RS67667B1

RS67667B1 - Stabilni, koncentrovani kompleksni rastvori radionuklida

Info

Publication number: RS67667B1
Application number: RS20260085A
Authority: RS
Inventors: Daniela Chicco; Donato Barbato; Palo Francesco De; Lorenza Fugazza; Maurizio Mariani; Giovanni Tesoriere; Clementina Brambati
Original assignee: Advanced Accelerator Applications S A
Priority date: 2018-07-25
Filing date: 2018-09-25
Publication date: 2026-02-27
Also published as: LT4545101T; HRP20260222T1; MX2025012060A; EP4545101B1; CN120860271A; JP7796696B2; EP4541379A3; DE202018006567U1; IL313560A; PT4541379T; IL319541A; CN120860272A; IL319541B2; IL280314A; RS67034B1; DK4545100T3; SI3826686T1; EP4545100B1; AU2024201217B2; AU2025220852B2

Description

[0001] Opis

[0003] OBLAST PRONALASKA

[0005] Predmetni pronalazak se odnosi na postupak za proizvodnju kompleksnih rastvora radionuklida visoke koncentracije i velike hemijske i radiohemijske stabilnosti, koji omogućava njihovu upotrebu kao komercijalnog lekovitog proizvoda za dijagnostičke i/ili terapijske svrhe.

[0007] POZADINA PRONALASKA

[0009] Koncept ciljane isporuke lekova se zasniva na ćelijskim receptorima koji se prekomerno eksprimiraju u ciljnoj ćeliji, za razliku od ćelija koje nisu ciljane. Ako lek ima mesto vezivanja za te prekomerno eksprimirane ćelijske receptore, to omogućava isporuku leka u visokoj koncentraciji u te ciljne ćelije nakon njegove sistemske primene, pri čemu druge ćelije, koje nisu od interesa, ostaju nedirnute. Na primer, ako tumorske ćelije karakteriše prekomerna ekspresija specifičnog ćelijskog receptora, lek koji ima afinitet vezivanja za pomenuti receptor će se nakon intravenske infuzije taložiti u visokoj koncentraciji u tumorskom tkivu, pri čemu normalno tkivo ostaje nedirnuto.

[0011] Ovaj koncept ciljane isporuke lekova takođe je korišćen u radiološkoj medicini za selektivnu isporuku radionuklida u ciljne ćelije za dijagnostičke ili terapijske svrhe.

[0013] Za ovu primenu u radiološkoj medicini, ostatak koji vezuje ciljni ćelijski receptor je obično povezan sa helatorom koji može da gradi snažan kompleks sa jonima metala radionuklida. Radiofarmaceutski lek se zatim isporučuje u ciljnu ćeliju i raspadanjem radionuklida se na ciljnom mestu zatim oslobađaju visokoenergetski elektroni, pozitroni ili alfa čestice kao i gama zraci.

[0015] [0005] Jedan tehnički problem sa ovim radiofarmaceutskim lekovitim proizvodima je što se raspadanje radionuklida odvija neprekidno, npr. takođe i tokom proizvodnje i tokom skladištenja lekovitog proizvoda, i oslobođene visokoenergetske emisije indukuju raskidanje hemijskih veza molekula koji čine deo lekovitog proizvoda. Ovo se često naziva radioliza ili radiolitička degradacija. Radiolitička degradacija ostatka leka koji vezuje receptor može dovesti do smanjenja njegove delotvornosti kao agensa za dijagnostikovanje i/ili lečenje.

[0017] Loša stabilnost ovih radiofarmaceutskih lekovitih supstanci i izostanak bilo kog značajnog roka trajanja doveli su do toga da ti lekovi moraju da se proizvode kao dozna jedinica za pojedinačnog pacijenta u laboratorijama u bolnici i da se odmah primenjuju na pacijentu koji mora biti prisutan u bolnici gde već čeka na radiološko lečenje. Kako bi se olakšala takva priprema leka u bolničkim laboratorijama, razvijeni su „hladni“ (tj. neradioaktivni) liofilizovani kompleti koji sadrže ostatak koji vezuje ćelijski receptor povezan sa helatorom bez radionuklida. Liofilizovani sadržaj tih bočica iz kompleta zatim se rekonstituiše rastvorom radionuklida neposredno pre primene (Das et al. J Radioanal Nucl Chem 2014, 299, 1389-1398; Das et al. Current Radiopharmaceuticals 2014, 7, 12-19; Luna-Gutierrez et al. J Radioanal Nucl Chem 2017, 314, 2181-2188). Međutim, ti kompleti nisu „spremni za upotrebu“ pošto je neophodan korak rekonstitucije, a pored toga i dalji koraci obrade (npr. zagrevanje radi reakcije nastanka kompleksa), kao i koraci prečišćavanja i sterilizacije pre nego što lek konačno može da se primeni.

[0019] Kako bi se smanjila radioliza radiofarmaceutske lekovite supstance, što bi dovelo do bolje stabilnosti, različite strategije su ispitane uz različit stepen uspeha: Lekovita supstanca može da se skladišti na niskim temperaturama, ili se proizvodi veoma razblažena, ili mogu biti dodati stabilizatori.

[0021] Dodavanje stabilizatora, međutim, može predstavljati problem, jer te hemikalije mogu imati negativan uticaj na nastanak kompleksa radionuklida u helator ili mogu imati ograničenu rastvorljivost i taložiti se iz rastvora. Etanol je naveden kao stabilizator protiv radiolize (WO 2008/009444). Mada etanol može imati negativan uticaj po pitanju nastanka kompleksa ili rastvorljivosti, veće količine etanola u rastvoru za infuziju mogu biti problematične iz fiziološkog ugla i mogu imati negativan uticaj na podnošljivost lekovite supstance.

[0022] Mana proizvodnje visoko razblažene lekovite supstance je što je neophodno na pacijentima primeniti velike zapremine rastvora za infuziju. Zarad pogodnosti za pacijente i potrebe podnošljivosti leka, bilo bi veoma poželjno da se radiofarmaceutska lekovita supstanca obezbedi u visokoj koncentraciji. Međutim, ovi visoko koncentrovani rastvori su naročito podložni radiolizi. Stoga, postoje suprotstavljena gledišta između, s jedne strane, izbegavanja radiolize putem razblaženja lekovite supstance, ali, s druge strane, izbegavanja nelagodnosti za pacijenta tokom lečenja putem obezbeđivanja koncentrovanog rastvora leka. U radu Mathur et al. Cancer Biotherapy and Radiopharmaceuticals, 2017, 32(7), 266-273, naveden je proizvod visoke koncentracije za koji se tvrdi da je spreman za upotrebu.

[0023] Međutim, ta kompozicija može biti problematična u pogledu podnošljivosti jer sadrži velike količine etanola.

[0025] Stoga, izazov i dalje predstavlja kreiranje radiofarmaceutske lekovite supstance spremne za korišćenje koja može da se proizvede u komercijalnom obimu i isporučuje se kao dovoljno stabilan i sterilan rastvor u visokoj koncentraciji, što za posledicu ima malu zapreminu infuzije pogodnu za pacijente i koja sadrži kompoziciju velike fiziološke podnošljivosti (npr. kompozicija koja ne mora da sadrži etanol).

[0027] Myrna Luna-Gutiérrez et al. u radu: "Freeze-dried multi-dose kits for the fast preparation of 177Lu-Tyr3-octreotide and 177Lu-PSMA(inhibitor) under GMP conditions", J. Radioanal Nucl Chem, 314, 2181-2188 (2017), opisuju radiopeptide<177>Lu-Tyr<3>-oktreotid i<177>Lu-PSMA(inhibitor) dobijene iz liofilizovanih formulacija nakon rekonstitucije sterilnim rastvorima<177>LuCl<3>(40 GBq/ml), bez potrebe za daljim postupcima prečišćavanja ili sterilizacije.

[0029] M.F. de Barboza et al. u radu: "Production and quality control of 177Lu-DOTATATE [111Lu-DOTA-Tyr3]- Octreotate: Clinical Application", opisuju proizvodnju i kontrolu kvaliteta<177>Lu-Tyr3-oktreotata (<177>Lu-DOTATATE), koristeći DOTA (1,4,7,10-tetrazaciklododekan-N,N',N",N"'-tetrasirćetnu kiselinu) kao helatni agens.

[0031] Izveštaj o proceni EMA za lek Lutathera opisuje procenu leka Lutathera, koju je EMA odobrila putem centralizovane procedure, i sadrži informacije o proizvodu.

[0032] SAŽETAK PRONALASKA

[0034] Predmetni pronalazači su sada otkrili način da kreiraju i proizvedu visoko koncentrovani rastvor kompleksa radionuklida koji je hemijski i radiohemijski veoma stabilan čak i kada se skladišti na ambijentalnoj ili kratkoročno povišenoj temperaturi tako da može da se proizvede u komercijalnom obimu i obezbedi kao radiofarmaceutski proizvod spreman za upotrebu.

