ES3038413T3 - Stable, concentrated radionuclide complex solutions - Google Patents

Stable, concentrated radionuclide complex solutions

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ES3038413T3
ES3038413T3 ES18783136T ES18783136T ES3038413T3 ES 3038413 T3 ES3038413 T3 ES 3038413T3 ES 18783136 T ES18783136 T ES 18783136T ES 18783136 T ES18783136 T ES 18783136T ES 3038413 T3 ES3038413 T3 ES 3038413T3
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Donato Barbato
Palo Francesco De
Lorenza Fugazza
Maurizio Mariani
Giovanni Tesoriere
Clementina Brambati
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Abstract

La presente invención se refiere a soluciones de complejos de radionúclidos de alta concentración y alta estabilidad química, lo que permite su uso como medicamento con fines diagnósticos y/o terapéuticos. La estabilidad del medicamento se consigue mediante al menos un estabilizador contra la degradación radiolítica. El uso de dos estabilizadores introducidos durante el proceso de fabricación en diferentes etapas resultó especialmente ventajoso. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Soluciones estables y concentradas de complejos de radionúclidos
Campo de la invención
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un proceso para elaborar soluciones de complejos de radionúclidos de concentración elevada y con una estabilidad química y radioquímica elevada, que permite su uso como producto farmacológico comercial con fines terapéuticos y/o de diagnóstico.
Antecedentes de la invención
El concepto de suministro dirigido de fármacos se basa en receptores celulares que se sobreexpresan en la célula diana a diferencia de las células sobre las que no se debe actuar. Si un fármaco tiene un sitio de unión a los receptores celulares sobreexpresados, se consigue el suministro del fármaco después de su administración sistémica con una concentración elevada a esas células diana a la vez que se consigue que otras células, que no son de interés, no se vean afectadas. Por ejemplo, si las células tumorales se caracterizan por una sobreexpresión de un receptor celular específico, un fármaco con afinidad de unión a dicho receptor se acumulará después de la infusión intravenosa con una concentración elevada en el tejido tumoral a la vez que se conseguirá que el tejido normal no se vea afectado.
Este concepto de suministro dirigido de fármacos también se ha utilizado en radiomedicina para suministrar radionúclidos selectivamente a las células diana con fines terapéuticos o de diagnóstico.
Para esta aplicación radiomedicinal, el resto de unión al receptor de las células diana se conecta normalmente con un agente quelante que es capaz de formar un complejo fuerte con los iones metálicos de un radionúclido. A continuación, este fármaco radiofarmacéutico se suministra a la célula diana y la desintegración del radionúclido libera entonces electrones, positrones o partículas alfa de alta energía, así como rayos gamma en el sitio diana.
Un problema técnico relacionado con estos productos farmacológicos radiofarmacéuticos es que la desintegración del radionúclido ocurre constantemente, p. ej., también durante la elaboración y durante el almacenamiento del producto farmacológico, y las emisiones de alta energía liberadas inducen la escisión de los enlaces químicos de las moléculas que forman parte del producto farmacológico. A menudo se hace referencia a este fenómeno como radiólisis o degradación radiolítica. La degradación radiolítica del resto de unión al receptor del fármaco puede conducir a una disminución en su eficacia a la hora de actuar como agente terapéutico y/o de diagnóstico.
La poca estabilidad de estos productos farmacológicos radiofarmacéuticos y su falta de un período de vida útil significativo han exigido hasta la fecha que estos fármacos se elaboraran como unidad de dosis para el paciente individual en los laboratorios del hospital y se administraran inmediatamente al paciente que debía estar presente en ese hospital ya a la espera del tratamiento radiológico. Para facilitar tal preparación del fármaco en los laboratorios del hospital, se han desarrollado kits liofilizados "fríos" (es decir, no radiactivos) que comprenden el resto de unión al receptor celular conectado con un agente quelante sin el radionúclido. El contenido liofilizado de esos viales del kit debe reconstituirse entonces con una solución del radionúclido poco antes de la administración (Daset al. J Radioanal Nucí Chem2014, 299, 1389-1398; Daset al. Current Radiopharmaceuticals2014, 7, 12-19; Luna-Gutierrezet al. J Radioanal Nucí Chem2017, 314, 2181-2188). Sin embargo, esos kits no están "listos para usar" ya que requieren la etapa de reconstitución y además etapas de procesamiento adicionales (p. ej., aplicar calor para la reacción de complejación) así como etapas de purificación y esterilización antes de que el fármaco pueda administrarse finalmente.
Para reducir la radiólisis de los productos farmacológicos radiofarmacéuticos y mejorar de este modo la estabilidad, se han explorado varias estrategias con más o menos éxito: El producto farmacológico puede almacenarse a temperaturas bajas, o producirse con una dilución elevada, o pueden añadirse estabilizantes.
Sin embargo, el hecho de añadir estabilizantes puede resultar problemático, ya que estos productos químicos pueden ejercer un impacto negativo sobre la complejación del radionúclido en el agente quelante o pueden tener una solubilidad limitada y precipitar en la solución. Se ha descrito que el etanol puede ser un estabilizante frente a la radiólisis (WO2008/009444).Aunque quizás el etanol no ejerza ningún impacto negativo sobre la complejación o no presente ningún problema de solubilidad, cantidades más elevadas de etanol en una solución para infusión pueden ser fisiológicamente problemáticas y pueden ejercer un impacto negativo sobre la tolerabilidad del producto farmacológico.
El hecho de producir el producto farmacológico con una dilución elevada tiene la desventaja de que es necesario administrar grandes volúmenes de soluciones para infusión a los pacientes. Por conveniencia de los pacientes y por razones de tolerabilidad a los fármacos, sería muy deseable proporcionar el producto farmacológico radiofarmacéutico con una concentración elevada. Sin embargo, estas soluciones altamente concentradas son especialmente propensas a experimentar radiólisis. Por lo tanto, existen posiciones contradictorias entre, por un lado, evitar la radiólisis por dilución del producto farmacológico pero, por otro lado, evitar las molestias para el paciente durante el tratamiento proporcionando una solución farmacológica concentrada. En Mathuret al. Cáncer Biotherapy and Radiopharmaceuticals,2017, 32(7), 266-273 se ha descrito un producto de concentración elevada y se reivindica que está listo para usar. Sin embargo, esta composición puede ser problemática con respecto a la tolerabilidad, ya que contiene cantidades elevadas de etanol.
Por lo tanto, sigue suponiendo un reto diseñar un producto farmacológico radiofarmacéutico listo para usar que pueda producirse a escala comercial y suministrarse como una solución suficientemente estable y estéril con una concentración elevada que conduzca a un volumen de infusión pequeño conveniente para el paciente y que tenga una composición de elevada tolerabilidad fisiológica (p. ej., una composición que no contenga etanol).
Myrna Luna-Gutiérrezet al.:«Freeze-dried multi-dose kits for the fast preparation of 177Lu-Tyr3-octreotide and 177Lu-PSMA(inhibitor) under GMP conditions»,J. Radioanal Nucí Chem,314, 2181-2188 (2017), describe los radiopéptidos 177Lu-Tyr3-octreotida y 177Lu-PSMA(inhibidor) obtenidos a partir de formulaciones liofilizadas tras la reconstitución con soluciones estériles de 177LuCl<3>(40 GBq/ml), sin la necesidad de procesos adicionales de purificación o esterilización.
M.F. de Barbozaet al.:«Production and quality control of 177Lu-DOTATATE [177Lu-DOTA-Tyr3]-Octreotate: Clinical Application», describe la producción y control de calidad de 177Lu-Tyr3-octreotato (177Lu-DOTATATO), utilizando DOTA (ácido 1,4,7,10-tetrazaciclododecano-N,N',N",N"'-tetraacético) como agente quelante.
El Informe de Evaluación de la EMA para Lutathera describe la evaluación de Lutathera, autorizada por la EMA a través del procedimiento centralizado, e incluye información sobre el producto.
Compendio de la invención
Los presentes inventores han encontrado ahora una manera de diseñar y producir una solución de un complejo de un radionúclido altamente concentrada que es muy estable desde el punto de vista químico y radioquímico incluso si se almacena a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas a corto plazo de modo que se puede producir a escala comercial y suministrar como un producto radiofarmacéutico listo para usar.
La presente invención se define mediante el conjunto adjunto de reivindicaciones. En particular, la presente invención proporciona:
Un proceso para elaborar una solución acuosa farmacéutica,
en donde la solución acuosa farmacéutica comprende:
a) un complejo formado por
(ai) el radionúclido 177Lu (Lutecio-177) y
(aii) DOTA-TATE; y
(b) al menos dos estabilizantes diferentes frente a la degradación radiolítica, en donde dicho componente (b) comprende los estabilizantes
(bi) ácido gentísico o una sal de este, en donde el ácido gentísico está presente con una concentración de 0,5 a 1 mg/ml y
(bii) ácido ascórbico o una sal de este, en donde el ácido ascórbico está presente con una concentración de 2,0 a 5,0 mg/ml,
en donde:
dichos estabilizantes están presentes con una concentración total de 0,2 a 20,0 mg/ml,
dicha solución tiene menos de un 1 % de etanol en peso (% p/p),
la pureza radioquímica (determinada por HPLC) se mantiene > 95 % durante al menos 72 h cuando se almacena a 25 °C,
la solución acuosa farmacéutica proporciona una dosis radiactiva de 7,4 GBq, y
el volumen de la solución acuosa farmacéutica es de 20,5 a 25,0 ml,
y en donde el proceso comprende las etapas del proceso:
(1) formar un complejo del radionúclido 177Lu y DOTA-TATE mediante las etapas de
(1.1) preparar una solución acuosa que comprende el radionúclido;
(1.2) preparar una solución acuosa que comprende DOTA-TATE y al menos un estabilizante frente a la degradación radiolítica, en donde el al menos un estabilizante comprende ácido gentísico; y
(1.3) mezclar las soluciones obtenidas en las etapas (1.1) y (1.2) y calentar la mezcla resultante;
(2) diluir la solución del complejo obtenida en la etapa (1) mediante las etapas de
(2.1) preparar una solución de dilución acuosa que comprende al menos un estabilizante frente a la degradación radiolítica, en donde el al menos un estabilizante comprende ácido ascórbico; y
(2.2) mezclar la solución del complejo obtenida en la etapa (1) con la solución de dilución obtenida en la etapa (2.1) para obtener la solución final.
