RS67202B1 - Supstituisana makrociklična jedinjenja i srodni postupci lečenja - Google Patents

Supstituisana makrociklična jedinjenja i srodni postupci lečenja

Info

Publication number
RS67202B1
RS67202B1 RS20250911A RSP20250911A RS67202B1 RS 67202 B1 RS67202 B1 RS 67202B1 RS 20250911 A RS20250911 A RS 20250911A RS P20250911 A RSP20250911 A RS P20250911A RS 67202 B1 RS67202 B1 RS 67202B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
mmol
formula
acceptable salt
Prior art date
Application number
RS20250911A
Other languages
English (en)
Inventor
Lewis D Pennington
Younggi Choi
Hoan Huynh
Brian M Aquila
Ingo Mugge
Yuan Hu
James R Woods
Roman A Valiulin
Brian Kenneth Raymer
Jorg Martin Bentzien
Michael R Hale
Jonathan Ward Lehmann
Daljit Matharu
Srinivasa Karra
Original Assignee
Alkermes Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alkermes Inc filed Critical Alkermes Inc
Publication of RS67202B1 publication Critical patent/RS67202B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis
SRODNE PRIJAVE
[0001] Ova prijava ima prioritet U.S. privremene prijave br.62/939,825, podnete 25.11.2019. i U.S. privremene prijave br.: 63/030,979, podnete 28.05.2020.
OBLAST TEHNIKE
[0002] Predmetni pronalazak se odnosi na supstituisana makrociklična jedinjenja, posebno na supstituisana makrociklična jedinjenja koja imaju agonističku aktivnost.
OSNOVA PRONALASKA
[0003] Oreksin je neuropeptid koji sintetiše i oslobađa subpopulacija neurona unutar lateralnog hipotalamusa i okolnih regiona. Sastoji se od dva podtipa: oreksina A i oreksina B. Oreksin A i oreksin B se vezuju za oreksinske receptore. Oreksinski receptori su receptori spregnuti sa G proteinom koji se preferencijalno eksprimiraju u mozgu. Postoje dva podtipa (tip 1 i tip 2) oreksinskih receptora (Cell, Vol. 92, 573-585, 1998). Poznato je da je aktivacija oreksinskih receptora važna za razne funkcije centralnog nervnog sistema, kao što su održavanje budnosti, energetska homeostaza, obrada nagrade i motivacija (Saper et al., TRENDS in Neuroscience 2001; Yamanaka et al., Neuron 2003; Sakurai, Nature Reviews Neuroscience 2014).
[0004] Narkolepsija je neurološka bolest koja dovodi do prekomerne dnevne pospanosti, iznenadnih napada mišićne paralize (katapleksije) i poremećenih obrazaca spavanja (Mahoney et al., Nature Reviews Neuroscience, 2019). Poznato je da je narkolepsija uzrokovana degeneracijom oreksinskih neurona. Narkoleptički simptomi mogu se modelirati kod transgenih miševa genetski modifikovanih da degenerišu oreksinske neurone i njihovi simptomi se mogu preokrenuti intraventrikularnom primenom oreksinskih peptida (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 101, 4649-4654, 2004). Studije na miševima sa nokautom oreksin-2 receptora sugerišu da oreksin-2 receptor igra preferencijalnu ulogu u održavanju budnosti (Cell, Vol.98, 437-451, 1999, Neuron, Vol. 38, 715-730, 2003). Kao takvi, agonisti receptora oreksina-2 mogu biti terapeutska sredstva za narkolepsiju ili druge poremećaje koji pokazuju prekomernu dnevnu pospanost, kao što je Parkinsonova bolest (CNS Drugs, Vol. 27, 83-90, 2013; Brain, Vol. 130, 2007, 1586-1595).
[0005] Pretpostavlja se da jedinjenje koje ima agonističku aktivnost na receptoru oreksina-2 može biti korisno kao novo terapeutsko sredstvo za narkolepsiju, idiopatsku hipersomniju, hipersomniju, sindrom apneje u snu, poremećaj svesti kao što je koma i slično, sindrom narkolepsije, sindrom hipersomnolencije koji karakteriše hipersomnija (npr. kod Parkinsonove bolesti, Guillain-Barre sindroma ili Kleine Levin sindroma), Alchajmerovu bolest, gojaznost, sindrom insulinske rezistencije, srčanu insuficijenciju, bolesti povezane sa gubitkom koštane mase ili sepsu i slično. (Cell Metabolism, Vol. 9, 64-76, 2009; Neuroscience, Vol. 121, 855-863, 2003; Respiration, Vol. 71, 575-579, 2004; Peptides, Vol. 23, 1683-1688, 2002; WO 2015/073707; Journal of the American College of Cardiology, Vol.66, 2015, pages 2522-2533; WO 2015/048091; WO 2015/147240).
[0006] Objavljena su neka jedinjenja koja imaju agonističku aktivnost na receptore oreksina-2 (U.S. Pat. br.8,258,163; WO 2015/088000; WO 2014/198880; Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 58, pages 7931-7937; US 20190040010; US 20190031611; US 20170226137). WO 2017/135306 odnosi se na supstituisano piperidinsko jedinjenje koje ima agonističku aktivnost na receptor oreksina tipa 2 i koje je korisno kao profilaktičko ili terapeutsko sredstvo za narkolepsiju. WO 2019/027058 odnosi se na heterociklično jedinjenje koje ima agonističku aktivnost na receptor oreksina tipa 2, koje je korisno kao sredstvo za profilaksu ili lečenje narkolepsije.
[0007] Međutim, smatra se da ova jedinjenja nisu zadovoljavajuća, na primer, u pogledu aktivnosti, farmakokinetike, propustljivosti u mozak/centralni nervni sistem ili bezbednosti, i da je poželjan razvoj poboljšanog jedinjenja koje ima agonističku aktivnost na receptor oreksina-2.
KRATAK OPIS PRONALASKa
[0008] Predmetni pronalazak ima za cilj da obezbedi supstituisana makrociklična jedinjenja koja imaju agonističku aktivnost prema receptoru oreksina-2.
[0009] Shodno tome, u početnom aspektu, ovaj pronalazak pruža jedinjenje predstavljeno formulom (I-A) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so:
pri čemu:
prsten A je izabran iz grupe koja se sastoji od fenila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila i triazinila;
n je 1, 2 ili 3;
T je CR1R2ili O;
W je CR4R5ili O;
U je CR6R7;
X je CR8R9;
V je CR3ili N;
Y je NR10, O ili odsutno;
Z je (CR12R13)m;
R je halogen ili deuterijum; i
p je 0, 1, 2, 3 ili 4;
i dodatno pri čemu:
m je 1, 2, 3 ili 4;
R1, R2, R4i R5su svaki, nezavisno, izabrani iz grupe koja se sastoji od H, halogena i deuterijuma;
ili, alternativno, R2i R5zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, formiraju jednostruku vezu;
R3je izabran iz grupe koja se sastoji od H, deuterijuma, halogena, hidroksila i cijano;
ili, alternativno, R3i R1, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, formiraju C3-C5cikloalkil;
ili, alternativno, R3i R4, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, formiraju C3-C5cikloalkil;
R6, R7, R8, R9i R11su svaki, nezavisno, izabrani iz grupe koja se sastoji od H, halogena i deuterijuma;
R10je izabran iz grupe koja se sastoji od H, nesupstituisanog C1-C3alkila, i C1-C3alkila supstituisanog jednim ili više atoma halogena; i
svaki R12i R13je, nezavisno, izabran iz grupe koja se sastoji od H, halogena, deuterijuma, nesupstituisanog C1-C3alkila i C1-C3alkila supstituisan jednim ili više atoma halogena.
[0010] U jednom primeru izvođenja, ovde su data jedinjenja Formule (I-A) koja imaju strukturu Formule (I) ili njihova farmaceutski prihvatljiva so:
pri čemu:
prsten A je izabran iz grupe koja se sastoji od fenila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila i triazinila;
n je 1, 2 ili 3;
T je CR1R2ili O;
W je CR4R5ili O;
U je CR6R7;
X je CR8R9;
V je CR3ili N;
Y je NR10, O ili odsutno;
Z je (CR12R13)m;
R je halogen ili deuterijum; i
p je 0, 1, 2, 3 ili 4;
i dodatno pri čemu:
m je 1, 2, 3 ili 4;
R1, R2, R4i R5su svaki, nezavisno, izabrani iz grupe koja se sastoji od H, halogena i deuterijuma;
ili, alternativno, R2i R5zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, formiraju jednostruku vezu;
R3je izabran iz grupe koja se sastoji od H, deuterijuma, halogena, hidroksila i cijano;
ili, alternativno, R3i R1, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, formiraju C3-C5cikloalkil;
ili, alternativno, R3i R4, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, formiraju C3-C5cikloalkil;
R6, R7, R8, R9i R11su svaki, nezavisno, izabrani iz grupe koja se sastoji od H, halogena i deuterijuma;
R10je izabran iz grupe koja se sastoji od H, nesupstituisanog C1-C3alkila i C1-C3alkila supstituisanog sa jednim ili više atoma halogena; i
svaki R12i R13je, nezavisno, izabran iz grupe koja se sastoji od H, halogena, deuterijuma, nesupstituisanog C1-C3alkila i C1-C3alkila supstituisanog jednim ili više atoma halogena.
[0011] Takođe je ovde data farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje Formule (I-A) ili Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0012] U sledećem aspektu, ovde je dato jedinjenje Formule (I-A) ili Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku lečenja narkolepsije kod subjekta kome je to potrebno.
[0013] U sledećem aspektu, ovde je dato jedinjenje Formule (I-A) ili Formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku lečenja katapleksije kod subjekta kome je to potrebno.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0014] Ovde su data jedinjenja, npr. jedinjenja Formule (I-A) ili Formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, koja su korisna u lečenju narkolepsije ili katapleksije kod subjekta.
[0015] U neograničavajućem aspektu, ova jedinjenja mogu modulirati receptor oreksin-2. U posebnom primeru izvođenja, ovde data jedinjenja smatraju se agonistima oreksina-2. Kao takva, u jednom aspektu, ovde data jedinjenja su korisna u lečenju narkolepsije kod subjekta delujući kao agonist receptora oreksina-2.
Definicije
[0016] U nastavku su navedene definicije različitih termina koji se koriste za opisivanje ovog pronalaska. Ove definicije se primenjuju na termine onako kako se koriste u ovoj specifikaciji i patentnim zahtevima, osim ako nije drugačije ograničeno u određenim slučajevima, bilo pojedinačno ili kao deo veće grupe.
[0017] Osim ako nisu drugačije definisani, svi tehnički i naučni termini koji se ovde koriste generalno imaju isto značenje kao što ga obično razume stručnjak u oblasti kojoj ovaj pronalazak pripada. Generalno, nomenklatura koja se ovde koristi i laboratorijski postupci u ćelijskoj kulturi, molekularnoj genetici, organskoj hemiji i peptidnoj hemiji su dobro poznate i uobičajeno se koriste u struci.
[0018] Kako se ovde koristi, upotreba termina „uključujući“, kao i drugih oblika, kao što su „uključuju“, „uključuje“ i „uključen“, nije ograničavajuća.
[0019] Kako se ovde koristi, termin „oko“ će biti razumljiv stručnjacima u ovoj oblasti i variraće donekle u zavisnosti od konteksta u kojem se koristi. Kako se ovde koristi kada se odnosi na merljivu vrednost kao što je količina, vremenski period i slično, termin „oko“ treba da obuhvati varijacije od ±20% ili ±10%, uključujući ±5%, ±1% i ±0.1% od navedene vrednosti, pošto su takve varijacije prikladne za izvođenje opisanih postupaka.
[0020] Kako se ovde koristi, termin „EC50„ odnosi se na koncentraciju jedinjenja potrebnu za postizanje efekta koji je 50% maksimalnog primećenog efekta jedinjenja.
[0021] Termin „agonist“, kako se ovde koristi, odnosi se na jedinjenje koje, kada dođe u kontakt sa ciljnim mestom od interesa (npr., receptorom za oreksin-2), izaziva povećanje veličine određene aktivnosti ili funkcije ciljnog mesta u poređenju sa veličinom aktivnosti ili funkcije primećenom u odsustvu agonista.
[0022] Termin „lečiti“, „tretiran“, „lečenje“ ili „tretman“ obuhvata smanjenje ili ublažavanje najmanje jednog simptoma povezanog ili izazvanog stanjem, poremećajem ili bolešću koja se leči. U određenim primerima izvođenja, tretman sadrži dovođenje u kontakt sa receptorom oreksina-2 efikasne količine jedinjenja pronalaska za stanja povezana sa narkolepsijom ili katapleksijom.
[0023] Kako se ovde koristi, termin „sprečiti“ ili „prevencija“ znači da nema razvoja poremećaja ili bolesti ako se nije dogodio, ili da nema daljeg razvoja poremećaja ili bolesti ako je već došlo do razvoja poremećaja ili bolesti. Takođe se razmatra sposobnost osobe da spreči neke ili sve simptome povezane sa poremećajem ili bolešću.
[0024] Kako se ovde koristi, termin „pacijent“, „individua“ ili „subjekat“ odnosi se na čoveka ili nehumanog sisara. Nehumani sisari uključuju, na primer, stoku i kućne ljubimce, kao što su ovce, goveda, svinje, psi, mačke i mišji sisari. Poželjno je da pacijent, subjekat ili individua bude čovek.
[0025] Kako se ovde koriste, termini „efikasna količina“, „farmaceutski efikasna količina“ i „terapeutski efikasna količina“ odnose se na netoksičnu, ali dovoljnu količinu sredstva da bi se postigao željeni biološki rezultat. Taj rezultat može biti smanjenje ili ublažavanje znakova, simptoma ili uzroka bolesti, ili bilo koja druga željena promena biološkog sistema. Odgovarajuću terapeutsku količinu u svakom pojedinačnom slučaju može odrediti stručnjak u ovoj oblasti korišćenjem rutinskog eksperimentisanja.
[0026] Kako se ovde koristi, termin „farmaceutski prihvatljiv“ odnosi se na materijal, kao što je nosač ili razblaživač, koji ne ukida biološku aktivnost ili svojstva jedinjenja i relativno je netoksičan, tj. materijal se može primeniti na individuu bez izazivanja neželjenih bioloških efekata ili štetne interakcije sa bilo kojom od komponenti kompozicije u kojoj se nalazi.
[0027] Kako se ovde koristi, termin „farmaceutski prihvatljiva so“ odnosi se na derivate otkrivenih jedinjenja gde je matično jedinjenje modifikovano pretvaranjem postojećeg kiselog ili baznog ostatka u njegov oblik soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali nisu ograničeni na, mineralne ili organske kisele soli baznih ostataka kao što su amini; alkalne ili organske soli kiselih ostataka kao što su karboksilne kiseline; i slično. Farmaceutski prihvatljive soli ovog pronalaska uključuju konvencionalne netoksične soli matičnog jedinjenja formirane, na primer, od netoksičnih neorganskih ili organskih kiselina. Farmaceutski prihvatljive soli ovog pronalaska mogu se sintetisati iz matičnog jedinjenja koje sadrži bazni ili kiseli ostatak konvencionalnim hemijskim postupcima. Generalno, takve soli se mogu pripremiti reakcijom slobodnih kiselih ili baznih oblika ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili u organskom rastvaraču, ili u smeši ova dva; generalno, poželjni su nevodeni medijumi poput etra, etil acetata, etanola, izopropanola ili acetonitrila. Izraz „farmaceutski prihvatljiva so“ nije ograničena na mono ili 1:1 so. Na primer, „farmaceutski prihvatljiva so“ takođe uključuje bis-soli, kao što je bis-hidrohloridna so. Spiskovi odgovarajućih soli nalaze se u Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 i Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), od kojih je svaki ovde uključen referencom u celini.
[0028] Kako se ovde koristi, termin „kompozicija“ ili „farmaceutska kompozicija“ odnosi se na smešu najmanje jednog jedinjenja korisnog u okviru pronalaska sa farmaceutski prihvatljivim nosačem. Farmaceutska kompozicija olakšava primenu jedinjenja na pacijenta ili subjekta. U struci postoje višestruke tehnike primene jedinjenja, uključujući, ali ne ograničavajući se na, intravensku, oralnu, aerosolnu, parenteralnu, oftalmološku, plućnu i topikalnu primenu.
[0029] Kako se ovde koristi, termin „farmaceutski prihvatljiv nosač“ označava farmaceutski prihvatljiv materijal, kompoziciju ili nosač, kao što je tečni ili čvrsti punilac, stabilizator, disperziono sredstvo, sredstvo za suspendovanje, razblaživač, ekscipijens, sredstvo za zgušnjavanje, rastvarač ili materijal za kapsuliranje, koji je uključen u nošenje ili transport jedinjenja korisnog u okviru pronalaska unutar ili do pacijenta tako da može da obavlja svoju predviđenu funkciju. Tipično, takve konstrukcije se nose ili transportuju iz jednog organa ili dela tela u drugi organ ili deo tela. Svaki nosač mora biti „prihvatljiv“ u smislu da je kompatibilan sa ostalim sastojcima formulacije, uključujući jedinjenje korisno u okviru pronalaska, i da nije štetan za pacijenta. Neki primeri materijala koji mogu poslužiti kao farmaceutski prihvatljivi nosači uključuju: šećere, kao što su laktoza, glukoza i saharoza; skrobove, kao što su kukuruzni skrob i skrob od krompira; celulozu i njene derivate, kao što su natrijum karboksimetil celuloza, etil celuloza i celulozni acetat; praškasti tragakant; slad; želatin; talk; ekscipijense, kao što su kakao puter i voskovi za supozitorije; ulja, kao što su ulje od kikirikija, ulje od semena pamuka, ulje od šafrana, susamovo ulje, maslinovo ulje, kukuruzno ulje i sojino ulje; glikole, kao što je propilen glikol; poliole, kao što su glicerin, sorbitol, manitol i polietilen glikol; estre, kao što su etil oleat i etil laurat; agar; pufere, kao što su magnezijum hidroksid i aluminijum hidroksid; površinski aktivna sredstva; alginska kiselina; voda bez pirogena; izotonični fiziološki rastvor; Ringerov rastvor; etil alkohol; rastvori fosfatnog pufera; i druge netoksične kompatibilne supstance koje se koriste u farmaceutskim formulacijama.
[0030] Kako se ovde koristi, „farmaceutski prihvatljiv nosač“ takođe obuhvata bilo koji i sve omotače, antibakterijska i antifungalna sredstva i sredstva za usporavanje apsorpcije i slično koja su kompatibilna sa aktivnošću jedinjenja korisnog u okviru pronalaska i fiziološki prihvatljiva za pacijenta. Dodatna aktivna jedinjenja takođe mogu biti uključena u kompozicije. „Farmaceutski prihvatljiv nosač“ može dalje da sadrži farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja korisnog u okviru pronalaska. Drugi dodatni sastojci koji mogu biti uključeni u farmaceutske kompozicije koje se koriste u primeni pronalaska poznati su u struci i opisani su, na primer u Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA), koji je ovde uključen referencom.
[0031] Kako se ovde koristi, termin „alkil“, sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta, označava, osim ako nije drugačije naznačeno, ugljovodonik pravog ili razgranatog lanca koji ima broj atoma ugljenika označen (tj., C1-6alkil znači alkil koji ima jedan do šest atoma ugljenika) i uključuje prave i razgranate lance. Primeri uključuju metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, terc-butil, pentil, neopentil i heksil. Drugi primeri C1-C6-alkila uključuju etil, metil, izopropil, izobutil, n-pentil i n-heksil.
[0032] Kako se ovde koristi, termin „halo“ ili „halogen“ sam ili kao deo drugog supstituenta označava, osim ako nije drugačije naznačeno, atom fluora, hlora, broma ili joda, poželjno fluor, hlor ili brom, još poželjnije fluor ili hlor.
[0033] Kako se ovde koristi, termin „supstituisan“ znači da je atom ili grupa atoma zamenila vodonik kao supstituent vezan za drugu grupu.
Jedinjenja pronalaska
[0034] Shodno tome, u početnom aspektu, ovaj pronalazak pruža jedinjenje predstavljeno formulom (I-A) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so:
pri čemu:
prsten A je izabran iz grupe koja se sastoji od fenila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila i triazinila;
n je 1, 2 ili 3;
T je CR1R2ili O;
W je CR4R5ili O;
U je CR6R7;
X je CR8R9;
V je CR3ili N;
Y je NR10, O ili odsutno;
Z je (CR12R13)m;
1
R je halogen ili deuterijum; i
p je 0, 1, 2, 3 ili 4;
i dodatno pri čemu:
m je 1, 2, 3 ili 4;
R1, R2, R4i R5su svaki, nezavisno, izabrani iz grupe koja se sastoji od H, halogena i deuterijuma;
ili, alternativno, R2i R5zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, formiraju jednostruku vezu;
R3je izabran iz grupe koja se sastoji od H, deuterijuma, halogena, hidroksila i cijano;
ili, alternativno, R3i R1, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, formiraju C3-C5cikloalkil;
ili, alternativno, R3i R4, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, formiraju C3-C5cikloalkil;
R6, R7, R8, R9i R11su svaki, nezavisno, izabrani iz grupe koja se sastoji od H, halogena i deuterijuma;
R10je izabran iz grupe koja se sastoji od H, nesupstituisanog C1-C3alkila i C1-C3alkila supstituisanog jednim ili više atoma halogena; i
svaki R12i R13je, nezavisno, izabran iz grupe koja se sastoji od H, halogena, deuterijuma, nesupstituisanog C1-C3alkila i C1-C3alkila supstituisanog jednim ili više atoma halogena.
[0035] U jednom primeru izvođenja, ovde je dato jedinjenje Formule (I-A) koje ima strukturu Formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
pri čemu:
prsten A je izabran iz grupe koja se sastoji od fenila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila i triazinila;
n je 1, 2 ili 3;
T je CR1R2ili O;
W je CR4R5ili O;
U je CR6R7;
X je CR8R9;
V je CR3ili N;
Y je NR10, O ili je odsutno;
Z je (CR12R13)m;
R je halogen ili deuterijum; i
p je 0, 1, 2, 3 ili 4;
i dodatno pri čemu:
m je 1, 2, 3 ili 4;
R1, R2, R4i R5su svaki, nezavisno, izabrani iz grupe koja se sastoji od H, halogena i deuterijuma;
ili, alternativno, R2i R5zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, formiraju jednostruku vezu;
R3je izabran iz grupe koja se sastoji od H, deuterijuma, halogena, hidroksila i cijano;
ili, alternativno, R3i R1, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, formiraju C3-C5cikloalkil;
ili, alternativno, R3i R4, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, formiraju C3-C5cikloalkil;
R6, R7, R8, R9i R11su svaki, nezavisno, izabrani iz grupe koja se sastoji od H, halogena i deuterijuma;
R10je izabran iz grupe koja se sastoji od H, nesupstituisanog C1-C3alkila i C1-C3alkila supstituisanog sa jednim ili više atoma halogena; i
svaki R12i R13je, nezavisno, izabran iz grupe koja se sastoji od H, halogena, deuterijuma, nesupstituisanog C1-C3alkila i C1-C3alkila supstituisan jednim ili više atoma halogena.
[0036] U jednom primeru izvođenja Formule (I), n je 1. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), n je 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), n je 3.
[0037] U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridinil. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridazinil. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirimidinil. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirazinil. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je triazinil.
[0038] U sledećem primeru izvođenja Formule (I), Y je NR10. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), Y je O. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), Y je odsutan. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil i Y je NR10. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil i Y je O. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil i Y je odsutan. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridinil i Y je NR10. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridinil i Y je O. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridinil i Y je odsutan. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridazinil i Y je NR10. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridazinil i Y je O. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridazinil i Y je odsutan. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirimidinil i Y je NR10. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirimidinil i Y je O. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirimidinil i Y je odsutan. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirazinil i Y je NR10. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirazinil i Y je O. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirazinil i Y je odsutan. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je triazinil i Y je NR10. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je triazinil i Y je O. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je triazinil i Y je odsutan.
[0039] U sledećem primeru izvođenja Formule (I), T je CR1R2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), T je O. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), W je CR4R5. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), W je O. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), T je CR1R2i W je CR4R5. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), T je O i W je CR4R5. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), T je CR1R2i W je O.
[0040] U sledećem primeru izvođenja Formule (I), V je CR3. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), V je N.
[0041] U sledećem primeru izvođenja Formule (I), T je CR1R2i V je CR3. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), T je O i V je CR3. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), T je CR1R2i V je N. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), T je O i V je N.
[0042] U sledećem primeru izvođenja Formule (I), W je CR4R5i V je CR3. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), W je O i V je CR3. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), W je CR4R5i V je N. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), W je O i V je N.
[0043] U sledećem primeru izvođenja Formule (I), T je CR1R2, W je CR4R5i V je CR3. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), T je CR1R2, W je O i V je CR3.U sledećem primeru
1
izvođenja Formule (I), T je CR1R2, W je CR4R5i V je N. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), T je CR1R2, W je O i V je N. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), T je O, W je CR4R5i V je CR3.
[0044] U sledećem primeru izvođenja Formule (I), m je 1. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), m je 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), m je 3. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), m je 4. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), m je 1, 2 ili 3. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), m je 2, 3 ili 4. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), m je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), m je 3 ili 4.
[0045] U sledećem primeru izvođenja Formule (I), Y je O i m je 1. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), Y je O i m je 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), Y je O i m je 3. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), Y je O i m je 4. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), Y je O i m je 1, 2 ili 3. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), Y je O i m je 2, 3 ili 4. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), Y je O i m je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), Y je O i m je 3 ili 4.
[0046] U sledećem primeru izvođenja Formule (I), Y je odsutan i m je 1. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), Y je odsutan i m je 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), Y je odsutan i m je 3. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), Y je odsutan i m je 4. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), Y je odsutan i m je 1, 2 ili 3. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), Y je odsutan i m je 2, 3 ili 4. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), Y je odsutan i m je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), Y je odsutan i m je 3 ili 4.
[0047] U sledećem primeru izvođenja Formule (I), Y je NR10i m je 1. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), Y je NR10i m je 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), Y je NR10i m je 3. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), Y je NR10i m je 4. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), Y je NR10i m je 1, 2 ili 3. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), Y je NR10i m je 2, 3 ili 4. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), Y je NR10i m je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), Y je NR10i m je 3 ili 4.
[0048] U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil i n je 1. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil i n je 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil i n je 3. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridinil i n je 1. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridinil i n je 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridinil i n je 3. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridazinil i n je 1. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridazinil i n je 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridazinil i n je 3. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirimidinil i n je 1. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirimidinil i n je 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirimidinil i n je 3. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirazinil i n je 1. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirazinil i n je 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirazinil i n je 3. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je triazinil i n je 1. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je triazinil i n je 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je triazinil i n je 3.
[0049] U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil, n je 1 i Y je NR10. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil, n je 2 i Y je NR10. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil, n je 3 i Y je NR10. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil, n je 1 i Y je O. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil, n je 2 i Y je O. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil, n je 3 i Y je O. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil, n je 1 i Y je odsutan. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil, n je 2 i Y je odsutan. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil, n je 3 i Y je odsutan.
[0050] U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil, n je 1, Y je NR10i m je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil, n je 2, Y je NR10i m je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil, n je 3, Y je NR10i m je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil, n je 1, Y je O i m je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil, n je 2, Y je O i m je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil, n je 3, Y je O i m je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil, n je 1, Y je odsutan i m je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil, n je 2, Y je odsutan i m je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil, n je 3, Y je odsutan i m je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil, n je 1, Y je NR10i m je 3 ili 4. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil, n je 2, Y je NR10i m je 3 ili 4. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil, n je 3, Y je NR10i m je 3 ili 4. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil, n je 1, Y je O i m je 3 ili 4. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil, n je 2, Y je O i m je 3 ili 4. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil, n je 3, Y je O i m je 3 ili 4. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil, n je 1, Y je odsutan i m je 3 ili 4. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil, n je 2, Y je odsutan i m je 3 ili 4. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil, n je 3, Y je odsutan i m je 3 ili 4.
[0051] U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridinil, n je 1 i Y je NR10. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridinil, n je 2 i Y je NR10. U sledećem
1
primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridinil, n je 3 i Y je NR10. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridinil, n je 1 i Y je O. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridinil, n je 2 i Y je O. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridinil, n je 3 i Y je O. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridinil, n je 1 i Y je odsutan. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridinil, n je 2 i Y je odsutan. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridinil, n je 3 i Y je odsutan.
[0052] U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridinil, n je 1, Y je NR10i m je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridinil, n je 2, Y je NR10i m je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridinil, n je 3, Y je NR10i m je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridinil, n je 1, Y je O i m je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridinil, n je 2, Y je O i m je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridinil, n je 3, Y je O i m je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridinil, n je 1, Y je odsutan i m je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridinil, n je 2, Y je odsutan i m je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridinil, n je 3, Y je odsutan i m je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridinil, n je 1, Y je NR10i m je 3 ili 4. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridinil, n je 2, Y je NR10i m je 3 ili 4. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridinil, n je 3, Y je NR10i m je 3 ili 4. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridinil, n je 1, Y je O i m je 3 ili 4. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridinil, n je 2, Y je O i m je 3 ili 4. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridinil, n je 3, Y je O i m je 3 ili 4. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridinil, n je 1, Y je odsutan i m je 3 ili 4. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridinil, n je 2, Y je odsutan i m je 3 ili 4. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridinil, n je 3, Y je odsutan i m je 3 ili 4.
[0053] U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridazinil, n je 1 i Y je NR10. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridazinil, n je 2 i Y je NR10. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridazinil, n je 3 i Y je NR10. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridazinil, n je 1 i Y je O. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridazinil, n je 2 i Y je O. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridazinil, n je 3 i Y je O. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridazinil, n je 1 i Y je odsutan. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je
1
piridazinil, n je 2 i Y je odsutan. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridazinil, n je 3 i Y je odsutan.
[0054] U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridazinil, n je 1, Y je NR10i m je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridazinil, n je 2, Y je NR10i m je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridazinil, n je 3, Y je NR10i m je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridazinil, n je 1, Y je O i m je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridazinil, n je 2, Y je O i m je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridazinil, n je 3, Y je O i m je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridazinil, n je 1, Y je odsutan i m je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridazinil, n je 2, Y je odsutan i m je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridazinil, n je 3, Y je odsutan i m je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridazinil, n je 1, Y je NR10i m je 3 ili 4. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridazinil, n je 2, Y je NR10i m je 3 ili 4. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridazinil, n je 3, Y je NR10i m je 3 ili 4. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridazinil, n je 1, Y je O i m je 3 ili 4. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridazinil, n je 2, Y je O i m je 3 ili 4. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridazinil, n je 3, Y je O i m je 3 ili 4. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridazinil, n je 1, Y je odsutan i m je 3 ili 4. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridazinil, n je 2, Y je odsutan i m je 3 ili 4. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je piridazinil, n je 3, Y je odsutan i m je 3 ili 4.
[0055] U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirimidinil, n je 1 i Y je NR10. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirimidinil, n je 2 i Y je NR10. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirimidinil, n je 3 i Y je NR10. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirimidinil, n je 1 i Y je O. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirimidinil, n je 2 i Y je O. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirimidinil, n je 3 i Y je O. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirimidinil, n je 1 i Y je odsutan. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirimidinil, n je 2 i Y je odsutan. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirimidinil, n je 3 i Y je odsutan.
[0056] U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirimidinil, n je 1, Y je NR10i m je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirimidinil, n je 2, Y je NR10i m je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirimidinil, n je 3, Y je NR10i m je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirimidinil, n je 1, Y je O
1
i m je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirimidinil, n je 2, Y je O i m je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirimidinil, n je 3, Y je O i m je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirimidinil, n je 1, Y je odsutan i m je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirimidinil, n je 2, Y je odsutan im je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirimidinil, n je 3, Y je odsutan i m je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirimidinil, n je 1, Y je NR10i m je 3 ili 4. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirimidinil, n je 2, Y je NR10i m je 3 ili 4. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirimidinil, n je 3, Y je NR10i m je 3 ili 4. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirimidinil, n je 1, Y je O i m je 3 ili 4. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirimidinil, n je 2, Y je O i m je 3 ili 4. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirimidinil, n je 3, Y je O i m je 3 ili 4. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirimidinil, n je 1, Y je odsutan i m je 3 ili 4. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirimidinil, n je 2, Y je odsutan i m je 3 ili 4. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirimidinil, n je 3, Y je odsutan i m je 3 ili 4.
[0057] U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirazinil, n je 1 i Y je NR10. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirazinil, n je 2 i Y je NR10. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirazinil, n je 3 i Y je NR10. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirazinil, n je 1 i Y je O. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirazinil, n je 2 i Y je O. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirazinil, n je 3 i Y je O. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirazinil, n je 1 i Y je odsutan. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirazinil, n je 2 i Y je odsutan. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirazinil, n je 3 i Y je odsutan.
