ES3041260T3 - Starting dose of pth conjugates - Google Patents

Starting dose of pth conjugates

Info

Publication number
ES3041260T3
ES3041260T3 ES19724825T ES19724825T ES3041260T3 ES 3041260 T3 ES3041260 T3 ES 3041260T3 ES 19724825 T ES19724825 T ES 19724825T ES 19724825 T ES19724825 T ES 19724825T ES 3041260 T3 ES3041260 T3 ES 3041260T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
pth
nmol
day
initial dose
amidated
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES19724825T
Other languages
English (en)
Inventor
Kennett Sprogøe
David Brian Karpf
Claus Strange
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ascendis Pharma Bone Diseases AS
Original Assignee
Ascendis Pharma Bone Diseases AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=62217789&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES3041260(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ascendis Pharma Bone Diseases AS filed Critical Ascendis Pharma Bone Diseases AS
Application granted granted Critical
Publication of ES3041260T3 publication Critical patent/ES3041260T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a un conjugado de PTH, en el que una fracción de PTH está conjugada reversiblemente a una fracción polimérica o a una fracción basada en ácidos grasos, o a una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o a una composición farmacéutica que comprende dicho conjugado de PTH o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en el tratamiento, control, retraso o prevención de una enfermedad que puede ser tratada, controlada, retrasada o prevenida con PTH, donde la dosis inicial oscila entre 0,8 y 4,9 nmol/día, y a los respectivos métodos de tratamiento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Dosis inicial de conjugados de PTH
La presente invención se refiere a un conjugado de PTH, en el cual una fracción de PTH se conjuga de forma reversible con una fracción polimérico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica que comprende dicho conjugado de PTH o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento, control, retraso o prevención de una enfermedad que se puede tratar, controlar, retrasar o prevenir con PTH, en donde la dosis inicial varía de 0,8 a 4,9 nmol/día.
El hipoparatiroidismo (HP) es un trastorno raro del metabolismo mineral. La presentación clínica puede incluir calambres musculares, espasmos o tetania y, en raras ocasiones, eventos potencialmente mortales como convulsiones o laringoespasmo. La etiología es a menudo cirugía de cuello en adultos o trastornos genéticos en niños.
La terapia convencional con análogos de vitamina D y calcio puede normalizar el calcio sérico, a través de una mayor absorción intestinal, pero no restaura la reabsorción renal de calcio dependiente de PTH ni corrige la disminución del recambio óseo. A menudo se produce hipercalciuria e hiperfosfatemia, incluso cuando el calcio sérico se mantiene por debajo de los niveles normales. La hipercalciuria crónica puede causar daño renal irreversible e insuficiencia renal, y la hiperfosfatemia sostenida, que resulta en un aumento del producto CxP, puede causar calcificación ectópica en el parénquima renal, el sistema vascular, el cristalino del ojo y los ganglios basales del cerebro, lo que conduce a una morbilidad y mortalidad potenciales adicionales. Para reducir este riesgo, las dosis de análogo de vitamina D y calcio a menudo se reducen para mantener el calcio sérico en el nivel más bajo tolerado. En consecuencia, muchos pacientes con hipoparatiroidismo tienen diversos grados de hipocalcemia para evitar el daño renal inducido por la hipercalciuria. (Clin Endocrinol Metab. 2012 Feb; 97(2): 391-399).
Es bien sabido que la sobreproducción de PTH produce un síndrome fisiopatológico distinto, el hiperparatiroidismo, caracterizado por hipercalcemia, hipercalciuria, hipofosfatemia, fosfaturia y aumentos en la resorción ósea osteoclástica. La exposición continua a la PTH suprafisiológica después de la infusión continua replica muchos de los síntomas del hiperparatiroidismo. En este estudio, ambas dosis de PTH infundidas condujeron a hipercalcemia con una marcada reducción resultante en la secreción endógena de PTH (1-84), consistente con las dosis suprafisiológicas de PTH. La supresión de la secreción endógena de PTH(1-84) ocurre en respuesta a aumentos en el calcio sérico. Se ha demostrado que la supresión máxima en respuesta a la hipercalcemia se reduce a aproximadamente 3-5 pg/ml en voluntarios sanos, independientemente de los valores basales de calcio sérico. (Journal of Bone and Mineral Research, Vol. 26, No. 9, September 2011, pp 2287-2297)
Como uno de los objetivos de la terapia de HP es normalizar el calcio sérico, se deben evitar los niveles suprafisiológicos de pTh .
Una inyección única o dos veces al día de PTH 1-34 puede restaurar el calcio en suero y orina al rango normal o casi normal. La teriparatida tiene una vida media corta de aproximadamente 5 minutos después de la administración IV y 1 hora después de la administración subcutánea debido a la absorción prolongada (Información de prescripción de Forteo). Los mejores resultados de la dosificación dos veces al día se pueden explicar por la corta vida media de la PTH(1-34), cuyos efectos normalizadores del calcio no duran 24 h después de una sola administración.
En 2015, Natpara, PTH(1 -84), fue aprobado para una inyección subcutánea una vez al día como complemento de la vitamina D y el calcio en pacientes con hipoparatiroidismo. Si bien esto representa un avance importante en el tratamiento de la enfermedad, Natpara no ha demostrado la capacidad de reducir la incidencia de hipercalcemia, hipocalcemia o hipercalciuria en relación con la terapia convencional en pacientes tratados, probablemente debido a su corta vida media (aproximadamente 5 minutos IV; aproximadamente 3 horas después de la administración subcutánea).
Como tal, existe una gran necesidad de terapias mejoradas basadas en PTH para el hipoparatiroidismo que puedan mantener los niveles de PTH y calcio sérico en el rango fisiológico. Uno de estos enfoques es proporcionar una exposición continua a la PTH. Por ejemplo, para facilitar niveles más fisiológicos de PTH, se han realizado estudios clínicos con PTH(1-34) administrada por bomba en comparación con inyecciones dos veces al día. La administración por bomba de PTH(1-34) logró la normalización simultánea de los marcadores de recambio óseo, calcio sérico, fosfato sérico, magnesio sérico y excreción de calcio en orina.
Sin embargo, el requisito de depender de una bomba de infusión es engorroso para los pacientes, y sería una mejora significativa si se pudiera lograr una exposición continua similar a la infusión a la PTH con una sola inyección diaria.
Con el fin de abordar este problema, se desarrollaron conjugados poliméricos reversibles de PTH (WO2017/148883A1), que proporcionan una liberación continua sostenida de PTH con inyecciones diarias. Dado que tanto la hipo como la hipercalcemia se asocian con una morbilidad significativa, es fundamental que la dosis inicial de dicha terapia diaria se seleccione adecuadamente para garantizar que los pacientes reciban tanto un beneficio clínico como una reducción del riesgo de efectos adversos. Hasta ahora, no se dispone de información sobre las dosis iniciales adecuadas y seguras para tales conjugados de PTH.
Por lo tanto, existe la necesidad de identificar una dosis inicial segura y eficaz de un conjugado de PTH de acción prolongada. Este es el objetivo de la presente invención.
El documento WO 2017/148883 describe en los ejemplos 16-18 conjugados de PTH con PEG y que tienen un enlazador de acuerdo con las presentes reivindicaciones y su uso en terapia. Los estudios farmacocinéticos se realizan en monos en los ejemplos 26, 27 y los estudios farmacodinámicos en ratas en el ejemplo 28.
Este objeto se logra con un conjugado de PTH, en el cual una fracción de PTH se conjuga de forma reversible con una fracción polimérico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica que comprende dicho conjugado de PTH o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento del hipoparatiroidismo en un paciente humano, en donde la dosis inicial varía de 0,8 a 4,9 nmol/día y en donde el conjugado de PTH es de fórmula (IIf-i). En determinadas realizaciones, la dosis inicial varía de 0,8 a 3,9 nmol/día. Sorprendentemente, se determinó que una dosis en el intervalo de 0,8 a 4,9 nmol/día fue capaz de inducir la supresión de la secreción endógena de PTH(1 -84), sin inducir hipercalcemia y que una dosis en el intervalo de 0,8 a 3,9 nmol/día fue capaz de aumentar el calcio sérico, sin suprimir completamente la secreción endógena de PTH(1 -84).
Dentro de la presente invención, los términos se utilizan con el siguiente significado.
Como se usa en la presente, el término “dosis inicial” se refiere a la dosis del conjugado de PTH de la presente invención que se administra a un paciente cuando se inicia por primera vez la terapia con un conjugado de PTH, es decir, tal paciente no ha recibido previamente una dosis de dicho conjugado de PTH. Se entiende que tal dosis inicial puede continuarse durante un período de tiempo, tal como varias semanas o meses, para permitir que el paciente se estabilice y ajuste otros medicamentos, tal como el calcio oral y la vitamina D activa.