Preferentemente, dichos estabilizantes, el componente (b), están presentes con una concentración total de al menos 2,7 mg/ml.
La presente invención proporciona las siguientes ventajas:
La concentración elevada permite administrar una dosis elevada en un periodo de tiempo corto. La dosis elevada de 7,4 GBq se proporciona en un volumen pequeño de 20,5 a 25,0 ml que permite completar la administración por infusión IV en aproximadamente de 20 a 30 minutos.
El uso de estabilizantes adecuados, de acuerdo con la presente invención tal como se describe, garantiza en el presente documento una estabilidad elevada, al menos un 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o 100 % de estabilidad química con respecto a la pureza química para la molécula de unión al receptor celular después de 72 horas a 25 °C, incluso si esta molécula es una molécula peptídica sensible. Para DOTA-TATE, se observó una pureza química de un 100 % después de 72 horas a 25 °C e incluso después de 48 horas a 32 °C. Incluso en condiciones de temperatura elevada a corto plazo (32 °C durante 12 h y 25 °C durante 60 h) se observó este tipo de estabilidad elevada con respecto a la pureza química.
Además, el uso de estabilizantes adecuados, de acuerdo con la presente invención tal como se describe, garantiza en el presente documento una estabilidad elevada, al menos un 95 % de estabilidad radioquímica con respecto a la pureza radioquímica del complejo de radionúclido. Para 177Lu-DOTA-TATE, se observó al menos un 95 % de pureza radioquímica después de 72 horas a 25 °C. Incluso en condiciones de temperatura elevada a corto plazo (32 °C durante 12 h y 25 °C durante 60 h) se observó este tipo de estabilidad elevada con respecto a la pureza radioquímica.
Aunque ya se puede conseguir una estabilidad suficiente con un único estabilizante, se ha observado que el uso de dos estabilizantes es particularmente adecuado para estabilizar soluciones radiofarmacéuticas sensibles. En particular, la presencia de un estabilizante durante la formación del complejo y otro estabilizante añadido después de la formación del complejo es ventajosa porque garantiza que, ya durante la reacción de complejación, la molécula de unión al receptor celular está protegida frente a la radiólisis y el otro estabilizante potencia el efecto protector durante el periodo de vida útil.
Además, mediante esta aplicación secuencial de los dos estabilizantes se garantiza que, durante la complejación, solo esté presente una cantidad relativamente pequeña de estabilizante (que minimiza la posible interferencia de este estabilizante con la reacción de complejación) y, después de la complejación, esté presente una gran cantidad de una combinación de estabilizantes (que refuerza el poder protector de los estabilizantes para el siguiente periodo de tiempo de almacenamiento del producto farmacológico).
Esta aplicación secuencial de dos estabilizantes también reduce el estrés térmico global de estos estabilizantes, ya que uno de ellos no está presente cuando se produce la reacción de complejación, que implica temperaturas elevadas.
Además, en particular el uso de dos estabilizantes diferentes es ventajoso, ya que esta combinación es más eficaz a la hora de reaccionar con los diversos radicales diferentes posiblemente formados por la radiólisis de la molécula de unión al receptor celular de lo que podría ser solo un único estabilizante.
La composición de la solución radiofarmacéutica no requiere la presencia de etanol. La solución es suficientemente estable sin etanol. La ausencia de etanol es ventajosa con respecto a la tolerabilidad fisiológica de la solución. Se requiere una vida útil de al menos 3 días para que un producto farmacológico radiofarmacéutico pueda ser elaborado en unas instalaciones centralizadas de producción farmacéutica y para comercializarlo como un producto farmacológico listo para usar.
Por lo tanto, debido a la estabilidad elevada (72 h a 25 °C), la presente invención hace posible la producción farmacéutica centralizada con los estándares de calidad más elevados (p. ej., cGMP, por sus siglas en inglés) y a escala industrial, p. ej., con un tamaño de lote de 74 GBq o 148 GBq que proporciona el producto farmacológico en numerosas unidades de dosis, p. ej., suficientes unidades de dosis para el tratamiento de 10 a 20 pacientes a la vez.
Además, debido a la estabilidad elevada, hay tiempo suficiente para que la presente invención se envíe desde unas instalaciones centralizadas de producción farmacéutica a centros clínicos remotos.
Es más, debido a la estabilidad elevada, la presente invención se puede proporcionar como una solución para infusión lista para usar que se puede administrar inmediatamente al paciente sin necesidad de que el personal clínico realice ningún trabajo preparatorio antes de la administración.
La presente invención se refiere al análogo de somatostatina octreotato, que es muy sensible, el cual es en particular propenso a experimentar reacciones de degradación. Además, la presente invención se refiere al radionúclido Lutecio-177 con sus características de radiactividad específicas.
Descripción detallada de la invención
A continuación, la presente invención se describe más detalladamente y se ejemplifica.
En general, la presente invención se refiere a un proceso para elaborar una solución acuosa radiofarmacéutica. La solución es para uso/aplicación/administración intravenosa (IV). La solución es estable, concentrada y lista para usar.
La estabilidad de la solución se garantiza mediante el uso de estabilizantes frente a la degradación radiolítica. En general, los estabilizantes utilizados de acuerdo con las presentes invenciones se pueden seleccionar entre ácido gentísico (ácido 2,5-dihidroxibenzoico) o sales de este, ácido ascórbico (ácido L-ascórbico, vitamina C) o sales de este (p. ej., ascorbato de sodio), metionina, histidina, melatonina, etanol y Se-metionina. Los estabilizantes preferidos se seleccionan entre ácido gentísico o sales de este y ácido ascórbico o sales de este.
Se considera que el etanol es un estabilizante menos preferido debido a problemas de tolerabilidad asociados con él si está presente en concentraciones más elevadas. Idealmente, debería evitarse el etanol en las soluciones de la presente invención (dicho de otro modo: deberían estar exentas de etanol).
De acuerdo con la invención, la cantidad de etanol es inferior a un 1 % en peso (% p/p) en la solución final que se prevé inyectar/infundir. Aún más preferentemente, la solución está exenta de etanol.
El «complejo formado por» puede redactarse, como alternativa: «complejo de».
El término «diferentes» en «dos estabilizantes diferentes» se refiere a una diferencia en la entidad química de tales estabilizantes. «Dos estabilizantes diferentes» tiene el significado de que los dos estabilizantes son entidades químicas diferentes, p. ej., ácido gentísico y ácido ascórbico son dos estabilizantes diferentes.
La expresión «al menos dos» significa dos o más, sin embargo, preferentemente que solo están presentes dos estabilizantes (no tres o más). Se prefiere además que el etanol no sea uno de los dos estabilizantes.
Los valores de pH indicados en el presente documento son los valores de pH de la solución final. Sin embargo, también es el pH durante la elaboración de la solución, p. ej., el pH durante la formación del complejo.
La «vida útil» tiene en el presente documento su significado general en el contexto de productos farmacéuticos. La vida útil es el periodo de tiempo que se puede almacenar un producto farmacéutico durante el cual sus características del producto siguen cumpliendo con las especificaciones del producto definidas durante el desarrollo del fármaco y acordadas por las autoridades sanitarias.
La presente invención proporciona además la solución acuosa farmacéutica tal como se define en el presente documento para su uso en el tratamiento de tumores neuroendocrinos (TNE).
Como alternativa, la presente invención proporciona la solución acuosa farmacéutica de la invención para su uso en un método para el tratamiento de TNE en pacientes humanos que necesitan tal tratamiento que comprende administrar una cantidad eficaz de la solución acuosa farmacéutica tal como se define en el presente documento.
Los tumores neuroendocrinos (TNE) que se pueden tratar con las soluciones acuosas farmacéuticas tal como se definen en el presente documento solas o combinadas de acuerdo con la presente invención se seleccionan del grupo que consiste en un tumor neuroendocrino gastroenteropancreático, tumor carcinoide, feocromocitoma, paraganglioma, cáncer medular de tiroides, tumor neuroendocrino pulmonar, tumor neuroendocrino tímico, tumor carcinoide o tumor neuroendocrino pancreático, adenoma hipofisario, tumores de las glándulas suprarrenales, carcinoma de células de Merkel, cáncer de mama, linfoma no hodgkiniano, linfoma hodgkiniano, tumor de cabeza y cuello, carcinoma urotelial (vejiga), carcinoma de células renales, carcinoma hepatocelular, TGIS, neuroblastoma, tumor de las vías biliares, tumor de cuello uterino, sarcoma de Ewing, osteosarcoma, cáncer pulmonar microcítrico (CPM), cáncer de próstata, melanoma, meningioma, glioma, meduloblastoma, hemangioblastoma, tumor neuroectodérmico, primitivo supratentorial y estesioneuroblastoma.