[0036] Predmetni pronalazak je definisan u priloženom skupu patentnih zahteva. Konkretno, predmetni pronalazak pruža:

[0038] Postupak za proizvodnju farmaceutskog vodenog rastvora koji obuhvata sledeće korake:

[0040] (1) formiranje kompleksa (i)<177>Lu i (ii) DOTA-TATE, putem

[0042] (1.1) pripreme vodenog rastvora koji sadrži<177>Lu;

[0044] (1.2) pripreme vodenog rastvora koji sadrži DOTA-TATE, prvi stabilizator izabran između gentizinske kiseline i askorbinske kiseline, ili njihove soli; i

[0046] (1.3) mešanja rastvora dobijenih u koracima (1.1) i (1.2) i zagrevanja dobijene smeše; i

[0048] (2) razblaživanja rastvora kompleksa dobijenog u koraku (1) putem

[0050] (2.1) pripreme vodenog rastvora za razblaživanje koji sadrži drugi stabilizator izabran između gentizinske kiseline i askorbinske kiseline, ili njihove soli; i

[0052] (2.2) mešanja rastvora kompleksa dobijenog u koraku (1) sa rastvorom za razblaživanje dobijenim u koraku (2.1),

[0054] pri čemu:

[0056] farmaceutski vodeni rastvor ima manje od 5% etanola po masi (w/w%), i

[0057] farmaceutski vodeni rastvor obezbeđuje radioaktivnu dozu od 7,4 GBq, a zapremina farmaceutskog vodenog rastvora iznosi od 20,5 do 25,0 ml.

[0059] Navedeni stabilizator(i) je (su) prvenstveno prisutan (prisutni) u ukupnoj koncentraciji od najmanje 0,2 mg/ml, po mogućstvu najmanje 0,5 mg/ml, još poželjnije najmanje 1,0 mg/ml, a najpoželjnije najmanje 2,7 mg/ml.

[0061] Predmetni pronalazak pruža sledeće prednosti:

[0063] Visoka koncentracija omogućava primenu velike doze u kratkom vremenskom periodu.

[0064] Velika doza od 7,4 GBq je obezbeđena u maloj zapremini od 20,5 do 25,0 ml, što omogućava da se primena putem i.v. infuzije završi u roku od oko 20 do 30 minuta.

[0066] Upotreba odgovarajućeg stabilizatora (ili više njih), u skladu sa ovim pronalaskom kako je ovde opisano, obezbeđuje visoku stabilnost, i to najmanje 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ili 100% hemijske stabilnosti u odnosu na hemijsku čistoću za deo molekula koji se vezuje za ćelijske receptore nakon 72 sata na 25 °C, čak i ako je taj molekul osetljiv peptidni molekul. Za DOTA-TATE, 100% hemijska čistoća je uočena nakon 72 sata na 25 °C i nakon 48 sati na 32 °C. Čak i u uslovima kratkoročno povišene temperature (32 °C tokom 12 sati i 25 °C tokom 60 sati) otkrivena je takva velika stabilnost u pogledu hemijske čistoće.

[0068] Pored toga, upotreba odgovarajućeg stabilizatora (ili više njih), u skladu sa ovim pronalaskom kako je ovde opisano, obezbeđuje visoku stabilnost, i to najmanje 95% radiohemijske stabilnosti u odnosu na radiohemijsku čistoću kompleksa radionuklida. Za<177>Lu-DOTA-TAT,E utvrđena je radiohemijska čistoća od najmanje 95% nakon 72 sata na 25 °C. Čak i pod uslovima kratkotrajno povišene temperature (32 °C tokom 12 sati i 25 °C tokom 60 sati), utvrđena je tako visoka stabilnost u pogledu radiohemijske čistoće.

[0070] [0020] Mada odgovarajuća stabilnost može da se postigne već sa samo jednim stabilizatorom, otkriveno je da je upotreba dva stabilizatora naročito pogodna za stabilizaciju osetljivih radiofarmaceutskih rastvora. Konkretno, prisustvo jednog stabilizatora tokom nastanka kompleksa i drugog stabilizatora koji se dodaje nakon nastanka kompleksa je korisno jer osigurava da već tokom reakcije nastanka kompleksa molekul koji vezuje ćelijski receptor bude zaštićen od radiolize, dok drugi stabilizator povećava zaštitno dejstvo tokom roka trajanja.

[0072] Nadalje, putem ove uzastopne primene dva stabilizatora osigurava se da, tokom kompleksacije, samo relativno mala količina stabilizatora bude prisutna (što na najmanju moguću meru svodi potencijalno ometanje reakcije nastanka kompleksa od strane stabilizatora), dok je nakon reakcije nastanka kompleksa prisutna velika količina kombinacije stabilizatora (što pojačava zaštitni potencijal stabilizatora za dalji period skladištenja lekovite supstance).

[0074] Ova uzastopna primena dva stabilizatora takođe smanjuje sveukupan termički stres tih stabilizatora, pošto jedan od njih nije prisutan kada se odigrava reakcija nastanka kompleksa, koja uključuje visoke temperature.

[0076] Nadalje, upotreba dva različita stabilizatora je naročito pogodna jer je ova kombinacija delotvornija prilikom reakcija na različite radikale koji mogu nastati radiolizom molekula koji vezuje ćelijski receptor nego što je to slučaj sa samo jednim stabilizatorom.

[0078] Kompozicija radiofarmaceutskog rastvora ne zahteva prisustvo etanola. Rastvor je dovoljno stabilan bez etanola. Odsustvo etanola je pogodno u pogledu fiziološke podnošljivosti rastvora.

[0080] Rok trajanja od najmanje 3 dana je neophodan kako bi bilo moguće da se radiofarmaceutska lekovita supstanca proizvodi na centralizovanoj farmaceutskoj proizvodnoj lokaciji i za njenu komercijalizaciju kao lekovite supstance koja je spremna za korišćenje.

[0082] Stoga, usled velike stabilnosti (72 sati na 25 °C), predmetni pronalazak omogućava centralizovanu farmaceutsku proizvodnju pri najvišim standardima kvaliteta (npr. cGMP) i industrijskom obimu, npr. pri veličini serije od 74 GBq ili 148 GBq koja obezbeđuje lekovitu supstancu u brojnim doznim jedinicama, npr. dovoljno doznih jedinica za istovremeno lečenje 10 do 20 pacijenata.

[0083] Štaviše, zahvaljujući visokoj stabilnosti, postoji dovoljno vremena da se farmaceutski vodeni rastvor pripremljen prema ovom pronalasku otpremi sa mesta centralizovane farmaceutske proizvodnje do udaljenih kliničkih centara.

[0085] Takođe, zahvaljujući visokoj stabilnosti, farmaceutski vodeni rastvor pripremljen prema ovom pronalasku može se isporučiti kao rastvor za infuziju spreman za upotrebu, koji se pacijentu može primeniti odmah, bez potrebe da kliničko osoblje obavlja bilo kakve pripremne radnje pre same primene.

[0087] Predmetni pronalazak se odnosi na veoma osetljivi analog somatostatina oktreotat koji je naročito podložan reakcijama razgradnje. Nadalje, predmetni pronalazak se odnosi na radionuklid lutecijum-177 sa njegovim specifičnim osobinama radiološke aktivnosti.

[0089] DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0091] U nastavku ovog teksta, predmetni prenalazak je detaljnije opisan i potkrepljen primerima.

[0093] Uopšteno govoreći, ovaj pronalazak se odnosi na postupak proizvodnje farmaceutskog vodenog rastvora, koji predstavlja radiofarmaceutski vodeni rastvor. Taj rastvor je namenjen za intravensku (i.v.) upotrebu/korišćenje/primenu. Rastvor je stabilan, koncentrovan i spreman za upotrebu.

[0095] Stabilnost rastvora je osigurana upotrebom stabilizatora protiv radiolitičke degradacije.

[0097] Uopšteno, stabilizatori koji se koriste prema predmetnom pronalasku mogu biti izabrani od gentizinske kiseline (2,5-dihidroksibenzojeve kiseline) ili njenih soli, askorbinske kiseline (L-askorbinske kiseline, vitamina C) ili njenih soli (npr. natrijum askorbat), metionina, histidina, melatonina, etanola i Se-metionina. Prvi i drugi stabilizator koji se koriste u postupku prema ovom pronalasku biraju se između gentizinske kiseline ili njenih soli i askorbinske kiseline ili njenih soli.

[0098] Etanol se smatra manje poželjnim stabilizatorom zbog problema sa podnošljivošću koji su povezani sa njim ukoliko je prisutan u višim koncentracijama. Farmaceutski vodeni rastvor pripremljen prema ovom pronalasku sadrži manje od 5% etanola po masi (w/w%). Idealno bi bilo da se etanol izbegava u rastvorima prema ovom pronalasku (drugim rečima: da budu bez etanola); u najmanju ruku, količina etanola u rastvorima prema ovom pronalasku treba da bude ograničena, npr. na manje od 2%, prvenstveno manje od 1% u finalnom rastvoru koji je predviđen za injektovanje/infuziju. Još poželjnije je da rastvor uopšte ne sadrži etanol.

[0100] „Kompleks koji grade“ drugačije se može izraziti kao: „kompleks koji čine“.

[0102] „Različito“ u „dva različita stabilizatora“ odnosi se na razliku u hemijskom entitetu takvih stabilizatora. „Dva različita stabilizatora“ znači da su dva stabilizatora različiti hemijski entiteti, npr. gentizinska kiselina i askorbinska kiselina su dva različita stabilizatora.

[0104] Ovde naznačene pH vrednosti su pH vrednosti finalnog rastvora. Međutim, važna je i pH vrednost tokom proizvodnje rastvora, npr. pH vrednost tokom formiranja kompleksa.

[0106] U otelovljenjima ovog pronalaska, radionuklid može biti prisutan tokom formiranja kompleksa u koncentraciji koja obezbeđuje zapreminsku radioaktivnost do 20 GBq/ml, prvenstveno do 15 GBq/ml, ili od 5 do 20 GBq/ml, prvenstveno od 10 do 20 GBq/ml, a još poželjnije od 10 do 15 GBq/ml.

