1-feniletilo, (S)-2-hidroxi-2-metil-1-fenilpropilo, (S)-3-ciano-1 -fenilpropilo, (S)-3-hidroxi-1 -fenilpropilo, 1-fenilpropil-2 ,2 ,3 ,3-d5 , 2-ciano-1-feniletilo, 3 ,3-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ilo, 3 ,4-dicloro-2-fluorofenilo, 3 ,4-difluorofenilo, 3-cloro-2 ,6-difluorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-2-metoxifenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-cloro-4-metoxifenilo, 3-clorofenilo, 3-ciano-1 -fenilpropilo, 5 ,6-difluoropiridin-3-ilo, 5-cloro-6-fluoropiridin-3-ilo, 5-cloropiridin-3-y, cicloheptilo, ciclohexilo, neopentilo, neopentilo-1,1-d2 , o tetrahidro-2H-piran-4-ilo.
[0116]En otra realización, R1 es (R)-1-feniletilo, (R)-1-fenilpropilo, 3 ,4-dicloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4- fluorofenilo, 5 ,6-difluoropiridin-3-il o neopentilo.
[0117]En una realización, R2 es hidrógeno. En una realización, R2 es alquilo C1-6. En una realización, R2 es metilo.
[0118]En una realización, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo o heterociclilo. En ciertas realizaciones, R1 y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo o heteroarilo, en el que dicho heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres alquilo C1-9. En ciertas realizaciones,R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un pirazolilo opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman 3 ,3-dimetilpiperidin-1-il.
[0119]En una realización, R3 es heterociclilo o heteroarilo, en el que cada heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (es decir, Z3) seleccionados del grupo que consiste en (1R,5S,6r)-3-(oxetan-3-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-il, (1R,5S,6s)-3-(oxetan-3-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-il, (1<r>,5S,6<s>)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-il, (3-hidroxioxetan-3-il)metilo, (R)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il, (R)-1 -etilpirrolidin-3-il, (R)-pirrolidin-3- il, (S)-1-fluoropropan-2-il, 1-((benciloxi)carbonil)piperid-4-il, 1-((benciloxi)carbonil)pirrolidin-4-il, 1-((tercbutiloxi)carbonil)metil, 1-((terc-butiloxi)carbonil)piperid-4-il, oxetan-3-il, 1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il, 1-(terc-butil)piperidin-4- il, 1,1-difluoro-2-hidroxietil, 1 -etilpiperidin-4-il, 1 -propilpiperidin-4-il, 2-(2-hidroxietoxi)etil, 2-(2-metoxietoxi)etilo, 2-(dietil(metil)amonio)etilo, 2-(dimetilamino)etilo, 2-(piperidin-1-il)etilo, 2 ,2 ,2-trifluoroetilo, 2 ,2 ,6 ,6-tetrametilpiperidin-4-ilo, 2-aminoetilo, 2-fluoroetilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, 2-morfolinoetilo, 3-(dimetilamino)propilo, 3-(pirrolidin-1-il)propilo, carboximetilo, cianometilo, ciclopentilo, ciclopropilo, hidrógeno, isopropilo, metilo, oxetan-3-ilo, fenilo, piperidin-4-ilo, piridin-2-ilmetilo, piridin-3-ilo, (1R,2S)-2-fluorociclopropilo, [1,1'-bi(ciclopropano)]-1-il, 1 -(difluorometil)ciclopropil, 1-(fluorometil)ciclopropil, 1 -(hidroximetil)ciclopropil, 1-(morfolina-4-carbonil)cicloprop-1-il, 1-(piridin-4-il)ciclopropil, 1-(pirrolidina-1 -carbonil)cicloprop-1 -il, 1 -(trifluorometil)ciclopropil, 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il, 1,1-difluoro-2-metilpropan-2-il, 1-carbamoilciclobut-1-il, 1-carbamoilcicloprop-1-il, 1-carboxiciclopropilo, 1-cianociclobutilo, 1-cianociclopropilo, 1-fluoro-2-metilpropan-2-ilo, 1 -metilciclopropilo, 1-N,N-dimetilcarbamoilcicloprop-1-ilo, 2-(metilsulfonamido)-2-oxoetilo, 2 ,2-difluoroetilo, 2 ,6-difluorobencilo, 3-(hidroximetil)oxetan-3-ilo, 3-(trifluorometil)oxetan-3-ilo, 3 ,3-difluoro-1-(carboxi)ciclobut-1-ilo, 3 ,3-difluorociclobutilo, biciclo[1.1.1]pentan-1-il, cloro, ciano, fluoro, yodo o tercbutilo.
[0120]En una realización, R3 es heterociclilo o heteroarilo, en el que cada heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (es decir, Z3) seleccionados del grupo que consiste en (1R,5S,6r)-3-(oxetan-3-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-il, (1R,5S,6s)-3-(oxetan-3-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-il, (1<r>,5S,6<s>)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-il, (3-hidroxioxetan-3-il)metilo, (R)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il, (R)-1 -etilpirrolidin-3-il, (R)-pirrolidin-3- il, (S)-1-fluoropropan-2-il, 1-((benciloxi)carbonil)piperid-4-il, 1-((benciloxi)carbonil)pirrolidin-4-il, 1-((tercbutiloxi)carbonil)metil, 1-((terc-butiloxi)carbonil)piperid-4-il, oxetan-3-il, 1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il, 1-(terc-butil)piperidin-4- il, 1,1-difluoro-2-hidroxietil, 1 -etilpiperidin-4-il, 1 -propilpiperidin-4-il, 2-(2-hidroxietoxi)etil, 2-(2-metoxietoxi)etilo, 2-(dietil(metil)amonio)etilo, 2-(dimetilamino)etilo, 2-(piperidin-1-il)etilo, 2 ,2 ,2-trifluoroetilo, 2 ,2 ,6 ,6-tetrametilpiperidin-4-ilo, 2-aminoetilo, 2-fluoroetilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, 2-morfolinoetilo, 3-(dimetilamino)propilo, 3-(pirrolidin-1-il)propilo, carboximetilo, cianometilo, ciclopentilo, ciclopropilo, hidrógeno, isopropilo, metilo, oxetan-3-ilo, fenilo, fenilo, piperidin-4-ilo, piridin-2-ilmetilo, piridin-3-ilo, o terc-butilo.
[0121]En otra realización, R3 es heterociclilo o heteroarilo, en el que cada heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (es decir, Z3) seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, isopropilo, metilo, oxetan-3-ilo, 1-(terc-butil)piperidin-4-ilo, 1 -etilpiperidin-4-ilo, ciclopropilo, 1 -(trifluorometil)ciclopropilo, 1-(difluorometil)ciclopropilo, 1-(fluorometil)ciclopropilo, 1-cianociclopropilo, o piperidin-4-ilo.
[0122]En otra realización, R3 es heterociclilo o heteroarilo, en el que cada heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (es decir, Z3) seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, isopropilo, metilo, oxetan-3-ilo, 1 -(terc-butil)piperidin-4-ilo, 1 -etilpiperidin-4-ilo, ciclopropilo o piperidin-4-ilo.
[0123]En una realización, R3 es triazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazinilo, piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo u oxadiazolilo, donde cada uno está opcionalmente sustituido por uno o más grupos Z3 como se describe en el presente documento. En una realización, R3 es triazol opcionalmente sustituido (por ejemplo, 1H-1,2 ,3-triazolilo).
[0124]En ciertas realizaciones, R3 es triazol sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en 1 -(benciloxicarbonil)piperidin-4-ilo, 1 -(terc-butil)piperidin-4-ilo, 1-etilpiperidin-4-ilo, ciclopropilo, isopropilo, metilo y piperidin-4-ilo.
[0125]En una realización, R4es heterociclilo o heteroarilo; y dicho heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -°-R12, -C(O)'R12, ci-6 alquilo, ci-6 haloalquilo, y heterociclilo.
[0126]En ciertas realizaciones, R4 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -O-R12, - C(O)-R12, alquilo C1-9, haloalquilo C1-9, y heterociclilo.
[0127]En ciertas realizaciones, R4 es heterociclilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, alquilo C1-9, haloalquilo C1-9 y heterociclilo.
[0128]En ciertas realizaciones, R4 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -O-R12, - C(O)-R12, -N(R13)(R14), alquilo C1-9, haloalquilo C1-9 y heterociclilo.
[0129]En ciertas realizaciones, R4 es heterociclilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -N(R13)(R14), alquilo C1-9, haloalquilo C1-9 y heterociclilo.
[0130]En ciertas realizaciones, R4 es heterociclilo bicíclico opcionalmente sustituido o heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, R4 es
donde Z4 es como se define en el presente documento, q es 0 , 1, 2 , 3 o 4 , el anillo A es un anillo cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo de 5 o 6 miembros, y el anillo B es un anillo cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo de 6 miembros, siempre que al menos un heteroátomo esté presente en el anillo A o en el anillo B de manera que R4 sea un heterociclilo bicíclico opcionalmente sustituido o un heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido. En lo anterior, la línea ondulada indica el punto de unión al resto de la molécula, donde la unión puede ser a través de cualquiera de los anillos (es decir, anillo A o anillo B) del heterociclilo bicíclico opcionalmente sustituido o del heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, el anillo A y/o el anillo B comprenden un oxo (=O).
[0131]En ciertas realizaciones, R4 es un heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, R4 es un heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en
donde Z4 es como se define en el presente documento, q es 0 , 1, 2 , 3 ó 4 y el anillo A es un anillo heteroarilo o heterociclilo de 5 ó 6 miembros. En algunas realizaciones, el anillo A comprende un oxo (=O).
donde Z4 es como se define en el presente documento y q es 0 , 1, 2 , 3 ó 4.
[0132]En ciertas realizaciones, R4 es
donde Z4 es como se define en el presente documento y q es 0 , 1, 2 , 3 ó 4.
[0133]En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula I está representado por la Fórmula XII:
[0134]En donde q, Z3, R1, Z4, R5, y R6 son como se definen en el presente documento, el anillo A es un heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros y Z9 es hidrógeno, halo, -CN o -O-R12 En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula I está representado por la Fórmula XIIA:
donde q, Z3, R1, Z4, R5, y R6 son como se definen en el presente documento, el anillo A es un heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros y Z9 es hidrógeno, halo, -CN u -O-R12
[0135]En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula I está representado por la Fórmula XIII:
donde q, Z3, R1, Z4, R5, y R6 son como se definen en el presente documento y el anillo A es un heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros. En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula I está representado por la Fórmula XIIIA:
donde q, Z3, R1, Z4, R5, y R6 son como se definen en el presente documento y el anillo A es un heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros.
[0136]En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula I está representado por la Fórmula XIIIB:
donde q, Z3, R1, Z4, R5, y R6 son como se definen en el presente documento.
[0137]En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula I está representado por la Fórmula XIIIC:
donde q, Z3, R1, Z4, R5, y R6 son como se definen en el presente documento.
[0138]En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula I está representado por la Fórmula XIIID:
donde q, Z3, R1, Z4, R5, y R6 son como se definen en el presente documento.
[0139]En ciertas realizaciones, cada Z4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -N(R13)(R14), alquilo C<1-9>, haloalquilo C<1-9>, y heterociclilo. En algunas realizaciones, cada Z4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -O-R12 y alquilo C<1 -9>.
[0140]En ciertas realizaciones, R4 es un heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, R4 es
donde Z4 es como se define en el presente documento y q es 0, 1, 2, 3 ó 4. En ciertas realizaciones, R4 es
donde Z4 es como se define en el presente documento. En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula I está representado por la Fórmula XIV:
donde Z3, R1, Z4, R5y R6 son como se definen en el presente documento. En ciertas realizaciones, el
donde Z3, R1, Z4, R5 y R6 son como se definen en el presente documento.
[0141]En ciertas realizaciones, Z3 es
[0142]En ciertas realizaciones, cada Z4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -N(R13)(R14), alquilo C<1-9>, haloalquilo C<1.9>, y heterociclilo. En algunas realizaciones, cada Z4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -O-R12 y alquilo C<1-9>. En ciertas realizaciones de compuestos de Fórmula IX o X, R1 es alquilo C<1-9>, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -CN, -O-R12, alquilo C<1-9>y arilo. En ciertas realizaciones de compuestos de Fórmula IX o X, R6 es hidrógeno. En ciertas realizaciones de compuestos de Fórmula IX o X, R5 es halo o ciano.
[0143]En una realización, R4 es
[0144]En una realización, R4 es
[0145]En una realización, R4 es
[0148]En ciertas realizaciones, R4 es
[0149]En ciertas realizaciones, R5 es hidrógeno, halo, -CN, -O-R7, -S(O)-R7, -S(O)<2>R7, - S(O)<2>N(R7)<2>, -C(O)R7, -C(O)N(R7)<2>, alquilo C<1.9>, alquenilo C<2-6>, alquenilo C<2 -6>, cicloalquilo C<3.15>, arilo, heterociclilo o heteroarilo; donde cada alquilo C<1-9>, alquenilo C<2 -6>, alquenilo C<2 -6>, cicloalquilo C<3 -15>, arilo, heterociclilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z5
[0150]En ciertas realizaciones, R5 es hidrógeno, halo, -CN, -C(O)R7, o heteroarilo. En una realización, R5 es -CN, halo o -O-R7. En ciertas realizaciones, R5 es hidrógeno, halo, -CN, -C(O)R7, -O-R7, -S(O)<2>R7 o heteroarilo. En una realización, R5 es halo.
[0151]En ciertas realizaciones, R5 es 1H-pirazol-4-ilo, 1-hidroxietilo, 1-metil-1H-pirazol-4-ilo, 4-(acetilamino)fenilo, 6-fluoropiridin-3-ilo, metilacetilo, bromo, cloro, ciano, ciclopropilo, dimetilaminocarbonilo, etilo, fluoro, yodo, metoxi, metilo, hidroxilo, fenilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, acetilo, metilsulfonilo o trifluorometilo. En una realización, R5 es cloro.
[0152]En una realización, m es 0. En otra realización, m es 1.
[0153]En general, los compuestos específicos aquí ejemplificados se nombran utilizando ChemBioDraw Ultra. No obstante, se entiende que pueden utilizarse otros nombres para identificar compuestos de la misma estructura. En particular, los compuestos también pueden denominarse utilizando otros sistemas de nomenclatura y símbolos comúnmente reconocidos en el arte de la química, incluyendo, por ejemplo, el Chemical Abstract Service (CAS) y la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada (IUPAC). Otros compuestos o radicales pueden denominarse con nombres comunes o con nombres sistemáticos o no sistemáticos.
[0154]En ciertas realizaciones, se proporcionan isómeros ópticos, racematos u otras mezclas de los mismos de los compuestos aquí descritos o sales farmacéuticamente aceptables o una mezcla de los mismos. En esas situaciones, el enantiómero o diastereómero único, es decir, la forma ópticamente activa, puede obtenerse por síntesis asimétrica o por resolución. La resolución puede llevarse a cabo, por ejemplo, mediante métodos convencionales como la cristalización en presencia de un agente de resolución, o la cromatografía, utilizando, por ejemplo, una columna quiral de cromatografía líquida de alta presión (HPLC).
[0155]Las composiciones proporcionadas en el presente documento que incluyen un compuesto descrito en el presente documento o sales farmacéuticamente aceptables, un isómero o una mezcla de los mismos pueden incluir mezclas racémicas, o mezclas que contienen un exceso enantiomérico de un enantiómero o diastereómeros simples o mezclas diastereoméricas. Todas las formas isoméricas de estos compuestos se incluyen expresamente en el presente documento como si todas y cada una de las formas isoméricas se enumeraran específica e individualmente.
[0156]También se divulga en el presente documento una composición que comprende una mezcla de enantiómeros (o diastereómeros) de un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la composición comprende un solo enantiómero del compuesto y está sustancialmente libre del otro enantiómero. En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula I (u otra Fórmula como se describe en el presente documento) contiene uno o más átomo(s) estereogénico(s) adicional(es) (por ejemplo, en R1 y/o R3). En tales casos, la composición puede contener una mezcla de diastereómeros. En algunas realizaciones, la composición comprende un único enantiómero del compuesto y está sustancialmente libre (es decir, tiene menos o aproximadamente 40%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 1%, 0,05% o 0,01%) de uno o más diastereómeros.
[0157]Por consiguiente, en ciertas realizaciones, se divulga una composición que comprende una mezcla de Fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y Fórmula IB, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
donde m, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R15 son como se definen en el presente documento.
[0158]En una realización, la mezcla es una mezcla racémica. En otras realizaciones, la composición comprende una mezcla de Fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y Fórmula IB, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que la Fórmula IA está presente en exceso sobre la Fórmula IB, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En ciertas realizaciones, se divulga una composición sustancialmente libre de Fórmula IB, que tiene menos o aproximadamente 40%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 1%, 0,05% o 0,01% de compuestos de Fórmula IB.
[0159]En ciertas realizaciones, se divulga aquí una composición que comprende una mezcla de estereoisómeros de un compuesto de Fórmula I:
en la que la mezcla comprende compuestos de Fórmula IA e IB en una proporción de al menos aproximadamente 3:1:
donde m, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R15 son como se definen en el presente documento.
[0160]La estereoquímica del grupo R4 representado en la Fórmula IA puede representarse de forma alternativa, siempre que no se altere la configuración del átomo de carbono al que está unido. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula 1A pueden representarse en cualquiera de las representaciones equivalentes de Fórmula IA que se muestran a continuación.
[0161]En otras realizaciones, la mezcla comprende compuestos de Fórmula IA y IB en una proporción molar de al menos o aproximadamente 3:1, al menos o aproximadamente 4:1, al menos o aproximadamente 5:1, al menos o aproximadamente 6:1, al menos o aproximadamente 7:1, al menos o aproximadamente 8:1, al menos o aproximadamente 9:1, al menos o aproximadamente 10:1, al menos o aproximadamente 11:1, al menos o aproximadamente 12:1, al menos o aproximadamente 20:1, al menos o aproximadamente 30:1, al menos o aproximadamente 40:1, al menos o aproximadamente 80:1, al menos o aproximadamente 160:1, o al menos o aproximadamente 320:1, respectivamente.
[0162]En ciertas realizaciones, se divulgan también quelatos, complejos no covalentes y mezclas de los mismos, de los compuestos aquí descritos o una sal, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un "quelato" se forma por la coordinación de un compuesto a un ion metálico en dos (o más) puntos. Un "complejo no covalente" se forma por la interacción de un compuesto y otra molécula en la que no se forma un enlace covalente entre el compuesto y la molécula. Por ejemplo, la complejación puede producirse a través de interacciones de van der Waals, enlaces de hidrógeno e interacciones electrostáticas (también llamadas enlaces iónicos).
[0163]También se divulgan profármacos de los compuestos aquí descritos. Por "profármaco" se entiende cualquier compuesto que, cuando se administra a un sistema biológico, genera la sustancia farmacológica, o principio activo, como resultado de reacción(es) química(s) espontánea(s), reacción(es) química(s) catalizada(s) por enzimas, fotólisis y/o reacción(es) química(s) metabólica(s). Un profármaco es, por tanto, un análogo modificado covalentemente o una forma latente de un compuesto terapéuticamente activo. Ejemplos no limitantes de profármacos incluyen moléculas de éster, moléculas de amonio cuaternario, moléculas de glicol y similares.
[0164]En ciertas realizaciones, se divulga un compuesto de Fórmula I, IA, IB, II, IIA, III, IIIA, IV, IVA, V, VA, VI, VIA, VII, VIIA, VIII, VIIIA, IX, IXA, X, XA,XI, XIA, XII, XIIA, XIII, XIIIA, XIV, o XIVA, en el que R6 es
donde cada R12 es independientemente hidrógeno, alquilo C-i-g, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, cicloalquilo C<3 -15>, arilo, heteroarilo o heterociclilo,
donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b; y
cada Z1b es independientemente oxo, tioxo, hidroxi, halo, -NO<2>, -N<3>, -CN, alquilo C<1-9>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, cicloalquilo C<3 -15>, haloalquilo Ci-8, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O(alquilo Ci-g), -O(alquenilo C<2 -6>), -O(alquinilo C<2 -6>), -O(cicloalquilo C<3 -15>), -O(haloalquilo Ci-8), -O(arilo), -O(heteroarilo), - O(heterociclilo), -NH<2>, -NH(alquilo Ci-g), -NH(alquenilo C<2 -6>), -NH(alquinilo C<2 -6>), -NH(cicloalquilo C<3 -15>), -NH(haloalquilo Ci-8), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(Ci-g alquilo)<2>, -N(C<3>-<15>alquenilo)<2>, -N(C<2-6>alquinil)<2>, -N(C<2-6>cicloalquilo)<2>, -N(Ci-8 haloalquilo)<2>, -N(arilo)<2>, -N(heter N(heterociclilo)<2>, -N(alquilo C<1>-g)(alquenilo C<3 -15>), -N(alquilo C<1>-g)(alquinilo C<2 -6>), -N(alquilo C<1>. g)(cicloalquilo C<2 -6>), -N(C<1>-g alquilo)(C<1-8>haloalquilo), -N(C<1>-g alquilo)(arilo), -N(C<1>-g alquilo)(heteroarilo), -N(C<1>-g alquilo)(heterociclilo), -C(O)(C<1>-g alquilo), -C(O)(C<2-6>alquenilo), -C(O)(alquinilo C<2 -6>), -C(O)(cicloalquilo C<3 -15>), -C(O)(haloalquilo C<1 -8>), -C(O)(arilo), -C(O)(heteroarilo), -C(O)(heterociclilo), -C(O)O(alquilo C<1>-g), -C(O)O(C<2-6>alquenilo), -C(O)O(C<2-6>alquinil), -C(O)O(C<3-15>cicloalquilo), -C(O)O(C<1>-8 haloalquilo), -C(O)O(arilo), -C(O)O(heteroarilo), -C(O)O(heterociclilo), -C(O)NH<2>, -C(O)NH(alquilo C<1>-g), -C(O)NH(alquenilo C<2 -6>), -C(O)NH(alquinilo C<2 -6>), -C(O)NH(cicloalquilo C<3 -15>), -C(O)NH(C<1>-8 haloalquilo), -C(O)NH(arilo), -C(O)NH(heteroarilo), -C(O)NH(heterociclilo), -C(O)N(alquilo C<1>-g)<2>, -C(O)N(alquenilo C<3 -15>)<2>, -C(O)N(alquinilo C<2 -6>)<2>, -C(O)N(cicloalquilo C<2 -6>)<2>, -C(O)N(haloalquilo C<1 -8>)<2>, -C(O)N(arilo)<2>, -C(O)N(heteroarilo)<2>, -C(O)N(heterociclilo)<2>, -NHC(O)(alquilo C<1>-g), -NHC(O)(alquenilo C<2>-6), -NHC(O)(alquinilo C<2 -6>), -NHC(O)(cicloalquilo C<3 -15>), -NHC(O)(haloalquilo C<1 -8>), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(alquilo C<1>-g), -NHC(O)O(alquenilo C<2 -6>), -NHC(O)O(alquinilo C<2 -6>), -NHC(O)O(cicloalquilo C<3 -15>), -NHC(O)O(C<1-8>haloalquilo), -NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH(alquilo C<1>-g), -NHC(O)NH(alquenilo C<2 -6>), -NHC(O)NH(alquinilo C<2 -6>), -NHC(O)NH(cicloalquilo C<3 -15>), -NHC(O)NH(haloalquilo C<1-8>), -NHC(O)NH(arilo), -NHC(O)NH(heteroarilo), -NHC(O)NH(heterociclilo), -SH, -S(alquilo C^g), -S(alquenilo C<2 -6>), -S(alquinilo C<2 -6>), -S(cicloalquilo C<3 -15>), -S(haloalquilo C<1-8>), -S(arilo), -S(heteroarilo), -s(heterociclilo), -NHs(O)(alquilo C<1>-g), -N(alquilo C<1>-g)s(o)(alquilo C<1>-g), -S(O)N(alquilo C<1>-g)<2>, -s(o)(alquilo C<1>-g), -S(O)(NH)(alquilo C<1>-g), -S(O)(alquenilo C<2-6>), -S(O)(alquinilo C<2-6>), -S(O)(cicloalquilo C<3 -15>), -S(O)(haloalquilo C<1 -8>), -S(O)(arilo), -S(O)(heteroarilo), -S(O)(heterociclilo), -S(O)<2>(alquilo C<1>-g), -S(O)<2>(alquenilo C<2 -6>), -S(O)<2>(alquinilo C<2 -6>), -S(O)<2>(cicloalquilo C<3 -15>), -S(O)<2>(haloalquilo C<1-8>), -s (o )<2>(arilo), -S(O)<2>(heteroarilo), -S(O)<2>(heterociclilo), -S(O)<2>NH(alquilo C<1>), o -S(O)gN(alquilo C<2>)<1>-g; donde cualquier alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro halo, alquilo C<1>-g, haloalquilo C<1-8>, -OH, -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-g), -NH(cicloalquilo C<3 -15>), -NH(haloalquilo C<1 -8>), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(alquilo C<1>-g)<2>, -N(cicloalquilo C<3>-<15>)<2>, -NHC(O)(cicloalquilo C<3 -15>), -NHC(O)(haloalquilo C<1-8>), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(alquilo C<1>-g), -NHC(O)O(alquinilo c<2 -6>), -NHC(O)O(cicloalquilo C<3 -15>), -NHC(O)O(haloalquilo C<1-8>), -NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH(alquilo C<1>-g), -S(O)(NH)(alquilo C<1>-g), S(O)<2>(alquilo C<1>-g), -S(O)<2>(cicloalquilo C<3 -15>), -S(O)<2>(haloalquilo C<1-8>), -S(O)<2>(arilo), -S(o)<2>(heteroarilo), -S(O)<2>(heterociclilo), -S(O)<2>NH(alquilo C<1>), -S(O)gN(alquilo C<2>)<1>-g, -O(cicloalquilo C<2>), -O(haloalquilo C<3 -15>), -O(arilo),
O(heteroarilo), -O(heterociclilo), o -O(alquilo Ci-s);
[0165]En ciertas realizaciones, R6 es
y cada R12 es independientemente como se define en el presente documento.
