ES3036963T3 - Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof - Google Patents

Abstract

Se describen aquí composiciones de compuestos antimicrobianos, composiciones farmacéuticas, su método de uso y preparación. Algunas realizaciones se refieren a derivados del ácido borónico y su uso como agentes terapéuticos, por ejemplo, inhibidores de β-lactamasa (BLI). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Derivados del ácido borónico y usos terapéuticos de los mismos

FONDO

Campo

[0001] La presente solicitud está relacionada con los campos de la química y la medicina. Más concretamente, la presente solicitud se refiere a compuestos antimicrobianos de ácido borónico, composiciones, su preparación y su uso como agentes terapéuticos. La invención se define en las reivindicaciones adjuntas.

Descripción de la Técnica Relacionada

[0002] Los antibióticos han sido herramientas eficaces en el tratamiento de enfermedades infecciosas durante el último medio siglo. Desde el desarrollo de la terapia antibiótica hasta finales de la década de 1980, el control de las infecciones bacterianas fue casi total en los países desarrollados. Sin embargo, ante la presión del uso de antibióticos, se han generalizado múltiples mecanismos de resistencia que amenazan la utilidad clínica de la terapia antibacteriana. El aumento de cepas resistentes a los antibióticos ha sido especialmente común en los grandes hospitales y centros asistenciales. Las consecuencias del aumento de cepas resistentes incluyen una mayor morbilidad y mortalidad, una hospitalización más prolongada de los pacientes y un incremento de los costes de tratamiento.

[0003] Diversas bacterias han desarrollado enzimas desactivadoras de p-lactámicos, a saber, p-lactamasas, que contrarrestan la eficacia de los diversos antibióticos p-lactámicos, Las p-lactamasas pueden agruparse en 4 clases basadas en sus secuencias de aminoácidos, a saber, las clases A, B, C y D de Ambler, Las enzimas de las clases A, C y D incluyen p-lactamasas de serina de sitio activo, y las enzimas de la clase B, que se encuentran con menos frecuencia, son dependientes de Zn. Estas enzimas catalizan la degradación química de los antibióticos p-lactámicos, volviéndolos inactivos. Algunas p-lactamasas pueden transferirse entre distintas cepas y especies bacterianas. La rápida propagación de la resistencia bacteriana y la evolución de cepas multirresistentes limitan gravemente las opciones de tratamiento con p-lactámicos disponibles.

[0004] El aumento de cepas bacterianas que expresan p-lactamasa de clase D, comoAcinetobacter baumannii,se ha convertido en una amenaza emergente multirresistente. Las cepas deA, baumanniiexpresan p-lactamasas de clase A, C y D. Las p-lactamasas de clase D, como las familias OXA, son especialmente eficaces para destruir los antibióticos plactámicos de tipo carbapenem, por ejemplo, el imipenem, el carbapenems activo componente del Primaxin® de Merck (Montefour, K, et al., Crit. Care Nurse 2008, 28, 15; Perez, F, et al., Expert Rev, Anti Infect. Ther. 2008, 6, 269; Bou, G,; Martinez-Beltran, J., Antimicrob. Agents Chemother. 2000, 40, 428, 2006, 50, 2280; Bou, G, et al., J, Antimicrob. Agents Chemother. 2000, 44, 1556). Esto ha impuesto una amenaza acuciante al uso eficaz de los medicamentos de esa categoría para tratar y prevenir las infecciones bacterianas. De hecho, el número de p-lactamasas de serina catalogadas ha pasado de menos de diez en la década de 1970 a más de 300 variantes. Estas cuestiones propiciaron el desarrollo de cinco "generaciones" de cefalosporinas. Cuando se introdujeron inicialmente en la práctica clínica, las cefalosporinas de espectro extendido resistían la hidrólisis por las p-lactamasas de clase A prevalentes, TEM-1 y SHV-1. Sin embargo, el desarrollo de cepas resistentes por la evolución de sustituciones de un solo aminoácido en TEM-1 y SHV-1 dio lugar a la aparición del fenotipo de p-lactamasa de espectro extendido (ESBL).

[0005] Recientemente se han desarrollado nuevas p-lactamasas que hidrolizan la clase carbapenem de antimicrobianos, incluidos imipenem, biapenem, doripenem, meropenem y ertapenem, así como otros antibióticos p-lactámicos. Estas carbapenemasas pertenecen a las clases moleculares A, B y D, Las carbapenemasas de clase A del tipo KPC predominan enKlebsiella pneumoniae,pero ahora también se han descrito en otrasEnterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosayAcinetobacter baumannii.La carbapenemasa KPC se describió por primera vez en 1996 en Carolina del Norte, pero desde entonces se ha diseminado ampliamente por Estados Unidos. Ha sido especialmente problemática en la zona de Nueva York, donde se han notificado varios casos de propagación en hospitales importantes y de morbilidad en pacientes. Estas enzimas también se han notificado recientemente en Francia, Grecia, Suecia, Reino Unido, y recientemente se ha notificado un brote en Alemania. El tratamiento de cepas resistentes con carbapenems puede asociarse a malos resultados.

[0006] Las metalo-p-lactamasas de clase B dependientes de zinc están representadas principalmente por los tipos VIM, IMP y NDM. Lasneumonías K,productoras de IMP y VIM se observaron por primera vez en la década de 1990 en Japón y en 2001 en el sur de Europa, respectivamente. Las cepas positivas a IMP siguen siendo frecuentes en Japón y también han causado brotes hospitalarios en China y Australia. Sin embargo, la difusión deEnterobacteriaceaeproductoras de IMP en el resto del mundo parece ser algo limitada. Las enterobacterias productoras de VIM pueden aislarse con frecuencia en los países mediterráneos, alcanzando proporciones epidémicas en Grecia. El aislamiento de cepas productoras de VIM sigue siendo bajo en el norte de Europa y en Estados Unidos. En marcado contraste, una característica de los aislados deK,pneumoniaproductores de NDM ha sido su rápida diseminación desde su epicentro, el subcontinente indio, a Europa Occidental, Norteamérica, Australia y Extremo Oriente. Además, los genes NDM se han propagado rápidamente a otras especies distintas deK, pneumonia.

[0007]Las carbapenemasas de clase D expresadas por plásmidos pertenecen al tipo OXA-48. Laneumonía K.productora de OXA-48 se detectó por primera vez en Turquía en 2001. Oriente Medio y el norte de África siguen siendo los principales focos de infección. Sin embargo, el reciente aislamiento de organismos productores del tipo OXA-48 en India, Senegal y Argentina sugiere la posibilidad de una expansión mundial. El aislamiento de OXA-48 en bacterias distintas deK. pneumoníasubraya el potencial de propagación de OXA-48.

[0008]El tratamiento de cepas que producen cualquiera de estas carbapenemasas con carbapenems puede asociarse a malos resultados.

[0009]Otro mecanismo de resistencia mediada por p-lactamasa a los carbapenems implica la combinación de mecanismos de permeabilidad o eflujo combinados con la hiperproducción de beta-lactamasas. Un ejemplo es la pérdida de una porina combinada con la hiperproducción de betalactamasa ampC, que provoca resistencia al imipenem enPseudomonas aerugínosa.La sobreexpresión de la bomba de eflujo combinada con la hiperproducción de la p-lactamasa ampC también puede provocar resistencia a un carbapenem como el meropenem.

[0010]El documento D1 (WO 2018/005662) se refiere a composiciones de compuestos antimicrobianos, composiciones farmacéuticas, el método de uso y la preparación de las mismas. Algunas realizaciones de D1 se refieren a derivados de ácido borónico y su uso como agentes terapéuticos, por ejemplo, inhibidores de B-lactamasa (BLI).

[0011]Así pues, existe la necesidad de mejorar las terapias que utilizan inhibidores de p-lactamasas (BLI).