El término “PTH” de acuerdo con la presente invención se refiere al polipéptido PTH de la SEQ ID NO:51 :SEQ ID NO:51 (PTH 1-34)SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNF
También se describe para el término “PTH” una secuencia polipeptídica seleccionada del grupo que consiste en: SEQ ID NO:1 (PTH 1-84)SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE DNVLVESEIEKSLGEADKADVNVLTKAKSQSEQ ID NO:2 (PTH 1-83)SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE DNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAKSSEQ ID NO:3 (PTH 1-82)
S V SEIQLMHNLGKHL N SMERVE W LRKKLQD VHNF V ALGAPL APRD AGSQRPRKKE DNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAKSEQ ID NO:4 (PTH 1-81)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVFLNFVALGAPLAPRD AGSQRPRKKE DNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKASEQ ID NO:5 (PTH 1-80)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVFINFVALGAPLAPRD AGSQRPRKKE DNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKSEQ ID NO:6 (PTH 1-79)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE DNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTSEQ ID NO:7 (PTH 1-78)SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE DNVLVESHEKSLGEADKADVNVLSEQ ID NO:8 (PTH 1-77)SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE DNVLVESHEKSLGEADKADVNVSEQ ID NO:9 (PTH 1-76)SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE DNVLVESHEKSLGEADKADVNSEQ ID NO:10 (PTH 1-75)SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE DNVLVESHEKSLGEADKADVSEQ ID NO:11 (PTH 1-74)SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE DNVLVESHEKSLGEADKADSEQ ID NO:12 (PTH 1-73)SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE DNVLVESHEKSLGEADKASEQ ID NO:13 (PTH 1-72)SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE DNVLVESHEKSLGEADKSEQ ID NO:14 (PTH 1-71)SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE DNVLVESHEKSLGEADSEQ ID NO:15 (PTH 1-70)SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE DNVLVESHEKSLGEASEQ ID NO:16 (PTH 1-69)SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE DNVLVE SHEK SLGESEQ ID NO:17 (PTH 1-68)SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE DNVLVESHEKSLG
SEQ ID NO:18 (PTH 1-67)SVSETQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNPVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE DNVLVESHEKSLSEQ ID NO:19 (PTH 1-66)SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE DNVLVESHEKSSEQ ID NO:20 (PTH 1-65)SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE DNVLVESHEKSEQ ID NO:21 (PTH 1-64)SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE DNVLVESHESEQ ID NO:22 (PTH 1-63)SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE DNVLVESHSEQ ID NO:23 (PTH 1-62)SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE DNVLVESSEQ ID NO:24 (PTH 1-61)SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE DNVLVESEQ ID NO:25 (PTH 1-60)SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE DNVLVSEQ ID NO:26 (PTH 1-59)SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE DNVLSEQ ID NO:27 (PTH 1-58)SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE DNVSEQ ID NO:28 (PTH 1-57)SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE DNSEQ ID NO:29 (PTH 1-56)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE
D
SEQ ID NO:30 (PTH 1-55) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE SEQ ID NO:31 (PTH 1-54) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKK SEQ ID NO:32 (PTH 1-53) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRK SEQ ID NO:33 (PTH 1-52) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPR SEQ ID NO:34 (PTH 1-51) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRP SEQ ID NO:35 (PTH 1-50)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQD VHNFVALGAPLAPRDAGSQR SEQ ID NO:36 (PTH 1-49) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQ SEQ ID NO:37 (PTH 1-48) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGS SEQ ID NO:38 (PTH 1-47) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAG SEQ ID NO:39 (PTH 1-46) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDA SEQ ID NO:40 (PTH 1-45) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRD SEQ ID NO:41 (PTH 1-44) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPR SEQ ID NO:42 (PTH 1-43) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAP SEQ ID NO:43 (PTH 1-42) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLA SEQ ID NO:44 (PTH 1-41) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPL SEQ ID NO:45 (PTH 1-40)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAP SEQ ID NO:46 (PTH 1-39)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA SEQ ID NO:47 (PTH 1-38)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALG SEQ ID NO:48 (PTH 1-37)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVAL SEQ ID NO:49 (PTH 1-36)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVA SEQ ID NO:50 (PTH 1-35)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFV SEQ ID NO:52 (PTH 1-33)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHN SEQ ID NO:53 (PTH 1-32)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVH SEQ ID NO:54 (PTH 1-31)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDV SEQ ID NO:55 (PTH 1-30)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQD SEQ ID NO:56 (PTH 1-29)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQ SEQ ID NO:57 (PTH 1-28)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKL SEQ ID NO:58 (PTH 1-27)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKK SEQ ID NO:59 (PTH 1-26)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRK SEQ ID NO:60 (PTH 1-25)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLR SEQ ID NO:61 (PTH amidada 1-84)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE DNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAKSQ; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:62 (PTH amidada 1-83) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE DNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAKS; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:63 (PTH amidada 1-82) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE DNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAK; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:64 (PTH amidada 1-81) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE DNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKA; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:65 (PTH amidada 1-80) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE DNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTK; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:66 (PTH amidada 1-79) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE DNVLVESHEKSLGEADKADVNVLT; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:67 (PTH amidada 1-78) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE DNVLVESHEKSLGEADKADVNVL; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:68 (PTH amidada 1-77) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE DNVLVESHEKSLGEADKADVNV; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:69 (PTH amidada 1-76) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE DNVLVESHEKSLGEADKADVN; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:70 (PTH amidada 1-75) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE DNVLVESHEKSLGEADKADV; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:71 (PTH amidada 1-74) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE DNVLVESHEKSLGEADKAD; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:72 (PTH amidada 1-73) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE DNVLVESHEKSLGEADKA; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:73 (PTH amidada 1-72) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE DNVLVESHEKSLGEADK; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:74 (PTH amidada 1-71) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE DNVLVESHEKSLGEAD; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:75 (PTH amidada 1-70) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE DNVLVESHEKSLGEA; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:76 (PTH amidada 1-69) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE DNVLVESHEKSLGE; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:77 (PTH amidada 1-68) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE DNVLVESHEKSLG; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:78 (PTH amidada 1-67) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE DNVLVESHEKSL; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:79 (PTH amidada 1-66) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE DNVLVESHEKS; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:80 (PTH amidada 1-65) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE DNVLVESHEK; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:81 (PTH amidada 1-64) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE DNVLVESHE; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:82 (PTH amidada 1-63) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE DNVLVESH; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:83 (PTH amidada 1-62) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE DNVLVES; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:84 (PTH amidada 1-61) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE DNVLVE; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:85 (PTH amidada 1-60) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE DNVLV; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:86 (PTH amidada 1-59) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE DNVL; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:87 (PTH amidada 1-58) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE DNV; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:88 (PTH amidada 1-57) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE DN; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:89 (PTH amidada 1-56) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE D; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:90 (PTH amidada 1-55) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:91 (PTH amidada 1-54) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKK; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:92 (PTH amidada 1-53) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRK; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:93 (PTH amidada 1-52) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPR; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:94 (PTH amidada 1-51) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRP; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:95 (PTH amidada 1-50) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQR; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:96 (PTH amidada 1-49) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQ; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:97 (PTH amidada 1-48) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGS; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:98 (PTH amidada 1-47) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAG; en donde el extremo C está amidado SEQ ID NO:99 (PTH amidada 1-46) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDA; en donde el extremo C está amidado SEQ ID NO:100 (PTH amidada 1-45) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRD; en donde el extremo C está amidado SEQ ID NO:101 (PTH amidada 1-44) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPR; en donde el extremo C está amidado SEQ ID NO:102 (PTH amidada 1-43) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAP; en donde el extremo C está amidado SEQ ID NO:103 (PTH amidada 1-42)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFV ALGAPLA; en donde el extremo C está amidado SEQ ID NO:104 (PTH amidada 1-41)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPL; en donde el extremo C está amidado SEQ ID NO:105 (PTH amidada 1-40)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFV ALGAP; en donde el extremo C está amidado SEQ ID NO:106 (PTH amidada 1-39)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:107 (PTH amidada 1-38)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALG; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:108 (PTH amidada 1-37)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVAL; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:109 (PTH amidada 1-36)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVA; en donde el extremo C está amidado SEQ ID NO:110 (PTH amidada 1-35)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFV; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:111 (PTH amidada 1-34)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNF; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:112 (PTH amidada 1-33)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHN; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:113 (PTH amidada 1-32)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVH; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:114 (PTH amidada 1-31)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDV; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:115 (PTH amidada 1-30)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQD; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:116 (PTH amidada 1-29)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQ; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:117 (PTH amidada 1-28)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKL; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:118 (PTH amidada 1-27)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKK; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:119 (PTH amidada 1-26)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRK; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:120 (PTH amidada 1-25)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLR; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:121 (PTHrP)
AV SEHQLLHDKGKS1QDLRRRFFLHHLIAEIHTAEIRATSE V SPN SKPSPNTKNHPVRF
GSDDEGRYLTQETNKVETYKEQPLKTPGKKKKGKPGKRKEQEKKKRRTRSAWLDS
GVTGSGLEGDHLSDTSTTSLELDSRRH
Como se usa en la presente, el término “espiral aleatoria” se refiere a un péptido o proteína que adopta/tiene/forma, preferentemente que tiene, una conformación que carece sustancialmente de una estructura secundaria y terciaria definida como se determina por espectroscopía de dicroísmo circular realizada en tampón acuoso a temperatura ambiente y pH 7,4. Preferentemente, la temperatura ambiente es de aproximadamente 20 °C, es decir, entre 18°C y 22 °C, más preferentemente la temperatura ambiente es de 20 °C.
Como se usa en la presente, el término “composición farmacéutica” se refiere a una composición que contiene uno o más ingredientes activos, por ejemplo, un fármaco o un conjugado, aquí específicamente el conjugado de PTH de la presente invención, y opcionalmente uno o más excipientes, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación, complejación o agregación de dos o más de los ingredientes de la composición, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición elaborada mezclando uno o más conjugados de PTH de la presente invención y opcionalmente un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Como se usa en la presente, el término “composición líquida” se refiere a una mezcla que comprende conjugado de PTH soluble en agua y uno o más disolventes, tales como agua.
Como se usa en la presente, el término “composición seca” significa que una composición farmacéutica se proporciona en una forma seca. Los métodos adecuados para el secado son el secado por pulverización y la liofilización, es decir, la liofilización. Tal composición seca de, por ejemplo, el conjugado de PTH de la presente invención tiene un contenido de agua residual de un máximo de 10%, preferentemente menos de 5% y más preferentemente menos de 2%, determinado de acuerdo con Karl Fischer. Preferentemente, la composición farmacéutica de la presente invención se seca mediante liofilización.
El término “fármaco”, tal como se usa en la presente, se refiere a una sustancia utilizada en el tratamiento, cura, prevención o diagnóstico de una enfermedad o utilizada para mejorar de otro modo el bienestar físico o mental. Si un fármaco se conjuga con otra fracción, la fracción del producto resultante que se originó a partir del fármaco se denomina “fracción biológicamente activa”. El conjugado de PTH de la presente invención comprende una fracción de PTH, que se libera del conjugado de PTH en forma del fármaco PTH.
Se entiende que los conjugados de PTH de la presente invención son profármacos de PTH. Como se usa en la presente, el término “profármaco” se refiere a un conjugado que comprende una fracción biológicamente activo conectado de forma reversible y covalente a un grupo protector especializado a través de una fracción enlazadora reversible, también llamada fracción enlazadora de profármaco, la cual es una fracción enlazadora que comprende un enlace reversible con la fracción biológicamente activa y en donde el grupo protector especializado altera o elimina propiedades indeseables en la molécula original. Esto también incluye la mejora de las propiedades deseables en el fármaco y la supresión de las propiedades indeseables. El grupo protector no tóxico especializado se conoce como “portador”. Un profármaco libera la fracción biológicamente activa unido de forma reversible y covalente en forma de su fármaco correspondiente. En otras palabras, un profármaco es un conjugado que comprende una fracción biológicamente activo, que se conjuga de forma covalente y reversible a una fracción portador a través de una fracción enlazadora reversible, cuya conjugación covalente y reversible del portador a la fracción enlazadora reversible es directamente o a través de un espaciador. Tal conjugado libera la fracción biológicamente activa anteriormente conjugado en su forma libre.
Un “enlace biodegradable” o un “enlace reversible” es un enlace que es degradable, es decir, escindible, por ejemplo, por hidrólisis, en ausencia de enzimas en condiciones fisiológicas (tampón acuoso a pH 7,4, 37 °C) con una vida media que varía de una hora a dos meses, preferentemente de tres horas a un mes, incluso más preferentemente de 6 horas a dos semanas. Por consiguiente, un enlace estable es un enlace que tiene una vida media en condiciones fisiológicas (tampón acuoso a pH 7,4, 37 °C) de más de dos meses.
Por consiguiente, una “fracción enlazadora de profármaco reversible” o “fracción enlazadora reversible” es una fracción, la cual se conjuga covalentemente con una fracción biológicamente activo, tal como PTH, a través de un enlace reversible y se conjuga covalentemente con una fracción portador, tal como -Z, en donde la conjugación covalente con dicha fracción portadora es directamente o a través de una fracción espaciador, tal como -L2-. Preferentemente, el enlace entre -Z y -L2- es un enlace estable.
Como se usa en la presente, el término “enlazador de profármaco sin trazas” significa un enlazador de profármaco reversible, que tras la escisión libera el fármaco en su forma libre. Como se usa en la presente, el término “forma libre” de un fármaco significa el fármaco en su forma farmacológicamente activa no modificada.
Como se usa en la presente, el término “excipiente” se refiere a un diluyente, adyuvante o vehículo con el que se administra el agente terapéutico, tal como un fármaco o el conjugado de PTH de la presente invención. Tal excipiente farmacéutico puede ser líquidos estériles, tales como agua y aceites, incluyendo los de origen petrolífero, animal, vegetal o sintético, incluyendo aceite de maní, aceite de soja, aceite mineral y aceite de sésamo. El agua es un excipiente preferido cuando la composición farmacéutica se administra por vía oral. La solución salina y la dextrosa acuosa son excipientes preferidos cuando la composición farmacéutica se administra por vía intravenosa. Las soluciones salinas y las soluciones acuosas de dextrosa y glicerol se emplean preferentemente como excipientes líquidos para soluciones inyectables. Los excipientes farmacéuticos adecuados incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, manitol, trehalosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche desnatada en polvo, glicerol, propileno, glicol, agua y etanol. La composición farmacéutica, si se desea, también puede contener cantidades menores de agentes humectantes o emulsionantes, agentes tampones del pH, como, por ejemplo, acetato, succinato, tris, carbonato, fosfato, HEPES (ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfónico), MES (ácido 2-(N-morfolino)etanosulfónico), o puede contener detergentes, como Tween, poloxámeros, poloxaminas, CHAPS, Igepal o aminoácidos como, por ejemplo, glicina, lisina o histidina. Estas composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos y formulaciones de liberación sostenida. La composición farmacéutica se puede formular como un supositorio, con aglutinantes y excipientes tradicionales tales como triglicéridos. La formulación oral puede incluir excipientes estándar tales como grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, celulosa, carbonato de magnesio, etc. Tales composiciones contendrán una cantidad terapéuticamente eficaz del fármaco o fracción biológicamente activa, junto con una cantidad adecuada de excipiente para proporcionar la forma para la administración adecuada al paciente. La formulación debe adaptarse al modo de administración.
Como se usa en la presente, el término “reactivo” significa un compuesto químico, el cual comprende por lo menos un grupo funcional para la reacción con el grupo funcional de otro compuesto químico o fármaco. Se entiende que un fármaco que comprende un grupo funcional (tal como una amina primaria o secundaria o un grupo funcional hidroxilo) también es un reactivo.
Como se usa en la presente, el término “fracción” significa una parte de una molécula, que carece de uno o más átomos en comparación con el reactivo correspondiente. Si, por ejemplo, un reactivo de la fórmula “H-X-H” reacciona con otro reactivo y se convierte en parte del producto de reacción, la fracción correspondiente del producto de reacción tiene la estructura “H-X-” o “-X-”, mientras que cada “-” indica unión a otra fracción. Por consiguiente, una fracción biológicamente activo se libera de los conjugados de la presente invención como un fármaco.