[0058] U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirazinil, n je 1, Y je NR10i m je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirazinil, n je 2, Y je NR10i m je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirazinil, n je 3, Y je NR10i m je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirazinil, n je 1, Y je O i m je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirazinil, n je 2, Y je O i m je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirazinil, n je 3, Y je O i m je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirazinil, n je 1, Y je odsutan i m je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirazinil, n je 2, Y je odsutan i m je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirazinil, n je 3, Y je odsutan i m je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirazinil, n je 1, Y je NR10i m
1
je 3 ili 4. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirazinil, n je 2, Y je NR10i m je 3 ili 4. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirazinil, n je 3, Y je NR10i m je 3 ili 4. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirazinil, n je 1, Y je O i m je 3 ili 4. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirazinil, n je 2, Y je O i m je 3 ili 4. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirazinil, n je 3, Y je O i m je 3 ili 4. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirazinil, n je 1, Y je odsutan i m je 3 ili 4. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirazinil, n je 2, Y je odsutan i m je 3 ili 4. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je pirazinil, n je 3, Y je odsutan i m je 3 ili 4.
[0059] U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je triazinil, n je 1 i Y je NR10. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je triazinil, n je 2 i Y je NR10. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je triazinil, n je 3 i Y je NR10. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je triazinil, n je 1 i Y je O. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je triazinil, n je 2 i Y je O. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je triazinil, n je 3 i Y je O. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je triazinil, n je 1 i Y je odsutan. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je triazinil, n je 2 i Y je odsutan. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je triazinil, n je 3 i Y je odsutan.
[0060] U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je triazinil, n je 1, Y je NR10i m je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je triazinil, n je 2, Y je NR10i m je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je triazinil, n je 3, Y je NR10i m je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je triazinil, n je 1, Y je O i m je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je triazinil, n je 2, Y je O i m je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je triazinil, n je 3, Y je O i m je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je triazinil, n je 1, Y je odsutan i m je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je triazinil, n je 2, Y je odsutan i m je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je triazinil, n je 3, Y je odsutan i m je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je triazinil, n je 1, Y je NR10i m je 3 ili 4. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je triazinil, n je 2, Y je NR10i m je 3 ili 4. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je triazinil, n je 3, Y je NR10i m je 3 ili 4. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je triazinil, n je 1, Y je O i m je 3 ili 4. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je triazinil, n je 2, Y je O i m je 3 ili 4. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je triazinil, n je 3, Y je O i m je 3 ili 4. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je triazinil, n je 1, Y je odsutan i m je 3 ili
1
4. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je triazinil, n je 2, Y je odsutan i m je 3 ili 4. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je triazinil, n je 3, Y je odsutan i m je 3 ili 4.
[0061] U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil, T je CR1R2, W je CR4R5i V je CR3. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil, p je 0, T je CR1R2, W je CR4R5i V je CR3. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil, T je CR1R2, W je CR4R5, V je CR3i n je 1. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil, T je CR1R2, W je CR4R5, V je CR3i n je 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil, T je CR1R2, W je CR4R5, V je CR3i n je 3. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil, p je 0, T je CR1R2, W je CR4R5, V je CR3i n je 1. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil, p je 0, T je CR1R2, W je CR4R5, V je CR3i n je 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil, p je 0, T je CR1R2, W je CR4R5, V je CR3i n je 3.
[0062] U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil, T je CR1R2, W je CR4R5, V je CR3i Y je O. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil, p je 0, T je CR1R2, W je CR4R5, V je CR3i Y je O. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil, T je CR1R2, W je CR4R5, V je CR3, Y je O i n je 1. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil, T je CR1R2, W je CR4R5, V je CR3, Y je O i n je 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil, T je CR1R2, W je CR4R5, V je CR3, Y je O i n je 3. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil, p je 0, T je CR1R2, W je CR4R5, V je CR3, Y je O i n je 1. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil, p je 0, T je CR1R2, W je CR4R5, V je CR3, Y je O i n je 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil, p je 0, T je CR1R2, W je CR4R5, V je CR3, Y je O i n je 3.
[0063] U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil, T je CR1R2, W je CR4R5, V je CR3, Y je O i m je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil, p je 0, T je CR1R2, W je CR4R5, V je CR3, Y je O i m je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil, T je CR1R2, W je CR4R5, V je CR3, Y je O, n je 1 i m je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil, T je CR1R2, W je CR4R5, V je CR3, Y je O, n je 2 i m je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil, T je CR1R2, W je CR4R5, V je CR3, Y je O, n je 3 i m je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil, p je 0, T je CR1R2, W je CR4R5, V je CR3, Y je O, n je 1 i m je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil, p je 0, T je CR1R2, W je CR4R5, V je CR3, Y je O, n je 2 i m je 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil, p je 0, T je CR1R2, W je CR4R5, V je CR3, Y je O, n je 3 i m je 1 ili 2. U sledećem
2
primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil, T je CR1R2, W je CR4R5, V je CR3, Y je O i m je 3 ili 4. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil, p je 0, T je CR1R2, W je CR4R5, V je CR3, Y je O i m je 3 ili 4. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil, T je CR1R2, W je CR4R5, V je CR3, Y je O, n je 1 i m je 3 ili 4. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil, T je CR1R2, W je CR4R5, V je CR3, Y je O, n je 2 i m je 3 ili 4. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil, T je CR1R2, W je CR4R5, V je CR3, Y je O, n je 3 i m je 3 ili 4. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil, p je 0, T je CR1R2, W je CR4R5, V je CR3, Y je O, n je 1 i m je 3 ili 4. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil, p je 0, T je CR1R2, W je CR4R5, V je CR3, Y je O, n je 2 i m je 3 ili 4. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), prsten A je fenil, p je 0, T je CR1R2, W je CR4R5, V je CR3, Y je O, n je 3 i m je 3 ili 4.
[0064] U sledećem primeru izvođenja Formule (I), p je 0 i R1, R2, R4i R5su svaki H. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), p je 0; R1, R2, R4i R5su svaki H; i R3je H. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), p je 0; R1, R2, R4i R5su svaki H; R3je H; i R6, R7, R8, R9i R11su svaki H. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), p je 0; R1, R2, R4i R5su svaki H; R3je H; R6, R7, R8, R9i R11su svaki H; i R12i R13su svaki H.
[0065] U sledećem primeru izvođenja Formule (I), p je 1 i R1, R2, R4i R5su svaki H. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), p je 1; R1, R2, R4i R5su svaki H; i R3je H. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), p je 1; R1, R2, R4i R5su svaki H; R3je H; i R6, R7, R8, R9i R11su svaki H. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), p je 1; R1, R2, R4i R5su svaki H; R3je H; R6, R7, R8, R9i R11su svaki H; i R12i R13su svaki H.
[0066] U sledećem primeru izvođenja Formule (I), p je 2 i R1, R2, R4i R5su svaki H. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), p je 2; R1, R2, R4i R5su svaki H; i R3je H. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), p je 2; R1, R2, R4i R5su svaki H; R3je H; i R6, R7, R8, R9i R11su svaki H. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), p je 2; R1, R2, R4i R5su svaki H; R3je H; R6, R7, R8, R9i R11su svaki H; i R12i R13su svaki H.
[0067] U sledećem primeru izvođenja Formule (I), p je 1, 2, 3 ili 4 i R je fluor. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), p je 1, 2, 3 ili 4 i R je deuterijum. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), jedan ili više od R1, R2, R4i R5je fluor. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), jedan ili više od R1, R2, R4i R5je deuterijum. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), jedan ili više od R6, R7, R8, R9i R11je fluor. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), jedan ili više od R6, R7, R8, R9i R11je deuterijum. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), jedan ili više svakog R12i R13je fluor. U sledećem primeru izvođenja Formule (I), jedan ili više svakog R12i R13je deuterijum.
[0068] Svako od ovde opisanih primera izvođenja u vezi sa jedinjenjima Formule (I) odnosi se i na jedinjenja Formule (I-A)
Prema Formuli (I-A) ili Formuli (I) ovde, kada je prsten A jednak piridinil, položaj piridinil N atoma je određen kao što je prikazano ispod:
Dalje, prema Formuli (I-A) ili Formuli (I) ovde, kada je prsten A jednak piridazinil, položaji atoma N piridazinila su navedeni kao što je prikazano u nastavku:
Dalje, prema Formuli (I-A) ili Formuli (I) ovde, kada je prsten A pirimidinil, položaji atoma N pirimidinila su navedeni kao što je prikazano u nastavku:
Dalje, prema Formuli (I-A) ili Formuli (I) ovde, kada je prsten A jednak pirazinil, položaji atoma N pirazinila su navedeni kao što je prikazano u nastavku:
Dalje, prema Formuli (I-A) ili Formuli (I) ovde, kada je prsten A jednak triazinil, položaji atoma N triazinila su navedeni kao što je prikazano ispod:
Sve ostale promenljive opisane u Formuli (I-A) ili Formuli (I) su kao što su gore definisane.
[0069] Određeni primeri izvođenja jedinjenja Formule (I-A) ili Formule (I) ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, prikazani su u nastavku u Tabeli 1. Jedinjenja Formule (I-A) ili Formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, i jedinjenja iz Tabele 1, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, zajedno ili pojedinačno, ponekad se ovde nazivaju „jedinjenja pronalaska“ ili „jedinjenja koja su ovde data“.
Tabela 1
2
2
2
2
2
2
1
2
4
[0070] Opisana jedinjenja poseduju jedan ili više stereocentara, i svaki stereocentar može nezavisno postojati u R ili S konfiguraciji. U jednom primeru izvođenja, jedinjenja opisana ovde su prisutna u optički aktivnim ili racemskim oblicima. Treba razumeti da jedinjenja opisana ovde obuhvataju racemske, optički aktivne, regioizomerne i stereoizomerne oblike ili njihove kombinacije koje poseduju terapeutski korisna svojstva opisana ovde.
[0071] Priprema optički aktivnih oblika postiže se na bilo koji pogodan način, uključujući, kao neograničavajući primer, razdvajanje racemskog oblika tehnikama rekristalizacije, sintezu iz optički aktivnih početnih materijala, hiralnu sintezu ili hromatografsko razdvajanje korišćenjem hiralne stacionarne faze. U jednom primeru izvođenja, smeša dva ili više izomera se koristi kao ovde opisano jedinjenje. U sledećem primeru izvođenja, čisti izomer se koristi kao ovde opisano jedinjenje. U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja opisana ovde sadrže jedan ili više hiralnih centara. Ova jedinjenja se pripremaju na bilo koji način, uključujući stereoselektivnu sintezu, enantioselektivnu sintezu ili razdvajanje smeše enantiomera ili dijastereomera. Razdvajanje jedinjenja i njihovih izomera postiže se na bilo koji način, uključujući, kao neograničavajući primer, hemijske postupke, enzimske postupke, frakcionu kristalizaciju, destilaciju i hromatografiju.
[0072] U jednom primeru izvođenja, otkrivena jedinjenja mogu postojati kao tautomeri. Svi tautomeri su uključeni u obim jedinjenja predstavljenih ovde.
[0073] Jedinjenja opisana ovde takođe uključuju izotopski obeležena jedinjenja u kojima je jedan ili više atoma zamenjen atomom koji ima isti atomski broj, ali atomsku masu ili maseni broj koji se razlikuje od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi. Primeri izotopa pogodnih za uključivanje u jedinjenja opisana ovde uključuju, ali nisu ograničeni na<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<36>Cl,<18>F,<123>I,<125>I,<13>N,<15>N,<15>O,<17>O,<18>O,<32>P i<35>S. U jednom primeru izvođenja, izotopski obeležena jedinjenja su korisna u studijama distribucije lekova ili supstrata u tkivu. U sledećem primeru izvođenja, supstitucija težim izotopima kao što je deuterijum daje veću metaboličku stabilnost (na primer, povećano vreme poluraspada in vivo ili smanjene potrebe za doziranjem). U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja opisana ovde uključuju<2>H (tj., izotop deuterijuma).
[0074] U još jednom primeru izvođenja, supstitucija sa izotopima koji emituju pozitrone, kao što su<11>C,<18>F,<15>O i<13>N, je koristan u studijama pozitronske emisione topografije (PET) za ispitivanje popunjenosti receptora supstrata. Izotopski obeležena jedinjenja se pripremaju bilo kojim pogodnim postupkom ili postupcima koji koriste odgovarajući izotopski obeleženi reagens umesto neobeleženog reagensa koji se inače koristi.
[0075] Specifična jedinjenja opisana ovde, i druga jedinjenja obuhvaćena jednom ili više ovde opisanih formula, koja imaju različite supstituente, sintetišu se korišćenjem tehnika i materijala opisanih ovde i kao što je opisano, na primer, u Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), March, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001), i Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., (Wiley 1999) (svi su uključeni referencom za takvo otkrivanje). Opšti postupci za pripremu jedinjenja kao što je ovde opisano su modifikovani upotrebom odgovarajućih reagensa i uslova, za uvođenje različitih delova koji se nalaze u formulama kao što je ovde dato.
[0076] Jedinjenja opisana ovde su sintetisana korišćenjem bilo kojih odgovarajućih postupaka počevši od jedinjenja koja su dostupna iz komercijalnih izvora ili su pripremljena korišćenjem postupaka opisanih ovde.
Postupci lečenja
[0077] Jedinjenja pronalaska mogu se koristiti u postupku lečenja bolesti ili stanja kod subjekta, pri čemu navedeni postupak sadrži primenu na subjekta jedinjenja pronalaska ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje pronalaska. U jednom primeru izvođenja ovde opisanih postupaka, subjekat je čovek. U jednom aspektu, jedinjenja ovde data su korisna u lečenju bolesti ili stanja tako što deluju kao agonist receptora oreksina-2.
[0078] Jedinjenja pronalaska mogu se koristiti za lečenje bolesti ili stanja izabranog iz grupe koja se sastoji od narkolepsije, katapleksije ili hipersomnije kod subjekta kome je to potrebno.
[0079] U jednom primeru izvođenja, jedinjenja pronalaska mogu se koristiti za lečenje narkolepsije kod subjekta. U jednom primeru izvođenja, jedinjenja pronalaska mogu se koristiti za lečenje katapleksije kod subjekta. U jednom primeru izvođenja, jedinjenja pronalaska mogu se koristiti za lečenje hipersomnije kod subjekta.
[0080] Receptori oreksina-2 su važni u širokom spektru bioloških funkcija. Ovo ukazuje na to da receptori oreksina-2 igraju ulogu u različitim procesima bolesti kod ljudi ili drugih vrsta. Jedinjenje ovog pronalaska je korisno za lečenje, sprečavanje ili ublažavanje rizika od jednog ili više sledećih simptoma ili bolesti različitih neuroloških i psihijatrijskih bolesti povezanih sa promenama u funkciji spavanja/budnosti. To jest, narkolepsija, narkolepsija sa katapleksijom, idiopatska hipersomnija, hipersomnija, sindrom apneje u snu, sindrom narkolepsije, sindrom hipersomnolencije koji karakteriše hipersomnija (npr. kod osoba sa Kleine Levin sindromom, velika depresija sa hipersomnijom, demencija sa Lewy-evim telima, Parkinsonova bolest, progresivna supranuklearna paraliza, Prader-Willi sindrom, Mobius sindrom, sindrom hipoventilacije, Niemann-Pick bolest tipa C, kontuzija mozga, cerebralni infarkt, tumor mozga, mišićna distrofija, multipla skleroza, multipla sistemska atrofija, akutni diseminovani encefalomijelitis, Guillain-Barre sindrom, Rasmussen-ov encefalitis, Wernicke-ov encefalitis, limbički encefalitis ili Hashimoto-va encefalopatija), koma, gubitak svesti, gojaznost (npr. maligna mastocitoza, egzogena gojaznost, hiperinsulinarna gojaznost, hiperplazmatska gojaznost, hipoplazmatska gojaznost, hipotireoidna gojaznost, hipotalamička gojaznost, simptomatska gojaznost, infantilna gojaznost, gojaznost gornjeg dela tela, alimentarna gojaznost, hipogonadalna gojaznost, sistemska mastocitoza, jednostavna gojaznost ili centralna gojaznost), sindrom insulinske rezistencije, Alchajmerova bolest, poremećaj svesti kao što je koma i slično, neželjeni efekti i komplikacije usled anestezije, poremećaj sna, prekomerna dnevna pospanost, problem sa spavanjem, nesanica, intermitentni san, noćni mioklonus, prekid REM faze sna, jet leg, sindrom jet lega, poremećaj spavanja kod naizmeničnog radnika, poremećaj spavanja, noćni teror, depresija, velika depresija, bolest hodanja u snu, enureza, poremećaj spavanja, Alchajmerov sumrak, zalazak sunca, bolesti povezane sa cirkadijalnim ritmom, fibromijalgija, stanje koje nastaje usled smanjenja kvaliteta sna, prejedanje, opsesivnokompulzivni poremećaj ishrane, bolesti povezane sa gojaznošću, hipertenzija, dijabetes, povišena koncentracija insulina u plazmi i insulinska rezistencija, hiperlipidemija, hiperlipemija, kancer endometrijuma, kancer dojke, kancer prostate, kolorektalni kancer, kancer, osteoartritis, opstruktivna apneja u snu, holelitijaza, žučni kamenci, srčana bolest, abnormalni otkucaji srca, aritmija, infarkt miokarda, kongestivna srčana insuficijencija, srčana insuficijencija, koronarna bolest srca, kardiovaskularni poremećaj, policistikovarijalna bolest, kraniofaringiom, Prader-Willi sindrom, Froelich-ov sindrom, nedostatak hormona rasta, normalan mutant niskog rasta, Turnerov sindrom, deca koja pate od akutne limfoblastne leukemije, sindrom X, abnormalnost reproduktivnih hormona, smanjena plodnost, neplodnost, smanjenje funkcije muških gonada, seksualna i reproduktivna disfunkcija kao što je ženski muški hirzutizam, fetalni defekti povezani sa gojaznošću trudnica, poremećaji pokretljivosti gastrointestinalnog trakta kao što je gastroezofagealni refluks povezan sa gojaznošću, sindrom hipoventilacije gojaznosti (Pickwick sindrom), respiratorne bolesti kao što je dispneja, upale kao što je sistemska upala vaskularnog sistema, arterioskleroza, hiperholesterolemija, hiperurikemija, bol u donjem delu leđa, bolest žučne kese, giht, kancer bubrega, rizik od sekundarnih ishoda gojaznosti, kao što je smanjenje rizika od hipertrofije leve komore, migrena, glavobolja, neuropatski bol, Parkinsonova bolest, psihoza, autoimuni encefalitis, umor povezan sa kancerom (kao što je prekomerna dnevna pospanost ili umor povezan sa kancerom i/ili hemoterapijom), mučnina i povraćanje povezani sa kancerom, kortikobazalna degeneracija, Huntington-ova bolest, neuromijelitis optika, nocicepcija, progresivna supranuklearna paraliza, šizofrenija, sistemski eritematozni lupus, traumatska povreda mozga, crvenilo lica, noćno znojenje, bolesti genitalnog/urinarnog sistema, bolesti povezane sa seksualnom funkcijom ili plodnošću, distimični poremećaj, bipolarni poremećaj, bipolarni poremećaj I, bipolarni poremećaj II, ciklotimični poremećaj, akutni stresni poremećaj, agorafobija, generalizovani anksiozni poremećaj, opsesivni poremećaj, napad panike, panični poremećaj, posttraumatski stresni poremećaj (PTSP), poremećaj separacione anksioznosti, socijalna fobija, anksiozni poremećaj, akutni neurološki i psihijatrijski poremećaji kao što su operacija srčanog bajpasa i posttransplantacioni cerebralni deficit, moždani udar, ishemijski moždani udar, cerebralna ishemija, trauma kičmene moždine, trauma glave, perinatalna hipoksija, srčani zastoj, povreda hipoglikemijskog živca, Huntington-ova horeja, amiotrofična lateralna skleroza, oštećenje oka, retinopatija, kognitivno oštećenje, grč mišića, tremor, epilepsija, poremećaji povezani sa spastičnošću mišića, delirijum, amnestički poremećaj, kognitivni pad povezan sa starenjem, šizoafektivni poremećaj, deluzioni poremećaj, zavisnost od droga, diskinezija, sindrom hroničnog umora, umor, Parkinsonov sindrom izazvan lekovima, Jill-do La Tourette-ov sindrom, horeja, mioklonus, tik, sindrom nemirnih nogu, distonija, diskinezija, poremećaj pažnje i hiperaktivnosti (ADHD), poremećaj ponašanja, urinarna inkontinencija, simptomi odvikavanja, trigeminalna neuralgija, gubitak sluha, tinitus, oštećenje nerava, retinopatija, makularna degeneracija, povraćanje, cerebralni edem, bol, bol u kostima, artralgija, zubobolja, katapleksija i traumatska povreda mozga (TBI).
[0081] Posebno, jedinjenje ovog pronalaska je korisno kao terapeutski ili profilaktički lek za narkolepsiju, idiopatsku hipersomniju, hipersomniju, sindrom apneje u snu, sindrom narkolepsije, sindrom hipersomnolencije koji karakteriše hipersomnija (npr. kod Parkinsonove bolesti, Guillain-Barre sindroma ili Kleine Levin sindroma), Alchajmerovu bolest, gojaznost, sindrom insulinske rezistencije, srčanu insuficijenciju, bolesti povezane sa gubitkom koštane mase, sepsu, poremećaj svesti kao što je koma i slično, neželjene efekte i komplikacije usled anestezije i slično, ili antagonist anestetika.
[0082] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje ovog pronalaska ima agonističku aktivnost receptora oreksin-2 i korisno je kao profilaktičko ili terapeutsko sredstvo za narkolepsiju.
[0083] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ovog pronalaska je korisno kao profilaktičko ili terapeutsko sredstvo za narkolepsiju tipa 1. U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ovog pronalaska je korisno kao profilaktičko ili terapeutsko sredstvo za narkolepsiju tipa 2. U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ovog pronalaska je korisno kao profilaktičko ili terapeutsko sredstvo za narkolepsiju i prekomernu dnevnu pospanost. U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ovog pronalaska je korisno kao profilaktičko ili terapeutsko sredstvo za narkolepsiju, katapleksiju i prekomernu dnevnu pospanost. U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ovog pronalaska je korisno kao profilaktičko ili terapeutsko sredstvo za narkolepsiju i katapleksiju. U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ovog pronalaska je korisno kao profilaktičko ili terapeutsko sredstvo za prekomernu dnevnu pospanost. U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ovog pronalaska je korisno kao profilaktičko ili terapeutsko sredstvo za idiopatsku hipersomniju. U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ovog pronalaska je korisno kao profilaktičko ili terapeutsko sredstvo za opstruktivnu apneju u snu.
[0084] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ovog pronalaska ima agonističku aktivnost receptora oreksin-2 i korisno je kao profilaktičko ili terapeutsko sredstvo za hipersomniju kod Parkinsonove bolesti.
[0085] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ovog pronalaska ima agonističku aktivnost receptora oreksin-2 i korisno je kao profilaktičko ili terapeutsko sredstvo za hipersomniju. U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ovog pronalaska ima agonističku aktivnost receptora oreksin-2 i korisno je kao profilaktičko ili terapeutsko sredstvo za prekomernu dnevnu pospanost povezanu sa Parkinsonovom bolešću.
[0086] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ovog pronalaska ima agonističku aktivnost receptora oreksin-2 i korisno je kao profilaktičko ili terapeutsko sredstvo za prekomernu dnevnu pospanost ili umor povezan sa kancerom i/ili hemoterapijom.
[0087] U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak pruža jedinjenje Formule (I-A) ili Formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u postupku lečenja narkolepsije kod subjekta kome je to potrebno.
[0088] U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak pruža jedinjenje Formule (I-A) ili Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u postupku lečenja narkolepsije tipa 1 kod subjekta kome je to potrebno.
[0089] U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak pruža jedinjenje Formule (I-A) ili Formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u postupku lečenja narkolepsije tipa 2 kod subjekta kome je to potrebno.
[0090] U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak pruža jedinjenje Formule (I-A) ili Formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u postupku lečenja narkolepsije i prekomerne dnevne pospanosti kod subjekta kome je to potrebno.
[0091] U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak pruža jedinjenje Formule (I-A) ili Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u postupku lečenja narkolepsije, katapleksije i prekomerne dnevne pospanosti kod subjekta kome je to potrebno.
[0092] U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak pruža jedinjenje Formule (I-A) ili Formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u postupku lečenja narkolepsije i katapleksije kod subjekta kome je to potrebno.
[0093] U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak pruža jedinjenje Formule (I-A) ili Formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u postupku lečenja prekomerne dnevne pospanosti kod subjekta kome je to potrebno.
[0094] U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak pruža jedinjenje Formule (I-A) ili Formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u postupku lečenja idiopatske hipersomnije kod subjekta kome je to potrebno.
[0095] U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak pruža jedinjenje Formule (I-A) ili Formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u postupku lečenja prekomerne dnevne pospanosti i idiopatske hipersomnije kod subjekta kome je to potrebno.
[0096] U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak pruža jedinjenje Formule (I-A) ili Formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u postupku lečenja opstruktivne apneje u snu kod subjekta kome je to potrebno.
4
[0097] U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak pruža jedinjenje Formule (I-A) ili Formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u postupku lečenja prekomerne dnevne pospanosti i opstruktivne apneje u snu kod subjekta kome je to potrebno.
[0098] U bilo kom od ovde opisanih postupaka, na subjekta se primenjuje jedinjenje Formule (I)
Svaki od ovde opisanih primera izvođenja u vezi sa upotrebom jedinjenja Formule (I) odnosi se i na jedinjenja Formule (I-A)
[0099] U bilo kom od kompozicija ili postupaka kako su ovde opisani, jedinjenje Formule (I-A) ili Formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prisutno je i/ili se primenjuje u terapeutski efikasnoj količini.
Primena / Doziranje / Formulacije
[0100] U sledećem aspektu, ovde je obezbeđena farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje jedno jedinjenje pronalaska, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
[0101] Stvarni nivoi doziranja aktivnih sastojaka u farmaceutskim kompozicijama ovog pronalaska mogu se menjati tako da se dobije količina aktivnog sastojka koja je efikasna za postizanje željenog terapeutskog odgovora za određenog pacijenta, kompoziciju i način primene i da pritom ne bude toksična za pacijenta.
[0102] Posebno, odabrani nivo doze zavisiće od različitih faktora, uključujući aktivnost određenog jedinjenja koje se koristi, vreme primene, brzinu izlučivanja jedinjenja, trajanje tretmana, druge lekove, jedinjenja ili materijale koji se koriste u kombinaciji sa jedinjenjem, starost, pol, težinu, stanje, opšte zdravstveno stanje i prethodnu medicinsku istoriju pacijenta koji se leči, i slične faktore dobro poznate u medicinskoj struci.
[0103] Lekar, npr. lekar ili veterinar, koji ima uobičajeno znanje u ovoj oblasti, može lako odrediti i propisati efikasnu količinu potrebnog farmaceutskog sastava. Na primer, lekar ili veterinar bi mogao da započne primenu farmaceutske kompozicije kako bi dozirao opisano jedinjenje na nivoima nižim od onih potrebnih da bi se postigao željeni terapeutski efekat i postepeno povećavao dozu dok se ne postigne željeni efekat.
[0104] U određenim primerima izvođenja, posebno je povoljno formulisati jedinjenje u obliku jedinične doze radi lakše primene i ujednačenosti doziranja. Oblik jedinične doze, kako se ovde koristi, odnosi se na fizički diskretne jedinice pogodne kao jedinične doze za pacijente koji se leče; svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu opisanog jedinjenja izračunatu da proizvede željeni terapeutski efekat u kombinaciji sa potrebnim farmaceutskim nosačem. Oblici jedinične doze pronalaska su diktirani i direktno zavise od (a) jedinstvenih karakteristika opisanog jedinjenja i određenog terapeutskog efekta koji treba postići, i (b) ograničenja svojstvenih tehnici pravljenja mešavina/formulisanja takvog opisanog jedinjenja za lečenje narkolepsije ili katapleksije kod pacijenta.
[0105] U jednom primeru izvođenja, jedinjenja pronalaska su formulisana korišćenjem jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa ili nosača. U jednom primeru izvođenja, farmaceutske kompozicije pronalaska sadrže terapeutski efikasnu količinu otkrivenog jedinjenja i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0106] U nekim primerima izvođenja, doza otkrivenog jedinjenja je od oko 1 mg do oko 1000 mg. U nekim primerima izvođenja, doza otkrivenog jedinjenja koja se koristi u ovde opisanim kompozicijama je manja od oko 1000 mg, ili manja od oko 800 mg, ili manja od oko 600 mg, ili manja od oko 500 mg, ili manja od oko 300 mg, ili manja od oko 200 mg, ili manja od oko 100 mg, ili manja od oko 50 mg, ili manja od oko 20 mg, ili manja od oko 10 mg. Na primer, doza je oko 10 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 120 mg, 140 mg, 160 mg, 180 mg, 200 mg, 220 mg, 240, 260 mg, 280 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg ili oko 600 mg.
[0107] Putevi primene bilo koje od kompozicija ovog pronalaska uključuju oralnu, nazalnu, rektalnu, intravaginalnu, parenteralnu, bukalnu, sublingvalnu ili topikalnu primenu. Jedinjenja za upotrebu u pronalasku mogu biti formulisana za primenu bilo kojim pogodnim putem, kao što je za oralnu ili parenteralnu primenu, na primer, transdermalnu, transmukoznu (npr. sublingvalnu, lingvalnu, (trans)bukalnu, (trans)uretralnu, vaginalnu (npr. trans- i perivaginalnu), (intra)nazalnu i (trans)rektalnu), intravezikalnu, intrapulmonalnu, intraduodenalnu, intragastričnu, intratekalnu, subkutanu, intramuskularnu, intradermalnu, intraarterijsku, intravensku, intrabronhijalnu, inhalacionu i topikalnu primenu. U jednom primeru izvođenja, poželjni put primene je oralni.
[0108] Pogodne kompozicije i dozni oblici uključuju, na primer, tablete, kapsule, kaplete, pilule, gel kape, pastile, disperzije, suspenzije, rastvore, sirupe, granule, perle, transdermalne flastere, gelove, praškove, pelete, magme, lozenge, kreme, paste, flastere, losione, diskove, supozitorije, tečne sprejeve za nazalnu ili oralnu primenu, suvi prah ili aerosolizovane formulacije za inhalaciju, kompozicije i formulacije za intravezikalnu primenu i slično. Treba razumeti da formulacije i kompozicije koji bi bili korisni u ovom pronalasku nisu ograničeni na posebne formulacije i kompozicije koji su ovde opisani.
[0109] Za oralnu primenu, posebno su pogodne tablete, dražeje, tečnosti, kapi, supozitorije ili kapsule, kaplete i gel kapsule. Kompozicije namenjene za oralnu upotrebu mogu se pripremiti prema bilo kom postupku poznatom u struci i takve kompozicije mogu sadržati jedno ili više sredstava izabranih iz grupe koja se sastoji od inertnih, netoksičnih farmaceutskih ekscipijenasa koji su pogodni za proizvodnju tableta. Takvi ekscipijensi uključuju, na primer, inertni razblaživač kao što je laktoza; sredstva za granulaciju i raspadanje kao što je kukuruzni skrob; vezujuća sredstva kao što je skrob; i lubrikaciona sredstva kao što je magnezijum stearat. Tablete mogu biti neobložene ili mogu biti obložene poznatim tehnikama radi elegancije ili odlaganja oslobađanja aktivnih sastojaka. Formulacije za oralnu upotrebu mogu se takođe predstaviti kao tvrde želatinske kapsule u kojima je aktivni sastojak pomešan sa inertnim razblaživačem.
[0110] Za parenteralnu primenu, otkrivena jedinjenja mogu biti formulisana za injekciju ili infuziju, na primer, intravensku, intramuskularnu ili subkutanu injekciju ili infuziju, ili za primenu u bolus dozi ili kontinuiranoj infuziji. Mogu se koristiti suspenzije, rastvori ili emulzije u uljanom ili vodenom nosaču, koji opciono sadrže i druga sredstva za formulaciju kao što su sredstva za suspendovanje, stabilizaciju ili disperziju.
[0111] Stručnjaci u ovoj oblasti će prepoznati ili biti u stanju da utvrde, koristeći ne više od rutinskog eksperimentisanja, brojne ekvivalente specifičnih postupaka, primere izvođenja, patentnih zahteva i primera opisanih ovde. Takvi ekvivalenti se smatraju da su u okviru ovog pronalaska i obuhvaćeni su patentnim zahtevima koji su ovde priloženi. Na primer, treba razumeti da modifikacije reakcionih uslova, uključujući, ali ne ograničavajući se na vreme reakcije, veličinu/zapreminu reakcije i eksperimentalne reagense, kao što su rastvarači, katalizatori, pritisci, atmosferski uslovi, npr., atmosfera azota i redukciona/oksidaciona sredstva, sa alternativama koje su priznate u struci i koristeći samo rutinske eksperimente, spadaju u obim ove prijave.
[0112] Treba razumeti da, gde god su ovde navedene vrednosti i opsezi, sve vrednosti i opsezi obuhvaćeni ovim vrednostima i opsezima treba da budu obuhvaćeni obimom ovog pronalaska. Pored toga, sve vrednosti koje spadaju u ove opsege, kao i gornje ili donje granice opsega vrednosti, takođe su obuhvaćene ovom prijavom.
Sledeći primeri dodatno ilustruju aspekte ovog pronalaska. Međutim, oni ni na koji način ne ograničavaju učenja ili otkrića ovog pronalaska kako je ovde navedeno.