RESUMEN

[0012]La invención se define en las reivindicaciones adjuntas.

[0013]La invención descrita en el presente documento se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura:

y un excipiente farmacéuticamente aceptable; y comprende además un medicamento adicional, en el que el medicamento adicional es cefiderocol.

[0014]En algunas realizaciones, la sal farmacéuticamente aceptable puede ser una sal de metal alcalino o una sal de amonio. En algunas realizaciones, la sal de sodio puede ser

En otras realizaciones, la sal de sodio puede ser

[0015]La invención descrita en el presente documento se refiere a un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura:

para tratar una infección bacteriana en combinación con un medicamento adicional, en el que el medicamento adicional es cefiderocol.

[0016] En algunas realizaciones, la infección puede comprender una bacteria seleccionada del grupo que consiste en Pseudomonas acidovorans, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas putida, Burkholderia cepacia, Aeromonas hydrophilia, Francisella tularensis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Acinetobacter baumannii, Bordetella pertussis, Bordetella para pertussis, Bordetella bronchiseptica, Haemophilus ducreyi, Pasteurella multocida, Pasteurella haemolytica, Branhamella catarrhalis, Borrelia burgdorferi, Kingella, Gardnerella vaginalis, Bacteroides distasonis, grupo de homología Bacteroides 3452A, Clostridium difficile, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium leprae, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium ulcerans, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus hyicus subsp, hyicus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis y Staphylococcus saccharolyticus.

[0017] En otras realizaciones, la infección puede comprender una bacteria seleccionada del grupo que consiste en Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Stenotrophomonas maltophilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus, Helicobacter pylori, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Moraxella, Bacteroides fragilis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii y Bacteroides splanchnicus.

[0018] En algunas realizaciones específicas, la infección puede comprender la bacteriaPseudomonas aeruginosa.En otras realizaciones específicas, la infección puede comprender la bacteriaAcinetobacter baumannii.

[0019] En algunas realizaciones, el compuesto y el medicamento adicional pueden administrarse simultáneamente. En otras realizaciones, el compuesto y el medicamento adicional pueden administrarse secuencialmente.

[0020] En algunas realizaciones específicas, la infección puede comprender la bacteriaPseudomonas aeruginosa.En otras realizaciones específicas, la infección puede comprender la bacteriaAcinetobacter baumannii.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

[0021]

La FIGURA 1A muestra la distribución de la concentración inhibitoria mínima de las combinaciones del Compuesto 1 frenteal Acinetobacter baumannii resistente al carbapenem.

La FIGURA 1B muestra la distribución de la concentración inhibitoria mínima de las combinaciones del Compuesto 1 contrael Acinetobacter baumanniiresistente a Carbapenem que tiene una Carbapenemasa definida.

La FIGURA 2 muestra la distribución de la concentración inhibitoria mínima de meropenem, cefepime y ceftolozane solos y con el Compuesto 1 a 8 pg/mL paraEnterobacteriaceaeresistentes al carbapenem. La figura muestra los datos delas enterobacteriasresistentes a los carbapenemes que carecen de metalo-p-lactamasas (sin MBL; N=264) y que tienen metalo-p-lactamasas (MBL; N=145).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS REALIZACIONES

Compuestol

[0022] En el presente documento se proporcionan composiciones que incluyen el Compuesto 1,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que contenga una fracción de ácido borónico. El Compuesto 1 puede actuar como agente antimicrobiano y/o como potenciador de agentes antimicrobianos.

[0023] En algunas realizaciones, las sales farmacéuticamente aceptables se seleccionan entre sales de metales alcalinos o sales de amonio. En una realización, las sales farmacéuticamente aceptables son sales sódicas, incluidas las sales disódicas.

[0024] En algunas realizaciones, debido al fácil intercambio de ésteres de boro, el Compuesto 1 aquí descrito puede convertirse o existir en equilibrio con formas alternativas. En consecuencia, en algunas realizaciones, el Compuesto 1 descrito en el presente documento puede existir en combinación con una o más de estas formas. Por ejemplo, como se muestra a continuación, el Compuesto 1 aquí divulgado puede existir en un monoéster de boronato cíclico con la estructura del Compuesto 1-a dependiendo del medio. A continuación, se muestra una ecuación de equilibrio ejemplar entre el Compuesto 1 y el Compuesto 1-a en medio acuoso:

Definiciones

[0025] Salvo que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que comúnmente entiende una persona con conocimientos ordinarios en la técnica. En caso de que existan varias definiciones de un término, prevalecerán las de esta sección, salvo que se indique lo contrario. Tal como se utilizan en esta especificación y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un/una" incluyen referencias plurales a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. El uso de "o" o "y" significa "y/o" a menos que se indique lo contrario. Además, el uso del término "incluido", así como otras formas, como "incluye", "que incluye" e "incluido", no es limitativo. Tal como se utilizan en esta especificación, ya sea en una frase transitoria o en el cuerpo de la reivindicación, los términos "comprende(n)" y "que comprende(n)" deben interpretarse con un significado abierto. Es decir, los términos deben interpretarse como sinónimos de las frases "teniendo al menos" o "incluyendo al menos". Cuando se utiliza en el contexto de un proceso, el término "que comprende" significa que el proceso incluye al menos los pasos mencionados, pero puede incluir pasos adicionales. Cuando se utiliza en el contexto de un compuesto, composición o dispositivo, el término "que comprende" significa que el compuesto, composición o dispositivo incluye al menos las características o componentes mencionados, pero también puede incluir características o componentes adicionales.

[0026] "Sujeto", tal como se utiliza aquí, significa un humano o un mamífero no humano, por ejemplo, un perro, un gato, un ratón, una rata, una vaca, una oveja, un cerdo, una cabra, un primate no humano o un ave, por ejemplo, un pollo, así como cualquier otro vertebrado o invertebrado.

[0027] El término "mamífero" se utiliza en su sentido biológico habitual. Por lo tanto, incluye específicamente, pero no se limita a, primates, incluidos los simios (chimpancés, simios, monos) y los seres humanos, ganado vacuno, caballos, ovejas, cabras, cerdos, conejos, perros, gatos, roedores, ratas, ratones cobayas, o similares.

[0028] El término "portador farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardadores de la absorción y similares. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Salvo en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas. Además, pueden incluirse diversos adyuvantes de uso común en la técnica. Las consideraciones para la inclusión de diversos componentes en composiciones farmacéuticas se describen, por ejemplo, en Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press.

[0029] Un efecto terapéutico alivia, en cierta medida, uno o más de los síntomas de una enfermedad o afección, e incluye la curación de una enfermedad o afección. "Curar" significa eliminar los síntomas de una enfermedad o afección; sin embargo, pueden existir ciertos efectos a largo plazo o permanentes incluso después de obtener la curación (como daños extensos en los tejidos).

"Tratar", "tratamiento" o "en tratamiento", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a la administración de un compuesto o composición farmacéutica a un sujeto con fines profilácticos y/o terapéuticos. El término "tratamiento profiláctico" se refiere al tratamiento de un sujeto que aún no presenta síntomas de una enfermedad o afección, pero que es susceptible de padecer una enfermedad o afección concreta, o que corre el riesgo de padecerla, por lo que el tratamiento reduce la probabilidad de que el paciente desarrolle la enfermedad o afección. El término "tratamiento terapéutico" se refiere a la administración de un tratamiento a un sujeto que ya padece una enfermedad o afección.

[0031] Los compuestos aquí divulgados pueden existir en una o más formas cristalinas o amorfas. A menos que se indique lo contrario, todas estas formas se incluyen en el ámbito de los compuestos aquí descritos, incluidas las formas polimórficas. Además, algunos de los compuestos aquí descritos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes. A menos que se indique lo contrario, dichos solvatos se incluyen en el ámbito de los compuestos aquí divulgados.