[0166]En ciertas realizaciones, R6 es
[0167]R6 también incluye todos los estereoisómeros individuales, y mezclas de los mismos, incluyendo pero no limitado a, quiralidad en el átomo de fósforo tal como en las moléculas ejemplares mostradas anteriormente.
[0168]También se divulgan aquí los productos metabólicosin vivode los compuestos descritos aquí. Dichos productos pueden resultar, por ejemplo, de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterificación y similares del compuesto administrado, principalmente debido a procesos enzimáticos.
Usos terapéuticos de los compuestos
[0169]"Tratamiento" o "tratar" es un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados, incluidos los resultados clínicos. Los resultados clínicos beneficiosos o deseados pueden incluir uno o más de los siguientes: a) inhibición de la enfermedad o afección(p. ej.,disminución de uno o más síntomas resultantes de la enfermedad o afección, y/o disminución de la extensión de la enfermedad o afección); b) ralentización o detención del desarrollo de uno o más síntomas clínicos asociados con la enfermedad o afección(p. ej.,estabilizar la enfermedad o afección, prevenir o retrasar el empeoramiento o la progresión de la enfermedad o afección, y/o prevenir o retrasar la propagación (p. ej.,metástasis) de la enfermedad o afección); y/o c) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de los síntomas clínicos(p. ej.,mejorar el estado de la enfermedad, proporcionar la remisión parcial o total de la enfermedad o afección, potenciar el efecto de otro medicamento, retrasar la progresión de la enfermedad, aumentar la calidad de vida y/o prolongar la supervivencia).
[0170]Por "prevención" o "prevenir" se entiende cualquier tratamiento de una enfermedad o afección que haga que no se desarrollen los síntomas clínicos de la enfermedad o afección. En algunas realizaciones, los compuestos pueden administrarse a un sujeto (incluido un ser humano) que esté en riesgo o tenga antecedentes familiares de la enfermedad o afección.
[0171]"Sujeto" se refiere a un animal, como un mamífero (incluido un humano), que ha sido o será objeto de tratamiento, observación o experimento. Los métodos aquí descritos pueden ser útiles en terapia humana, y/o aplicaciones veterinarias. En algunas realizaciones, el sujeto es un mamífero. En una realización, el sujeto es un ser humano.
[0172]El término "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" de un compuesto descrito en el presente documento o una sal, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado farmacéuticamente aceptable del mismo significa una cantidad suficiente para efectuar el tratamiento cuando se administra a un sujeto, para proporcionar un beneficio terapéutico como la mejora de los síntomas o la ralentización de la progresión de la enfermedad. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser una cantidad suficiente para disminuir un síntoma de una enfermedad o afección que responda a la inhibición de la actividad de Cot. La cantidad terapéuticamente eficaz puede variar en función del sujeto y de la enfermedad o afección que se trate, del peso y la edad del sujeto, de la gravedad de la enfermedad o afección y de la forma de administración, que puede determinar fácilmente un experto en la técnica.
[0173]El término "inhibición" indica una disminución de la actividad basal de una actividad o proceso biológico. "Inhibición de la actividad de Cot" o variantes de la misma se refiere a una disminución de la actividad de Cot como respuesta directa o indirecta a la presencia de un compuesto de la presente divulgación en relación con la actividad Cot en ausencia del compuesto de la presente divulgación. "Inhibición de Cot" se refiere a una disminución de la actividad de Cot como respuesta directa o indirecta a la presencia de un compuesto descrito en el presente documento en relación con la actividad de Cot en ausencia del compuesto descrito en el presente documento. En algunas realizaciones, la inhibición de la actividad de Cot puede compararse en el mismo sujeto antes del tratamiento, o en otros sujetos que no reciben el tratamiento.
[0174]Los métodos aquí descritos pueden aplicarse a poblaciones celularesin vivooex vivo. "In vivo"significa dentro de un individuo vivo, como un animal o un ser humano. En este contexto, los métodos aquí descritos pueden utilizarse terapéuticamente en un individuo."Ex vivo"significa fuera de un individuo vivo. Algunos ejemplos de poblaciones celulares ex vivo son los cultivos celulares in vitro y las muestras biológicas, incluidas las muestras de fluidos o tejidos obtenidas de individuos. Dichas muestras pueden obtenerse por métodos bien conocidos en la técnica. Las muestras de fluidos biológicos ejemplares incluyen sangre, líquido cefalorraquídeo, orina y saliva. Las muestras de tejido ejemplares incluyen tumores y biopsias de los mismos. En este contexto, los compuestos y composiciones aquí descritos pueden utilizarse con diversos fines, incluidos los terapéuticos y experimentales. Por ejemplo, los compuestos y composiciones aquí descritos pueden utilizarseex vivopara determinar el programa y/o la dosis de administración óptimos de un inhibidor de Cot para una indicación, tipo celular, individuo y otros parámetros dados. La información obtenida puede utilizarse con fines experimentales o en la clínica para establecer protocolos de tratamientoin vivo.A continuación se describen otros usos ex vivo para los que pueden ser adecuados los compuestos y composiciones aquí descritos o que resultarán evidentes para los expertos en la técnica. Los compuestos seleccionados pueden caracterizarse además para examinar la dosis de seguridad o tolerancia en sujetos humanos o no humanos. Dichas propiedades pueden examinarse utilizando métodos comúnmente conocidos por los expertos en la técnica.
[0175]Los compuestos aquí divulgados son útiles para el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por Cot. Ejemplos no limitantes de enfermedades o afecciones mediadas por Cot incluyen, sin limitación, cáncer, diabetes y enfermedades inflamatorias como artritis reumatoide (RA), esclerosis múltiple (MS), enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), sepsis, psoriasis, expresión de TNF mal regulada y rechazo de injertos.
[0176]En otras realizaciones, los métodos se divulgan para aliviar un síntoma de una enfermedad o trastorno mediado por Cot. En algunas realizaciones, los métodos incluyen la identificación de un mamífero que tiene un síntoma de una enfermedad o trastorno mediado por Cot, y proporcionar al mamífero una cantidad de un compuesto como se describe en el presente documento eficaz para mejorar (es decir, disminuir la gravedad de) el síntoma.
[0177]En algunas realizaciones, la enfermedad o afección mediada por Cot es un tumor sólido. En determinadas realizaciones, el tumor sólido es de cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer hepatocelular, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de cuello de útero, cáncer gástrico, cáncer de esófago, cáncer de cabeza y cuello, melanoma, cánceres neuroendocrinos, cánceres del CNS, tumores cerebrales(p. ej.,glioma, oligodendroglioma anaplásico, glioblastoma multiforme adulto y astrocitoma anaplásico adulto), cáncer de hueso o sarcoma de tejidos blandos. En algunas realizaciones, el tumor sólido es de cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de colon, cáncer del CNS, melanoma, cáncer de ovario, cáncer renal, cáncer de próstata o cáncer de mama.
[0178]En algunas realizaciones, la enfermedad o afección mediada por Cot es la diabetes, que incluye cualquier trastorno metabólico caracterizado por una alteración de la producción de insulina y de la tolerancia a la glucosa. En algunas realizaciones, la diabetes incluye diabetes tipo 1 y tipo 2, diabetes gestacional, prediabetes, resistencia a la insulina, síndrome metabólico, glucemia alterada en ayunas y tolerancia alterada a la glucosa. La diabetes de tipo 1 también se conoce como diabetes mellitus insulinodependiente (IDDM). El tipo 2 también se conoce como diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM).
[0179]En algunas realizaciones, la enfermedad o afección mediada por Cot es una enfermedad inflamatoria o un shock endotoxínico inducido por LPS. En algunas realizaciones, la enfermedad es una enfermedad autoinmune. En determinadas realizaciones, la enfermedad autoinmune es lupus eritematoso sistémico (SLE), miastenia gravis, artritis reumatoide (RA), encefalomielitis aguda diseminada, púrpura trombocitopénica idiopática, esclerosis múltiple (MS), enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), sepsis, psoriasis, síndrome de Sjogren's, anemia hemolítica autoinmune, asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), espondilitis anquilosante, gota aguda y espondilitis anquilosante, artritis reactiva, artritis monoarticular, artrosis, artritis gotosa, artritis juvenil, artritis reumatoide de inicio juvenil, artritis reumatoide juvenil o artritis psoriásica. En otras realizaciones, la enfermedad es una inflamación. En otras realizaciones, la enfermedad consiste en reacciones inmunitarias excesivas o destructivas, como el asma, la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y el lupus.
[0180]En algunas realizaciones, la enfermedad o afección mediada por Cot es la enfermedad inflamatoria intestinal (IBD). El término "enfermedad inflamatoria intestinal" o "IBD", tal como se utiliza aquí, es un término colectivo que describe trastornos inflamatorios del tracto gastrointestinal, cuyas formas más comunes son la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. Otras formas de IBD que pueden tratarse con los compuestos, composiciones y métodos actualmente descritos son la colitis por desviación, la colitis isquémica, la colitis infecciosa, la colitis química, la colitis microscópica (incluidas la colitis colagenosa y la colitis linfocítica), la colitis atípica, la colitis pseudomembranosa, la colitis fulminante, la enterocolitis autista, la colitis indeterminada, la enfermedad de Behcet, CD gastroduodenal, yeyunoileítis, ileítis, ileocolitis, colitis de Crohn (granulomatosa), síndrome del intestino irritable, mucositis, enteritis inducida por radiación, síndrome del intestino corto, enfermedad celíaca, úlceras de estómago, diverticulitis, pouchitis, proctitis, y diarrea crónica.
[0181]El tratamiento o la prevención de la IBD también incluye la mejora o la reducción de uno o más síntomas de la IBD. Tal y como se utiliza en el presente documento, el término "síntomas de IBD" hace referencia a síntomas detectados como dolor abdominal, diarrea, hemorragia rectal, pérdida de peso, fiebre, pérdida de apetito y otras complicaciones más graves, como deshidratación, anemia y desnutrición. Algunos de estos síntomas son objeto de análisis cuantitativos (por ejemplo, pérdida de peso, fiebre, anemia, etc.). Algunos síntomas se determinan fácilmente mediante un análisis de sangre (por ejemplo, anemia) o una prueba que detecta la presencia de sangre (por ejemplo, hemorragia rectal). El término "en el que dichos síntomas se reducen" se refiere a una reducción cualitativa o cuantitativa de los síntomas detectables, incluyendo pero no limitado a un impacto detectable en la tasa de recuperación de la enfermedad (por ejemplo, la tasa de aumento de peso). El diagnóstico suele determinarse mediante la observación endoscópica de la mucosa y el examen patológico de las muestras de biopsia endoscópica.
[0182]El curso de la IBD varía, y a menudo se asocia con periodos intermitentes de remisión y exacerbación de la enfermedad. Se han descrito varios métodos para caracterizar la actividad de la enfermedad y la gravedad de la IBD, así como la respuesta al tratamiento en sujetos que padecen IBD. El tratamiento según los métodos aquí descritos es generalmente aplicable a un sujeto con iBd de cualquier nivel o grado de actividad de la enfermedad.
[0183]En algunas realizaciones, la enfermedad o afección tratada mediante la administración de un compuesto de la composición aquí descrita incluye gota aguda y espondilitis anquilosante, trastornos alérgicos, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple, aterosclerosis, infecciones bacterianas, dolor por cáncer óseo y dolor debido a endometriosis, melanoma resistente a BRAF, glioma de tronco cerebral o adenomas hipofisarios, quemaduras, bursitis, cáncer de la región anal, cáncer del sistema endocrino, cáncer de riñón o uréter (por ejemplo, carcinoma de células renales, y carcinoma de la pelvis renal), cáncer de pene, cáncer de intestino delgado, cáncer de tiroides, cáncer de uretra, cánceres de la sangre, como la leucemia mieloide aguda, cánceres de lengua, carcinoma de cuello uterino, carcinoma de endometrio, carcinoma de trompas de Falopio, carcinoma de pelvis renal, carcinoma de vagina o carcinoma de vulva, leucemia mieloide crónica, leucemia crónica o aguda, dolor crónico, síndrome de Bartter clásico, conjuntivitis catarral común, cardiopatía coronaria, melanoma cutáneo o intraocular, dermatitis, dismenorrea, eczema, endometriosis, poliposis adenomatosa familiar, fibromialgia, infecciones fúngicas, gota, tumores ginecológicos, sarcomas uterinos, carcinoma de las trompas de Falopio, cefalea, artropatía hemofílica, enfermedad de Parkinson, AIDS, herpes zóster, enfermedad de Hodgkin, Huntington, síndrome de hiperprostaglandina E, gripe, iritis, artritis juvenil, artritis reumatoide de inicio juvenil, artritis reumatoide juvenil, lumbalgia y cervicalgia, linfomas linfocíticos, trastornos miofasciales, miositis, neuralgia, trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer, trastornos neuroinflamatorios, dolor neuropático, carcinoma de vulva, enfermedad de Parkinson, neoplasia maligna pediátrica, fibrosis pulmonar cáncer rectal, rinitis, sarcoidosis, sarcomas de tejidos blandos, escleritis, cáncer de piel, tumores sólidos de la infancia, tumores del eje espinal, esguinces y distensiones, cáncer de estómago, apoplejía, síndromes de dolor musculoesquelético subagudo y crónico como la bursitis, procedimientos quirúrgicos u odontológicos, síntomas asociados a la gripe u otras infecciones víricas, sinovitis, dolor de muelas, úlceras, cáncer uterino, sarcomas uterinos, uveítis, vasculitis, infecciones víricas, infecciones víricas (por ejemplo, gripe) y cicatrización de heridas.
[0184]Pueden encontrarse criterios útiles para la evaluación de la actividad de la enfermedad en sujetos con colitis ulcerosa en, por ejemplo, Truelove et al. (1955) Br Med J 2:1041-1048. Utilizando estos criterios, la actividad de la enfermedad puede caracterizarse en un sujeto con IBD como actividad de la enfermedad leve o actividad de la enfermedad grave. Los sujetos que no cumplen todos los criterios de actividad grave de la enfermedad y que superan los criterios de actividad leve de la enfermedad se clasifican como sujetos con actividad moderada de la enfermedad.
[0185]Los métodos de tratamiento divulgados actualmente también pueden aplicarse en cualquier momento del curso de la enfermedad. En ciertas realizaciones, los métodos se aplican a un sujeto con IBD durante un periodo de remisión(es decir,enfermedad inactiva). En tales realizaciones, los presentes métodos proporcionan beneficios al prolongar el periodo de remisión(p. ej.,prolongando el periodo de enfermedad inactiva) o al prevenir, reducir, o retrasar la aparición de la enfermedad activa. En otras realizaciones, los métodos pueden aplicarse a un sujeto con IBD durante un periodo de enfermedad activa. Dichos métodos proporcionan beneficios al reducir la duración del periodo de enfermedad activa, reducir o mejorar uno o más síntomas de la IBD, o tratar la IBD.
[0186]Las medidas para determinar la eficacia del tratamiento de la IBD en la práctica clínica se han descrito e incluyen, por ejemplo, las siguientes: control de los síntomas; cierre de la fístula; extensión de la terapia con corticosteroides necesaria; y, mejora de la calidad de vida. La calidad de vida relacionada con la salud (HRQL) puede evaluarse mediante el Cuestionario de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal (IBDQ), que se utiliza ampliamente en la práctica clínica para evaluar la calidad de vida de un sujeto con IBD. (Véase Guyatt et al. (1989) Gastroenterology 96:804-810.) En algunas realizaciones, la enfermedad o afección es una lesión, enfermedad o afección hepática inmunomediada. Tpl2 puede mediar en enfermedades o afecciones hepáticas relacionadas con el sistema inmunitario. (Véase Vyrla et. al., The Journal of Immunology, 2016, 196; Perugorria et. al., Hepatology, 2013;57:1238-1249).
[0187]En algunas realizaciones, la enfermedad o afección mediada por Cot es la hepatitis alcohólica. La hepatitis alcohólica es un síndrome clínico caracterizado por ictericia e insuficiencia hepática que se desarrolla en sujetos con abuso crónico y activo de alcohol. (Véase Akriviadis E. et. al, Ann Gastroenterol. 2016 Apr-Jun; 29(2): 236-237). La hepatitis alcohólica puede causar cirrosis y fibrosis de las células hepáticas. Para tratar la hepatitis alcohólica pueden utilizarse glucocorticoides (por ejemplo, prednisolona) e inhibidores de la fosfodiesterasa (por ejemplo, pentoxifilina). Estos compuestos aquí descritos pueden utilizarse como tratamientos independientes o en combinación con los tratamientos actuales de la hepatitis alcohólica.
[0188]En algunas realizaciones, la enfermedad o afección mediada por Cot es lupus eritematoso sistémico (SLE), nefritis lúpica, trastornos relacionados con el lupus u otros trastornos autoinmunes o un síntoma de SLE. Los síntomas del lupus eritematoso sistémico incluyen dolor articular, inflamación de las articulaciones, artritis, fatiga, caída del cabello, llagas en la boca, inflamación de los ganglios linfáticos, sensibilidad a la luz solar, erupciones cutáneas, dolores de cabeza, entumecimiento, hormigueo, convulsiones, problemas de visión, cambios de personalidad, dolor abdominal, náuseas, vómitos, ritmos cardíacos anormales, tos con sangre y dificultad para respirar, coloración irregular de la piel y fenómeno de Raynaud.
[0189]Los métodos de la presente divulgación proporcionan específicamente mejoras en cualquiera de los criterios de respuesta anteriores.
Terapias Combinadas
[0190]En una realización, los compuestos aquí divulgados pueden usarse en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales que se están usando y/o desarrollando para tratar trastornos inflamatorios (por ejemplo, IBD). El uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser un inhibidor a4p7, un esteroide, un anticuerpo MMP-9, un agonista S1P1, un biológico TNF, o cualquier combinación de los mismos.
[0191]En algunas realizaciones, uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser un inhibidor de la integrina a4p7, o un agente que inhibe la expresión y/o actividad de la integrina a4p7. El inhibidor puede ser de molécula pequeña o biológico. Por ejemplo, el inhibidor de la integrina a4p7 puede ser natalizumab o vedolizumab.
[0192]En algunas realizaciones, el uno o más agentes terapéuticos adicionales puede ser un esteroide, incluyendo pero no limitado a, corticosteroides. Los corticosteroides pueden administrarse por diversas vías, como la intravenosa (metilprednisolona, hidrocortisona), la oral (prednisona, prednisolona, budesonida, dexametasona) o la tópica (enema, supositorio o espuma).
[0193]En algunas realizaciones, uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser un inhibidor de MMP9, o un agente que inhibe la expresión y/o actividad de MMP9. Una secuencia representativa de la proteína MMP9 es el número de acceso al GenBank NP_004985. El inhibidor puede ser de molécula pequeña o biológico. Por ejemplo, Gu et al., The Journal of Neuroscience, 25(27): 6401-6408 (2005) divulga un inhibidor específico de MMP9, SB-3CT (CAS 292605-14 2). Además, también se ha demostrado que el ARNsi, el ARN antisentido y los anticuerpos inhiben la expresión o la actividad de la MMP9 y están dentro del ámbito de la presente divulgación. En una realización, un inhibidor de MMP9 es un anticuerpo monoclonal anti-MMP9. En algunas realizaciones, el uno o más agentes terapéuticos adicionales incluyen un inhibidor de MMP9 y un nucleósido análogo como la gemcitabina.
[0194]En algunas realizaciones, uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser un inhibidor del Receptor de Esfingosina 1-Fosfato (S1P1), o un agente que inhibe la expresión y/o actividad de S1P1. El inhibidor puede ser de molécula pequeña o biológico. Por ejemplo, el inhibidor de S1P1 puede ser RPC1063.
[0195]En algunas realizaciones, uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser un inhibidor del TNF, o un agente que inhibe la expresión y/o actividad del TNF. El inhibidor puede ser de molécula pequeña o biológico. Por ejemplo, el inhibidor del TNF puede ser golimumab.
[0196]En algunas realizaciones, uno o más agentes terapéuticos adicionales se utilizan y/o desarrollan para tratar la colitis ulcerosa (UC) y/o la enfermedad de Crohn (CD). El agente puede ser un biológico o una molécula pequeña. En algunas realizaciones, el agente es un moduladorfp.ej,agonista o antagonista) de S1P1, IL-6, CX3CL1, DHODH, a4, p7, JAK, TNF, CB, IL-12/IL-23, CCL20, TLR9, MAdCAM, CCR9, CXCL10, Smad7, PDE4, MC, VLA-1, GC, GATA-3, Eotaxin, FFA2, LIGHT, FMS, MMP9, CD40, Steroid, 5-ASA, Immunomod, STAT3, y/o EP4.
[0197]Entre los ejemplos no limitantes de agentes que se están utilizando y/o desarrollando para tratar la colitis ulcerosa (CU) se incluyen GSK3050002 (modulador de CCL20, de GSK), GS-5745 (modulador de MMP9, de Gilead), AVX-470 (modulador de TNF, de Avaxia), Bertilimumab (modulador de Eotaxin, de Immune Pharma), Simponi (modulador de TNF, de Johnson & Johnson y Merck), RX-10001 (de Resolvyx), IBD-98 (modulador de 5-A<s>A, de Holy Stone), SP-333 (modulador de GC, de Synergy), KAG-308 (modulador de EP4, de Kaken), SB012 (modulador de GATA-3, de Sterna), AJM300 (modulador de a4, de Ajinomoto), B<l>-7040 (modulador de TLR9, de BiolineRx), TAK-114 (modulador de SA<t>3, de Takeda), CyCol (de Sigmoid), GWP-42003 (modulador de CB, de GW Pharma), ASP3291 (modulador de MC, de Drais), GLPG0974 (modulador de FFA2, de Galapagos), Ozanimod (modulador de S1P1, de Receptos), ASP015K (modulador de JAK, de Astellas), Apremilast (modulador de la PDE4, de Celgene), Zoenasa (de Altheus), Kappaproct (modulador de TLR9, de InDex), Fosfatidilcolina (de Dr Falk/Lipid Tx), Tofacitinib (modulador de JAK, de Pfizer), Cortiment (modulador de esteroides, de Ferring), Uceris (modulador de esteroides, de Salix), y moduladores de 5-ASA como Delzicol (de Actavis), Canasa (de Aptalis), Asacol (de Actavis), Pentasa (de Shire/Ferring), Lialda (de Shire), Mezavant (de Shire), Apriso (de Salix), Colazal (de Salix), Giazo (de Salix), y Salofalk (de Dr Falk). Ejemplos no limitativos de agentes que se están utilizando y/o desarrollando para tratar la enfermedad de Crohn (EC) incluyen FFP102 (modulador de CD40, de Fast Forward), E6011 (modulador de CX3CL1, de Eisai), PF-06480605 (de Pfizer), QBECO SSI (modulador de Immunomod, de Qu Biologics), PDA-001 (de Celgene), BI 655066 (modulador de IL-12/IL-23, de Boehringer), TNFa kinoid (modulador de TNF, de Neovacs), AMG 139/MEDI-2070 (modulador de IL-12/IL-23, de AstraZeneca), PF-04236921 (modulador de IL-6, de Pfizer), Tysabri (modulador de p7, comercializado por Biogen Idee en EE.UU), Cimzia (comercializado por UCB en EE.), JNJ-40346527 (modulador del FMS, comercializado por J&J), SGX-203 (modulador de esteroides, de Soligenix), CyCron (de Sigmoid), CCX507 (modulador de CCR9, de ChemoCentryx), MT1303 (modulador de S1P1, de Mitsubishi), 6-MP (de Teva), ABT-494 (modulador de JAK, de Abbvie), Tofacitinib (modulador JAK, de Pfizer), GLPG0634 (modulador JAK, de Galapagos), T<r>K-170 (modulador p7, de Toray), Mongersen (modulador Smad7, de Celgene), RHB-104 (de Redhill), Rifaximin EIR (de Salix), Budenofalk (de Dr. Falk), y Entocort (de AstraZeneca).
[0198]Ejemplos no limitantes de agentes que se están utilizando y/o desarrollando para tratar la colitis ulcerosa (CU) y la enfermedad de Crohn (EC) incluyen PF-06410293 (de Pfizer), SAN-300 (modulador de VLA-1, de Salix), SAR252067 (modulador de LIGHT, de Sanofi), PF-00547659 (modulador de MAdCAM, de Pfizer), Eldelumab (modulador de Smad7, de BMS), AMG 181/ MEDI-7183 (modulador de p7, de Amgen/AstraZeneca), Etrolizumab (modulador de p7, de Roche), Ustekinumab (modulador de IL-12/IL-23, de J&J), Remicade (modulador del TNF, de J&J y Merck), Entyvio (modulador p7, de Takeda), Humira (modulador TNF, de Abbvie), Infliximab (de Celtrion), PF-06651600 (de Pfizer), GSK2982772 (de GSK), GLPG1205 (modulador FFA2, de Galapagos), AG014 (de Intrexon) y Vidofludimus (modulador DHODH, de 4<s>C).