Primeri
[0113] Pronalazak je dalje ilustrovan sledećim primerima, koje ne treba tumačiti kao dodatno ograničavajuće. Izvođenje ovog pronalaska će koristiti, osim ako nije drugačije naznačeno,
4
konvencionalne tehnike organske sinteze, ćelijske biologije, ćelijske kulture, molekularne biologije, transgene biologije, mikrobiologije i imunologije, koje su u okviru veštine u ovoj oblasti.
Opšti postupci
Primer 1: Postupci sinteze
[0114] Postupci sinteze za pripremu jedinjenja ovog pronalaska su lako dostupni prosečnom stručnjaku. Osim ako nije drugačije naznačeno, početni materijali su generalno dobijeni iz komercijalnih izvora.
[0115] U sintetičkim primerima u nastavku koriste se sledeće skraćenice:
AcOH = sirćetna kiselina
DCM = dihlorometan
MsCl = metansulfonil hlorid
SFC = superkritična fluidna hromatografija
MeOH = metanol
DABCO = 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan
THF = tetrahidrofuran
EtOH = etanol
PtO2= platina dioksid
HATU = 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat
DIPEA = N,N-diizopropiletilamin
ACN ili MeCN = acetonitril
NEt3ili TEA = trietilamin
PE = petrol etar
EtOAc = etil acetat
DMF = dimetilformamid
TFA = trifluorosirćetna kiselina
EA = etil acetat
LiOH•H2O = litijum hidroksid monohidrat
NMO = N-metilmorfolin-N-oksid
min = minuti
sati = sati
NaH = natrijum hidrid
Pd2(dba)3= tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0)
MeI = metil jodid
DMSO = dimetil sulfoksid
TMSOTf = trimetilsilil trifluorometansulfonat
i-PrOH = izopropanol
PPh3= trifenilfosfin
DIAD = diizopropil azodikarboksilat
Pd/C = paladijum na ugljeniku
XantPhos = 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten
Boc = terc-butiloksikarbonil
Ms = metansulfonil
Bn = benzil
Cbz = karboksibenzil
TBS = terc-butildimetilsilil
TfO = trifluorometansulfonat
KHMDS = Rastvor kalijum bis(trimetilsilil)amida BH3Me2S = kompleks boran dimetil sulfida
TMSCl = hlorotrimetilsilan
DMPU = 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinon LDA = litijum diizopropilamid
DBU = 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en
PMB = para-metoksibenzi
Et = etil
Me = metil
CMPI = 2-hloro-1-metilpiridinijum jodid
IrCl(CO)(PPh3)2= bis(trifenilfosfin)iridijum(I) karbonil hlorid
4
Šema 1
Primer 1.1
[0116]
[0117] U bocu sa okruglim dnom zapremine 5 litara i sa 4 grlića, prečišćenu i održavanu inertnom atmosferom azota, stavljen je 4-[2-(benziloksi)fenil]cikloheksan-1-on (210 g, 749 mmol, 1.00 ekvivalent) u tetrahidrofuranu (2.1 l). Nakon toga je dodat L-elektrid (1 mol/l u THF) (1123 ml, 5257 mmol, 1.50 ekvivalent) ukapavanjem uz mešanje na 0 stepeni Celzijusa. Dobijeni rastvor je mešan 4 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodatkom vode/leda. Dobijeni rastvor je ekstrahovan etil acetatom i organska faza je isprana rastvorom soli. Smeša je osušena preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:100-1:5) da bi se dobilo 137 g (64%) (1s,4s)-4-[2-(benziloksi)fenil] cikloheksan-1-ola kao čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.45 - 7.26 (6H, m), 7.16 (1H, dd), 6.98 -6.90 (2H, m), 5.09 (2H, s), 4.13 (1H, s), 3.12 - 3.02 (1H, m), 1.93 - 1.82 (4H, m), 1.73 - 1.41 (4H, m).
4
[0118] U bocu sa okruglim dnom od 2 litra i 4 grlića, prečišćenu i održavanu inertnom atmosferom azota, stavljen je NaH (60% tež., 26.9 g, 2.00 ekvivalenta) u tetrahidrofuranu (200 ml). Nakon toga je dodat rastvor (1s, 4s)-4-[2-(benziloksi)fenil]cikloheksan-1-ol (95 g, 336 mmol, 1.00 ekvivalent) u THF (200 ml) ukapavanjem uz mešanje na 50-55 stepeni C. Nakon mešanja tokom 2 sata, ovome je dodat rastvor 3-bromo-2-(bromometil)piridina (143.5 g, 571 mmol, 1.70 ekvivalent) u THF (550 ml) ukapavanjem uz mešanje na 50-55 stepeni C. Dobijeni rastvor je mešan 14 sati na 50-55 stepeni C. Reakciona smeša je ohlađena. Reakcija je zatim ugašena dodatkom vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan etil acetatom i organski slojevi su spojeni i osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata. Čvrste supstance su odfiltrirane. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:100-1:2) da bi se dobilo 94 g (62%) 3-bromo-2-([[(1s,4s)-4-[2-(benziloksi)fenil]cikloheksil]oksi]metil)piridina kao čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.57 (1H, d), 7.90 (1H, dd), 7.48 - 7.26 (6H, m), 7.18 - 7.14 (2H, m), 6.98 - 6.91 (2H, m), 5.12 (2H, s), 4.77 (2H, s), 3.86 (1H, s), 3.17 - 3.10 (1H, m), 2.20 - 2.15 (2H, m), 1.98 - 1.88 (2H, m), 1.69 - 1.57 (4H, m).
[0119] U bocu sa okruglim dnom od 2 litra i 4 grlića, prečišćenu i održavanu inertnom atmosferom azota, stavljen je Xantphos (10.7 g, 18 mmol, 0.10 ekvivalenta), Cs2CO3(84 g, 258 mmol, 1.39 ekvivalenta), 3-bromo-2-([[(1s,4s)-4-[2-(benziloksi)fenil]cikloheksil] oksi]metil)piridin (84 g, 185 mmol, 1.00 ekvivalenta), Pd2(dba)3(8.5 g, 9 mmol, 0.05 ekvivalenta) i terc-butil karbamat (26 g, 222 mmol, 1.20 ekvivalenta) u dioksanu (840 ml). Dobijeni rastvor je mešan 5 sati na 100 stepeni Celzijusa. Čvrste materije su odfiltrirane. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:100-1:4) da bi se dobilo 74 g (82%) terc-butil N-[2-([[(1s,4s)-4-[2-(benziloksi)fenil]cikloheksil]oksi]metil)piridin-3-il]karbamata kao čvrsta supstanca.
4
[0120] U bocu sa okruglim dnom i 3 grlića zapremine 2 litra stavljen je terc-butil N-[2-([[(1s,4s)- 4-[2-(benziloksi)fenil]cikloheksil]oksi]metil)piridin-3-il]karbamat (74 g, 151 mmol, 1.00 ekvivalent) i Pd/C (7.4 g, 10% tež.) u etil alkoholu (740 ml) i zatim je propušten vodonik. Dobijeni rastvor je mešan 14 sati na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su odfiltrirane. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:100-1:2) da bi se dobilo 51.36 g (85%) terc-butil N-[2-([[(1s,4s)-4-(2-hidroksifenil)cikloheksil]oksi]metil)piridin-3-il]karbamata kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 399.1;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.65 (1H, s), 8.47 (1H, d), 8.19 (1H, q), 7.26 - 7.21 (1H, m), 7.09 - 7.03 (1H, m), 6.92 - 6.86 (1H, m), 6.75 (1H, q), 5.77 (1H, s), 4.84 (1H, s), 3.80 (1H, s), 2.94 - 2.93 (1H, m), 2.15 - 2.06 (2H, m), 1.88 - 1.47 (7H, m), 1.45 (9H, s), 1.26 (1H, d).
[0121] U bocu sa okruglim dnom od 250 ml, prečišćenu i održavanu inertnom atmosferom azota, stavljen je terc-butil N-[2-([[(1s,4s)-4-(2-hidroksifenil)cikloheksil]oksi]metil)piridin-3-il]karbamat (8 g, 20.075 mmol, 1 ekv.), K2CO3(13.97 g, 100.35 mmol, 5 ekvivalenata), aceton (120 ml) i etil bromoacetat (5.03 g, 30.119 mmol, 1.5 ekvivalenata). Dobijeni rastvor je mešan 24 sata na 50 stepeni Celzijusa. Čvrste materije su odfiltrirane. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:2) da bi se dobio etil 2-[2-[(1s,4s)-4-([3-[(terc-butoksikarbonil)amino]piridin-2-il]metoksi)cikloheksil]fenoksi]acetat (8.7 g, 89.43%) kao žuto ulje. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 485.
4
[0122] U mešanu smešu etil 2-[2-[(1s,4s)-4-([3-[(terc-butoksikarbonil)amino]piridin-2-il]metoksi)cikloheksil]fenoksi]acetata (7.89 g, 16.268 mmol, 1 ekvivalent) u MeOH (142 ml) i AcOH (15.8 ml) su dodati PtO2(1.85 g, 8.142 mmol, 0.50 ekvivalenta) na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika. Dobijena smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika. Dobijena smeša je filtrirana, filter kolač je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Reakcija je ugašena zasićenim rastvorom NaHCO3(vodeni) na 0 stepeni Celzijusa. Dobijena smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2(3 x 500 mL). Spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (3 x 200 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobila smeša dijastereomernog cis i trans (7 g, 88.7%) kao čvrsta supstanca. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom tankoslojnom hromatografijom (DCM/MeOH = 20:1) da bi se dobila cis-racemska smeša etil 2-(2-((1S,4s)-4-((3-((terc(butoksikarbonil)amino)piperidin-2-il)metoksi)cikloheksil)fenoksi) acetata (4.1 g) i trans-racemska smeša (1.7 g). LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 491.
[0123] U bocu sa okruglim dnom od 500 ml, prečišćenu i održavanu atmosferom azota, stavljena je cis-racemska smeša etil 2-(2-((1S,4s)-4-((3-((tercbutoksikarbonil)amino)piperidin-2-il)metoksi)cikloheksil)fenoksi)acetata (4.1 g, 8.356 mmol, 1 ekvivalent), MeOH (30 ml), THF (60 ml), H2O (30 mL) i litijum hidroksida (83 mg, 3.465 mmol, 5 ekv.). Reakcija je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je koncentrovana i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom sa reverznom fazom pod sledećim uslovima i zatim sušenjem liofilizacijom da bi se dobila 2-(2-((1s,4s)-4-((3-((tercbutoksikarbonil)amino)piperidin-2-il)metoksi) cikloheksil)fenoksi)sirćetna kiselina (2.35 g, 60,8%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 463.
4
[0124] U bocu sa okruglim dnom od 2000 ml dodata je 2-(2-((1s,4s)-4-((3-((tercbutoksikarbonil)amino)piperidin-2-il)metoksi)cikloheksil)fenoksi)sirćetna kiselina (100 mg, 0.216 mmol, 1 ekvivalent), MeCN (36 ml), DMF (9 ml), HATU (124 mg, 0.326 mmol, 1.51 ekvivalent) i DIPEA (56 mg, 0.436 mmol, 2.02 ekvivalenta) u atmosferi azota. Dobijeni rastvor je mešan 3 sata na sobnoj temperaturi. LCMS je pokazao potpunu konverziju. Dobijena smeša je koncentrovana. Sirovi proizvod terc-butil ((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-okso-3,8-dioksa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-5<3>-il)karbamata je direktno korišćen za sledeći korak bez prečišćavanja. 445.
[0125] U bocu sa okruglim dnom od 500 ml, prečišćenu i održavanu inertnom atmosferom azota, stavljena je sirova smeša terc-butil ((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-okso-3,8-dioksa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-5<3>-il)karbamata (2 g, 4.499 mmol, 1 ekvivalent), DCM (120 ml), TFA (40 ml). Dobijeni rastvor je mešan 1 sat na 25 stepeni Celzijusa. LCMS je pokazao potpunu konverziju. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnim HPLC postupkom da bi se dobio (2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-5<3>-amino-3,8-dioksa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-6-on 32.1 g (800 mg, 51.6%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 345.
(Jedinjenje 2)
[0126] U (2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-5<3>-amino-3,8-dioksa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-6-on 32.1 g (900 mg, 2.613 mmol, 1 ekvivalent) i (DIPEA) (1.69 g, 13.064 mmol, 5 ekvivalenata) u DCM (148 ml) dodat je ukapavanjem MsCl (900 mg, 7.858 mmol, 3 ekvivalenta) na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 50 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3 x 200 ml dihlorometana, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC hromatografijom da bi se dobio racemski sirovi proizvod (800 mg, 72.46%) kao čvrsta supstanca. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnim SFC postupkom da bi se dobilo N-((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-okso-3,8-dioksa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-5<3>-il)metansulfonamid (270.6 mg, 27.1%) kao čvrsta supstanca i njegov enantiomer, N-((2<1>R,2<4>R,5<2>S,5<3>R)-6-okso-3,8-dioksa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-5<3>-il)metansulfonamid (361.4 mg, 36.1%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z izračunato za C21H30N2O5S [M+H]<+>= 423.19, pronađeno [M+H]<+>= 423.15;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.19 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 1H), 6.77 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 9.8, 4.9 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 14.1, 9.4 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 14.9 Hz, 3H), 3.60 - 3.46 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.77 - 2.49 (m, 2H), 2.33 - 2.16 (m, 1H), 2.06 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.00 - 1.82 (m, 2H), 1.68 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.10 - 1.45 (m, 4H).
Primer 1.2
[0127]
1
(Jedinjenje 6)
[0128] U mešani rastvor N-((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-okso-3,8-dioksa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-5<3>-il)metansulfonamida (185 mg, 0.438 mmol, 1 ekvivalent) u THF (3.56 ml) je dodat ukapavanjem boran-metil sulfid kompleks (1.095 mL, 2.189 mmol, 5 ekviv.) na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan 90 minuta. Nakon 90 minuta, MeON (3.60 ml) je dodat ukapavanjem i smeša je ostavljena da se meša još 30 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon 30 minuta, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela sa etil acetatom/heksanom (0:1-1:0) da bi se dobilo 123 mg (69%) N-((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-3,8-dioksa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-5<3>-il)metansulfonamida kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 409;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.11 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz 1H), 6.89 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.78 (dt, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.80 (td, J = 10.2, 2.3 Hz, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.60 - 3.53 (m, 2H), 3.48 - 3.41 (m, 1H), 3.14 - 2.94 (m, 3H), 2.93 (m, 3H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 2.63 (qd, J = 12.7, 4.2 Hz, 1H) 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.00 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.81 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.68 - 1.20 (m, 8H), 1.10 (m, 1H).
Primer 1.3
[0129]
[0130] U bocu sa okruglim dnom od 100 ml, prečišćenu i održavanu inertnom atmosferom azota, stavljen je rastvor etil propiolata (295.41 mg, 3.011 mmol, 1.20 ekvivalenta) i DABCO
2
(28.15 mg, 0.251 mmol, 0.10 ekvivalenta) u THF (11 ml) na 0 stepeni Celzijusa. Ovome je dodat rastvor terc-butil N-[2-([[(1s,4s)-4-(2-hidroksifenil)cikloheksil]oksi]metil)piridin-3-il]karbamata (1.00 g, 2.509 mmol, 1.00 ekvivalent) u THF (1 ml) na 0 stepeni Celzijusa. Dobijeni rastvor je mešan 5 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa 20 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3 x 15 ml etil acetata, ispran sa 1 x 20 ml fiziološkog rastvora, osušen anhidrovanim Na2SO4, zatim koncentrovan. Dobijeni ostatak je nanesen na kolonu silika gela sa etil acetatom/petroleum etrom (4:1). Ovo je rezultiralo u 1.1 g (80.25%) etil (E)-3-(2-((1s,4s)-4-((3-((terc(butoksikarbonil)amino)piridin-2-il)metoksi)cikloheksil) fenoksi)akrilata kao svetlo žuto ulje. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 497.
[0131] Pod atmosferom H2, u bocu sa okruglim dnom od 100 ml, stavljen je etil (E)-3-(2-((1s,4s)-4-((3-((terc-butoksikarbonil)amino)piridin-2-il)metoksi)cikloheksil)fenoksi)akrilat (1.05 g, 2.114 mmol, 1.00 ekvivalent), EtOH (9.00 ml, 195.358 mmol, 1.00 ekvivalent), AcOH (1.00 ml, 17.452 mmol, 1.00 ekvivalent) i PtO2(240.07 mg, 1.057 mmol, 0.50 ekvivalenta). Dobijeni rastvor je mešan 4 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana, filtrat je sakupljen i koncentrovan. pH vrednost dobijenog ostatka je podešena na 8 pomoću zasićenog rastvora NaHCO3(100%). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3 x 30 mL dihlorometana, osušen preko Na2SO4, zatim koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću Flash-Prep-HPLC. Ovo je rezultiralo sa 280 mg (18.10%) etil 3-(2-((1S,4s)-4-(((2R,3,S)-3-((tercbutoksikarbonil)amino)piperidin-2-il)metoksi)cikloheksil)fenoksi)propanoata kao svetlo žuto ulje. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 505.
[0132] U bocu sa okruglim dnom od 10 ml, prečišćenu i održavanu inertnom atmosferom azota, stavljen je etil 3-(2-((1S,4s)-4-(((2R,3S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)piperidin-2-il)metoksi)cikloheksil)fenoksi)propanoat (200.00 mg, 0.396 mmol, 1.00 ekvivalent), THF (1.00 ml), H2O (1.00 mL) i litijum hidroksid (47.46 mg, 1.982 mmol, 5.00 ekv.). Dobijeni rastvor je mešan 5 sati na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana. Dobijeni ostatak je prečišćen Flash-Prep-HPLC postupkom da bi se dobila 80 mg (42.35%) 3-(2-((1S,4s)-4-(((2R,3S)-3-((terc-(butoksikarbonil)amino)piperidin-2-il)metoksi)cikloheksil)fenoksi) propanska kiselina kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 477.
[0133] U bocu sa okruglim dnom od 40 ml, prečišćenu i održavanu inertnom atmosferom azota, stavljena je 3-(2-((1S,4s)-4-(((2R,3S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)piperidin-2-il)metoksi)cikloheksil)fenoksi)propanska kiselina (25.00 mg, 0.052 mmol, 1.00 ekvivalent), HATU (29.92 mg, 0.079 mmol, 1.50 ekvivalent), DIPEA (13.56 mg, 0.105 mmol, 2.00 ekvivalent) i ACN (7.00 ml). Dobijeni rastvor je mešan 18 sati na sobnoj temperaturi. Čvrste supstance su odfiltrirane. Dobijena smeša je koncentrovana. Dobijeni ostatak je prečišćen Flash-Prep-HPLC postupkom da bi se dobilo 100 mg (80.31%) terc-butil ((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-okso-3,9-dioksa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-cikloheksanaciklononafan-5<3>-il)karbamata kao čvrsta supstanca. 459.
[0134] U bocu sa okruglim dnom od 25 ml stavljen je terc-butil ((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-okso-3,9-dioksa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-cikloheksanaciklononafan-5<3>-il)karbamat (100.00 mg, 0.218 mmol, 1.00 ekvivalent), DCM (7.50 ml) i CF3COOH (2.50 mL, 33.658 mmol, 154.35 ekv.). Dobijeni rastvor je mešan 5 sati na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen Flash-Prep-HPLC postupkom da bi se dobilo 20 mg (25.59%) racemata (2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-5<3>-amino-3,9-dioksa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-cikloheksanaciklononafan-6-ona kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 359.
4
(Jedinjenje 1)
[0135] U bocu sa okruglim dnom od 10 ml stavljen je (2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-5<3>-amino-3,9-dioksa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-cikloheksanaciklononafan-6-on (20.00 mg, 0.056 mmol, 1.00 ekvivalent), DCM (2.00 ml), NEt3(11.29 mg, 0.112 mmol, 2.00 ekvivalenta) i MsCl (7.67 mg, 0.067 mmol, 1.20 ekvivalenta) na 0 stepeni Celzijusa. Dobijeni rastvor je mešan 4 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen Flash-Prep-HPLC postupkom da bi se dobilo 5 mg (19.67%) N-((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-okso-3,9-dioksa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-cikloheksanaciklononafan-5<3>-il)metansulfonamida. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 437;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.40 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.02 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.87 - 6.70 (m, 2H), 4.57 - 4.11 (m, 3H), 3.96 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 28.1, 9.6 Hz, 3H), 3.54 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 18.2 Hz, 2H), 2.70 - 2.54 (m, 1H), 2.45 - 2.17 (m, 3H), 1.92 - 1.64 (m, 4H), 1.58 -0.94 (m, 6H).
Primer 1.4
[0136]
[0137] U mešani rastvor terc-butil N-[2-([[(1s,4s)-4-(2-hidroksifenil)cikloheksil]oksi]metil)piridin-3-il]karbamata (2.00 g, 5.019 mmol, 1.00 ekvivalent) i K2CO3(3.47 g, 25.094 mmol, 5.00 ekvivalenta) u acetonu (40.00 ml) dodat je metil-4-bromobutanoat (1.82 g, 10.038 mmol, 2.00 ekvivalenta) u porcijama na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana preko noći na 50 stepeni Celzijusa u atmosferi azota. Dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa PE/EtOAc (5:1) da bi se dobio metil 4-[2-[(1s,4sl.)-4-([3-[(terc-butoksikarbonil)amino]piridin-2-il]metoksi)cikloheksil]fenoksi] butanoat (1.65 g, 65.93%) kao žuto ulje. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 499.
[0138] U mešani rastvor metil 4-[2-[(1s,4s)-4-([3-[(terc-butoksikarbonil)amino]piridin-2-il]metoksi)cikloheksil]fenoksi]butanoata (1.65 g, 3.309 mmol, 1.00 ekvivalent) u AcOH/MeOH (20.00 ml/180.00 ml) je dodat PtO2(375.72 mg, 1.655 mmol, 0.50 ekvivalenta) u porcijama na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana 5 sati na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika. Dobijena smeša je filtrirana, filter kolač je ispran sa MeOH (3 x 100 ml). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Smeša je neutralisana do pH 7 pomoću zasićenog NaHCO3(vodeni). Dobijena smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2(3 x 100 mL). Spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (1 x 100 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku direktno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 505.3.
[0139] U mešani rastvor metil 4-(2-((1S,4s)-4-((cis-3-((terc-butoksikarbonil)amino)piperidin-2-il)metoksi)cikloheksil)fenoksi)butanoata (1.65 g, 3.269 mmol, 1.00 ekvivalent) u THF/H2O (30.00 mL/30.00 mL) dodat je litijum hidroksid (391.52 mg, 16.347 mmol, 5.00 ekv.) u porcijama na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana 4 sata na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Smeša je neutralisana na pH 7 pomoću HCl (1N). Dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen reverznom fleš hromatografijom da bi se dobila 4-(2-((1S,4s)-4-((cis-3-((terc-butoksikarbonil)amino) piperidin-2-il)metoksi)cikloheksil)fenoksi)butanska kiselina (800 mg, 49.87%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 491.3.
[0140] U mešani rastvor 4-(2-((1S,4s)-4-((cis-3-((terc-butoksikarbonil)amino)piperidin-2-il)metoksi)cikloheksil)fenoksi)butanske kiseline (800.00 mg, 1.631 mmol, 1.00 ekvivalent) i HATU (1239.94 mg, 3.261 mmol, 2.00 ekvivalent) u acetonitrilu/DMF (80.00 ml/10.00 ml) je dodat DIPEA (632.20 mg, 4.892 mmol, 3.00 ekvivalent) u porcijama na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen reverznom fleš hromatografijom da bi se dobio racemat terc-butil ((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-okso-3,10-dioksa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-cikloheksanaciklodekafan-5<3>-il)karbamata (600 mg, 77.86%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 473.4.
[0141] U mešani rastvor terc-butil ((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-okso-3,10-dioksa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-cikloheksanaciklodekafan-5<3>-il)karbamata (200.00 mg, 0.423 mmol, 1.00 ekvivalent) u DCM (6.00 ml) je dodat u porcijama na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Smeša je neutralisana do pH 7 pomoću zasićenog NaHCO3(vodeni). Dobijena smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2(3 x 50 mL). Spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (3 x 30 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku direktno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 373.2.
(Jedinjenje 4)
[0142] U mešani rastvor (2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-5<3>-amino-3,10-dioksa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-cikloheksanaciklodekafan-6-ona (150.00 mg, 0.403 mmol, 1.00 ekvivalent) i TEA (81.49 mg, 0.805 mmol, 2.00 ekvivalent) u DCM (6.00 ml) je dodat MsCl (50.74 mg, 0.443 mmol, 1.10 ekvivalent) u porcijama na 0 stepeni Celzijusa. Dobijena smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen reverznom fleš hromatografijom da bi se dobio racemat proizvoda (60 mg, 33.07%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 451.2. Racemat (60 mg) je prečišćen hiralnim HPLC postupkom da bi se dobilo 10.8 mg N-((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-okso-3,10-dioksa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)cikloheksanaciklodekafan-5<3>-il)metansulfonamida. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 451.15;<1>H NMR (300 MHz, metanol-d4): δ 7.20 - 6.99 (m, 2H), 6.92 - 6.88 (m, 1H), 6.85 - 6.78 (m, 1H), 4.68 - 4.47 (m, 2H), 4.26 - 4.13 (m, 1H), 4.07 - 3.62 (m, 4H), 3.58 - 3.43 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.84 - 2.69 (m, 1H), 2.61 - 2.42 (m, 4H), 2.21 - 1.97 (m, 3H), 1.94 - 1.79 (m, 3H), 1.69 - 1.29 (m, 6H).
Primer 1.5
[0143]
[0144] U bocu sa okruglim dnom od 40 ml, prečišćenu i održavanu inertnom atmosferom azota, stavljen je terc-butil N-[2-([[(1s,4s)-4-(2-hidroksifenil)cikloheksil]oksi]metil)piridin-3-il]karbamat (200.00 mg, 0.502 mmol, 1.00 ekvivalent), metil 5-bromopentanoat (587.37 mg, 3.011 mmol, 6 ekvivalenata), K2CO3(416.17 mg, 3.011 mmol, 6 ekvivalenata), aceton (50.00 ml). Dobijeni rastvor je mešan 1 (jednom) preko noći na 50 stepeni Celzijusa. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanesen na kolonu silika gela sa (EtOAc:PE = 4:1) da bi se dobilo 240 mg (93.28%) metil 5-[2-[(1s,4s)-4-([3-[(tercbutoksikarbonil)amino]piridin-2-il]metoksi)cikloheksil]fenoksi]pentanoata kao bezbojno ulje. LCMS (ESI): m/z izračunato za C29H40N2O6[M+H]<+>= 513.3, pronađeno [M+H]<+>= 513.4.
[0145] U bocu sa okruglim dnom od 100 ml, prečišćenu i održavanu inertnom atmosferom azota, stavljen je metil 5-[2-[(1s,4s)-4-([3-[(terc-butoksikarbonil)amino]piridin-2-il]metoksi)cikloheksil]fenoksi]pentanoat (1.10 g, 2.146 mmol, 1.00 ekvivalent), MeOH (50.00 ml), AcOH (5.00 ml), PtO2(818.59 mg, 3.605 mmol, 1.68 ekvivalenta). Dobijeni rastvor je mešan 4 sata na 25 stepeni Celzijusa. Čvrste supstance su odvojene filtracijom. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. pH vrednost rastvora je podešena na 8 pomoću vodenog rastvora NaHCO3. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 4 x 50 ml dihlorometana, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Uklanjanjem rastvarača dobijeno je 400 mg metil 5-[2-[(1s,4s)-4-[[cis-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]piperidin-2-il]metoksi]cikloheksil]fenoksi]pentanoata. Ovaj sirovi proizvod je korišćen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI): m/z izračunato za C29H46N2O6[M+H]<+>= 519.3, pronađeno [M+H]<+>= 519.4.
[0146] U bocu sa okruglim dnom od 100 ml, prečišćenu i održavanu inertnom atmosferom azota, stavljen je metil 5-[2-[(1s,4s)-4-[[cis-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]piperidin-2-il]metoksi]cikloheksil]fenoksi]pentanoat (265.00 mg, 0.511 mmol, 1.00 ekvivalent), LiOH•H2O (107.20 mg, 2.554 mmol, 5.00 ekvivalent), H2O (10.00 mL), THF (25.00 mL). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na 25 stepeni C. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću HPLC sa reverznom fazom da bi se dobilo 260 mg (99.67%) litio 5-[2-[(1s,4s)-4-[[cis-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]piperidin-2-il]metoksi]cikloheksil]fenoksi]pentanoata kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z izračunato za C28H44N2O6, [M+H]<+>= 505.3, pronađeno [M+H]<+>= 505.4.
[0147] U bocu sa okruglim dnom od 100 ml, prečišćenu i održavanu inertnom atmosferom azota, stavljen je litijum 5-[2-[(1s,4s)-4-[cis-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]piperidin-2-il]metoksi]cikloheksil]fenoksi]pentanoat (250.00 mg, 0.490 mmol, 1.00 ekvivalent), HATU (279.25 mg, 0.734 mmol, 1.50 ekvivalenta), DIPEA (148.63 mg, 1.469 mmol, 3.00 ekvivalent), DMF (10 ml), MeCN (20 ml). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na 25 stepeni Celzijusa. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću HPLC sa reverznom fazom da bi se dobilo 210 mg (88.13%) terc-butil ((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-okso-3,11-dioksa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-cikloheksanacikloundekafan-5<3>-il)karbamata kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z izračunato za C28H42N2O5[M+H]<+>= 487.3, pronađeno [M+H]<+>= 487.3.
[0148] U bocu sa okruglim dnom od 100 ml, prečišćenu i održavanu inertnom atmosferom azota, stavljen je terc-butil ((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-okso-3,11-dioksa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-cikloheksanacikloundekafan-5<3>-il)karbamat (racemat, 210.00 mg, 0.432 mmol, 1.00 ekvivalent), TFA (10.00 ml), DCM (30 ml). Dobijeni rastvor je mešan 1 sat na 25 stepeni Celzijusa. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. pH vrednost rastvora je podešena na 8 pomoću NaHCO3(1 mol/L). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3 x 50 mL dihlorometana. Ovo je rezultiralo u 165 mg (98.92%) (2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-5<3>-amino-3,11-dioksa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-cikloheksanacikloundekafan-6-ona kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z izračunato za C23H34N2O3[M+H]<+>= 387.3, pronađeno [M+H]<+>= 387.4.
(Jedinjenje 3)
[0149] U bocu sa okruglim dnom od 50 ml, prečišćenu i održavanu inertnom atmosferom azota, stavljen je (2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-5<3>-amino-3,11-dioksa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-cikloheksanacikloundekafan-6-on (racemat, 100.00 mg, 0.259 mmol, 1.00 ekvivalent), DIPEA (78.54 mg, 0.776 mmol, 3 ekvivalenta), MsCl (59.27 mg, 0.517 mmol, 2 ekvivalenta), DCM (20.00 ml). Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na 25 stepeni Celzijusa. Reakcija je zatim ugašena dodatkom 50 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3 x 50 ml dihlorometana i zatim koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću kolone sa reverznom fazom (MeCN/H2O = 1:1, 0.05% NH3•H2O). Zatim je racemski proizvod prečišćen hiralnim HPLC postupkom da bi se dobilo 50 mg (41.60%) N-((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-okso-3,11-dioksa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-cikloheksanacikloundekafan-5<3>-il)metansulfonamida kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z izračunato za C24H36N2O5S [M+H]<+>= 465.2, pronađeno [M+H]<+>= 465.2;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.17 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 6.91 - 6.77 (m, 2H), 4.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.23 - 4.11 (m, 1H), 3.89 - 3.75 (m, 2H), 3.74 - 3.57 (m, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.80 -2.67 (m, 1H), 2.64 - 2.20 (m, 6H), 2.13 - 1.91 (m, 4H), 1.90 - 1.72 (m, 3H), 1.57 - 1.36 (m, 5H).
Primer 1.6
[0150]
[0151] U suspenziju koja se meša terc-butil ((2R,3S)-2-((((1s,4S)-4-(2-hidroksifenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)karbamata (8.03 g, 19.85 mmol) i kalijum
1
karbonata (8.23 g, 59.5 mmol) u THF (130 ml) na 0 stepeni Celzijusa dodat je benzil hloroformat (3.40 ml, 23.82 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se polako zagreje do sobne temperature i mešana je 16 sati. Dodat je dodatni 1 ekvivalent benzil hloroformata i reakciona smeša je zagrejana na 50 stepeni Celzijusa tokom 4 sata, nakon čega je LC-MS pokazala završetak reakcije. Smeša je razblažena sa EtOAc (300 ml), isprana vodom (300 ml) i fiziološkim rastvorom (300 ml) i organski sloj je osušen sa MgSO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (0-60% EtOAc u heptanu) da bi se dobio benzil (2R,3S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-((((1s,4S)-4-(2-hidroksifenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-1-karboksilat (9.00 g, 16.71 mmol, prinos 84%) kao čvrsta supstanca. (ESI): m/z [M-H]<->za C31H42N2O6= 537.4.
[0152] Benzil (2R,3S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-((((1s,4S)-4-(2-hidroksifenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-1-karboksilat (8.96 g, 16.63 mmol) je rastvoren u DMF (95 ml) i zatim su dodati 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metansulfonamid (8.02 g, 22.45 mmol) i kalijum karbonat (3.10 g, 22.45 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata, nakon čega je LC-MS pokazala završetak reakcije. Voda (400 ml) je dodata u reakcionu smešu i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 1200 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni (MgSO)4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (0-60% EtOAc u heptanu) da bi se dobio benzil (2R,3S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-((((1s,4S)-4-(2-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)fenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-1-karboksilat (8.40 g, 12.52 mmol, prinos 75%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M-H]<->za C32H41F3N2O8S = 669.4.