[0108] Rok trajanja je vremenski period u kome farmaceutski proizvod može da se skladišti, a da karakteristike tog proizvoda i dalje budu u skladu sa specifikacijom proizvoda, kao što je definisana tokom razvoja leka i odobrena od strane zdravstvenih organa.

[0110] U svim otelovljenjima koja su ovde opisana, peptid koji se vezuje za somatostatinske receptore, a koji je povezan sa helatnim agensom DOTA, jeste DOTA-TATE (oksodotreotid).

[0112] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutski vodeni rastvor, kao što je ovde definisano, za upotrebu u lečenju neuroendokrinih tumora (NET).

[0113] Alternativno, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutski vodeni rastvor, kako je ovde definisano, za upotrebu u metodu lečenja NET (neuroendokrinih tumora) kod humanih pacijenata kojima je takvo lečenje potrebno, što obuhvata primenu efektivne količine farmaceutskog vodenog rastvora kako je ovde definisano.

[0115] Neuroendokrini tumori (NET) koji mogu da se leče pomoću farmaceutskih vodenih rastvora, kao što je ovde definisano, samostalno ili u kombinacijama u skladu sa predmetnim pronalaskom izabrani su iz grupe koja se sastoji od gastroenteropankreasnog neuroendokrinog tumora, karcinoidnog tumora, feohromocitoma, paraganglioma, medularnog tiroidnog kancera, plućnog neuroendokrinog tumora, timusnog neuroendokrinog tumora, karcinoidnog tumora ili neuroendokrinog tumora pankreasa, adenoma hipofize, tumora nadbubrežnih žlezda, karcinoma Merkelovih ćelija, kancera dojke, non-Hočkinovog limfoma, Hočkinovog limfoma, tumora glave i vrata, urotelijalnog karcinoma (bešike), karcinoma renalnih ćelija, hepatocelularnog karcinoma, GIST, neuroblastoma, tumora žučnog trakta, tumora grlića materice, Juingovog sarkoma, osteosarkoma, mikrocelularnog kancera pluća (SCLC), hemangioblastoma, supratentorijalnog primitivnog neuroektodermalnog tumora i estesioneuroblastoma.

[0117] Dalji NET tumori koji mogu da se leče farmaceutskim vodenim rastvorima, kao što je ovde definisano, samostalno ili u kombinacijama u skladu sa predmetnim pronalaskom mogu biti izabrani iz grupe koja se sastoji od funkcionalnog karcinoidnog tumora, insulinoma, gastrinoma, VIPoma (tumora koji prekomerno proizvodi vazoaktivni intestinalni peptid), glukagonoma, serotoninoma, histaminoma, ACTHoma, feokromocitoma i somatostatinoma.

[0119] Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutski vodeni rastvor iz pronalaska za upotrebu u kombinaciji ili kombinovanoj terapiji zajedno sa jednim ili više terapijskih agenasa, kako je navedeno u nastavku:

[0121] U određenim slučajevima, farmaceutski vodeni rastvor iz ovog pronalaska kombinuje se sa drugim terapijskim agensima, kao što su drugi antikancerozni agensi, antialergijski agensi, agensi protiv mučnine (ili antiemetici), analgetici, citoprotektivni agensi i njihove

[0122] kombinacije.

[0123] Opšti hemioterapijski agensi koji se razmatraju za upotrebu u kombinovanim terapijama uključuju anastrozol (Arimidex<®>), bikalutamid (Casodex<®>), bleomicin-sulfat (Blenoxane<®>), busulfan (Myleran<®>), busulfan za injekcije (Busulfex<®>), kapecitabin (Xeloda<®>), N4-pentoksikarbonil-5-deoksi-5-fluorocitidin, karboplatin (Paraplatin<®>), karmustin (BiCNU<®>), hlorambucil (Leukeran<®>), cisplatin (Platinol<®>), kladribin (Leustatin<®>), ciklofosfamid (Cytoxan<®>ili Neosar<®>), citarabin, citozin arabinozid (Cytosar-U<®>), liposomsku injekciju citarabina (DepoCyt<®>), dakarbazin (DTIC-Dome<®>), daktinomicin (Actinomycin D, Cosmegan), daunorubicin hidrohlorid (Cerubidine<®>), liposomsku injekciju daunorubicincitrata (DaunoXome<®>), deksametazon, docetaksel (Taxotere<®>), doksorubicin-hidrohlorid (Adriamycin<®>, Rubex<®>), etopozid (Vepesid<®>), fludarabin-fosfat (Fludara<®>), 5-fluorouracil (Adrucil<®>, Efudex<®>), flutamid (Eulexin<®>), tezacitibin, gemcitabin (difluorodeoksicitidin), hidroksiureu (Hydrea<®>), idarubicin (Idamycin<®>), ifosfamid (IFEX<®>), irinotekan (Camptosar<®>), L-asparaginazu (ELSPAR<®>), leukovorin kalcijum, melfalan (Alkeran<®>), 6-merkaptopurin (Purinethol<®>), metotreksat (Folex<®>), mitoksantron (Novantrone<®>), milotarg, paklitaksel (Taxol<®>), nab-paklitaksel (Abraxane<®>), Phoenix (Yttrium90/MX-DTPA), pentostatin, polifeprozan 20 sa implantatom karmustina (Gliadel<®>), tamoksifen citrat (Nolvadex<®>), tenipozid (Vumon<®>), 6-tioguanin, tiotepu, tirapazamin (Tirazone<®>), topotekan hidrohlorid za injekcije (Hycamptin<®>), vinblastin (Velban<®>), vinkristin (Oncovin<®>) i vinorelbin (Navelbine<®>).

[0125] Agensi protiv karcinoma od posebnog interesa za kombinacije sa farmaceutskim vodenim rastvorima iz predmetnog pronalaska uključuju:

[0127] Inhibitori tirozin kinaze: Erlotinib hidrohlorid (Tarceva<®>); linifanib (N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluor-5-metilfenil)urea, takođe poznata kao ABT 869, dostupna od kompanije Genentech); sunitinib malat (Sutent<®>); bosutinib (4-[(2,4-dihlor-5-metoksifenil)amino]-6-metoksi-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoksi]hinolin-3-karbonitril, takođe poznat kao SKI-606 i opisan u američkom patentu br.6,780,996); dasatinib (Sprycel<®>); pazopanib (Votrient<®>); sorafenib (Nexavar<®>); Zactima (ZD6474); i imatinib ili imatinib mezilat (Gilvec<®>i Gleevec<®>).

[0129] Inhibitori receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF): Bevacizumab (Avastin<®>), aksitinib (Inlyta<®>); brivanib-alaninat (BMS-582664, (S)-((R)-1-(4-(4-fluoro-2 metil-1H-indol-5-iloksi)-5-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-iloksi)propan-2-il)2-aminopropanoat); sorafenib (Nexavar<®>); pazopanib (Votrient<®>); sunitinib malat (Sutent<®>); cediranib (AZD2171, CAS 288383-20-1); vargatef (BIBF1120, CAS 928326-83-4); foretinib (GSK1363089); telatinib (BAY57-9352, CAS 332012-40-5); apatinib (YN968D1, CAS 811803-05-1); imatinib (Gleevec<®>); ponatinib (AP24534, CAS 943319-70-8); tivozanib (AV951, CAS 475108-18-0); regorafenib (BAY73-4506, CAS 755037-03-7); vatalanib dihidrohlorid (PTK787, CAS 212141-51-0); brivanib (BMS-540215, CAS 649735-46-6); vandetanib (Caprelsa<®>ili AZD6474); motesanib difosfat (AMG706, CAS 857876-30-3, N-(2,3-dihidro-3,3-dimetil-1H-indol-6-il)-2-[(4-piridinilmetil)amino]-3-piridinkarboksamid, opisan u PCT publikaciji br. WO 02/066470); dovitinib dilaktična kiselina (TKI258, CAS 852433-84-2); linfanib (ABT869, CAS 796967-16-3); kabozantinib (XL184, CAS 849217-68-1); lestaurtinib (CAS 111358-88-4); N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidinkarboksamid (BMS38703, CAS 345627-80-7); (3R,4R)-4-amino-1-((4-((3-metoksifenil)amino)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)metil)piperidin-3-ol (BMS690514); N-(3,4-dihloro-2-fluorofenil)-6-metoksi-7-[[(3aα,5β,6aα)-oktahidro-2-metilciklopenta[c]pirol-5-il]metoksi]-4-hinazolinamin (XL647, CAS 781613-23-8); 4-metil-3-[[1-metil-6-(3-piridinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]amino]-N-[3-(trifluorometil)fenil]-benzamid (BHG712, CAS 940310-85-0); i aflibercept (Eylea<®>), sulfatinib, surufatinib.

[0131] Inhibitori receptora faktora rasta izvedenog iz trombocita (PDGF): Imatinib (Gleevec<®>); linifanib (N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluor-5-metilfenil)urea, poznata i kao ABT 869, dostupna od kompanije Genentech); sunitinib malat (Sutent<®>); hizartinib (AC220, CAS 950769-58-1); pazopanib (Votrient<®>); aksitinib (Inlyta<®>); sorafenib (Nexavar<®>); vargatef (BIBF1120, CAS 928326-83-4); telatinib (BAY57-9352, CAS 332012-40-5); vatalanib dihidrohlorid (PTK787, CAS 212141-51-0); i motesanib difosfat (AMG706, CAS 857876-30-3, N-(2,3-dihidro-3,3-dimetil-1H-indol-6-il)-2-[(4-piridinilmetil)amino]-3-piridinkarboksamid, opisan u PCT publikaciji br. WO 02/066470).

