ES3041424T3 - Substituted macrocyclic compounds and related methods of treatment - Google Patents

Substituted macrocyclic compounds and related methods of treatment

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ES3041424T3
ES3041424T3 ES20828463T ES20828463T ES3041424T3 ES 3041424 T3 ES3041424 T3 ES 3041424T3 ES 20828463 T ES20828463 T ES 20828463T ES 20828463 T ES20828463 T ES 20828463T ES 3041424 T3 ES3041424 T3 ES 3041424T3
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Hoan Huynh
Brian M Aquila
Ingo Mugge
Yuan Hu
James R Woods
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Brian Kenneth Raymer
Jorg Martin Bentzien
Michael R Hale
Jonathan Ward Lehmann
Daljit Matharu
Srinivasa Karra
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Abstract

La presente invención proporciona compuestos (I) y (II) útiles para el tratamiento de la narcolepsia o la cataplejía en un sujeto que lo necesite. También se proporcionan composiciones y métodos farmacéuticos relacionados. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos macrocíclicos sustituidos y métodos de tratamiento relacionados
Solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de EE. UU n.º 62/939.825, presentada el 25 de noviembre de 2019, y la solicitud provisional de EE. UU. n.º 63/030.979, presentada el 28 de mayo de 2020.
Campo técnico
La presente invención se refiere a compuestos macrocíclicos sustituidos, particularmente, compuestos macrocíclicos sustituidos que tienen actividad agonista.
Antecedentes de la invención
La orexina es un neuropéptido sintetizado y liberado por una subpoblación de neuronas dentro del hipotálamo lateral y sus regiones circundantes. Consiste en dos subtipos: orexina A y orexina B. La orexina A y la orexina B se unen a los receptores de orexina. Los receptores de orexina son receptores acoplados a proteínas G que se expresan preferentemente en el cerebro. Existen dos subtipos (tipo 1 y tipo 2) de receptores de orexina (Cell, Vol.
92, 573-585, 1998). Se conoce la importancia de la activación de los receptores de orexina para diversas funciones del sistema nervioso central, tales como el mantenimiento de la vigilia, la homeostasis energética, el procesamiento de recompensas y la motivación (Saper et al.,Trends in neuroscience2001; Yamanaka et al.,Neuron2003; Sakurai,Nature Reviews Neuroscience, 2014).
La narcolepsia es una enfermedad neurológica que da como resultado somnolencia diurna excesiva, ataques repentinos de parálisis muscular (cataplejía), y patrones de sueño alterados (Mahoney et al.,Nature Reviews Neuroscience, 2019). Se sabe que la narcolepsia está causada por la degeneración de las neuronas de orexina. Los síntomas narcolépticos pueden modelarse en ratones transgénicos diseñados por ingeniería genética para degenerar las neuronas de orexina, y sus síntomas pueden revertirse mediante la administración intraventricular de péptidos de orexina (Proc. Natl. Acad. Sci.EE. UU., Vol.101, 4649-4654, 2004). Los estudios con ratones con inactivación ("knockout") del receptor de orexina 2 han sugerido que el receptor de orexina 2 desempeña un papel preferente en el mantenimiento de la vigilia (Cell, Vol.98:437-451, 1999,Neuron, vol.38, 715-730, 2003). Por ello, los agonistas de los receptores de orexina 2 pueden ser agentes terapéuticos para la narcolepsia u otros trastornos que presentan somnolencia diurna excesiva, tales como la enfermedad de Parkinson (CNS Drugs, Vol.27, 83-90, 2013;Brain, Vol.130, 2007, 1586-1595).
Un compuesto que tiene actividad agonista en el receptor de orexina 2 se considera útil como nuevo agente terapéutico para la narcolepsia, hipersomnia idiopática, hipersomnia, síndrome de la apnea del sueño, alteración de la conciencia, tal como coma y similares, síndrome de narcolepsia, síndrome de hipersomnolencia caracterizado por hipersomnia (por ejemplo, en la enfermedad de Parkinson, síndrome de Guillain-Barré o síndrome de Kleine Levin), enfermedad de Alzheimer, obesidad, síndrome de resistencia a la insulina, insuficiencia cardíaca, enfermedades relacionadas con la pérdida ósea, o sepsis y similares. (Cell Metabolism, Vol. 9, 64-76, 2009;Neuroscience, Vol.121, 855-863, 2003;Respiration, Vol.71, 575-579, 2004;Peptides, Vol.23, 1683-1688, 2002; documento WO 2015/073707;Journal of the American College of Cardiology, Vol. 66, 2015, páginas 2522-2533; documentos WO 2015/048091; WO 2015/147240).
Se ha informado de algunos compuestos con actividad agonista del receptor de orexina 2 (patente de EE. UU. N.º 8.258.163; WO 2015/088000; WO 2014/198880;Journal of Medicinal Chemistry, Vol.58, páginas 7931-7937; los documentos US 20190040010; los documentos US 20190031611; US 20170226137). El documento WO 2017/135306 se refiere a un compuesto de piperidina sustituida que tiene una actividad agonista del receptor de orexina de tipo 2 que es útil como agente profiláctico o terapéutico para la narcolepsia. El documento WO 2019/027058 se refiere a un compuesto heterocíclico que tiene una actividad agonista del receptor de orexina de tipo 2, que es útil como agente para la profilaxis o el tratamiento de la narcolepsia.
Sin embargo, se considera que estos compuestos no son satisfactorios, por ejemplo, en términos de actividad, farmacocinética, permeabilidad en el cerebro/sistema nervioso central o seguridad, y se desea el desarrollo de un compuesto mejorado que tenga actividad agonista del receptor de orexina 2.
Sumario de la invención
La presente invención tiene por objeto proporcionar compuestos macrocíclicos sustituidos que tengan actividad agonista del receptor de orexina-2.
En consecuencia, en un aspecto inicial, la presente invención proporciona un compuesto representado por la Fórmula (I-A), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en donde:
el anillo A se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo;
n es 1, 2 o 3;
T es CR1R2u O;
W es CR4R5u O;
U es CR6R7;
X es CR8R9;
V es CR3o N;
Y es NR10, O o está ausente;
Z es (CR12R13)m;
R es halógeno o deuterio; y
p es 0, 1, 2, 3 o 4;
y en donde, además:
m es 1, 2, 3 o 4;
cada R1, R2, R4y R5se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halógeno y deuterio; o, como alternativa, R2y R5junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un enlace sencillo; R3se selecciona del grupo que consiste en H, deuterio, halógeno, hidroxilo y ciano;
o, como alternativa, R3y R1, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un cicloalquilo C3-C5;
o, como alternativa, R3y R4, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un cicloalquilo C3-C5;
cada R6, R7, R8, R9y R11se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halógeno y deuterio; R10se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C3no sustituido y alquilo C1-C3sustituido con uno o más átomos de halógeno; y
cada R12y R13se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, deuterio, alquilo C1-C3no sustituido y alquilo C1-C3sustituido con uno o más átomos de halógeno.
En una realización, en el presente documento, se proporcionan compuestos de Fórmula (I-A) que tienen la estructura de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:
en donde:
el anillo A se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo;
n es 1, 2 o 3;
T es CR1R2u O;
W es CR4R5u O;
U es CR6R7;
X es CR8R9;
V es CR3o N;
Y es NR10, O o está ausente;
Z es (CR12R13)m;
R es halógeno o deuterio; y
p es 0, 1, 2, 3 o 4;
y en donde, además:
m es 1, 2, 3 o 4;
cada R1, R2, R4y R5se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halógeno y deuterio; o, como alternativa, R2y R5junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un enlace sencillo; R3se selecciona del grupo que consiste en H, deuterio, halógeno, hidroxilo y ciano;
o, como alternativa, R3y R1, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un cicloalquilo C3-C5;
o, como alternativa, R3y R4, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un cicloalquilo C3-C5;
cada R6, R7, R8, R9y R11se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halógeno y deuterio; R10se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C3no sustituido y alquilo C1-C3sustituido con uno o más átomos de halógeno; y
cada R12y R13se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, deuterio, alquilo C1-C3no sustituido y alquilo C1-C3sustituido con uno o más átomos de halógeno.
En el presente documento también se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I-A) o Fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, en el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula (I-A) o Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de la narcolepsia en un sujeto que lo necesite.
En otro aspecto, en el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula (I-A) o Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de la catalepsia en un sujeto que lo necesite.
Descripción detallada de la invención
En el presente documento se proporcionan compuestos, por ejemplo, los compuestos de Fórmula (I-A) o de Fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que sean útiles en el tratamiento de la narcolepsia o la cataplejía en un sujeto.
En un aspecto no limitativo, estos compuestos pueden modular el receptor de orexina 2. En una realización particular, los compuestos proporcionados en el presente documento se consideran agonistas de la orexina 2. Por ello, en un aspecto, los compuestos proporcionados en el presente documento son útiles en el tratamiento de la narcolepsia en un sujeto actuando como agonista del receptor de orexina 2.
Definiciones
A continuación, se presentan definiciones de diversos términos y expresiones utilizados para describir la presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos según se usan a lo largo de la presente memoria descriptiva y reivindicaciones, a menos que se limiten de otro modo en casos específicos, tanto individualmente o como parte de un grupo más grande.
A menos que defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento generalmente tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto en la materia a la que pertenece esta invención. Generalmente, la nomenclatura utilizada en el presente documento y los procedimientos de laboratorio en cultivo celular, genética molecular, química orgánica y química peptídica son los bien conocidos y comúnmente empleados en la técnica.
Como se utiliza en el presente documento, el uso de la expresión "que incluye", así como otras formas, como "incluyen" "incluye", e "incluido/a", no es limitante.
Como se utiliza en el presente documento, el término "aproximadamente" será entendido por personas expertas en la materia y variará hasta cierto punto en función del contexto en el que se utilice. Como se usa en el presente documento cuando se refiere a un valor medible tal como una cantidad, una duración temporal y similares, el término "aproximadamente" pretende abarcar variaciones de ±20 % o ±10 %, incluido ± 5 %, ± 1 % y ± 0,1 % del valor especificado, ya que tales variaciones son adecuadas para realizar los métodos divulgados.
Como se utiliza en el presente documento, el término "CE50" se refiere a la concentración de un compuesto necesaria para conseguir un efecto que es el 50 % del efecto máximo observado de un compuesto.
El término "agonista", como se utiliza en el presente documento, se refiere a un compuesto que, cuando entra en contacto con una diana de interés (por ejemplo, el receptor de orexina 2), provoca un aumento de la magnitud de una determinada actividad o función de la diana en comparación con la magnitud de la actividad o función observada en ausencia del agonista.
El término "tratar", "tratado", "que trata", o "tratamiento" incluye la disminución o alivio de al menos un síntoma asociado o causado por la patología, el trastorno o la enfermedad que se está tratando. En determinadas realizaciones, el tratamiento comprende poner en contacto con el receptor de orexina 2 una cantidad eficaz de un compuesto de la invención para afecciones relacionadas con la narcolepsia o la cataplejía.
Como se utiliza en el presente documento, el término "prevenir" o "prevención" significa sin desarrollo del trastorno o de la enfermedad si no se había producido ninguno, o sin desarrollo adicional del trastorno o de la enfermedad si ya se había producido el trastorno o la enfermedad. También se considera la capacidad para prevenir algunos o todos los síntomas asociados con el trastorno o la enfermedad.
Como se utiliza en el presente documento, el término "paciente", "individuo" o "sujeto" se refieren a un ser humano o mamífero no humano. Los mamíferos no humanos incluyen, por ejemplo, el ganado y las mascotas, tales como mamíferos ovinos, bovinos, porcinos, caninos, felinos y murinos. Preferentemente, el paciente, sujeto o individuo es un ser humano.
Como se utiliza en el presente documento, las expresiones "cantidad eficaz", "cantidad farmacéuticamente eficaz" y "cantidad terapéuticamente eficaz" se refieren a una cantidad no tóxica pero suficiente de un agente para proporcionar el resultado biológico deseado. Ese resultado puede ser la reducción o el alivio de los signos, síntomas o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Un experto en la materia puede determinar una cantidad terapéutica apropiada en cualquier caso individual utilizando experimentación de rutina.
Como se utiliza en el presente documento, la expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a un material, tal como un portador o diluyente, que no anula la actividad biológica o las propiedades del compuesto, y es relativamente no tóxico, es decir, el material puede administrarse a un individuo sin causar efectos biológicos indeseables o interactuar de manera perjudicial con cualquiera de los componentes de la composición en la que está contenido.
Como se utiliza en el presente documento, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a derivados de los compuestos divulgados en donde el compuesto precursor se modifica convirtiendo un resto de ácido o base existente en su forma de sal. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales de ácidos minerales u orgánicos de restos básicos, tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de restos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen las sales convencionales no tóxicas del compuesto precursor formadas, por ejemplo, a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse por métodos convencionales a partir del compuesto precursor que contiene una fracción básica o ácida. Generalmente, dichas sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido adecuado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" no se limita a una sal mono, o 1:1. Por ejemplo, "sal farmacéuticamente aceptable" también incluye bis-sales, como una sal de bis-clorhidrato. Se encuentran listas de sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, pág. 1418 y enJournal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), cada uno de los cuales se incorpora al presente documento por referencia en su totalidad.
Como se utiliza en el presente documento, el término "composición" o la expresión "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de al menos un compuesto útil dentro de la invención con un portador farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un paciente o sujeto. Existen en la técnica múltiples técnicas de administración de un compuesto, que incluyen, pero sin limitación, la administración intravenosa, oral, aerosol, parenteral, oftálmica, pulmonar y tópica.
Como se utiliza en el presente documento, la expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" significa un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptables, tal como un material de relleno líquido o sólido, estabilizante, agente de dispersión, agente de suspensión, diluyente, excipiente, agente espesante, disolvente o material encapsulante, implicados en llevar o transportar un compuesto útil dentro de la invención dentro de o al paciente de modo que pueda realizar su función prevista. Normalmente, dichas construcciones se llevan o transportan desde un órgano, o parte del cuerpo, a otro órgano o parte del organismo. Cada portador también debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la formulación, incluido el compuesto útil dentro de la invención, y no perjudicial para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen: azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados, tales como carmelosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes, tales como manteca de cacao y ceras de supositorio; aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles, tales como propilenglicol; polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tampón, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; agentes tensioactivos; ácido algínico; agua apirógena; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico; soluciones de tampón fosfato; y otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas.
Como se utiliza en el presente documento, "portador farmacéuticamente aceptable" incluye también todos y cada uno de los revestimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, y agentes retardadores de la absorción, y similares que son compatibles con la actividad del compuesto útil dentro de la invención y son fisiológicamente aceptables para el paciente. También, en las composiciones pueden incorporarse compuestos activos complementarios. El "portador farmacéuticamente aceptable" puede incluir además una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto útil dentro de la invención. Se conocen en la técnica otros ingredientes adicionales que pueden incluirse en las composiciones farmacéuticas usadas en la práctica de la invención y se describen, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed. Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA), que se incorpora en el presente documento por referencia.
Como se utiliza en el presente documento, el término "alquilo", por sí mismo o como parte de otro medio sustituyente, a menos que se especifique lo contrario, un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene el número designado de átomos de carbono (es decir,alquilo C1-6significa un alquilo que tiene uno a seis átomos de carbono) e incluye cadenas lineales y ramificadas. Algunos ejemplos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,terc-butilo, pentilo, neopentilo y hexilo. Otros ejemplos de alquilo C1-C6incluyen metilo, metilo, isopropilo, isobutilo, n-pentilo y n-hexilo.
Como se utiliza en el presente documento, el término "halo" o "halógeno" solo o como parte de otro sustituyente significa, a menos que se especifique lo contrario, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente, flúor, cloro o bromo, más preferentemente, flúor o cloro.
Como se utiliza en el presente documento, el término "sustituido" significa que un átomo o grupo de átomos ha reemplazado el hidrógeno como el sustituyente unido a otro grupo.
Compuestos de la invención
En consecuencia, en un aspecto inicial, la presente invención proporciona un compuesto representado por la Fórmula (I-A), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en donde:
el anillo A se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo;
n es 1, 2 o 3;
T es CR1R2u O;
W es CR4R5u O;
U es CR6R7;
X es CR8R9;
V es CR3o N;
Y es NR10, O o está ausente;
Z es (CR12R13)m;
R es halógeno o deuterio; y
p es 0, 1, 2, 3 o 4;
y en donde, además:
m es 1, 2, 3 o 4;
cada R1, R2, R4y R5se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halógeno y deuterio; o, como alternativa, R2y R5junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un enlace sencillo; R3se selecciona del grupo que consiste en H, deuterio, halógeno, hidroxilo y ciano;
o, como alternativa, R3y R1, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un cicloalquilo C3-C5;
o, como alternativa, R3y R4, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un cicloalquilo C3-C5;
cada R6, R7, R8, R9y R11se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halógeno y deuterio; R10se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C3no sustituido y alquilo C1-C3sustituido con uno o más átomos de halógeno; y
cada R12y R13se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, deuterio, alquilo C1-C3no sustituido y alquilo C1-C3sustituido con uno o más átomos de halógeno.
En una realización, en el presente documento, se proporciona un compuesto de Fórmula (I-A) que tiene la estructura de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en donde:
el anillo A se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo;
n es 1, 2 o 3;
T es CR1R2u O;
W es CR4R5u O;
U es CR6R7;
X es CR8R9;
V es CR3o N;
Y es NR10, O o está ausente;
Z es (CR12R13)m;
R es halógeno o deuterio; y
p es 0, 1, 2, 3 o 4;
y en donde, además:
m es 1, 2, 3 o 4;
cada R1, R2, R4y R5se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halógeno y deuterio; o, como alternativa, R2y R5junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un enlace sencillo; R3se selecciona del grupo que consiste en H, deuterio, halógeno, hidroxilo y ciano;
o, como alternativa, R3y R1, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un cicloalquilo C3-C5;
o, como alternativa, R3y R4, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un cicloalquilo C3-C5;
cada R6, R7, R8, R9y R11se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halógeno y deuterio; R10se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C3no sustituido y alquilo C1-C3sustituido con uno o más átomos de halógeno; y
cada R12y R13se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, deuterio, alquilo C1-C3no sustituido y alquilo C1-C3sustituido con uno o más átomos de halógeno.
En una realización de Fórmula (I), n es 1. En otra realización de Fórmula (I), n es 2. En otra realización de Fórmula (I), n es 3.
En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridinilo. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridazinilo. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirimidinilo. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirazinilo. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es triazinilo.
En otra realización de Fórmula (I), Y es NR10. En otra realización de Fórmula (I), Y es O. En otra realización de Fórmula (I), Y está ausente. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo e Y es NR10. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo e Y es O. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo e Y está ausente. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridinilo e Y es NR10. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridinilo e Y es O. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridinilo e Y está ausente. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridazinilo e Y es NR10. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridazinilo e Y es O. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridazinilo e Y está ausente. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirimidinilo e Y es NR10. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirimidinilo e Y es O. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirimidinilo e Y está ausente. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirazinilo e Y es NR10. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirazinilo e Y es O. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirazinilo e Y está ausente. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es triazinilo e Y es NR10. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es triazinilo e Y es O. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es triazinilo e Y está ausente.
En otra realización de Fórmula (I), T es CR1R2. En otra realización de Fórmula (I), T es O. En otra realización de Fórmula (I), W es CR4R5. En otra realización de Fórmula (I), W es O. En otra realización de Fórmula (I), T es CR1R2y W es CR4R5. En otra realización de Fórmula (I), T es O y W es CR4R5. En otra realización de Fórmula (I), T es CR1R2y W es O.
En otra realización de Fórmula (I), V es CR3. En otra realización de Fórmula (I), V es N.
En otra realización de Fórmula (I), T es CR1R2y V es CR3. En otra realización de Fórmula (I), T es O y V es CR3. En otra realización de Fórmula (I), T es CR1R2y V es N. En otra realización de Fórmula (I), T es O y V es N. En otra realización de Fórmula (I), W es CR4R5y V es CR3. En otra realización de Fórmula (I), W es O y V es CR3. En otra realización de Fórmula (I), W es CR4R5y V es N. En otra realización de Fórmula (I), W es O y V es N. En otra realización de Fórmula (I), T es CR1R2, W es CR4R5, y V es CR3. En otra realización de Fórmula (I), T es CR1R2, W es O, y V es CR3. En otra realización de Fórmula (I), T es CR1R2, W es CR4R5y V es N. En otra realización de Fórmula (I), T es CR1R2, W es O y V es N. En otra realización de Fórmula (I), T es O, W es CR4R5, y V es CR3.
En otra realización de Fórmula (I), m es 1. En otra realización de Fórmula (I), m es 2. En otra realización de Fórmula (I), m es 3. En otra realización de Fórmula (I), m es 4. En otra realización de Fórmula (I), m es 1, 2 o 3. En otra realización de Fórmula (I), m es 2, 3 o 4. En otra realización de Fórmula (I), m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), m es 3 o 4.
En otra realización de Fórmula (I), Y es O y m es 1. En otra realización de Fórmula (I), Y es O y m es 2. En otra realización de Fórmula (I), Y es O y m es 3. En otra realización de Fórmula (I), Y es O y m es 4. En otra realización de Fórmula (I), Y es O y m es 1, 2 o 3. En otra realización de Fórmula (I), Y es O y m es 2, 3 o 4. En otra realización de Fórmula (I), Y es O y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), Y es O y m es 3 o 4.
En otra realización de Fórmula (I), Y está ausente y m es 1. En otra realización de Fórmula (I), Y está ausente y m es 2. En otra realización de Fórmula (I), Y está ausente y m es 3. En otra realización de Fórmula (I), Y está ausente y m es 4. En otra realización de Fórmula (I), Y está ausente y m es 1, 2 o 3. En otra realización de Fórmula (I), Y está ausente y m es 2, 3 o 4. En otra realización de Fórmula (I), Y está ausente y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), Y está ausente y m es 3 o 4.
En otra realización de Fórmula (I), Y es NR10y m es 1. En otra realización de Fórmula (I), Y es NR10y m es 2. En otra realización de Fórmula (I), Y es NR10y m es 3. En otra realización de Fórmula (I), Y es NR10y m es 4. En otra realización de Fórmula (I), Y es NR10y m es 1, 2 o 3. En otra realización de Fórmula (I), Y es NR10y m es 2, 3 o 4. En otra realización de Fórmula (I), Y es NR10y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), Y es NR10y m es 3 o 4.
En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo y n es 1. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo y n es 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo y n es 3. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridinilo y n es 1. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridinilo y n es 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridinilo y n es 3. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridazinilo y n es 1. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridazinilo y n es 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridazinilo y n es 3. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirimidinilo y n es 1. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirimidinilo y n es 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirimidinilo y n es 3. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirazinilo y n es 1. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirazinilo y n es 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirazinilo y n es 3. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es triazinilo y n es 1. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es triazinilo y n es 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es triazinilo y n es 3.
En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo, n es 1, e Y es NR10. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo, n es 2, e Y es NR10. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo, n es 3, e Y es NR10. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo, n es 1, e Y es O. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo, n es 2, e Y es O. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo, n es 3, e Y es O. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo, n es 1, e Y está ausente. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo, n es 2, e Y está ausente. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo, n es 3, e Y está ausente.
En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo, n es 1, Y es NR10y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo, n es 2, Y es NR10y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo, n es 3, Y es NR10y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo, n es 1, Y es O, y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo, n es 2, Y es O, y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo, n es 3, Y es O, y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo, n es 1, Y está ausente, y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo, n es 2, Y está ausente, y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo, n es 3, Y está ausente, y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo, n es 1, Y es NR10y m es 3 o 4. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo, n es 2, Y es NR10y m es 3 o 4. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo, n es 3, Y es NR10y m es 3 o 4. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo, n es 1, Y es O, y m es 3 o 4. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo, n es 2, Y es O, y m es 3 o 4. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo, n es 3, Y es O, y m es 3 o 4. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo, n es 1, Y está ausente, y m es 3 o 4. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo, n es 2, Y está ausente, y m es 3 o 4. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo, n es 3, Y está ausente, y m es 3 o 4.
En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridinilo, n es 1, e Y es NR10. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridinilo, n es 2, e Y es NR10. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridinilo, n es 3, e Y es NR10. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridinilo, n es 1, e Y es O. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridinilo, n es 2, e Y es O. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridinilo, n es 3, e Y es O. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridinilo, n es 1, e Y está ausente. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridinilo, n es 2, e Y está ausente. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridinilo, n es 3, e Y está ausente.
En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridinilo, n es 1, Y es NR10y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridinilo, n es 2, Y es NR10y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridinilo, n es 3, Y es NR10y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridinilo, n es 1, Y es O, y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridinilo, n es 2, Y es O, y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridinilo, n es 3, Y es O, y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridinilo, n es 1, Y está ausente, y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridinilo, n es 2, Y está ausente, y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridinilo, n es 3, Y está ausente, y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridinilo, n es 1, Y es NR10y m es 3 o 4. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridinilo, n es 2, Y es NR10y m es 3 o 4. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridinilo, n es 3, Y es NR10y m es 3 o 4. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridinilo, n es 1, Y es O, y m es 3 o 4. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridinilo, n es 2, Y es O, y m es 3 o 4. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridinilo, n es 3, Y es O, y m es 3 o 4. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridinilo, n es 1, Y está ausente, y m es 3 o 4. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridinilo, n es 2, Y está ausente, y m es 3 o 4. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridinilo, n es 3, Y está ausente, y m es 3 o 4.
En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridazinilo, n es 1, e Y es NR10. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridazinilo, n es 2, e Y es NR10. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridazinilo, n es 3, e Y es NR10. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridazinilo, n es 1, e Y es O. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridazinilo, n es 2, e Y es O. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridazinilo, n es 3, e Y es O. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridazinilo, n es 1, e Y está ausente. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridazinilo, n es 2, e Y está ausente. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridazinilo, n es 3, e Y está ausente.
En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridazinilo, n es 1, Y es NR10y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridazinilo, n es 2, Y es NR10y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridazinilo, n es 3, Y es NR10y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridazinilo, n es 1, Y es O, y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridazinilo, n es 2, Y es O, y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridazinilo, n es 3, Y es O, y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridazinilo, n es 1, Y está ausente, y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridazinilo, n es 2, Y está ausente, y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridazinilo, n es 3, Y está ausente, y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridazinilo, n es 1, Y es NR10y m es 3 o 4. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridazinilo, n es 2, Y es NR10y m es 3 o 4. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridazinilo, n es 3, Y es NR10y m es 3 o 4. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridazinilo, n es 1, Y es O, y m es 3 o 4. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridazinilo, n es 2, Y es O, y m es 3 o 4. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridazinilo, n es 3, Y es O, y m es 3 o 4. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridazinilo, n es 1, Y está ausente, y m es 3 o 4. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridazinilo, n es 2, Y está ausente, y m es 3 o 4. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es piridazinilo, n es 3, Y está ausente, y m es 3 o 4.
En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirimidinilo, n es 1, e Y es NR10. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirimidinilo, n es 2, e Y es NR10. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirimidinilo, n es 3, e Y es NR10. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirimidinilo, n es 1, e Y es O. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirimidinilo, n es 2, e Y es O. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirimidinilo, n es 3, e Y es O. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirimidinilo, n es 1, e Y está ausente. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirimidinilo, n es 2, e Y está ausente. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirimidinilo, n es 3, e Y está ausente.