[0199]En algunas realizaciones, el uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser un inhibidor de JAK, particularmente un inhibidor selectivo de JAK-1. El inhibidor puede ser de molécula pequeña o biológico. Por ejemplo, el inhibidor de JAK puede ser Filgotinib, GLPG0634 (modulador de JAK, de Galápagos).
Kits
[0200]En el presente documento también se divulgan kits que incluyen un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado del mismo, y un envase adecuado. En una realización, el kit incluye además instrucciones de uso. En un aspecto, un kit incluye un compuesto de Fórmula I (o cualquier otra Fórmula descrita en el presente documento), o una sal, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado farmacéuticamente aceptable del mismo, y una etiqueta y/o instrucciones para el uso de los compuestos en el tratamiento de las indicaciones, incluidas las enfermedades o afecciones, descritas en el presente documento.
[0201]En el presente documento también se divulgan artículos de fabricación que incluyen un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado del mismo en un envase adecuado. El envase puede ser un vial, un frasco, una ampolla, una jeringa precargada y una bolsa intravenosa.
Composiciones Farmacéuticas y Modos de Administración
[0202]Los compuestos aquí descritos suelen administrarse en forma de composiciones farmacéuticas. Así pues, también se divulgan en el presente documento composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos descritos en el presente documento o una sal, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado farmacéuticamente aceptable de los mismos y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables seleccionados entre portadores, adyuvantes y excipientes. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados pueden incluir, por ejemplo, diluyentes y cargas sólidas inertes, diluyentes, incluida la solución acuosa estéril y diversos disolventes orgánicos, potenciadores de la permeación, solubilizantes y adyuvantes. Tales composiciones se preparan de una manera bien conocida en el arte farmacéutico.Véase, por ejemplo,Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Filadelfia, Pa. 17a Ed. (1985); y Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3a Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.).
[0203]Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse en dosis únicas o múltiples. La composición farmacéutica puede administrarse por diversos métodos, incluyendo, por ejemplo, las vías rectal, bucal, intranasal y transdérmica. En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica puede administrarse mediante inyección intraarterial, intravenosa, intraperitoneal, parenteral, intramuscular, subcutánea, oral, tópica o como inhalante.
[0204]Un modo de administración es parenteral, por ejemplo, por inyección. Las formas en las que pueden incorporarse las composiciones farmacéuticas aquí descritas para su administración por inyección incluyen, por ejemplo, suspensiones acuosas o oleosas, o emulsiones, con aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón o aceite de cacahuete, así como elixires, manitol, dextrosa o una solución acuosa estéril, y vehículos farmacéuticos similares.
[0205]La administración oral puede ser otra vía de administración de los compuestos aquí descritos. La administración puede realizarse, por ejemplo, mediante cápsulas o comprimidos con cubierta entérica. En la elaboración de las composiciones farmacéuticas que incluyen al menos un compuesto descrito en el presente documento o una sal, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado farmacéuticamente aceptable del mismo, el principio activo suele diluirse en un excipiente y/o encerrarse en un soporte de este tipo que puede tener forma de cápsula, sobre, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede presentarse en forma de material sólido, semisólido o líquido, que actúa como vehículo, portador o medio para el principio activo. Así, las composiciones pueden presentarse en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, sobres, cachés, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como sólido o en medio líquido), ungüentos que contengan, por ejemplo, hasta un 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.
[0206]Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua estéril, jarabe, y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir además: agentes lubricantes como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y suspensores; agentes conservantes como metilhidroxibenzoatos y propilhidroxibenzoatos; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes.
[0207]Las composiciones que incluyen al menos un compuesto descrito en el presente documento o una sal, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado farmacéuticamente aceptable del mismo pueden formularse para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del principio activo tras su administración al sujeto mediante el empleo de procedimientos conocidos en la técnica. Los sistemas de liberación controlada de fármacos para administración oral incluyen sistemas de bomba osmótica y sistemas de disolución que contienen reservorios recubiertos de polímeros o formulaciones de matriz fármaco-polímero. Se dan ejemplos de sistemas de liberación controlada en las Patentes de EE.UU. N.° 3,845,770; 4,326,525; 4,902,514; y 5,616,345. Otra formulación para su uso en los métodos aquí divulgados emplea dispositivos de administración transdérmica ("parches"). Dichos parches transdérmicos pueden utilizarse para proporcionar una infusión continua o discontinua de los compuestos aquí descritos en cantidades controladas. La construcción y el uso de parches transdérmicos para la administración de agentes farmacéuticos son bien conocidos en la técnica.Véase, p. ej.,Patentes de EE.UU. N.° 5,023,252, 4,992,445, y 5,001,139. Dichos parches pueden fabricarse para la administración continua, pulsátil o a demanda de agentes farmacéuticos.
[0208]Para preparar composiciones sólidas como comprimidos, el principio activo principal puede mezclarse con un excipiente farmacéutico para formar una composición sólida de preformulación que contenga una mezcla homogénea de un compuesto descrito en el presente documento o una sal, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando nos referimos a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el ingrediente activo puede dispersarse uniformemente por toda la composición, de modo que ésta pueda subdividirse fácilmente en formas de dosificación unitarias igualmente eficaces, como comprimidos, píldoras y cápsulas.
[0209]Los comprimidos o píldoras de los compuestos aquí descritos pueden estar recubiertos o compuestos de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que ofrezca la ventaja de una acción prolongada, o para proteger de las condiciones ácidas del estómago. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede incluir un componente de dosificación interior y otro exterior, este último en forma de sobre sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permitir que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase su liberación. Para dichas capas o recubrimientos entéricos pueden utilizarse diversos materiales, entre los que se incluyen diversos ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
[0210]Las composiciones para inhalación o insuflación pueden incluir soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados, tal como se describe en el presente documento. En algunas formas de realización, las composiciones se administran por vía respiratoria oral o nasal para un efecto local o sistémico. En otras realizaciones, las composiciones en disolventes farmacéuticamente aceptables pueden nebulizarse mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden inhalarse directamente desde el dispositivo nebulizador o éste puede estar conectado a una tienda de campaña con mascarilla facial o a una máquina de respiración con presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o polvo pueden administrarse, preferentemente por vía oral o nasal, a partir de dispositivos que administren la formulación de forma adecuada.
Administración
[0211]El nivel de dosis específico de un compuesto de la presente solicitud para cualquier sujeto en particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la vía de administración y la tasa de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad particular en el sujeto sometido a terapia. Por ejemplo, una dosis puede expresarse como un número de miligramos de un compuesto descrito en el presente documento por kilogramo de peso corporal del sujeto (mg/kg). Dosis de entre 0,1 y 150 mg/kg pueden ser apropiadas. En algunas realizaciones, pueden ser apropiados entre 0,1 y 100 mg/kg. En otras realizaciones puede ser adecuada una dosis de entre 0,5 y 60 mg/kg. La normalización según el peso corporal del sujeto es particularmente útil cuando se ajustan las dosis entre sujetos de tamaños muy dispares, como ocurre cuando se utiliza el fármaco tanto en niños como en humanos adultos o cuando se convierte una dosis eficaz en un sujeto no humano, como un perro, a una dosis adecuada para un sujeto humano.
[0212]La dosis diaria también puede describirse como una cantidad total de un compuesto descrito en el presente documento administrada por dosis o por día. La dosis diaria de un compuesto de Fórmula I puede estar comprendida entre aproximadamente 1 y 4.000 mg/día, entre aproximadamente 2.000 y 4.000 mg/día, entre aproximadamente 1 y 2.000 mg/día, entre aproximadamente 1 y 1.000 mg/día, entre aproximadamente 10 y 500 mg/día, entre aproximadamente 20 y 500 mg/día, entre aproximadamente 50 y 300 mg/día, entre aproximadamente 75 y 200 mg/día, o entre aproximadamente 15 y 150 mg/día.
[0213]Cuando se administra por vía oral, la dosis diaria total para un sujeto humano puede estar entre 1 y 1.000 mg/día, entre aproximadamente 1.000-2.000 mg/día, entre aproximadamente 10-500 mg/día, entre aproximadamente 50-300 mg/día, entre aproximadamente 75-200 mg/día, o entre aproximadamente 100-150 mg/día.
[0214]Los compuestos de la presente divulgación o las composiciones de los mismos pueden administrarse una, dos, tres o cuatro veces al día, utilizando cualquier modo adecuado descrito anteriormente. Además, la administración o el tratamiento con los compuestos puede continuarse durante un número de días; por ejemplo, comúnmente el tratamiento continuaría durante al menos 7 días, 14 días o 28 días, para un ciclo de tratamiento. Los ciclos de tratamiento son bien conocidos en la quimioterapia contra el cáncer, y con frecuencia se alternan con periodos de descanso de entre 1 y 28 días, comúnmente de entre 7 y 14 días. Los ciclos de tratamiento, en otras realizaciones, también pueden ser continuos.
[0215]En una realización particular, el método comprende administrar al sujeto una dosis diaria inicial de aproximadamente 1 a 800 mg de un compuesto descrito en el presente documento y aumentar la dosis por incrementos hasta que se logre la eficacia clínica. Se pueden utilizar incrementos de aproximadamente 5, 10, 25, 50 ó 100 mg para aumentar la dosis. La dosis puede aumentarse diariamente, cada dos días, dos veces por semana o una vez por semana.
Síntesis de los Compuestos de Fórmula I
[0216]Los compuestos se pueden preparar usando los métodos divulgados adjunto y las modificaciones rutinarias de eso, que serán evidentes dado la divulgación adjunto y los métodos bien conocidos en el arte. Además de los métodos aquí descritos, pueden utilizarse métodos sintéticos convencionales y bien conocidos. La síntesis de los compuestos típicos aquí descritos puede realizarse como se describe en los siguientes ejemplos. Si están disponibles, los reactivos pueden comprarse comercialmente, por ejemplo, a Sigma Aldrich u otros proveedores de productos químicos.
Síntesis General
[0217]Las realizaciones típicas de los compuestos aquí descritos pueden sintetizarse utilizando los esquemas de reacción generales que se describen a continuación. Será aparente dado la descripción herein que los esquemas generales pueden ser alterados por sustitución de los materiales de empezar con otros materiales habiendo estructuras similares para tener como resultado productos que son correspondientemente diferentes. A continuación se describen las síntesis para ofrecer numerosos ejemplos de cómo pueden variar los materiales de partida para obtener los productos correspondientes. Dado un producto deseado para el que se han definido los grupos sustituyentes, los materiales de partida necesarios pueden determinarse generalmente por inspección. Los materiales de partida suelen obtenerse de fuentes comerciales o sintetizarse mediante métodos publicados. Para sintetizar compuestos que son realizaciones descritas en la presente divulgación, la inspección de la estructura del compuesto a sintetizar proporcionará la identidad de cada grupo sustituyente. La identidad del producto final generalmente hará evidente la identidad de los materiales de partida necesarios mediante un simple proceso de inspección, dados los ejemplos aquí expuestos. En general, los compuestos aquí descritos son típicamente estables y aislables a temperatura y presión ambiente.
Parámetros de la Reacción Sintética
[0218]Los compuestos de la presente divulgación pueden prepararse a partir de materiales de partida fácilmente disponibles utilizando, por ejemplo, los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que donde se dan condiciones de proceso típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de reactivos, disolventes, presiones, etc.), también pueden usarse otras condiciones de proceso a menos que se indique lo contrario. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar con los reactivos o disolventes particulares utilizados, pero tales condiciones pueden ser determinadas por un experto en la técnica mediante procedimientos rutinarios de optimización.
[0219]Además, como será evidente para los expertos en la materia, los grupos protectores convencionales pueden ser necesarios para evitar que ciertos grupos funcionales sufran reacciones no deseadas. Los grupos protectores adecuados para diversos grupos funcionales, así como las condiciones adecuadas para proteger y desproteger determinados grupos funcionales, son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, en T. W. se describen numerosos grupos protectores. Greene y G. M. Wuts (1999) Protecting Groups in Organic Synthesis, 3a edición, Wiley, Nueva York, y referencias citadas en la misma.
[0220]Además, los compuestos de la presente divulgación pueden contener uno o más centros quirales. Por consiguiente, si se desea, dichos compuestos pueden prepararse o aislarse como estereoisómeros puros, es decir, como enantiómeros o diastereómeros individuales o como mezclas enriquecidas en estereoisómeros. Todos estos estereoisómeros (y mezclas enriquecidas) se incluyen en el ámbito de la presente divulgación, a menos que se indique lo contrario. Los estereoisómeros puros (o mezclas enriquecidas) pueden prepararse utilizando, por ejemplo, materiales de partida ópticamente activos o reactivos estereoselectivos bien conocidos en la técnica. Alternativamente, las mezclas racémicas de dichos compuestos pueden separarse utilizando, por ejemplo, cromatografía en columna quiral, agentes de resolución quiral y similares.
[0221]Los materiales de partida para las siguientes reacciones son compuestos generalmente conocidos o pueden prepararse mediante procedimientos conocidos o modificaciones obvias de los mismos. Por ejemplo, muchos de los materiales de partida están disponibles en proveedores comerciales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, EE.UU.), Bachem (Torrance, California, e E.UU.), Emka-Chemce o Sigma (St. Louis, Missouri, EE.UU.). Otros pueden prepararse mediante procedimientos o modificaciones obvias de los mismos, descritos en textos de referencia estándar como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5, and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989) organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 5th Edition, 2001), and Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989).
[0222]El término "disolvente" se refiere generalmente a un disolvente inerte en las condiciones de la reacción que se describe junto con ella (incluyendo, por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF), cloroformo, cloruro de metileno (o diclorometano), éter dietílico, metanol y similares). A menos que se especifique lo contrario, los disolventes son disolventes orgánicos inertes, y las reacciones pueden llevarse a cabo bajo un gas inerte, preferentemente argón o nitrógeno.
[0223]El término "q.s." significa añadir una cantidad suficiente para lograr una función establecida,p. ej.,para llevar una solución al volumen deseado (es decir, 100%).
[0224]Los compuestos de Fórmula I pueden prepararse proporcionando en primer lugar el núcleo de quinoleína sustituida y, opcionalmente, modificando aún más el núcleo según se desee para proporcionar los sustituyentes divulgados en el presente documento. ElEsquema 1muestra la preparación del núcleo de quinoleína para proporcionar compuestos de Fórmula1-e,donde m, R5 y R15 son como se definen en el presente documento, o es un grupo funcional que puede convertirse en el mismo utilizando condiciones de reacción estándar.
[0225]En elEsquema 1, 1-ay1-badecuadamente sustituidos se condensan en un disolvente adecuado (p. ej., DMF, etc.) en presencia de catalizador (p. ej., Cs<2>CO<3>, etc.) a una temperatura elevada (p. ej., unos 40-50 °C) para proporcionar1-c.A continuación, el compuesto1-cse convierte en1-den condiciones de ciclización térmica (es decir, a unos 250 °C) o en condiciones de microondas. La cloración de1-dpara obtener1-ese consigue utilizando un agente clorante adecuado (p. ej., POCl<3>, SOCl<2>, etc.) a temperatura elevada (p. ej., unos 110-120 °C) en presencia de una base (p. ej., piridina, dimetilanilina, dietilanilina, etc.) o un catalizador (p. ej., DMF, DEF, etc.) y en un disolvente adecuado (p. ej., clorobenceno, CH<3>CN, etc.) o en condiciones sin disolvente (es decir, puro).
[0226]ElEsquema 2muestra la síntesis de compuestos de Fórmula2-cy2-ddonde m, R1, R2, R<5>y R<15>son como se definen aquí.
[0227]En elEsquema 2, 1-ese hace reaccionar con una amina adecuada en condiciones estándar de sustitución aromática nucleofílica en presencia de una base (p. ej., NEt<3>, etc.) y a temperatura elevada (p. ej., 150 °C) para obtener2-a.Los compuestos de Fórmula I en los que R5 y/o R15 es ciano se obtienen haciendo reaccionar2-acon un agente cianante adecuado (p. ej., CuCN, Zn(CN)<2>, etc.) en presencia de un catalizador (p. ej., paladio, níquel, cobre, etc.). Los compuestos2-cy2-dse obtienen mediante la reducción del grupo nitro de los compuestos2-ao2-b, respectivamente (utilizando, por ejemplo, Fe, SnCh, etc.).
[0228]ElEsquema 3muestra la síntesis de los compuestos3-dy3-e,donde R4 es como se define aquí.
[0229]En elEsquema 3, el3-cdeuterado se obtiene reduciendo el aldehído3-aconvenientemente sustituido con un agente reductor que contenga deuteruro (p. ej., NaBD<3>), seguido de la oxidación de4-bal aldehído3-ccorrespondiente en condiciones oxidantes estándar (p. ej., MnO<2>, Fe<2>O<3>, NiO, CuO, ZnO, ZrO<2>, La<2>O<3>, S<1>TI<2>O<3>, Lu<2>O<3>, Yb<2>O<3>, etc.). El compuesto3-dse obtiene en dos etapas por reacción de3-ccon etinil Grignard, seguida de acilación del alcohol resultante con anhídrido acético en presencia de una base (por ejemplo, piridina, TEA, etc.). El compuesto3-ese obtiene en un proceso similar de dos etapas haciendo reaccionar el aldehído3-aconvenientemente sustituido con etil Grignard, seguido de la acilación del alcohol resultante con anhídrido acético.
[0230]ElEsquema 4muestra la síntesis de compuestos de azida convenientemente protegidos de Fórmula4-b,donde Lg es un grupo saliente y Z3 es como se define en el presente documento.
Esquema 4
Z 3zI3
n h 2 -------- -- Ma
4 -a 4 -b
f Lg-X Z 3 --------b~ z3
O HLgk
4 -c 4-d 4 -b
[0231]En elEsquema 4,la amina4-aconvenientemente sustituida se trata con un agente de transferencia diazo (p. ej., clorhidrato de imidazol-1-sulfonil azida) para producir la correspondiente4-b.Alternativamente,4-bpuede obtenerse en dos etapas a partir del alcohol4-cpor conversión de la fracción hidroxilo en un grupo saliente adecuado (Lg) (p. ej., TsO-, MsO-, NsO-, TfO-, etc.) seguido de desplazamiento nucleofílico con azida.
[0232]ElEsquema 5muestra la síntesis de compuestos intermedios de Fórmula5-c,donde R50 es alquilo y Z3 es como se define aquí.
[0233]En elEsquema 5,el triazol5-bconvenientemente sustituido se obtiene por reacción de4-bcon5-autilizando condiciones estándar de cicloadición 1,3-dipolar. El acetal5-bse convierte en el correspondiente aldehído5-cen condiciones estándar de desprotección carbonílica (p. ej., ácido acuoso).
[0234]ElEsquema 6muestra una síntesis general de compuestos ejemplares de Fórmula I, donde Z3, m, R1, R2, R4, R5 y R15 y son como se definen aquí.
[0235]En elEsquema 6,los compuestos de Fórmula6-cpueden obtenerse mediante N-alquilación de la amina2-dcon3-d(o3-e), seguida de ciclización con azida4-ben condiciones de cicloadición 1,3-dipolar estándar. La separación de los isómeros de Fórmula6-apara dar compuestos de Fórmula6-bpuede realizarse mediante técnicas estándar de separación/resolución quiral (p. ej., cromatografía quiral, cristalización, etc.). Alternativamente, los compuestos de Fórmula6-bpueden obtenerse mediante N-alquilación enantioselectiva de2-dcon3-d(o3-e) utilizando un complejo metálico quiral (p. ej., [Cu(CH<3>CN)<4>]PF<6>, CuOTf benceno, Cu(OAc)<2>, o Cu(I)I, etc., con un ligando quiral). En la bibliografía pueden encontrarse condiciones de reacción adecuadas y ligandos/complejos quirales ejemplares (véase, por ejemplo, Detz, et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 3777 -3780). Al poner en contacto el compuesto6-ccon la azida4-ben condiciones estándar de cicloadición 1,3-dipolar se obtiene el compuesto6-b.6-cpuede aislarse o no antes de la adición del compuesto4-b.
[0236]ElEsquema 7muestra una síntesis alternativa de compuestos de Fórmula I mediante formación de imina y posterior adición nucleofílica, donde Z3, m, R1, R2, R3, R4, R5 y R15 son como se definen en el presente documento.
[0237]En elEsquema 7,la amina2-dse hace reaccionar con el aldehido7-apara producir la correspondiente imina7-ben condiciones estándar de formación de iminas. A continuación, el compuesto7-bse hace reaccionar con el reactivo de Grignard7-cpara obtener la Fórmula I. Alternativamente,2-dse puede hacer reaccionar con el aldehído7-dpara obtener la imina7-e, que se hace reaccionar a continuación con etil Grignard para obtener el compuesto7-f. A continuación, el compuesto7-fpuede convertirse en el compuesto7-gen condiciones estándar de cicloadición 1,3-dipolar con4-b, como se muestra en elEsquema 6. Además, la resolución de los isómeros de Fórmula I o del compuesto7-gpuede realizarse utilizando condiciones estándar de separación/resolución quiral (por ejemplo, cromatografía quiral, cristalización, etc.).
[0238]ElEsquema 8muestra otra síntesis general alternativa de compuestos de Fórmula I, donde m, R1, R2, R3, R4, R5 y R15 son como se definen en el presente documento.
[0239]En elEsquema 8,la amina2-dse hace reaccionar con8-aadecuadamente sustituida en condiciones de sustitución nucleofílica, donde Lg es un grupo saliente adecuado, como un haluro (p. ej., fluoro, cloro, bromo, yodo) o un alcohol activado (p. ej., AcO-, TsO-, TfO-, MsO-, etc.) en presencia de una base, para proporcionar el compuesto de Fórmula I. Alternativamente, la amina2-dse hace reaccionar con la cetona8-bpara proporcionar8-c, que posteriormente se reduce para proporcionar el compuesto de Fórmula I. La resolución de los isómeros de la Fórmula I puede realizarse utilizando condiciones estándar de separación/resolución quiral (p. ej., cromatografía quiral, cristalización, etc.).
EJEMPLOS
[0240]Los siguientes ejemplos se incluyen para demostrar realizaciones específicas de la divulgación. Los expertos en la técnica apreciarán que las técnicas descritas en los ejemplos que siguen representan técnicas que funcionan bien en la práctica de la divulgación y, por lo tanto, puede considerarse que constituyen modos específicos para su práctica.Lista de abreviaturas y Acrónimos
[0241]
Abrevíatu ra Significado
°C Grado Celsius
Ac Acetil
aq. ACUOSO
ATP Adenosín trifosfato
BOC te rc-Bu taxi carbón i i
br Ancho
BSA Albúmina de suero bovino
Cbz Carboxibencil
COD Ciclooctadieno
EPOCEnferm edad pulmonar obstructiva crónicaCpCiclope ntadtenil o
dD oblete
DABCO 1 ,4~Diazabiciclo[2.2.2]octano
DBU 1:8~ D iaza b¡ ciclo[ 54.0 ]u ndec-7-en o
DCE Dicloroeteno
DCM Diciorometano
ddDóblele de dobletes
D E F N,N-Diet¡lformamida
DMF Di me til form an i da
DMSO Dimetilsulfóxido
dppf1,1 '-BíS(difeni1fosfiro)ferrocerio
dt Doblete-triplete
DTT Ditiolreitol
ECso La concentración efectiva máxima media EGFR Receptor del factor de crecimiento epidérmico eq Equivalentes
ES/MS Espectrometría de masas por electrospray El Etilo
SFB Suero bovino fetal
g Gramos
HEPES Ácido 2-[4-(2-h¡drox¡et¡l)p¡peraz¡n-l-iljetansul fónico HPLC Cromatografía líquida de alta presión
hrs Horas
Hz Hertz
Eli Enfermedad inflamatoria intestinal
i-pr Isopropllo
J Constante de acoplamiento (MHz)
Kg/kg Kilogramo
LGMS Cromatografía líquida-Espectrometría de masas LPS Lipopolisacárido
M Molar
m multiplete
M+ Pico de masa
M H+Pico de masa más hidrogeno
Me Metil
mg Miligramo
MHz Megahertz
min Minuto
mí/mL Mililitro
mM Milimolar
mmol Milimoles
MOPS Acido 3-Morfolinopropano-1' sultánico
EM Espectroscopia de masas
Ms Mesilo
nBu/Bu Butilo
nL Nanolitro
nm Manómetro
RMN Resonancia magnética nuclear
IMP-40 Nonil fenoxipolietoxilelano!