Algunos tumores TNE adicionales que se pueden tratar con las soluciones acuosas farmacéuticas tal como se definen en el presente documento solas o combinadas de acuerdo con la presente invención se pueden seleccionar del grupo que consiste en tumor carcinoide funcional, insulinoma, gastrinoma, tumor secretor de péptido intestinal vasoactivo (VIP, por sus siglas en inglés), glucagonoma, serotoninoma, histaminoma, tumor secretor de ACTH (siglas en inglés de la hormona adrenocorticotópica), feocromocitoma y somatostatinoma.
La presente invención proporciona además la solución acuosa farmacéutica de la invención para su uso en combinación o en terapia combinada junto con uno o más agentes terapéuticos tal como se expone a continuación:
En ciertos casos, otros agentes anticancerosos, agentes antialergénicos, agentes contra las náuseas (o antieméticos), analgésicos, agentes citoprotectores y combinaciones de estos.
Los agentes quimioterapéuticos generales considerados para su uso en terapias combinadas incluyen anastrozol (Arimidex®), bicalutamida (Casodex®), sulfato de bleomicina (Blenoxane®), busulfán (Myleran®), inyección de busulfán (Busulfex®), capecitabina (Xeloda®), N4-pentoxicarbonil-5-desoxi-5-fluorocitidina, carboplatino (Paraplatin®), carmustina (BiCNU®), clorambucil (Leukeran®), cisplatino (Platinol®), cladribina (Leustatin®), ciclofosfamida (Cytoxan® o Neosar®), citarabina, arabinósido de citosina (Cytosar-U®), inyección de liposomas de citarabina (DepoCyt®), dacarbazina (DTIC-Dome®), dactinomicina (Actinomicina D, Cosmegan), clorhidrato de daunorrubicina (Cerubidine®), inyección de liposomas de citrato de daunorrubicina (DaunoXome®), dexametasona, docetaxel (Taxotere®), clorhidrato de doxorrubicina (Adriamycin®, Rubex®), etopósido (Vepesid®), fosfato de fludarabina (Fludara®), 5-fluorouracilo (Adrucil®, Efudex®), flutamida (Eulexin®), tezacitibina, Gemcitabina (difluorodesoxicitidina), hidroxiurea (Hydrea®), Idarrubicina (Idamycin®), ifosfamida (IFEX®), irinotecán (Camptosar®), L-asparaginasa (ELSPA<r>®), leucovorina cálcica, melfalán (Alkeran®), 6-mercaptopurina (Purinethol®), metotrexato (Folex®), mitoxantrona (Novantrone®), milotarg, paclitaxel (Taxol®), nab-paclitaxel (Abraxane®), phoenix (Ytrio90/MX-DTPA), pentostatina, polifeprosán 20 con implante de carmustina (Gliadel®), citrato de tamoxifeno (Nolvadex®), tenipósido (Vumon®), 6-tioguanina, tiotepa, tirapazamina (Tirazone®), clorhidrato de topotecán para inyección (Hycamptin®), vinblastina (Velban®), vincristina (Oncovin®) y vinorelbina (Navelbine®).
Los agentes anticancerosos de particular interés para las combinaciones con la solución acuosa farmacéutica de la presente invención incluyen:
Inhibidores de tirosina-cinasas:Clorhidrato de erlotinib (Tarceva®); Linifanib (N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea, que también se conoce como ABT 869, que se puede adquirir en Genentech); Malato de sunitinib (Sutent®); Bosutinib (4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinolin-3-carbonitrilo, que también se conoce como SKI-606, y se describe en la Patente de EE. UU. n.° 6 780 996); Dasatinib (Sprycel®); Pazopanib (Votrient®); Sorafenib (Nexavar®); Zactima (ZD6474); e Imatinib o Mesilato de imatinib (Gilvec® y Gleevec®).
Inhibidores de receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF):Bevacizumab (Avastin®), axitinib (Inlyta®); Alaninato de brivanib (BMS-582664, (S)-2-aminopropanoato de ((R)-1-(4-(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-iloxi)propan-2-ilo)); Sorafenib (Nexavar®); Pazopanib (Votrient®); Malato de sunitinib (Sutent®); Cediranib (AZD2171, CAS 288383-20-1); Vargatef (BIBF1120, CAS 928326-83-4); Foretinib (GSK1363089); Telatinib (BAY57-9352, CAS 332012-40-5); Apatinib (YN968D1, CAS 811803-05-1); Imatinib (Gleevec®); Ponatinib (AP24534, CAS 943319-70-8); Tivozanib (AV951, CAS 475108-18-0); Regorafenib (BAY73-4506, CAS 755037-03-7); Diclorhidrato de vatalanib (PTK787, CAS 212141-51-0); Brivanib (BMS-540215, CAS 649735-46-6); Vandetanib (Caprelsa® o AZD6474); Difosfato de motesanib (AMG706, CAS 857876-30-3, N-(2,3-dihidro-3,3-dimetil-1H-indol-6-il)-2-[(4-piridinilmetil)amino]-3-piridinocarboxamida, que se describe en la Publicación de PCT N.oWO 02/066470); Dovitinibácido diláctico (TKI258, CAS 852433-84-2); Linfanib (ABT869, CAS 796967-16-3); Cabozantinib (XL184, CAS 849217-68-1); Lestaurtinib (CAS 111358-88-4); N-[5-[[[5-(1,1-Dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidinocarboxamida (BMS38703, CAS 345627-80-7); (3R,4R)-4-Amino-1-((4-((3-metoxifenil)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)metil)piperidin-3-ol (BMS690514); A/-(3,4-Dicloro2- fluorofenil)-6-metoxi-7-[[(3aa,5p,6aa)-octahidro-2-metilciclopenta[c]pin'ol-5-il]metoxi]- 4-quinazolinamina (XL647, CAS 781613-23-8); 4-Metil-3-[[1-metil-6-(3-piridinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]amino]-A/-[3-(trifluorometil)fenil]-benzamida (BHG712, CAS 940310-85-0); y Aflibercept (Eylea®), sulfatinib, surufatinib.
Inhibidores de receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF):Imatinib (Gleevec®); Linifanib (N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea, que también se conoce como ABT 869, disponible en Genentech); Malato de sunitinib (Sutent®); Quizartinib (AC220, CAS 950769-58-1); Pazopanib (Votrient®); Axitinib (Inlyta®); Sorafenib (Nexavar®); Vargatef (BIBF1120, CAS 928326-83-4); Telatinib (BAY57-9352, CAS 332012-40-5); Diclorhidrato de vatalanib (PTK787, CAS 212141-51-0); y Difosfato de Motesanib (AMG706, CAS 857876-30-3, N-(2,3-dihidro-3,3-dimetil-1H-indol-6-il)-2-[(4-piridinilmetil)amino]-3-piridinocarboxamida, que se describe en la Publicación de PCT N.oWO 02/066470).
Inhibidores de receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR):Alaninato de brivanib (BMS-582664, (S)-2-Aminopropanoato de ((R)-1-(4-(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-5-metilpin'olo[2,1-f][1,2,4]tnazin-6-iloxi)propan-2-ilo)); Vargatef (BIBF1120, CAS 928326-83-4); Dovitinibácido diláctico (TKI258, CAS 852433-84-2); 3- (2,6-Dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1 -{6-[4-(4-etil-piperazin-1 -il)-fenilamino]pirimidin-4-il}-1 -metilurea (BGJ398, CAS 872511-34-7); Danusertib (PHA-739358); y N-[2-[[4-(Dietilamino)butil]amino]-6-(3,5-dimetoxifenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-(1,1-dimetiletil)urea (PD173074, CAS 219580-11-7). sulfatinib, surufatinib.
Inhibidores de la cinasa Aurora:Danusertib (PHA-739358); W-[4-[[6-Metoxi-7-[3-(4-morfol¡nil)propox¡]-4-quinazolinil]amino]fenil]benzamida (ZM447439, c As 331771-20-1); 4-(2-Amino-4 -metil-5-tiazolil)-N-[4-(4-morfolinil)fenil]-2-pirimidinamina (CYC116, CAS 693228-63-6); Tozasertib (VX680 o MK-0457, CAS 639089-54-6); Alisertib (MLN8237); (N-{2-[6-(4-Ciclobutilamino-5-tnfluorometilpinmidin-2-ilamino)-(1S,4R)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazanonaftalen-9-il]-2-oxoetil}acetamida) (PF-03814735); Ácido 4-[[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino]benzoico (MLN8054, CAS 869363-13-3); Cenisertib (<r>-763); Barasertib (AZD1152); y N-ciclopropil-N'-[3-[6-(4-morfolinilmetil)-1H-bencimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-il]urea (AT9283).
Inhibidores de cinasas dependientes de ciclina (CDK):Aloisina A; Alvocidib (que también se conoce como flavopiridol o HMR-1275, 2-(2-clorofenil)-5,7-dihidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-4-cromenona, y se describe en la Patente de EE. UU. N.° 5621 002); Crizotinib (PF-02341066, CAS 877399-52-5); 2-(2-Clorofenil)-5,7-dihidroxi-8-[(2R,3S)-2-(hidroximetil)-1-metil-3-pirrolidinil]- 4H-1-benzopiran-4-ona, clorhidrato (P276-00, CAS 920113-03-7); Indisulam (E7070); Roscovitina (<c>Y<c>202); 6-Acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, clorhidrato (PD0332991); Dinaciclib (SCH727965); N-[5-[[(5-ted-Butiloxazol-2-il)metil]tio]tiazol-2-il]piperidin-4-carboxamida (BMS 387032, CAS 345627-80-7); Ácido 4-[[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pinmido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino]benzoico (MLN8054, CAS 869363-13-3); 5-[3-(4,6-Difluoro-1H-bencimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-N-etil-4-metil-3-piridinometanamina (AG-024322, CAS 837364-57 5); N-(Piperidin-4-il)amida del ácido 4-(2,6-diclorobenzoilamino)-1H-pirazol-3-carboxílico (AT7519, CAS 844442 38-2); 4-[2-Metil-1-(1-metiletil)-1H-imidazol-5-il]-N-[4-(metilsulfonil)fenil]- 2-pirimidinamina (AZD5438,CAS 602306 29-6); Palbociclib (PD-0332991); y (2R,3R)-3-[[2-[[3-[[S(R)]-S-ciclopropilsulfonimidoil]fenil]amino]-5-(trifluorometil)-4- pirimidinil]oxi]-2-butanol (BAY 10000394), ribociclib.