[0133] Inhibitori receptora faktora rasta fibroblasta (FGFR): Brivanib-alaninat (BMS-582664, (S)-((R)-1-(4-(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloksi)-5-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-iloksi)propan-2-il)2-aminopropanoat); vargatef (BIBF1120, CAS 928326-83-4); dovitinibdilaktična kiselina (TKI258, CAS 852433-84-2); 3-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)-1-{6-[4-(4-etilpiperazin-1-il)fenilamino]pirimidin-4-il}-1-metil-urea (BGJ398, CAS 872511-34-7); danusertib (PHA-739358); i N-[2-[[4-(dietilamino)butil]amino]-6-(3,5-dimetoksifenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-(1,1-dimetiletil)-urea (PD173074, CAS 219580-11-7), sulfatinib, surufatinib.

[0135] Inhibitori aurora kinaze: Danusertib (PHA-739358); N-[4-[[6-metoksi-7-[3-(4-morfolinil)propoksi]-4-hinazolinil]amino]fenil]benzamid (ZM447439, CAS 331771-20-1); 4-(2-amino-4-metil-5-tiazolil)-N-[4-(4-morfolinil)fenil]-2-pirimidinamin (CYC116, CAS 693228-63-6); tozasertib (VX680 ili MK-0457, CAS 639089-54-6); alisertib (MLN8237); (N-{2-[6-(4-ciklobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(1S,4R)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-okso-etil}-acetamid) (PF-03814735); 4-[[9-hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino]-benzojeva kiselina (MLN8054, CAS 869363-13-3); cenisertib (R-763); barasertib (AZD1152); i N-ciklopropil-N'-[3-[6-(4-morfolinilmetil)-1H-benzimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-il]-urea (AT9283).

[0137] Inhibitori ciklin zavisne kinaze (CDK): Aloizin A; alvocidib (poznat i kao flavopiridol ili HMR-1275, 2-(2-hlorofenil)-5,7-dihidroksi-8-[(3S,4R)-3-hidroksi-1-metil-4-piperidinil]-4-hromenon, opisan u američkom patentu br.5,621,002); krizotinib (PF-02341066, CAS 877399-52-5); 2-(2-hlorofenil)-5,7-dihidroksi-8-[(2R,3S)-2-(hidroksimetil)-1-metil-3-pirolidinil]-4H-1-benzopiran-4-on, hidrohlorid (P276-00, CAS 920113-03-7); indisulam (E7070); roskovitin (CYC202); 6-acetil-8-ciklopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, hidrohlorid (PD0332991); dinaciklib (SCH727965); N-[5-[[(5-terc-butiloksazol-2-il)metil]tio]tiazol-2-il]piperidin-4-karboksamid (BMS 387032, CAS 345627-80-7); 4-[[9-hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino]-benzojeva kiselina (MLN8054, CAS 869363-13-3); 5-[3-(4,6-difluoro-1H-benzimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-N-etil-4-metil-3-piridinmetanamin (AG-024322, CAS 837364-57-5); N-(piperidin-4-il)amid 4-(2,6-dihlorobenzoilamino)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline (AT7519, CAS 844442-38-2); 4-[2-metil-1-(1-metiletil)-1H-imidazol-5-il]-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-pirimidinamin (AZD5438, CAS 602306-29-6); palbociklib (PD-0332991); i (2R,3R)-3-[[2-[[3-[[S(R)]-S-ciklopropilsulfonimidoil]-fenil]amino]-5-(trifluorometil)-4-pirimidinil]oksi]-2-butanol (BAY 10000394), ribociklib.

[0139] Inhibitori kinaze kontrolne tačke (CHK): 7-hidroksistaurosporin (UCN-01); 6-bromo-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(3R)-3-piperidinil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-amin (SCH900776, CAS 891494-63-6); N-[(S)-piperidin-3-il]amid 5-(3-fluorofenil)-3-ureidotiofen-2-karboksilne kiseline (AZD7762, CAS 860352-01-8); 4-[((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)amino]-3-(1H-benzimidazol-2-il)-6-hlorohinolin-2(1H)-on (CHIR 124, CAS 405168-58-3); 7-aminodaktinomicin (7-AAD), izogranulatimid, debromohimenijaldisin; N-[5-bromo-4-metil-2-[(2S)-2-morfolinilmetoksi]-fenil]-N'-(5-metil-2-pirazinil)urea (LY2603618, CAS 911222-45-2); sulforafan (CAS 4478-93-7, 4-metilsulfinilbutil izotiocijanat); 9,10,11,12-tetrahidro-9,12-epoksi-1H-diindolo[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]pirolo[3,4-i][1,6]benzodiazocin-1,3(2H)-dion (SB-218078, CAS 135897-06-2); i TAT-S216A (YGRKKRRQRRRLYRSPAMPENL), i CBP501 ((d-Bpa)sws(d-Phe-F5)(d-Cha)rrrqrr); i (αR)-α-amino-N-[5,6-dihidro-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-okso-1H-pirolo[4,3,2-ef][2,3]benzodiazepin-8-il]-cikloheksanacetamid (PF-0477736).

[0141] Inhibitori 3-fosfoinozitid zavisne kinaze-1 (PDK1 ili PDPK1): 7-2-amino-N-[4-[5-(2-fenantrenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil]-acetamid (OSU-03012, CAS 742112-33-0); pirolidin-1-karboksilna kiselina (3-{5-brom-4-[2-(1H-imidazol-4-il)-etilamino]-pirimidin-2-ilamino}-fenil)-amid (BX912, CAS 702674-56-4); i 4-dodecil-N-1,3,4-tiadiazol-2-ilbenzensulfonamid (PHT-427, CAS 1191951-57-1). Aktivatori protein kinaze C (PKC):

[0142] Briostatin I (bryo-1) i sotrastaurin (AEB071). Inhibitori B-RAF: Regorafenib (BAY73-4506, CAS 755037-03-7); tuvizanib (AV951, CAS 475108-18-0); vemurafenib (Zelboraf<®>, PLX-4032, CAS 918504-65-1); 5-[1-(2-hidroksietil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-2,3-dihidroinden-1-on oksim (GDC-0879, CAS 905281-76-7); 5-[2-[4-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil]-5-(4-piridinil)-1H-imidazol-4-il]-2,3-dihidro-1H-inden-1-on oksim (GSK2118436 ili SB590885); (+/-)-metil (5-(2-(5-hlor-2-metilfenil)-1-hidroksi-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-il)-1H-benzimidazol-2-il)karbamat (poznat i kao XL-281 i BMS908662) i N-(3-(5-hlor-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-2,4-difluorfenil)propan-1-sulfonamid (poznat i kao PLX4720). C-RAF inhibitori: Sorafenib (Nexavar<®>); 3-(dimetilamino)-N-[3-[(4-hidroksibenzoil)amino]-4-metilfenil]-benzamid (ZM336372, CAS 208260-29-1); i 3-(1-cijano-1-metiletil)-N-[3-[(3,4-dihidro-3-metil-4-okso-6-hinazolinil)amino]-4-metilfenil]-benzamid (AZ628, CAS 1007871-84-2).

[0144] Modulatori humanog faktora stimulacije kolonije granulocita (G-CSF): Filgrastim (Neupogen<®>); sunitinib malat (Sutent<®>); pegilgrastim (Neulasta<®>) i hizartinib (AC220, CAS 950769-58-1).

[0145] Inhibitori RET: Sunitinib malat (Sutent<®>); vandetanib (Caprelsa<®>); motesanib difosfat (AMG706, CAS 857876-30-3, N-(2,3-dihidro-3,3-dimetil-1H-indol-6-il)-2-[(4-piridinilmetil)amino]-3-piridinkarboksamid, opisan u PCT publikaciji br. WO 02/066470); sorafenib (BAY 43-9006); regorafenib (BAY73-4506, CAS 755037-03-7); i danusertib (PHA-739358).

[0147] Inhibitori FMS slične tirozin kinaze 3 (FLT3) ili CD135: Sunitinib malat (Sutent<®>); hizartinib (AC220, CAS 950769-58-1); N-[(1-metil-4-piperidinil)metil]-3-[3-(trifluormetoksi)fenil]- imidazo[1,2-b]piridazin-6-amin sulfat (SGI-1776, CAS 1173928-26-1); i vargatef (BIBF1120, CAS 928326-83-4).

[0149] Inhibitori c-KIT: Pazopanib (Votrient<®>); dovitinib dimlečna kiselina (TKI258, CAS 852433-84-2); motesanib difosfat (AMG706, CAS 857876-30-3, N-(2,3-dihidro-3,3-dimetil-1H-indol-6-il)-2-[(4-piridinilmetil)amino]-3-piridinkarboksamid, opisan u PCT publikaciji br. WO 02/066470); masitinib (Masivet<®>); regorafenib (BAY73-4506, CAS 755037-03-7); tivozanib (AV951, CAS 475108-18-0); vatalanib dihidrohlorid (PTK787, CAS 212141-51-0); telatinib (BAY57-9352, CAS 332012-40-5); foretinib (GSK1363089, ranije XL880, CAS 849217-64-7); sunitinib malat (Sutent<®>); hizartinib (AC220, CAS 950769-58-1); aksitinib (Inlyta<®>); dasatinib (BMS-345825); i sorafenib (Nexavar<®>).