Se entiende que si se proporciona la secuencia o estructura química de un grupo de átomos, cuyo grupo de átomos está unido a dos fracciones o está interrumpiendo una fracción, dicha secuencia o estructura química puede unirse a los dos fracciones en cualquier orientación, a menos que se indique explícitamente lo contrario. Por ejemplo, una fracción “-C(O)N(R)-” se puede unir a dos fracciones o interrumpir una fracción como “-C(O)N(R)-” o como “-N(R)C(O)-”. De manera similar, una fracción
puede unirse a dos fracciones o puede interrumpir una fracción ya sea como
Como se usa en la presente, el término “grupo funcional” significa un grupo de átomos, que puede reaccionar con otros grupos de átomos. Los grupos funcionales incluyen, pero no se limita a los siguientes grupos: ácido carboxílico (-(C=O)OH), amina primaria o secundaria (-NH<2>, -NH-), maleimida, tiol (-SH), ácido sulfónico (-(O=S=O)OH), carbonato, carbamato (-O(C=O)N<), hidroxilo (-OH), aldehído (-(C=O)H), cetona (-(C=O)-), hidrazina (>N-N<), isocianato, isotiocianato, ácido fosfórico (-O(P=O)OHOH), ácido fosfónico (-O(P=O)OHH), haloacetilo, haluro de alquilo, acriloilo, fluoruro de arilo, hidroxilamina, disulfuro, sulfonamidas, ácido sulfúrico, vinilsulfona, vinilcetona, diazoalcano, oxirano y aziridina.
En caso de que los conjugados de la presente invención comprendan uno o más grupos ácidos o básicos, la invención también comprende sus sales farmacéuticamente o toxicológicamente aceptables correspondientes, en particular sus sales farmacéuticamente utilizables. Por lo tanto, los conjugados de la presente invención que comprenden grupos ácidos se pueden usar de acuerdo con la invención, por ejemplo, como sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos o como sales de amonio. Los ejemplos más precisos de dichas sales incluyen sales de sodio, sales de potasio, sales de calcio, sales de magnesio o sales con amoníaco o aminas orgánicas tales como, por ejemplo, etilamina, etanolamina, trietanolamina o aminoácidos. Los conjugados de la presente invención que comprenden uno o más grupos básicos, es decir, grupos que pueden protonarse, pueden estar presentes y pueden usarse de acuerdo con la invención en forma de sus sales de adición con ácidos inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos de ácidos adecuados incluyen cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácidos naftalenodisulfónicos, ácido oxálico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido sulfamínico, ácido fenilpropiónico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido isonicotínico, ácido cítrico, ácido adípico y otros ácidos conocidos por los expertos en la técnica. Para el experto en la técnica se conocen métodos adicionales para convertir el grupo básico en un catión como la alquilación de un grupo amina que da como resultado un grupo amonio de carga positiva y un contraión apropiado de la sal. Si los conjugados de la presente invención comprenden simultáneamente grupos ácidos y básicos, la invención también incluye, además de las formas de sal mencionadas, sales internas o betaínas (zwitteriones). Las sales respectivas se pueden obtener mediante métodos habituales, los cuales son conocidos por el experto en la técnica como, por ejemplo, poniendo en contacto estos conjugados con un ácido o base orgánico o inorgánico en un disolvente o dispersante, o mediante intercambio aniónico o intercambio catiónico con otras sales. La presente invención también incluye todas las sales de los conjugados de la presente invención que, debido a la baja compatibilidad fisiológica, no son directamente adecuadas para su uso en productos farmacéuticos, pero que pueden usarse, por ejemplo, como intermedios para reacciones químicas o para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables.
El término “farmacéuticamente aceptable” significa una sustancia que no causa daño cuando se administra a un paciente y preferentemente significa aprobada por una agencia reguladora, como la EMA (Europa) y/o la FDA (EE. UU.) y/o cualquier otra agencia reguladora nacional para su uso en animales, preferentemente para su uso en humanos.
Como se usa en la presente, el término “aproximadamente” en combinación con un valor numérico se usa para indicar un intervalo que varía desde e incluyendo el valor numérico más y menos no más del 20% de dicho valor numérico, más preferentemente no más del 10% de dicho valor numérico, incluso más preferentemente no más del 5% de dicho valor numérico y lo más preferiblemente no más del 2% de dicho valor numérico. Por ejemplo, la frase “aproximadamente de 200” se usa para significar un intervalo que varía de e incluyendo 200 /- 20%, es decir, que varía de e incluyendo 160 a 240; preferentemente 200 /- 10%, es decir, que varía de e incluyendo 180 a 220; incluso más preferentemente que varía de e incluyendo 200 /-5%, es decir, que varía de e incluyendo 190 a 210; y más preferentemente 200 /-2%, es decir, que varía de e incluyendo 196 a 204. Se entiende que un porcentaje dado como “aproximadamente de 20%” no significa “20% /- 10%”, es decir, que varía de e incluyendo 10 a 30%, pero “aproximadamente de 20%” significa que varía de e incluyendo 18 a 22%, es decir, más y menos 10% del valor numérico que es 20.
Como se usa en la presente, el término “polímero” significa una molécula que comprende unidades estructurales repetitivas, es decir, los monómeros, conectados por enlaces químicos de una manera lineal, circular, ramificada, reticulada o dendrimérica o una combinación de estas, que puede ser de origen sintético o biológico o una combinación de ambos. Se entiende que un polímero también puede comprender uno o más grupos químicos y/o fracciones, tales como, por ejemplo, uno o más grupos funcionales. Preferentemente, un polímero soluble tiene un peso molecular de por lo menos 0,5 kDa, por ejemplo, un peso molecular de por lo menos 1 kDa, un peso molecular de por lo menos 2 kDa, un peso molecular de por lo menos 3 kDa o un peso molecular de por lo menos 5 kDa. Si el polímero es soluble, preferentemente tiene un peso molecular de a lo sumo 1000 kDa, tal como a lo sumo 750 kDa, tal como a lo sumo 500 kDa, tal como a lo sumo 300 kDa, tal como a lo sumo 200 kDa, tal como a lo sumo 100 kDa.
Como se usa en la presente, el término “polimérico” significa un reactivo o una fracción que comprende uno o más polímeros o fracciones/fracciones poliméricas. Un reactivo o fracción polimérica también puede comprender opcionalmente una o más fracción/fracciones diferentes, que se seleccionan preferentemente del grupo que consiste en:
alquilo C<1-50>, alquenilo C<2-50>, alquinilo C<2-50>, cicloalquilo C<3-10>, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heterobiciclilo de 8 a 11 miembros, fenilo, naftilo, indenilo, indanilo y tetralinilo; y
enlaces seleccionados del grupo que comprende
en donde
las líneas discontinuas indican la unión al resto de la fracción o reactivo, y
-R y -Ra se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo.
La persona experta en la técnica entiende que los productos de polimerización obtenidos de una reacción de polimerización no tienen todos el mismo peso molecular, sino que exhiben una distribución de peso molecular. En consecuencia, los intervalos de peso molecular, pesos moleculares, intervalos de números de monómeros en un polímero y números de monómeros en un polímero como se usa en la presente, se refieren al peso molecular promedio en número y al promedio en número de monómeros, es decir, a la media aritmética del peso molecular del polímero o fracción polimérica y la media aritmética del número de monómeros del polímero o fracción polimérica.
Por consiguiente, en una fracción polimérico que comprende unidades monoméricas “x”, cualquier número entero dado para “x” corresponde, por lo tanto, al número medio aritmético de monómeros. Cualquier intervalo de enteros dado para “x” proporciona el rango de enteros en el cual se encuentra el número medio aritmético de monómeros. Un número entero para “x” dado como “aproximadamente x” significa que el número medio aritmético de monómeros se encuentra en un intervalo de números enteros de x /- 20%, preferentemente x /- 10%, más preferentemente x /- 5% y lo más preferiblemente x /- 2%.
Como se usa en la presente, el término “peso molecular promedio en número” significa la media aritmética ordinaria de los pesos moleculares de los polímeros individuales.
Como se usa en la presente, el término “soluble en agua” con referencia a un portador significa que cuando tal portador es parte de los conjugados de PTH de la presente invención, por lo menos 1 g del conjugado de PTH que comprende tal portador soluble en agua se puede disolver en un litro de agua a 20 °C para formar una solución homogénea. Por consiguiente, el término “insoluble en agua” con referencia a un portador significa que cuando tal portador es parte del conjugado de PTH de la presente invención, menos de 1 g del conjugado de PTH que comprende tal portador insoluble en agua se puede disolver en un litro de agua a 20 °C para formar una solución homogénea.
Como se usa en la presente, el término “a base de PEG” en relación con una fracción o reactivo significa que dicha fracción o reactivo comprende PEG. Preferentemente, una fracción o reactivo a base de PEG comprende por lo menos 10% (p/p) de PEG, tal como por lo menos 20% (p/p) de PEG, tal como por lo menos 30% (p/p) de PEG, tal como por lo menos 40% (p/p) de PEG, tal como por lo menos 50% (p/p), tal como por lo menos 60 (p/p) de PEG, tal como por lo menos 70% (p/p) de PEG, tal como por lo menos 80% (p/p) de PEG, tal como por lo menos 90% (p/p) de PEG, tal como por lo menos 95%. El porcentaje en peso restante de la fracción o reactivo a base de PEG son otras fracciones que se seleccionan preferentemente de las siguientes fracciones y enlaces:
• alquilo C<1-50>, alquenilo C<2-50>, alquinilo C<2-50>, cicloalquilo C<3-10>, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heterobiciclilo de 8 a 11 miembros, fenilo, naftilo, indenilo, indanilo y tetralinilo; y
• enlaces seleccionados del grupo que comprende
en donde
las líneas discontinuas indican la unión al resto de la fracción o reactivo, y
-R y -Ra se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo.
Como se usa en la presente, el término “a base de PEG que comprende por lo menos X% de PEG” en relación con una fracción o reactivo significa que dicha fracción o reactivo comprende por lo menos X% (p/p) de unidades de etilenglicol (-CH<2>CH<2>O-), en donde las unidades de etilenglicol pueden disponerse en bloque, alternar o pueden distribuirse aleatoriamente dentro de la fracción o reactivo y preferentemente todas las unidades de etilenglicol de dicha fracción o reactivo están presentes en un bloque; el porcentaje en peso restante de la fracción o reactivo a base de PEG son otras fracciones que se seleccionan preferentemente de las siguientes fracciones y enlaces:
• alquilo C<1-50>, alquenilo C<2-50>, alquinilo C<2-50>, cicloalquilo C<3-10>, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heterobiciclilo de 8 a 11 miembros, fenilo, naftilo, indenilo, indanilo y tetralinilo; y
• enlaces seleccionados del grupo que comprende
en donde
las líneas discontinuas indican la unión al resto de la fracción o reactivo, y
-R y -Ra se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo.
El término “a base de ácido hialurónico que comprende por lo menos X% de ácido hialurónico” se usa en consecuencia.
El término “sustituido”, tal como se usa en la presente, significa que uno o más átomos de -H de una molécula o fracción se reemplazan por un átomo diferente o un grupo de átomos, que se denominan “sustituyente”.