[0032] El experto reconocerá que las estructuras descritas en el presente documento pueden ser formas de resonancia o tautómeros de compuestos que pueden ser representados equitativamente por otras estructuras químicas, incluso cuando cinéticamente; el experto reconoce que tales estructuras pueden representar sólo una porción muy pequeña de una muestra de tal compuesto(s). Tales compuestos se consideran dentro del ámbito de las estructuras representadas, aunque tales formas de resonancia o tautómeros no se representan en el presente documento.

[0033] Los isótopos pueden estar presentes en los compuestos descritos. Cada elemento químico representado en una estructura compuesta puede incluir cualquier isótopo de dicho elemento. Por ejemplo, en la estructura de un compuesto se puede revelar explícitamente un átomo de hidrógeno o entender que está presente en el compuesto. En cualquier posición del compuesto en la que pueda estar presente un átomo de hidrógeno, el átomo de hidrógeno puede ser cualquier isótopo del hidrógeno, incluyendo pero no limitándose al hidrógeno-1 (protio) y al hidrógeno-2 (deuterio). Por lo tanto, la referencia a un compuesto abarca todas las formas isotópicas potenciales, a menos que el contexto indique claramente lo contrario.

[0034] "Solvato" se refiere al compuesto formado por la interacción de un disolvente y un compuesto descrito en el presente documento, un metabolito o una sal del mismo. Los solvatos adecuados son solvatos farmacéuticamente aceptables, incluidos los hidratos.

[0035] El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de un compuesto, que no son biológicamente o de otro modo indeseables para su uso en un producto farmacéutico. En muchos casos, los compuestos del presente documento son capaces de formar sales ácidas y/o básicas en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos. Pueden formarse sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Los ácidos inorgánicos de los que pueden derivarse sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. Los ácidos orgánicos de los que pueden derivarse sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares. Pueden formarse sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables con bases inorgánicas y orgánicas. Las bases inorgánicas de las que pueden derivarse sales incluyen, por ejemplo, sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares; particularmente preferidas son las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las bases orgánicas de las que pueden derivarse sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluidas las aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas, resinas básicas de intercambio iónico y similares, específicamente como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina y etanolamina. Muchas sales de este tipo son conocidas en la técnica, como se describe en WO 87/05297, Johnston et al., publicado el 11 de septiembre de 1987.

[0036] Algunos ejemplos de sales de adición de base farmacéuticamente aceptables del Compuesto 1 o 1-a divulgados en el presente documento tienen la estructura del Compuesto 1' o Compuesto 1-a':

donde cada uno de Z ® y R puede seleccionarse independientemente entre un catión de metal alcalino o un catión de amodio (NH4+).

[0037]Algunos ejemplos de sales de adición de base farmacéuticamente aceptables del Compuesto 1 o 1-a aquí divulgados tienen la estructura del Compuesto 1" o Compuesto 1-a":

donde cada R puede seleccionarse independientemente entre un catión de metal alcalino o un catión de amodio (NH4+).

[0038]En algunas realizaciones, la sal del compuesto 1 tiene la estructura

En otras realizaciones, la sal del Compuesto 1 tiene la estructura

[0039]En algunas realizaciones, la sal del compuesto 1-a tiene la estructura

En otras realizaciones, la sal del Compuesto 1-a tiene la estructura

Métodos de Preparación

[0040]Los compuestos 1 y 1-a pueden sintetizarse por el método descrito en el Ejemplo 1, por modificación de este método, o usando métodos divulgados en la Publicación Internacional de Patentes Nos. WO 2018/005662 y WO 2018/075084. Las formas de modificar la metodología incluyen, entre otras, la temperatura, el disolvente, los reactivos, etc., conocidos por los expertos en la materia. En general, durante cualquiera de los procesos de preparación de los compuestos aquí divulgados, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas en cuestión. Esto puede conseguirse mediante grupos protectores convencionales, como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry (ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973); y P.G.M. Green, T.W. Wutts, Protecting Groups in Organic Synthesis (3a ed.) Wiley, Nueva York (1999), Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa posterior conveniente utilizando métodos conocidos en la técnica. Las transformaciones de química sintética útiles para sintetizar los compuestos aplicables son conocidas en la técnica e incluyen, por ejemplo, las descritas en R, Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989, o L, Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1995. Las rutas mostradas y descritas aquí son sólo ilustrativas y no pretenden, ni deben interpretarse, para limitar el alcance de las reivindicaciones de ninguna manera. Los expertos en la materia podrán reconocer modificaciones de las síntesis divulgadas e idear rutas alternativas basadas en lo aquí divulgado; todas estas modificaciones y rutas alternativas están dentro del alcance de las reivindicaciones.

Administración y Composiciones Farmacéuticas

[0041]La combinación del Compuesto 1 o 1-a y el medicamento adicional se administran a dosis terapéuticamente eficaces. El medicamento adicional es el cefiderocol. Aunque aún no se han optimizado los niveles de dosificación en humanos para los compuestos y medicamentos adicionales aquí descritos, en general, una dosis diaria puede ser de aproximadamente 0,25 mg/kg a aproximadamente 120 mg/kg o más de peso corporal, de aproximadamente 0,5 mg/kg o menos a aproximadamente 70 mg/kg, de aproximadamente 1,0 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, o de aproximadamente 1,5 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal. Así, para la administración a una persona de 70 kg, el intervalo de dosificación sería de aproximadamente 17 mg al día a aproximadamente 8000 mg al día, de aproximadamente 35 mg al día o menos a aproximadamente 7000 mg al día o más, de aproximadamente 70 mg al día a aproximadamente 6000 mg al día, de aproximadamente 100 mg al día a aproximadamente 5000 mg al día, o de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 3000 mg al día. La cantidad de compuesto activo y de medicamento adicional administrado dependerá, por supuesto, del sujeto y del estado de la enfermedad que se esté tratando, de la gravedad de la aflicción, de la forma y el horario de administración y del criterio del médico prescriptor.

[0042]La administración de la combinación del Compuesto 1 o 1-a y el medicamento adicional descrito en el presente documento o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos puede realizarse a través de cualquiera de los modos de administración aceptados para agentes que tienen utilidades similares, incluidos, entre otros, por vía oral, subcutánea, intravenosa, intranasal, tópica, transdérmica, intraperitoneal, intramuscular, intrapulmonar, vaginal, rectal o intraocular.

[0043]La combinación del Compuesto 1 o 1-a y medicamentos adicionales útiles según se describe en el presente documento puede formularse en composiciones farmacéuticas para su uso en el tratamiento de estas afecciones. En algunas realizaciones, el Compuesto 1 o 1-a y el medicamento adicional pueden formularse en composiciones farmacéuticas separadas, mientras que en otras realizaciones, el Compuesto 1 o 1-a y el medicamento adicional pueden formularse en la misma composición farmacéutica. Se utilizan técnicas estándar de formulación farmacéutica, como las divulgadas en la obra de Remington The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005). Por consiguiente, algunas realizaciones incluyen composiciones farmacéuticas que comprenden: (a) una cantidad segura y terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento (incluidos enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, polimorfos y solvatos de los mismos), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y (b) un portador, diluyente, excipiente o combinación de los mismos farmacéuticamente aceptable.

[0044]Algunas realizaciones incluyen composiciones que contienen un portador farmacéuticamente aceptable. El término "portador farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardadores de la absorción y similares. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Salvo en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas. Además, pueden incluirse diversos adyuvantes de uso común en la técnica. Las consideraciones para la inclusión de diversos componentes en composiciones farmacéuticas se describen, por ejemplo, en Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press.