[0151] Inhibitori Bcr/Abl kinaze: Imatinib (Gleevec<®>); inilotinib hidrohlorid; nilotinib (Tasigna<®>); dazatinib (BMS-345825); bosutinib (SKI-606); ponatinib (AP24534); bafetinib (INNO406); danusertib (PHA-739358), AT9283 (CAS 1133385-83-7); sarakatinib (AZD0530); i N-[2-[(1S,4R)-6-[[4-(ciklobutilamino)-5-(trifluorometil)-2-pirimidinil]amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1,4-imin-9-il]-2-oksoetil]-acetamid (PF-03814735, CAS 942487-16-3).

[0153] IGF-1R inhibitori: Linsitinib (OSI-906); [7-[trans-3-[(azetidin-1-il)metil]ciklobutil]-5-(3-benziloksifenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amin (AEW541, CAS 475488-34-7); [5-(3-benziloksifenil)-7-[trans-3-[(pirolidin-1-il)metil]ciklobutil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amin (ADW742 ili GSK552602A, CAS 475488-23-4); (2-[[3-bromo-5-(1,1-dimetiletil)-4-hidroksifenil]metilen]-propandinitril (Tirfostin AG1024, CAS 65678-07-1); 4-[[(2S)-2-(3-hlorofenil)-2-hidroksietil]amino]-3-[7-metil-5-(4-morfolinil)-1H-benzimidazol-2-il]-2(1H)-piridinon (BMS536924, CAS 468740-43-4); 4-[2-[4-[[(2S)-2-(3-hlorofenil)-2 hidroksietil]amino]-1,2-dihidro-2-okso-3-piridinil]-7-metil-1H-benzimidazol-5-il]-1-piperazinpropan-nitril (BMS554417, CAS 468741-42-6); (2S)-1-[4-[(5-ciklopropil-1H-pirazol-3-il)amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-N-(6-fluoro-3-piridinil)-2-metil-2-pirolidinkarboksamid (BMS754807, CAS 1001350-96-4); pikropodofilotoksin (AXL1717); i nordihidrogvajaretna kiselina.

[0155] IGF-1R antitela: Figitumumab (CP751871); ciksutumumab (IMC-A12); ganitumab (AMG-479); robatumumab (SCH-717454); dalotuzumab (MK0646); R1507 (dostupan od kompanije Roche); BIIB022 (dostupan od kompanije Biogen); i MEDI-573 (dostupan od kompanije MedImmune). Inhibitori MET: Kabozantinib (XL184, CAS 849217-68-1); foretinib (GSK1363089, ranije XL880, CAS 849217-64-7); tivantinib (ARQ197, CAS 1000873-98-2); 1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-N-(5-(7-metoksihinolin-4-iloksi)piridin-2-il)-5-metil-3-okso-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-karboksamid (AMG 458); krizotinib (Xalkori<®>, PF-02341066); (3Z)-5-(2,3-dihidro-1H-indol-1-ilsulfonil)-3-({3,5-dimetil-4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]-1H-pirol-2-il}metilen)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on (SU11271); (3Z)-N-(3-hlorofenil)-3-({3,5-dimetil-4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]-1H-pirol-2-il}metilen)-N-metil-2-oksoindolin-5-sulfonamid (SU11274); (3Z)-N-(3-hlorofenil)-3-{[3,5-dimetil-4-(3-morfolin-4-ilpropil)-1H-pirol-2-il]metilen}-N-metil-2-oksoindolin-5-sulfonamid (SU11606); 6-[difluoro[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]metil]-hinolin (JNJ38877605, CAS 943540-75-8); 2-[4-[1-(hinolin-6-ilmetil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6-il]-1H-pirazol-1-il]etanol (PF04217903, CAS 956905-27-4); N-((2R)-1,4-dioksan-2-ilmetil)-N-metil-N'-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-okso-5H-benzo[4,5]ciklohepta[1,2-b]piridin-7-il]sulfamid (MK2461, CAS 917879-39-1); 6-[[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]tio]-hinolin (SGX523, CAS 1022150-57-7); i (3Z)-5-[[(2,6-dihlorofenil)metil]sulfonil]-3-[[3,5-dimetil-4-[[(2R)-2-(1-pirolidinilmetil)-1-pirolidinil]karbonil]-1H-pirol-2-il]metilen]-1,3-dihidro-2H-indol-2-on (PHA665752, CAS 477575-56-7).

[0157] Inhibitori receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR): Erlotinib hidrohlorid (Tarceva<®>), gefitnib (Iressa<®>); N-[4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-7-[[(3S)-tetrahidro-3-furanil]oksi]-6-hinazolinil]-4(dimetilamino)-2-butenamid, Tovok<®>); vandetanib (Caprelsa<®>); lapatinib (Tykerb<®>); (3R,4R)-4-amino-1-((4-((3-metoksifenil)amino)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)metil)piperidin-3-ol (BMS690514); kanertinib-dihidrohlorid (CI-1033); 6-[4-[(4-etil-1piperazinil)metil]fenil]-N-[(1R)-1-feniletil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (AEE788, CAS 497839-62-0); mubritinib (TAK165); pelitinib (EKB569); afatinib (BIBW2992); neratinib (HKI-272); N-[4-[[1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indazol-5-il]amino]-5-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminska kiselina, (3S)-3-morfolinilmetil estar (BMS599626); N-(3,4-dihloro-2-fluorofenil)-6-metoksi-7-[[(3aα,5β,6aα)-oktahidro-2-metilciklopenta[c]pirol-5-il]metoksi]-4-hinazolinamin (XL647, CAS 781613-23-8); i 4-[4-[[(1R)-1-feniletil]amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-fenol (PKI166, CAS 187724-61-4). EGFR antitela:

[0158] Cetuksimab (Erbitux<®>); panitumumab (Vectibix<®>); matuzumab (EMD-72000); trastuzumab (Herceptin<®>); nimotuzumab (hR3); zalutumumab; TheraCIM h-R3; MDX0447 (CAS 339151-96-1); i ch806 (mAb-806, CAS 946414-09-1).

[0160] Inhibitori mTOR: Temsirolimus (Torisel<®>); ridaforolimus (ranije poznat kao deferolimus, (1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-1,18-dihidroksi-19,30-dimetoksi-15,17,21,23,29,35-heksametil-2,3,10,14,20-pentaokso-11,36-dioksa-4-azatriciklo[30.3.1.0<4,9>]heksatriakonta-16,24,26,28-tetraen-12-il]propil]-2-metoksicikloheksil dimetilfosfinat, poznat i kao AP23573 i MK8669, i opisan u PCT publikaciji br. WO 03/064383); everolimus (Afinitor<®>ili RAD001); rapamicin (AY22989, Sirolimus<®>); simapimod (CAS 164301-51-3); (5-{2,4-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-2-metoksifenil)metanol (AZD8055); 2-amino-8-[trans-4-(2-hidroksietoksi)cikloheksil]-6-(6-metoksi-3-piridinil)-4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-on (PF04691502, CAS 1013101-36-4); unutrašnja so N<2>-[1,4-diokso-4-[[4-(4-okso-8-fenil-4H-1-benzopiran-2-il)morfolinijum-4-il]metoksi]butil]-L-arginilglicil-L-α-aspartil-L-serina (SF1126, CAS 936487-67-1); i N-[4-[[[3-[(3,5-dimetoksifenil)amino]-2-hinoksalinil]amino]sulfonil]fenil]-3-metoksi-4-metil-benzamid (XL765, poznat i kao SAR245409); i (1r,4r)-4-(4-amino-5-(7-metoksi-1H-indol-2-il)imidazo[1,5-f][1,2,4]triazin-7-il)cikloheksankarboksilna kiselina (OSI-027). Inhibitori mitogenom-aktivirane proteinske kinaze (MEK): XL-518 (poznat i kao GDC-0973, Cas br.1029872-29-4, dostupan od ACC Corp.); selumetinib (5-[(4-bromo-2-hlorofenil)amino]-4-fluoro-N-(2-hidroksietoksi)-1-metil-1H-benzimidazol-6-karboksamid, poznat i kao AZD6244 ili ARRY 142886, opisan u PCT publikaciji br. WO2003077914); 2-[(2-hloro-4-jodofenil)amino]-N-(ciklopropilmetoksi)-3,4-difluoro-benzamid (poznat i kao CI-1040 ili PD184352 i opisan u PCT publikaciji br.

[0161] WO2000035436); N-[(2R)-2,3-dihidroksipropoksi]-3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-jodofenil)amino]-benzamid (poznat i kao PD0325901 i opisan u PCT publikaciji br.

[0162] WO2002006213); 2,3-bis[amino[(2-aminofenil)tio]metilen]-butandinitril (poznat i kao U0126 i opisan u američkom patentu br.2,779,780); N-[3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-jodofenil)amino]-6-metoksifenil]-1-[(2R)-2,3-dihidroksipropil]-ciklopropansulfonamid (poznat i kao RDEA119 ili BAY869766 i opisan u PCT publikaciji br. WO2007014011); (3S,4R,5Z,8S,9S,11E)-14-(etilamino)-8,9,16-trihidroksi-3,4-dimetil-3,4,9,19-tetrahidro-1H-2-benzoksaciklotetradecin-1,7(8H)-dion] (poznat i kao E6201 i opisan u PCT publikaciji br. WO2003076424); 2'-amino-3'-metoksiflavon (poznat i kao PD98059, dostupan od Biaffin GmbH & Co., KG, Nemačka); vemurafenib (PLX-4032, CAS 918504-65-1); (R)-3-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-5-(2-fluoro-4-jodofenilamino)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidin-4,7(3H,8H)-dion (TAK-733, CAS 1035555-63-5); pimasertib (AS-703026, CAS 1204531-26-9); trametinib-dimetilsulfoksid (GSK-1120212, CAS 1204531-25-8); 2-(2-fluoro-4-jodofenilamino)-N-(2-hidroksietoksi)-1,5-dimetil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-karboksamid (AZD 8330); i 3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-jodofenil)amino]-N-(2-hidroksietoksi)-5-[(3-okso-[1,2]oksazinan-2-il)metil]benzamid (CH 4987655 ili Ro 4987655).