Preferentemente, el uno o más sustituyentes opcionales adicionales se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en halógeno, -CN, -COORx1, -ORx1, -C(O)Rx1, -C(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)<2>N(Rx1Rx1a), -S(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)<2>Rx1, -S(O)Rx1, -N(Rx1)S(O)<2>N(Rx1aRx1b), -SRx1, -N(Rx1Rx1a), -NO<2>, -OC(O)Rx1, -N(Rx1)C(O)Rx1a, -N(Rx1)S(O)2Rx1a, -N(Rx1)S(O)Rx1a, -N(Rx1)C(O)ORx1a, -N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b), -OC(O)N(Rx1Rx1a), -T0, alquilo C<1-50>, alquenilo C<2-50>y alquinilo C<2-50>; en donde -T0, alquilo C<1-50>, alquenilo C<2-50>y alquinilo C<2-50>están opcionalmente sustituidos con uno o más -Rx2, los cuales son iguales o diferentes y en donde alquilo C<1-50>, alquenilo C<2-50>y alquinilo C<2-50>están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T0-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)<2>N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-, -S(O)<2>-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)<2>N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-, y -OC(O)N(Rx3)-;
-Rx1, -Rx1a, -Rx1b se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en -H, -T0, alquilo C<1-50>, alquenilo C<2-50>y alquinilo C<2-50>; en donde -T0, alquilo C<1-50>, alquenilo C<2-50>y alquinilo C<2-50>están opcionalmente sustituidos con uno o más -Rx2, los cuales son iguales o diferentes y en donde alquilo C<1-50>, alquenilo C<2-50>y alquinilo C<2-50>están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T0-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)<2>N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-; -S(O)<2>-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)<2>N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-, y -OC(O)N(Rx3)-;
cada T0 se selecciona independientemente del grupo que consiste en fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, tetralinilo, cicloalquilo C<3-10>, heterociclilo de 3 a 10 miembros y heterobiciclilo de 8 a 11 miembros; en donde cada T0 se sustituye independientemente de forma opcional con uno o más -Rx2, los cuales son iguales o diferentes;
cada -Rx2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, CN, oxo (=O), -COORx4, -ORx4, -C(O)Rx4, -C(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2N(Rx4Rx4a), -S(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2Rx4, -S(O)Rx4, -N(Rx4)S(O)<2>N(Rx4aRx4b), -SRx4, -N(Rx4Rx4a), -NO<2>, -OC(O)Rx4, -N(Rx4)C(O)Rx4a, -N(Rx4)S(O)<2>Rx4a, -N(Rx4)S(O)Rx4a, -N(Rx4)C(O)ORx4a, -N(Rx4)C(O)N(Rx4aRx4b), -OC(O)N(Rx4Rx4a), y alquilo C<1-6>; en donde alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, los cuales son iguales o diferentes;
cada -Rx3, -Rx3a, -Rx4, -Rx4a, -Rx4b se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H y alquilo C<1-6>; en donde alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, los cuales son iguales o diferentes.
Más preferentemente, el uno o más sustituyentes opcionales adicionales se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en halógeno, -CN, -COORx1, -ORx1, -C(O)Rx1, -C(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)<2>N(Rx1Rx1a), -S(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)<2>Rx1, -S(O)Rx1, -N(Rx1)S(O)<2>N(Rx1aRx1b), -SRx1, -N(Rx1Rx1a), -NO<2>, -OC(O)Rx1, -N(Rx1)C(O)Rx1a, -N(Rx1)S(O)2Rx1a, -N(Rx1)S(O)Rx1a, -N(Rx1)C(O)ORx1a, -N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b), -OC(O)N(Rx1Rx1a), -T0, alquilo C<1-10>, alquenilo C<2-10>y alquinilo C<2-10>; en donde -T0, alquilo C<1-10>, alquenilo C<2-10>y alquinilo C<2-10>están opcionalmente sustituidos con uno o más -Rx2, los cuales son iguales o diferentes y en donde alquilo C<1-10>, alquenilo C<2-10>y alquinilo C<2-10>están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T0-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)<2>N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-, -S(O)<2>-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)<2>N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-, y -OC(O)N(Rx3)-;
cada -Rx1, -Rx1a, -Rx1b, -Rx3, -Rx3a se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, halógeno, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2-6>;
cada T0 se selecciona independientemente del grupo que consiste en fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, tetralinilo, cicloalquilo C<3-10>, heterociclilo de 3 a 10 miembros y heterobiciclilo de 8 a 11 miembros; en donde cada T0 se sustituye independientemente de forma opcional con uno o más -Rx2, los cuales son iguales o diferentes;
cada -Rx2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, CN, oxo (=O), -COORx4, -ORx4, -C(O)Rx4, -C(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2N(Rx4Rx4a), -S(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2Rx4, -S(O)Rx4, -N(Rx4)S(O)<2>N(Rx4aRx4b), -SRx4, -N(Rx4Rx4a), -NO<2>, -OC(O)Rx4, -N(Rx4)C(O)Rx4a, -N(Rx4)S(O)<2>Rx4a, -N(Rx4)S(O)Rx4a, -N(Rx4)C(O)ORx4a, -N(Rx4)C(O)N(Rx4aRx4b), -OC(O)N(Rx4Rx4a), y alquilo C<1-6>; en donde alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, los cuales son iguales o diferentes;
cada -Rx4, -Rx4a, -Rx4b se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, halógeno, alquilo C<1>-6, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2-6>;
Incluso más preferentemente, el uno o más sustituyentes opcionales adicionales se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en halógeno, -CN, -COORx1, -ORx1, -C(O)Rx1, -C(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2N(Rx1Rx1a), -S(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2Rx1, -S(O)Rx1, -N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b), -SRx1, -N(Rx1Rx1a), -NO<2>, -OC(O)Rx1, -N(Rx1)C(O)Rx1a, -N(Rx1)S(O)<2>Rx1a, -N(Rx1)S(O)Rx1a, -N(Rx1)C(O)ORx1a, -N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b), -OC(O)N(Rx1Rx1a), -T0, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2-6>; en donde -T0, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2-6>están opcionalmente sustituidos con uno o más -Rx2, los cuales son iguales o diferentes y en donde alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2-6>están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T0-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)<2>N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-, -S(O)<2>-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)<2>N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-, y -OC(O)N(Rx3)-;
cada -Rx1, -Rx1a, -Rx1b, -Rx2, -Rx3, -Rx3a se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, halógeno, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2-6>;
cada T0 se selecciona independientemente del grupo que consiste en fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, tetralinilo, cicloalquilo C<3-10>, heterociclilo de 3 a 10 miembros y heterobiciclilo de 8 a 11 miembros; en donde cada T0 está independientemente de forma opcional sustituido con uno o más -Rx2, los cuales son iguales o diferentes.
Preferentemente, un máximo de 6 átomos de -H de una molécula o fracción opcionalmente sustituido se reemplazan independientemente por un sustituyente, por ejemplo, 5 átomos de -H se reemplazan independientemente por un sustituyente, 4 átomos de -H se reemplazan independientemente por un sustituyente, 3 átomos de -H se reemplazan independientemente por un sustituyente, 2 átomos de -H se reemplazan independientemente por un sustituyente o 1 átomo -H se reemplaza por un sustituyente.
El término “interrumpido” significa que una fracción se inserta entre dos átomos de carbono o, si la inserción está en uno de los extremos de la fracción, entre un carbono o heteroátomo y un átomo de hidrógeno, preferentemente entre un carbono y un átomo de hidrógeno.
El término “espaciador” se refiere a cualquier fracción que sea adecuado para conectar dos fracciones. Preferentemente, un espaciador se selecciona del grupo que consiste en-T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry1)-, -S(O)2N(Ry1)-, -S(O)N(Ry1)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-, -S-, -N(Ry1)-, -OC(ORy1)(Ry1a)-, -N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-, -OC(O)N(Ry1)-, alquilo C<1-50>, alquenilo C<2-50>, y alquinilo C<2-50>; en donde -T-, alquilo C<1-50>, alquenilo C<2-50>y alquinilo C<2-50>están opcionalmente sustituidos con uno o más -Ry2, los cuales son iguales o diferentes y en donde alquilo C<1-50>, alquenilo C<2-50>y alquinilo C<2-50>están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry3)-, -S(O)<2>N(Ry3)-, -S(O)N(Ry3)-, -S(O)<2>-, -S(O)-, -N(Ry3)S(O)<2>N(Ry3a)-, -S-, -N(Ry3)-, -OC(ORy3)(Ry3a)-, -N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-, y -OC(O)N(Ry3)-;
-Ry1 y -Ry1a se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en -H, -T, alquilo C<1-50>, alquenilo C<2-50>y alquinilo C<2-50>; en donde -T, alquilo C<1-50>, alquenilo C<2-50>y alquinilo C<2-50>están opcionalmente sustituidos con uno o más -Ry2, los cuales son iguales o diferentes, y en donde alquilo C<1-50>, alquenilo C<2-50>y alquinilo C<2-50>están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry4)-, -S(O)<2>N(Ry4)-, -S(O)N(Ry4)-, -S(O)<2>-, -S(O)-, -N(Ry4)S(O)<2>N(Ry4a)-, -S-, -N(Ry4)-, -OC(ORy4)(Ry4a)-, -N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-, y -OC(O)N(Ry4)-;
cada T se selecciona independientemente del grupo que consiste en fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, tetralinilo, cicloalquilo C<3-10>, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heterobiciclilo de 8 a 11 miembros, carbopoliciclilo de 8 a 30 miembros y heteropoliciclilo de 8 a 30 miembros; en donde cada T está independientemente de forma opcional sustituido con uno o más -Ry2, los cuales son iguales o diferentes;
cada -Ry2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, oxo (=O), -COORy5, -ORy5, -C(O)Ry5, -C(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)<2>N(Ry5Ry5a), -S(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)<2>Ry5, -S(O)Ry5, -N(Ry5)S(O)<2>N(Ry5aRy5b), -SRy5, -N(Ry5Ry5a), -NO<2>, -OC(O)Ry5, -N(Ry5)C(O)Ry5a, -N(Ry5)S(O)<2>Ry5a, -N(Ry5)S(O)Ry5a, -N(Ry5)C(O)ORy5a, -N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b), -OC(O)N(Ry5Ry5a), y alquilo C<1-6>; en donde C<1-6>alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, los cuales son iguales o diferentes; y
cada -Ry3, -Ry3a, -Ry4, -Ry4a, -Ry5, -Ry5a y -Ry5bse selecciona independientemente del grupo que consiste en -H y alquilo C<1-6>, en donde el alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, los cuales son iguales o diferentes.
Incluso más preferentemente, el espaciador se selecciona de -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry1)-, -S(O)<2>N(Ry1)-, -S(O)N(Ry1)-, -S(O)<2>-, -S(O)-, -N(Ry1)S(O)<2>N(Ry1a)-, -S-, -N(Ry1)-, -OC(ORy1)(Ry1a)-, -N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-, -OC(O)N(Ry1)-, alquilo C<1-50>, alquenilo C<2-50>y alquinilo C<2-50>; en donde -T-, alquilo C<1-20>, alquenilo C<2-20>y alquinilo C<2-20>están opcionalmente sustituidos con uno o más -Ry2, los cuales son iguales o diferentes y en donde alquilo C<1-20>, alquenilo C<2-20>y alquinilo C<2-20>están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry3)-, -S(O)<2>N(Ry3)-, -S(O)N(Ry3)-, -S(O)<2>-, -S(O)-, N(Ry3)S(O)<2>N(Ry3a)-, -S-, -N(Ry3)-, -OC(ORy3)(Ry3a)-, -N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-, y -OC(O)N(Ry3)-;
-Ry1 y -Ry1a se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en -H, -T, alquilo C<1-10>, alquenilo C<2-10>y alquinilo C<2-10>; en donde -T, alquilo C<1-10>, alquenilo C<2-10>y alquinilo C<2-10>están opcionalmente sustituidos con uno o más -Ry2, los cuales son iguales o diferentes, y en donde alquilo C<1-10>, alquenilo C<2-10>y alquinilo C<2-10>están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry4)-, -S(O)<2>N(Ry4)-, -S(O)N(Ry4)-, -S(O)<2>-, -S(O)-, -N(Ry4)S(O)<2>N(Ry4a)-, -S-, -N(Ry4)-, -OC(ORy4)(Ry4a)-, -N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-, y -OC(O)N(Ry4)-;
cada T se selecciona independientemente del grupo que consiste en fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, tetralinilo, cicloalquilo C<3-10>, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heterobiciclilo de 8 a 11 miembros, carbopoliciclilo de 8 a 30 miembros y heteropoliciclilo de 8 a 30 miembros; en donde cada T está independientemente de forma opcional sustituido con uno o más -Ry2, los cuales son iguales o diferentes;
-Ry2 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -CN, oxo (=O), -COORy5, -ORy5, -C(O)Ry5, -C(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2N(Ry5Ry5a), -S(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2Ry5, -S(O)Ry5, -N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b), -SRy5, -N(Ry5Ry5a), -NO<2>, -OC(O)Ry5, -N(Ry5)C(O)Ry5a, -N(Ry5)S(O)<2>Ry5a, -N(Ry5)S(O)Ry5a, -N(Ry5)C(O)ORy5a, -N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b), -OC(O)N(Ry5Ry5a), y alquilo C<1-6>; en donde alquilo C<1-6>alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, los cuales son iguales o diferentes; y
cada -Ry3, -Ry3a, -Ry4, -Ry4a, -Ry5, -Ry5a y -Ry5b se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en -H y alquilo C<1-6>; en donde el alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, los cuales son iguales o diferentes.