[0153] U smešu benzil (2R,3S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-((((1s,4S)-4-(2-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)fenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-1-karboksilata (1.90 g,
2
2.83 mmol), kalijum viniltrifluoroborata (0.46 g, 3.40 mmol) i 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocendihlor paladijum (II) dihlorometanskog kompleksa (1.85 g, 2.27 mmol) u suvom n-propanolu (35 mL) je dodat trietilamin (0.40 mL, 2.83 mmol) i sistem je ispražnjen i produvan azotom tri puta. Reakciona smeša je mešana i zagrevana na 90 stepeni C tokom 2 sata, nakon čega je LC-MS pokazala završetak reakcije. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celite<®>i koncentrovana u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (0-60% EtOAc u heptanu) da bi se dobio benzil (2R,3S)-3-((tercbutoksikarbonil)amino)-2-((((1s,4S)-4-(2-vinilfenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-1 karboksilat (1.08 g, 1.97 mmol, prinos 70%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M-H]<->za C33H44N2O5= 547.4.
[0154] U rastvor benzil (2R,3S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-((((1s,4S)-4-(2-vinilfenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-1-karboksilata (0.82 g, 1.50 mmol) u THF (8 ml), acetonu (8 ml) i vodi (1.5 ml) dodat je NMO (0.21 g, 1.80 mmol) i osmijum tetroksid (0.12 ml, 0.015 mmol). Posle 3 sata, LC-MS je pokazala potpunu konverziju u diol. Reakcija je ugašena čvrstim NaHSO3i razblažena sa EtOAc (8 mL), osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni diol je rastvoren u THF (8 mL) i vodi (4 mL) i zatim direktno tretiran natrijum perjodatom (0.37 g, 1.71 mmol) i reakcija je ostavljena da se meša 1 sat, nakon čega je LC-MS potvrdila potpunu konverziju u željeni aldehid. Reakcija je razblažena sa H2O (4 mL), ekstrahovano sa EtOAc (3 x 25 mL), osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio benzil (2R,3S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-((((1s,4S)-4-(2-formilfenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-1-karboksilat (0.69 g, 1.25 mmol, prinos 83%) kao čvrsta supstanca. 549.4.
[0155] Benzil (2R,3S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-((((1s,4S)-4-(2-formilfenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-1-karboksilat (1.40 g, 2.54 mmol) i (2-(benziloksi)-2-oksoetil)trifenilfosfonijum bromid (2.50 g, 5.08 mmol) su rastvoreni u DCM (15 ml). Zatim je dodat 1,1,3,3-tetrametilguanidin (0.96 ml, 7.63 mmol) i reakcija je ostavljena da se meša 5 sati na sobnoj temperaturi. LC-MS je pokazala završetak reakcije. Reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (35 mL) i faze su razdvojene. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (3 x 45 mL) i spojene organske faze su osušene preko MgSO4, filtrirane i koncentrovane. Prečišćavanjem pomoću hromatografije na koloni sa fleš-silika gelom (0-60% EtOAc u heptanu) dobijen je benzil (2R,3S)-2-((((1s,4S)-4-(2-((E)-3-(benziloksi)-3-oksoprop-1-en-1-il)fenil)cikloheksil)oksi)metil)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)piperidin-1-karboksilat (1.27 g, 1.86 mmol, prinos 73%) kao čvrsta supstanca. LC-MS je pokazao odnos 98:2 E do Z izomera. 583.4.
[0156] Benzil (2R,3S)-2-((((1s,4S)-4-(2-((E)-3-(benziloksi)-3-oksoprop-1-en-1-il)fenil)cikloheksil)oksi)metil)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)piperidin-1-karboksilat (1.26 g, 1.85 mmol) je rastvoren u etanolu (22 ml). Zatim je dodat paladijum hidroksid na uglju (20 tež. %, 0.19 g, 0.28 mmol) i zatim i amonijum formiat (0.58 g, 9.23 mmol). Reakcija je zagrevana na 70 stepeni Celzijusa tokom 30 minuta, nakon čega je LC-MS pokazala završetak reakcije. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celite<®>i koncentrovana u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni sa silika gelom (0-40% MeOH u DCM) dajući 3-(2-((1S,4s)-4-(((2R,3S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)piperidin-2-il)metoksi)cikloheksil)fenil)propansku kiselinu (0.58 g, 1.26 mmol, prinos 68%) kao čvrstu supstancu. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>za C26H40N2O5= 461.4.
4
[0157] U mešanu smešu 3-(2-((1S,4s)-4-(((2R,3S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)piperidin-2-il)metoksi)cikloheksil)fenil)propanske kiseline (0.037 g, 0.08 mmol) u MeCN (220 ml) dodat je HATU (0.046 g, 0.12 mmol) i DIPEA (0.028 ml, 0.16 mmol). Reakcija je ostavljena da se meša 2 sata, nakon čega je LC-MS pokazala ~40% formiranja željenog monomera, pri čemu je ostatak bio dimerni proizvod i nekoliko tragova nečistoća. Višak DIPEA je ugašen sa nekoliko kapi 1M HCl. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen na Gilson preparativnoj HPLC (10-95% acetonitril u (0.2% NH4OH u H2O)) da bi se dobio terc-butil ((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-okso-3-oksa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-5<3>-il)karbamat (0.0068 g, 0.015 mmol, prinos 19%) kao čvrsta supstanca nakon liofilizacije.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.31 (br d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.16 (td, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 4.52 - 4.42 (m, 1H), 4.41 - 4.31 (m, 1H), 4.16 (vidljiv dd, 1H), 3.92 - 3.76 (m, 2H), 3.54 (d, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 2.86 - 2.68 (m, 3H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.15 - 2.00 (m, 1H), 1.96 - 1.71 (m, 3H), 1.69 - 1.60 (m, 1H), 1.60 -1.44 (m, 4H), 1.43 - 1.24
[0158] U mešanu smešu terc-butil ((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-okso-3-oksa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-5<3>-il)karbamata (0.028 g, 0.063 mmol) u DCM (1.60 ml) dodat je TFA (0.32 ml). Reakcija je ostavljena da se meša 45 minuta, nakon čega je LC-MS pokazala završetak reakcije. Reakcija je ugašena zasićenim NaHCO3dok se ne postigne neutralna pH vrednost. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (3 x 20 mL) i spojeni organski delovi su osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da bi se dobio (2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-5<3>-amino-3-oksa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-6-on (0.019 g, 0.055 mmol, prinos 88%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>za C21H30N2O2= 343.3.
(Jedinjenje 10)
[0159] U mešanu smešu (2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-5<3>-amino-3-oksa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-6-ona (0.016 g, 0.047 mmol) u DCM (2.6 ml) dodat je DIPEA (0.041 ml, 0.23 mmol) i metansulfonil hlorid (10.92 µL, 0.14 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 2 sata, nakon čega je LC-MS pokazala završetak reakcije. Reakcija je ugašena vodom (1 ml) i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (3 x 5 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen na Gilsonovoj preparativnoj HPLC (10-95% acetonitril u (0.2% NH4OH u H2O)) da bi se dobio N-((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-okso-3-oksa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-5<3>-il)metansulfonamid (0.0123 g, 0.029 mmol, prinos 63%) kao čvrsta supstanca nakon liofilizacije.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.45 (br d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 4.41 - 4.28 (m, 2H), 4.20 - 4.08 (m, 1H), 3.86 - 3.80 (m, 1H), 3.80 - 3.70 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.87 - 2.65 (m, 4H), 2.49 - 2.38 (m, 2H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 2.12 - 1.97 (m, 1H), 1.92 - 1.77 (m, 2H), 1.71 - 1.60 (m, 2H), 1.59 -1.50 (m, 2H), 1.50 - 1.30 (m, 4H); LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>za C22H32N2O4S = 421.3. Oba enantiomera racemata su dobijena sa > 99% ee pomoću hiralnog SFC razdvajanja.
Šema 2
Primer 1.7
[0160]
[0161] U bocu sa okruglim dnom od 100 ml sa 3 grlića dodati su 6-[2-(benziloksi)fenil]oksan-3-on (1.478 g, 5.235 mmol, 1 ekvivalent) i THF (15 ml) i L-selektrid (15.7 ml, 15.700 mmol, 3 ekvivalenta) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Dodati su H2O (9.43 mg, 0.523 mmol, 0.1 ekvivalent) i EtOH (4.82 mg, 0.105 mmol, 0.02 ekvivalent). Dobijena smeša je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi u atmosferi azota i zatim je dodat H2O2(30%) (2 mL, 85.845 mmol, 16.4 ekvivalenta). Dobijena smeša je mešana 1 sat na 0 stepeni Celzijusa u atmosferi azota. Dobijena smeša je isprana sa 2 x 100 mL vode. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa PE/EtOAc (4:1) da bi se dobio 6-[2-(benziloksi)fenil]oksan-3-ol (960 mg, 64.5%) kao svetlo žuto ulje. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 285.25;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.49 - 7.28 (m, 6H), 7.27 -7.17 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 1.1, 8.4 Hz, 1H), 6.99 - 6.90 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.70 - 4.53 (m, 2H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.67 - 3.59 (m, 2H), 1.80 - 1.59 (m, 4H).
[0162] Smeša 6-[2-(benziloksi)fenil]oksan-3-ola (0.96 g, 3.376 mmol, 1 ekvivalent) i NaH (0.68 g, 17.002 mmol, 5.04 ekvivalenta, 60%) u THF (15 ml) mešana je 1 sat na 0 stepeni Celzijusa u atmosferi azota. Gore navedenoj smeši dodat je 3-bromo-2-(bromometil)piridin (1.03 g, 4.085 mmol, 1.21 ekvivalent) na 0 stepeni Celzijusa. Dobijena smeša mešana je dodatnih 5 sati na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Reakcija je prekinuta dodatkom vode (10 ml) na 0 stepeni Celzijusa. Dobijena smeša je razblažena vodom (20 ml). Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 ml). Spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (10 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluirajući sa PE/EtOAc (3:1). Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Proizvod je prečišćen preparativno-hiralnom HPLC da bi se dobio 2-([[(3S,6S)-6-[2-(benziloksi)fenil]oksan-3-il]oksi]metil)-3-bromopiridin (460 mg, 30%) kao svetlo žuto ulje i 2-([[(3R,6R)-6-[2-(benziloksi)fenil]oksan-3-il]oksi]metil)-3-bromopiridin (464 mg, 30.3%) kao svetlo žuto ulje. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 475.3.
[0163] U rastvor 2-([[(3R,6R)-6-[2-(benziloksi)fenil]oksan-3-il]oksi]metil)-3-bromopiridina (520 mg, 1.144 mmol, 1.00 ekvivalent) i terc-butil karbamata (268 mg, 2.289 mmol, 2 ekvivalenta) u dioksanu (5 ml) je dodat Cs2CO3(1.12 g, 3.433 mmol, 3 ekvivalenta), Pd2(dba)3•CHCl3(118 mg, 0.114 mmol, 0.1 ekvivalent) i XantPhos (132 mg, 0.229 mmol, 0.2 ekvivalenta). Nakon mešanja tokom 1 sata na 100 stepeni Celzijusa pod atmosferom azota, dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom tankoslojnom hromatografijom (Prep-TLC), eluiran sa PE/EtOAc (10:1) da bi se dobio tercbutil N-[2-([[(3R,6R)-6-[2-(benziloksi)fenil]oksan-3-il]oksi]metil)piridin-3-il]karbamat (500 mg, 89.1%) kao svetlo žuto ulje. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 491.3. Odgovarajući enantiomer je pripremljen korišćenjem istog postupka da bi se dobio terc-butil N-[2-([[(3S,6S)-6-[2-(benziloksi)fenil]oksan-3-il]oksi]metil)piridin-3-il]karbamat (500 mg, 84-2%) kao čvrsta supstanca.
[0164] U mešanu smešu terc-butil N-[2-([[(3R,6R)-6-[2-(benziloksi)fenil]oksan-3-il]oksi]metil)piridin-3-il]karbamata (706 mg, 1.439 mmol, 1 ekvivalent) i Pd/C (153 mg) u MeOH (10 ml) na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika. Dobijena smeša je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika. Taložene čvrste materije su sakupljene filtracijom i isprane sa MeOH (3 x 3 ml). Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo terc-butil N-[2-([[(3R,6R)-6-(2-hidroksifenil)oksan-3-il]oksi]metil)piridin-3-il]karbamat (467 mg, 66.2%) kao čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.36 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 1.5, 4.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 4.7, 8.3 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 1H), 6.75 (t, J = 7.6, 7.6 Hz, 2H), 4.86 - 4.74 (m, 2H), 4.60 (dd, J = 2.8, 10.2 Hz, 1H), 4.12 - 4.05 (m, 1H), 3.65 - 3.58 (m, 1H), 3.56 (s, 1H), 2.02 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.81 (t, J = 14.3, 14.3 Hz, 1H), 1.72 - 1.60 (m, 2H), 1.37 (d, J = 1.0 Hz, 9H). Odgovarajući enantiomer je pripremljen korišćenjem istog postupka da bi se dobio tercbutil N-[2-([[(3S,6S)-6-(2-hidroksifenil)oksan-3-il]oksi]metil)piridin-3-il]karbamat (446 mg, 64.1%) kao svetlo žuto ulje.
[0165] Etil bromoacetat (279 mg, 1.671 mmol, 1.5 ekvivalenta) je dodat ukapavanjem u smešu terc-butil N-[2-([[(3R,6R)-6-(2-hidroksifenil)oksan-3-il]oksi]metil)piridin-3-il]karbamata (446 mg, 1.114 mmol, 1 ekvivalent) i K2CO3(770 mg, 5.568 mmol, 5 ekvivalenata) u acetonu (8 ml) na 0 stepeni Celzijusa. Dobijeni rastvor je mešan 12 sati na 50 stepeni Celzijusa. Čvrste supstance su odfiltrirane. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen preparativnom tankoslojnom hromatografijom (PE/EtOAc = 3:1) da bi se dobio etil 2-[2[(2R,5R)-5-([3-[(terc-butoksikarbonil)amino]piridin-2-il]metoksi)oksan-2-il]fenoksi]acetat (461 mg, 85.1%) kao svetlo žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.63 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 1.5, 4.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 3.2, 7.9, 12.9 Hz, 2H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 6.98 - 6.90 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.88 - 4.74 (m, 4H), 4.69 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 3.63 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.57 (s, 1H), 2.03 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.81 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 487.3. Odgovarajući enantiomer je pripremljen korišćenjem istog postupka da bi se dobio etil 2-[2-[(2S,5S)-5-([3-[(terc-butoksikarbonil)amino]piridin-2-il]metoksi)oksan-2-il]fenoksi]acetat (490 mg, 86.4%) kao svetlo žuto ulje.
[0166] U bocu sa okruglim dnom od 50 ml stavljen je etil 2-[2-[(2R,5R)-5-([3-[(tercbutoksikarbonil)amino]piridin-2-il]metoksi)oksan-2-il]fenoksi]acetat (461 mg, 0.947 mmol, 1 ekvivalent), AcOH (1 ml), MeOH (9 ml) i PtO2(108 mg, 0.474 mmol, 0.5 ekvivalenta) pod atmosferom H2. Dobijeni rastvor je mešan 30 minuta na sobnoj temperaturi. Čvrste supstance su odfiltrirane. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je razblažen sa 20 ml zasićenog NaHCO3. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3 x 30 mL DCM. Spojena organska faza je isprana sa 30 mL fiziološkog rastvora. Osušena preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovana. Ovo je rezultiralo u etil 2-[2-[(2R,5R)-5-([3-[(terc-butoksikarbonil)amino]piperidin-2-il]metoksi)oksan-2-il]fenoksi]acetatu (390 mg, 83.6%) kao žutozeleno ulje. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 493-4, Odgovarajući enantiomer je pripremljen korišćenjem istog postupka da bi se dobio etil 2-[2-[(2S,5S)-5-([3-[(terc-butoksikarbonil)amino]piperidin-2-il]metoksi)oksan-2-il]fenoksi]acetat (407 mg, 81.9%) kao žutozeleno ulje.
[0167] Smeša etil 2-[2-[(2R,5R)-5-([3-[(terc-butoksikarbonil)amino]piperidin-2-il]metoksi)oksan-2-il]fenoksi]acetata (390 mg, 0.792 mmol, 1 ekvivalent) i LiOH•H2O (95 mg, 3.959 mmol, 5 ekv.) u MeOH (1 mL)/THF (2 mL)/H2O (1 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u atmosferi vazduha tokom 3 sata. Dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnim HPLC postupkom da bi se dobio litijum 2-(2-((2R,5R)-5-((3-((terc-butoksikarbonil)amino)piperidin-2-il)metoksi)tetrahidro-2H-piran-2-il)fenoksi)acetat (167 mg, 45.4%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 465.1. Odgovarajući enantiomer je pripremljen korišćenjem istog postupka da bi se dobio litijum 2-(2-((2S,5,S)-5-((3-((terc-butoksikarbonil)amino)piperidin-2-il)metoksi)tetrahidro-2H-piran-2-il)fenoksi)acetat (160 mg, 42.4%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 465.2.
[0168] U smešu litijum 2-(2-((2R,5R)-5-((3-((terc-butoksikarbonil)amino)piperidin-2-il)metoksi)tetrahidro-2H-piran-2-il)fenoksi)acetata (31 mg, 0.0668 mmol, 1 ekvivalent) i HATU (39 mg, 0.100 mmol, 1.5 ekvivalent) na sobnoj temperaturi u DMF (3 ml), dodat je MeCN (15 ml) i DIEA (17 mg, 0.133 mmol, 2 ekvivalenta) na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0169] Odgovarajući enantiomer je pripremljen korišćenjem istog postupka da bi se dobio sirovi proizvod koji je korišćen u sledećem koraku direktno bez daljeg prečišćavanja.
[0170] U mešani rastvor terc-butil N-[(1R,19R)-10-okso-8,18,21-trioksa-11-azatetraciklo[17.2.2.0^[2,7].0^[11,16]]trikoza-2,4,6-trien-15-il]karbamata u DCM (1 mL) dodata je TFA (0.30 mL) na 0 stepeni C. Dobijena smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod (mg) je prečišćen preparativnim HPLC postupkom da bi se dobio (1R,19R)-15-amino-8,18,21-trioksa-11-azatetraciklo[17.2.2.0^[2,7].0^[11,16]]trikoza-2,4,6-trien-10-on (60 mg, 44.2%) kao čvrsta
1
supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 347.1 Odgovarajući enantiomer je pripremljen korišćenjem istog postupka da bi se dobio (1S,19S)-15-amino-8,18,21-trioksa-11-azatetraciklo[17.2.2.0^[2,7].0^[11,16]]trikoza-2,4,6-trien-10-on (54.5 mg, 43.9%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 347.1.
(Jedinjenje 9) (Jedinjenje 8)
[0171] MsCl (60 mg, 0.520 mmol, 3 ekv.) je dodat u rastvor (1R,19R)-15-amino-8,18,21-trioksa-11-azatetraciklo[17.2.2.0^[2,7].0^[11,16]]trikoza-2,4,6-trien-10-ona (60 mg, 0.173 mmol, 1 ekvivalent) i DIPEA (112 mg, 0.866 mmol, 5 ekvivalenata) u DCM (10 ml) na 0 stepeni Celzijusa. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je koncentrovana u ostatak da bi se dobilo 65 mg sirovog proizvoda koji je prečišćen hiralnom preparativnom HPLC da bi se dobilo 10.2 mg N-((2<2>R,2<5>R,5<2>R,5<3>S)-6-okso-2<3>,2<4>,2<5>,2<6>-tetrahidro-2<2>H-3,8-dioksa-5(2,1)-piperidin-2(2,5)-piran-1(1,2)-benzenciklooktafan-5<3>-il)metansulfonamida kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 425.1 Odgovarajući enantiomer je pripremljen korišćenjem istog postupka da bi se dobilo 6.8 mg N-((2<2>S,2<5>S,5<2>R,5<3>S)-6-okso-2<3>,2<4>,2<S,>2<6>-tetrahidro-2<2>H-3,8-dioksa-5(2,1)-piperidin-2(2,5)-piran-1(1,2)benzenaciklooktafan-5<3>-il)metansulfonamida kao čvrsta supstanca.
Primer 1.8
[0172]
[0173] U mešanu smešu (2R,3R)-1-(terc-butoksikarbonil)-3-hidroksipirolidin-2-karboksilne kiseline (20.0 g, 86.487 mmol, 1.00 ekvivalent) i K2CO3(19.12 g, 138.380 mmol, 1.6
2
ekvivalenta) u DMF (300 ml) dodat je MeI (14.85 g, 104.65 mmol, 1.21 ekvivalenta). Dobijena smeša je mešana 2 sata na 90 stepeni Celzijusa u atmosferi azota. Dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijena smeša je razblažena vodom i zatim ekstrahovana sa EtOAc. Spojeni organski slojevi su isprani rastvorom soli i osušeni preko anhidrovanog MgSO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ovo je rezultiralo u 1-(terc-butil) 2-metil (2R,3R)-3-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksilatu (21 g, 99.00%) kao bezbojno ulje. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 246;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.45 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 47.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.71 - 3.46 (m, 2H), 2.14 (ddd, J = 13.7, 9.0, 4.9 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 22.4 Hz, 9H).
[0174] Smeša 1-(terc-butil) 2-metil (2R,3R)-3-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksilata (21 g, 85.618 mmol, 1.00 ekvivalent) i HCl (gas) (4N) u 1,4-dioksanu (300.0 ml) je mešana 4 sata na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Taložene čvrste materije su sakupljene filtracijom i isprane etil etrom. Ovo je rezultiralo u metil (2R,3R)-3-hidroksipirolidin-2-karboksilat hidrohloridu (14.4 g, 92.60%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 146.
[0175] U mešani rastvor metil (2R,3R)-3-hidroksipirolidin-2-karboksilat hidrohlorida (14.40 g, 79.286 mmol, 1.00 ekvivalent) i DIEA (25.62 g, 198.216 mmol, 2.50 ekvivalent) u DCM (300.00 ml) su dodati benzil 2,5-dioksopirolidin-1-il karbonat (19.76 g, 79.286 mmol, 1.00 ekvivalent) u porcijama na 0 stepeni Celzijusa u atmosferi azota. Dobijena smeša je mešana 4 sata na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Dobijena smeša je razblažena dihlorometanom (300 ml). Dobijena smeša je isprana sa 2N HCl (vodenim) (500 ml x 3). Dobijeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom i osušeni preko anhidrovanog MgSO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa PE/EtOAc (2:3) da bi se dobio 1-benzil 2-metil (2R,3R)-3-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksilat (18 g, 81.29%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 280;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.21 (m, 5H), 5.31 - 4.96 (m, 2H), 4.54 4.24 (m, 2H), 3.88 - 3.53 (m, 5H), 2.66 (s, 1H), 2.11 (dd, J = 13.8, 4.6 Hz, 1H), 1.95 (dtt, J = 13.7, 6.7, 3.6 Hz, 1H).
[0176] U mešani rastvor 1-benzil 2-metil (2R,3R)-3-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksilata (18.00 g, 64.449 mmol, 1.00 ekvivalent) i benzil bromida (16.53 g, 96.673 mmol, 1.5 ekvivalent) u DCM (360.00 ml) je dodat Ag2O (44.81 g, 193.346 mmol, 3 ekv.) pod atmosferom azota. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 dana sa aluminijumskom folijom da bi se pokrila svetlost. Dobijena smeša je filtrirana, filter kolač je ispran sa DCM. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiran sa PE/EtOAc (5:1) da bi se dobio 1-benzil 2-metil (2R,3R)-3-(benziloksi)pirolidin-1,2-dikarboksilat (17.2 g, 72.24%) kao bezbojno ulje. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 370;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36 (dq, J = 16.0, 8.4, 7.1 Hz, 10H), 5.36 - 4.95 (m, 2H), 4.83 - 4.42 (m, 3H), 4.18 (q, J = 3.9 Hz, 1H), 3.89 - 3.56 (m, 5H), 2.10 (dq, J = 8.1, 4.1 Hz, 2H).
[0177] U mešani rastvor 1-benzil 2-metil (2R,3R)-3-(benziloksi)pirolidin-1,2-dikarboksilata (17.20 g, 46.560 mmol, 1.00 ekvivalent) u THF (400.00 ml) je dodat NaBH4(17.61 g, 465.598 mmol, 10.00 ekvivalenta) i LiCl (19.74 g, 465.598 mmol, 10.00 ekvivalenta) u porcijama na 0 stepeni Celzijusa u atmosferi azota. Dobijena smeša je mešana 2 dana na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Smeša je ostavljena da se ohladi na 0 stepeni Celzijusa. Reakcija je prekinuta dodatkom zasićenog NH4Cl (vodeni) na 0 stepeni Celzijusa. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom i osušeni preko anhidrovanog MgSO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa PE/EtOAc (1:2) da bi se dobio benzil (2S,3R)-3-(benziloksi)-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-karboksilat (15 g, 94.36%) kao bezbojno ulje. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 342;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36 (dd, J = 13.7, 6.5 Hz, 10H), 5.28 - 5.04 (m, 2H), 4.71 - 4.41 (m, 2H), 4.13 (q, J = 6.4, 5.8 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 27.1 Hz, 1H), 3.80 - 3.43 (m, 5H), 2.04 (ddd, J = 11.3, 7.1, 3.5 Hz, 2H).
4
[0178] U mešani rastvor (COCl)2(6.69 g, 52.723 mmol, 1.20 ekviv.) u DCM (300.00 mL) dodat je rastvor DMSO (8.24 g, 105.446 mmol, 2.40 ekvivalenta) u DCM (300.00 ml) je dodat ukapavanjem na -78 stepeni C u atmosferi azota. Smeša je mešana na ovoj temperaturi 1.5 sat. Rastvor benzil (2S,3R)-3-(benziloksi)-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-karboksilata (15.00 g, 43.936 mmol, 1.00 ekvivalenta) u DCM (50.00 ml) je dodat ukapavanjem. Smeša je mešana na -78 stepeni C tokom 1 sata i zatim je ukapavanjem dodat TEA (22.23 g, 219.679 mmol, 5.00 ekvivalenta). Smeša je mešana na -78 stepeni Celzijusa tokom 1 sata i zatim je reakciona smeša ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Reakcija je ugašena dodatkom vode. Dobijena smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2. Spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog MgSO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa heksanom/EtOAc (3:1) da bi se dobio benzil (2R,3R)-3-(benziloksi)-2-formilpirolidin-1-karboksilat (13.8 g, 80.71%) kao bezbojno ulje. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 340;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.60 (d, J = 41.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.29 (m, 10H), 5.26 - 5.06 (m, 2H), 4.71 - 4.33 (m, 3H), 4.23 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.71 (ddt, J = 14.9, 10.1, 5.4 Hz, 2H), 2.14 (dt, J = 12.7, 4.4 Hz, 1H), 1.91 (dqd, J = 13.6, 8.8, 4.7 Hz, 1H).
[0179] U mešani rastvor (1)s,4s)-4-[2-(benziloksi)fenil]cikloheksan-1-ola (8.00 g, 28.330 mmol, 1.00 ekvivalent) u DCM (150.00 ml) dodati su terc-butildimetilhlorosilan (4.70 g, 31.163 mmol, 1.1 ekvivalent) i imidazol (3.86 g, 56.661 mmol, 2.00 ekvivalent). Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je praćena pomoću TLC. Dobijena smeša je razblažena vodom (100 ml). Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 100 ml). Spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (2 x 100 ml) i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluirajući sa PE do (((1s,4s)-4-(2-(benziloksi)fenil)cikloheksil)oksi)(terc-butil)dimetilsilan (10 g, 88.99%) kao čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.51 - 7.39 (m, 4H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 7.00 (tq, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.94 (dq, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 2.1 Hz, 2H),4.10 (q, J = 3.0 Hz, 1H), 3.11 (tt, J = 12.1, 3.3 Hz, 1H), 1.95 (qd, J = 12.8, 6.0 Hz, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.69 - 1.57 (m, 4H), 1.00 - 0.93 (m, 9H), 0.11 - 0.08 (m, 6H).
[0180] U benzil (2R,3R)-3-(benziloksi)-2-formilpirolidin-1-karboksilat (14.00 g, 41.236 mmol, 1.20 ekvivalenta) sušen pod visokim vakuumom tokom jednog sata i zatim je dodat rastvor (((1s,4s)-4-(2-(benziloksi)fenil)cikloheksil)oksi)(terc-butil)dimetilsilana (13.63 g, 34.363 mmol, 1.00 ekvivalent) u suvom DCM (200.00 ml) pod atmosferom azota. Smeša je zatim ohlađena do -78 stepeni Celzijusa uz mešanje pod atmosferom azota. Rastvor TMSOTf (7.64 g, 34.363 mmol, 1.00 ekvivalent) u suvom DCM (20.00 ml) je dodat ukapavanjem na -78 stepeni Celzijusa i nakon toga je ukapavanjem dodat rastvor Et3SiH (7.19 g, 61.854 mmol, 1.80 ekv.) u DCM (1.00 mL). Reakcija je zatim mešana 0.5 sati na -78 stepeni C i dodatnih 0.5 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena zasićenim NaHCO3(vodeni), dobijena smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2. Spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog MgSO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa PE/EtOAc (8:1) da bi se dobio benzil (2S,3R)-3-(benziloksi)-2-((((1s,4R)-4-(2-(benziloksi)fenil)cikloheksil)oksi) metil)pirolidin-1-karboksilat (15 g, 72.06%) kao bezbojno ulje. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 606;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 - 7.27 (m, 15H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 7.05 - 6.92 (m, 2H), 5.35 - 5.06 (m, 4H), 4.74 - 4.50 (m, 2H), 4.26 - 4.11 (m, 2H), 3.81 - 3.23 (m, 5H), 3.12 (tdt, J = 11.3, 7.6, 4.1 Hz, 1H), 2.32 - 2.14 (m, 1H), 2.08 - 1.89 (m, 2H), 1.87 - 1.35 (m, 7H).
[0181] U mešani rastvor benzil (2S,3R)-3-(benziloksi)-2-((((1s,4R)-4-(2-(benziloksi)fenil)cikloheksil)oksi)metil)pirolidin-1-karboksilata (15.00 g, 24.762 mmol, 1.00 ekvivalent) u i-PrOH (400.00 mL) dodat je HCl (12.38 mL, 49.524 mmol, 2.00 ekv., 4N u i-PrOH) i Pd(OH)2/C (3.48 g, 4.952 mmol, 0.20 ekvivalenta, 20%). Dobijena smeša je mešana 4 sata na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika. Dobijena smeša je filtrirana, filter kolač je ispran sa i-PrOH. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dodata je voda (200 mL) i proizvod je liofilizovan da bi se dobio (2S,3R)-2-((((1s,4R)-4-(2-hidroksifenil)cikloheksil)oksi)metil)pirolidin-3-ol (8 g, 98.55%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z izračunato za C17H25NE3[M+H]<+>= 292.19, pronađeno 292.2.
[0182] NaBH(OAc)3(4.80 g, 22.650 mmol, 3.00 ekvivalenta) je dodat u smešu (2S,3R)-2-((((1s,4R)-4-(2-hidroksifenil)cikloheksil)oksi)metil)pirolidin-3-ola (2.20 g, 7.550 mmol, 1.00 ekvivalent) i benzaldehid (1.60 g, 15.100 mmol, 2.00 ekvivalent) u DCM (30.00 ml), dobijena smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena sa MeOH na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa PE/EtOAc (1:2) da bi se dobio (2S,3R)-1-benzil-2-((((1s,4R)-4-(2-hidroksifenil)cikloheksil)oksi)metil)pirolidin-3-ol (2.4 g, 83.32%) kao žuto ulje. LCMS (ESI): m/z izračunato [M+H]<+>= 382.24, pronađeno = 382.2;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.16 (s, 1H), 7.42 - 7.16 (m, 5H), 7.01 - 6.83 (m, 2H), 6.74 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 6.61 (td, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.90 (ddd, J = 6.9, 4.0, 2.1 Hz, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.47 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 9.0, 7.6, 1.8 Hz, 1H), 2.59 (td, J = 5.6, 3.5 Hz, 1H), 2.40 (ddd, J = 10.5, 8.7, 6.8 Hz, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.89 - 1.78 (m, 1H), 1.72 -1.37 (m, 7H).
[0183] U mešanu smešu (2S,3R)-1-benzil-2-((((1s,4R)-4-(2-hidroksifenil)cikloheksil)oksi) metil)pirolidin-3-ola (8 g, 20.969 mmol, 1.00 ekvivalent) i K3PO4(8.90 g, 41.938 mmol, 2.00 ekvivalenta) u ACN (200.00 ml) dodat je benzil 2-bromoacetat (7.21 g, 31.453 mmol, 1.50 ekvivalenta). Dobijena smeša je mešana 3 sata na 50 stepeni Celzijusa. LCMS je pokazao konverziju veću od 90%. Čvrsta supstanca je odfiltrirana. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa PE/EtOAc (od 4:1 do 3:2) da bi se dobio benzil 2-(2-((1R,4s)-4-(((2S,3R)-1-benzil-3-hidroksipirolidin-2-il)metoksi)cikloheksil)fenoksi)acetat (7.8 g, 70.23%) kao žuto ulje. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 530.
