MD4065585T2 - Compuși macrociclici substituiți și metode de tratament asociate - Google Patents

Compuși macrociclici substituiți și metode de tratament asociate

Info

Publication number
MD4065585T2
MD4065585T2 MDE20221089T MDE20221089T MD4065585T2 MD 4065585 T2 MD4065585 T2 MD 4065585T2 MD E20221089 T MDE20221089 T MD E20221089T MD E20221089 T MDE20221089 T MD E20221089T MD 4065585 T2 MD4065585 T2 MD 4065585T2
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
compound
formula
mmol
another embodiment
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
MDE20221089T
Other languages
English (en)
Inventor
Lewis D Pennington
Younggi Choi
Hoan Huynh
Brian M Aquila
Ingo Mugge
Yuan Hu
James R Woods
Roman A Valiulin
Brian Kenneth Raymer
Jorg Martin Bentzien
Michael R Hale
Jonathan Ward Lehmann
Daljit Matharu
Srinivasa Karra
Original Assignee
Alkermes Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alkermes Inc filed Critical Alkermes Inc
Publication of MD4065585T2 publication Critical patent/MD4065585T2/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Invenţia de faţă furnizează compuşi folositori pentru tratamentul narcolepsiei sau cataplexiei la un subiect care are nevoie de aceasta. Compoziţii farmaceutice şi metode în relaţie cu acestea sunt de asemenea furnizate.

Description

[0001] CERERI ÎNRUDITE
[0002] Această cerere revendică beneficiul cererii provizorii U.S. nr. 62/939.825, depusă la 25 noiembrie 2019, şi al cererii provizorii U.S. nr. 63/030.979, depusă la 28 mai 2020.
[0003] DOMENIUL TEHNIC
[0004] Prezenta invenţie se referă la compuşi macrociclici substituiţi, în special la compuşi macrociclici substituiţi cu activitate agonistă.
[0005] STADIUL TEHNICII ÎN DOMENIUL CARE FORMEAZĂ OBIECTUL INVENŢIEI
[0006] Orexina este o neuropeptidă sintetizată şi eliberată de o subpopulaţie de neuroni din hipotalamusul lateral şi regiunile înconjurătoare. Aceasta constă în două subtipuri: orexina A şi orexina B. Orexina A şi orexina B se leagă de receptorii de orexină. Receptorii de orexină sunt receptori cuplaţi cu proteina G, exprimaţi preferenţial în creier. Există două subtipuri (tipul 1 şi tipul 2) de receptori de orexină (Cell, Vol. 92, 573-585, 1998). Se ştie că activarea receptorilor de orexină este importantă pentru o varietate de funcţii ale sistemului nervos central, cum ar fi menţinerea stării de veghe, homeostazia energetică, procesarea recompensei şi motivaţia (Saper şi colab., TRENDS in Neuroscience 2001; Yamanaka şi colab., Neuron 2003; Sakurai, Nature Reviews Neuroscience 2014).
[0007] Narcolepsia este o boală neurologică care duce la somnolenţă excesivă în timpul zilei, accese bruşte de paralizie musculară (cataplexie) şi perturbarea tiparelor de somn (Mahoney şi colab., Nature Reviews Neuroscience, 2019). Se ştie că narcolepsia este cauzată de degenerarea neuronilor orexinici. Simptomele narcoleptice pot fi modelate la şoareci transgenici modificaţi genetic pentru a degenera neuronii orexinici, iar simptomele acestora pot fi inversate prin administrarea intraventriculară de peptide orexinice (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 101, 4649-4654, 2004). Studiile efectuate pe şoareci cu receptor knockout al orexinei-2 au sugerat că acesta joacă un rol preferenţial în menţinerea stării de veghe (Cell, Vol. 98, 437-451, 1999, Neuron, Vol. 38, 715-730, 2003). Ca atare, agoniştii receptorilor de orexină-2 pot fi agenţi terapeutici pentru narcolepsie sau alte tulburări care prezintă somnolenţă excesivă în timpul zilei, cum ar fi boala Parkinson (CNS Drugs, Vol. 27, 83-90, 2013; Brain, Vol. 130, 2007, 1586-1595).
[0008] Se presupune că un compus cu activitate agonistă la nivelul receptorului de orexină-2 este util ca un nou agent terapeutic pentru narcolepsie, hipersomnie idiopatică, hipersomnie, sindrom de apnee în somn, tulburări de conştienţă, cum ar fi coma şi altele asemenea, sindrom de narcolepsie, sindrom de hipersomnolenţă caracterizat prin hipersomnie (de exemplu, în boala Parkinson, sindromul Guillain-Barre sau sindromul Kleine Levin), boala Alzheimer, obezitate, sindrom de rezistenţă la insulină, insuficienţă cardiacă, boli legate de pierderea osoasă sau sepsis şi altele asemenea. (Metabolism celular, vol. 9, 64-76, 2009; Neuroscience, vol. 121, 855-863, 2003; Respiraţie, vol. 71, 575-579, 2004; Peptide, vol. 23, 1683-1688, 2002; WO 2015/073707; Journal of the American College of Cardiology, vol. 66, 2015, paginile 2522-2533; WO 2015/048091; WO 2015/147240).
[0009] Au fost raportaţi anumiţi compuşi cu activitate agonistă a receptorului de orexină-2 (brevetul SUA nr. 8.258.163; WO 2015/088000; WO 2014/198880; Journal of Medicinal Chemistry, vol. 58, paginile 7931-7937; US 20190040010; US 20190031611; US ​​20170226137). WO 2017/135306 se referă la un compus piperidinic substituit cu activitate agonistă a receptorului de orexină de tip 2, util ca agent profilactic sau terapeutic pentru narcolepsie. WO 2019/027058 se referă la un compus heterociclic cu activitate agonistă a receptorului de orexină de tip 2, util ca agent pentru profilaxia sau tratamentul narcolepsiei.
[0010] Cu toate acestea, se consideră că aceşti compuşi nu sunt saT isfăcători, de exemplu, în ceea ce priveşte activitatea, farmacocinetica, permeabilitatea în creier/sistemul nervos central sau siguranţa, fiind de dorit dezvoltarea unui compus îmbunătăţit cu activitate agonistă a receptorului de orexină-2.
[0011] REZUMATUL INVENŢIEI
[0012] Prezenta invenţie îşi propune să furnizeze compuşi macrociclici substituiţi având activitate agonistă a receptorului de orexină-2.
[0013] Prin urmare, într-un aspect iniţial, prezenta invenţie oferă un compus reprezentat prin Formula (I-A) sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia:
[0014]
[0015] în care:
[0016] inelul A este selectat din grupul format din fenil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil şi triazinil;
[0017] n este 1, 2 sau 3;
[0018] T este CR1R2 sau O;
[0019] W este CR4R5 sau O;
[0020] U este CR6R7;
[0021] X este CR8R9;
[0022] V este CR3 sau N;
[0023] Y este NR10, O sau absent;
[0024] Z este (CR12R13)m;
[0025] R este halogen sau deuteriu; şi
[0026] p este 0, 1, 2, 3 sau 4;
[0027] şi în plus în care:
[0028] m este 1, 2, 3 sau 4;
[0029] R1, R2, R4 şi R5 sunt fiecare, independent, selectaţi din grupul format din H, halogen şi deuteriu;
[0030] sau, alternativ, R2 şi R5 împreună cu atomii de carbon de care sunt ataşaţi, formează o legătură simplă;
[0031] R3 este selectat din grupul format din H, deuteriu, halogen, hidroxil şi ciano;
[0032] sau, alternativ, R3 şi R1, împreună cu atomii de carbon de care sunt ataşaţi, formează un cicloalchil C3-C5;
[0033] sau, alternativ, R3 şi R4, împreună cu atomii de carbon de care sunt ataşaţi, formează un cicloalchil C3-C5;
[0034] R6, R7, R8, R9 şi R11 sunt fiecare, independent, selectaţi din grupul format din H, halogen şi deuteriu;
[0035] R10 este selectat din grupul format din H, alchil C1-C3 nesubstituit şi alchil C1-C3 substituit cu unul sau mai mulţi atomi de halogen; şi
[0036] fiecare R12 şi R13 este, independent, selectat din grupul format din H, halogen, deuteriu, alchil C1-C3 nesubstituit şi alchil C1-C3 substituit cu unul sau mai mulţi atomi de halogen.
[0037] Într-o variantă de realizare, sunt furnizaţi aici compuşi cu Formula (I-A) având structura Formulei (I) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora:
[0038]
[0039] în care:
[0040] inelul A este selectat din grupul format din fenil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil şi triazinil;
[0041] n este 1, 2 sau 3;
[0042] T este CR1R2 sau O;
[0043] W este CR4R5 sau O;
[0044] U este CR6R7;
[0045] X este CR8R9;
[0046] V este CR3 sau N;
[0047] Y este NR10, O sau absent;
[0048] Z este (CR12R13)m;
[0049] R este halogen sau deuteriu; şi
[0050] P este 0, 1, 2, 3 sau 4;
[0051] şi în plus în care:
[0052] m este 1, 2, 3 sau 4;
[0053] R1, R2, R4 şi R5 sunt fiecare, independent, selectaţi din grupul format din H, halogen şi deuteriu;
[0054] sau, alternativ, R2 şi R5 împreună cu atomii de carbon de care sunt ataşaţi, formează o legătură simplă;
[0055] R3 este selectat din grupul format din H, deuteriu, halogen, hidroxil şi ciano;
[0056] sau, alternativ, R3 şi R1, împreună cu atomii de carbon de care sunt ataşaţi, formează un cicloalchil C3-C5;
[0057] sau, alternativ, R3 şi R4, împreună cu atomii de carbon de care sunt ataşaţi, formează un cicloalchil C3-C5;
[0058] R6, R7, R8, R9 şi R11 sunt fiecare, independent, selectaţi din grupul format din H, halogen şi deuteriu;
[0059] R10 este selectat din grupul format din H, alchil C1-C3 nesubstituit şi alchil C1-C3 substituit cu unul sau mai mulţi atomi de halogen; şi
[0060] fiecare R12 şi R13 este, independent, selectat din grupul format din H, halogen, deuteriu, alchil C1-C3 nesubstituit şi alchil C1-C3 substituit cu unul sau mai mulţi atomi de halogen.
[0061] De asemenea, în prezenta invenţie se furnizează o compoziţie farmaceutică care cuprinde un compus cu Formula (I-A) sau Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi un purtător acceptabil farmaceutic.
[0062] Într-un alt aspect, se furnizează aici un compus cu Formula (I-A) sau Formula (I), sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia, pentru utilizare într-o metodă de tratare a narcolepsiei la un subiect care necesită aceasta.
[0063] Într-un alt aspect, se furnizează aici un compus cu Formula (I-A) sau Formula (I) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare într-o metodă de tratare a cataplexiei la un subiect care are nevoie de aceasta.
[0064] DESCRIERE DETALIATĂ A INVENŢIEI
[0065] Se furnizează aici compuşi, de exemplu, compuşii cu Formula (I-A) sau Formula (I) sau săruri farmaceutic acceptabile ale acestora, care sunt utili în tratamentul narcolepsiei sau cataplexiei la un subiect.
[0066] Într-un aspect nelimitativ, aceşti compuşi pot modula receptorul de orexină-2. Într-o realizare particulară, compuşii prezentaţi aici sunt consideraţi agonişti ai orexinei-2. Ca atare, într-un aspect, compuşii prezentaţi aici sunt utili în tratamentul narcolepsiei la un subiect, acţionând ca agonist al receptorului de orexină-2.
[0067] Definiţii
[0068] Mai jos sunt enumerate definiţiile diferiţilor termeni utilizaţi pentru a descrie această invenţie. Aceste definiţii se aplică termenilor aşa cum sunt utilizaţi în această specificaţie şi revendicări, cu excepţia cazului în care sunt limitaţi altfel în cazuri specifice, fie individual, fie ca parte a unui grup mai mare.
[0069] Dacă nu sunt definiţi altfel, toţi termenii tehnici şi ştiinţifici utilizaţi aici au, în general, acelaşi înţeles ca cel înţeles în mod obişnuit de către o persoană de specialitate în domeniul căruia îi aparţine această invenţie. În general, nomenclatura utilizată aici şi procedurile de laborator în cultura celulară, genetica moleculară, chimia organică şi chimia peptidelor sunt cele bine cunoscute şi utilizate în mod obişnuit în domeniu.
[0070] Aşa cum se utilizează aici, utilizarea termenului „inclusiv”, precum şi a altor forme, cum ar fi „includ”, „include” şi „inclus”, nu este limitativă.
[0071] Aşa cum este utilizat aici, termenul „circa” va fi înţeles de persoanele de specialitate în domeniu şi va varia într-o oarecare măsură în funcţie de contextul în care este utilizat. Aşa cum este utilizat aici atunci când se face referire la o valoare măsurabilă, cum ar fi o cantitate, o durată temporală şi altele asemenea, termenul „circa” este menit să cuprindă variaţii de ±20% sau ±10%, inclusiv ±5%, ±1% şi ±0,1% faţă de valoarea specificată, întrucât astfel de variaţii sunt adecvate pentru a efectua metodele descrise.
[0072] Aşa cum este utilizat aici, termenul „EC50” se referă la concentraţia unui compus necesară pentru a obţine un efect care este de 50% din efectul maxim observat al unui compus.
[0073] Termenul „agonist”, aşa cum este utilizat aici, se referă la un compus care, atunci când este contactat cu o ţintă de interes (de exemplu, receptorul de orexină-2), provoacă o creştere a magnitudinii unei anumite activităţi sau funcţii a ţintei în comparaţie cu magnitudinea activităţii sau funcţiei observate în absenţa agonistului.
[0074] Termenul „tratează”, „tratat”, „a trata” sau „tratament” include diminuarea sau ameliorarea a cel puţin unui simptom asociat sau cauzat de starea, tulburarea sau boala tratată. În anumite variante de realizare, tratamentul cuprinde aducerea în contact cu receptorul de orexină-2 a unei cantităţi eficiente dintr-un compus al invenţiei pentru afecţiuni legate de narcolepsie sau cataplexie.
[0075] Aşa cum se utilizează aici, termenul „a preveni” sau „prevenţie” înseamnă că nu există nicio dezvoltare a unei tulburări sau boli dacă nu a apărut niciuna sau că nu există nicio dezvoltare ulterioară a unei tulburări sau boli dacă a existat deja o dezvoltare a tulburării sau bolii. De asemenea, este luată în considerare capacitatea unei persoane de a preveni unele sau toate simptomele asociate cu tulburarea sau boala.
[0076] Aşa cum se utilizează aici, termenii „pacient”, „individ” sau „subiect” se referă la o fiinţă umană sau la un mamifer non-uman. Mamiferele non-umane includ, de exemplu, animale domestice şi animale de companie, cum ar fi mamiferele ovine, bovine, porcine, canine, feline şi murine. De preferinţă, pacientul, subiectul sau individul este o fiinţă umană.
[0077] Aşa cum se utilizează aici, termenii „cantitate eficientă”, „cantitate eficientă farmaceutic” şi „cantitate eficientă terapeutic” se referă la o cantitate netoxică, dar suficientă, dintr-un agent pentru a oferi rezultatul biologic dorit. Acest rezultat poate fi reducerea sau ameliorarea semnelor, simptomelor sau cauzelor unei boli sau a oricărei alte modificări dorite a unui sistem biologic. O cantitate terapeutică adecvată în orice caz individual poate fi determinată de către o persoană de specialitate în domeniu, utilizând experimente de rutină.
[0078] Aşa cum se utilizează aici, termenul „acceptabil farmaceutic” se referă la un material, cum ar fi un purtător sau un diluant, care nu abrogă activitatea biologică sau proprietăţile compusului şi este relativ netoxic, adică materialul poate fi administrat unei persoane fără a provoca efecte biologice nedorite sau a interacţiona într-un mod dăunător cu oricare dintre componentele compoziţiei în care este conţinut.
[0079] Aşa cum se utilizează aici, termenul „sare acceptabilă farmaceutic” se referă la derivaţii compuşilor descrişi, în care compusul de bază este modificat prin transformarea unei grupări acide sau bazice existente în forma sa de sare. Exemple de săruri acceptabile farmaceutic includ, însă nu se limitează la, săruri minerale sau organice ale resturilor bazice, cum ar fi aminele; săruri alcaline sau organice ale resturilor acide, cum ar fi acizii carboxilici; şi altele asemenea. Sărurile acceptabile farmaceutic ale prezentei invenţii includ sărurile convenţionale netoxice ale compusului de bază formate, de exemplu, din acizi anorganici sau organici netoxici. Sărurile acceptabile farmaceutic ale prezentei invenţii pot fi sintetizate din compusul de bază care conţine o grupare bazică sau acidă prin procedee chimice convenţionale. În general, astfel de săruri pot fi preparate prin reacţia formelor libere de acid sau bază ale acestor compuşi cu o cantitate stoechiometrică de bază sau acid adecvat în apă sau într-un solvent organic sau într-un ameste C al celor două; în general, sunt preferate medii neapoase, cum ar fi eter, acetat de etil, etanol, izopropanol sau acetonitril. Expresia „sare acceptabilă farmaceutic” nu se limitează la o sare mono sau 1:1. De exemplu, „sare acceptabilă farmaceutic” include şi săruri duble, cum ar fi o sare bis-clorhidrat. Liste de săruri adecvate se găsesc în Remington's Pharmaceutical Sciences, ediţia a 17-a, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, pag. 1418 şi Journal of Pharmaceutical Science, 66,2 (1977), fiecare dintre acestea fiind încorporat aici prin referinţă în întregime.
[0080] Aşa cum este utilizat aici, termenul „compoziţie” sau „compoziţie farmaceutică” se referă la un ameste C de cel puţin un compus util în cadrul invenţiei cu un purtător acceptabil farmaceutic. Compoziţia farmaceutică facilitează administrarea compusului la un pacient sau subiect. Există în domeniu mai multe tehnici de administrare a unui compus, inclusiv, însă fără a se limita la, administrare intravenoasă, orală, prin aerosoli, parenterală, oftalmică, pulmonară şi topică.
[0081] Aşa cum este utilizat aici, termenul „purtător acceptabil farmaceutic” înseamnă un material, o compoziţie sau un purtător acceptabil farmaceutic, cum ar fi un agent de umplutură lichid sau solid, un stabilizator, un agent de dispersare, un agent de suspendare, un diluant, un excipient, un agent de îngroşare, un solvent sau un material de încapsulare, implicat în purtarea sau transportarea unui compus util în cadrul invenţiei în interiorul sau către pacient, astfel încât acesta să îşi poată îndeplini funcţia prevăzută. De obicei, astfel de constructe sunt transportate de la un organ sau o parte a corpului la un alt organ sau o parte a corpului. Fiecare purtător trebuie să fie „acceptabil” în sensul de a fi compatibil cu celelalte ingrediente ale formulării, inclusiv compusul util din cadrul invenţiei, şi să nu fie dăunător pacientului. Câteva exemple de materiale care pot servi ca purtători acceptabili farmaceutic includ: zaharuri, cum ar fi lactoza, glucoza şi zaharoza; amidonuri, cum ar fi amidonul de porumb şi amidonul de cartofi; celuloză şi derivaţii acesteia, cum ar fi carboximetilceluloza sodică, etilceluloza şi acetatul de celuloză; gumă tragacantă pudră; malţ; gelatină; talc; excipienţi, cum ar fi untul de cacao şi cerurile pentru supozitoare; uleiuri, cum ar fi uleiul de arahide, uleiul de seminţe de bumbac, uleiul de şofrănaş, uleiul de susan, uleiul de măsline, uleiul de porumb şi uleiul de soia; glicoli, cum ar fi propilenglicolul; polioli, cum ar fi glicerina, sorbitolul, manitolul şi polietilenglicolul; esteri, cum ar fi oleatul de etil şi lauratul de etil; agar; agenţi tampon, cum ar fi hidroxidul de magneziu şi hidroxidul de aluminiu; agenţi tensioactivi; acid alginic; apă apirogenă; soluţie salină izotonică; soluţie Ringer; alcool etilic; soluţii tampon fosfat; şi alte substanţe compatibile netoxice utilizate în formulările farmaceutice.
[0082] Aşa cum este utilizat aici, „purtător acceptabil farmaceutic” include, de asemenea, orice acoperiri, agenţi antibacterieni şi antifungici, agenţi de întârziere a absorbţiei şi alţii asemenea, care sunt compatibili cu activitatea compusului util în cadrul invenţiei şi sunt acceptabili din punct de vedere fiziologic pentru pacient. De asemenea, în compoziţii se pot încorpora compuşi activi suplimentari. „Purtătorul acceptabil farmaceutic” poate include, de asemenea, o sare acceptabilă farmaceutic a compusului util din cadrul invenţiei. Alte ingrediente suplimentare care pot fi incluse în compoziţiile farmaceutice utilizate în practica invenţiei sunt cunoscute în domeniu şi descrise, de exemplu, în Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA), care este încorporată aici prin referinţă.
[0083] Aşa cum este utilizat aici, termenul „alchil”, singur sau ca parte a unui alt substituent, înseamnă, dacă nu se specifică altfel, o hidrocarbură cu catenă liniară sau ramificată având numărul de atomi de carbon indicat (adică, alchil C1-6 înseamnă un alchil având de la unu la şase atomi de carbon) şi include catenă liniară şi ramificată. Exemplele includ metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, tert-butil, pentil, neopentil şi hexil. Alte exemple de alchil C1-C6 includ etil, metil, izopropil, izobutil, n-pentil şi n-hexil.
[0084] Aşa cum este utilizat aici, termenul „halo” sau „halogen”, singur sau ca parte a unui alt substituent, înseamnă, dacă nu se specifică altfel, un atom de fluor, clor, brom sau iod, de preferinţă, fluor, clor sau brom, mai preferabil, fluor sau clor.
[0085] Aşa cum este utilizat aici, termenul „substituit” înseamnă că un atom sau o grupare de atomi a înlocuit hidrogenul ca substituent ataşat la o altă grupare.
[0086] Compuşii invenţiei
[0087] În consecinţă, într-un aspect iniţial, prezenta invenţie furnizează un compus reprezentat prin Formula (I-A) sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia:
[0088]
[0089] în care:
[0090] inelul A este selectat din grupul format din fenil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil şi triazinil;
[0091] n este 1, 2 sau 3;
[0092] T este CR1R2 sau O;
[0093] W este CR4R5 sau O;
[0094] U este CR6R7;
[0095] X este CR8R9;
[0096] V este CR3 sau N;
[0097] Y este NR10, O sau absent;
[0098] Z este (CR12R13)m;
[0099] R este halogen sau deuteriu; şi
[0100] p este 0, 1, 2, 3 sau 4;
[0101] şi în plus în care:
[0102] m este 1, 2, 3 sau 4;
[0103] R1, R2, R4 şi R5 sunt fiecare, independent, selectaţi din grupul format din H, halogen şi deuteriu;
[0104] sau, alternativ, R2 şi R5 împreună cu atomii de carbon de care sunt ataşaţi, formează o legătură simplă;
[0105] R3 este selectat din grupul format din H, deuteriu, halogen, hidroxil şi ciano;
[0106] sau, alternativ, R3 şi R1, împreună cu atomii de carbon de care sunt ataşaţi, formează un cicloalchil C3-C5;
[0107] sau, alternativ, R3 şi R4, împreună cu atomii de carbon de care sunt ataşaţi, formează un cicloalchil C3-C5;
[0108] R6, R7, R8, R9 şi R11 sunt fiecare, independent, selectaţi din grupul format din H, halogen şi deuteriu; R10 este selectat din grupul format din H, alchil C1-C3 nesubstituit şi alchil C1-C3 substituit cu unul sau mai mulţi atomi de halogen; şi
[0109] fiecare R12 şi R13 este, independent, selectat din grupul format din H, halogen, deuteriu, alchil C1-C3 nesubstituit şi alchil C1-C3 substituit cu unul sau mai mulţi atomi de halogen.
[0110] Într-o variantă de realizare, se furnizează aici un compus cu Formula (I-A) având structura Formulei (I) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
[0111]
[0112] în care:
[0113] inelul A este selectat din grupul constând din fenil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil şi triazinil;
[0114] n este 1, 2 sau 3;
[0115] T este CR1R2 sau O;
[0116] W este CR4R5 sau O;
[0117] U este CR6R7;
[0118] X este CR8R9;
[0119] V este CR3 sau N;
[0120] Y este NR10, O sau absent;
[0121] Z este (CR12R13)m;
[0122] R este halogen sau deuteriu; şi
[0123] p este 0, 1, 2, 3 sau 4;
[0124] şi în plus în care:
[0125] m este 1, 2, 3 sau 4;
[0126] R1, R2, R4 şi R5 sunt fiecare, independent, selectaţi din grupul constând din H, halogen şi deuteriu;
[0127] sau, alternativ, R2 şi R5 împreună cu atomii de carbon de care sunt ataşaţi, formează o legătură simplă;
[0128] R3 este selectat din grupul format din H, deuteriu, halogen, hidroxil şi ciano;
[0129] sau, alternativ, R3 şi R1, împreună cu atomii de carbon de care sunt ataşaţi, formează un cicloalchil C3-C5;
[0130] sau, alternativ, R3 şi R4, împreună cu atomii de carbon de care sunt ataşaţi, formează un cicloalchil C3-C5;
[0131] R6, R7, R8, R9 şi R11 sunt fiecare, independent, selectaţi din grupul format din H, halogen şi deuteriu;
[0132] R10 este selectat din grupul format din H, alchil C1-C3 nesubstituit şi alchil C1-C3 substituit cu unul sau mai mulţi atomi de halogen; şi
[0133] fiecare R12 şi R13 este, independent, selectat din grupul constând din H, halogen, deuteriu, alchil C1-C3 nesubstituit şi alchil C1-C3 substituit cu unul sau mai mulţi atomi de halogen.
[0134] Într-o variantă de realizare a Formulei (I), n este 1. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), n este 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), n este 3.
[0135] Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridinil. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridazinil. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirimidinil. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirazinil. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este triazinil.
[0136] Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), Y este NR10. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), Y este O. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), Y este absent. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil şi Y este NR10. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil şi Y este O. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil şi Y este absent. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridinil şi Y este NR10. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridinil şi Y este absent. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridinil şi Y este absent. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirimidinilă şi Y este NR10. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirimidinilă şi Y este O. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirimidinil şi Y este absent. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirazinil şi Y este NR10. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirazinil şi Y este absent. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirazinil şi Y este absent. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este triazinil şi Y este NR10. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este triazinil şi Y este O. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este triazinil şi Y este absent.
[0137] Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), T este CR1R2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), T este O. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), W este CR4R5. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), W este O. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), T este CR1R2 şi W este CR4R5. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), T este O şi W este CR4R5. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), T este CR1R2 şi W este O.
[0138] Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), V este CR3. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), V este N.
[0139] Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), T este CR1R2 şi V este CR3. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), T este O şi V este CR3. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), T este CR1R2 şi V este N. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), T este O şi V este N.
[0140] Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), W este CR4R5 şi V este CR3. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), W este O şi V este CR3. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), W este CR4R5 şi V este N. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), W este O şi V este N.
[0141] Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), T este CR1R2, W este CR4R5 şi V este CR3. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), T este CR1R2, W este O şi V este CR3. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), T este CR1R2, W este CR4R5 şi V este N. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), T este CR1R2, W este O şi V este N. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), T este O, W este CR4R5 şi V este CR3.
[0142] Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), m este 1. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), m este 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), m este 3. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), m este 4. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), m este 1, 2 sau 3. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), m este 2, 3 sau 4. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), m este 1 sau 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), m este 3 sau 4.
[0143] Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), Y este O şi mis1. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), Y este O şi m este 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), Y este O şi m este 3. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), Y este O şi m este 4. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), Y este O şi m este 1, 2 sau 3. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), Y este O şi m este 2, 3 sau 4. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), Y este O şi m este 1 sau 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), Y este O şi m este 3 sau 4.
[0144] Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), Y este absent şi m este 1. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), Y este absent şi m este 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), Y este absent şi m este 3. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), Y este absent şi m este 4. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), Y este absent şi m este 1, 2 sau 3. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), Y este absent şi m este 2, 3 sau 4. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), Y este absent şi m este 1 sau 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), Y este absent şi m este 3 sau 4.
[0145] Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), Y este NR10 şi m este 1. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), Y este NR10 şi m este 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), Y este NR10 şi m este 3. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), Y este NR10 şi m este 4. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), Y este NR10 şi m este 1, 2 sau 3. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), Y este NR10 şi m este 2, 3 sau 4. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), Y este NR10 şi m este 1 sau 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), Y este NR10 şi m este 3 sau 4.
[0146] Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil şi n este 1. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil şi n este 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil şi n este 3. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridinil şi n este 1. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridinil şi n este 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridinil şi n este 3. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridazinil şi n este 1. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridazinil şi n este 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridazinil şi n este 3. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirimidinil şi n este 1. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirimidinil şi n este 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirimidinil şi n este 3. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirazinil şi n este 1. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirazinil şi n este 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirazinil şi n este 3. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este triazinil şi n este 1. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este triazinil şi n este 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este triazinil şi n este 3.
[0147] Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil, n este 1 şi Y este NR10. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil, n este 2 şi Y este NR10. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil, n este 3 şi Y este NR10. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil, n este 1 şi Y este O. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil, n este 2 şi Y este O. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil, n este 3 şi Y este O. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil, n este 1 şi Y este absent. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil, n este 2 şi Y este absent. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil, n este 3 şi Y este absent.
[0148] Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil, n este 1, Y este NR10 şi m este 1 sau 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil, n este 2, Y este NR10 şi m este 1 sau 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil, nis3, Y este NR10 şi m este 1 sau 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil, n este 1, Y este O şi m este 1 sau 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil, n este 2, Y este O şi m este 1 sau 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil, n este 3, Y este O şi m este 1 sau 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil, n este 1, Y este absent şi m este 1 sau 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil, n este 2, Y este absent, iar m este 1 sau 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil, n este 3, Y este absent, iar m este 1 sau 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil, n este 1, Y este NR10, iar m este 3 sau 4. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil, n este 2, Y este NR10, iar m este 3 sau 4. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil, n este 3, Y este NR10, iar m este 3 sau 4. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil, n este 1, Y este O, iar m este 3 sau 4. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil, n este 2, Y este O, iar m este 3 sau 4. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil, n este 3, Y este O, iar m este 3 sau 4. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil, n este 1, Y este absent şi m este 3 sau 4. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil, n este 2, Y este absent şi m este 3 sau 4. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil, n este 3, Y este absent şi m este 3 sau 4.
[0149] Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridinil, n este 1 şi Y este NR10. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridinil, n este 2 şi Y este NR10. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridinil, n este 3 şi Y este NR10. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridinil, n este 1 şi Y este O. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridinil, n este 2 şi Y este O. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridinil, n este 3 şi Y este O. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridinil, n este 1 şi Y este absent. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridinil, n este 2 şi Y este absent. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridinil, n este 3 şi Y este absent.
[0150] Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridinil, n este 1, Y este NR10 şi m este 1 sau 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridinil, n este 2, Y este NR10 şi m este 1 sau 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridinil, n este 3, Y este NR10 şi m este 1 sau 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridinil, n este 1, Y este O şi m este 1 sau 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridinil, n este 2, Y este O şi m este 1 sau 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridinil, n este 3, Y este O şi m este 1 sau 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridinil, n este 1, Y este absent şi m este 1 sau 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridinil, n este 2, Y este absent şi m este 1 sau 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridinil, n este 3, Y este absent şi m este 1 sau 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridinil, n este 1, Y este NR10 şi m este 3 sau 4. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridinil, n este 2, Y este NR10 şi m este 3 sau 4. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridinil, n este 3, Y este NR10 şi m este 3 sau 4. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridinil, n este 1, Y este 0 şi m este 3 sau 4. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridinil, n este 2, Y este O şi m este 3 sau 4. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridinil, n este 3, Y este O şi m este 3 sau 4. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridinil, n este 1, Y este absent şi m este 3 sau 4. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridinil, n este 2, Y este absent şi m este 3 sau 4. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridinil, n este 3, Y este absent şi m este 3 sau 4.
[0151] Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridazinil, n este 1 şi Y este NR10. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridazinil, n este 2 şi Y este NR10. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridazinil, n este 3 şi Y este NR10. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridazinil, n este 1 şi Y este O. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridazinil, n este 2 şi Y este O. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridazinil, n este 3 şi Y este O. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridazinil, n este 1 şi Y este absent. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridazinil, n este 2 şi Y este absent. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridazinil, n este 3 şi Y este absent.