Incluso más preferentemente, el espaciador se selecciona del grupo que consiste en -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry1)-, -S(O)<2>N(Ry1)-, -S(O)N(Ry1)-, -S(O)<2>-, -S(O)-, -N(Ry1)S(O)<2>N(Ry1a)-, -S-, -N(Ry1)-, -OC(ORy1)(Ry1a)-, -N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-, -OC(O)N(Ry1)-, alquilo C<1-50>, alquenilo C<2-50>y alquinilo C<2-50>; en donde -T-, alquilo C<1-50>, alquenilo C<2-50>y alquinilo C<2-50>están opcionalmente sustituidos con uno o más -Ry2, los cuales son iguales o diferentes y en donde alquilo C<1-50>, alquenilo C<2-50>y alquinilo C<2-50>están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry3)-, -S(O)<2>N(Ry3)-, -S(O)N(Ry3)-, -S(O)<2>-, -S(O)-, -N(Ry3)S(O)<2>N(Ry3a)-, -S-, -N(Ry3)-, -OC(ORy3)(Ry3a)-, -N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-, y -OC(O)N(Ry3)-;
-Ry1 y -Ry1a se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, -T, alquilo C<1-10>, alquenilo C<2>-<10>y alquinilo C<2-10>;
cada T se selecciona independientemente del grupo que consiste en fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, tetralinilo, cicloalquilo C<3-10>, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heterobiciclilo de 8 a 11 miembros, carbopoliciclilo de 8 a 30 miembros y heteropoliciclilo de 8 a 30 miembros;
cada -Ry2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno y alquilo C<1-6>; y
cada -Ry3, -Ry3a, -Ry4, -Ry4a, -Ry5, -Ry5a y -Ry5b se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en -H y alquilo C<1-6>; en donde el alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, los cuales son iguales o diferentes.
Como se usa en la presente, el término “alquilo C<1-4>” solo o en combinación significa una fracción alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Si están presentes en el extremo de una molécula, los ejemplos de alquilo C<1-4>de cadena lineal o ramificada son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, secbutilo y terc-butilo. Cuando dos fracciones de una molécula están unidos por el alquilo C<1-4>, entonces los ejemplos de tales grupos alquilo C1-4 son -CH<2>-, -CH<2>-CH<2>-, -CH(CH<3>)-, -CH<2>-CH<2>-CH<2>-, -CH(C2H5)-, -C(CH<3>)<2>-. Cada hidrógeno de un carbono de alquilo C<1-4>puede reemplazarse opcionalmente por un sustituyente como se definió anteriormente. Opcionalmente, un alquilo C<1-4>puede estar interrumpido por una o más fracciones como se define a continuación.
Como se usa en la presente, el término “alquilo C<1-6>” solo o en combinación significa una fracción alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Si están presentes en el extremo de una molécula, los ejemplos de grupos alquilo C<1-6>de cadena lineal y ramificada son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo y 3,3-dimetilpropilo. Cuando dos fracciones de una molécula están unidos por el grupo alquilo C<1-6>, entonces los ejemplos de tales grupos alquilo C<1-6>son -CH<2>-, -CH<2>-CH<2>-, -CH(CH3)-, -CH<2>-CH<2>-CH<2>-, -CH(C2H5)- y -C(CH3)2-. Cada átomo de hidrógeno de un carbono C<1-6>puede reemplazarse opcionalmente por un sustituyente como se definió anteriormente. Opcionalmente, un alquilo C<1-6>puede estar interrumpido por una o más fracciones como se define a continuación.
Por consiguiente, “alquilo C<1-10>”, “alquilo C<1-20>” o “alquilo C<1-50>” significa una cadena de alquilo que tiene de 1 a 10, de 1 a 20 o de 1 a 50 átomos de carbono, respectivamente, en donde cada átomo de hidrógeno del carbono C<1-10>, C<1-20>o C<1-50>puede reemplazarse opcionalmente por un sustituyente como se definió anteriormente. Opcionalmente, un alquilo C<1-10>o C<1-50>puede estar interrumpido por una o más fracciones como se define a continuación.
Como se usa en la presente, el término “alquenilo C<2-6>” solo o en combinación significa una fracción hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que comprende por lo menos un doble enlace carbono-carbono que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Si está presente al final de una molécula, los ejemplos son -CH=CH<2>, -CH=CH-CH<3>, -CH<2>-CH=CH<2>, -CH=CHCH2-CH3 y -CH=CH-CH=CH<2>. Cuando dos fracciones de una molécula están unidos por el grupo alquenilo C<2-6>, entonces un ejemplo para tal alquenilo C<2-6>es -CH=CH-. Cada átomo de hidrógeno de una fracción alquenilo C<2-6>se puede reemplazar opcionalmente por un sustituyente como se definió anteriormente. Opcionalmente, un alquenilo C<2-6>puede estar interrumpido por una o más fracciones como se define a continuación.
Por consiguiente, el término “alquenilo C<2-10>”, “alquenilo C<2-20>” o “alquenilo C<2-50>” solo o en combinación significa una fracción hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que comprende por lo menos un doble enlace carbonocarbono que tiene de 2 a 10, de 2 a 20 o de 2 a 50 átomos de carbono. Cada átomo de hidrógeno de un grupo alquenilo C<2-10>, alquenilo C<2-20>o alquenilo C<2-50>puede reemplazarse opcionalmente por un sustituyente como se definió anteriormente. Opcionalmente, un alquenilo C<2-10>, alquenilo C<2-20>o alquenilo C<2-50>puede estar interrumpido por una o más fracciones como se define a continuación.
Como se usa en la presente, el término “alquinilo C<2-6>” solo o en combinación significa una fracción hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que comprende por lo menos un triple enlace carbono-carbono que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Si está presente al final de una molécula, los ejemplos son -C<e>CH, -CH<2>-CECH, CH<2>-CH<2>-CeCH y CH<2>-CEC-CH<3>. Cuando dos fracciones de una molécula están unidos por el grupo alquinilo, entonces un ejemplo es -C<e>C-. Cada átomo de hidrógeno de un grupo alquinilo C<2-6>puede reemplazarse opcionalmente por un sustituyente como se definió anteriormente. Opcionalmente, pueden tener lugar uno o más dobles enlaces. Opcionalmente, un alquinilo C<2-6>puede estar interrumpido por una o más fracciones como se define a continuación.
Por consiguiente, tal como se usa en la presente, el término “alquinilo C<2-10>”, “alquinilo C<2-20>” y “alquinilo C<2-50>” solos o en combinación significa una fracción hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que comprende por lo menos un triple enlace carbono-carbono que tiene de 2 a 10, de 2 a 20 o de 2 a 50 átomos de carbono, respectivamente. Cada átomo de hidrógeno de un grupo alquinilo C<2-10>, alquinilo C<2-20>o alquinilo C<2-50>se puede reemplazar opcionalmente por un sustituyente como se definió anteriormente. Opcionalmente, pueden tener lugar uno o más dobles enlaces. Opcionalmente, un alquinilo C<2-10>, alquinilo C<2-20>o alquinilo C<2-50>puede estar interrumpido por una o más fracciones como se define a continuación.
Como se mencionó anteriormente, un alquilo C<1-4>, alquilo C<1-6>, alquilo C<1-10>, alquilo C<1-20>, alquilo C<1-50>, alquenilo C<2>-6, alquenilo C<2-10>, alquenilo C<2-20>, alquenilo C<2-50>, alquinilo C<2-6>, alquinilo C<2-10>, alquenilo C<2-20>o alquinilo C<2-50>puede estar opcionalmente interrumpido por una o más fracciones, que se seleccionan preferentemente del grupo que consiste en
en donde
las líneas discontinuas indican la unión al resto de la fracción o reactivo; y
-R y -Ra se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo.
Como se usa en la presente, el término “cicloalquilo C<3-10>” significa una cadena de alquilo cíclico que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, la cual puede ser saturada o insaturada, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo o ciclodecilo. Cada átomo de hidrógeno de un carbono de cicloalquilo C<3-10>puede reemplazarse por un sustituyente como se definió anteriormente. El término “cicloalquilo C<3-10>” también incluye biciclos puenteados como norbornano o norborneno.
El término “carbopoliciclilo de 8 a 30 miembros” o “carbopoliciclo de 8 a 30 miembros” significa una fracción cíclico de dos o más anillos con 8 a 30 átomos en el anillo, donde dos anillos contiguos comparten por lo menos un átomo en el anillo y que pueden contener hasta el número máximo de dobles enlaces (anillo aromático o no aromático que está total, parcial o insaturado). Preferentemente, un carbopoliciclilo de 8 a 30 miembros significa una fracción cíclico de dos, tres, cuatro o cinco anillos, más preferentemente de dos, tres o cuatro anillos.
Como se usa en la presente, el término “heterociclilo de 3 a 10 miembros” o “heterociclo de 3 a 10 miembros” significa un anillo con 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos en el anillo que puede contener hasta el número máximo de enlaces dobles (anillo aromático o no aromático que está total, parcial o insaturado) en donde por lo menos un átomo del anillo hasta 4 átomos del anillo se reemplaza por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en azufre (que incluye -S(O)-, -S(O)<2>-), oxígeno y nitrógeno (que incluye =N(O)-) y en donde el anillo está unido a la fracción de la molécula a través de un átomo de carbono o nitrógeno. Los ejemplos de heterociclos de 3 a 10 miembros incluyen, pero no se limita a aziridina, oxirano, tiirano, azirina, oxireno, tiireno, azetidina, oxetano, tietano, furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, imidazol, imidazolina, pirazol, pirazolina, oxazol, oxazolina, isoxazol, isoxazolina, tiazol, tiazolina, isotiazol, isotiazolina, tiadiazol, tiadiazolina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, tiadiazolidina, sulfolano, pirano, dihidropirano, tetrahidropirano, imidazolidina, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, piperazina, piperidina, morfolina, tetrazol, triazol, triazolidina, tetrazolidina, diazepano, azepina y homopiperazina. Cada átomo de hidrógeno de un grupo heterociclilo de 3 a 10 miembros o heterocíclico de 3 a 10 miembros puede reemplazarse por un sustituyente como se define a continuación.
Como se usa en la presente, el término “heterobiciclilo de 8 a 11 miembros” o “heterobiciclo de 8 a 11 miembros” significa una fracción heterocíclico de dos anillos con 8 a 11 átomos en el anillo, donde por lo menos un átomo del anillo es compartido por ambos anillos y que puede contener hasta el número máximo de enlaces dobles (anillo aromático o no aromático que está total, parcial o insaturado) en donde por lo menos un átomo del anillo hasta 6 átomos del anillo se reemplazan por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en azufre (que incluye -S(O)-, -S(O)<2>-), oxígeno y nitrógeno (que incluye =N(O)-) y en donde el anillo está unido a la fracción de la molécula a través de un átomo de carbono o nitrógeno. Los ejemplos de un heterobiciclo de 8 a 11 miembros son indol, indolina, benzofurano, benzotiofeno, benzoxazol, bencisoxazol, benzotiazol, bencisotiazol, bencimidazol, bencimidazolina, quinolina, quinazolina, dihidroquinazolina, quinolina, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, decahidroquinolina, isoquinolina, decahidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, dihidroisoquinolina, benzazepina, purina y pteridina. El término heterobiciclo de 8 a 11 miembros también incluye estructuras espiro de dos anillos como 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano o heterociclos puenteados como 8-aza-biciclo[3.2.1]octano. Cada átomo de hidrógeno de un carbono heterobiciclilo de 8 a 11 miembros o heterobiciclo de 8 a 11 miembros puede reemplazarse por un sustituyente como se define a continuación.
De manera similar, el término “heteropoliciclilo de 8 a 30 miembros” o “heteropoliciclo de 8 a 30 miembros” significa una fracción heterocíclico de más de dos anillos con 8 a 30 átomos en el anillo, preferentemente de tres, cuatro o cinco anillos, donde dos anillos contiguos comparten por lo menos un átomo en el anillo y que pueden contener hasta el número máximo de enlaces dobles (anillo aromático o no aromático que es total, parcial o insaturado), en donde por lo menos un átomo del anillo hasta 10 átomos del anillo se reemplazan por un heteroátomo seleccionado del grupo de azufre (incluyendo -S(O)-, -S(O)<2>-), oxígeno y nitrógeno (incluyendo =N(O)-) y en donde el anillo está unido a la fracción de una molécula a través de un átomo de carbono o nitrógeno.