[0045]Algunos ejemplos de sustancias, que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables o componentes de los mismos, son azúcares, como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados, como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y metilcelulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; lubricantes sólidos, como ácido esteárico y estearato de magnesio; sulfato de calcio; aceites vegetales, como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de teobroma; polioles, como propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; ácido algínico; emulgentes, como el TWEENS; agentes humectantes, como el lauril sulfato sódico; colorantes; aromatizantes; agentes de tableteado, estabilizantes; antioxidantes; conservantes; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; y soluciones tampón de fosfato.

[0046]La elección de un portador farmacéuticamente aceptable que se utilizará junto con el compuesto en cuestión y el medicamento adicional se determina básicamente por la forma en que se administrarán el compuesto y el medicamento adicional.

[0047]Las composiciones aquí descritas se suministran preferentemente en forma de dosificación unitaria. Tal como se utiliza en el presente documento, una "forma farmacéutica unitaria" es una composición que contiene una cantidad de un compuesto que es adecuada para su administración a un animal, preferiblemente un sujeto mamífero, en una dosis única, de acuerdo con las buenas prácticas médicas. Sin embargo, la preparación de una forma farmacéutica única o unitaria no implica que la forma farmacéutica se administre una vez al día o una vez por ciclo terapéutico. Dichas formas farmacéuticas se contemplan para administrarse una, dos, tres o más veces al día y pueden administrarse como infusión durante un periodo de tiempo (por ejemplo, de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 2-6 horas), o administrarse como infusión continua, y pueden administrarse más de una vez durante un curso de terapia, aunque no se excluye específicamente una única administración. El experto reconocerá que la formulación no contempla específicamente el curso completo de la terapia y tales decisiones se dejan para los expertos en el arte del tratamiento en lugar de la formulación.

[0048]En algunas realizaciones, el Compuesto 1 o el Compuesto 1-a y los medicamentos adicionales divulgados en el presente documento pueden formularse en una forma de dosificación unitaria única adecuada para administrar a un sujeto que lo necesite. En otras realizaciones, el Compuesto 1 o el Compuesto 1-a y los medicamentos adicionales aquí divulgados pueden formularse en formas farmacéuticas unitarias separadas.

[0049]Las composiciones útiles según lo descrito anteriormente pueden estar en cualquiera de una variedad de formas adecuadas para una variedad de vías de administración, por ejemplo, para administración oral, nasal, rectal, tópica (incluyendo transdérmica), ocular, intracerebral, intracraneal, intratecal, intraarterial, intravenosa, intramuscular u otras vías parentales de administración. El experto apreciará que las composiciones orales y nasales comprenden composiciones que se administran por inhalación, y se elaboran utilizando metodologías disponibles. Dependiendo de la vía de administración deseada, pueden utilizarse diversos portadores farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, cargas sólidas o líquidas, diluyentes, hidrótropos, agentes tensioactivos y sustancias encapsulantes. Pueden incluirse materiales opcionales farmacéuticamente activos que no interfieran sustancialmente con la actividad inhibidora del compuesto. La cantidad de portador empleado junto con el compuesto es suficiente para proporcionar una cantidad práctica de material para la administración por dosis unitaria del compuesto. Las técnicas y composiciones para fabricar formas de dosificación útiles en los métodos aquí descritos se describen en las siguientes referencias: Modern Pharmaceutics, 4a Ed., Capítulos 9 y 10 (Banker & Rhodes, editores, 2002); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989); y Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 8th Edition (2004).

[0050]Pueden utilizarse diversas formas de dosificación oral, incluidas formas sólidas como comprimidos, cápsulas, gránulos y polvos a granel. Los comprimidos pueden ser comprimidos, comprimidos triturados, recubiertos entéricos, recubiertos de azúcar, recubiertos con película o comprimidos múltiples, que contengan aglutinantes, lubricantes, diluyentes, agentes desintegradores, colorantes, aromatizantes, agentes inductores del flujo y agentes fundentes adecuados. Las formas de dosificación oral líquida incluyen soluciones acuosas, emulsiones, suspensiones, soluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes, y preparados efervescentes reconstituidos a partir de gránulos efervescentes, que contienen disolventes adecuados, conservantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, diluyentes, edulcorantes, agentes fundentes, agentes colorantes y agentes aromatizantes.

[0051]El portador farmacéuticamente aceptable adecuado para la preparación de formas de dosificación unitarias para administración peroral es bien conocido en la técnica. Los comprimidos comprenden típicamente adyuvantes convencionales farmacéuticamente compatibles como diluyentes inertes, como carbonato de calcio, carbonato de sodio, manitol, lactosa y celulosa; aglutinantes como almidón, gelatina y sacarosa; desintegrantes como almidón, ácido algínico y croscarmelosa; lubricantes como estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Para mejorar las características de fluidez de la mezcla de polvos, pueden utilizarse glidificantes como el dióxido de silicio. Pueden añadirse colorantes, como los colorantes FD&C, para mejorar el aspecto. Los edulcorantes y agentes aromatizantes, como el aspartamo, la sacarina, el mentol, la menta y los aromas frutales, son adyuvantes útiles para los comprimidos masticables. Las cápsulas suelen contener uno o varios de los diluyentes sólidos mencionados anteriormente. La selección de los componentes del portador depende de consideraciones secundarias como el sabor, el coste y la estabilidad de almacenamiento, que no son críticas, y puede realizarlas fácilmente un experto en la técnica.

[0052] Las composiciones perorales también incluyen soluciones líquidas, emulsiones, suspensiones y similares. Los portadores farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación de tales composiciones son bien conocidos en la técnica. Los componentes típicos de los soportes para jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones incluyen etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, sacarosa líquida, sorbitol y agua. Para una suspensión, los agentes de suspensión típicos incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, AVICEL RC-591, tragacanto y alginato sódico; los agentes humectantes típicos incluyen lecitina y polisorbato 80; y los conservantes típicos incluyen metilparabeno y benzoato sódico. Las composiciones líquidas perorales también pueden contener uno o más componentes tales como edulcorantes, agentes aromatizantes y colorantes descritos anteriormente.

[0053] Dichas composiciones también pueden recubrirse por métodos convencionales, normalmente con recubrimientos dependientes del pH o del tiempo, de forma que el compuesto en cuestión se libere en el tracto gastrointestinal en las proximidades de la aplicación tópica deseada, o en varios momentos para prolongar la acción deseada. Tales formas de dosificación incluyen típicamente, pero no se limitan a, uno o más de ftalato de acetato de celulosa, ftalato de polivinilacetato, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, recubrimientos Eudragit, ceras y goma laca.

[0054] Las composiciones aquí descritas pueden incluir opcionalmente otros activos farmacológicos.

[0055] Otras composiciones útiles para lograr la administración sistémica de los compuestos en cuestión incluyen formas farmacéuticas sublinguales, bucales y nasales. Tales composiciones comprenden típicamente una o más sustancias de relleno solubles como sacarosa, sorbitol y manitol; y aglutinantes como acacia, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. También pueden incluirse glidificantes, lubricantes, edulcorantes, colorantes, antioxidantes y aromatizantes.

[0056] Una composición líquida, que está formulada para uso oftálmico tópico, está formulada de tal manera que puede administrarse tópicamente al ojo. La comodidad debe maximizarse en la medida de lo posible, aunque a veces las consideraciones de formulación (por ejemplo, la estabilidad del fármaco) pueden requerir una comodidad inferior a la óptima. En el caso de que no se pueda maximizar la comodidad, el líquido debe formularse de forma que sea tolerable para el paciente para uso oftálmico tópico. Además, un líquido oftálmicamente aceptable debe envasarse para un solo uso o contener un conservante para evitar la contaminación en múltiples usos.

[0057] Para la aplicación oftálmica, a menudo se preparan soluciones o medicamentos utilizando una solución salina fisiológica como vehículo principal. Las soluciones oftálmicas deben mantenerse preferentemente a un pH confortable con un sistema tampón adecuado. Las formulaciones también pueden contener conservantes, estabilizantes y tensioactivos convencionales farmacéuticamente aceptables.