Ns Nosilo
Pd-C/ Pd/C Pal adió sobre carbón
pgPictograma
Ph Fenilo
PPTS p-totuensulfonato de piridinio
PS Poiistireno
p-TSOH/ Ácido p-toluensulfónico
pTSA
qCuarteto
c.s. Cantidad suficiente para alcanzar una función indicada
MFR Matraz de fondo redondo
Fl Fase inversa
RPMI Medio RosweII Park Memorial Instituto ta Temperatura ambiente
s Cínglete
sat. Saturado
t Triplete
TBAF Fluoruro de tetra-n-bu ti lamo ni o
TBS lerc-Butildimetilsilil
t-Bu lerc-Butil
TC Tiofen -2-carbox i lato
TEA Trietanolamina
Tf Trifluorometansulfonilo
TFA Ácido triflu oro acético
THFTetra hidrof urano
Tpl-2 Locus de progresión tumo ral 2
TR-FRET Transferencia de energía de fluorescencia en Tiempo Resuelto
Ts Tosilo
5 Desplazamiento químico (ppm)
mL /mI Micro litro
<mm>Micro molar
Intermedios:
Ejemplo de síntesis de un núcleo de cianoquinolina:
[0242]
[0243]Una mezcla de 2-cloro-4-nitroanilina (1 eq), 2-ciano-3-etoxiacrilato de (Z)-etilo (1,3 eq) y CS<2>CO<3>(1,3 eq) en DMF se calentó a 45 °C durante la noche. Una vez enfriada a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua. El sólido formado se filtró, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título como sólido que se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H NMR (DMSO-d<6>, 300 MHz):<6>11.28 (d,J= 12.9 Hz, 1H), 8.84 (d,J= 12.9 Hz, 1H), 8.42 (d,J =2.4 Hz, 1H), 8.26-8.22 (m, 1H), 8.02 (d,J= 9.3 Hz, 1H), 4.27 (q,J =7.2 Hz, 2H), 1.27 (t,J =7.2 Hz, 3H).Síntesis de 8-cloro-6-nitro-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carbonitrilo
[0244]
[0245]Una suspensión de 3-((2-cloro-4-nitrofenil)amino)-2-cianoacrilato de (Z)-etilo en éter difenílico bajo nitrógeno se calentó a reflujo con un baño de arena en un manto calefactor durante 24 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en hexano y se agitó durante 2 horas. La mezcla se filtró y la torta filtrada se lavó con hexano dos veces para dar el compuesto del título como sólido marrón. 1H NMR (DMSO-d<6>, 300 MHz):<6>12.86 (br s, 1H), 8.73 8.71 (m, 3H).
Síntesis de 4,8-dicloro-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo
[0246]
[0247]Una suspensión de 8-cloro-6-nitro-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carbonitrilo y cinco gotas de DMF en POCh se calentó a 115 °C durante la noche. La solución marrón clara se enfrió a temperatura ambiente y se eliminó el exceso de POCla. El residuo se disolvió en DCM, se lavó con NaHCO<3>sat.,salmuera y secado sobre Na<2>SO<4>. La solución se filtró y se concentró para dar un producto bruto. El residuo se trituró con hexano y EtOAc para obtener el compuesto del título como sólido marrón. 1H NMR (DMSO-d<6>, 300 MHz):<6>9.50 (s, 1H), 8.98 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 8.89 (d,J=2.4 Hz, 1H).Ejemplo de acetato de alquinilo
[0248]
[0249] Acetato de 1-(6-fluoropiridin-3-il)prop-2-in-1-il: Se disolvió 6-fluoronicotinaldehído (300 mg, 2,40 mmol) en THF (15 mL) y se llevó a 0 °C. Se añadió lentamente bromuro de etilmagnesio (0,5 M en THF, 5,76 mL, 2,88 mmol) y se dejó agitar la solución resultante durante 30 minutos. A continuación se añadió anhídrido acético (0,45 mL, 4,80 mmol), se retiró el baño frío y se dejó que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente durante 2 horas. El contenido de la reacción se extinguió añadiendo NH<4>Cl acuoso saturado (5 mL), se vertió en agua (5 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 mL), se secó sobre MgSO<4>y se concentró. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (eluyente: EtOAc / hexanos) para dar el producto deseado.
[0250]Se disolvió acetato de 1-(1 -oxo-1,2-dihidroisoquinolin-5-il)prop-2-in-1-il (200 mg, 0,83 mmol) en DMF (2 mL), tras lo cual se añadieron carbonato de cesio (405 mg, 1,2 mmol) y 2-yodopropano (211 mg, 1,2 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 25 °C en atmósfera ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua (3 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 5 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc / hexanos) para dar el producto N-alquilado. Nota: El mismo protocolo de alquilación podría realizarse con el 1-oxo-1,2-dihidroisoquinolina-5-carbaldehído anterior.
Ejemplos de aldehidos para la síntesis de acetato de alquinilo
[0251]
[0252] 6-fluoronicotin-aldehído-a-D:Se disolvió 6-fluoronicotinaldehído (1,14 g, 9,11 mmol) en MeOH (8 mL) a temperatura ambiente. A continuación se añadió NaBD<4>(458 mg, 10,9 mmol) en una sola porción y la mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos. La mezcla de reacción se extinguió cuidadosamente con agua (5 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 mL), se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron para dar alcohol bruto, que se eliminó sin más purificación. El alcohol bruto se redisolvió en DCM (40 mL) y se añadió óxido de manganeso(IV) (19,9 g, 281 mmol) a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celita enjuagando con DCM y EtOAc. A continuación, se concentró el filtrado para obtener el producto deseado con una incorporación de deuterio de aproximadamente el 95%.
[0253] 2-acetil-3-oxoisoindolina-4-carbaldehído:Se disolvió 3-oxoisoindolina-4-carbaldehído (300 mg, 1,86 mmol) en THF (5 mL) a temperatura ambiente. Se añadieron anhídrido acético (0,53 mL, 5,59 mmol) y DMAP (45 mg, 0,37 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. El contenido de la reacción se extinguió añadiendo NH<4>Cl acuoso saturado (3 mL), se vertió en agua (3 mL) y se extrajo con EtOAc (3 * 8 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 mL), se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (eluyente: EtOAc / hexanos) para dar el producto deseado.
(7-formilbenzo[d]tiazol-2-il)carbamato de terc-butilo
[0254]
[0255] 2-((terc-butoxicarbonil)amino)benzo[d]tiazol-7-carboxilato de etilo: 2-aminobenzo[d]tiazol-7-carboxilato de etilo (300 mg, 1,35 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (0,34 mL, 1,49 mmol) y DMAP (181 mg, 1,49 mmol) se disolvieron en DCM (10 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante 3 horas. A continuación, la mezcla de reacción se vertió en agua (10 mL) y se extrajo con d Cm (2 x 20mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía flash (eluyente: EtOAc / hexanos) para dar el producto deseado.
[0256] (7-(hidroximetil)benzo[d]tiazol-2-il)carbamato de terc-butilo: se disolvió 2-((tercbutoxicarbonil)amino)benzo[d]tiazol-7-carboxilato de etilo (204 mg, 0,63 mmol) en THF (7 mL) y se llevó a 0 °C. Se añadió porciones de LiAlH<4>(72 mg, 1,90 mmol) y se dejó agitar la mezcla de reacción durante 90 minutos. La mezcla de reacción se extinguió a 0 °C cuidadosamente con agua (5 mL) y se extrajo con EtOAc (3 * 8 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 mL), se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron para dar el producto deseado, que se utilizó sin más purificación.
[0257] (7-formilbenzo[d]tiazol-2-il)carbamato de terc-butilo: se disolvió(7-(hidroximetil)benzo[d]tiazol-2-il)carbamato de terc-butilo (177 mg, 0,63 mmol) en DCM (5 mL), tras lo cual se añadió periodinano Dess-Martin (321 mg, 0,76 mmol) a temperatura ambiente. Transcurridos 30 minutos, se extinguió el contenido de la reacción añadiendo Na<2>SO<3>acuoso saturado (3 mL) y se agitó enérgicamente durante 5 minutos. A continuación, la mezcla de reacción se vertió en NaHCO<3>acuoso saturado (5 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (5 mL), se secó sobre MgSO<4>y se concentró para dar el aldehido deseado, que se utilizó sin más purificación.
[0258] 2-metil-1-oxoisoindolina-4-carbaldehído:A una solución de 4-bromo-2-metilisoindolin-1-ona (200 mg, 0,89 mmol) en THF (3 mL), se añadió n-BuLi (0,78 mL, 1,95 mmol) a la disolución a -78 °C. Tras 30 minutos, se añadió DMF (0,273 mL, 3,57 mmol) a la solución. Tras 1 hora, se calentó la reacción. Se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc/hexanos) para obtener el producto tras liofilización a partir de agua / MeCN.
[0259] 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carbaldehído:Una solución de 6-doro-2-metilnicotinaldehído (1,0 g, 6,43 mmol) en HCl conc. (3 mL) se calentó a
90 °C para O.N. Se enfría y se vierte en agua helada (20 ml). Filtrado y secado al vacío. Se utiliza sin más purificación.
[0260]A una suspensión de 6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carbaldehído (300 mg, 2,19 mmol) en DMF, se añadió hidruro sódico (96 mg, 2,4 mmol) a la suspensión en condiciones de baño de hielo. Se añadió yodometano (0,15 mL, 2,4 mmol) a la suspensión. Después se agitó durante una noche, se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó y se concentró. Se utiliza sin más purificación.
[0261] 3-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina-8-carbaldehído:Una suspensión de 3,8-dimetilquinazolin-4(3H)-ona (300 mg, 2 mmol) (preparada según Organic and Biomolecular Chemistry, 2011, vol. 9, N° 17, p. 6089 - 6099) y dióxido de selenio (955 mg, 9 mmol) en 1,2-diclorobenceno (1270 mg, 9 mmol) se calentó a 170 °C durante la noche. La capa orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc / hexanos) para obtener el compuesto del título.
Ejemplo de aminas
[0262]
[0263] (2,2-dimetilpropil-1,1-d2)amina HCl:LiAlD<4>(252 mg, 6,02 mmol) se suspendió en Et<2>O (10 mL) a temperatura ambiente. A continuación se añadió lentamente trimetilacetonitrilo (0,67 mL, 6,02 mmol) como solución en Et<2>O (6 mL) manteniendo la temperatura por debajo de reflujo. Transcurridos 30 minutos, la mezcla de reacción se extinguió mediante la adición cuidadosa y lenta de agua hasta que cesó la evolución del gas. A continuación, se añadió solución acuosa saturada de sal de Rochelle (50 mL) y la solución resultante se agitó enérgicamente durante 2 horas. A continuación se separaron las fases y el acuoso se extrajo con Et<2>O (3 x 30 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 mL), se secaron sobre MgSO<4>y se filtraron. A la solución de producto en éter se añadió HCl (1,0M en éter, 15 mL, 15 mmol), tras lo cual la sal de HCl recién formada se recogió por filtración.
(R)-1 -fenilpropan-1 -amina-d7
[0264]
[0265] Condensación auxiliar Ellman:La (S)-(-)-2-metil-2-propanosulfinamida (862 mg, 7,12 mmol) se disolvió en DCM (15 mL). A continuación se añadieron PPTS (81 mg, 0,32 mmol), MgSO<4>(3,89 g, 32,3 mmol) y benzaldehído-d y se dejó agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celita enjuagando con DCM, se concentró y se purificó por cromatografía flash (eluyente: EtOAc / hexanos) para dar el producto deseado.
[0266] Formación de Grignard y adición a sulfinimina:Se añadió etilbromuro-d5 (1,00 g, 8,77 mmol) como solución en THF seco (2 mL) a una suspensión de virutas de magnesio (426 mg, 17,5 mmol) en THF seco (7 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La generación de calor y la decoloración indican una formación satisfactoria del reactivo de Grignard para dar una solución aproximadamente 1,0<m>de EtMgBr-d5 en THF. EtMgBr-d5 (1,0M en THF, 7,2 mL, 7,2mmol) se añadió gota a gota a una solución de sulfinimina (752 mg, 3,58 mmol) en DCM (10 mL) a -78 °C. Tras agitar durante 3 horas a -78 °C, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. El contenido de la reacción se extinguió añadiendo NH<4>Cl acuoso saturado (5 mL), se vertió en agua (5 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 mL), se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (eluyente: EtOAc / hexanos) para dar el producto deseado.
[0267] Extracción auxiliar:El material de partida (451 mg, 1,84 mmol) se disolvió en MeOH (0,9mL) a temperatura ambiente. Se añadió HCl (4,0M en dioxano, 0,92 mL, 3,69 mmol) y la solución se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con Et<2>O (20 mL) y el precipitado resultante se recogió por filtración para dar el producto deseado como sal HCl.
(1R,2R)-2-((S)-amino(fenil)metil)ciclopropanocarbonitrilo
[0268]
[0269] 2-benzoilciclopropanocarbonitrilo:El cloruro de fenacil (10,0 g, 64,7 mmol) y el DABCO (7,26 g, 64,7 mmol) se disolvieron en THF (200 mL) y DMSO (50 mL) a temperatura ambiente y se agitaron durante 30 minutos. A continuación se añadieron Na<2>CO<3>(10,3 g, 97,0 mmol) y acrilonitrilo (8,48 mL, 129,4 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 90 °C durante la noche. El contenido de la reacción se extinguió añadiendo NH<4>Cl acuoso saturado (40 mL), se vertió en agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 mL), se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (eluyente: EtOAc / hexanos) para dar trans-2-benzoilciclopropanocarbonitrilo (5,91 g, 53%) y cis-2-benzoilciclopropanocarbonitrilo por separado y ambos como mezclas racémicas.
[0270] (R)-N-(((1S,2S)-2-cianociclopropil)(fenil)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida y (R)-N-(((1R,2R)-2-cianociclopropil)(fenil)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida:Se combinaron trans-2-benzoilciclopropanocarbonitrilo racémico (1,00 g, 5,84 mmol), (R)-(+)-2-metil-2-propanosulfinamida (2,12 g, 17,5 mmol) y etoxido de titanio(IV) (7,35 mL, 35,1 mmol) y se calentaron a 85 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (100 mL) seguido de agua (5 mL) y se dejó agitar durante 30 minutos. El precipitado blanco se eliminó por filtración y el filtrado se lavó con salmuera y se concentró. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (eluyente: EtOAc / hexanos) para dar (R)-N-(((1R,2R)-2-cianociclopropil)(fenil)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida y (R)-N-(((1S,2S)-2-cianociclopropil)(fenil)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida como enantiómeros puros.
[0271] (R)-N-((S)-((1R,2R)-2-danod dopropN)(fenN)metM)-2-metNpropano-2-sulfmamida:
La (R)-N-(((1R,2R)-2-cianociclopropil)(fenil)metilen)-2-metilpropano-2-sulfinamida (250 mg, 0,91 mmol) se disolvió en THF y se llevó a -78 °C. Se añadió NaBH (70,0 mg, 1,85 mmol) en una sola porción y se dejó que la mezcla de reacción se calentara lentamente hasta temperatura ambiente. Una vez alcanzada la temperatura ambiente, el contenido de la reacción se extinguió con agua (2 mL) y se extrajo con EtOAc (3 * 8 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 mL), se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (eluyente: EtOAc / hexanos) para dar (R)-N-((R)-((1R,2R)-2-cianociclopropil)(fenil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (56 mg, 22%) y (R)-N-((S)-((1R,2R)-2-cianociclopropil)(fenil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida como enantiómeros puros.
[0272] (1R,2R)-2-((S)-amino(fenil)metil)cidopropanocarbonitrilo: La (R)-N-((S)-((1R,2R)-2-cianociclopropil)(fenil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (143 mg, 0,52 mmol) se disolvió en MeOH (0,5mL) a temperatura ambiente. Se añadió Hcl (4,0M en dioxano, 0,26 mL, 1,04 mmol) y la solución se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con Et<2>O (20 mL) y el precipitado resultante se recogió por filtración para dar el producto deseado como sal HCl.
3-doro-2-d dopropoxiamNna
[0273]
[0274] 1-doro-2-d dopropNoxi-3-mtrobenceno:A una solución de NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 319 mg, 7,98 mmol) en THF (10 mL) se añadió lentamente alcohol ciclopropílico (0,35 mL, 5,58 mmol). Tras 15 minutos de agitación, se añadió 1-cloro-2-fluoro-3-nitrobenceno (700 mg, 3,99 mmol) y la solución resultante se calentó a 75 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se extinguió con agua (5 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 mL), se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (eluyente: EtOAc / hexanos) para dar el producto deseado.
[0275] 3-doro-2-d dopropoxiamNna:Se disolvió 1-cloro-2-ciclopropoxi-3-nitrobenceno (420 mg, 1,97 mmol) en EtOH (8 mL) a temperatura ambiente. A continuación se añadieron hierro (549 mg, 9,83 mmol), Cacl<2>(327 mg, 2,95 mmol) y agua (1 mL) y la mezcla resultante se calentó a 75 °C durante 3 horas. Los sólidos se eliminaron por filtración lavando con MeOH y EtOAc, el filtrado se concentró y se volvió a disolver en EtOAc (100 mL). La fase orgánica se lavó con NaHCO<3>acuoso saturado (2 x 20 mL), salmuera (20 mL), se secó sobre MgSO<4>y se concentró para dar el producto que se utilizó sin más purificación.
Reacción de diazotransferencia y generación de azidas
[0276]
[0277]Se añadió 3-(Aminometil)oxetan-3-ol (50 mg, 0,49 mmol) a una suspensión de clorhidrato de 1H-imidazol-1-sulfonil azida (129,5 mg, 0,62 mmol), carbonato potásico (136 mg, 0,99 mmol) y pentahidrato de sulfato de cobre (II) (12,3 mg, 0,049 mmol) en metanol (1,0 mL). La mezcla azul se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se utilizó sin preparación en la química Click (Ejemplo 4). Referencia: E. D. Goddard, et. al., Org. Lett., 2007, p. 3797.
Aldehido de piperidina-triazol
[0278]
4-(tosiloxi)piperidin-1-carboxilato de bencilo (2)
[0279]El 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de bencilo(1)(17,2 g, 73,1 mmol) y el cloruro de p-toluenosulfonilo (15,3 g, 80,4 mmol) se disolvieron en piridina (50 mL) y se agitaron a temperatura ambiente. Después de 23 h, la piridina se eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc (300 mL). La fase orgánica se lavó con agua (2 x 150 mL) y cloruro amónico saturado (100 mL), se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía flash (eluyente: acetato de etilo / hexanos). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida, proporcionando 4-(tosiloxi)piperidin-1-carboxilato de bencilo(2).
4-azidopiperidina-1-carboxilato de bencilo (3)
[0280]Se añadió azida sódica (2,48 g, 38,2 mmol) a una solución de 4-(tosiloxi)piperidin-1-carboxilato de bencilo(2)(12,4 g, 31,8 mmol)en dimetilformamida (100 mL). La mezcla se calentó a 90 °C durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y se diluyó con acetato de etilo (250 mL) y se lavó con agua (2 x 15 mL), cloruro de litio acuoso al 5% (10 mL) y salmuera (10 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró (NO hasta sequedad) proporcionando el material deseado. Todo el material se utilizó en la siguiente etapa.
4-(4-(dietoximetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de bencilo (4)
[0281]Se añadió polvo de cobre (2,0 g, 31,5 mmol) a una solución de 4-azidopiperidina-1-carboxilato de bencilo(3)(8,2 g, 31,5 mmol) 3,3-dietoxiprop-1-ino (4,44 g, 34,6 mmol) y sulfato de cobre (II) saturado (8 mL) en tetrahidrofurano (100 mL). Tras 17 horas, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de celita. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se recogió en acetato de etilo (200 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (3x100 mL), se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo / hexanos). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida proporcionando 4-(4-(dietoximetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de bencilo(4).
4-(4-formil-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de bencilo (5)
[0282]Se añadió ácido clorhídrico acuoso (1 M, 2,2 mL, 2,2 mmol) a una solución de 4-(4-(dietoximetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de bencilo(4)(429 mg, 1,1 mmol) en tetrahidrofurano (4 mL) y agua (2 mL). El disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. La mezcla acuosa se diluyó con acetonitrilo (2 mL) y se sometió a liofilización.
3-formil-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridma-6(5W)-carboxilato de tere-butilo
[0283]
[0284]Se añadió AA-diisopropiletilamina (1,53 mL, 8,82 mmol) a una solución de ácido 6-(terc-butoxicarbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxílico (1,00 g, 3.53 mmol) y N-óxido de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-tr¡azolo-[4,5-b]p¡r¡d¡n-1-¡lmet¡leno]-N-met¡lmetanam¡n¡o (1,62 g, 4,24 mmol) en dimetilformamida (15 mL). Tras 2 min, se añadió clorhidrato de AO-dimetilhidroxilamina (413 mg, 4,24 mmol). Tras 16 h, la reacción se diluyó con acetato de etilo (75 mL) y se lavó con agua (2 x 25 mL), cloruro amónico saturado (2 x 25 mL) y salmuera (25 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía flash (0 100 % acetato de etilo / hexanos). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida, proporcionando S^metox^metiOcarbamoil^J-dihidrotienop^-cJpmdina^^H^carboxilatode terc-butilo.
[0285]Se añadió gota a gota una solución de hidruro de diisobutilaluminio en tetrahidrofurano (4,42 mL, 1,0 M, 4.42 mmol) se añadió gota a gota a una solución de 3-(metox¡(met¡l)carbamo¡l)-4,7-d¡h¡drot¡eno[2,3-c]pmd¡n-6(5A)-carbox¡lato deterc-butilo (1,03 g, 3,15 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) a -78 °C bajo una atmósfera de argón. Tras 5 h a -78 °C, la reacción se había completado en un 40%. Se añadió gota a gota una solución de hidruro de diisobutilaluminio en tetrahidrofurano (3,15 mL, 1,0 M, 3,15 mmol). Tras 30 min, la reacción se extinguió con cloruro amónico saturado (20 mL) a -78 °C y se dejó calentar a temperatura ambiente. La fase orgánica se agitó con agua (20 mL) y acetato de etilo (75 mL) (provocando la formación de un gel). Se añadió ácido clorhídrico (2 N, 5 mL) y el sólido se eliminó por filtración a través de una almohadilla de celita. La fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado (25 mL) y salmuera (25 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía flash (0-50 % acetato de etilo / hexanos). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida, proporcionando 3-form¡l-4,7-d¡h¡drot¡eno[2,3-c]p¡r¡d¡na-6(5H)-carbox¡lato de terc-butilo.
EJEMPLOS DE COMPUESTOS
Ejemplo 1procedimiento 1
[0286]
[0287] 8-doro-4-(neopentNammo)-6-mtroqumoNna-3-carbomtrMo:El 4,8-d¡cloro-6-n¡troqu¡nol¡na-3-carbon¡tr¡lo (615 mg, 2,29 mmol), la neopentilamina (220 mg, 0,25 mmol) y la trietilamina (278 mg, 2,75 mmol) en isopropanol (4 mL) se calentaron en condiciones de microondas a 150 °C durante 45 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua y el precipitado resultante se recogió por filtración. El producto bruto se utilizó en la siguiente etapa sin más purificación.
[0288]ES/MS 319.1 (M+H+).
[0289]Condiciones de reacción alternativas para esta transformación.Se calentaron a 80 °C durante 4 horas 4,8-dicloro-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo (3000 mg, 11,2 mmol), neopentilamina (1073 mg, 12,3 mmol) y trietilamina (1246 mg, 12,3 mmol) en iso-propanol (60 mL). La reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se eliminaron los disolventes y se purificó el producto de reacción bruto mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente. EtOAc / hexanos) dando el producto.
[0290]ES/MS (M+H+) 319.1.
[0291] 6-amino-8-cloro-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo:Se calentaron 8-cloro-4-(neopentilamino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo (699 mg, 2,2 mmol), cloruro cálcico (483,6 mg, 3,28 mmol), polvo de hierro (612,3 mg, 10,96 mmol) en etanol (22 mL) / agua (2,2 mL) a 60 °C durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y los sólidos se eliminaron por filtración. Los sólidos se lavaron con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa de bicarbonato sódico, salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. El producto se filtró y se evaporaron todos los volátiles.
[0292]ES/MS 289.1 (M+H+).
[0293]Condiciones alternativas de reducción con cloruro de estaño.8-cloro-4-(neopentilamino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo (2.000 mg, 6,2 mmol) y cloruro de estaño (7079 mg, 31,3 mmol) calentado a 70 °C durante 4h. Se añadió más cloruro de estaño (2832 mg, 12,6 mmol). Tras 5 horas, la reacción se completó. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mitad del etanol se eliminó a presión reducida. La mezcla se añadió a NaHC<03>(200 mL) y se diluyó con EtOAc (500 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (200 mL) y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó a presión reducida, obteniéndose el material deseado.
[0294]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88.19 (s, 1H), 7.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.66 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 0.96 (s, 9H).
[0295]ES/MS 289.1 (M+H+).
[0296] (S)-8-cloro-6-(((1-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)(4-fluoro-3-piridil)metil-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo:6-amino-8-cloro-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo (75 mg, 0,26 mmol), Cul (3,6 mg, 0.019 mmol) y 2,6-bis((4S,5R)-4,5-difenil-4,5-dihidrooxazol-2-il)piridina [ligando oxazolina] (9,9 mg, 0,019 mmol) se sonicaron en MeOH (3,5 mL) durante ~ 1 minuto. Se añadieron acetato de alquinilo (44,4 mg, 0,23 mmol) y di-isopropiletilamina (29,4 mg, 0,229 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió tert-butil azida (45 mg, 0,454 mmol) y la reacción se agitó o 24 h adicionales a temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaronin vacuoy el material bruto se purificó mediante RP-HPLC (eluyente. agua / MeCN *0,1% TFA) para obtener el producto como sal de trifluoroacetato.
[0297]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88.37 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.79 (brs, 1H), 7.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.15 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.44 (dd, J = 13.9 / 5.5 Hz, 1H), 1.59 (s, 9H), 0.88 (s, 9H).
[0298]ES/MS 522.2 (M+H+).