Se entiende que la frase “el par Rx/Ry está unido junto con el átomo al que están unidos para formar un cicloalquilo C<3-10>o un heterociclilo de 3 a 10 miembros” en relación con una fracción de la estructura
significa que Rx y Ry forman la siguiente estructura:
en donde R es cicloalquilo C<3-10>o heterociclilo de 3 a 10 miembros.
También se entiende que la frase “el par Rx/Ry está unido junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo A” en relación con una fracción de la estructura
significa que Rx y Ry forman la siguiente estructura:
Como se usa en la presente, “halógeno” significa flúor, cloro, bromo o yodo. En general, se prefiere que el halógeno sea flúor o cloro.
En general, el término “comprender” o “que comprende” también abarca “consistir en” o “que consiste en”.
La dosis inicial varía de 0,8 a 4,9 nmol/día, preferentemente de 1 a 4,8 nmol/día, más preferentemente de 1,2 a 4.7 nmol/día, incluso más preferentemente de 1,5 a 4,6 nmol/día, incluso más preferentemente de 1,8 a 4,5 nmol/día y lo más preferiblemente de 2 a 4,4 nmol/día.
En determinadas realizaciones, la dosis inicial varía de 0,8 a 3,9 nmol/día, preferentemente de 1 a 3,7 nmol/día, incluso más preferentemente de 1,5 a 3,4 nmol/día, incluso más preferentemente de 2 a 3,2 nmol/día y lo más preferiblemente de 2,5 a 3 nmol/día.
En determinadas realizaciones, la dosis inicial es de por lo menos 0,8 nmol/día. En determinadas realizaciones, la dosis inicial es de por lo menos 1,0 nmol/día. En determinadas realizaciones, la dosis inicial es de por lo menos 1.2 nmol/día. En determinadas realizaciones, la dosis inicial es de por lo menos 1,4 nmol/día. En determinadas realizaciones, la dosis inicial es de por lo menos 1,6 nmol/día. En determinadas realizaciones, la dosis inicial es de por lo menos 1,8 nmol/día. En determinadas realizaciones, la dosis inicial es de por lo menos 1,9 nmol/día. En determinadas realizaciones, la dosis inicial es de por lo menos 2,0 nmol/día. En determinadas realizaciones, la dosis inicial es de por lo menos 2,1 nmol/día. En determinadas realizaciones, la dosis inicial es de por lo menos 2.2 nmol/día. En determinadas realizaciones, la dosis inicial es de por lo menos 2,3 nmol/día. En determinadas realizaciones, la dosis inicial es de por lo menos 2,4 nmol/día. En determinadas realizaciones, la dosis inicial es de por lo menos 2,5 nmol/día. En determinadas realizaciones, la dosis inicial es de por lo menos 2,6 nmol/día. En determinadas realizaciones, la dosis inicial es de por lo menos 2,7 nmol/día. En determinadas realizaciones, la dosis inicial es de por lo menos 2,8 nmol/día. En determinadas realizaciones, la dosis inicial es de por lo menos 2,9 nmol/día. En determinadas realizaciones, la dosis inicial es de por lo menos 3,0 nmol/día. En determinadas realizaciones, la dosis inicial es de por lo menos 3,1 nmol/día. En determinadas realizaciones, la dosis inicial es de por lo menos 3,2 nmol/día. En determinadas realizaciones, la dosis inicial es de por lo menos 3,3 nmol/día. En determinadas realizaciones, la dosis inicial es de por lo menos 3,4 nmol/día. En determinadas realizaciones, la dosis inicial es de por lo menos 3,5 nmol/día. En determinadas realizaciones, la dosis inicial es de por lo menos 3,6 nmol/día. En determinadas realizaciones, la dosis inicial es de por lo menos 3,7 nmol/día. En determinadas realizaciones, la dosis inicial es de por lo menos 3,8 nmol/día. En determinadas realizaciones, la dosis inicial es de por lo menos 3,9 nmol/día. En determinadas realizaciones, la dosis inicial es de por lo menos 4,0 nmol/día.
La dosis inicial es como máximo de 4,9 nmol/día. En determinadas realizaciones, la dosis inicial es como máximo 4.8 nmol/día. En determinadas realizaciones, la dosis inicial es como máximo 4,7 nmol/día. En determinadas realizaciones, la dosis inicial es como máximo 4,6 nmol/día. En determinadas realizaciones, la dosis inicial es como máximo 4,5 nmol/día. En determinadas realizaciones, la dosis inicial es como máximo 4,4 nmol/día. En determinadas realizaciones, la dosis inicial es como máximo 4,3 nmol/día. En determinadas realizaciones, la dosis inicial es como máximo 4,2 nmol/día. En determinadas realizaciones, la dosis inicial es como máximo 4,1 nmol/día. En determinadas realizaciones, la dosis inicial es como máximo 4,0 nmol/día. En determinadas realizaciones, la dosis inicial es como máximo 3,9 nmol/día.
En determinadas realizaciones, la dosis inicial es de por lo menos 2,9 nmol/día y como máximo 4,9 nmol/día. En determinadas realizaciones, la dosis inicial es de por lo menos 2,9 nmol/día y como máximo 4,5 nmol/día.
En una realización, la dosis inicial es 1,5 ± 0,3 nmol/día, preferentemente 1,5 ± 0,2 nmol/día, incluso más preferentemente 1,5 ± 0,1 nmol/día. En otra realización, la dosis inicial es 1,7 ± 0,3 nmol/día, preferentemente 1,7 ± 0,2 nmol/día, incluso más preferentemente 1,7 ± 0,1 nmol/día. En otra realización, la dosis inicial es 2 ± 0,3 nmol/día, preferentemente 2 ± 0,2 nmol/día, incluso más preferentemente 2 ± 0,1 nmol/día. En otra realización, la dosis inicial es 2,3 ± 0,3 nmol/día, preferentemente 2,3 ± 0,2 nmol/día, incluso más preferentemente 2,3 ± 0,1 nmol/día. En otra realización, la dosis inicial es 2,5 ± 0,3 nmol/día, preferentemente 2,5 ± 0,2 nmol/día, incluso más preferentemente 2,5 ± 0,1 nmol/día. En otra realización, la dosis inicial es 2,7 ± 0,3 nmol/día, preferentemente 2,7 ± 0,2 nmol/día, incluso más preferentemente 2,7 ± 0,1 nmol/día. En otra realización, la dosis inicial es 2,9 ± 0,3 nmol/día, preferentemente 2,9 ± 0,2 nmol/día, incluso más preferentemente 2,9 ± 0,1 nmol/día. En otra realización, la dosis inicial es 3,2 ± 0,3 nmol/día, preferentemente 3,2 ± 0,2 nmol/día, incluso más preferentemente 3,2 ± 0,1 nmol/día. En otra realización, la dosis inicial es 3,5 ± 0,3 nmol/día, preferentemente 3,5 ± 0,2 nmol/día, incluso más preferentemente 3,5 ± 0,1 nmol/día. En otra realización, la dosis inicial es 3,7 ± 0,3 nmol/día, preferentemente 3,7 ± 0,2 nmol/día, incluso más preferentemente 3,7 ± 0,1 nmol/día. En otra realización, la dosis inicial es 3,8 ± 0,3 nmol/día, preferentemente 3,8 ± 0,2 nmol/día, incluso más preferentemente 3,8 ± 0,1 nmol/día. En otra realización, la dosis inicial es 3,9 ± 0,3 nmol/día, preferentemente 3,9 ± 0,2 nmol/día, incluso más preferentemente 3,9 ± 0,1 nmol/día. En otra realización, la dosis inicial es 4,0 ± 0,3 nmol/día, preferentemente 4,0 ± 0,2 nmol/día, incluso más preferentemente 4,0 ± 0,1 nmol/día. En otra realización, la dosis inicial es 4,1 ± 0,3 nmol/día, preferentemente 4,1 ± 0,2 nmol/día, incluso más preferentemente 4,1 ± 0,1 nmol/día. En otra realización, la dosis inicial es 4,2 ± 0,3 nmol/día, preferentemente 4,2 ± 0,2 nmol/día, incluso más preferentemente 4,2 ± 0,1 nmol/día. En otra realización, la dosis inicial es 4,2 ± 0,3 nmol/día, preferentemente 4,2 ± 0,2 nmol/día, incluso más preferentemente 4,2 ± 0,1 nmol/día. En otra realización, la dosis inicial es 4,3 ± 0,3 nmol/día, preferentemente 4,3 ± 0,2 nmol/día, incluso más preferentemente 4,3 ± 0,1 nmol/día. En otra realización, la dosis inicial es 4,4 ± 0,3 nmol/día, preferentemente 4,4 ± 0,2 nmol/día, incluso más preferentemente 4,4 ± 0,1 nmol/día. En otra realización, la dosis inicial es 4,5 ± 0,3 nmol/día, preferentemente 4,5 ± 0,2 nmol/día, incluso más preferentemente 4,5 ± 0,1 nmol/día. En otra realización, la dosis inicial es 4,6 ± 0,3 nmol/día, preferentemente 4,6 ± 0,2 nmol/día, incluso más preferentemente 4,6 ± 0,1 nmol/día.
La enfermedad que se trata con el conjugado de PTH es el hipoparatiroidismo.
El paciente que padece de hipoparatiroidismo es un paciente humano.
Preferentemente, el conjugado de PTH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o la composición farmacéutica que comprende dicho conjugado de PTH o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra al paciente diariamente, es decir, una vez al día. Incluso más preferentemente, el conjugado de PTH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o la composición farmacéutica que comprende dicho conjugado de PTH o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra al paciente una vez cada 24 horas.
De acuerdo con la presente invención, y reivindicado, el conjugado de PTH de la presente invención es de fórmula (Hf-i):
en donde
la línea discontinua sin marcar indica la unión a un nitrógeno de -D que es una fracción de PTH mediante la formación de un enlace amida; y
la línea discontinua marcada con el asterisco indica la unión a una fracción
en donde
m y p son independientemente un número entero que varía de 400 a 500 inclusive.
-D se une al conjugado de PTH de fórmula (IIf-i) a través del grupo funcional amina del extremo N de la fracción de PTH.
Si el conjugado de PTH está presente en una composición farmacéutica, tal composición farmacéutica comprende por lo menos un conjugado de PTH de la presente invención y por lo menos un excipiente.
En una realización, la composición farmacéutica es una formulación seca. Se entiende que tal formulación seca requiere reconstitución antes de la administración a un paciente. En otra realización, la composición farmacéutica es una formulación líquida.