[0164] Alkilujući agensi: Oksaliplatin (Eloxatin<®>); temozolomid (Temodar<®>i Temodal<®>); daktinomicin (poznat i kao aktinomicin-D, Cosmegen<®>); melfalan (poznat i kao L-PAM, L-sarkolizin i fenilalaninski senf, Alkeran<®>); altretamin (poznat i kao heksametilmelamin (HMM), Hexalen<®>); karmustin (BiCNU<®>); bendamustin (Treanda<®>); busulfan (Busulfex<®>i Myleran<®>); karboplatin (Paraplatin<®>); lomustin (poznat i kao CCNU, CeeNU<®>); cisplatin (poznat i kao CDDP, Platinol<®>i Platinol<®>-AQ); hlorambucil (Leukeran<®>); ciklofosfamid (Cytoxan<®>i Neosar<®>); dakarbazin (poznat i kao DTIC, DIC i imidazol karboksamid, DTIC-Dome<®>); altretamin (poznat i kao heksametilmelamin (HMM), Hexalen<®>); ifosfamid (Ifex<®>); prednumustin; prokarbazin (Matulane<®>); mehloretamin (poznat i kao azotni senf, mustin i mehloretamin-hidrohlorid, Mustargen<®>); streptozocin (Zanosar<®>); tiotepa (poznata i kao tiofosfoamid, TESPA i TSPA, Thioplex<®>); ciklofosfamid (Endoxan<®>, Cytoxan<®>, Neosar<®>, Procytox<®>, Revimmune<®>); i bendamustin HCl (Treanda<®>).

[0166] Inhibitori aromataze: Eksemestan (Aromasin<®>); letrozol (Femara<®>); i anastrozol (Arimidex<®>).

[0168] Inhibitori topoizomeraze I: Irinotekan (Camptosar<®>); topotekan hidrohlorid (Hycamtin<®>); i 7-etil-10-hidroksikampotecin (SN38).

[0169] Inhibitori topoizomeraze II: Etopozid (VP-16 i etopozid fosfat, Toposar<®>, VePesid<®>i Etopophos<®>); tenipozid (VM-26, Vumon<®>); i taflupozid.

[0171] Inhibitori sinteze DNK: Kapecitabin (Xeloda<®>); gemcitabin hidrohlorid (Gemzar<®>); nelarabin ((2R,3S,4R,5R)-2-(2-amino-6-metoksi-purin-9-il)-5-(hidroksimetil)oksolan-3,4-diol, Arranon<®>i Atriance<®>); i sapacitabin (1-(2-cijano-2-deoksi-β-D-arabinofuranozil)-4-(palmitoilamino)pirimidin-2(1H)-on).

[0173] Antagonisti folata ili antifolati: Trimetreksat glukuronat (Neutrexin<®>); piritreksim izetionat (BW201U); pemetreksed (LY231514); raltitreksed (Tomudex<®>); i metotreksat (Rheumatrex<®>, Trexal<®>).

[0175] Imunomodulatori: Afutuzumab (dostupan od Roche<®>); pegfilgrastim (Neulasta<®>); lenalidomid (CC-5013, Revlimid<®>); talidomid (Thalomid<®>), aktimid (CC4047); i IRX-2 (mešavina humanih citokina uključujući interleukin 1, interleukin 2 i interferon γ, CAS 951209-71-5, dostupan od IRX Therapeutics).

[0177] Inhibitori receptora somatostatina kuplovanog sa G proteinom: Oktreotid (poznat i kao oktreotid acetat, Sandostatin<®>i Sandostatin LAR<®>); lanreotid acetat (CAS 127984-74-1); seglitid (MK678); vapreotid acetat (Sanvar<®>); i ciklo(D-Trp-Lys-Abu-Phe-MeAla-Tyr)( BIM23027).

[0179] Interleukin-11 i sintetički interleukin-11 (IL-11): Oprelvekin (Neumega<®>). Eritropoetin i sintetički eritropoetin: Eritropoetin (Epogen<®>i Procrit<®>); darbepoetin alfa (Aranesp<®>); peginesatid (Hematide<®>); i EPO kovalentno povezan sa polietilen glikolom (Micera<®>).

[0181] Inhibitori histon deacetilaze (HDAC): Voninostat (Zolinza<®>); romidepsin (Istodax<®>); trihostatin A (TSA); oksamflatin; vorinostat (Zolinza<®>, suberojlanilid-hidroksamska kiselina); piroksamid (suberojl-3-aminopiridinamid-hidroksamska kiselina); trapoksin A (RF-1023A); trapoksin B (RF-10238); ciklo[(αS,2S)-α-amino-η-okso-2-oksiranoktanoil-O-metil-D-tirozil-L-izoleucil-L-prolil] (Cyl-1); ciklo[(αS,2S)-α-amino-η-okso-2-oksiranoktanoil-O-metil-D-tirozil-L-izoleucil-(2S)-2-piperidinkarbonil] (Cyl-2); ciklični [L-alanil-D-alanil-(2S)-η-okso-L-α-aminooksiranoktanoil-D-prolil] (HC-toksin); ciklo[(αS,2S)-α-amino-η-okso-2 oksiranoktanoil-D-fenilalanil-L-leucil-(2S)-2-piperidinkarbonil] (WF-3161); hlamidocin ((S)-ciklični(2-metilalanil-L-fenilalanil-D-prolil-η-okso-L-α-aminooksiranoktanoil); apicidin (ciklo(8-okso-L-2-aminodekanoil-1-metoksi-L-triptofil-L-izoleucil-D-2-piperidinkarbonil); romidepsin (Istodax<®>, FR-901228); 4-fenilbutirat; spiruhostatin A; milproin (valproinska kiselina); entinostat (MS-275, N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il-metoksikarbonil)-aminometil]-benzamid); i depudecin (4,5:8,9-dianhidro-1,2,6,7,11-pentadeoksi-D-treo-D-idoundeka-1,6-dienitol).

[0183] Modifikatori biološkog odgovora: Uključuju terapijske agense kao što su interferoni, interleukini, faktori stimulacije kolonija, monoklonska antitela, vakcine (terapijske i profilaktičke), gensku terapiju, i nespecifične imunomodulišuće agense. Interferon alfa (Intron<®>, Roferson<®>-A); interferon beta; interferon gama; interleukin-2 (IL-2 ili aldesleukin, Proleukin<®>); filgrastim (Neupogen<®>); sargramostim (Leukine<®>); eritropoetin (epoetin); interleukin-11 (oprelvekin); imikvimod (Aldara<®>); lenalidomid (Revlimid<®>); rituksimab (Rituxan<®>); trastuzumab (Herceptin<®>); Beseže (theraCys<®>i TICE<®>BCG); levamisol (Ergamisol<®>); i denileukin diftitoks (Ontak<®>).

[0185] Biljni alkaloidi: Paklitaksel (Taxol i Onxal<™>); paklitaksel vezan za protein (Abraxane<®>); vinblastin (poznat i kao vinblastin sulfat, vinkaleukoblastin i VLB, Alkaban-AQ<®>i Velban<®>); vinkristin (poznat i kao vinkristin sulfat, LCR, i VCR, Oncovin<®>i Vincasar Pfs<®>); i vinorelbin (Navelbine<®>).

[0187] Taksanski antineoplastični agensi: Paklitaksel (Taxol<®>); docetaksel (Taxotere<®>); kabazitaksel (Jevtana<®>, 1-hidroksi-7β,10β-dimetoksi-9-okso-5β,20-epoksitaks-11-en-2α,4,13α-triil-4-acetat-2-benzoat-13-[(2R,3S)-3-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}-2-hidroksi-3-fenilpropanoat); i larotaksel ((2α,3ξ,4α,5β,7α,10β,13α)-4,10-bis(acetiloksi)-13-({(2R,3S)-3-[(terc-butoksikarbonil) amino]-2-hidroksi-3-fenilpropanoil}oksi)-1- hidroksi-9-okso-5,20-epoksi-7,19-ciklotaks-11-en-2-il benzoat).

[0189] Inhibitori proteina toplotnog šoka (HSP): Tanespimicin (17-alilamino-17-demetoksigeldanamicin, poznat i kao KOS-953 i 17-AAG, dostupan od kompanije SIGMA, i opisan u američkom patentu br.4,261,989); retaspimicin (IPI504), ganetespib (STA-9090);

[0190] [6-hlor-9-(4-metoksi-3,5-dimetilpiridin-2-ilmetil)-9H-purin-2-il]amin (BIIB021 ili CNF2024, CAS 848695-25-0); trans-4-[[2-(aminokarbonil)-5-[4,5,6,7-tetrahidro-6,6-dimetil-4-okso-3-(trifluormetil)-1H-indazol-1-il]fenil]amino]cikloheksil glicin estar (SNX5422 ili PF04929113, CAS 908115-27-5); i 17-dimetilaminoetilamino-17-demetoksigeldanamicin (17-DMAG).

[0192] Agonisti trombopoetina (TpoR): Eltrombopag (SB497115, Promacta<®>i Revolade<®>); i romiplostim (Nplate<®>).