[0152] Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridazinil, n este 1, Y este NR10 şi m este 1 sau 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridazinil, n este 2, Y este NR10 şi m este 1 sau 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridazinil, n este 3, Y este NR10 şi m este 1 sau 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridazinil, n este 1, Y este O şi m este 1 sau 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridazinil, n este 2, Y este O şi m este 1 sau 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridazinil, n este 3, Y este O şi m este 1 sau 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridazinil, n este 1, Y este absent şi m este 1 sau 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridazinil, n este 2, Y este absent şi m este 1 sau 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridazinil, n este 3, Y este absent şi m este 1 sau 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridazinil, n este 1, Y este NR10 şi m este 3. sau4. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridazinil, n este 2, Y este NR10 şi m este 3 sau 4. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridazinil, n este 3, Y este NR10 şi m este 3 sau 4. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridazinil, n este 1, Y este O şi m este 3 sau 4. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridazinil, n este 2, Y este O şi m este 3 sau 4. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridazinil, n este 3, Y este O şi m este 3 sau 4. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridazinil, n este 1, Y este absent şi m este 3 sau 4. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridazinil, n este 2, Y este absent şi m este 3 sau 4. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este piridazinil, n este 3, Y este absent şi m este 3 sau 4.
[0153] Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirimidinil, n este 1 şi Y este NR10. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirimidinil, n este 2 şi Y este NR10. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirimidinil, n este 3 şi Y este NR10. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirimidinil, n este 1 şi Y este O. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirimidinil, n este 2 şi Y este O. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirimidinil, n este 3 şi Y este O. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirimidinil, n este 1 şi Y este absent. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirimidinil, n este 2 şi Y este absent. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirimidinil, n este 3 şi Y este absent.
[0154] Într-o altă variantă de realizare de realizare a Formulei (I), inelul A este pirimidinil, n este 1, Y este NR10 şi m este 1 sau 2. Într-o altă variantă de realizare de realizare a Formulei (I), inelul A este pirimidinil, n este 2, Y este NR10 şi m este 1 sau 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirimidinil, n este 3, Y este NR10 şi m este 1 sau 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirimidinil, n este 1, Y este O şi m este 1 sau 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirimidinil, n este 2, Y este O şi m este 1 sau 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirimidinil, n este 3, Y este O şi m este 1 sau 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirimidinil, n este 1, Y este absent şi m este 1 sau 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirimidinil, n este 2, Y este absent şi m este 1 sau 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirimidinil, n este 3, Y este absent şi m este 1 sau 2. 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirimidinil, n este 1, Y este NR10 şi m este 3 sau 4. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirimidinil, n este 2, Y este NR10 şi m este 3 sau 4. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirimidinil, n este 3, Y este NR10 şi m este 3 sau 4. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirimidinil, n este 1, Y este O şi m este 3 sau 4. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirimidinil, n este 2, Y este O şi m este 3 sau 4. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirimidinil, n este 3, Y este O şi m este 3 sau 4. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirimidinil, n este 1, Y este absent şi m este 3 sau 4. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirimidinil, n este 2, Y este absent şi m este 3 sau 4. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirimidinil, n este 3, Y este absent şi m este 3 sau 4.
[0155] Într-o altă variantă de realizaree a Formulei (I), inelul A este pirazinil, n este 1 şi Y este NR10. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirazinil, n este 2 şi Y este NR10. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirazinil, n este 3 şi Y este NR10. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirazinil, n este 1 şi Y este O. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirazinil, n este 2 şi Y este O. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirazinil, n este 3 şi Y este O. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirazinil, n este 1 şi Y este absent. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirazinil, n este 2 şi Y este absent. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirazinil, n este 3 şi Y este absent.
[0156] Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirazinil, n este 1, Y este NR10 şi m este 1 sau 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirazinil, n este 2, Y este NR10 şi m este 1 sau 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirazinil, n este 3, Y este NR10 şi m este 1 sau 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirazinil, n este 1, Y este O şi m este 1 sau 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirazinil, n este 2, Y este O şi m este 1 sau 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirazinil, n este 3, Y este O şi m este 1 sau 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirazinil, n este 1, Y este absent şi m este 1 sau 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirazinil, n este 2, Y este absent şi m este 1 sau 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirazinil, n este 3, Y este absent şi m este 1 sau 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirazinil, n este 1, Y este NR10 şi m este 3 sau 4. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirazinil, n este 2, Y este NR10 şi m este 3 sau 4. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirazinil, n este 3, Y este NR10 şi m este 3 sau 4. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirazinil, n este 1, Y este O şi m este 3 sau 4. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirazinil, n este 2, Y este O şi m este 3 sau 4. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirazinil, n este 3, Y este O şi m este 3 sau 4. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirazinil, n este 1, Y este absent şi m este 3 sau 4. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirazinil, n este 2, Y este absent şi m este 3 sau 4. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este pirazinil, n este 3, Y este absent şi m este 3 sau 4.
[0157] Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este triazinil, n este 1 şi Y este NR10. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este triazinil, n este 2 şi Y este NR10. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este triazinil, n este 3 şi Y este NR10. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este triazinil, n este 1 şi Y este O. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este triazinil, n este 2 şi Y este O. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este triazinil, n este 3 şi Y este O. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este triazinil, n este 1 şi Y este absent. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este triazinil, n este 2 şi Y este absent. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este triazinil, n este 3 şi Y este absent.
[0158] Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este triazinil, n este 1, Y este NR10, iar m este 1 sau 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este triazinil, n este 2, Y este NR10, iar m este 1 sau 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este triazinil, n este 3, Y este NR10, iar m este 1 sau 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este triazinil, n este 1, Y este O, iar m este 1 sau 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este triazinil, n este 2, Y este O, iar m este 1 sau 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este triazinil, n este 3, Y este O, iar m este 1 sau 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este triazinil, n este 1, Y este absent şi m este 1 sau 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este triazinil, n este 2, Y este absent şi m este 1 sau 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este triazinil, n este 3, Y este absent şi m este 1 sau 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este triazinil, n este 1, Y este NR10 şi m este 3 sau 4. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este triazinil, n este 2, Y este NR10 şi m este 3 sau 4. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este triazinil, n este 3, Y este NR10 şi m este 3 sau 4. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este triazinil, n este 1, Y este 0 şi m este 3 sau 4. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este triazinil, n este 2, Y este O şi m este 3 sau 4. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este triazinil, n este 3, Y este O şi m este 3 sau 4. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este triazinil, n este 1, Y este absent şi m este 3 sau 4. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este triazinil, n este 2, Y este absent şi m este 3 sau 4. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este triazinil, n este 3, Y este absent şi m este 3 sau 4.
[0159] Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil, T este CR1R2, W este CR4R5 şi V este CR3. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil, p este 0, T este CR1R2, W este CR4R5 şi V este CR3. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil, T este CR1R2, W este CR4R5, V este CR3 şi n este 1. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil, T este CR1R2, W este CR4R5, V este CR3 şi n este 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil, T este CR1R2, W este CR4R5, V este CR3 şi n este 3. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil, p este 0, T este CR1R2, W este CR4R5, V este CR3 şi n este 1. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil, p este 0, T este CR1R2, W este CR4R5, V este CR3 şi n este 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil, p este 0, T este CR1R2, W este CR4R5, V este CR3 şi n este 3.
[0160] Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil, T este CR1R2, W este CR4R5, V este CR3 şi Y este O. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil, p este 0, T este CR1R2, W este CR4R5, V este CR3 şi Y este O. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil, T este CR1R2, W este CR4R5, V este CR3, Y este O şi n este 1. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil, T este CR1R2, W este CR4R5, V este CR3, Y este O şi n este 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil, T este CR1R2, W este CR4R5, V este CR3, Y este O şi n este 3. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil, p este 0, T este CR1R2, W este CR4R5, V este CR3, Y este O şi n este 1. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil, p este 0, T este CR1R2, W este CR4R5, V este CR3, Y este O şi n este 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil, p este 0, T este CR1R2, W este CR4R5, V este CR3, Y este O şi n este 3.
[0161] Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil, T este CR1R2, W este CR4R5, V este CR3, Y este O şi m este 1 sau 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil, p este 0, T este CR1R2, W este CR4R5, V este CR3, Y este O şi m este 1 sau 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil, T este CR1R2, W este CR4R5, V este CR3, Y este O, n este 1 şi m este 1 sau 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil, T este CR1R2, W este CR4R5, V este CR3, Y este O, n este 2 şi m este 1 sau 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil, T este CR1R2, W este CR4R5, V este CR3, Y este O, n este 3 şi m este 1 sau 2. 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil, p este 0, T este CR1R2, W este CR4R5, V este CR3, Y este O, n este 1 şi m este 1 sau 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil, p este 0, T este CR1R2, W este CR4R5, V este CR3, Y este O, n este 2 şi m este 1 sau 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil, p este 0, T este CR1R2, W este CR4R5, V este CR3, Y este O, n este 3 şi m este 1 sau 2. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil, T este CR1R2, W este CR4R5, V este CR3, Y este O şi m este 3 sau 4. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil, p este 0, T este CR1R2, W este CR4R5, V este CR3, Y este O, iar m este 3 sau 4. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil, T este CR1R2, W este CR4R5, V este CR3, Y este O, n este 1 şi m este 3 sau 4. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil, T este CR1R2, W este CR4R5, V este CR3, Y este O, n este 2 şi m este 3 sau 4. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil, T este CR1R2, W este CR4R5, V este CR3, Y este O, n este 3 şi m este 3 sau 4. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil, p este 0, T este CR1R2, W este CR4R5, V este CR3, Y este O, n este 1 şi m este 3 sau 4. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil, p este 0, T este CR1R2, W este CR4R5, V este CR3, Y este O, n este 2 şi m este 3 sau 4. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), inelul A este fenil, p este 0, T este CR1R2, W este CR4R5, V este CR3, Y este O, n este 3 şi m este 3 sau 4.
[0162] Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), p este 0 şi R1, R2, R4 şi R5 sunt fiecare H. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), p este 0; R1, R2, R4 şi R5 sunt fiecare H; şi R3 este H. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), p este 0; R1, R2, R4 şi R5 sunt fiecare H; R3 este H; şi R6, R7, R8, R9 şi R11 sunt fiecare H. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), p este 0; R1, R2, R4 şi R5 sunt fiecare H; R3 este H; R6, R7, R8, R9 şi R11 sunt fiecare H; şi R12 şi R13 sunt fiecare H.
[0163] Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), p este 1 şi R1, R2, R4 şi R5 sunt fiecare H. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), p este 1; R1, R2, R4 şi R5 sunt fiecare H; şi R3 este H. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), p este 1; R1, R2, R4 şi R5 sunt fiecare H; R3 este H; şi R6, R7, R8, R9 şi R11 sunt fiecare H. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), p este 1; R1, R2, R4 şi R5 sunt fiecare H; R3 este H; R6, R7, R8, R9 şi R11 sunt fiecare H; şi R12 şi R13 sunt fiecare H.
[0164] Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), p este 2 şi R1, R2, R4 şi R5 sunt fiecare H. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), p este 2; R1, R2, R4 şi R5 sunt fiecare H; şi R3 este H. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), p este 2; R1, R2, R4 şi R5 sunt fiecare H; R3 este H; şi R6, R7, R8, R9 şi R11 sunt fiecare H. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), p este 2; R1, R2, R4 şi R5 sunt fiecare H; R3 este H; R6, R7, R8, R9 şi R11 sunt fiecare H; şi R12 şi R13 sunt fiecare H.
[0165] Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), p este 1, 2, 3 sau 4 şi R este fluor. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), p este 1, 2, 3 sau 4 şi R este deuteriu. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), unul sau mai mulţi dintre R1, R2, R4 şi R5 sunt fluor. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), unul sau mai mulţi dintre R1, R2, R4 şi R5 sunt deuteriu. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), unul sau mai mulţi dintre R6, R7, R8, R9 şi R11 sunt fluor. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), unul sau mai mulţi dintre R6, R7, R8, R9 şi R11 sunt deuteriu. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), unul sau mai mulţi dintre fiecare R12 şi R13 sunt fluor. Într-o altă variantă de realizare a Formulei (I), unul sau mai mulţi dintre fiecare R12 şi R13 sunt deuteriu.
[0166] Fiecare dintre variantele de realizare descrise aici cu privire la compuşii cu Formula (I) se aplică şi compuşilor cu Formula (I-A).
[0167] Conform Formulei (I-A) sau Formulei (I) de aici, atunci când inelul A este piridinil, poziţia atomului de N din piridinil este specificată aşa cum se arată mai jos:
[0168]
[0169] În plus, conform Formulei (I-A) sau Formulei (I) de aici, când ciclul A este piridazinil, poziţiile atomilor de N din piridazinil sunt specificate după cum se arată mai jos:
[0170]
[0171] În plus, conform Formulei (I-A) sau Formulei (I) de aici, când ciclul A este pirimidinil, poziţiile atomilor de N din pirimidinil sunt specificate după cum se arată mai jos:
[0172]
[0173] În plus, conform Formulei (I-A) sau Formulei (I) de aici, când ciclul A este pirazinil, poziţiile atomilor de N din pirazinil sunt specificate după cum se arată mai jos:
[0174]
[0175] În plus, conform Formulei (I-A) sau Formulei (I) de aici, când ciclul A este triazinil, poziţiile atomilor de N triazinil sunt specificate după cum se arată mai jos:
[0176]
[0177] Toate celelalte variabile descrise în Formula (I-A) sau Formula (I) sunt aşa cum sunt definite mai sus.
[0178] Anumite variante de realizare ale compuşilor cu Formula (I-A) sau Formula (I) sau sărurile acestora acceptabile farmaceutic sunt prezentate mai jos în Tabelul 1. Compuşii cu Formula (I-A) sau Formula (I) sau sărurile acestora acceptabile farmaceutic şi compuşii din Tabelul 1 sau sărurile acestora acceptabile farmaceutic, colectiv sau individual, sunt uneori denumiţi aici „compuşi ai invenţiei” sau „compuşi furnizaţi aici”.
[0179] Tabelul 1
Structură
Nr. compus
1
2
3
4
7
8
9
10
11
12
14
15
16
17
18
19
20
21
22
27
28
31
33
34
36
37
38
40
42
43
45
46
47
49
50
51
52
53
54
55
56
57
64
66
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
78
79
80
[0181] Compuşii descrişi posedă unul sau mai mulţi stereocentri, iar fiecare stereocentru poate exista independent fie în configuraţia R, fie în configuraţia S. Într-o variantă de realizare, compuşii descrişi aici sunt prezenţi în forme optic active sau racemice. Trebuie înţeles că aceşti compuşi cuprind forme racemice, optic active, regioizomerice şi stereoizomerice sau combinaţii ale acestora care posedă proprietăţile terapeutice utile descrise aici.
[0182] Prepararea formelor optic active se realizează în orice mod adecvat, inclusiv, cu titlu de exemplu nelimitativ, prin scindarea formei racemice cu tehnici de recristalizare, sinteză din materii prime optic active, sinteză chirală sau separare cromatografică utilizând o fază staţionară chirală. Într-o variantă de realizare, se utilizează un amestec de doi sau mai mulţi izomeri drept compus descris aici. Într-o altă variantă de realizare, se utilizează un izomer pur drept compus descris aici. Într-o altă variantă de realizare, compuşii descrişi aici conţin unul sau mai mulţi centri chirali. Aceşti compuşi sunt preparaţi prin orice mijloace, inclusiv sinteza stereoselectivă, sinteza enantioselectivă sau separarea unui amestec de enantiomeri sau diastereomeri. Scindarea compuşilor şi a izomerilor acestora se realizează prin orice mijloace, inclusiv, cu titlu de exemplu nelimitativ, procedee chimice, procedee enzimatice, cristalizare fracţionată, distilare şi cromatografie.
[0183] Într-o variantă de realizare, compuşii descrişi pot exista ca tautomeri. Toţi tautomerii sunt incluşi în domeniul de aplicare al compuşilor prezentaţi aici.
[0184] Compuşii descrişi aici includ, de asemenea, compuşi marcaţi izotopic în care unul sau mai mulţi atomi sunt înlocuiţi cu un atom având acelaşi număr atomic, însă o masă atomică sau un număr de masă diferit de masa atomică sau numărul de masă găsit de obicei în natură. Exemple de izotopi potriviţi pentru includerea în compuşii descrişi aici includ, dar nu se limitează la, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 36Cl, 18F, 123I, 125I, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P şi 35S. Într-o variantă de realizare, compuşii marcaţi izotopic sunt utili în studiile de distribuţie a substanţelor T ale medicamentelor sau substraturilor. Într-o altă variantă de realizare, substituţia cu izotopi mai grei, cum ar fi deuteriul, oferă o stabilitate metabolică mai mare (de exemplu, un timp de înjumătăţire in vivo crescut sau cerinţe de dozare reduse). Într-o altă variantă de realizare, compuşii descrişi aici includ un izotop 2H (adică, deuteriu).
[0185] Într-o altă variantă de realizare, substituţia cu izotopi emiţători de pozitroni, cum ar fi 11C, 18F, 15O şi 13N, este utilă în studiile de topografie cu emisie de pozitroni (PET) pentru examinarea ocupării receptorilor substratului. Compuşii marcaţi izotopic sunt preparaţi prin orice metodă adecvată sau prin procedee care utilizează un reactiv marcat izotopic adecvat în locul reactivului nemarcat utilizat.
[0186] Compuşii specifici descrişi aici şi alţi compuşi cuprinşi de una sau mai multe dintre formulele descrise aici, având substituenţi diferiţi, sunt sintetizaţi utilizând tehnici şi materiale descrise aici şi aşa cum este descris, de exemplu, în Fieser şi Fieser's Reagents for Organic Synthesis, volumele 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, volumele 1-5 şi Suplimente (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, volumele 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), March, Advanced Organic Chemistry, Ediţia a 4-a (Wiley 1992); Carey şi Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Ediţia a 4-a, vol. A şi B (Plenum 2000, 2001) şi Green şi Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, ediţia a 3-a (Wiley 1999) (toate fiind încorporate prin referinţă pentru o astfel de dezvăluire). Metodele generale de preparare a compuşilor, aşa cum sunt descrise aici, sunt modificate prin utilizarea reactivilor şi condiţiilor adecvate, pentru introducerea diferitelor grupări găsite în Formulele aşa cum sunt furnizate aici.
[0187] Compuşii descrişi aici sunt sintetizaţi utilizând orice proceduri adecvate pornind de la compuşi disponibili din surse comerciale sau preparaţi utilizând procedurile descrise aici.
[0188] Metode de tratament
[0189] Compuşii invenţiei pot fi utilizaţi într-o metodă de tratare a unei boli sau afecţiuni la un subiect, respectiva metodă cuprinzând administrarea către subiect a unui compus al invenţiei sau a unei compoziţii farmaceutice care cuprinde un compus al invenţiei. Într-o variantă de realizare a metodelor descrise aici, subiectul este om. Într-un aspect, compuşii furnizaţi aici sunt utili în tratamentul unei boli sau afecţiuni, acţionând ca un agonist al receptorului de orexină-2.
[0190] Compuşii invenţiei pot fi utilizaţi pentru a trata o boală sau o afecţiune selectată din grupul constând din narcolepsie, cataplexie sau hipersomnie la un subiect care are nevoie de aceasta.
[0191] Într-o variantă de realizare, compuşii invenţiei pot fi utilizaţi pentru a trata narcolepsia la un subiect. Într-o variantă de realizare, compuşii invenţiei pot fi utilizaţi pentru a trata cataplexia la un subiect. Într-o variantă de realizare, compuşii invenţiei pot fi utilizaţi pentru a trata hipersomnia la un subiect.
[0192] Receptorii de orexină-2 sunt importanţi într-o gamă largă de funcţii biologice. Acest lucru sugerează că receptorii de orexină-2 joacă un rol în diverse procese patologice la oameni sau la alte specii. Compusul prezentei invenţii este util pentru tratarea, prevenirea sau ameliorarea riscului unuia sau mai multora dintre următoarele simptome sau boli ale diferitelor boli neurologice şi psihiatrice asociate cu modificări ale funcţiei somn/veghe. Adică, narcolepsie, narcolepsie cu cataplexie, hipersomnie idiopatică, hipersomnie, sindrom de apnee în somn, sindrom de narcolepsie, sindrom de hipersomnolenţă caracterizat prin hipersomnie (de exemplu, la subiecţii cu sindrom Kleine Levin, depresie majoră cu hipersomnie, demenţă cu corpi Lewy, boală Parkinson, paralizie supranucleară progresivă, sindrom Prader-Willi, sindrom Mobius, sindrom de hipoventilaţie, boală Niemann-Pick tip C, contuzie cerebrală, infarct cerebral, tumoră cerebrală, distrofie musculară, scleroză multiplă, atrofie sistemică multiplă, encefalomielită acută diseminată, sindrom Guillain-Barre, encefalită Rasmussen, encefalită Wernicke, encefalită limbică sau encefalopatie Hashimoto), comă, pierderea conştinţei, obezitate (de exemplu, mastocitoză malignă, obezitate exogenă, obezitate hiperinsulinară, obezitate hiperplasmică, adipozitate hipofizară, obezitate hipoplasmică, obezitate hipotiroidiană, obezitate hipotalamică, obezitate simptomatică, obezitate infantilă, obezitate a părţii superioare a corpului, obezitate alimentară, obezitate hipogonadală, mastocitoză sistemică, obezitate simplă sau obezitate centrală), sindrom de rezistenţă la insulină, boală Alzheimer, tulburări de conştienţă, cum ar fi coma şi altele asemenea, efecte secundare şi complicaţii datorate anesteziei, tulburări de somn, somnolenţă excesivă diurnă, probleme de somn, insomnie, somn intermitent, mioclonii nocturne, întrerupere a somnului REM, decalaj orar, sindrom de decalaj orar, tulburare de somn a lucrătorului alternant, tulburare de somn, teroare nocturnă, depresie, depresie majoră, boala somnambulismului, enurezis, tulburări de somn, sindrom Alzheimer de seară, tulburare de comportament de seară, boli asociate cu ritmul circadian, fibromialgie, afecţiune care decurge din scăderea calităţii somnului, supraalimentare, tulburare alimentară obsesiv-compulsivă, boli legate de obezitate, hipertensiune arterială, diabet, concentraţie plasmatică crescută de insulină şi rezistenţă la insulină, hiperlipidemie, hiperlipemie, cancer endometrial, cancer de sân, cancer de prostată, cancer colorectal, cancer, osteoartrită, apnee obstructivă în somn, colelitiază, calculi biliari, boală cardiacă, bătăi anormale ale inimii, aritmie, infarct miocardic, insuficienţă cardiacă congestivă, insuficienţă cardiacă, boală coronariană, tulburări cardiovasculare, boală polichisticovariană, craniofaringiom, sindromul Prader-Willi, sindromul Froelich, deficit de hormon de creştere, statură mică mutantă normală, sindrom Turner, copii care suferă de leucemie limfoblastică acută, sindrom X, anomalie a hormonilor reproductivi, fertilitate în scădere, infertilitate, declin al funcţiei gonadale masculine, disfuncţii sexuale şi reproductive, cum ar fi hirsutismul masculin feminin, defecte fetale asociate cu obezitatea femeilor însărcinate, tulburări de motilitate gastrointestinală, cum ar fi refluxul gastroesofagian asociat cu obezitatea, sindrom de hipoventilaţie cauzat de obezitate (sindrom Pickwick), boli respiratorii, cum ar fi dispneea, inflamaţii, cum ar fi inflamaţia sistemică a sistemului vascular, arterioscleroză, hipercolesterolemie, hiperuricemie, dureri lombare, boli ale vezicii biliare, gută, cancer de rinichi, risc de efecte secundare ale obezităţii, cum ar fi scăderea riscului de hipertrofie ventriculară stângă, migrene, dureri de cap, dureri neuropatice, boală Parkinson, psihoză, encefalită autoimună, oboseală asociată cancerului (cum ar fi somnolenţa excesivă în timpul zilei sau oboseala asociată cu cancerul şi/sau chimioterapia), greaţă şi vărsături asociate cancerului, degenerare corticobazală, boală Huntington, neuromielită optică, nocicepţie, paralizie supranucleară progresivă, schizofrenie, lupus eritematos sistemic, leziuni cerebrale traumatice, înroşirea feţei, transpiraţii nocturne, boli ale sistemului genital/urinar, boli legate de funcţia sexuală sau fertilitate, tulburare distimică, tulburare bipolară, tulburare bipolară I, tulburare bipolară II, tulburare ciclotimică, tulburare de stres acut, agorafobie, tulburare de anxietate generalizată, tulburare obsesivă, atac de panică, tulburare de panică, tulburare de stres posttraumatic (PTSD), tulburare de anxietate de separare, fobie socială, tulburare de anxietate, tulburări neurologice şi psihiatrice acute, cum ar fi intervenţia chirurgicală de bypass cardiac şi deficit cerebral post-transplant, accident vascular cerebral, accident vascular cerebral ischemic, ischemie cerebrală, traumatism al măduvei spinării, traumatism cranio-cerebral, hipoxie perinatală, stop cardiac, leziune nervoasă hipoglicemică, coree Huntington, scleroză laterală amiotrofică, leziuni oculare, retinopatie, afectare cognitivă, spasm muscular, tremor, epilepsie, tulburări asociate cu spasticitate musculară, delir, tulburare amnestică, declin cognitiv legat de vârstă, tulburare schizoafectivă, tulburare delirantă, dependenţă de droguri, diskinezie, sindrom de oboseală cronică, oboseală, sindrom Parkinson indus de medicamente, sindrom Jill-La Tourette, coree, mioclonus, tic, sindromul picioarelor neliniştite, distonie, diskinezie, hiperactivitate cu deficit de atenţie tulburare de depresie (ADHD), tulburare de comportament, incontinenţă urinară, simptome de sevraj, nevralgie de trigemen, pierderea auzului, tinitus, leziuni nervoase, retinopatie, degenerescenţă maculară, vărsături, edem cerebral, durere, durere osoasă, artralgie, durere de dinţi, cataplexie şi leziuni cerebrale traumatice (TBI).
[0193] În mod special, compusul prezentei invenţii este util ca medicament terapeutic sau profilactic pentru narcolepsie, hipersomnie idiopatică, hipersomnie, sindrom de apnee în somn, sindrom de narcolepsie, sindrom de hipersomnolenţă caracterizat prin hipersomnie (de exemplu, în boala Parkinson, sindrom Guillain-Barre sau sindrom Kleine Levin), boală Alzheimer, obezitate, sindrom de rezistenţă la insulină, insuficienţă cardiacă, boli legate de pierderea osoasă, sepsis, tulburări de conştienţă, cum ar fi coma şi altele asemenea, efecte secundare şi complicaţii datorate anesteziei şi altele asemenea, sau antagonist anestezic.
[0194] Într-o variantă de realizare, compusul prezentei invenţii are activitate agonistă a receptorului de orexină-2 şi este util ca agent profilactic sau terapeutic pentru narcolepsie.
[0195] Într-o altă variantă de realizare, compusul prezentei invenţii este util ca agent profilactic sau terapeutic pentru narcolepsia de tip 1. Într-o altă variantă de realizare, compusul prezentei invenţii este util ca agent profilactic sau terapeutic pentru narcolepsia de tip 2. Într-o altă variantă de realizare, compusul prezentei invenţii este util ca agent profilactic sau terapeutic pentru narcolepsie şi somnolenţă diurnă excesivă. Într-o altă variantă de realizare, compusul prezentei invenţii este util ca agent profilactic sau terapeutic pentru narcolepsie, cataplexie şi somnolenţă diurnă excesivă. Într-o altă variantă de realizare, compusul prezentei invenţii este util ca agent profilactic sau terapeutic pentru narcolepsie şi cataplexie. Într-o altă variantă de realizare, compusul prezentei invenţii este util ca agent profilactic sau terapeutic pentru somnolenţă diurnă excesivă. Într-o altă variantă de realizare, compusul prezentei invenţii este util ca agent profilactic sau terapeutic pentru hipersomnia idiopatică. Într-o altă variantă de realizare, compusul prezentei invenţii este util ca agent profilactic sau terapeutic pentru apnee obstructivă în somn.
[0196] Într-o altă variantă de realizare, compusul prezentei invenţii are activitate agonistă a receptorului de orexină-2 şi este util ca agent profilactic sau terapeutic pentru hipersomnie în boala Parkinson.
[0197] Într-o altă variantă de realizare, compusul prezentei invenţii are activitate agonistă a receptorului de orexină-2 şi este util ca agent profilactic sau terapeutic pentru hipersomnie. Într-o altă variantă de realizare, compusul prezentei invenţii are activitate agonistă a receptorului de orexină-2 şi este util ca agent profilactic sau terapeutic pentru somnolenţa excesivă diurnă asociată cu boala Parkinson.
[0198] Într-o altă variantă de realizare, compusul prezentei invenţii are activitate agonistă a receptorului de orexină-2 şi este util ca agent profilactic sau terapeutic pentru somnolenţa excesivă diurnă sau oboseala asociată cu cancerul şi/sau chimioterapia.
[0199] Într-o altă variantă de realizare, prezenta invenţie oferă un compus cu Formula (I-A) sau Formula (I) sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia pentru utilizare într-o metodă de tratare a narcolepsiei la un subiect care necesită aceasta.
[0200] Într-o altă variantă de realizare, prezenta invenţie oferă un compus cu Formula (I-A) sau Formula (I), sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia, pentru utilizare într-o metodă de tratare a narcolepsiei de tip 1 la un subiect care necesită aceasta.
[0201] Într-o altă variantă de realizare, prezenta invenţie oferă un compus cu Formula (I-A) sau Formula (I) sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia pentru utilizare într-o metodă de tratare a narcolepsiei de tip 2 la un subiect care necesită aceasta.
[0202] Într-o altă variantă de realizare, prezenta invenţie oferă un compus cu Formula (I-A) sau Formula (I) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia pentru utilizare într-o metodă de tratare a narcolepsiei şi a somnolenţei excesive diurne la un subiect care are nevoie de acestea.
[0203] Într-o altă variantă de realizare, prezenta invenţie oferă un compus cu Formula (I-A) sau Formula (I), sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia, pentru utilizare într-o metodă de tratare a narcolepsiei, cataplexiei şi somnolenţei excesive în timpul zilei la un subiect care are nevoie de acestea.
[0204] Într-o altă variantă de realizare, prezenta invenţie oferă un compus cu Formula (I-A) sau Formula (I) sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia pentru utilizare într-o metodă de tratare a narcolepsiei şi cataplexiei la un subiect care necesită acestea.
[0205] Într-o altă variantă de realizare, prezenta invenţie oferă un compus cu Formula (I-A) sau Formula (I) sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia pentru utilizare într-o metodă de tratare a somnolenţei excesive diurne la un subiect care are nevoie de aceasta.
[0206] Într-o altă variantă de realizare, prezenta invenţie furnizează un compus cu Formula (I-A) sau Formula (I) sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia pentru utilizare într-o metodă de tratare a hipersomniei idiopatice la un subiect care are nevoie de aceasta.
[0207] Într-o altă variantă de realizare, prezenta invenţie furnizează un compus cu Formula (I-A) sau Formula (I) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia pentru utilizare într-o metodă de tratare a somnolenţei excesive diurne şi a hipersomniei idiopatice la un subiect care are nevoie de aceasta.
[0208] Într-o altă variantă de realizare, prezenta invenţie oferă un compus cu Formula (I-A) sau Formula (I) sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia pentru utilizare într-o metodă de tratare a apneei obstructive în somn la un subiect care are nevoie de aceasta.
[0209] Într-o altă variantă de realizare, prezenta invenţie oferă un compus cu Formula (I-A) sau Formula (I) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia pentru utilizare într-o metodă de tratare a somnolenţei excesive în timpul zilei şi a apneei obstructive în somn la un subiect care are nevoie de acestea.
[0210] În oricare dintre metodele descrise aici, subiectului i se administrează un compus cu Formula (I)
[0211] Fiecare dintre variantele de realizare descrise aici cu privire la utilizarea compuşilor cu Formula (I) se aplică, de asemenea, compuşilor cu Formula (I-A).
[0212] În oricare dintre compoziţiile sau metodele descrise aici, compusul cu Formula (I-A) sau Formula (I) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este prezent şi/sau administrat într-o cantitate eficientă terapeutic.
[0213] Administrare / Dozaj / Formulări
[0214] Într-un alt aspect, se furnizează aici o compoziţie farmaceutică care cuprinde cel puţin un compus al invenţiei, împreună cu un purtător acceptabil farmaceutic.
[0215] Nivelurile de dozare reale ale ingredientelor active din compoziţiile farmaceutice ale acestei invenţii pot fi variate astfel încât să se obţină o cantitate de ingredient activ care să fie eficientă pentru a obţine răspunsul terapeutic dorit pentru un anumit pacient, o anumită compoziţie şi un anumit mod de administrare, fără a fi toxică pentru pacient.
[0216] În particular, nivelul dozajului selectat va depinde de o varietate de factori, inclusiv activitatea compusului specific utilizat, momentul administrării, rata de excreţie a compusului, durata tratamentului, alte medicamente, compuşi sau materiale utilizate în combinaţie cu compusul, vârsta, sexul, greutatea, starea, sănătatea generală şi istoricul medical anterior al pacientului tratat, precum şi factori similari bine cunoscuţi în domeniul medical.
