RS67034B1 - Stabilni, koncentrovani kompleksni rastvori radionuklida - Google Patents

Stabilni, koncentrovani kompleksni rastvori radionuklida

Info

Publication number
RS67034B1
RS67034B1 RS20250737A RSP20250737A RS67034B1 RS 67034 B1 RS67034 B1 RS 67034B1 RS 20250737 A RS20250737 A RS 20250737A RS P20250737 A RSP20250737 A RS P20250737A RS 67034 B1 RS67034 B1 RS 67034B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
solution
cas
process according
stabilizer
aqueous solution
Prior art date
Application number
RS20250737A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniela Chicco
Donato Barbato
Palo Francesco De
Lorenza Fugazza
Maurizio Mariani
Giovanni Tesoriere
Clementina Brambati
Original Assignee
Advanced Accelerator Applications S A
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=63794577&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS67034(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from PCT/IB2018/055575 external-priority patent/WO2020021310A1/en
Priority claimed from US16/045,484 external-priority patent/US20200030465A1/en
Application filed by Advanced Accelerator Applications S A filed Critical Advanced Accelerator Applications S A
Publication of RS67034B1 publication Critical patent/RS67034B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
    • A61K51/121—Solutions, i.e. homogeneous liquid formulation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A61K51/0478—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from non-cyclic ligands, e.g. EDTA, MAG3
    • A61K51/048—DTPA (diethylenetriamine tetraacetic acid)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A61K51/0482—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group chelates from cyclic ligands, e.g. DOTA
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/083—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins the peptide being octreotide or a somatostatin-receptor-binding peptide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/088—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins conjugates with carriers being peptides, polyamino acids or proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na proces za proizvodnju kompleksnih rastvora radionuklida visoke koncentracije i velike hemijske i radiohemijske stabilnosti, koji omogućava njihovu upotrebu kao komercijalnog lekovitog proizvoda za dijagnostičke i/ili terapeutske svrhe.
POZADINA PRONALASKA
[0002] Koncept ciljane isporuke lekova se zasniva na ćelijskim receptorima koji se prekomerno eksprimiraju u ciljnoj ćeliji, za razliku od ćelija koje nisu ciljane. Ako lek ima mesto vezivanja za te prekomerno eksprimirane ćelijske receptore, to omogućava isporuku leka u visokoj koncentraciji u te ciljne ćelije nakon njegove sistemske primene, pri čemu druge ćelije, koje nisu od interesa, ostaju nedirnute. Na primer, ako tumorske ćelije karakteriše prekomerna ekspresija specifičnog ćelijskog receptora, lek koji ima afinitet vezivanja za pomenuti receptor će se nakon intravenske infuzije akumulirati u visokoj koncentraciji u tumorskom tkivu, pri čemu normalno tkivo ostaje nedirnuto.
[0003] Ovaj koncept ciljane isporuke lekova takođe je korišćen u radiološkoj medicini za selektivnu isporuku radionuklida u ciljne ćelije za dijagnostičke ili terapeutske svrhe.
[0004] Za ovu primenu u radiološkoj medicini, ostatak koji vezuje ciljni ćelijski receptor je obično povezan sa helatorom koji može da gradi snažan kompleks sa jonima metala radionuklida. Radiofarmaceutski lek se zatim isporučuje u ciljnu ćeliju i raspadanjem radionuklida se na ciljnom mestu zatim oslobađaju visokoenergetski elektroni, pozitroni ili alfa čestice kao i gama zraci.
[0005] Jedan tehnički problem sa ovim radiofarmaceutskim lekovitim proizvodima je što se raspadanje radionuklida odvija neprekidno, npr. takođe i tokom proizvodnje i tokom skladištenja lekovitog proizvoda, i oslobođene visokoenergetske emisije indukuju raskidanje hemijskih veza molekula koji čine deo lekovitog proizvoda. Ovo se često naziva radioliza ili radiolitička degradacija. Radiolitička degradacija ostatka leka koji vezuje receptor može dovesti do smanjenja njegove delotvornosti kao agensa za dijagnostikovanje i/ili lečenje.
[0006] Loša stabilnost ovih radiofarmaceutskih lekovitih supstanci i izostanak značajnog roka trajanja doveli su do toga da ti lekovi moraju da se proizvode kao dozna jedinica za pojedinačnog pacijenta u laboratorijama u bolnici i da se odmah primenjuju na pacijentu koji mora biti prisutan u bolnici gde već čeka na radiološko lečenje. Kako bi se olakšala takva priprema leka u bolničkim laboratorijama, razvijeni su „hladni“ (tj. neradioaktivni) liofilizovani kompleti koji sadrže ostatak koji vezuje ćelijski receptor povezan sa helatorom bez radionuklida. Liofilizovani sadržaj tih epruveta iz kompleta zatim treba rekonstituisati pomoću rastvora radionuklida neposredno pre primene (Das et al. J Radioanal Nucl Chem 2014, 299, 1389-1398; Das et al. Current Radiopharmaceuticals 2014, 7, 12-19; Luna-Gutierrez et al. J Radioanal Nucl Chem 2017, 314, 2181-2188). Međutim, ti kompleti nisu „spremni za upotrebu“ pošto je neophodan korak rekonstitucije, a pored toga i dalji koraci obrade (npr. zagrevanje radi reakcije nastanka kompleksa), kao i koraci prečišćavanja i sterilizacije pre nego što lek konačno može da se primeni.
[0007] Kako bi se smanjila radioliza radiofarmaceutskog lekovitog proizvoda, što dovodi do bolje stabilnosti, ispitane su različite strategije, manje ili više uspešno: Lekoviti proizvod može da se skladišti na niskim temperaturama, ili se proizvodi sa velikim razblaženjem, ili mogu biti dodati stabilizatori.
[0008] Međutim, dodavanje stabilizatora, može predstavljati problem, jer te hemikalije mogu imati negativan uticaj na kompleksiranje radionuklida u helator ili mogu imati ograničenu rastvorljivost i taložiti se iz rastvora. Etanol je korišćen kao stabilizator za sprečavanje radiolize (WO 2008/009444). Mada etanol ne mora imati negativan uticaj na kompleksiranje ili rastvorljivost, veće količine etanola u rastvoru za infuziju mogu biti problematične sa fiziološkog stanovišta i mogu imati negativan uticaj na podnošljivost lekovitog proizvoda.
[0009] Nedostatak proizvodnje veoma razblaženog lekovitog proizvoda je taj što je neophodno primeniti velike zapremine rastvora za infuziju na pacijentima. Zarad pogodnosti za pacijente i zbog podnošljivosti leka, bilo bi veoma poželjno da se radiofarmaceutski lekoviti proizvod obezbedi u visokoj koncentraciji. Međutim, ovi visoko koncentrovani rastvori su naročito podložni radiolizi. Zato postoje suprotstavljena gledišta, s jedne strane između izbegavanja radiolize putem razblaženja lekovitog proizvoda, a sa druge strane izbegavanja nelagodnosti pacijenta tokom lečenja putem obezbeđivanja koncentrovanog rastvora leka. U radu Mathur et al. Cancer Biotherapy and Radiopharmaceuticals, 2017, 32(7), 266-273 objavljen je proizvod visoke koncentracije i navodi se da je spreman za upotrebu. Međutim, ta kompozicija može biti problematična u pogledu podnošljivosti jer sadrži velike količine etanola.
[0010] Zato je i dalje izazov kreiranje radiofarmaceutskog lekovitog proizvoda spremnog za korišćenje koji može da se proizvede u komercijalnom obimu i isporučuje se kao dovoljno stabilan i sterilan rastvor u visokoj koncentraciji, što za posledicu ima malu zapreminu infuzije pogodnu za pacijenta i koja sadrži kompoziciju velike fiziološke podnošljivosti (npr. kompozicija koja ne sadrži etanol).
[0011] Myrna Luna-Gutiérrez et al: „Freeze-dried multi-dose kits for the fast preparation of 177Lu-Tyr3-octreotide and 177Lu-PSMA(inhibitor) under GMP conditions“, J. Radioanal Nucl Chem, 314, 2181-2188 (2017), opisuje<177>Lu-Tyr<3>-oktreotid i<177>Lu-PSMA(inhibitor) radiopeptide koji su dobijeni iz liofilizovanih formulacija nakon rekonstitucije sa sterilnim rastvorima<177>LuCl3(40 GBq/ml), bez potrebe za daljim procesima prečišćavanja ili sterilizacije.
[0012] M.F. de Barboza et al: „Production and quality control of 177Lu-DOTATATE [177Lu-DOTA-Tyr3]-Octreotate: Clinical Application“, opisuje proizvodnju i kontrolu kvaliteta<177>Lu-Tyr3-oktreotata (<177>Lu-DOTATATE), koristeći DOTA (1,4,7,10-tetrazaciklododekan-N,N',N",N"'-tetra sirćetnu kiselinu) kao helator.
[0013] Izveštaj o proceni leka Lutathera od strane EMA opisuje ocenu leka Lutathera, koju je agencija EMA odobrila putem centralizovane procedure, i sadrži informacije o proizvodu.
SAŽETAK PRONALASKA
[0014] Predmetni pronalazači su sada otkrili način da kreiraju i proizvedu visoko koncentrovani rastvor kompleksa radionuklida koji je hemijski i radiohemijski veoma stabilan čak i kada se skladišti na ambijentalnoj ili kratkoročno povišenoj temperaturi tako da može da se proizvede u komercijalnom obimu i obezbedi kao radiofarmaceutski proizvod spreman za upotrebu.
[0015] Predmetni pronalazak je definisan priloženim skupom patentnih zahteva. Konkretno, predmetni pronalazak obezbeđuje:
proces za proizvodnju farmaceutskog vodenog rastvora,
pri čemu farmaceutski vodeni rastvor sadrži:
(a) kompleks koji grade
(ai) radionuklid<177>Lu (lutecijum-177) i
(aii) DOTA-TATE; i
(b) najmanje dva različita stabilizatora protiv radiolitičke degradacije, pri čemu pomenuta komponenta (b) sadrži stabilizatore
(bi) gentizinsku kiselinu ili njenu so, pri čemu je gentizinska kiselina prisutna u koncentraciji od 0,5 do 1 mg/ml, i
(bii) askorbinsku kiselinu ili njenu so, pri čemu je askorbinska kiselina prisutna u koncentraciji od 2,0 do 5,0 mg/ml,
pri čemu:
pomenuti stabilizatori su prisutni u ukupnoj koncentraciji od 0,2 do 20,0 mg/ml,
pomenuti rastvor ima manje od 1% masenih etanola (m/m%),
radiohemijska čistoća (određena pomoću HPLC-a) održava se na ≥95% tokom najmanje 72 h prilikom skladištenja na 25 °C,
farmaceutski vodeni rastvor obezbeđuje radioaktivnu dozu od 7,4 GBq, i
zapremina farmaceutskog vodenog rastvora je od 20,5 do 25,0 ml,