[0058] Los conservantes que pueden utilizarse en las composiciones farmacéuticas aquí divulgadas incluyen, entre otros, cloruro de benzalconio, p Hm B, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico y nitrato fenilmercúrico. Un tensioactivo útil es, por ejemplo, el Tween 80, Asimismo, en las preparaciones oftálmicas aquí descritas pueden utilizarse diversos vehículos útiles. Estos vehículos incluyen, entre otros, alcohol polivinílico, povidona, hidroxipropilmetilcelulosa, poloxámeros, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa y agua purificada.

[0059] Pueden añadirse ajustadores de tonicidad según sea necesario o conveniente. Incluyen, pero no se limitan a, sales, en particular cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol y glicerina, o cualquier otro ajustador de tonicidad oftálmicamente aceptable.

[0060] Pueden utilizarse diversos tampones y medios para ajustar el pH, siempre que el preparado resultante sea oftálmicamente aceptable. Para muchas composiciones, el pH estará entre 4 y 9. Por consiguiente, los tampones incluyen tampones de acetato, tampones de citrato, tampones de fosfato y tampones de borato. Pueden utilizarse ácidos o bases para ajustar el pH de estas formulaciones según sea necesario.

[0061] De manera similar, un antioxidante oftálmicamente aceptable incluye, entre otros, metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, acetilcisteína, butilhidroxianisol e hidroxitolueno butilado.

[0062] Otros componentes excipientes que pueden incluirse en los preparados oftálmicos son los agentes quelantes. Un agente quelante útil es el edetato disódico, aunque también pueden utilizarse otros agentes quelantes en lugar de éste o junto con él.

[0063] Para uso tópico, se emplean cremas, ungüentos, geles, soluciones o suspensiones, etc., que contienen el compuesto aquí divulgado. Por lo general, las formulaciones tópicas pueden estar compuestas por un portador farmacéutico, un cosolvente, un emulsionante, un potenciador de la penetración, un sistema conservante y un emoliente.

[0064] Para la administración intravenosa, los compuestos y composiciones aquí descritos pueden disolverse o dispersarse en un diluyente farmacéuticamente aceptable, como una solución salina o de dextrosa. Pueden incluirse excipientes adecuados para alcanzar el pH deseado, entre otros NaOH, carbonato sódico, acetato sódico, HCl y ácido cítrico. En diversas formas de realización, el pH de la composición final oscila entre 2 y 8, o preferiblemente entre 4 y 7. Los excipientes antioxidantes pueden incluir bisulfito sódico, bisulfito sódico de acetona, formaldehído sódico, sulfoxilato, tiourea y EDTA. Otros ejemplos no limitantes de excipientes adecuados que se encuentran en la composición intravenosa final pueden incluir fosfatos de sodio o potasio, ácido cítrico, ácido tartárico, gelatina y carbohidratos como dextrosa, manitol y dextrano. Otros excipientes aceptables se describen en Powell, et al., Compendium of Excipients for Parenteral Formulations, PDA J Pharm Sci y y Nema et al., Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions, PDA J Pharm Sci and Tech 2011, 65287-332, También pueden incluirse agentes antimicrobianos para conseguir una solución bacteriostática o fungistática, entre otros, nitrato fenilmercúrico, timerosal, cloruro de bencetonio, cloruro de benzalconio, fenol, cresol y clorobutanol.

[0065] Las composiciones para administración intravenosa pueden proporcionarse a los cuidadores en forma de uno más sólidos que se reconstituyen con un diluyente adecuado, como agua estéril, solución salina o dextrosa en agua, poco antes de la administración. En otras formas de realización, las composiciones se suministran en solución lista para administrar por vía parenteral. En otras formas de realización, las composiciones se suministran en una solución que se diluye aún más antes de su administración. En las formas de realización que incluyen la administración de una combinación de un compuesto descrito en el presente documento y otro agente, la combinación puede proporcionarse a los cuidadores como una mezcla, o los cuidadores pueden mezclar los dos agentes antes de la administración, o los dos agentes pueden administrarse por separado.

[0066] La dosis real de los compuestos activos descritos en el presente documento depende del compuesto específico y de la afección a tratar; la selección de la dosis adecuada está dentro de los conocimientos del experto.

Métodos de tratamiento

[0067] Algunas realizaciones de la presente invención incluyen el Compuesto 1 o 1a y un medicamento adicional y composiciones que comprenden el Compuesto 1 o 1a y un medicamento adicional descrito en el presente documento para su uso en métodos de tratamiento de infecciones bacterianas, en los que el medicamento adicional es cefiderocol. Algunos métodos incluyen la administración de la combinación aquí descrita a un sujeto que la necesite, En algunas realizaciones, un sujeto puede ser un animal, por ejemplo, un mamífero (incluido un ser humano), En algunas realizaciones, la infección bacteriana comprende una bacteria descrita en el presente documento, Como se apreciará a partir de lo anterior, los métodos para tratar una infección bacteriana incluyen métodos para prevenir la infección bacteriana en un sujeto en riesgo de la misma,

[0068] En algunas formas de realización, el sujeto es un ser humano.

[0069] Algunas realizaciones incluyen la coadministración del Compuesto 1 o 1-a con el medicamento adicional. Por "coadministración" se entiende que los dos o más agentes pueden encontrarse en el torrente sanguíneo del paciente al mismo tiempo, independientemente de cuándo o cómo se administren realmente, En una realización, los agentes se administran simultáneamente, En una de estas realizaciones, la administración en combinación se lleva a cabo combinando los agentes en una única forma de dosificación, En otra realización, la administración combinada se lleva a cabo combinando los agentes en formas farmacéuticas separadas, En otra realización, los agentes se administran secuencialmente, En una realización, los agentes se administran por la misma vía, como por vía oral o intravenosa, En otra realización, los agentes se administran por diferentes vías, por ejemplo, uno por vía oral y otro por vía intravenosa (i,v,),

[0070] El medicamento adicional es el cefiderocol.

[0071] Algunas realizaciones específicas incluyen la combinación del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con cefiderocol. Otras realizaciones específicas incluyen la combinación del Compuesto 1-a, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con cefiderocol.

[0072] La combinación del Compuesto 1 o Compuesto 1-a y cefiderocol puede incluir además un segundo medicamento adicional. Ejemplos de segundos medicamentos adicionales incluyen un agente antibacteriano, un agente antifúngico, un agente antiviral, un agente antiinflamatorio y un agente antialérgico, En algunas realizaciones, los segundos medicamentos adicionales incluyen un p-lactámico, Ejemplos de tales p-lactámicos incluyen Amoxicilina, Ampicilina (p. ej., Pivampicilina, Hetacilina, Bacampicilina, Metampicilina, Talampicilina), Epicilina, Carbenicilina (Carindacilina), Ticarcilina, Temocilina, Azlocilina, Piperacilina, Mezlocilina, Mecillinam (Pivmecillinam), Sulbenicilina, Bencilpenicilina (G), Clometocilina, Bencilpenicilina benzatínica, Bencilpenicilina procaínica, Azidocilina, Penamecilina, Fenoximetilpenicilina (V), Propicilina, Fenoximetilpenicilina benzatínica, Feneticilina, Cloxacilina (p. ej., Dicloxacilina, Flucloxacilina), Oxacilina, Meticilina, Nafcilina, Faropenem, Biapenem, Doripenem, Ertapenem, Imipenem, Meropenem, Panipenem, Cefazolina, Cefacetrilo, Cefadroxil, Cefalexina, Cefaloglicina, Cefalonio, Cefaloridina, Cefalotina, Cefapirina, Cefatrizina, Cefazedona, Cefazaflur, Cefradina, Cefroxadina, Ceftezol, Cefaclor, Cefamandole, Cefminox, Cefonicid, Ceforanida, Cefotiam, Cefprozil, Cefiderocol, Cefbuperazona, Cefuroxima, Cefuzonam, Cefoxitina, Cefotetán, Cefmetazol, Loracarbef, Cefixima, Ceftazidima, Ceftriaxona, Cefcapeno, Cefdaloxima, Cefdinir, Cefditoren, Cefetamet, Cefmenoxima, Cefodizima, Cefoperazona, Cefotaxima, Cefpimizol, Cefpiramida, Cefpodoxima, Cefsulodina, Cefteram, Ceftibuten, Ceftioleno, Ceftizoxima, Flomoxef, Latamoxef, Cefepime, Cefozopran, Cefpirome, Cefquinome, Ceftobiprole, Ceftaroline, Ceftiofur, Cefquinome, Cefovecin, Aztreonam, Tigemonam y Carumonam,