[0194] Sredstva za demetilaciju: 5-azacitidin (Vidaza<®>); i decitabin (Dacogen<®>). Citokini:

[0195] Interleukin-2 (poznat i kao aldesleukin i IL-2, Proleukin<®>); interleukin-11 (poznat i kao oprevelkin, Neumega<®>); i alfa interferon alfa (poznat i kao IFN-alfa, Intron<®>A, i Roferon-A<®>).

[0197] Inhibitori 17 α-hidroksilaze/C17,20 lijaze (CYP17A1): Abirateron acetat (Zyitga<®>). Različiti citotoksični agensi: Arsen trioksid (Trisenox<®>); asparaginaza (poznata i kao L-asparaginaza, Erwinia L-asparaginaza, Elspar<®>i Kidrolase<®>); i asparaginaza Erwinia Chrysanthemi (Erwinaze<®>).

[0199] Antitelo na receptor C-C hemokina 4 (CCR4): Mogamulizumab (Potelligent<®>)

[0201] CD20 antitela: Rituksimab (Riuxan<®>i MabThera<®>); i tositumomab (Bexxar<®>); i ofatumumab (Arzerra<®>).

[0203] CD20 konjugati antitelo-lek: Ibritumomab-tiuksetan (Zevalin<®>); i tositumomab, CD22 konjugati antitelo-lek: Inotuzumab ozogamicin (naziva se i CMC-544 i WAY-207294, dostupan od kompanije Hangzhou Sage Chemical Co., Ltd.)

[0205] Konjugati CD30 mAb-citotoksin: Brentuksimab vedotin (Adcetrix<®>);

[0207] CD33 konjugati antitelo-lek: Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg<®>),

[0209] CD40 antitela: Dacetuzumab (poznat i kao SGN-40 ili huS2C6, dostupan od kompanije Seattle Genetics, Inc),

[0210] CD52 antitela: Alemtuzumab (Campath<®>),

[0212] Anti-CS1 antitela: Elotuzumab (HuLuc63, CAS br.915296-00-3)

[0214] CTLA-4 inhibitorna antitela: Tremelimumab (IgG2 monoklonsko antitelo dostupno od kompanije Pfizer, ranije poznato kao ticilimumab, CP-675,206); i ipilimumab (CTLA-4 antitelo, poznato i kao MDX-010, CAS br.477202-00-9).

[0216] TPH inhibitori: telotristat

[0218] Inhibitori PARP (poli ADP riboza polimeraza): olaparib (Lynparza), rukaparib (Rubraca), niraparib (Zeluja), talazoparib, veliparib.

[0220] Inhibitori PD-1: Spartalizumab (PDR001, Novartis), nivolumab (Bristol-Myers Squibb), pembrolizumab (Merck & Co), pidilizumab (CureTech), MEDI0680 (Medimmune), REGN2810 (Regeneron), TSR-042 (Tesaro), PF-06801591 (Pfizer), BGB-A317 (Beigene), BGB-108 (Beigene), INCSHR1210 (Incyte), ili AMP-224 (Amplimmune).

[0222] PD-L1 inhibitori: Durvalumab, Atezolizumab, Avelumab

[0224] Konkretno, ovaj pronalazak obezbeđuje kombinaciju ili kombinovanu terapiju farmaceutskog vodenog rastvora, kako je ovde definisano, zajedno sa jednim ili više terapijskih agenasa odabranih iz grupe koju čine oktreotid, lanreotid, vapreotid, pasireotid, satoreotid, everolimus, temozolomid, telotristat, sunitinib, sulfatinib, ribociklib, entinostat i pazopanib. U konkretnim otelotvorenjima, ove kombinacije su za upotrebu u lečenju NET tumora, npr. GEP-NET, plućnog NET, pNET, NET pluća, karcinoidnog sindroma, SCLC.

[0226] [0049] U posebnim otelovljenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje kombinaciju ili kombinovanu terapiju farmaceutskog vodenog rastvora, kako je ovde definisano, zajedno sa jednim ili više imuno-onkoloških terapijskih agenasa odabranih iz grupe koju čine PD-1, PD-L1 i CTLA-4 inhibitori, a posebno imuno-onkološki terapijski agensi odabrani iz grupe koju čine spartalizumab, nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, durvalumab, atezolizumab, avelumab, ipilimumab i tremelimumab. U konkretnim otelotvorenjima, ove kombinacije su za upotrebu u lečenju NET tumora, npr. GEP-NET, plućnog NET, pNET, NET pluća, karcinoidnog sindroma, SCLC.

[0228] DEFINICIJE

[0230] U nastavku teksta definisano je značenje termina, kao što se ovde koriste.

[0232] Termin „oko“ ili „ca.“ ovde ima značenje da se sledeća vrednost može razlikovati za ± 20%, prvenstveno ± 10%, poželjnije ± 5%, još poželjnije ± 2%, a najpoželjnije ± 1%.

[0234] Osim ako nije drugačije definisano, ’%’ ovde ima značenje težinskog procenta (tež.%), koji se takođe naziva maseni procenat (w/w%).

[0236] „Ukupna koncentracija“: zbir jedne ili više pojedinačnih koncentracija.

[0238] „Vodeni rastvor“: rastvor jednog ili više rastvoraka u vodi.

[0240] Radionuklid<177>Lu formira nekovalentnu vezu sa funkcionalnim grupama helatnog agensa (DOTA), npr. aminima ili karboksilnim kiselinama. Helator ima najmanje dve takve funkcionalne grupe za nastanak kompleksa kako bi mogao da formira helatni kompleks.

[0242] „Deo molekula koji se vezuje za ćelijske receptore“: hemijski molekul koji se bar jednim svojim delom vezuje za molekul receptora na površini ćelije. Deo molekula koji se vezuje za ćelijske receptore u ovom pronalasku je oktreotat.

[0244] „Povezan“: organski deo molekula koji se vezuje za ćelijske receptore je ili direktno povezan sa helatnim agensom ili je povezan preko molekula linkera; prvenstveno je direktno povezan. Jedna ili više vezujućih veza su kovalentne ili nekovalentne veze između organskog ostatka koji vezuje ćelijski receptor (i linkera) i helatora, poželjno, veze su kovalentne.

[0246] Stabilizator protiv radiolitičke degradacije je agens za stabilizaciju koji štiti organske molekule od radiolitičke degradacije, npr. kada gama zrak emitovan iz radionuklida raskine vezu između atoma organskog molekula i dođe do formiranja radikala, te radikale zatim hvata stabilizator, čime se izbegava da radikali stupe u bilo kakve druge hemijske reakcije koje bi mogle dovesti do neželjenih, potencijalno neefikasnih ili čak toksičnih molekula. Stoga, ti stabilizatori se nazivaju i „čistači slobodnih radikala“ ili, ukratko, „čistači radikala“. Drugi alternativni termini za te stabilizatore su „pojačivači stabilnosti radijacije“, „radiolitički stabilizatori“ ili prosto „deaktivatori“.

[0248] „Prisutno tokom nastanka kompleksa“: jedan ili više stabilizatora se nalazi u rastvoru radionuklida ili u rastvoru koji sadrži helator pre nego što se ta dva rastvora dodaju i potencijalno se koristi povišena temperatura kako bi se olakšao nastanak kompleksa. Jedan ili više stabilizatora se potencijalno nalazi u rastvoru koji sadrži helator.

[0250] Ostatak koji vezuje ćelijski receptor i helator zajedno grade sledeći molekul:

[0252] DOTA-TATE: [DOTA<0>,D-Phe<1>,Tyr<3>]oktreotat, DOTA-Tyr<3>-oktreotat, DOTA-d-Phe-Cys-Tyrd-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr (ciklo 2,7), oksodotreotid (INN), predstavljen sledećom formulom:

[0254]

[0257] Molekul „ostatka koji vezuje ćelijski receptor koji je povezan sa helatorom“ za predmetni pronalazak je DOTA-TATE.

[0259] Za potrebe ovog pronalaska, kompleks koji formiraju (ili kompleks koji čine) radionuklid i deo molekula koji se vezuje za ćelijske receptore povezan sa helatnim agensom jeste<177>Lu-DOTA-TATE, koji se takođe naziva lutecijum (177Lu) oksodotreotid (INN), tj. vodonik [N-{[4,7,10-tris(karboksilato-κO-metil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-1-ylκ<4>N<1>,N<4>N<7>,N<10>]acetil-κO}-D-fenilalanil-L-cisteinil-tirozil-D-triptofil-L-lizil-L-treonil-Lcisteinil-L-treoninato ciklični (2→7)-disulfid(4-)](177Lu)lutetat(1-) i predstavljen je sledećim formulama:

[0261]

[0264] Pufer za pH od 4,5 do 6,0 može biti acetatni pufer, citratni pufer (npr. citrat HCl ili limunska kiselina dinatrijum-hidrogenfosfat) ili fosfatni pufer (npr. natrijumdihidrogenfosfat dinatrijum-hidrogenfosfat); prvenstveno je navedeni pufer acetatni pufer, a poželjnije je da se navedeni acetatni pufer sastoji od sirćetne kiseline i natrijum-acetata.

[0266] „Agens za sekvestraciju“, helator koji je pogodan za nastanak kompleksa jona metala radionuklida, poželjno DTPA: Dietilentriaminpentasirćetna kiselina.