[0184] U mešani rastvor benzil 2-(2-((1R,4s)-4-(((2S,3R)-1-benzil-3-hidroksipirolidin-2-il)metoksi)cikloheksil)fenoksi)acetata (7.80 g, 14.726 mmol, 1.00 ekvivalent) i terc-butil N-metansulfonilkarbamat (5.75 g, 29.452 mmol, 2.00 ekvivalenta) i PPh3(7.72 g, 29.452 mmol, 2.00 ekvivalenta) u THF (40.00 ml) dodat je DIAD (5.96 g, 29.452 mmol, 2.00 ekvivalenta) ukapavanjem na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Dobijena smeša je mešana 4 sata na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa PE/EtOAc (2:1) da bi se dobio benzil 2-(2-((1S,4s)-4-(((2R,3S)-1-benzil-3-(N-(terc-butoksikarbonil)metansulfonamido)pirolidin-2-il)metoksi)cikloheksil)fenoksi)acetat (4.8 g, 46.11%) kao žuto ulje. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 707.4;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.43 - 7.21 (m, 10H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 6.87 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.06 - 4.88 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.40 - 4.29 (m, 1H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.59 - 3.53 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.13 - 2.97 (m, 4H), 2.55 (dt, J = 18.1, 9.6 Hz, 1H), 2.27 - 2.10 (m, 1H), 2.10 - 1.91 (m, 3H), 1.81 - 1.66 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.45 - 1.49 (m, 2H).
[0185] U mešani rastvor benzil 2-(2-((1S,4s)-4-(((2R,3S)-1-benzil-3-(N-(tercbutoksikarbonil)metansulfonamido)pirolidin-2-il)metoksi)cikloheksil)fenoksi)acetata (1.13 g, 1.599 mmol, 1.00 ekvivalent) u i-PrOH (150.00 mL) na sobnoj temperaturi je dodat Pd(OH)2/C (594.88 mg, 0.847 mmol, 0.53 ekv., 20%). Dobijena smeša je mešana 6 sati na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika. Dobijena smeša je filtrirana, filter kolač je ispran sa MeOH (3 x 50 mL). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i liofilizacijom da bi se dobila 2-(2-((1S,4s)-4-(((2R,3S)-3-(N-(terc-butoksikarbonil)metansulfonamido)pirolidin-2il)metoksi)cikloheksil)fenoksi)sirćetna kiselina (607 mg, 72.10%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 527.
[0186] U rastvor 2-(2-((1S,4s)-4-(((2R,3S)-3-(N-(terc-butoksikarbonil) metansulfonamido)pirolidin-2-il)metoksi)cikloheksil)fenoksi)sirćetne kiseline (100.00 mg, 0.190 mmol, 1.00 ekvivalent) i DIPEA (73.62 mg, 0.570 mmol, 3 ekvivalenta) u MeCN (80 ml) je dodat kao HATU (108.30 mg, 0.285 mmol, 1.5 ekvivalenta) na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Dobijena smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Ostatak je prečišćen reverznom fleš hromatografijom da bi se dobio terc-butil (metilsulfonil)((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-okso-3,8-dioksa-5(2,1)-pirolidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-5<3>-il)karbamat (29.9 mg, 31.00%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 509;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.19 (dt, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.91 ( dt, 1H), 6.79 (dd, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.73 - 4.59 (m, 2H), 4.40 - 4.24 (m, 2H), 4.14 (dd, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.58 (dt, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.42 - 3.28 (m, 4H), 3.21 (dd, 1H), 2.69 - 2.49 (m, 2 H), 2.32 (dt, 1H), 2.21 - 2.07 (m, 2H), 1.89 (d, 1H), 1.50 (s, 9H) 1.25 - 1.49 (m, 2H).
(Jedinjenje 7)
[0187] U mešani rastvor terc-butil (metilsulfonil)((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-okso-3,8-dioksa-5(2,1)-pirolidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-5<3>-il)karbamata (217.00 mg, 0.427 mmol, 1.00 ekvivalent) i TFA (2.00 ml, 26.926 mmol, 63.11 ekvivalent) u DC M (4 ml) je mešan 1 sat na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod (150 mg) je prečišćen preparativnom HPLC hromatografijom da bi se dobio N-((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-okso-3,8-dioksa-5(2,1)-pirolidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-5<3>-il)metansulfonamid (90 mg, 51.64%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 409;<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4): δ 7.18 (dt, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.93 - 6.84 (m, 2H), 5.16 (d, 1H), 4.37 (dd, 1H), 4.29 (dt, 1H), 4.23 -4.09 (m, 3H), 3.80 (s, 1H), 3.70 (dt, 1H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.74 - 2.51 (m, 2H), 2. 49 - 2.34 (m, 1H), 2.34 - 2.19 (m, 1H), 2.23 - 2.09 (m, 2H), 1.90 (d, 1H), 1.58 - 1.42 (m, 2H), 1.42 - 1.24 (m, 2H).
Primer 1.9
[0188]
[0189] U rastvor benzil (2R,3S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-[[(4-oksocikloheksil)oksi]metil]piperidin-1-karboksilata (30.0 g, 1.0 ekvivalent, 65.1 mmol) u THF (300 ml) je dodat KHMDS (78.2 ml, 1.2 ekvivalenta, 78.2 mmol) na -78 stepeni C pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana 3 sata na -78 stepeni C. Nakon toga je dodat 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-trifluorometansulfonilmetansulfonamid (27.9 g, 1.2 ekvivalenta, 78.2 mmol) u THF (100 ml) ukapavanjem na -78 stepeni C. Dobijena smeša je mešana 2 sata na -78 stepeni C. Smeša je dodata ukapavanjem u 200 ml zasićenog NH4Cl (vodeni) na 0 stepeni Celzijusa. Dobijena smeša je ekstrahovana etil acetatom (2x50 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobio benzil (2R,3S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-([[4-(trifluorometansulfoniloksi)cikloheks-3-en-1-il]oksi]metil)piperidin-1-karboksilat (41.0 g, sirovi) kao ulje.
[0190] U rastvor benzil (2R,3S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-([[4-(trifluorometansulfoniloksi)cikloheks-3-en-1-il]oksi]metil)piperidin-1-karboksilata (350 g, 1.0 ekvivalent, 0.59 mol) i bis(pinakolato)diborona (180 g, 1.2 ekvivalenta, 0.71 mol) u 1,4-dioksanu (3.5 l) su dodati Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(24.1 g, 0.05 ekvivalenta, 29.5 mmol) i kalijum acetat (116 g, 2.0 ekvivalenta, 1.18 mol) pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana 16 sati na 100 stepeni Celzijusa pod atmosferom azota. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen reverznom fleš hromatografijom da bi se dobio benzil (2R,3S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-([[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)cikloheks-3-en-1-il]oksi]metil)piperidin-1-karboksilat (90.8 g, 26.2%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 571;<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.41-7.24 (m, 5H), 6.91 (brs, 1H), 6.30 (brs, 1H), 5.08 (brs, 2H), 4.54 (brs, 1H), 3.85 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.75 - 3.40 (m, 4H), 2.91 - 2.70 (s, 1H), 2.40 - 2.24 (m, 1H), 2.21 - 2.05 (m, 1H), 2.02 - 1.85 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.70 - 1.61 (m, 1H), 1.60 - 1.50 (m, 2H), 1.39 (s, 11H), 1.18 (s, 12H).
[0191] U mešani rastvor/smešu 4-bromopiridin-3-ola (500 mg, 1.0 ekvivalent, 2.87 mmol) i benzil 2-bromoacetata (658 mg, 1.0 ekvivalent, 2.87 mmol) u acetonitrilu (10.0 ml) dodat je K3PO4(915 mg, 1.5 ekvivalenta, 4.31 mmol) ukapavanjem na sobnoj temperaturi pod atmosferom vazduha. Dobijena smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom tankoslojnom hromatografijom (Prep-TLC) da bi se dobio benzil 2-[(4-bromopiridin-3-il)oksi]acetat (60.0 mg, 16.2%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 322.0;<1>H-NMR ( 300 MHz, DMSO-d6): δ 8.36 (s,1H), 8.09 (d,1H), 7.71 (d,1H), 7.32-7.43 (m,5H), 7.32 (d,1H), 5.22 (s,2H), 5.16 (s,2H), 4.50 (s,1H).
[0192] U rastvor benzil 3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-([[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)cikloheks-3-en-1-il]oksi]metil)piperidin-1-karboksilata (400.0 mg, 1.0
1
ekvivalent, 0.701 mmol) i benzil 2-[(4-bromopiridin-3-il)oksi]acetata (271.0 mg, 1.0 ekvivalent, 0.841 mmol) u 1,4-dioksanu (4.0 ml) i H2O (1.0 ml) dodati su Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(114.5 mg, 0.20 ekvivalenta, 0.140 mmol) i Na2CO3(148.6 mg, 2.0 ekvivalenta, 1.40 mmol). Nakon mešanja tokom 5 sati na 85 stepeni Celzijusa u atmosferi azota, dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen reverznom fleš hromatografijom da bi se dobila ([4-[4-([1-[(benziloksi)karbonil]-3-[(terc(butoksikarbonil)amino]piperidin-2-il] metoksi)cikloheks-1-en-1-il]piridin-3-il]oksi)sirćetna kiselina (300.0 mg, 64.7%) kao ulje. LCM S (ESI): m/z [M+H]<+>= 596.3.
[0193] U mešani rastvor benzil 3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-[([4-[3-(2-okso-2-fenoksietoksi)piridin-4-il]cikloheks-3-en-1-il]oksi)metil]piperidin-1-karboksilata (200.0 mg, 1.0 ekvivalent, 0.298 mmol) i Pd(OH)2/C (125.4 mg, 3.0 ekv., 0.893 mmol) u izobutanolu (10.0 mL) je dodat HCOONH4(375.5 mg, 20.0 ekvivalenta, 5.95 mmol) ukapavanjem na sobnoj temperaturi u atmosferi vazduha. Dobijena smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika. Dobijena smeša je filtrirana, filter kolač je ispran acetonitrilom (3x10 ml). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobila ([4-[4-([3-[(tercbutoksikarbonil)amino]piperidin-2-il]metoksi)cikloheksil]piridin-3-il]oksi)sirćetna kiselina (80 mg, 52.2%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 464.3.
[0194] U mešani rastvor ([4-[4-([3-[(terc-butoksikarbonil)amino]piperidin-2-il]metoksi)cikloheksil]piridin-3-il]oksi)sirćetne kiseline (80.0 mg, 1.0 ekvivalent, 0.173 mmol) i HATU (98.4 mg, 1.5 ekvivalent, 0.259 mmol) u acetonitrilu (800.0 ml) je dodat diizopropiletilamin (66.9 mg, 3.0 ekvivalenta, 0.518 mmol) ukapavanjem na sobnoj temperaturi pod atmosferom vazduha. Dobijena smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi pod atmosferom vazduha. Dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen reverznom fleš hromatografijom da bi se dobio terc-butil ((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-okso-
2
3,8-dioksa-1(4,3)-piridin-5(2,1)-piperidin-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-5<3>-il)karbamat (25.0 mg, 23.4%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 445.3.
(Jedinjenje 47)
[0195] U mešani rastvor terc-butil ((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-okso-3,8-dioksa-1(4,3)-piridin-5(2,1)-piperidin-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-5<3>-il)karbamata (15.0 mg, 1.0 ekvivalent, 0.034 mmol) u HCl (gas) u 1,4-dioksanu (5.0 ml) na sobnoj temperaturi u atmosferi vazduha. Dobijena smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi u atmosferi vazduha. Dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 303.2.
[0196] U mešani rastvor sirovog amina (15.0 mg, 1.0 ekvivalent, 0.043 mmol) i trietilamina (22.0 mg, 5.0 ekvivalent, 0.217 mmol) u dihlorometanu (5.0 ml) dodat je MsCl (24.9 mg, 5.0 ekvivalent, 0.217 mmol) ukapavanjem na sobnoj temperaturi pod atmosferom vazduha i dobijena smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnim HPLC postupkom da bi se dobio N-((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-okso-3,8-dioksa-1(4,3)-piridin-5(2,1)-piperidin-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-5<3>-il) metansulfonamid (1.0 mg, 5.0%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 423.2;<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.17 - 8.07 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 5.49 (d, 1H), 5.27 - 5.20 (m, 1H), 4.24 (d, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 3.85 (d, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.64 (d, 1H), 3.58 - 3.56 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.70 (s, 2H), 2.28 (s, 1H), 2.20 (d, 2H), 1.90 (s, 4H), 1.74 (d, 2H), 1.50 (s, 2H), 1.31 (s, 1H).
Primer 1.10
[0197]
[0198] U mešani rastvor 2-bromo-3-fluoropirazina (2.00 g, 1.0 ekvivalent, 11.3 mmol), K2CO3(3.12 g, 2.0 ekvivalenta, 22.6 mmol) u DMF (80 ml) dodat je etil 2-hidroksiacetat (0.94 g, 0.8 ekvivalenta, 9.04 mmol) na sobnoj temperaturi u atmosferi vazduha. Dobijena smeša je mešana 1 sat na 60 stepeni Celzijusa. Dobijena smeša je razblažena vodom (500 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 200 ml). Spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobio etil 2-[(3-bromopirazin-2-il)oksi]acetat (1.70 g, 57.6%) kao ulje. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 262;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.25 (m, 2H), 1.28 (t, 3H).
[0199] U mešani rastvor etil 2-[(3-bromopirazin-2-il)oksi]acetata (1.60 g, 1.2 ekvivalenta, 6.31 mmol) i benzil 3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-([[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)cikloheks-3-en-1-il]oksi]metil)piperidin-1-karboksilata (3.00 g, 1.0 ekvivalent, 5.26 mmol) u dioksanu (48 ml) i vodi (12 ml) su dodati Na2CO3(1.67 g, 3.0 ekvivalenta, 15.8 mmol) i Pd(dppf)Cl2(384 mg, 0.1 ekvivalent, 0.526 mmol) na sobnoj temperaturi pod azotom. Dobijena smeša je mešana 2 sata na 80 stepeni Celzijusa pod atmosferom azota. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobio benzil 3-[(tercbutoksikarbonil)amino]-2-[([4-[3-(2-etoksi-2-oksoetoksi)pirazin-2-il]cikloheks-3-en-1-il]oksi)metil]piperidin-1-karboksilat (2.70 g, 82.2%) kao ulje. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 626;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 5H), 6.77 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.26 - 5.05 (m, 2H), 4.94 (t, 2H), 4.61 (s, 1H), 4.26 (m, 2H), 4.06 (d, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.96 - 2.71 (m, 2H), 2.60 (d, 2H), 2.31 (d, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.95 (s, 1H), 1.83 (s, 2H), 1.72 (d, 1H), 1.63 (d, 2H), 1.42 (d, 9H), 1.32 - 1.27 (m, 4H).
4
[0200] Smeša benzil 3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-[([4-[3-(2-etoksi-2-oksoetoksi)pirazin-2-il]cikloheks-3-en-1-il]oksi)metil]piperidin-1-karboksilata (4.00 g, 1.0 ekvivalent, 6.40 mmol) i Pd/C (1.36 g, 2.0 ekvivalenta, 12.8 mmol) u i-PrOH (300 mL) je mešana 6 sati na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika. Dobijena smeša je filtrirana, filter kolač je ispran sa i-PrOH i koncentrovan da bi se dobio ostatak koji je prečišćen reverznom fleš hromatografijom da bi se dobio etil 2-((3-((1S,4s)-4-(((2R,3S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)piperidin-2-il)metoksi)cikloheksil)pirazin-2-il)oksi)acetat (1.20 g, 38.1%) kao čvrsta supstanca.
LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 494;<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.09 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.21 (q, 2H), 3.81 (q, 1H), 3.67 - 3.61 (m, 1H), 3.47 (dd, 1H), 3.40 (dd, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.10 - 2.94 (m, 2H), 2.70 (td, 1H), 2.08 (dd, 2H), 1.97 (td, 2H), 1.85 (dd, 1H), 1.74 - 1.59 (m, 6H), 1.58 - 1.50 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.26 (m, 3H).
[0201] U rastvor etil 2-([3-[4-([3-[(terc-butoksikarbonil)amino]piperidin-2-il] metoksi)cikloheksil]pirazin-2-il]oksi)acetata (900 mg, 1.0 ekvivalent, 1.83 mmol) u vodi (3 ml) i i-PrOH (20 mL) dodat je litijum hidroksid (87.5 mg, 2.0 ekv., 3.65 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi. Dodat je HCl (3.7 mL, 1M) i zatim je koncentrovan. Ostatak je prečišćen reverznom fleš hromatografijom da bi se dobila 2-((3-((1S,4s)-4-(((2R,3S)-3-((terc(butoksikarbonil)amino)piperidin-2-il)metoksi)cikloheksil)pirazin-2-il)oksi)sirćetna kiselina (600 mg, 70.7%) kao čvrsta supstanca. LC MS (ESI): m/z [M+H]<+>= 466.
[0202] U rastvor 2-((3-((1S,4s)-4-(((2R,3S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)piperidin-2-il)metoksi)cikloheksil)pirazin-2-il)oksi)sirćetne kiseline (500 mg, 1.0 ekvivalent, 1.08 mmol) i HATU (614 mg, 1.5 ekvivalent, 1.61 mmol) u MeCN (500 ml) dodat je diizopropiletilamin (417 mg, 3.0 ekvivalent, 3.23 mmol) ukapavanjem na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen reverznom fleš hromatografijom da bi se dobio terc-butil ((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-okso-3,8-dioksa-1(2,3)-pirazin-5(2,1)-piperidin-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-5<3>-il)karbamat (200 mg, 42.1%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 448;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 - 7.93 (m, 2H), 5.56 - 5.18 (m, 2H), 5.03 - 4.59 (m, 2H), 4.43 (s, 1H), 3.87 (d, 2H), 3.78 - 3.61 (m, 2H), 3.50 (td, 1H), 2.97 (dd, 1H), 2.62 (d, 1H), 2.38 - 2.05 (m, 3H), 2.03 - 1.78 (m, 4H), 1.76 - 1.55 (m, 5H), 1.40 (s, 13H).
[0203] U mešani rastvor terc-butil ((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-okso-3,8-dioksa-1(2,3)-pirazin-5(2,1)-piperidin-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-5<3>-il)karbamata (300 mg) u dihlorometanu (10 ml) dodat je TFA (2.00 ml) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. Rastvor je uklonjen da bi se dobio ostatak koji je prečišćen reverznom fleš hromatografijom da bi se dobio (2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-5<3>-amino-3,8-dioksa-1(2,3)-pirazin-5(2,1)-piperidin-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-6-on (220 mg, 94.5%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 347.
(Jedinjenje 55)
[0204] U mešani rastvor (2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-5'-amino-3,8-dioksa-1(2,3)-pirazin-5(2,1)-piperidin-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-6-ona (260 mg, 1.0 ekvivalent, 0.751 mmol) i diizopropiletilamina (484 mg, 5.0 ekvivalenta, 3.75 mmol) u dihlorometanu (8 ml) dodat je ukapavanjem MsCl (257.9 mg, 3.0 ekvivalent, 2.25 mmol) na 0 stepeni Celzijusa u atmosferi azota. Dobijena smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobio ostatak koji je prečišćen reverznom fleš hromatografijom da bi se dobio N-((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-okso-3,8-dioksa-1(2,3)-pirazin-5(2,1)-piperidin-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-5<3>-il)metansulfonamid (260 mg, 81.6%) kao ulje. Racemski proizvod je odvojen pomoću hiralne-preparativne-HPLC da bi se dobio čisti enantiomer (97.6 mg, 37.5%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 426;<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.08 - 7.96 (m, 2H), 5.37 (d, 1H), 5.25 (dt, 1H), 4.82 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.12 - 3.87 (m, 2H), 3.85 - 3.73 (m, 1H), 3.71 - 3.56 (m, 2H), 3.48 (d, 1H), 3.04 (s, 2H), 3.02 - 2.88 (m, 3H), 2.66 (d, 1H), 2.44 - 2.17 (m, 2H), 2.01 - 1.82 (m, 3H), 1.82 - 1.63 (m, 2H), 1.64 - 1.48 (m, 2H), 1.48 - 1.27 (m, 2H).
Primer 1.11
[0205]
(Jedinjenje 67)
[0206] U mešani rastvor N-((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-okso-3,8-dioksa-1(2,3)-pirazin-5(2,1)-piperidin-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-5<3>-il)metansulfonamida (10.00 mg, 1.0 ekvivalent v., 0.024 mmol) u THF (2 ml) je dodat BH3Me2S (8.95 mg, 5.0 ekv., 0.118 mmol) ukapavanjem na 0 stepeni Celzijusa u atmosferi azota. Dobijena smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Dobijena smeša je prečišćena preparativnim HPLC postupkom da bi se dobio N-((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-3,8-dioksa-1(2,3)-pirazin-5(2,1)-piperidin-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-5<3>-il)metansulfonamid (7.4 mg, 76.5%) kao čvrsta supstanca. LC MS (ESI): m/z [M+H]<+>= 411.5;<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.01 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.93 (d, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 1H), 4.27 (t, 1H), 3.87 (d, 2H), 3.77 - 3.63 ( m, 2H), 3.28 (d, 1H), 3.00 (s, 7H), 2.96 - 2.81 (m, 2H), 2.76 - 2.62 (m, 1H), 2.49 (s, 1H), 2.20 - 2.05 (m, 2H), 2.04 (d, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 1H), 1.74 (d, 2H), 1.67 (s, 1H), 1.50 (dd, 3H), 1.40 - 1.30 (m, 1H).
Primer 1.12
[0207]
[0208] U rastvor 4-hlorpiridazin-3(2H)-ona (5.00 g, 1.0 ekvivalent, 38.3 mmol) i diacetoksirodijuma (1.69 g, 0.1 ekvivalent, 3.83 mmol) u CH2Cl2(25 mL) je dodat etil 2-diazoacetat (4.37 g, 1.0 ekv., 38.3 mmol) u CH2Cl2(40 mL) ukapavanjem tokom 5 sati na 45 stepeni Celzijusa. Dobijena smeša je mešana dodatnih 6 sati na 45 stepeni Celzijusa.
Dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom tankoslojnom hromatografijom (Prep-TLC) da bi se dobio etil 2-((4-hloropiridazin-3-il)oksi)acetat (1 g) kao ulje. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 217; 1H NMR (400 MHz, hloroformd) δ 8.78 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.29 - 4.25 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 4H).
[0209] U rastvor etil 2-((4-hlorpiridazin-3-il)oksi)acetata (1.00 g, 1.0 ekvivalent, 4.62 mmol) i benzil (2R,3S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-(((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)cikloheks-3-en-1-il)oksi)metil)piperidin-1-karboksilata (2.64 g, 1.0 ekvivalent, 4.62 mmol) u 1,4-dioksanu (50 ml) i vodi (10 ml) dodati su cezijum karbonat (3.10 g, 1.0 ekvivalent, 9.23 mmol) i Pd(Ph3P)4(1.10 g, 0.2 ekvivalenta, 923.3 µmol). Nakon mešanja tokom 3 sata na 80 stepeni Celzijusa u atmosferi azota, dobijena smeša je razblažena sa H2O (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3x300 mL). Spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (300 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen reverznom fleš hromatografijom da bi se dobio benzil (2R,3S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-(((4-(3-(2-etoksi-2-oksoetoksi)piridazin-4-il)cikloheks-3-en-1-il)oksi)metil)piperidin-1-karboksilat (1.21 g, 38.0%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 625;<1>H NMR (400 MHz, hloroformd) δ 8.79 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 2.8 Hz, 5H), 7.23 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.29 - 4.97 (m, 4H), 4.61 (s, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.85-3.87 (m, 2H), 3.69 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.86 (s, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.30 (s, 1H), 1.67 - 2.05 (m, 6H), 1.40-1.42 (m, 10H), 1.29-1.31
[0210] U rastvor benzil (2R,3S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-(((4-(3-(2-etoksi-2-oksoetoksi)piridazin-4-il)cikloheks-3-en-1-il)oksi)metil)piperidin-1-karboksilata (1.21 g, 1.0 ekvivalent, 1.94 mmol) u i-propanolu (100 mL) dodat je Pd/C (1.10 g, 10% tež., 0.5 ekvivalenta, 968.4 µmol) u atmosferi azota. Dobijena smeša je hidrogenizovana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata u atmosferi vodonika korišćenjem balona vodonika. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen reverznom fleš hromatografijom da bi se dobio etil 2-((4-((1R,4r)-4-(((2R,3S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)piperidin-2-il)metoksi)cikloheksil)piridazin-3-il)oksi)acetat (270.0 mg) kao čvrsta supstanca i etil 2-((4-((1S,4s)-4-(((2R,3S)-3-((terc(butoksikarbonil)amino)piperidin-2-il)metoksi)cikloheksil) piridazin-3-il)oksi)acetat (410.0 mg) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 493;<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8.78 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.65 (s, 1H), 3.53 (d, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.13 -2.01 (m, 2H), 1.92 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.73 (s, 5H), 1.59-1.61 (m, 10H), 1.45 (s, 9H), 1.29-1.31 (m, 4H).
[0211] U rastvor etil 2-((4-((1S,4s)-4-(((2R,3S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)piperidin-2-il)metoksi)cikloheksil)piridazin-3-il)oksi)acetata (400.0 mg, 1.0 ekvivalent, 812.0 µmol) u MeOH (10 mL) dodat je litijum hidroksid (59.0 mg, 3.0 ekvivalenta, 2.44 mmol) u vodi (3 mL). Dobijena smeša je mešana 1 sat na 25 stepeni C. Reakcija je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen reverznom fleš hromatografijom da bi se dobila 2-((4-((1S,4s)-4-(((2R,3S)-3-((terc(butoksikarbonil)amino)piperidin-2-il)metoksi)cikloheksil) piridazin-3-il)oksi)sirćetna kiselina (355.0 mg, 85%) kao čvrsta supstanca. LCM S (ESI): m/z [M+H]<+>= 465;<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8.54 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.79 (s, 1H), 3.55 (s, 1H), 3.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.15-3.17 (m, 6H), 2.88 (s, 2H), 2.65 (s, 1H), 1.97-1.99 (m, 2H), 1.86-1.88 (m, 1H), 1.61-1,63 (m, 4H), 1.43 (s, 9H).
[0212] U rastvor 2-((4-((1S,4s)-4-(((2R,3S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)piperidin-2-il)metoksi)cikloheksil)piridazin-3-il)oksi)sirćetne kiseline (350.0 mg, 1.0 ekvivalent, 0.753 mmol) i HATU (344.0 mg, 1.2 ekvivalenta, 0.904 mmol) u MeCN (800 ml) dodat je diizopropiletilamin (146 mg, 1.5 ekvivalenta, 1.13 mmol). Dobijena smeša je mešana 2 sata na 25 stepeni Celzijusa. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen reverznom fleš hromatografijom da bi se dobio terc-butil ((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-okso-3,8-dioksa-1(4,3)-piridazin-5(2,1)-piperidin-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-5<3>-il) karbamat (283.0 mg, 76%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 447.
[0213] U rastvor terc-butil ((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-okso-3,8-dioksa-1(4,3)-piridazin-5(2,1)-piperidin-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-5<3>-il)karbamata (270.0 mg, 1.0 ekvivalent, 0.605 mmol) u dihlorometanu (5 ml) dodat je TFA (1 ml). Dobijena smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je alkalizovana do pH 8 zasićenim Na2CO3(vodeni rastvor 10 ml). Dobijena smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2(3 x 20 mL). Spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (20 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvodi su prečišćeni reverznom fleš hromatografijom da bi se dobio (2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-5<3>-amino-3,8-dioksa-1(4,3)-piridazin-5(2,1)-piperidin-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-6-on (140.0 mg, 60%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 347.
(Jedinjenje 56)
[0214] U rastvor (2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-5<3>-amino-3,8-dioksa-1(4,3)-piridazin-5(2,1)-piperidin-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-6-ona (50.0 mg, 1.0 ekvivalent, 0.14 mmol) u dihlorometanu (2 ml) ukapavanjem je dodat MsCl (25.0 mg, 1.5 ekvivalenta, 0.22 mmol). Dobijena smeša je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirova smeša je prečišćena reverznom fleš hromatografijom da bi se dobio N-((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-okso-3,8-dioksa-1(4,3)-piridazin-5(2,1)-piperidin-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-5<3>-il)metansulfonamid (44.0 mg, 0.10 mmol, 72%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 425; Racemska smeša (44.0 mg) je razdvojena preparativno-hiralnim HPLC postupkom da bi se dobili čisti enantiomeri kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 425:<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.70 (td, 1H), 7.44 (td, J = 5.0, 1.6 Hz, 1 H), 5.52 (dt, J = 12.2, 2.6 Hz, 1H), 5.26 (dt, J = 10.5, 4.7 Hz, 1H), 4.99 - 4.90
1
(m, 1H), 4.67 - 4.39 (m, 1H), 4.09 - 3.92 (m, 1H), 3.90 - 3.78 (m, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.66 (dt, J = 6.6, 3.9 Hz, 1H), 3.58 (ddd, J = 9.3, 4.1, 1.5 Hz, 1H), 3.47 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 3.00 - 3.02 (m, 3H), 2.88 - 2.72 (m, 1H), 2.71 - 2.53 (m, 1H), 2.42 - 2.27 (m, 1H), 2.22 (d, 1H), 1.88 (d, J = 12.6 Hz, 3H), 1.80 - 1.54 (m, 2H), 1.52 - 1.35 (m, 3H), 1.34 - 1.25 (m, 1H).
Primer 1.13
[0215]
(Jedinjenje 46)
[0216] U rastvor (2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-5<3>-amino-3,8-dioksa-1(3,2)-piridin-5(2,1)-piperidin-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-6-ona (338 mg, 1.0 ekvivalent, 0.98 mmol) u dihlorometanu (20 ml) dodati su TEA (297 mg, 1.0 ekvivalent, 2.94 mmol) i MsCl (561 mg, 5.0 ekvivalenta, 4.90 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana 1.5 sat na 25 stepeni Celzijusa. Dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen reverznom fleš hromatografijom da bi se dobio N-((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-okso-3,8-dioksa-1(3,2)-piridin-5(2,1)-piperidin-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-5<3>-il)metansulfonamid (300 mg, 72.3%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 424:<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.97 (dd, J = 5.0, 2.0 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 12.6, 7.1, 1.9 Hz, 1H), 6.91 (ddd, J = 13.8, 7.1, 5.1 H z, 1H), 5.33-5.35 (m, 1H), 5.24 (dt, J = 10.3, 4.7 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.71 - 3.91 (m, 2H), 3.65 (dt, J = 11.0, 5.0 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 9.1, 4.0 Hz, 1 H), 3.44 - 3.54 (m, 1H), 3.04 (s, 2H), 2.98 (s, 1H), 2.66 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.14 - 2.42 (m, 2 H), 1.80 - 1.99 (m, 3H), 1.62 - 1.80 (m, 2H), 1.36 - 1.60 (m, 3H), 1.22 - 1.36 (m, 1H).
Primer 1.14
[0217]
2
[0218] U rastvor terc-butil ((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-okso-3,8-dioksa-1(3,2)-piridin-5(2,1)-piperidin-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-5<3>-il)karbamata (250 mg, 1.0 ekvivalent, 0.561 mmol) u THF (10 mL) je dodat BH3Me2S (213 mg, 5.0 ekv., 2.81 mmol) na sobnoj temperaturi. Rastvor je mešan 2 sata na 25 stepeni Celzijusa. Reakcija je ugašena sa MeOH. Dobijeni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen reverznom fleš hromatografijom da bi se dobilo terc-butil ((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-3,8-dioksa-1(3,2)-piridin-5(2,1)-piperidin-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-5<3>-il)karbamat (160 mg, 66.1%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 432.
[0219] U rastvor terc-butil ((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5'S)-3,8-dioksa-1(3,2)-piridin-5(2,1)-piperidin-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-5<3>-il)karbamata (160 mg, 1.0 ekvivalent, 0.371 mmol) u dihlorometanu (5 ml) dodat je TFA (1 ml) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana 2 sata na 25 stepeni Celzijusa. Dobijeni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen reverznom fleš hromatografijom da bi se dobilo (2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-3,8-dioksa-1(3,2)-piridin-5(2,1)-piperidin-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-53-amin (120 mg, 72.7%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 332.
(Jedinjenje 65)
[0220] U rastvor (2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-3,8-dioksa-1(3,2)-piridin-5(2,1)-piperidin-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-53-amina (60 mg, 1.0 ekvivalent, 0.18 mmol) u 1,2-dihloretanu (4 ml) ukapavanjem su dodati metansulfonil hlorid (62 mg, 1.0 ekvivalent, 0.54 mmol) i trietilamin (92 mg, 5.0 ekvivalent, 0.91 mmol). Dobijena smeša je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen reverznom fleš hromatografijom da bi se dobio N-((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-3,8-dioksa-1(3,2)-piridin-5(2,1)-piperidin-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-5<3>-il)metansulfonamid (50 mg, 67%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 410.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.94 (dd, J = 5.1, 1.9 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 7.2, 5.1 Hz, 1H), 4.20 -4.37 (m, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.05 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 2.99 (s, 3H), 2.94 (s, 1H), 2.84 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.44 (s, 1 H), 1.98 - 2.12 (m, 2H),1.89 (s, 1H), 1.79 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 1.58 - 1.73 (m, 2H), 1.43 - 1.53 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
Primer 1.15
[0221]
[0222] Smeša 2-bromo-3-fluorofenola (3.00 g, 1.0 ekvivalent, 15.7 mmol), benzil 2-bromoacetata (4.32 g, 1.2 ekvivalent, 18.9 mmol) i K3PO4(6.67 g, 2.0 ekvivalenta, 31.4 mmol) u acetonitrilu (45.0 ml) je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Reakcija je ugašena vodom na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 ml), osušena preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio benzil 2-(2-bromo-3-fluorofenoksi)acetat (5.3 g, 99.5%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 340;<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.35 -7.40 (5H, m), 7.31 - 7.35 (1H, m), 7.00 (1H, td), 6.91 (1H, dt), 5.21 (2H, s), 5.06 (2H, s).