Inhibidores de cinasas del punto de control (CHK):7-Hidroxistaurosporina (UCN-01); 6-Bromo-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(3R)-3-piperidinilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-amina (SCH900776,<c>A<s>891494-63-6); N-[(S)-Piperidin-3-il]amida del ácido 5-(3-fluorofenil)-3-ureidotiofeno-2-carboxílico (AZD7762, CAS 860352-01-8); 4-[((3S)-1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)amino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-cloroquinolin-2(1H)-ona (CHIR 124, CAS 405168-58-3); 7-Aminodactinomicina (7-AAD), Isogranulatimida, debromohimenialdisina; N-[5-Bromo-4-metil-2-[(2S)-2-morfolinilmetoxi]fenil]-N'-(5-metil-2-pirazinil)urea (LY2603618, CAS 911222-45-2); Sulforafano (CAS 4478-93-7, Isotiocianato de 4-metilsulfinilbutilo); 9,10,11,12-Tetrahidro- 9,12-epoxi-1H-diindolo[1,2,3-fg:3',2',1'-M]pin'olo[3,4-/][1,6]benzodiazocino-1,3(2h)-diona (SB-218078, CAS 135897-06-2); y TAT-S216A (YGRKKRRQRRRLYRSPAMPENL) y CBP501 ((d-Bpa)sws(d-Phe-F5)(d-Cha)rrrqrr); y (aR)-a-amino-N-[5,6-dihidro-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-oxo-1H-pirrolo[4,3,2-ef][2,3]benzodiazepin-8-il]-Ciclohexanoacetamida (PF-0477736).
Inhibidores de la cinasa 1 dependiente de 3-fosfoinositida (PDK1 o PDPK1):7-2-Amino-A/-[4-[5-(2-fenantrenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil]acetamida (OSU-03012, CAS 742112-33-0); (3-{5-Bromo-4-[2-(1H-imidazol-4-il)etilamino]pirimidin-2-ilamino}fenil)amida del ácido pirrolidin-1-carboxílico (BX912, CAS 702674-56-4); y 4-Dodecil-W-1,3,4-tiadiazol-2-ilbencenosulfonamida (PHT-427, CAS 1191951-57-1).Activadores de la proteína cinasa C (PKC):Briostatina I (bryo-1) y Sotrastaurina (AEB071).Inhibidores de B-RAF:Regorafenib (BAY73-4506, CAS 755037-03-7); Tuvizanib (AV951, CAS 475108-18-0); Vemurafenib (Zelboraf®, PLX-4032, CAS 918504 65-1); Oxima de 5-[1-(2-hidroxietil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-2,3-dihidroinden-1-ona (GDC-0879, CAS 905281 76-7); Oxima de 5-[2-[4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil]-5-(4-piridinil)-1H-imidazol-4-il]-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (GSK2118436 o SB590885); (+/-)-(5-(2-(5-Cloro-2-metilfenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-1H-bencimidazol-2-il)carbamato de metilo (que también se conoce como XL-281 y BMS908662) y N-(3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluorofenil)propan-1-sulfonamida (que también se conoce como PLX4720).
Inhibidores de C-RAF:Sorafenib (Nexavar®); 3-(D¡met¡lam¡no)-A/-[3-[(4-h¡drox¡benzo¡l)am¡no]-4-metilfenil]benzamida (ZM336372, CAS 208260-29-1); y 3-(1-c¡ano-1-met¡let¡l)-A/-[3-[(3,4-d¡h¡dro-3-met¡l-4-oxo-6-qu¡nazol¡n¡l)am¡no]-4-met¡lfen¡l]benzam¡da (AZ628, c As 1007871-84-2).
Moduladores del factor estimulador de colonias de granulocitos humano (G-CSF):F¡lgrast¡m (Neupogen®); Malato de sun¡t¡n¡b (Sutent®); Peg¡lgrast¡m (Neulasta®) y Qu¡zart¡n¡b (AC220, CAS 950769-58-1).
Inhibidores de RET:Malato de sun¡t¡n¡b (Sutent®); Vandetan¡b (Caprelsa®); D¡fosfato de motesan¡b (AMG706, CAS 857876-30-3, N-(2,3-d¡h¡dro-3,3-d¡met¡l-1H-¡ndol-6-¡l)-2-[(4-p¡r¡d¡n¡lmet¡l)am¡no]-3-p¡r¡d¡nocarboxam¡da, que se descr¡be en la Publ¡cac¡ón de PCT N.° WO 02/066470); Sorafen¡b (BAY 43-9006); Regorafen¡b (BAY73-4506, CAS 755037-03-7); y Danusert¡b (PHA-739358).
Inhibidores de tirosina cinasa 3 similares a FMS (FLT3) o CD135:Malato de sun¡t¡n¡b (Sutent®); Qu¡zart¡n¡b (AC220, CAS 950769-58-1); Im¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-6-am¡nosulfato de W-[(1-met¡l-4-p¡per¡d¡n¡l)met¡l]-3-[3-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo] (SGI-1776, CAS 1173928-26-1); y Vargatef (BIBF1120, CAS 928326-83-4).
Inhibidores de c-KIT:Pazopan¡b (Votr¡ent®); Dov¡t¡n¡bác¡do d¡láct¡co (TKI258, CAS 852433-84-2); D¡fosfato de Motesan¡b (AMG706, CAS 857876-30-3, N-(2,3-d¡h¡dro-3,3-d¡met¡l-1H-¡ndol-6-¡l)-2-[(4-p¡r¡d¡n¡lmet¡l)am¡no]-3-p¡r¡d¡nocarboxam¡da, que se descr¡be en la Publ¡cac¡ón de PCT N.D WO 02/066470); Mas¡t¡n¡b (Mas¡vet®); Regorafen¡b (BAY73-4506, CAS 755037-03-7); T¡vozan¡b (AV951, CAS 475108-18-0); D¡clorh¡drato de vatalan¡b (PTK787, CAS 212141-51-0); Telat¡n¡b (BAY57-9352, CAS 332012-40-5); Foret¡n¡b (GSK1363089, prev¡amente XL880, CAS 849217-64-7); Malato de sun¡t¡n¡b (Sutent®); Qu¡zart¡n¡b (AC220, CAS 950769-58-1); Ax¡t¡n¡b (Inlyta®); Dasat¡n¡b (BMS-345825); y Sorafen¡b (Nexavar®).
Inhibidores de la cinasa Bcr/Abl:Imat¡n¡b (Gleevec®); Clorh¡drato de ¡n¡lot¡n¡b; N¡lot¡n¡b (Tas¡gna®); Dasat¡n¡b (BMS-345825); Bosut¡n¡b (SKI-606); Ponat¡n¡b (AP24534); Bafet¡n¡b (INNO406); Danusert¡b (PHA-739358), AT9283 (CAS 1133385-83-7); Saracat¡n¡b (AZD0530); y N-[2-[(1S,4R)-6-[[4-(C¡clobut¡lam¡no)-5-(tr¡fluoromet¡l)-2-p¡r¡m¡d¡n¡l]am¡no]-1,2,3,4-tetrah¡dronaftalen-1,4-¡m¡n-9-¡l]-2-oxoet¡l]acetam¡da (PF-03814735, CAS 942487-16-3).
Inhibidores de IGF-1R:L¡ns¡tn¡b (OSI-906); [7-[trans-3-[(Azet¡d¡n-1-¡l)met¡l]c¡clobut¡l]-5-(3-benc¡lox¡fen¡l)-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]am¡na (AEW541, C<a>S 475488-34-7); [5-(3-Benc¡lox¡fen¡l)-7-[trans-3-[(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l]c¡clobut¡l]-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]am¡na (ADW742 o GSK552602A, CAS 475488-23-4); (2-[[3-Bromo-5-(1,1-d¡met¡let¡l)-4-h¡drox¡fen¡l]met¡leno]propanod¡n¡tr¡lo (T¡rfost¡na AG1024, CAS 65678-07-1); 4-[[(2S)-2-(3-Clorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l]am¡no]-3-[7-met¡l-5-(4-morfol¡n¡l)-1H-benc¡m¡dazol-2-¡l]- 2(1H)-p¡r¡d¡nona (<b>M<s>536924, CAS 468740-43-4); 4-[2-[4-[[(2S)-2-(3-Clorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l]am¡no]-1,2-d¡h¡dro-2-oxo-3-p¡r¡d¡n¡l]-7-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l]-1-p¡peraz¡nopropanon¡tr¡lo (BMS554417, C<a>S 468741-42-6); (2S)-1-[4-[(5-C¡cloprop¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no]p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tnaz¡n-2-¡l]-A/-(6-fluoro-3-p¡r¡d¡n¡l)-2-met¡l-2-p¡rrol¡d¡nocarboxam¡da (BMS754807, C<a>S 1001350-96-4); P¡cropodof¡lotox¡na (AXL1717); y Ác¡do nord¡h¡droguareacét¡co.