En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirimidinilo, n es 1, Y es NR10y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirimidinilo, n es 2, Y es NR10y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirimidinilo, n es 3, Y es NR10y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirimidinilo, n es 1, Y es O, y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirimidinilo, n es 2, Y es O, y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirimidinilo, n es 3, Y es O, y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirimidinilo, n es 1, Y está ausente, y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirimidinilo, n es 2, Y está ausente, y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirimidinilo, n es 3, Y está ausente, y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirimidinilo, n es 1, Y es NR10y m es 3 o 4. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirimidinilo, n es 2, Y es NR10y m es 3 o 4. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirimidinilo, n es 3, Y es NR10y m es 3 o 4. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirimidinilo, n es 1, Y es O, y m es 3 o 4. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirimidinilo, n es 2, Y es O, y m es 3 o 4. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirimidinilo, n es 3, Y es O, y m es 3 o 4. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirimidinilo, n es 1, Y está ausente, y m es 3 o 4. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirimidinilo, n es 2, Y está ausente, y m es 3 o 4. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirimidinilo, n es 3, Y está ausente, y m es 3 o 4.
En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirazinilo, n es 1, e Y es NR10. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirazinilo, n es 2, e Y es NR10. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirazinilo, n es 3, e Y es NR10. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirazinilo, n es 1, e Y es O. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirazinilo, n es 2, e Y es O. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirazinilo, n es 3, e Y es O. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirazinilo, n es 1, e Y está ausente. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirazinilo, n es 2, e Y está ausente. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirazinilo, n es 3, e Y está ausente.
En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirazinilo, n es 1, Y es NR10y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirazinilo, n es 2, Y es NR10y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirazinilo, n es 3, Y es NR10y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirazinilo, n es 1, Y es O, y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirazinilo, n es 2, Y es O, y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirazinilo, n es 3, Y es O, y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirazinilo, n es 1, Y está ausente, y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirazinilo, n es 2, Y está ausente, y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirazinilo, n es 3, Y está ausente, y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirazinilo, n es 1, Y es NR10y m es 3 o 4. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirazinilo, n es 2, Y es NR10y m es 3 o 4. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirazinilo, n es 3, Y es NR10y m es 3 o 4. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirazinilo, n es 1, Y es O, y m es 3 o 4. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirazinilo, n es 2, Y es O, y m es 3 o 4. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirazinilo, n es 3, Y es O, y m es 3 o 4. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirazinilo, n es 1, Y está ausente, y m es 3 o 4. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirazinilo, n es 2, Y está ausente, y m es 3 o 4. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es pirazinilo, n es 3, Y está ausente, y m es 3 o 4.
En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es triazinilo, n es 1, e Y es NR10. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es triazinilo, n es 2, e Y es NR10. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es triazinilo, n es 3, e Y es NR10. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es triazinilo, n es 1, e Y es O. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es triazinilo, n es 2, e Y es O. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es triazinilo, n es 3, e Y es O. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es triazinilo, n es 1, e Y está ausente. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es triazinilo, n es 2, e Y está ausente. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es triazinilo, n es 3, e Y está ausente.
En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es triazinilo, n es 1, Y es NR10y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es triazinilo, n es 2, Y es NR10y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es triazinilo, n es 3, Y es NR10y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es triazinilo, n es 1, Y es O, y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es triazinilo, n es 2, Y es O, y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es triazinilo, n es 3, Y es O, y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es triazinilo, n es 1, Y está ausente, y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es triazinilo, n es 2, Y está ausente, y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es triazinilo, n es 3, Y está ausente, y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es triazinilo, n es 1, Y es NR10y m es 3 o 4. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es triazinilo, n es 2, Y es NR10y m es 3 o 4. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es triazinilo, n es 3, Y es NR10y m es 3 o 4. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es triazinilo, n es 1, Y es O, y m es 3 o 4. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es triazinilo, n es 2, Y es O, y m es 3 o 4. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es triazinilo, n es 3, Y es O, y m es 3 o 4. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es triazinilo, n es 1, Y está ausente, y m es 3 o 4. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es triazinilo, n es 2, Y está ausente, y m es 3 o 4. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es triazinilo, n es 3, Y está ausente, y m es 3 o 4.
En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo, T es CR1R2, W es CR4R5, y V es CR3. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo, p es 0, T es CR1R2, W es CR4R5, y V es CR3. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo, T es CR1R2, W es CR4R5, V es CR3, y n es 1. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo, T es CR1R2, W es CR4R5, V es CR3, y n es 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo, T es CR1R2, W es CR4R5, V es CR3, y n es 3. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo, p es 0, T es CR1R2, W es CR4R5, V es CR3, y n es 1. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo, p es 0, T es CR1R2, W es CR4R5, V es CR3, y n es 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo, p es 0, T es CR1R2, W es CR4R5, V es CR3, y n es 3.
En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo, T es CR1R2, W es CR4R5, V es CR3e Y es O. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo, p es 0, T es CR1R2, W es CR4R5, V es CR3e Y es O. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo, T es CR1R2, W es CR4R5, V es CR3, Y es O, y n es 1. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo, T es CR1R2, W es CR4R5, V es CR3, Y es O, y n es 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo, T es CR1R2, W es CR4R5, V es CR3, Y es O, y n es 3. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo, p es 0, T es CR1R2, W es CR4R5, V es CR3, Y es O, y n es 1. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo, p es 0, T es CR1R2, W es CR4R5, V es CR3, Y es O, y n es 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo, p es 0, T es CR1R2, W es CR4R5, V es CR3, Y es O, y n es 3.
En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo, T es CR1R2, W es CR4R5, V es CR3, Y es O, y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo, p es 0, T es CR1R2, W es CR4R5, V es CR3, Y es O, y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo, T es CR1R2, W es CR4R5, V es CR3, Y es O, n es 1, y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo, T es CR1R2, W es CR4R5, V es CR3, Y es O, n es 2, y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo, T es CR1R2, W es CR4R5, V es CR3, Y es O, n es 3, y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo, p es 0, T es CR1R2, W es CR4R5, V es CR3, Y es O, n es 1, y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo, p es 0, T es CR1R2, W es CR4R5, V es CR3, Y es O, n es 2, y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo, p es 0, T es CR1R2, W es CR4R5, V es CR3, Y es O, n es 3, y m es 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo, T es CR1R2, W es CR4R5, V es CR3, Y es O, y m es 3 o 4. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo, p es 0, T es CR1R2, W es CR4R5, V es CR3, Y es O, y m es 3 o 4. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo, T es CR1R2, W es CR4R5, V es CR3, Y es O, n es 1, y m es 3 o 4. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo, T es CR1R2, W es CR4R5, V es CR3, Y es O, n es 2, y m es 3 o 4. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo, T es CR1R2, W es CR4R5, V es CR3, Y es O, n es 3, y m es 3 o 4. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo, p es 0, T es CR1R2, W es CR4R5, V es CR3, Y es O, n es 1, y m es 3 o 4. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo, p es 0, T es CR1R2, W es CR4R5, V es CR3, Y es O, n es 2, y m es 3 o 4. En otra realización de Fórmula (I), el anillo A es fenilo, p es 0, T es CR1R2, W es CR4R5, V es CR3, Y es O, n es 3, y m es 3 o 4.
En otra realización de Fórmula (I), p es 0 y R1, R2, R4y R5son cada uno H. En otra realización de Fórmula (I), p es 0; R1, R2, R4y R5son cada uno H; y R3es H. En otra realización de Fórmula (I), p es 0; R1, R2, R4y R5son cada uno H; R3es H; y R6, R7, R8, R9y R11son cada uno H. En otra realización de Fórmula (I), p es 0; R1, R2, R4y R5son cada uno H; R3es H; R6, R7, R8, R9y R11son cada uno H; y R12y R13son cada uno H.
En otra realización de Fórmula (I), p es 1 y R1, R2, R4y R5son cada uno H. En otra realización de Fórmula (I), p es 1; R1, R2, R4y R5son cada uno H; y R3es H. En otra realización de Fórmula (I), p es 1; R1, R2, R4y R5son cada uno H; R3es H; y R6, R7, R8, R9y R11son cada uno H. En otra realización de Fórmula (I), p es 1; R1, R2, R4y R5son cada uno H; R3es H; R6, R7, R8, R9y R11son cada uno H; y R12y R13son cada uno H.
En otra realización de Fórmula (I), p es 2 y R1, R2, R4y R5son cada uno H. En otra realización de Fórmula (I), p es 2; R1, R2, R4y R5son cada uno H; y R3es H. En otra realización de Fórmula (I), p es 2; R1, R2, R4y R5son cada uno H; R3es H; y R6, R7, R8, R9y R11son cada uno H. En otra realización de Fórmula (I), p es 2; R1, R2, R4y R5son cada uno H; R3es H; R6, R7, R8, R9y R11son cada uno H; y R12y R13son cada uno H.
En otra realización de Fórmula (I), p es 1, 2, 3 o 4 y R es flúor. En otra realización de Fórmula (I), p es 1, 2, 3 o 4 y R es deuterio. En otra realización de Fórmula (I), uno o más de R1, R2, R4y R5es flúor. En otra realización de Fórmula (I), uno o más de R1, R2, R4y R5es deuterio. En otra realización de Fórmula (I), uno o más de R6, R7, R8, R9y R11es flúor. En otra realización de Fórmula (I), uno o más de R6, R7, R8, R9y R11es deuterio. En otra realización de Fórmula (I), uno o más de cada R12y R13es flúor. En otra realización de Fórmula (I), uno o más de cada R12y R13es deuterio.
Cada una de las realizaciones descritas en el presente documento con respecto a los compuestos de Fórmula I también se aplica a los compuestos de Fórmula (I-A)
De acuerdo con la Fórmula (I-A) o la Fórmula (I) del presente documento, cuando el anillo A es piridinilo, la posición del átomo de N del piridinilo se especifica como se muestra a continuación:
Además, de acuerdo con la Fórmula (I-A) o la Fórmula (I) del presente documento, cuando el anillo A es piridazinilo, las posiciones de los átomos de N del piridazinilo se especifican como se muestra a continuación:
Además, de acuerdo con la Fórmula (I-A) o la Fórmula (I) del presente documento, cuando el anillo A es pirimidinilo, las posiciones de los átomos de N del pirimidinilo se especifican como se muestra a continuación:
Además, de acuerdo con la Fórmula (I-A) o la Fórmula (I) del presente documento, cuando el anillo A es pirazinilo, las posiciones de los átomos de N del pirazinilo se especifican como se muestra a continuación:
Además, de acuerdo con la Fórmula (I-A) o la Fórmula (I) del presente documento, cuando el anillo A es triazinilo, las posiciones de los átomos de N del triazinilo se especifican como se muestra a continuación:
Todas las demás variables descritas en la Fórmula (I-A) o en la Fórmula (I) son como se ha descrito anteriormente.
Determinadas realizaciones de compuestos de Fórmula (I-A) o Fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se muestran a continuación en la tabla 1. A veces, en el presente documento se hace referencia colectiva o individualmente a los compuestos de Fórmula (I-A) o Fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los compuestos de la Tabla 1, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, como "compuestos de la invención" o "compuestos proporcionados en el presente documento".
Tabla 1
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Los compuestos divulgados poseen uno o más estereocentros y cada estereocentro puede existir independientemente en la configuración R o S. En una realización, los compuestos descritos en el presente documento están presentes en formas ópticamente activas o racémicas. Se debe entender que los compuestos descritos en el presente documento abarcan formas racémicas, ópticamente activas, regioisoméricas y estereoisoméricas o combinaciones de las mismas, que poseen las propiedades terapéuticamente útiles descritas en el presente documento.
La preparación de formas ópticamente activas se consigue de cualquier manera adecuada, incluida a modo de ejemplo no limitativo, mediante resolución de la forma racémica con técnicas de recristalización, síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, síntesis quiral o separación cromatográfica utilizando una fase estacionaria quiral. En una realización, se utiliza una mezcla de dos o más isómeros como el compuesto divulgado descrito en el presente documento. En otra realización, se utiliza un isómero puro como el compuesto divulgado descrito en el presente documento. En otra realización, los compuestos descritos en el presente documento contienen uno o más centros quirales. Estos compuestos se preparan por cualquiera de los medios, incluida la síntesis estereoselectiva, la síntesis enantioselectiva o la separación de una mezcla de enantiómeros o diastereómeros. La resolución de los compuestos e isómeros de los mismos se consigue por cualquier medio, incluyendo, a modo de ejemplo no limitativo, procesos químicos, procesos enzimáticos, cristalización fraccionada, destilación y cromatografía.
En una realización, los compuestos divulgados pueden existir como tautómeros. Todos los tautómeros se incluyen dentro del alcance de los compuestos presentados en el presente documento.
Los compuestos descritos en el presente documento también incluyen compuestos marcados isotópicamente en donde uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra habitualmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión en los compuestos descritos en el presente documento incluyen, pero sin limitación,<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<36>Cl,<18>F,<123>I,<125>I,<13>N,<15>N,<15>O,<17>O,<18>O,<32>P y<35>S. En una realización, los compuestos marcados isotópicamente son útiles en estudios de distribución tisular de fármacos o sustratos. En otra realización, la sustitución con isótopos más pesados tales como el deuterio proporciona una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, un aumento de semivida o requisitos de dosis reducidasin vivo). En otra realización, los compuestos descritos en el presente documento incluyen un isotopo<2>H (es decir,deuterio).
En otra realización más, la sustitución con isótopos que emiten positrones, tales como<11>C,<18>F,<15>O y<13>N, es útil en estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor del sustrato. Los compuestos marcados isotópicamente se preparan mediante cualquier método adecuado o mediante procesos que utilizan un reactivo marcado isotópicamente adecuado en lugar del reactivo no marcado empleado de otro modo.
Los compuestos específicos descritos en el presente documento, y otros compuestos abarcados por una o más de las Fórmulas descritas en el presente documento que tienen diferentes sustituyentes se sintetizan utilizando técnicas y materiales descritos en el presente documento y como se describe, por ejemplo, en Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, volúmenes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, volúmenes 1-5 y suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, volúmenes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), March, Advanced Organic Chemistry, 4ª ed., (Wiley 1992); Carey y Sundberg, Advanced Organic Chemistry, 4ª ed., volúmenes A y B (Plenum, 2000, 2001) y Green y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª ed., (Wiley 1999) (todos los cuales se incorporan por referencia a dicha divulgación). Los métodos generales para la preparación de compuestos como se describe en el presente documento se modifican mediante el uso de reactivos y condiciones apropiados, para la introducción de las diversas fracciones que se encuentran en las Fórmulas que se proporcionan en el presente documento.
Los compuestos descritos en el presente documento se sintetizan utilizando cualquier procedimiento adecuado a partir de compuestos que están disponibles en fuentes comerciales o se preparan utilizando los procedimientos descritos en el presente documento.
Métodos de tratamiento
Los compuestos de la invención pueden usarse en un método de tratamiento de una enfermedad o afección en un sujeto, dicho método comprende administrar al sujeto un compuesto de la invención, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención. En una realización de los métodos descritos en el presente documento, el sujeto es un ser humano. En un aspecto, los compuestos proporcionados en el presente documento son útiles en el tratamiento de una enfermedad o afección actuando como agonista del receptor de orexina 2.
Los compuestos de la invención pueden usarse para tratar una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en narcolepsia, cataplejía o hipersomnia en un sujeto que lo necesite.
En una realización, los compuestos de la invención se pueden utilizar para tratar la narcolepsia en un sujeto. En una realización, los compuestos de la invención se pueden utilizar para tratar la cataplejía en un sujeto. En una realización, los compuestos de la invención se pueden utilizar para tratar la hipersomnia en un sujeto.
Los receptores de orexina 2 son importantes en un amplio rango de funciones biológicas. Esto indica que los receptores de orexina 2 desempeñan un papel en diversos procesos de enfermedad en seres humanos u otras especies. El compuesto de la presente invención es útil para tratar, impedir o mejorar el riesgo de uno o más de los siguientes síntomas o enfermedades de diversas enfermedades neurológicas y psiquiátricas asociadas a alteraciones de la función sueño/vigilia. Es decir, narcolepsia, narcolepsia con cataplejía, hipersomnia idiopática, hipersomnia, síndrome de la apnea del sueño, síndrome de narcolepsia, síndrome de hipersomnolencia caracterizado por hipersomnia (por ejemplo, en sujetos con síndrome de Kleine Levin, depresión grave con hipersomnia, demencia con cuerpos de Lewy, enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Mobius, síndrome de hipoventilación, enfermedad de Niemann-Pick de tipo C, contusión cerebral, infarto cerebral, tumor cerebral, distrofia muscular, esclerosis múltiple, atrofia multisistémica, encefalomielitis diseminada aguda, síndrome de Guillain-Barre, encefalitis de Rasmussen, encefalitis de Wernicke, encefalitis límbica o encefalopatía de Hashimoto), coma, pérdida del conocimiento, obesidad (por ejemplo, mastocitosis maligna, obesidad exógena, obesidad hiperinsulinar, obesidad hiperplásmica, adiposidad hipofisaria, obesidad hipoplásmica, obesidad hipotiroidea, obesidad hipotalámica, obesidad sintomática, obesidad infantil, obesidad de la parte superior del cuerpo, obesidad alimentaria, obesidad hipogonadal, mastocitosis sistémica, obesidad simple u obesidad central), síndrome de resistencia a la insulina, enfermedad de Alzheimer, alteración de la conciencia, tal como coma y similares, efectos secundarios y complicaciones debidos a la anestesia, alteración del sueño, somnolencia diurna excesiva, problemas para dormir, insomnio, sueño intermitente, mioclono nocturno, interrupciones del sueño REM, jet lag, síndrome del jet lag, trastorno del sueño del trabajador alterno, trastorno del sueño, terror nocturno, depresión, depresión mayor, enfermedad del sonambulismo, enuresis, trastorno del sueño, crepúsculo del Alzheimer, empeoramiento vespertino, enfermedades asociadas al ritmo circadiano, fibromialgia, afección que surge de la disminución de la calidad del sueño, comer demasiado, trastorno obsesivo compulsivo de la alimentación, enfermedad relacionada con la obesidad, hipertensión, diabetes, concentración elevada de insulina en plasma y resistencia a la insulina, hiperlipidemia, hiperlipemia, cáncer de endometrio, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer colorrectal, cáncer, artrosis, apnea obstructiva del sueño, colelitiasis, cálculos biliares, cardiopatía, latidos cardíacos anormales, arritmia, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca, cardiopatía coronaria, trastorno cardiovascular, enfermedad del ovario poliquístico, craneofaringioma, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Froelich, deficiencia de la hormona del crecimiento, baja estatura mutante normal, síndrome de Turner, niños que padecen leucemia linfoblástica aguda, síndrome X, anomalía de las hormonas reproductivas, disminución de la fertilidad, infertilidad, disminución de la función gonadal masculina, disfunción sexual y reproductiva tal como el hirsutismo femenino y masculino, defectos fetales asociados con la obesidad en mujeres embarazadas, trastornos de la motilidad gastrointestinal, tales como el reflujo gastroesofágico relacionado con la obesidad, síndrome de hipoventilación por obesidad (síndrome de Pickwick), enfermedades respiratorias tales como disnea, inflamación tal como la inflamación sistémica del sistema vascular, arterioesclerosis, hipercolesterolemia, hiperuricemia, dolor lumbar, enfermedad de la vesícula, gota, cáncer de riñón, riesgo de resultados secundarios de la obesidad, tales como reducción del riesgo de hipertrofia ventricular izquierda, dolor por migraña, cefalea, dolor neuropático, enfermedad de Parkinson, psicosis, encefalitis autoinmunitaria, fatiga relacionada con el cáncer (tal como somnolencia diurna excesiva o fatiga asociada con el cáncer y/o la quimioterapia), náuseas y vómitos relacionados con el cáncer, degeneración corticobasal, enfermedad de Huntington, neuromielitis óptica, nocicepción, parálisis supranuclear progresiva, esquizofrenia, lupus eritematoso sistémico, traumatismo craneoencefálico, enrojecimiento facial, sudores nocturnos, enfermedades del sistema genital/urinario, enfermedades relacionadas con la función sexual o la fertilidad, trastorno distímico, trastorno bipolar, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno por estrés agudo, agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo, ataque de pánico, trastorno de pánico, trastorno de estrés postraumático (PTSD), trastorno de ansiedad por separación, fobia social, trastorno de ansiedad, trastornos neurológicos y psiquiátricos agudos, tales como cirugía de bypass cardíaco y déficit cerebral postrasplante, ictus, ictus isquémico, isquemia cerebral, lesión de la médula espinal, traumatismo craneal, hipoxia perinatal, parada cardíaca, lesión nerviosa hipoglucémica, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, lesiones oculares, retinopatía, deterioro cognitivo, espasmo muscular, temblor, epilepsia, trastornos asociados con la espasticidad muscular, delirios, trastorno amnésico, deterioro cognitivo relacionado con la edad, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, drogadicción, discinesia, síndrome de fatiga crónica, cansancio, síndrome de parkinsonismo inducido por medicación, síndrome de Jill-do La Tourette, corea, mioclonía, tic, síndrome de las piernas inquietas, distonía, discinesia, trastorno por déficit de atención e hiperactividad (ADHD), trastorno del comportamiento, incontinencia urinaria, síntomas de abstinencia, neuralgia del trigémino, pérdida de audición, acúfenos (tinnitus), lesión nerviosa, retinopatía, degeneración macular, vómitos, edema cerebral, dolor, dolor de huesos, artralgia, dolor de muelas, cataplejía y lesión cerebral traumática (TBI).
Particularmente, el compuesto de la presente invención es útil como fármaco terapéutico o profiláctico para la narcolepsia, hipersomnia idiopática, hipersomnia, síndrome de la apnea del sueño, síndrome de narcolepsia, síndrome de hipersomnolencia caracterizado por hipersomnia (por ejemplo, en la enfermedad de Parkinson, síndrome de Guillain-Barré o síndrome de Kleine Levin), enfermedad de Alzheimer, obesidad, síndrome de resistencia a la insulina, insuficiencia cardíaca, enfermedades relacionadas con pérdida ósea, septicemia, alteración de la conciencia, tal como coma y similares, efectos secundarios y complicaciones debidos a la anestesia, y similares, o antagonista anestésico.
En una realización, el compuesto de la presente invención tiene actividad agonista del receptor de orexina 2 y es útil como agente profiláctico o terapéutico para la narcolepsia.
En otra realización, el compuesto de la presente invención es útil como agente profiláctico o terapéutico para la narcolepsia tipo 1. En otra realización, el compuesto de la presente invención es útil como agente profiláctico o terapéutico para la narcolepsia tipo 2. En otra realización, el compuesto de la presente invención es útil como agente profiláctico o terapéutico para la narcolepsia y la somnolencia diurna excesiva. En otra realización, el compuesto de la presente invención es útil como fármaco profiláctico o terapéutico para la narcolepsia, cataplejía y somnolencia diurna excesiva. En otra realización, el compuesto de la presente invención es útil como agente profiláctico o terapéutico para la narcolepsia y la cataplejía. En otra realización, el compuesto de la presente invención es útil como agente profiláctico o terapéutico para la somnolencia diurna excesiva. En otra realización, el compuesto de la presente invención es útil como agente profiláctico o terapéutico para la hipersomnia idiopática. En otra realización, el compuesto de la presente invención es útil como agente profiláctico o terapéutico para la apnea obstructiva del sueño.
En otra realización, el compuesto de la presente invención tiene actividad agonista del receptor de orexina 2 y es útil como agente profiláctico o terapéutico para la hipersomnia en la enfermedad de Parkinson.
En otra realización, el compuesto de la presente invención tiene actividad agonista del receptor de orexina 2 y es útil como agente profiláctico o terapéutico para la hipersomnia. En otra realización, el compuesto de la presente invención tiene actividad agonista del receptor de orexina 2 y es útil como agente profiláctico o terapéutico para la somnolencia diurna excesiva asociada con la enfermedad de Parkinson.
En otra realización, el compuesto de la presente invención tiene actividad agonista del receptor de orexina 2 y es útil como agente profiláctico o terapéutico para la somnolencia diurna excesiva o la fatiga asociada al cáncer y/o a la quimioterapia.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I-A) o de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en un método de tratamiento de la narcolepsia en un sujeto que lo necesite.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I-A) o de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en un método de tratamiento de la narcolepsia de tipo 1 en un sujeto que lo necesite.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I-A) o de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en un método de tratamiento de la narcolepsia de tipo 2 en un sujeto que lo necesite.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I-A) o de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en un método de tratamiento de la narcolepsia y la somnolencia diurna excesiva en un sujeto que lo necesite.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I-A) o de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en un método de tratamiento de la narcolepsia, cataplejía y somnolencia diurna excesiva en un sujeto que lo necesite.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I-A) o de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en un método de tratamiento de la narcolepsia y la cataplejía en un sujeto que lo necesite.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I-A) o de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en un método de tratamiento de la somnolencia diurna excesiva en un sujeto que la necesite.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I-A) o de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en un método de tratamiento del hipersomnio idiopático en un sujeto que lo necesite.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I-A) o de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en un método de tratamiento de la somnolencia diurna excesiva y la hipersomnia idiopática en un sujeto que lo necesite.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I-A) o de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en un método de tratamiento de la apnea obstructiva del sueño en un sujeto que la necesite.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I-A) o de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en un método de tratamiento de la somnolencia diurna excesiva y la apnea obstructiva del sueño en un sujeto que lo necesite.
En cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, el sujeto recibe un compuesto de Fórmula (I) Cada una de las realizaciones descritas en el presente documento con respecto al uso de compuestos de Fórmula I también se aplica a compuestos de Fórmula (I-A)
En cualquiera de las composiciones o los métodos descritos en el presente documento, el compuesto de Fórmula (I-A) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está presente y/o se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz.
Administración/Dosis/Formulaciones
En otro aspecto, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la invención, junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
Los niveles reales de dosificación de los principios activos en las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden variarse para obtener una cantidad del principio activo que sea eficaz para conseguir la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composición y modo de administración, sin que sea tóxico para el paciente. En particular, el nivel de dosificación seleccionado dependerá de una diversidad de factores que incluyen la actividad del compuesto particular empleado, el momento de la administración, la velocidad de excreción del compuesto, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos o materiales utilizados junto con el compuesto, la edad, el sexo, el peso, la afección, salud general y antecedentes médicos previos del paciente que están siendo tratado, así como factores similares, conocidos en las artes médicas.
Un doctor en medicina, por ejemplo, médico o veterinario, experto en la materia puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad eficaz de la composición farmacéutica requerida. Por ejemplo, el médico o el veterinario podría comenzar con la administración de la composición farmacéutica a dosis del compuesto divulgado a niveles más bajos que los requeridos con el fin de lograr el efecto terapéutico deseado y aumentar de forma gradual la dosificación hasta que se logre el efecto deseado.
En realizaciones particulares, es especialmente ventajoso formular el compuesto en forma farmacéutica unitaria para facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación. Como se utiliza en el presente documento, la forma farmacéutica unitaria se refiere a unidades físicamente individuales adecuadas como dosis unitarias para los sujetos que se van a tratar; conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada del compuesto divulgado calculada para producir el efecto terapéutico deseado junto con el vehículo farmacéutico necesario. Las formas farmacéuticas unitaria de la invención está dictada por y depende directamente de (a) las características únicas del compuesto divulgado y del efecto terapéutico concreto que se vaya a lograr y de (b) las limitaciones inherentes en la técnica de preparación de compuestos/formulación de dicho compuesto divulgado para el tratamiento de narcolepsia y cataplejía en un paciente.
En una realización, los compuestos de la invención se formulan utilizando uno o más excipientes o portador farmacéuticamente aceptables. En una realización, las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto divulgado y un portador farmacéuticamente aceptable.
En algunas realizaciones, la dosis de un compuesto divulgado es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1.000 mg. En algunas realizaciones, una dosis de un compuesto divulgado utilizado en las composiciones descritas en el presente documento es menor que aproximadamente 1.000 mg, o menor que aproximadamente 800 mg, o menor que aproximadamente 600 mg, o menor que aproximadamente 500 mg, o menor que aproximadamente 300 mg, o menor que aproximadamente 200 mg, o menor que aproximadamente 100 mg, o menor que aproximadamente 50 mg, o menor que aproximadamente 20 mg, o menor que aproximadamente 10 mg. Por ejemplo, una dosis es de aproximadamente 10 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 120 mg, 140 mg, 160 mg, 180 mg, 200 mg, 220 mg, 240, 260 mg, 280 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg o de aproximadamente 600 mg.