4
[0223] Smeša benzil (2R,3S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-([[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)cikloheks-3-en-1-il]oksi]metil)piperidin-1-karboksilata (500.0 mg, 1.0 ekvivalent, 0.876 mmol), benzil 2-(2-bromo-3-fluorofenoksi)acetata (386.4 mg, 1.3 ekvivalenta, 1.14 mmol), Pd(dppf)C12·CH2Cl2(142.8 mg, 0.2 ekvivalenta, 0.175 mmol) i K2CO3(302.8 mg, 2.5 ekvivalenta, 2.19 mmol) u 1,4-dioksanu (8.0 ml) i H2O (2.0 mL) je mešana preko noći na 80 stepeni C u atmosferi azota. Reakcija je ugašena vodom na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 mL), osušena preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom tankoslojnom hromatografijom (Prep-TLC) da bi se dobio benzil 2-[[(4-[2-[2-(benziloksi)-2-oksoetoksi]-6-fluorofenil]cikloheks-3-en-1-il)oksi]metil]-3-[(tercbutoksikarbonil)amino]piperidin-1-karboksilat (470 mg, 76.3%) kao ulje. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 704.
[0224] Smeša benzil 2-[[(4-[2-[2-(benziloksi)-2-oksoetoksi]-6-fluorofenil]cikloheks-3-en-1-il)oksi]metil]-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]piperidin-1-karboksilata (100.0 mg, 1.0 ekvivalent, 0.142 mmol) i Pd/C (30.3 mg, 2.0 ekvivalent, 0.285 mmol) u i-PrOH (6.0 mL) je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika. Dobijena smeša je filtrirana, filter kolač je ispran sa i-PrOH (3x3 mL). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobila 2-[4-([3-[(terc-butoksikarbonil)amino]piperidin-2-il]metoksi)cikloheks-1-en-1-il]-3-fluorofenoksisirćetna kiselina (58.0 mg, 85.2%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 480.
[0225] U rastvor 2-((4'-(((2R,3S)-3-((terc-(butoksikarbonil)amino)piperidin-2-il)metoksi)-6-fluoro-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)oksi)sirćetne kiseline (53.0 mg, 1.0 ekvivalent, 0.11 mmol) i diizopropiletilamina (43 mg, 3.0 ekvivalenta, 0.33 mmol) u acetonitrilu (53 ml) su dodati HATU (63.0 mg, 1.5 ekvivalenta, 0.17 mmol). Nakon mešanja tokom 2 sata na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota, dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen reverznom fleš hromatografijom da bi se dobio terc-butil ((5<2>R,5<3>S,E)-1<6>-fluoro-6-okso-3,8-dioksa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-2<1>-en-5<3>-il)karbamata (36.0 mg, 71%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 462.
[0226] U rastvor terc-butil ((5<2>R,5<3>S,E)-1<6>-fluoro-6-okso-3,8-dioksa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-2<1>-en-5<3>-il)karbamata (30.0 mg, 1.0 ekvivalent, 65 µmol) i Pd/C (6.9 mg, 1 ekvivalent, 65 µmol) u MeOH (6 mL). Nakon mešanja tokom 3 sata na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika, dobijena smeša je filtrirana i filter kolač je ispran sa MeOH (3x3 mL). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio terc-butil ((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-1<6>-fluoro-6-okso-3,8-dioksa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-5<3>-il)karbamata (28.0 mg, 93%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 463.6.
[0227] U rastvor terc-butil ((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-1<6>-fluoro-6-okso-3,8-dioksa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-5<3>-il)karbamata (28.0 mg, 1.0 ekvivalent, 61 µmol) u TFA (1.25 ml) i dihlorometanu (5 ml) je mešan 1 sat na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio (2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-5<3>-amino-1<6>-fluoro-3,8-dioksa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-6-on (20.0 mg, 91%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 363.5.
(Jedinjenje 49)
[0228] U rastvor (2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-5<3>-amino-1<6>-fluoro-3,8-dioksa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-6-ona (15.0 mg, 1.0 ekv., 41 µmol) i diizopropiletilamina (11.0 mg, 2.0 ekv., 83 µmol) u dihlorometanu (3 mL). Nakon mešanja tokom 2 sata na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota, dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen reverznom fleš hromatografijom da bi se dobio N-((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-1<6>-fluoro-6-okso-3,8-dioksa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-5<3>-il)metansulfonamid (18.0 mg, 99%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 441.4;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.15 (td, J = 8.2, 6.4 Hz, 1H), 6.71 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.33 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.23 (dt, J = 10.5, 4.7 Hz, 1H), 4.66 - 4.89 (m, 1H), 4.14 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.0, 9.1 Hz, 1H), 3.69 - 3.84 (m, 2H), 3.64 (dt, J = 11.4, 5.4 Hz, 1H), 3.43 - 3.59 (m, 2H), 3.16 (tt, J = 12.2, 5.6 Hz, 1H), 3.00-3.03 (m, 3H), 2.61 - 2.77 (m, 1H), 2.24 - 2.36 (m, 1H), 2.19 - 2.21 (m, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.81 - 1.96 (m, 3H), 1.71 (q, J = 9.7, 8.1 Hz, 2H), 1.50 (ddd, J = 14.7, 12.9, 5.2 Hz, 1H), 1.41 (dq, J = 11.4, 6.4, 4.6 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 13.4 Hz, 1H).
Primer 1.16
[0229]
[0230] U mešani rastvor benzil (2S,3R)-3-(benziloksi)-2-([[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)cikloheks-3-en-1-il]oksi]metil)pirolidin-1-karboksilata (11.2 g, 1.0 ekvivalent, 20.5 mmol) i Na2CO3(4.34 g, 2.0 ekvivalenta, 0.041 mmol) u 1,4-dioksanu (200 ml) i H2O (20.0 ml) dodati su Pd(dppf)Cl2(2.99 g, 0.2 ekvivalenta, 0.004 mmol) na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Dobijena smeša je mešana 1 sat na 100 stepeni Celzijusa. Reakcija je ugašena vodom na sobnoj temperaturi i dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 300 ml). Spojena organska smeša je osušena preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom tankoslojnom hromatografijom (Prep-TLC) da bi se dobio benzil (2S,3R)-3-(benziloksi)-2-[([4-[2-(2-etoksi-2-oksoetoksi)piridin-3-il]cikloheks-3-en-1-il]oksi)metil]pirolidin-1-karboksilat (8.3 g, 67.5%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 601.5; H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7.99 (dd, J = 4.9, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (dt, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.29 -7.41 (m, 10H), 6.88 (dd, J = 7.3, 5.0 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 5.06 - 5.35 (m, 2H), 4.93 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 4.48 - 4.66 (m, 2H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.08 - 4.11 (m, 2H), 3.61 - 3.83 (m, 2H), 3.28 - 3.60 (m, 3H), 2.43 - 2.48 (m, 3H), 1.86 - 2.25 (m, 4H), 1.62 - 1.83 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[0231] U mešani rastvor benzil (2S,3R)-3-(benziloksi)-2-[([4-[2-(2-etoksi-2-oksoetoksi)piridin-3-il]cikloheks-3-en-1-il]oksi)metil]pirolidin-1-karboksilata (8.30 g, 1.0 ekvivalent, 13.8 mmol) i HCOONH4(8.71 g, 10.0 ekvivalenata, 138 mmol) u i-PrOH (200 mL) je dodat Pd(OH)2/C (1.94 g, 0.014 mmol) na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Dobijena smeša je mešana dodatnih 5 sati na 80 stepeni C. Dobijena smeša je filtrirana, filter kolač je ispran sa i-PrOH (2x100 mL). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio etil 2-[[3-(4-[[(2S,3R)-3-hidroksipirolidin-2-il]metoksi]cikloheksil)piridin-2-il]oksi]acetat (4.2 g, 80.3%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>=379.3;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 - 8.00 (m, 1H), 7.58 (ddd, J = 9.7, 7.4, 1.9 Hz,1H), 6.97 (dt, J = 7.3, 5.1 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.67 (s, 1H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.88 - 3.92 (m, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.32 - 3.42 (m, 2H), 3.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.74 - 3.00 (m, 4H), 2.04 -2.18 (m, 1H), 1.96 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.76 - 1.91 (m, 2H), 1.69 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 1.44 - 1.63 (m, 4H), 1.26 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[0232] U mešani rastvor etil 2-[[3-(4-[[(2S,3R)-3-hidroksipirolidin-2-il]metoksi]cikloheksil)piridin-2-il]oksi]acetata (7.50 g, 1.0 ekvivalent, 19.8 mmol) i MgSO4(2.39 g, 1.0 ekvivalent, 0.020 mmol) u dihlorometanu (500 ml) dodati su benzaldehid (3.15 g, 1.5 ekvivalenta v., 0.030 mmol) i natrijum triacetoksiborohidrid (8.40 g, 2.0 ekvivalenta, 0.040 mmol) na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Dobijena smeša je mešana dodatnih 8 sati na sobnoj temperaturi. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnim HPLC postupkom da bi se dobio etil 2-((3-((1R,4s)-4-(((2S,3R)-1-benzil-3-hidroksipirolidin-2-il)metoksi)cikloheksil)piridin-2-il)oksi)acetat (3.0 g, 32.3%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 469.5;<1>H N MR (400 MHz, hloroform-d) δ 7.94 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.40 (m, 4H), 7.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 7.3, 5.0 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.72 - 3.84 (m, 2H), 3.65 (dt, J = 11.6, 4.2 Hz, 2H), 3.45 (t, J =8.4 Hz, 1H), 2.92 - 2.97 (m, 2H), 2.77 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.62 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 1.98 - 2.12 (m, 2H), 1.84 - 1.94 (m, 2H), 1.74 (ddd, J = 10.4, 9.9, 3.1 Hz, 4H), 1.53 - 1.66 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[0233] U mešani rastvor etil 2-[[3-(4-[[(2S,3R)-1-benzil-3-hidroksipirolidin-2-il] metoksi]cikloheksil)piridin-2-il]oksi]acetata (620.0 mg, 1.0 ekvivalent, 1.32 mmol) i terc-butil N-metansulfonilkarbamata (516.6 mg, 2.0 ekvivalenta, 2.65 mmol) u THF (50.0 ml) su dodati PPh3(694.1 mg, 2.0 ekvivalenta, 2.65 mmol) i diizopropil azodikarboksilat (535.1 mg, 2.0 ekvivalenta, 2.65 mmol) u porcijama na 0 stepeni Celzijusa u atmosferi azota tokom 1 sata. Dobijena smeša je mešana 5 sati na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 100 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom tankoslojnom hromatografijom (Prep-TLC) da bi se dobio etil 2-([3-[(1s,4s)-4-[[(2R,3S)-1benzil-3-[N-(terc-butoksikarbonil)metansulfonamido]pirolidin-2-il]metoksi]cikloheksil] piridin-2-il]oksi)acetat (420.0 mg, 49.2%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 646.25;<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7.94 (dd, J = 5.0, 1.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.39 (m, 4H), 7.27 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 7.4, 5.0 Hz, 1H), 4.93 (s, 3H), 4.09 - 4.30 (m, 3H), 3.71 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 9.9, 5.2 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.99 (t, J = 8.3 Hz,2H), 2.80 - 2.90 (m, 1H), 2.52 - 2.66 (m, 1H), 2.15 (d, J = 11.9 Hz, 3H), 2.00 (d, J = 12.5 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
[0234] U rastvor etil 2-([3-[(1s,4s)-4-[[(2R,3S)-1-benzil-3-[N-(terc-butoksikarbonil) metansulfonamido]pirolidin-2-il]metoksi]cikloheksil]piridin-2-il]oksi)acetata) (360.8 mg, 1.0 ekvivalent, 0.650 mmol) u i-PrOH (20.0 mL) dodat je Pd(OH)2/C (18.3 mg, 0.2 ekv., 0.130 mmol) pod atmosferom azota. Smeša je hidrogenizovana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata pod atmosferom vodonika korišćenjem balona vodonika, filtrirana kroz celitnu podlogu i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijena smeša je filtrirana, filter kolač je ispran sa i-PrOH (2x 20 mL). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio etil 2-([3-[(1s,4s)-4-[[(2R,3S)-3-[N-(terc-butoksikarbonil)metansulfonamido]pirolidin-2-il]metoksi]cikloheksil]piridin-2-il]oksi)acetat (200.0 mg, 55.3%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 556.5.
[0235] U rastvor etil 2-([3-[(1s,4s)-4-[[(2R,3S)-3-[N-(terc-butoksikarbonil)metansulfonamido] pirolidin-2-il]metoksi]cikloheksil]piridin-2-il]oksi)acetata (200.0 mg, 1.0 ekvivalent, 0.360 mmol) u i-PrOH (5.0 mL) je dodat LiOH (10.3 mg, 1.2 ekv., 0.432 mmol) na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Dobijena smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi. Ostatak je prečišćen reverznom fleš hromatografijom da bi se dobila ([3-[(1s,4s)-4-[[(2R,3S)-3-[N-(tercbutoksikarbonil)metansulfonamido]pirolidin-2-il]metoksi]cikloheksil]piridin-2-il]oksi)sirćetna kiselina (100.0 mg, 52.7%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>=
1
528.5;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 7.3, 5.0 Hz, 2H), 3.86 - 3.93 (m, 1H), 3.67 - 3.75 (m, 3H), 3.60 (d, J = 9.7Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.77 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.80 - 2.20 (m, 6H), 1.41 (s, 9H), 1.27 (q, J = 11.1, 10.5
[0236] U rastvor ([3-[(1s,4s)-4-[[(2R,3S)-3-[N-(terc-butoksikarbonil)metansulfonamido] pirolidin-2-il]metoksi]cikloheksil]piridin-2-il]oksi)sirćetne kiseline (50.0 mg, 1.0 ekvivalent, 0.095 mmol) i HATU (72.1 mg, 2.0 ekvivalent, 0.190 mmol) u acetonitrilu (10.0 ml) dodat je diizopropiletilamin (24.5 mg, 2.0 ekvivalent, 190 mmol) na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen reverznom fleš hromatografijom da bi se dobio terc-butil (metilsulfonil)((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-okso-3,8-dioksa-1(3,2)-piridin-5(2,1)-pirolidin-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-5<3>-il)karbamat (20.0 mg, 41.4%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]<+>= 510.5.
(Jedinjenje 18)
[0237] U mešani rastvor terc-butil (metilsulfonil)((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-okso-3,8-dioksa-1(3,2)-piridin-5(2,1)-pirolidin-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-5<3>-il)karbamata (3.40 mg, 1.0 ekvivalent, 0.007 mmol) u dihlorometanu (1.0 ml) u porcijama je dodat TFA (0.10 ml) na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana dodatnih 1 sat na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Smeša je neutralisana do pH 7 sa 7N NH3u MeOH. Ostatak je prečišćen reverznom fleš hromatografijom da bi se dobio N-((2<1>S,2<4>S,5<2>R,53S)-6-okso-3,8-dioksa-1(3,2)-piridin-5(2,1)-pirolidin-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-5<3>-il)metansulfonamid (2.1 mg, 76.1%) kao čvrsta supstanca. LCMS
1 1
(ESI): m/z [M+H]<+>= 410.3;<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.00 (dd, J = 5.0, 1.9 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 7.2, 5.0 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 7.8, 3.4 Hz, 1H), 4.06 - 4.27 (m, 3H), 3.82 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.74 (td, J = 9.9, 7.9 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.58 - 2.71 (m, 2H), 2.37 -2.50 (m, 1H), 2.31 (ddt, J = 11.6, 7.8, 2.0 Hz, 1H), 2.09 - 2.21 (m, 2H), 1.91 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.44 - 1.60 (m, 2H), 1.38 (td, J = 14.5, 3.5 Hz, 1H), 1.24 - 1.29 (m, 1H).
Primer 1.17
[0238]
[0239] U боцу sa okruglim dnom od 100 ml dodati su 4-[2-(benziloksi)-3,5-difluorofenil]cikloheksan-1-ol (5.0 g, 1.0 ekvivalent, 15.7 mmol) i paraformaldehid (0.71 g, 0.5 ekvivalent, 7.85 mmol) u TMSCl (15.0 ml) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio 2-(benziloksi)-1-[4-(hlorometoksi)cikloheksil]-3,5-difluorobenzen (5.5 g, 95.5%) kao ulje.
U mešani rastvor 1-terc-butil 3-etil 4-oksopirolidin-1,3-dikarboksilata (6.90 g, 1.0 ekvivaelnt, 7.66 mol) i DMPU (11.8 g, 3.3 ekvivalenta, 18.4 mmol) u THF (140 mL) dodati su LDA (32.0 mL, 2.2 ekvivalenta, 47.2 mmol) ukapavanjem tokom 5 minuta na -78 stepeni C pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana dodatnih 1.5 sat na -78 stepeni C.2-(benziloksi)-1-[4-(hlorometoksi)cikloheksil]-3,5-difluorobenzen (9.84 g, 1.0 ekvivalent, 3.762 mmol) u THF (20 mL) i rastvor je filtriran. Gore navedenoj smeši je filtrat dodat ukapavanjem tokom 8 minuta na -78 stepeni Celzijusa. Konačna smeša je mešana dodatnih 30 minuta na -78 stepeni Celzijusa i zatim je dobijena smeša mešana dodatnih 3 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena
1 2
smeša je razblažena vodom (250 ml). Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 200 ml). Spojeni organski slojevi su ponovo isprani fiziološkim rastvorom (1 x 250 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen reverznom fleš hromatografijom da bi se dobio 1-terc-butil 3-etil 5-[([4-[2-(benziloksi)-3,5-difluorofenil]cikloheksil]oksi)metil]-4-oksopirolidin-1,3-dikarboksilat (10.2 g, 63.5%) kao ulje. LCMS (ESI): m/z [M-100]<+>= 488.40;<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7.31 - 7.48 (m, 5H), 6.65 - 6.75 (m, J = 2H), 5.01 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.27 (dtd, J = 9.6, 7.1, 6.3, 3.7 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.86 - 3.98 (m, 1H), 3.80 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 3.64 - 3.76 (m, 1H), 3.60 - 3.65 (m, 1H), 3.50 - 3.55 (m, 1H), 2.87 (s, 1H), 1.89 - 1.91 (m, 2H), 1.57 - 1.78 (m, 2H), 1.49 (d, J = 8.2 Hz, 9H), 1.40 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.32 (dt, J = 10.2, 7.1 Hz, 6H).
[0240] Rastvor 1-terc-butil 3-etil 5-[([4-[2-(benziloksi)-3,5-difluorofenil]cikloheksil]oksi) metil]-4-oksopirolidin-1,3-dikarboksilata (2.00 g, 1.0 ekvivalent, 3.40 mmol) u DMSO (20,0 ml) i H2O (2.0 mL) je mešan 3 sata na 125 stepeni C pod atmosferom azota. Reakcija je ugašena vodom (10 mL). Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 mL), filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom.
Ostatak je prečišćen reverznom fleš hromatografijom da bi se dobio terc-butil 3-okso-2-([[(1s, 4s)-4-[2-(benziloksi)-3,5-difluorofenil]cikloheksil]oksi]metil)pirolidin-1-karboksilat (1.40 g, 80.0%) kao ulje.
LCMS (ESI): m/z [M-100]<+>= 416.3;<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7.38 (q, J = 7.7, 7.0 Hz, 5H), 6.72 (ddd, J = 11.1, 8.2, 2.9 Hz, 1H), 6.60 - 6.68 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.84 - 4.15 (m, 3H), 3.71 - 3.76 (m, 2H), 3.51 (s, 1H), 2.79 - 2.94 (m, 1H), 2.53 - 2.60 (m, 2H), 1.90 - 1.96 (m, 2H), 1.11 - 1.41 (m, 6H).
1
[0241] U mešani rastvor terc-butil 2-((((1s,4s)-4-(2-(benziloksi)-3,5-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)-3-oksopirolidin-1-karboksilata (2.50 g, 1.0 ekv., 4.8 mmol) i MgSO4(1.8 g, 3.0 ekvivalenta, 15 mmol) u dihlorometanu (50 ml), zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (2.6 g, 2.5 ekvivalenta, 12 mmol) i (4-metoksifenil)metanamin (2.60 g, 2.5 ekvivalenta, 12 mmol) na 25 stepeni Celzijusa. Dobijena smeša je mešana 2 sata na 25 stepeni Celzijusa. Dobijena smeša je filtrirana i filter kolač je ispran dihlorometanom (50 ml).
Filtrat je ispran vodom i fiziološkim rastvorom i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je korišćen direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
[0242] U mešani rastvor terc-butil (2R,3S)-2-((((1s,4S)-4-(2-(benziloksi)-3,5-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)-3-((4-metoksibenzil)amino)pirolidin-1-karboksilata (3.0 g, 1.0 ekvivalent, 5.0 mmol) i trietilamina (0.91 g, 2.0 ekvivalenta, 9.00 mmol) u dihlorometanu (50 ml) dodat je Boc2O (1.31 g, 1.0 ekv., 6.00 mmol) na 25 stepeni C. Dobijena smeša je mešana 2 sata na 25 stepeni C i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobio terc-butil (2R,3S)-2-((((1s,4S)-4-(2-(benziloksi)-3,5-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)-3-((terc-butoksikarbonil)(4-metoksibenzil)amino) pirolidin-1-karboksilat (1.92 g, 55.3%) kao ulje. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 637.60.
[0243] U smešu terc-butil 2-[([4-[2-(benziloksi)-3,5-difluorofenil]cikloheksil]oksi)metil]-3-[(terc-butoksikarbonil)[(4-metoksifenil)metil]amino]pirolidin-1-karboksilata (1.40 g, 1.0 ekvivalent, 1.90 mmol) u etanolu (30 ml) dodat je Pd/C (101.1 mg, 0.5 ekvivalent, 0.950 mmol) i mešana je 2 sata na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika.
Dobijena smeša je filtrirana, filter kolač je ispran etanolom (3 x 20 ml).
Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen reverznom fleš hromatografijom da bi se dobio terc-butil 3-[(terc-butoksikarbonil)[(4-metoksifenil)metil]amino]-2-([[4-(3,5-difluoro-2-hidroksifenil)cikloheksil]oksi]metil) pirolidin-1-karboksilat (1.37 g, 84.1%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 647.5; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 - 9.37 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 8.3, 5.5 Hz, 2H), 7.00 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 6.83 - 6.92 (m, 2H), 6.66 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.43 (s, 2H),
1 4
3.93(s, 1H), 3.81 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.67 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.31 (s, 1H), 3.16 - 3.22 (m, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.22 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.82 - 2.05 (m, 2H), 1.26 -1.78 ( m, 25H).
[0244] Rastvor terc-butil 3-[(terc-butoksikarbonil)[(4-metoksifenil)metil]amino]-2-[4-(3,5-difluoro-2-hidroksifenil)cikloheksil]oksi]metil)pirolidin-1-karboksilata (900.0 mg, 1.0 ekvivalent, 1.39 mmol) i DBU (529.6 mg, 2.5 ekvivalenta, 3.48 mmol) u DMF (10 ml) je mešan 15 minuta na 70 stepeni Celzijusa. Gore navedenoj smeši je dodat etil 2-bromo-2,2-difluoroacetat (706.1 mg, 2.5 ekvivalenta, 3.48 mmol) ukapavanjem tokom 1 minuta na 70 stepeni Celzijusa. Dobijena smeša je mešana dodatnih 6 sati na 70 stepeni Celzijusa i koncentrovana. Ostatak je prečišćen reverznom fleš hromatografijom da bi se dobio terc-butil 3-[(terc-butoksikarbonil)[(4-metoksifenil)metil]amino]-2-[([4-[2-(2-etoksi-1,1-difluoro-2-oksoetoksi)-3,5-difluorofenil]cikloheksil]oksi)metil]pirolidin-1-karboksilat (900.0 mg, 84.1%) kao polučvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 769.7;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.4, 4.7 Hz, 2H), 6.75 - 6.99 (m, 3H), 4.43 (q, J = 7 .1 Hz, 4H), 3.95 (s, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.60 (s, 1H),3.21 - 3.28 (m, 2H), 2.95 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.23 (q, J = 11.7 Hz, 1H), 1.94 - 1.98 (m, 2H), 1.25 - 1.77 (m, 28H).
[0245] U mešani rastvor terc-butil 3-[(terc-butoksikarbonil)[(4-metoksifenil)metil]amino]-2-[([4-[2-(2-etoksi-1,1-difluoro-2-oksoetoksi)-3,5-difluorofenil]cikloheksil]oksi)metil]pirolidin-1-karboksilata (900.0 mg, 1.0 ekvivalent, 1.17 mmol) u dihlorometanu (15 ml) je dodat ukapavanjem na sobnoj temperaturi TFA (3.00 ml, 34.5 ekvivalenta, 40.4 mmol). Dobijena smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku direktno bez daljeg prečišćavanja. Zatim, u mešani rastvor etil 2-(2,4-difluoro-6-[4-[(3-[[(4-
1
metoksifenil)metil]amino]pirolidin-2-il)metoksi]cikloheksil]fenoksi)-2,2-difluoroacetata (650.0 mg, 1.0 ekvivalent, 1.14 mmol) u i-PrOH (15 mL) i vodi (3 mL) dodati su LiOH·H2O (239.9 mg, 5.0 ekv., 5.72 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je neutralisana do pH 7 sa HCl (5.7 mL, 1M) i osušena. Ostatak je prečišćen reverznom fleš hromatografijom da bi se dobila 2,4-difluoro-6-[4-[(3-[[(4-metoksifenil)metil]amino]pirolidin-2-il)metoksi]cikloheksil]fenoksidifluorosirćetna kiselina (300.0 mg, 48.6%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 541.4;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.20 - 7.26 (m, 2H), 7.14 (ddd, J = 11.2, 8.7, 3.0 Hz, 1H), 6.80 - 6.83 (m, 3H), 3.56 - 3.64 (m, 2H), 3.54 (dd, J = 9.5, 4.8 Hz, 1H), 3.43 (dd, J =9.5, 6.0 Hz, 2H), 3.17 (h, J = 6.1 Hz, 2H), 3.01 (ddd, J = 10.2, 8.4, 5.1 Hz, 1H), 2.77 (dt, J = 10.1, 7.8 Hz, 1H), 1.80 -2.00 (m, 3H), 1.52 - 1.71 (m, 3H), 1.42 (d, J = 11.2 Hz, 4H).
[0246] Rastvor smeše 2,4-difluoro-6-[4-[(3-[[(4-metoksifenil)metil]amino] pirolidin-2-il)metoksi]cikloheksil]fenoksidifluorosirćetne kiseline (100.0 mg, 1.0 ekvivalent, 0.185 mmol) i diizopropilamina (47.8 mg, 2.0 ekvivalenta, 0.370 mmol) u dihlorometanu (5 ml) mešan je na sobnoj temperaturi 30 minuta. Gore navedenoj smeši je dodat rastvor HATU (105.5 mg, 1.5 ekvivalenta, 0.277 mmol) u acetonitrilu (5 ml) ukapavanjem na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana dodatnih 3 sata na sobnoj temperaturi i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen reverznom fleš hromatografijom da bi se dobio (2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-1<3>,1<5>,7,7-tetrafluoro-5<3>-((4-metoksibenzil)amino)-3,8-dioksa-5(2,1)-pirolidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-6-on (38.0 mg, 39.3%) kao ulje. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 523.4;<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7.31 (d, J=8.5Hz, 2H), 6.87 - 6.94 (m, 2H), 6.82 (ddd, J=10.7, 8.0, 3.1Hz, 1H), 6.70 (dt, J=9.2, 2.3Hz, 1H), 4.47 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.26 (t, J=9.5Hz, 1H), 4.19 (dd, J=9.5, 3.8Hz, 1H), 3.84 (d, J=1.9Hz, 4H), 3.78 (d, J=4.4Hz, 2H), 3.60 - 3.65 (m, 1H), 3.45 - 3.50 (m, 2H), 2.49 - 2.63 (m, 1H), 2.31 - 2.43 (m, 1H), 2.30 (s, 1H), 2.15 - 2.20 (m, 3H), 1.72 - 1.77 (m, 2H), 1.25 - 1.30 (m, 7H), 0.90 (t, J=6.4Hz, 1H).
1
[0247] Rastvor smeše (2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-1<3>,1<5>,7,7-tetrafluoro-5<3>-((4-metoksibenzil)amino)-3,8-dioksa-5(2,1)-pirolidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-cikloheksanaciklotafan-6-ona (10.0 mg, 1.0 ekvivalent, 0.019 mmol) i Pd/C (50.0 mg, 25 ekvivalenata, 0.470 mmol), HCOONH4(75.0 mg, 62 ekvivalenta, 1.19 mmol) i i-PrOH (3,0 ml) na sobnoj temperaturi.
Dobijena smeša je mešana 3 sata na 80 stepeni Celzijusa u atmosferi azota.
Dobijena smeša je filtrirana, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio (2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-5<3>-amino-13,15,7,7-tetrafluoro-3,8-dioksa-5(2,1)-pirolidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-6-on (6.5 mg, 84.4%) kao ulje. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 403.2.
(Jedinjenje 54)
[0248] U rastvor (2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-5<3>-amino-13,15,7,7-tetrafluoro-3,8-dioksa-5(2,1)-pirolidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-6-ona (20.0 mg, 1.0 ekvivalent, 0.050 mmol) u dihlorometanu (5.0 ml) ukapavanjem je dodat rastvor MsCl (113.9 mg, 20 ekvivalenata, 0.994 mmol) i diizopropiletilamina (160.6 mg, 25 ekvivalenata, 1.243 mmol) na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Dobijena smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi i zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen reverznom fleš hromatografijom da bi se dobio N-((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-1<3>,1<5>,7,7-tetrafluoro-6-okso-3,8-dioksa-5(2,1)-pirolidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-5<3>-il) metansulfonamid (16.0 mg, 67.0%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 481.2;<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.02 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.25(d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.68 - 3.82 (m, 2H), 3.57 (d, J = 9.3 Hz,
1
1H), 3.05 (s, 2H), 2.71 (s, 1H), 2.36 - 2.42 (m, 2H), 2.29 (s, 1H), 2.15 - 2.19 (m, 1H), 1.90 -1.95 (m, 1H), 1.74 - 1.78 (m, 1H), 1.50 - 1.54 (m, 2H), 1.29 - 1.43 (m, 3H).
Primer 1.18
[0249]
[0250] U mešani rastvor 2-bromo-4,6-difluorofenola (5.70 g, 1.0 ekvivalent, 27.3 mmol) i etil 2-bromo-2,2-difluoroacetata (11.1 g, 2.0 ekvivalenta, 54.5 mmol) u DMF (120.0 ml) dodat je K2CO3(7.54 g, 2.0 ekvivalenta, 54.5 mmol) u porcijama na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Smeša je razblažena vodom (100 ml). Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 120 ml). Spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (2 x 100 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobio etil 2-(2-bromo-4,6-difluorofenoksi)-2,2-difluoroacetat (4.56 g, 50.5%) kao ulje. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 331.0;<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7.20 - 7.24 (m, 1H), 6.93 - 6.96 (m, 1H), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[0251] U mešani rastvor benzil 3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-([[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)cikloheks-3-en-1-il]oksi]metil)piperidin-1-karboksilata (2.00 g, 1.0 ekvivalent, 3.501 mmol), etil 2-(2-bromo-4,6-difluorofenoksi)-2,2-difluoroacetata (1.50 g, 1.3 ekvivalenta, 4.53 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.26 g, 0.1 ekvivalent, 0.351 mmol) i Na2CO3(0.74 g, 1.3 ekvivalenta, 7.01 mmol) u 1,4-dioksanu (40.0 ml) je dodat H2O (4 mL) na sobnoj
1
temperaturi u atmosferi azota. Dobijena smeša je mešana 2 sata na 80 stepeni C u atmosferi azota. Smeša je razblažena vodom (50 mL).
Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 60 mL). Spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (100 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen reverznom fleš hromatografijom da bi se dobio benzil 3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-[([4-[2-(2-etoksi-1,1-difluoro-2-oksoetoksi)-3,5-difluorofenil]cikloheks-3-en-1-il]oksi)metil]piperidin-1-karboksilat (2.25 g, 92.4%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 667.3.