[0217] Un medic, de exemplu, un clinician sau un medic veterinar, cu competenţe obişnuite în domeniu, poate determina şi prescrie cu uşurinţă cantitatea eficientă de compoziţie farmaceutică necesară. De exemplu, clinicianul sau medicul veterinar ar putea începe administrarea compoziţiei farmaceutice pentru a doza compusul descris la niveluri mai mici decât cele necesare pentru a obţine efectul terapeutic dorit şi ar putea creşte treptat doza până când se obţine efectul dorit.
[0218] În anumite variante de realizare, este deosebit de avantajos să se formuleze compusul sub formă de unitate de dozare pentru uşurinţa administrării şi uniformitatea dozajului. Forma unitară de dozare, aşa cum este utilizată aici, se referă la unităţi fizice discrete, potrivite ca doze unitare pentru pacienţii care urmează să fie trataţi; fiecare unitate conţinând o cantitate predeterminată din compusul descris, calculată pentru a produce efectul terapeutic dorit în asociere cu purtătorul farmaceutic necesar. Formele unitare de dozare ale invenţiei sunt dictate de şi depind direct de (a) caracteristicile unice ale compusului descris şi efectul terapeutic particular care trebuie obţinut şi (b) limitările inerente tehnicii de compunere/formulare a unui astfel de compus descris pentru tratamentul narcolepsiei sau cataplexiei la un pacient.
[0219] Într-o variantă de realizare, compuşii invenţiei sunt formulaţi utilizând unul sau mai mulţi excipienţi sau purtători acceptabili farmaceutic. Într-o variantă de realizare, compoziţiile farmaceutice ale invenţiei cuprind o cantitate eficientă terapeutic dintr-un compus descris şi un purtător acceptabil farmaceutic.
[0220] În unele variante de realizare, doza unui compus descris este de la aproximativ 1 mg la aproximativ 1.000 mg. În unele variante de realizare, o doză a unui compus descris utilizat în compoziţiile descrise aici este mai mică de aproximativ 1.000 mg, sau mai mică de aproximativ 800 mg, sau mai mică de aproximativ 600 mg, sau mai mică de aproximativ 500 mg, sau mai mică de aproximativ 300 mg, sau mai mică de aproximativ 200 mg, sau mai mică de aproximativ 100 mg, sau mai mică de aproximativ 50 mg, sau mai mică de aproximativ 20 mg, sau mai mică de aproximativ 10 mg. De exemplu, o doză este de aproximativ 10 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 120 mg, 140 mg, 160 mg, 180 mg, 200 mg, 220 mg, 240, 260 mg, 280 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg sau aproximativ 600 mg.
[0221] Căile de administrare ale oricăreia dintre compoziţiile invenţiei includ administrarea orală, nazală, rectală, intravaginală, parenterală, bucală, sublinguală sau topică. Compuşii pentru utilizare în invenţie pot fi formulaţi pentru administrare pe orice cale adecvată, cum ar fi administrarea orală sau parenterală, de exemplu, transdermică, transmucozală (de exemplu, sublinguală, linguală, (trans)bucală, (trans)uretrală, vaginală (de exemplu, trans- şi perivaginală), (intra)nazală şi (trans)rectală), intravezicală, intrapulmonară, intraduodenală, intragastrică, intratecală, subcutanată, intramusculară, intradermică, intraarterială, intravenoasă, intrabronchială, prin inhalare şi topică. Într-o formă de realizare, calea de administrare preferată este orală.
[0222] Compoziţiile şi formele de dozare adecvate includ, de exemplu, tablete, capsule, capsule filmate, pilule, capsule gelatinoase, pastile, dispersii, suspensii, soluţii, siropuri, granule, perle, plasturi transdermici, geluri, pulberi, pelete, magme, drajeuri, creme, paste, plasturi, loţiuni, discuri, supozitoare, spray-uri lichide pentru administrare nazală sau orală, formulări sub formă de pulbere uscată sau aerosoli pentru inhalare, compoziţii şi formulări pentru administrare intravezicală şi altele asemenea. Trebuie înţeles faptul că formulările şi compoziţiile care ar fi utile în prezenta invenţie nu se limitează la formulările şi compoziţiile particulare descrise aici.
[0223] Pentru administrare orală, sunt adecvate în mod special comprimatele, drajeurile, lichidele, picăturile, supozitoarele sau capsulele, capsulele filmate şi capsulele gelatinoase. Compoziţiile destinate utilizării orale pot fi preparate conform oricărei metode cunoscute în domeniu şi astfel de compoziţii pot conţine unul sau mai mulţi agenţi selectaţi din grupul constând din excipienţi farmaceutici inerţi, netoxici, care sunt potriviţi pentru fabricarea comprimatelor filmate. Astfel de excipienţi includ, de exemplu, un diluant inert, cum ar fi lactoză; agenţi de granulare şi dezintegrare, cum ar fi amidonul de porumb; lianţi, cum ar fi amidonul; şi agenţi lubrifianţi, cum ar fi stearatul de magneziu. Tabletele pot fi neacoperite sau pot fi acoperite prin tehnici cunoscute pentru un aspect elegant sau pentru a întârzia eliberarea ingredientelor active. Formulările pentru administrare orală pot fi, de asemenea, prezentate sub formă de capsule gelatinoase tari, în care ingredientul activ este amestecat cu un diluant inert.
[0224] Pentru administrare parenterală, compuşii descrişi pot fi formulaţi pentru injecţie sau perfuzie, de exemplu, injecţie sau perfuzie intravenoasă, intramusculară sau subcutanată, sau pentru administrare în bolus sau perfuzie continuă. Se pot utiliza suspensii, soluţii sau emulsii într-un vehicul uleios sau apos, conţinând opţional alţi agenţi de formulare, cum ar fi agenţi de suspendare, stabilizare sau dispersare.
[0225] Persoanele de specialitate în domeniu vor recunoaşte sau vor putea constata, utilizând doar experimente de rutină, numeroase echivalente ale procedurilor, variantelor de realizare, revendicărilor şi exemplelor specifice descrise aici. Astfel de echivalente sunt considerate a fi în domeniul de aplicare al acestei invenţii şi acoperite de revendicările anexate. De exemplu, trebuie înţeles că modificările condiţiilor de reacţie, inclusiv, însă fără a se limita la, timpii de reacţie, dimensiunea/volumul reacţiei şi reactivii experimentali, cum ar fi solvenţi, catalizatori, presiuni, condiţii atmosferice, de exemplu, atmosferă de azot şi agenţi reducători/oxidanţi, cu alternative recunoscute în domeniu şi utilizând doar experimente de rutină, se încadrează în domeniul de aplicare al prezentei cereri.
[0226] Trebuie înţeles că, oriunde sunt furnizate aici valori şi intervale, toate valorile şi intervalele cuprinse în aceste valori şi intervale sunt menite să fie incluse în domeniul de aplicare al prezentei invenţii. Mai mult, toate valorile care se încadrează în aceste intervale, precum şi limitele superioare sau inferioare ale unui interval de valori, sunt, de asemenea, avute în vedere de prezenta cerere.
[0227] Următoarele exemple ilustrează în continuare aspecte ale prezentei invenţii. Totuşi, acestea nu reprezintă în niciun fel o limitare a învăţăturilor sau a dezvăluirii prezentei invenţii, aşa cum este prezentată aici.
[0228] Exemple
[0229] Invenţia este ilustrată în continuare prin următoarele exemple, care nu ar trebui interpretate ca fiind limitative. Practica prezentei invenţii va utiliza, cu excepţia cazului în care se indică altfel, tehnici convenţionale de sinteză organică, biologie celulară, cultură celulară, biologie moleculară, biologie transgenică, microbiologie şi imunologie, care sunt în limitele competenţei în domeniu.
[0230] Procedee generale
[0231] Exemplul 1: Procedee de sinteză
[0232] Procedeele de sinteză pentru prepararea compuşilor invenţiei sunt uşor accesibile persoanei de specialitate în domeniu. Cu excepţia cazului în care se specifică altfel, materiile prime au fost obţinute în general din surse comerciale.
[0233] Următoarele abrevieri sunt utilizate în exemplele de sinteză de mai jos:
[0234] AcOH = acid acetic
[0235] DCM = diclorometan
[0236] MsCl = clorură de metansulfonil
[0237] SFC = cromatografie cu fluid supercritic
[0238] MeOH = metanol
[0239] DABCO = 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octan
[0240] THF = tetrahidrofuran
[0241] EtOH = etanol
[0242] PtO2 = dioxid de platină
[0243] HATU = 3-oxid hexafluorofosfat de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridiniu
[0244] DIPEA = N,N-diizopropiletilamină
[0245] ACN sau MeCN = acetonitril
[0246] NEt3 sau TEA = trietilamină
[0247] PE = eter de petrol
[0248] EtOAc = acetat de etil
[0249] DMF = dimetil formamidă
[0250] TFA = acid trifluoroacetic
[0251] EA = acetat de etil
[0252] LiOH•H2O = hidroxid de litiu monohidrat
[0253] NMO = N-metilmorfolin-N-oxid
[0254] min = minute
[0255] h = ore
[0256] NaH = hidrură de sodiu
[0257] Pd2(dba)3 = tris(dibenzilidenacetonă)dipaladiu(0)
[0258] MeI = iodură de metil
[0259] DMSO = dimetil sulfoxid
[0260] TMSOTf = trimetilsilil trifluorometansulfonat
[0261] i-PrOH = izopropanol
[0262] PPh3 = trifenilfosfină
[0263] DIAD = azodicarboxilat de diizopropil
[0264] Pd/C = paladiu pe cărbune
[0265] XantPhos = 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxantenă
[0266] Boc = terţ-butiloxicarbonil
[0267] Ms = metansulfonil
[0268] Bn = benzil
[0269] Cbz = carboxibenzil
[0270] TBS = terţ-butildimetilsilil
[0271] TfO = trifluorometansulfonat
[0272] KHMDS = soluţie de bis(trimetilsilil)amidă de potasiu
[0273] BH3Me2S = complex boran dimetil sulfură
[0274] TMSCl = clorotrimetilsilan
[0275] DMPU = 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinonă
[0276] LDA = diizopropilamidă de litiu
[0277] DBU = 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-enă
[0278] PMB = para-metoxibenzil
[0279] Et = etil
[0280] Me = metil
[0281] CMPI = iodură de 2-cloro-1-metilpiridiniu
[0282] IrCl(CO)(PPh3)2 = clorură de bis(trifenilfosfin)iridiu(I) carbonil
[0283]
[0284] Exemplul 1.1
[0285]
[0286] Într-un balon cu fund rotund cu 4 gâturi, de 5 litri, purjat şi menţinut într-o atmosferă inertă de azot, s-a plasat 4-[2-(benziloxi)fenil]ciclohexan-1-onă (210 g, 749 mmoli, 1,00 echivalenţi) în tetrahidrofuran (2,1 l). Aceasta a fost urmată de adăugarea de L-selectridă (1 mol/l în THF) (1123 ml, 5257 mmol, 1,50 echivalenţi) în picături sub agitare la 0 grade C. Soluţia rezultată s-a agitat timp de 4 ore la temperatura camerei. Reacţia a fost apoi stinsă prin adăugare de apă/gheaţă. Soluţia rezultată a fost extrasă cu acetat de etil, iar faza organică a fost spălată cu saramură. Amestecul a fost uscat peste sulfat de sodiu anhidru, filtrat şi concentrat sub vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel cu acetat de etil/eter de petrol (1:100-1:5) pentru a obţine 137 g (64%) de (1s,4s)-4-[2-(benziloxi)fenil] ciclohexan-1-ol sub formă solidă. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,45-7,26 (6H, m), 7,16 (1H, dd), 6,98-6,90 (2H, m), 5,09 (2H, s), 4,13 (1H, s), 3,12-3,02 (1H, m), 1,93-1,82 (4H, m), 1,73-1,41 (4H, m).
[0287]
[0288] Într-un balon cu fund rotund cu 4 gâturi, de 2 litri, purjat şi menţinut într-o atmosferă inertă de azot, s-a plasat NaH (60% în greutate, 26,9 g, 2,00 echivalenţi) în tetrahidrofuran (200 ml). Aceasta a fost urmată de adăugarea unei soluţii de (1s,4s)-4-[2-(benziloxi)fenil]ciclohexan-1-ol (95 g, 336 mmol, 1,00 echivalenţi) în THF (200 ml) în picătură cu agitare la 50-55 grade C. După agitare timp de 2 ore, la aceasta s-a adăugat o soluţie de 3-bromo-2-(bromometil)piridină (143,5 g, 571 mmol, 1,70 echivalenţi) în THF (550 ml) în picătură cu agitare la 50-55 grade C. Soluţia rezultată s-a agitat timp de 14 ore la 50-55 grade C. Amestecul de reacţie a fost răcit. Reacţia a fost apoi stinsă prin adăugare de apă. Soluţia rezultată a fost extrasă cu acetat de etil, iar straturile organice au fost combinate şi uscate peste sulfat de sodiu anhidru. Solidele au fost filtrate. Amestecul rezultat a fost concentrat sub vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel cu acetat de etil/eter de petrol (1:100-1:2) pentru a obţine 94 g (62%) de 3-bromo-2-([[(1s,4s)-4-[2-(benziloxi)fenil]ciclohexil]oxi]metil)piridină sub formă solidă. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,57 (1H, d), 7,90 (1H, dd), 7,48 - 7,26 (6H, m), 7,18 - 7,14 (2H, m), 6,98 - 6,91 (2H, m), 5,12 (2H, s), 4,77 (2H, s), 3,86 (1H, s), 3,17 - 3,10 (1H, m), 2,20 - 2,15 (2H, m), 1,98 - 1,88 (2H, m), 1,69 - 1,57 (4H, m).
[0289]
[0290] Într-un balon cu fund rotund cu 4 gâturi, de 2 litri, purjat şi menţinut într-o atmosferă inertă de azot, s-au plasat Xantphos (10,7 g, 18 mmol, 0,10 echivalenţi), Cs2CO3 (84 g, 258 mmol, 1,39 echivalenţi), 3-bromo-2-([[(1s,4s)-4-[2-(benziloxi)fenil]ciclo-hexil]oxi]metil)piridină (84 g, 185 mmol, 1,00 echivalenţi), Pd2(dba)3 (8,5 g, 9 mmol, 0,05 echivalenţi) şi carbamat de terţ-butil (26 g, 222 mmol, 1,20 echivalenţi) în dioxan (840 ml). Soluţia rezultată s-a agitat timp de 5 ore la 100 grade C. Solidele au fost filtrate. Filtratul a fost concentrat sub vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel cu acetat de etil/eter de petrol (1:100-1:4) pentru a obţine 74 g (82%) de N-[2-([[(1s,4s)-4-[2-(benziloxi)fenil]ciclohexil]
[0291] oxi]metil)piridin-3-il]carbamat de terţ-butil sub formă solidă.
[0292]
[0293] Într-un balon cu fund rotund, cu 3 gâturi, de 2 litri, s-au introdus N-[2-([[(1 s,4s)-4-[2-(benziloxi)fenil]ciclohexil]oxi]metil)piridin-3-il]carbamat de terţ-butil (74 g, 151 mmol, 1,00 echivalenţi) şi Pd/C (7,4 g, 10% greutate) în alcool etilic (740 ml), apoi s-a introdus hidrogen gazos. Soluţia rezultată s-a agitat timp de 14 ore la temperatura camerei. Solidele au fost filtrate. Filtratul a fost concentrat sub vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel cu acetat de etil/eter de petrol (1:100-1:2) pentru a obţine 51,36 g (85%) de N-[2-([[(1 s,4s)-4-(2-hidroxifenil)ciclohexil] oxi]metil)piridin-3-il]carbamat de terţ-butil sub formă solidă. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 399,1; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 8,65 (1H, s), 8,47 (1H, d), 8,19 (1H, q), 7,26-7,21 (1H, m), 7,09-7,03 (1H, m), 6,92-6,86 (1H, m), 6,75 (1H, q), 5,77 (1H, s), 4,84 (1H, s), 3,80 (1H, s), 2,94-2,93 (1H, m), 2,15-2,06 (2H, m), 1,88-1,47 (7H, m), 1,45 (9H, s), 1,26 (1H, d).
[0294]
[0295] Într-un balon cu fund rotund de 250 ml, purjat şi menţinut într-o atmosferă inertă de azot, s-au introdus N-[2-([[(1s,4s)-4-(2-hidroxifenil)ciclohexil]oxi]metil)piridin-3-il]carbamat de terţ-butil (8 g, 20,075 mmol, 1 echivalent), K2CO3 (13,97 g, 100,35 mmol, 5 echivalenţi), acetonă (120 ml) şi bromoacetat de etil (5,03 g, 30,119 mmol, 1,5 echivalenţi). Soluţia rezultată s-a agitat timp de 24 de ore la 50 grade C. Solidele au fost filtrate. Filtratul a fost concentrat sub vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel cu acetat de etil/eter de petrol (1:2) pentru a obţine 2-[2-[(1s,4s)-4-([3-[(terţ-butoxicarbonil)amino]piridin-2-il]metoxi)ciclohexil]fenoxi]acetat de etil (8,7 g, 89,43%) sub formă de ulei galben. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 485.
[0296]
[0297] La un amestec agitat de 2-[2-[(1s,4s)-4-([3-[(terţ-butoxicarbonil)amino]piridin-2-il]metoxi)ciclohexil] fenoxi]acetat de etil (7,89 g, 16,268 mmol, 1 echivalent) în MeOH (142 ml) şi AcOH (15,8 ml) s-a adăugat PtO2 (1,85 g, 8,142 mmol, 0,50 echivalent) la temperatura camerei sub atmosferă de hidrogen. Amestecul rezultat s-a agitat timp de 2 ore la temperatura camerei sub atmosferă de hidrogen. Amestecul rezultat s-a filtrat, iar turta de filtrare a fost concentrată sub presiune redusă. Reacţia a fost stinsă cu NaHCO3 saturat (apos) la 0 grade C. Amestecul rezultat a fost extras cu CH2Cl2 (3 x 500 ml). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (3 x 200 ml), uscate peste Na2SO4 anhidru. După filtrare, filtratul a fost concentrat sub presiune redusă pentru a obţine amestecul diastereoizomeric cis şi trans (7 g, 88,7%) sub formă de solid. Produsul brut a fost purificat prin Prep-TLC (DCM/MeOH = 20:1) pentru a obţine amestecul cis-racemic de 2-(2-((1S,4s)-4-((3-((terţ-butoxicarbonil)amino)piperidin-2-il)metoxi)ciclohexil)fenoxi)acetat de etil (4,1 g) şi amestec trans-racemic (1,7 g). LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 491.
[0298]
[0299] Într-un balon cu fund rotund de 500 ml, purjat şi menţinut în atmosferă de azot, s-a plasat un amestec cis-racemic de 2-(2-((1S,4s)-4-((3-((terţ-butoxicarbonil)amino)piperidin-
[0300] 2-il)metoxi)ciclohexil)fenoxi)acetat de etil (4,1 g, 8,356 mmol, 1 echivalent), MeOH (30 ml), THF (60 ml), H2O (30 ml) şi hidroxid de litiu (83 mg, 3,465 mmol, 5 echivalenţi). Reacţia s-a agitat timp de 2 ore la temperatura camerei. Reacţia a fost concentrată, iar reziduul a fost purificat prin clătire în fază inversă în următoarele condiţii, apoi liofilizat pentru a obţine acidul 2-(2-((1s,4s)-4-((3-((terţ-butoxicarbonil)amino)piperidin-2-il)metoxi)ciclohexil)
[0301] fenoxi)acetic (2,35 g, 60,8%) sub formă de solid. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 463.
[0302]
[0303] Într-un balon cu fund rotund de 2000 ml s-au adăugat acid 2-(2-((1s,4s)-4-((3-((terţ-butoxicarbonil)amino)piperidin-2-il)metoxi)ciclohexil)fenoxi)acetic (100 mg, 0,216 mmol, 1 echivalent), MeCN (36 ml), DMF (9 ml), HATU (124 mg, 0,326 mmol, 1,51 echivalenţi) şi DIPEA (56 mg, 0,436 mmol, 2,02 echivalenţi) în atmosferă de azot. Soluţia rezultată s-a agitat timp de 3 ore la temperatura camerei. LCMS a arătat o conversie completă. Amestecul rezultat a fost concentrat. Produsul brut ((21S,24S,52R,53S)-6-oxo-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-53-il)carbamatul de terţ-butil a fost utilizat direct pentru etapa următoare, fără purificare. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 445.
[0304]
[0305] Într-un balon cu fund rotund de 500 ml, purjat şi menţinut într-o atmosferă inertă de azot, s-a plasat un amestec brut de ((21S,24S,52R,53S)-6-oxo-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-
[0306] 1(1,2)-benzen-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-53-il)carbamat de terţ-butil (2 g, 4,499 mmol, 1 echivalent), DCM (120 ml), TFA (40 ml). Soluţia rezultată s-a agitat timp de 1 oră la 25 grade C. LCMS a arătat o conversie completă. Amestecul rezultat a fost concentrat sub vid. Produsul brut a fost purificat prin Prep-HPLC pentru a obţine 32,1 g (800 mg, 51,6%) de (21S,24S,52R,53S)-53-amino-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-ciclo-hexanaciclooctafan-6-onă sub formă de solid. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 345.
[0307]
[0308] La (21S, 24S, 52R, 53S)-53-amino-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-
[0309] ciclohexanaciclooctafan-6-onă 32,1 g (900 mg, 2,613 mmol, 1 echivalent) şi DIPEA (1,69 g, 13,064 mmol, 5 echivalenţi) în DCM (148 ml) s-a adăugat, prin picurare, MsCl3 (900 mg, 7,858 mmol, 3 echivalenţi) la temperatura camerei, sub atmosferă de azot. Soluţia rezultată s-a agitat timp de 2 ore la temperatura camerei. Reacţia a fost apoi stinsă prin adăugarea a 50 ml de apă. Soluţia rezultată a fost extrasă cu 3 x 200 ml de diclorometan, uscată peste sulfat de sodiu anhidru şi concentrată sub vid. Produsul brut a fost purificat prin Prep-HPLC pentru a obţine produsul brut racemic (800 mg, 72,46%) sub formă de solid. Produsul brut a fost purificat prin prep-SFC pentru a obţine N-((21S,24S,52R,53S)-6-oxo-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-53-il)metansulfonamidă (270,6 mg, 27,1%) sub formă solidă şi enantiomerul său, N-((21R,24R,52S,53R)-6-oxo-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-ciclo-
[0310] hexanaciclooctafan-53-il)metansulfonamidă (361,4 mg, 36,1%) sub formă solidă. LCMS (ESI): m/z calculat pentru C21H30N2O5S [M+H]+ = 423,19, găsit [M+H]+ = 423,15; 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,19 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 6,96-6,86 (m, 1H), 6,77 (dd, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 5,24 (dd, J = 9,8, 4,9 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,34 (dd, J = 14,1, 9,4 Hz, 2H), 3,84 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 14,9 Hz, 3H), 3,60 - 3,46 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,77-2,49 (m, 2H), 2,33-2,16 (m, 1H), 2,06 (d,J=12,8Hz, 2H), 2,00-1,82 (m, 2H), 1,68 (d, J=11,5Hz, 2H), 1,10-1,45 H).
[0311] Exemplul 1.2
[0312]
[0313] La o soluţie agitată de N-((21S,24S,52R,53S)-6-oxo-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-
[0314] 1(1,2)-benzen-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-53-il)metansulfonamidă (185 mg, 0,438 mmol, 1 echivalent) în THF (3,56 ml) s-a adăugat, prin picurare, la temperatura camerei, complex de boran-sulfură de metil (1,095 ml, 2,189 mmol, 5 echivalent). Soluţia rezultată s-a agitat timp de 90 de minute. După 90 de minute, s-a adăugat, prin picurare, MeOH (3,60 ml), iar amestecul a fost lăsat să se agite încă 30 de minute la temperatura camerei. După 30 de minute, solventul a fost îndepărtat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel cu acetat de etil/hexan (0:1-1:0) pentru a obţine 123 mg (69%) de N-((21S,24S,52R,53S)-3,8-diox-a-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-
[0315] 2(1,4)-ciclohexanacicloctafan-53-il)metansulfonamidă sub formă solidă. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 409; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,11 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8,1, 1,0 Hz 1H), 6,89 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 6,78 (dt, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,80 (td, J = 10,2, 2,3 Hz, 1H), 3,67 (s, 1H), 3,60-3,53 (m, 2H), 3,48-3,41 (m, 1H), 3,14-2,94 (m, 3H), 2,93 (m, 3H), 2,89-2,83 (m, 1H), 2,80-2,70 (m, 1H), 2,63 (qd, J = 12,7, 4,2 Hz, 1H) 2,48-2,37 (m, 1H), 2,00 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 1,81 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 1,68-1,20 (m, 8H), 1,10 (m, 1H).
[0316] Exemplul 1.3
[0317]
[0318] Într-un balon cu fund rotund de 100 ml, purjat şi menţinut într-o atmosferă inertă de azot, s-a plasat o soluţie de propiolat de etil (295,41 mg, 3,011 mmol, 1,20 echivalenţi) şi DABCO (28,15 mg, 0,251 mmol, 0,10 echivalenţi) în THF (11 ml) la 0 grade C. La aceasta s-a adăugat o soluţie de N-[2-([[(1s,4s)-4-(2-hidroxifenil)ciclohexil]oxi] metil)piridin-3-il]carbamat de terţ-butil (1,00 g, 2,509 mmol, 1,00 echivalenţi) în THF (1 ml) la 0 grade C. Soluţia rezultată s-a agitat timp de 5 ore la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost diluat cu 20 ml de apă. Soluţia rezultată a fost extrasă cu 3 x 15 ml de acetat de etil, spălată cu 1 x 20 ml de saramură, uscată cu Na2SO4 anhidru, apoi concentrată. Reziduul rezultat a fost aplicat pe o coloană de silicagel cu acetat de etil/eter de petrol (4:1). Acest lucru a dus la 1,1 g (80,25%) de (E)-3-(2-((1s,4s)-4-((3-((terţ-butoxicarbonil)amino)piridin-2-il)metoxi)ciclohexil)fenoxi)acrilat de etil sub formă de ulei galben deschis. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 497.
[0319]
[0320] Într-un balon cu fund rotund de 100 ml, sub atmosferă de H2, s-au introdus (E)-3-(2-((1s,4s)-4-((3-((terţ-butoxicarbonil)amino)piridin-2-il)metoxi)ciclohexil)fenoxi)acrilat de etil (1,05 g, 2,114 mmol, 1,00 echivalent), EtOH (9,00 ml, 195,358 mmol, 1,00 echivalent), AcOH (1,00 ml, 17,452 mmol, 1,00 echivalent) şi PtO2 (240,07 mg, 1,057 mmol, 0,50 echivalent). Soluţia rezultată s-a agitat timp de 4 ore la temperatura camerei. Amestecul de reacţie s-a filtrat, filtratul a fost colectat şi concentrat. Valoarea pH-ului reziduului rezultat a fost ajustată la 8 cu soluţie saturată de NaHCO3 (100%). Soluţia rezultată a fost extrasă cu 3 x 30 ml de diclorometan uscat peste Na2SO4, apoi concentrată. Reziduul a fost purificat prin Flash-Prep-HPLC. Rezultă 280 mg (18,10%) de 3-(2-((1S,4s)-4-(((2R,3,S)-3-((terţ-butoxicarbonil)amino)piperidin-2-il)metoxi)ciclohexil)fenoxi)propanoat de etil sub formă de ulei galben deschis. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 505.
[0321]
[0322] Într-un balon cu fund rotund de 10 ml, purjat şi menţinut într-o atmosferă inertă de azot, s-au introdus 3-(2-((1S,4s)-4-(((2R,3S)-3-((terţ-butoxicarbonil)amino)piperidin-2-il)
[0323] metoxi)ciclohexil)fenoxi)propanoat de etil (200,00 mg, 0,396 mmol, 1,00 echivalenţi), THF (1,00 ml), H2O (1,00 ml) şi hidroxid de litiu (47,46 mg, 1,982 mmol, 5,00 echivalenţi). Soluţia rezultată s-a agitat timp de 5 ore la temperatura camerei. Amestecul rezultat a fost concentrat. Reziduul obţinut a fost purificat prin Flash-Prep-HPLC pentru a obţine 80 mg (42,35%) de acid 3-(2-((1S,4s)-4-(((2R,3S)-3-((terţ-butoxicarbonil)amino)piperidin-2-il)
[0324] metoxi)ciclohexil)fenoxi)propanoic sub formă solidă. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 477.
[0325]
[0326] Într-un balon cu fund rotund de 40 ml, purjat şi menţinut într-o atmosferă inertă de azot, s-au plasat acid 3-(2-((1S,4s)-4-(((2R,3S)-3-((terţ-butoxicarbonil)amino)piperidin-2-il)
[0327] metoxi)ciclohexil)fenoxi)propanoic (25,00 mg, 0,052 mmol, 1,00 echivalenţi), HATU (29,92 mg, 0,079 mmol, 1,50 echivalenţi), DIPEA (13,56 mg, 0,105 mmol, 2,00 echivalenţi) şi ACN (7,00 ml). Soluţia rezultată s-a agitat timp de 18 ore la temperatura camerei. Solidele au fost filtrate. Amestecul rezultat a fost concentrat. Reziduul rezultat a fost purificat prin Flash-Prep-HPLC pentru a obţine 100 mg (80,31%) de ((21S,24S,52R,53S)-6-oxo-3,9-
[0328] dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-ciclohexanaciclononafan-53-il)carbamat de terţ-butil sub formă solidă. LCMS (ESI): mIz [M+H]+ = 459.
[0329]
[0330] Într-un balon cu fund rotund de 25 ml s-au introdus ((21S,24S,52R,53S)-6-oxo-3,9-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-ciclohexanaciclononafan-53-il)carbamat de terţ-butil (100,00 mg, 0,218 mmol, 1,00 echivalenţi), DCM (7,50 ml) şi CF3COOH (2,50 ml, 33,658 mmol, 154,35 echivalenţi). Soluţia rezultată s-a agitat timp de 5 ore la temperatura camerei. Amestecul rezultat a fost concentrat. Produsul brut a fost purificat prin Flash-Prep-HPLC pentru a obţine 20 mg (25,59%) de racemat de (21S,24S,52R,53S)-53-amino-3,9-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-ciclohexanaciclononafan-6-onă sub formă solidă. LCMS (ESI): mIz [M+H]+ = 359.
[0331]
[0332] Într-un balon cu fund rotund de 10 ml s-au plasat (21S,24S,52R,53S)-53-amino-3,9-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-ciclohexanaciclononafan-6-onă (20,00 mg, 0,056 mmol, 1,00 echivalenţi), DCM (2,00 ml), NEt3 (11,29 mg, 0,112 mmol, 2,00 echivalenţi) şi MsCl3 (7,67 mg, 0,067 mmol, 1,20 echivalenţi) la 0 grade C. Soluţia rezultată s-a agitat timp de 4 ore la temperatura camerei. Amestecul rezultat a fost concentrat. Produsul brut a fost purificat prin Flash-Prep-HPLC pentru a obţine 5 mg (19,67%) de N-((21S,24S,52R,53S)-6-oxo-3,9-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-ciclohexan-
[0333] aciclononafan-53-il)metansulfonamidă. LCMS (ESI): mIz [M+H]+ = 437; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,40 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,02 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,87 - 6,70 (m, 2H), 4,57 - 4,11 (m, 3H), 3,96 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,71 (dd, J = 28,1, 9,6 Hz, 3H), 3,54 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,27 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 2,97 (d, J = 18,2 Hz, 2H), 2,70 - 2,54 (m, 1H), 2,45-2,17 (m, 3H), 1,92 - 1,64 (m, 4H), 1,58 - 0,94 (m, 6H).
[0334] Exemplul 1.4
[0335]
[0336] La o soluţie sub agitare de N-[2-([[(1s,4s)-4-(2-hidroxifenil)ciclohexil]oxi]metil)
[0337] piridin-3-il]carbamat de terţ-butil (2,00 g, 5,019 mmol, 1,00 echivalenţi) şi K2CO3 (3,47 g, 25,094 mmol, 5,00 echivalenţi) în acetonă (40,00 ml) s-a adăugat metil-4-bromobutanoat (1,82 g, 10,038 mmol, 2,00 echivalenţi) în porţii, la temperatura camerei. Amestecul rezultat s-a agitat peste noapte la 50 grade C sub atmosferă de azot. Amestecul rezultat a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel, eluat cu PE/EtOAc (5:1) pentru a obţine 4-[2-[(1s,4sl.)-4-([3-[(terţ-butoxicarbonil)amino]piridin-2-il]metoxi)ciclohexil]fenoxi]butanoat de metil (1,65 g, 65,93%) sub formă de ulei galben. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 499.