Las vías de administración de cualquiera de las composiciones de la invención incluyen la oral, nasal, rectal, intravaginal, parenteral, yugal, sublingual o tópica. Los compuestos para su uso en la invención pueden formularse para la administración por cualquier vía adecuada, tal como, por ejemplo, administración oral o parenteral, por ejemplo, transdérmica, transmucosa (por ejemplo, sublingual, lingual, (trans)yugal, (trans)uretral, vaginal (por ejemplo, trans y perivaginal), (intra)nasal, y (trans)rectal), intravesical, intrapulmonar, intraduodenal, intragástrica, intratecal, subcutánea, intramuscular, intradérmica, intraarterial, intravenosa, intrabronquial, por inhalación, y tópica. En una realización, la vía de administración preferida es la parenteral.
Las composiciones adecuadas y las formas farmacéuticas incluyen, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, comprimidos oblongos, píldoras, cápsulas de gel, trociscos, dispersiones, suspensiones, soluciones, jarabes, gránulos, perlas, parches transdérmicos, geles, polvos, microgránulos, magmas, pastillas para chupar, cremas, pastas, tiritas, lociones, discos, supositorios, aerosoles líquidos para administración nasal u oral, polvo seco o formulaciones aerosolizadas para inhalación, composiciones y formulaciones para administración intravesical y similares. Se debería entender que las formulaciones y composiciones que serían útiles en la presente invención no están limitadas a las formulaciones y composiciones particulares que se describen en el presente documento.
Para la aplicación oral, son particularmente adecuados los comprimidos, grageas, líquidos, gotas, supositorios o cápsulas, comprimidos oblongos y cápsulas de gel. Las composiciones destinadas para uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en excipientes farmacéuticos no tóxicos, inertes que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Dichos excipientes incluyen, por ejemplo, un diluyente inerte, tal como la lactosa; agentes granulantes y disgregantes, tales como el almidón de maíz; agentes aglutinantes, tales como almidón; y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o pueden estar recubiertos mediante técnicas conocidas para mayor elegancia o para retrasar la liberación de los principios activos. Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar en forma de cápsulas de gelatina dura en donde el principio activo se mezcla con un diluyente inerte.
Para la administración parenteral, los compuestos divulgados pueden formularse para inyección o infusión, por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea, o para administración en una dosis en bolo o infusión continua. Se pueden utilizar suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, que opcionalmente contienen otros agentes formulatorios tales como agentes de suspensión, agentes estabilizadores o dispersantes.
Los expertos en la materia reconocerán, o serán capaces de determinar, utilizando nada más que la experimentación habitual, numerosos equivalentes a los procedimientos, realizaciones, reivindicaciones y ejemplos descritos en el presente documento. Dichos equivalentes se consideran dentro del alcance de la presente invención y están cubiertos por las reivindicaciones adjuntas a la misma. Por ejemplo, debería entenderse que, las modificaciones en las condiciones de reacción, que incluyan, pero no se limitan a los tiempos de reacción, tamaño/volumen de la reacción y reactivos experimentales, tales como disolventes, catalizadores, presiones, condiciones atmosféricas, por ejemplo, atmósfera de nitrógeno y agentes reductores/oxidantes, con alternativas reconocidas en la técnica y que no utilizan más que la experimentación de rutina, están dentro del alcance de la presente solicitud.
Se tiene que entender que cualesquiera que sean los valores e intervalos proporcionados en el presente documento, todos los valores e intervalos abarcados por estos valores e intervalos, se prevé que estén todos incluidos dentro del alcance de la presente invención. Por otra parte, todos los valores que se encuentren dentro de estos intervalos, así como los límites superior o inferior de un intervalo de valores, también están contemplados por la presente solicitud.
Los siguientes ejemplos ilustran más aspectos de la presente invención. Sin embargo, de ninguna manera son una limitación de las enseñanzas o la divulgación de la presente invención como se establece en el presente documento.
Ejemplos
La invención se ilustra además mediante los siguientes ejemplos, que no deben considerarse como limitantes adicionales. La práctica de la presente invención empleará, a menos que se indique lo contrario, técnicas convencionales de síntesis orgánica, biología celular, cultivo celular, biología molecular, biología transgénica, microbiología e inmunología, que están incluidas en las habilidades de la técnica.
Procedimientos generales
Ejemplo 1: Procedimientos de síntesis
Los procedimientos de síntesis para la preparación de los compuestos de la invención están fácilmente disponibles para el experto común. A menos que se indique lo contrario, los materiales de partida generalmente se obtuvieron de fuentes comerciales.
Las siguientes abreviaturas se usan en los siguientes ejemplos:
AcOH = ácido acético
DCM = diclorometano
MsCl = cloruro de metanosulfonilo
SFC = cromatografía de fluidos supercríticos
MeOH = metanol
DABCO = 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano
THF = tetrahidrofurano
EtOH = etanol
PtO2= dióxido de platino
HATU = 3-óxido hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio DIPEA =N,N-diisopropiletilamina
ACN o MeCN = acetonitrilo
NEt3o TEA = trietilamina
PE = éter de petróleo
EtOAc = acetato de etilo
DMF = dimetilformamida
TFA = ácido trifluoroacético
EA = acetato de etilo
LiOH•H2O = hidróxido de litio monohidrato
NMO = N-óxido de N-metilmorfolina
min = minutos
h = horas
NaH = hidruro sódico
Pd2(dba)3= tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)
MeI = yoduro de metilo
DMSO = dimetilsulfóxido
TMSOTf = trifluorometanosulfonato de trimetilsililo
i-PrOH = isopropanol
PPh3= trifenilfosfina
DIAD = azodicarboxilato de diisopropilo
Pd/C = paladio sobre carbono
XantPhos = 4,5-bis(difenilfosfin)-9,9-dimetilxanteno
Boc =terc-butiloxicarbonilo
Ms = metanosulfonilo
Bn = bencilo
Cbz = carboxibencilo
TBS =terc-butildimetilsililo
TfO = trifluorometanosulfonato
KHMDS = solución de bis(trimetilsilil)amida de potasio
BH3Me2S = complejo de borano y dimetilsulfuro
TMSCl = clorotrimetilsilano
DMPU = 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
LDA = diisopropilamida de litio
DBU = 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
PMB = para-metoxibencilo
Et = etilo
Me = metilo
CMPI = yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio
IrCl(CO)(PPh3)2= cloruro de carbonilo de bis(trifenilfosfin)iridio (I)
Esquema 1
Ejemplo 1.1
En un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 5 l purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 4-[2-(benciloxi)fenil]ciclohexan-1-ona (210 g, 749 mmol, 1,00 eq) en tetrahidrofurano (2,1 l). A continuación, se añadió L-selectrida (1 mol/l en THF) (1123 ml, 5257 mmol, 1,50 eq) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. Después, la reacción se detuvo mediante la adición de agua/hielo. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:100-1:5), dando 137 g (64 %) de (1s,4s)-4-[2-(benciloxi)fenil] ciclohexan-1-ol en forma de sólido. RMN de<1>H (400 MHz, CDCl3): δ 7,45-7,26 (6H, m), 7,16 (1H, dd), 6,98-6,90 (2H, m), 5,09 (2H, s), 4,13 (1H, s), 3,12-3,02 (1H, m), 1,93-1,82 (4H, m), 1,73-1,41 (4H, m).
En un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 2 l purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó NaH (60 % en peso, 26,9 g, 2,00 eq) en tetrahidrofurano (200 ml). A continuación, se añadió una solución de (1s, 4s)-4-[2-(benciloxi)fenil]ciclohexan-1-ol (95 g, 336 mmol, 1,00 eq) en THF (200 ml) gota a gota con agitación a 50-55 °C. Después de agitar durante 2 h, a esto se añadió una solución de 3-bromo-2-(bromometil)piridina (143,5 g, 571 mmol, 1,70 eq) en THF (550 ml) gota a gota con agitación a 50-55 °C. La solución resultante se agitó durante 14 h a 50-55 °C. La mezcla de reacción se enfrió. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de agua. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se retiraron por filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:100-1:2), dando 94 g (62 %) de 3-bromo-2-([[(1s,4s)-4-[2-(benciloxi) fenil]ciclohexil]oxi]metil)piridina en forma de un sólido. RMN de<1>H (400 MHz, CDCl3): δ 8,57 (1H, d), 7,90 (1H, dd), 7,48-7,26 (6H, m), 7,18-7,14 (2H, m), 6,98-6,91 (2H, m), 5,12 (2H, s), 4,77 (2H, s), 3,86 (1H, s), 3,17-3,10 (1H, m), 2,20-2,15 (2H, m), 1,98-1,88 (2H, m), 1,69-1,57 (4H, m).
En un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 2 l purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso Xantphos (10,7 g, 18 mmol, 0,10 eq), Cs2CO3(84 g, 258 mmol, 1,39 eq), 3-bromo-2-([[(1s,4s)-4-[2-(benzoiloxi) fenil]ciclohexil]oxi]metil)piridina (84 g, 185 mmol, 1,00 eq), Pd2(dba)3(8,5 g, 9 mmol, 0,05 eq) y carbamato deterc-butilo (26 g, 222 mmol, 1,20 eq) en dioxano (840 ml). La solución resultante se agitó durante 5 horas a 100 °C. Los sólidos se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:100-1:4), proporcionando 74 g (82 %) de N-[2-([[(1s,4s)- 4-[2-(benciloxi)fenil]ciclohexil]oxi]metil)piridin-3-il]carbamato deterc-butilo en forma de un sólido.
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 2 l, se colocóN-[2-([[(1s,4s)-4-[2-(benciloxi)fenil]ciclohexil]oxi]metil)piridin-3-il]carbamato deterc-butilo (74 g, 151 mmol, 1.00 eq) y Pd/C (7,4 g, 10 % en peso) en alcohol etílico (740 ml), a continuación, se introdujo gas hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. Los sólidos se retiraron por filtración. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:100-1:2), proporcionando 51,36 g (85 %) deN-[2-([[(1s,4s)-4-(2-hidroxifenil)ciclohexil]oxi]metil)piridin-3-il]carbamato deterc-butilo en forma de un sólido. CL-EM (IEN):m/z[M+H]<+>= 399,1; RMN de<1>H (300 MHz, CDCl3): δ 8,65 (1H, s), 8,47 (1H, d), 8,19 (1H, c), 7,26-7,21 (1H, m), 7,09-7,03 (1H, m), 6,92-6,86 (1H, m), 6,75 (1H, c), 5,77 (1H, s), 4,84 (1H, s), 3,80 (1H, s), 2,94-2,93 (1H, m), 2,15-2,06 (2H, m), 1,88-1,47 (7H, m), 1,45 (9H, s), 1,26 (1H, d).
En un matraz de fondo redondo de 250 ml purgado y mantenido con atmósfera inerte de nitrógeno, se colocóN-[2-([[(1s,4s)-4-(2-hidroxifenil)ciclohexil]oxi]metil)piridin-3-il]carbamato deterc-butilo (8 g, 20,075 mmol, 1 eq), K2CO3(13,97 g, 100,35 mmol, 5 eq), acetona (120 ml) y bromoacetato de etilo (5,03 g, 30,119 mmol, 1,5 eq). La solución resultante se agitó durante 24 h a 50 °C. Los sólidos se retiraron por filtración. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2), proporcionando 2-[2-[(1s,4s)-4-([3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piridin-2-il]metoxi)ciclohexil]fenoxi]acetato de etilo (8,7 g, 89,43 %) en forma de un aceite amarillo. CL-EM (IEN): m/z [M+H]<+>= 485.
A una mezcla agitada de 2-[2-[(1s,4s)-4-([3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piridin-2-il]metoxi)ciclohexil]fenoxi]acetato de etilo (7,89 g, 16,268 mmol, 1 eq) en MeOH (142 ml) y AcOH (15,8 ml), se añadió PtO2(1,85 g, 8,142 mmol, 0,50 eq) a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno. La mezcla resultante se filtró, la torta de filtración se concentró a presión reducida. La reacción se inactivó con solución sat. de NaHCO3(ac.) a 0 °C. La mezcla resultante se extrajo con CH2Cl2(3 x 500 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 200 ml) y se secaron sobre Na2SO4anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida, proporcionando la mezcla diastereoméricacisytrans(7 g, 88,7 %) en forma de un sólido. El producto en bruto se purificó por CCF prep. (DCM/MeOH = 20:1), proporcionando una mezcla racémicacisde 2-(2-((1S,4s)-4-((3-((terc-butoxicarbonil)amino)piperidin-2-il)metoxi)ciclohexil)fenoxi)acetato de etilo (4,1 g) y una mezcla racémicatrans(1,7 g). CL-EM (IEN):m/z[M+H]<+>= 491.
En un matraz de fondo redondo de 500 ml purgado y mantenido con atmósfera de nitrógeno, se colocó una mezcla racémicacisde 2-(2-((1S,4s)-4-((3-((terc-butoxicarbonil)amino)piperidin-2-il)metoxi)ciclohexil)fenoxi)acetato de etilo (4,1 g, 8,356 mmol, 1 eq), MeOH (30 ml), THF (60 ml), H2O (30 ml ) e hidróxido de litio (83 mg, 3,465 mmol, 5 eq). La reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La reacción se concentró y el residuo se purificó de forma ultrarrápida en fase inversa con las siguientes condiciones, a continuación, se liofilizó, proporcionando ácido 2-(2-((1s,4s)-4-((3-((terc-butoxicarbonil)amino)piperidin-2-il)metoxi)ciclohexil)fenoxi)acético (2,35 g, 60,8 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN):m/z[M+H]<+>= 463.
En un matraz de fondo redondo de 2000 ml, se añadió ácido 2-(2-((1s,4s)-4-((3-((terc-butoxicarbonil)amino)piperidin-2-il)metoxi)ciclohexil)fenoxi)acético (100 mg, 0,216 mmol, 1 eq), MeCN (36 ml), DMF (9 ml), HATU (124 mg, 0,326 mmol, 1,51 eq) y DIPEA (56 mg, 0,436 mmol, 2,02 eq) en atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La CL-EM mostró la conversión total. La mezcla resultante se concentró. El producto en bruto ((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-oxo-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanociclooctafan-5<3>-il)carbamato deterc-butilo se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación. CL-EM (IEN):m/z[M+H]<+>= 445.
En un matraz de fondo redondo de 500 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso una mezcla en bruto de ((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-oxo-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-5<3>-il)carbamato deterc-butilo (2 g, 4,499 mmol, 1 eq), DCM (120 ml), TFA (40 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a 25 °C. La CL-EM mostró una conversación completa. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC prep. proporcionando 32,1 g de (2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-5<3>-amino-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-6-ona (800 mg, 51,6 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN):m/z[M+H]<+>= 345.
A 32,1 g de (2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-5<3>-amino-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-6-ona (900 mg, 2,613 mmol, 1 eq) y DIPEA (1,69 g, 13,064 mmol, 5 eq) en DCM (148 ml), se añadió MsCl (900 mg, 7,858 mmol, 3 eq) gota a gota a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 50 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 200 ml de diclorometano, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC prep., proporcionando producto en bruto racémico (800 mg, 72,46 %) en forma de un sólido. El producto en bruto se purificó mediante SFC prep., proporcionandoN-((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-oxo-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-5<3>-il)metanosulfonamida (270,6 mg, 27,1 %) en forma de un sólido y su enantiómero,N-((2<1>R,2<4>R,5<2>S,5<3>R)-6-oxo-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-5<3>-il)metanosulfonamida (361,4mg, 36,1 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN):m/zcalculada para C21H30N2O5S [M+H]<+>= 423,19, [M+H]<+>hallada = 423,15; RMN de<1>H (400 MHz, CDCl3): δ 7,19 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 6,96-6,86 (m, 1H), 6,77 (dd, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 5,24 (dd, J = 9,8, 4,9 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,34 (dd, J = 14,1, 9,4 Hz, 2H), 3,84 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 14,9 Hz, 3H), 3,60-3,46 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,77-2,49 (m, 2H), 2,33-2,16 (m, 1H), 2,06 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 2,00-1,82 (m, 2H), 1,68 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 1,10 - 1,45 (m, 4H).
Ejemplo 1.2
A una solución agitada deN-((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-oxo-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-5<3>-il)metanosulfonamida (185 mg, 0,438 mmol, 1 eq) en THF (3,56 ml), se añadió complejo de borano y sulfuro de metilo (1,095 ml, 2,189 mmol, 5 eq) gota a gota a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 90 min. Después de 90 min, se añadió gota a gota MeOH (3,60 ml) y la mezcla se dejó agitar otros 30 min a temperatura ambiente. Después de 30 min, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice con acetato de etilo/hexano (0:1-1:0), proporcionando 123 mg (69 %) deN-((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-5<3>-il)metanosulfonamida en forma de un sólido. CL-EM (IEN):m/z[M+H]<+>= 409; RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,11 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8,1, 1,0 Hz 1H), 6,89 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 6,78 (dt, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,80 (td, J = 10,2, 2,3 Hz, 1H), 3,67 (s, 1H), 3,60-3,53 (m, 2H), 3,48-3,41 (m, 1H), 3,14-2,94 (m, 3H), 2,93 (m, 3H), 2,89-2,83 (m, 1H), 2,80-2,70 (m, 1H), 2,63 (cd,J =12,7, 4,2 Hz, 1H), 2,48-2,37 (m, 1H), 2,00 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 1,81 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 1,68-1,20 (m, 8H), 1,10 (m, 1H).
Ejemplo 1.3
En un matraz de fondo redondo de 100 ml purgado y mantenido con atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso una solución de propiolato de etilo (295,41 mg, 3,011 mmol, 1,20 eq) y DABCO (28,15 mg, 0,251 mmol, 0,10 eq) en THF (11 ml) a 0 °C. A esto, se añadió una solución deN-[2-([[(1s,4s)-4-(2-hidroxifenil)ciclohexil]oxi]metil)piridin-3-il]carbamato deterc-butilo (1,00 g, 2,509 mmol, 1,00 eq) en THF (1 ml) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con 20 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 15 ml de acetato de etilo, se lavó con 1 x 20 ml de salmuera y se secó con Na2SO4anhidro, a continuación, se concentró. El residuo resultante se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (4:1). Esto produjo 1,1 g (80,25 %) de (E)-3-(2-((1s,4s)-4-((3-((terc-butoxicarbonil)amino)piridin-2-il)metoxi)ciclohexil)fenoxi)acrilato de etilo en forma de aceite amarillo claro. CL-EM (IEN):m/z[M+H]+= 497.
Bajo una atmósfera de H2, en un matraz de fondo redondo de 100 ml, se dispuso (E)-3-(2-((1s,4s)-4-((3-((terc-butoxicarbonil)amino)piridin-2-il)metoxi)ciclohexil)fenoxi)acrilato de etilo (1,05 g, 2,114 mmol, 1,00 eq), EtOH (9,00 ml, 195,358 mmol, 1,00 eq), AcOH (1,00 ml, 17,452 mmol, 1,00 eq) y PtO2(240,07 mg, 1,057 mmol, 0,50 eq). La solución resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, se recogió el filtrado y se concentró. El pH del residuo resultante se ajustó a 8 con una solución de saturación de NaHCO3(100 %). La solución resultante se extrajo con 3 x 30 ml de diclorometano secado sobre Na2SO4, a continuación, se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC prep. ultrarrápida. Esto produjo 280 mg (18,10 %) de 3-(2-((1S,4s)-4-(((2R,3,S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)piperidin-2-il)metoxi)ciclohexil)fenoxi)propanoato de etilo en forma de un aceite amarillo claro. CL-EM (IEN):m/z[M+H]+= 505.
En un matraz de fondo redondo de 10 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso 3-(2-((1S,4s)-4-(((2R,3S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)piperidin-2-il)metoxi)ciclohexil)fenoxi)propanoato de etilo (200,00 mg, 0,396 mmol, 1,00 eq), THF (1,00 ml), H2O (1,00 ml) e hidróxido de litio (47,46 mg, 1,982 mmol, 5,00 eq). La solución resultante se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró. El residuo obtenido se purificó mediante HPLC prep. ultrarrápida, proporcionando 80 mg (42,35 %) de ácido 3-(2-((1S,4s)-4-(((2R,3S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)piperidin-2-il)metoxi)ciclohexil)fenoxi)propanoico en forma de un sólido. CL-EM (IEN):m/z[M+H]+= 477.
En un matraz de fondo redondo de 40 ml purgado y mantenido con atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso ácido 3-(2-((1S,4s)-4-(((2R,3S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)piperidin-2-il)metoxi)ciclohexil)fenoxi)propanoico (25,00 mg, 0,052 mmol, 1,00 eq), HATU (29,92 mg, 0,079 mmol, 1,50 eq), DIPEA (13,56 mg, 0,105 mmol, 2,00 eq) y ACN (7,00 ml). La solución resultante se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Los sólidos se retiraron por filtración. La mezcla resultante se concentró. El residuo resultante se purificó mediante HPLC prep. ultrarrápida, proporcionando 100 mg (80,31 %) de ((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-oxo-3,9-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanaciclononafan-5<3>-il)carbamato deterc-butilo en forma de un sólido. CL-EM (IEN):m/z[M+H]+= 459.
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se dispuso ((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-oxo-3,9-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanaciclononafan-5<3>-il)carbamato deterc-butilo (100,00 mg, 0,218 mmol, 1,00 eq), DCM (7,50 ml) y CF3COOH (2,50 ml, 33,658 mmol, 154,35 eq). La solución resultante se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. ultrarrápida, proporcionando 20 mg (25,59 %) de racemato de (2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-5<3>-amino-3,9-dioxa-5(2,1)-piperidina-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanaciclononafan-6-ona en forma de un sólido. CL-EM (IEN):m/z[M+H]+= 359.
En un matraz de fondo redondo de 10 ml, se dispuso (2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-5<3>-amino-3,9-dioxa-5(2,1)-piperidina-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanaciclononafan-6-ona (20,00 mg, 0,056 mmol, 1,00 eq), DCM (2,00 ml), NEt3(11,29 mg, 0,112 mmol, 2,00 eq) y MsCl (7,67 mg, 0,067 mmol, 1,20 eq) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró. El producto en bruto se purificó mediante HPLC prep. ultrarrápida, proporcionando 5 mg (19.67 %) deN-((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-oxo-3,9-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanaciclononafan-5<3>-il)metanosulfonamida. CL-EM (IEN):m/z[M+H]+= 437; RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,40 (d,J =6,4 Hz, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,02 (d,J= 6,9 Hz, 1H), 6,87-6,70 (m, 2H), 4,57-4,11 (m, 3H), 3,96 (d,J =7,9 Hz, 1H), 3,71 (dd,J =28,1, 9,6 Hz, 3H), 3,54 (d,J =16,8 Hz, 1H), 3,27 (d,J =12,6 Hz, 2H), 2,97 (d,J =18,2 Hz, 2H), 2,70-2,54 (m, 1H), 2,45-2,17 (m, 3H), 1,92-1,64 (m, 4H), 1,58-0,94 (m, 6H).
Ejemplo 1.4
A una solución agitada deN-[2-([[(1s,4s)-4-(2-hidroxifenil)ciclohexil]oxi]metil)piridin-3-il]carbamatoterc-butilo (2,00 g, 5,019 mmol, 1,00 eq) y K2CO3(3,47 g, 25,094 mmol, 5,00 eq) en acetona (40,00 ml), se añadió metil-4-bromobutanoato (1,82 g, 10,038 mmol, 2,00 eq) en porciones a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante una noche a 50 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con PE/EtOAc (5:1), proporcionando 4-[2-[(1s,4sl.)-4-([3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piridin-2-il]metoxi)ciclohexil]fenoxi]butanoato de metilo (1,65 g, 65,93 %) en forma de un aceite amarillo. CL-EM (IEN):m/z[M+H]+= 499.
A una solución agitada de 4-[2-[(1s,4s)-4-([3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piridin-2-il]metoxi)ciclohexil]fenoxi]butanoato de metilo (1,65 g, 3,309 mmol, 1,00 eq) en AcOH/MeOH (20,00 ml/180,00 ml), se añadió PtO2(375,72 mg, 1,655 mmol, 0,50 eq) en porciones a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 5 h a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno. La mezcla resultante se filtró, la torta de filtro se lavó con MeOH (3 x 100 ml). El filtrado se concentró a presión reducida. La mezcla se neutralizó a pH 7 con NaHCO3(ac.) saturado. La mezcla resultante se extrajo con CH2Cl2(3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 100 ml) y se secaron sobre Na2SO4anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM (IEN):m/z[M+H]+= 505,3.
A una solución agitada de 4-(2-((1S,4s)-4-((cis-3-((terc-butoxicarbonil)amino)piperidin-2-il)metoxi)ciclohexil)fenoxi)butanoato de metilo (1,65 g, 3,269 mmol, 1,00 eq) en THF/H2O (30,00 ml/30,00 ml) se añadió hidróxido de litio (391,52 mg, 16,347 mmol, 5,00 eq) en porciones a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se neutralizó a pH 7 con HCl (1 N). La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida inversa, proporcionando 4-(2-((1S,4s)-4-((cis-3-((terc-butoxicarbonil)amino)piperidin-2-il)metoxi)ciclohexil)fenoxi)butanoico (800 mg, 49,87 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN):m/z[M+H]+= 491,3.
A una solución agitada de ácido 4-(2-((1S,4s)-4-((cis-3-((terc-butoxicarbonil)amino)piperidin-2-il)metoxi)ciclohexil)fenoxi)butanoico (800,00 mg, 1,631 mmol, 1,00 eq) y HATU (1239,94 mg, 3,261 mmol, 2,00 eq) en acetonitrilo/DMF (80,00 ml/10,00 ml) se añadió DIPEA (632,20 mg, 4,892 mmol, 3,00 eq) en porciones a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida inversa, proporcionando racemato de ((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-oxo-3,10-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanaciclodecafan-5<3>-il)carbamato deterc-butilo (600 mg, 77.86 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN):m/z[M+H]+= 473,4.
A una solución agitada de ((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-oxo-3,10-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanaciclodecafan-5<3>-il)carbamato deterc-butilo (200,00 mg, 0,423 mmol, 1,00 eq) en DCM (6,00 ml), se añadió TFA (2,00 ml) en porciones a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se neutralizó a pH 7 con NaHCO3(ac.) saturado. La mezcla resultante se extrajo con CH2Cl2(3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 30 ml) y se secaron sobre Na2SO4anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM (IEN):m/z[M+H]+= 373,2.
A una solución agitada de (2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-5<3>-amino-3,10-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanaciclodecafan-6-ona (150,00 mg, 0,403 mmol, 1,00 eq) y TEA (81,49 mg, 0,805 mmol, 2,00 eq) en DCM (6,00 ml), se añadió MsCl (50,74 mg, 0,443 mmol, 1,10 eq) en porciones a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida inversa, proporcionando racemato del producto (60 mg, 33,07 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN):m/z[M+H]+= 451,2. El racemato (60 mg) se purificó mediante HPLC quiral, proporcionando 10,8 mgN-((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-oxo-3,10-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzena-2(1,4)ciclohexanaciclodecafan-5<3>-il)metanosulfonamida. CL-EM (IEN):m/z[M+H]+= 451,15; RMN de<1>H (300 MHz, metanol-d4): δ 7,20-6,99 (m, 2H), 6,92-6,88 (m, 1H), 6,85-6,78 (m, 1H), 4,68-4,47 (m, 2H), 4,26-4,13 (m, 1H), 4,07-3,62 (m, 4H), 3,58-3,43 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,84-2,69 (m, 1H), 2,61-2,42 (m, 4H), 2,21-1,97 (m, 3H), 1,94-1,79 (m, 3H), 1,69-1,29 (m, 6H).