Indicaciones

[0073] Los compuestos y composiciones que comprenden los compuestos aquí descritos pueden utilizarse para tratar infecciones bacterianas. Las infecciones bacterianas que pueden tratarse con los compuestos, composiciones y métodos aquí descritos pueden comprender un amplio espectro de bacterias, Los organismos ejemplo incluyen bacterias grampositivas, bacterias gramnegativas, bacterias aerobias y anaerobias, comoStaphylococcus, Lactobacillus, Streptococcus, Sarcina, Escherichia, Enterobacter, Klebsiella, Pseudomonas, Acinetobacter, Mycobacterium, Proteus, Campylobacter, Citrobacter, Nisseria, Baccillus, Bacteroides, Peptococcus, Clostridium, Salmonella, Shigella, Serratia, Haemophilus, Brucellay otros organismos,

[0074] Más ejemplos de infecciones bacterianas incluyenPseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas acidovorans, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas putida, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, Aeromonas hydrophilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Francisella tularensis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Bordetella bronchiseptica, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus, Haemophilus ducreyi, Pasteurella multocida, Pasteurella haemolytica, Branhamella catarrhalis, Helicobacter pylori, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Borrelia burgdorferi, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Kingella, Moraxella, Gardnerella vaginalis, Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides 3452A homology group, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Bacteroides splanchnicus, Clostridium difficile, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium leprae, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium ulcerans, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus hyicus subsp. hyicus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis,oStaphylococcus saccharolyticus.

[0075] Algunas realizaciones preferidas están dirigidas al tratamiento de infecciones que comprenden la bacteriaAcinetobacter baumannii.Otras realizaciones preferidas se dirigen al tratamiento de infecciones que comprenden la bacteriaPseudomonas aeruginosa,

[0076] Para ilustrar mejor esta invención, se incluyen los siguientes ejemplos. Por supuesto, los ejemplos no deben interpretarse como una limitación específica de la invención, Las variaciones de estos ejemplos dentro del alcance de las reivindicaciones están dentro del ámbito de un experto en la materia y se consideran dentro del alcance de la invención tal como se describe y reivindica en el presente documento, El lector reconocerá que el experto, armado con la presente divulgación, y la habilidad en el arte es capaz de preparar y utilizar la invención sin ejemplos exhaustivos. Los siguientes ejemplos describen con más detalle la presente invención y se utilizan únicamente con fines ilustrativos, sin que deban considerarse limitativos,

EJEMPLOS

Procedimientos Generales

[0077] Los materiales utilizados en la preparación del derivado de éster de ácido borónico cíclico aquí descrito pueden fabricarse por métodos conocidos o están disponibles comercialmente. Será evidente para el experto que los métodos para preparar precursores y funcionalidad relacionados con los compuestos reivindicados en el presente documento se describen generalmente en la literatura, incluyendo, por ejemplo, los procedimientos descritos en U.S. Patente n,° 7,271,186, Publicación internacional de patente n,° WO 2009/064414 y Publicación internacional de patente n,° WO 2018/005662, En estas reacciones, también es posible utilizar variantes que son conocidas por los expertos en la materia, pero que no se mencionan con mayor detalle, El experto, dada la literatura y esta divulgación, está bien equipado para preparar cualquiera de los compuestos.

[0078] Se reconoce que el experto en el arte de la química orgánica puede fácilmente llevar a cabo manipulaciones sin dirección adicional, es decir, está bien dentro del alcance y la práctica del experto llevar a cabo estas manipulaciones. Entre ellas se incluyen la reducción de compuestos carbonílicos a sus correspondientes alcoholes, oxidaciones, acilaciones, sustituciones aromáticas, tanto electrofílicas como nucleofílicas, eterificaciones, esterificaciones y saponificaciones y similares, Estas manipulaciones se discuten en textos estándar como March Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey y Sundberg, Advanced Organic Chemistry y similares.

[0079] El experto apreciará fácilmente que ciertas reacciones se llevan a cabo mejor cuando otra funcionalidad está enmascarada o protegida en la molécula, evitando así cualquier reacción secundaria indeseable y/o aumentando el rendimiento de la reacción. A menudo, el experto utiliza grupos protectores para lograr dichos rendimientos incrementados o para evitar las reacciones no deseadas. Estas reacciones se encuentran en la literatura y también están dentro del alcance del experto. Pueden encontrarse ejemplos de muchas de estas manipulaciones, por ejemplo, en T. Greene y P. Wuts Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., John Wiley & Sons (2007).

[0080]El siguiente ejemplo se proporciona para orientación del lector y representa métodos preferidos para fabricar el compuesto aquí ejemplificado. Estos métodos no son limitativos, y será evidente que pueden emplearse otras rutas para preparar estos compuestos. Dichos métodos incluyen específicamente la química basada en fases sólidas, incluida la química combinatoria. El experto está completamente equipado para preparar estos compuestos por esos métodos dados la literatura y esta divulgación. La numeración de los compuestos utilizada en los esquemas sintéticos descritos a continuación se refiere únicamente a esos esquemas específicos y no debe interpretarse ni confundirse con la misma numeración en otras secciones de la solicitud.

[0081]Las marcas aquí utilizadas son sólo ejemplos y reflejan materiales ilustrativos utilizados en el momento de la invención. El experto reconocerá que se esperan variaciones en el lote, los procesos de fabricación y similares. Por lo tanto, los ejemplos y las marcas utilizadas en ellos no son limitativos, y no pretenden ser limitativos, sino meramente ilustrativos de cómo un experto puede optar por realizar una o más de las realizaciones de la invención.

EJEMPLO 1

Sal disódica del ácido 5-fluoro-2-hidroxi-1a,7b-dihidro-1H-cicloproparc1H,21benzoxaborin-4-carboxílico (Compuesto1')

[0082]

[0083]El compuesto1Ase preparó a partir del intermedio Boc-t-Butil éster (previamente divulgado en WO 2015/179308) mediante desprotección con TFA seguida de protección con isopropilideno como se describe en el paso 2 del Ejemplo 1.

Etapa 2: Síntesis del compuesto1B

[0084]A la disolución del compuesto 1A (16,0 g, 58 mmol, 1,0 eq) en DMF (50 mL) se añadió ácido acrílico (6,0 mL, 87 mmol, 1,5 eq), TEA (24 mL, 175 mmol, 3 eq), Pd(OAc)2 (651 mg, 2,9 mmol, 0,05 eq) y tri(o-tolil)fosfina (1,77 g, 5,8 mmol, 0,1 eq). La mezcla de reacción se enjuagó con nitrógeno y se agitó a 100°C durante 14 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y el sólido se lavó con HCl 0,2N y DCM para dar un sólido amarillo. El sólido se recristalizó en EtOAc y hexanos para dar el Compuesto1B(8,2 g, 53%) como sólido blanquecino. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): 88.01 (dd, 1H), 7.78 (d,J =16.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.57 (d, J=16.0 Hz, 1H), 1.80 (s, 6H).