[0338]
[0339] La o soluţie de 4-[2-[(1s,4s)-4-([3-[(terţ-butoxicarbonil)amino]piridin-2-il]metoxi)
[0340] ciclohexil]fenoxi]butanoat de metil (1,65 g, 3,309 mmol, 1,00 echivalenţi) în AcOH/MeOH (20,00 ml/180,00 ml) sub agitare s-a adăugat PtO2 (375,72 mg, 1,655 mmol, 0,50 echivalenţi) în porţii, la temperatura camerei. Amestecul rezultat s-a agitat timp de 5 ore la temperatura camerei, în atmosferă de hidrogen. Amestecul rezultat s-a filtrat, iar turta de filtrare a fost spălată cu MeOH (3 x 100 ml). Filtratul a fost concentrat sub presiune redusă. Amestecul a fost neutralizat la pH 7 cu NaHCO3 saturat (aq.). Amestecul rezultat a fost extras cu CH2Cl2 (3 x 100 ml). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (1 x 100 ml), uscate peste Na2SO4 anhidru. După filtrare, filtratul a fost concentrat sub presiune redusă. Produsul brut a fost utilizat direct în etapa următoare, fără purificare ulterioară. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 505,3.
[0341]
[0342] La o soluţie agitată de 4-(2-((1S,4s)-4-((cis-3-((terţ-butoxicarbonil)amino)piperidin-2-il)metoxi)ciclohexil)fenoxi)butanoat de metil (1,65 g, 3,269 mmol, 1,00 echivalenţi) în THF/H2O (30,00 ml/30,00 ml) s-a adăugat hidroxid de litiu (391,52 mg, 16,347 mmol, 5,00 echivalenţi) în porţii, la temperatura camerei, sub atmosferă de azot. Amestecul rezultat s-a agitat timp de 4 ore la temperatura camerei, sub atmosferă de azot. Amestecul a fost neutralizat la pH 7 cu HCl (1N). Amestecul rezultat a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie flash inversă pentru a obţine acid 4-(2-((1S,4s)-4-((cis-3-((terţ-butoxi-carbonil)amino)piperidin-2-il)metoxi)ciclohexil)fenoxi)butanoic (800 mg, 49,87%) sub formă solidă. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 491,3.
[0343]
[0344] La o soluţie sub agitare de acid 4-(2-((1S,4s)-4-((cis-3-((terţ-butoxicarbonil)amino)
[0345] piperidin-2-il)metoxi)ciclohexil)fenoxi)butanoic (800,00 mg, 1,631 mmol, 1,00 echivalenţi) şi HATU (1239,94 mg, 3,261 mmol, 2,00 echivalenţi) în acetonitril/DMF (80,00 ml/10,00 ml) s-a adăugat DIPEA (632,20 mg, 4,892 mmol, 3,00 echivalenţi) în porţii, la temperatura camerei, sub atmosferă de azot. Amestecul rezultat s-a agitat timp de 2 ore la temperatura camerei, sub atmosferă de azot. Amestecul rezultat a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie flash inversă pentru a obţine racematul de terţ-butil ((21S,24S,52R,53S)-6-oxo-3,10-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-
[0346] benzen-2(1,4)-ciclohexanaciclodecafan-53-il)carbamat (600 mg, 77,86%) sub formă solidă. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 473,4.
[0347]
[0348] La o soluţie agitată de ((21S,24S,52R,53S)-6-oxo-3,10-dioxa-5(2,1)-piperidin-
[0349] 1(1,2)-benzen-2(1,4)-ciclohexanaciclodecafan-53-il)carbamat de terţ-butil (200,00 mg, 0,423 mmol, 1,00 echivalenţi) în DCM (6,00 ml) s-a adăugat TFA (2,00 ml) în porţii la temperatura camerei. Amestecul rezultat s-a agitat timp de 1 oră la temperatura camerei sub atmosferă de azot. Amestecul a fost neutralizat la pH 7 cu NaHCO3 saturat (apos). Amestecul rezultat a fost extras cu CH2Cl2 (3 x 50 ml). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (3 x 30 ml), uscate peste Na2SO4 anhidru. După filtrare, filtratul a fost concentrat sub presiune redusă. Produsul brut a fost utilizat direct în etapa următoare, fără purificare ulterioară. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 373,2.
[0350]
[0351] La o soluţie agitată de (21S,24S,52R,53S)-53-amino-3,10-dioxa-5(2,1)-piperidin-
[0352] 1(1,2)-benzen-2(1,4)-ciclohexanaciclodecafan-6-onă (150,00 mg, 0,403 mmol, 1,00 echivalenţi) şi TEA (81,49 mg, 0,805 mmol, 2,00 echivalenţi) în DCM (6,00 ml) s-a adăugat MsCl3 (50,74 mg, 0,443 mmol, 1,10 echivalenţi) în porţii la 0 grade C. Amestecul rezultat s-a agitat timp de 1 oră la temperatura camerei sub atmosferă de azot. Amestecul rezultat a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie flash inversă pentru a obţine racematul produsului (60 mg, 33,07%) sub formă de solid. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 451,2. Racematul (60 mg) a fost purificat printr-o HPLC chirală pentru a obţine 10,8 mg de N-((21S,24S,52R,53S)-6-oxo-3,10-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-
[0353] benzen-2(1,4)ciclohexanaciclodecafan-53-il)metansulfonamidă. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 451,15; 1H RMN (300 MHz, metanol-d4): δ 7,20 - 6,99 (m, 2H), 6,92 - 6,88 (m, 1H), 6,85 - 6,78 (m, 1H), 4,68 - 4,47 (m, 2H), 4,26 - 4,13 (m, 1H), 4,07 - 3,62 (m, 4H), 3,58 - 3,43 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,84 - 2,69 (m, 1H), 2,61 - 2,42 (m, 4H), 2,21 - 1,97 (m, 3H), 1,94 - 1,79 (m, 3H), 1,69 - 1,29 (m, 6H).
[0354] Exemplul 1.5
[0355]
[0356] Într-un balon cu fund rotund de 40 ml, purjat şi menţinut într-o atmosferă inertă de azot, s-au introdus N-[2-([[(1 s,4s)-4-(2-hidroxifenil)ciclohexil]oxi]metil)piridin-3-il]carbamat de terţ-butil (200,00 mg, 0,502 mmol, 1,00 echivalenţi), 5-bromopentanoat de metil(587,37 mg, 3,011 mmol, 6 echivalenţi), K2CO3 (416,17 mg, 3,011 mmol, 6 echivalenţi) şi acetonă (50,00 ml). Soluţia rezultată s-a agitat timp de 1 (una) noapte la 50 grade C. Amestecul rezultat a fost concentrat sub vid. Reziduul a fost aplicat pe o coloană de silicagel cu (EtOAc:PE = 4:1) pentru a obţine 240 mg (93,28%) de 5-[2-[(1s,4s)-4-([3-[(terţ-butoxi-
[0357] carbonil)amino]piridin-2-il]metoxi)ciclohexil]fenoxi]pentanoat de metil sub formă de ulei incolor. LCMS (ESI): m/z calculat pentru C29H40N2O6 [M+H]+ = 513,3, găsit [M+H]+ = 513,4.
[0358]
[0359] Într-un balon cu fund rotund de 100 ml, purjat şi menţinut într-o atmosferă inertă de azot, s-au introdus 5-[2-[(1 s,4s)-4-([3-[(terţ-butoxicarbonil)amino]piridin-2-il]metoxi)ciclo-
[0360] hexil]fenoxi]pentanoat de metil(1,10 g, 2,146 mmol, 1,00 echivalenţi), MeOH (50,00 ml), AcOH (5,00 ml), PtO2 (818,59 mg, 3,605 mmol, 1,68 echivalenţi). Soluţia rezultată s-a agitat timp de 4 ore la 25 grade C. Solidele au fost filtrate. Amestecul rezultat a fost concentrat sub vid. Valoarea pH-ului soluţiei a fost ajustată la 8 cu o soluţie apoasă de NaHCO3. Soluţia rezultată a fost extrasă cu 4 x 50 ml de diclorometan, uscată peste sulfat de sodiu anhidru. Îndepărtarea solventului a comdus la 400 mg de 5-[2-[(1 s,4s)-4-[[cis-3-[(terţ-butoxicarbonil)amino]piperidin-2-il]metoxi]ciclohexil]fenoxi]pentanoat de metil. Acest produs brut a fost utilizat pentru etapa următoare fără purificare ulterioară. LCMS (ESI): m/z calculat pentru C29H46N2O6 [M+H]+ = 519,3, găsit [M+H]+ = 519,4.
[0361]
[0362] Într-un balon cu fund rotund de 100 ml, purjat şi menţinut într-o atmosferă inertă de azot, s-au plasat 5-[2-[(1s,4s)-4-[[cis-3-[(terţ-butoxicarbonil)amino]piperidin-2-il]metoxi]
[0363] ciclohexil]fenoxi]pentanoat de metil (265,00 mg, 0,511 mmol, 1,00 echivalenţi), LiOH•H2O (107,20 mg, 2,554 mmol, 5,00 echivalenţi), H2O (10,00 ml) şi THF (25,00 ml). Soluţia rezultată s-a agitat peste noapte la 25 grade C. Amestecul rezultat a fost concentrat sub vid. Produsul brut a fost purificat prin HPLC în fază inversă pentru a obţine 260 mg (99,67%) de 5-[2-[(1s,4s)-4-[[cis-3-[(terţ-butoxicarbonil)amino]piperidin-2-il]metoxi]ciclo-
[0364] hexil]fenoxi]pentanoat de litiu ca solid. LCMS (ESI): m/z calculat pentru C28H44N2O6, ​​[M+H]+ = 505,3, găsit [M+H]+ = 505,4.
[0365]
[0366] Într-un balon cu fund rotund de 100 ml, purjat şi menţinut într-o atmosferă inertă de azot, s-au introdus 5-[2-[(1 s,4s)-4-[cis-3-[(terţ-butoxicarbonil)amino]piperidin-2-il]metoxi]
[0367] ciclohexil]fenoxi]pentanoat de litiu (250,00 mg, 0,490 mmol, 1,00 echivalenţi), HATU (279,25 mg, 0,734 mmol, 1,50 echivalenţi), DIPEA (148,63 mg, 1,469 mmol, 3,00 echivalenţi), DMF (10 ml) şi MeCN (20 ml). Soluţia rezultată s-a agitat peste noapte la 25 grade C. Amestecul rezultat a fost concentrat sub vid. Reziduul rezultat a fost purificat prin HPLC în fază inversă pentru a obţine 210 mg (88,13%) de ((21S, 24S, 52R, 53S)-6-oxo-3,11-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-ciclohexanacicloundecafan-53-il)carbamat de terţ-butil, sub formă solidă. LCMS (ESI): m/z calculat pentru C28H42N2O5 [M+H]+ = 487,3, găsit [M+H]+ = 487,3.
[0368]
[0369] Într-un balon cu fund rotund de 100 ml, purjat şi menţinut într-o atmosferă inertă de azot, s-au plasat ((21S, 24S, 52R, 53S)-6-oxo-3,11-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-
[0370] 2(1,4)-ciclohexanacicloundecafan-53-il)carbamat de terţ-butil (racemat, 210,00 mg, 0,432 mmol, 1,00 echivalent), TFA (10,00 ml), DCM (30 ml). Soluţia rezultată s-a agitat timp de 1 oră la 25 grade C. Amestecul rezultat a fost concentrat sub vid. Valoarea pH-ului soluţiei a fost ajustată la 8 cu NaHCO3 (1 mol/l). Soluţia rezultată a fost extrasă cu 3 x 50 ml de diclorometan. Aceasta a condus la obţinerea a 165 mg (98,92%) de (21S,24S,52R,53S)-53-amino-3,11-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-ciclohexanacicloundecafan-6-onă sub formă solidă. LCMS (ESI): m/z calculat pentru C23H34N2O3 [M+H]+ = 387,3, găsit [M+H]+ = 387,4.
[0371]
[0372] Într-un balon cu fund rotund de 50 ml, purjat şi menţinut într-o atmosferă inertă de azot, s-au plasat (21S, 24S, 52R, 53S)-53-amino-3,11-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-
[0373] 2(1,4)-ciclohexanacicloundecafan-6-onă (racemat, 100,00 mg, 0,259 mmol, 1,00 echivalenţi), DIPEA (78,54 mg, 0,776 mmol, 3 echivalenţi), MsCl (59,27 mg, 0,517 mmol, 2 echivalenţi) şi DCM (20,00 ml). Soluţia rezultată s-a agitat timp de 2 ore la 25 grade C. Reacţia a fost apoi stinsă prin adăugarea a 50 ml de apă. Soluţia rezultată a fost extrasă cu 3 x 50 ml de diclorometan, apoi concentrată sub vid. Reziduul rezultat a fost purificat prin coloană cu fază inversă (MeCN/H2O = 1:1, 0,05% NH3•H2O). Apoi, produsul racemic a fost purificat prin HPLC chirală pentru a obţine 50 mg (41,60%) de N-((21S,24S,52R,53S)-6-oxo-3,11-diox-a-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-ciclohexanacicloundecafan-53-il)metansulfonamidă sub formă de solid. LCMS (ESI): m/z calculat pentru C24H36N2O5S [M+H]+ = 465,2, găsit [M+H]+ = 465,2; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,17 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 6,91 - 6,77 (m, 2H), 4,87 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,23 - 4,11 (m, 1H), 3,89 - 3,75 (m, 2H), 3,74 - 3,57 (m, 3H), 3,07 (s, 3H), 2,80 - 2,67 (m, 1H), 2,64 - 2,20 (m, 6H), 2,13-1,91 (m, 4H), 1,90-1,72 (m, 3H), 1,57-1,36 (m, 5H).
[0374] Exemplul 1.6
[0375]
[0376] La o suspensie sub agitare de ((2R,3S)-2-((((1s,4S)-4-(2-hidroxifenil)ciclohexil)oxi)
[0377] metil)piperidin-3-il)carbamat de terţ-butil (8,03 g, 19,85 mmol) şi carbonat de potasiu (8,23 g, 59,5 mmol) în THF (130 ml) la 0 grade C s-a adăugat cloroformiat de benzil (3,40 ml, 23,82 mmol) şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se încălzească lent la temperatura camerei şi s-a agitat timp de 16 ore. S-a adăugat încă 1 echivalent de cloroformiat de benzil şi reacţia a fost încălzită la 50 grade C timp de 4 ore, moment în care LC-MS a indicat finalizarea reacţiei. Amestecul a fost diluat cu EtOAc (300 ml), spălat cu apă (300 ml) şi saramură (300 ml), iar stratul organic a fost uscat cu MgSO4, filtrat şi concentrat pentru a obţine produsul brut care a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (0-60% EtOAc în heptan) pentru a obţine (2R,3S)-3-((terţ-butoxicarbonil)amino)-2-((((1s,4S)-4-
[0378] (2-hidroxifenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-1-carboxilat de benzil(9,00 g, 16,71 mmol, randament 84%) sub formă de solid. (ESI): m/z [M-H]- pentru C31H42N2O6 = 537,4.
[0379]
[0380] (2R,3S)-3-((terţ-Butoxicarbonil)amino)-2-((((1s,4S)-4-(2-hidroxifenil)ciclohexil)oxi)
[0381] metil)piperidin-1-carboxilatul de benzil (8,96 g, 16,63 mmol) a fost dizolvat în DMF (95 ml), apoi s-au adăugat 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metansulfonamidă (8,02 g, 22,45 mmol) şi carbonat de potasiu (3,10 g, 22,45 mmol). Reacţia s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore, moment în care LC-MS a indicat finalizarea reacţiei. La amestecul de reacţie s-a adăugat apă (400 ml) şi stratul apos a fost extras cu EtOAc (3 x 1200 ml). Substanţele organice combinate au fost uscate (MgSO4), filtrate şi concentrate pentru a obţine produsul brut, care a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (0-60% EtOAc în heptan) pentru a produce (2R,3S)-3-((terţ-butoxicarbonil)amino)-2-
[0382] ((((1s,4S)-4-(2-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)fenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-1-carboxilat de benzil (8,40 g, 12,52 mmol, randament 75%) sub formă de solid. LCMS (ESI): m/z [M-H]- pentru C32H41F3N2O8S = 669,4.
[0383]
[0384] La un amestec de (2R,3S)-3-((terţ-butoxicarbonil)amino)-2-((((1s,4S)-4-(2-(((tri-
[0385] fluorometil)sulfonil)oxi)fenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-1-carboxilat de benzil (1,90 g, 2,83 mmol), viniltrifluoroborat de potasiu (0,46 g, 3,40 mmol) şi complex 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocendicloro paladiu (II) diclorometan (1,85 g, 2,27 mmol) în n-propanol anhidru (35 ml) s-a adăugat trietilamină (0,40 ml, 2,83 mmol) şi sistemul a fost evacuat şi purjat cu azot de trei ori. Amestecul de reacţie s-a agitat şi încălzit la 90 de grade C timp de 2 ore, după care LC-MS a indicat finalizarea reacţiei. Amestecul de reacţie s-a filtrat prin Celite® şi concentrat în vid. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (0-60% EtOAc în heptan) pentru a obţine (2R,3S)-3-((terţ-butoxicarbonil)amino)-2-((((1s,4S)-4-(2-vinilfenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-1 carboxilat de benzil (1,08 g, 1,97 mmol, randament 70%) sub formă de solid. LCMS (ESI): m/z [M-H]- pentru C33H44N2O5 = 547,4.
[0386]
[0387] La o soluţie de (2R,3S)-3-((terţ-butoxicarbonil)amino)-2-((((1 s,4S)-4-(2-vinilfenil)
[0388] ciclohexil)oxi)metil)piperidin-1-carboxilat de benzil (0,82 g, 1,50 mmol) în THF (8 ml), acetonă (8 ml) şi apă (1,5 ml) s-au adăugat NMO (0,21 g, 1,80 mmol) şi tetroxid de osmiu (0,12 ml, 0,015 mmol). După 3 ore, LC-MS a arătat o conversie completă în diol. Reacţia a fost stinsă cu NaHSO3 solid şi diluată cu EtOAc (8 ml), uscată cu MgSO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă. Diolul rezultat a fost dizolvat în THF (8 ml) şi apă (4 ml) şi apoi tratat direct cu periodat de sodiu (0,37 g, 1,71 mmol) şi reacţia a fost lăsată sub agitare timp de 1 oră, moment în care LC-MS a confirmat conversia completă în aldehida dorită. Reacţia a fost diluată cu H2O (4 ml), extrasă cu EtOAc (3 x 25 ml), uscată peste MgSO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă pentru a obţine (2R,3S)-3-((terţ-butoxicarbonil)
[0389] amino)-2-((((1s,4S)-4-(2-formilfenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-1-carboxilat de benzil (0,69 g, 1,25 mmol, randament 83%) sub formă de solid. LCMS (ESI): m/z [M-H]- pentru C32H42N2O6 = 549,4.
[0390]
[0391] (2R,3S)-3-((terţ-Butoxicarbonil)amino)-2-((((1s,4S)-4-(2-formilfenil)ciclohexil)oxi)
[0392] metil)piperidin-1-carboxilatul de benzil (1,40 g, 2,54 mmol) şi bromura de (2-(benziloxi)-2-oxoetil)trifenilfosfoniu (2,50 g, 5,08 mmol) au fost dizolvate în DCM (15 ml). Apoi a fost adăugată 1,1,3,3-tetrametilguanidină (0,96 ml, 7,63 mmol) şi reacţia a fost lăsată sub agitare timp de 5 ore la temperatura camerei. LC-MS a indicat finalizarea reacţiei. Reacţia a fost stinsă cu NH4Cl saturat apos (35 ml) şi fazele au fost separate. Stratul apos a fost extras cu DCM (3 x 45 ml) şi substanţele organice combinate au fost uscate peste MgSO4, filtrate şi concentrate. Purificarea prin cromatografie flash pe coloană de silicagel (0-60% EtOAc în heptan) a produs (2R,3S)-2-((((1s,4S)-4-(2-((E)-3-(benzil-
[0393] oxi)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenil)ciclohexil)oxi)metil)-3-((terţ-butoxicarbonil)amino)piperidin-1-carboxilat de benzil (1,27 g, 1,86 mmol, randament 73%) sub formă solidă. LC-MS a indicat un raport de 98:2 al izomerilor E la Z. LCMS (ESI): m/z [M-Boc+2H]+ pentru C41H50N2O7 = 583,4.
[0394]
[0395] (2R,3S)-2-((((1s,4S)-4-(2-((E)-3-(Benziloxi)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenil)ciclohexil)
[0396] oxi)metil)-3-((terţ-butoxicarbonil)amino)piperidin-1-carboxilatul de benzil (1,26 g, 1,85 mmol) a fost dizolvat în etanol (22 ml). Apoi, s-a adăugat hidroxid de paladiu pe cărbune (20% în greutate, 0,19 g, 0,28 mmol), urmat de formiat de amoniu (0,58 g, 9,23 mmol). Reacţia a fost încălzită la 70 grade C timp de 30 de minute, moment în care LC-MS a indicat finalizarea reacţiei. Amestecul de reacţie s-a filtrat prin Celite® şi concentrat în vid pentru a obţine produsul brut care a fost purificat prin cromatografie flash pe coloană de silicagel (0-40% MeOH în DCM) rezultând acid 3-(2-((1S,4s)-4-(((2R,3S)-3-((terţ-butoxicarbonil)amino)piperidin-2-il)metoxi)ciclohexil)fenil)propanoic (0,58 g, 1,26 mmol, randament 68%) sub formă de solid. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ pentru C26H40N2O5 = 461,4.
[0397]
[0398] La un amestec sub agitare de acid 3-(2-((1S,4s)-4-(((2R,3S)-3-((terţ-butoxicarbonil)
[0399] amino)piperidin-2-il)metoxi)ciclohexil)fenil)propanoic (0,037 g, 0,08 mmol) în MeCN (220 ml) s-au adăugat HATU (0,046 g, 0,12 mmol) şi DIPEA (0,028 ml, 0,16 mmol). Reacţia a fost lăsată sub agitare timp de 2 ore, moment în care LC-MS a indicat o formare de ~40% a monomerului dorit, restul fiind produs dimeric şi câteva urme de impurităţi. Excesul de DI PEA a fost stins cu câteva picături de HCl 1M. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă, iar materialul brut a fost purificat prin HPLC preparativă Gilson (10-95% acetonitril în (0,2% NH4OH în H2O)) pentru a obţine ((21S,24S,52R,53S)-6-oxo-3-oxa-
[0400] 5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-ciclohexanacicloctafan-53-il)carbamat de terţ-butil (0,0068 g, 0,015 mmol, randament 19%) sub formă de solid după liofilizare. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,31 (brd, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,16 (td, 1H), 7,11 - 7,02 (m, 2H), 4,52-4,42 (m, 1H), 4,41 - 4,31 (m, 1H), 4,16 (dd aparent, 1H), 3,92-3,76 (m, 2H), 3,54 (d, 1H), 3,30-3,22 (m, 1H), 2,86-2,68 (m, 3H), 2,66-2,54 (m, 1H), 2,49-2,40 (m, 1H), 2,15-2,00 (m, 1H), 1,96-1,71 (m, 3H), 1,69-1,60 (m, 1H), 1,60-1,44 (m, 4H), 1,43-1,24 (m, 12H); LCMS (ESI): m/z [M+H]+ pentru C26H38N2O4 = 443,4.
[0401]
[0402] La un amestec agitat de ((21S,24S,52R,53S)-6-oxo-3-oxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-
[0403] benzen-2(1,4)-ciclohexanacicloctafan-53-il)carbamat de terţ-butil (0,028 g, 0,063 mmol) în DCM (1,60 ml) s-a adăugat TFA (0,32 ml). Reacţia a fost lăsată sub agitare timp de 45 de minute, moment în care LC-MS a indicat finalizarea reacţiei. Reacţia a fost stinsă cu NaHCO3 saturat până la atingerea unui pH neutru. Stratul apos a fost extras cu DCM (3 x 20 ml) şi substanţele organice combinate au fost uscate peste MgSO4, filtrate şi concentrate sub presiune redusă pentru a obţine (21S,24S,52R,53S)-53-amino-3-oxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-6-onă (0,019 g, 0,055 mmol, randament 88%) sub formă de solid. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ pentru C21H30N2O2 = 343,3.
[0404]
[0405] La un amestec agitat de (21S,24S,52R,53S)-53-amino-3-oxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-
[0406] benzen-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-6-onă (0,016 g, 0,047 mmol) în DCM (2,6 ml) s-au adăugat DIPEA (0,041 ml, 0,23 mmol) şi clorură de metansulfonil (10,92 L, 0,14 mmol). Soluţia rezultată s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore, moment în care LC-MS a indicat finalizarea reacţiei. Reacţia a fost stinsă cu apă (1 ml), iar stratul apos a fost extras cu DCM (3 x 5 ml). Substanţele organice combinate au fost uscate peste MgSO4, filtrate şi concentrate sub presiune redusă pentru a obţine produsul brut care a fost purificat prin HPLC preparativă Gilson (10-95% acetonitril în (0,2% NH4OH în H2O)) pentru a obţine N-((21S,24S,52R,53S)-6-oxo-3-oxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-ciclo-
[0407] hexanaciclooctafan-53-il)metansulfonamida (0,0123 g, 0,029 mmol, randament 63%) sub formă de solid după liofilizare. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,45 (br d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,18 - 7,11 (m, 1H), 7,11 - 7,01 (m, 2H), 4,41 - 4,28 (m, 2H), 4,20 - 4,08 (m, 1H), 3,86 - 3,80 (m, 1H), 3,80 - 3,70 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,87 - 2,65 (m, 4H), 2,49 - 2,38 (m, 2H), 2,24 - 2,13 (m, 1H), 2,12 - 1,97 (m, 1H), 1,92 - 1,77 (m, 2H), 1,71 - 1,60 (m, 2H), 1,59 - 1,50 (m, 2H), 1,50 - 1,30 (m, 4H); LCMS (ESI): m/z [M+H]+ pentru C22H32N2O4S = 421,3. Ambii enantiomeri ai racematului au fost obţinuţi într-un ee > 99% prin separare SFC chirală.
[0408]
[0409] Exemplul 1.7
[0410]
[0411] Într-un balon cu fund rotund cu 3 gâturi, de 100 ml, s-au adăugat 6-[2-(benziloxi)fenil]oxan-3-onă (1,478 g, 5,235 mmol, 1 echivalent) şi THF (15 ml) şi L-selectridă (15,7 ml, 15,700 mmol, 3 echivalenţi) la temperatura camerei. Amestecul rezultat s-a agitat timp de 2 ore la temperatura camerei sub atmosferă de azot. S-au adăugat H2O (9,43 mg, 0,523 mmol, 0,1 echivalenţi) şi EtOH (4,82 mg, 0,105 mmol, 0,02 echivalenţi). Amestecul rezultat s-a agitat timp de 30 de minute la temperatura camerei sub atmosferă de azot, apoi s-a adăugat H2O2 (30%) (2 ml, 85,845 mmol, 16,4 echivalenţi). Amestecul rezultat s-a agitat timp de 1 oră la 0 grade C sub atmosferă de azot. Amestecul rezultat a fost spălat cu 2 x 100 ml de apă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel, eluat cu PE/EtOAc (4:1) pentru a obţine 6-[2-(benziloxi)fenil]oxan-3-ol (960 mg, 64,5%) sub formă de ulei galben deschis. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 285,25; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,49 - 7,28 (m, 6H), 7,27 - 7,17 (m, 1H), 7,03 (dd, J = 1,1, 8,4 Hz, 1H), 6,99 - 6,90 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,70 - 4,53 (m, 2H), 3,93 - 3,85 (m, 1H), 3,67 - 3,59 (m, 2H), 1,80 - 1,59 (m, 4H).
[0412]
[0413] Un amestec de 6-[2-(benziloxi)fenil]oxan-3-ol (0,96 g, 3,376 mmol, 1 echivalent) şi NaH (0,68 g, 17,002 mmol, 5,04 echivalenţi, 60%) în THF (15 ml) s-a agitat timp de 1 oră la 0 grade C în atmosferă de azot. La amestecul de mai sus s-a adăugat 3-bromo-2-(bromometil)piridină (1,03 g, 4,085 mmol, 1,21 echivalenţi) la 0 grade C. Amestecul rezultat s-a agitat timp de încă 5 ore la temperatura camerei în atmosferă de azot. Reacţia a fost stinsă prin adăugarea de apă (10 ml) la 0 grade C. Amestecul rezultat a fost diluat cu apă (20 ml). Amestecul rezultat a fost extras cu EtOAc (2 x 10 ml). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (10 ml), uscate peste Na2SO4 anhidru. După filtrare, filtratul a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel, eluat cu PE/EtOAc (3:1). Amestecul rezultat a fost concentrat sub vid. Produsul a fost purificat prin HPLC prep-chirală pentru a obţine 2-([[(3S,6S)-6-[2-(benziloxi)fenil]oxan-3-il]oxi]metil)-3-bromopiridină (460 mg, 30%) sub formă de ulei galben deschis şi 2-([[(3R,6R)-6-[2-(benziloxi)fenil]oxan-3-il]oxi]metil)-3-bromopiridină (464 mg, 30,3%) sub formă de ulei galben deschis. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 475,3.
[0414]
[0415] La o soluţie de 2-([[(3R,6R)-6-[2-(benziloxi)fenil]oxan-3-il]oxi]metil)-3-bromopiridină (520 mg, 1,144 mmol, 1,00 echivalenţi) şi carbamat de terţ-butil (268 mg, 2,289 mmol, 2 echivalenţi) în dioxan (5 ml) s-au adăugat Cs2CO3 (1,12 g, 3,433 mmol, 3 echivalenţi), Pd2(dba)3 •CHCl3 (118 mg, 0,114 mmol, 0,1 echivalenţi) şi Xantphos (132 mg, 0,229 mmol, 0,2 echivalenţi). După agitare timp de 1 oră la 100 grade C sub atmosferă de azot, amestecul rezultat a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin Prep-TLC, eluat cu PE/EtOAc (10:1) pentru a obţine N-[2-([[(3R,6R)-6-[2-(benziloxi)fenil]oxan-3-il]oxi]metil)piridin-3-il]carbamatul de terţ-butil (500 mg, 89,1%) sub formă de ulei galben deschis. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 491,3. Enantiomerul corespunzător a fost preparat utilizând aceeaşi metodă pentru a obţine N-[2-([[(3S,6S)-6-[2-(benziloxi)fenil]oxan-3-il]oxi]metil)piridin-3-il]carbamatul de terţ-butil (500 mg, 84,2%) sub formă de solid.
[0416]
[0417] La un amestec agitat de terţ-butil N-[2-([[(3R,6R)-6-[2-(benziloxi)fenil]oxan-3-il]oxi]
[0418] metil)piridin-3-il]carbamat (706 mg, 1,439 mmol, 1 echivalent) şi Pd/C (153 mg) în MeOH (10 ml) la temperatura camerei sub atmosferă de hidrogen. Amestecul rezultat s-a agitat timp de 3 ore la temperatura camerei sub atmosferă de hidrogen. Solidele precipitate au fost colectate prin filtrare şi spălate cu MeOH (3 x 3 ml). Amestecul rezultat a fost concentrat sub presiune redusă pentru a obţine N-[2-([[(3R,6R)-6-(2-hidroxifenil)oxan-3-
[0419] il]oxi]metil)piridin-3-il]carbamat de terţ-butil (467 mg, 66,2%) sub formă de solid. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,36 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,21 (dd, J = 1,5, 4,7 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 4,7, 8,3 Hz, 1H), 7,29 - 7,23 (m, 1H), 7,08 - 7,00 (m, 1H), 6,75 (t, J = 7,6, 7,6 Hz, 2H), 4,86 ​​- 4,74 (m, 2H), 4,60 (dd, J = 2,8, 10,2 Hz, 1H), 4,12 - 4,05 (m, 1H), 3,65 - 3,58 (m, 1H), 3,56 (s, 1H), 2,02 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 1,81 (t, J = 14,3, 14,3 Hz, 1H), 1,72 - 1,60 (m, 2H), 1,37 (d, J = 1,0 Hz, 9H). Enantiomerul corespunzător a fost preparat utilizând aceeaşi metodă pentru a obţine N-[2-([[(3S,6S)-6-(2-hidroxifenil)oxan-3-il]oxi]metil)piridin-3-il]carbamatul de terţ-butil (446 mg, 64,1%) sub formă de ulei galben deschis.