Ejemplo 1.5
En un matraz de fondo redondo de 40 ml purgado y mantenido con atmósfera inerte de nitrógeno, se dispusoN-[2-([[(1s,4s)-4-(2-hidroxifenil)ciclohexil]oxi]metil)piridin-3-il]carbamato deterc-butilo (200,00 mg, 0,502 mmol, 1,00 eq), 5-bromopentanoato de metilo (587,37 mg, 3,011 mmol, 6 eq), K2CO3(416,17 mg, 3,011 mmol, 6 eq), acetona (50,00 ml). La solución resultante se agitó durante 1 (una) noche a 50 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con (EtOAc:PE = 4:1), proporcionando 240 mg (93,28 %) de 5-[2-[(1s,4s)-4-([3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piridin-2-il]metoxi)ciclohexil]fenoxi]pentanoato de metilo en forma de un aceite incoloro. CL-EM (IEN):m/zcalculada para C29H40N2O6[M+H]+= 513,3, [M+H]+hallada = 513,4.
En un matraz de fondo redondo de 100 ml purgado y mantenido con atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 5-[2-[(1s,4s)-4-([3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piridin-2-il]metoxi)ciclohexil]fenoxi]pentanoato de metilo (1,10 g, 2,146 mmol, 1,00 eq), MeOH (50,00 ml), AcOH (5,00 ml), PtO2(818,59 mg, 3,605 mmol, 1,68 eq). La solución resultante se agitó durante 4 h a 25°C. Los sólidos se retiraron por filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío. El valor de pH de la solución se ajustó a 8 con solución acuosa de NaHCO3. La solución resultante se extrajo con 4 x 50 ml de diclorometano y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La eliminación del disolvente dio 400 mg de 5-[2-[(1s,4s)-4-[[cis-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-2-il]metoxi]ciclohexil]fenoxi]pentanoato de metilo. Este producto en bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM (IEN):m/zcalculada para C29H46N2O6[M+H]+= 519,3, [M+H]+hallada = 519,4.
En un matraz de fondo redondo de 100 ml purgado y mantenido con atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso 5-[2-[(1s,4s)-4-[[cis-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-2-il]metoxi]ciclohexil]fenoxi]pentanoato de metilo (265,00 mg, 0,511 mmol, 1,00 eq), LiOH•H2O (107,20 mg, 2,554 mmol, 5,00 eq), H2O (10,00 ml), THF (25,00 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a 25 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa, proporcionando 260 mg (99,67 %) de 5-[2-[(1s,4s)-4-[[cis-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-2-il]metoxi]ciclohexil]fenoxi]pentanoato de litio en forma de un sólido. CL-EM (IEN):m/zcalculada para C28H44N2O6, [M+H]+= 505,3, [M+H]+hallada = 505,4.
En un matraz de fondo redondo de 100 ml purgado y mantenido con atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso 5-[2-[(1s,4s)-4-[cis-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-2-il]metoxi]ciclohexil]fenoxi]pentanoato de litio (250,00 mg, 0,490 mmol, 1,00 eq), HATU (279,25 mg, 0,734 mmol, 1,50 eq), DIPEA (148,63 mg, 1,469 mmol, 3,00 eq), DMF (10 ml), MeCN (20 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a 25 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante HPLC de fase inversa, proporcionando 210 mg (88,13 %) de ((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-oxo-3,11-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanacicloundecafan-5<3>-il)carbamato deterc-butilo en forma de un sólido. CL-EM (IEN):m/zcalculada para C28H42N2O5[M+H]+= 487,3, [M+H]+hallada = 487,3.
En un matraz de fondo redondo de 100 ml purgado y mantenido con atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso ((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-oxo-3,11-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanacicloundecafan-5<3>-il)carbamato deterc-butilo (racemato, 210,00 mg, 0,432 mmol, 1,00 eq), TFA (10,00 ml), DCM (30 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a 25 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El valor de pH de la solución se ajustó a 8 con NaHCO3(1 mol/l). La solución resultante se extrajo con 3 x 50 ml de diclorometano. Se obtuvieron 165 mg (98,92 %) of (2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-5<3>-amino-3,11-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanacicloundecafan-6-ona en forma de un sólido. CL-EM (IEN):m/zcalculada para C23H34N2O3[M+H]+= 387,3, [M+H]+hallada = 387,4.
En un matraz de fondo redondo de 50 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso (2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-5<3>-amino-3,11-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanacicloundecafan-6-ona (racemato, 100,00 mg, 0,259 mmol, 1,00 eq), DIPEA (78,54 mg, 0,776 mmol, 3 eq), MsCl (59,27 mg, 0,517 mmol, 2 eq), DCM (20,00 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a 25 °C. A continuación, la reacción se inactivó añadiendo 50 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 50 ml de diclorometano, y, a continuación, se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante columna de fase inversa (MeCN/H2O = 1:1, 0,05 % de NH3-H2O). A continuación, el producto racémico se purificó mediante HPLC quiral, proporcionando 50 mg (41,60 %) deN-((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-oxo-3,11-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanacicloundecafan-5<3>-il)metanosulfonamida en forma de un sólido. CL-EM (IEN):m/zcalculada para C24H36N2O5S [M+H]+= 465,2, [M+H]+hallada = 465,2; RMN de<1>H (300 MHz, CDCl3): δ 7,17 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 6,91-6,77 (m, 2H), 4,87 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,23-4,11 (m, 1H), 3,89-3,75 (m, 2H), 3,74-3,57 (m, 3H), 3,07 (s, 3H), 2,80-2,67 (m, 1H), 2,64-2,20 (m, 6H), 2,13-1,91 (m, 4H), 1,90-1,72 (m, 3H), 1,57-1,36 (m, 5H).
Ejemplo 1.6
A una suspensión en agitación de ((2R,3S)-2-((((1s,4S)-4-(2-hidroxifenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)carbamato deterc-butilo (8,03 g, 19,85 mmol) y carbonato potásico (8,23 g, 59,5 mmol) en THF (130 ml) a 0 °C, se añadió cloroformiato de bencilo (3,40 ml, 23,82 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Se añadió 1 eq más de cloroformiato de bencilo y la reacción se calentó a 50 °C durante 4 h, momento en el que la CL-EM indicó la finalización de la reacción. La mezcla se diluyó con EtOAc (300 ml), se lavó con agua (300 ml) y salmuera (300 ml) y la capa orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se concentró, proporcionando el producto en bruto que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (0-60 % de EtOAc en heptano), proporcionando (2R,3S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-((((1s,4S)-4-(2-hidroxifenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de bencilo (9,00 g, 16,71 mmol, 84 % de rendimiento) en forma de un sólido. (IEN):m/z[M-H]<->para C31H42N2O6= 537,4.
Se disolvió (2R,3S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-((((1s,4S)-4-(2-hidroxifenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato (8,96 g, 16,63 mmol) de bencilo en DMF (95 ml) y, a continuación, se añadieron 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (8,02 g, 22,45 mmol) y carbonato de potasio (3,10 g, 22,45 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, momento en el que la CL-EM indicó la finalización de la reacción. Se añadió agua (400 ml) a la mezcla de reacción y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 1200 ml).
Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO)4, se filtraron y se concentraron, proporcionando el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (0-60 % de EtOAc en heptano), proporcionando (2R,3S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-((((1s,4S)-4-(2-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)fenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de bencilo (8,40 g, 12,52 mmol, 75 % de rendimiento) en forma de un sólido. CL-EM (IEN):m/z[M-H]<->para C32H41F3N2O8S = 669,4.
A una mezcla de (2R,3S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-((((1s,4S)-4-(2-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)fenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de bencilo (1,90 g, 2,83 mmol), viniltrifluoroborato de potasio (0,46 g, 3,40 mmol) y complejo de diclorometano y 1,1'-bis(difenilfosfin)ferrocendicloro-paladio (II) (1,85 g, 2,27 mmol) enn-propanol seco (35 ml), se añadió trietilamina (0,40 ml, 2,83 mmol) y el sistema se vació y se purgó con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 90 °C durante 2 h, momento en el que la CL-EM indicó la finalización de la reacción. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite<®>y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (0-60 % de EtOAc en heptano), proporcionando (2R,3S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-((((1s,4S)-4-(2-vinilfenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de bencilo (1,08 g, 1,97 mmol, 70 % de rendimiento) en forma de un sólido. CL-EM (IEN):m/z[M-H]<->para C33H44N2O5= 547,4.
A una solución de (2R,3S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-((((1s,4S)-4-(2-vinilfenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de bencilo (0,82 g, 1,50 mmol) en THF (8 ml), acetona (8 ml) y agua (1,5 ml), se añadió NMO (0,21 g, 1,80 mmol) y tetróxido de osmio (0,12 ml, 0,015 mmol). Después de 3 h, el análisis por CL-EM mostró la conversión completa en el tiol. La reacción se inactivó con NaHSO3sólido y se diluyó con EtOAc (8 ml), se secó con MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El diol resultante se disolvió en THF (8 ml) y agua (4 ml) y, a continuación, se trató directamente con peryodato sódico (0,37 g, 1,71 mmol) y se dejó agitar la reacción durante 1 h, momento en el que la CL-EM confirmó la conversión completa al aldehído deseado. La reacción se diluyó con H2O (4 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida, proporcionando (2R,3S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-((((1s,4S)-4-(2-formylfenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de bencilo (0,69 g, 1,25 mmol, 83 % de rendimiento) en forma de un sólido. CL-EM (IEN):m/z[M-H]-para C32H42N2O6= 549,4.
Se disolvieron (2R,3S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-((((1s,4S)-4-(2-formilfenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de bencilo (1,40 g, 2,54 mmol) y bromuro de (2-(benciloxi)-2-oxoetil)trifenilfosfonio (2,50 g, 5,08 mmol) en DCM (15 ml). A continuación, se añadió 1,1,3,3-tetrametilguanidina (0,96 ml, 7,63 mmol) y la reacción se dejó agitar durante 5 h a temperatura ambiente. La CL-EM indicó que la reacción se había completado. La reacción se inactivó con solución acuosa saturada de NH4Cl (35 ml) y se separaron las fases. La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 45 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice (0-60 % de EtOAc en heptano) proporcionó (2R,3S)-2-((((1s,4S)-4-(2-((E)-3-(benciloxi)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenil)ciclohexil)oxi)metil)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)piperidin-1-carboxilato de bencilo (1,27 g, 1,86 mmol, 73 % de rendimiento) en forma de un sólido. La CL-EM indicó una proporción de 98:2 entre los isómerosEyZ. CL-EM (IEN):m/z[M-Boc+2H]<+>for C41H50N2O7= 583.4.
Se disolvió (2R,3S)-2-((((1s,4S)-4-(2-((E)-3-(benciloxi)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenil)ciclohexil)oxi)metil)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)piperidin-1-carboxilato de bencilo (1.26 g, 1,85 mmol) en etanol (22 ml). Luego se añadió hidróxido de paladio sobre carbono (20 % en peso, 0,19 g, 0,28 mmol) seguido de formiato de amonio (0,58 g, 9,23 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 30 minutos, momento en el que la CL-EM indicó la finalización de la reacción. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite<®>y se concentró al vacío, proporcionando el producto en bruto que se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice (0-40 % de MeOH en DCM), obteniéndose ácido 3-(2-((1S,4s)-4-(((2R,3S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)piperidin-2-il)metoxi)ciclohexil)fenil)propanoico (0,58 g, 1,26 mmol, 68 % de rendimiento) en forma de un sólido. CL-EM (IEN):m/z[M+H]<+>para C26H40N2O5= 461,4.
A una mezcla agitada de ácido 3-(2-((1S,4s)-4-(((2R,3S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)piperidin-2-il)metoxi)ciclohexil)fenil)propanoico (0,037 g, 0,08 mmol) en MeCN (220 ml), se añadieron HATU (0,046 g, 0,12 mmol) y DIPEA (0,028 ml, 0,16 mmol). La reacción se dejó en agitación durante 2 h, momento en el que la CL-EM indicó una formación del ~40 % del monómero deseado, siendo el resto producto dimérico y algunas trazas de impurezas. Se inactivó el exceso de DIPEA con unas gotas de HCl 1 M. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el material en bruto se purificó mediante HPLC prep. de Gilson (10-95 % de acetonitrilo en (0,2 % de NH4OH en H2O)), proporcionando ((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-oxo-3-oxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-5<3>-il)carbamato deterc-butilo (0,0068 g, 0,015 mmol, 19 % de rendimiento) en forma de un sólido tras la liofilización. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,31 (d a, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,16 (td, 1H), 7,11-7,02 (m, 2H), 4,52-4,42 (m, 1H), 4,41-4,31 (m, 1H), 4,16 (dd aparente, 1H), 3,92-3,76 (m, 2H), 3,54 (d, 1H), 3,30-3,22 (m, 1H), 2,86-2,68 (m, 3H), 2,66-2,54 (m, 1H), 2,49-2,40 (m, 1H), 2,15-2,00 (m, 1H), 1,96-1,71 (m, 3H), 1,69-1,60 (m, 1H), 1,60-1,44 (m, 4H), 1,43-1,24 (m, 12H); CL-EM (IEN):m/z[M+H]+para C26H38N2O4= 443,4.
A una mezcla agitada de ((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-oxo-3-oxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-5<3>-il)carbamatoterc-butilo (0,028 g, 0,063 mmol) en DCM (1,60 ml), se añadió TFA (0,32 ml). La reacción se dejó agitar durante 45 min, momento en el que la CL-EM indicó la finalización de la reacción. La reacción se inactivó con solución saturada de NaHCO3hasta alcanzar un pH neutro. La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 20 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida, proporcionando (2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-5<3>-amino-3-oxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-6-ona (0,019 g, 0,055 mmol, 88 % de rendimiento) en forma de un sólido. CL-EM (IEN):m/z[M+H]<+>para C21H30N2O2= 343,3.
A una mezcla agitada de (2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-5<3>-amino-3-oxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-6-ona (0,016 g, 0,047 mmol) en DCM (2,6 ml), se añadieron DIPEA (0,041 ml, 0,23 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (10,92 µl, 0,14 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, momento en el que la CL-EM indicó la finalización de la reacción. La reacción se inactivó con agua (1 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 5 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida, obteniéndose el producto en bruto que se purificó sobre HPLC prep de Gilson. (10-95 % de acetonitrilo en (0,2 % de NH4OH en H2O)), proporcionandoN-((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-oxo-3-oxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-5<3>-il)metanosulfonamida (0,0123 g, 0,029 mmol, 63 % de rendimiento) en forma de un sólido tras la liofilización. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,45 (d a, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,18-7,11 (m, 1H), 7,11-7,01 (m, 2H), 4,41-4,28 (m, 2H), 4,20-4,08 (m, 1H), 3,86-3,80 (m, 1H), 3,80-3,70 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,87-2,65 (m, 4H), 2,49-2,38 (m, 2H), 2,24-2,13 (m, 1H), 2,12-1,97 (m, 1H), 1,92-1,77 (m, 2H), 1,71-1,60 (m, 2H), 1,59-1,50 (m, 2H), 1,50-1,30 (m, 4H); CL-EM (IEN):m/z[M+H]<+>para C22H32N2O4S = 421,3. Ambos enantiómeros del racemato se obtuvieron en >99 % ee por separación de SFC quiral.
Esquema 2
Ejemplo 1.7
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, se añadieron 6-[2-(benciloxi)fenil]oxan-3-ona (1,478 g, 5,235 mmol, 1 eq) y THF (15 ml) y L-selectrida (15,7 ml, 15,700 mmol, 3 eq) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron H2O (9,43 mg, 0,523 mmol, 0,1 eq) y EtOH (4,82 mg, 0,105 mmol, 0,02 eq). La mezcla resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno, a continuación, se añadió H2O2(30 %) (2 ml, 85,845 mmol, 16,4 eq). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se lavó con 2 × 100 ml de agua. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con PE/EtOAc (4:1), proporcionando 6-[2-(benciloxi)fenil]oxan-3-ol (960 mg, 64,5 %) en forma de un aceite amarillo claro. CL-EM (IEN):m/z[M+H]+= 285,25; RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,49-7,28 (m, 6H), 7,27-7,17 (m, 1H), 7,03 (dd, J = 1,1, 8,4 Hz, 1H), 6,99-6,90 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,70-4,53 (m, 2H), 3,93-3,85 (m, 1H), 3,67-3,59 (m, 2H), 1,80-1,59 (m, 4H).
Se agitó una mezcla de 6-[2-(benciloxi)fenil]oxan-3-ol (0,96 g, 3,376 mmol, 1 eq) y NaH (0,68 g, 17,002 mmol, 5,04 eq, 60%) en THF (15 ml) durante 1 h a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. A la mezcla anterior, se añadió 3-bromo-2-(bromometil)piridina (1,03 g, 4,085 mmol, 1,21 eq) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 5 h más a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La reacción se inactivó mediante la adición de agua (10 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se diluyó con agua (20 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml) y se secaron sobre Na2SO4anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluido con PE/EtOAc (3:1). La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto se purificó mediante HPLC quiral prep., proporcionando 2-([[(3S,6S)-6-[2-(benzoiloxi)fenil]oxan-3-il]oxi]metil)-3-bromopiridina (460 mg, 30 %) en forma de un aceite amarillo claro, y 2-([[(3R,6R)-6-[2-(benzoiloxi)fenil]oxan-3-il]oxi]metil)-3-bromopiridina (464 mg, 30,3 %) en forma de un aceite amarillo claro. CL-EM (IEN):m/z[M+H]+= 475,3.
A una solución de 2-([[(3R,6R)-6-[2-(benciloxi)fenil]oxan-3-il]oxi]metil)-3-bromopiridina (520 mg, 1,144 mmol, 1,00 eq) y carbamato deterc-butilo (268 mg, 2,289 mmol, 2 eq) en dioxano (5 ml), se añadió Cs2CO3(1,12 g, 3,433 mmol, 3 eq), Pd2(dba)3•CHCl3(118 mg, 0,114 mmol, 0,1 eq) y XantPhos (132 mg, 0,229 mmol, 0,2 eq). Después de agitar durante 1 h a 100 °C en una atmósfera de nitrógeno, la mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por CCF Prep., se eluyó con PE/EtOAc (10:1), proporcionandoN-[2-([[(3R,6R)-6-[2-(benciloxi)fenil]oxan-3-il]oxi]metil)piridin-3-il]carbamato deterc-butilo (500 mg, 89,1 %) en forma de un aceite amarillo claro. CL-EM (IEN):m/z[M+H]+= 491,3. El enantiómero correspondiente se preparó usando el mismo método, proporcionandoN-[2-([[(3S,6S)-6-[2-(benciloxi)fenil]oxan-3-il]oxi]metil)piridin-3-il]carbamato deterc-butilo (500 mg, 84,2 %) en forma de un sólido.
A una mezcla agitada deN-[2-([[(3R,6R)-6-[2-(benciloxi)fenil]oxan-3-il]oxi]metil)piridin-3-il]carbamato deterc-butilo (706 mg, 1,439 mmol, 1 eq) y Pd/C (153 mg) en MeOH (10 ml) a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno. Los sólidos precipitados se recogieron por filtración y se lavaron con MeOH (3 x 3 ml). La mezcla resultante se concentró a presión reducida, proporcionandoN-[2-([[(3R,6R)-6-(2-hidroxifenil)oxan-3-il]oxi]metil)piridin-3-il]carbamato deterc-butilo (467 mg, 66,2 %) en forma de un sólido. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,36 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,21 (dd, J = 1,5, 4,7 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 4,7, 8,3 Hz, 1H), 7,29-7,23 (m, 1H), 7,08-7,00 (m, 1H), 6,75 (t, J = 7,6, 7,6 Hz, 2H), 4,86-4,74 (m, 2H), 4,60 (dd, J = 2,8, 10,2 Hz, 1H), 4,12-4,05 (m, 1H), 3,65-3,58 (m, 1H), 3,56 (s, 1H), 2,02 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 1,81 (t, J = 14,3, 14,3 Hz, 1H), 1,72-1,60 (m, 2H), 1,37 (d, J = 1,0 Hz, 9H). El enantiómero correspondiente se preparó usando el mismo método, proporcionandoN-[2-([[(3S,6S)-6-(2-hidroxifenil)oxan-3-il]oxi]metil)piridin-3-il]carbamato deterc-butilo (446 mg, 64,1 %) en forma de aceite amarillo claro.
Se añadió gota a gota bromoacetato de etilo (279 mg, 1,671 mmol, 1,5 eq) gota a gota a una mezcla deN-[2-([[(3R,6R)-6-(2-hidroxifenil)oxan-3-il]oxi]metil)piridin-3-il]carbamato deterc-butilo (446 mg, 1,114 mmol, 1 eq) y K2CO3(770 mg, 5,568 mmol, 5 eq) en acetona (8 ml) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 12 h a 50 °C. Los sólidos se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante CCF prep (PE/EtOAc = 3:1), proporcionando 2-[2-[(2R,5R)-5-([3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piridin-2-il]metoxi)oxan-2-il]fenoxi]acetato de etilo (461 mg, 85,1 %) en forma de un aceite amarillo claro. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,63 (s, 1H), 8,21 (dd, J = 1,5, 4,7 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,36 (ddd, J = 3,2, 7,9, 12,9 Hz, 2H), 7,23-7,14 (m, 1H), 6,98-6,90 (m, 1H), 6,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,88-4,74 (m, 4H), 4,69 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 4,15 (c, J = 7,1 Hz, 3H), 3,63 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,57 (s, 1H), 2,03 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 1,81 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 1,61 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H); CL-EM (IEN):m/z[M+H]+= 487,3. El enantiómero correspondiente se preparó usando el mismo método, proporcionando 2-[2-[(2S,5S)-5-([3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piridin-2-il]metoxi)oxan-2-il]fenoxi]acetato de etilo (490 mg, 86,4 %) en forma de un aceite amarillo claro.
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se dispuso 2-[2-[(2R,5R)-5-([3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piridin-2-il]metoxi)oxan-2-il]fenoxi]acetato de etilo (461 mg, 0,947 mmol, 1 eq), AcOH (1 ml), MeOH (9 ml) y PtO2(108 mg, 0,474 mmol, 0,5 eq) en atmósfera de H2. La solución resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Los sólidos se retiraron por filtración. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se diluyó con 20 ml de NaHCO3en saturación. La solución resultante se extrajo con 3 x 30 ml de DCM. La fase orgánica combinada se lavó con 30 ml de salmuera. Se secó sobre Na2SO4anhidro y se concentró. Esto dio como resultado 2-[2-[(2R,5R)-5-([3[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-2-il]metoxi)oxan-2-il]fenoxi]acetato de etilo (390 mg, 83,6 %) en forma de un aceite amarillo verdoso. CL-EM (IEN):m/z[M+H]+= 493,4, El enantiómero correspondiente se preparó usando el mismo método, proporcionando 2-[2-[(2S,5S)-5-([3-[(terc-butoxicarbonil)amino] piperidin-2-il]metoxi)oxan-2-il]fenoxi]acetato de etilo (407 mg, 81,9 %) en forma de un aceite amarillo verdoso.
La mezcla de 2-[2-[(2R,5R)-5-([3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-2-il]metoxi)oxan-2-il]fenoxi]acetato de etilo (390 mg, 0,792 mmol, 1 eq) y LiOH-H2O (95 mg, 3,959 mmol, 5 eq) en MeOH (1 ml)/THF (2 ml)/H2O (1 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de aire durante 3 h. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante HPLC prep., proporcionando 2-(2-((2R,5R)-5-((3-((terc-butoxicarbonil)amino)piperidin-2-il)metoxi)tetrahidro-2H-piran-2-il)fenoxi)acetato de litio (167 mg, 45,4 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN):m/z[M+H]+= 465,1. El enantiómero correspondiente se preparó usando el mismo método, proporcionando 2-(2-((2S,5,S)-5-((3-((terc-butoxicarbonil)amino)piperidin-2-il)metoxi)tetrahidro-2H-piran-2-il)fenoxi)acetato de litio (160 mg, 42,4 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN):m/z[M+H]+= 465,2.
A la mezcla de 2-(2-((2R,5R)-5-((3-((terc-butoxicarbonil)amino)piperidin-2-il)metoxi)tetrahidro-2H-piran-2-il)fenoxi)acetato de litio (31 mg, 0,0668 mmol, 1 eq) y HATU (39 mg, 0,100 mmol, 1,5 eq) a temperatura ambiente en DMF (3 ml), MeCN (15 ml), se añadió DIEA (17 mg, 0,133 mmol, 2 eq) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se concentró a presión reducida para obtener el producto en bruto que se utilizó en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional.
El enantiómero correspondiente se preparó utilizando el mismo método, proporcionando el producto en bruto que se utilizó en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional.
A una solución agitada deN-[(1R,19R)-10-oxo-8,18,21-trioxa-11-azatetraciclo[17.2.2.0^[2,7].0^[11,16]]tricosa-2,4,6-trien-15-il]carbamato deterc-butilo en DCM (1 ml) se añadió TFA (0,30 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El producto en bruto (mg) se purificó mediante HPLC prep., proporcionando (1R,19R)-15-amino-8,18,21-trioxa-11-azatetraciclo[17.2.2.0^[2,7].0^[11,16]]tricosa-2,4,6-trien-10-ona (60 mg, 44,2 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN):m/z[M+H]+= 347,1. El enantiómero correspondiente se preparó usando el mismo método, proporcionando (1S,19S)-15-amino-8,18,21-trioxa-11-azatetraciclo[17.2.2.0^[2,7].0^[11,16]]tricosa-2,4,6-trien-10-ona (54,5 mg, 43,9 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN):m/z[M+H]+= 347,1.
Se añadió MsCl (60 mg, 0,520 mmol, 3 eq) a una solución de (1R,19R)-15-amino-8,18,21-trioxa-11-azatetraciclo[17.2.2.0^[2,7].0^[11,16]]tricosa-2,4,6-trien-10-ona (60 mg, 0,173 mmol, 1 eq) y DIPEA (112 mg, 0,866 mmol, 5 eq) en DCM (10 ml) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La reacción se concentró en un residuo, dando 65 mg de producto en bruto que se purificó mediante HPLC prep. quiral, proporcionando 10,2 mg ofN-((2<2>R,2<5>R,5<2>R,5<3>S)-6-oxo-2<3>,2<4>,2<5>,2<6>-tetrahidro-2<2>H-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-2(2,5)-prana-1(1,2)-bencenaciclooctafano-5<3>-il)metanosulfonamida en forma de un sólido. CL-EM (IEN):m/z[M+H]+= 425,1. El enantiómero correspondiente se preparó usando el mismo método, proporcionando 6,8 mg deN-((2<2>S,2<5>S,5<2>R,5<3>S)-6-oxo-2<3>,2<4>,2<S,>2<6>-tetrahidro-2<2>H-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-2(2,5)-pirana-1(1,2) bencenaciclooctafano-5<3>-il)metanosulfonamida en forma de un sólido.
Ejemplo 1.8
A una mezcla agitada de ácido (2R,3R)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-hidroxipirrolidin-2-carboxílico (20,0 g, 86.487 mmol, 1,00 eq) y K2CO3(19,12 g, 138,380 mmol, 1,6 eq) en DMF (300 ml), se añadió MeI (14,85 g, 104,65 mmol, 1,21 eq). La mezcla resultante se agitó durante 2 h a 90 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. La mezcla resultante se diluyó con agua y luego se extrajo con EtOAc. Las capas combinadas orgánicas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. Esto produjo 2-metil (2R,3R)-3-hidroxipirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-(terc-butilo) (21 g, 99,00 %) en forma de un aceite incoloro. CL-EM (IEN):m/z[M+H]+= 246; RMN de<1>H (400 MHz, CDCl3): δ 4,45 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 47,6 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,71-3,46 (m, 2H), 2,14 (ddd, J = 13,7, 9,0, 4,9 Hz, 1H), 1,92 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 1,46 (d, J = 22,4 Hz, 9H).