Ejemplo 2procedimiento 2
8-cloro-6-(((S)-(1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)(2-metilpiridin-3-il)metil)amino)-4-(((R)-1-fenilpropil)amino)quinolina-3-carbonitrilo
[0299]
[0300] (R)-8-doro-6-mtro-4-((1-fenMpropM)ammo)qumolma-3-carbomtrMo:4,8-dicloro-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo (200 mg, 0,75 mmol), (R)-etilbencilamina (121 mg, 0,895 mmol) en iso-propanol (3 mL) se calentaron en condiciones de microondas a 150 °C durante 45 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico. Mediante filtración y evaporación de los disolventes se obtuvo el producto bruto, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
[0301]ES/MS 367.1 (M+H+).
[0302] 6-amino-8-cloro-4-((1-fenilpropil)amino)quinolina-3-carbonitrilo:(R)-6-amino-8-cloro-4-((1-fenilpropil)amino)quinolina-3-carbonitrilo (287 mg, 0,78 mmol), cloruro cálcico (172,6 mg, 1,17 mmol), polvo de hierro (218,5 mg, 3,91 mmol) se calentaron en etanol (5 mL) / agua (0,5 mL) a 60 °C durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y los sólidos se eliminaron por filtración. Los sólidos se lavaron con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa de bicarbonato sódico, salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. El producto se filtró y se evaporaron todos los volátiles.
[0303]ES/MS 337.1 (M+H+).
[0304] 8-doro-6-((R)-1-(2-metMpiridm-3-N)prop-2-yn-1-N)ammo)-4-(((R)-1-femletM)ammo)qumolma-3-carbonitrilo:CuI (2,0 mg, 0,01 mmol) y 2,6-bis((4S,5R)-4,5-difenil-4,5-dihidrooxazol-2-il)piridina [ligando oxazolina] (6,9 mg, 0,013 mmol) se sonicaron en MeOH (3,0 mL) durante ~ 5 minutos. Se añadieron acetato de 1 -(2-metilpiridin-3-il)prop-2-in-1-il (50 mg, 0,27 mmol) en MeOH (1 mL), (R)-6-amino-8-cloro-4-((1-fenilpropil)amino)quinolina-3-carbonitrilo (75 mg, 0,223 mmol) y di-isopropiletilamina (34 mg, 0,27 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto de reacción bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (20% - 100% EtOAc en hexanos) para obtener el producto.
[0305]ES/MS 465.99 (M+H+).
[0306] 8-doro-6-((S)-(1-isopropiMH-1,2,3-triazol-4-N)(2-metNpiridm-3-N)metN)ammo)-4-(((R)-1-fenilpropil)amino)quinolina-3-carbonitrilo:Se disolvió 8-cloro-6-(((R)-1-(2-metilpiridin-3-il)prop-2-in-1-il)amino)-4-(((R)-1-feniletil)amino)quinolina-3-carbonitrilo (45 mg, 0,10 mmol) en THF (0,5 mL) a temperatura ambiente y se añadió carboxilato de cobre (I) tiofeno (5,7 mg, 0,030 mmol). Se añadió 2-azidopropano (10 mg, 0,120 mmol) y la reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La reacción se particionó entre solución acuosa de bicarbonato sódico y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las capas combinadas se lavaron con solución saturada de bicarbonato sódico y se secaron sobre sulfato sódico. Mediante filtración y evaporación de los disolventes se obtiene el material bruto. El material crudo se purificó por RP-HPLC (eluyente: agua / MeCN *0,1% TFA) para obtener el producto como sal de trifluoroacetato.
[0307]1H NMR (400 MHz, CD<3>OD) 88.61 (m, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.32 (m, 5H), 7.14 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.64 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.17 - 2.02 (m, 2H), 1.56 (d, 6H), 0.97 (m, 3H).
[0308]ES/MS 551.09 (M+H+).
Ejemplo 3procedimiento 3
[0309] 8-doro-6-((SH1-d dopropN-1H-1,2,3-tNazol-4-M)(2,6-difluoropiridm-3-M)metN-d))ammo)-4-(((R)-1-fenilpropil)amino)quinolina-3-carbonitrilo
[0310] 8-cloro-6-(((S)-(1-cidopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)(2,6-difluoropiridin-3-il)metil-d))amino)-4-(((R)-1-fenilpropil)amino)quinolina-3-carbonitrilo:CuI (2,0 mg, 0,01 mmol) y 2,6-bis((4S,5R)-4,5-difenil-4,5-dihidrooxazol-2-il)piridina [ligando oxazolina] (4,6 mg, 0,009 mmol) se sonicaron en MeOH (3,0 mL) durante ~ 5 minutos. acetato de alquinilo (79 mg, 0.37 mmol) en MeOH (1 mL), se añadieron (R)-6-amino-8-cloro-4-((1-fenilpropil)amino)quinolina-3-carbonitrilo (50 mg, 0,148 mmol), y di-isopropiletilamina (23 mg, 0,18 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción cruda se utilizó directamente para la siguiente etapa.
[0311]ES/MS: 489.19 (M+H+).
[0312]A la mezcla de reacción se añadió ciclopropilazida (16 mg, 0,192mmol). Tras 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y se purificó por RP-HPLC (eluyente: agua / MeCN *0,1% TFA) para obtener el producto como sal de trifluoroacetato.
[0313]1H NMR (400 MHz, CD<3>OD) 88.43 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.42 - 7.25 (m, 6H), 6.98 (m, 1H), 5.80 -5.66 (m, 1H), 3.97 -3.84 (m, 1H), 2.25 -2.01 (m, 2H), 1.28 -1.11 (m, 4H), 1.01 (m, 3H).
[0314]ES/MS: 572.24 (M+H+).
Ejemplo 4procedimiento 4
[0315]
[0316] 8-cloro-6 -(((S)-(1-((3-hidroxioxetan-3-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)(piridin-3-il)metil)amino)-4-(((R)-1-fenilpropil)amino)quinolina-3-carbonitrilo:8-cloro-4-(((R)-1 -fenilpropil)amino)-6-(((R)-1-(piridin-3-il)prop-2-in-1 -il)amino)quinolina-3-carbonitrilo (20 mg, 0,046 mmol), polvo de cobre (15 mg, 0,23 mmol), ácido acético (118 uL, 1,8 mmol), sulfato de cobre (II) acuoso saturado (0,1 mL) y THF (3 mL).23 mmol), ácido acético (118 uL, 1,8 mmol) y sulfato de cobre (II) acuoso saturado (0,1 mL) y THF (3 mL) se añadieron a la solución madre de 3-(azidometil)oxetan-3-ol (0,049 mmol). Tras 2 h, la reacción se completó y los volátiles se eliminaronin vacuo.El crudo se particionó entre acetato de etilo (15 mL) y agua. La capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró tras filtración. El residuo se recogió en agua (1 mL) y MeOH (1 mL) con 2 gotas de TFA y se sometió a RP-HPLC (eluyente: agua / MeCN * 0,1% TFA). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se sometieron a liofilización, obteniéndose el compuesto deseado.
[0317]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88.84 (dd, J = 14.0, 2.2 Hz, 1H), 8.64 - 8.52 (m, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 2H), 7.46 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.28 -7.21 (m, 2H), 7.21 -7.15 (m, 3H), 6.48 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.48 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.50 (dd, J = 6.2, 4.5 Hz, 3H), 4.41 (dd, J = 6.7, 3.4 Hz, 2H), 2.12 (dt, J = 14.5, 7.4 Hz, 1H), 2.04 - 1.78 (m, 1H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
[0318]ES/MS 581.2 (M+H+).Ejemplo 5procedimiento 5
[0319] (R)-8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenM)ammo)-6-((1-(2,5-didorotiofen-3-N)prop-2-yn-1-N)ammo)qumoMna-3-carbonitrilo:CuI (4,1 mg, 0,022 mmol) y 2,6-bis((4S,5R)-4,5-difenil-4,5-dihidrooxazol-2-il)piridina [ligando oxazolina] (13,5 mg, 0,026 mmol) se sonicaron en MeOH (1 mL) durante ~ 5 minutos. Se añadió MeOH adicional (4 mL). Se añadieron acetato de alquinilo (150,7 mg, 0,61 mmol), 6-amino-8-cloro-4-((4-cloro-3-fluorofenil)amino)quinolina-3-carbonitrilo (150 mg, 0,43 mmol) y di-isopropiletilamina (67 mg, 0,52 mmol) y la reacción se agitó a -15 °C durante 4 días. Los disolventes se eliminaronin vacuo.El producto de reacción bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc / hexanos) para obtener el producto.
[0320]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.51 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.54 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
[0321]ES/MS 534.9 (M+H+).
[0322] 4-(4-((8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenil)amino)-3-cianoquinolin-6-il)amino)(2,5-didorotiofen-3-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo:Se disolvieron (R)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)-6-((1 -(2,5-diclorotiofen-3-il)prop-2-in-1-il)amino)quinolina-3-carbonitrilo (174 mg, 0,324 mmol) y N-Boc piperidina 4 azida (73,4 mg, 0,324 mmol) en<t>H<f>(5 mL). Se añadió tiofenocarboxilato de cobre (6,2 mg, 0,032 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc/hexanos). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida, obteniéndose el producto.
[0323]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.41 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 5.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.72 -4.59 (m, 1H), 4.01 (q, J = 9.1, 8.1 Hz, 3H), 2.86 (d, J = 17.5 Hz, 2H), 1.96 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.77 (qd, J = 12.2, 4.4 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H).
[0324]ES/MS 762.9 (M+H+).
[0325]Alternativamente, la cicloadición puede realizarse de una sola vez utilizando el Cu(I) presente en la N-alquilación.
[0326] (S)-8-cloro-4-((3-doro-4-fluorofenil)amino)-6-(((2,5-didorotiofeno-3-il)(1-(piperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)quinolina-3-carbonitrilo:(El 4-(4-((8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)-3-cianoquinolin-6-il)amino)(2,5-diclorotiofen-3-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1 -carboxilato de (S)-terc-butilo (157 mg, 0,206 mmol) se suspendió en DCM (0,5 mL). Se añadió HCl en dioxano (5 mL; 4M) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los disolventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía flash (eluyente: (20% MeOH en EtOAc) / hexanos). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se recogió en EtOAc / solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se aisló la capa orgánica y se secó sobre sulfato sódico. La filtración y la evaporación del disolventein vacuodieron el producto.
[0327]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.41 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 10.0 Hz, 3H), 5.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.48 (tt, J = 11.8, 4.3 Hz, 1H), 3.75 3.62 (m, 1H), 3.55 (s, 1H), 3.46 (dq, J = 9.7, 5.2 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.55 (td, J = 12.5, 2.4 Hz, 2H), 1.92 (dd, J = 11.9, 3.7 Hz, 2H), 1.75 (t, J = 12.0 Hz, 3H).
[0328]ES/MS 662.1 (M+H+).
[0329] (S)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)-6-(((2,5-diclorotiofen-3-il)(1-(1-etilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)quinolina-3-carbonitrilo:El (S)-8-cioro-4-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)-6-(((2,5-diclorotiofen-3-il)(1-(piperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metM)amino)quinolina-3-carbonitrilo (138 mg, 0,208 mmol) se disolvió en THF (3 mL) y dicloroetano (3 mL). Se añadieron acetaldehído (91,8 mg, 2,08 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (176 mg, 0,833 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con solución acuosa de bicarbonato sódico, salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El material crudo se filtró y los volátiles se eliminaronin vacuoy el crudo se purificó mediante cromatografía sobre sílice get (eluyente: MeOH (20%) en EtOAc / hexanos) para obtener el producto.
[0330]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 89.41 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 9.1, 3.3 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 5.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.50 -4.32 (m, 1H), 3.00 -2.83 (m, 2H), 2.42 -2.25 (m, 2H), 2.18 -1.81 (m, 6H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[0331]ES/MS 689.9 (M+H+).
Ejemplo6 procedimiento 6
[0332]
[0333] 4-(4-((8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)-3-cianoquinolin-6-il)amino)(3-piridil)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de bencilo:Una suspensión de 6-amino-8-cloro-4-((4-cloro-3-fluorofenil)amino)quinolina-3-carbonitrilo (159 mg, 0,51 mmol), aldehido (176 mg, 0,51 mmol) y pTSA (9,6 mg, 0,05 mmol) en tolueno (12 mL) se calentó a reflujo (RBF de 50 mL equipado con un alambique Hickman). Tras 4 h, el disolvente se eliminó a presión reducida. El sólido se disolvió en metil-THF y se añadió gota a gota bromuro de 3-piridilmagnesio (2,03 mmol; 8,1 mL 0,25-M Me-THF) a -10 C. Después de 130 min, la reacción se extinguió con NH<4>Cl sat (3 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (15 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 mL), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc/hexanos). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó proporcionando el producto.
[0334] 8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)-6-(((1-(1-etilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)(piridin-3-il)metil)amino)quinolina-3-carbonitrilo:4-(4-((8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)-3-cianoquinolin-6-il)amino)(piridin-3-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de bencilo (57 mg, 0.079 mmol), acetaldehído (34,7 mg, 0,79 mmol) y Pd-C (25 mg, 10%) en EtOH (3 mL) / EtOAc (2 mL) se agitaron bajo una atmósfera de hidrógeno. Tras 43 h, la reacción se filtró y los volátiles se eliminaronin vacuo.El crudo se purificó mediante RP-HPLC (eluyente: agua / MeCN 0,1%TFA) para obtener el producto como sal de trifluoroacetato.
[0335] 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 59.41 (s, 1H), 8.74 (d,J =2.2 Hz, 1H), 8.54 (dd,J =5.0, 1.5 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.00 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.67 (d,J =2.2 Hz, 1H), 7.49 (tt,J =6.8, 3.7 Hz, 3H), 7.42 (t,J =9.0 Hz, 1H), 7.26 (d,J =2.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 6.20 (d,J= 7.8 Hz, 2H), 4.79 - 4.69 (m, 1H), 3.61 (d,J= 12.4 Hz, 2H), 3.26 - 2.98 (m, 4H), 2.34 (d,J =13.9 Hz, 2H), 2.15 (q,J =12.5, 11.6 Hz, 2H), 1.22 (t,J= 7.3 Hz, 3H).
[0336] ES/MS: 616.1 (M+H+).
[0337] Los compuestos de esta secuencia pueden separarse en los estereoisómeros respectivos por medios apropiados (p. ej. cromatografía con fase estacionaria quiral, cristalografía) después de que se haya realizado la N-alquilación C6.
[0338] La eliminación del grupo protector en ausencia de un compañero de reacción produce los correspondientes derivados amínicos no alquilados.
Ejemplo 7 procedimiento 7
[0339]
[0340] 8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenM)ammo)-6-((pirídm-2-N(pirídm-3-N)metN)ammo)qumoNna-3-carbomtrMo:A una suspensión de 6-amino-8-cloro-4-((4-cloro-3-fluorofenil)amino)quinolina-3-carbonitrilo (50 mg, 0,144 mmol) y piridin-2-il(piridin-3-il)metanona (27 mg, 0,144 mmol) en DCM (1 mL) se añadió trietilamina (35 mg, 0,346 mmol) seguida de tíci<4>en DCM (0,086 mmol / 0,086 mL). La reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se diluyó con MeOH (2 mL) y se añadió borohidruro sódico (16 mg, 0,432 mmol). La reacción se agitó durante 2 horas, después se diluyó con agua y se trató con NaOH 1M hasta alcanzar un pH de ~13. Los sólidos se eliminaron por filtración y se lavaron con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc/hexanos) para obtener el producto tras liofilización a partir de agua / MeCN.
[0341]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 59.42 (s, 1H), 8.66 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.56 (ddd, J = 4.9, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.47 - 8.39 (m, 2H), 7.87 - 7.75 (m, 3H), 7.61 - 7.19 (m, 8H), 6.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
[0342]ES/MS: 515.1 (M+H+).
Ejemplo 8procedimiento 8
[0343]
[0344] 8-doro-4-((5,6-difluoropiridm-3-M)ammo)-6-mtroqumoMna-3-carbomtrMo:El 4,8-dicloro-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo (1,4 g, 5,22 mmol), la 2,6-difluoropiridin-3-amina (755 mg, 5,74 mmol) y el clorhidrato de piridina (1,8 g, 15,6 mmol) enisopropanol(40mL) se calentaron a 70 °C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua y el precipitado resultante se recogió por filtración. El producto bruto se utilizó en la siguiente etapa sin más purificación. Es /Ms<3 6 2 .0>(M+H+).
[0345] 6-amino-8-cloro-4-((5,6-difluoropiridin-3-il)amino)quinolina-3-carbonitrilo:Obtenido a partir de 8-cloro-4-((5,6-difluoropiridin-3-il)amino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo mediante la etapa 2 del procedimiento general 1. ES/MS 332.0 (M+H+).
[0346] (S)-8-doro-4-((5,6-difluoropiridm-3-N)ammo)-6-(((1-isopropiMH-1,2,3-triazol-4-N)(piNdm-3-il)metil)amino)quinolina-3-carbonitrilo):Obtenido a partir de 6-amino-8-cloro-4-((5,6-difluoropiridin-3-il)amino)quinolina-3-carbonitrilo por la etapa 3 del procedimiento general 1. ES/MS 532.1 (M+H+).
Ejemplo 9procedimiento 9
[0347]
[0348] (S)-6-((benzo[d]tiazol-7-M(1-ddopropiMH-1,2,3-triazol-4-M)metM)ammo)-4-(neopentMammo)qumoMna-3,8-dicarbonitrilo(): Se añadió DMF (2 mL) a (S)-6-((benzo[d]tiazol-7-il(1-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)-8-bromo-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo (38 mg, 0,064 mmol) y CuCN (41 mg, 0,46 mmol) en un vial de microondas. El vial se calentó a 200 °C durante 15 minutos en un microondas y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua (4 mL) y se extrajo con EtOAc (3 * 8 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 mL), se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante RP-HPLC (eluyente: agua / MeCN *0,1% TFA) para obtener el producto como sal de trifluoroacetato. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 89.20 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.05 (dd,J= 7.3, 1.9 Hz, 1H), 7.86 (d,J= 2.5 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 2H), 7.16 (d,J =2.6 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.97 (d,J =13.7 Hz, 1H), 3.91 -3.80 (m, 1H), 3.49 (d,J= 13.7 Hz, 1H), 1.23 -1.07 (m, 4H), 0.81 (s, 9H). ES/MS 534.1 (M+H+).
Introducción alternativa del grupo 8 ciano
[0349]
[0350] 6-amino-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo:Se añadieron Zn(CN<)2>sólido (211 mg, 1,8 mmol) y Pd(Pph<)4>(35 mg, 0,03 mmol) a una solución de 6-amino-8-bromo-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo (500 mg, 1,5 mmol) en NMP (20 mL). La mezcla resultante se desgasificó burbujeando gas argón durante 5 min. El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 120 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió y se cargó directamente en una columna de sílice para obtener el nitrilo puro. ES/MS 280.3 (M+H+).
[0351]Elaboración posterior hasta el compuesto final según los procedimientos descritos en este documento.
Ejemplo 10procedimiento 10
[0352]
[0353] (S)-6-((benzo[d]tiazol-6-il(1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)quinolina-3-carbonitrilo:El (R)-6-((1-(benzo[d]tiazol-6-il)prop-2-in-1-il)amino)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)quinolina-3-carbonitrilo (40,0 mg, 0,077 mmol) se disolvió en THF (2 mL). Se añadieron tiofeno-2-carboxilato de Cu(I) (4,4 mg, 0,023 mmol) y pivalato de azidometiloxi (0,018 mL, 0,12 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El contenido de la reacción se vertió en solución acuosa saturada de NaHCO<3>(5 mL) y se extrajo con EtOAc (3 * 8 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 mL), se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron. El residuo crudo resultante se disolvió en MeOH (2 mL). Se añadió NaOH (1,0M en agua, 0,17 mL, 0,17 mmol) y se dejó agitar la reacción a temperatura ambiente durante 30 min. Después se añadió HCl (1,0M en agua, 0,17 mL, 0,17 mmol), la solución resultante se vertió en agua (5mL) y se extrajo con EtOAc (3 * 8 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 mL), se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron. El residuo crudo resultante se purificó por RP-HPLC (eluyente: agua / MeCN *0,1% TFA) para obtener el producto como sal de trifluoroacetato.
[0354]ES/MS 561.0 (M+H+).
Ejemplo11 procedimiento 11
[0355] 8-cloro-6-[(S)-(1-cidopropiltriazol-4-il)-deuterio-(6-fluoropiridin-3-il)metil]amino]-4-[[(1R)-3-fluoro-1-fenilpropil]amino]quinolina-3-carbonitrilo
[0356] (R)-8-doro-4-((3-hidroxM-fenMpropM)ammo)-6-mtroqumoMna-3-carbomtrMo:4,8-dicloro-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo (400 mg, 1,49 mmol), (R)-3-amino-3-fenilpropan-1-ol (270,76 mg, 1,79 mmol) en iso-propanol (1,5 mL) se calentaron en condiciones de microondas a 150 °C durante 45 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron agua y Et<2>O. La capa acuosa se extrajo con Et<2>O y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico. Mediante filtración y evaporación de los disolventes se obtuvo el producto bruto, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
[0357]ES/MS 383.1 (M+H+).
[0358] (R)-8-cloro-4-((3-fluoro-1-fenilpropil)amino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo:El (R)-8-cloro-4-((3-hidroxi-1-fenilpropil)amino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo (100 mg, 0,26 mmol) se trató con deoxofluor ® (0,6 mL) a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo, se extinguió cuidadosamente con una solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar el producto bruto (115 mg) que se utilizó sin más purificación.
[0359]ES/MS 385.1 (M+H+).
[0360] (R)-6-amino-8-cloro-4-((3-fluoro-1-fenilpropil)amino)quinolina-3-carbonitrilo:(R)-8-cloro-4-((3-fluoro-1-fenilpropil)amino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo (115 mg, 0,3 mmol), cloruro cálcico dihidratado (66 mg, 0,45 mmol) y polvo de hierro (83 mg, 1,49 mmol) se calentaron en etanol (3 mL) / agua (0,3 mL) a 60 °C durante 12 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y los sólidos se eliminaron por filtración. Los sólidos se lavaron con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa de bicarbonato sódico, salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. El producto se filtró y se evaporaron todos los volátiles.
[0361]ES/MS 355.0 (M+H+).
[0362] 8-doro-6-(((S)-(1-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)(4-fluorofenil)metil)amino)-4-(((R)-3-fluoro-1-fenilpropil)amino)quinolina-3-carbonitrilo:(R)-6-amino-8-cloro-4-((3-fluoro-1-fenilpropil)amino)quinolina-3-carbonitrilo (50 mg, 0,14 mmol), CuI (1,4 mg, 0,05 eq) y 2,6-bis((4S,5R)-4,5-difenil-4,5-dihidrooxazol-2-il)piridina [ligando oxazolina].05 eq) y 2,6-bis((4S,5R)-4,5-difenil-4,5-dihidrooxazol-2-il)piridina [ligando oxazolina] (4,4 mg,0,06 eq) se sonicaron en MeOH (2,0 mL) durante ~ 1 minuto. Se añadieron acetato de alquinilo (68 mg, 0,35 mmol) y di-isopropiletilamina (22 mg, 0,17 mmol) y la reacción se agitó durante la noche. Se añadió ciclopropilazida (16 mg) y la reacción se agitó durante 16 horas más a temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaronin vacuoy el material bruto se purificó por RP-HPLC (eluyente: agua / MeCN *0,1% TFA) para obtener el producto como sal de trifluoroacetato.
[0363]ES/MS 572.0 (M+H+).
Ejemplo 12procedimiento 12
[0364]
[0365] (S)-8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenM)ammo)-6-((mdoMn-4-M(1-isopropiMH-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)quinolina-3-carbonitrilo:(Se disolvió 4-((8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenN)amino)-3-cianoquinoNn-6-il)amino)(1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)indoline-1-carboxilato de (s)-terc-butilo (45 mg, 0,065 mmol) en DCM y ácido trifluoroacético y se agitó a temperatura ambiente. Tras 30 minutos, la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y el residuo se purificó por RP-HPLC (eluyente: agua / MeCN *0,1% TFA) para obtener el producto como sal de trifluoroacetato.
[0366]ES/MS 586.9 (M+H+).
Ejemplo 13procedimiento 13
[0367]
[0368] (S)-6-((1-(1-(terc-butil)piperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)(2-etilisoindolin-4-il)metil)amino)-8-doro-4-((3-doro-4-fluorofeml)ammo)qumolma-3-carbomtrMo:Se disolvió (S)-6-(((1 -(1 -(terc-butil)piperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)(isoindolin-4-il)metil)amino)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)quinolina-3-carbonitrilo (80,0 mg, 0,12 mmol) en MeOH (3 mL) y AcOH (1 mL) a temperatura ambiente. A continuación se añadieron acetaldehído (0,066 mL, 1,17 mmol) y PS-CNBH<3>unido a polímero (467 mg, 1,17 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 hora se añadió acetaldehído adicional (0,066 mL, 1,17 mmol) y PS-CNBH<3>unido a polímero (467 mg, 1,17 mmol). Tras 1 hora adicional, el PS-CNBH<3>se eliminó mediante filtración al vacío y el filtrado se concentró hasta sequedad. El residuo crudo resultante se purificó por RP-HPLC (eluyente: agua / MeCN *0,1% TFA) para obtener el producto como sal de trifluoroacetato.
[0369]ES/MS 712.1 (M+H+).