[0420]
[0421] S-a adăugat prin picurare bromoacetat de etil (279 mg, 1,671 mmol, 1,5 echivalenţi) într-un amestec de N-[2-([[(3R,6R)-6-(2-hidroxifenil)oxan-3-il]oxi]metil)piridin-3-il]carba-
[0422] mat de terţ-butil (446 mg, 1,114 mmol, 1 echivalenţi) şi K2CO3 (770 mg, 5,568 mmol, 5 echivalenţi) în acetonă (8 ml) la 0 grade C. Soluţia rezultată s-a agitat timp de 12 ore la 50 grade C. Solidele au fost filtrate. Filtratul a fost concentrat sub vid. Reziduul a fost purificat prin Prep-TLC (PE/EtOAc = 3:1) pentru a obţine 2-[2-[(2R,5R)-5-([3-[(terţ-butoxi-
[0423] carbonil)amino]piridin-2-il]metoxi)oxan-2-il]fenoxi]acetatul de etil (461 mg, 85,1%) sub formă de ulei galben deschis. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,63 (s, 1H), 8,21 (dd, J = 1,5, 4,7 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,36 (ddd, J = 3,2, 7,9, 12,9 Hz, 2H), 7,23-7,14 (m, 1H), 6,98-6,90 (m, 1H), 6,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,88-4,74 (m, 4H), 4,69 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 4,15 (q, J = 7,1 Hz, 3H), 3,63 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,57 (s, 1H), 2,03 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 1,81 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 1,61 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H); LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 487,3. Enantiomerul corespunzător a fost preparat utilizând aceeaşi metodă pentru a obţine 2-[2-[(2S,5S)-5-([3-[(terţ-butoxicarbonil)amino]piridin-2-il]metoxi)oxan-2-il]fenoxi]acetatul de etil (490 mg, 86,4%) sub formă de ulei galben deschis.
[0424]
[0425] Într-un balon cu fund rotund de 50 ml, s-au plasat 2-[2-[(2R,5R)-5-([3-[(terţ-butoxi-
[0426] carbonil)amino]piridin-2-il]metoxi)oxan-2-il]fenoxi]acetat de etil (461 mg, 0,947 mmol, 1 echivalent), AcOH (1 ml), MeOH (9 ml) şi PtO2 (108 mg, 0,474 mmol, 0,5 echivalent) sub atmosferă de H2. Soluţia rezultată s-a agitat timp de 30 de minute la temperatura camerei. Solidele au fost filtrate. Filtratul a fost concentrat sub vid. Reziduul a fost diluat cu 20 ml de NaHCO3 saturat. Soluţia rezultată a fost extrasă cu 3 x 30 ml DCM. Faza organică combinată a fost spălată cu 30 ml de saramură. S-a uscat pe Na2SO4 anhidru şi s-a concentrat. Acest lucru a condus la obţinerea 2-[2-[(2R,5R)-5-([3-[(terţ-butoxicarbonil)
[0427] amino]piperidin-2-il]metoxi)oxan-2-il]fenoxi]acetatului de etil (390 mg, 83,6%) ca ulei galben-verzui. LCMS(ESI): m/z [M+H]+ = 493,4. Enantiomerul corespunzător a fost preparat utilizând aceeaşi metodă pentru a obţine 2-[2-[(2S,5S)-5-([3-[(terţ-butoxicarbonil)
[0428] amino]piperidin-2-il]metoxi)oxan-2-il]fenoxi]acetatul de etil (407 mg, 81,9%) sub formă de ulei galben-verzui.
[0429]
[0430] Amestecul de 2-[2-[(2R,5R)-5-([3-[(terţ-butoxicarbonil)amino] piperidin-2-il]metoxi)
[0431] oxan-2-il]fenoxi]acetat de etil (390 mg, 0,792 mmol, 1 echivalent) şi LiOH•H2O (95 mg, 3,959 mmol, 5 echivalenţi) în MeOH (1 ml)/THF (2 ml)/H2O (1 ml) s-a agitat la temperatura camerei în atmosferă de aer timp de 3 ore. Amestecul rezultat a fost concentrat sub presiune redusă. Produsul brut a fost purificat prin Prep-HPLC pentru a obţine 2-(2-((2R,5R)-5-((3-((terţ-butoxicarbonil)amino)piperidin-2-il)metoxi)tetrahidro-2H-
[0432] piran-2-il)fenoxi)acetatul de litiu (167 mg, 45,4%) sub formă solidă. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 465,1. Enantiomerul corespunzător a fost preparat utilizând aceeaşi metodă pentru a obţine 2-(2-((2S,5,S)-5-((3-((terţ-butoxicarbonil)amino)piperidin-2-il)metoxi)tetra-
[0433] hidro-2H-piran-2-il)fenoxi)acetatul de litiu (160 mg, 42,4%) sub formă solidă. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 465,2.
[0434]
[0435] La amestecul de 2-(2-((2R,5R)-5-((3-((terţ-butoxicarbonil)amino)piperidin-2-il)
[0436] metoxi)tetrahidro-2H-piran-2-il)fenoxi)acetat de litiu (31 mg, 0,0668 mmol, 1 echivalent) şi HATU (39 mg, 0,100 mmol, 1,5 echivalent) la temperatura camerei în DMF (3 ml) şi MeCN (15 ml) s-a adăugat DIEA (17 mg, 0,133 mmol, 2 echivalente) la temperatura camerei, sub atmosferă de azot. Amestecul rezultat s-a agitat timp de 2 ore la temperatura camerei, sub atmosferă de azot. Amestecul rezultat a fost concentrat sub presiune redusă pentru a obţine produsul brut, care a fost utilizat direct în etapa următoare, fără purificare ulterioară.
[0437] Enantiomerul corespunzător a fost preparat utilizând aceeaşi metodă pentru a obţine produsul brut care a fost utilizat direct în etapa următoare, fără purificare ulterioară.
[0438]
[0439] La o soluţie agitată de N-[(1R,19R)-10-oxo-8,18,21-trioxa-11-azatetraciclo
[0440] [17.2.2.0^[2,7].0^[11,16]]tricosa-2,4,6-trien-15-il]carbamat de terţ-butil în DCM (1 ml) s-a adăugat TFA (0,30 ml) la 0 grade C. Amestecul rezultat s-a agitat timp de 2 ore la temperatura camerei. Amestecul rezultat a fost concentrat sub presiune redusă. Produsul brut (mg) a fost purificat prin Prep-HPLC pentru a obţine (1R,19R)-15-amino-8,18,21-trioxa-11-azatetraciclo[17.2.2.0^[2,7].0^[11,16]]tricosa-2,4,6-trien-10-onă (60 mg, 44,2%) sub formă solidă. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 347,1. Enantiomerul corespunzător a fost preparat utilizând aceeaşi metodă pentru a obţine (1S,19S)-15-amino-8,18,21-trioxa-11-azatetraciclo[17.2.2.0^[2,7].0^[11,16]]tricosa-2,4,6-trien-10-ona (54,5 mg, 43,9%) sub formă solidă. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 347,1.
[0441]
[0442] S-a adăugat MsCl3 (60 mg, 0,520 mmol, 3 echivalenţi) într-o soluţie de (1R,19R)-15-amino-8,18,21-trioxa-11-azatetraciclo[17.2.2.0A[2,7].0A[11,16]]tricosa-2,4,6-trien-10-onă (60 mg, 0,173 mmol, 1 echivalent) şi DIPEA (112 mg, 0,866 mmol, 5 echivalenţi) în DCM (10 ml) la 0 grade C. Soluţia rezultată s-a agitat timp de 2 ore la temperatura camerei. Amestecul de reacţie s-a concentrat într-un reziduu pentru a da 65 mg de produs brut, care a fost purificat printr-o HPLC preparativă chirală pentru a furniza 10,2 mg de N-((22R,25R,52R,53S)-6-oxo-23,24,25,26-tetrahidro-22H-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-2(2,5)-pirana-1(1,2)-benzenaciclooctafan-53-il)metansulfonamidă sub formă de solid. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 425,1. Enantiomerul corespunzător a fost preparat utilizând aceeaşi metodă pentru a obţine 6,8 mg de N-((22S,25S,52R,53S)-6-oxo-23,24,25,26-tetra-
[0443] hidro-22H-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-2(2,5)-pirana-1(1,2)enzenaciclooctafan-53-il)metan-sulfonamidă sub formă solidă.
[0444] Exemplul 1.8
[0445]
[0446] La un amestec sub agitare de acid (2R,3R)-1-(terţ-butoxicarbonil)-3-hidroxipirolidin-
[0447] 2-carboxilic (20,0 g, 86,487 mmol, 1,00 echivalenţi) şi K2CO3 (19,12 g, 138,380 mmol, 1,6 echivalenţi) în DMF (300 ml) s-a adăugat MeI (14,85 g, 104,65 mmol, 1,21 echivalenţi). Amestecul rezultat s-a agitat timp de 2 ore la 90 grade C sub atmosferă de azot. Amestecul rezultat a fost concentrat sub presiune redusă. Amestecul rezultat a fost diluat cu apă şi apoi extras cu EtOAc. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură şi uscate pe MgSO4 anhidru. După filtrare, filtratul a fost concentrat sub presiune redusă. Aceasta a rezultat în (2R,3R)-3-hidroxipirolidină-1,2-dicarboxilat de 1-(terţ-butil) 2-metil (21 g, 99,00%) sub formă de ulei incolor. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 246; 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 4,45 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 47,6 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,71 - 3,46 (m, 2H), 2,14 (ddd, J = 13,7, 9,0, 4,9 Hz, 1H), 1,92 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 1,46 (d, J = 22,4 Hz, 9H).
[0448]
[0449] Un amestec de (2R,3R)-3-hidroxipirolidină-1,2-dicarboxilat de 1-(terţ-butil) 2-metil (21 g, 85,618 mmol, 1,00 echivalenţi) şi HCl (gaz) (4N) în 1,4-dioxan (300,0 ml) s-a agitat timp de 4 ore la temperatura camerei sub atmosferă de azot. Solidele precipitate au fost colectate prin filtrare şi spălate cu eter etilic. Acest lucru a condus la obţinerea clorhidratului (2R,3R)-3-hidroxipirolidină-2-carboxilatului de metil (14,4 g, 92,60%) sub formă de solid. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 146.
[0450]
[0451] La o soluţie agitată de clorhidrat de (2R,3R)-3-hidroxipirolidină-2-carboxilat de metil (14,40 g, 79,286 mmol, 1,00 echivalenţi) şi DIEA (25,62 g, 198,216 mmol, 2,50 echivalenţi) în DCM (300,00 ml) s-au adăugat carbonat de benzil 2,5-dioxopirolidin-1-il (19,76 g, 79,286 mmol, 1,00 echivalenţi) în porţii la 0 grade C sub atmosferă de azot. Amestecul rezultat s-a agitat timp de 4 ore la temperatura camerei sub atmosferă de azot. Amestecul rezultat a fost diluat cu diclorometan (300 ml). Amestecul rezultat a fost spălat cu HCl 2N (apos) (500 ml x 3). Straturile organice rezultate au fost spălate cu saramură şi uscate peste MgSO4 anhidru. După filtrare, filtratul a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel, eluat cu PE/EtOAc (2:3) pentru a obţine (2R,3R)-3-hidroxipirolidin-1,2-dicarboxilat de1-benzil 2-metil (18 g, 81,29%) sub formă de solid. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 280; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,45-7,21 (m, 5H), 5,31-4,96 (m, 2H), 4,54-4,24 (m, 2H), 3,88-3,53 (m, 5H), 2,66 (s, 1H), 2,11 (dd, J = 13,8, 4,6 Hz, 1H), 1,95 (dtt, J = 13,7, 6,7, 3,6 Hz, 1H).
[0452]
[0453] La o soluţie sub agitare de (2R,3R)-3-hidroxipirolidină-1,2-dicarboxilat de 1-benzil 2-metil (18,00 g, 64,449 mmol, 1,00 echivalenţi) şi bromură de benzil (16,53 g, 96,673 mmol, 1,5 echivalenţi) în DCM (360,00 ml) s-a adăugat Ag2O (44,81 g, 193,346 mmol, 3 echivalenţi) sub atmosferă de azot. Amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 zile cu folie de aluminiu pentru a-l proteja de lumină. Amestecul rezultat s-a filtrat, iar turta de filtrare a fost spălată cu DCM. Filtratul a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel, eluat cu PE/EtOAc (5:1) pentru a obţine (2R,3R)-3-(benziloxi)pirolidină-1,2-dicarboxilat de 1-benzil 2-metil (17,2 g, 72,24%) sub formă de ulei incolor. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 370; 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,36 (dq, J = 16,0, 8,4, 7,1 Hz, 10H), 5,36-4,95 (m, 2H), 4,83-4,42 (m, 3H), 4,18 (q, J = 3,9 Hz, 1H), 3,89-3,56 (m, 5H), 2,10 (dq, J = 8,1, 4,1 Hz, 2H).
[0454]
[0455] La o soluţie agitată de (2R,3R)-3-(benziloxi)pirolidin-1,2-dicarboxilat de 1-benzil 2-metil (17,20 g, 46,560 mmol, 1,00 echivalenţi) în THF (400,00 ml) s-au adăugat NaBH4 (17,61 g, 465,598 mmol, 10,00 echivalenţi) şi LiCl (19,74 g, 465,598 mmol, 10,00 echivalenţi) în porţii la 0 grade C sub atmosferă de azot. Amestecul rezultat s-a agitat timp de 2 zile la temperatura camerei sub atmosferă de azot. Amestecul a fost lăsat să se răcească la 0 grade C. Reacţia a fost stinsă prin adăugarea de NH4Cl saturat (apos) la 0 grade C. Amestecul rezultat a fost extras cu EtOAc. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură şi uscate pe MgSO4 anhidru. După filtrare, filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel, eluat cu PE/EtOAc (1:2) pentru a obţine (2S,3R)-3-(benziloxi)-2-(hidroximetil)pirolidină-1-carboxilatul de benzil (15 g, 94,36%) sub formă de ulei incolor. LCMS(ESI): m/z [M+H]+ = 342; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,36 (dd, J = 13,7, 6,5 Hz, 10 H), 5,28-5,04 (m, 2 H), 4,71-4,41 (m, 2 H), 4,13 (q, J = 6,4, 5,8 Hz, 1 H), 3,95 (d, J = 27,1 Hz, 1 H), 3,80-3,43 (m, 5 H). 2,04 (ddd, J = 11,3, 7,1, 3,5 Hz, 2H).
[0456]
[0457] La o soluţie de (COCl)2 (6,69 g, 52,723 mmol, 1,20 echivalenţi) în DCM (300,00 ml) sub agitare s-a adăugat, prin picurare, o soluţie de DMSO (8,24 g, 105,446 mmol, 2,40 echivalenţi) în DCM (50,00 ml) la -78 grade C sub atmosferă de azot. Amestecul s-a agitat la această temperatură timp de 1,5 ore. S-a adăugat, prin picurare, o soluţie de (2S,3R)-3-(benziloxi)-2-(hidroximetil)pirolidin-1-carboxilat de benzil (15,00 g, 43,936 mmol, 1,00 echivalenţi) în DCM (50,00 ml). Amestecul s-a agitat la -78 grade C timp de 1 oră, apoi s-a adăugat prin picurare TEA (22,23 g, 219,679 mmol, 5,00 echivalenţi). Amestecul s-a agitat la -78 grade C timp de 1 oră şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se încălzească la temperatura camerei. Reacţia a fost stinsă prin adăugarea de apă. Amestecul rezultat a fost extras cu CH2Cl2. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe MgSO4 anhidru. După filtrare, filtratul a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel, eluat cu hexan/EtOAc (3:1) pentru a obţine (2R,3R)-3-(benziloxi)-2-formilpirolidin-1-carboxilat de benzil (13,8 g, 80,71%) sub formă de ulei incolor. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 340; 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,60 (d, J = 41,5 Hz, 1H), 7,45-7,29 (m, 10H), 5,26-5,06 (m, 2H), 4,71-4,33 (m, 3H), 4,23 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 3,71 (ddt, J = 14,9, 10,1, 5,4 Hz, 2H), 2,14 (dt, J = 12,7, 4,4 Hz, 1H), 1,91 (dqd, J = 13,6, 8,8, 4,7 Hz, 1H).
[0458]
[0459] La soluţia de (1s,4s)-4-[2-(benziloxi)fenil]ciclohexan-1-ol (8,00 g, 28,330 mmol, 1,00 echivalenţi) în DCM (150,00 ml) sub agitare s-au adăugat terţ-butildimetilclorosilan (4,70 g, 31,163 mmol, 1,1 echivalenţi) şi imidazol (3,86 g, 56,661 mmol, 2,00 echivalenţi). Amestecul s-a agitat peste noapte la temperatura camerei. Reacţia a fost monitorizată prin TLC. Amestecul rezultat a fost diluat cu apă (100 ml). Amestecul rezultat a fost extras cu EtOAc (3 x 100 ml). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (2 x 100 ml) şi uscate pe Na2SO4 anhidru. După filtrare, filtratul a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel, eluat cu PE până la (((1s,4s)-4-(2-(benziloxi)fenil)ciclohexil)oxi)(terţ-butil)dimetilsilan (10 g, 88,99%) sub formă de solid. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,51 - 7,39 (m, 4H), 7,39 - 7,29 (m, 2H), 7,22 - 7,13 (m, 1H), 7,00 (tq, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 6,94 (dq, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 5,13 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 4,10 (q, J = 3,0 Hz, 1H), 3,11 (tt, J = 12,1, 3,3 Hz, 1H), 1,95 (qd, J = 12,8, 6,0 Hz, 2H), 1,86 - 1,76 (m, 2H), 1,69 - 1,57 (m, 4H), 1,00 - 0,93 (m, 9H), 0,11 - 0,08 (m, 6H).
[0460]
[0461] La (2R,3R)-3-(benziloxi)-2-formilpirolidin-1-carboxilat de benzil (14,00 g, 41,236 mmol, 1,20 echivalenţi) uscat sub vid înalt timp de o oră s-a adăugat apoi o soluţie de (((1s,4s)-4-(2-(benziloxi)fenil)ciclohexil)oxi)(terţ-butil)dimetilsilan (13,63 g, 34,363 mmol, 1,00 echivalenţi) în DCM uscat (200,00 ml) sub atmosferă de azot. Amestecul a fost apoi răcit la -78 grade C sub agitare sub atmosferă de azot. O soluţie de TMSOTf (7,64 g, 34,363 mmol, 1,00 echivalenţi) în DCM uscat (20,00 ml) a fost adăugată prin picurare la -78 grade C, iar ulterior s-a adăugat prin picurare o soluţie de Et3SiH (7,19 g, 61,854 mmol, 1,80 echivalenţi) în DCM (1,00 ml). Reacţia a fost apoi agitată timp de 0,5 ore la -78 grade C şi încă 0,5 ore la temperatura camerei. Reacţia a fost stinsă cu NaHCO3 (apos) saturat, amestecul rezultat a fost extras cu CH2Cl2. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate peste MgSO4 anhidru. După filtrare, filtratul a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel, eluat cu PE/EtOAc (8:1) pentru a obţine (2S,3R)-3-(benziloxi)-2-((((1s,4R)-4-(2-(benziloxi)fenil)
[0462] ciclohexil)oxi)metil)pirolidin-1-carboxilatul de benzil (15 g, 72,06%) sub formă de ulei incolor. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 606; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,53-7,27 (m, 15H), 7,25-7,15 (m, 2H), 7,05-6,92 (m, 2H), 5,35-5,06 (m, 4H), 4,74-4,50 (m, 2H), 4,26-4,11 (m, 2H), 3,81-3,23 (m, 5H), 3,12 (tdt, J = 11,3, 7,6, 4,1 Hz, 1H), 2,32-2,14 (m, 1H), 2,08-1,89 (m, 2H), 1,87-1,35 (m, 7H).
[0463]
[0464] La o soluţie sub agitare de (2S,3R)-3-(benziloxi)-2-((((1s,4R)-4-(2-(benziloxi)fenil)
[0465] ciclohexil)oxi)metil)pirolidină-1-carboxilat de benzil (15,00 g, 24,762 mmol, 1,00 echivalenţi) în i-PrOH (400,00 ml) s-a adăugat HCl (12,38 ml, 49,524 mmol, 2,00 echivalenţi, 4N în i-PrOH) şi Pd(OH)2/C (3,48 g, 4,952 mmol, 0,20 echivalenţi, 20%). Amestecul rezultat s-a agitat timp de 4 ore la temperatura camerei în atmosferă de hidrogen. Amestecul rezultat s-a filtrat, iar turta de filtrare a fost spălată cu i-PrOH. Filtratul a fost concentrat sub presiune redusă. S-a adăugat apă (200 ml) şi produsul a fost liofilizat pentru a obţine (2S,3R)-2-((((1 s,4R)-4-(2-hidroxifenil)ciclohexil)oxi)metil)pirolidin-
[0466] 3-olul (8 g, 98,55%) sub formă de solid. LCMS (ESI): m/z calculat pentru C17H25NO3 [M+H]+ = 292,19, găsit 292,2.
[0467]
[0468] La amestecul de (2S,3R)-2-((((1s,4R)-4-(2-hidroxifenil)ciclohexil)oxi)metil)pirolidin-
[0469] 3-ol (2,20 g, 7,550 mmol, 1,00 echivalenţi) şi benzaldehidă (1,60 g, 15,100 mmol, 2,00 echivalenţi) în DCM (30,00 ml) s-a adăugat NaBH(OAc)3 (4,80 g, 22,650 mmol, 3,00 echivalenţi). Amestecul rezultat s-a agitat timp de 1 oră la temperatura camerei. Reacţia a fost stinsă cu MeOH la temperatura camerei. Amestecul rezultat a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel, eluat cu PE/EtOAc (1:2) pentru a obţine (2S,3R)-1-benzil-2-((((1s,4R)-4-(2-hidroxifenil)ciclo-
[0470] hexil)oxi)metil)pirolidin-3-olul (2,4 g, 83,32%) sub formă de ulei galben. LCMS (ESI): m/z calculat [M+H]+ = 382,24, găsit = 382,2; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,16 (s, 1H), 7,42 - 7,16 (m, 5H), 7,01 - 6,83 (m, 2H), 6,74 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H), 6,61 (td, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,90 (ddd, J = 6,9, 4,0, 2,1 Hz, 1H), 3,57 (s, 1H), 3,47 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,39 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,88 (t,J = 11,9 Hz, 1H), 2,71 (ddd,J = 9,0, 7,6, 1,8 Hz, 1H), 2,59 (td,J = 5,6, 3,5 Hz, 1H), 2,40 (ddd,J = 10,5, 8,7, 6,8 Hz, 1H), 2,00 - 1,89 (m,2H), 1,89 - 1,78 (m,1H), 1,72 - 1,37 (m,7H).
[0471]
[0472] La un amestec sub agitare de (2S,3R)-1-benzil-2-((((1s,4R)-4-(2-hidroxifenil)ciclo-
[0473] hexil)oxi)metil)pirolidin-3-ol (8 g, 20,969 mmol, 1,00 echivalenţi) şi K3PO4 (8,90 g, 41,938 mmol, 2,00 echivalenţi) în ACN (200,00 ml) s-a adăugat 2-bromoacetat de benzil (7,21 g, 31,453 mmol, 1,50 echivalenţi). Amestecul rezultat s-a agitat timp de 3 ore la 50 grade C. LCMS a arătat o conversie de peste 90%. Solidul s-a filtrat. Filtratul a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel, eluat cu PE/EtOAc (de la 4:1 la 3:2) pentru a obţine 2-(2-((1 R,4s)-4-(((2S,3R)-1-benzil-3-hidroxipirolidin-2-il)metoxi)ciclohexil)fenoxi)acetatul de benzil (7,8 g, 70,23%) sub formă de ulei galben. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 530.
[0474]
[0475] La o soluţie sub agitare de 2-(2-((1 R,4s)-4-(((2S,3R)-1-benzil-3-hidroxipirolidin-2-il)metoxi)ciclohexil)fenoxi)acetat de benzil (7,80 g, 14,726 mmol, 1,00 echivalenţi) şi N-metansulfonilcarbamat de terţ-butil(5,75 g, 29,452 mmol, 2,00 echivalenţi) şi PPh3 (7,72 g, 29,452 mmol, 2,00 echivalenţi) în THF (40,00 ml) s-au adăugat picurat DIAD (5,96 g, 29,452 mmol, 2,00 echivalenţi) la temperatura camerei sub atmosferă de azot. Amestecul rezultat s-a agitat timp de 4 ore la temperatura camerei sub atmosferă de azot. Amestecul rezultat a fost concentrat sub vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel, eluat cu PE/EtOAc (2:1) pentru a obţine 2-(2-((1S,4s)-4-(((2R,3S)-1-
[0476] benzil-3-(N-(terţ-butoxicarbonil)metansulfonamido)pirolidin-2-il)metoxi)ciclohexil)fenoxi)
[0477] acetatul de benzil (4,8 g, 46,11%) sub formă de ulei galben. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 707,4; 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,43 - 7,21 (m, 10H), 7,14 - 7,05 (m, 2H), 6,87 (td, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 5,06-4,88 (m, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,40-4,29 (m, 1H), 3,75-3,65 (m, 1H), 3,61 (s, 1H), 3,59-3,53 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,13-2,97 (m, 4H), 2,55 (dt, J = 18,1, 9,6 Hz, 1H), 2,27-2,10 (m, 1H), 2,10-1,91 (m, 3H), 1,81-1,66 (m, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,45-1,49 (m, 2H).
[0478]
[0479] La o soluţie agitată de 2-(2-((1 S,4s)-4-(((2R,3S)-1-benzil-3-(N-(terţ-butoxicarbonil)
[0480] metansulfonamido)pirolidin-2-il)metoxi)ciclohexil)fenoxi)acetat de benzil (1,13 g, 1,599 mmol, 1,00 echivalenţi) în i-PrOH (150,00 ml) la temperatura camerei s-a adăugat Pd(OH)2/C (594,88 mg, 0,847 mmol, 0,53 echivalenţi, 20%). Amestecul rezultat s-a agitat timp de 6 ore la temperatura camerei în atmosferă de hidrogen. Amestecul rezultat s-a filtrat, iar turta de filtrare a fost spălată cu MeOH (3 x 50 ml). Filtratul a fost concentrat la presiune redusă şi prin liofilizare pentru a obţine acidul 2-(2-((1S,4s)-4-(((2R,3S)-3-(N-
[0481] (terţ-butoxicarbonil)metansulfonamido)pirolidin-2-il)metoxi)ciclohexil)fenoxi)acetic (607 mg, 72,10%) sub formă de solid. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 527.
[0482]
[0483] La o soluţie sub agitare de acid 2-(2-((1S,4s)-4-(((2R,3S)-3-(N-(terţ-butoxicarbonil)
[0484] metansulfonamido)pirolidin-2-il)metoxi)ciclohexil)fenoxi)acetic (100,00 mg, 0,190 mmol, 1,00 echivalenţi) şi DIPEA (73,62 mg, 0,570 mmol, 3 echivalenţi) în MeCN (80 ml) s-a adăugat HATU (108,30 mg, 0,285 mmol, 1,5 echivalenţi) la temperatura camerei sub atmosferă de azot. Amestecul rezultat s-a agitat timp de 2 ore la temperatura camerei sub atmosferă de azot. Reziduul a fost purificat prin cromatografie flash inversă pentru a obţine (metilsulfonil)((21S,24S,52R,53S)-6-oxo-3,8-dioxa-5(2,1)-pirolidin-1(1,2)-benzen-
[0485] 2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-53-il)carbamatul de terţ-butil (29,9 mg, 31,00%) sub formă de solid. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 509; 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,19 (dt, 1H), 7,09 (dd, 1H), 6,91 (dt, 1H), 6,79 (dd, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,73 - 4,59 (m, 2H), 4,40 - 4,24 (m, 2H), 4,14 (dd, 1H), 3,70 (s, 1H), 3,58 (dt, 1h), 3,51 (s, 2H), 3,42 - 3,28 (m, 4H), 3,21 (dd, 1H), 2,69 - 2,49 (m, 2H), 2,32 (dt, 1H), 2,21 - 2,07 (m, 2H). 1,89 (d, 1H), 1,50 (s, 9H) 1,25 - 1,49 (m, 2H).
[0486]
[0487] La o soluţie agitată de ((21S,24S,52R,53S)-6-oxo-3,8-dioxa-5(2,1)-pirolidina-
[0488] 1(1,2)-benzen-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-53-il)carbamat de terţ-butil (metilsulfonil) (217,00 mg, 0,427 mmol, 1,00 echivalenţi) şi TFA (2,00 ml, 26,926 mmol, 63,11 echivalenţi) în DC M (4 ml) s-a agitat timp de 1 oră la temperatura camerei sub atmosferă de azot. Amestecul rezultat a fost concentrat sub presiune redusă. Produsul brut (150 mg) a fost purificat prin Prep-HPLC pentru a obţine N-((21S,24S,52R,53S)-6-oxo-3,8-dioxa-5(2,1)-
[0489] pirolidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-ciclohexanacicloctafan-53-il)metansulfonamidă (90 mg, 51,64%) sub formă solidă. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 409; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4): δ 7,18 (dt, 1H), 7,09 (dd, 1H), 6,93 - 6,84 (m, 2H), 5,16 (d, 1H), 4,37 (dd, 1H), 4,29 (dt, 1H), 4,23 - 4,09 (m, 3H), 3,80 (s, 1H), 3,70 (dt, 1H), 3,55 - 3,48 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,74 - 2,51 (m, 2H), 2,49 - 2,34 (m, 1H), 2,34 - 2,19 (m, 1H), 2,23 - 2,09 (m, 2H), 1,90 (d, 1H). 1,58 - 1,42 (m, 2H), 1,42 - 1,24 (m, 2H).
[0490] Exemplul 1.9
[0491]
[0492] La o soluţie sub agitare de (2R,3S)-3-[(terţ-butoxicarbonil)amino]-2-[[(4-oxociclo-
[0493] hexil)oxi]metil]piperidin-1-carboxilat de benzil (30,0 g, 1,0 echivalent, 65,1 mmol) în THF (300 ml) s-a adăugat KHMDS (78,2 ml, 1,2 echivalent, 78,2 mmol) la -78 grade C sub atmosferă de azot. Amestecul rezultat s-a agitat timp de 3 ore la -78 grade C. Apoi, s-a adăugat picătură cu picătură 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-trifluorometansulfonilmetansulfon-
[0494] amidă (27,9 g, 1,2 echivalenţi, 78,2 mmol) în THF (100 ml) la -78 grade C. Amestecul rezultat s-a agitat timp de 2 ore la -78 grade C. Amestecul a fost adăugat picătură cu picătură la 200 ml de NH4Cl saturat (apos) la 0 grade C. Amestecul rezultat a fost extras cu acetat de etil (2 x 50 ml). Straturile organice combinate au fost uscate peste Na2SO4 anhidru. După filtrare, filtratul a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel pentru a obţine (2R,3S)-3-[(terţ-butoxi-
[0495] carbonil)amino]-2-([[4-(trifluorometansulfoniloxi)ciclohex-3-en-1-il]oxi]metil)piperidin-1-carboxilatul de benzil (41,0 g, brut) sub formă de ulei.
[0496]
[0497] La o soluţie de (2R,3S)-3-[(terţ-butoxicarbonil)amino]-2-([[4-(trifluorometan-
[0498] sulfoniloxi)ciclohex-3-en-1-il]oxi]metil)piperidin-1-carboxilat de benzil (350 g, 1,0 echivalent, 0,59 mol) şi bis(pinacolato)dibor (180 g, 1,2 echivalent, 0,71 mol) în 1,4-dioxan (3,5 L) s-au adăugat Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (24,1 g, 0,05 echivalent, 29,5 mmol) şi acetat de potasiu (116 g, 2,0 echivalent, 1,18 mol) sub atmosferă de azot. Amestecul rezultat s-a agitat timp de 16 ore la 100 grade C sub atmosferă de azot. Amestecul rezultat a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel pentru a obţine produsul brut. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie flash inversă pentru a obţine (2R,3S)-3-[(terţ-butoxicarbonil)amino]-2-([[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-en-1-il]oxi]metil)piperidin-1-carboxilatul de benzil (90,8 g, 26,2%) sub formă de solid. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 571; 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,41-7,24 (m, 5H), 6,91 (brs, 1H), 6,30 (brs, 1H), 5,08 (brs, 2H), 4,54 (brs, 1H), 3,85 (d, J= 13,3Hz, 1H), 3,75-3,40 (m, 4H), 2,91-2,70 (s, 1H), 2,40-2,24 (m, 1H), 2,21-2,05 (m, 1H), 2,02-1,85 (m, 2H), 1,80-1,70 (m, 1H), 1,70-1,61 (m, 1H), 1,60-1,50 (m, 2H), 1,39 (s, 11H), 1,18 (s, 12H).
[0499]
[0500] La o soluţie/amestec de 4-bromopiridin-3-ol (500 mg, 1,0 echivalent, 2,87 mmol) şi 2-bromoacetat de benzil (658 mg, 1,0 echivalent, 2,87 mmol) în acetonitril (10,0 ml) sub agitare s-a adăugat K3PO4 (915 mg, 1,5 echivalent, 4,31 mmol) prin picurare la temperatura camerei, în atmosferă de aer. Amestecul rezultat s-a agitat timp de 2 ore la temperatura camerei şi concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin Prep-TLC pentru a obţine 2-[(4-bromopiridin-3-il)oxi]acetatul de benzil (60,0 mg, 16,2%) sub formă de solid. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 322,0; 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,36 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,32-7,43 (m, 5H), 7,32 (d, 1H), 5,22 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,50 (s, 1H).