U rastvor 2-[4-([1-[(benziloksi)karbonil]-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]piperidin-2-il]metoksi)cikloheks-1-en-1-il]-4,6-difluorofenoksidifluorosirćetne kiseline (1.60 g, 1.0 ekvivalent, 2.40 mmol) u i-PrOH (300.0 mL) dodat je Pd/C (0.54 g, 2.1 ekv., 5.04 mmol) na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Dobijena smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika. Smeša je filtrirana i isprana sa i-PrOH (3 x 60 mL). Zatim je dobijena smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen reverznom fleš hromatografijom da bi se dobila 2-[4-([3-[(terc-butoksikarbonil)amino]piperidin-2-il]metoksi)cikloheks-1-en-1-il]-4,6-difluorofenoksidifluorosirćetna kiselina (750.0 mg, 58.7%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 533.2;<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 6.96 - 6.99 (m, 1H), 6.87 - 6.90 (m, 1H), 5.79 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.81 -3.88 (m, 1H), 3.74 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.55 - 3.71 (m, 1H), 3.03 - 3.07 (m, 1H), 2.67 - 2.71 (m, 1H), 2.36 - 2.42 (m, 2H), 2.18 - 2.34 (m, 1H), 1.94 - 2.10 (m, 2H), 1.77 - 1.93 (m, 4H), 1.48 (d,J = 2.4 Hz, 9H).
[0252] U rastvor 2-[4-([3-[(terc-butoksikarbonil)amino]piperidin-2-il]metoksi)cikloheks-1-en-1-il]-4,6-difluorofenoksidifluorosirćetne kiseline (680.0 mg, 1.0 ekvivalent, 1.28 mmol) i CMPI (489.3 mg, 1.5 ekvivalent, 1.92 mmol) u acetonitrilu su dodati diizopropiletilamin (330.1
1
mg, 2.0 ekvivalent, 2.55 mmol) ukapavanjem na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Dobijena smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen reverznom fleš hromatografijom da bi se dobio terc-butil ((2<4>R,5<2>R,5<3>S,E)-1<3>,1<5>,7,7-tetrafluoro-6-okso-3,8-dioksa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-2<1>-en-5<3>-il)karbamat (208.0 mg, 31.7%) kao čvrsta supstanca. 459.
[0253] U rastvor terc-butil ((2<4>R,5<2>R,5<3>S,E)-1<3>,1<5>,7,7-tetrafluoro-6-okso-3,8-dioksa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-2<1>-en-5<3>-il)karbamata (208.0 mg, 1.0 ekvivalent, 0.404 mmol) u EtOH (200 ml) dodat je Pd/C (430.2 mg, 10 ekvivalenata, 4.043 mmol) na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Dobijena smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika. Dobijena smeša je filtrirana, filter kolač je ispran sa EtOH (3 x 50 ml). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen reverznom fleš hromatografijom da bi se dobio terc-butil ((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-1<3>,1<5>,7,7-tetrafluoro-6-okso-3,8-dioksa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-5<3>-il)karbamat (105.0 mg, 50,3%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M-tBu+H]+ = 461;<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.00 - 7.05 (m, 1H), 6.88 (dt, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 5.23 - 5.28 (m, 1H), 4.07 - 4.12 (m, 1H), 3.87 - 3.93 (m, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.38 - 3.52 (m, 2H), 2.65 -2.80 (m, 1H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 2.17 - 2.28 (m, 1H), 1.93 (dd, J = 9.5, 2.6 Hz, 1H), 1.76 -1.89 (m, 3H), 1.60 - 1.74 (m, 3H), 1.45 - 1.50 (m, 11H), 1.29 - 1.44 (m, 4H).
[0254] U mešani rastvor terc-butil ((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-1<3>,1<5>,7,7-tetrafluoro-6-okso-3,8-dioksa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-5<3>-il)karbamata (105.0 mg,
11
1.0 ekvivalent, 0.203 mmol) u dihlorometanu (7.5 ml) dodat je TFA (1.50 ml) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi.
Dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen reverznom fleš hromatografijom da bi se dobio (2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-5<3>-amino-1<3>,1<5>,7,7-tetrafluoro-3,8-dioksa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-6-on (82.0 mg, 96.9%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 417.2.
(Jedinjenje 52)
[0255] U mešani rastvor (2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-5<3>-amino-1<3>,1<5>,7,7-tetrafluoro-3,8-dioksa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-6-ona (85.0 mg, 1.0 ekvivalent, 0.204 mmol) i trietilamina (103.3 mg, 5.0 ekvivalent, 1.021 mmol) u dihlorometanu (5.0 ml) ukapavanjem je dodat MsCl (70.2 mg, 3.0 ekvivalent, 0.612 mmol) na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Dobijena smeša je mešana 2.5 sata na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen reverznom fleš hromatografijom da bi se dobio N-((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-1<3>,1<5>,7,7-tetrafluoro-6-okso-3,8-dioksa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-5<3>-il)metansulfonamid (52.0 mg, 51.5%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 495.2;<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.00 - 7.05 (m, 1H), 6.85 - 6.90 (m, 1H), 5.20 - 5.35 (m, 1H), 4.07 - 4.12 (m, 1H), 3.90 - 3.95 (m, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.67 - 3.73 (m, 1H), 3.60 - 3.62 (m, 1H), 3.41 - 3.44 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.70 - 2.73 (m, 1H), 2.46 - 2.52 (m, 1H), 2.20- 2.25 (m, 1H), 1.90 - 2.01 (m, 2H), 1.79 - 1. (m, 2H), 1.63 - 1.78 (m, 2H), 1.46 - 1.59 (m, 2H), 1.35 - 1.45 (m, 2H).
Primer 1.19
[0256]
(Jedinjenje 59)
[0257] U mešani rastvor N-((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-1<3>,1<5>,7,7-tetrafluoro-6-okso-3,8-dioksa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-5<3>-il) metansulfonamida (12.0 mg, 1.0 ekvivalent, 0.024 mmol) u THF (2.0 ml) je dodat BH3Me2S (18.4 mg, 10.0 ekv., 0.24 mmol) ukapavanjem na 0 stepeni Celzijusa u atmosferi azota. Dobijena smeša je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Reakcija je prekinuta dodatkom MeOH (3 mL) na 0 stepeni Celzijusa. Dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC hromatografijom da bi se dobio N-((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-1<3>,1<5>,7,7-tetrafluoro-3,8-dioksa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-5<3>-il)metansulfonamid (2.8 mg, 24.0%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 481.2;<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 6.79 - 6.97 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.69 - 3.85 (m, 4H), 3.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.15 - 3.19 (m, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.95 (s, 1H), 2.68 - 2.79 (m, 1H), 2.52 - 2.62 (m, 1H), 2.25 - 2.30 (m, 1H), 2.14 - 2.18 (m, 1H), 1.90 -1.96 (m, 1H), 1.61 - 1.83 (m, 4H), 1.35 - 1.40 (m, 4H).
Primer 1.20
[0258]
(Jedinjenje 51)
[0259] U mešanu smešu N-((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-okso-3,8-dioksa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-5<3>-il)metansulfonamida (300.0 mg, 1.0 ekvivalent, 0.710 mmol) u THF (2.5 ml) i MeCN (2.5 ml) je dodat N-hlorsukcinimid (104.3 mg, 1.1 ekvivalent, 0.781 mmol) u porcijama na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Dobijena smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Sirovi proizvod je prečišćen reverzno-faznom fleš hromatografijom pod sledećim uslovima da bi se dobio N-((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-1<5>-hloro-6-okso-3,8-dioksa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-5<3>-il)metansulfonamid (100.0 mg, 30.8%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 457.1;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.26 - 7.45 (6H, m), 7.16 (1H, dd), 6.90 - 6.98 (2H, m), 5.09 (2H, s), 4.13 (1H, s), 3.02 - 3.12 (1H, m), 1.82 - 1.93 (4H, m), 1.41 - 1.73 (4H, m).
Primer 1.21
[0260]
(Jedinjenja 62 i 63)
[0261] U mešanu smešu N-((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-6-okso-3,8-dioksa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-5<3>-il)metansulfonamida (100.0 mg, 1.0 ekvivalent, 0.237 mmol) i tetrametildisilana (63.0 mg, 2.0 ekvivalent, 0.474 mmol) u dihlorometanu (1 ml) dodat je IrCl(CO)(PPh3)2(2.0 mg, 0.01 ekvivalent, 0.002 mmol) u porcijama na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Nakon mešanja tokom 20 minuta, MeMgBr (85.0 mg, 3.0 ekvivalent, 0.711 mmol) je dodat u smešu na -78 stepeni Celzijusa pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana 4 sata na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen reverzno-faznom fleš hromatografijom pod sledećim uslovima da bi se dobio N-((2<1>S,2<4>R,5<2>R,5<3>S,6S)-6-metil-3,8-dioksa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-5<3>-il)metansulfonamid (28 mg, 28%) i N-((2<1>S,2<4>R,5<2>R,5<3>S,6R)-6-metil-3,8-dioksa-5(2,1)-
11
piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-5<3>-il)metansulfonamid (8.0 mg, 8.0%) kao čvrsta supstanca. Za glavni dijastereomer: LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 423.3;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.07 - 7.14 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 6.94 - 7.00 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.75 - 6.81 (m, 1H), 4.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.62 - 3.67 (m, 3H), 3.51 (s, 1H), 3.37 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.21 - 3.30 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.60 - 2.87 (m, 3H), 2.57 (s, 1H), 2.47 (s, 1H), 1.96 - 2.09 (m, 1H), 1.75 - 1.79 (m, 1H), 1.60 (s, 2H), 1.35 -1.51 (m, 3H), 1.26 - 1.35 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.9 Hz, 1H). Za sporedni dijastereomer: LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 423.3;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.99 -7.17 (m, 3H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 - 6.81 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 9.9, 3.6 Hz, 1H), 3.58 - 3.73 (m, 3H), 3.41 (dd, J = 11.5, 5.9 Hz, 1H), 3.30 (s, 1H), 3.00 - 3.13 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.66 - 2.91 (m, 3H), 2.55-2.67 (m, 1H), 2.41 - 2.50 (m, 1H), 2.07 - 2.11 (m, 1H), 1.66 -1.79 (m, 2H), 1.17 - 1.59 (m, 7H), 1.05 - 1.09 (m, 4H).
Primer 1.22
[0262]
[0263] U mešanu smešu terc-butil N-[2-([[4-(2-hidroksifenil)cikloheksil]oksi]metil)piridin-3-il]karbamata (2.50 g, 1.0 ekvivalent, 6.27 mmol), etil laktata (1.48 g, 2.0 ekvivalenta, 12.5 mmol) i PPh3(4.11 g, 2.5 ekvivalenta, 15.7 mmol) u THF (60 ml) na sobnoj temperaturi dodat je diizopropil azodikarboksilat (3.17 g, 2.5 ekvivalenta, 15.7 mmol) na 0 stepeni Celzijusa pod azotom. Reakcija je mešana na 35 stepeni Celzijusa tokom 2 dana. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC i preparativnom TLC da bi se dobio etil (2R)-2-[2-[4-([3-[(tercbutoksikarbonil)amino]piridin-2-il]metoksi)cikloheksil]fenoksi]propanoat (1.20 g, 38.4%) kao ulje. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 499.4.
[0264] U bocu sa okruglim dnom od 100 ml sa tri grlića dodat je etil (2R)-2-[2-[(1s,4s)-4-([3-[(terc-butoksikarbonil)amino]piridin-2-il]metoksi)cikloheksil]fenoksi]propanoat (2.90 g, 1.0 ekvivalent, 5.82 mmol) i PtO2(1.24 g, 0.8 ekvivalenta, 85%, 4.65 mmol) u AcOH (5.8 ml) i MeOH (50 ml) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati u atmosferi vodonika. Rastvor je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu (100 ml). Smeša je alkalizovana zasićenim Na2CO3(vodeni). Dobijena smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2(3x50 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom tankoslojnom hromatografijom (Prep-TLC) da bi se dobila cis-smeša (1.80 g) i trans-smeša (0.90 g). cis:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7.19 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.05 - 7.13 (m, 1H), 6.90 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.91 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.13 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.09 - 3.30 (m, 3H), 2.71 - 3.02 (m, 3H), 1.92 (s, 2H), 1.57 - 1.79 (m, 4H), 1.41 - 1.56 (m, 8H), 1.37 (s, 10H), 1.24 (s, 1H), 1.16 (t, J =7.1 Hz, 3H). trans:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 6.91 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.70 - 6.76 (m, 2H), 4.91 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 7.1Hz, 2H), 3.53 (s, 1H), 3.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.04 - 3.26 (m, 3H), 2.85 - 3.00 (m, 2H), 2.31 - 2.50 (m, 2H), 1.85 - 2.04 (m, 2H), 1.62 - 1.85 (m, 3H), 1.44 - 1.58 (m, 7H), 1.37 (s, 10H), 1.24 (s, 2H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[0265] U rastvor etil (2R)-2-[2-[(1s,4s)-4-([3-[(terc-butoksikarbonil)amino]piperidin-2-il]metoksi)cikloheksil]fenoksi]propanoata (2.00 g, 1.0 ekvivalent, 3.96 mmol) u MeOH (40 ml), THF (80 ml), H2O (40 ml) dodat je LiOH (831.0 mg, 5.0 ekvivalenata, 19.8 mmol). Reakcija je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen preparativnom HPLC hromatografijom da bi se dobila (2R)-2-[2-[(1s,4s)-4-([3-
11
[(terc-butoksikarbonil)amino]piperidin-2-il]metoksi)cikloheksil]fenoksi]propanska kiselina (1.50 g, 79.4%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 477.5.
[0266] U rastvor (2R)-2-[2-[(1s,4s)-4-([3-[(terc-butoksikarbonil)amino]piperidin-2-il]metoksi)cikloheksil]fenoksi]propanske kiseline (200.0 mg, 1.0 ekvivalent, 0.420 mmol) u DMF (20 ml) i MeCN (180 ml) na sobnoj temperaturi dodat je HATU (241.0 mg, 1.5 ekvivalent, 0.634 mmol) i DIPEA (110.0 mg, 1.0 ekvivalent, 0.848 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata pod azotom. Dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i direktno korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 459.3.
[0267] U rastvor terc-butil ((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S,7R)-7-metil-6-okso-3,8-dioksa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-5<3>-il)karbamata (1.00 g, 1.0 ekvivalent, 2.18 mmol) u dihlorometanu (60 ml) na sobnoj temperaturi dodat je TFA (20.0 ml, 123.0 ekvivalenta, 269.3 mmol) na sobnoj temperaturi i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Dobijena smeša je razblažena sa CH2Cl2(100 mL). Smeša je alkalizovana zasićenim Na2CO3(vodeni). Dobijena smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2(3 x 50 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnim HPLC postupkom da bi se dobio (2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S,7R)-5<3>-amino-7-metil-3,8-dioksa-5(2,1)-piperidina-1(1,2)-benzen-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-6-on (150.0 mg, 19.2%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 359.2.
11
(Jedinjenje 38)
[0268] U rastvor (2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S,7R)-5<3>-amino-7-metil-3,8-dioksa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-6-ona (200.0 mg, 1.0 ekvivalent, 0.558 mmol) i diizopropiletilamina (361.0 mg, 5.0 ekvivalenata, 2.79 mmol) u dihlorometanu (30 ml) na sobnoj temperaturi je dodat metansulfonil hlorid (192 mg, 3.0 ekvivalenta, 1.674 mmol) na 0 stepeni Celzijusa. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1.5 sata. Reakcija je zatim ugašena dodatkom 50 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan dihlorometanom (3x200 ml), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobio N-((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S,7R)-7-metil-6-okso-3,8-dioksa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-5<3>-il)metansulfonamid (140.0 mg, 57.5%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 437.2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7.23 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.00 - 7.19 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.42 - 5.47 (m, 1H), 5.0 - 5.18 (m, 1H), 3.70 - 3.83 (m, 1H), 3.62 - 3.66 (m, 2H), 3.42 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.15 - 3.19 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.54 -2.59 (m, 1H), 2.35 - 2.49 (m, 1H), 2.20 - 2.25 (m, 1H), 2.05 - 2.09 (m, 1H), 1.11 - 1.86 (m, 13H).
Primer 1.23
[0269]
11
[0270] U mešanu smešu terc-butil N-[2-([[(1s,4s)-4-(2-hidroksifenil)cikloheksil]oksi]metil) piridin-3-il]karbamata (2.00 g, 1.0 ekvivalent, 5.02 mmol) i K2CO3(3.50 g, 5.0 ekvivalenta, 25.1 mmol) u acetonitrilu (5 ml) dodat je etil-bromoizobutirat (1.47 g, 1.5 ekvivalenta, 7.53 mmol) u porcijama na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana preko noći na 80 stepeni Celzijusa pod atmosferom azota. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x100 ml). Spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (100 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom tankoslojnom hromatografijom (Prep-TLC) da bi se dobio etil 2-metil-2-[2-[(1s,4s)-4-([3-[(terc-butoksikarbonil)amino]piridin-2-il]metoksi)cikloheksil] fenoksi]propanoat (1.20 g, 46.6%) kao ulje. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 513.3;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.10 - 8.28 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 7.12 - 7.21 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 8.5, 6.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.76 (s, 1H), 3.18 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 2.90 - 2.96 (m, 1H), 1.95 - 2.04 (m, 2H), 1.63 -1.79 (m, 2H), 1.46 - 1.63 (m, 10H), 1.41 (s, 9H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[0271] U mešanu smešu etil 2-metil-2-[2-[(1s,4s)-4-([3-[(terc-butoksikarbonil) amino]piridin-2-il]metoksi)cikloheksil]fenoksi]propanoata (1.23 g, 1.0 ekvivalent, 2.40 mmol) i AcOH (2.46 ml) u i-PrOH (22.0 mL) je dodat PtO2(0.44 g, 1.0 ekvivalent, 1.919 mmol) u porcijama na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika. Dobijena smeša je filtrirana, filter kolač je ispran sa MeOH (3x30 ml). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom tankoslojnom hromatografijom (Prep-TLC) da bi se dobio etil 2-metil-2-[2-[(1s,4s)-4-([3-[(terc-butoksikarbonil)amino]piperidin-2-il]metoksi)cikloheksil]fenoksi] propanoat (550.0 mg, 44.2%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 519.4;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.21 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.06 (t, J =1.7 Hz, 1H), 6.91 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.69 (dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.23 - 3.43 (m, 2H), 3.07 - 3.24 (m, 2H),
11
2.84 - 2.90 (m, 2H), 2.67 - 2.83 (m, 1H), 1.93 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 1.57 - 1.77 (m, 3H), 1.39 -1.57 (m, 12H), 1.32 - 1.37 (m, 10H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[0272] U mešanu smešu etil 2-metil-2-[2-[(1s,4s)-4-([3-[(terc-butoksikarbonil) amino]piperidin-2-il]metoksi)cikloheksil]fenoksi]propanoata (660.0 mg, 1.0 ekvivalent, 1.27 mmol) u MeOH (10 ml), THF (20 ml) i H2O (10 mL) je dodat LiOH (267.0 mg, 5.0 ekv., 6.36 mmol) u porcijama na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi se uklonili MeOH i THF. Ostatak/sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom sa reverznom fazom da bi se dobio litijum 2-metil-2-[2-[(1s,4s)-4-([3-[(tercbutoksikarbonil)amino]piperidin-2-il]metoksi)cikloheksil]fenoksi]propanoat (300.0 mg, 47.5%) kao čvrsta supstanca. 491.4.
[0273] U mešanu smešu litijum-2-metil-2-[2-[(1s,4s)-4-([3-[(tercbutoksikarbonil)amino]piperidin-2-il]metoksi)cikloheksil]fenoksi]propanoata (50.0 mg, 1.0 ekvivalent, 0.101 mmol) i CMPI (39.0 mg, 1.5 ekvivalent, 0.151 mmol) u acetonitrilu (750 ml) dodat je diizopropiletilamin (26.0 mg, 2.0 ekvivalent, 0.201 mmol) u porcijama na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana preko noći na 50 stepeni Celzijusa pod atmosferom azota. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom sa reverznom fazom da bi se dobilo terc-butil ((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-7,7-dimetil-6-okso-3,8-dioksa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-5<3>-il)karbamat (440.0 mg, 68.0%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 473.4;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.04 - 7.14 (m, 3H), 6.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 1H), 5.03 -5.23 (m, 1H), 4.21 - 4.27 (m, 1H), 3.70 -
11
3.75 (m, 1H), 3.57 - 3.63 (m, 2H), 3.11 - 3.31 (m, 2H), 2.53 - 2.69 (m, 1H), 1.99 - 2.19 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.61 (s, 6H), 1.36 - 1.44 (m, 10H), 1.33 (s, 3H), 1.11 - 1.29 (m, 3H).
[0274] U mešani rastvor terc-butil ((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-7,7-dimetil-6-okso-3,8-dioksa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-5<3>-il)karbamata (430.0 mg, 1.0 ekvivalent, 0.91 mmol) u dihlorometanu (25 ml) je dodat u porcijama u TFA (8.4 ml) na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod (2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-5<3>-amino-7,7-dimetil-3,8-dioksa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-6-on (230.0 mg, 67.9%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 373.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.02 - 7.18 (m, 3H), 6.80 - 6.90 (m, 1H), 4.95 - 5.05 (m, 1H), 4.14 - 4.24 (m, 1H), 3.74 (dd, J = 11.3, 8.9 Hz, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.45 (dd, J = 8.9, 3.8 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.93-2.83 (m, 1H), 2.72-2.53 (m, 1H), 2.49 (s, 2H), 2.05 - 2.20 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.57 - 1.74 (m, 2H), 1.35 (d, J = 10.5 Hz, 7H), 1.11 - 1.30 (m, 4H).
(Jedinjenje 36)
[0275] U mešanu smešu (2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-5<3>-amino-7,7-dimetil-3,8-dioksa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-cikloheksanaciklooktafan-6-ona (220.0 mg, 1.0 ekvivalent, 0.591 mmol) i diizopropiletilamina (382.0 mg, 5.0 ekvivalenata, 2.95 mmol) u dihlorometanu (35 ml) dodat je MsCl (203.0 mg, 3.0 ekvivalenta, 1.77 mmol) ukapavanjem na 0 stepeni Celzijusa u atmosferi azota Dobijena smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi u atmosferi azota.
12
Reakcija je ugašena vodom na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hiralnom HPLC da bi se dobio N-((2<1>S,2<4>S,5<2>R,5<3>S)-7,7-dimetil-6-okso-3,8-dioksa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4) cikloheksanaciklooktafan-5<3>-il)metansulfonamid (72.0 mg, 27.0%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 451.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.22 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 6.88 (dd, J = 6.2, 2.2 Hz, 1H), 5.13 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.21 - 4.27 (m, 1H), 3.67 - 3.76 (m, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.35 - 3.53 (m, 2H), 3.15 - 3.33 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.52 - 2.65 (m, 1H), 2.37 - 2.50 (m, 1H), 1.97 - 2.22 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.68 - 1.82 (m, 2H), 1.41 - 1.69 (m, 3H), 1.34 (s, 4H), 1.19 - 1.30 (m, 2H), 1.12 - 1.20 (m, 1H).
Primer 2: Test humanog OX2RIP1
[0276] CHO ćelije T-Rex-a koje stabilno prekomerno eksprimiraju humani receptor za oreksin-2 (OX2R) su indukovane preko noći sa 1 µg/mL doksiciklina u T225 bočici. 24 sata nakon indukcije, ćelije su podignute akutazom i posejane na ploču sa 384 bunarića u koncentraciji od 30 000 ćelija/bunariću. Ćelije su zatim tretirane različitim test jedinjenjima u 1X stimulacionom puferu koji sadrži 10 mM Hepes, 1 mM CaCl2, 0.5 mM MgCl2, 4.2 mM KCl, 146 mM NaCl, 5.5 mM glukoze i 50 mM LiCl, pH 7.4, tokom 1 sata na 37 stepeni Celzijusa. Nakon inkubacije, reakcija je prekinuta dodatkom detekcione mešavine, koja se sastoji od IP1-d2 i anti-IP1-kriptata razblaženog u puferu za lizu, kao i 1X pufera za stimulaciju. Ploče su inkubirane 1 sat na sobnoj temperaturi i zatim su očitane u EnVision<®>višemodnom čitaču ploča, merenjem nivoa inozitol fosfata.
[0277] Cisbio IP1 je ćelijski funkcionalni test koji kvantitativno određuje akumulaciju inozitol monofosfata (IP), metabolita koji se oslobađa kao rezultat aktivacije receptora oreksina 2 putem signalnog puta fosfolipaze C-Gq. Ovo je kompetitivni imunološki test u kome je IP1 koji proizvode ćelije nakon aktivacije receptora u kompeticiji sa IP1 analogom spregnutim sa d2 fluoroforom (akceptor) za vezivanje za monoklonsko antitelo protiv IP1 obeleženo Eu kriptatom (donor). Izmereni signal zasnovan na HTRF-FRET je obrnuto proporcionalan proizvedenoj koncentraciji IP1.
[0278] EC50vrednosti prikazane u Tabeli 2 dobijene su prema humanom OX2R IP1 testu opisanom gore. Podaci predstavljaju srednju vrednost EC50vrednosti ± S.E.M. Jedinjenje metil (2R,3S)-3-((metilsulfonil)amino)-2-(((cis-4-fenilcikloheksil)oksi)metil)-piperidin-1-karboksilat je referentno jedinjenje koje je opisano u Primeru 5 iz PCT objave br. WO2017/135306.
Tabela 2
12
12
12
12
12
12
1
11
12 Primer 3: Test permeabilnosti MDCK-MDR1
[0279] Dvosmerna propustljivost (apikalni ka bazalnom i bazalni ka apikalnom pravcu) test jedinjenja u MDCK-MDR1 ćelijama je procenjena korišćenjem MDCK-MDR1 ćelija zasejanih u Solvo PreadyPort<™>MDCK ploči sa 96 bunarića. Nakon što je ploča primljena od ReadyCell (Barselona, Španija), tretirana je kao što je propisano PreadyPort<™>uputstvom za upotrebu.
[0280] Za apikalnu do bazolateralnu propustljivost (A→B), 80 µL test jedinjenja (3 µM) kodoziranog sa LY (Lucifer žuta) (100 µM) u HBSS (Henkov ravnotežni rastvor soli) puferu za ispitivanje je dodato na stranu donora (A), dok je 250 µL HBSS pufera dodato na stranu prijemnika (B). Za bazolateralnu do apikalnu propustljivost (B→A), 255 µL test jedinjenja (3 µM) u HBSS puferu za ispitivanje je dodato na stranu donora (B), dok je 75 µL HBSS pufera koji sadrži LY (100 µM) dodato na stranu prijemnika (A).
[0281] Ploča je stavljena u inkubator podešen na 37 stepeni Celzijusa. Nakon 10 minuta prethodnog zagrevanja, alikvota od 5 µL je uzeta iz donorskog odeljka i ostavljena sa strane kao rastvor za doziranje. Inkubaciona ploča MDCK-MDR1 je vraćena u inkubator na 2 sata inkubacije na 37 stepeni Celzijusa. Nakon 2 sata inkubacije, alikvote od 25 µL i 5 µL su uklonjene sa strane prijemnika i donora, respektivno. Alikvote od 5 µL uzeti sa strane donora (pre i posle 2-časovne inkubacije) su razblaženi sa 20 µL HBSS pufera. Svi uzorci su pomešani sa 150 µL acetonitrila koji sadrži interni standard (IS) i 200 µL vode, i analizirani pomoću LC-MS/MS.
[0282] Prividna propustljivost (Papp) je izračunato pomoću sledeće formule:
gde:
dQ/dt: količina translociranog materijala tokom vremena inkubacije (nmol/s)
A: površina umetka (0.14 cm<2>za PreadyPort<™>MDR1-96)
C0: početna koncentracija proizvoda primenjenog u apikalnom (A→B) ili bazalnom (B→A) odeljku (nmol/ml)
[0283] Odnos efluksa (ER) je meren deljenjem Papp(bazolateralni do apikalni pravac) sa Papp(apikalni do bazolateralni pravac). To je opšta mera uključenosti aktivnih procesa. ER > 2 se smatra pozitivnim za aktivni transport.
[0284] Procenat izolacije je meren pomoću sledeće jednačine:
1
gde:
VR: Zapremina prijemnog odeljka (ml)
VD: Zapremina donorskog odeljka (ml)
CN: Koncentracija rastvora za doziranje (µM) sakupljena nakon 10 minuta inkubacije CR<final>: Koncentracija donora na kraju inkubacije (µM)
CD<final>: Koncentracija donora na kraju inkubacije (µM)
[0285] Podaci prikazani u Tabeli 3 dobijeni su prema gore opisanom testu propustljivosti MDCK-MDR1.
Tabela 3
1 4
1
1
1
1
1
14
14
Primer 4: Test stabilnosti hepatocita
[0286] In vitro metabolička stabilnost je procenjena korišćenjem krioprezerviranih hepatocita mužjaka pacova Sprague Dawley i grupe od 50 ljudi mešovitog pola (BioIVT, Baltimor, Merilend). Inkubacione smeše su pripremljene mešanjem 250 µL prethodno zagrejanog KHB (Krebs-Henseleit pufera) koji sadrži 2 × 10<6>ćelija/ml hepatocita sa 250 µL prethodno zagrejanog KHB pufera koji sadrži 2 µM test jedinjenja u ploči sa 48 bunarića, dajući konačnu koncentraciju od 1 µM test jedinjenja (0.1% DMSO) i 1 × 10<6>ćelija/ml hepatocita. Reakciona smeša je inkubirana na 37 stepeni Celzijusa. Alikvota inkubacione smeše od 50 µL je uzeta u vremenskim tačkama (0, 15, 30, 60, 120 i 240 minuta) i preneta u ploču sa 96 bunarića koja sadrži 300 µL ledeno hladnog acetonitrila (koji sadrži 30 ng/ml labetalola i 10 ng/ml Naltreksona-d3 kao interne standarde) i odmah stavljen u led da bi se reakcija prekinula. Uzorci su centrifugirani i supernatanti su preneti u ploče sa 96 bunarića za tečnu hromatografiju sa tandemskom masenom spektrometrijom (LC-MS/MS) analizom radi praćenja smanjenja količine testiranog jedinjenja.
[0287] Podaci su izračunati kao procenat preostalog pod pretpostavkom da je odnos površine pika u vremenu nultog minuta (analit/IS) 100% i deljenjem preostalih odnosa površine pika u vremenu nultog minuta sa odnosom površine pika u vremenu nultog minuta. Podaci su uklopljeni u model raspada prvog reda da bi se odredilo vreme poluraspada. Iz grafika log (ln)
14
površine pika u odnosu na vreme, određen je nagib linije. Nakon toga, vreme poluraspada (T1/2) i unutrašnji klirens (CLint) su izračunati pomoću jednačina ispod:
Konstanta brzine eliminacije (k) = (- nagib)
Polu-život (T1/2) min = 0.693/k
Intrinzički klirens /CLint) (mL/min/milion ćelija) = (V x 0.693)/T1/2
In vitro T1/2je pretvoren u in vitro intrinzički klirens (CLint,hep) u jedinicama mL/min/kg koristeći formulu prikazanu ispod:
in vitro intrinzički klirens (CLint,hep) je skaliran na in vivo hepatični klirens (CL,hep) koristeći sledeću jednačinu koja je adaptirana iz dobro mešanog modela.
pri čemu Q je protok krvi kroz jetru i fu je frakcija nevezanih nukleotida (u ovom slučaju se pretpostavlja da je celina). Svi parametri korišćeni u proračunu prikazani su ispod (Tabela 4).
Tabela 4: Fiziološki parametri korišćeni u skaliranju od in vitro do in vivo
[0288] Odnos ekstrakcije (ER) je izračunat deljenjem hepatičnog klirensa jedinjenja sa protokom krvi u jetri. Podaci prikazani u Tabeli 5 su dobijeni prema gore opisanom testu stabilnosti humanih hepatocita.
14
Tabela 5
14
14
14
1
11
12
1
14
1
1
1
Primer 5: Procena stimulacije budnosti kod pacova Sprague-Dawley
[0289] Stimulacija budnosti je procenjena pomoću elektroencefalografije (EEG) i elektromiografije (EMG) kod odraslih mužjaka pacova Sprague-Dawley (350-600 g). Svim pacovima (Charles River Laboratories, Raleigh, NC, SAD) su intraperitonealno implantirani telemetrijski uređaji (F50-EEE, Data Sciences International Inc., MN, SAD) pod izofluranskom anestezijom. Za EEG, šrafovi od nerđajućeg čelika su implantirani preko frontalnog korteksa i parijetalnog korteksa i referentni šrafovi su postavljeni preko malog mozga. Pored toga, elektroda je postavljena u mišić vrata za EMG. Pacovima je dat karprofen nakon operacije i prošli su kroz period oporavka od 7 do 10 dana. Pacovi su se navikli na eksperimentalnu prostoriju tokom 7 dana i održavani su na 12-časovnom ciklusu svetlosti i tame.
[0290] EEG i EMG podaci su snimljeni korišćenjem DSI telemetrijskog sistema i Ponemah softvera (Data Sciences International Inc., MN, SAD). Faze spavanja i buđenja su ocenjivane i ručno i pomoću Somnivore, softverske platforme za nadgledano mašinsko učenje, u epohama od 10 sekundi. Zapisi su vizuelno pregledani po potrebi nakon obrade.
[0291] Sva test jedinjenja su rastvorena u 5% DMSO i suspendovana u 95% fiziološkom rastvoru sa 0.5% metilceluloze i 0.5% tween. U ukrštenom dizajnu, pacovima je data doza tokom neaktivne svetlosne faze u cajtgeber vremenu 5 (ZT5) u zapremini doze od 3.33 ml/kg telesne težine. Osim ako nije drugačije naznačeno, sva jedinjenja su dozirana oralno. Beleženja za svakog pacova su započeta odmah nakon doziranja i trajala su 6 sati nakon doziranja.