Ejemplo 14procedimiento 14
[0370]
[0371] (S)-6-((1-(1-(terc-butil)piperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)(2-(oxetan-3-il)isoindolin-4-il)metil)amino)-8-cloro-4-((3-doro-4-fluorofenM)ammo)qumolma-3-carbomtrMo:Se disolvió (S)-6-(((1-(1 -(terc-butil)piperidin-4-M)-1H-1,2,3-triazol-4-il)(isoindolin-4-il)metil)amino)-8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenil)amino)quinolina-3-carbonitnlo (15 mg, 0,022 mmol).0,022 mmol) se disolvió en una mezcla 1:1 de THF y DCE, tras lo cual se añadieron oxetanona (0,007 mL, 0,11 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (23,2 mg, 0,11 mmol). Tras 1,5 horas, la mezcla de reacción se vertió en NaHCO<3>acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron. El residuo bruto se purificó por RP-HPLC (eluyente: agua / MeCN *0,1% TFA) para obtener el producto como sal de trifluoroacetato.
[0372]ES/MS 740.0 (M+H+).
Ejemplo 15procedimiento 15
[0373]
[0374] (S)-6-(((1-(1-(terc-butil)piperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)(2-(2-hidroxiacetil)isoindolin-4-il)metil)amino)-8-doro-4-((3-doro-4-fluorofeml)ammo)qumolma-3-carbomtrMo:Se disolvió (S)-6-(((1-(1-(terc-butil)piperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)(isoindolin-4-il)metil)amino)-8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenil)amino)quinolina-3-carbonitnlo (10,0 mg, 0,015 mmol).015 mmol) se disolvió en DMF (1 mL), tras lo cual se añadieron ácido glicólico (5,6 mg, 0,073 mmol), diisopropiletilamina (0,008 mL, 0,044 mmol) y HATU (7,1 mg, 0,022 mmL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos, momento en el que se vertió en agua (4 mL) y se extrajo con EtOAc (3 * 8 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 mL), se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron. El residuo bruto se purificó por RP-HPLC (eluyente: agua / MeCN *0,1% TFA) para obtener el producto como sal de trifluoroacetato.
[0375]ES/MS 742.1 (M+H+).
Ejemplo 16procedimiento 16
[0376]
8-cloro-6-(((S)-(1-(1,1-difluoro-2-hidroxietil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)(piridin-3-il)metil)amino)-4-(((R)-1-fenilpropil)amino)quinolina-3-carbonitrilo
[0377]Se añadió 2-azido-2,2-difluoroacetato de etilo (47 mg, 0,29 mmol) a una solución de 8-cloro-4-(((R)-1-fenilpropil)amino)-6-(((R)-1-(piridin-3-il)prop-2-in-1-il)amino)quinolina-3-carbonitrilo (130 mg, 0,26 mmol) y tiofeno-2-carboxilato de cobre(I) (4,9 mg, 0,026 mmol) en THF (2 mL). Tras 1 h, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se recogió en metanol (6 mL) y se añadió borohidruro sódico (19,5 mg, 0,52 mmol) a la solución. Tras 1h, la reacción se extinguió con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía flash (0-100% (20% metanol en acetato de etilo) frente a hexanos). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se tomó en metanol / agua con dos gotas de ácido trifluoroacético y se sometió a HPLC preparativa eluyendo con acetonitrilo / agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se sometieron a liofilización, obteniéndose 8-cloro-6-((S)-(1-(1, 1-difluoro-2-hidroxietil)-1H-1,2,3 -triazol-4-il)(piridin-3-il)metil)amino)-4-((('R)-1-fenilpropil)amino)quinolina-3-carbonitrilo.
[0378]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88.92 - 8.83 (m, 1H), 8.67 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.65 - 8.58 (m, 1H), 8.24 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.29 - 7.16 (m, 6H), 6.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.47 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.11 (m, 1H), 2.04 -1.83 (m, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
[0379]ES/MS 575.1 (M H+).
Ejemplo 17procedimiento 17
(S)-6-(((1-(1-(terc-butM)piperidm-4-M)-1H-1,2,3-triazol-4-N)(6-isopropoxipmdm-3-N)metN)ammo)-8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenil)amino)quinolina-3-carbonitrilo:
[0380]
[0381]NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 26,6 mg, 0,66 mmol) añadido a /PrOH (2 mL) a 0 °C durante 20 minutos. (S)-6-(((1-(1-(terc-butil)piperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)(6-fluoropiridin-3-il)metil)amino)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)quinolina-3-carbonitrilo (22 mg, 0,033 mmol) en DMF (0,5 mL) se añadió al alcóxido recién formado. Se retiró el baño frío y la solución resultante se calentó a 70 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se extinguió con agua (1 mL) y se extrajo con EtOAc (3 * 8 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 mL), se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron. El residuo bruto se purificó por RP-HPLC (eluyente: agua / MeCN *0,1% TFA) para obtener el producto como sal de trifluoroacetato.
Ejemplo 18procedimiento 18
(S)-6-(((1-(1-(terc-butM)piperidm-4-M)-1H-1,2,3-triazol-4-N)(tetrahidro-2H-piran-4-N)metN)ammo)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)quinolina-3-carbonitrilo:
[0382]
[0383]Se combinaron (S)-6-(((1-(1 -(terc-butil)piperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenil)amino)quinolina-3-carbonitrilo (20,0 mg de Pd/C al 10% (2,5 mg de 0,002 mmol) y EtOH (1,5 mL) y se hizo burbujear H<2>a través de la mezcla de reacción durante 5 minutos. La mezcla de reacción se dejó agitar durante una noche bajo 1 atm de H<2>, tras lo cual se filtró a través de celita lavando con EtOAc y EtOH. El filtrado se concentró y purificó por RP-HPLC (eluyente: agua / MeCN *0,1% TFA) para obtener el producto como sal de trifluoroacetato.
Ejemplo 19procedimiento 19
(S)-6-(((1-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)(3-oxoisoindolin-4-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo:
[0384]
[0385]El (S)-6-(((2-acetil-3-oxoisoindolin-4-il)(1-cidopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo (34 mg, 0,059 mmol) se disolvió en MeOH (2 mL) a temperatura ambiente. Se añadió NaOH (1,0M aq, 0,30 mL, 0,30 mmol) y la reacción se agitó durante 30 minutos. Se añadió HCl ((1,0M aq, 0,30 mL, 0,30 mmol) tras lo cual la mezcla de reacción se vertió en agua (3 mL) y se extrajo con EtOAc (3 * 8 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 mL), se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron. El residuo bruto se purificó por RP-HPLC (eluyente: agua / MeCN *0,1% TFA) para obtener el producto como sal de trifluoroacetato.
Ejemplo 20procedimiento 20
8-cloro-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-[(S)-[1-(1-etilpiperidin-4-il)triazol-4-il]-(1,3-tiazol-4-il)metil] amino] quinolina-3-carbonitrilo
[0386]
[0387]El compuesto del título se preparó como condiciones para la etapa final de la siguiente manera: El (S)-8-cloro-4-((3-doro-4-fluorofenil)amino)-6-(((1-(piperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)(tiazol-4-il)metil)amino)quinolina-3-carbonitrilo (74,31 mg, 0,13 mmol) se disolvió en 1,20 mL de ácido acético 3:1 2metiltetratirdofurano.20 mL de 3-metiltetrahidrofurano: ácido acético y se trató con acetaldehído (10,52 pl, 0,19 mmol) y ps-BH3CN(cianoborohidruro con soporte de poliestireno, 58 mg, 2,28 mmol/g). La mezcla se agitó durante toda la noche. Se añadió acetaldehído adicional y 0,1 mL de metanol, y la reacción se completó en una hora. La resina se filtró y el filtrado resultante se concentró, se disolvió en diclorometano, se lavó con bicarbonato sódico saturado, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. La purificación mediante RP-HPLC (eluyente: agua / MeCN *0,1% TFA) proporcionó el producto como sal de trifluoroacetato.
[0388]1H NMR (400 MHz, CD<3>OD) 89.02 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.33 (m, 4H), 6.31 (s, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.25 -3.13 (m, 3H), 2.45 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.25 -2.01 (m, 2H), 1.37 (m, 3H),
[0389]ES/MS 622.0 (M+H+)
Ejemplo 21procedimiento 21
8-doro-4-(3-doro-4-fluoroamMno)-6-[(SH1-propan-2-Ntriazol-4-M)-[5-(pirroNdm-1-carbonM)pmdm-3-iljmetil]amino]quinolina-3-carbonitrilo
[0390]
[0391]Una mezcla de (S)-6-(((5-bromopiridin-3-il)(1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)quinolina-3-carbonitrilo (200 mg, 0,32 mmol), pirrolidina (580,6 mg, 8.16 mmol), y dicloro 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio(II) diclorometano (269,1 mg, 0,32 mmol) en DMF (1,2 ml) se desgasificó y purgó con monóxido de carbono dos veces, y se calentó a 80 °C durante 5 horas. La solución se enfrió, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó por RP-HPLC (eluyente: agua / MeCN *0,1% TFA) para obtener el producto como sal de trifluoroacetato.
[0392]ES/MS 644.1 (M+H+)
Ejemplo 22procedimiento 22
[0393]
[0394] 6-(((S)-(6-fluoropiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metild)amino)-4-(((R)-1-fenilpropil)amino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo:Se añadió una solución 1,0 M de TBAF (0,38 mL, 0.38 mmol) en THF a la solución agitada de 6-(((R)-(6-fluoropiridin-3-il)(1 -((trimetilsilil)metM)-1H-1,2,3-triazol-4-il)deterometil)amino)-4-(((R)-1-fenilpropil)amino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo (150 mg, 0,25 mmol) en THF (5 mL). La solución resultante se agitó durante 2 h y luego se concentró para dar material crudo. La purificación por HPLC permitió obtener el compuesto del título.
[0395]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88.49 - 8.38 (m, 1H), 8.28 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.13 - 8.02 (m, 2H), 7.84 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.65 -7.52 (m, 2H), 7.42 -7.31 (m, 1H), 7.31 -7.15 (m, 4H), 5.49 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.20 -3.11 (m, 1H), 2.20 - 2.05 (m, 1H), 2.05 - 1.85 (m, 1H), 1.63 - 1.50 (m, 1H), 1.37 - 1.20 (m, 1H), 0.99 - 0.83 (m, 3H).
[0396]ES/MS 519.2 (M+H+).
Ejemplo 23procedimiento 23
[0397]
[0398]El Cul (2,6 mg, 0,014 mmol) y el ligando (8,7 mg, 0,017 mmol) se suspendieron en MeOH (1mL) y se sonicaron bajo argón durante 5 min. Se añadió el MeOH restante seguido del acetato (70,3 mg, 0,36 mmol) y la amina (80 mg, 0,27 mmol) y DIPEA (43 mg, 0,33 mmol) en ese orden a temperatura ambiente. Tras 14 h, la reacción de N-alquilación se había completado. Evaporación y purificación en sílice get (eluyente: EtOAc en hexanos) dio 95 mg de producto N-alquilado. El material se introdujo en THF (2mL). Se añadieron azida madre (1 mL / 1 eq.), Cu y CuSO<4>. Remover a temperatura ambiente durante 1 h. Se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera NaHCO<3>y se secó sobre sulfato sódico. Mediante filtración, evaporación y purificación por RP-HPLC (eluyente: agua / MeCN *0,1 TFA) se obtuvo el producto como sal TFA.
[0399]1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 88.79 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.91 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.50 (m, 4H), 1.05 (s, 9H).
Ejemplo 24 Procedimiento 24:
[0400]
[0401]El SM (38 mg, 0,05 mmol), Zn (0,4 mg, 0,007 mmol), PddppfCh (0,8 mg, 0,001 mmol) y Zn(CN)<2>(7,1 mg, 0,061 mmol) se combinaron en dimetilacetamida (1 mL) y se desgasificaron durante 2 min. La mezcla se calentó en un reactor de microondas a 200 °C durante 20 min. La mezcla se filtró y se purificó mediante RP-HPLC. Las fracciones del producto se combinaron y se sometieron a liofilización, proporcionando el compuesto deseado como sal TFA.
[0402]1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 88.78 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.92 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.50 (m, 4H), 1.02 (s, 9H).
Ejemplo 25 Procedimiento 25:
[0403]
[0404]SM (0,04 g, 0,06 mmol), polvo de Zn (0,006 g, 0,09 mmol), Pd(dppf)Ch (0,009 g, 0,012 mmol) y Zn(CN)<2>(0,021 g, 0,18 mmol) se combinaron en dimetilacetamida (0,7 mL) y se desgasificaron durante 1 min. La mezcla se calentó en un reactor de microondas a 200 °C durante 15 min. La mezcla se filtró y se purificó mediante RP-HPLC. Las fracciones del producto se combinaron y se sometieron a liofilización, proporcionando el compuesto deseado como sal TFA.
[0405]1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 89.61 (s, 1H), 8.69 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.82 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.79 - 1.55 (m, 4H), 0.62 (s, 9H).
Ejemplo 26 Procedimiento 26:
[0406]
[0407]Al (S)-8-doro-6-(((1-cidopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)(2-fluoropiridin-3-il)metil-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo (sal TFA, 24 mg, 0,04 mmol) se añadió dimetilamina (solución 2M en MeOH, 0,9 mL). La solución se calentó a 100 °C (temperatura externa, jW) durante 8 h. La solución resultante se concentró, se purificó mediante HPLC preparativa (columna Gemini, 10-42% MeCN/H2O/0,1% TFA) y se liofilizó para obtener el producto como la sal TFA correspondiente.
[0408]1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 88.38 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 5.4, 1.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 7.6, 5.4 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.78 (ddd, J = 11.4, 7.1,4.2 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.97 (s, 6H), 1.12 -1.02 (m, 4H), 0.91 (s, 9H).
Ejemplo 27 Procedimiento 27:
[0409]
[0410]El yoduro de Cu(I) (16,5 mg, 0,09 mmol) y el ligando de bis-oxazolina (54,2 mg) se sonicaron en MeOH (10 mL) durante 5 minutos. La mezcla se enfrió hasta 0 °C. Se añadió una solución de acteato de alquinilo (687 mg, 3,3 mmol) en MeOH (7 mL) seguida de quinolina (500 mg, 1,73 mmol) y di-iso-propil etil amina (268,5 mg, 2,08 mmol). Se continuó agitando a 0 °C. Una vez consumido el material de partida, se redujo el volumen de reacción y el material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (el: EtOAc en hexanos) para obtener el producto.
[0411]1H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) 88.34 (s, 1H), 8.14 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.95 -6.82 (m, 2H), 5.98 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 7.1, 2.2 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 13.4, 6.0 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.23 (s, 1H), 1.01 (s, 9H).
[0412]ES/MS m/z: 436.2.
[0413]El alquino de partida (1,6 g, 3,67 mmol) se disolvió en MeTHF (16 mL) y se añadieron una solución de azida en MTBE (0,5 M, 7,34 mL) y tiofenocarboxilato de cobre(I) (24 mg, 0,18 mmol) y se continuó agitando a temperatura ambiente. Una vez consumido el SM, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con solución acuosa de bicarbonato sódico y se secó sobre sulfato sódico. La filtración y evaporación de los disolventes da el material bruto, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (el. EtOAc en hexanos) para obtener el producto.
[0414]1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 88.45 (s, 1H), 7.93 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.4, 3.2 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.91 (t, J = 56.0 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 3.57 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.55 - 1.50 (m, 4H), 0.94 (s, 9H).
[0415]ES/MS m/z: 569.6.
Ejemplo 28 Procedimiento 28:
(S)-8-doro-6-(((1-cidopropN-5-yodo-1H-1,2,3-triazol-4-M)(6-fluoro-2-metMpiridm-3-N)metN)ammo)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo
[0416]
[0417]Se añadieron yoduro de cobre (I) (172,5 mg, 0,906 mmol) y monocloruro de yodo (147 mg, 0,906 mmol) a una solución de (R)-8-cloro-6-((1-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)prop-2-in-1-il)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo (394 mg, 0,906 mmol), ciclopropil azida (79,1 mg 0,906 mmol) y trietilamina (151,6 uL, 1,09 mmol) en tetrahidrofurano (15 mL). Tras 16 h, la reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se lavó con agua (25 mL) y salmuera (25 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó a presión reducida. El material se mezcló con acetato de etilo (5 mL) y el sólido se aisló por filtración proporcionando (S)-8-cloro-6-(((1-ciclopropil-5-yodo-1H-1,2,3-triazol-4-il)(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo.
Ejemplo 29 Procedimiento 29:
(S)-8-cloro-6-(((1,5-dicciclopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo
[0418]
[0419]Se añadieron 1,4-dioxano (4,0 mL) y agua (0,5 mL) al (S)-8-cloro-6-(((1-ciclopropil-5-yodo-1H-1,2,3-triazol-4-il)(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo (100 mg, 0.155 mmol), ácido ciclopropilborónico (20 mg, 0,223 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (35,8 mg, 0,031 mmol) y carbonato potásico (42,8 mg, 0,310 mmol) en un vial de microondas. La reacción se calentó en un reactor de microondas durante 20 minutos a 130 °C. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (10 mL) y se lavó con salmuera (5 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía flash (0 -100 % acetato de etilo / hexanos). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se tomó en metanol (1 mL) y agua (0,5 mL) con 2 gotas de ácido trifluoroacético y se sometió a HPLC preparativa. Las fracciones limpias se combinaron y se sometieron a liofilización, proporcionando (S)-8-cloro-6-(((1,5-dicciclopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo.
Ejemplo 30 Procedimiento 30:
(S)-8-doro-6-(((1-cidopropN-5-fluoro-1H-1,2,3-triazol-4-N)(6-fluoro-2-metNpiridm-3-N)metN)ammo)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo
[0420]
[0421]Se añadieron acetonitrilo (1,0 mL) y agua (1,0 mL) a (S)-8-cloro-6-(((1-ciclopropil-5-yodo-1H-1,2,3-triazol-4-il)(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo (50 mg, 0,078 mmol) y fluoruro potásico (22,5 mg, 0,388 mmol) en un vial de microondas. El vial se cerró herméticamente y la reacción se calentó en un reactor de microondas a 180 °C durante 12 minutos. La reacción se diluyó con acetato de etilo (10 mL) y se lavó con salmuera (5 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía flash (0 - 100 % acetato de etilo / hexanos). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se tomó en metanol (1 mL) y agua (0,5 mL) con 2 gotas de ácido trifluoroacético y se sometió a HPLC preparativa. Las fracciones limpias se combinaron y se sometieron a liofilización, proporcionando (S)-8-cloro-6-(((1-ciclopropil-5-fluoro-1H-1,2,3-triazol-4-il)(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo.
Ejemplo 31 Procedimiento 31:
(S)-8-cloro-6-(((1-ciclopropil-5-metoxi-1H-1,2,3-triazol-4-il)(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo
[0422]
[0423]Se añadió metóxido sódico (26 uL, 0,119 mmol, 25% puro en THF) a una solución de (S)-8-cloro-6-(((1-ciclopropil-5-fluoro-1H-1,2,3-triazol-4-il)(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo (42.6 mg, 0,079 mmol) en tetrahidrofurano (2,0 mL). La solución se calentó a 90 °C durante 30 minutos y la reacción se extinguió con 2 gotas de ácido acético. La solución se diluyó con acetato de etilo (15 mL) y se lavó con bicarbonato sódico saturado (5 mL) y salmuera (5mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía flash (0-100 % acetato de etilo / hexanos). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se tomó en metanol (1 mL) y agua (0,5 mL) con 2 gotas de ácido trifluoroacético y se sometió a HPLC preparativa. Las fracciones limpias que contenían producto se combinaron y se sometieron a liofilización, proporcionando (S)-8-cloro-6-(((1-ciclopropil-5-metoxi-1H-1,2,3-triazol-4-il)(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo.
Ejemplo 32 Procedimiento 32:
[0424]
[0425]El aldehido (223 mg, 1,4 mmol) se disolvió en acetonitrilo (8 mL). Se añadieron trietilamina (0,29 mL, 2,1 mmol) y DMAP (34 mg, 0,28 mmol) seguidos de Boc<2>O (365 mg, 1,7 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 2 minutos. Una vez completada, el contenido de la reacción se concentró directamente y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc en hexanos) para obtener el producto.
[0426]El material recién formado se tomó en THF (15 mL) y se llevó a 0 °C. Se añadió gota a gota bromuro de etilinilmagnesio (0,5 M en THF, 3,7 mL, 1,8 mmol) y la solución resultante se agitó durante 30 minutos, momento en el que se añadió anhídrido acético (0,29 mL, 3,1 mmol) y se dejó que el contenido de la reacción se calentara a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se extinguió añadiendo NH<4>Cl acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar el acetato de propargilo crudo que se utilizó sin más purificación.
[0427]El CuI (6,6 mg, 0,035 mmol) y el ligando (22 mg, 0,042 mmol) se suspendieron en MeOH (5mL) y se sonicaron bajo argón durante 5 min. El acetato (136 mg, 0,42 mmol) como solución en MeOH (2 mL), la amina (100 mg, 0,35 mmol) y la DIPEA (54 mg, 0,42 mmol) se añadieron en este orden a temperatura ambiente. Tras 2 h, la mezcla de reacción se concentró directamente y se purificó sobre gel de sílice (EtOAc en hexanos) para dar el producto alquilado.
[0428]El material se introdujo en THF (2mL). Se añadieron el stock de azida (1 mL / 1 eq.), Cu y CuSO4 y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El producto bruto se filtró y concentró y se agitó en 1 ml de una mezcla 1:1 de DCM y ácido trifluoroacético durante 30 minutos. El DCM y el TFA se eliminaron por evaporación rotatoria, tras lo cual el residuo bruto se purificó por RP-HPLC (eluyente: agua / MeCN *0,1 TFA), obteniéndose el producto como sal TFA.
Ejemplo 33 Procedimiento 33:
[0429]
[0430]Una solución del material de partida alquino (50 mg, 0,115 mmol) en metanol deuterado (CD<3>OD, 2 mL) se trató con solución de azida en DCM (25% en peso, 80 mg, 0,138 mmol) y tiofenocarboxilato de cobre(I) (1 mg) a temperatura ambiente. Tras 1 hora, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con solución acuosa de bicarbonato sódico y se secó sobre sulfato sódico. La filtración y evaporación de los disolventes da material crudo que se purificó mediante HPLC de fase inversa para obtener un producto limpio.
[0431] 1H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) 88.44 (s, 1H), 7.82 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.4, 3.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 3.83 (m, 2H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 0.95 (s, 9H).
[0432]ES/MS m/z: 588.31.
Ejemplo 34 Procedimiento 34
[0433]
[0434]Una mezcla de (S)-8-iodo-4-(neopentilamino)-6-((quinolin-5-il(1-(1-(trifluorometil)ciclopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)quinoline-3-carbonitrilo (61 mg, 0,09 mmol) y cianuro cuproso (23,53 mg, 0,26 mmol)en DMF (2 mL) se calentó a 135°C en el microondas durante 15 minutos. La solución se trató con Si-tiol, se filtró y se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar (S)-4-(neopentilamino)-6-((quinolin-5-il(1-(1-(trifluorometil)ciclopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)quinoline-3,8-dicarbonitrilo como sal de bis-trifluoroacetato.
[0435]1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 89.11 (s, 1H), 9.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.18 - 8.10 (m, 1H), 7.99 -7.90 (m, 1H), 7.90 -7.82 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.14 -7.08 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.79 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.75 - 1.56 (m, 4H), 0.66 (s, 9H).
[0436]ES/MS m/z: 596.35.
Ejemplo 35 Procedimiento 35:
[0437]
[0438]Se añadió N-etildiisopropilamina (15,47 pl, 0,09 mmol) a una mezcla de ácido (S)-1-(4-(((8-cloro-3-ciano-4-(neopentilamino)quinolin-6-il)amino)(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)cidopropano-1-carboxílico (25 mg, 0,044 mmol).044 mmol), 2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HATU), 99% (17,27 mg, 0,05 mmol), y solución de dimetilamina 2M (44,4 pl, 0,053 mmol) en dimetilformamida (1 mL). Al cabo de 3 horas se eliminó la mitad del disolvente a presión reducida. La solución se diluyó con metanol (0,75 mL) agua (0,5 mL) y TFA (50 uL). Esta solución se sometió a HPLC preperativa. Las fracciones más limpias que contenían producto se combinaron y se sometieron a liofilización, obteniéndose el compuesto deseado. El sólido liofilizado se tomó en metanol (0,5 mL) y se pasó por una resina de carbonato con lavado de metanol (5 mL). El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se recogió en ACN (1 mL) y agua (1 mL) con TFA (0.02 mL) y se sometió a liofilización proporcionando lafS)-1-(4-(((8-cloro-3-ciano-4-(neopentilamino)quinolin-6-il)amino)(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)metil)-7H-7,2,3-triazol-1-il)-N,N-dimetilciclopropano-1-carboxamida.
Ejemplo 36 Procedimiento 36:
[0439]
[0440]Una solución de (S)-8-cloro-6-(((1-ciclopropil-5-yodo-1H-1,2,3-triazol-4-il)(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo (33 mg, 0.051 mmol), cianuro de cobre (I) (13,7 mg, 0,15 mmol) en dimetilformamida (1 mL) se calentó en un reactor de microondas a 200 C durante 20 min. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (10 mL) y se lavó con cloruro de litio al 5% (2 x 5 mL) y salmuera (5 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía flash (0-100 % EtOAc / hexanos). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se tomó en agua (0,5 ml) y metanol (1 mL) con 2 gotas de TFA y se sometió a HPLC preperativa. Las fracciones limpias se combinaron y se sometieron a liofilización, proporcionando (S)-8-cloro-6-(((5-ciano-1-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo.