i pri čemu taj proces obuhvata sledeće korake:
(1) formiranje kompleksa radionuklida<177>Lu i DOTA-TATE putem
(1.1) pripreme vodenog rastvora koji sadrži radionuklid;
(1.2) pripreme vodenog rastvora koji sadrži DOTA-TATE i najmanje jedan stabilizator protiv radiolitičke degradacije, pri čemu taj najmanje jedan stabilizator sadrži gentizinsku kiselinu; i
(1.3) mešanja rastvora koji su dobijeni u koracima (1.1) i (1.2) i zagrevanje dobijene smeše;
(2) razblaživanje kompleksnog rastvora koji je dobijen u koraku (1) putem
(2.1) pripreme vodenog rastvora za razblaženje koji sadrži najmanje jedan stabilizator protiv radiolitičke degradacije, pri čemu taj najmanje jedan stabilizator sadrži askorbinsku kiselinu; i
(2.2) mešanja kompleksnog rastvora koji je dobijen u koraku (1) sa rastvorom za razblaženje koji je dobijen u koraku (2.1) kako bi se dobio finalni rastvor.
[0016] Poželjno, pomenuti stabilizatori, komponenta (b), prisutni su u ukupnoj koncentraciji od najmanje 2,7 mg/ml.
[0017] Predmetni pronalazak pruža sledeće prednosti:
visoka koncentracija omogućava primenu velike doze u kratkom vremenskom periodu. velika doza od 7,4 GBq je obezbeđena u maloj zapremini od 20,5 do 25,0 ml, što omogućava da se primena putem i.v. infuzije završi u roku od oko 20 do 30 minuta.
[0018] Upotreba odgovarajućih stabilizatora, u skladu sa predmetnim pronalaskom kao što je opisano, tako osigurava veliku stabilnost, najmanje 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ili 100% hemijske stabilnosti u pogledu hemijske čistoće za molekul koji vezuje ćelijski receptor, nakon 72 sata na 25 °C, čak i ako je ovaj molekul osetljivi peptidni molekul. Za DOTA-TATE, 100% hemijska čistoća je uočena nakon 72 sata na 25 °C i nakon 48 sati na 32 °C. Čak i u uslovima kratkoročno povišene temperature (32 °C tokom 12 h i 25 °C tokom 60 h) nađena je tako velika stabilnost u pogledu hemijske čistoće.
[0019] Nadalje, upotreba odgovarajućih stabilizatora, u skladu sa predmetnim pronalaskom kao što je opisano, tako osigurava veliku stabilnost, najmanje 95% radiohemijske stabilnosti u pogledu radiohemijske čistoće kompleksa radionuklida. Za<177>Lu-DOTA-TATE, najmanje 95% hemijske čistoće je uočeno nakon 72 sata na 25 °C. Čak i u uslovima kratkoročno povišene
temperature (32 °C tokom 12 h i 25 °C tokom 60 h) nađena je tako velika stabilnost u pogledu radiohemijske čistoće.
[0020] Mada odgovarajuća stabilnost može da se postigne već samo sa jednim stabilizatorom, otkriveno je da je upotreba dva stabilizatora naročito pogodna za stabilizaciju osetljivih radiofarmaceutskih rastvora. Konkretno, prisustvo jednog stabilizatora tokom nastanka kompleksa i drugog stabilizatora koji se dodaje nakon nastanka kompleksa je korisno jer osigurava da već tokom reakcije kompleksiranja molekul koji vezuje ćelijski receptor bude zaštićen od radiolize, dok drugi stabilizator povećava zaštitno dejstvo tokom roka trajanja.
[0021] Nadalje, putem ove uzastopne primene dva stabilizatora osigurava se da tokom kompleksiranja samo relativno mala količina stabilizatora bude prisutna (što svodi potencijalno ometanje reakcije nastanka kompleksa od strane stabilizatora na najmanju moguću meru), dok je nakon reakcije kompleksiranja prisutna velika količina kombinacije stabilizatora (što pojačava zaštitni potencijal stabilizatora za dalji period skladištenja lekovite supstance).
[0022] Ova uzastopna primena dva stabilizatora takođe smanjuje sveukupan termički stres tih stabilizatora, pošto jedan od njih nije prisutan kada se odigrava reakcija kompleksiranja, koja uključuje visoke temperature.
[0023] Nadalje, upotreba dva različita stabilizatora je naročito pogodna jer je ova kombinacija delotvornija prilikom reakcija na različite radikale koji mogu nastati radiolizom molekula koji vezuje ćelijski receptor nego kada postoji samo jedan stabilizator.
[0024] Kompozicija radiofarmaceutskog rastvora ne zahteva prisustvo etanola. Rastvor je dovoljno stabilan bez etanola. Odsustvo etanola je pogodno zbog fiziološke podnošljivosti rastvora.
[0025] Rok trajanja od najmanje 3 dana je neophodan kako bi bilo moguće da se radiofarmaceutski lekoviti proizvod proizvodi na centralizovanoj farmaceutskoj proizvodnoj lokaciji i da postane komercijalan kao lekoviti proizvod koji je spreman za upotrebu.
[0026] Stoga, usled velike stabilnosti (72 h na 25 °C), predmetni pronalazak omogućava centralizovanu farmaceutsku proizvodnju po najvišim standardima kvaliteta (npr. cGMP) i u industrijskom obimu, npr. pri veličini serije od 74 GBq ili 148 GBq koja obezbeđuje lekoviti proizvod u više doznih jedinica, npr. dovoljno doznih jedinica za istovremeno lečenje 10 do 20 pacijenata.
[0027] Nadalje, usled velike stabilnosti, dovoljno je vremena da predmetni pronalazak bude transportovan sa centralizovane farmaceutske proizvodne lokacije u udaljene kliničke centre.
[0028] Štaviše, usled velike stabilnosti, predmetni pronalazak može da se obezbedi u vidu rastvora za infuziju spremnog za upotrebu koji može odmah da se primeni na pacijentu bez potrebe da kliničko osoblje obavlja bilo koje pripremne radnje pre ove primene.
[0029] Predmetni pronalazak se odnosi na veoma osetljivi analog somatostatina oktreotat koji je naročito podložan reakcijama degradacije. Nadalje, predmetni pronalazak se odnosi na radionuklid lutecijum-177 sa specifičnim osobinama radiološke aktivnosti.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0030] U nastavku ovog teksta, predmetni pronalazak je detaljnije opisan i potkrepljen primerima.
[0031] Uopšteno, predmetni pronalazak se odnosi na proces za proizvodnju radiofarmaceutskog vodenog rastvora. Taj rastvor je namenjen za intravensku (i.v.) upotrebu/korišćenje/primenu. Rastvor je stabilan, koncentrovan i spreman za upotrebu.
[0032] Stabilnost rastvora je utvrđena upotrebom stabilizatora protiv radiolitičke degradacije.
[0033] Uopšteno, stabilizatori koji se koriste prema predmetnom pronalasku mogu biti izabrani od gentizinske kiseline (2,5-dihidroksibenzojeve kiseline) ili njenih soli, askorbinske kiseline (L-askorbinske kiseline, vitamina C) ili njenih soli (npr. natrijum askorbat), metionina, histidina, melatonina, etanola i Se-metionina. Poželjni stabilizatori su izabrani od gentizinske kiseline ili njenih soli i askorbinske kiseline ili njenih soli.
[0034] Smatra se da je etanol manje poželjan stabilizator usled problema sa podnošljivošću povezanih sa njim kada je prisutan u višoj koncentraciji. U idealnom slučaju treba izbegavati etanol u rastvorima iz predmetnog pronalaska (drugim rečima: bez etanola).
[0035] Prema ovom pronalasku, količina etanola iznosi manje od 1% masenih (m/m%) u finalnom rastvoru koji je namenjen za injekciju/infuziju. Još poželjnije, rastvor ne sadrži etanol.
[0036] „Kompleks koji grade“ drugačije se može izraziti kao: „kompleks koji čine“.
[0037] „Različito“ u „dva različita stabilizatora“ odnosi se na razliku u hemijskom entitetu takvih stabilizatora. „Dva različita stabilizatora“ znači da su dva stabilizatora različiti hemijski entiteti, npr. gentizinska kiselina i askorbinska kiselina su dva različita stabilizatora.
„Najmanje dva“ znači dva ili više, međutim, poželjno je da su prisutna samo dva stabilizatora (ne tri ili više). Dalje je poželjno da etanol ne bude jedan od ta dva stabilizatora.
[0038] Ovde naznačene pH vrednosti su pH vrednosti finalnog rastvora. Međutim, takođe je u pitanju pH tokom proizvodnje rastvora, npr. pH tokom nastanka kompleksa.
[0039] „Rok trajanja“ ovde ima uobičajeno značenje u kontekstu farmaceutskih proizvoda. Rok trajanja je vremenski period u kome farmaceutski proizvod može da se skladišti, a da karakteristike tog proizvoda i dalje budu u skladu sa specifikacijom proizvoda, koja je definisana tokom razvoja leka i odobrena od strane zdravstvenih organa.
[0040] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutski vodeni rastvor, kao što je ovde definisan, za upotrebu u lečenju neuroendokrinih tumora (NET).
[0041] Alternativno, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutski vodeni rastvor iz pronalaska za upotrebu u postupku za lečenje NET kod ljudskog pacijenta kome je takvo lečenje potrebno, koji obuhvata primenu delotvorne količine farmaceutskog vodenog rastvora, kao što je ovde definisano.
[0042] Neuroendokrini tumori (NET) koji mogu da se leče pomoću farmaceutskih vodenih rastvora, kao što je ovde definisano, samostalno ili u kombinaciji prema predmetnom pronalasku izabrani su iz grupe koja se sastoji od gastroenteropankreasnog neuroendokrinog tumora, karcinoidnog tumora, feohromocitoma, paraganglioma, medularnog tiroidnog kancera, plućnog neuroendokrinog tumora, timusnog neuroendokrinog tumora, karcinoidnog tumora ili neuroendokrinog tumora pankreasa, adenoma hipofize, tumora nadbubrežnih žlezda, karcinoma Merkelovih ćelija, kancera dojke, non-Hodžkinovog limfoma, Hodžkinovog limfoma, tumora glave i vrata, urotelijalnog karcinoma (bešike), karcinoma renalnih ćelija, hepatocelularnog karcinoma, GIST, neuroblastoma, tumora žučnog trakta, tumora grlića materice, Juingovog sarkoma, osteosarkoma, mikrocelularnog kancera pluća (SCLC), hemangioblastoma, supratentorijalnog primitivnog neuroektodermalnog tumora i estezioneuroblastoma.
[0043] Dalji NET tumori koji mogu da se leče farmaceutskim vodenim rastvorima, kao što je ovde definisano, samostalno ili u kombinaciji prema predmetnom pronalasku, mogu biti izabrani iz grupe koja se sastoji od funkcionalnog karcinoidnog tumora, insulinoma, gastrinoma, VIPoma (tumora koji prekomerno proizvodi vazoaktivni intestinalni peptid), glukagonoma, serotoninoma, histaminoma, ACTHoma, feokromocitoma i somatostatinoma.
[0044] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutski vodeni rastvor iz pronalaska za upotrebu u kombinaciji ili u kombinovanoj terapiji sa jednim ili više terapeutskih agensa, kao što je prikazano ispod:
u određenim slučajevima, drugim agensima protiv raka, agensima protiv alergija, agensima protiv mučnine (ili antiemeticima), agensima za ublažavanje bola, citoprotektivnim agensima i kombinacijama navedenog.
[0045] Uobičajeni hemoterapeutski agensi koji se razmatraju za upotrebu u kombinovanim terapijama uključuju anastrozol (Arimidex<®>), bicalutamid (Casodex<®>), bleomicin sulfat (Blenoxane<®>), busulfan (Myleran<®>), busulfan injekciju (Busulfex<®>), kapecitabin (Xeloda<®>), N4-pentoksikarbonil-5-dezoksi-5-fluorcitidin, karboplatin (Paraplatin<®>), karmustin (BiCNU<®>), hlorambucil (Leukeran<®>), cisplatin (Platinol<®>), kladribin (Leustatin<®>), ciklofosfamid (Cytoxan<®>ili Neosar<®>), citarabin, citozin arabinozid (Cytosar-U<®>), citarabin lipozomsku injekciju (DepoCyt<®>), dakarbazin (DTIC-Dome<®>), daktinomicin (actinomicin D, Cosmegan), daunorubicin hidrohlorid (Cerubidine<®>), daunorubicin citrat lipozomsku injekciju (DaunoXome<®>), deksametazon, docetaksel (Taxotere<®>), doksorubicin hidrohlorid (Adriamycin<®>, Rubex<®>), etopozid (Vepesid<®>), fludarabin fosfat (Fludara<®>), 5-fluoruracil (Adrucil<®>, Efudex<®>), flutamid (Eulexin<®>), tezacitibin, gemcitabin (difluordezoksicitidin), hidroksiureu (Hydrea<®>), idarubicin (Idamycin<®>), ifosfamid (IFEX<®>), irinotekan (Camptosar<®>), L-asparaginazu (ELSPAR<®>), leukovorin kalcijum, melfalan (Alkeran<®>), 6-merkaptopurin (Purinethol<®>), metotreksat (Folex<®>), mitoksantron (Novantrone<®>), milotarg, paklitaksel (Taxol<®>), nab-paklitaksel (Abraxane<®>), feniks (itrijum90/MX-DTPA), pentostatin, polifeprosan 20 sa karmustinskim implantatom (Gliadel<®>), tamoksifen citrat (Nolvadex<®>), tenipozid (Vumon<®>), 6-tioguanin, tiotepu, tirapazamin (Tirazone<®>), topotekan hidrohlorid za injekciju (Hycamptin<®>), vinblastin (Velban<®>), vinkristin (Oncovin<®>) i vinorelbin (Navelbine<®>).
[0046] Agensi protiv karcinoma od posebnog interesa za kombinacije sa farmaceutskim vodenim rastvorima iz predmetnog pronalaska uključuju sledeće:
Inhibitori tirozin kinaze: erlotinib hidrohlorid (Tarceva®); linifanib (N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluor-5-metilfenil)urea, takođe poznata kao ABT 869, dostupna od kompanije Genentech); sunitinib malat (Sutent<®>); bosutinib (4-[(2,4-dihlor-5-metoksifenil)amino]-6-metoksi-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoksi]hinolin-3-karbonitril, takođe poznat kao SKI-606 i opisan u US patentu br.6,780,996); dasatinib (Sprycel<®>); pazopanib (Votrient<®>); sorafenib (Nexavar<®>); Zactima (ZD6474); i imatinib ili imatinib mezilat (Gilvec<®>i Gleevec<®>).
Inhibitori receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF): bevacizumab (Avastin<®>), aksitinib (Inlyta<®>); brivanib alaninat (BMS-582664, (S)-((R)-1-(4-(4-fluor-2-metil-1H-indol-5-iloksi)-5-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-iloksi)propan-2-il)2-aminopropanoat); sorafenib (Nexavar<®>); pazopanib (Votrient<®>); sunitinib malat (Sutent<®>); cediranib (AZD2171, CAS 288383-20-1); vargatef (BIBF1120, CAS 928326-83-4); foretinib (GSK1363089); telatinib (BAY57-9352, CAS 332012-40-5); apatinib (YN968D1, CAS 811803-05-1); imatinib (Gleevec<®>); ponatinib (AP24534, CAS 943319-70-8); tivozanib (AV951, CAS 475108-18-0); regorafenib (BAY73-4506, CAS 755037-03-7); vatalanib dihidrohlorid (PTK787, CAS 212141-51-0); brivanib (BMS-540215, CAS 649735-46-6); vandetanib (Caprelsa<®>ili AZD6474); motesanib difosfat (AMG706, CAS 857876-30-3, N-(2,3-dihidro-3,3-dimetil-1H-indol-6-il)-2-[(4-piridinilmetil)amino]-3-piridinkarboksamid, opisan u PCT publikaciji br. WO 02/066470); dovitinib dimlečna kiselina (TKI258, CAS 852433-84-2); linfanib (ABT869, CAS 796967-16-3); kabozantinib (XL184, CAS 849217-68-1); lestaurtinib (CAS 111358-88-4); N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidin karboksamid (BMS38703, CAS 345627-80-7); (3R,4R)-4-amino-1-((4-((3-metoksifenil)amino)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)metil)piperidin-3-ol (BMS690514); N-(3,4-dihlor-2-fluorfenil)-6-metoksi-7-[[(3aα,5β,6aα)-oktahidro-2-metilciklopenta[c]pirol-5-il]metoksi]- 4-hinazolinamin (XL647, CAS 781613-23-8); 4-metil-3-[[1-metil-6-(3-piridinil)1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]amino]-N-[3-(trifluormetil)fenil]-benzamid (BHG712, CAS 940310-85-0); i aflibercept (Eylea<®>), sulfatinib, surufatinib.
Inhibitori receptora faktora rasta izvedenog iz trombocita (PDGF): imatinib (Gleevec<®>); linifanib (N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluor-5-metilfenil)urea, poznata i kao ABT 869, dostupna od kompanije Genentech); sunitinib malat (Sutent<®>); hizartinib (AC220, CAS 950769-58-1); pazopanib (Votrient<®>); aksitinib (Inlyta<®>); sorafenib (Nexavar<®>); vargatef (BIBF1120, CAS 928326-83-4); telatinib (BAY57-9352, CAS 332012-40-5); vatalanib dihidrohlorid (PTK787, CAS 212141-51-0); i motesanib difosfat (AMG706, CAS 857876-30-3, N-(2,3-dihidro-3,3-dimetil-1H-indol-6-il)-2-[(4-piridinilmetil)amino]-3-piridin karboksamid, opisan u PCT publikaciji br. WO 02/066470).
Inhibitori receptora faktora rasta fibroblasta (FGFR): brivanib alaninat (BMS-582664, (S)-((R)-1-(4-(4-fluor-2-metil-1H-indol-5-iloksi)-5-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-iloksi)propan-2-il)2-aminopropanoat); vargatef (BIBF1120, CAS 928326-83-4); dovitinib dimlečna kiselina (TKI258, CAS 852433-84-2); 3-(2,6-dihlor-3,5-dimetoksi-fenil)-1-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-1-metil-urea (BGJ398, CAS 872511-34-7); danusertib (PHA-739358); i N-[2-[[4-(dietilamino)butil]amino]-6-(3,5-dimetoksifenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-(1,1-dimetiletil)-urea (PD173074, CAS 219580-11-7). sulfatinib, surufatinib.
Inhibitori aurora kinaze: danusertib (PHA-739358); N-[4-[[6-metoksi-7-[3-(4-morfolinil)propoksi]-4-hinazolinil]amino]fenil]benzamid (ZM447439, CAS 331771-20-1); 4-(2-amino-4 -metil-5-tiazolil)-N-[4-(4-morfolinil)fenil]-2-pirimidinamin (CYC116, CAS 693228-63-6); tozasertib (VX680 ili MK-0457, CAS 639089-54-6); alisertib (MLN8237); (N-{2-[6-(4-ciklobutilamino-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino)-(1S,4R)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-okso-etil}-acetamid) (PF-03814735); 4-[[9-hlor-7-(2,6-difluorfenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino]-benzojeva kiselina (MLN8054, CAS 869363-13-3); cenisertib (R-763); barasertib (AZD1152); i N-ciklopropil-N'-[3-[6-(4-morfolinilmetil)-1H-benzimidazol-2-il]-1H-pirazol-4-il]-urea (AT9283).
Inhibitori ciklin zavisne kinaze (CDK): aloizin A; alvocidib (poznat i kao flavopiridol ili HMR-1275, 2-(2-hlorfenil)-5,7-dihidroksi-8-[(3S,4R)-3-hidroksi-1-metil-4-piperidinil]-4hromenon, i opisan u US patentu br.5,621,002); krizotinib (PF-02341066, CAS 877399-52-5); 2-(2-hlorfenil)-5,7-dihidroksi-8-[(2R,3S)-2-(hidroksimetil)-1-metil-3-pirolidinil]- 4H-1-benzopiran-4-on, hidrohlorid (P276-00, CAS 920113-03-7); indisulam (E7070); roskovitin (CYC202); 6-acetil-8-ciklopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, hidrohlorid (PD0332991); dinaciklib (SCH727965); N-[5-[[(5-terc-butiloksazol-2-il)metil]tio]tiazol-2-il]piperidin-4-karboksamid (BMS 387032, CAS 345627-80-7); 4-[[9-hlor-7-(2,6-difluorfenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino]-benzojeva kiselina (MLN8054, CAS 869363-13-3); 5-[3-(4,6-difluor-1H-benzimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-N-etil-4-metil-3-piridin metanamin (AG-024322, CAS 837364-57-5); 4-(2,6-dihlorbenzoilamino)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina N-(piperidin-4-il)amid (AT7519, CAS 844442-38-2); 4-[2-metil-1-(1-metiletil)-1H-imidazol-5-il]-N-[4-(metilsulfonil)fenil]- 2-pirimidinamin (AZD5438,CAS 602306-29-6); palbociklib (PD-0332991); i (2R,3R)-3-[[2-[[3-[[S(R)]-S-ciklopropilsulfonimidoil]-fenil]amino]-5-(trifluormetil)-4-pirimidinil]oksi]-2-butanol (BAY 10000394), ribociklib.
Inhibitori kinaze kontrolne tačke (CHK): 7-hidroksistaurosporin (UCN-01); 6-brom-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(3R)-3-piperidinil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-amin (SCH900776, CAS 891494-63-6); 5-(3-fluorfenil)-3-ureidotiofen-2-karboksilna kiselina N-[(S)-piperidin-3-il]amid (AZD7762, CAS 860352-01-8); 4-[((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)amino]-3-(1H-benzimidazol-2-il)-6-hlorhinolin-2(1H)-on (CHIR 124, CAS 405168-58-3); 7-aminodaktinomicin (7-AAD), izogranulatimid, debromohimenialdisin; N-[5-brom-4-metil-2-[(2S)-2-morfolinilmetoksi]-fenil]-N'-(5-metil-2-pirazinil)urea (LY2603618, CAS 911222-45-2); sulforafan (CAS 4478-93-7, 4-metilsulfinilbutil izotiocijanat); 9,10,11,12-tetrahidro- 9,12-epoksi-1H-diindolo[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]pirolo[3,4-i][1,6]benzodiazocin-1,3(2h)-dion (SB-218078, CAS 135897-06-2); i TAT-S216A (YGRKKRRQRRRLYRSPAMPENL), i CBP501 ((d-Bpa)sws(d-Phe-F5)(d-Cha)rrrqrr); i (αR)-α-amino-N-[5,6-dihidro-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-okso-1H-pirolo[4,3,2-ef][2,3]benzodiazepin-8-il]-cikloheksanacetamid (PF-0477736).
Inhibitori 3-fosfoinozitid zavisne kinaze-1 (PDK1 ili PDPK1): 7-2-amino-N-[4-[5-(2-fenantrenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil]-acetamid (OSU-03012, CAS 742112-33-0); pirolidin-1-karboksilna kiselina (3-{5-brom-4-[2-(1H-imidazol-4-il)-etilamino]-pirimidin-2-ilamino}-fenil)-amid (BX912, CAS 702674-56-4); i 4-dodecil-N-1,3,4-tiadiazol-2-ilbenzensulfonamid (PHT-427, CAS 1191951-57-1). Aktivatori protein kinaze C (PKC):
briostatin I (bryo-1) i sotrastaurin (AEB071). Inhibitori B-RAF: regorafenib (BAY73-4506, CAS 755037-03-7); tuvizanib (AV951, CAS 475108-18-0); vemurafenib (Zelboraf<®>, PLX-4032, CAS 918504-65-1); 5-[1-(2-hidroksietil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-2,3-dihidroinden-1-on oksim (GDC-0879, CAS 905281-76-7); 5-[2-[4-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil]-5-(4-piridinil)-1H-imidazol-4-il]-2,3-dihidro-1H-inden-1-on oksim (GSK2118436 ili SB590885); (+/-)-metil (5-(2-(5-hlor-2-metilfenil)-1-hidroksi-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-il)-1H-benzimidazol-2-il)karbamat (poznat i kao XL-281 i BMS908662) i N-(3-(5-hlor-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-2,4-difluorfenil)propan-1-sulfonamid (poznat i kao PLX4720).