Ant¡cuerpos contra IGF-1R: F¡g¡tumumab (CP751871); C¡xutumumab (IMC-A12); Gan¡tumab (AMG-479); Robatumumab (SCH-717454); Dalotuzumab (MK0646); R1507 (d¡spon¡ble en Roche); BIIB022 (d¡spon¡ble en B¡ogen); y MEDI-573 (d¡spon¡ble en MedImmune).Inhibidores de MET:Cabozant¡n¡b (XL184, CAS 849217-68-1); Foret¡n¡b (GSK1363089, prev¡amente XL880, CAS 849217-64-7); T¡vant¡n¡b (ARQ197, CAS 1000873-98-2); 1-(2-H¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-W-(5-(7-metox¡qu¡nol¡n-4-¡lox¡)p¡r¡d¡n-2-¡l)-5-met¡l-3-oxo-2-fen¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡razol-4-carboxam¡da (AMG 458); Cr¡zot¡n¡b (Xalkor¡®, PF-02341066); (3Z)-5-(2,3-D¡h¡dro-1H-¡ndol-1-¡lsulfon¡l)-3-({3,5-d¡met¡l-4-[(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)carbon¡l]-1H-p¡rrol-2-¡l}met¡leno)-1,3-d¡h¡dro-2H-¡ndol-2-ona (SU11271); (3<z>)-N-(3-Clorofen¡l)-3-({3,5-d¡met¡l-4-[(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)carbon¡l]-1H-p¡rrol-2-¡l}met¡leno)-N-met¡l-2-oxo¡ndol¡n-5-sulfonam¡da (SU11274); (3z)-N-(3-Clorofen¡l)-3-{[3,5-d¡met¡l-4-(3-morfol¡n-4-¡lprop¡l)-1H-p¡rrol-2-¡l]met¡len}-N-met¡l-2-oxo¡ndol¡n-5-sulfonam¡da (SU11606); 6-[D¡fluoro[6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-1,2,4-tr¡azolo[4,3-b]p¡r¡daz¡n-3-¡l]met¡l]qu¡nol¡na (JNJ38877605, CAS 943540-75-8); 2-[4-[1-(Qu¡nol¡n-6-¡lmet¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-b]p¡raz¡n-6-¡l]-1H-p¡razol-1-¡l]etanol (PF04217903, CAS 956905-27-4); N-((2R)-1,4-D¡oxan-2-¡lmet¡l)-N-met¡l-N'-[3-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-oxo-5H-benzo[4,5]c¡clohepta[1,2-b]p¡r¡d¡n-7-¡l]sulfam¡da (MK2461, CAS 917879-39-1); 6-[[6-(1-Met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-1,2,4-tr¡azolo[4,3-£>]p¡r¡daz¡n-3-¡l]t¡o]qu¡nol¡na (SGX523, CAS 1022150-57-7); y (3Z)-5-[[(2,6-D¡clorofen¡l)met¡l]sulfon¡l]-3-[[3,5-d¡met¡l-4-[[(2R)-2-(1-p¡rrol¡d¡n¡lmet¡l)-1-p¡rrol¡d¡n¡l]carbon¡l]-1H-p¡rrol-2-¡l]met¡len]-1,3-d¡h¡dro-2H-¡ndol-2-ona (PHA665752, CAS 477575-56-7).
Inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR):Clorh¡drato de erlot¡n¡b (Tarceva®), Gef¡tn¡b (Iressa®); N-[4-[(3-Cloro-4-fluorofen¡l)am¡no]-7-[[(3"S")-tetrah¡dro-3-furan¡l]ox¡]-6-qu¡nazol¡n¡l]-4(d¡met¡lam¡no)-2-butenam¡da, Tovok®); Vandetan¡b (Caprelsa®); Lapat¡n¡b (Tykerb®); (3R,4R)-4-Am¡no-1-((4-((3-metox¡fen¡l)am¡no)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-5-¡l)met¡l)p¡per¡d¡n-3-ol (BMS690514); D¡clorh¡drato de canert¡n¡b (Cl-1033); 6-[4-[(4-Et¡l-1-p¡peraz¡n¡l)met¡l]fen¡l]-W-[(1R)-1-fen¡let¡l]-7H-P¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na (AEE788, CAS 497839-62-0); Mubr¡t¡n¡b (TAK165); Pel¡t¡n¡b (EKB569); Afat¡n¡b (BIBW2992); Nerat¡n¡b (HKI-272); Éster (3S)-3-morfol¡n¡lmetíl¡co del ác¡do A/-[4-[[1-[(3-fluorofen¡l)met¡l]-1H-¡ndazol-5-¡l]am¡no]-5-met¡lp¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tnaz¡n-6-¡l]carbám¡co (BMS599626); A/-(3,4-D¡cloro-2-fluorofen¡l)-6-metox¡-7-[[(3aa,5p,6aa)-octah¡dro-2-met¡lc¡clopenta[c]p¡rrol-5-¡l]metox¡]- 4-qu¡nazol¡nam¡na (XL647, CAS 781613-23-8); y 4-[4-[[(1R)-1-Fen¡let¡l]am¡no]-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-6-¡l]fenol (PKI166, CAS 187724-61-4).Anticuerpos contra EGFR:Cetux¡mab (Erb¡tux®); Panitumumab (Vectibix®); Matuzumab (EMD-72000); Trastuzumab (Herceptin®); Nimotuzumab (hR3); Zalutumumab; TheraCIM h-R3; MDX0447 (CAS 339151-96-1); y ch806 (mAb-806, CAS 946414-09-1).
Inhibidores de mTOR:Temsirolimus (Torisel®); Ridaforolimus (conocido previamente como deferolimus, Dimetilfosfinato de (1R,2R,4S)-4-[(2R)-2 [(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R, 23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-1,18-dihidroxi-19,30-dimetoxi-15,17,21,23, 29,35-hexametil-2,3,10,14,20-pentaoxo-11,36-dioxa-4-azatriciclo[30.3.1.04,9]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraen-12-il]propil]-2-metoxiciclohexilo, que también se conoce como AP23573 y MK8669, y se describe en la Publicación de PCT N.° WO 03/064383); Everolimus (Afinitor® o RAD001); Rapamicina (AY22989, Sirolimus®); Simapimod (CAS 164301-51-3); (5-{2,4-Bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-2-metoxifenil)metanol (AZD8055); 2-Amino-8-[frans-4-(2-hidroxietoxi)ciclohexil]-6-(6-metoxi-3-piridinil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (PF04691502, CAS 1013101-36-4); W2-[1,4-dioxo-4-[[4-(4-oxo-8-fenil-4H-1-benzopiran-2-il)morfolinio-4-il]metoxi]butil]-L-arginilglicil-L-a-aspartil-L-serina-, sal interna (SF1126, CAS 936487-67-1); y N-[4-[[[3-[(3,5-dimetoxifenil)amino]-2-quinoxalinil]amino]sulfonil]fenil]-3-metoxi-4-metilbenzamida (XL765, que también se conoce como SAR245409); y ácido (1r,4r)-4-(4-amino-5-(7-metoxi-1H-indol-2-il)imidazo[1,5-f][1,2,4]triazin-7-il)ciclohexanocarboxílico (OSI-027).
Inhibidores de la proteína cinasa activada por mitógenos (MEK):XL-518 (que también se conoce como GDC-0973, N^ Cas 1029872-29-4, disponible en Ac C Corp.); Selumetinib (5-[(4-bromo-2-clorofenil)amino]-4-fluoro-N-(2-hidroxietoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-6-carboxamida, que también se conoce como AZD6244 o ARRY 142886, y se describe en la Publicación de PCT N^ WO2003077914); 2-[(2-Cloro-4-yodofenil)amino]-N-(ciclopropilmetoxi)-3,4-difluorobenzamida (que también se conoce como CI-1040 o PD184352 y se describe en la Publicación de PCT N^ WO2000035436); N-[(2R)-2,3-Dihidroxipropoxi]-3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]benzamida (que también se conoce como PD0325901 y se describe en la Publicación de PCT N^ WO2002006213); 2,3-Bis[amino[(2-aminofenil)tio]metileno]butanodinitrilo (que también se conoce como U0126 y se describe en la Patente de EE. UU. N^ 2 779 780); N-[3,4-Difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-6-metoxifenil]-1-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]ciclopropanosulfonamida (que también se conoce como RDEA119 o BAY869766 y se describe en la Publicación de PCT N^ WO2007014011); (3S,4R,5Z,8S,9S,11E)-14-(Etilamino)-8,9,16-trihidroxi-3,4-dimetil-3,4,9,19-tetrahidro-1H-2-benzoxaciclotetradecino-1,7(8H)-diona] (que también se conoce como E6201 y se describe en la Publicación de PCT N^ WO2003076424); 2'-Amino-3'-metoxiflavona (que también se conoce como PD98059 y está disponible en Biaffin GmbH & Co., KG, Alemania); Vemurafenib (PLX-4032, CAS 918504-65-1); (R)-3-(2,3-Dihidroxipropil)-6-fluoro-5-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidin-4,7(3H,8H)-diona (TAK-733, CAS 1035555-63-5); Pimasertib (AS-703026, CAS 1204531-26-9); Trametinibsulfóxido de dimetilo (GSK-1120212, CAS 1204531-25-80); 2-(2-Fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxamida (AZD 8330); y 3,4-Difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-N-(2-hidroxietoxi)-5-[(3-oxo-[1,2]oxazinan-2-il)metil]benzamida (CH 4987655 o Ro 4987655).