Ejemplo 37 Procedimiento 37:
[0441]
[0442]Una solución de (S)-3-(((3-c¡ano-8-yodo-4-(neopent¡lam¡no)qu¡nol¡n-6-¡l)am¡no)(1-c¡cloprop¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)met¡l)-4,7-d¡h¡drot¡eno[2,3-c]p¡r¡d¡n-6(5H)-carbox¡lato de tere-butilo (60,3 mg, 0.082 mmol), tetrak¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o(0) (7,55 mg, 0,01 mmol) y cianuro de cinc (23,96 mg, 0,20 mmol) se desgasificó con argón durante 10 minutos. Después de 36 h, la reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se lavó con cloruro de litio al 5% (2 x 5 mL) y salmuera (5 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía flash (0 -100 % (20% metanol / acetato de etilo) / hexanos). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida, proporcionando (S)-3-((1-c¡cloprop¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)((3,8-d¡c¡ano-4-(neopent¡lam¡no)qu¡nol¡n-6-¡l)am¡no)met¡l)-4,7-d¡h¡drot¡eno[2,3-c]p¡r¡d¡n-6(5H)-carbox¡lato de tere-butilo.
[0443]Se añadió bromuro de cinc (88,6 mg, 0,39 mmol) a una solución de (S)-3-((1-c¡cloprop¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)((3,8-d¡c¡ano-4-(neopent¡lam¡no)qu¡nol¡n-6-¡l)am¡no)met¡l)-4,7-d¡h¡drot¡eno[2,3-c]p¡r¡d¡n-6(5H)-carbox¡lato de tere-butilo (50,2 mg, 0,079 mmol) en nitrometano (5 mL). Tras 50 minutos, se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo (20 mL) y bicarbonato sódico saturado (10 mL). Se formó un sólido que se eliminó por filtración. La fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado (10 mL) y salmuera (10 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó a presión reducida, obteniéndose (S)-6-(((1-c¡cloprop¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)(4,5,6,7-tetrah¡drot¡eno[2,3-e]p¡r¡d¡n-3-¡l)metil)am¡no)-4-(neopent¡lam¡no)qu¡nol¡na-3,8-d¡carbon¡tr¡lo.
[0444]Se añadió 3-Oxetanona (38,75 pl, 0,6 mmol) a una mezcla de (S)-6-(((1-c¡cloprop¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)(4,5,6,7-tetrah¡drot¡eno[2,3-e]p¡r¡d¡n-3-¡l)metil)am¡no)-4-(neopent¡lam¡no)qu¡nol¡na-3,8-d¡carbon¡tr¡lo (32,5 mg.5 mg, 0,060 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (128,1 mg, 0,60 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) dicloroetano (2 mL) y se calentó a 40 °C durante 16h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (10 mL) y se lavó con bicarbonato sódico saturado (2 x 5 mL) y salmuera (5 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía flash (0 -100 % (20 % metanol en acetato de etilo) / hexanos). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se recogió en metanol (0,5 mL) / agua (0,5 mL) con 2 gotas de TFA y se sometió a HPLC preperativa (eluyendo con 0 -100% de acetonitrilo y agua con 0,05 % de ácido trifluoroacético). Las fracciones limpias se combinaron y se sometieron a liofilización, (S)-6-(((1-ciclopropil-1 W-1,2,3-triazol-4-il)(6-(oxetan-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo.
Ejemplo 38 Procedimiento 38:
[0445]
[0446] (S)-6-((benzo[d]tiazol-7-M(1-ciclopropiMH-1,2,3-triazol-4-M)metM)ammo)-4-(terc-butoxiammo)qumoMna-3,8-dicarbonitrilo:Al (S)-6-((benzo[d]tiazol-7-il(1-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)-4-(terc-butoxiamino)-8-iodoquinolina-3-carbonitrilo (59 mg, 0,093 mmol) en N-metil-2-pirrolidona (1 mL) se añadió cianuro de zinc (27 mg, 0,232 mmol) y tetrakis-trifenilfosfato de paladio (1 mL).093 mmol) en N-metil-2-pirrolidona (1 mL) se añadió cianuro de cinc (27 mg, 0,232 mmol) y tetrakis trifenilfosfina de paladio (9 mg, 0,007 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos y, a continuación, se agitó a 100 °C durante toda la noche. A continuación, la reacción se llevó a temperatura ambiente y se diluyó con agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo una vez más con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na<2>SO<4>) y se concentraron para dar el producto bruto que se purificó por HPLC (eluyente: agua / MeCN *0,1% TFA) para dar el producto del título.<e>S/MS 536.20 (M+H+).
Ejemplo 39 Procedimiento 39:
[0447]
[0448] (S)-6-((benzo[d]tiazol-7-il(1-(1-(trifluorometil)cidopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)-8-(metilsulfonil)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo:Al (S)-6-((benzo[d]tiazol-7-il(1-(1-(trifluorometil)ciclopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)-8-bromo-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo (31 mg, 0,047 mmol) se añadió (L)-prolina (1,1 mg, 0,009 mmol), Cu(I)I (1 mg, 0,005 mmol), metilsulfonato sódico (5,8 mg, 0,057 mmol) y Cs<2>CO<3>(15 mg, 0,047 mmol) se añadió DMSO (0,8 mL). La mezcla de reacción se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno y se agitó a 110 °C durante toda la noche. A continuación, la reacción se llevó a temperatura ambiente y se diluyó con agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo una vez más con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na<2>SO<4>) y se concentraron para dar el producto bruto que se purificó por HPLC (eluyente: agua / MeCN *0,1% TFA) para dar el producto del título. ES/MS 655.7 (M+H+).
Ejemplo 40 procedimiento 40:
[0449]
[0450] 6-(((6-Fluoro-2-metilpiridin-3-il)(1-(1-(trifluorometil)cidopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)-8-(3-hidroxi-3-metMbut-1-yn-1-M)-4-(neopentMammo)qumolma-3-carbomtrMo:Se disolvieron 6-(((6-Fluoro-2-metilpiridin-3-il)(1-(1-(trifluorometil)cidopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)-8-iodo-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo (30 mg, 0,044 mmol) y yoduro de cobre (0,84 mg, 0,004 mgol) y 2-metil-3-butin-2-ol (18,6 mg, 0,22 mmol).044 mmol), yoduro de cobre (0,84 mg, 0,004 mg) y 2-metil-3-butin-2-ol (18,6 mg, 0,22 mmol) se disolvieron en Me-THF. A continuación se añadió a la mezcla dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (3,1 mg, 0,004 mmol) seguido de dietilamina (0,05 ml, 0,44 mmol). La reacción se calentó a 80 °C durante una hora, después se diluyó con EtOAc y salmuera, se conservó la capa orgánica, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo bruto se purificó por RP-HPLC (eluyente: agua / MeCN *0,1% TFA) para obtener el producto como sal de trifluoroacetato.
Ejemplo 41 procedimiento 41:
[0451]
[0452] (S)-8-Cloro-6-((1-(1-(difluorometil)cidopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)metil)amino)-5-fluoro-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo:(El (S)-8-cloro-6-((1-(1-(difluorometil)ciclopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo (100 mg, 0,18 mmol) se disolvió en ACN. Se añadió Selectfluor (31,8 mg, 0,176 mmol) a la mezcla agitada. La reacción se detuvo tras 20 minutos, se diluyó con EtOAc y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc/hexanos) para obtener el producto tras liofilización a partir de agua / MeCN.
Ejemplo 42 Procedimiento 42:
[0453]
[0454] (S)-5-bromo-8-cloro-6-(((1-(1-(difluorometil)cidopropil)-5-fluoro-1H-1,2,3-triazol-4-il)(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo:Se añadió W-bromosuccinimida (7,8 mg, 0,044 mmol) a una solución de (S)-8-cloro-6-(((1-(1-(difluorometil)ciclopropil)-5-fluoro-1H-1,2,3-triazol-4-il)(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo (26 mg, 0.044 mmol) en aceton¡tr¡lo (1 mL) a 0 °C. Tras 24 h a temperatura ambiente, se añadió ácido trifluoroacético (4 gotas) y la mezcla se diluyó con agua. La solución amarilla se sometió a HPLC preparativa. Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se redujo a presión, proporcionando el('S)-5-bromo-8-cloro-6-(((1-(1-(difluorometil)ciclopropil)-5-fluoro-1H-1,2,3-triazol-4-il)(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo como sal TFA.
Ejemplo 43 Procedimiento 43:
[0455]
[0456] 1-Azidobiciclo[1.1.1]pentano:Se añadió una solución de hexafluorofosfato de 2-azido-1,3-dimetilimidazolinio (429 mg, 1,5 mmol) en acetonitrilo (2 mL) a una solución de clorhidrato de biciclo[1.1.1]pentan-1-amina (150 mg, 1,25 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (420 mg, 4,2 mmol) en acetonitrilo (3 mL) gota a gota durante 1 min. Después de 16h a RT, la reacción se calentó a 40 C durante 3h. Se supuso que la reacción se había completado y se añadió a la reacción Click tal cual.
[0457] (S)-6-(((1-(biciclo[1.1.1]pentan-1-M)-íH-í,2,3-triazol-4-N)(2-metiM-oxo-1,2-dihidroisoqumolm-5-il)metil)amino)-8-cloro-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo:Se combinaron 2-metiltetrahidrofurano (12 mL), polvo de cobre (394 mg, 6,2 mmol) y (R)-8-cloro-6-((1-(2-metil-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-5-il)prop-2-in-1-il)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo (500 mg, 1,03 mmol). Se añadió sulfato de cobre (II) saturado (0,6 mL) seguido de ácido acético (236 uL, 4,13 mmol). Se añadió una solución de 1-azidobiciclo[1.1.1]pentano (137 mg, 1,25 mmol) en acetonitrilo (5 mL - mezcla de reacción anterior). Después de 1 h, los sólidos se eliminaron por filtración. La mezcla se particionó con acetato de etilo (50 mL) y cloruro amónico saturado (50 mL). Emulsión formada con un sólido ligero. El sólido se eliminó por filtración a través de celita. La fase orgánica se lavó con cloruro amónico saturado (50 mL), bicarbonato sódico saturado (4 x 50 mL) y salmuera (50mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía flash (0 - 70% acetato de etilo / hexanos). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se recogió en acetonitrilo (15 mL) y agua (15 mL) y se sometió a liofilización, proporcionando (S)-6-(((1-(biciclo[1.1.1-]pentan-1-il)-1H1,2,3-triazol-4-il)(2-metil-1-oxo-1,2 dihidroisoquinolin-5-il)metil)amino)-8-doro-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo.
Ejemplo 44 Procedimiento 44:
[0458]
[0459] (S)-8-cloro-6-(((6-fluoro-2-metMpiridm-3-N)(4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridm-3-N)metN)ammo)-4-(neopentMammo)qumolma-3-carbomtrMo:Una mezcla del bromoalcano (54 mg, 0,09 mmol) en 4,4mL de tolueno se purgó con argón durante 45 minutos. Se calentó a reflujo y después se añadió Tris(trimetilsilil)silano (43,74 mg, 0,18 mmol), seguido de la adición gota a gota de 2,2-Azobisisobutironitrilo,98% (1,44 mg, 0,01 mmol) en 0,44mL de tolueno. Tras 16 horas de calentamiento a reflujo, se añadió otra porción del silano y se continuó calentando durante 4 horas más. La mezcla se concentró y se purificó por RP-HPLC para obtener el producto como sal de trifluoroacetato.
Ejemplo 45 procedimiento 45:
[0460]
[0461] (S)-8-cloro-6-(((6,7-dihidro-5H-[1,2,3]triazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3-il)(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo y (S)-8-cloro-6-(((6-fluoro-2-metMpiridm-3-M)(1-(3-hidroxipropM)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo:El (S)-8-cloro-6-(((5-fluoro-1-(3-hidroxipropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo (37 mg, 0,07 mmol, preparado como en el ejemplo 23) se disolvió en DMF y se enfrió en un baño de agua helada. Se añadió NaH a la dispersión de hidruro sódico al 60 % en aceite mineral (5,6 mg, 0,23 mmol) y se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente. Al cabo de 1 hora, la reacción se completó por UPLC-MS y contenía también producto deshalogenado y no clorado. La purificación por HPLC RP 15 minutos 10-49% dio los dos productos independientemente como las sales de trifluoroacetato correspondientes.
[0462] (S)-8-cloro-6-(((6,7-dihidro-5H-[1,2,3]triazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3-il)(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo:ES/MS m/z: 535.34. 1H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) 8 8.42 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.35 (m, 4H), 3.90 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.23 (m, 2H), 0.94 (s, 9H).
[0463] (S)-8-cloro-6-(((6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)(1-(3-hidroxipropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo:ES/MS m/z: 537.27. 1H NMR (400<m>H<z>, Acetonitrilo-d3) 88.41 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.15 (m, 1H), 4.42 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 0.94 (s, 9H).
Ejemplo 46 procedimiento 46:
[0464]
[0465] (S)-6-(((6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)(1-(1-(trifluorometil)ciclopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)-8-(pirimidin-5-il)quinolina-3-carbonitrilo:Se disolvieron 6-(((6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)(1-(1-(trifluorometil)cidopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)-8-iodo-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo (20 mg, 0,03 mmol) y ácido pirimidin-5-ilborónico (5,3 mg, 0,045 mmol) se disolvieron en DME. A continuación se añadió a la mezcla dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (1,0 mg, 0,002 mmol). La reacción se calentó a 110 °C en el reactor de microondas durante 5 minutos, después se diluyó con EtOAc y salmuera, se conservó la capa orgánica, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo bruto se purificó por RP-HPLC (eluyente: agua / MeCN *0,1% TFA) para obtener el producto como sal de trifluoroacetato.
Ejemplo 47 procedimiento 47:
[0466]
[0467] (S)-8-doro-6-(((6-fluoro-2-metMpiridm-3-N)(5-yodo-1-(1-metNcidopropM)-1H-1,2,3-triazol-4-N)metN)ammo)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo:Al (R)-8-cloro-6-((1-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)prop-2-in-1-il)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo (100 mg, 0,23 mmol) en MeTHF (2 mL) se añadió yoduro de cobre(i) (4 mg, 0,02 mmol) e hidrioduro de N-iodomorfolina (95 mg, 0,28 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La solución resultante se filtró a través de una resina de carbonato y se concentró para dar el (S)-8-cloro-6-((1-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)-3-iodoprop-2-in-1-il)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo bruto.
[0468]A una solución de (S)-8-cloro-6-((1-(6-fluoro-2-metilpindin-3-il)-3-iodoprop-2-yn-1-il)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo en MeTHF (2 mL) se añadió trietilamina (0.05 mL, 0,36 mmol), yoduro de cobre (I) (4 mg, 0,02 mmol) y 1-azido-1-metilciclopropano (0,5 mL, 0,5 M en MTBE, 0,25 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días y después se lavó con bicarbonato acuoso. La capa acuosa se retroextractó con EtOAc (2x) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo bruto se purificó por HPLC en fase inversa (10-60% MeCN/H<2>O con 0,1% TFA) para obtener el producto como sal TFA. El producto se disolvió en EtOAc y se lavó con bicarbonato acuoso. La capa acuosa se retroextractó con EtOAc (2x) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en fase normal (10-50% EtoAc/cH<2>ci<2>) para obtener el producto.
[0469]1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 88.51 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.13 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.44 -1.31 (m, 2H), 1.22 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 0.89 (s, 9H).
[0470]ES/MS: 659.255 (M+H+).
Ejemplo 48 procedimiento 48:
[0471]
[0472] (S)-8-doro-6-(((6-fluoro-2-metNpiridm-3-N)(1-(1-(trifluorometN)cidopropM)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)(metil)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo:A una suspensión de 6-amino-8-cloro-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo (1 g, 3,46 mmol) en H<2>O (35 mL) y H<2>SO<4>(1,8 mL) a 0 °C (externo) se añadió gota a gota NaNO<2>acuoso 1,5M (2,8 ml). La solución resultante se agitó a 0 °C durante 1,5 h antes de añadir yoduro potásico (1,2 g, 7,23 mmol) en H<2>O (15 mL). La suspensión resultante se agitó enérgicamente a temperatura ambiente durante 18 h. El lodo se neutralizó con NaOH (2M), se filtró y se lavó dos veces con H<2>O. El filtrado resultante se disolvió en EtOAc y se lavó con NaCl acuoso. La capa acuosa se retroextrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron. El material bruto se purificó mediante cromatografía SO<2>(5-25-100% EtOAc/Hex, lavado con 20% MeOH/EtOAc) para obtener el producto deseado.
[0473]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.19 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 0.96 (s, 9H).
[0474]ES/MS: 400.428 (M+H+).
[0475]A una solución de (S,E)-2-metil-N-(3-(trimetilsilil)prop-2-in-1-ilideno)propano-2-sulfinamida (0,5 g, 2,18 mmol) en THF (7,5 mL) se añadió carboxilato de Cu(I) 2-tiofeno (50 mg, 0,26 mmol) a 2,6-lutidina (1,3 ml, 11,16 mmol) y ciclopropil azida (17% en MTBE, 1 ml, 7,82 mmol). La solución resultante se agitó a 40 °C (externo) durante 18 h y después se diluyó con EtOAc. La solución se lavó con H<2>O y dos veces con NH<4>Cl acuoso. Las capas acuosas se retroextrajeron con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía SiO<2>(15-50% EtOAc/CH<2>Ch) para obtener el producto deseado.
[0476]1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 88.78 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 1.82 - 1.75 (m, 2H), 1.72 (dt, J = 8.0, 4.9 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 1.2 Hz, 9H).
[0477]ES/MS: 309.100 (M+H+).
[0478]A una solución de 3-bromo-6-fluoro-2-metilpiridina (370 mg, 1,95 mmol) en MeTHF (7,5 mL) a -78 °C (externa) se añadió gota a gota una solución de n-butilitio (2,5 M en hexanos, 1,25 ml) y la reacción se agitó a -78 °C durante 1,5 h. A la solución amarilla/naranja se añadió (S,E)-2-metil-N-((1 -(1 -(trifluorometil)ciclopropM)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metilen)propano-2-sulfinamida (200 mg, 0,65 mmol) en MeTHF (2 mL), y la solución resultante se calentó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se diluyó con NH<4>Cl al 50 % y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron. El material bruto se purificó mediante cromatografía SiO<2>(25-60% EtOAc(5% MeOH)/CH<2>Ch) para proporcionar el producto deseado como un único isómero.
[0479]1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 87.91 -7.81 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.81 (dd, J = 8.5, 3.3 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.74 - 1.59 (m, 4H), 1.24 (d, J = 0.8 Hz, 9H).
[0480]ES/MS: 420.099 (M+H+).
[0481]Se enfrió a 0 °C una solución de (S)-N-((S)-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)(1-(1-(trifluorometil)ciclopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,1 g, 0,25 mmol) en THF (3 mL). Se añadió hidruro sódico (dispersión al 60 % en aceite mineral, 0,01 g, 0,29 mmol) y se agitó durante 30 min antes de añadir yodometano (0,02 mL, 0,32 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y se diluyó con EtOAc. La solución se lavó con NH<4>Cl al 50% y la solución acuosa se retroextractó con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía SiO<2>(20-50-60% EtOAc (5% MeOH)/CH<2>Ch) para obtener el producto deseado.
[0482]1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 87.95 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 8.5, 3.3 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.63 (d, J = 62.7 Hz, 4H), 1.17 (s, 9H).
[0483]ES/MS: 433.820 (M+H+).
[0484]A una solución de (S)-N-((S)-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)(1-(1 -(trifluorometil)ciclopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-N,2-dimetilpropano-2-sulfinamida (0,07 g, 0,17 mmol) en MeOH (1 mL) se añadió HCl 4M en dioxano (0,45 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró. El residuo bruto se diluyó con EtOAc y se lavó con bicarbonato acuoso. La capa acuosa se retroextrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron. La amina bruta se disolvió en una mezcla 1:1 de CH<2>Ch y tolueno y se concentró hasta sequedad para proporcionar el producto deseado.
[0485]ES/MS: 329.872 (M+H+).
[0486]A una solución de (S)-1-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)-N-metil-1-(1-(1-(trifluorometil)ciclopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanamina (0,05 g, 0,17 mmol) en tolueno (3,5 mL) se añadió 8-cloro-6-yodo-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo (0,07 g, 0,17 mmol), 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo (0,02 g, 0,07 mmol) y tris(dibencilideneacetona)dipaladio (O) (0,03 g, 0,03 mmol). La suspensión se desgasificó con argón durante 5 min y se añadió terc-butóxido potásico, 95% (0,06 g, 0,5 mmol). La suspensión resultante se calentó a 80 °C (externo) durante 2 h. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con bicarbonato acuoso. Las capas acuosas se retroextrajeron y las capas orgánicas resultantes se concentraron. El aceite crudo se purificó por HPLC en fase inversa (10-70% MeCN/H<2>O con 0,1%TFA). El producto se purificó una segunda vez por HPLC de fase inversa (10-65% MeCN/H<2>O con 0,1%TFA) para proporcionar el producto deseado como sal TFA.
[0487]1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 88.55 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.09 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.80 - 1.70 (m, 4H), 1.02 (d, J = 3.2 Hz, 9H).
[0488]ES/MS: 601.367 (M+H+).
Ejemplo 49, Procedimiento 49:
(S)-8-acetil-6-((1-(1-(difluorometil)cidopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo
[0489]
[0490]Al (S)-6-((1 -(1-(difluorometil)ciclopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)metil)amino)-8-iodo-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo (37 mg, 0.056 mmol) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (5 mg, 0,006 mmol) en tolueno (1 mL) se añadió tributil(2-etoxialil)estanano (23 mg, 0,062 mmol). La mezcla de reacción se enjuagó con nitrógeno y se calentó a 100 °C durante la noche. Tras enfriar a temperatura ambiente, se añadió HCl 2N (1 mL) y la mezcla se agitó durante 2 horas. La reacción se diluyó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera y se secaron (Na<2>SO<4>). El filtrado se concentró para obtener el material bruto, que se purificó dos veces por HPLC (eluyente: agua / MeCN *0,1% TFA) para dar el producto.
[0491]Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con los Ejemplos y Procedimientos descritos en el presente documento (e indicados en la Tabla 1 bajo Ejemplo/Procedimiento) utilizando el(los) material(es) de partida adecuado(s) y la química de grupos protectores adecuada según fuera necesario.
Tabla 1
[0492]Los datos de NMR de protones de los compuestos seleccionados se muestran a continuación en la Tabla 2.
T a b la 2
Ensayos Biológicos
[0493] Los siguientes ejemplos, de los Ejemplos 40 a 42, describen ensayos biológicos para medir la actividad de ciertos compuestos de ensayo contra TNFa, Cot (también conocido como Tpl2), y EGFR. Como se resume en la Tabla 3, los compuestos de ensayo son inhibidores eficaces de Cot.
Ejemplo 40: Ensayo Basado en Células TNFa de Monocitos de Cot
[0494]Monocitos humanos criopreservados (Stem Cell Technologies) fueron descongelados, diluidos en RPMI con Glutamax (10mM HEPES, 1X Pen-Strep, 55 pM 13-mercaptoetanol, 1 mM Piruvato de Sodio) medio conteniendo 10% FBS a 0.125 X106 células/ml y recuperadas a 37°C por 2 horas. A continuación, la suspensión celular se sembró a una densidad de 5.000 células/pocillo en placas Greiner negras de fondo transparente de 384 pocillos. Las placas se mancharon previamente con los compuestos de ensayo y se diluyeron en serie en DMSO, donde se suministraron 200 nL/pocillo utilizando el dispensador acústico de líquidos Echo 550 (Labcyte®) para una concentración final de DMSO del 0,5%. Las células colocadas se trataron con el compuesto durante 1 hora a 37 °C. A continuación, se estimularon las células con 50 pg/ml de LPS (Sigma) excluyendo las columnas exteriores de la placa utilizadas para los pocillos de control de células no estimuladas. Las células se incubaron durante 4 horas más a 37°C. A continuación, se centrifugaron las células y se tomaron 5 pl de muestra para analizar el contenido total de TNFa mediante el sistema de detección TR-FRET Human TNFa (CisBio). Este sistema utiliza dos anticuerpos marcados (criptato y XL665) que se unen a dos epítopos diferentes de la molécula de TNFa y producen una señal FRET proporcional a la concentración de TNFa en la muestra. Los anticuerpos de detección se mezclan 50:50 y se dispensan 5 pl en cada pocillo. Las placas se cubrieron con precintos transparentes y se incubaron a temperatura ambiente durante la noche. A la mañana siguiente se leyeron las placas utilizando un lector Envision 2103 Multilabeled (PerkinElmer) con excitación/emisión/emisión FRET a 340 nm/615 nm/665 nm, respectivamente. Las intensidades de fluorescencia a las longitudes de onda de emisión de 615 nm y 665 nm se expresaron como relación (665 nm/615 nm). El porcentaje de control se calculó del siguiente modo:
% Central =100<x>(Relación<Mlcsi™>- Relación<ih í>csi¡riui;i™jnV(Relación<n o n Estímiiacnr>-Relación<í v í>onin-uiaritíi)
donde las células no estimuladas (0% de estimulación) fueron el control negativo y las estimuladas (100% de estimulación) se utilizaron como control positivo.