Tal composición farmacéutica líquida o seca comprende por lo menos un excipiente. Los excipientes utilizados en formulaciones parenterales pueden clasificarse como, por ejemplo, agentes tampones, modificadores de la isotonicidad, conservantes, estabilizadores, agentes antiadsorción, agentes de protección contra la oxidación, moduladores de la viscosidad/agentes potenciadores de la viscosidad u otros agentes auxiliares. Sin embargo, en algunos casos, un excipiente puede tener funciones dobles o triples. Preferentemente, el por lo menos un excipiente comprendido en la composición farmacéutica de la presente invención se selecciona del grupo que consiste en
(i) Agentes tampones: tampones fisiológicamente tolerados para mantener el pH en un intervalo deseado, tales como fosfato de sodio, bicarbonato, succinato, histidina, citrato y acetato, sulfato, nitrato, cloruro, piruvato; también se pueden usar antiácidos tales como Mg(OH<)2>o ZnCO<3>;
(ii) Modificadores de la isotonicidad: para minimizar el dolor que puede resultar del daño celular debido a las diferencias de presión osmótica en el depósito de inyección; la glicerina y el cloruro de sodio son ejemplos; las concentraciones efectivas pueden determinarse mediante osmometría utilizando una osmolalidad supuesta de 285-315 mOsmol/kg para el suero;
(iii) Conservantes y/o antimicrobianos: las formulaciones parenterales multidosis requieren la adición de conservantes a una concentración suficiente para minimizar el riesgo de que los pacientes se infecten tras la inyección y se han establecido los requisitos reglamentarios correspondientes; los conservantes típicos incluyen m-cresol, fenol, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, clorobutanol, alcohol bencílico, nitrato fenilmercúrico, timerosol, ácido sórbico, sorbato de potasio, ácido benzoico, clorocresol y cloruro de benzalconio;
(iv) Estabilizadores: La estabilización se logra mediante el fortalecimiento de las fuerzas estabilizadoras de proteínas, mediante la desestabilización del estado desnaturalizado o mediante la unión directa de excipientes a la proteína; los estabilizadores pueden ser aminoácidos tales como alanina, arginina, ácido aspártico, glicina, histidina, lisina, prolina, azúcares tales como glucosa, sacarosa, trehalosa, polioles tales como glicerol, manitol, sorbitol, sales tales como fosfato de potasio, sulfato de sodio, agentes quelantes tales como EDTA, hexafosfato, ligandos tales como iones metálicos divalentes (zinc, calcio, etc.), otras sales o moléculas orgánicas tales como derivados fenólicos; además, se pueden usar oligómeros o polímeros tales como ciclodextrinas, dextrano, dendrímeros, PEG o PVP o protamina o HSA;
(v) Agentes antiadsorción: Principalmente se utilizan tensoactivos iónicos o no iónicos u otras proteínas o polímeros solubles para recubrir o adsorber competitivamente a la superficie interna del recipiente de la formulación; por ejemplo, poloxámero (Pluronic F-68), PEG dodecil éter (Brij 35), polisorbato 20 y 80, dextrano, polietilenglicol, PEG-polihistidina, BSA y HSA y gelatinas; la concentración y el tipo de excipiente elegidos dependen del efecto a evitar, pero típicamente se forma una monocapa de tensoactivo en la interfaz justo por encima del valor de CMC;
(vi) Agentes de protección contra la oxidación: antioxidantes tales como ácido ascórbico, ectoína, metionina, glutatión, monotioglicerol, morina, polietilenimina (PEI), galato de propilo y vitamina E; también se pueden usar agentes quelantes tales como ácido cítrico, EDTA, hexafosfato y ácido tioglicólico;
(vii) Moduladores de la viscosidad o potenciadores de la viscosidad: en caso de una suspensión, retardar la sedimentación de las partículas en el vial y la jeringa y se utilizan para facilitar la mezcla y suspender de nuevo las partículas y hacer que la suspensión sea más fácil de inyectar (es decir, baja fuerza en el émbolo de la jeringa); los moduladores de la viscosidad o potenciadores de la viscosidad adecuados son, por ejemplo, moduladores de la viscosidad de carbómeros como Carbopol 940, Carbopol Ultrez 10, derivados de celulosa como hidroxipropilmetilcelulosa (hipromelosa, HPMC) o dietilaminoetilcelulosa (DEAE o DEAE-C), silicato de magnesio coloidal (Veegum) o silicato de sodio, gel de hidroxiapatita, gel de fosfato tricálcico, xantanos, carragenanos como goma Satia UTC 30, poli(hidroxiácidos) alifáticos, tales como poli(ácido D,L o L-láctico) (PLA) y poli (ácido glicólico) (PGA) y sus copolímeros (PLGA), terpolímeros de D, L-lactida, glicolida y caprolactona, poloxámeros, bloques de poli(oxietileno) hidrófilos y bloques de poli(oxipropileno) hidrófobos para formar un tribloque de poli(oxietileno)-poli (oxipropileno)-poli(oxietileno) (por ejemplo, Pluronic®), copolímero de polieteréster, tal como un copolímero de tereftalato de polietilenglicol/tereftalato de polibutileno, isobutirato de acetato de sacarosa (SAIB), dextrano o derivados de este, combinaciones de dextranos y PEG, polidimetilsiloxano, colágeno, quitosano, alcohol polivinílico (PVA) y derivados, polialquilimidas, poli (acrilamida-co-dialildimetil amonio (DADMA)), polivinilpirrolidona (PVP), glucosaminoglucanos (GAG) tales como sulfato de dermatano, sulfato de condroitina, sulfato de queratano, heparina, sulfato de heparano, hialuronano, copolímeros de tribloque ABA o de bloque AB compuestos por bloques A hidrófobos, tales como polilactida (PLA) o poli (lactida-co-glucolida) (PLGA), y bloques B hidrófilos, tales como polietilenglicol (PEG) o polivinilpirrolidona; tales copolímeros de bloque, así como los poloxámeros mencionados anteriormente, pueden exhibir un comportamiento de gelificación térmica inversa (estado fluido a temperatura ambiente para facilitar la administración y estado de gel por encima de la temperatura de transición sol-gel a temperatura corporal después de la inyección);
(viii) Agente de dispersión o difusión: modifica la permeabilidad del tejido conectivo a través de la hidrólisis de componentes de la matriz extracelular en el espacio intrasticial como el ácido hialurónico, un polisacárido que se encuentra en el espacio intercelular del tejido conectivo; un agente de dispersión como la hialuronidasa disminuye temporalmente la viscosidad de la matriz extracelular y promueve la difusión de los fármacos inyectados; y
(ix) Otros agentes auxiliares: tales como agentes humectantes, modificadores de la viscosidad, antibióticos, hialuronidasa; ácidos y bases tales como ácido clorhídrico e hidróxido de sodio son agentes auxiliares necesarios para el ajuste del pH durante la fabricación.
La composición farmacéutica que comprende por lo menos un conjugado de PTH puede administrarse a un paciente mediante diversos modos de administración, tal como mediante administración tópica, enteral o parenteral y mediante métodos de aplicación, inyección o infusión externa, que incluyen inyección e infusión intraarticular, periarticular, intradérmica, subcutánea, intramuscular, intravenosa, intraósea, intraperitoneal, intratecal, intracapsular, intraorbital, intravítrea, intratimpánica, intravesical, intracardíaca, transtraqueal, subcuticular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal, intraventricular, intraesternal, administración directa al cerebro mediante un dispositivo implantado que permite la administración de la invención o similares al tejido cerebral o fluidos cerebrales (por ejemplo, reservorio de Ommaya), inyección o infusión intracerebroventricular directa, inyección o infusión en el cerebro o regiones asociadas al cerebro, inyección en el espacio subcoroideo, inyección retroorbital e instilación ocular. Preferentemente, la composición farmacéutica que comprende por lo menos un profármaco de PTH se administra mediante inyección subcutánea.
Preferentemente, toda la dosis inicial se administra al paciente en un solo paso, preferentemente como una inyección subcutánea.
La inyección subcutánea se realiza preferentemente con una jeringa y aguja o con un inyector de bolígrafo, incluso más preferentemente con un inyector de bolígrafo.
La Figura 1 muestra la media de la supresión máxima de PTH (1-84) trazada para cada nivel de dosis probado.
Materiales y métodos
El Compuesto 1 que se muestra a continuación se puede sintetizar como se describe para el compuesto 18 del ejemplo 18 del documento WO2017/148883A1:
Ejemplos
Ejemplo 1
Para identificar una dosis inicial segura para el tratamiento de pacientes que padecen hipoparatiroidismo, se investigaron los efectos farmacodinámicos de la dosificación diaria única y repetida de una molécula de PTH de acción prolongada.
La seguridad, eficacia y farmacocinética del compuesto 1 se probaron en un estudio de fase 1 en voluntarios sanos. El estudio investigó los efectos después de dosis únicas y múltiples ascendentes en un diseño de ensayo aleatorizado y controlado con placebo. Cada cohorte consistió en 10 sujetos (8 activos, 2 placebo) y se le administró una dosis única o 10 dosis diarias de TransCon PTH. A las cohortes de dosis única se les administró una dosis única en el rango de 0,8-30,1 nmol, mientras que las cohortes de dosis múltiples recibieron una dosis por día durante 10 días en el rango de 0,8-5,8 nmol.
El Compuesto 1 fue generalmente bien tolerado, sin eventos adversos graves o severos relacionados con el fármaco. Los criterios de valoración primarios de eficacia incluyeron calcio sérico ajustado con albúmina y PTH(1-84) intacta secretada endógena.
La dosis máxima tolerada (MTD) fue de 4,9 nmol/día del compuesto 1; 5 de 8 participantes de la cohorte de dosis ascendente múltiple (todas mujeres) que recibieron el compuesto 1 a 5.8, y ambos sujetos placebo femeninos, nmol/día tuvieron hipotensión ortostática, palpitaciones y/o taquicardia y 1 tuvo síncope. Dos de los 3 hombres tenían hipercalcemia asintomática. Los efectos adversos observados que condujeron a la MTD reflejaron la farmacología conocida de la PTH.
El calcio total se midió en suero mediante complejación usando ácido 2,2'-[1,8-dihidroxi-3,6-disulfonaftilen-2,7-bisazoj-bisbencenosónico (Arsenazo III, Beckman Coulter, Inc., EE. UU.) y detección mediante absorbancia bicromática a 600/700 nM. La albúmina se midió mediante el método de unión a tinte utilizando 5,5-dibromo-ocresolsulfonftaleína (Bromocresol Purple, Randox Laboratories, Reino Unido) y la detección mediante absorbancia bicromática a 600/700 nm. El calcio sérico ajustado a la albúmina se calculó como calcio total (mg/dL) 0,8 (4 -albúmina en g/dL). La PTH(1-84) intacta se midió con el ensayo “Architect Intact PTH” de Abbott Laboratories; un inmunoensayo de micropartículas quimioluminiscentesin vitro(CMIA) para la determinación cuantitativa de la hormona paratiroidea intacta (PTH) en suero y plasma humanos. Todos los métodos analíticos se realizaron básicamente según lo descrito por el fabricante.
En las cohortes de dosis múltiples, el calcio sérico ajustado por albúmina se midió diariamente durante dos días antes de la primera dosis, antes de la primera dosis y diariamente durante dos semanas después de la primera dosis. La PTH intacta (1-84) se midió el día antes de la dosificación, antes de la primera dosis y 1,2, 3, 4, 9, 11 y 13 días después de la primera dosis.
El efecto del compuesto 1 se demostró mediante respuestas dependientes de la dosis en los parámetros de eficacia como se presenta en la figura 1 y la siguiente tabla.
La supresión máxima de PTH (1-84) se calculó para sujetos individuales como la relación (en porcentaje) del cambio más alto desde la línea de base durante el período de muestreo y la diferencia entre la línea de base del sujeto y el límite inferior de cuantificación del ensayo (3 pg/mL). La línea de base se definió como la medición de PTH(1 -84) antes de la primera dosis. Después se trazó la media de la supresión máxima de PTH (1 -84) para cada nivel de dosis (figura 1). Las dosis diarias que varían de 0,8 a 3,9 nmol indujeron una supresión lineal de la secreción de PTH(1-84), con la secreción endógena de PTH(1-84) alcanzando la supresión máxima a dosis superiores a 3,9 nmol.
El aumento máximo desde la línea de base en el calcio sérico ajustado con albúmina se calculó para sujetos individuales como el cambio más alto desde la línea de base durante el período de muestreo de ese sujeto. La línea de base se calculó como la media (n=3) de las muestras recolectadas antes de la dosificación. La media del aumento máximo se calculó para cada nivel de dosis y se presenta en la siguiente tabla.
Sorprendentemente, se determinó que una dosis inicial para pacientes con hipoparatiroidismo para un conjugado de PTH podría identificarse aumentando gradualmente la dosis en sujetos sanos. El rango para la dosis inicial será la dosis más baja para aumentar el calcio sérico en aproximadamente 0,3-0,4 mg/dL desde la línea de base en sujetos sanos, y el rango de dosis superior será la dosis más alta que suprime la secreción endógena de PTH(1-84) y no causa hipercalcemia en sujetos sanos.
Abreviaturas
HP hipoparatiroidismo
PTH hormona paratiroidea

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un conjugado de PTH, en el cual una fracción de PTH se conjuga de forma reversible con una fracción polimérico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica que comprende dicho conjugado de PTH o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento del hipoparatiroidismo en un paciente humano, en donde la dosis inicial varía de 0,8 a 4,9 nmol/día y en donde el conjugado de PTH es de fórmula (IIf-i):
    en donde la línea discontinua no marcada indica la unión al grupo funcional amina del extremo N de una fracción de PTH que tiene la secuencia de la SEQ ID NO:51 mediante la formación de un enlace amida; y la línea discontinua marcada con el asterisco indica la unión a una fracción
    en donde m y p son independientemente un número entero que varía de 400 a 500 inclusive.
  2. 2. El conjugado de PTH para su uso de la reivindicación 1, en donde la dosis inicial varía de 2,9 a 4,5 nmol/día.