Una mezcla de 2-metil (2R,3R)-3-hidroxipirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-(terc-butilo) (21 g, 85.618 mmol, 1,00 eq) y HCl (gas) (4 N) en 1,4-dioxano (300,0 ml) se agitó durante 4 h a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. Los sólidos precipitados se recogieron por filtración y se lavaron con éter etílico. Se obtuvo clorhidrato de (2R,3R)-3-hidroxipirrolidin-2-carboxilato de metilo (14,4 g, 92,60 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN):m/z[M+H]+= 146.
A una solución agitada de clorhidrato de (2R,3R)-3-hidroxipirrolidin-2-carboxilato de metilo (14,40 g, 79,286 mmol, 1,00 eq) y DIEA (25.62 g, 198,216 mmol, 2,50 eq.) en DCM (300,00 ml) se añadieron carbonato de bencilo y 2,5-dioxopirrolidin-1-ilo (19,76 g, 79,286 mmol, 1,00 eq) en porciones a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con diclorometano (300 ml). La mezcla resultante se lavó con HCl 2 N (acuoso) (500 ml x 3). Las capas orgánicas resultantes se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con PE/EtOAc (2:3), proporcionando 2-metil(2R,3R)-3-hidroxipirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-bencilo (18 g, 81,29 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN):m/z[M+H]+= 280; RMN de<1>H (400 MHz, CDCl3) δ 7,45-7,21 (m, 5H), 5,31-4,96 (m, 2H), 4,54-4,24 (m, 2H), 3,88-3,53 (m, 5H), 2,66 (s, 1H), 2,11 (dd, J = 13,8, 4,6 Hz, 1H), 1,95 (dtt, J = 13,7, 6,7, 3,6 Hz, 1H).
A una solución agitada de 2-metil(2R,3R)-3-hidroxipirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-bencilo (18,00 g, 64,449 mmol, 1,00 eq) y bromuro de bencilo (16,53 g, 96,673 mmol, 1,5 eq) en DCM (360,00 ml), se añadió Ag2O (44,81 g, 193,346 mmol, 3 eq) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días con papel de aluminio para tapar la luz. La mezcla resultante se filtró, la torta de filtro se lavó con DCM. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con PE/EtOAc (5:1), proporcionando 2-metil(2R,3R)-3-(benzoiloxi)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-bencilo (17,2 g, 72,24 %) en forma de un aceite incoloro. CL-EM (IEN):m/z[M+H]+= 370; RMN de<1>H (400 MHz, CDCl3): δ 7,36 (dc, J = 16,0, 8,4, 7,1 Hz, 10H), 5,36-4,95 (m, 2H), 4,83-4,42 (m, 3H), 4,18 (c, J = 3,9 Hz, 1H), 3,89-3,56 (m, 5H), 2,10 (dc, J=8,1, 4,1 Hz, 2H).
A una solución agitada de 2-metil(2R,3R)-3-(benzoiloxi)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-bencilo (17,20 g, 46,560 mmol, 1,00 eq) en THF (400,00 ml), se añadieron NaBH4(17,61 g, 465,598 mmol, 10,00 eq) y LiCl (19,74 g, 465,598 mmol, 10,00 eq) en porciones a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 2 días a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se dejó enfriar hasta 0 °C. La reacción se inactivó mediante la adición de NH4Cl (ac.) saturado a 0 °C. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc. Las capas combinadas orgánicas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con PE/EtOAc (1:2), proporcionando (2S,3R)-3-(benzoiloxi)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo (15 g, 94,36 %) en forma de un aceite incoloro. CL-EM (IEN):m/z[M+H]+= 342; RMN de<1>H (400 MHz, CDCl3): δ 7,36 (dd, J = 13,7, 6,5 Hz, 10H), 5,28-5,04 (m, 2H), 4,71-4,41 (m, 2H), 4,13 (c, J = 6,4; 5,8 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 27,1 Hz, 1H), 3,80-3,43 (m, 5H), 2,04 (ddd, J = 11,3, 7,1, 3,5 Hz, 2H).
A una solución agitada de (COCl)2(6,69 g, 52,723 mmol, 1,20 eq) en DCM (300,00 ml), se añadió una solución de DMSO (8,24 g, 105,446 mmol, 2,40 eq) en DCM (50,00 ml) gota a gota a -78 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 1,5 h. Se añadió gota a gota una solución de (2S,3R)-3-(benciloxi)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo (15,00 g, 43,936 mmol, 1,00 eq) en DCM (50,00 ml). La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h, luego se añadió gota a gota TEA (22,23 g, 219,679 mmol, 5,00 eq). La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 hora y se dejó que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente. La reacción se inactivó mediante la adición de agua. La mezcla resultante se extrajo con CH2Cl2. Las capas combinadas orgánicas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con hexano/EtOAc (3:1), proporcionando (2R,3R)-3-(benciloxi)-2-formilpirrolidin-1-carboxilato de bencilo (13,8 g, 80,71 %) en forma de un aceite incoloro. CL-EM (IEN):m/z[M+H]+= 340; RMN de<1>H (400 MHz, CDCl3): δ 9,60 (d, J = 41,5 Hz, 1H), 7,45-7,29 (m, 10H), 5,26-5,06 (m, 2H), 4,71-4,33 (m, 3H), 4,23 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 3,71 (ddt, J = 14,9, 10,1, 5,4 Hz, 2H), 2,14 (dt, J = 12,7, 4,4 Hz, 1H), 1,91 (dcd, J = 13,6, 8,8, 4,7 Hz, 1H).
A la solución agitada de (1s,4s)-4-[2-(benzoiloxi)fenil]ciclohexan-1-ol (8,00 g, 28,330 mmol, 1,00 eq) en DCM (150,00 ml), se añadieronterc-butildimetilclorosilano (4,70 g, 31,163 mmol, 1,1 eq) e imidazol (3,86 g, 56,661 mmol, 2,00 eq). La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se controló mediante CCF. La mezcla resultante se diluyó con agua (100 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 100 ml) y se secaron sobre Na2SO4anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con PE a (((1s,4s)-4-(2-(benciloxi)fenil)ciclohexil)oxi)(terc-butil)dimetilsilano (10 g, 88,99 %) en forma de un sólido. RMN de<1>H (400 MHz, CDCl3): δ 7,51-7,39 (m, 4H), 7,39-7,29 (m, 2H), 7,22-7,13 (m, 1H), 7,00 (tc, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 6,94 (dc, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 5,13 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 4,10 (c, J = 3,0 Hz, 1H), 3,11 (tt, J = 12,1; 3,3 Hz, 1H), 1,95 (cd, J = 12,8, 6,0 Hz, 2H), 1,86-1,76 (m, 2H), 1,69-1,57 (m, 4H), 1,00-0,93 (m, 9H), 0,11-0,08 (m, 6H).
Al (2R,3R)-3-(benciloxi)-2-formilpirrolidin-1-carboxilato de bencilo (14,00 g, 41,236 mmol, 1,20 eq) secado a alto vacío durante una hora, se añadió a continuación una solución de (((1s,4s)-4-(2-(benciloxi)fenil)ciclohexil)oxi)(terc-butil)dimetilsilano (13,63 g, 34,363 mmol, 1,00 eq) en DCM seco (200,00 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió a continuación a -78 °C con agitación bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota una solución de TMSOTf (7,64 g, 34,363 mmol, 1,00 eq) en DCM seco (20,00 ml) a -78 °C, y, a continuación, se añadió gota a gota una solución de Et3SiH (7,19 g, 61,854 mmol, 1,80 eq) en DCM (1,00 ml). La reacción se agitó a continuación durante 0,5 h a -78 °C y 0,5 h más a temperatura ambiente. La reacción se inactivó con solución saturada de NaHCO3(ac.), la mezcla resultante se extrajo con CH2Cl2. Las capas combinadas orgánicas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con PE/EtOAc (8:1), proporcionando (2S,3R)-3-(benzoiloxi)-2-((((1s,4R)-4-(2-(benciloxi)fenil)ciclohexil)oxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo (15 g, 72,06 %) en forma de un aceite incoloro. CL-EM (IEN):m/z[M+H]+= 606; RMN de<1>H (400 MHz, CDCl3) δ 7,53-7,27 (m, 15H), 7,25-7,15 (m, 2H), 7,05-6,92 (m, 2H), 5,35-5,06 (m, 4H), 4,74-4,50 (m, 2H), 4,26-4,11 (m, 2H), 3,81-3,23 (m, 5H), 3,12 (tdt, J = 11,3, 7,6, 4,1 Hz, 1H), 2,32-2,14 (m, 1H), 2,08-1,89 (m, 2H), 1,87-1,35 (m, 7H).
A una solución agitada de (2S,3R)-3-(benzoiloxi)-2-((((1s,4R)-4-(2-(benciloxi)fenil)ciclohexil)oxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo (15,00 g, 24,762 mmol, 1,00 eq) eni-PrOH (400,00 ml), se añadió HCl (12,38 ml, 49,524 mmol, 2,00 eq, 4 N eni-PrOH) y Pd(OH)2/C (3,48 g, 4,952 mmol, 0,20 eq, 20 %). La mezcla resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno. La mezcla resultante se filtró, la torta de filtro se lavó coni-PrOH. El filtrado se concentró a presión reducida. Se añadió agua (200 ml) y el producto se liofilizó, proporcionando (2S,3R)-2-((((1s,4R)-4-(2-hidroxifenil)ciclohexil)oxi)metil)pirrolidin-3-ol (8 g, 98,55 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN):m/zcalculada para C17H25NO3[M+H]+= 292,19, hallada 292,2.
Se añadió NaBH(OAc)3(4,80 g, 22,650 mmol, 3,00 eq) a la mezcla de (2S,3R)-2-((((1s,4R)-4-(2-hidroxifenil)ciclohexil)oxi)metil)pirrolidin-3-ol (2,20 g, 7,550 mmol, 1,00 eq) y benzaldehído (1,60 g, 15,100 mmol, 2,00 eq) en DCM (30,00 ml), la mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La reacción se inactivó con MeOH a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con PE/EtOAc (1:2), proporcionando (2S,3R)-1-bencil-2-((((1s,4R)-4-(2-hidroxifenil)ciclohexil)oxi)metil)pirrolidin-3-ol (2,4 g, 83,32 %) en forma de un aceite amarillo. CL-EM (IEN):m/zcalculada para [M+H]+= 382,24, hallada = 382,2; RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,16 (s, 1H), 7,42-7,16 (m, 5H), 7,01-6,83 (m, 2H), 6,74 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H), 6,61 (td, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,90 (ddd, J = 6,9, 4,0, 2,1 Hz, 1H), 3,57 (s, 1H), 3,47 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,39 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 2,71 (ddd, J = 9,0, 7,6, 1,8 Hz, 1H), 2,59 (td, J = 5,6, 3,5 Hz, 1H), 2,40 (ddd, J = 10,5, 8,7, 6,8 Hz, 1H), 2,00-1,89 (m, 2H), 1,89-1,78 (m, 1H), 1,72-1,37 (m, 7H).
A una mezcla agitada de (2S,3R)-1-bencil-2-((((1s,4R)-4-(2-hidroxifenil)ciclohexil)oxi)metil)pirrolidin-3-ol (8 g, 20,969 mmol, 1,00 eq) y K3PO4(8,90 g, 41,938 mmol, 2,00 eq) en ACN (200,00 ml), se añadió 2-bromoacetato de bencilo (7,21 g, 31,453 mmol, 1,50 eq). La mezcla resultante se agitó durante 3 h a 50 °C. La CL-EM mostró una conversión superior al 90 %. El sólido se retiró por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con PE/EtOAc (de 4:1 a 3:2), proporcionando 2-(2-((1R,4s)-4-(((2S,3R)-1-bencil-3-hidroxipirrolidin-2-il)metoxi)ciclohexil)fenoxi)acetato de bencilo (7,8 g, 70,23 %) en forma de un aceite amarillo. CL-EM (IEN):m/z[M+H]+= 530.
A una solución agitada de 2-(2-((1R,4s)-4-(((2S,3R)-1-bencil-3-hidroxipirrolidin-2-il)metoxi)ciclohexil)fenoxi)acetato de bencilo (7,80 g, 14,726 mmol, 1,00 eq) yterc-butilN-metanosulfonilcarbamato (5,75 g, 29,452 mmol, 2,00 eq) y PPh3(7,72 g, 29,452 mmol, 2,00 eq) en THF (40,00 ml), se añadió DIAD (5,96 g, 29,452 mmol, 2,00 eq) gota a gota a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con PE/EtOAc (2:1), proporcionando 2-(2-((1S,4s)-4-(((2R,3S)-1-bencil-3-(N-(terc-butoxicarbonil)metanosulfonamido)pirrolidin-2-il)metoxi)ciclohexil)fenoxi)acetato de bencilo (4.8 g, 46,11 %) en forma de un aceite amarillo. CL-EM (IEN):m/z[M+H]+= 707,4; RMN de<1>H (400 MHz, CDCl3): δ 7,43-7,21 (m, 10H), 7,14-7,05 (m, 2H), 6,87 (td, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 5,06-4,88 (m, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,40-4,29 (m, 1H), 3,75-3,65 (m, 1H), 3,61 (s, 1H), 3,59-3,53 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,13-2,97 (m, 4H), 2,55 (dt, J = 18,1, 9,6 Hz, 1H), 2,27-2,10 (m, 1H), 2,10-1,91 (m, 3H), 1,81-1,66 (m, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,45-1,49 (m, 2H).
A una solución agitada de 2-(2-((1S,4s)-4-(((2R,3S)-1-bencil-3-(N-(terc-butoxicarbonil)metanosulfonamido)pirrolidin-2-il)metoxi)ciclohexil)fenoxi)acetato de bencilo (1,13 g, 1,599 mmol, 1,00 eq) eni-PrOH (150,00 ml) a temperatura ambiente, se añadió Pd(OH)2/C (594,88 mg, 0,847 mmol, 0,53 eq, 20 %). La mezcla resultante se agitó durante 6 h a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno. La mezcla resultante se filtró, la torta de filtro se lavó con MeOH (3 x 50 ml). El filtrado se concentró a presión reducida y mediante liofilización, proporcionando ácido 2-(2-((1S,4s)-4-(((2R,3S)-3-(N-(terc-butoxicarbonil) metanosulfonamido)pirrolidin-2-il)metoxi)ciclohexil)fenoxi)acético (607 mg, 72,10 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN):m/z[M+H]+= 527.
A una solución agitada de ácido 2-(2-((1S,4s)-4-(((2R,3S)-3-(N-(terc-butoxicarbonil) metanosulfonamido)pirrolidin-2-il)metoxi)ciclohexil)fenoxi)acético (100,00 mg, 0,190 mmol, 1,00 eq) y DIPEA (73,62 mg, 0,570 mmol, 3 eq) en MeCN (80 ml), se añadió HATU (108,30 mg, 0,285 mmol, 1,5 eq) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida inversa, proporcionando (metilsulfonil)((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-oxo-3,8-dioxa-5(2,1)-pirrolidin-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-5<3>-il)carbamato deterc-butilo (29,9 mg, 31,00 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN):m/z[M+H]+= 509; RMN de<1>H (400 MHz, CDCl3): δ 7,19 (dt, 1H), 7,09 (dd, 1H), 6,91 (dt, 1H), 6,79 (dd, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,73-4,59 (m, 2H), 4,40-4,24 (m, 2H), 4,14 (dd, 1H), 3,70 (s, 1H), 3,58 (dt, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,42-3,28 (m, 4H), 3,21 (dd, 1H), 2,69-2,49 (m, 2 H), 2,32 (dt, 1H), 2,21-2,07 (m, 2H), 1,89 (d, 1H), 1,50 (s, 9H) 1,25 - 1,49 (m, 2H).
A una solución agitada de (metilsulfonil)((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-oxo-3,8-dioxa-5(2,1)-pirrolidin-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-5<3>-il)carbamato deterc-butilo (217,00 mg, 0,427 mmol, 1,00 eq) and TFA (2,00 ml, 26,926 mmol, 63,11 eq) en DCM (4 ml) se agitó durante 1 h a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El producto en bruto (150 mg) se purificó mediante HPLC prep., proporcionandoN-((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-oxo-3,8-dioxa-5(2,1)-pirrolidin-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-5<3>-il)metanosulfonamida (90 mg, 51,64 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN):m/z[M+H]+= 409; RMN de<1>H (400 MHz, metanol-d4): δ 7,18 (dt, 1H), 7,09 (dd, 1H), 6,93-6,84 (m, 2H), 5,16 (d, 1H), 4,37 (dd, 1H), 4,29 (dt, 1H), 4,23-4,09 (m, 3H), 3,80 (s, 1H), 3,70 (dt, 1H), 3,55-3,48 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,74-2,51 (m, 2H), 2.49-2,34 (m, 1H), 2,34-2,19 (m, 1H), 2,23-2,09 (m, 2H), 1,90 (d, 1H), 1,58-1,42 (m, 2H), 1,42-1,24 (m, 2H).
Ejemplo 1.9
A una solución agitada de (2R,3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[[(4-oxociclohexil)oxi]metil]piperidina-1-carboxilato de bencilo (30,0 g, 1,0 eq, 65,1 mmol) en THF (300 ml), se añadió KHMDS (78,2 ml, 1,2 eq, 78,2 mmol) a -78 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 3 h a -78 °C. A continuación, se añadió 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-trifluorometanosulfonilmetanosulfonamida (27,9 g, 1,2 eq, 78,2 mmol) en THF (100 ml) gota a gota a -78 °C. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a -78 °C. La mezcla se añadió gota a gota a 200 ml de solución sat. De NH4Cl (ac.) a 0 °C. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, proporcionando (2R,3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-([[4-(trifluorometanosulfoniloxi)ciclohex-3-en-1-il]oxi]metil)piperidin-1-carboxilato de bencilo (41,0 g, en bruto) en forma de aceite.
A una solución de (2R,3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-([[4-(trifluorometanosulfoniloxi)ciclohex-3-en-1-il]oxi]metil)piperidin-1-carboxilato de bencilo (350 g, 1,0 eq, 0,59 mol) y bis(pinacolato)diboro (180 g, 1,2 eq, 0,71 mol) en 1,4-dioxano (3,5 l), se añadieron Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(24,1 g, 0,05 eq, 29,5 mmol) y acetato potásico (116 g, 2,0 eq, 1,18 mol) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 16 h a 100 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, obteniéndose el producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida inversa, proporcionando (2R,3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-([[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-en-1-il]oxi]metil)piperidin-1-carboxilato de bencilo (90,8 g, 26,2 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+= 571; RMN de<1>H (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,41-7,24 (m, 5H), 6,91 (s a, 1H), 6,30 (s a, 1H), 5,08 (s a, 2H), 4,54 (s a, 1H), 3,85 (d,J =13,3 Hz, 1H), 3,75-3,40 (m, 4H), 2,91-2,70 (s, 1H), 2,40-2,24 (m, 1H), 2,21-2,05 (m, 1H), 2,02-1,85 (m, 2H), 1,80-1,70 (m, 1H), 1,70-1,61 (m, 1H), 1,60-1,50 (m, 2H), 1,39 (s, 11H), 1,18 (s, 12H).
A una solución/mezcla agitada de 4-bromopiridin-3-ol (500 mg, 1,0 eq, 2,87 mmol) y 2-bromoacetato de bencilo (658 mg, 1,0 eq, 2,87 mmol) en acetonitrilo (10,0 ml), se añadió K3PO4(915 mg, 1,5 eq, 4,31 mmol) gota a gota a temperatura ambiente en atmósfera de aire. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante CCF prep., proporcionando 2-[(4-bromopiridin -3-il)oxi]acetato de bencilo (60,0 mg, 16,2 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+= 322,0; RMN de<1>H (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,36 (s, 1H), 8,09 (d,1H), 7,71 (d,1H), 7,32-7,43 (m, 5H), 7,32 (d,1H), 5,22 (s,2H), 5,16 (s,2H), 4,50 (s, 1H).
A una solución de 3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-([[4-(4,4,5,5-tetrametil-1, 3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-en-1-il]oxi]metil)piperidin-1-carboxilato de bencilo (400,0 mg, 1, 0 eq, 0,701 mmol) y 2-[(4-bromopiridin-3-il)oxi]acetato de bencilo (271,0 mg, 1,0 eq, 0,841 mmol) en 1,4-dioxano (4,0 ml) y H2O (1,0 ml), se añadieron Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(114,5 mg, 0,20 eq, 0,140 mmol) y Na2CO3(148,6 mg, 2,0 eq, 1,40 mmol). Después de agitar durante 5 h a 85 °C en una atmósfera de nitrógeno, la mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida inversa, proporcionando ácido ([4-[4-([1-[(benciloxi)carbonil]-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-2-il] metoxi)ciclohex-1-en-1-il]piridin-3-il]oxi)acético (300,0 mg, 64,7 %) en forma de un aceite. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+= 596,3.
A una solución agitada de 3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[([4-[3-(2-oxo-2-fenoxietoxi)piridin-4-il]ciclohex-3-en-1-il]oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de bencilo (200,0 mg, 1,0 eq, 0,298 mmol) y Pd(OH)2/C (125,4 mg, 3,0 eq, 0,893 mmol) en isobutanol (10,0 ml), se añadió HCOONH4(375,5 mg, 20,0 eq, 5,95 mmol) gota a gota a temperatura ambiente bajo atmósfera de aire. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno. La mezcla resultante se filtró, la torta de filtración se lavó con acetonitrilo (3 x 10 ml). El filtrado se concentró a presión reducida, dando ácido ([4-[4-([3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-2-il]metoxi)ciclohexil]piridin-3-il] oxi)acético (80 mg, 52,2 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+= 464,3.
A una solución agitada de ácido ([4-[4-([3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-2-il]metoxi)ciclohexil]piridin-3-il]oxi)acético (80,0 mg, 1,0 eq, 0,173 mmol) y HATU (98,4 mg, 1,5 eq, 0,259 mmol) en acetonitrilo (800,0 ml), se añadió diisopropiletilamina (66,9 mg, 3,0 eq, 0,518 mmol) gota a gota a temperatura ambiente bajo atmósfera de aire. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente en atmósfera de aire. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida inversa, dando ((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-oxo-3,8-dioxa-1(4,3)-piridin-5(2,1)-piperidin-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-5<3>-il)carbamato deterc-butilo (25,0 mg, 23,4 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+= 445,3.
A una solución agitada de ((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-oxo-3,8-dioxa-1(4,3)-piridin-5(2,1)-piperidin-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-5<3>-il)carbamatoterc-butilo (15,0 mg, 1,0 eq, 0,034 mmol) en HCl (gas) en 1,4-dioxano (5,0 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de aire. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente en atmósfera de aire. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+= 303,2.
A una solución agitada de amina en bruto (15,0 mg, 1,0 eq, 0,043 mmol) y trietilamina (22,0 mg, 5,0 eq, 0,217 mmol) en diclorometano (5,0 ml), se añadió MsCl (24,9 mg, 5,0 eq, 0,217 mmol) gota a gota a temperatura ambiente bajo atmósfera de aire y la mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC prep., proporcionandoN-((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-oxo-3,8-dioxa-1(4,3)-piridin-5(2,1)-piperidina-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-5<3>-il) metanosulfonamida (1,0 mg, 5,0 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+= 423,2; RMN de<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,17-8,07 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 5,49 (d, 1H), 5,27-5,20 (m, 1H), 4,24 (d, 1H), 4,00-3,91 (m, 1H), 3,85 (d, 1H), 3,75 (s, 1H), 3,64 (d, 1H), 3,58-3,56 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,70 (s, 2H), 2,28 (s, 1H), 2,20 (d, 2H), 1,90 (s, 4H), 1,74 (d, 2H), 1,50 (s, 2H), 1,31 (s, 1H).
Ejemplo 1.10
A una solución agitada de 2-bromo-3-fluoropirazina (2,00 g, 1,0 eq, 11,3 mmol), K2CO3(3,12 g, 2,0 eq, 22,6 mmol) en DMF (80 ml), se añadió 2-hidroxiacetato de etilo (0,94 g, 0,8 eq, 9,04 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera de aire. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a 60 °C. La mezcla resultante se diluyó con agua (500 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, proporcionando 2-[(3-bromopirazin-2-il)oxi]acetato de etilo (1,70 g, 57,6 %) en forma de un aceite. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+= 262; RMN de<1>H (400 MHz, CDCl3) δ 8,00 (d, 2H), 4,98 (s, 2H), 4,25 (m, 2H), 1,28 (t, 3H).
A una solución agitada de 2-[(3-bromopirazin-2-il)oxi]acetato de etilo (1,60 g, 1,2 eq, 6,31 mmol) y 3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-([[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-en-1-il]oxi]metil)piperidin-1-carboxilato de bencilo (3,00 g, 1,0 eq, 5,26 mmol) en dioxano (48 ml) y agua (12 ml), se añadieron Na2CO3(1,67 g, 3,0 eq, 15,8 mmol) y Pd(dppf)Cl2(384 mg, 0,1 eq, 0,526 mmol) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a 80 °C en atmósfera de nitrógeno. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, proporcionando 3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[([4-[3-(2-etoxi-2-oxoetoxi)pirazin-2-il]ciclohex-3-en-1-il]oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de bencilo (2,70 g, 82,2 %) en forma de un aceite. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+= 626; RMN de<1>H (400 MHz, CDCl3) δ 8,16 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,40-7,30 (m, 5H), 6,77 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 5,26-5,05 (m, 2H), 4,94 (t, 2H), 4,61 (s, 1H), 4,26 (m, 2H), 4,06 (d, 1H), 3,92 (s, 1H), 3,80 (s, 1H), 3,69 (s, 2H), 2,96-2,71 (m, 2H), 2,60 (d, 2H), 2,31 (d, 1H), 2,03 (s, 1H), 1,95 (s, 1H), 1,83 (s, 2H), 1,72 (d, 1H), 1,63 (d, 2H), 1,42 (d, 9H), 1,32-1,27 (m, 4H).
Se agitó una mezcla de 3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[([4-[3-(2-etoxi-2-oxoetoxi)pirazin-2-il]ciclohex-3-en-1-il]oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de bencilo (4,00 g, 1,0 eq, 6,40 mmol) y Pd/C (1,36 g, 2,0 eq, 12,8 mmol) eni-PrOH (300 ml) durante 6 h a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno. La mezcla resultante se filtró, la torta de filtración se lavó coni-PrOH y se concentró, proporcionando un residuo que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida inversa, proporcionando 2-((3-((1S,4s)-4-(((2R,3S)-3-((tert-butoxicarbonil)amino)piperidin-2-il)metoxi)ciclohexil)pirazin-2-il)oxi)acetato de etilo (1,20 g, 38,1 %) en forma de un sólido.
CL-EM (IEN): m/z [M+H]+= 494; RMN de<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,09 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,21 (c, 2H), 3,81 (c, 1H), 3,67-3,61 (m, 1H), 3,47 (dd, 1H), 3,40 (dd, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,10-2,94 (m, 2H), 2,70 (td, 1H), 2,08 (dd, 2H), 1,97 (td, 2H), 1,85 (dd, 1H), 1,74-1,59 (m, 6H), 1,58-1,50 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,26 (m, 3H).
A una solución agitada de 2-([3-[4-([3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-2-il]metoxi)ciclohexil]pirazin-2-il]oxi)acetato de etilo (900 mg, 1,0 eq, 1,83 mmol) en agua (3 ml) yi-PrOH (20 ml), se añadió hidróxido de litio (87,5 mg, 2,0 eq, 3,65 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadió a la misma HCl (3,7 ml, 1 M) y, a continuación, se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida inversa, proporcionando ácido 2-((3-((1S,4s)-4-(((2R,3S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)piperidin-2-il)metoxi)ciclohexil)pirazin-2-il)oxi)acético (600 mg, 70,7 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+= 466.