[0268] [0058] Gotov lek, npr. farmaceutski vodeni rastvor za komercijalnu upotrebu, sposoban je da dobije (prvenstveno je dobio) dozvolu za stavljanje u promet od strane zdravstvenih vlasti, npr. US-FDA ili EMA, ispunjavanjem svih zahteva za kvalitet i stabilnost gotovog leka koje zahtevaju takve zdravstvene vlasti; sposoban je da bude proizveden (prvenstveno se proizvodi) na farmaceutskom proizvodnom mestu u komercijalnim razmerama, nakon čega sledi postupak testiranja kontrole kvaliteta, i sposoban je da bude isporučen (prvenstveno se isporučuje) udaljenim krajnjim korisnicima, npr. bolnicama ili pacijentima.

[0270] „Kombinacija“: odnosi se bilo na fiksnu kombinaciju u jednom jediničnom doznom obliku, ili na kombinovanu primenu kada jedinjenje iz predmetnog pronalaska i partner u kombinaciji (npr. drugi lek, kako je u nastavku objašnjeno, naziva se i „terapijski agens“ ili „koagens“) mogu da se primene nezavisno u isto vreme ili zasebno unutar vremenskih intervala, naročito kada ovi vremenski intervali dopuštaju da partneri u kombinaciji pokažu kooperativno, npr. sinergijsko dejstvo. Pojedinačne komponente je moguće spakovati u komplet ili odvojeno. Jednu ili obe komponente (npr. prahovi ili tečnosti) moguće je rekonstituisati ili razblažiti do željene doze pre isporuke. Pojmovi „zajednička primena“ ili „kombinovana primena“ ili slično kako je ovde korišćeno su zamišljeni da obuhvate primenu izabranog partnera kombinacije na pojedinačnom ispitaniku kome je to potrebno (npr. pacijent), i predviđeni su da obuhvate režime lečenja kod kojih agensi nisu neophodno isporučeni istim načinom primene ili u isto vreme. Termin „farmaceutska kombinacija“, kako se ovde koristi, označava proizvod koji je rezultat mešanja ili kombinovanja više od jednog terapijskog agensa, i uključuje i nepromenljive i promenljive kombinacije terapijskih agenasa. Termin „fiksna kombinacija“ znači da se terapijski agensi, npr. jedinjenje iz predmetnog pronalaska i partner u kombinaciji, primenjuju na pacijentu istovremeno u obliku jednog entiteta ili doze. Termin „nefiksna kombinacija“ znači da se terapijski agensi, npr. jedinjenje iz predmetnog pronalaska i partner u kombinaciji, primenjuju na pacijentu kao odvojeni entiteti bilo istovremeno, paralelno ili sekvencijalno bez određenih vremenskih ograničenja, naznačeno time što takva primena obezbeđuje terapeutski delotvorne nivoe dva jedinjenja u telu pacijenta. Ovaj poslednji takođe važi za koktel terapiju, npr. isporuku tri ili više terapijska agensa.

[0272] PRIMERI

[0274] U nastavku teksta, predmetni pronalazak je opisan detaljnije i specifično uz upućivanje na primere, koji međutim ne treba da ograniče predmetni pronalazak.

[0276] Materijali:

[0277] <177>LuCl<3>može da se nabavi od komercijalnih izvora, npr. I.D.B. Holland BV. DOTA<0>-Tyr<3>-oktreotat može da se nabavi od komercijalnih izvora, npr. od piCHEM Forschungs-und Entwicklungs GmbH, Austrija. Sve druge komponente lekovite supstance su komercijalno dostupne od različitih izvora.

[0279] Primer 1: Sastav lekovite supstance

[0281] Lekovita supstanca (<177>Lu-DOTA<0>-Tyr<3>-oktreotat 370 MBq/ml rastvor za infuziju) osmišljen je kao sterilan rastvor speman za korišćenje za infuziju koja sadrži<177>Lu-DOTA<0>-Tyr<3>-oktreotat kao lekovitu supstancu sa volumetrijskom aktivnošću 370 MBq/ml za referentni datum i vreme (vreme kalibracije (tc)). Vreme kalibracije (tc) odgovara kraju proizvodnje (EOP = t0) što je vreme merenja aktivnosti prve QC bočice. Rok trajanja lekovite supstance je definisan kao 72 sata nakon vremena kalibracije. Lekovita supstanca je bočica sa jednom dozom koja sadrži dovoljnu količinu rastvora koja omogućava isporuku 7,4 GBq radioaktivnosti za vreme ubrizgavanja.

[0283] Proizvodno mesto priprema pojedinačne doze kalibrisane u opsegu od 7,4 GBq ± 10% (200 mCi) nakon završetka proizvodnje. Potvrde o analizi daju tačnu obezbeđenu aktivnost kao i vreme kada je ta aktivnost dostignuta. Ova vrednost se označava „Vreme ubrizgavanja: {DD MM GGGG} {hh:mm} UTC". Imajući u vidu različito vreme ubrizgavaja i konstantno raspadanje radionuklida, zapremina punjenja neophodna za aktivnost od 7,4 GBq u vreme ubrizgavanja se izračunava i može biti u rasponu od 20,5 do 25,0 ml.

[0285] Sastav lekovite supstance po ml

[0287]

[0288]

[0291] Primer 2: Proizvodnja lekovite supstance

[0293] Za seriju veličine 74 GBq (serija veličine 2 Ci) rastvor<177>LuCl<3>, oko 74 GBq u HCl, pomešan je zajedno sa rastvorom DOTA-Tyr<3>-oktreotata (oko 2 mg), i rastvorom pufera za reakciju, koji sadrži antioksidan (i stabilizator protiv radiolitičke razgradnje) (tj. gentizinska kiselina, oko 157 mg) i sistem pufera (tj. sistem acetatnog pufera), što daje ukupno oko 5,5 ml rastvora, koji se koristi za radiološko obeležavanje koje se odvija na temperaturi od oko 90 do oko 98 °C u roku od manje od 15 minuta.

[0295] Sinteza se vrši koristeći kasetu iz kompleta je jednokratnu upotrebu postavljenu na prednjoj strani modula za sintezu koji sadrži vod za tečnosti (cevčice), reakcionu bočicu i zaptivene bočice sa reagensima.

[0297] Dobijeni matični rastvor je razblažen rastvorom koji sadrži helator (tj. DTPA), antioksidan (tj. askorbinsku kiselinu), natrijum hidroksid i natrijum hlorid i zatim je sterilno filtriran kroz 0,2 µm kako bi se dobio rastvor spreman za korišćenje kao što je opisan u primeru 1 sa pH 4,5-6,0, naročito 5,2-5,3. Konačno, rastvor je razdeljen na zapreminu od 20,5 do 25,0 ml u sterilne bočice. Bočice sa zatvaračima su ubačene u olovnu ambalažu radi zaštite.

[0298] Proces proizvodnje takođe može da se koristi za serije veće od 74 GBq. U ovom slučaju, količina sirovih supstanci (lutecijum, peptid i reakcioni pufer) uvećava se kako bi se osigurao isti odnos sirovih supstanci.

[0300] Primer 3: Rezultati studije stabilnosti nakon skladištenja u različitim temperaturnim uslovima.

[0302] Sledeća tabela daje podatke dobijene u testu stabilnosti serije koja je proizvedena u obimu serije 74 GBq prema postupku koji je opisan u primeru 2.

[0304] Veoma slični dobri rezultati u pogledu stabilnosti dobijeni su za serije proizvedene u obimu serije 148 GBq.

Claims

1. Patentni zahtevi

1. Postupak za proizvodnju farmaceutskog vodenog rastvora koji obuhvata sledeće korake:

(1) formiranje kompleksa (i)<177>Lu i (ii) DOTA-TATE, putem

(1.1) pripreme vodenog rastvora koji sadrži<177>Lu;

(1.2) pripreme vodenog rastvora koji sadrži DOTA-TATE, prvi stabilizator izabran između gentizinske kiseline i askorbinske kiseline, ili njihove soli; i

(1.3) mešanja rastvora dobijenih u koracima (1.1) i (1.2) i zagrevanja dobijene smeše; i (2) razblaživanja rastvora kompleksa dobijenog u koraku (1) putem

(2.1) pripreme vodenog rastvora za razblaživanje koji sadrži drugi stabilizator izabran između gentizinske kiseline i askorbinske kiseline, ili njihove soli; i

(2.2) mešanja rastvora kompleksa dobijenog u koraku (1) sa rastvorom za razblaživanje dobijenim u koraku (2.1),

pri čemu:

farmaceutski vodeni rastvor ima manje od 5% etanola po masi (w/w%), i farmaceutski vodeni rastvor obezbeđuje radioaktivnu dozu od 7,4 GBq, a zapremina farmaceutskog vodenog rastvora iznosi od 20,5 do 25,0 ml.

2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je prvi stabilizator odabran između gentizinske kiseline i askorbinske kiseline.

3. Postupak prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, pri čemu je drugi stabilizator odabran između gentizinske kiseline i askorbinske kiseline.

4. Postupak prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, pri čemu je drugi stabilizator askorbinska kiselina ili njena so.

5. Postupak prema patentnom zahtevu 4, pri čemu je drugi stabilizator askorbinska kiselina.

6. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, pri čemu farmaceutski vodeni rastvor ima manje od 2% etanola po masi (w/w%).

7. Postupak prema patentnom zahtevu 6, pri čemu farmaceutski vodeni rastvor ima manje od 1% etanola po masi (w/w%).

8. Postupak prema patentnom zahtevu 7, pri čemu farmaceutski vodeni rastvor ne sadrži etanol.

9. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8, pri čemu je radiohemijska čistoća najmanje 95% nakon 72 sata na 25 °C.

10. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-9, pri čemu se u koraku (1.3) dobijena smeša zagreva na temperaturu od 70 do 99 °C tokom 2 do 59 minuta.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd

35