1
[0292] Dve ključne krajnje tačke uključuju vreme budnosti i vreme kortikalne aktivacije. Vreme budnosti se izvodi iz analize faze spavanja i buđenja. Vreme kortikalne aktivacije se zasniva na trajanju u kojem je frontalna gama oscilatorna aktivnost (30-100Hz), ključna karakteristika budnosti, bila povišena u odnosu na početnu vrednost pre tretmana. Prosečno vreme kortikalne aktivacije izračunato je u odnosu na tretman vehikulumom tokom perioda od 6 sati nakon primene doze. Rezultati su prikazani u Tabeli 6 ispod.
Tabela 6
[0293] Iako je ovaj pronalazak posebno prikazan i opisan sa referencama na njegove poželjne primere izvođenja, stručnjacima u ovoj oblasti će biti jasno da se u njemu mogu napraviti razne promene u obliku i detaljima bez odstupanja od obima pronalaska obuhvaćenog priloženim patentnim zahtevima.
1

Claims (68)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I-A) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
  2. pri čemu: prsten A je izabran iz grupe koja se sastoji od fenila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila i triazinila; n je 1, 2 ili 3; T je CR1R2ili O; W je CR4R5ili O; U je CR6R7; X je CR8R9; V je CR3ili N; Y je NR10, O ili odsutno; Z je (CR12R13)m; R je halogen ili deuterijum; i p je 0, 1, 2, 3 ili 4; i dodatno pri čemu: m je 1, 2, 3 ili 4; R1, R2, R4i R5su svaki, nezavisno, izabrani iz grupe koja se sastoji od H, halogena i deuterijuma; ili, alternativno, R2i R5zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, formiraju jednostruku vezu; R3je izabran iz grupe koja se sastoji od H, deuterijuma, halogena, hidroksila i cijano; ili, alternativno, R3i R1, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, formiraju C3-C5cikloalkil; ili, alternativno, R3i R4, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, formiraju C3-C5cikloalkil; R6, R7, R8, R9i R11su svaki, nezavisno, izabrani iz grupe koja se sastoji od H, halogena i deuterijuma; R10je izabran iz grupe koja se sastoji od H, nesupstituisanog C1-C3alkila i C1-C3alkila supstituisanog sa jednim ili više atoma halogena; i svaki R12i R13je, nezavisno, izabran iz grupe koja se sastoji od H, halogena, deuterijuma, nesupstituisanog C1-C3alkila i C1-C3alkila supstituisanog jednim ili više atoma halogena. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu jedinjenje je jedinjenje Formule (I):
  3. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 3. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu, n je 1 ili 2, pri čemu prsten A je fenil ili piridinil, pri čemu, Y je O ili je odsutan. 4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu, prsten A je fenil i Y je O; pri čemu, prsten A je piridinil i Y je O, pri čemu prsten A je fenil i Y je odsutan, ili pri čemu prsten A je piridinil i Y je odsutan. 1 1 5. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu V je CR3. 6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu T je CR1R2, W je CR4R5i V je CR3. 7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu, prsten A je fenil, T je CR1R2, W je CR4R5i V je CR3. 8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu, prsten A je piridinil, T je CR1R2, W je CR4R5i V je CR3. 9. Jedinjenje prema patentom zahtevu 2, pri čemu, jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je izabrano/izabrana iz grupe koja se sastoji od:
  4. 1 2
  5. �
  6. ��
  7. �
  8. �
  9. i 1
  10. 10. Jedinjenje prema patentom zahtevu 9, pri čemu, jedinjenje je:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  11. 11. Jedinjenje prema patentom zahtevu 9, pri čemu, jedinjenje je:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  12. 12. Jedinjenje prema patentom zahtevu 9, pri čemu, jedinjenje je:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  13. 13. Jedinjenje prema zahtevu 9, pri čemu, jedinjenje je: 1
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  14. 14. Jedinjenje prema patentom zahtevu 9, pri čemu, jedinjenje je:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  15. 15. Jedinjenje prema patentom zahtevu 9, pri čemu, jedinjenje je:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  16. 16. Jedinjenje prema patentom zahtevu 9, pri čemu, jedinjenje je:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  17. 17. Jedinjenje prema patentom zahtevu 9, pri čemu, jedinjenje je: 1
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  18. 18. Jedinjenje prema patentom zahtevu 9, pri čemu, jedinjenje je:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  19. 19. Jedinjenje prema patentom zahtevu 9, pri čemu, jedinjenje je:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  20. 20. Jedinjenje prema patentom zahtevu 9, pri čemu, jedinjenje je:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  21. 21. Jedinjenje prema patentom zahtevu 9, pri čemu, jedinjenje je: 1
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  22. 22. Jedinjenje prema patentom zahtevu 9, pri čemu, jedinjenje je:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  23. 23. Jedinjenje prema patentom zahtevu 9, pri čemu, jedinjenje je:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  24. 24. Jedinjenje prema patentom zahtevu 9, pri čemu, jedinjenje je:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  25. 25. Jedinjenje prema patentom zahtevu 9, pri čemu, jedinjenje je: 1 1
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  26. 26. Jedinjenje prema patentom zahtevu 9, pri čemu, jedinjenje je:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  27. 27. Jedinjenje prema patentom zahtevu 9, pri čemu, jedinjenje je:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  28. 28. Jedinjenje prema patentom zahtevu 9, pri čemu, jedinjenje je:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  29. 29. Jedinjenje prema patentom zahtevu 9, pri čemu, jedinjenje je: 1 2
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  30. 30. Jedinjenje prema patentom zahtevu 9, pri čemu, jedinjenje je:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  31. 31. Jedinjenje prema patentom zahtevu 9, pri čemu, jedinjenje je:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  32. 32. Jedinjenje prema patentom zahtevu 9, pri čemu, jedinjenje je:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  33. 33. Jedinjenje prema patentom zahtevu 9, pri čemu, jedinjenje je: 1
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  34. 34. Jedinjenje prema patentom zahtevu 9, pri čemu, jedinjenje je:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  35. 35. Jedinjenje prema patentom zahtevu 9, pri čemu, jedinjenje je:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  36. 36. Jedinjenje prema patentom zahtevu 9, pri čemu, jedinjenje je:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 1 4
  37. 37. Jedinjenje prema patentom zahtevu 9, pri čemu, jedinjenje je:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  38. 38. Jedinjenje prema patentom zahtevu 9, pri čemu, jedinjenje je:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  39. 39. Jedinjenje prema patentom zahtevu 9, pri čemu, jedinjenje je:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  40. 40. Jedinjenje prema patentom zahtevu 9, pri čemu, jedinjenje je:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  41. 41. Jedinjenje prema patentom zahtevu 9, pri čemu, jedinjenje je: 1
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  42. 42. Jedinjenje prema patentom zahtevu 9, pri čemu, jedinjenje je:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  43. 43. Jedinjenje prema patentom zahtevu 9, pri čemu, jedinjenje je:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  44. 44. Jedinjenje prema patentom zahtevu 9, pri čemu, jedinjenje je:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  45. 45. Jedinjenje prema patentom zahtevu 9, pri čemu, jedinjenje je: 1
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  46. 46. Jedinjenje prema patentom zahtevu 9, pri čemu, jedinjenje je:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  47. 47. Jedinjenje prema patentom zahtevu 9, pri čemu, jedinjenje je:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  48. 48. Jedinjenje prema patentom zahtevu 9, pri čemu, jedinjenje je:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 1
  49. 49. Jedinjenje prema patentom zahtevu 9, pri čemu, jedinjenje je:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  50. 50. Jedinjenje prema patentom zahtevu 9, pri čemu, jedinjenje je:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  51. 51. Jedinjenje prema patentom zahtevu 9, pri čemu, jedinjenje je:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  52. 52. Jedinjenje prema patentom zahtevu 9, pri čemu, jedinjenje je:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 1
  53. 53. Jedinjenje prema patentom zahtevu 9, pri čemu, jedinjenje je:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  54. 54. Jedinjenje prema patentom zahtevu 9, pri čemu, jedinjenje je:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  55. 55. Jedinjenje prema patentom zahtevu 9, pri čemu, jedinjenje je:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  56. 56. Jedinjenje prema patentom zahtevu 9, pri čemu, jedinjenje je:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  57. 57. Jedinjenje prema patentom zahtevu 9, pri čemu, jedinjenje je: 1
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  58. 58. Jedinjenje prema patentom zahtevu 9, pri čemu, jedinjenje je:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  59. 59. Jedinjenje prema patentom zahtevu 9, pri čemu, jedinjenje je:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  60. 60. Jedinjenje prema patentom zahtevu 9, pri čemu, jedinjenje je:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  61. 61. Jedinjenje prema patentom zahtevu 9, pri čemu, jedinjenje je: 1
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  62. 62. Jedinjenje prema patentom zahtevu 9, pri čemu, jedinjenje je:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  63. 63. Jedinjenje prema patentom zahtevu 9, pri čemu, jedinjenje je:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  64. 64. Jedinjenje prema patentom zahtevu 9, pri čemu, jedinjenje je:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  65. 65. Jedinjenje prema patentom zahtevu 9, pri čemu, jedinjenje je: 1 1
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  66. 66. Jedinjenje prema patentom zahtevu 9, pri čemu, jedinjenje je:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  67. 67. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-66 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  68. 68. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-66 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili kompozicija prema patentnom zahtevu 67 za upotrebu u postupku lečenja narkolepsije ili katapleksije kod subjekta kome je to potrebno. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1 2
RS20250911A 2019-11-25 2020-11-25 Supstituisana makrociklična jedinjenja i srodni postupci lečenja RS67202B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962939825P 2019-11-25 2019-11-25
US202063030979P 2020-05-28 2020-05-28
EP20828463.8A EP4065585B1 (en) 2019-11-25 2020-11-25 Substituted macrocyclic compounds and related methods of treatment
PCT/US2020/062320 WO2021108628A1 (en) 2019-11-25 2020-11-25 Substituted macrocyclic compounds and related methods of treatment

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS67202B1 true RS67202B1 (sr) 2025-10-31

Family

ID=73856348

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250911A RS67202B1 (sr) 2019-11-25 2020-11-25 Supstituisana makrociklična jedinjenja i srodni postupci lečenja

Country Status (26)

Country Link
US (3) US11542276B2 (sr)
EP (2) EP4065585B1 (sr)
JP (2) JP7787812B2 (sr)
KR (1) KR20220106793A (sr)
CN (1) CN114761412B (sr)
AU (2) AU2020394444B2 (sr)
BR (1) BR112022009938A2 (sr)
CA (1) CA3155885A1 (sr)
DK (1) DK4065585T3 (sr)
ES (1) ES3041424T3 (sr)
FI (1) FI4065585T3 (sr)
HR (1) HRP20251156T1 (sr)
HU (1) HUE073461T2 (sr)
IL (2) IL293240B2 (sr)
LT (1) LT4065585T (sr)
MA (1) MA57908B1 (sr)
MD (1) MD4065585T2 (sr)
MX (1) MX2022006206A (sr)
NZ (1) NZ787541A (sr)
PT (1) PT4065585T (sr)
RS (1) RS67202B1 (sr)
SA (1) SA522432691B1 (sr)
SI (1) SI4065585T1 (sr)
SM (1) SMT202500340T1 (sr)
WO (1) WO2021108628A1 (sr)
ZA (1) ZA202206482B (sr)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7787812B2 (ja) 2019-11-25 2025-12-17 アルカームス インコーポレーテッド 置換大環状化合物および関連する治療方法
CN116583502A (zh) 2020-09-03 2023-08-11 欧瑞夏治疗有限公司 二环-杂环衍生物及其作为食欲素-2受体激动剂的用途
TW202227433A (zh) * 2020-09-03 2022-07-16 英商歐瑞夏治療公司 中環或大環之經苄基取代的雜環衍生物及相關用途
WO2022109117A1 (en) * 2020-11-23 2022-05-27 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-amino pyrrolidine and piperidine macrocyclic orexin receptor agonists
US11760747B2 (en) 2020-12-21 2023-09-19 Alkermes, Inc. Substituted piperidino compounds and related methods of treatment
US12006330B2 (en) * 2020-12-21 2024-06-11 Alkermes, Inc. Substituted macrocyclic compounds and related methods of treatment
WO2022232025A1 (en) * 2021-04-26 2022-11-03 Alkermes, Inc. Substituted amide macrocyclic compounds with orexin-2 receptor agonist activity
WO2022251302A1 (en) * 2021-05-26 2022-12-01 Alkermes, Inc. Substituted fused bicyclic macrocyclic compounds and related methods of treatment
JP7833486B2 (ja) * 2021-05-26 2026-03-19 アルカーメス，インコーポレイテッド 置換されるカルバメート大環状化合物および関連のある治療方法
IL315237A (en) * 2022-03-01 2024-10-01 Centessa Pharmaceuticals Uk Ltd Medium- or macro-cyclic benzyl-substituted heterocycle derivatives and related uses
WO2024095158A1 (en) * 2022-10-31 2024-05-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dosing of orexin type 2 receptor agonists
EP4622712A1 (en) * 2022-11-23 2025-10-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted macrocyclic amine modulators of orexin receptor 2
CN120603816A (zh) 2022-12-16 2025-09-05 第一三共株式会社 2-氮杂双环[3.1.1]庚烷化合物
EP4658660A1 (en) 2023-01-31 2025-12-10 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Macrocyclic orexin receptor agonists and uses thereof
IL322817A (en) 2023-03-16 2025-10-01 Takeda Pharmaceuticals Co Macrocyclic heterocyclic compounds and their uses
WO2024246285A1 (en) 2023-06-01 2024-12-05 H. Lundbeck A/S Spiromacrocyclic orexin 2 receptor agonists
WO2024246867A1 (en) 2023-06-02 2024-12-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Use of an orexin 2 receptor agonist for improving respiratory function during sleep
AU2024361979A1 (en) * 2023-10-20 2026-03-05 Alkermes, Inc. Compound for use in treating narcolepsy
WO2025096445A1 (en) 2023-10-30 2025-05-08 Alkermes, Inc. Synthesis of intermediates for the preparation of macrocyclic compounds
WO2025124698A1 (en) 2023-12-12 2025-06-19 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Aryl sulfone and sulfanone derivatives as orexin receptor modulators
TW202542165A (zh) 2023-12-19 2025-11-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 大環食慾素激動劑
TW202547576A (zh) * 2024-04-04 2025-12-16 日商橘生藥品工業股份有限公司 取代磺醯胺巨環狀化合物
WO2025224168A1 (en) 2024-04-24 2025-10-30 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Aryl sulfone and sulfanone derivatives as orexin receptor modulators
WO2025229493A1 (en) 2024-04-29 2025-11-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dosing of orexin type 2 receptor agonists
WO2026017128A1 (zh) * 2024-07-17 2026-01-22 江苏恩华药业股份有限公司 作为食欲素受体激动剂的环烯烃衍生物及其组合物和用途

Family Cites Families (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1132471A3 (de) 1989-09-12 2001-11-28 F. Hoffmann-La Roche Ag TNF-bindende Proteine
US5635599A (en) 1994-04-08 1997-06-03 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Fusion proteins comprising circularly permuted ligands
JP2002526380A (ja) 1997-10-31 2002-08-20 バイオミラ，インコーポレイテッド 癌関連ｍｕｃ−１ムチン誘発免疫抑制の治療におけるｍｕｃ−１誘導体とその使用法
AU2903999A (en) 1998-03-12 1999-09-27 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The Methods and compositions of chemokine-tumor antigen fusion proteins as cancer vaccines
CA2324205A1 (en) 1998-04-03 1999-10-14 University Of Washington Circularly permuted biotin binding proteins
WO2000029447A1 (en) 1998-11-19 2000-05-25 Smithkline Beecham Corporation Rhamm antagonist antibodies
US6428985B1 (en) 1998-12-02 2002-08-06 The Regents Of The University Of Michigan Immunosuppressive structural definition of IL-10
CA2379388C (en) 1999-07-13 2012-05-29 George N. Cox, Iii Immunoglobulin fusion proteins
JP2003514552A (ja) 1999-11-12 2003-04-22 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング 改善された性質を有するエリトロポエチンの形態
US6808902B1 (en) 1999-11-12 2004-10-26 Amgen Inc. Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules
EP1257574A1 (en) 2000-02-11 2002-11-20 Maxygen Aps Improved interleukin 10
CA2404630A1 (en) 2000-04-06 2001-10-18 Merck Frosst Canada & Co. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2002046227A2 (en) 2000-12-07 2002-06-13 Eli Lilly And Company Glp-1 fusion proteins
KR20030074790A (ko) 2001-02-06 2003-09-19 메르크 파텐트 게엠베하 감소된 면역원성을 갖는 개질 인터루킨-1 수용체길항제(ｉｌ-1ｒａ)
US7355017B2 (en) 2001-07-20 2008-04-08 Absorber Ab Blood group antigen fusion polypeptides and methods of use thereof
US7214660B2 (en) 2001-10-10 2007-05-08 Neose Technologies, Inc. Erythropoietin: remodeling and glycoconjugation of erythropoietin
US7638323B2 (en) 2002-08-09 2009-12-29 Recopharma Ab Fusion proteins and methods of producing same
WO2004044006A1 (en) 2002-11-14 2004-05-27 Maxygen, Inc. Conjugates of interleukin-10 and polymers
WO2004060911A2 (en) 2002-12-30 2004-07-22 Amgen Inc. Combination therapy with co-stimulatory factors
EP3002012A1 (en) 2003-05-06 2016-04-06 Biogen Hemophilia Inc. Clotting factor-fc chimeric proteins to treat hemophilia
US7696322B2 (en) 2003-07-28 2010-04-13 Catalent Pharma Solutions, Inc. Fusion antibodies
US20150071948A1 (en) 2003-09-26 2015-03-12 Gregory Alan Lazar Novel immunoglobulin variants
WO2005034863A2 (en) 2003-10-03 2005-04-21 Jarikuma Corporation Countermeasures against malaria
US8129506B2 (en) 2003-10-24 2012-03-06 Genzyme Corporation Modulation of the interaction of MUC1 with MUC1 ligands
US8454963B2 (en) 2003-11-13 2013-06-04 Musc Foundation For Research Development Tissue targeted complement modulators
US7576183B2 (en) 2003-12-24 2009-08-18 Los Alamos National Security, Llc Structure-based receptor MIMICS targeted against bacterial superantigen toxins
ATE504566T1 (de) 2004-10-14 2011-04-15 Abbott Gmbh & Co Kg Zur behandlung von auf eine modulation des dopamin-d3-rezeptors ansprechende erkrankungen geeignete heterocyclische verbindungen
BRPI0518582A2 (pt) 2004-11-24 2008-11-25 Therakine Corp implante para liberaÇço de medicamento intra-ocular
JP2008531578A (ja) 2005-02-23 2008-08-14 サイケノミックス， インコーポレイテッド マルチメディエータードーパミン輸送インヒビター、およびマルチメディエータードーパミン輸送インヒビターに関する使用
US7829679B2 (en) 2005-08-12 2010-11-09 Riken Mucin-type glycoprotein and use thereof
US20100016547A1 (en) 2005-11-30 2010-01-21 Takaomi Ito Glycosilated Peptide and Medicine Comprising It as an Effective Ingredient
ATE437889T1 (de) 2005-12-02 2009-08-15 Apceth Gmbh & Co Kg Chemokin-mucin fusionsproteine mit einer gpi- ankerdomäne und deren verwendung als tumor-immun- adjuvanzien oder in der geweberegeneration
WO2008140595A2 (en) 2006-12-01 2008-11-20 President And Fellows Of Harvard College Synthetic trivalent haptens, complexes thereof, and uses therefor
WO2008133928A2 (en) 2007-04-27 2008-11-06 The Gi Company, Inc. Mucin glycoproteins and their use for treatment of epithelial lesions and mucin dependent disorders
US8933197B2 (en) 2007-08-15 2015-01-13 Amunix Operating Inc. Compositions comprising modified biologically active polypeptides
US8258163B2 (en) 2008-06-04 2012-09-04 Board Of Regents, The University Of Texas System Small-molecule agonists for type-2 orexin receptor
CN102083854A (zh) 2008-06-17 2011-06-01 大塚化学株式会社 附加了糖链的glp-1肽
PL2331554T3 (pl) 2008-08-14 2013-08-30 Janssen R&D Ireland Makrocykliczne pochodne indolu użyteczne jako inhibitory wirusa zapalenia wątroby typu C
WO2010127029A1 (en) 2009-05-01 2010-11-04 Ophthotech Corporation Methods for treating or preventing ophthalmological diseases
EP2445883B1 (en) 2009-06-26 2014-08-13 Pfizer Inc. Heterocyclic sulfonamides, uses and pharmaceutical compositions thereof
CA2785139A1 (en) 2009-12-22 2011-06-30 Novartis Ag Tetravalent cd47-antibody constant region fusion protein for use in therapy
US20130089554A1 (en) 2009-12-29 2013-04-11 Emergent Product Development Seattle, Llc RON Binding Constructs and Methods of Use Thereof
AR080993A1 (es) 2010-04-02 2012-05-30 Hanmi Holdings Co Ltd Formulacion de accion prolongada de interferon beta donde se usa un fragmento de inmunoglobulina
CN101962413B (zh) 2010-09-21 2013-03-13 中国科学技术大学 具有透皮能力和白细胞介素-10活性的融合蛋白及其编码基因与应用
KR101333958B1 (ko) 2010-10-20 2013-11-27 주식회사 한독 인간 인터루킨-1 수용체 길항제-하이브리드 Ｆｃ 융합단백질
EP2457579A1 (en) 2010-11-26 2012-05-30 Technische Universität Dresden Covalently linked interleukin -10
TWI743461B (zh) 2011-03-28 2021-10-21 法商賽諾菲公司 具有交叉結合區定向之雙重可變區類抗體結合蛋白
EP2694472B1 (en) 2011-04-05 2020-03-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sulfonamide derivative and use thereof
EA201892619A1 (ru) 2011-04-29 2019-04-30 Роше Гликарт Аг Иммуноконъюгаты, содержащие мутантные полипептиды интерлейкина-2
EP2723380B1 (en) 2011-06-24 2019-08-21 Stephen D. Gillies Light chain immunoglobulin fusion proteins and methods of use thereof
ES2659764T3 (es) 2011-08-23 2018-03-19 Roche Glycart Ag Moléculas biespecíficas de unión a antígeno activadoras de linfocitos T
JP6111276B2 (ja) 2012-03-17 2017-04-05 ポリフォー・アクチェンゲゼルシャフトＰｏｌｙｐｈｏｒ Ａｇ コンホメーション制約された全合成されたマクロ環化合物
US9062120B2 (en) 2012-05-02 2015-06-23 Janssen Biotech, Inc. Binding proteins having tethered light chains
US9745359B2 (en) 2012-05-18 2017-08-29 Adda Biotech Inc. Protein and protein conjugate for diabetes treatment, and applications thereof
US9296801B2 (en) 2012-06-08 2016-03-29 Alkermes, Inc. Fusion polypeptides comprising mucin-domain polypeptide linkers
AU2013293092A1 (en) 2012-07-23 2015-02-26 Zymeworks Inc. Immunoglobulin constructs comprising selective pairing of the light and heavy chains
SG11201408526SA (en) 2012-08-08 2015-03-30 Roche Glycart Ag Interleukin-10 fusion proteins and uses thereof
CA2903258C (en) 2013-03-15 2019-11-26 Amgen Inc. Heterodimeric bispecific antibodies
EP2989240A4 (en) 2013-04-24 2016-10-19 Armo Biosciences Inc INTERLEUKIN-10 COMPOSITIONS AND USES THEREOF
WO2014198880A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 Ferrer Internacional, S.A. 2-(2-aminophenoxy)-3-chloronaphthalene-1,4-dione compounds having orexin 2 receptor agonist activity
EA035319B1 (ru) 2013-07-31 2020-05-27 Эмджен Инк. СТАБИЛИЗАЦИЯ Fc-СОДЕРЖАЩИХ ПОЛИПЕПТИДОВ
US20160250224A1 (en) 2013-09-24 2016-09-01 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Orexin-control of bone formation and loss
CA2930693A1 (en) 2013-11-15 2015-05-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior Unversity Methods of treating heart failure with agonists of hypocretin receptor 2
SG11201604639YA (en) 2013-12-12 2016-07-28 Univ Tsukuba Sulfonamide derivative or pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof
WO2015117930A1 (en) 2014-02-06 2015-08-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Interleukine 10 immunoconjugates
JP6552117B2 (ja) 2014-03-28 2019-07-31 国立大学法人 筑波大学 敗血症の予防治療剤
CA2960791C (en) 2014-09-11 2023-03-14 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 2-azabicycles and their use as orexin receptor modulators
CN104403004B (zh) 2014-11-24 2017-10-13 苏州丁孚靶点生物技术有限公司 抗体‑干扰素异二聚体的制备和用途
CA2966776C (en) 2014-12-19 2021-05-04 Alkermes, Inc. Single chain fc fusion proteins
WO2016101119A1 (en) * 2014-12-23 2016-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused heteroaryl derivatives as orexin receptor antagonists
WO2016133160A1 (ja) 2015-02-19 2016-08-25 国立大学法人筑波大学 スルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩
JP6775803B2 (ja) 2015-06-12 2020-10-28 国立大学法人 筑波大学 スルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩
CA2989456C (en) * 2015-06-17 2022-01-04 Pfizer Inc. Tricyclic compounds and their use as phosphodiesterase inhibitors
RU2744974C2 (ru) * 2015-08-26 2021-03-17 Блюпринт Медсинс Корпорейшн Соединения и композиции, применяемые для лечения расстройств, связанных с ntrk
US10377770B2 (en) * 2015-12-18 2019-08-13 Novartis Ag Tricyclic compounds and compositions as kinase inhibitors
UA122433C2 (uk) 2016-02-04 2020-11-10 Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед Заміщена піперидинова сполука та її застосування
AU2017238172B2 (en) 2016-03-21 2024-06-27 Marengo Therapeutics, Inc. Multispecific and multifunctional molecules and uses thereof
JP7084881B2 (ja) 2016-06-22 2022-06-15 アルカームス インコーポレーテッド Ｉｌ－１０の免疫刺激特性および抗炎症特性を調節するための組成物および方法
US11034700B2 (en) 2017-03-08 2021-06-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted pyrrolidine compound and use thereof
US11059780B2 (en) 2017-03-08 2021-07-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted pyrrolidine compound and use thereof
US20200207734A1 (en) 2017-08-03 2020-07-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and use thereof
JP7189140B2 (ja) 2017-08-03 2022-12-13 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
EP3668864B1 (en) 2017-09-28 2021-07-21 Boehringer Ingelheim International GmbH N-(2,2-difluoroethyl)-n-[(pyrimidinylamino)propanyl]arylcarboxamides
EP3725780B1 (en) 2017-12-12 2023-03-01 University of Tsukuba Sulfonamide derivative or pharmaceutically acceptable acid-addition salt
MX2020010155A (es) 2018-03-27 2021-03-25 Univ Texas Compuestos de ox2r.
JP7413261B2 (ja) 2018-06-29 2024-01-15 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
JP7339250B2 (ja) 2018-06-29 2023-09-05 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
EP3895707B1 (en) 2018-12-12 2023-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2020122093A1 (ja) 2018-12-12 2020-06-18 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
CA3124536A1 (en) 2019-01-31 2020-08-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and use thereof
EP3923933A4 (en) 2019-02-13 2022-08-17 Merck Sharp & Dohme Corp. PYRROLIDINOREXINE RECEPTOR AGONISTS
EP3924058B1 (en) 2019-02-13 2026-01-07 Merck Sharp & Dohme LLC 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
US12312332B2 (en) 2019-08-08 2025-05-27 Merck Sharp & Dohme Llc Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
KR20220062361A (ko) 2019-09-13 2022-05-16 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 과도한 졸림의 치료를 위한 오렉신 2 수용체 효능제의 용도
JP7787812B2 (ja) 2019-11-25 2025-12-17 アルカームス インコーポレーテッド 置換大環状化合物および関連する治療方法
US11352357B2 (en) 2019-11-27 2022-06-07 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Cycloalkylurea derivative
JP7665527B2 (ja) 2019-11-27 2025-04-21 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
CA3167050A1 (en) 2020-01-10 2021-07-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited A method for enhancing the pharmacokinetics or increasing the plasma concentration of methyl 3-((methylsulfonyl)amino)-2-(((4-phenylcyclohexyl)oxy)methyl)piperidine-1-carboxylate or a salt thereof with an inhibitor of cytochrome p450
EP4151277B1 (en) 2020-07-17 2026-01-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Substituted piperidine compound and application thereof
WO2022040058A1 (en) 2020-08-18 2022-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclopentapyrrole orexin receptor agonists
US11680060B2 (en) 2020-08-18 2023-06-20 Merck Sharp & Dohme Llc Bicycloheptane pyrrolidine orexin receptor agonists
CN116583502A (zh) 2020-09-03 2023-08-11 欧瑞夏治疗有限公司 二环-杂环衍生物及其作为食欲素-2受体激动剂的用途
TW202227433A (zh) 2020-09-03 2022-07-16 英商歐瑞夏治療公司 中環或大環之經苄基取代的雜環衍生物及相關用途
JP2022064180A (ja) 2020-10-13 2022-04-25 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
JP7511087B2 (ja) 2020-11-02 2024-07-08 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー 大環状尿素オレキシン受容体アゴニスト
WO2022109117A1 (en) * 2020-11-23 2022-05-27 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-amino pyrrolidine and piperidine macrocyclic orexin receptor agonists
EP4255429A4 (en) 2020-12-03 2024-12-11 Merck Sharp & Dohme LLC 3-heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
US20240101555A1 (en) 2020-12-16 2024-03-28 Merck Sharp & Dohme Llc Urea orexin receptor agonists
US11760747B2 (en) 2020-12-21 2023-09-19 Alkermes, Inc. Substituted piperidino compounds and related methods of treatment
US12006330B2 (en) 2020-12-21 2024-06-11 Alkermes, Inc. Substituted macrocyclic compounds and related methods of treatment
JP2024510939A (ja) 2021-03-03 2024-03-12 リサーチ トライアングル インスティテュート オレキシン受容体アゴニストとしてのアリールスルホンアミド
WO2022207935A1 (en) 2021-04-02 2022-10-06 Orexia Therapeutics Limited 2-(3-ethynylbenzyl)-substituted heterocycle derivatives as orexin-2 agonists
CA3217403A1 (en) 2021-05-03 2022-11-10 Prafulkumar CHOVATIA Orexin receptor agonists and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
LT4065585T (lt) 2025-10-10
NZ787541A (en) 2025-10-31
ES3041424T3 (en) 2025-11-12
US11542276B2 (en) 2023-01-03
US20250092063A1 (en) 2025-03-20
MD4065585T2 (ro) 2025-12-31
ZA202206482B (en) 2025-10-29
SI4065585T1 (sl) 2025-11-28
AU2020394444B2 (en) 2025-05-29
EP4065585B1 (en) 2025-08-20
DK4065585T3 (da) 2025-09-08
AU2025203295A1 (en) 2025-05-29
KR20220106793A (ko) 2022-07-29
MX2022006206A (es) 2022-09-09
IL293240B2 (en) 2025-09-01
JP2025186272A (ja) 2025-12-23
IL293240A (en) 2022-07-01
EP4065585A1 (en) 2022-10-05
SA522432691B1 (ar) 2025-05-27
BR112022009938A2 (pt) 2022-09-13
EP4628167A3 (en) 2025-12-03
IL293240B1 (en) 2025-05-01
HUE073461T2 (hu) 2026-01-28
US20210155636A1 (en) 2021-05-27
SMT202500340T1 (it) 2025-11-10
IL320038A (en) 2025-06-01
FI4065585T3 (fi) 2025-09-26
CA3155885A1 (en) 2021-06-03
CN114761412A (zh) 2022-07-15
CN114761412B (zh) 2024-10-11
MA57908B1 (fr) 2025-09-30
JP7787812B2 (ja) 2025-12-17
PT4065585T (pt) 2025-09-30
AU2020394444A1 (en) 2022-05-19
WO2021108628A1 (en) 2021-06-03
JP2023502441A (ja) 2023-01-24
US12054495B2 (en) 2024-08-06
US20230339969A1 (en) 2023-10-26
EP4628167A2 (en) 2025-10-08
HRP20251156T1 (hr) 2025-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS67202B1 (sr) Supstituisana makrociklična jedinjenja i srodni postupci lečenja
US12006330B2 (en) Substituted macrocyclic compounds and related methods of treatment
EP4329877B1 (en) Substituted amide macrocyclic compounds with orexin-2 receptor agonist activity
US20250223260A1 (en) Substituted Pyrrolidinyl And Piperidinyl Compounds And Related Methods Of Treatment
JP2025521503A (ja) 置換ピロリジニル及びピペリジニル化合物並びに関連する治療方法
EP4543446A1 (en) Substituted fused bicyclic compounds and related methods of treatment
HK40079289A (en) Substituted macrocyclic compounds and related methods of treatment
HK40079289B (en) Substituted macrocyclic compounds and related methods of treatment
EA047646B1 (ru) Замещенные макроциклические соединения и связанные с ними способы лечения
EA049565B1 (ru) Замещенные макроциклические соединения, обладающие активностью агониста рецептора орексина-2, и их применение