A una solución agitada de ácido 2-((3-((1S,4s)-4-(((2R,3S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)piperidin-2-il)metoxi)ciclohexil)pirazin-2-il)oxi)acético (500 mg, 1,0 eq, 1,08 mmol) y HATU (614 mg, 1,5 eq, 1,61 mmol) en MeCN (500 ml), se añadió diisopropiletilamina (417 mg, 3,0 eq, 3,23 mmol) gota a gota a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida inversa, proporcionando ((2<1>S,2<4>S,5<2>R, 5<3>S)-6-oxo-3,8-dioxa-1(2,3)-pirazin-5(2,1)-piperidin-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-5<3>-il)carbamato deterc-butilo (200 mg, 42,1 %) en forma de un sólido. CLEM (IEN): m/z [M+H]+= 448; RMN de<1>H (400 MHz, CDCl3) δ 8,06-7,93 (m, 2H), 5,56-5,18 (m, 2H), 5,03-4,59 (m, 2H), 4,43 (s, 1H), 3,87 (d, 2H), 3,78-3,61 (m, 2H), 3,50 (td, 1H), 2,97 (dd, 1H), 2,62 (d, 1H), 2,38-2,05 (m, 3H), 2,03-1,78 (m, 4H), 1,76-1,55 (m, 5H), 1,40 (s, 13H).
A una solución agitada de ((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-oxo-3,8-dioxa-1(2,3)-pirazina-5(2,1)-piperidin-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-5<3>-il)carbamato deterc-butilo (300 mg) en diclorometano (10 ml), se añadió TFA (2,00 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente, dando un residuo que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida inversa, proporcionando (2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-5<3>-amino-3,8 -dioxa-1(2,3)-pirazin-5(2,1)-piperidin-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-6-ona (220 mg, 94,5 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+= 347.
A una solución agitada de (2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-5'-amino-3,8-dioxa-1(2,3)-pirazin-5(2,1)-piperidin-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-6-ona (260 mg, 1,0 eq, 0,751 mmol) y diisopropiletilamina (484 mg, 5,0 eq, 3,75 mmol) en diclorometano (8 ml), se añadió MsCl (257,9 mg, 3,0 eq, 2,25 mmol) gota a gota a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró, dando un residuo que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida inversa, dando N-((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-oxo-3,8-dioxa-1(2,3)-pirazin-5(2,1)-piperidin-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-5<3>-il)metanosulfonamida (260 mg, 81,6 %) en forma de un aceite. El producto racémico se separó mediante HPLC prep. quiral, proporcionando el enantiómero puro (97,6 mg, 37,5 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+= 426; RMN de<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,08-7,96 (m, 2H), 5,37 (d, 1H), 5,25 (dt, 1H), 4,82 (d, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,12-3,87 (m, 2H), 3,85-3,73 (m, 1H), 3,71-3,56 (m, 2H), 3,48 (d, 1H), 3,04 (s, 2H), 3,02-2,88 (m, 3H), 2,66 (d, 1H), 2,44-2,17 (m, 2H), 2,01-1,82 (m, 3H), 1,82-1,63 (m, 2H), 1,64-1,48 (m, 2H), 1,48-1,27 (m, 2H).
Ejemplo 1.11
A una solución agitada deN-((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-oxo-3,8-dioxa-1(2,3)-pirazina-5(2,1)-piperidin-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-5<3>-il)metanosulfonamida (10,00 mg, 1,0 eq, 0,024 mmol) en THF (2 ml), se añadió BH3Me2S (8,95 mg, 5,0 eq, 0,118 mmol) gota a gota a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se purificó mediante HPLC prep., proporcionandoN-((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-3,8-dioxa-1(2,3)-pirazina-5(2,1)-piperidin-2 (1,4)ciclohexanaciclooctafan-5<3>-il)metanosulfonamida (7,4 mg, 76,5 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+= 411,5; RMN de<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,01 (d,J= 2,9 Hz, 1H), 7,93 (d, 1H), 4,48-4,37 (m, 1H), 4,27 (t, 1H), 3,87 (d, 2H), 3,77 - 3,63 (m, 2H), 3,28 (d, 1H), 3,00 (s, 7H), 2,96-2,81 (m, 2H), 2,76-2,62 (m, 1H), 2,49 (s, 1H), 2,20-2,05 (m, 2H), 2,04 (d, 1H), 1,90-1,79 (m, 1H), 1,74 (d, 2H), 1,67 (s, 1H), 1,50 (dd, 3H), 1,40-1,30 (m, 1H).
Ejemplo 1.12
A una solución de 4-cloropiridazin-3(2H)-ona (5,00 g, 1,0 eq, 38,3 mmol) y diacetoxi-rodio (1,69 g, 0,1 eq, 3,83 mmol) en CH2Cl2(25 ml), se añadió 2-diazoacetato de etilo (4,37 g, 1,0 eq, 38,3 mmol) en CH2Cl2(40 ml) gota a gota durante 5 h a 45 °C. La mezcla resultante se agitó durante otras 6 h a 45 °C.
La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante CCF prep., proporcionando 2-((4-cloropiridazin-3-il)oxi)acetato de etilo (1 g) en forma de un aceite. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+= 217; RMN de<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 8,78 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,29-4,25 (m, 2H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 4H).
A una solución de 2-((4-cloropiridazin-3-il)oxi)acetato de etilo (1,00 g, 1,0 eq, 4,62 mmol) y (2R,3S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-en-1-il)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de bencilo (2,64 g, 1,0 eq, 4,62 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml) y agua (10 ml), se añadieron carbonato de cesio (3,10 g, 1,0 eq, 9,23 mmol) y Pd(Ph3P)4(1,10 g, 0,2 eq, 923,3 µmol). Después de agitar durante 3 h a 80 °C en una atmósfera de nitrógeno, a mezcla resultante se diluyó con H2O (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (300 ml) y se secaron sobre Na2SO4anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida inversa, proporcionando (2R,3S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(((4-(3-(2-etoxi-2-oxoetoxi)piridazin-4-il)ciclohex-3-en-1-il)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de bencilo (1,21 g, 38,0 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+= 625; RMN de<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 8,79 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 2,8 Hz, 5H), 7,23 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 5,54 (s, 1H), 5,29-4,97 (m, 4H), 4,61 (s, 1H), 4,26 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,06 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,85-3,87 (m, 2H), 3,69 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 2,86 (s, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,30 (s, 1H), 1,67-2,05 (m, 6H), 1,40-1,42 (m, 10H), 1,29-1,31 (m, 4H).
A una solución de (2R,3S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(((4-(3-(2-etoxi-2-oxoetoxi)piridazin-4-il)ciclohex-3-en-1-il)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de bencilo (1,21 g, 1,0 eq, 1,94 mmol) eni-propanol (100 ml), se añadió Pd/C (1,10 g, 10 % en peso, 0,5 eq, 968,4 µmol) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se hidrogenó a temperatura ambiente durante 4 h en atmósfera de hidrógeno utilizando un globo de hidrógeno. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida inversa, proporcionando 2-((4-((1R,4r)-4-(((2R,3S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)piperidin-2-il)metoxi)ciclohexil)piridazin-3-il)oxi)acetato de etilo (270,0 mg) en forma de un sólido y 2-((4-((1S,4s)-4-(((2R,3S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)piperidin-2-il)metoxi)ciclohexil)piridazin-3-il)oxi)acetato de etilo (410,0 mg) en forma de un sólido. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+= 493; RMN de<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 8,78 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,25 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,65 (s, 1H), 3,53 (d, 1H), 2,90 (s, 1H), 2,74 (s, 1H), 2,13 -2,01 (m, 2H), 1,92 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 1,73 (s, 5H), 1,59-1,61 (m, 10H), 1,45 (s, 9H), 1,29-1,31 (m, 4H).
A una solución de 2-((4-((1S,4s)-4-(((2R,3S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)piperidin-2-il)metoxi)ciclohexil)piridazin-3-il)oxi)acetato de etilo (400,0 mg, 1,0 eq, 812,0 µmol) en MeOH (10 ml), se añadió hidróxido de litio (59,0 mg, 3,0 eq, 2,44 mmol) en agua (3 ml). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a 25 °C. La reacción se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida inversa, proporcionando ácido 2-((4-((1S,4s)-4-(((2R,3S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)piperidin-2-il)metoxi)ciclohexil)piridazin-3-il)oxi)acético (355,0 mg, 85 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+= 465; RMN de<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 8,54 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 5,84 (s, 1H), 4,72 (s, 2H), 3,79 (s, 1H), 3,55 (s, 1H), 3,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,15-3,17 (m, 6H), 2,88 (s, 2H), 2,65 (s, 1H), 1,97-1,99 (m, 2H), 1,86-1,88 (m, 1H), 1,61-1,63 (m, 4H), 1,43 (s, 9H).
A una solución de ácido 2-((4-((1S,4s)-4-(((2R,3S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)piperidin-2-il)metoxi)ciclohexil)piridazin-3-il)oxi)acético (350,0 mg, 1,0 eq, 0,753 mmol) y HATU (344,0 mg, 1,2 eq, 0,904 mmol) en MeCN (800 ml), se añadió diisopropiletilamina (146 mg, 1,5 eq, 1,13 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 2 h a 25 °C. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida inversa, proporcionando ((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-oxo-3,8-dioxa-1(4,3)-piridazina-5(2,1)-piperidin-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-5<3>-il)carbamato deterc-butilo (283,0 mg, 76 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+= 447.
A una solución de ((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-oxo-3,8-dioxa-1(4,3)-piridazin-5 (2,1)-piperidin-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-5<3>-il)carbamato deterc-butilo (270,0 mg, 1,0 eq, 0,605 mmol) en diclorometano (5 ml), se añadió TFA (1 ml). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se basificó a pH 8 con solución saturada de Na2CO3(10 ml ac). La mezcla resultante se extrajo con CH2Cl2(3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml) y se secaron sobre Na2SO4anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. Los productos en bruto se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida inversa, proporcionando (2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-5<3>-amino-3,8-dioxa-1 (4,3)-pyridazin-5(2,1)piperidin-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-6-ona (140,0 mg, 60 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+= 347.
A una solución de (2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-5<3>-amino-3,8-dioxa-1(4,3)-piridazin-5(2,1)-piperidin-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-6-ona (50,0 mg, 1,0 eq, 0,14 mmol) en diclorometano (2 ml), se añadió MsCl (25,0 mg, 1,5 eq, 0,22 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida inversa, proporcionandoN-((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-oxo-3,8-dioxa-1(4,3)-piridazin-5(2,1)-piperidin-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-5<3>-il)metanosulfonamida (44,0 mg, 0,10 mmol, 72 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+= 425; La mezcla racémica (44,0 mg) se separó mediante HPLC prep. quiral, proporcionando enantiómeros puros en forma de un sólido. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+= 425: RMN de<1>H (400 MHz, metanol-d4) δ 8,70 (td, 1H), 7,44 (td, J = 5,0, 1,6 Hz, 1H), 5,52 (dt, J = 12,2, 2,6 Hz, 1H), 5,26 (dt, J = 10,5, 4,7 Hz, 1H), 4,99-4,90 (m, 1H), 4,67-4,39 (m, 1H), 4,09-3,92 (m, 1H), 3,90-3,78 (m, 1H), 3,75 (s, 1H), 3,66 (dt, J = 6,6, 3,9 Hz, 1H), 3,58 (ddd, J = 9,3, 4,1, 1,5 Hz, 1H), 3,47 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 3,00-3,02 (m, 3H), 2,88-2,72 (m, 1H), 2,71-2,53 (m, 1H), 2,42-2,27 (m, 1H), 2,22 (d, 1H), 1,88 (d, J = 12,6 Hz, 3H), 1,80-1,54 (m, 2H), 1,52-1,35 (m, 3H), 1,34-1,25 (m, 1H).
Ejemplo 1.13
A una solución de (2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-5<3>-amino-3,8-dioxa-1(3,2)-piridin-5(2,1)-piperidin-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-6-ona (338 mg, 1.0 eq, 0,98 mmol) en diclorometano (20 ml), se añadieron TEA (297 mg, 1,0 eq, 2,94 mmol) y MsCl (561 mg, 5,0 eq, 4,90 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1,5 h a 25 °C. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida inversa, proporcionandoN-((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-oxo-3,8-dioxa-1(3,2)-piridin-5(2,1)-piperidin-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-5<3>-il)metanosulfonamida (300 mg, 7 2,3 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+= 424: RMN de<1>H (400 MHz, metanol-d4) δ 7,97 (dd,J =5,0, 2,0 Hz, 1H), 7,49 (ddd,J =12,6, 7,1, 1,9 Hz, 1H), 6,91 (ddd,J =13,8, 7,1, 5,1 Hz, 1H), 5,33-5,35 (m, 1H), 5,24 (dt,J =10,3, 4,7 Hz, 1H), 4,45 (t,J =10,9 Hz, 1H), 3,97 (t,J= 9,9 Hz, 1H), 3,71-3,91 (m, 2H), 3,65 (dt,J =11,0, 5,0 Hz, 1H), 3,57 (dd,J= 9,1, 4,0 Hz, 1 H), 3,44-3,54 (m, 1H), 3,04 (s, 2H), 2,98 (s, 1H), 2,66 (d,J =7,1 Hz, 2H), 2,14-2,42 (m, 2 H), 1,80-1,99 (m, 3H), 1,62-1,80 (m, 2H), 1,36-1,60 (m, 3H), 1,22-1,36 (m, 1H).
Ejemplo 1.14
A una solución de ((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-oxo-3,8-dioxa-1(3,2)-piridin-5(2,1)-piperidin-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-5<3>-il)carbamato deterc-butilo (250 mg, 1,0 eq, 0,561 mmol) en THF (10 ml), se añadió BH3Me2S (213 mg, 5,0 eq, 2,81 mmol) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 2 h a 25 °C. La reacción se inactivó con MeOH. La solución resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida inversa, proporcionando ((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-3,8-dioxa-1(3,2)-piridin-5(2,1)-piperidin-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-5<3>-il)carbamato deterc-butilo (160 mg, 66,1 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+= 432.
A la solución de ((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5'S)-3,8-dioxa-1(3,2)-piridin-5(2,1)-piperidin-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-5<3>-il)carbamato deterc-butilo (160 mg, 1,0 eq, 0,371 mmol) en diclorometano (5 ml), se añadió TFA (1 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a 25 °C. La solución resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida inversa, proporcionando (2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-3,8-dioxa-1(3,2)-piridin-5(2,1)-piperidin-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-53-amina (120 mg, 72,7 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+= 332.
A la solución de (2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-3,8-dioxa-1(3,2)-piridin-5(2,1)-piperidin-2(1, 4)-ciclohexanaciclooctafan-53-amina (60 mg, 1,0 eq, 0,18 mmol) en 1,2-dicloroetano (4 ml), se añadieron cloruro de metanosulfonilo (62 mg, 1,0 eq, 0,54 mmol) y trietilamina (92 mg, 5,0 eq, 0,91 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La solución resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida inversa, proporcionando N-((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-3,8-dioxa-1(3,2)-piridin-5(2,1)-piperidin-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-5<3>-il)metanosulfonamida (50mg, 67 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+= 410. RMN de<1>H (400 MHz, metanol-d4) δ 7,94 (dd, J = 5,1, 1,9 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 7,2, 1,9 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 7,2, 5,1 Hz, 1H), 4,20-4,37 (m, 2H), 3,89 (s, 1H), 3,79 (s, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,05 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,94 (s, 1H), 2,84 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 2,65 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,44 (s, 1 H), 1,98 - 2,12 (m, 2H), 1,89 (s, 1H), 1,79 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 1,58-1,73 (m, 2H), 1,43-1,53 (m, 2H), 1,40 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 1,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H).
Ejemplo 1.15
Una mezcla de 2-bromo-3-fluorofenol (3,00 g, 1,0 eq, 15,7 mmol), 2-bromoacetato de bencilo (4,32 g, 1,2 eq, 18,9 mmol) y K3PO4(6,67 g, 2,0 eq, 31,4 mmol) en acetonitrilo (45,0 ml) se agitó durante 16 h a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La reacción se inactivó con agua a temperatura ambiente. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml), se secó sobre Na2SO4anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida, proporcionando 2-(2-bromo-3-fluorofenoxi)acetato de bencilo (5,3 g, 99,5 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+= 340; RMN de<1>H (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,35-7,40 (5H, m), 7,31-7,35 (1H, m), 7,00 (1H, td), 6,91 (1H, dt), 5,21 (2H, s), 5,06 (2H, s).
Una mezcla de (2R,3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-([[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-en-1-il]oxi]metil)piperidin-1-carboxilato de bencilo (500,0 mg, 1,0 eq, 0,876 mmol), 2-(2-bromo-3-fluorofenoxi)acetato de bencilo (386,4 mg, 1,3 eq, 1,14 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(142,8 mg, 0,2 eq, 0,175 mmol) y K2CO3(302,8 mg, 2,5 eq, 2,19 mmol) en 1,4-dioxano (8,0 ml) y H2O (2,0 ml) se agitó durante la noche a 80 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La reacción se inactivó con agua a temperatura ambiente. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml), se secó sobre Na2SO4anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante CCF prep., proporcionando 2-[[(4-[2-[2-(benciloxi)-2-oxoetoxi]-6-fluorofenil]ciclohex-3-en-1-il)oxi]metil]-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-1-carboxilato de bencilo (470 mg, 76,3 %) en forma de un aceite. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+= 704.
Una mezcla de 2-[[(4-[2-[2-(benciloxi)-2-oxoetoxi]-6-fluorofenil]ciclohex-3-en-1-il)oxi]metil]-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-1-carboxilato de bencilo (100,0 mg, 1,0 eq, 0,142 mmol) y Pd/C (30,3 mg, 2,0 eq, 0,285 mmol) eni-PrOH (6,0 ml) se agitó durante 1 h a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno. La mezcla resultante se filtró, la torta de filtro se lavó con i-PrOH (3 x 3 ml). El filtrado se concentró a presión reducida, proporcionando ácido 2-[4-([3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-2-il]metoxi)ciclohex-1-en-1-il]-3-fluorofenoxiacético (58,0 mg, 85,2 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+= 480.
A una solución de ácido 2-((4'-(((2R,3S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)piperidin-2-il)metoxi)-6-fluoro-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)oxi)acético (53,0 mg, 1,0 eq, 0,11 mmol) y diisopropiletilamina (43 mg, 3,0 eq, 0,33 mmol) en acetonitrilo (53 ml), se añadió HATU (63,0 mg, 1,5 eq, 0,17 mmol). Tras agitar durante 2 h a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, la mezcla resultante se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida inversa, proporcionando ((5<2>R,5<3>S,E)-1<6>-fluoro-6-oxo-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-2<1>-en-5<3>-il)carbamato deterc-butilo (36,0 mg, 71 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+= 462.
A una solución de ((5<2>R,5<3>S,E)-1<6>-fluoro-6-oxo-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-2<1>-en-5<3>-il)carbamato deterc-butilo (30,0 mg, 1,0 eq, 65 µmol) y Pd/C (6,9 mg, 1 eq, 65 µmol) en MeOH (6 ml). Tras agitar durante 3 h a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno, la mezcla resultante se filtró, la torta de filtro se lavó con MeOH (3 x 3 ml). El filtrado se concentró a presión reducida, proporcionando ((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-1<6>-fluoro-6-oxo-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-5<3>-il)carbamato deterc-butilo (28,0 mg, 93 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+= 463,6.
A una solución de ((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-1<6>-fluoro-6-oxo-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-5<3>-il)carbamato deterc-butilo (28,0 mg, 1,0 eq, 61 µmol) en TFA (1,25 ml) and diclorometano (5 ml) para agitar durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró a presión reducida, proporcionando (2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-5<3>-amino-1<6>-fluoro-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-6-ona (20,0 mg, 91 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+= 363,5.
A una solución de (2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-5<3>-amino-1<6>-fluoro-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-6-ona (15,0 mg, 1,0 eq, 41 µmol) y diisopropiletilamina (11,0 mg, 2,0 eq, 83 µmol) en diclorometano (3 ml), se añadió MsCl (5,7 mg, 1,2 eq, 50 µmol). Tras agitar durante 2 h a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, la mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida inversa, proporcionandoN-((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-1<6>-fluoro-6-oxo-3,8-dioxa-5(2, l)-piperidin-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-5<3>-il)metanosulfonamida (18,0 mg, 99 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+= 441,4; RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,15 (td, J = 8,2, 6,4 Hz, 1H), 6,71 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 5,33 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 5,23 (dt, J = 10,5, 4,7 Hz, 1H), 4,66-4,89 (m, 1H), 4,14 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 11,0, 9,1 Hz, 1H), 3,69-3,84 (m, 2H), 3,64 (dt, J = 11,4, 5,4 Hz, 1H), 3,43-3,59 (m, 2H), 3,16 (tt, J = 12,2; 5,6 Hz, 1H), 3,00-3,03 (m, 3H), 2,61-2,77 (m, 1H), 2,24-2,36 (m, 1H), 2,19-2,21 (m, 1H), 2,05 (s, 1H), 1,81-1,96 (m, 3H), 1,71 (c, J = 9,7; 8,1 Hz, 2H), 1,50 (ddd, J = 14,7, 12,9, 5,2 Hz, 1H), 1,41 (dc, J = 11,4; 6,4; 4,6 Hz, 2H), 1,31 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 1,24 (d, J = 13,4 Hz, 1H).
Ejemplo 1.16
A una solución agitada de (2S,3R)-3-(benzoiloxi)-2-([[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-en-1-il]oxi]metil)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo (11,2 g, 1,0 eq., 20,5 mmol) y Na2CO3(4,34 g, 2,0 eq, 0,041 mmol) en 1,4-dioxano (200 ml) y H2O (20,0 ml), se añadió Pd(dppf)Cl2(2,99 g, 0,2 eq, 0,004 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a 100 °C. La reacción se inactivó con agua a temperatura ambiente y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 300 ml). La mezcla orgánica combinada se secó sobre Na2SO4anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante CCF prep., proporcionando (2S,3R)-3-(benciloxi)-2-[[[ 4-[2-(2-etoxi-2-oxoetoxi)piridin-3-il] ciclohex-3-en-1-il]oxi]metil]pirrolidin-1-carboxilato de bencilo (8,3 g, 67,5 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+= 601,5; RMN de H (400 MHz, Cloroformo-d) δ 7,99 (dd, J = 4,9, 2,2 Hz, 1H), 7,44 (dt, J = 7,2, 1,8 Hz, 1H), 7,29-7,41 (m, 10H), 6,88 (dd, J = 7,3, 5,0 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 5,06-5,35 (m, 2H), 4,93 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 4,48-4,66 (m, 2H), 4,24 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,08-4,11 (m, 2H), 3,61-3,83 (m, 2H), 3,28-3,60 (m, 3H), 2,43-2,48 (m, 3H), 1,86-2,25 (m, 4H), 1,62-1,83 (m, 1H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
A una solución agitada de (2S,3R)-3-(benciloxi)-2-[([4-[2-(2-etoxi-2-oxoetoxi) piridin-3-il]ciclohex-3-en-1-il]oxi)metil]pirrolidin-1-carboxilato de bencilo (8,30 g, 1,0 eq, 13,8 mmol) y HCOONH4(8,71 g, 10,0 eq, 138 mmol) eni-PrOH (200 ml), se añadieron Pd(OH)2/C (1,94 g, 0,014 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 5 h más a 80 °C. La mezcla resultante se filtró, y la torta de filtración se lavó coni-PrOH (2 x 100 ml). El filtrado se concentró a presión reducida, proporcionando 2-[[3-(4-[[(2S,3R)-3-hidroxipirrolidin-2 -il]metoxi]ciclohexil)piridin-2-il]oxi]acetato de etilo (4,2 g, 80,3 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+= 379,3; RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,87-8,00 (m, 1H), 7,58 (ddd, J = 9,7, 7,4, 1,9 Hz, 1H), 6,97 (dt, J = 7,3, 5,1 Hz, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,67 (s, 1H), 4,11 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,88-3,92 (m, 1H), 3,58 (s, 1H), 3,32-3,42 (m, 2H), 3,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,74-3,00 (m, 4H), 2,04 -2,18 (m, 1H), 1,96 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 1,76-1,91 (m, 2H), 1,69 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 1,44-1,63 (m, 4H), 1,26 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
A una solución agitada de 2-[[3-(4-[[(2S,3R)-3-hidroxipirrolidin-2-il]metoxi]ciclohexil)piridin-2-il]oxi]acetato de etilo (7,50 g, 1,0 eq, 19,8 mmol) y MgSO4(2,39 g, 1,0 eq, 0,020 mmol) en diclorometano (500 ml), se añadieron benzaldehído (3,15 g, 1,5 eq, 0,030 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (8,40 g, 2,0 eq, 0,040 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 8 h más a temperatura ambiente. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. quiral, proporcionando 2-((3-((1R,4s)-4-(((2S,3R)-1-bencil-3-hidroxipirrolidin-2-il)metoxi)ciclohexil)piridin-2-il)oxi)acetato de etilo (3,0 g, 32,3 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+= 469,5; RMN de<1>H (400 MHz, Cloroformo-d) δ 7,94 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 7,3, 2,0 Hz, 1H), 7,30-7,40 (m, 4H), 7,29 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 7,3, 5,0 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,23 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,05 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,72-3,84 (m, 2H), 3,65 (dt, J = 11,6, 4,2 Hz, 2H), 3,45 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,92-2,97 (m, 2H), 2,77 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 2,62 (c, J = 8,8 Hz, 1H), 1,98-2,12 (m, 2H), 1,84-1,94 (m, 2H), 1,74 (ddd, J = 10,4, 9,9, 3,1 Hz, 4H), 1,53-1,66 (m, 2H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
A una solución agitada de 2-[[3-(4-[[(2S,3R)-1-bencil-3-hidroxipirrolidin-2-il]metoxi]ciclohexil)piridin-2-il]oxi]acetato de etilo (620,0 mg, 1,0 eq, 1,32 mmol) y N-metanosulfonilcarbamato deterc-butilo (516,6 mg, 2,0 eq, 2,65 mmol) en THF (50,0 ml), se añadieron PPh3(694,1 mg, 2,0 eq, 2,65 mmol) y azodicarboxilato de diisopropilo (535,1 mg, 2,0 eq, 2,65 mmol) en porciones a 0 °C en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. La mezcla resultante se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante CCF prep., proporcionando 2-([3-[(1s,4s)-4-[[(2R,3S)-1-bencil-3-[N-(terc-butoxicarbonil)metanosulfonamido]pirrolidin-2-il]metoxi]ciclohexil]piridin-2-il]oxi)acetato de etilo (420,0 mg, 49,2 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+= 646.25; RMN de<1>H (400 MHz, Cloroformo-d) δ 7,94 (dd, J = 5,0, 1,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,30-7,39 (m, 4H), 7,27 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 7,4, 5,0 Hz, 1H), 4,93 (s, 3H), 4,09-4,30 (m, 3H), 3,71 (c, J = 8,7 Hz, 1H), 3,58 (dd, J = 9,9, 5,2 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,99 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 2,80-2,90 (m, 1H), 2,52-2,66 (m, 1H), 2,15 (d, J = 11,9 Hz, 3H), 2,00 (d, J = 12,5 Hz, 3H), 1,28 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
A una solución de 2-([3-[(1s,4s)-4-[[(2R,3S)-1-bencil-3-[N-(terc-butoxicarbonil)metanosulfonamido]pirrolidin-2-il]metoxi]ciclohexil]piridin-2-il]oxi)acetato de etilo) (360,8 m g, 1,0 eq, 0,650 mmol) eni-PrOH (20,0 ml), se añadió Pd(OH)2/C (18,3 mg, 0,2 eq, 0,130 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente durante 24 h en atmósfera de hidrógeno usando un globo de hidrógeno, se filtró a través de un lecho de Celite y se concentró a presión reducida. La mezcla resultante se filtró, la torta de filtro se lavó con i-PrOH (2 x 20 ml). El filtrado se concentró a presión reducida, proporcionando 2-([3-[(1s,4s)-4-[[(2R,3S)-3-[N-(terc-butoxicarbonil)metanosulfonamido]pirrolidin-2-il]metoxi]ciclohexil]piridin-2-il]oxi)acetato de etilo (200,0 mg, 55,3 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+= 556,5.