Ejemplo 41: Ensayo Bioquímico Cot de Alto Rendimiento
[0495]La actividad de la enzima Cot humana se midió utilizando KinEASE (Cisbio), un inmunoensayo de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia resuelta en el tiempo (TR-FRET). En este ensayo, Cot cataliza la fosforilación de un sustrato peptídico marcado con XL665. El anticuerpo específico fosfo-tirosina conjugado con europio se une al péptido fosforilado resultante. La formación de péptido fosforilado se cuantifica mediante TR-FRET con Europio como donante y XL665 como aceptor en un ensayo de criterio de valoración de 2 etapas. El dominio catalítico humano recombinante purificado de Cot (30-397 aminoácidos) se adquirió a Carna Biosciences. En resumen, los compuestos de ensayo diluidos en serie en DMSO se administraron en placas Proxy blancas de 384 pocillos y bajo volumen utilizando el dispensador acústico de líquidos Echo 550 (Labcyte®). La enzima Cot y los sustratos se dosificaron en placas de ensayo utilizando un Multi-Flo (Bio-Tek Instruments). La mezcla de reacción estándar de 5 pL contenía 400 pM de ATP, 1 pM de péptido STK3, 5 nM de Cot en tampón de reacción (10 mM de MOPS, pH 7,0, 0,02% de NaN<3>, 0,5 mg/mL de<b>S<a>, 10 mM de MgOAc, 1 mM de DTT, 0,025% de NP-40, 1,5% de glicerol) y 0,1% de DMSO. Tras 2,5 h de incubación a temperatura ambiente, se añadieron 5 |jl de solución de parada y detección (solución de anticuerpo antipéptido fosforilado marcado con criptato de europio 1:200 y trazador de estrepavidina-XL665 125 nM en un tampón de detección Hepes 50 mM pH 7,0 que contenía suficiente EDTA). A continuación, la placa se incubó durante 120 minutos a temperatura ambiente y se leyó utilizando un lector Envision 2103 Multilabeled (PerkinElmer) con emisión de excitación/emisión/FRET a 340 nm/615 nm/665 nm, respectivamente. Las intensidades de fluorescencia a las longitudes de onda de emisión de 615 nm y 665 nm se expresaron como relación (665 nm/615 nm). El porcentaje de inhibición se calculó del siguiente modo:
% Inhibición = 100 x (Relación muf=im ■ Relación inhb¡cnn)/(Rdación iMsinNbidbn- Relación asinNbidén)
donde 0,1% DMSO (0% de inhibición) fue el control negativo y 100 jM Ejemplo Comparativo 1 (100% de inhibición) se utilizó como control positivo.
Ejemplo 42: Ensayo Bioquímico EGFR de Alto Rendimiento
[0496]La actividad de EGFR se midió usando KinEASE (Cisbio), un inmunoensayo de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia resuelta en el tiempo (TR-FRET). En este ensayo, el EGFR cataliza la fosforilación de un sustrato péptido tirosina quinasa universal marcado con XL665. El anticuerpo específico de fósforo-tirosina conjugado con europio se une al péptido fosforilado resultante. La formación de péptido fosforilado se cuantifica mediante TR-FRET con Europio como donante y XL665 como aceptor. El ensayo se realizó en dos etapas principales. La primera etapa es el de la reacción quinasa y la segunda el de la detección con reactivos TR-FRET. En resumen, los compuestos de ensayo 1:3 diluidos en serie en DMSO se administraron en placas Corning blancas de 384 pocillos, de bajo volumen y no adherentes, utilizando el dispensador acústico de líquidos Echo 550 (Labcyte®). Enzima EGF<r>(EGFR humano, dominio citoplasmático [669-1210] de Carna Biosciences Cat. N° 08-115) y sustratos TK sustrato-biotina (incluido en el kit Cisbio HTRF KinEASE-TK Cat. N° 62TK0PEJ) en placas de ensayo utilizando un Multi-Flo (Bio-Tek Instruments). La mezcla de reacción estándar de 10 jL contenía 6 jM de ATP (1XKm) o 12 jM de ATP (2XKm), 1 jM de péptido biotinilado, 0,3 nM de EGFR (para 1XKm de ATP) o 0.1 nM EGFR (para 2xKm ATP) en tampón de reacción (10 mM MOPs, pH 7,0, 1,5% Glicerol, 0,5 mg/ml BSA,10 mM Mg-Acetato, 1 mM DTT, 0,025%<n>P-40). Tras 60 min de incubación a temperatura ambiente, se añadieron 10 μl de solución de parada y detección (solución de anticuerpo antipéptido fosforilado marcado con criptato de europio 1:400 y trazador de estrepavidina-XL665 125 nM en un tampón de detección Hepes 50 mM pH 7,0 que contenía suficiente EDTA). A continuación, la placa se incubó durante más de 60 minutos a temperatura ambiente y se leyó utilizando un lector Envision 2103 Multilabeled (PerkinElmer) con emisión de excitación/emisión/FRET a 340 nm/615 nm/665 nm, respectivamente. Las intensidades de fluorescencia a las longitudes de onda de emisión de 615 nm y 665 nm se expresaron como relación (665 nm/615 nm). El porcentaje de inhibición se calculó del siguiente modo:
% Inhibición = 100 x (Relación mu&hi* - Relación inhíban)f(Relación mosinnihcifn - Relación
donde 0,05% DMSO (0% de inhibición) fue el control negativo y 100 jM Estaurosporina y Gefitinib (100% de inhibición) se utilizó como control positivo.
[0497]Como se muestra en la Tabla 3, los compuestos de Fórmula I son inhibidores de Cot (cáncer Osaka tiroides).
Tabla 3
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
{cctntinuac¡6n)
(continuación)
{continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuacián)
(continuación)
[0498]Los datos de la Tabla 4 y Tabla 5 muestran que los compuestos aquí revelados son inhibidores efectivos del cáncer Osaka tiroides (Cot). Además, los compuestos reivindicados no son ligandos significativos del EGFR.
T a b la 4
Tabla 5

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto para su uso en un método para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por el cáncer Osaka tiroides (Cot) en un paciente humano en necesidad de la misma, en el que el compuesto es un compuesto de Fórmula I:
    donde R1 es hidrógeno, -O-R7, -N(R8)(R9), -C(O)-R7, -S(O)<2>-R7, alquilo-C-i-g, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, cicloalquilo C<3>-<15>, heterociclilo, arilo o heteroarilo; donde cada alquilo C<1-9>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, cicloalquilo C<3 -15>, heterociclilo, arilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z1; R2 es hidrógeno, -C(O)-R7, -C(O)O-R7, -C(O)N(R7)<2>, alquilo C19, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2 -6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3 -15>, arilo, heterociclilo o heteroarilo; donde cada alquilo C<1-9>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, haloalquilo C<1.6>, cicloalquilo C<3 -15>, arilo, heterociclilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z2; o R1 y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo o heteroarilo, en el que cada heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z2; R3 es heterociclilo o heteroarilo, donde cada heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z3; R4 es heterociclilo o heteroarilo, donde cada heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z4; R5 es hidrógeno, halo, -CN, -NO<2>, -O-R7, -N(R8)(R9), -S(O)-R7, -S(O)<2>R7, -S(O)<2>N(R7)<2>, -C(O)R7, -OC(O)-R7, -C(O)O-R7, -OC(O)O-R7, -OC(O)N(R10)(R11), -C(O)N(R7)<2>, -N(R7)C(O)(R7), alquilo-C<1>-g, alquenilo C<2 -6>, alquinilo, alquiltio C<1-9>, haloalquilo C<1 -6>, cicloalquilo C<3 -15>, arilo, heterociclilo o heteroarilo; donde cada alquilo C<1 -9>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, alquiltio C<1.9>, haloalquilo C<1-9>, cicloalquilo C<1.6>, arilo, heterociclilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z5; R6 es hidrógeno, -C(O)-R7, -C(O)O-R7, -C(O)N(R7)<2>, alquilo
    cicloalquilo C<3 -15>, arilo, heterociclilo o heteroarilo; donde cada alquilo C<1-9>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, haloalquilo C<1.6>, cicloalquilo C<3 -15>, arilo, heterociclilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z6; cada R7es independientemente hidrógeno, alquilo C<1 -9>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, haloalquilo C<1.6>, cicloalquilo C<3 -15>, arilo, heterociclilo o heteroarilo; donde cada alquilo C<1-9>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, haloalquilo C<1.6>, cicloalquilo C<3 -15>, arilo, heterociclilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z7; R8 y R9 en cada aparición son independientemente hidrógeno, -S(O)<2>R10, -C(O)-R10, -C(O)O-R10, -C(O)N(R10)(R11), alquilo C<1-9>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, haloalquilo C<1.6>, cicloalquilo C<3 -15>, arilo, heterociclilo o heteroarilo; donde cada alquilo C<1-9>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, haloalquilo C<1.6>, cicloalquilo C<3 -15>, arilo, heterociclilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z8; R10 y R11 en cada aparición son independientemente hidrógeno, alquilo C<1 -9>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, haloalquilo C<1.6>, cicloalquilo C<3 -15>, arilo, heterociclilo o heteroarilo, donde cada alquilo C<1.9>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, haloalquilo C<1.6>, cicloalquilo C<3 -15>, arilo, heterociclilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z1b; cada Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, y Z7 es independientemente hidrógeno, oxo, halo, -NO8, alquenilo C<1 -9>, alquinilo C<2 -6>, cicloalquilo C<2-6>, haloalquilo C<3-15>, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-R12, -C(O)-R12, -C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -N(R12)C(O)-R12, -N(R12)C(O)O-R12, -N(R12)C(O)N(R13)(R14), - N(R12)S(O)2(R12), -NR12S(O)2N(R13)(R14), -NR12S(O)2O(R12), -OC(O)R12, -OC(O)-N(R13)(R14), -P(O)(OR12)2, -OP(O)(OR12)2, -CH2P(O)(OR12)2, -OCH2P(O)(OR12)2, - C(O)OCH2P(O)(OR12)2, -P(O)(R12)(OR12), -OP(O)(R12)(OR12), -CH2P(O)(R12)(OR12), - OCH2P(O)(R12)(OR12), -C(O)OCH2P(O)(R12)(OR12), -P(O)(N(R12)2)2, -OP(O)(N(R12)2)2, - CH2P(O)(N(R12)2)2, -OCH2P(O)(N(R12)2)2, -C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)2, -P(O)(N(R12)2)(OR12), -OP(O)(N(R12)2)(OR12), -CH2P(O)(N(R12)2)(OR12), - OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -P(O)(R12)(N(R12)2), - OP(O)(R12)(N(R12)2), -CH2P(O)(R12)(N(R12)2), -OCH<2>P(O)(R12)(N(R12)<2>), - C(O)OCH<2>P(O)(R12)(N(R12)<2>), -Si(R12)3, -S-R12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S(O)<2>R12 o -S(O)2N(R13)(R14); donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1a; cada Z1a es independientemente oxo, halo, tioxo, -NO<2>, -CN, -N<3>, alquilo C<1 -9>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, cicloalquilo C<3 -15>, haloalquilo C<1.8>, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-R12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14) , -N(R12)-C(O)R12, -N(R12)C(O)O(R12), -N(R12)C(O)N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), -N(R12)S(O)2-N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2O(R12), -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)-N(R13)(R14), -Si(R12)3, -S-R12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S(O)<2>R12 o -S(O)<2>N(R13)(R14); donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b; cada R12 es independientemente hidrógeno, alquilo C<1 -9>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, cicloalquilo C<3 -15>, arilo, heteroarilo o heterociclilo, donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b; R13 y R14 en cada aparición son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C<1-9>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, cicloalquilo C<3 -15>, arilo, heteroarilo o heterociclilo; donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b, o R13 y R14 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo, donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b; R15 es hidrógeno, halo, -CN, -NO<2>, -O-R7, -N(R8)(R9), -S(O)-R7, -S(O)<2>R7, -S(O)<2>N(R7)<2>, -C(O)R7, -OC(O)-R7, -C(O)O-R7, -OC(O)O-R7, -OC(O)N(R10)(R11), -C(O)N(R7)<2>, -N(R7)C(O)(R7), alquilo-C<1-9>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo, alquiltio C<1.9>, haloalquilo C<1.6>, cicloalquilo C<3 -15>, arilo, heterociclilo o heteroarilo; cada Z1b es independientemente oxo, tioxo, hidroxi, halo, -NO<2>, -N<3>, -CN, alquilo C<1.9>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2>-6, cicloalquilo C<3 -15>, haloalquilo C<1.8>, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O(alquilo C<1.9>), -O(alquenilo C<2 -6>), -O(alquinilo C<2 -6>), -O(cicloalquilo C<3 -15>), -O(haloalquilo C<1.8>), -O(arilo), -O(heteroarilo), - O(heterociclilo), -NH<2>, -NH(alquilo C<1>. <9>), -NH(alquenilo C<2 -6>), -NH(alquinilo C<2 -6>), -NH(cicloalquilo C<3 -15>), -NH(haloalquilo C<1-8>), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(C1-9 alquilo)<2>, -N(C<2-6>alquenilo)<2>, -N(C<2-6>alquinil)<2>, -N(C3-15 cicloalquilo)<2>, -N(C<1-8>haloalquilo)<2>, -N(arilo)<2>, -N(heteroarilo)<2>, -N(heterociclilo)<2>, -N(alquilo C1-9)(alquenilo C<2 -6>), -N(alquilo C<1>. <9>)(alquinilo C<2 -6>), -N(alquilo C<1-9>)(cicloalquilo C<3-15>), -N(C1-9 alquilo)(C<1-8>haloalquilo), -N(C1-9 alquilo)(arilo), -N(C<1>-<9>alquilo)(heteroarilo), -N(C<1-9>alquilo)(heterociclilo), -C(O)(C<1-9>alquilo), -C(O)(C<2-6>alquenilo), -C(O)(alquinilo C<2>-6), -C(O)(cicloalquilo C<3 -15>), -C(O)(haloalquilo C<1-8>), -C(O)(arilo), -C(O)(heteroarilo), -C(O)(heterociclilo), -C(O)O(alquilo C<1 -9>), -C(O)O(C<2-6>alquenilo), -C(O)O(C<2-6>alquinil), -C(O)O(C<3-15>cicloalquilo), -C(O)O(C<1>-8 haloalquilo), -C(O)O(arilo), -C(O)O(heteroarilo), -C(O)O(heterociclilo), -C(O)NH<2>, -C(O)NH(alquilo C<1-9>), -C(O)NH(alquenilo C<2 -6>), -C(O)NH(alquinilo C<2 -6>), -C(O)NH(cicloalquilo C<3 -15>), -C(O)NH(C<1-8>haloalquilo), -C(O)NH(arilo), -C(O)NH(heteroarilo), -C(O)NH(heterociclilo), -C(O)N(alquilo C<1-9>)<2>, -C(O)N(alquenilo C<2 -6>)<2>, -C(O)N(alquinilo C<2 -6>)<2>, -C(O)N(cicloalquilo C<3 -15>)<2>, -C(O)N(haloalquilo C<1-8>)<2>, -C(O)N(arilo)<2>, -C(O)N(heteroarilo)<2>, -C(O)N(heterociclilo)<2>, -NHC(O)(alquilo C<1-9>), -NHC(O)(alquenilo C<2 -6>), -NHC(O)(alquinilo C<2 -6>), -NHC(O)(cicloalquilo C<3 -15>), -NHC(O)(haloalquilo C<1-8>), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(alquilo C<1-9>), -NHC(O)O(alquenilo C<2 -6>), -NHC(O)O(alquinilo C<2-6>), -NHC(O)O(cicloalquilo C<3 -15>), -NHC(O)O(C<1-8>haloalquilo), -NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH(alquilo C<1-9>), -NHC(O)NH(alquenilo C<2 -6>), -NHC(O)NH(alquinilo C<2 -6>), -NHC(O)NH(cicloalquilo C<3-15>), -NHC(O)NH(haloalquilo C<1-8>), -NHC(O)NH(arilo), -NHC(O)NH(heteroarilo), -NHC(O)NH(heterociclilo), -<s>H, -S(alquilo C<1-9>), -S(alquenilo C<2 -6>), -S(alquinilo C<2 -6>), -S(cicloalquilo C<3 -15>), -S(haloalquilo C<1-8>), -S(arilo), -S(heteroarilo), -S(heterociclilo), -NHS(O)(alquilo C<1 -9>), -N(alquilo C<1-9>)S(O)(alquilo C<1-9>), -S(O)N(alquilo C<1-9>)<2>, -S(O)(alquilo C<1-9>), -S(O)(NH)(alquilo C<1 -9>), -S(O)(alquenilo C<2 -6>), -S(O)(alquinilo C<2>-6), -S(O)(cicloalquilo C<3 -15>), -S(O)(haloalquilo C<1 -8>), -S(O)(arilo), -S(O)(heteroarilo), -S(O)(heterociclilo), -S(O)<2>(alquilo C<1.9>), -S(O)<2>(alquenilo C<2 -6>), -S(O)<2>(alquinilo C<2-6>), -s(O)<2>(cicloalquilo C<3 -15>), -S(O)<2>(haloalquilo C<1>. 8), -S(O)<2>(arilo), -S(O)<2>(heteroarilo), -S(O)<2>(heterociclilo), -S(O)<2>NH(alquilo C<1-9>), o -S(O)<2>N(alquilo C<1-9>)<2>; donde cualquier alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro halo, alquilo C<1-9>, haloalquilo C<1-8>, -OH, -NH<2>, -NH(alquilo C<1-9>), -NH(cicloalquilo C<3 -15>), -NH(haloalquilo C<1>-8), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(alquilo C<1 -9>)<2>, -N(cicloalquilo C<3 -15>)<2>, -NHC(O)(cicloalquilo C<3 -15>), -NHC(O)(haloalquilo C<1-8>), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(alquilo C<1-9>), -NHC(O)O(alquinilo c ^ ), -NHC(O)O(cicloalquilo C<3 -15>), -NHC(O)O(haloalquilo C<1 -8>), -NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH(alquilo C<1 -9>), -S(O)(NH)(alquilo C<1 -9>), S(O)<2>(alquilo C<1 -9>), -S(O)<2>(cicloalquilo C<3 -15>), -S(O)<2>(haloalquilo C<1-8>), -S(O)<2>(arilo), -S(O)<2>(heteroarilo), -S(O)<2>(heterociclilo), -S(O)<2>NH(alquilo C<1-9>), -S(O)<2>N(alquilo C<1-9>)<2>, -O(cicloalquilo C<3 -15>), -O(haloalquilo C<1-8>), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(heterociclilo), o -O(alquilo C<1-9>); m es 0, 1 ó 2; o una sal, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado del mismo farmacéuticamente aceptable; en el que la enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en (A) enfermedad de Crohn, y (B) colitis ulcerosa.2 2. El compuesto para uso de la reivindicación 1, en el que: (a) R2 es hidrógeno y/o m es 0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) el compuesto tiene la fórmula IIA:
    en la que R1, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o (c) el compuesto tiene la Fórmula IIIA:
    en la que R1, R4, R5, R6 y Z3 son como se definen en la reivindicación 1, W, X e Y son cada uno independientemente N o C; y n es 1, 2 ó 3; o una sal, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado del mismo farmacéuticamente aceptable. 3. El compuesto para uso de la reivindicación 1 o 2, en el que (i) R5 es hidrógeno, halo, -CN, O-R7, -S(O)-R7, -S(O)<2>R7, -S(O)<2>N(R7)<2>, -C(O)R7, -C(O)N(R7)<2>, alquilo C<1.9>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, cicloalquilo C<3 -15>, arilo, heterociclilo o heteroarilo; donde cada alquilo C<1-9>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, cicloalquilo C<3 -15>, arilo, heterociclilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z5, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o R5 es hidrógeno, halo, -CN, -C(O)R7, -O-R7, -S(O)<2>R7 o heteroarilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; y/o (ii) R6 es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y/o (iii) R1 es -O-R7, alquilo C<1-9>, cicloalquilo C<3 -15>, heterociclilo, arilo o heteroarilo; y dicho C<1-9>alquilo, C<3-15>cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -CN, -O-R12, -S(O)<2>R12, alquilo C<1-9>, haloalquilo C<1 -9>, cicloalquilo C<3 -15>, heterociclilo y arilo, donde dicho cicloalquilo C<3-15>puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C<1-9>y haloalquilo C<1-9>, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o R1 es alquilo C<1-9>, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halo, -CN, -O-R12, -S(O)<2>R12, cicloalquilo C<3 -15>, heterociclilo y arilo, en los que dicho cicloalquilo C<3-15>o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo C<1-9>y haloalquilo C<1.9>, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o bien R1 es un cicloalquilo C<3 -15>, heteroarilo o heterociclilo, en el que dicho cicloalquilo C<3 -15>, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halo, -CN,-O-R12, alquilo C<1-9>y arilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o bien R1 es heterociclilo o heteroarilo, en el que dicho heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halo y alquilo C<1-9>, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o bien R1 es arilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -CN, -O-R7, alquilo C<1-9>y arilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o R1 es arilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halo, -O-R7, y alquilo C<1 -9>, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 4. El compuesto para uso de la reivindicación 2(c), en el que (1) W es N, X es N-Z3, e Y es C-Z3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y/o (2) Z3 es hidrógeno o alquilo C<1-9>opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -O-R12, -C(O)OR12, -OC(O)-R12, -N(R13)(R14), -N(R13)<2>(R14)+, -C(O)N(R12)-S(O)<2>R12, alquilo C<1-9>, heterociclilo, arilo y heteroarilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o bien Z3 es un cicloalquilo C<3-15>, heterociclilo, arilo o heteroarilo; y dicho cicloalquilo C<3 -15>, heterociclilo, arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -OR12, -C(O)-R12, -C(O)O-R12, -OC(O)-R12, -N(R13)(R14), -N(R13)<2>(R14)+, alquilo C<1 -9>, haloalquilo C<1 -8>, hidroxialquilo C<1.8>, cicloalquilo C<3 -15>, heterociclilo y heteroarilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 5. El compuesto para uso de la reivindicación 1 que tiene la Fórmula VIIIA:
    donde Z3, R1, R4, R5 y R6 son como se definen en la reivindicación 1, y Z9 es hidrógeno, halo, - CN, o -O-R12; o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado del mismo. 6. El compuesto para uso de la reivindicación 5, en el que: Z3 es hidrógeno, alquilo C<1-9>, cicloalquilo C<3 -15>, heterociclilo, arilo o heteroarilo; donde dicho alquilo C<1 -9>, cicloalquilo C<3-15>o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -C(O)O-R12, -OC(O)-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -C(O)N(R12)-S(O)<2>R12, alquilo C<1-9>, haloalquilo C<1.8>, hidroxialquilo C<1.8>, cicloalquilo C<3 -15>, arilo, heterociclilo y heteroarilo; Z9 es hidrógeno; R1 es alquilo C<1.9>, cicloalquilo C<3 -15>, heterociclilo, arilo o heteroarilo; donde dicho alquilo C<1.9>, heterociclilo, arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -CN, -O-R12, -S(O)<2>R12, alquilo C<1-9>, haloalquilo C<1 -9>, heterociclilo y arilo, donde dicho cicloalquilo C<3-15>puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C<1-9>y haloalquilo C<1-9>; R4 es heterociclilo o heteroarilo; en el que dicho heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -OR12, -C(O)-R12, -N(R13)(R14), alquilo C<1-9>, haloalquilo C<1-9>y heterociclilo; R5 es -CN, halo, -O-R7 o -S(O)<2>R7; R6 es hidrógeno; cada R7 es independientemente hidrógeno o alquilo C<1-9>; donde dicho alquilo C<1-9>puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -O(alquilo C<1-9>) y arilo; cada R12 es independientemente hidrógeno, alquilo C<1-9>o heterociclilo; donde dicho alquilo C<1-9>puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -O(alquilo C<1-9>) y arilo; y cada R13 y R14 es independientemente hidrógeno o alquilo C<1-9>; donde dicho alquilo C<1.9>puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -O(alquilo C<1-9>) y arilo; o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros del mismo. 7. El compuesto para uso de la reivindicación 6, en el que Z3 es cicloalquilo C<3-15>opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -Cn , halo, -C(O)-R12, -OC(O)-R12, -C(O)N(R13)(R14), alquilo C<1-9>, haloalquilo C<1.8>, hidroxialquilo C<1.8>, cicloalquilo C<3 -15>, y heteroarilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o Z3 es heterociclilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por -O-R12, -C(O)O-R12, alquilo C<1 -9>, haloalquilo C<1.8>, hidroxialquilo C<1.8>y heterociclilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 8. El compuesto para uso de la reivindicación 5 o 6, en el que R5 es ciano o halo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o R6 es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 9. El compuesto para uso de cualquier reivindicación precedente, en el que (i) R4 es heterociclilo o heteroarilo; y dicho heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -N(R13)(R14), alquilo C<1 -9>, haloalquilo C<1-9>y heterociclilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; (ii) R4 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -N(R13)(R14), alquilo C<1-9>, haloalquilo C<1-9>y heterociclilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; (iii) R4 es heterociclilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -N(R13)(R14), alquilo C<1-9>, haloalquilo C<1-9>y heterociclilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que cada Z<4>de (iv) a (vi) puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -N(R<13>)(R14), alquilo C<1>-<9>, haloalquilo Ci-gy heterociclilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; (vii) R<4>es
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