Etapa 3: Síntesis del compuesto 1C

[0085] A la suspensión del Compuesto 1B (8,2 g, 30,8 mmol, 1,0 eq) en cloroformo (300 mL) se añadió bromo líquido (1,8 mL, 35,4 mmol, 1,15 eq) gota a gota en 5 minutos a 0°C. La solución de reacción se agitó a 0°C durante 2 horas antes de concentrarla a presión reducida. El sólido amarillo obtenido es el compuesto bruto 1C (14,7 g), que se utilizó directamente para el siguiente paso sin purificación.

Etapa 4: Síntesis del compuesto 1D

[0086] A la solución del Compuesto 1C (14,7 g, 30,8 mmol, 1,0 eq) en DMF (35 mL) se añadió trietilamina (8,6 mL, 61,6 mmol, 2,0 eq) gota a gota en 2 minutos a 0°C. La mezcla de reacción resultante se calentó lentamente hasta rt y se agitó durante 8 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 0,1N y agua. Después de secar sobre Na2SO4, la capa orgánica se concentró y se sometió a cromatografía (hexanos/EtOAc = 3/1 a 1/1) para dar el compuesto 4D (5,5 g) como un sólido blanquecino. 1H NMR (CDCla, 400 MHz): 88.20 (dd, 1H), 7.08 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 6.88 (t,J =8.2 Hz, 1H), 6.55 (d,J =8.0 Hz, 1H), 1.75 (s, 6H).

Etapa 5: Síntesis del compuesto 1E

[0087] La mezcla del Compuesto 1D (700 mg, 2,3 mmol, 1,0 eq), bis((+)pinanediolato)diboro (1,24 g, 3,5 mmol, 1,5 eq), PdCh(dppf) (188 mg, 0,23 mmol, 0,1 eq) y KOAc (450 mg, 4,6 mmol, 2,0 eq) en dioxano (15 mL) se agitó a 60°C durante 2 horas bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 0,1N y agua. Tras secar sobre Na2SO4, la capa orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (hexanos/EtOAc = 3/1 a 1/1) para dar el Compuesto 1E (240 mg, 26%) como sólido amarillo. ESI-MS: [M+H]+: 401.

Etapa 6: Síntesis del compuesto 1F

[0088] A la solución del Compuesto 1E (240 mg, 0,6 mmol, 1,0 eq) y Pd(OAc)2 (6,8 mg, 0,03 mmol, 0,05 eq) en THF (3 mL) se añadió lentamente diazometano (6 mL, recién hecho, aproximadamente 0,2 a 0,3 M en éter) a -10°C en 15 minutos. La solución se calentó lentamente hasta rt y se agitó durante 2 horas antes de concentrarla hasta sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (hexanos/EtOAc = 3/1 a 1/1) para dar el Compuesto 1F (240 mg, 99%) en forma de aceite amarillo. ESI-MS: [M+H]+: 415.

Etapa 7: Síntesis del Compuesto 1’

[0089] La mezcla del Compuesto 1F (140 mg, 0,34 mmol, 1,0 eq) en dioxano (1,5 mL) y NaOH 3N (1,5 mL) se agitó a rt durante 1 hora, indicando la LCMS la desaparición del material de partida. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadieron sucesivamente TES (250 mg), TFA (5 mL) e i-BuB(OH)2 (100 mg). La solución amarilla transparente resultante se agitó a rt durante 2 horas antes de concentrarla hasta sequedad. El residuo se disolvió en agua/MeCN y se purificó por HPLC prep. (C18, acetonitrilo y agua como fases móviles, 0,1% TFA). El sólido obtenido (28 mg) se disolvió en MeCN/agua y se ajustó a pH = 9,5 con NaOH 1N (0,27 mL). Tras la liofilización, la sal sódica bruta del Compuesto 1 se disolvió en 1,0 mL de agua y se añadió gota a gota acetona (8,0 mL). La suspensión resultante se agitó a rt durante 3 horas. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con agua al 10% en acetona dos veces para dar el Compuesto 1' (26 mg) como un sólido blanquecino. 1H NMR(D2O, 300 MHz): 86.87 (t,J= 7.2 Hz, 1H), 6.25 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 1.65-1.56 (m, 1H), 0.67-0.57 (m, 1H), 0.14-0.03 (m, 2H). F NMR(D2O, 300 MHz): 8-124.9. ESI-MS: [M-H2O+H]+: 205.

Ejemplo 2

[0090] Las realizaciones de la presente solicitud se describen con más detalle en el siguiente ejemplo, que no pretende en modo alguno limitar el alcance de la presente divulgación.

[0091] En este ejemplo se evaluó la actividadin vitrodel Compuesto 1 en combinación con varios p-lactámicos, incluidos sulbactam, meropenem y ceftolozano, contra aislados clínicos deAcinetobacter baumannii(AB) yPseudomonas aeruginosa(PA) resistentes a carbapenemes (CR).

[0092] Un total de 300 deAcinetobacter baumanniiresistente a carbapenemes (CRAB) (incluido un subconjunto de 100 cepas de CRAB que contenían carbapenemasas definidas y 1000 aislados clínicos de PA se probaron mediante el método de microdilución en caldo de referencia frente a p-lactámicos solos y combinados con el Compuesto 1 (4 pg/mL y 8 pg/mL). Se seleccionaron 500 aislados de PA para representar la distribución normal de la resistencia a meropenem (MER), ceftazidima-avibactam (CAZ-AVI) y ceftolozano-tazobactam (TOL-TAZ) según los datos de vigilancia de 2017 (panel representativo). Además, también se analizaron 652 aislados de PA que eran no susceptibles (NS) al MER (concentración inhibitoria mínima [MIC], > 2 pg/mL) o a TOL-TAZ (MIC, >4 pg/mL), o resistentes (R) a CAZ-AVI (MIC, >8 pg/mL) (panel de estimulación).

[0093] Los datos de actividad del Compuesto 1 en combinación con sulbactam contra cepas AB representativas se muestran en la Tabla 1. Los datos muestran que la combinación del Compuesto 1 con sulbactam mejora la concentración inhibitoria mínima del sulbactam solo frente a una variedad de cepas AB.

Tabla 1: Actividad (concentración inhibitoria mínima (ug/mL)) del Compuesto 1 en combinación con sulbactam (SUL) contra cepas representativas

[0094]La distribución de la concentración inhibitoria mínima (MIC) de varias combinaciones del Compuesto 1 para el panel representativo de PA se proporciona en la Tabla 2, La combinación del Compuesto 1 y ceftolozane tiene una excelente potencia frente al panel representativo deP. aeruginosaque refleja las distribuciones actuales de CMI. La combinación del Compuesto 1 y ceftolozane es más potente que la combinación del Compuesto 1 y meropenem, y más potente que las combinaciones de ceftolozane-tazobactam (TOL-TAZ) y ceftazidima-avibactam (CAZ-AVI) contra este panel de aislados.