C-RAF inhibitori: sorafenib (Nexavar<®>); 3-(dimetilamino)-N-[3-[(4-hidroksibenzoil)amino]-4-metilfenil]-benzamid (ZM336372, CAS 208260-29-1); i 3-(1-cijano-1-metiletil)-N-[3-[(3,4-dihidro-3-metil-4-okso-6-hinazolinil)amino]-4-metilfenil]-benzamid (AZ628, CAS 1007871-84-2).
Modulatori humanog faktora stimulacije kolonije granulocita (G-CSF): filgrastim (Neupogen<®>); sunitinib malat (Sutent<®>); pegilgrastim (Neulasta<®>) i hizartinib (AC220, CAS 950769-58-1).
Inhibitori RET: sunitinib malat (Sutent<®>); vandetanib (Caprelsa<®>); motesanib difosfat (AMG706, CAS 857876-30-3, N-(2,3-dihidro-3,3-dimetil-1H-indol-6-il)-2-[(4-piridinilmetil)amino]-3-piridin karboksamid, opisan u PCT publikaciji br. WO 02/066470); sorafenib (BAY 43-9006); regorafenib (BAY73-4506, CAS 755037-03-7); i danusertib (PHA-739358).
Inhibitori tirozin kinaze 3 nalik na FMS (FLT3) ili CD135: sunitinib malat (Sutent<®>); hizartinib (AC220, CAS 950769-58-1); N-[(1-metil-4-piperidinil)metil]-3-[3-(trifluormetoksi)fenil]- imidazo[1,2-b]piridazin-6-amin sulfat (SGI-1776, CAS 1173928-26-1); i vargatef (BIBF1120, CAS 928326-83-4).
Inhibitori c-KIT: pazopanib (Votrient<®>); dovitinib dimlečna kiselina (TKI258, CAS 852433-84-2); motesanib difosfat (AMG706, CAS 857876-30-3, N-(2,3-dihidro-3,3-dimetil-1H-indol-6-il)-2-[(4-piridinilmetil)amino]-3-piridin karboksamid, opisan u PCT publikaciji br. WO 02/066470); masitinib (Masivet<®>); regorafenib (BAY73-4506, CAS 755037-03-7); tivozanib (AV951, CAS 475108-18-0); vatalanib dihidrohlorid (PTK787, CAS 212141-51-0); telatinib (BAY57-9352, CAS 332012-40-5); foretinib (GSK1363089, ranije XL880, CAS 849217-64-7); sunitinib malat (Sutent<®>); hizartinib (AC220, CAS 950769-58-1); aksitinib (Inlyta<®>); dasatinib (BMS-345825); i sorafenib (Nexavar<®>).
Inhibitori Bcr/Abl kinaze: imatinib (Gleevec<®>); inilotinib hidrohlorid; Nilotinib (Tasigna<®>); dasatinib (BMS-345825); bosutinib (SKI-606); ponatinib (AP24534); bafetinib (INNO406); danusertib (PHA-739358), AT9283 (CAS 1133385-83-7); saracatinib (AZD0530); i N-[2-[(1S,4R)-6-[[4-(ciklobutilamino)-5-(trifluormetil)-2-pirimidinil]amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1,4-imin-9-il]-2-oksoetil]-acetamid (PF-03814735, CAS 942487-16-3).
IGF-1R inhibitori: linsitnib (OSI-906); [7-[trans-3-[(azetidin-1-il)metil]ciklobutil]-5-(3-benziloksifenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amin (AEW541, CAS 475488-34-7); [5-(3-benziloksifenil)-7-[trans-3-[(pirolidin-1-il)metil]ciklobutil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amin (ADW742 ili GSK552602A, CAS 475488-23-4); (2-[[3-brom-5-(1,1-dimetiletil)-4-hidroksifenil]metilen]-propan dinitril (Tyrphostin AG1024, CAS 65678-07-1); 4-[[(2S)-2-(3-hlorfenil)-2-hidroksietil]amino]-3-[7-metil-5-(4-morfolinil)-1H-benzimidazol-2-il]- 2(1H)-piridinon (BMS536924, CAS 468740-43-4); 4-[2-[4-[[(2S)-2-(3-hlorfenil)-2-hidroksietil]amino]-1,2-dihidro-2-okso-3-piridinil]-7-metil-1H-benzimidazol-5-il]- 1-piperazin propannitril (BMS554417, CAS 468741-42-6); (2S)-1-[4-[(5-ciklopropil-1H-pirazol-3-il)amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il]-N-(6-fluor-3-piridinil)-2-metil-2-pirolidin karboksamid (BMS754807, CAS 1001350-96-4); pikropodofilotoksin (AXL1717); i nordihidrogvajaretinska kiselina.
IGF-1R antitela: figitumumab (CP751871); ciksutumumab (IMC-A12); ganitumab (AMG-479); robatumumab (SCH-717454); dalotuzumab (MK0646); R1507 (dostupan od kompanije Roche); BIIB022 (dostupan od kompanije Biogen); i MEDI-573 (dostupan od kompanije MedImmune). Inhibitori MET: kabozantinib (XL184, CAS 849217-68-1); foretinib (GSK1363089, ranije XL880, CAS 849217-64-7); tivantinib (ARQ197, CAS 1000873-98-2); 1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-N-(5-(7-metoksihinolin-4-iloksi)piridin-2-il)-5-metil-3-okso-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-karboksamid (AMG 458); krizotinib (Xalkori<®>, PF-02341066); (3Z)-5-(2,3-dihidro-1H-indol-1-ilsulfonil)-3-({3,5-dimetil-4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]-1H-pirol-2-il}metilen)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on (SU11271); (3Z)-N-(3-hlorfenil)-3-({3,5-dimetil-4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]-1H-pirol-2-il}metilen)-N-metil2-oksoindolin-5-sulfonamid (SU11274); (3Z)-N-(3-hlorfenil)-3-{[3,5-dimetil-4-(3-morfolin-4-ilpropil)-1H-pirol-2-il]metilen}-N-metil-2-oksoindolin-5-sulfonamid (SU11606); 6-[difluor[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]metil]-hinolin (JNJ38877605, CAS 943540-75-8); 2-[4-[1-(hinolin-6-ilmetil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6-il]-1H-pirazol-1-il]etanol (PF04217903, CAS 956905-27-4); N-((2R)-1,4-dioksan-2-ilmetil)-N-metil-N'-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-okso-5H-benzo[4,5]ciklohepta[1,2-b]piridin-7-il]sulfamid (MK2461, CAS 917879-39-1); 6-[[6-(1-metil-1H-pirazol-4-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]tio]-hinolin (SGX523, CAS 1022150-57-7); i (3Z)-5-[[(2,6-dihlorfenil)metil]sulfonil]-3-[[3,5-dimetil-4-[[(2R)-2-(1-pirolidinilmetil)-1-pirolidinil]karbonil]-1H-pirol-2-il]metilen]-1,3-dihidro-2H-indol-2-on (PHA665752, CAS 477575-56-7).
Inhibitori receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR): erlotinib hidrohlorid (Tarceva<®>), gefitnib (Iressa<®>); N-[4-[(3-hlor-4-fluorfenil)amino]-7-[[(3"S")-tetrahidro-3-furanil]oksi]-6-hinazolinil]-4(dimetilamino)-2-butenamid, Tovok<®>); vandetanib (Caprelsa<®>); lapatinib (Tykerb<®>); (3R,4R)-4-amino-1-((4-((3-metoksifenil)amino)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)metil)piperidin-3-ol (BMS690514); kanertinib dihidrohlorid (CI-1033); 6-[4-[(4-etil-1-piperazinil)metil]fenil]-N-[(1R)-1-feniletil]- 7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (AEE788, CAS 497839-62-0); mubritinib (TAK165); pelitinib (EKB569); afatinib (BIBW2992); neratinib (HKI-272); N-[4-[[1-[(3-fluorfenil)metil]-1H-indazol-5-il]amino]-5-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminska kiselina, (3S)-3-morfolinil metil estar (BMS599626); N-(3,4-dihlor-2-fluorfenil)-6-metoksi-7-[[(3aα,5β,6aα)-oktahidro-2-metilciklopenta[c]pirol-5-il]metoksi]- 4-hinazolinamin (XL647, CAS 781613-23-8); i 4-[4-[[(1R)-1-feniletil]amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-fenol (PKI166, CAS 187724-61-4). EGFR antitela: cetuksimab (Erbitux<®>); panitumumab (Vectibix<®>); matuzumab (EMD-72000); trastuzumab (Herceptin<®>); nimotuzumab (hR3); zalutumumab; TheraCIM h-R3; MDX0447 (CAS 339151-96-1); i ch806 (mAb-806, CAS 946414-09-1).
Inhibitori mTOR: temsirolimus (Torisel<®>); ridaforolimus (ranije poznat kao deferolimus, (1R,2R,4S)-4-[(2R)-2 [(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R, 23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-1,18-dihidroksi-19,30-dimetoksi-15,17,21,23, 29,35-heksametil-2,3,10,14,20-pentaokso-11,36-dioksa-4-azatriciklo[30.3.1.0<4,9>] heksatriakonta-16,24,26,28-tetraen-12-il]propil]-2-metoksicikloheksil dimetilfosfinat, poznat i kao AP23573 i MK8669, i opisan u PCT publikaciji br. WO 03/064383); everolimus (Afinitor<®>ili RAD001); rapamicin (AY22989, Sirolimus<®>); simapimod (CAS 164301-51-3); (5-{2,4-Bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-2-metoksifenil)metanol (AZD8055); 2-amino-8-[trans-4-(2-hidroksietoksi)cikloheksil]-6-(6-metoksi-3-piridinil)-4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-on (PF04691502, CAS 1013101-36-4); N<2>-[1,4-diokso-4-[[4-(4-okso-8-fenil-4H-1-benzopiran-2-il)morfolinijum-4-il]metoksi]butil]-L-arginilglicil-L-α-aspartilL-serin-, unutrašnja so (SF1126, CAS 936487-67-1); i N-[4-[[[3-[(3,5-dimetoksifenil)amino]-2-hinoksalinil]amino]sulfonil]fenol]-3-metoksi-4-metil-benzamid (XL765, poznat i kao SAR245409); i (1r,4r)-4-(4-amino-5-(7-metoksi-1H-indol-2-il)imidazo[1,5-f][1,2,4]triazin-7-il)cikloheksan karboksilna kiselina (OSI-027).
Inhibitori proteinske kinaze aktivirane mitogenom (MEK): XL-518 (poznat i kao GDC-0973, Cas br.1029872-29-4, dostupan od kompanije ACC Corp.); selumetinib (5-[(4-brom-2-hlorfenil)amino]-4-fluor-N-(2-hidroksietoksi)-1-metil-1H-benzimidazol-6-karboksamid, poznat i kao AZD6244 ili ARRY 142886, opisan u PCT publikaciji br. WO2003077914); 2-[(2-hlor-4-jodfenil)amino]-N-(ciklopropilmetoksi)-3,4-difluor-benzamid (poznat i kao CI-1040 ili PD184352 i opisan u PCT publikaciji br. WO2000035436); N-[(2R)-2,3-dihidroksipropoksi]-3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenil)amino]- benzamid (poznat i kao PD0325901 i opisan u PCT publikaciji br. WO2002006213); 2,3-Bis[amino[(2-aminofenil)tio]metilen]-butan dinitril (poznat i kao U0126 i opisan u US patentu br.
2,779,780); N-[3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenil)amino]-6-metoksifenil]-1-[(2R)-2,3-dihidroksipropil]-ciklopropan sulfonamid (poznat i kao RDEA119 ili BAY869766 i opisan u PCT publikaciji br. WO2007014011); (3S,4R,5Z,8S,9S,11E)-14-(etilamino)-8,9,16-trihidroksi-3,4-dimetil-3,4,9, 19-tetrahidro-1H-2-benzoksa ciklotetradecin-1,7(8H)-dion] (poznat i kao E6201 i opisan u PCT publikaciji br. WO2003076424); 2'-amino-3'-metoksiflavon (poznat i kao PD98059 dostupan od kompanije Biaffin GmbH & Co., KG, Nemačka); vemurafenib (PLX-4032, CAS 918504-65-1); (R)-3-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluor-5-(2-fluor-4-jodfenilamino)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidin-4,7(3H,8H)-dion (TAK-733, CAS 1035555-63-5); pimasertib (AS-703026, CAS 1204531-26-9); trametinib dimetil sulfoksid (GSK-1120212, CAS 1204531-25-80); 2-(2-fluor-4-jodfenilamino)-N-(2-hidroksietoksi)-1,5-dimetil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-karboksamid (AZD 8330); i 3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenil)amino]-N-(2-hidroksietoksi)-5-[(3-okso-[1,2]oksazinan-2-il) metil]benzamid (CH 4987655 ili Ro 4987655).