  3. 3. El conjugado de PTH para su uso de la reivindicación 1, en donde la dosis inicial varía de 3,6 a 4,4 nmol/día.
  4. 4. El conjugado de PTH para su uso de la reivindicación 1, en donde la dosis inicial varía de 0,8 a 3,9 nmol/día.
  5. 5. El conjugado de PTH para su uso de la reivindicación 1 o 4, en donde la dosis inicial varía de 1,5 a 3,4 nmol/día.
  6. 6. El conjugado de PTH para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1, 4 o 5, en donde la dosis inicial es 2,9 ± 0,3 nmol/día.
  7. 7. El conjugado de PTH para su uso de la reivindicación 1, en donde la dosis inicial es 4,4 ± 0,3 nmol/día.
  8. 8. El conjugado de PTH para su uso de la reivindicación 1 o 7, en donde la dosis inicial es 4,4 ± 0,2 nmol/día.
  9. 9. El conjugado de PTH para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1, 7 o 8, en donde la dosis inicial es 4,4 ± 0,1 nmol/día.
  10. 10. El conjugado de PTH para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la dosis inicial se administra a un paciente como una inyección subcutánea.
  11. 11. El conjugado de PTH para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la dosis inicial se administra con un inyector de bolígrafo.
ES19724825T 2018-05-18 2019-05-17 Starting dose of pth conjugates Active ES3041260T3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18173155 2018-05-18
PCT/EP2019/062773 WO2019219896A1 (en) 2018-05-18 2019-05-17 Starting dose of pth conjugates

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES3041260T3 true ES3041260T3 (en) 2025-11-11

Family

ID=62217789

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES19724825T Active ES3041260T3 (en) 2018-05-18 2019-05-17 Starting dose of pth conjugates

Country Status (25)

Country Link
US (1) US20210196801A1 (es)
EP (2) EP4609879A3 (es)
JP (2) JP7542442B2 (es)
KR (2) KR102797223B1 (es)
CN (1) CN112334152A (es)
AU (2) AU2019270464B2 (es)
BR (1) BR112020022306A2 (es)
CA (1) CA3099620A1 (es)
DK (1) DK3793587T3 (es)
ES (1) ES3041260T3 (es)
FI (1) FI3793587T3 (es)
HR (1) HRP20250963T1 (es)
HU (1) HUE072823T2 (es)
IL (1) IL278717B2 (es)
LT (1) LT3793587T (es)
MA (1) MA69295B1 (es)
MX (1) MX2020012179A (es)
MY (2) MY203421A (es)
PL (1) PL3793587T3 (es)
PT (1) PT3793587T (es)
RS (1) RS67222B1 (es)
SG (1) SG11202010387QA (es)
SI (1) SI3793587T1 (es)
SM (1) SMT202500272T1 (es)
WO (1) WO2019219896A1 (es)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI3423103T1 (sl) * 2016-03-01 2024-12-31 Ascendis Pharma Bone Diseases A/S Predzdravila PTH
JP7039574B2 (ja) * 2016-09-29 2022-03-22 アセンディス ファーマ ボーン ディジージズ エー／エス 放出制御ｐｔｈ化合物の漸増用量設定
KR102611820B1 (ko) 2016-09-29 2023-12-07 아센디스 파마 본 디지즈 에이/에스 낮은 피크 대 트로프 비를 가진 pth 화합물
HUE063235T2 (hu) 2016-09-29 2024-01-28 Ascendis Pharma Bone Diseases As Adagolási rendszer szabályozott leadású PTH vegyülethez
AU2020221491B2 (en) 2019-02-11 2025-02-27 Ascendis Pharma Bone Diseases A/S Liquid pharmaceutical formulations of PTH conjugates
JP2023510790A (ja) * 2020-01-13 2023-03-15 アセンディス ファーマ ボーン ディジージズ エー／エス 副甲状腺機能低下症の治療
IL301411A (en) * 2020-09-28 2023-05-01 Ascendis Pharma Bone Diseases As Improvement of physical and mental well-being of patients with hypoparathyroidism
US12233115B2 (en) 2022-09-30 2025-02-25 Extend Biosciences, Inc. Long-acting parathyroid hormone

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6624142B2 (en) 1997-12-30 2003-09-23 Enzon, Inc. Trimethyl lock based tetrapartate prodrugs
US7332164B2 (en) 2003-03-21 2008-02-19 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Heterobifunctional polymeric bioconjugates
WO2004089280A2 (en) 2003-04-08 2004-10-21 Yeda Research And Development Co. Ltd. Reversible pegylated drugs
US7690003B2 (en) 2003-08-29 2010-03-30 Fuller Jeffrey C System and method for increasing data throughput using thread scheduling
EP1670515A2 (en) 2003-09-19 2006-06-21 Novo Nordisk A/S Albumin-binding derivatives of therapeutic peptides
CA2786794C (en) 2004-03-23 2017-09-12 Complex Biosystems Gmbh Aromatic polymeric cascade prodrug linker reagent
US7244709B2 (en) * 2004-05-10 2007-07-17 Nastech Pharamecutical Company Inc. Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of parathyroid hormone
GB2427360A (en) 2005-06-22 2006-12-27 Complex Biosystems Gmbh Aliphatic prodrug linker
US8450269B2 (en) 2006-02-03 2013-05-28 Prolor Biotech Ltd. Long-acting growth hormone and methods of producing same
WO2008034122A2 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Hindered ester-based biodegradable linkers for oligonucleotide delivery
US8563521B2 (en) 2007-06-21 2013-10-22 Technische Universitat Munchen Biological active proteins having increased in vivo and/or in vitro stability
JP2010533202A (ja) 2007-07-11 2010-10-21 エンゾン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 多置換芳香族部分を含むポリマー性薬剤送達システム
LT2237799T (lt) * 2008-02-01 2019-07-25 Ascendis Pharma A/S Provaistas, apimantis besiskaidantį linkerį
WO2009143412A2 (en) 2008-05-23 2009-11-26 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Polymeric systems containing intracellular releasable disulfide linker for the delivery of oligonucleotides
DK3178835T3 (da) 2009-02-03 2019-06-24 Amunix Pharmaceuticals Inc Forlængede rekombinante polypeptider og sammensætninger omfattende samme
US9173953B2 (en) 2009-07-31 2015-11-03 Ascendis Pharma As Prodrugs containing an aromatic amine connected by an amido bond to a linker
CN102724967A (zh) 2009-12-31 2012-10-10 安龙制药公司 包括可释放的脲连接体的含芳香胺化合物的聚合缀合物
US9062094B2 (en) 2010-01-22 2015-06-23 Ascendis Pharma As Dipeptide-based prodrug linkers for aliphatic amine-containing drugs
EP2525829A1 (en) 2010-01-22 2012-11-28 Ascendis Pharma A/S Dipeptide-based prodrug linkers for aromatic amine-containing drugs
EP2525831B1 (en) 2010-01-22 2019-05-15 Ascendis Pharma A/S Carrier-linked carbamate prodrug linkers
EP4450523A3 (en) 2010-04-02 2025-03-12 Amunix Pharmaceuticals, Inc. Binding fusion proteins, binding fusion protein-drug conjugates, xten-drug conjugates and methods of making and using same
WO2011140393A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Prolynx Llc Controlled release from macromolecular conjugates
EP2566334B1 (en) 2010-05-05 2018-04-18 Prolynx, LLC Controlled drug release from solid supports
DK2571510T3 (en) 2010-05-21 2018-11-19 Xl Protein Gmbh BIOSYNTHETIC PROLIN / ALANIN-RANDOM COIL POLYPEPTIDES AND THEIR APPLICATIONS
US8989456B2 (en) 2010-06-30 2015-03-24 Nec Solution Innovators, Ltd. Attribute determining method, attribute determining apparatus, program, recording medium, and attribute determining system
BR112014003225A2 (pt) 2011-08-12 2017-03-01 Ascendis Pharma As profármacos de treprostinil ligados a veículo
HK1198628A1 (en) 2011-08-12 2015-05-22 Ascendis Pharma A/S Polymeric hyperbranched carrier-linked prodrugs
US20140323402A1 (en) 2011-08-12 2014-10-30 Ascendis Phama A/S Protein Carrier-Linked Prodrugs
EP3643306A3 (en) 2011-08-12 2020-08-26 Ascendis Pharma A/S Carrier-linked prodrugs having reversible carboxylic ester linkages
WO2013036857A1 (en) 2011-09-07 2013-03-14 Prolynx Llc Sulfone linkers
EP2841109B1 (en) 2012-04-25 2026-04-15 Ascendis Pharma A/S Prodrugs of hydroxyl-comprising drugs
WO2014060512A1 (en) 2012-10-17 2014-04-24 Novo Nordisk Health Care Ag Fatty acid acylated amino acids for growth hormone delivery
ES2993327T3 (en) 2014-08-06 2024-12-27 Ascendis Pharma As Prodrugs comprising an aminoalkyl glycine linker
SI3423103T1 (sl) 2016-03-01 2024-12-31 Ascendis Pharma Bone Diseases A/S Predzdravila PTH
KR102611820B1 (ko) * 2016-09-29 2023-12-07 아센디스 파마 본 디지즈 에이/에스 낮은 피크 대 트로프 비를 가진 pth 화합물
JP7039574B2 (ja) * 2016-09-29 2022-03-22 アセンディス ファーマ ボーン ディジージズ エー／エス 放出制御ｐｔｈ化合物の漸増用量設定
HUE063235T2 (hu) * 2016-09-29 2024-01-28 Ascendis Pharma Bone Diseases As Adagolási rendszer szabályozott leadású PTH vegyülethez

Also Published As

Publication number Publication date
PL3793587T3 (pl) 2025-09-22
MY203421A (en) 2024-06-27
RS67222B1 (sr) 2025-10-31
AU2024278156A1 (en) 2025-01-02
BR112020022306A2 (pt) 2021-02-23
SI3793587T1 (sl) 2025-09-30
JP7542442B2 (ja) 2024-08-30
EP3793587B1 (en) 2025-07-02
JP2024105390A (ja) 2024-08-06
NZ769896A (en) 2025-03-28
EP4609879A2 (en) 2025-09-03
SMT202500272T1 (it) 2025-09-12
LT3793587T (lt) 2025-09-10
MY210601A (en) 2025-10-01
IL278717B2 (en) 2025-03-01
EP4609879A3 (en) 2025-12-17
SG11202010387QA (en) 2020-11-27
KR20210013584A (ko) 2021-02-04
KR20250057068A (ko) 2025-04-28
US20210196801A1 (en) 2021-07-01
IL278717B1 (en) 2024-11-01
AU2019270464A1 (en) 2020-11-19
CN112334152A (zh) 2021-02-05
MA69295B1 (fr) 2025-10-31
DK3793587T3 (da) 2025-07-21
CA3099620A1 (en) 2019-11-21
AU2019270464B2 (en) 2024-09-26
WO2019219896A1 (en) 2019-11-21
IL278717A (es) 2021-01-31
JP2021524445A (ja) 2021-09-13
EP3793587A1 (en) 2021-03-24
PT3793587T (pt) 2025-07-25
HRP20250963T1 (hr) 2025-10-10
MX2020012179A (es) 2021-01-29
KR102797223B1 (ko) 2025-04-18
HUE072823T2 (hu) 2025-12-28
FI3793587T3 (fi) 2025-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3793587B1 (en) Starting dose of pth conjugates
AU2023285850B2 (en) PTH prodrugs
AU2023202402B2 (en) Incremental dose finding in controlled-release PTH compounds
ES2943013T3 (es) Terapia de combinación con agonistas del CNP de liberación controlada
IL294357A (en) Treatment of hypothyroidism
AU2025205514A1 (en) Long-acting growth hormone dosage forms with superior efficacy to daily somatropin
AU2019246390B2 (en) Conjugates
HK40131474A (en) Starting dose of pth conjugates
HK40046205A (en) Starting dose of pth conjugates
HK40046205B (en) Starting dose of pth conjugates
RU2806753C2 (ru) Способ лечения или контроля гипопаратиреоза с помощью конъюгата паратиреоидного гормона (ртн)
AU2024337275A1 (en) Pth treatment of chronic kidney disease
HK40116755A (en) Incremental dose finding in controlled-release pth compounds
HK40116775A (en) Pth prodrugs
HK40046206A (en) Starting dose of pth conjugates
CA3192772A1 (en) Improvement of physical and mental well-being of patients with hypoparathyroidism