A una solución agitada de 2-([3-[(1s,4s)-4-[[(2R,3S)-3-[N-(terc-butoxicarbonil)metanosulfonamido]pirrolidin-2-il]metoxi]ciclohexil]piridin-2-il]oxi)acetato de etilo (200,0 mg, 1,0 eq, 0,360 mmol) eni-PrOH (5,0 ml), se añadió LiOH (10,3 mg, 1,2 eq, 0,432 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida inversa, proporcionando ácido ([3-[(1s,4s)-4-[[(2R,3S)-3-[N-(terc-butoxicarbonil)metanosulfonamido]pirrolidin-2-il]metoxi]ciclohexil]piridin-2-il]oxi)acético (100,0 mg, 52,7 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+= 528,5; RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,89 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 7,4, 1,9 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 7,3, 5,0 Hz, 2H), 3,86-3,93 (m, 1H), 3,67-3,75 (m, 3H), 3,60 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 2,77 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 1,80-2,20 (m, 6H), 1,41 (s, 9H), 1,27 (c, J = 11,1, 10,5 Hz, 2H).
A una solución agitada de ácido ([3-[(1s,4s)-4-[[(2R,3S)-3-[N-(terc-butoxicarbonil)metanosulfonamido]pirrolidin-2-il]metoxi]ciclohexil]piridin-2-il]oxi)acético (50,0 mg, 1,0 eq, 0,095 mmol) y HATU (72,1 mg, 2,0 eq, 0,190 mmol) en acetonitrilo (10,0 ml), se añadió diisopropiletilamina (24,5 mg, 2,0 eq, 190 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida inversa, proporcionando (metilsulfonil)((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-oxo-3,8-dioxa-1(3,2)-piridin-5(2,1)-pirrolidin-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-5<3>-il)carbamato deterc-butilo (20,0 mg, 41,4 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+= 510,5.
A una solución agitada de (metilsulfonil)((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-oxo-3,8-dioxa-1(3,2)-piridin-5(2,1)-pirrolidin-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-5<3>-il)carbamato deterc-butilo (3,40 mg, 1,0 eq, 0,007 mmol) en diclorometano (1,0 ml), se añadieron TFA (0,10 ml) en porciones a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 1 h más a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. La mezcla se neutralizó a pH 7 con NH37 N en MeOH. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida inversa, proporcionando N-((2<1>S,2<4>S,5<2>R,53S)-6-oxo-3,8-dioxa-1(3,2)-piridin-5(2,1)-pirrolidin-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-5<3>-il)metanosulfonamida (2,1 mg, 76,1 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+= 410,3; RMN de<1>H (400 MHz, metanol-d4) δ 8,00 (dd, J = 5,0, 1,9 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 7,2, 1,9 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 7,2, 5,0 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 7,8, 3,4 Hz, 1H), 4,06-4,27 (m, 3H), 3,82 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 3,74 (td, J = 9,9, 7,9 Hz, 1H), 3,52 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,58-2,71 (m, 2H), 2,37-2,50 (m, 1H), 2,31 (ddt, J = 11,6, 7,8, 2,0 Hz, 1H), 2,09-2,21 (m, 2H), 1,91 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 1,44-1,60 (m, 2H), 1,38 (td, J = 14,5, 3,5 Hz, 1H), 1,24-1,29 (m, 1H).
Ejemplo 1.17
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se añadieron 4-[2-(benciloxi)-3,5-difluorofenil] ciclohexan-1-ol (5,0 g, 1,0 eq, 15,7 mmol) y paraformaldehído (0,71 g, 0,5 eq, 7,85 mmol) en TMSCl (15,0 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se concentró a presión reducida, proporcionando 2-(benciloxi)-1-[4-(clorometoxi)ciclohexil]-3,5-difluorobenceno (5,5 g, 95,5 %) en forma de un aceite.
A una solución agitada de 1-terc-butil-3-etil-4-oxopirrolidin-1,3-dicarboxilato (6,90 g, 1,0 eq, 7,66 mmol) y DMPU (11,8 g, 3,3 eq, 18,4 mmol) en THF (140 ml), se añadieron LDA (32,0 ml, 2,2 eq, 47,2 mmol) gota a gota durante 5 minutos a -78 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 1,5 h más a -78 °C. Se disolvió el 2-(benciloxi)-1-[4-(clorometoxi)ciclohexil]-3,5-difluorobenceno (9,84 g, 1,0 eq, 3,762 mmol) en THF (20 ml) y la solución se filtró. A la mezcla anterior, se añadió el filtrado gota a gota durante 8 minutos a -78 °C. La mezcla final se agitó durante 30 minutos más a -78 °C, a continuación, la mezcla resultante se agitó durante 3 h más a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con agua (250 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 250 ml) y se secaron sobre Na2SO4anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida inversa, proporcionando 3-etil-5-[([4-[2-(benciloxi)-3,5-difluorofenil]ciclohexil]oxi)metil]-4-oxopirrolidin-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butilo (10,2 g, 63,5 %) en forma de un aceite. CL-EM (IEN): m/z [M-100]<+>= 488,40; RMN de<1>H (400 MHz, Cloroformo-d) δ 7,31-7,48 (m, 5H), 6,65-6,75 (m, J = 2H), 5,01 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,27 (dtd, J = 9,6, 7,1, 6,3, 3,7 Hz, 2H), 4,13 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,86-3,98 (m, 1H), 3,80 (t, J = 10,3 Hz, 1H), 3,64-3,76 (m, 1H), 3,60-3,65 (m, 1H), 3,50-3,55 (m, 1H), 2,87 (s, 1H), 1,89-1,91 (m, 2H), 1,57-1,78 (m, 2H), 1,49 (d, J = 8,2 Hz, 9H), 1,40 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 1,32 (dt, J = 10,2, 7,1 Hz, 6H).
La solución de 3-etil-5-[([4-[2-(benciloxi)-3,5-difluorofenil]ciclohexil]oxi)metil]-4-oxopirrolidin-1,3-dicarboxilato de 1terc-butilo (2,00 g, 1,0 eq, 3,40 mmol) en DMS O (20,0 ml) y H2O (2,0 ml) se agitó durante 3 h a 125 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La reacción se inactivó con agua (10 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml) y el filtrado se concentró a presión reducida.
El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida inversa, proporcionando 3-oxo-2-([[(1s, 4s)-4-[2-(benciloxi)-3,5-difluorofenil]ciclohexil]oxi]metil)pirrolidin-1-carboxilato deterc-butilo (1,40 g, 80,0 %) en forma de un aceite.
CL-EM (IEN): m/z [M-100]<+>= 416,3; RMN de<1>H (400 MHz, Cloroformo-d) δ 7,38 (c, J = 7,7, 7,0 Hz, 5H), 6,72 (ddd, J = 11,1, 8,2, 2,9 Hz, 1H), 6,60-6,68 (m, 1H), 5,01 (s, 2H), 3,84-4,15 (m, 3H), 3,71-3,76 (m, 2H), 3,51 (s, 1H), 2,79-2,94 (m, 1H), 2,53-2,60 (m, 2H), 1,90-1,96 (m, 2H), 1,11-1,41 (m, 6H).
A una solución agitada de 2-((((1s,4s)-4-(2-(benciloxi)-3,5-difluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)-3-oxopirrolidin-1-carboxilato deterc-butilo (2,50 g, 1,0 eq, 4,8 mmol) y MgSO4(1,8 g, 3,0 eq, 15 mmol) en diclorometano (50 ml), se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2,6 g, 2,5 eq, 12 mmol) y (4-metoxifenil)metanamina (2,60 g, 2,5 eq, 12 mmol) a 25 °C. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a 25 °C. La mezcla resultante se filtró, la torta de filtro se lavó con diclorometano (50 ml).
El filtrado se lavó con agua y salmuera y, a continuación, se concentró a presión reducida. El producto en bruto se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una solución agitada de (2R,3S)-2-((((1s,4S)-4-(2-(benciloxi)-3,5-difluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)-3-((4-metoxibencil)amino)pirrolidin-1-carboxilato deterc-butilo (3,0 g, 1,0 eq, 5,0 mmol) y trietilamina (0,91 g, 2,0 eq, 9,00 mmol) en diclorometano (50 ml), se añadió Boc2O (1,31 g, 1,0 eq, 6,00 mmol) a 25 °C. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a 25 °C y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, proporcionando (2R,3S)-2-((((1 s,4S)-4-(2-(benciloxi)-3,5-difluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)-3-((terc-butoxicarbonil)( 4-metoxibencil)amino)pirrolidin-1-carboxilatoterc-butilo (1,92 g, 55,3 %) en forma de un aceite. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+ = 637,60.
A una mezcla de 2-[([4-[2-(benciloxi)-3,5-difluorofenil]ciclohexil]oxi)metil]-3-[(terc-butoxicarbonil)[(4-metoxifenil)metil]amino]pirrolidin-1-carboxilato deterc-butilo (1,40 g, 1,0 eq, 1,90 mmol) en etanol (30 ml), se añadió Pd/C (101,1 mg, 0,5 eq, 0,950 mmol) y se agitó durante 2 h a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno. La mezcla resultante se filtró, la torta de filtro se lavó con etanol (3 x 20 ml).
El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida inversa, proporcionando 3-[(terc-butoxicarbonil)[(4-metoxifenil)metil ]amino]-2-([[4-(3,5-difluoro-2-hidroxifenil)ciclohexil]oxi]metil)pirrolidin-1-carboxilato deterc-butilo (1,37 g, 84,1 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+ = 647,5; RMN de<1>H (400 MHz, DM SO-d6) δ 9,21-9,37 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 8,3, 5,5 Hz, 2H), 7,00 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 6,83-6,92 (m, 2H), 6,66 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,93 (s, 1H), 3,81 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,67 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 3,58 (s, 1H), 3,31 (s, 1H), 3,16-3,22 (m, 1H), 2,98 (s, 1H), 2,22 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 1,82-2,05 (m, 2H), 1,26-1,78 ( m, 25H).
Se agitó durante 15 minutos a 70 °C una solución de 3-[(terc-butoxicarbonil)[(4-metoxifenil)metil]amino]-2-[4-(3,5-difluoro-2-hidroxifenil)ciclohexil]oxi]metil)pirrolidin-1-carboxilato deterc-butilo (900,0 mg, 1,0 eq, 1,39 mmol) y DBU (529,6 mg, 2,5 eq, 3,48 mmol) en DMF (10 ml). A la mezcla anterior se le añadió 2-bromo-2,2-difluoroacetato de etilo (706,1 mg, 2,5 eq, 3,48 mmol) gota a gota durante 1 minuto a 70 °C. La mezcla resultante se agitó durante 6 horas más a 70 °C y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida inversa, proporcionando 3-[(terc-butoxicarbonil)[(4-metoxifenil)metil]amino]-2-[([4-[2-(2-etoxi-1,1-difluoro-2-oxoetoxi)-3,5-difluorofenil]ciclohexil]oxi)metil]pirrolidin-1-carboxilato deterc-butilo (900,0 mg, 84,1 %) en forma de un semisólido. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+ = 769,7; RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,4, 4,7 Hz, 2H), 6,75-6,99 (m, 3H), 4,43 (c, J = 7,1 Hz, 4H), 3,95 (s, 1H), 3,81 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,60 (s, 1H), 3,21-3,28 (m, 2H), 2,95 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 2,23 (c, J = 11,7 Hz, 1H), 1,94-1,98 (m, 2H), 1,25-1,77 (m, 28H).
A una solución agitada de 3-[(terc-butoxicarbonil)[(4-metoxifenil)metil]amino]-2-[([4-[2-(2-etoxi-1,1-difluoro-2-oxoetoxi)-3,5-difluorofenil]ciclohexil]oxi)metil]pirrolidin-1-carboxilato deterc-butilo (900,0 mg, 1,0 eq, 1,17 mmol) en diclorometano (15 ml), se añadió TFA (3,00 ml, 34,5 eq, 40,4 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El producto en bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. A continuación, a una solución agitada de 2-(2,4-difluoro-6-[4-[(3-[[(4-metoxifenil)metil]amino]pirrolidin-2-il)metoxi]ciclohexil]fenoxi)-2,2-difluoroacetato de etilo (650,0 mg, 1,0 eq, 1,14 mmol) eni-PrOH (15 ml) y agua ( 3 ml), se añadió LiOH-H2O (239,9 mg, 5,0 eq, 5,72 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, La mezcla se neutralizó a pH 7 con HCl (5,7 ml,1 M) y se secó. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida inversa y se obtuvo ácido 2,4-difluoro-6-[4-[(3-[[(4-metoxifenil)metil]amino]pirrolidin-2-il)metoxi]ciclohexil]fenoxidifluoroacético (300,0 mg, 48,6 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+ = 541,4; RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,20-7,26 (m, 2H), 7,14 (ddd, J = 11,2, 8,7, 3,0 Hz, 1H), 6,80-6,83 (m, 3H), 3,56-3,64 (m, 2H), 3,54 (dd, J = 9,5, 4,8 Hz, 1H), 3,43 (dd, J = 9,5, 6,0 Hz, 2H), 3,17 (h, J = 6,1 Hz, 2H), 3,01 (ddd, J = 10,2, 8,4, 5,1 Hz, 1H), 2,77 (dt, J = 10,1, 7,8 Hz, 1H), 1,80-2,00 (m, 3H), 1,52-1.71 (m, 3H), 1,42 (d, J = 11,2 Hz, 4H).
La solución de mezcla de ácido 2,4-difluoro-6-[4-[(3-[[(4-metoxifenil)metil]amino]pirrolidin-2-il)metoxi]ciclohexil]fenoxidifluoroacético (100,0 mg, 1,0 eq, 0,185 mmol) y diisopropilamina (47,8 mg, 2,0 eq, 0,370 mmol) en diclorometano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla anterior, se añadió la solución de HATU (105,5 mg, 1,5 eq, 0,277 mmol) en acetonitrilo (5 ml) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 3 h más a temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida inversa, proporcionando (2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-1<3>,1<5>,7,7-tetrafluoro-5<3>-((4-metoxibencil)amino)-3,8-dioxa-5(2,1)-pirrolidin-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-6-ona (38,0 mg, 39,3 %) en forma de un aceite. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+ = 523,4; RMN de<1>H (400 MHz, Cloroformod) δ 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,87-6,94 (m, 2H), 6,82 (ddd, J = 10,7, 8,0, 3,1 Hz, 1H), 6,70 (dt, J = 9,2, 2,3 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,26 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 4,19 (dd, J = 9,5, 3,8 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 1,9 Hz, 4H), 3,78 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,60-3,65 (m, 1H), 3,45-3,50 (m, 2H), 2,49-2,63 (m, 1H), 2,31-2,43 (m, 1H), 2,30 (s, 1H), 2,15-2,20 (m, 3H), 1,72-1,77 (m, 2H), 1,25-1,30 (m, 7H), 0,90 (t, J = 6,4 Hz, 1H);
La mezcla de (2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-1<3>,1<5>,7,7-tetrafluoro-5<3>-((4-metoxibencil) amino)-3,8-dioxa-5(2,1)-pirrolidin-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanaciclootafan-6-ona (10,0 mg, 1,0 eq, 0,019 mmol) y Pd/C (50,0 mg, 25 eq, 0,470 mmol), HCOONH4(75,0 mg, 62 eq, 1,19 mmol) e i-PrOH (3,0 ml) a temperatura ambiente.
La mezcla resultante se agitó durante 3 h a 80 °C en atmósfera de nitrógeno.
La mezcla resultante se filtró, el filtrado se concentró a presión reducida, proporcionando (2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-5<3>-amino-13,15,7,7-tetrafluoro-3,8-dioxa-5(2, 1)-pirrolidin-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-6-ona (6,5 mg, 84,4 %) en forma de un aceite. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+ = 403,2.
A una solución of (2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-5<3>-amino-13,15,7,7-tetrafluoro-3,8-dioxa-5(2,1)-pirrolidin-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-6-ona (20,0 mg, 1,0 eq, 0,0 50 mmol) en diclorometano (5,0 ml), se añadió una solución de MsCl (113,9 mg, 20 eq, 0,994 mmol) y diisopropiletilamina (160,6 mg, 25 eq, 1,243 mmol) gota a gota a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida inversa, proporcionandoN-((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-1<3>,1<5>,7,7-tetrafluoro-6-oxo-3,8-dioxa-5(2,1)-pirrolidin-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-5<3>-il)metanosulfonamida (16,0 mg, 67,0 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+ = 481,2; RMN de<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,02 (t, J = 9,7 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,41 (s, 1H), 4,25 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,68-3,82 (m, 2H), 3,57 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,05 (s, 2H), 2,71 (s, 1H), 2,36-2,42 (m, 2H), 2,29 (s, 1H), 2,15-2,19 (m, 1H), 1,90-1,95 (m, 1H), 1,74-1,78 (m, 1H), 1,50-1,54 (m, 2H), 1,29-1,43 (m, 3H).
Ejemplo 1.18
A una solución agitada de 2-bromo-4,6-difluorofenol (5,70 g, 1,0 eq, 27,3 mmol) y 2-bromo-2,2-difluoroacetato de etilo (11,1 g, 2,0 eq, 54,5 mmol) en DMF (120,0 ml), se añadió K2CO3(7,54 g, 2,0 eq, 54,5 mmol) en porciones a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se diluyó con agua (100 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 120 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 100 ml) y se secaron sobre Na2SO4anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, proporcionando 2-(2-bromo-4,6-difluorofenoxi)-2,2-difluoroacetato de etilo (4,56 g, 50,5 %) en forma de un aceite. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+ = 331,0; RMN de<1>H (400 MHz, cloroformod) δ 7,20-7,24 (m, 1H), 6,93-6,96 (m, 1H), 4,47 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,44 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
A una solución agitada de 3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-([[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-en-1-il]oxi]metil)piperidina-1-carboxilato de bencilo (2,00 g, 1,0 eq, 3,501 mmol), 2-(2-bromo-4,6-difluorofenoxi)-2,2-difluoroacetato de etilo (1,50 g, 1,3 eq, 4,53 mmol), Pd(dppf)Cl2(0,26 g, 0,1 eq, 0,351 mmol) y Na2CO3(0,74 g, 1,3 eq, 7,01 mmol) en 1,4-dioxano (40,0 ml), se añadió H2O (4 ml) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a 80 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se diluyó con agua (50 ml).
La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 60 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml) y se secaron sobre Na2SO4anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida inversa, proporcionando 3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[([4-[2-(2-etoxi-1,1-difluoro-2-oxoetoxi)-3,5-difluorofenil]ciclohex-3-en-1-il]oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de bencilo (2,25 g, 92,4 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+ = 667,3.
A una solución agitada de ácido 2-[4-([1-[(benciloxi)carbonil]-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-2-il]metoxi)ciclohex-1-en-1-il]-4,6-difluorofenoxidifluoroacético (1,60 g, 1,0 eq, 2,40 mmol) eni-PrOH (300,0 ml), se añadió Pd/C (0,54 g, 2,1 eq, 5,04 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró y se lavó coni-PrOH (3 x 60 ml). A continuación, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida inversa, proporcionando ácido 2-[4-([3-[(terc-butoxicarbonil) amino]piperidin-2-il]metoxi)ciclohex-1-en-1-il]-4,6-difluorofenoxidifluoroacético (750,0 mg, 58,7 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+ = 533,2; RMN de<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 6,96-6,99 (m, 1H), 6,87-6,90 (m, 1H), 5,79 (d,J =10,5 Hz, 1H), 4,08 (s, 1H), 3,81 -3,88 (m, 1H), 3,74 (d,J =6,4 Hz, 1H), 3,55-3,71 (m, 1H), 3,03-3,07 (m, 1H), 2,67-2,71 (m, 1H), 2,36-2,42 (m, 2H), 2,18-2,34 (m, 1H), 1,94-2,10 (m, 2H), 1,77-1,93 (m, 4H), 1,48 (d,J =2,4 Hz, 9H).
A una solución agitada de ácido 2-[4-([3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-2-il]metoxi)ciclohex-1-en-1-il]-4,6-difluorofenoxidifluoroacético (680,0 mg, 1,0 eq, 1,28 mmol) y CMPI (489,3 mg, 1,5 eq, 1,92 mmol) en acetonitrilo, se añadió diisopropiletilamina (330,1 mg, 2,0 eq, 2,55 mmol) gota a gota a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida inversa, proporcionando ((2<4>R,5<2>R,5<3>S,E)-1<3>,1<5>,7,7-tetrafluoro-6-oxo-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidina-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-2<1>-en-5<3>-il)carbamatoterc-butilo (208,0 mg, 31,7 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN): m/z, [M-tBu+H]+ = 459.
A una solución de ((2<4>R,5<2>R,5<3>S,E)-1<3>,1<5>,7,7-tetrafluoro-6-oxo-3,8-dioxa-5(2, 1)-piperidina-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-2<1>-en-5<3>-il)carbamato deterc-butilo (208,0 mg, 1,0 eq, 0,404 mmol) en EtOH (200 ml), se añadió Pd/C (430,2 mg, 10 eq, 4,043 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno. La mezcla resultante se filtró, la torta del filtro se lavó con EtOH (3 x 50 ml). El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida inversa, proporcionando ((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-1<3>,1<5>,7,7-tetrafluoro-6-oxo-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-5<3>-il)carbamato deterc-butilo (105,0 mg, 50,3 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN): m/z [M-tBu+H]+ = 461; RMN de<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,00-7,05 (m, 1H), 6,88 (dt,J =9,3, 2,4 Hz, 1H), 5,23-5,28 (m, 1H), 4,07-4,12 (m, 1H), 3,87-3,93 (m, 1H), 3,82 (s, 1H), 3,73 (s, 1H), 3,38-3,52 (m, 2H), 2,65-2,80 (m, 1H), 2,46-2,40 (m, 1H), 2,17-2,28 (m, 1H), 1,93 (dd,J= 9,5, 2,6 Hz, 1H), 1,76-1,89 (m, 3H), 1,60-1,74 (m, 3H), 1,45-1,50 (m, 11H), 1,29-1,44 (m, 4H).
A una solución agitada de ((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-1<3>,1<5>,7,7-tetrafluoro-6-oxo-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-5<3>-il)carbamato deterc-butilo (105,0 mg, 1,0 eq, 0,203 mmol) en diclorometano (7,5 ml), se añadió TFA (1,50 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente.
La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida inversa, proporcionando (2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-5<3>-amino-1<3>,1<5>,7,7-tetrafluoro-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-6-ona (82,0 mg, 96,9 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+ = 417,2.
A una solución agitada de (2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-5<3>-amino-1<3>,1<5>,7,7-tetrafluoro-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-6-ona (85,0 mg, 1,0 eq, 0,204 mmol) y trietilamina (103,3 mg, 5,0 eq, 1,021 mmol) en diclorometano (5,0 ml), se añadió MsCl (70,2 mg, 3,0 eq, 0,612 mmol) gota a gota a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 2,5 h a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida inversa, proporcionandoN-((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-1<3>,1<5>,7,7-tetrafluoro-6-oxo-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-5<3>-il) metanosulfonamida (52,0 mg, 51,5 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+ = 495,2; RMN de<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,00-7,05 (m, 1H), 6,85-6,90 (m, 1H), 5,20-5,35 (m, 1H), 4,07-4,12 (m, 1H), 3,90-3,95 (m, 1H), 3,75 (s, 1H), 3,67-3,73 (m, 1H), 3,60-3,62 (m, 1H), 3,41-3,44 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,70-2,73 (m, 1H), 2,46-2,52 (m, 1H), 2,20-2,25 (m, 1H), 1,90-2,01 (m, 2H), 1,79-1. (m, 2H), 1,63-1,78 (m, 2H), 1,46-1,59 (m, 2H), 1,35-1,45 (m, 2H).
Ejemplo 1.19
A una solución agitada deN-((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-1<3>,1<5>,7,7-tetrafluoro-6-oxo-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-5<3>-il)metanosulfonamida (12,0 mg, 1,0 eq, 0,024 mmol) en THF (2,0 ml), se añadió BH3Me2S (18,4 mg, 10,0 eq, 0,24 mmol) gota a gota a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La reacción se inactivó mediante la adición de MeOH (3 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante HPLC prep., proporcionando N-((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-1<3>,1<5>,7,7-tetrafluoro-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-5<3>-il)metanosulfonamida (2,8 mg, 24,0 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+ = 481,2; RMN de<1>H (400 MHz, Metanol-d4) δ 6,79-6,97 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 3,69-3,85 (m, 4H), 3,61 (d,J =5,0 Hz, 1H), 3,15-3,19 (m, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,95 (s, 1H), 2,68-2,79 (m, 1H), 2,52-2,62 (m, 1H), 2,25-2,30 (m, 1H), 2,14-2,18 (m, 1H), 1,90-1,96 (m, 1H), 1,61-1,83 (m, 4H), 1,35-1,40 (m, 4H).
Ejemplo 1.20
A una mezcla agitada deN-((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-oxo-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-5<3>-il)metanosulfonamida (300,0 mg, 1,0 eq, 0,710 mmol) en THF (2,5 ml) and MeCN (2,5 ml), se añadió N-clorosuccinimida (104,3 mg, 1,1 eq, 0,781 mmol) en porciones a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida inversa con las siguientes condiciones, proporcionando N-((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-1<5>-cloro-6-oxo-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-5<3>-il)metanosulfonamida (100,0 mg, 30,8 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+ = 457,1; RMN de<1>H (400 MHz, CDCl3): δ 7,26-7,45 (6H, m), 7,16 (1H, dd), 6,90-6,98 (2H, m), 5,09 (2H, s), 4,13 (1H, s), 3,02-3,12 (1H, m), 1,82-1,93 (4H, m), 1,41-1,73 (4H, m).
Ejemplo 1.21
A una mezcla agitada deN-((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-oxo-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-5<3>-il)metanosulfonamida (100,0 mg, 1,0 eq, 0,237 mmol) y tetrametildisilano (63,0 mg, 2,0 eq, 0,474 mmol) en diclorometano (1 ml), se añadió IrCl(CO)(PPh3)2(2,0 mg, 0,01 eq, 0,002 mmol) en porciones a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. Después de la agitación durante 20 minutos, Se añadió MeMgBr (85,0 mg, 3,0 eq, 0,711 mmol) a la mezcla a -78 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida inversa con las siguientes condiciones, proporcionandoN-((2<1>S,2<4>R,5<2>R,5<3>S,6S)-6-metil-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-5<3>-il)metanosulfonamida (28 mg, 28 %) andN-((2<1>S,2<4>R,5<2>R,5<3>S,6R)-6-metil-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-5<3>-il)metanosulfonamida (8,0 mg, 8,0 %) en forma de un sólido. Para el diastereómero mayor: CL-EM (IEN): m/z [M+H]+ = 423,3; RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,07-7,14 (m, 1H), 7,05 (dd,J= 7,5, 1,8 Hz, 1H), 6,94-7,00 (m, 1H), 6,88 (d,J =8,3 Hz, 1H), 6,75-6,81 (m, 1H), 4,10 (d,J =9,0 Hz, 1H), 3,62-3,67 (m, 3H), 3,51 (s, 1H), 3,37 (d,J =9,9 Hz, 1H), 3,21-3,30 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,60-2,87 (m, 3H), 2,57 (s, 1H), 2,47 (s, 1H), 1,96-2,09 (m, 1H), 1,75-1,79 (m, 1H), 1,60 (s, 2H), 1,35-1,51 (m, 3H), 1,26-1,35 (m, 2H), 1,24 (d,J =6,6 Hz, 3H), 1,08 (d,J= 6,9 Hz, 1H). Para el diastereómero menor: CL-EM (IEN): m/z [M+H]+ = 423,3; RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,99-7,17 (m, 3H), 6,88 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 6,71-6,81 (m, 1H), 3,81 (dd,J =9,9, 3,6 Hz, 1H), 3,58-3,73 (m, 3H), 3,41 (dd,J= 11,5, 5,9 Hz, 1H), 3,30 (s, 1H), 3,00-3,13 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,66-2,91 (m, 3H), 2,55-2,67 (m, 1H), 2,41-2,50 (m, 1H), 2,07-2,11 (m, 1H), 1,66-1,79 (m, 2H), 1,17-1,59 (m, 7H), 1,05-1,09 (m, 4H).