Agentes alquilantes:Oxaliplatino (Eloxatin®); Temozolomida (Temodar® y Temodal®); Dactinomicina (que también se conoce como actinomicina-D, Cosmegen®); Melfalán (que también se conoce como L-PAM, L-sarcolisina y mostaza de fenilalanina, Alkeran®); Altretamina (que también se conoce como hexametilmelamina (HMM), Hexalen®); Carmustina (BiCNU®); Bendamustina (Treanda®); Busulfán (Busulfex® y Myleran®); Carboplatino (Paraplatin®); Lomustina (que también se conoce como CCNU, CeeNU®); Cisplatino (que también se conoce como COo P, Platinol® y Platinol®-AQ); Clorambucilo (Leukeran®); Ciclofosfamida (Cytoxan® y Neosar®); Dacarbazina (que también se conoce como DTIC, DIC e imidazolcarboxamida, DTIC-Dome®); Altretamina (que también se conoce como hexametilmelamina (HMM), Hexalen®); Ifosfamida (Ifex®); Prednumustina; Procarbazina (Matulane®); Mecloretamina (que también se conoce como mostaza de nitrógeno, mustina y clorhidrato de mecloroetamina, Mustargen®); Estreptozocina (Zanosar®); Tiotepa (que también se conoce como tiofosfoamide, TESPA y TSPA, Thioplex®); Ciclofosfamida (Endoxan®, Cytoxan®, Neosar®, Procytox®, Revimmune®); y Bendamustina HCl (Treanda®).
Inhibidores de aromatasas:Exemestano (Aromasin®); Letrozol (Femara®); y Anastrozol (Arimidex®).
Inhibidores de la topoisomerasa I:Irinotecán (Camptosar®); Clorhidrato de topotecán (Hycamtin®); y 7-Etil-10-hidroxicampotecina (SN38).
Inhibidores de la topoisomerasa II:Etopósido (VP-16 y Fosfato de etopósido, Toposar®, VePesid® y Etopophos®); Tenipósido (VM-26, Vumon®); y Taflupósido.
Inhibidores de la síntesis de ADN:Capecitabina (Xeloda®); Clorhidrato de gemcitabina (Gemzar®); Nelarabina ((2R,3S,4R,5R)-2-(2-amino-6-metoxipurin-9-il)-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol, Arranon® y Atriance®); y Sapacitabina (1-(2-ciano-2-desoxi-p-D-arabinofuranosil)-4-(palmitoilamino)pirimidin-2(1H)-ona).
Antagonistas del folato o antifolatos:Glucuronato de trimetrexato (Neutrexin®); Isetionato de piritrexim (BW201U); Pemetrexed (LY231514); Raltitrexed (Tomudex®); y Metotrexato (Rheumatrex®, Trexal®).
Inmunomoduladores:Afutuzumab (disponible en Roche®); Pegfilgrastim (Neulasta®); Lenalidomida (CC-5013, Revlimid®); Talidomida (Thalomid®), Actimida (CC4047); e IRX-2 (mezcla de citoquinas humanas que incluye interleucina 1, interleucina 2 e interferón y, CAS 951209-71-5, disponible en IRX Therapeutics).
Inhibidores de los receptores de somatotinina acoplados a la proteína G:Octreotida (que también se conoce en como acetato de octreotida, Sandostatin® y Sandostatin LAR®); Acetato de lanreotida (CAS 127984-74-1); Seglitida (MK678); Acetato de vapreotida (Sanvar®); y Ciclo(D-Trp-Lys-Abu-Phe-MeAla-Tyr) (BIM23027).
Interleucina-11 e interleucina-11 sintética (IL-11):Oprelvecina (Neumega®).Eritropoyetina y eritropoyetina sintética:Eritropoyetina (Epogen® y Procrit®); Darbepoyetina alfa (Aranesp®); Peginesatida (Hematide®); y EPO unido covalentemente a polietilenglicol (Micera®).
Inhibidores de la histona-desacetilasa (HDAC):Voninostat (Zolinza®); Romidepsina (Istodax®); Treicostatina A (TSA); Oxamflatina; Vorinostat (Zolinza®, Ácido suberoilanilidohidroxámico); Piroxamida (ácido siberoil-3-aminopiridinamidohidroxámico); Trapoxina A (RF-1023A); Trapoxina B (RF-10238); Ciclo[(aS,2S)-a-amino-r|-oxo-2-oxiranoctanoil-O-metil-D-tirosil-L-isoleucil-L-prolilo] (Cyl-1); Ciclo[(aS,2S)-a-amino-r|-oxo-2-oxiranoctanoil-0-metil-D-tirosil-L-isoleucil-(2S)-2-piperidinocarbonilo] (Cyl-2); [L-alanil-D-alanil-(2S)-r|-oxo-L-a-aminooxiranoctanoil-D-prolilo] cíclico (toxina HC); Ciclo[(aS,2S)-a-amino-r|-oxo-2-oxiranoctanoil-D-fenilalanil-L-leucil-(2S)-2-piperidinocarbonilo] (WF-3161); Clamidocina ((S)-(2-metilalanil-L-fenilalanil-D-prolil-r|-oxo-L-aaminooxiranoctanoilo) cíclico; Apicidina (Ciclo(8-oxo-L-2-aminodecanoil-1-metoxi-L-triptofil-L-isoleucil-D-2-piperidinocarbonilo); Romidepsina (Istodax®, FR-901228); 4-Fenilbutirato; Espirucostatina A; Milproína (Ácido valproico); Entinostat (MS-275, N-(2-Aminofenil)-4-[N-(piridin-3-ilmetoxicarbonil)aminometil]benzamida); y Depudecina (4,5:8,9-dianhidro-1,2,6,7,11-pentadesoxi- D-treo-D-/do-Undeca-1,6-dienitol).
Modificadores de la respuesta biológica:Incluyen agentes terapéuticos tales como interferones, interleucinas, factores estimuladores de colonias, anticuerpos monoclonales, vacunas (terapéuticas y profilácticas), terapia génica y agentes inmunomoduladores inespecíficos. Interferón alfa (Intron®, Roferson®-A); Interferón beta; Interferón gamma; Interleucina-2 (IL-2 o aldesleucina, Proleukin®); Filgrastim (Neupogen®); Sargramostim (Leukine®); Eritropoyetina (epoetina); Interleucina-11 (oprelvecina); Imiquimod (Aldara®); Lenalidomida (Revlimid®); Rituximab (Rituxan®); Trastuzumab (Herceptin®); Bacilo de Calmette y Guérin (theraCys® y TICE® BCG); Levamisol (Ergamisol®); y Denileucina diftitox (Ontak®).
Alcaloides vegetales:Paclitaxel (Taxol y Onxal™); Paclitaxel unido a proteínas (Abraxane®); Vinblastina (que también se conoce como sulfato de vinblastina, vincaleucoblastina y VLB, Alkaban-AQ® y Velban®); Vincristina (que también se conoce como sulfato de vincristina, LCR y VCR, Oncovin® y Vincasar Pfs®); y Vinorelbina (Navelbine®).
Agentes antineoplásicos de taxano:Paclitaxel (Taxol®); Docetaxel (Taxotere®); Cabazitaxel (Jevtana®, 1-hidroxi-7p,10p-dimetoxi-9-oxo-5p,20-epoxitax-11-eno-2a,4,13a-triil-4-acetato-2-benzoato-13-[(2R,3S)-3-{[(tedbutoxi)carbonil]amino}-2-hidroxi-3-fenilpropanoato); y Larotaxel (benzoato de (2a,3^,4a,5p,7a,10p,13a)-4,10-bis(acetiloxi)-13-({(2R,3S)-3-[(tert-butoxicarbonil)amino]-2-hidroxi-3-fenilpropanoil}oxi)-1-hidroxi-9-oxo-5,20-epoxi-7,19-ciclotax-11-en-2-ilo).
Inhibidores de la proteína de choque térmico (HSP):Tanespimicina (17-alilamino-17-desmetoxigeldanamiacina, que también se conoce como KOS-953 y 17-AAG, disponible en SIGMA, y que se describe en la Patente de EE. Uu . N.° 4 261 989); Retaspimicina (IPI504), Ganetespib (STA-9090); [6-Cloro-9-(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-ilmetil)-9H-purin-2-il]amina (BIIB021 o CNF2024, CAS 848695-25-0); éster trans-4-[[2-(Aminocarbonil)-5-[4,5,6,7-tetrahidro-6,6-dimetil-4-oxo-3-(trifluorometil)-1H-indazol-1-il]fenil]amino]ciclohexílico de la glicina (SNX5422 o PF04929113, CAS 908115-27-5); y 17-Dimetilaminoetilamino-17-desmetoxigeldanamicina (17-DMAG).
Agonistas de la trombopoyetina (TpoR):Eltrombopag (SB497115, Promacta® y Revolade®); y Romiplostim (Nplate®).
Agentes desmetilantes:5-Azacitidina (Vidaza®); y Decitabina (Dacogen®).
Citocinas:Interleucina-2 (que también se conoce como aldesleucina e IL-2, Proleukin®); Interleucina-11 (que también se conoce como oprevelcina, Neumega®); y Alfa interferón alfa (que también se conoce como IFN-alfa, Intron® A y Roferon-A®).
Inhibidores de 17 a-hidroxilasa/C17,20 liasa (CYP17A1):Acetato de abiraterona (Zyitga®).
Agentes citotóxicos variados:Trióxido de arsénico (Trisenox®); Asparaginasa (que también se conoce como L-asparaginasa, L-asparaginasa deErw/n/a,Elspar® y Kidrolase®); y Asparaginasa deErw/n/a Chrysanthem/(Erwinaze®).