[0501]
[0502] La o soluţie de 3-[(terţ-butoxicarbonil)amino]-2-([[4-(4,4,5,5-tetrametil-1, 3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-en-1-il]oxi]metil)piperidin-1-carboxilat de benzil (400,0 mg, 0,0 mg şi 1 echiv. S-au adăugat 2-[(4-bromopiridin-3-il)oxi]acetat de benzil (271,0 mg, 1,0 echiv., 0,841 mmol) în 1,4-dioxan (4,0 ml) şi H2O (1,0 ml) Pd(dppf) Cl2·CH2Cl2 (114,5 mg, 0.20 echiv., 0.140 mmol) şi Na2CO3 (148,6 mg, 2,0 echiv., 1,40 mmol). După agitare timp de 5 ore la 85 grade C sub atmosferă de azot, amestecul rezultat a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie flash inversă pentru a obţine acidul ([4-[4-([1-[(benziloxi)carbonil]-3-[(terţ-butoxicarbonil)amino]piperidin-2-il] metoxi)
[0503] ciclohex-1-en-1-il]piridin-3-il]oxi)acetic (300,0 mg, 64,7%) sub formă de ulei. LCM S (ESI): m/z [M+H]+ = 596,3.
[0504]
[0505] La o soluţie sub agitare de 3-[(terţ-butoxicarbonil)amino]-2-[([4-[3-(2-oxo-2-fenoxi-
[0506] etoxi)piridin-4-il]ciclohex-3-en-1-il]oxi)metil]piperidin-1-carboxilat de benzil (200,0 mg, 1,0 echivalent, 0,298 mmol) şi Pd(OH)2/C (125,4 mg, 3,0 echivalent, 0,893 mmol) în izobutanol (10,0 ml) s-a adăugat HCOONH4 (375,5 mg, 20,0 echivalent, 5,95 mmol) prin picurare la temperatura camerei, sub atmosferă de aer. Amestecul rezultat s-a agitat timp de 2 ore la temperatura camerei, sub atmosferă de hidrogen. Amestecul rezultat s-a filtrat, iar turta de filtrare a fost spălată cu acetonitril (3x10 ml). Filtratul a fost concentrat la presiune redusă pentru a obţine acidul ([4-[4-([3-[(terţ-butoxicarbonil)amino]piperidin-2-il]metoxi)
[0507] ciclohexil]piridin-3-il]oxi)acetic (80 mg, 52,2%) sub formă de solid. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 464,3.
[0508]
[0509] La o soluţie sub agitare de acid ([4-[4-([3-[(terţ-butoxicarbonil)amino]piperidin-2-il] metoxi)ciclohexil]piridin-3-il]oxi)acetic (80,0 mg, 1,0 echivalenţi, 0,173 mmol) şi HATU (98,4 mg, 1,5 echivalenţi, 0,259 mmol) în acetonitril (800,0 ml) s-a adăugat picurare diizopropiletilamină (66,9 mg, 3,0 echivalenţi, 0,518 mmol) la temperatura camerei, sub atmosferă de aer. Amestecul rezultat s-a agitat timp de 2 ore la temperatura camerei, sub atmosferă de aer. Amestecul rezultat a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie flash inversă pentru a obţine ((21S,24S,52R,53S)-6-oxo-3,8-dioxa-1(4,3)-piridin-5(2,1)-piperidin-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-53-il)carbamatul de terţ-butil(25,0 mg, 23,4 %) sub formă solidă. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 445,3.
[0510]
[0511] La o soluţie sub agitare de ((21S,24S,52R,53S)-6-oxo-3,8-dioxa-1(4,3)-piridin-5(2,1)-piperidin-2(1,4)-ciclohexanacicloctafan-53-il)carbamat de terţ-butil (15,0 mg, 1,0 echivalent, 0,034 mmol) în HCl (gaz) în 1,4-dioxan (5,0 ml) la temperatura camerei sub atmosferă de aer. Amestecul rezultat s-a agitat timp de 1 oră la temperatura camerei sub atmosferă de aer. Amestecul rezultat a fost concentrat sub presiune redusă. Produsul brut a fost utilizat în etapa următoare fără purificare ulterioară. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 303,2.
[0512] La o soluţie sub agitare de amină brută (15,0 mg, 1,0 echiv., 0,043 mmol) şi trietilamină (22,0 mg, 5,0 echiv., 0,217 mmol) în diclorometan (5,0 ml) s-a adăugat, prin picurare, MsCl3 (24,9 mg, 5,0 echiv., 0,217 mmol) la temperatura camerei, în atmosferă de aer, iar amestecul rezultat s-a agitat timp de 1 oră la temperatura camerei. Amestecul rezultat a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin Prep-HPLC pentru a obţine N-((21S,24S,52R,53S)-6-oxo-3,8-dioxa-1(4,3)-piridin-5(2,1)-piperidin-2(1,4)-ciclohexanocicloctafan-53-il)metansulfonamidă (1,0 mg, 5,0%) ca solid. LCMS(ESI): m/z [M+H]+ = 423,2; 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,17-8,07 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 5,49 (d, 1H), 5,27-5,20 (m, 1H), 4,24 (d, 1H), 4,00-3,91 (m, 1H), 3,85 (d, 1H), 3,75 (s, 1H), 3,64 (d, 1H), 3,58 - 3,56 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,70 (s, 2H), 2,28 (s, 1H), 2,20 (d, 2H), 1,90 (s, 4H), 1,74 (d, 2H), 1,50 (s, 2H), 1,31 (s, 1H).
[0513] Exemplul 1.10
[0514]
[0515] La o soluţie agitată de 2-bromo-3-fluoropirazină (2,00 g, 1,0 echivalenţi, 11,3 mmol), K2CO3 (3,12 g, 2,0 echivalenţi, 22,6 mmol) în DMF (80 ml) s-a adăugat 2-hidroxiacetat de etil (0,94 g, 0,8 echivalenţi, 9,04 mmol) la temperatura camerei în atmosferă de aer. Amestecul rezultat s-a agitat timp de 1 oră la 60 grade C. Amestecul rezultat a fost diluat cu apă (500 ml) şi extras cu EtOAc (3 x 200 ml). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate peste Na2SO4 anhidru. După filtrare, filtratul a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel pentru a obţine 2-[(3-bromopirazin-2-il)oxi]acetat de etil (1,70 g, 57,6%) sub formă de ulei. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 262; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,00 (d, 2H), 4,98 (s, 2H), 4,25 (m, 2H), 1,28 (t, 3H).
[0516]
[0517] La o soluţie agitată de 2-[(3-bromopirazin-2-il)oxi]acetat de etil (1,60 g, 1,2 echiv., 6,31 mmol) şi 3-[(terţ-butoxicarbonil)amino]-2-([[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa-
[0518] borolan-2-il)ciclohex-3-en-1-il]oxi]metil)piperidin-1-carboxilat de benzil (3,00 g, 1,0 echiv., 5,26 mmol) în dioxan (48 ml) şi apă (12 ml) s-au adăugat Na2CO3 (1,67 g, 3,0 echiv., 15,8 mmol) şi Pd(dppf)CI2 (384 mg, 0,1 echiv., 0,526 mmol) la temperatura camerei sub azot. Amestecul rezultat s-a agitat timp de 2 ore la 80 grade C sub atmosferă de azot. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel pentru a obţine 3-[(terţ-butoxicarbonil)amino]-2-[([4-[3-(2-etoxi-2-oxoetoxi)pirazin-2-il]ciclohex-3-en-1-il]oxi)metil]
[0519] piperidin-1-carboxilatul de benzil (2,70 g, 82,2%) sub formă de ulei. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 626; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,16 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,40-7,30 (m, 5H), 6,77 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 5,26-5,05 (m, 2H), 4,94 (t, 2H), 4,61 (s, 1H), 4,26 (m, 2H), 4,06 (d, 1H), 3,92 (s, 1H), 3,80 (s, 1H), 3,69 (s, 2H), 2,96-2,71 (m, 2H), 2,60 (d, 2H), 2,31 (d, 1H), 2,03 (s, 1H), 1,95 (s, 1H), 1,83 (s, 2H), 1,72 (d, 1H), 1,63 (d, 2H), 1,42 (d, 9H), 1,32 - 1,27 (m, 4H).
[0520]
[0521] Un amestec de 3-[(terţ-butoxicarbonil)amino]-2-[([4-[3-(2-etoxi-2-oxoetoxi)pirazin-
[0522] 2-il]ciclohex-3-en-1-il]oxi)metil]piperidin-1-carboxilat de benzil (4,00 g, 1,0 echivalent, 6,40 mmol) şi Pd/C (1,36 g, 2,0 echivalent, 12,8 mmol) în i-PrOH (300 ml) s-a agitat timp de 6 ore la temperatura camerei în atmosferă de hidrogen. Amestecul rezultat s-a filtrat, turta de filtrare a fost spălată cu i-PrOH şi concentrată pentru a obţine un reziduu care a fost purificat prin cromatografie flash inversă pentru a obţine 2-((3-((1S,4s)-4-(((2R,3S)-3-
[0523] ((terţ-β-utoxicarbonil)amino)piperidin-2-il)metoxi)ciclohexil)pirazin-2-il)oxi)acetatul de etil (1,20 g, 38,1%) sub formă de solid. LCMS (ESI): m/z[M+H]+ = 494; 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,09 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,21 (q, 2H), 3,81 (q, 1H), 3,67 - 3,61 (m, 1H), 3,47 (dd, 1H), 3,40 (dd, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,10 - 2,94 (m, 2H), 2,70 (td, 1H), 2,08 (dd, 2H), 1,97 (td, 2H), 1,85 (dd, 1H), 1,74 - 1,59 (m, 6H), 1,58 - 1,50 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,26 (m, 3H).
[0524]
[0525] La o soluţie sub agitare de 2-([3-[4-([3-[(terţ-butoxicarbonil)amino]piperidin-2-il] metoxi)ciclohexil]pirazin-2-il]oxi)acetat de etil (900 mg, 1,0 echivalent, 1,83 mmol) în apă (3 ml) şi i-PrOH (20 ml) s-a adăugat hidroxid de litiu (87,5 mg, 2,0 echivalent, 3,65 mmol) la temperatura camerei. Amestecul rezultat s-a agitat timp de 2 ore la temperatura camerei. S-a adăugat HCl (3,7 ml, 1M) şi apoi s-a concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie flash inversă pentru a obţine acidul 2-((3-((1S,4s)-4-(((2R,3S)-3-((terţ-butoxi
[0526] carbonil)amino)piperidin-2-il)metoxi)ciclohexil)pirazin-2-il)oxi)acetic (600 mg, 70,7%) sub formă de solid. LC MS (ESI): m/z [M+H]+ = 466.
[0527]
[0528] La o soluţie sub agitare de acid 2-((3-((1S,4s)-4-(((2R,3S)-3-((terţ-butoxicarbonil)
[0529] amino)piperidin-2-il)metoxi)ciclohexil)pirazin-2-il)oxi)acetic (500 mg, 1,0 echivalenţi, 1,08 mmol) şi HATU (614 mg, 1,5 echivalenţi, 1,61 mmol) în MeCN (500 ml) s-a adăugat, prin picurare, la temperatura camerei, sub atmosferă de azot, diizopropiletilamină (417 mg, 3,0 echivalenţi, 3,23 mmol). Amestecul rezultat s-a agitat timp de 1 oră la temperatura camerei, sub atmosferă de azot. După filtrare, filtratul a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie flash inversă pentru a obţine terţ-butil ((21S,24S,52R,53S)-6-oxo-3,8-dioxa-1(2,3)-pirazina-5(2,1)-piperidin-2(1,4)-ciclohexanacicloctafan-53-il) carbamat (200 mg, 42,1%) sub formă de solid. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 448; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,06 - 7,93 (m, 2H), 5,56 - 5,18 (m, 2H), 5,03 - 4,59 (m, 2H), 4,43 (s, 1H), 3,87 (d, 2H), 3,78 - 3,61 (m, 2H), 3,50 (td, 1H), 2,97 (dd, 1H), 2,62 (d, 1H), 2,38 - 2,05 (m, 3H), 2,03 - 1,78 (m, 4H), 1,76 - 1,55 (m, 5H), 1,40 (s, 13H).
[0530]
[0531] La o soluţie agitată de ((21S,24S,52R,53S)-6-oxo-3,8-dioxa-1(2,3)-pirazina-5(2,1)-
[0532] piperidină-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-53-il)carbamat de terţ-butil (300 mg) în diclorometan (10 ml) s-a adăugat TFA (2,00 ml) la temperatura camerei. Amestecul rezultat s-a agitat timp de 1 oră la temperatura camerei. S-a îndepărtat solventul pentru a se obţine un reziduu care a fost purificat prin cromatografie flash inversă pentru a se obţine (21S,24S,52R,53S)-53-amino-3,8-dioxa-1(2,3)-pirazina-5(2,1)-piperidin-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-6-onă (220 mg, 9 4,5%) sub formă de solid. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 347.
[0533]
[0534] La o soluţie de (21S,24S,52R,53S)-5'-amino-3,8-dioxa-1(2,3)-pirazin-5(2,1)-
[0535] piperidin-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-6-onă (260 mg, 1,0 echiv., 0,751 mmol) şi diizopropiletilamină (484 mg, 5,0 echiv., 3,75 mmol) în diclorometan (8 ml) s-au adăugat, picurat, MsCl3 (257,9 mg, 3,0 echiv., 2,25 mmol) la 0 grade C sub atmosferă de azot. Amestecul rezultat s-a agitat timp de 1 oră la temperatura camerei sub atmosferă de azot. Amestecul de reacţie a fost concentrat pentru a obţine un reziduu care a fost purificat prin cromatografie flash inversă pentru a obţine N-((21S,24S,52R,53S)-6-oxo-3,8-dioxa-1(2,3)-pirazin-5(2,1)-piperidin-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-53-il) metansulfonamidă (260 mg, 81,6%) sub formă de ulei. Produsul racemic a fost separat prin Chiral-Prep-HPLC pentru a obţine enantiomer pur (97,6 mg, 37,5%) sub formă de solid. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 426; 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,08-7,96 (m, 2H), 5,37 (d, 1H), 5,25 (dt, 1H), 4,82 (d, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,12-3,87 (m, 2H), 3,85-3,73 (m, 1H), 3,71-3,56 (m, 2H), 3,48 (d, 1H), 3,04 (s, 2H), 3,02-2,88 (m, 3H), 2,66 (d, 1 H), 2,44-2,17 (m, 2H), 2,01-1,82 (m, 3H), 1,82-1,63 (m, 2H), 1,64-1,48 (m, 2H), 1,27-m, 1,28 (m, 2H).
[0536] Exemplul 1.11
[0537]
[0538] La o soluţie agitată de N-((21S,24S,52R,53S)-6-oxo-3,8-dioxa-1(2,3)-pirazin-5(2,1)-piperidin-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-53-il)metansulfonamidă (10,00 mg, 1,0 echivalenţi, 0,024 mmol) în THF (2 ml) s-a adăugat picurat BH3Me2S (8,95 mg, 5,0 echivalenţi, 0,118 mmol) la 0 grade C sub atmosferă de azot. Amestecul rezultat s-a agitat timp de 1 oră la temperatura camerei sub atmosferă de azot. Amestecul rezultat a fost purificat prin Prep-HPLC pentru a obţine N-((21S,24S,52R,53S)-3,8-dioxa-1(2,3)-pirazina-5(2,1)-piperidin-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-53-il)metansulfonamidă (7,4 mg, 76,5%) sub formă de solid. LC MS (ESI): m/z [M+H]+ = 411,5; 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,01 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,93 (d, 1H), 4,48-4,37 (m, 1H), 4,27 (t, 1H), 3,87 (d, 2H), 3,77-3,63 (m, 2H), 3,28 (d, 1H), 3,00 (s, 7H), 2,96-2,81 (m, 2H), 2,76-2,62 (m, 1H), 2,49 (s, 1H), 2,20-2,05 (m, 2H), 2,04 (d, 1H), 1,90-1,79 (m, 1H), 1,74 (d, 2H), 1,67 (s, 1H), 1,50 (dd, 3H), 1,40 - 1,30 (m, 1H).
[0539] Exemplul 1.12
[0540]
[0541] La o soluţie de 4-cloropiridazin-3(2H)-onă (5,00 g, 1,0 echivalent, 38,3 mmol) şi diacetoxirodiu (1,69 g, 0,1 echivalent, 3,83 mmol) în CH2Cl2 (25 ml) s-a adăugat, prin picurare, 2-diazoacetat de etil (4,37 g, 1,0 echivalent, 38,3 mmol) în CH2Cl2 (40 ml) timp de 5 ore la 45 grade C. Amestecul rezultat s-a agitat timp de încă 6 ore la 45 grade C. Amestecul rezultat a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin Prep-TLC pentru a obţine 2-((4-cloropiridazin-3-il)oxi)acetat de etil (1 g) sub formă de ulei. LCMS (ESI): m/z[M+H]+ = 217; 1H RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 8,78 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,29-4,25 (m, 2H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 4H).
[0542]
[0543] La o soluţie de 2-((4-cloropiridazin-3-il)oxi)acetat de etil (1,00 g, 1,0 echiv., 4,62 mmol) şi (2R,3S)-3-((terţ-butoxicarbonil)amino)-2-((((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa-
[0544] borolan-2-il)ciclohex-3-en-1-il)oxi) metil)piperidin-1-carboxilat de benzil (2,64 g, 1,0 echiv., 4,62 mmol) în 1,4-dioxan (50 ml) şi apă (10 ml) s-au adăugat carbonat de cesiu (3,10 g, 1,0 echiv., 9,23- mmol) şi Pd(Ph3P)4 (1,10 g, 0,2 echiv., 923,3 µmol). După agitare timp de 3 ore la 80 grade C sub atmosferă de azot, amestecul rezultat a fost diluat cu H2O (50 ml) şi extras cu EtOAc (3 x 300 ml). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (300 ml), uscate pe Na2SO4 anhidru. După filtrare, filtratul a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie flash inversă pentru a obţine (2R,3S)-3-((terţ-butoxicarbonil)amino)-2-(((4-(3-(2-etoxi-2-oxoetoxi)piridazin-4-il)ciclohex-3-en-1-il)oxi)metil)piperidin-1-carboxilat de benzil(1,21 g, 38,0 %) sub formă de solid. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 625; 1H RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 8,79 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 2,8 Hz, 5H), 7,23 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 5,54 (s, 1H), 5,29 - 4,9 7 (m, 4H), 4,61 (s, 1H), 4,26 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,06 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,85 - 3,87 (m, 2H), 3,69 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 2,86 (s, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,30 (s, 1H), 1,67 - 2,05 (m, 6 înălţimi), 1,40-1,42 (m, 10 înălţimi), 1,29-1,31 (m, 4 înălţimi).
[0545]
[0546] La o soluţie de (2R,3S)-3-((terţ-butoxicarbonil)amino)-2-(((4-(3-(2-etoxi-2-oxoetoxi)
[0547] piridazin-4-il)ciclohex-3-en-1-il)oxi)metil)piperidin-1-carboxilat de benzil (1,21 g, 1,0 echivalent, 1,94 mmol) în i-propanol (100 ml) s-a adăugat Pd/C (1,10 g, 10% greutate, 0,5 echivalent, 968,4 μmol) în atmosferă de azot. Amestecul rezultat a fost hidrogenat la temperatura camerei timp de 4 ore în atmosferă de hidrogen utilizând un balon de hidrogen. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie inversă flash pentru a se obţine 2-((4-((1R,4r)-4-((((2R,3S)-3-((terţ-butoxicarbonil)amino)piperidin-2-il)metoxi)ciclohexil)piridazin-3-il)oxi)acetat de etil sub forma unui solid şi 2-((4-((1S,4s)-4-((((2R,3S)-3-((terţ-butoxicarbonil)amino)piperidin-2-il)metoxi)ciclohexil)piridazin-3-il)oxi)acetat de etil (410,0 mg) sub forma unui solid. LCMS (ESI): m/z[M+H]+ = 493; 1H RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 8,78 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,65 (s, 1H), 3,53 (d, 1H), 2,90 (s, 1H), 2,74 (s, 1H), 2,13 - 2,01 (m, 2H), 1,92 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 1,73 (s, 5H), 1,59 - 1,61 (m, 10H), 1,45 (s, 9H), 1,29 - 1,31 (m, 4H).
[0548]
[0549] La o soluţie de 2-((4-((1S,4s)-4-(((2R,3S)-3-((terţ-butoxicarbonil)amino)piperidin-
[0550] 2-il)metoxi)ciclohexil)piridazin-3-il)oxi)acetat de etil (400,0 mg, 1,0 echivalent, 812,0 μmol) în MeOH (10 ml) s-a adăugat hidroxid de litiu (59,0 mg, 3,0 echivalent, 2,44 mmol) în apă (3 ml). Amestecul rezultat s-a agitat timp de 1 oră la 25 grade C. Reacţia a fost concentrată sub presiune redusă. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie flash inversă pentru a obţine acidul 2-((4-((1S,4s)-4-(((2R,3S)-3-((terţ-butoxicarbonil)amino)piperidin-2-il)metoxi)ciclohexil)piridazin-3-il)oxi)acetic (355,0 mg, 85%) sub formă de solid. LCM S (ESI): m/z [M+H]+ = 465; 1H RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 8,54 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 5,84 (s, 1H), 4,72 (s, 2H), 3,79 (s, 1H), 3,55 (s, 1H), 3,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,15-3,17 (m, 6H), 2,88 (s, 2H), 2,65 (s, 1H), 1,97-1,99 (m, 2H), 1,86-1,88 (m, 1H), 1,61-1,63 (m, 4H), 1,43 (s, 9H).
[0551]
[0552] La o soluţie de acid 2-((4-((1S,4s)-4-(((2R,3S)-3-((terţ-butoxicarbonil)amino)piperi-
[0553] din-2-il)metoxi)ciclohexil)piridazin-3-il)oxi)acetic (350,0 mg, 1,0 echivalent, 0,753 mmol) şi HATU (344,0 mg, 1,2 echivalent, 0,904 mmol) în MeCN (800 ml) s-a adăugat diizopropiletilamină (146 mg, 1,5 echivalent, 1,13 mmol). Amestecul rezultat s-a agitat timp de 2 ore la 25 grade C. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie flash inversă pentru a obţine ((21S,24S,52R,53S)-6-oxo-3,8-dioxa-1(4,3)-piridazin-5(2,1)-piperidin-2(1,4)-ciclohexanacicloctafan-53-il) carbamatul de terţ-butil (283,0 mg, 76%) sub formă de solid. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 447.
[0554]
[0555] La o soluţie de ((21S,24S,52R,53S)-6-oxo-3,8-dioxa-1(4,3)-piridazin-5 (2,1)-piperidin-2(1,4)-ciclohexanacicloctafan-53-il)carbamat de terţ-butil (270,0 mg, 1,0 echivalent, 0,605 mmol) în diclorometan (5 ml) s-a adăugat TFA (1 ml). Amestecul rezultat s-a agitat timp de 1 oră la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost alcalinizat la pH 8 cu Na2CO3 saturat (apos 10 ml). Amestecul rezultat a fost extras cu CH2Cl2 (3 x 20 ml). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (20 ml), uscate pe Na2SO4 anhidru. După filtrare, filtratul a fost concentrat sub presiune redusă. Produsele brute au fost purificate prin cromatografie flash inversă pentru a obţine (21S,24S,52R,53S)-53-amino-3,8-dioxa-1(4,3)-piridazin-5(2,1)-piperidin-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-6-onă (140,0 mg, 60%) sub formă de solid. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 347.
[0556]
[0557] La o soluţie de (21S,24S,52R,53S)-53-amino-3,8-dioxa-1(4,3)-piridazin-5(2,1)-
[0558] piperidin-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-6-onă (50,0 mg, 1,0 echivalent, 0,14 mmol) în diclorometan (2 ml) s-a adăugat, prin picurare, MsCl3 (25,0 mg, 1,5 echivalent, 0,22 mmol). Amestecul rezultat s-a agitat timp de 3 ore la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă. Amestecul brut a fost purificat prin cromatografie flash inversă pentru a obţine N-((21S,24S,52R,53S)-6-oxo-3,8-dioxa-1(4,3)-piridazin-5(2,1)-
[0559] piperidin-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-53-il)metansulfonamida (44,0 mg, 0,10 mmol, 72 %) sub formă solidă. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 425; Amestecul racemic (44,0 mg) a fost separat prin HPLC prep-chirală pentru a obţine enantiomeri puri sub formă solidă. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 425; 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,70 (td, 1H), 7,44 (td, J = 5,0, 1,6 Hz, 1H), 5,52 (dt, J = 12,2, 2,6 Hz, 1H), 5,26 (dt, J = 10,5, 4,7 Hz, 1H), 4,99-4,90 (m, 1H), 4,67-4,39 (m, 1H), 4,09-3,92 (m, 1H), 3,90-3,78 (m, 1H), 3,75 (s, 1H), 3,66 (dt, J=6,6, 3,9 Hz, 1H), 3,58 (ddd, J = 9,3, 4,1, 1,5) Hz, 1H), 3,47 (t,J = 12,2 Hz, 1H), 3,00-3,02 (m, 3H), 2,88-2,72 (m, 1H), 2,71-2,53 (m, 1H), 2,42-2,27 (m, 1H), 2,22 (d, 1H), 1,88 (d,J = 12,6 Hz, 3H), 1,80-1,54 (m, 2H), 1,52-1,35 (m, 3H), 1,34-1,25 (m, 1H).
[0560] Exemplul 1.13
[0561]
[0562] La o soluţie de (21S,24S,52R,53S)-53-amino-3,8-dioxa-1(3,2)-piridin-5(2,1)-piperidin-2(1,4)-ciclohexan-ciclooctafan-6-onă (338 mg, 1,0 echivalent, 0,98 mmol) în diclorometană (20 ml) s-au adăugat TEA (297 mg, 1,0 echivalent, 2,94 mmol) şi MsCl3 (561 mg, 5,0 echivalent, 4,90 mmol) la temperatura camerei. Amestecul s-a agitat timp de 1,5 ore la 25 grade C. Amestecul rezultat a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie flash inversă pentru a obţine N-((21S,24S,52R,53S)-6-oxo-3,8-dioxa-1(3,2)-piridin-5(2,1)-piperidin-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-53-il)metan-sulfonamida (300 mg, 7 2,3%) sub formă solidă. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 424; 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,97 (dd, J = 5,0, 2,0 Hz, 1H), 7,49 (ddd, J = 12,6, 7,1, 1,9 Hz, 1H), 6,91 (ddd, J = 13,8, 7,1, 5,1 H z, 1H), 5,33-5,35 (m, 1H), 5,24 (dt, J = 10,3, 4,7 Hz, 1H), 4,45 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 3,71 - 3,91 (m, 2H), 3,65 (dt, J = 11,0, 5,0 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 9,1, 4,0 Hz, 1H), 3,44 - 3,54 (m, 1H), 3,04 (s, 2H), 2,98 (s, 1H), 2,66 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,14 - 2,42 (m, 2H), 1,80 - 1,99 (m, 3H), 1,62 - 1,80 (m, 2H), 1,36 - 1,60 (m, 3H), 1,22 - 1,36 (m, 1H).
[0563] Example 1.14
[0564]
[0565] La o soluţie de ((21S,24S,52R,53S)-6-oxo-3,8-dioxa-1(3,2)-piridin-5(2,1)-piperidin-
[0566] 2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-53-il)carbamat de terţ-butil (250 mg, 1,0 echivalent, 0,561 m mol) în THF (10 ml) s-a adăugat BH3Me2S (213 mg, 5,0 echivalent, 2,81 mmol) la temperatura camerei. Soluţia s-a agitat timp de 2 ore la 25 grade C. Reacţia a fost stinsă cu MeOH. Soluţia rezultată a fost concentrată sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie flash inversă pentru a obţine ((21S,24S,52R,53S)-3,8-dioxa-1(3,2)-piridin-5(2,1)-piperidin-2(1,4)-ciclohexanacicloctafan-53-il)carbamatul de terţ-butil (160 mg, 66,1 %) sub formă solidă. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 432.
[0567]
[0568] La soluţia de ((21S,24S,52R,5'S)-3,8-dioxa-1(3,2)-piridina-5(2,1)-piperidina-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-53-il)carbamat de terţ-butil (160 mg, 1,0 echivalent, 0,371 mmol) în diclorometan (5 ml) s-a adăugat TFA (1 ml) la temperatura camerei. Amestecul rezultat s-a agitat timp de 2 ore la 25 grade C. Soluţia rezultată a fost concentrată sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie flash inversă pentru a obţine (21S,24S,52R,53S)-3,8-dioxa-1(3,2)-piridin-5(2,1)-piperidin-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-53-amină (120 mg, 72,7 %) sub formă solidă. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 332.
[0569]
[0570] La soluţia de (21S,24S,52R,53S)-3,8-dioxa-1(3,2)-piridin-5(2,1)-piperidin-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-53-amină (60 mg, 1,0 echivalent, 0,18 mmol) în 1,2-dicloroetan (4 ml) s-au adăugat, prin picurare, clorură de metansulfonil (62 mg, 1,0 echivalent, 0,54 mmol) şi trietilamină (92 mg, 5,0 echivalent, 0,91 mmol). Amestecul rezultat s-a agitat timp de 3 ore la temperatura camerei. Soluţia rezultată a fost concentrată sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie flash inversă pentru a obţine N-((21S,24S,52R,53S)-3,8-dioxa-1(3,2)-piridin-5(2,1)-piperidin-2(1,4)-ciclohexanaciclo-
[0571] octafan-53-il)metansulfonamidă (50 mg, 67%) ca solid. LCMS (ESI): m/z[M+H]+ = 410. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,94 (dd, J = 5,1, 1,9 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 7,2, 1,9 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 7,2, 5,1 Hz, 1H), 4,20-4,37 (m, 2H), 3,89 (s, 1H), 3,79 (s, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,05 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,94 (s, 1H), 2,84 (d, J = 13,0 Hz, 1H). 2,65 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,44 (s, 1H), 1,98 - 2,12 (m, 2H), 1,89 (s, 1H), 1,79 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 1,58 - 1,73 (m, 2H), 1,43 - 1,53 (m, 2H), 1,40 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 1,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H).
[0572] Exemplul 1.15
[0573]
[0574] Un amestec de 2-bromo-3-fluorofenol (3,00 g, 1,0 echivalent, 15,7 mmol), 2-bromoacetat de benzil (4,32 g, 1,2 echivalent, 18,9 mmol) şi K3PO4 (6,67 g, 2,0 echivalent, 31,4 mmol) în acetonitril (45,0 ml) s-a agitat timp de 16 ore la temperatura camerei sub atmosferă de azot. Reacţia a fost stinsă cu apă la temperatura camerei. Amestecul rezultat a fost extras cu EtOAc (3 x 50 ml), uscat pe Na2SO4 anhidru. După filtrare, filtratul a fost concentrat sub presiune redusă pentru a obţine 2-(2-bromo-3-fluorofenoxi)acetatul de benzil (5,3 g, 99,5%) sub formă de solid. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 340; 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,35 - 7,40 (5H, m), 7,31 - 7,35 (1H, m), 7,00 (1H, td), 6,91 (1H, dt), 5,21 (2H, s), 5,06 (2H, s).
[0575]
[0576] Un amestec de (2R,3S)-3-[(terţ-butoxicarbonil)amino]-2-([[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-en-1-il]oxi]metil)piperidin-1-carboxilat de benzil (500,0 mg, 1,0 echiv., 0,876 mmol), 2-(2-bromo-3-fluorofenoxi)acetat de benzil (386,4 mg, 1,3 echiv., 1,14 mmol), Pd(dppf)C12·CH2Cl2 (142,8 mg, 0,2 echiv., 0,175 mmol) şi K2CO3 (302,8 mg, 2,5 echiv., 2,19 mmol) în 1,4-dioxan (8,0 ml) şi H2O (2,0 ml) s-au agitat peste noapte la 80 grade C sub atmosferă de azot. Reacţia a fost stinsă cu apă la temperatura camerei. Amestecul rezultat a fost extras cu EtOAc (3 x 20 ml), uscat peste Na2SO4 anhidru. După filtrare, filtratul a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin Prep-TLC pentru a obţine 2-[[(4-[2-[2-(benziloxi)-2-oxoetoxi]-6-fluorofenil] ciclohex-3-en-1-il)oxi]metil]-3-[(terţ-butoxicarbonil)amino]piperidin-1-carboxilatul de benzil (470 mg, 76,3%) sub formă de ulei. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 704.