Alkilujući agensi: oksaliplatin (Eloxatin<®>); temozolomid (Temodar<®>i Temodal<®>); daktinomicin (poznat i kao aktinomicin-D, Cosmegen<®>); melfalan (poznat i kao L-PAM, L-sarkolizin, i fenilalanin iperit, Alkeran<®>); altretamin (poznat i kao heksametilmelamin (HMM), Hexalen<®>); karmustin (BiCNU<®>); bendamustin (Treanda<®>); busulfan (Busulfex<®>i Myleran<®>); karboplatin (Paraplatin<®>); lomustin (poznat i kao CCNU, CeeNU<®>); cisplatin (poznat i kao COOP, Platinol<®>i Platinol<®>-AQ); hlorambucil (Leukeran<®>); ciklofosfamid (Cytoxan<®>i Neosar<®>); dakarbazin (poznat i kao DTIC, DIC i imidazol karboksamid, DTIC-Dome<®>); altretamin (poznat i kao heksametilmelamin (HMM), Hexalen<®>); ifosfamid (Ifex<®>); prednumustin; prokarbazin (Matulane<®>); mehloretamin (poznat i kao azot iperit, mustin i mehloretamin hidrohlorid, Mustargen<®>); streptozocin (Zanosar<®>); tiotepa (poznata i kao tiofosfoamid, TESPA i TSPA, Thioplex<®>); ciklofosfamid (Endoxan<®>, Cytoxan<®>, Neosar<®>, Procytox<®>, Revimmune<®>); i bendamustin HCl (Treanda<®>).
Inhibitori aromataze: eksemestan (Aromasin<®>); letrozol (Femara<®>); i anastrozol (Arimidex<®>).
Inhibitori topoizomeraze I: irinotekan (Camptosar<®>); topotekan hidrohlorid (Hycamtin<®>); i 7-etil-10-hidroksikampotecin (SN38).
Inhibitori topoizomeraze II: etopozid (VP-16 i etopozid fosfat, Toposar<®>, VePesid<®>i Etopophos<®>); tenipozid (VM-26, Vumon<®>); i taflupozid.
Inhibitori sinteze DNK: kapecitabin (Xeloda<®>); gemcitabin hidrohlorid (Gemzar<®>); nelarabin ((2R,3S,4R,5R)-2-(2-amino-6-metoksi-purin-9-il)-5-(hidroksimetil)oksolan-3,4-diol, Arranon<®>i Atriance<®>); i sapacitabin (1-(2-cijano-2-deoksi-β-D-arabinofuranozil)-4-(palmitoilamino)pirimidin-2(1H)-on).
Antagonisti folata ili antifolati: trimetreksat glukuronat (Neutrexin<®>); piritreksim izetionat (BW201U); pemetreksed (LY231514); raltitreksed (Tomudex<®>); i metotreksat (Rheumatrex<®>, Trexal<®>).
Imunomodulatori: afutuzumab (dostupan od Roche<®>); pegfilgrastim (Neulasta<®>); lenalidomid (CC-5013, Revlimid<®>); talidomid (Thalomid<®>), aktimid (CC4047); i IRX-2 (mešavina humanih citokina uključujući interleukin 1, interleukin 2 i interferon γ, CAS 951209-71-5, dostupan od IRX Therapeutics).
Inhibitori receptora somatostatina kuplovanog sa G proteinom: oktreotid (poznat i kao oktreotid acetat, Sandostatin<®>i Sandostatin LAR<®>); lanreotid acetat (CAS 127984-74-1); seglitid (MK678); vapreotid acetat (Sanvar<®>); i ciklo(D-Trp-Lys-Abu-Phe-MeAla-Tyr)( BIM23027).
Interleukin-11 i sintetički interleukin-11 (IL-11): oprelvekin (Neumega<®>). Eritropoetin i sintetički eritropoetin: eritropoetin (Epogen<®>i Procrit<®>); darbepoetin alfa (Aranesp<®>); peginesatid (Hematide<®>); i EPO kovalentno vezan za polietilen glikol (Micera<®>).
Inhibitori histon deacetilaze (HDAC): voninostat (Zolinza<®>); romidepsin (Istodax<®>); treihostatin A (TSA); oksamflatin; vorinostat (Zolinza<®>, suberoilanilid hidroksaminska kiselina); piroksamid (siberoil-3-aminopiridinamid hidroksaminska kiselina); trapoksin A (RF-1023A); trapoksin B (RF-10238); ciklo[(αS,2S)-α-amino-η-oxo-2-oksiranoktanoil-O-metil-D-tirozil-L-izoleucil-L-prolil] (Cyl-1); ciklo[(αS,2S)-α-amino-η-okso-2-oksiranoktanoil-O-metil-D-tirozil-L-izoleucil-(2S)-2-piperidinkarbonil] (Cyl-2); ciklični[L-alanil-D-alanil-(2S)-η-okso-L-α-aminooksiranoktanoil-D-prolil] (HC-toksin); ciklo[(αS,2S)-α-amino-η-okso-2-oksiranoktanoil-D-fenilalanil-L-leucil-(2S)-2-piperidinkarbonil] (WF-3161); hlamidocin ((S)-ciklični(2-metilalanil-L-fenilalanil-D-prolil-η-okso-L-αaminooksiranoktanoil); apicidin (ciklo(8-okso-L-2-aminodekanoil-1-metoksi-L-triptofil-L-izoleucil-D-2-piperidinkarbonil); romidepsin (Istodax<®>, FR-901228); 4-fenilbutirat; spirukostatin A; milproin (valproinska kiselina); entinostat (MS-275, N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il-metoksikarbonil)-amino-metil]-benzamid); i depudecin (4,5:8,9-dianhidro-1,2,6,7,11-pentadeoksi- D-treo-D-ido-undeka-1,6-dienitol).
Modifikatori biološkog odgovora: uključuju terapeutske agense kao što su interferoni, interleukini, faktori stimulacije kolonija, monoklonska antitela, vakcine (terapeutske i profilaktičke), gensku terapiju i nespecifične imunomodulišuće agense. Interferon alfa (Intron<®>, Roferson<®>-A); interferon beta; interferon gama; interleukin-2 (IL-2 ili aldesleukin, Proleukin<®>); filgrastim (Neupogen<®>); sargramostim (Leukine<®>); eritropoetin (epoetin); interleukin-11 (oprelvekin); imikvimod (Aldara<®>); lenalidomid (Revlimid<®>); rituksimab (Rituxan<®>); trastuzumab (Herceptin<®>); Beseže (theraCys<®>i TICE<®>BCG); levamisol (Ergamisol<®>); i denileukin diftitoks (Ontak<®>).
Biljni alkaloidi: paklitaksel (Taxol i Onxal<™>); paklitaksel vezan za protein (Abraxane<®>); vinblastin (poznat i kao vinblastin sulfat, vinkaleukoblastin i VLB, Alkaban-AQ<®>i Velban<®>); vinkristin (poznat i kao vinkristin sulfat, LCR, i VCR, Oncovin<®>i Vincasar Pfs<®>); i vinorelbin (Navelbine<®>).
Taksanski antineoplastični agensi: paklitaksel (Taxol<®>); docetaksel (Taxotere<®>); kabazitaksel (Jevtana<®>, 1-hidroksi-7β,10β-dimetoksi-9-okso-5β,20-epoksitaks-11-en-2α,4,13α-triil-4-acetat-2-benzoat-13-[(2R,3S)-3-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}-2-hidroksi-3-fenilpropanoat); i larotaksel ((2α,3ξ,4α,5β,7α,10β,13α)-4,10-bis(acetiloksi)-13-({(2R,3S)-3-[(terc-butoksikarbonil) amino]-2-hidroksi-3-fenilpropanoil}oksi)-1- hidroksi-9-okso-5,20-epoksi-7,19-ciklotaks-11-en-2-il benzoat).
Inhibitori proteina toplotnog šoka (HSP): tanespimicin (17-alilamino-17-demetoksigeldanamicin, poznat i kao KOS-953 i 17-AAG, dostupan od kompanije SIGMA, i opisan u US patentu br.4,261,989); retaspimicin (IPI504), ganetespib (STA-9090); [6-hlor-9-(4-metoksi-3,5-dimetilpiridin-2-ilmetil)-9H-purin-2-il]amin (BIIB021 ili CNF2024, CAS 848695-25-0); trans-4-[[2-(aminokarbonil)-5-[4,5,6,7-tetrahidro-6,6-dimetil-4-okso-3-(trifluormetil)-1H-indazol-1-il]fenil]amino]cikloheksil glicin estar (SNX5422 ili PF04929113, CAS 908115-27-5); i 17-dimetilaminoetilamino-17-demetoksigeldanamicin (17-DMAG).
Agonisti trombopoetina (TpoR): eltrombopag (SB497115, Promacta<®>i Revolade<®>); i romiplostim (Nplate<®>).
Sredstva za demetilaciju: 5-azacitidin (Vidaza<®>); i decitabin (Dacogen<®>).
Citokini: interleukin-2 (poznat i kao aldesleukin i IL-2, Proleukin<®>); interleukin-11 (poznat i kao oprevelkin, Neumega<®>); i alfa interferon alfa (poznat i kao IFN-alfa, Intron<®>A, i Roferon-A<®>).
Inhibitori 17 α-hidroksilaze/C17,20 liaze (CYP17A1): abirateron acetat (Zyitga<®>).
Različiti citotoksični agensi: arsen trioksid (Trisenox<®>); asparaginaza (poznata i kao L-asparaginaza, Erwinia L-asparaginaza, Elspar<®>i Kidrolase<®>); i asparaginaza Erwinia Chrysanthemi (Erwinaze<®>).
Antitelo na receptor C-C hemokina 4 (CCR4): mogamulizumab (Potelligent<®>)
CD20 antitela: rituksimab (Riuxan<®>i MabThera<®>); i tositumomab (Bexxar<®>); i ofatumumab (Arzerra<®>).
Konjugati CD20 antitelo lek: Ibritumomab tiuksetan (Zevalin<®>); i tositumomab,
Konjugati CD22 antitelo lek: inotuzumab ozogamicin (naziva se i CMC-544 i WAY-207294, dostupan od kompanije Hangzhou Sage Chemical Co., Ltd.)
Konjugati CD30 mAb-citotoksin: brentuksimab vedotin (Adcetrix<®>);
Konjugati CD33 antitelo lek: gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg<®>),
CD40 antitela: dacetuzumab (poznat i kao SGN-40 ili huS2C6, dostupan od kompanije Seattle Genetics, Inc),
CD52 antitela: alemtuzumab (Campath<®>),
Anti-CS1 antitela: Elotuzumab (HuLuc63, CAS br.915296-00-3)
Antitela na CTLA-4 inhibitor: tremelimumab (IgG2 monoklonsko antitelo dostupno od kompanije Pfizer, ranije poznato kao ticilimumab, CP-675,206); i ipilimumab (CTLA-4 antitelo, poznato i kao MDX-010, CAS br.477202-00-9).
TPH inhibitori: telotristat
Inhibitori PARP (poli ADP riboza polimeraza): olaparib (Lynparza), rukaparib (Rubraca), niraparib (Zeluja), talazoparib, veliparib.
Inhibitori PD-1: spartalizumab (PDR001, Novartis), nivolumab (Bristol-Myers Squibb), pembrolizumab (Merck & Co), pidilizumab (CureTech), MEDI0680 (Medimmune), REGN2810 (Regeneron), TSR-042 (Tesaro), PF-06801591 (Pfizer), BGB-A317 (Beigene), BGB-108 (Beigene), INCSHR1210 (Incyte), ili AMP-224 (Amplimmune).
PD-L1 inhibitori: durvalumab, atezolizumab, avelumab
[0047] U jednom otelotvorenju, jedan ili više terapeutskih agensa se bira iz grupe koja se sastoji od oktreotida, lanreotida, vaproreotida, pasireotida, satoreotida, everolimusa, temozolomida, telotristata, sunitiniba, sulfatiniba, ribocikliba, entinostata i pazopaniba. U konkretnim otelotvorenjima, ove kombinacije su za upotrebu u lečenju NET tumora, npr. GEP-NET, plućnog NET, pNET, NET pluća, karcinoidnog sindroma, SCLC.
[0048] U konkretnim otelotvorenjima, jedan ili više terapeutskih agensa su jedan ili više imunoonkoloških terapeutskih agensa izabranih iz grupe koja se sastoji od inhibitora PD-1, PD-L1 i CTLA-4, naročito I-O terapeutski agensi izabrani od spartalizumaba, nivolumaba, pembrolizumaba, pidilizumaba, durvalumaba, atezolizumaba, avelumaba, ipilimumaba i tremelimumaba. U konkretnim otelotvorenjima, ove kombinacije su za upotrebu u lečenju NET tumora, npr. GEP-NET, plućnog NET, pNET, NET pluća, karcinoidnog sindroma, SCLC.
DEFINICIJE
[0049] U nastavku teksta definisano je značenje termina, kao što se ovde koriste.
[0050] Termin „oko“ ili „cca“ ovde znači da naredna vrednost može da varira za ± 20%, poželjno ± 10%, poželjnije ± 5%, a još poželjnije ± 2%, još poželjnije ± 1%.
[0051] Osim ako nije drugačije definisano, „%“ se ovde odnosi na maseni procenat (mas.%), koji se naziva i maseni udeo (m/m%).
„Ukupna koncentracija“: zbir jedne ili više pojedinačnih koncentracija.
„Vodeni rastvor“: rastvor jednog ili više rastvoraka u vodi.
„Kompleks koji grade“
(ai) radionuklid, i
(aii) organski ostatak koji vezuje ćelijski receptor povezan sa helatorom“:
Jon metala radionuklida gradi nekovalentnu vezu sa funkcionalnim grupama helatora, npr. aminima ili karboksilnim kiselinama. Helator ima najmanje dve takve kompleksirajuće funkcionalne grupe kako bi mogao da formira helatni kompleks.
„Povezan“: peptid koji vezuje receptor somatostatina je direktno vezan sa helatorom ili je vezan preko molekula linkera, poželjno je direktno vezan. Jedna ili više povezujućih veza su kovalentne ili nekovalentne veze između organskog ostatka koji vezuje ćelijski receptor (i linkera) i helatora, poželjno, veze su kovalentne.
„Stabilizator protiv radiolitičke degradacije“: stabilizator koji štiti organske molekule od radiolitičke degradacije, npr. kada gama zrak koji se emituje iz radionuklida raskida vezu između atoma organskih molekula i nastaju radikali, stabilizator zatim uklanja te radikale, čime se izbegava da radikali pretrpe bilo koje druge hemijske reakcije koje bi mogle dovesti do nepoželjnih, potencijalno nedelotvornih ili čak toksičnih molekula. Stoga, ti stabilizatori se nazivaju i „čistači slobodnih radikala“ ili, ukratko, „čistači radikala“. Drugi alternativni termini za te stabilizatore su „pojačavači stabilnosti radijacije“, „radiolitički stabilizatori“ ili prosto „deaktivatori“.
„Jedan ili više stabilizatora je prisutno u rastvoru tokom nastanka kompleksa komponenata (ai) i (aii)“: prisutan je prvi stabilizator i opciono je prisutan i drugi stabilizator, tj. prvi stabilizator je prisutan samostalno ili u kombinaciji sa drugim stabilizatorom.
„Prisutan tokom nastanka kompleksa“: jedan ili više stabilizatora se nalazi u rastvoru radionuklida ili u rastvoru koji sadrži helator pre nego što se ta dva rastvora dodaju i potencijalno se koristi povišena temperatura kako bi se olakšao nastanak kompleksa. Jedan ili više stabilizatora se potencijalno nalazi u rastvoru koji sadrži helator.
„Samo prvi stabilizator je prisutan tokom nastanka kompleksa komponenata (ai) i (aii)“: prvi stabilizator je prisutan, drugi nije prisutan. Drugim rečima, prisutan je samo jedan stabilizator.
„Drugi stabilizator se dodaje nakon nastanka kompleksa komponenata (ai) i (aii)“: Bez obzira na to da li su drugi stabilizatori već bili prisutni tokom
nastanka kompleksa ili ne, drugi stabilizator se dodaje nakon što je završena reakcija nastanka kompleksa, npr. nakon što je reakcioni rastvor koji može biti zagrejan na povišenu temperaturu ponovo ohlađen na ambijentalnu temperaturu.
[0052] Ostatak koji vezuje ćelijski receptor i helator grade sledeći molekul:
DOTA-TATE: [DOTA<0>,D-Phe<1>,Tyr<3>]oktreotat, DOTA-Tyr<3>-oktreotat, DOTA-d-Phe-Cys-Tyr-d-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr (ciklo 2,7), oksodotreotid (INN), predstavljen sledećom formulom:
[0053] Molekul „ostatka koji vezuje ćelijski receptor koji je povezan sa helatorom“ za predmetni pronalazak je DOTA-TATE.
[0054] Za predmetni pronalazak, kompleks koji grade (ili kompleks koji čine) radionuklid i ostatak koji vezuje ćelijski receptor koji je povezan sa helatorom je<177>Lu-DOTA-TATE, koji se takođe naziva lutecijum (177Lu) oksodotreotid (INN), tj. vodonik [N-{[4,7,10tris(karboksilato-κO-metil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-1-il-κ<4>N<1>,N<4>,N<7>,N<10>]acetil-κO}-D-fenilalanil-L-cisteinil-tirozil-D-triptofil-L-lizil-L-treonil-L-cisteinil-L-treoninat ciklični (2→7)-disulfid(4-)](177Lu)lutetat(1-)
i predstavljen je sledećim formulama:
[0055] „Pufer za pH od 4,5 do 6,0“: može biti acetatni pufer, citratni pufer (npr. citrat HCl ili limunska kiselina dinatrijum hidrogen fosfat) ili fosfatni pufer (npr. natrijum dihidrogen fosfat dinatrijum hidrogen fosfat), pomenuti pufer je poželjno acetatni pufer, pomenuti acetatni pufer je poželjno sačinjen od sirćetne kiseline i natrijum acetata.
[0056] „Agens za sekvestraciju“, helator koji je pogodan za kompleksiranje jona metala radionuklida, poželjno DTPA: dietilen triamin pentasirćetna kiselina.
[0057] „Za komercijalnu upotrebu“: lekovita supstanca, npr. farmaceutski vodeni rastvor, može da dobije (poželjno je dobila) odobrenje zdravstvenih organa, npr. US-FDA ili EMA, za puštanje u promet, na osnovu toga što ispunjava sve kriterijume za kvalitet i stabilnost proizvoda koji zahtevaju ti zdravstveni organi, može da se proizvede (poželjno se proizvodi) na farmaceutskoj proizvodnoj lokaciji u komercijalnom obimu nakon čega sledi postupak testiranja radi kontrole kvaliteta, i može da se dostavi (poželjno se dostavlja) udaljenim krajnjim korisnicima, npr. bolnicama ili pacijentima.
[0058] „Kombinacija“: odnosi se bilo na fiksnu kombinaciju u jednom jediničnom doznom obliku, ili na kombinovanu primenu kada jedinjenje iz predmetnog pronalaska i partner za kombinovanje (npr. drugi lek, kako je u nastavku objašnjeno, naziva se i „terapeutski agens“ ili „koagens“) mogu da se primene nezavisno u isto vreme ili zasebno u okviru vremenskog intervala, naročito kada ovi vremenski intervali dopuštaju da partneri u kombinaciji pokažu kooperativno, npr. sinergijsko dejstvo. Pojedinačne komponente je moguće spakovati u komplet ili odvojeno. Jednu ili obe komponente (npr. prahovi ili tečnosti) moguće je rekonstituisati ili razblažiti do željene doze pre isporuke. Pojmovi „zajednička primena“ ili „kombinovana primena“ ili slično, kako se ovde koriste, zamišljeni su da obuhvate primenu izabranog kombinacionog partnera na pojedinačnom ispitaniku kome je to potrebno (npr. pacijent), i predviđeno je da obuhvate režime lečenja kod kojih agensi nisu neophodno isporučeni istim načinom primene ili u isto vreme. Termin „farmaceutska kombinacija“, kako se ovde koristi, označava proizvod koji je rezultat mešanja ili kombinovanja više od jednog terapeutskog agensa, i uključuje i nepromenljive i promenljive kombinacije terapeutskih agenasa. Termin „fiksna kombinacija“ znači da se terapeutski agensi, npr. jedinjenje iz predmetnog pronalaska i partner u kombinaciji, primenjuju na pacijentu istovremeno u obliku jednog entiteta ili doze. Termin „promenljiva kombinacija“ znači da se terapeutski agensi, npr. jedinjenje iz predmetnog pronalaska i partner u kombinaciji, primenjuju na pacijentu kao odvojeni entiteti bilo istovremeno, paralelno ili sekvencijalno bez određenih vremenskih ograničenja, pri čemu takva primena obezbeđuje terapeutski delotvorne nivoe dva jedinjenja u telu pacijenta. Ovaj poslednji takođe važi za koktel terapiju, npr. isporuku tri ili više terapijska agensa.
PRIMERI
[0059] U nastavku teksta, predmetni pronalazak je opisan detaljnije i specifično uz upućivanje na primere, koji međutim ne treba da ograniče predmetni pronalazak.
[0060] Materijali:
<177>LuCl3može da se nabavi iz komercijalnih izvora, npr. I.D.B. Holland BV. DOTA<0>-Tyr<3>-oktreotat može da se nabavi iz komercijalnih izvora, npr. od piCHEM Forschungs-und Entwicklungs GmbH, Austrija. Sve druge komponente lekovitog proizvoda su komercijalno dostupne iz različitih izvora.
Primer 1: Sastav lekovitog proizvoda
[0061] Lekoviti proizvod (<177>Lu-DOTA<0>-Tyr<3>-oktreotat 370 MBq/ml rastvor za infuziju) osmišljen je kao sterilan rastvor spreman za upotrebu za infuziju koja sadrži<177>Lu-DOTA<0>-Tyr<3>-oktreotat kao lekovitu supstancu sa volumetrijskom aktivnošću 370 MBq/ml za referentni datum i vreme (vreme kalibracije (tc)). Vreme kalibracije (tc) odgovara kraju proizvodnje (EOP = t0) što je vreme merenja aktivnosti prve QC bočice. Rok trajanja lekovitog proizvoda je definisan kao 72 sata nakon vremena kalibracije. Lekoviti proizvod je jednodozna bočica koja sadrži dovoljnu količinu rastvora koja omogućava isporuku 7,4 GBq radioaktivnosti za vreme ubrizgavanja.
Proizvodna lokacija priprema pojedinačne doze kalibrisane u rasponu od 7,4 GBq ± 10%
[0062] (200 mCi) nakon kraja proizvodnje. Certifikati analize daju tačnu obezbeđenu aktivnost kao i vreme kada je ta aktivnost dostignuta. Ova vrednost se označava kao „Vreme ubrizgavanja: {DD MM GGGG} {hh:mm} UTC". Imajući u vidu različito vreme ubrizgavanja i konstantno raspadanje radionuklida, izračunava se zapremina punjenja neophodna za aktivnost od 7,4 GBq u vreme ubrizgavanja, i može biti u rasponu od 20,5 do 25,0 ml.
Sastav lekovitog proizvoda po ml
[0063]
Primer 2: Proizvodnja lekovite supstance
[0064] Za seriju veličine 74 GBq (serija veličine 2 Ci) rastvor<177>LuCl3, oko 74 GBq u HCl, pomešan je sa rastvorom DOTA-Tyr<3>-oktreotata (oko 2 mg), i rastvorom reakcionog pufera, koji sadrži antioksidans (i stabilizator protiv radiolitičke degradacije) (tj. gentizinska kiselina, oko 157 mg) i sistem pufera (tj. sistem acetatnog pufera), što daje ukupno oko 5,5 ml rastvora, koji se koristi za radiološko obeležavanje koje se odvija na temperaturi od oko 90 do oko 98 °C u roku od manje od 15 minuta.
[0065] Sinteza se vrši koristeći kasetu iz kompleta je jednokratnu upotrebu postavljenu na prednjoj strani modula za sintezu koji sadrži vod za tečnost (cevčice), reakcionu bočicu i zaptivene bočice sa reagensima.
[0066] Dobijeni matični rastvor je razblažen rastvorom koji sadrži helator (tj. DTPA), antioksidans (tj. askorbinsku kiselinu), natrijum hidroksid i natrijum hlorid i zatim je sterilno filtriran kroz 0,2 µm kako bi se dobio rastvor spreman za upotrebu koji je opisan u primeru 1 sa pH 4,5-6,0, naročito 5,2-5,3. Konačno, rastvor je razdeljen na zapreminu od 20,5 do 25,0 ml u sterilne bočice. Bočice sa zatvaračima su ubačene u olovne kontejnere radi zaštite.
[0067] Proces proizvodnje takođe može da se koristi za serije veće od 74 GBq. U ovom slučaju, količina sirovih supstanci (lutecijum, peptid i reakcioni pufer) uvećava se kako bi se osigurao isti odnos sirovih supstanci.
Primer 3: Rezultati studije stabilnosti nakon skladištenja u različitim temperaturnim uslovima.
[0068] Sledeća tabela daje podatke dobijene na testu stabilnosti serije koja je proizvedena u obimu serije 74 GBq prema procesu koji je opisan u primeru 2.
[0069] Veoma slični dobri rezultati u pogledu stabilnosti dobijeni su za serije proizvedene u obimu serije 148 GBq.