Anticuerpo contra el receptor de quimiocinas C-C 4 (CCR4):Mogamulizumab (Potelligent®)Anticuerpos contra CD20:Rituximab (Riuxan® y MabThera®); y Tositumomab (Bexxar®); y Ofatumumab (Arzerra®).
Conjugados de anticuerpo contra CD20 y fármaco:Ibritumomab tiuxetán (Zevalin®); y Tositumomab,Conjugados de anticuerpo contra CD22 y fármaco:Inotuzumab ozogamicina (que también se denomina CMC-544 y WAY-207294, disponible en Hangzhou Sage Chemical Co., Ltd.)
Conjugados de mAb contra CD30 y citotoxina:Brentuximab vedotina (Adcetrix®);
Conjugados de anticuerpo contra CD33 y fármaco:Gemtuzumab ozogamicina (Mylotarg®),Anticuerpos contra CD40:Dacetuzumab (también conocido como SGN-40 o huS2C6, disponible en Seattle Genetics, Inc),
Anticuerpos contra CD52:Alemtuzumab (Campath®),
Anticuerpos anti-CS1:Elotuzumab (HuLuc63, N.° CAS 915296-00-3)
Anticuerpos inhibidores de CTLA-4:Tremelimumab (anticuerpo monoclonal IgG2 disponible en Pfizer, conocido previamente como ticilimumab, CP-675 206), e Ipilimumab (anticuerpo contra CTLA-4, que también se conoce como MDX-010, N.° CAS 477202-00-9).
Inhibidores de TPH:telotristat
Inhibidores de PARP (poli-ADP-ribosa- polimerasa):olaparib (Lynparza), rucaparib (Rubraca), Niraparib (Zeluja), Talazoparib, Veliparib.
Inhibidores de PD-1: Espartalizumab (PDR001, Novartis), Nivolumab (Bristol-Myers Squibb), Pembrolizumab (Merck & Co), Pidilizumab (CureTech), m Ed I0680 (Medimmune), REGN2810 (Regeneron), TSR-042 (Tesaro), PF-06801591 (Pfizer), BGB-A317 (Beigene), BGB-108 (Beigene), INCSHR1210 (Incyte) o AMP-224 (Amplimmune).
Inhibidores de PD-L1:Durvalumab, Atezolizumab, Avelumab
En una realización, el uno o más agentes terapéuticos se seleccionan del grupo que consiste en octreotida, lanreotida, vaproreotida, pasireotida, satoreotida, everolimus, temozolomida, telotristat, sunitinib, sulfatinib, ribociclib, entinostat y pazopanib. En realizaciones particulares, estas combinaciones son para su uso en el tratamiento de tumores TNE, p. ej., TNE-GEP, TNE pulmonar, TNEp, TNE de pulmón, síndrome carcinoide, CPM. En realizaciones particulares, el uno o más agentes terapéuticos son uno o más agentes terapéuticos inmunooncológicos seleccionados del grupo que consiste en inhibidores de PD-1, PD-L1 y CTLA-4, en particular los agentes terapéuticos I-O seleccionados entre Espartalizumab, Nivolumab, Pembrolizumab, Pidilizumab, Durvalumab, Atezolizumab, Avelumab, Ipilimumab y Tremelimumab. En realizaciones particulares, estas combinaciones son para su uso en el tratamiento de tumores TNE, p. ej., TNE-GEP, TNE pulmonar, TNEp, TNE de pulmón, síndrome carcinoide, CPM.
Definiciones
A continuación, se definen los términos tal como se utilizan en el presente documento en cuanto a su significado. El término «aproximadamente» o «aprox.» tiene en el presente documento el significado de que el valor que le sigue puede variar en ± 20 %, preferentemente ± 10 %, más preferentemente ± 5 %, aún más preferentemente ± 2 %, aún más preferentemente ± 1 %.
A menos que se defina lo contrario, «%» tiene en el presente documento el significado de porcentaje en peso (% p), al que también se hace referencia como porcentaje de peso respecto al peso (% p/p).
«Concentración total»: suma de una o más concentraciones individuales.
«Solución acuosa»: una solución de uno o más solutos en agua.
«Complejo formado por
(ai) un radionúclido y
(aii) un resto orgánico de unión al receptor celular conectado con un agente quelante»:
El ion metálico del radionúclido está formando un enlace no covalente con los grupos funcionales del agente quelante, p. ej., aminas o ácidos carboxílicos. El agente quelante tiene al menos dos grupos funcionales complejantes de este tipo para poder formar un complejo de tipo quelato.
«Conectado»: el péptido de unión al receptor de somatostatina está o bien conectado directamente con el agente quelante o conectado a través de una molécula conectora, preferentemente está conectado directamente. El (los) enlace(s) conector(es) es (son) o bien enlace(s) covalente(s) o no covalente(s) entre el resto orgánico de unión al receptor celular (y el conector) y el agente quelante, preferentemente el (los) enlace(s) es (son) covalente(s).
«Estabilizante frente a la degradación radiolítica»: agente estabilizante que protege a las moléculas orgánicas frente a la degradación radiolítica, p. ej., cuando un rayo gamma emitido por el radionúclido está escindiendo un enlace entre los átomos de una molécula orgánica y se forman radicales, entonces estos radicales son atrapados por el estabilizante que evita que los radicales experimenten cualquier otra reacción química que podría conducir a moléculas no deseadas, potencialmente ineficaces o incluso tóxicas. Por lo tanto, también se hace referencia a estos estabilizantes como «atrapadores de radicales libres» o, de forma más corta, «atrapadores de radicales". Otros términos alternativos para estos estabilizantes son «potenciadores de la estabilidad frente a la radiación», «estabilizantes radiolíticos» o simplemente «desactivadores».
«El (los) estabilizante(s) está(n) presente(s) en la solución durante la formación del complejo de los componentes (ai) y (aii)»: el primer estabilizante está presente y opcionalmente también el segundo estabilizante está presente, es decir, el primer estabilizante está presente solo o combinado con el segundo estabilizante.
«Presente(s) durante la formación del complejo»: el (los) estabilizante(s) está(n) en la solución del radionúclido o en la solución que contiene el agente quelante antes de añadir estas dos soluciones y potencialmente se aplican temperaturas elevadas para facilitar la formación del complejo. Preferentemente, el (los) estabilizante(s) está(n) en la solución que contiene el agente quelante.
«Solo el primer estabilizante está presente durante la formación del complejo de los componentes (ai) y (aii)»: el primer estabilizante está presente, el segundo no está presente. Dicho de otro modo, solo hay un estabilizante presente.
«El segundo estabilizante se añade después de la formación del complejo de los componentes (ai) y (aii)»: independientemente de si el segundo estabilizante puede haber estado presente ya durante
la formación del complejo o no, el segundo estabilizante se añade después de que se complete la reacción de formación del complejo, p. ej., después de que la solución de reacción que puede haberse calentado hasta una temperatura elevada se enfríe de nuevo hasta temperatura ambiente.
El resto de unión al receptor celular y el agente quelante forman juntos la siguiente molécula:
DOTA-TATE: [DOTA0,D-Phe1,Tyr3]octreotato, DOTA-Tyr3-Octreotato, DOTA-d-Phe-Cys-Tyr-d-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr (ciclo 2,7), oxodotreotida (INN), que se representa mediante la siguiente fórmula:
La molécula del «resto de unión al receptor celular conectado con el agente quelante» para la presente invención es DOTA-TATE.
Para la presente invención, el complejo formado por (o el complejo de) el radionúclido y el resto de unión al receptor celular conectado con el agente quelante es 177L<u>-DOTA-TAT<e>, al que también se hace referencia como Lutecio (177Lu) oxodotreotida (INN), es decir, hidrógeno [N-{[4,7,10-tris(carboxilato-KO-metil)-1,4,7,10tetraazaciclododecan-1-il-K4N1,N4,N7,N10]acetil-KO}-D-fenilalanil-L-cisteinil-tirosil-D-triptofil-L-lisil-L-treonil-L-cisteinil-L-treoninato cíclico (2^7)-disulfuro(4-)](177Lu)lutetato(1-)
y se representa mediante las siguientes fórmulas:
«Tampón para un pH de 4,5 a 6,0»: puede ser un tampón de acetato, tampón de citrato (p. ej., citrato HCl o ácido cítrico hidrogenofosfato disódico) o tampón de fosfato (p. ej., dihidrogenofosfato sódico hidrogenofosfato disódico), preferentemente dicho tampón es un tampón de acetato, preferentemente dicho tampón de acetato se compone de ácido acético y acetato sódico.
«Agente atrapador», un agente quelante adecuado para complejar los iones metálicos del radionúclido, preferentemente DTPA: ácido dietilentriaminopentaacético.
«Para uso comercial»: el producto farmacológico, p. ej., una solución acuosa farmacéutica, puede obtener (preferentemente ha obtenido) autorización de comercialización por parte de las autoridades sanitarias, p. ej., FDA de los EE. UU. o EMA, por cumplir con todos los requisitos de calidad y estabilidad del producto farmacológico exigidos por tales autoridades sanitarias, puede fabricarse (preferentemente se fabrica) a partir de o en unas instalaciones de producción farmacéutica a escala comercial y a continuación seguir un procedimiento de análisis de control de calidad, y puede suministrarse (preferentemente se suministra) a usuarios finales ubicados remotamente, p. ej., hospitales o pacientes.