Ejemplo 1.22
A una mezcla agitada de N-[2-([[4-(2-hidroxifenil)ciclohexil]oxi]metil)piridin-3-il]carbamato deterc-butilo (2,50 g, 1,0 eq, 6,27 mmol), lactato de etilo (1,48 g, 2,0 eq, 12,5 mmol) y PPh3(4,11 g, 2,5 eq, 15,7 mmol) en THF (60 ml) a temperatura ambiente se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (3,17 g, 2,5 eq, 15,7 mmol) a 0 °C bajo nitrógeno. La reacción se agitó a 35 °C durante 2 días. El producto en bruto se purificó mediante HPLC prep. y CCF prep., proporcionando (2R)-2-[2-[4-([3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piridin-2-il]metoxi)ciclohexil]fenoxi]propanoato de etilo (1,20 g, 38,4 %) en forma de un aceite. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+ = 499,4.
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, se añadieron (2R)-2-[2-[(1s,4s)-4-([3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piridin-2-il]metoxi)ciclohexil]fenoxi]propanoato de etilo (2,90 g, 1,0 eq, 5,82 mmol) y PtO2(1,24 g, 0,8 eq, 85 %, 4,65 mmol) en AcOH (5,8 ml) y MeOH (50 ml) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h en una atmósfera de hidrógeno. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (100 ml). La mezcla se basificó con solución saturada de Na2CO3(ac.). La mezcla resultante se extrajo con CH2Cl2(3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante CCF prep., proporcionando la mezcla cis (1,80 g) y la mezcla trans (0,90 g). cis: RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,19 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 7,05-7,13 (m, 1H), 6,90 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,91 (c, J = 6,6 Hz, 1H), 4,13 (c, J= 7,1 Hz, 2H), 3,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,52 (s, 1H), 3,09-3,30 (m, 3H), 2,71-3,02 (m, 3H), 1,92 (s, 2H), 1,57-1,79 (m, 4H), 1,41-1,56 (m, 8H), 1,37 (s, 10H), 1,24 (s, 1H), 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H). trans: RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,21 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,12-7,08 (m, 1H), 6,91 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,70-6,76 (m, 2H), 4,91 (c, J = 6,7 Hz, 1H), 4,13 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,53 (s, 1H), 3,44 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,04-3,26 (m, 3H), 2,85-3,00 (m, 2H), 2,31-2,50 (m, 2H), 1,85-2,04 (m, 2H), 1,62-1,85 (m, 3H), 1,44-1,58 (m, 7H), 1,37 (s, 10H), 1,24 (s, 2H), 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
A una solución de (2R)-2-[2-[(1s,4s)-4-([3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-2-il]metoxi)ciclohexil]fenoxi]propanoato de etilo (2,00 g, 1,0 eq, 3,96 mmol) en MeOH (40 ml), THF (80 ml), H2O (40 ml), se añadió LiOH (831,0 mg, 5,0 eq, 19,8 mmol). La reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC prep., proporcionando ácido (2R)-2-[2-[(1s,4s)-4-([3-[(terc-butoxicarbonil)amino] piperidin-2-il]metoxi)ciclohexil]fenoxi]propanoico (1,50 g, 79,4 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+ = 477,5.
A una solución de ácido (2R)-2-[2-[(1s,4s)-4-([3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-2-il]metoxi)ciclohexil]fenoxi]propanoico (200,0 mg, 1,0 eq, 0,420 mmol) en DMF (20 ml) y MeCN (180 ml) a temperatura ambiente, se añadieron HATU (241,0 mg, 1,5 eq, 0,634 mmol) y DIPEA (110,0 mg, 1,0 eq, 0,848 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se concentró a presión reducida y se usó en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+ = 459,3.
A una solución de ((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S,7R)-7-metil-6-oxo-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-5<3>-il)carbamato deterc-butilo (1,00 g, 1,0 eq, 2,18 mmol) en diclorometano (60 ml) a temperatura ambiente, se añadió TFA (20,0 ml, 123,0 eq, 269,3 mmol) a temperatura ambiente y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla resultante se concentró al vacío. La mezcla resultante se diluyó con CH2Cl2(100 ml). La mezcla se basificó con solución saturada de Na2CO3(ac.). La mezcla resultante se extrajo con CH2Cl2(3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante HPLC prep., proporcionando (2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S,7R)-5<3>-amino-7-metil-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-6-ona (150,0 mg, 19,2 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+ = 359,2.
A una solución de (2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S,7R)-5<3>-amino-7-metil-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benceno-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-6-ona (200,0 mg, 1,0 eq, 0,558 mmol) y diisopropiletilamina (361,0 mg, 5,0 eq, 2,79 mmol) en diclorometano (30 ml) a temperatura ambiente, se añadió cloruro de metanosulfonilo (192 mg, 3,0 eq, 1,674 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 50 ml de agua. La solución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 200 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC prep., proporcionando N-((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S,7R)-7-metil-6-oxo-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-5<3>-il)metanosulfonamida (140,0 mg, 57,5 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+ = 437,2. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,23 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,00-7,19 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,79 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,42-5,47 (m, 1H), 5,0-5,18 (m, 1H), 3,70-3,83 (m, 1H), 3,62-3,66 (m, 2H), 3,42 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 3,15-3,19 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,54-2,59 (m, 1H), 2,35-2,49 (m, 1H), 2,20-2,25 (m, 1H), 2,05-2,09 (m, 1H), 1,11-1,86 (m, 13H).
Ejemplo 1.23
A una mezcla agitada de N-[2-([[(1s,4s)-4-(2-hidroxifenil)ciclohexil]oxi]metil)piridin-3-il]carbamato deterc-butilo (2,00 g, 1,0 eq, 5,02 mmol) y K2CO3(3,50 g, 5,0 eq, 25,1 mmol) en acetonitrilo (5 ml), se añadió etil-bromobutirato (1,47 g, 1,5 eq, 7,53 mmol) en porciones a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante una noche a 80 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3x100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml) y se secaron sobre Na2SO4anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante CCF prep., proporcionando 2-metil-2-[2-[(1s,4s)-4-([3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piridin-2-il]metoxi)ciclohexil]fenoxi]propanoato de etilo (1,20 g, 46,6 %) en forma de un aceite. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+ = 513,3; RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,69 (s, 1H), 8,10-8,28 (m, 2H), 7,32 (dd,J= 8,3, 4,7 Hz, 1H), 7,12-7,21 (m, 1H), 7,07 (dd,J =8,5, 6,8 Hz, 1H), 6,91 (d,J =7,4 Hz, 1H), 6,59 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,76 (s, 1H), 3,18 (d,J =3,3 Hz, 2H), 2,90-2,96 (m, 1H), 1,95-2,04 (m, 2H), 1,63-1,79 (m, 2H), 1,46-1,63 (m, 10H), 1,41 (s, 9H), 1,14 (t,J =7,1 Hz, 3H).
A una mezcla agitada de 2-metil-2-[2-[(1s,4s)-4-([3-[(terc-butoxicarbonil) amino]piridin-2-il]metoxi)ciclohexil]fenoxi]propanoato de etilo (1,23 g, 1,0 eq, 2,40 mmol) y AcOH (2,46 ml) eni-PrOH (22,0 ml), se añadió PtO2(0,44 g, 1,0 eq, 1,919 mmol) en porciones a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno. La mezcla resultante se filtró, la torta de filtro se lavó con MeOH (3 x 30 ml). El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante CCF prep., proporcionando 2-metil-2-[2-[(1s,4s)-4-([3- [(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-2-il]metoxi)ciclohexil]fenoxi]propanoato de etilo (550,0 mg, 44,2 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+ = 519,4; RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,21 (dd,J= 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,06 (t,J= 1,7 Hz, 1H), 6,91 (td,J= 7,5, 1,2 Hz, 1H), 6,58 (dd,J =8,2, 1,2 Hz, 1H), 6,26 (d,J =8,9 Hz, 1H), 4,16 (c,J= 7,1 Hz, 2H), 3,69 (dd,J= 8,9, 3,1 Hz, 1H), 3,52 (s, 1H), 3,23-3,43 (m, 2H), 3,07-3,24 (m, 2H), 2,84-2,90 (m, 2H), 2,67-2,83 (m, 1H), 1,93 (t,J =10,7 Hz, 2H), 1,57-1,77 (m, 3H), 1,39-1,57 (m, 12H), 1,32-1,37 (m, 10H), 1,15 (t,J= 7,1 Hz, 3H).
A una mezcla agitada de 2-metil-2-[2-[(1s,4s)-4-([3-[(terc-butoxicarbonil) amino]piperidin-2il]metoxi)ciclohexil]fenoxi]propanoato de etilo (660,0 mg, 1,0 eq, 1,27 mmol) en MeOH (10 ml), THF (20 ml) y H2O (10 ml), se añadió LiOH (267,0 mg, 5,0 eq, 6,36 mmol) en porciones a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se concentró a presión reducida para eliminar MeOH y THF. El residuo/producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa, proporcionando 2-metil-2-[2-[(1s,4s)-4-([3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-2-il]metoxi)ciclohexil]fenoxi]propanoato de litio (300,0 mg, 47,5 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+ = 491,4.
A una mezcla agitada de 2-metil-2-[2-[(1s,4s)-4-([3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-2-il]metoxi)ciclohexil]fenoxi]propanoato (50,0 mg, 1,0 eq, 0,101 mmol) y CMPI (39,0 mg, 1,5 eq, 0,151 mmol) en acetonitrilo (750 ml) se añadió diisopropiletilamina (26,0 mg, 2,0 eq, 0,201 mmol) en porciones a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante una noche a 50 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida inversa, proporcionando ((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-7,7-dimetil-6-oxo-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-5<3>-il)carbamato deterc-butilo (440,0 mg, 68,0 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+ = 473,4; RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,04-7,14 (m, 3H), 6,96 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 6,87 (dd,J= 7,8, 2,4 Hz, 1H), 5,03 - 5,23 (m, 1H), 4,21-4,27 (m, 1H), 3,70-3,75 (m, 1H), 3,57-3,63 (m, 2H), 3,11-3,31 (m, 2H), 2,53-2,69 (m, 1H), 1,99-2,19 (m, 2H), 1,87 (s, 3H), 1,61 (s, 6H), 1,36-1,44 (m, 10H), 1,33 (s, 3H), 1,11-1,29 (m, 3H).
A una solución agitada de ((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-7,7-dimetil-6-oxo-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-5<3>-il)carbamato deterc-butilo (430,0 mg, 1,0 eq, 0,91 mmol) en diclorometano (25 ml), se añadió TFA (8,4 ml) en porciones a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se concentró a presión reducida, proporcionando el producto en bruto (2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-5<3>-amino-7,7-dimetil-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidina-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-6-ona (230,0 mg, 67,9 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+ = 373,3; RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,02-7,18 (m, 3H), 6,80-6,90 (m, 1H), 4,95-5,05 (m, 1H), 4,14-4,24 (m, 1H), 3,74 (dd, J = 11,3, 8,9 Hz, 1H), 3,61 (s, 1H), 3,45 (dd, J = 8,9, 3,8 Hz, 1H), 3,23 (t, J = 12,7 Hz, 1H), 2,93-2,83 (m, 1H), 2,72-2,53 (m, 1H), 2,49 (s, 2H), 2,05-2,20 (m, 2H), 1,86 (s, 3H), 1,57-1,74 (m, 2H), 1,35 (d, J = 10,5 Hz, 7H), 1,11-1,30 (m, 4H).
A una mezcla agitada de (2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-5<3>-amino-7,7-dimetil-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidina-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-6-ona (220,0 mg, 1,0 eq, 0,591 mmol) y diisopropiletilamina (382,0 mg, 5,0 eq, 2,95 mmol) en diclorometano (35 ml), se añadió MsCl (203,0 mg, 3,0 eq, 1,77 mmol) gota a gota a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La reacción se inactivó con agua a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante HPLC quiral, proporcionando N-((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-7,7-dimetil-6-oxo-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzena-2(1,4) ciclohexanaciclooctafan-5<3>-il)metanosulfonamida (72,0 mg, 27,0 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN): m/z [M+H]+ = 451,3; RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,22 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 6,88 (dd, J = 6,2, 2,2 Hz, 1H), 5,13 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,21-4,27 (m, 1H), 3,67-3,76 (m, 1H), 3,65 (s, 1H), 3,35-3,53 (m, 2H), 3,15-3,33 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,52-2,65 (m, 1H), 2,37-2,50 (m, 1H), 1,97-2,22 (m, 2H), 1,87 (s, 3H), 1,68-1,82 (m, 2H), 1,41-1,69 (m, 3H), 1,34 (s, 4H), 1,19-1,30 (m, 2H), 1,12-1,20 (m, 1H).
Ejemplo 2: Ensayo de OX2RIP1 de humano
Se indujeron células CHO T-Rex que sobreexpresan de forma estable el receptor de orexina-2 humano (OX2R) durante una noche con 1 µg/ml de doxiciclina en un matraz T225.24 horas después de la inducción, las células se levantaron con accutase y se sembraron en una placa proxy de 384 pocillos a 30.000 células/pocillo. A continuación, las células se trataron con diferentes compuestos de prueba en 1X tampón de estimulación que contenía Hepes 10 mM, CaCl21 mM, MgCl20,5 mM, KCl 4,2 mM, NaCl 146 mM, glucosa 5,5 mM y LiCl 50 mM, pH 7,4, durante 1 h a 37 °C. Tras la incubación, la reacción se terminó mediante la adición de la mezcla de detección, que se compone de IP1-d2 y anti-IP1-criptato diluidos en tampón de lisis, así como 1X tampón de estimulación. Las placas se dejaron incubar durante 1 hora a temperatura ambiente y, a continuación, se leyeron en el lector de placas multimodo EnVision<®>, midiendo los niveles de fosfato de inositol.
Cisbio IP1 es un ensayo funcional basado en células que cuantifica la acumulación de monofosfato de inositol (IP), un metabolito liberado como resultado de la activación del receptor de orexina 2 a través de la vía de señalización de la fosfolipasa C-Gq. Se trata de un inmunoensayo competitivo en el que el IP1 producido por las células tras la activación del receptor compite con el análogo de IP1 acoplado al fluoróforo d2 (aceptor) para unirse a un anticuerpo monoclonal anti-IP1 marcado con criptato de Eu (donante). La señal medida basada en HTRF-FRET es inversamente proporcional a la concentración de IP1 producida.
Los valores de CE50informados en la Tabla 2 se obtuvieron de acuerdo con el ensayo OX2R IP1 humano descrito anteriormente. Los datos son los valores de CE50media ± S.E.M. El compuesto (2R,3S)-3-((metilsulfonil)amino)-2-(((cis-4-fenilciclohexil)oxi)metil)-piperidin-1-carboxilato de metilo es un compuesto de referencia que se divulga en el Ejemplo 5 de la publicación PCT n.º WO2017/135306.
Tabla 2
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Ejemplo 3: Ensayo de permeabilidad en MDCK-MDR1
La permeabilidad bidireccional (direcciones apical a basal y basal a apical) de los compuestos de prueba en células MDCK-MDR1 se evaluaron utilizando células MDCK-MDR1 sembradas en una placa Solvo PreadyPort<™>MDCK de 96 pocillos. Una vez recibida la placa de ReadyCell (Barcelona, España), se trató según el manual del usuario de PreadyPort<™>.
Para la permeabilidad apical a basolateral (A → B), se añadieron 80 µl de compuesto de prueba (3 µM) codosificado con LY (amarillo Lucifer) (100 µM) en tampón de ensayo HBSS (solución salina equilibrada de Hank) al lado donante (A), mientras que se añadieron 250 µl de tampón HBSS al lado receptor (B). Para la permeabilidad basolateral a apical (B → A), se agregaron 255 µl de compuesto de prueba (3 µM) en tampón de ensayo HBSS al lado donante (B), mientras que se agregaron 75 µl de tampón HBSS que contenía LY (100 µM) al lado receptor (A).
La placa se colocó en un conjunto de incubadora a 37 °C. Después de 10 minutos de precalentamiento, se tomó una alícuota de 5 µl del compartimento del donante y se reservó como solución de dosificación. La placa de incubación de MDCK-MDR1 se volvió a colocar en la incubadora durante 2 horas de incubación a 37 °C. Después de 2 horas de incubación, se extrajeron alícuotas de 25 µl y 5 µl de los lados receptor y donante, respectivamente. A las alícuotas de 5 µl tomadas del lado donante (antes y después de una incubación de 2 horas) se diluyeron con 20 µl del tampón HBSS. Todas las muestras se mezclaron con 150 µl de acetonitrilo que contenía patrón interno (IS) y 200 µl de agua, y se analizaron por CL-EM/MS.
La permeabilidad aparente (Pap) se calculó mediante la siguiente fórmula:
Pap= dQ/dt x 1/A x C0
donde:
dQ/dt: cantidad de material translocado durante el tiempo de incubación (nmol/s)
A: área de inserción (0,14 cm<2>para MDR1-96 PreadyPort<™>)
C0: concentración inicial del producto aplicado en el compartimento apical (A→B) o basal (B→A) (nmol/ml) La relación de reflujo (RR) se midió dividiendo la Pap(dirección basolateral a apical) por Pap.(dirección apical a basolateral). Es una medición general de la implicación de los procesos activos. Una RR >2 se considera positiva para transporte activo.
El porcentaje de recuperación se midió utilizando la siguiente ecuación:
donde:
VR: Volumen del compartimento receptor (ml)
VD: Volumen del compartimento donante (ml)
CN: Concentración de la solución de dosificación (µM) recogida tras 10 minutos de incubación
CR<final>: Concentración de receptor al final de la incubación (µM)
CD<final>: Concentración de donante al final de la incubación (µM)
Los datos informados en la Tabla 3 se obtuvieron de acuerdo con el ensayo de permeabilidad de MDCK-MDR1 descrito anteriormente.
Tabla 3
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Ejemplo 4: Ensayo de estabilidad de hepatocitos
La estabilidad metabólicain vitrose evaluó utilizando hepatocitos crioconservados de ratas Sprague Dawley macho y un grupo de 50 humanos de género mixto (BioIVT, Baltimore, MD). Las mezclas de incubación se prepararon mezclando 250 µl de KHB precalentado (tampón de Krebs-Henseleit) que contenía 2 × 10<6>células/ml de hepatocitos con 250 µl de tampón KHB precalentado que contenía 2 µM de compuestos de prueba en una placa de 48 pocillos, dando una concentración final de 1 µM de compuesto de prueba (DMSO al 0,1 %) y 1 × 10<6>células/ml de hepatocitos. La mezcla de reacción se incubó a 37 °C. Se tomó una alícuota de 50 µl de la mezcla de incubación en los puntos temporales (0, 15, 30, 60, 120 y 240 minutos) y se transfirió a una placa de 96 pocillos que contenía 300 µl de acetonitrilo helado (que contenía 30 ng/ml de labetalol y 10 ng/ml de Naltrexona-d3 como patrones internos) y se colocó inmediatamente en hielo para terminar la reacción. Las muestras se centrifugaron y los sobrenadantes se transfirieron a placas de 96 pocillos para su análisis por cromatografía líquida con espectrometría de masas en tándem (CL-EM/MS) para controlar el agotamiento del compuesto de ensayo. Los datos se calcularon como porcentaje restante asumiendo que la relación del área del pico del punto temporal minuto cero (analito/IS) era del 100 % y dividiendo las relaciones del área del pico del punto temporal restante por la relación del área del pico del punto temporal minuto cero. Se ajustaron los datos a un modelo de descomposición de primer orden para determinar la semivida. A partir de un gráfico del log (ln) del área del pico en función del tiempo, se determinó la pendiente de la línea. Posteriormente, la semivida (T1/2) y el aclaramiento intrínseco (CLint) se calcularon utilizando las siguientes ecuaciones:
Constante de eliminación (k) = (- pendiente)
Semivida (T1/2) min = 0,693/k
Depuración intrínseca (Clint) (ml/min/millón de células) = V × 0,693/t1/2
V = volumen de incubación en ml/número de células
La T1/2in vitrose convirtió en aclaramiento intrínseco (CLint,hep)in vitroen unidades de ml/min/kg utilizando la Fórmula que se muestra a continuación:
El aclaramiento intrínsecoin vitro(CLint,hep) se puso a escala de aclaramiento hepático (CL,hep)in vivoutilizando la siguiente ecuación que fue adaptada de un modelo bien agitado.
donde Q es el flujo sanguíneo hepático y fu es la fracción no ligada (que, en este caso, se supone unitaria). A continuación, se indican todos los parámetros utilizados en el cálculo (Tabla 4).
Tabla 4: Parámetros fisioló icos utilizados en la escalada dein vitroain vivo
La tasa de extracción (TE) se calculó dividiendo el aclaramiento hepático de un compuesto por el flujo sanguíneo hepático. Los datos que figuran en la Tabla 5 se obtuvieron según el ensayo de estabilidad de hepatocitos humanos descrito anteriormente.
Tabla 5
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Ejemplo 5: Evaluación de la promoción de la vigilia en ratas Sprague-Dawley
La estimulación de la vigilia se evaluó utilizando electroencefalografía (EEG) y electromiografía (EMG) en ratas Sprague-Dawley macho adultas (350-600 g). A todas las ratas (Charles River Laboratories, Raleigh, NC, EE. UU.) se les implantaron por vía intraperitoneal dispositivos de telemetría (F50-EEE, Data Sciences International Inc., MN, EE. UU.) bajo anestesia de isoflurano. Para la EEG, se implantaron tornillos de acero inoxidable sobre la corteza frontal y la corteza parietal, y se colocaron tornillos de referencia sobre el cerebelo. Adicionalmente, se colocó un electrodo en el músculo del cuello para realizar EMG. A las ratas se les administró carprofeno tras la cirugía y se sometieron a un período de recuperación de 7 a 10 días. Las ratas se habituaron a la sala experimental durante 7 días y se mantuvieron en un ciclo de luz-oscuridad de 12 horas.
Los datos de EEG y EMG se registraron utilizando el sistema de telemetría DSI y el programa informático Ponemah (Data Sciences International Inc., MN, EE. UU.). Las etapas de sueño-vigilia se puntuaron tanto manualmente como con Somnivore, una plataforma de programa informático de aprendizaje automático supervisado, en epocs de 10 segundos. Los registros se inspeccionaron visualmente cuando fue necesario después del tratamiento. Todos los compuestos de ensayo se disolvieron en DMSO al 5 % y se suspendieron en solución salina al 95 % con metilcelulosa al 0,5 % y tween al 0,5 %. En un diseño cruzado, las ratas recibieron una dosis durante la fase de luz inactiva en 5 momento zeitgeber (ZT5) de un volumen de dosis de 3,33 ml/kg de peso corporal. A menos que se indique lo contrario, todos los compuestos se dosificaron por vía oral. Los registros de cada rata se iniciaron inmediatamente después de la dosis y duraron 6 horas.
Dos criterios de evaluación clave incluyen el tiempo de vigilia y el tiempo de activación cortical. El tiempo de vigilia se deriva del análisis de la fase sueño-vigilia. El tiempo de activación cortical se basa en la duración en la que se elevó la actividad oscilatoria gamma frontal (30-100 Hz), una característica clave de la vigilia, en relación con el valor inicial previo al tratamiento. Se calculó el tiempo medio de activación cortical en relación con el tratamiento con vehículo durante el período de 6 horas posterior a la dosis. Los resultados se muestran a continuación en la Tabla 6.
Tabla 6
Si bien esta invención se ha mostrado y descrito particularmente con referencias a realizaciones preferidas de la misma, los expertos en la técnica entenderán que se pueden realizar diversos cambios en la forma y los detalles sin apartarse del alcance de la invención abarcada por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (68)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de Fórmula (I-A) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
  2. en donde: el anillo A se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo; n es 1, 2 o 3; T es CR1R2u O; W es CR4R5u O; U es CR6R7; X es CR8R9; V es CR3o N; Y es NR10, O o está ausente; Z es (CR12R13)m; R es halógeno o deuterio; y p es 0, 1, 2, 3 o 4; y en donde, además: m es 1, 2, 3 o 4; cada R1, R2, R4y R5se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halógeno y deuterio; o, como alternativa, R2y R5junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un enlace sencillo; R3se selecciona del grupo que consiste en H, deuterio, halógeno, hidroxilo y ciano; o, como alternativa, R3y R1, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un cicloalquilo C3-C5; o, como alternativa, R3y R4, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un cicloalquilo C3-C5; R6, R7, R8, R9y R11son cada uno, independientemente, del grupo que consiste en H, halógeno y deuterio; R10se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C3no sustituido y alquilo C1-C3sustituido con uno o más átomos de halógeno; y cada R12y R13se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, deuterio, alquilo C1-C3no sustituido y alquilo C1-C3sustituido con uno o más átomos de halógeno. 2. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es un compuesto de Fórmula (I):
  3. o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 3. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n es 1 o 2, en donde el anillo A es fenilo o piridinilo, en donde Y es O o está ausente. 4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo A es fenilo e Y es O; en donde el anillo A es piridinilo e Y es O, en donde el anillo A es fenilo e Y está ausente, o, en donde el anillo A es piridinilo e Y está ausente. 5. El compuesto una cualquiera de las reivindicaciones anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde V es CR3. 6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde T es CR1R2, W es CR4R5, y V es CR3. 7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo-A es fenilo, T es CR1R2, W es CR4R5, y V es CR3. 8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo A es piridinilo, T es CR1R2, W es CR4R5, y V es CR3. 9. El compuesto de la reivindicación 2, en donde el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona del grupo que consiste en:
  4. 5
  5. 5
  6. 5
  7. 5
  8. 5
  9. 5
  10. 10. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el compuesto es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  11. 11. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el compuesto es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  12. 12. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el compuesto es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  13. 13. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el compuesto es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  14. 14. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el compuesto es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  15. 15. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el compuesto es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  16. 16. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el compuesto es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  17. 17. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el compuesto es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  18. 18. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el compuesto es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  19. 19. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el compuesto es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  20. 20. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el compuesto es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  21. 21. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el compuesto es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  22. 22. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el compuesto es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  23. 23. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el compuesto es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  24. 24. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el compuesto es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  25. 25. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el compuesto es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  26. 26. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el compuesto es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  27. 27. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el compuesto es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  28. 28. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el compuesto es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  29. 29. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el compuesto es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  30. 30. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el compuesto es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  31. 31. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el compuesto es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  32. 32. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el compuesto es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  33. 33. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el compuesto es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  34. 34. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el compuesto es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  35. 35. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el compuesto es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  36. 36. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el compuesto es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  37. 37. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el compuesto es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  38. 38. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el compuesto es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  39. 39. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el compuesto es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  40. 40. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el compuesto es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  41. 41. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el compuesto es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  42. 42. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el compuesto es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  43. 43. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el compuesto es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  44. 44. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el compuesto es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  45. 45. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el compuesto es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  46. 46. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el compuesto es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  47. 47. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el compuesto es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  48. 48. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el compuesto es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  49. 49. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el compuesto es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  50. 50. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el compuesto es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  51. 51. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el compuesto es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  52. 52. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el compuesto es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  53. 53. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el compuesto es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  54. 54. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el compuesto es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  55. 55. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el compuesto es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  56. 56. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el compuesto es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  57. 57. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el compuesto es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  58. 58. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el compuesto es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  59. 59. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el compuesto es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  60. 60. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el compuesto es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  61. 61. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el compuesto es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  62. 62. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el compuesto es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  63. 63. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el compuesto es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  64. 64. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el compuesto es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  65. 65. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el compuesto es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  66. 66. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el compuesto es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  67. 67. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-66 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.
  68. 68. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-66 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición de acuerdo con la reivindicación 67 para su uso en un método para tratar la narcolepsia o cataplejía en un sujeto que lo necesita.
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