[0577]
[0578] Un amestec de 2-[[(4-[2-[2-(benziloxi)-2-oxoetoxi]-6-fluorofenil]ciclohex-3-en-1-il)oxi]metil]-3-[(terţ-butoxicarbonil)amino]piperidin-1-carboxilat de benzil (100,0 mg, 1,0 echivalent, 0,142 mmol) şi Pd/C (30,3 mg, 2,0 echivalent, 0,285 mmol) în i-PrOH (6,0 ml) s-a agitat timp de 1 oră la temperatura camerei în atmosferă de hidrogen. Amestecul rezultat s-a filtrat, iar turta de filtrare a fost spălată cu i-PrOH (3 x 3 ml). Filtratul a fost concentrat sub presiune redusă pentru a obţine acidul 2-[4-([3-[(terţ-butoxicarbonil)amino]piperidin-2-il]metoxi)ciclohex-1-en-1-il]-3-fluorofenoxiacetic (58,0 mg, 85,2%) sub formă de solid. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 480.
[0579]
[0580] La o soluţie de acid 2-((4'-((2R,3S)-3-((terţ-butoxicarbonil)amino)piperidin-2-il)metoxi)-6-fluoro-2',3',4',5'-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-2-il)oxi)acetic (53,0 mg, 1,0 echivalenţi, 0,11 mmol) şi diizopropiletilamină (43 mg, 3,0 echivalenţi, 0,33 mmol) în acetonitril (53 ml) s-au adăugat HATU (63,0 mg, 1,5 echivalenţi, 0,17 mmol). După agitare timp de 2 ore la temperatura camerei sub atmosferă de azot, amestecul rezultat a fost concentrat sub presiune redusă. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie flash inversă pentru a obţine ((52R,53S,E)-16-fluoro-6-oxo-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-21-en-53-il)carbamatul de terţ-butil (36,0 mg, 71 %) sub formă solidă. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 462.
[0581]
[0582] La o soluţie de terţ-butil ((52R,53S,E)-16-fluoro-6-oxo-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-21-en-53-il)carbamat (30,0 mg, 1,0 echivalent, 65 µmol) şi Pd/C (6,9 mg, 1 echivalent, 65 µmol) în MeOH (6 ml). După agitare timp de 3 ore la temperatura camerei sub atmosferă de hidrogen, amestecul rezultat s-a filtrat, iar turta de filtrare a fost spălată cu MeOH (3 x 3 ml). Filtratul a fost concentrat sub presiune redusă pentru a obţine ((21S,24S,52R,53S)-16-fluoro-6-oxo-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-53-il)carbamatul de terţ-butil (28,0 mg, 93%) sub formă solidă. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 463,6.
[0583]
[0584] La o soluţie de ((21S,24S,52R,53S)-16-fluoro-6-oxo-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-53-il)carbamat de terţ-butil (28,0 mg, 1,0 echivalent, 61 μmol) în TFA (1,25 ml) şi diclorometan (5 ml) se agită timp de 1 oră la temperatura camerei. Amestecul rezultat a fost concentrat sub presiune redusă pentru a obţine (21S,24S,52R,53S)-53-amino-16-fluoro-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-6-ona (20,0 mg, 91%) sub formă solidă. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 363,5.
[0585]
[0586] La o soluţie de (21S,24S,52R,53S)-53-amino-16-fluoro-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-6-onă (15,0 mg, 1,0 echiv., 41 μmol) şi diizopropiletilamină (11,0 mg, 2,0 echiv., 83 μmol) în diclorometan (3 ml) s-a adăugat MsCl3 (5,7 mg, 1,2 echiv., 50 μmol). După agitare timp de 2 ore la temperatura camerei sub atmosferă de azot, amestecul rezultat a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie flash inversă pentru a obţine N-((21S,24S,52R,53S)-16-fluoro-6-oxo-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-53-il)metansulfonamidă (18,0 mg, 99%) sub formă de solid. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 441,4; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,15 (td, J = 8,2, 6,4 Hz, 1H), 6,71 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 5,33 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 5,23 (dt, J = 10,5, 4,7 Hz, 1H), 4,66 - 4,89 (m, 1H), 4,14 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 11,0, 9,1 Hz, 1H), 3,69 - 3,84 (m, 2H), 3,64 (dt, J = 11,4, 5,4 Hz, 1H), 3,43-3,59 (m, 2H), 3,16 (tt, J = 12,2, 5,6 Hz, 1H), 3,00-3,03 (m, 3H), 2,61-2,77 (m, 1H), 2,24-2,36 (m, 1H), 2,19-2,21 (m, 1H), 2,05 (s, 1H), 1,81-1,96 (m, 3H), 1,71 (q, J = 9,7, 8,1 Hz, 2H), 1,50 (ddd, J = 14,7, 12,9, 5,2 Hz, 1H), 1,41 (dq, J = 11,4, 6,4, 4,6 Hz, 2H), 1,31 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 1,24 (d, J = 13,4 Hz, 1H).
[0587] Exemplul 1.16
[0588]
[0589] La o soluţie sub agitare de (2S,3R)-3-(benziloxi)-2-([[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-en-1-il]oxi]metil)pirolidină-1-carboxilat de benzil (11,2 g, 1,0 echivalent, 20,5 mmol) şi Na2CO3 (4,34 g, 2,0 echivalent, 0,041 mmol) în 1,4-dioxan (200 ml) şi H2O (20,0 ml) s-au adăugat Pd(dppf)Cl2 (2,99 g, 0,2 echivalent, 0,004 mmol) la temperatura camerei sub atmosferă de azot. Amestecul rezultat s-a agitat timp de 1 oră la 100 grade C. Reacţia a fost stinsă cu apă la temperatura camerei, iar amestecul rezultat a fost extras cu EtOAc (3 x 300 ml). Amestecul organic combinat a fost uscat pe Na2SO4 anhidru. După filtrare, filtratul a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin Prep-TLC pentru a obţine (2S,3R)-3-(benziloxi)-2-[([4-[2-(2-etoxi-2-oxoetoxi)piridin-3-il]ciclohex-3-en-1-il]oxi)metil]pirolidin-1-carboxilatul de benzil (8,3 g, 67,5%) sub formă de solid. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 601,5; 1H RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 7,99 (dd, J = 4,9, 2,2 Hz, 1H), 7,44 (dt, J = 7,2, 1,8 Hz, 1H), 7,29 - 7,41 (m, 10H), 6,88 (dd, J = 7,3, 5,0 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 5,06 - 5,35 (m, 2H), 4,93 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 4,48 - 4,66 (m, 2H), 4,24 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,08 - 4,11 (m, 2H), 3,61 - 3,83 (m, 2H). 3,28-3,60 (m, 3H), 2,43-2,48 (m, 3H), 1,86-2,25 (m, 4H), 1,62-1,83 (m, 1H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[0590]
[0591] La o soluţie sub agitare de (2S,3R)-3-(benziloxi)-2-[([4-[2-(2-etoxi-2-oxoetoxi)piridin-3-il]ciclohex-3-en-1-il]oxi)metil]pirolidină-1-carboxilat de benzil (8,30 g, 1,0 echivalent, 13,8 mmol) şi HCOONH4 (8,71 g, 10,0 echivalent, 138 mmol) în i-PrOH (200 ml) s-au adăugat Pd(OH)2/C (1,94 g, 0,014 mmol) la temperatura camerei sub atmosferă de azot. Amestecul rezultat s-a agitat timp de încă 5 ore la 80 grade C. Amestecul rezultat s-a filtrat, iar turta de filtrare a fost spălată cu i-PrOH (2x100 ml). Filtratul a fost concentrat sub presiune redusă pentru a obţine 2-[[3-(4-[[(2S,3R)-3-hidroxipirolidin-2-il]metoxi] ciclohexil)piridin-2-il]oxi]acetat de etil (4,2 g, 80,3%) sub formă de solid. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 379,3; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,87 - 8,00 (m, 1H), 7,58 (ddd, J = 9,7, 7,4, 1,9 Hz, 1H), 6,97 (dt, J = 7,3, 5,1 Hz, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,67 (s, 1H), 4,11 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,88 - 3,92 (m, 1H), 3,58 (s, 1H), 3,32-3,42 (m, 2H), 3,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,74 - 3,00 (m, 4H), 2,04 -2,18 (m, 1H), 1,96 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 1,76-1,91 (m, 2H), 1,69 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 1,44-1,63 (m, 4H), 1,26 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[0592]
[0593] La o soluţie sub agitare de 2-[[3-(4-[[(2S,3R)-3-hidroxipirolidin-2-il]metoxi] ciclohexil)piridin-2-il]oxi]acetat de etil (7,50 g, 1,0 echivalent, 19,8 mmol) şi MgSO4 (2,39 g, 1,0 echivalent, 0,020 mmol) în diclorometan (500 ml) s-au adăugat benzaldehidă (3,15 g, 1,5 echivalent, 0,030 mmol) şi triacetoxiborohidrură de sodiu (8,40 g, 2,0 echivalent, 0,040 mmol) la temperatura camerei în atmosferă de azot. Amestecul rezultat s-a agitat timp de încă 8 ore la temperatura camerei. Produsul brut a fost purificat prin HPLC prep-chirală pentru a obţine 2-((3-((1R,4s)-4-(((2S,3R)-1-benzil-3-hidroxipirolidin-2-il)metoxi)ciclohexil)piridin-2-il)oxi)acetatul de etil (3,0 g, 32,3%) sub formă de solid. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 469,5; 1H RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 7,94 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 7,3, 2,0 Hz, 1H), 7,30 - 7,40 (m, 4H), 7,29 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 7,3, 5,0 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,23 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,05 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,72 - 3,84 (m, 2H), 3,65 (dt, J = 11,6, 4,2 Hz, 2H), 3,45 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,92-2,97 (m, 2H), 2,77 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 2,62 (q, J = 8,8 Hz, 1H), 1,98-2,12 (m, 2H), 1,84-1,94 (m, 2H), 1,74 (ddd, J = 10,4, 9,9, 3,1 Hz, 4H), 1,53-1,66 (m, 2H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[0594]
[0595] La o soluţie sub agitare de 2-[[3-(4-[[(2S,3R)-1-benzil-3-hidroxipirolidin-2-il] metoxi]ciclohexil)piridin-2-il]oxi]acetat de etil (620,0 mg, 1,0 echivalenţi, 1,32 mmol) şi N-metansulfonilcarbamat de terţ-butil (516,6 mg, 2,0 echivalenţi, 2,65 mmol) în THF (50,0 ml) s-au adăugat PPh3 (694,1 mg, 2,0 echivalenţi, 2,65 mmol) şi azodicarboxilat de diizopropil (535,1 mg, 2,0 echivalenţi, 2,65 mmol) în porţii la 0 grade C sub atmosferă de azot timp de 1 oră. Amestecul rezultat s-a agitat timp de 5 ore la temperatura camerei. Amestecul rezultat a fost extras cu EtOAc (2 x 100 ml). Straturile organice combinate au fost uscate pe Na2SO4 anhidru. După filtrare, filtratul a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin Prep-TLC pentru a obţine 2-([3-[(1s,4s)-4-[[(2R,3S)-1-benzil-3-[N-(terţ-butoxicarbonil)metansulfonamido]pirolidin-2-il]metoxi]ciclohexil]piridin-2-il]oxi)
[0596] acetatul de etil (420,0 mg, 49,2%) sub formă de solid. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 646,25; 1H RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 7,94 (dd, J = 5,0, 1,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,30 - 7,39 (m, 4H), 7,27 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 7,4, 5,0 Hz, 1H), 4,93 (s, 3H), 4,09-4,30 (m, 3H), 3,71 (q, J = 8,7 Hz, 1H), 3,58 (dd, J = 9,9, 5,2 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,99 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 2,80-2,90 (m, 1H), 2,52-2,66 (m, 1H), 2,15 (d, J = 11,9 Hz, 3H), 2,00 (d, J = 12,5 Hz, 3H), 1,28 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
[0597]
[0598] La o soluţie de 2-([3-[(1s,4s)-4-[[(2R,3S)-1-benzil-3-[N-(terţ-butoxicarbonil)metansulfonamido]pirolidin-2-il]metoxi]ciclohexil]piridin-2-il]oxi)acetat de etil (360,8 mg, 1,0 echivalent, 0,650 mmol) în i-PrOH (20,0 ml) s-a adăugat Pd(OH)2/C (18,3 mg, 0,2 echivalent, 0,130 mmol) sub atmosferă de azot. Amestecul a fost hidrogenat la temperatura camerei timp de 24 de ore sub atmosferă de hidrogen utilizând un balon de hidrogen, filtrat printr-o placă de Celită şi concentrat la presiune redusă. Amestecul rezultat s-a filtrat, iar turta de filtrare a fost spălată cu i-PrOH (2 x 20 ml). Filtratul a fost concentrat la presiune redusă pentru a obţine 2-([3-[(1s,4s)-4-[[(2R,3S)-3-[N-(terţ-butoxicarbonil)metansulfonamido]pirolidin-2-il]metoxi]ciclohexil]piridin-2-il]oxi)acetatul de etil (200,0 mg, 55,3%) sub formă de solid. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 556,5.
[0599]
[0600] La o soluţie sub agitare de 2-([3-[(1s,4s)-4-[[(2R,3S)-3-[N-(terţ-butoxicarbonil)metansulfonamido]pirolidin-2-il]metoxi]ciclohexil]piridin-2-il]oxi)acetat de etil (200,0 mg, 1,0 echivalent, 0,360 mmol) în i-PrOH (5,0 ml) s-au adăugat LiOH (10,3 mg, 1,2 echivalent, 0,432 mmol) la temperatura camerei sub atmosferă de azot. Amestecul rezultat s-a agitat timp de 2 ore la temperatura camerei. Reziduul a fost purificat prin cromatografie flash inversă pentru a obţine acidul ([3-[(1s,4s)-4-[[(2R,3S)-3-[N-(terţ-butoxicarbonil)metansulfonamido]pirolidin-2-il]metoxi]ciclohexil]piridin-2-il]oxi)acetic (100,0 mg, 52,7%) sub formă de solid. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 528,5; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,89 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 7,4, 1,9 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 7,3, 5,0 Hz, 2H), 3,86 - 3,93 (m, 1H), 3,67 - 3,75 (m, 3H), 3,60 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 2,77 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 1,80 - 2,20 (m, 6H), 1,41 (s, 9H), 1,27 (q, J = 11,1, 10,5 Hz, 2H).
[0601]
[0602] La o soluţie sub agitare de acid ([3-[(1s,4s)-4-[[(2R,3S)-3-[N-(terţ-butoxicarbonil)metansulfonamido]pirolidin-2-il]metoxi]ciclohexil]piridin-2-il]oxi)acetic (50,0 mg, 1,0 echivalenţi, 0,095 mmol) şi HATU (72,1 mg, 2,0 echivalenţi, 0,190 mmol) în acetonitril (10,0 ml) s-a adăugat diizopropiletilamină (24,5 mg, 2,0 echivalenţi, 190 mmol) la temperatura camerei, sub atmosferă de azot. Amestecul rezultat s-a agitat timp de 2 ore la temperatura camerei. Amestecul rezultat a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie flash inversă pentru a obţine (metilsulfonil)((21S,24S,52R,53S)-6-oxo-3,8-dioxa-1(3,2)-piridin-5(2,1)-pirolidin-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-53-il)carbamatul de terţ-butil (20,0 mg, 41,4%) sub formă solidă. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 510,5.
[0603]
[0604] La o soluţie agitată de (metilsulfonil)((21S,24S,52R,53S)-6-oxo-3,8-dioxa-1(3,2)-piridina-5(2,1)-pirolidin-2(1,4)-ciclohexanacicloctafan-53-il)carbamat de terţ-butil (3,40 mg, 1,0 echivalent, 0,007 mmol) în diclorometan (1,0 ml) s-au adăugat TFA (0,10 ml) în porţii la temperatura camerei sub atmosferă de azot. Amestecul rezultat s-a agitat timp de încă 1 oră la temperatura camerei. Amestecul rezultat a fost concentrat sub vid. Amestecul a fost neutralizat la pH 7 cu NH3 7N în MeOH. Reziduul a fost purificat prin cromatografie flash inversă pentru a obţine N-((21S,24S,52R,53S)-6-oxo-3,8-dioxa-1(3,2)-piridin-5(2,1)-pirolidin-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-53-il)metansulfonamida (2,1 mg, 76,1%) sub formă de solid. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 410,3; 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,00 (dd, J = 5,0, 1,9 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 7,2, 1,9 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 7,2, 5,0 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 7,8, 3,4 Hz, 1H), 4,06-4,27 (m, 3H), 3,82 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 3,74 (td, J = 9,9, 7,9 Hz, 1H), 3,52 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,58 - 2,71 (m, 2H), 2,37 - 2,50 (m, 1H), 2,31 (ddt, J = 11,6, 7,8, 2,0 Hz, 1H), 2,09 - 2,21 (m, 2H), 1,91 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 1,44 - 1,60 (m, 2H), 1,38 (td, J = 14,5, 3,5 Hz, 1H), 1,24 - 1,29 (m, 1H).
[0605]
[0606] Într-un balon cu fund rotund de 100 ml s-au adăugat 4-[2-(benziloxi)-3,5-difluorofenil] ciclohexan-1-ol (5,0 g, 1,0 echivalenţi, 15,7 mmol) şi paraformaldehidă (0,71 g, 0,5 echivalenţi, 7,85 mmol) în TMSCl (15,0 ml) la temperatura camerei. Amestecul rezultat s-a agitat peste noapte la temperatura camerei în atmosferă de azot. Amestecul rezultat a fost concentrat sub presiune redusă pentru a obţine 2-(benziloxi)-1-[4-(clorometoxi)ciclohexil]-3,5-difluorobenzen (5,5 g, 95,5%) sub formă de ulei.
[0607]
[0608] La o soluţie agitată de 4-oxopirolidin-1,3-dicarboxilat de 1-terţ-butil 3-etil (6,90 g, 1,0 echivalent, 7,66 mmol) şi DMPU (11,8 g, 3,3 echivalent, 18,4 mmol) în THF (140 ml) s-au adăugat în picătură LDA (32,0 ml, 2,2 echivalent, 47,2 mmol) timp de 5 minute la -78 grade C sub atmosferă de azot. Amestecul rezultat s-a agitat timp de încă 1,5 ore la -78 grade C. S-a dizolvat 2-(benziloxi)-1-[4-(clorometoxi)ciclohexil]-3,5-difluorobenzen (9,84 g, 1,0 echivalent, 3,762 mmol) în THF (20 ml) şi soluţia s-a filtrată. La amestecul de mai sus s-a adăugat filtratul în picătură, timp de 8 minute, la -78 grade C. Amestecul final s-a agitat timp de încă 30 de minute la -78 grade C, apoi amestecul rezultat s-a agitat timp de încă 3 ore la temperatura camerei. Amestecul rezultat a fost diluat cu apă (250 ml). Amestecul rezultat a fost extras cu EtOAc (3 x 200 ml). Straturile organice combinate au fost spălate din nou cu saramură (1 x 250 ml), uscate pe Na2SO4 anhidru. După filtrare, filtratul a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie flash inversă pentru a obţine 5-[([4-[2-(benziloxi)-3,5-difluorofenil]ciclohexil]oxi)metil]-4-oxopirolidin-1,3-dicarboxilatul de 1-terţ-butil 3-etil (10,2 g, 63,5%) sub formă de ulei. LCMS (ESI): m/z [M-100]+ = 488,40; 1H RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 7,31 - 7,48 (m, 5H), 6,65 - 6,75 (m, J = 2H), 5,01 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,27 (dtd, J = 9,6, 7,1, 6,3, 3,7 Hz, 2H), 4,13 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,86-3,98 (m, 1H), 3,80 (t, J = 10,3 Hz, 1H), 3,64-3,76 (m, 1H), 3,60-3,65 (m, 1H), 3,50-3,55 (m, 1H), 2,87 (s, 1H), 1,89-1,91 (m, 2H), 1,57-1,78 (m, 2H), 1,49 (d, J = 8,2 Hz, 9H), 1,40 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 1,32 (dt, J = 10,2, 7,1 Hz, 6H).
[0609]
[0610] Soluţia de 5-[([4-[2-(benziloxi)-3,5-difluorofenil]ciclohexil]oxi)metil]-4-oxopirolidin-1,3-dicarboxilat de 1-terţ-butil 3-etil (2,00 g, 1,0 echivalent, 3,40 mmol) în DMS O (20,0 ml) şi H2O (2,0 ml) s-a agitat timp de 3 ore la 125 grade C sub atmosferă de azot. Reacţia a fost stinsă cu apă (10 ml). Amestecul rezultat a fost extras cu EtOAc (3 x 20 ml), iar filtratul a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie flash inversă pentru a obţine 1,40 g, 80,0% 3-oxo-2-([[(1s,4s)-4-[2-(benziloxi)-3,5-difluorofenil]ciclohexil]oxi]metil)pirolidin-1-carboxilat de terţ-butil (1,40 g, 80,0%) sub formă de ulei. LCMS(ESI): m/z[M-100]+=416,3; 1H RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 7,38 (q, J = 7,7, 7,0 Hz, 5 H), 6,72 (ddd, J = 11,1, 8,2, 2,9 Hz, 1 H), 6,60-6,68 (m, 1 H), 5,01 (s, 2 H), 3,84-4,15 (m, 3 H), 3,71-3,76 (m, 2 H), 3,51 (s, 1 H), 2,79-2,94 (m, 1 H), 2,53-2,60 (m, 2 H), 1,90-1,96 (m, 2 H), 1,11-1,41 (m, 6 H).
[0611]
[0612] La o soluţie sub agitare de 2-((((1s,4s)-4-(2-(benziloxi)-3,5-difluorofenil) ciclohexil)oxi)metil)-3-oxopirolidină-1-carboxilat de terţ-butil (2,50 g, 1,0 echivalenţi, 4,8 mmol) şi MgSO4 (1,8 g, 3,0 echivalenţi, 15 mmol) în diclorometan (50 ml) s-au adăugat triacetoxiborohidrură de sodiu (2,6 g, 2,5 echivalenţi, 12 mmol) şi (4-metoxifenil)metanamină (2,60 g, 2,5 echivalenţi, 12 mmol) la 25 grade C. Amestecul rezultat s-a agitat timp de 2 ore la 25 grade C. Amestecul rezultat s-a filtrat, iar turta de filtrare a fost spălată cu diclorometan (50 ml). Filtratul a fost spălat cu apă şi saramură, apoi concentrat sub presiune redusă. Produsul brut a fost utilizat direct pentru etapa următoare, fără purificare ulterioară.
[0613] La o soluţie sub agitare de (2R,3S)-2-((((1s,4S)-4-(2-(benziloxi)-3,5-difluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)-3-((4-metoxibenzil)amino)pirolidin-1-carboxilat de terţ-butil (3,0 g, 1,0 echivalent, 5,0 mmol) şi trietilamină (0,91 g, 2,0 echivalent, 9,00 mmol) în diclorometan (50 ml) s-a adăugat Boc2O (1,31 g, 1,0 echivalent, 6,00 mmol) la 25 grade C. Amestecul rezultat s-a agitat timp de 2 ore la 25 grade C şi concentrat. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel pentru a obţine (2R,3S)-2-((((1s,4S)-4-(2-(benziloxi)-3,5-difluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)-3-((terţ-butoxicarbonil)(4-metoxibenzil)amino)pirolidin-1-carboxilatul de terţ-butil (1,92 g, 55,3 %) sub formă de ulei. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 637,60.
[0614]
[0615] La un amestec de 2-[([4-[2-(benziloxi)-3,5-difluorofenil]ciclohexil]oxi)metil]-3-[(terţ-butoxicarbonil)[(4-metoxifenil)metil]amino]pirolidină-1-carboxilat de terţ-butil (1,40 g, 1,0 echivalent, 1,90 mmol) în etanol (30 ml) s-a adăugat Pd/C (101,1 mg, 0,5 echivalent, 0,9 x 50 mmol) şi s-a agitat timp de 2 ore la temperatura camerei în atmosferă de hidrogen. Amestecul rezultat s-a filtrat, iar turta de filtrare a fost spălată cu etanol (3 x 20 ml). Filtratul a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie flash inversă pentru a obţine 3-[(terţ-butoxicarbonil)[(4-metoxifenil)metil]amino]-2-([[4-(3,5-difluoro-2-hidroxifenil)ciclohexil]oxi]metil)pirolidin-1-carboxilatul de terţ-butil (1,37 g, 84,1%) sub formă de solid. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 647,5; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,21 - 9,37 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 8,3, 5,5 Hz, 2H), 7,00 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 6,83 - 6,92 (m, 2H), 6,66 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,93 (s, 1H), 3,81 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,67 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 3,58 (s, 1H), 3,31 (s, 1H), 3,16 - 3,22 (m, 1H), 2,98 (s, 1H), 2,22 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 1,82 - 2,05 (m, 2H), 1,26 - 1,78 (m, 25H).
[0616]
[0617] O soluţie de 3-[(terţ-butoxicarbonil)[(4-metoxifenil)metil]amino]-2-[4-(3,5-difluoro-2-hidroxifenil)ciclohexil]oxi]metil)pirolidin-1-carboxilat de terţ-butil (900,0 mg, 1,0 echivalenţi, 1,39 mmol) şi DBU (529,6 mg, 2,5 echivalenţi, 3,48 mmol) în DMF (10 ml) s-a agitat timp de 15 minute la 70 grade C. La amestecul de mai sus s-a adăugat 2-bromo-2,2-difluoroacetat de etil (706,1 mg, 2,5 echivalenţi, 3,48 mmol) în picătură, în decurs de 1 minut la 70 grade C. Amestecul rezultat s-a agitat timp de încă 6 ore la 70 grade C şi concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie flash inversă pentru a obţine 3-[(terţ-butoxicarbonil)[(4-metoxifenil)metil]amino]-2-[([4-[2-(2-etoxi-1,1-difluoro-2-oxoetoxi)-3,5-difluorofenil]ciclohexil]oxi)metil]pirolidină-1-carboxilatul de terţ-butil (900,0 mg, 84,1%) sub formă de semisolid. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 769,7; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,4, 4,7 Hz, 2H), 6,75 - 6,99 (m, 3H), 4,43 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 3,95 (s, 1H), 3,81 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,60 (s, 1H), 3,21 - 3,28 (m, 2H), 2,95 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 2,23 (q, J = 11,7 Hz, 1H), 1,94 - 1,98 (m, 2H), 1,25 - 1,77 (m, 28H).
[0618]
[0619] La o soluţie agitată de 3-[(terţ-butoxicarbonil)[(4-metoxifenil)metil] amino]-2-[([4-[2-(2-etoxi-1,1-difluoro-2-oxoetoxi)-3,5-difluorofenil]ciclohexil]oxi)metil]pirolidin-1-carboxilat de terţ-butil (900,0 mg, 1,0 echivalenţi, 1,17 mmol) în diclorometan (15 ml) s-au adăugat în picătură TFA (3,00 ml, 34,5 echivalenţi, 40,4 mmol) la temperatura camerei. Amestecul rezultat s-a agitat timp de 1 oră la temperatura camerei. Produsul brut a fost utilizat direct în etapa următoare, fără purificare ulterioară. Apoi, la o soluţie agitată de 2-(2,4-difluoro-6-[4-[(3-[[(4-metoxifenil)metil]amino]pirolidin-2-il)metoxi]ciclohexil]fenoxi)-2,2-difluoroacetat de etil (650,0 mg, 1,0 echivalent, 1,14 mmol) în i-PrOH (15 ml) şi apă (3 ml) s-a adăugat LiOH·H2O (239,9 mg, 5,0 echivalent, 5,72 mmol) la temperatura camerei. Amestecul rezultat s-a agitat peste noapte la temperatura camerei. Amestecul a fost neutralizat la pH 7 cu HCl (5,7 ml, 1M) şi uscat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie flash inversă pentru a obţine acidul 2,4-difluoro-6-[4-[(3-[[(4-metoxifenil)metil]amino]pirolidin-2-il)metoxi]ciclohexil]fenoxidifluoroacetic (300,0 mg, 48,6%) sub formă de solid. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 541,4; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,20 - 7,26 (m, 2H), 7,14 (ddd, J = 11,2, 8,7, 3,0 Hz, 1H), 6,80-6,83 (m, 3H), 3,56 - 3,64 (m, 2H), 3,54 (dd, J = 9,5, 4,8 Hz, 1H), 3,43 (dd, J = 9,5, 6,0 Hz, 2H), 3,17 (h, J = 6,1 Hz, 2H), 3,01 (ddd, J = 10,2, 8,4, 5,1 Hz, 1H), 2,77 (dt, J = 10,1, 7,8 Hz, 1H), 1,80-2,00 (m, 3H), 1,52 - 1,71 (m, 3H), 1,42 (d, J = 11,2 Hz, 4H).
[0620]
[0621] Soluţia de amestec de acid 2,4-difluoro-6-[4-[(3-[[(4-metoxifenil)metil]amino]pirolidin-2-il)metoxi]ciclohexil]fenoxidifluoroacetic (100,0 mg, 1,0 echivalenţi, 0,185 mmol) şi diizopropilamină (47,8 mg, 2,0 echivalenţi, 0,370 mmol) în diclorometan (5 ml) s-a agitat la temperatura camerei timp de 30 de minute. La amestecul de mai sus s-a adăugat, prin picurare, la temperatura camerei soluţia de HATU (105,5 mg, 1,5 echivalenţi, 0,277 mmol) în acetonitril (5 ml). Amestecul rezultat s-a agitat timp de încă 3 ore la temperatura camerei şi concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie flash inversă pentru a obţine (21S,24S,52R,53S)-13,15,7,7-tetrafluoro-53-((4-metoxibenzil)amino)-3,8-dioxa-5(2,1)-pirolidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-ciclohexanaciclo-
[0622] octafan-6-ona (38,0 mg, 39,3%) sub formă de ulei. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 523,4; 1H RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 7,31 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,87 - 6,94 (m, 2H), 6,82 (ddd, J=10,7, 8,0, 3,1 Hz, 1H), 6,70 (dt, J=9,2, 2,3 Hz, 1H), 4,47 (d, J=6,8 Hz, 1H), 4,26 (t, J=9,5 Hz, 1H), 4,19 (dd, J=9,5, 3,8 Hz, 1H), 3,84 (d, J=1,9 Hz, 4H), 3,78 (d, J=4,4 Hz, 2H), 3,60-3,65 (m, 1H), 3,45-3,50 (m, 2H), 2,49-2,63 (m, 1H), 2,31-2,43 (m, 1H), 2,30 (s, 1H), 2,15-2,20 (m, 3H), 1,72-1,77 (m, 2H), 1,25-1,30 (m, 7H), 0,90 (t, J=6,4Hz, 1H).
[0623]
[0624] Soluţia amestecată de (21S,24S,52R,53S)-13,15,7,7-tetrafluoro-53-((4-metoxibenzil)amino)-3,8-dioxa-5(2,1)-pirolidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-ciclohexanaciclo-
[0625] octafan-6-onă (10,0 mg, 1,0 echivalent, 0,019 mmol) şi Pd/C (50,0 mg, 25 echivalent, 0,470 mmol), HCOONH4 (75,0 mg, 62 echivalent, 1,19 mmol) şi i-PrOH (3,0 ml) la temperatura camerei. Amestecul rezultat s-a agitat timp de 3 ore la 80 de grade C sub atmosferă de azot. Amestecul rezultat s-a filtrat, filtratul a fost concentrat sub presiune redusă pentru a obţine (21S,24S,52R,53S)-53-amino-13,15,7,7-tetrafluoro-3,8-dioxa-5(2,1)-pirolidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-6-onă (6,5 mg, 84,4%) sub formă de ulei. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 403,2.
[0626]
[0627] La o soluţie de (21S,24S,52R,53S)-53-amino-13,15,7,7-tetrafluoro-3,8-dioxa-5(2,1)-pirolidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-6-onă (20,0 mg, 1,0 echiv., 0,0-50 mmol) în diclorometan (5,0 ml) s-a adăugat, prin picurare, la temperatura camerei, sub atmosferă de azot, o soluţie de MsCl3 (113,9 mg, 20 echiv., 0,994 mmol) şi diizopropiletilamină (160,6 mg, 25 echiv., 1,243 mmol). Amestecul rezultat s-a agitat peste noapte la temperatura camerei, iar amestecul a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie flash inversă pentru a obţine N-((21S,24S,52R,53S)-13,15,7,7-tetrafluoro-6-oxo-3,8-dioxa-5(2,1)-pirolidin-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-53-il)metansulfonamida (16,0 mg, 67,0%) sub formă de solid. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 481,2; 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,02 (t, J = 9,7 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,41 (s, 1H), 4,25 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,68 - 3,82 (m, 2H), 3,57 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,05 (s, 2H), 2,71 (s, 1H), 2,36 - 2,42 (m, 2H), 2,29 (s, 1H), 2,15 - 2,19 (m, 1H), 1,90 - 1,95 (m, 1H), 1,74 - 1,78 (m, 1H), 1,50 - 1,54 (m, 2H), 1,29 - 1,43 (m, 3H).