Tabla 2: Distribuciones de concentración inhibitoria mínima de las combinaciones del Compuesto 1 para el panel representativo de AP (N=500)

[0095]La distribución de la MIC de las combinaciones del Compuesto 1 con varios antibióticos para el panel de estimulación dePseudomonas aeruginosase proporciona en la Tabla 3, Los datos muestran que la combinación del Compuesto 1 con ceftolozane ha aumentado la potencia contra el panel de estimulación de PA, La combinación del Compuesto 1 con ceftolozano es más potente que la combinación del Compuesto 1 con meropenem, y más potente que las combinaciones de ceftolozano-tazobactam (TOL-TAZ) y ceftazidima-avibactam (CAZ-AVI) contra el panel de estimulación de PA enriquecido en aislados resistentes a ceftazidima-avibactam y no susceptibles a meropenem, caftolozano-tazobactam,

Tabla 3: Distribuciones MIC de las combinaciones del Compuesto 1 (C1) para el panel representativo de AP (N=500)

[0096]La actividad de las combinaciones del Compuesto 1 con meropenem (MER), ceftolozane (TOL), y sulbactam (SUL) se muestra en la Tabla 4. Las combinaciones del Compuesto 1 con varios antibióticos p-lactámicos mostraron una potente actividad frente a los aislados CRAB y PA, como se muestra en la Tabla 4 y en las Figuras 1A y 1B. La combinación del Compuesto 1 con TOL mostró actividad frente a 300 CRAB, incluidos 100 CRAB con CP definidos, así como frente a cepas PA representativas y de estimulación, y restauró la susceptibilidad (S) a TOL, El compuesto TOL 1 también fue más potente en comparación con TOL-TAZ y CAZ-AVI frente a las cepas resistentes a TOL-TAz y CAZ-AVI.

Tabla 4: Actividad de las combinaciones del Compuesto 1 con varios antibióticos B-lactámicos

[0097]Además, se probaron 509EnterobacteriaceaeResistentes a Carbapenem con meropenem, cefepime y ceftolozane solos y en combinación con el Compuesto 1 a 8 pg/mL. Además, se probaron 262 cepas deP. aeruginosacon una CMI de meropenem > 2 pg/mL con meropenem, ceftolozane, cefepime y piperacilina solos y en combinación con el Compuesto 1 a 8 pg/mL.

[0098] Se probó la distribución de CMI de combinaciones del Compuesto 1 con meropenem, cefepime y cetolozane solos, o con el Compuesto 1 a 8 pg/mL paraEnterobacteriaceae resistentes a carbapenem.El Compuesto 1 aumentó significativamente la potencia de todos los antibióticos ensayados y restauró la de meropenem, cefepime y ceftolozane frente aEnterobacteriaceae resistentes a carbapenemes(Figura 2).

[0099] El Compuesto 1 también aumentó la proporción deP. aeruginosasusceptible. Se probaron262cepas deP. aeruginosacon una CMI de meropenem superior a 2 pg/mL con meropenem, ceftolozane, cefepime y piperacilina solos y el Compuesto 1 a 8 pg/mL. La Tabla 5 muestra los cambios en el % de organismos susceptibles en los valores críticos. El Compuesto 1 aumentó la proporción de organismos susceptibles para todos los agentes probados.

Tabla 5: Pruebas de susceptibilidad deP. aeruginosacon meropenem (MER), ceftolozane (TOL), cefepime (FEP) y piperacillin (PP) solos y Compuesto 1 a 8 pg/mL

EJEMPLO 3

[0100] Las realizaciones de la presente solicitud se describen con más detalle en el siguiente ejemplo, que no pretende en modo alguno limitar el alcance de la presente divulgación.

[0101] En este ejemplo, los antibióticos meropenem, cefepime, ceftolozane y cefiderocol, se probaron en combinación con el Compuesto 1 a 4 pg/ml y 8 pg/ml contra un panel de 510 aislados clínicos que representaban varios tipos de Enterobacteriaceae resistentes a carbapenem (CRE). El cefiderocol se probó en condiciones estándar, en medios ferropénicos. Las MIC90 de todos los antibióticos probados contra este panel estaban en el rango resistente y el Compuesto 1 desplazó las MIC90 de todos los antibióticos (excepto ceftolozane probado contra metalobeta-lactamasas, MBL) al rango susceptible. Los resultados se presentan en la Tabla 6 y muestran que el Compuesto 1 mejora significativamente la potencia de estos antibióticos frente a Enterobacteriaceae resistentes a carbapenemas.

Tabla 6: Actividad del Compuesto 1 en combinación con meropenem (MER), cefepime (FEP), ceftolozane (TOL) y cefiderocol (DER) contra varios tipos de CRE (N=510)

EJEMPLO 4

[0102]Las realizaciones de la presente solicitud se describen con más detalle en el siguiente ejemplo, que no pretende en modo alguno limitar el alcance de la presente divulgación.

[0103]En otro experimento, se probaron varios antibióticos, meropenem, cefepime, ceftolozane y cefiderocol, en combinación con el Compuesto 1 a 4 pg/ml y 8 pg/ml contra el panel de 503 aislados clínicos deAcinetobacter baumannii resistente acarbapenem . El Compuesto 1 mejora significativamente la potencia de meropenem y cefiderocol frente a este panel de cepas altamente resistentes, desplazando la MIC90 de ambos antibióticos al nivel de susceptibilidad. El cefiderocol se probó en condiciones estándar, en medios ferropénicos. Los resultados se presentan en la Tabla 7. Tabla 7: Actividad del Compuesto 1 en combinación con varios antibióticos contra Acinetobacter baumannii resistente a carbapenemesAcinetobacter baumannii(N=503)

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la estructura:

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable; y comprendiendo además un medicamento adicional, en el que el medicamento adicional es cefiderocol.
2. 2. La composición farmacéutica de la Reivindicación 1, en la que la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de metal alcalino o una sal de amonio.
3. 3. La composición farmacéutica de la Reivindicación 2, en la que la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de sodio.
4. 4. La composición farmacéutica de la Reivindicación 3, en la que la sal de sodio es
5. 5. La composición farmacéutica de la Reivindicación 3, en la que la sal de sodio es
6. 6. Una composición según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5 para su uso en un método de tratamiento de una infección bacteriana.
7. 7. Una composición para uso según la Reivindicación 6, en la que la infección comprende una bacteria seleccionada del grupo que consiste en Pseudomonas acidovorans, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas putida, Burkholderia cepacia, Aeromonas hydrophilia, Francisella tularensis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Acinetobacter baumannii, Bordetella pertussis, Bordetella para pertussis, Bordetella bronchiseptica, Haemophilus ducreyi, Pasteurella multocida, Pasteurella haemolytica, Branhamella catarrhalis, Borrelia burgdorferi, Kingella, Gardnerella vaginalis, Bacteroides distasonis, Bacteroides 3452A homology group, Clostridium difficile, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium leprae, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium ulcerans, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus hyicus subsp. hyicus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis y Staphylococcus saccharolyticus; o bien en la que la infección comprende una bacteria seleccionada del grupo que consiste en Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Stenotrophomonas maltophilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus, Helicobacter pylori, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Moraxella, Bacteroides fragilis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii y Bacteroides splanchnicus.
8. 8. La composición para uso de la Reivindicación 7, en la que la infección comprende la bacteriaPseudomonas aeruginosa;o en la que la infección comprende la bacteriaAcinetobacter baumannii.
9. 9. Un compuesto que tiene la estructura:

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una infección bacteriana en combinación con un medicamento adicional, en el que el medicamento adicional es cefiderocol.
10. 10. El compuesto para uso de la Reivindicación 9, en el que la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de metal alcalino o una sal de amonio; preferentemente en la que la sal farmacéuticamente aceptable es una sal sódica.
11. 11. El compuesto para uso de la Reivindicación 10, en el que la sal de sodio es
12. 12. El compuesto para uso de la Reivindicación 10, en el que la sal de sodio es
13. 13. El compuesto para uso de cualquiera de las Reivindicaciones 9 a 12, en el que el compuesto y el medicamento adicional se administran simultáneamente.
14. 14. El compuesto para uso de cualquiera de las Reivindicaciones 9 a 12, en el que el compuesto y el medicamento adicional se administran secuencialmente.
15. 15. El compuesto para uso de cualquiera de las Reivindicaciones 9 a 14, en el que la infección comprende la bacteriaPseudomonas aeruginosa;o en la que la infección comprende la bacteriaAcinetobacter baumannii.