Claims (12)

Patentni zahtevi
1. proces za proizvodnju farmaceutskog vodenog rastvora,
pri čemu farmaceutski vodeni rastvor sadrži:
(a) kompleks koji grade
(ai) radionuklid<177>Lu (lutecijum-177) i
(aii) DOTA-TATE; i
(b) najmanje dva različita stabilizatora protiv radiolitičke degradacije, pri čemu pomenuta komponenta (b) sadrži stabilizatore
(bi) gentizinsku kiselinu ili njenu so, pri čemu je gentizinska kiselina prisutna u koncentraciji od 0,5 do 1 mg/ml, i
(bii) askorbinsku kiselinu ili njenu so, pri čemu je askorbinska kiselina prisutna u koncentraciji od 2,0 do 5,0 mg/ml,
pri čemu:
pomenuti stabilizatori su prisutni u ukupnoj koncentraciji od 0,2 do 20,0 mg/ml,
pomenuti rastvor ima manje od 1% masenih etanola (m/m%),
radiohemijska čistoća (određena pomoću HPLC-a) održava se na ≥95% tokom najmanje 72 h prilikom skladištenja na 25 °C,
farmaceutski vodeni rastvor obezbeđuje radioaktivnu dozu od 7,4 GBq, i
zapremina farmaceutskog vodenog rastvora je od 20,5 do 25,0 ml,
i pri čemu taj proces obuhvata sledeće korake:
(1) formiranje kompleksa radionuklida<177>Lu i DOTA-TATE putem
(1.1) pripreme vodenog rastvora koji sadrži radionuklid;
(1.2) pripreme vodenog rastvora koji sadrži DOTA-TATE i najmanje jedan stabilizator protiv radiolitičke degradacije, pri čemu taj najmanje jedan stabilizator sadrži gentizinsku kiselinu; i
(1.3) mešanja rastvora koji su dobijeni u koracima (1.1) i (1.2) i zagrevanje dobijene smeše;
(2) razblaživanje kompleksnog rastvora koji je dobijen u koraku (1) putem
(2.1) pripreme vodenog rastvora za razblaženje koji sadrži najmanje jedan stabilizator protiv radiolitičke degradacije, pri čemu taj najmanje jedan stabilizator sadrži askorbinsku kiselinu; i
(2.2) mešanja kompleksnog rastvora koji je dobijen u koraku (1) sa rastvorom za razblaženje koji je dobijen u koraku (2.1) kako bi se dobio finalni rastvor.
2. Proces prema zahtevu 1, pri čemu farmaceutski vodeni rastvor ima rok trajanja od najmanje 72 h kada se skladišti na ≤ 25 °C, naročito najmanje 72 h kada se skladišti na 25 °C.
3. Proces prema bilo kom od zahteva 1 do 2, pri čemu je farmaceutski vodeni rastvor spreman za upotrebu.
4. Proces prema bilo kom od zahteva 1 do 3, pri čemu rastvor pripremljen u koraku (1.2) sadrži samo jedan stabilizator koji je gentizinska kiselina i rastvor pripremljen u koraku (2.1) sadrži samo jedan stabilizator koji je askorbinska kiselina.
5. Proces prema bilo kom od zahteva 1 do 4, pri čemu rastvor pripremljen u koraku (1.2) sadrži stabilizator/stabilizatore u ukupnoj koncentraciji od 15 do 50 mg/ml, poželjno od 20 do 40 mg/ml.
6. Proces prema bilo kom od zahteva 1 do 4, pri čemu rastvor pripremljen u koraku (1.2) sadrži samo jedan stabilizator koji je gentizinska kiselina u koncentraciji od 20 do 40 mg/ml, poželjno od 25 do 35 mg/ml.
7. Proces prema bilo kom od zahteva 1 do 6, pri čemu je u koraku (1.3) dobijena smeša zagrevana na temperaturu od 70 do 99 °C, poželjno od 90 do 98 °C, od 2 do 59 minuta, poželjno od 10 do 15 minuta.
8. Proces prema bilo kom od zahteva 1 do 7, pri čemu farmaceutski vodeni rastvor dalje sadrži:
(c) dietilen triamin pentasirćetnu kiselinu (DTPA) ili njenu so u koncentraciji od 0,01 do 0,10 mg/ml.
9. Proces prema zahtevu 8, pri čemu rastvor iz koraka (2.1) dalje sadrži DTPA ili njegovu so.
10. Proces prema bilo kom od zahteva 1 do 9, pri čemu rastvor iz koraka (1.1) sadrži LuCl3i HCl.
11. Proces prema bilo kom od zahteva 1 do 10, pri čemu rastvor iz koraka (1.2) sadrži<177>Lu-DOTA-TATE, gentizinsku kiselinu, sirćetnu kiselinu i natrijum acetat.
12. Proces prema bilo kom od zahteva 1 do 11, pri čemu rastvor iz koraka (2.1) sadrži DTPA i askorbinsku kiselinu.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd
37
RS20250737A 2018-07-25 2018-09-25 Stabilni, koncentrovani kompleksni rastvori radionuklida RS67034B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/IB2018/055575 WO2020021310A1 (en) 2018-07-25 2018-07-25 Stable, concentrated radionuclide complex solutions
US16/045,484 US20200030465A1 (en) 2018-07-25 2018-07-25 Stable, concentrated radionuclide complex solutions
PCT/IB2018/057415 WO2020021322A1 (en) 2018-07-25 2018-09-25 Stable, concentrated radionuclide complex solutions
EP18783136.7A EP3826686B1 (en) 2018-07-25 2018-09-25 Stable, concentrated radionuclide complex solutions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS67034B1 true RS67034B1 (sr) 2025-08-29