«Combinación»: se refiere a una combinación fija en una forma farmacéutica unitaria, o una administración combinada en la que un compuesto de la presente invención y una pareja de la combinación (p. ej., otro fármaco tal como se explica a continuación, al que también se hace referencia como «agente terapéutico» o «coagente») se pueden administrar independientemente al mismo tiempo o por separado dentro de intervalos de tiempo, especialmente cuando estos intervalos de tiempo permiten que las parejas de la combinación muestren un efecto cooperativo, p. ej., sinérgico. Los componentes individuales se pueden envasar en un kit o por separado. Uno o ambos componentes (p. ej., polvos o líquidos) se pueden reconstituir o diluir hasta la dosis deseada antes de la administración. Se pretende que los términos «coadministración» o «administración combinada» o similares, tal como se utilizan en el presente documento, abarquen la administración de la pareja de la combinación seleccionada a un único sujeto que lo necesite (p. ej., un paciente), y se pretende que incluyan pautas de tratamiento en las que los agentes no se administren necesariamente por la misma vía de administración o al mismo tiempo. La expresión «combinación farmacéutica», tal como se utiliza en el presente documento, significa un producto que se obtiene como resultado de mezclar o combinar más de un agente terapéutico e incluye combinaciones tanto fijas como no fijas de los agentes terapéuticos. La expresión «combinación fija» significa que los agentes terapéuticos, p. ej., un compuesto de la presente invención y una pareja de la combinación, se administran ambos a un paciente simultáneamente en forma de una única entidad o dosis. La expresión «combinación no fija» significa que los agentes terapéuticos, p. ej., un compuesto de la presente invención y una pareja de la combinación, se administran ambos a un paciente como entidades separadas ya sea simultáneamente, concurrentemente o secuencialmente sin límites de tiempo específicos, en donde tal administración proporciona niveles terapéuticamente eficaces de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a la politerapia, p. ej., la administración de tres o más agentes terapéuticos.
Ejemplos
A continuación en el presente documento, se describe la presente invención con más detalles y específicamente haciendo referencia a los ejemplos, que sin embargo no se pretende que limiten la presente invención.
Materiales:
El 177LuCl<3>se puede obtener a partir de proveedores comerciales, p. ej., I.D.B. Holland BV. El DOTA0-Tyr3-Octreotato se puede obtener a partir de proveedores comerciales, p. ej., piCHEM Forschungs-und Entwicklungs GmbH, Austria. Todos los demás componentes del producto farmacológico están disponibles comercialmente en diversos proveedores.
Ejemplo 1: Composición del producto farmacológico
El Producto farmacológico (177Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotato, solución para infusión de 370 MBq/ml) está diseñado como una solución para infusión estéril lista para usar que contiene 177Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotato como Sustancia farmacológica con una actividad volumétrica de 370 MBq/ml en el tiempo y la fecha de referencia (tiempo de calibración (tc)). El tiempo de calibración (tc) corresponde al Final de la producción (FP = t0), que es el tiempo de medición de la actividad del primer vial de CC (control de calidad). La vida útil del Producto farmacológico se define como 72 horas después del tiempo de calibración. El Producto farmacológico es un vial de dosis única, que contiene una cantidad adecuada de solución que permite el suministro de 7,4 GBq de radiactividad en el momento de la inyección.
Las instalaciones de producción preparan dosis únicas calibradas dentro del intervalo de 7,4 GBq ± 10 %
(200 MCI) después del final de la producción. Los certificados de análisis indican tanto la actividad exacta proporcionada como el momento en que se alcanza esta actividad. Este valor se declara como «Tiempo de inyección: {DD MM AAAA} {hh:MM} UTC». Teniendo en cuenta el tiempo de inyección variable y la desintegración constante del radionúclido, se calcula el volumen de llenado necesario para una actividad de 7,4 GBq en el momento de la inyección y puede variar entre 20,5 y 25,0 ml.
Composición del producto farmacológico por ml
Ejemplo 2: Elaboración del producto farmacológico
Para un tamaño de lote de 74 GBq (tamaño de lote de 2 Ci), se mezcla una solución de 177LuCh, aproximadamente 74 GBq en HCl, junto con una solución de DOTA-Tyr3-Octreoato (aproximadamente 2 mg) y una solución de tampón de reacción, que contiene un agente antioxidante (y estabilizante frente a la degradación radiolítica) (es decir, ácido gentísico, aproximadamente 157 mg) y un sistema tampón (es decir, sistema tampón de acetato), lo que da como resultado un total de aproximadamente 5,5 ml de solución, que se utiliza para el radiomarcado que se produce a una temperatura de aproximadamente 90 a aproximadamente 98 °C en menos de 15 minutos.
La síntesis se lleva a cabo utilizando un casete de un kit desechable de un solo uso instalado en la parte frontal del módulo de síntesis que contiene la vía del fluido (tubos), el vial del reactor y los viales de reactivos sellados. La solución madre obtenida se diluye con una solución que contiene un agente quelante (es decir, DTPA), un agente antioxidante (es decir, ácido ascórbico), hidróxido de sodio y cloruro de sodio y, a continuación, se filtra de forma estéril a través de 0,2 pm para obtener la solución lista para usar tal como se describe en el Ejemplo 1 con un pH de 4,5-6,0, en particular 5,2-5,3. Finalmente, la solución se dispensa en volúmenes de 20,5 a 25,0 ml en viales estériles. Los viales tapados se introducen dentro de recipientes de plomo para proporcionar un blindaje protector.
El proceso de elaboración también se puede implementar para tamaños de lotes superiores a 74 GBq. En este caso, la cantidad de materias primas (Lutecio, péptido y tampón de reacción) se multiplica para garantizar la misma relación de materias primas.
Ejemplo 3: Resultados del estudio de estabilidad después del almacenamiento en varias condiciones de temperatura.
La siguiente tabla proporciona los datos de la prueba de estabilidad para un lote producido con un tamaño de lote de 74 GBq de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 2.
Se obtuvieron resultados de buena estabilidad muy similares para lotes producidos con un tamaño de lote de 148 GBq.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso para elaborar una solución acuosa farmacéutica,
en donde la solución acuosa farmacéutica comprende:
a) un complejo formado por
(ai) el radionúclido 177Lu (Lutecio-177) y
(aii) DOTA-TATE; y
(b) al menos dos estabilizantes diferentes frente a la degradación radiolítica, en donde dicho componente (b) comprende los estabilizantes
(bi) ácido gentísico o una sal de este, en donde el ácido gentísico está presente con una concentración de 0,5 a 1 mg/ml y
(bii) ácido ascórbico o una sal de este, en donde el ácido ascórbico está presente con una concentración de 2,0 a 5,0 mg/ml,
en donde:
dichos estabilizantes están presentes con una concentración total de 0,2 a 20,0 mg/ml,
dicha solución tiene menos de un 1 % de etanol en peso (% p/p),
la pureza radioquímica (determinada por HPLC) se mantiene > 95 % durante al menos 72 h cuando se almacena a 25 °C,
la solución acuosa farmacéutica proporciona una dosis radiactiva de 7,4 GBq, y
el volumen de la solución acuosa farmacéutica es de 20,5 a 25,0 ml,
y en donde el proceso comprende las etapas del proceso:
(1) formar un complejo del radionúclido 177Lu y DOTA-TATE mediante las etapas de
(1.1) preparar una solución acuosa que comprende el radionúclido;
(1.2) preparar una solución acuosa que comprende DOTA-TATE y al menos un estabilizante frente a la degradación radiolítica, en donde el al menos un estabilizante comprende ácido gentísico; y
(1.3) mezclar las soluciones obtenidas en las etapas (1.1) y (1.2) y calentar la mezcla resultante;
(2) diluir la solución del complejo obtenida en la etapa (1) mediante las etapas de
(2.1) preparar una solución de dilución acuosa que comprende al menos un estabilizante frente a la degradación radiolítica, en donde el al menos un estabilizante comprende ácido ascórbico; y
(2.2) mezclar la solución del complejo obtenida en la etapa (1) con la solución de dilución obtenida en la etapa (2.1) para obtener la solución final.
2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la solución acuosa farmacéutica tiene una vida útil de al menos 72 h cuando se almacena a una temperatura < 25 °C, en particular de al menos 72 h cuando se almacena a 25 °C.
3. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde la solución acuosa farmacéutica está lista para usar.
4. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la solución preparada en la etapa (1.2) comprende solo un estabilizante que es ácido gentísico y la solución preparada en la etapa (2.1) comprende solo un estabilizante que es ácido ascórbico.
5. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la solución preparada en la etapa (1.2) comprende un estabilizante/estabilizantes con una concentración total de 15 a 50 mg/ml, preferentemente de 20 a 40 mg/ml.
6. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la solución preparada en la etapa (1.2) comprende solo un estabilizante que es ácido gentísico con una concentración de 20 a 40 mg/ml, preferentemente de 25 a 35 mg/ml.
7. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde en la etapa (1.3) la mezcla resultante se calienta hasta una temperatura de 70 a 99 °C, preferentemente de 90 a 98 °C, durante de 2 a 59 min, preferentemente de 10 a 15 min.
8. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la solución acuosa farmacéutica comprende además:
(c) ácido dietilentriaminopentaacético (DTPA) o una sal de este con una concentración de 0,01 a 0,10 mg/ml.
9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la solución de la etapa (2.1) comprende además DTPA o una sal de este.
10. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la solución de la etapa (1.1) comprende LuCh y HCl.
11. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la solución de la etapa (1.2) comprende 177Lu-DOTA-TATE, ácido gentísico, ácido acético y acetato de sodio.
12. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde la solución de la etapa (2.1) comprende DTPA y ácido ascórbico.
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