Family

ID=63794577

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20260183A RS67755B1 (sr) 2018-07-25 2018-09-25 Stabilni, koncentrovani rastvori kompleksa radionuklida
RS20260308A RS67864B1 (sr) 2018-07-25 2018-09-25 Stabilni, koncentrovani kompleksni rastvori radionuklida
RS20250737A RS67034B1 (sr) 2018-07-25 2018-09-25 Stabilni, koncentrovani kompleksni rastvori radionuklida
RS20260085A RS67667B1 (sr) 2018-07-25 2018-09-25 Stabilni, koncentrovani kompleksni rastvori radionuklida
RS20260150A RS67729B1 (sr) 2018-07-25 2018-09-25 Stabilni, koncentrovani rastvori kompleksa radionuklida
RS20260182A RS67754B1 (sr) 2018-07-25 2018-09-25 Stabilni, koncentrovani rastvori kompleksa radionuklida

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20260183A RS67755B1 (sr) 2018-07-25 2018-09-25 Stabilni, koncentrovani rastvori kompleksa radionuklida
RS20260308A RS67864B1 (sr) 2018-07-25 2018-09-25 Stabilni, koncentrovani kompleksni rastvori radionuklida

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20260085A RS67667B1 (sr) 2018-07-25 2018-09-25 Stabilni, koncentrovani kompleksni rastvori radionuklida
RS20260150A RS67729B1 (sr) 2018-07-25 2018-09-25 Stabilni, koncentrovani rastvori kompleksa radionuklida
RS20260182A RS67754B1 (sr) 2018-07-25 2018-09-25 Stabilni, koncentrovani rastvori kompleksa radionuklida

Country Status (23)

Country Link
EP (7) EP4541380B1 (sr)
JP (3) JP7402218B2 (sr)
KR (4) KR102865113B1 (sr)
CN (5) CN120860272A (sr)
AU (6) AU2018433575B2 (sr)
BR (1) BR112021001148A2 (sr)
CA (1) CA3153630A1 (sr)
CO (1) CO2021000506A2 (sr)
DE (3) DE202018007007U1 (sr)
DK (6) DK4545101T3 (sr)
ES (5) ES3038413T3 (sr)
FI (6) FI4541380T3 (sr)
HR (6) HRP20260100T1 (sr)
HU (1) HUE072720T2 (sr)
IL (5) IL319541B2 (sr)
LT (6) LT4545101T (sr)
MX (2) MX2021000805A (sr)
PL (6) PL3826686T3 (sr)
PT (6) PT4541381T (sr)
RS (6) RS67755B1 (sr)
SG (1) SG11202100645XA (sr)
SI (5) SI4545101T1 (sr)
WO (1) WO2020021322A1 (sr)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11541134B1 (en) 2021-08-02 2023-01-03 Rayzebio, Inc. Stabilized compositions of radionuclides and uses thereof
US20250032652A1 (en) * 2021-11-30 2025-01-30 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. Stabilized radiopharmaceutical composition
CN118159303A (zh) * 2022-02-04 2024-06-07 先进加速器应用公司 用于大规模合成放射性核素络合物的方法
CN114404618A (zh) * 2022-03-28 2022-04-29 北京先通国际医药科技股份有限公司 放射性药物水溶液及其用途
CN114404619A (zh) * 2022-03-28 2022-04-29 北京先通国际医药科技股份有限公司 放射性药物水溶液及其制备方法和用途
CN116920129A (zh) * 2022-04-02 2023-10-24 北京先通国际医药科技股份有限公司 放射性药物水溶液及其制备方法和用途
US20260102526A1 (en) * 2024-06-27 2026-04-16 Curium Us Llc 177lutetium-dota-tate formulations

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2779780A (en) 1955-03-01 1957-01-29 Du Pont 1, 4-diamino-2, 3-dicyano-1, 4-bis (substituted mercapto) butadienes and their preparation
US4261989A (en) 1979-02-19 1981-04-14 Kaken Chemical Co. Ltd. Geldanamycin derivatives and antitumor drug
EP0647450A1 (en) 1993-09-09 1995-04-12 BEHRINGWERKE Aktiengesellschaft Improved prodrugs for enzyme mediated activation
US6066309A (en) * 1996-02-02 2000-05-23 Rhomed Incorporated Post-labeling stabilization of radiolabeled proteins and peptides
IL143236A0 (en) 1998-12-16 2002-04-21 Warner Lambert Co Treatment of arthritis with mek inhibitors
WO2002006213A2 (en) 2000-07-19 2002-01-24 Warner-Lambert Company Oxygenated esters of 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acids
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
BR0307544A (pt) 2002-02-01 2004-12-07 Ariad Gene Therapeutics Inc Compostos contendo fósforos, componentes e composição bem como, sua utilização através de métodos de tratamentos
US7799827B2 (en) 2002-03-08 2010-09-21 Eisai Co., Ltd. Macrocyclic compounds useful as pharmaceuticals
TWI343377B (en) 2002-03-13 2011-06-11 Array Biopharma Inc N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors
TWI275390B (en) 2002-04-30 2007-03-11 Wyeth Corp Process for the preparation of 7-substituted-3- quinolinecarbonitriles
SG177216A1 (en) * 2003-07-24 2012-01-30 Bracco Imaging Spa Stable radiopharmaceutical compositions and methods for their preparation
WO2007014011A2 (en) 2005-07-21 2007-02-01 Ardea Biosciences, Inc. N-(arylamino)-sulfonamide inhibitors of mek
WO2008009444A1 (en) 2006-07-19 2008-01-24 Van Dulmen, Adrianus, A. Use of ethanol for stabilizing a single-vial liquid formulation of a radiolabeled peptide
CA3042737A1 (en) * 2016-11-04 2018-05-11 Clarity Pharmaceuticals Pty Ltd Formulations for radiotherapy and diagnostic imaging
US10596276B2 (en) 2018-07-25 2020-03-24 Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. Stable, concentrated radionuclide complex solutions

Also Published As

Publication number Publication date
LT3826686T (lt) 2025-08-25
IL313560B2 (en) 2025-11-01
AU2025220852A1 (en) 2025-09-11
SG11202100645XA (en) 2021-02-25
EP4541381B1 (en) 2026-02-04
EP4541379A3 (en) 2025-07-23
JP2025111424A (ja) 2025-07-30
LT4541379T (lt) 2026-02-10
AU2025204901A1 (en) 2025-07-17
DK3826686T3 (da) 2025-08-25
AU2022203683A1 (en) 2022-06-16
HRP20260338T1 (hr) 2026-04-10
MX2021000805A (es) 2021-05-12
AU2024201217B2 (en) 2025-02-27
EP4640241A2 (en) 2025-10-29
WO2020021322A1 (en) 2020-01-30
AU2025202231A1 (en) 2025-04-17
LT4541381T (lt) 2026-03-25
SI4545101T1 (sl) 2026-04-30
ES3063402T3 (en) 2026-04-16
PL4541380T3 (pl) 2026-03-30
FI4541379T3 (fi) 2026-02-17
FI3826686T3 (fi) 2025-08-20
LT4545100T (lt) 2026-02-25
PT4541379T (pt) 2026-01-29
KR20250017751A (ko) 2025-02-04
FI4541380T3 (fi) 2026-03-02
CN112584875A (zh) 2021-03-30
IL319542A (en) 2025-05-01
IL326944A (en) 2026-05-01
AU2022203683B2 (en) 2023-12-21
EP4640241A3 (en) 2025-12-10
ES3038413T3 (en) 2025-10-13
DK4541381T3 (da) 2026-04-07
CN121081692A (zh) 2025-12-09
CN120860270A (zh) 2025-10-31
KR102643582B1 (ko) 2024-03-05
JP7796696B2 (ja) 2026-01-09
EP4541380A3 (en) 2025-07-23
HRP20250912T1 (hr) 2025-09-26
FI4541381T3 (fi) 2026-04-01
PL4541379T3 (pl) 2026-03-23
KR20240033296A (ko) 2024-03-12
PT4541381T (pt) 2026-03-17
EP4541381A2 (en) 2025-04-23
EP4541379B1 (en) 2025-11-19
PL3826686T3 (pl) 2025-09-22
IL319541B2 (en) 2026-01-01
PL4541381T3 (pl) 2026-05-11
PT4545101T (pt) 2026-02-24
DE202018006567U1 (de) 2021-04-01
AU2025202231B2 (en) 2026-05-14
DE202018007006U1 (de) 2025-11-13
PL4545101T3 (pl) 2026-03-30
IL313560A (en) 2024-08-01
AU2025220852B2 (en) 2025-10-23
DK4545101T3 (da) 2026-03-02
CO2021000506A2 (es) 2021-04-19
RS67864B1 (sr) 2026-04-30
PT4541380T (pt) 2026-02-24
SI4545100T1 (sl) 2026-03-31
PL4545100T3 (pl) 2026-03-30
AU2024201217A1 (en) 2024-03-14
SI3826686T1 (sl) 2025-09-30
PT3826686T (pt) 2025-08-04
LT4545101T (lt) 2026-03-10
HUE072720T2 (hu) 2025-12-28
EP4545101A2 (en) 2025-04-30
CN120860271A (zh) 2025-10-31
KR20260030955A (ko) 2026-03-06
BR112021001148A2 (pt) 2021-04-20
JP7402218B2 (ja) 2023-12-20
AU2018433575B2 (en) 2022-07-07
AU2018433575A1 (en) 2021-02-11
IL319541B1 (en) 2025-09-01
SI4541380T1 (sl) 2026-04-30
HRP20260179T1 (hr) 2026-04-10
RS67754B1 (sr) 2026-03-31
IL313560B1 (en) 2025-07-01
FI4545101T3 (fi) 2026-02-24
EP4545101A3 (en) 2025-07-23
DK4545100T3 (da) 2026-02-23
DE202018007007U1 (de) 2025-11-13
JP2023117417A (ja) 2023-08-23
EP4541380B1 (en) 2025-12-10
EP4541381A3 (en) 2025-07-23
PT4545100T (pt) 2026-02-16
EP3826686B1 (en) 2025-05-21
HRP20260222T1 (hr) 2026-03-27
HRP20260100T1 (hr) 2026-04-10
ES3064589T3 (en) 2026-04-27
CN120860272A (zh) 2025-10-31
IL280314A (en) 2021-03-25
RS67667B1 (sr) 2026-02-27
IL319541A (en) 2025-05-01
RS67755B1 (sr) 2026-03-31
IL319542B1 (en) 2026-04-01
ES3064434T3 (en) 2026-04-24
AU2025204901B2 (en) 2025-09-18
EP4545100A2 (en) 2025-04-30
DK4541379T3 (da) 2026-02-02
SI4541379T1 (sl) 2026-03-31
FI4545100T3 (fi) 2026-03-02
EP4541379A2 (en) 2025-04-23
EP4545100B1 (en) 2025-12-10
MX2025012060A (es) 2025-11-03
LT4541380T (lt) 2026-03-10
CA3153630A1 (en) 2020-01-30
KR102932818B1 (ko) 2026-03-03
DK4541380T3 (da) 2026-02-23
HRP20260237T1 (hr) 2026-04-10
ES3065583T3 (en) 2026-05-06
EP3826686A1 (en) 2021-06-02
EP4545100A3 (en) 2025-07-23
EP4541380A2 (en) 2025-04-23
JP2022501313A (ja) 2022-01-06
RS67729B1 (sr) 2026-03-31
EP4545101B1 (en) 2025-12-10
KR20210035855A (ko) 2021-04-01
KR102865113B1 (ko) 2025-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12144873B2 (en) Stable, concentrated radionuclide complex solutions
US10596278B2 (en) Stable, concentrated radionuclide complex solutions
EP4541379B1 (en) Stable, concentrated radionuclide complex solutions
HK40119656B (en) Stable, concentrated radionuclide complex solutions
HK40119658B (en) Stable, concentrated radionuclide complex solutions
HK40119654B (en) Stable, concentrated radionuclide complex solutions
HK40119656A (en) Stable, concentrated radionuclide complex solutions
HK40119658A (en) Stable, concentrated radionuclide complex solutions
HK40119657A (en) Stable, concentrated radionuclide complex solutions
HK40119655A (en) Stable, concentrated radionuclide complex solutions
HK40049463B (en) Stable, concentrated radionuclide complex solutions
HK40049463A (en) Stable, concentrated radionuclide complex solutions