[0628]
[0629] La o soluţie sub agitare de 2-bromo-4,6-difluorofenol (5,70 g, 1,0 echivalenţi, 27,3 mmol) şi 2-bromo-2,2-difluoroacetat de etil (11,1 g, 2,0 echivalenţi, 54,5 mmol) în DMF (120,0 ml) s-a adăugat K2CO3 (7,54 g, 2,0 echivalenţi, 54,5 mmol) în porţii la temperatura camerei sub atmosferă de azot. Amestecul rezultat s-a agitat peste noapte la temperatura camerei sub atmosferă de azot. Amestecul a fost diluat cu apă (100 ml). Amestecul rezultat a fost extras cu EtOAc (3 x 120 ml). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (2 x 100 ml), uscate pe Na2SO4 anhidru. După filtrare, filtratul a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel pentru a obţine 2-(2-bromo-4,6-difluorofenoxi)-2,2-difluoroacetatul de etil (4,56 g, 50,5%) sub formă de ulei. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 331,0; 1H RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 7,20-7,24 (m, 1H), 6,93-6,96 (m, 1H), 4,47 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,44 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[0630]
[0631] La o soluţie agitată de 3-[(terţ-butoxicarbonil)amino]-2-([[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-en-1-il]oxi]metil)piperidin-1-carboxilat de benzil (2,00 g, 1,0 echiv., 3,501 mmol) 2-(2-bromo-4,6-difluorofenoxi)-2,2-difluoracetat de etil (1,50 g, 1,3 echiv., 4,53 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,26 g, 0,1 echiv., 0,351 mmol) şi Na2CO3 echiv., (0,74 g, 1,3 echiv., 7,01 mmol) în 1,4-dioxan (40,0 ml) s-a adăugat H2O (4 ml) la temperatura camerei sub atmosferă de azot. Amestecul rezultat s-a agitat timp de 2 ore la 80 grade C sub atmosferă de azot. Amestecul a fost diluat cu apă (50 ml). Amestecul rezultat a fost extras cu EtOAc (3 x 60 ml). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (100 ml), uscate pe Na2SO4 anhidru. După filtrare, filtratul a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie flash inversă pentru a obţine 3-[(terţ-butoxicarbonil)amino]-2-[([4-[2-(2-etoxi-1,1-difluoro-2-oxoetoxi)-3,5-difluorofenil]ciclohex-3-en-1-il]oxi)metil]piperidin-1-carboxilatul de benzil (2,25 g, 92,4%) sub formă de solid. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 667,3.
[0632]
[0633] La o soluţie sub agitare de acid 2-[4-([1-[(benziloxi)carbonil]-3-[(terţ-butoxicarbonil)amino]piperidin-2-il]metoxi)ciclohex-1-en-1-il]-4,6-difluorofenoxidifluoro-
[0634] acetic (1,60 g, 1,0 echivalenţi, 2,40 mmol) în i-PrOH (300,0 ml) s-a adăugat Pd/C (0,54 g, 2,1 echivalenţi, 5,04 mmol) la temperatura camerei sub atmosferă de azot. Amestecul rezultat s-a agitat peste noapte la temperatura camerei sub atmosferă de hidrogen. Amestecul s-a filtrat şi spălat cu i-PrOH (3 x 60 ml). Apoi, amestecul rezultat a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie flash inversă pentru a obţine acidul 2-[4-([3-[(terţ-butoxicarbonil)amino]piperidin-2-il]metoxi)ciclohex-1-en-1-il]-4,6-difluorofenoxidifluoroacetic (750,0 mg, 58,7%) sub formă de solid. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 533,2; 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 6,96 - 6,99 (m, 1H), 6,87 - 6,90 (m, 1H), 5,79 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,08 (s, 1H), 3,81 - 3,88 (m, 1H), 3,74 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,55 - 3,71 (m, 1H), 3,03-3,07 (m, 1H), 2,67-2,71 (m, 1H), 2,36-2,42 (m, 2H), 2,18-2,34 (m, 1H), 1,94-2,10 (m, 2H), 1,77-1,93 (m, 4H), 1,48 (d, J = 2,4 Hz, 9H).
[0635]
[0636] La o soluţie agitată de acid 2-[4-([3-[(terţ-butoxicarbonil)amino]piperidin-2-il]metoxi)ciclohex-1-en-1-il]-4,6-difluorofenoxidifluoroacetic (680,0 mg, 1,0 echiv., 1,28 mmol) şi CMPI (489,3 mg, 1,5 echiv., 1,92 mmol) în acetonitril s-a adăugat, în picătură, la temperatura camerei, sub atmosferă de azot, diizopropiletilamină (330,1 mg, 2,0 echiv., 2,55 mmol). Amestecul rezultat s-a agitat peste noapte la temperatura camerei, sub atmosferă de azot. Amestecul rezultat a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie flash inversă pentru a obţine ((24R,52R,53S,E)-13,15,7,7-tetrafluoro-6-oxo-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-21-en-53-il)carbamatul de terţ-butil (208,0 mg, 31,7%) sub formă solidă. LCMS (ESI): m/z, [M-tBu+H]+ = 459.
[0637]
[0638] La o soluţie de ((24R,52R,53S,E)-13,15,7,7-tetrafluoro-6-oxo-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-21-en-53-il)carbamat de terţ-butil (208,0 mg, 1,0 echivalenţi, 0,404 mmol) în EtOH (200 ml) s-a adăugat Pd/C (430,2 mg, 10 echivalenţi, 4,043 mmol) la temperatura camerei, sub atmosferă de azot. Amestecul rezultat s-a agitat peste noapte la temperatura camerei, sub atmosferă de hidrogen. Amestecul rezultat s-a filtrat, iar turta de filtrare a fost spălată cu EtOH (3 x 50 ml). Filtratul a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie flash inversă pentru a obţine ((21S,24S,52R,53S)-13,15,7,7-tetrafluoro-6-oxo-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-ciclohexanacicloctafan-53-il)carbamatul de terţ-butil (105,0 mg, 50,3%) sub formă de solid. LCMS (ESI): m/z [M-tBu+H]+ = 461; 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,00 - 7,05 (m, 1H), 6,88 (dt, J = 9,3, 2,4 Hz, 1H), 5,23 - 5,28 (m, 1H), 4,07-4,12 (m, 1H), 3,87-3,93 (m, 1H), 3,82 (s, 1H), 3,73 (s, 1H), 3,38-3,52 (m, 2H), 2,65-2,80 (m, 1H), 2,46-2,40 (m, 1H), 2,17-2,28 (m, 1H), 1,93 (dd, J = 9,5, 2,6 Hz, 1H), 1,76-1,89 (m, 3H), 1,60-1,74 (m, 3H), 1,45-1,50 (m, 11H), 1,29-1,44 (m, 4H).
[0639]
[0640] La o soluţie sub agitare de ((21S,24S,52R,53S)-13,15,7,7-tetrafluoro-6-oxo-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-ciclohexanacicloctafan-53-il)carbamat de terţ-butil (105,0 mg, 1,0 echivalent, 0,203 mmol) în diclorometan (7,5 ml) s-a adăugat TFA (1,50 ml) la temperatura camerei. Amestecul rezultat s-a agitat timp de 1 oră la temperatura camerei. Amestecul rezultat a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie flash inversă pentru a obţine (21S,24S,52R,53S)-53-amino-13,15,7,7-tetrafluoro-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-6-ona (82,0 mg, 96,9%) sub formă de solid. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 417,2.
[0641]
[0642] La o soluţie sub agitare de (21S,24S,52R,53S)-53-amino-13,15,7,7-tetrafluoro-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-6-onă (85,0 mg, 1,0 echivalenţi, 0,204 mmol) şi trietilamină (103,3 mg, 5,0 echivalenţi, 1,021 mmol) în diclorometan (5,0 ml) s-a adăugat, prin picurare, MsCl3 (70,2 mg, 3,0 echivalenţi, 0,612 mmol) la temperatura camerei, sub atmosferă de azot. Amestecul rezultat s-a agitat timp de 2,5 ore la temperatura camerei, sub atmosferă de azot. Amestecul rezultat a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie flash inversă pentru a obţine N-((21S,24S,52R,53S)-13,15,7,7-tetrafluoro-6-oxo-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-53-il)metansulfonamida (52,0 mg, 51,5%) sub formă de solid. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ =495,2; 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,00 - 7,05 (m, 1H), 6,85 - 6,90 (m, 1H), 5,20 - 5,35 (m, 1H), 4,07-4,12 (m, 1H), 3,90-3,95 (m, 1H), 3,75 (s, 1H), 3,67-3,73 (m, 1H), 3,60-3,62 (m, 1H), 3,41-3,44 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,70 - 2,73 (m, 1H), 2,46-2,52 (m, 1H), 2,20-2,25 (m, 1H), 1,90-2,01 (m, 2H). 1,79-1. (m, 2H), 1,63-1,78 (m, 2H), 1,46-1,59 (m, 2H), 1,35-1,45 (m, 2H).
[0643] Exemplul 1.19
[0644]
[0645] La o soluţie agitată de N-((21S,24S,52R,53S)-13,15,7,7-tetrafluoro-6-oxo-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-53-il)metansulfonamid (12,0 mg, 1,0 echivalent, 0,024 mmol) în THF (2,0 ml) s-a adăugat picurat BH3Me2S (18,4 mg, 10,0 echivalent, 0,24 mmol) la 0 grade C sub atmosferă de azot. Amestecul rezultat s-a agitat timp de 3 ore la temperatura camerei sub atmosferă de azot. Reacţia a fost stinsă prin adăugarea de MeOH (3 ml) la 0 grade C. Amestecul rezultat a fost concentrat sub presiune redusă. Produsul brut a fost purificat prin Prep-HPLC pentru a obţine N-((21S,24S,52R,53S)-13,15,7,7-tetrafluoro-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-53-il)metansulfonamida (2,8 mg, 24,0%) sub formă solidă. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 481,2; 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 6,79 - 6,97 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 3,69 - 3,85 (m, 4H), 3,61 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,15 - 3,19 (m, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,95 (s, 1H), 2,68 - 2,79 (m, 1H), 2,52 - 2,62 (m, 1H), 2,25-2,30 (m, 1H), 2,14-2,18 (m, 1H), 1,90- 1,96 (m, 1H), 1,61 - 1,83 (m, 4H), 1,35-1,40 (m, 4H).
[0646] Exemplul 1.20
[0647]
[0648] La un amestec agitat de N-((21S,24S,52R,53S)-6-oxo-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-53-il)metansulfonamidă (300,0 mg, 1,0 echivalent, 0,710 mmol) în THF (2,5 ml) şi MeCN (2,5 ml) s-a adăugat N-clorosuccinimidă (104,3 mg, 1,1 echivalent, 0,781 mmol) în porţii la temperatura camerei sub atmosferă de azot. Amestecul rezultat s-a agitat peste noapte la temperatura camerei sub atmosferă de azot. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie flash în fază inversă în următoarele condiţii pentru a obţine N-((21S,24S,52R,53S)-15-cloro-6-oxo-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-53-il)metansulfonamida (100,0 mg, 30,8%) sub formă de solid. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 457,1; 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,26 - 7,45 (6H, m), 7,16 (1H, dd), 6,90 - 6,98 (2H, m), 5,09 (2H, s), 4,13 (1H, s), 3,02 - 3,12 (1H, m), 1,82 - 1,93 (4H, m), 1,41 - 1,73 (4H, m).
[0649] Exemplul 1.21
[0650]
[0651] La un amestec sub agitare de N-((21S,24S,52R,53S)-6-oxo-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-53-il)metansulfonamidă (100,0 mg, 1,0 echivalenţi, 0,237 mmol) şi tetrametildisilan (63,0 mg, 2,0 echivalenţi, 0,474 mmol) în diclorometan (1 ml) s-a adăugat IrCl(CO)(PPh3)2 (2,0 mg, 0,01 echivalenţi, 0,002 mmol) în porţii, la temperatura camerei, sub atmosferă de azot. După agitare timp de 20 de minute, s-a adăugat MeMgBr (85,0 mg, 3,0 echivalenţi, 0,711 mmol) în amestec la -78 grade C sub atmosferă de azot. Amestecul rezultat s-a agitat timp de 4 ore la temperatura camerei sub atmosferă de azot. Amestecul rezultat a fost concentrat sub presiune redusă. Produsul brut a fost purificat prin detentare în fază inversă în următoarele condiţii pentru a obţine N-((21S,24R,52R,53S,6S)-6-metil-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-53-il)metansulfonamida (28 mg, 28%) şi N-((21S,24R,52R,53S,6R)-6-metil-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-ciclohexanciclooctafan-53-il)metan
[0652] sulfonamida (8,0 mg, 8,0%) sub formă de solid. Pentru diastereoizomerul majoritar: LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 423,3; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,07-7,14 (m, 1H), 7,05 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 6,94-7,00 (m, 1H), 6,88 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,75-6,81 (m, 1H), 4,10 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,62-3,67 (m, 3H), 3,51 (s, 1H), 3,37 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,21 - 3,30 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,60-2,87 (m, 3H), 2,57 (s, 1H), 2,47 (s, 1H), 1,96-2,09 (m, 1H), 1,75-1,79 (m, 1H), 1,60 (s, 2H), 1,35-1,51 (m, 3H), 1,26-1,35 (m, 2H), 1,24 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,9 Hz, 1H). Pentru diastereoizomerul minoritar: LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 423,3; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,99-7,17 (m, 3H), 6,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,71-6,81 (m, 1H), 3,81 (dd, J = 9,9, 3,6 Hz, 1H), 3,58-3,73 (m, 3H), 3,41 (dd, J = 11,5, 5,9 Hz, 1H), 3,30 (s, 1H), 3,00-3,13 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,66-2,91 (m, 3H), 2,55-2,67 (m, 1H), 2,41 -2,50 (m, 1H), 2,07-2,11 (m, 1H), 1,66-1,79 (m, 2H), 1,17-1,59 (m, 7H), 1,05-1,09 (m, 4H).
[0653] Exemplul 1.22
[0654]
[0655] La un amestec sub agitare de N-[2-([[4-(2-hidroxifenil)ciclohexil]oxi]metil)piridin-3-il]carbamat de terţ-butil (2,50 g, 1,0 echivalenţi, 6,27 mmol), lactat de etil (1,48 g, 2,0 echivalenţi, 12,5 mmol) şi PPh3 (4,11 g, 2,5 echivalenţi, 15,7 mmol) în THF (60 ml) la temperatura camerei s-a adăugat azodicarboxilat de diizopropil (3,17 g, 2,5 echivalenţi, 15,7 mmol) la 0 grade C sub azot. Reacţia s-a agitat la 35 grade C timp de 2 zile. Produsul brut a fost purificat prin Prep-HPLC şi Prep-TLC pentru a obţine (2R)-2-[2-[4-([3-[(terţ-butoxicarbonil)amino]piridin-2-il]metoxi)ciclohexil]fenoxi]propanoatul de etil (1,20 g, 38,4%) sub formă de ulei. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 499,4.
[0656]
[0657] Într-un balon cu fund rotund cu 3 gâturi de 100 ml s-au adăugat (2R)-2-[2-[(1s,4s)-4-([3-[(terţ-butoxicarbonil)amino]piridin-2-il]metoxi)ciclohexil]fenoxi]propanoat de etil (2,90 g, 1,0 echivalent, 5,82 mmol) şi PtO2 (1,24 g, 0,8 echivalent, 85%, 4,65 mmol) în AcOH (5,8 ml) şi MeOH (50 ml) la temperatura camerei. Reacţia s-a agitat la temperatura camerei timp de 16 ore în atmosferă de hidrogen. Solventul a fost îndepărtat sub presiune redusă. Reziduul a fost dizolvat în diclorometan (100 ml). Amestecul a fost alcalinizat cu Na2CO3 saturat (apos). Amestecul rezultat a fost extras cu CH2Cl2 (3x50 ml). Straturile organice combinate au fost uscate peste Na2SO4 anhidru. După filtrare, filtratul a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin Prep-TLC pentru a obţine amestecul cis (1,80 g) şi amestecul trans (0,90 g). cis: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,19 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 7,05 - 7,13 (m, 1H), 6,90 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,91 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 4,13 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,52 (s, 1H), 3,09 - 3,30 (m, 3H), 2,71 - 3,02 (m, 3H), 1,92 (s, 2H), 1,57-1,79 (m, 4H), 1,41 - 1,56 (m, 8H), 1,37 (s, 10H), 1,24 (s, 1H), 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H). trans: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,21 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,12 - 7,08 (m, 1H), 6,91 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,70 - 6,76 (m, 2H), 4,91 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 4,13 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,53 (s, 1H), 3,44 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,04 - 3,26 (m, 3H), 2,85 - 3,00 (m, 2H), 2,31 - 2,50 (m, 2H), 1,85 - 2,04 (m, 2H), 1,62 - 1,85 (m, 3H), 1,44 - 1,58 (m, 7H), 1,37 (s, 10H), 1,24 (s, 2H), 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[0658]
[0659] La o soluţie de (2R)-2-[2-[(1s,4s)-4-([3-[(terţ-butoxicarbonil)amino]piperidin-2-il]metoxi)ciclohexil]fenoxi]propanoat de etil (2,00 g, 1,0 echivalent, 3,96 mmol) în MeOH (40 ml), THF (80 ml), H2O (40 ml) s-a adăugat LiOH (831,0 mg, 5,0 echivalent, 19,8 mmol). Reacţia s-a agitat timp de 2 ore la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost concentrat, iar reziduul a fost purificat prin Prep-HPLC pentru a obţine acidul (2R)-2-[2-[(1s,4s)-4-([3-[(terţ-butoxicarbonil)amino]piperidin-2-il]metoxi)ciclohexil]fenoxi]propanoic (1,50 g, 79,4%) sub formă de solid. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 477,5.
[0660]
[0661] La o soluţie de acid (2R)-2-[2-[(1s,4s)-4-([3-[(terţ-butoxicarbonil)amino]piperidin-2-il]metoxi)ciclohexil]fenoxi]propanoic (200,0 mg, 1,0 echivalent, 0,420 mmol) în DMF (20 ml) şi MeCN (180 ml) la temperatura camerei s-au adăugat HATU (241,0 mg, 1,5 echivalent, 0,634 mmol) şi DIPEA (110,0 mg, 1,0 echivalent, 0,848 mmol). Reacţia s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore sub azot. Amestecul rezultat a fost concentrat sub presiune redusă şi utilizat direct în etapa următoare, fără purificare ulterioară. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 459,3.
[0662]
[0663] La o soluţie de ((21S,24S,52R,53S,7R)-7-metil-6-oxo-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-ciclohexanacicloctafan-53-il)carbamat de terţ-butil (1,00 g, 1,0 echivalent, 2,18 mmol) în diclorometan (60 ml) la temperatura camerei s-a adăugat TFA (20,0 ml, 123,0 echivalent, 269,3 mmol) la temperatura camerei şi reacţia s-a agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul rezultat a fost concentrat sub vid. Amestecul rezultat a fost diluat cu CH2Cl2 (100 ml). Amestecul a fost alcalinizat cu Na2CO3 saturat (apos). Amestecul rezultat a fost extras cu CH2Cl2 (3 x 50 ml). Straturile organice combinate au fost uscate pe Na2SO4 anhidru. După filtrare, filtratul a fost concentrat sub presiune redusă. Produsul brut a fost purificat prin Prep-HPLC pentru a obţine (21S,24S,52R,53S,7R)-53-amino-7-metil-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-6-ona (150,0 mg, 19,2%) sub formă de solid. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 359,2.
[0664]
[0665] La o soluţie de (21S,24S,52R,53S,7R)-53-amino-7-metil-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-6-onă (200,0 mg, 1,0 echivalenţi, 0,558 mmol) şi diizopropiletilamină (361,0 mg, 5,0 echivalenţi, 2,79 mmol) în diclorometan (30 ml) la temperatura camerei s-a adăugat clorură de metansulfonil (192 mg, 3,0 echivalenţi, 1,674 mmol) la 0 grade C. Reacţia s-a agitat la temperatura camerei timp de 1,5 ore. Reacţia a fost apoi stinsă prin adăugarea a 50 ml de apă. Soluţia rezultată a fost extrasă cu diclorometan (3 x 200 ml), uscată peste sulfat de sodiu anhidru şi concentrată sub vid. Produsul brut a fost purificat prin Prep-HPLC pentru a obţine N-((21S,24S,52R,53S,7R)-7-metil-6-oxo-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-53-il)metansulfonamida (140,0 mg, 57,5%) sub formă de solid. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 437,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,23 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,00-7,19 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,79 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,42-5,47 (m, 1H), 5,0 - 5,18 (m, 1H), 3,70 - 3,83 (m, 1H), 3,62 - 3,66 (m, 2H), 3,42 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 3,15 - 3,19 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,54 - 2,59 (m, 1H), 2,35 - 2,49 (m, 1H), 2,20 - 2,25 (m, 1H), 2,05 - 2,09 (m, 1H), 1,11 - 1,86 (m, 13H).
[0666] Exemplul 1.23
[0667]
[0668] La un amestec sub agitare de N-[2-([[(1s,4s)-4-(2-hidroxifenil) ciclohexil]oxi]metil)piridin-3-il]carbamat de terţ-butil (2,00 g, 1,0 echivalenţi, 5,02 mmol) şi K2CO3 (3,50 g, 5,0 echivalenţi, 25,1 mmol) în acetonitril (5 ml) s-a adăugat bromoizobutirat de etil (1,47 g, 1,5 echivalenţi, 7,53 mmol) în porţii la temperatura camerei, sub atmosferă de azot. Amestecul rezultat s-a agitat peste noapte la 80 grade C, sub atmosferă de azot. Amestecul rezultat a fost extras cu EtOAc (3 x 100 ml). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (100 ml), uscate peste Na2SO4 anhidru. După filtrare, filtratul a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin Prep-TLC pentru a obţine 2-metil-2-[2-[(1s,4s)-4-([3-[(terţ-butoxicarbonil)amino]piridin-2-il]metoxi)ciclohexil]fenoxi]
[0669] propanoatul de etil (1,20 g, 46,6%) sub formă de ulei. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 513,3; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,69 (s, 1H), 8,10 - 8,28 (m, 2H), 7,32 (dd, J = 8,3, 4,7 Hz, 1H), 7,12-7,21 (m, 1H), 7,07 (dd, J = 8,5, 6,8 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,76 (s, 1H), 3,18 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 2,90-2,96 (m, 1H), 1,95-2,04 (m, 2H), 1,63-1,79 (m, 2H), 1,46-1,63 (m, 10H), 1,41 (s, 9H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[0670]
[0671] La un amestec sub agitare de 2-metil-2-[2-[(1s,4s)-4-([3-[(terţ-butoxicarbonil)amino]piridin-2-il]metoxi)ciclohexil]fenoxi]propanoat de etil (1,23 g, 1,0 echivalent, 2,40 mmol) şi AcOH (2,46 ml) în i-PrOH (22,0 ml) s-a adăugat PtO2 (0,44 g, 1,0 echivalent, 1,919 mmol) în porţii la temperatura camerei sub atmosferă de azot. Amestecul rezultat s-a agitat peste noapte la temperatura camerei sub atmosferă de hidrogen. Amestecul rezultat s-a filtrat, iar turta de filtrare a fost spălată cu MeOH (3 x 30 ml). Filtratul a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin Prep-TLC pentru a obţine 2-metil-2-[2-[(1s,4s)-4-([3-[(terţ-butoxicarbonil)amino]piperidin-2-il]metoxi)ciclo-
[0672] hexil]fenoxi]propanoat de etil (550,0 mg, 44,2 %) sub formă de solid. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 519,4; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,21 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,16 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,69 (dd, J = 8,9, 3,1 Hz, 1H), 3,52 (s, 1H), 3,23-3,43 (m, 2H), 3,07-3,24 (m, 2H), 2,84-2,90 (m, 2H), 2,67-2,83 (m, 1H), 1,93 (t, J = 10,7 Hz, 2H), 1,57 - 1,77 (m, 3H), 1,39 - 1,57 (m, 12H), 1,32 - 1,37 (m, 10H), 1,15 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[0673]
[0674] La un amestec sub agitare de 2-metil-2-[2-[(1s,4s)-4-([3-[(terţ-butoxicarbonil)amino]piperidin-2-il]metoxi)ciclohexil]fenoxi]propanoat de etil (660,0 mg, 1,0 echivalent, 1,27 mmol) în MeOH (10 ml), THF (20 ml) şi H2O (10 ml) s-a adăugat LiOH (267,0 mg, 5,0 echivalenţi, 6,36 mmol) în porţii, la temperatura camerei, sub atmosferă de azot. Amestecul rezultat s-a agitat timp de 2 ore la temperatura camerei, sub atmosferă de azot. Amestecul rezultat a fost concentrat sub presiune redusă pentru a îndepărta MeOH şi THF. Reziduul/produsul brut a fost purificat prin detenţie în fază inversă pentru a obţine 2-metil-2-[2-[(1s,4s)-4-([3-[(terţ-butoxicarbonil)amino]piperidin-2-il]metoxi)ciclohexil]
[0675] fenoxi]propanoatul de litiu (300,0 mg, 47,5%) sub formă de solid. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 491,4.
[0676]
[0677] La un amestec sub agitare de 2-metil-2-[2-[(1s,4s)-4-([3-[(terţ-butoxicarbonil)amino]piperidin-2-il]metoxi)ciclohexil]fenoxi]propanoat de litiu (50,0 mg, 1,0 echiv., 0,101 mmol) şi CMPI (39,0 mg, 1,5 echiv., 0,151 mmol) în acetonitril (750 ml) s-a adăugat diizopropiletilamină (26,0 mg, 2,0 echiv., 0,201 mmol) în porţii, la temperatura camerei, sub atmosferă de azot. Amestecul rezultat s-a agitat peste noapte la 50 grade C, sub atmosferă de azot. Amestecul rezultat a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin fază inversă rapidă pentru a obţine ((21S,24S,52R,53S)-7,7-dimetil-6-oxo-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-53-il)carba-
[0678] matul de terţ-butil (440,0 mg, 68,0%) sub formă de solid. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 473,4; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,04 - 7,14 (m, 3H), 6,96 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 7,8, 2,4 Hz, 1H), 5,03 - 5,23 (m, 1H), 4,21 - 4,27 (m, 1H), 3,70 - 3,75 (m, 1H), 3,57 - 3,63 (m, 2H), 3,11 - 3,31 (m, 2H), 2,53 - 2,69 (m, 1H), 1,99 - 2,19 (m, 2H), 1,87 (s, 3H), 1,61 (s, 6H), 1,36 - 1,44 (m, 10H), 1,33 (s, 3H), 1,11 - 1,29 (m, 3H).
[0679]
[0680] La o soluţie agitată de ((21S,24S,52R,53S)-7,7-dimetil-6-oxo-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-ciclohexanacicloctafan-53-il)carbamat de terţ-butil (430,0 mg, 1,0 echivalent, 0,91 mmol) în diclorometan (25 ml) s-a adăugat TFA (8,4 ml) în porţii la temperatura camerei sub atmosferă de azot. Amestecul rezultat s-a agitat timp de 1 oră la temperatura camerei sub atmosferă de azot. Amestecul rezultat a fost concentrat sub presiune redusă pentru a obţine produsul brut (21S,24S,52R,53S)-53-amino-7,7-dimetil-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-6-onă (230,0 mg, 67,9%) sub formă de solid. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 373,3; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,02-7,18 (m, 3H), 6,80-6,90 (m, 1H), 4,95-5,05 (m, 1H), 4,14-4,24 (m, 1H), 3,74 (dd, J = 11,3, 8,9 Hz, 1H), 3,61 (s, 1H), 3,45 (dd, J = 8,9, 3,8 Hz, 1H), 3,23 (t, J = 12,7 Hz, 1H), 2,93-2,83 (m, 1H), 2,72-2,53 (m, 1H), 2,49 (s, 2H), 2,05-2,20 (m, 2H), 1,86 (s, 3H), 1,57-1,74 (m, 2H). 1,35 (d, J = 10,5 Hz, 7H), 1,11 - 1,30 (m, 4H).
[0681]
[0682] La un amestec de (21S,24S,52R,53S)-53-amino-7,7-dimetil-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzena-2(1,4)-ciclohexanaciclooctafan-6-onă (220,0 mg, 1,0 echivalenţi, 0,591 mmol) şi diizopropiletilamină (382,0 mg, 5,0 echivalenţi, 2,95 mmol) în diclorometan (35 ml) sub agitare, s-a adăugat MsCl3 (203,0 mg, 3,0 echivalenţi, 1,77 mmol) în picătură la 0 grade C sub atmosferă de azot. Amestecul rezultat s-a agitat timp de 1 oră la temperatura camerei sub atmosferă de azot. Reacţia a fost stinsă cu apă la temperatura camerei. Amestecul rezultat a fost concentrat sub presiune redusă. Produsul brut a fost purificat prin HPLC chirală pentru a obţine N-((21S,24S,52R,53S)-7,7-dimetil-6-oxo-3,8-dioxa-5(2,1)-piperidin-1(1,2)-benzen-2(1,4)ciclohexanaciclooctafan-53-il)metan-
[0683] sulfonamida (72,0 mg, 27,0%) sub formă de solid. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 451,3; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,22 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 6,88 (dd, J = 6,2, 2,2 Hz, 1H), 5,13 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,21-4,27 (m, 1H), 3,67-3,76 (m, 1H), 3,65 (s, 1H), 3,35-3,53 (m, 2H), 3,15-3,33 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,52-2,65 (m, 1H), 2,37-2,50 (m, 1H), 1,97-2,22 (m, 2H), 1,87 (s, 3H), 1,68- 1,82 (m, 2H), 1,41 - 1,69 (m, 3H), 1,34 (s, 4H), 1,19 - 1,30 (m, 2H), 1,12-1,20 (m, 1H).
[0684] Exemplul 2: Testul OX2RIP1 uman
[0685] Celulele CHO T-Rex care supraexprimă stabil receptorul uman de orexină-2 (OX2R) au fost induse peste noapte cu 1 μg/ml de doxiciclină într-un balon T225. La 24 de ore după inducţie, celulele au fost prelevate cu accutase şi plasate pe o placă proxi cu 384 de godeuri la 30.000 de celule/godeu. Celulele au fost apoi tratate cu diferiţi compuşi testaţi în tampon de stimulare 1X conţinând 10 mM Hepes, 1 mM CaCl2, 0,5 mM MgCl2, 4,2 mM KCl, 146 mM NaCl, 5,5 mM glucoză şi 50 mM LiCl, pH 7,4, timp de 1 oră la 37 grade C. După incubare, reacţia a fost terminată prin adăugarea amestecului de detecţie, care este compus din IP1-d2 şi anti-IP1-criptat diluat în tampon de liză, precum şi tampon de stimulare 1X. Plăcile au fost lăsate la incubat timp de 1 oră la temperatura camerei şi apoi au fost citite în cititorul de plăci multimod EnVision®, măsurând nivelurile de fosfat de inozitol.
[0686] Cisbio IP1 este un test funcţional bazat pe celule care cuantifică acumularea de inozitol monofosfat (IP), un metabolit eliberat ca urmare a activării receptorului de orexină 2 prin calea de semnalizare a fosfolipazei C-Gq. Acesta este un test imunologic competitiv în care IP1 produs de celule la activarea receptorului concurează cu analogul IP1 cuplat la fluoroforul d2 (acceptor) pentru legarea la un anticorp monoclonal anti-IP1 marcat cu criptat de Eu (donor). Semnalul măsurat bazat pe HTRF-FRET este invers proporţional cu concentraţia de IP1 produsă.
[0687] Valorile EC50 raportate în Tabelul 2 au fost obţinute conform testului OX2R IP1 uman descris mai sus. Datele reprezintă valorile medii EC50 ± S.E.M. Compusul (2R,3S)-3-((metilsulfonil)amino)-2-(((cis-4-fenil-ciclohexil)oxi)metil)-piperidin-1-carboxilat de metil este un compus de referinţă care este descris în Exemplul 5 al publicaţiei PCT nr. WO2017/135306.
[0688] Tabelul 2
Compus
Nr. compus
EC50 (nM)
1
***
2
***
3
*
4
***
5
*
6
***
7
***
8
***
9
***
10
**
11
***
12
***
13
**
14
*
15
**^
18
**
36
***
37
***
38
***
39
*
40
***
41
*
42
***
43
***
44
**
45
**^
46
***
47
***^
48
***
49
***^
50
***
51
***
52
***
53
***
54
***
55
***
56
**
57
***
58
**
59
**
60
**
61
*
62
*
63
*
64
***
65
**
66
***
(2R,3S)-3-((metilsulfonil)amino)-2-(((cis-4-fenilciclohexil)oxi)metil)-piperidin-1-carboxilat de metil
-
***
***EC50 < 100 nM **EC50 100-1,000 nM *EC50 > 1,000 nM ^ Amestec racemic
[0690] Exemplul 3: Test de permeabilitate MDCK-MDR1
[0691] Permeabilitatea bidirecţională (direcţii apicale-bazale şi bazale-apicale) a compuşilor testaţi în celulele MDCK-MDR1 a fost evaluată utilizând celule MDCK-MDR1 însămânţate în placa Solvo PreadyPort™ MDCK cu 96 de godeuri. După ce placa a fost primită de la ReadyCell (Barcelona, ​​Spania), aceasta a fost tratată conform manualului de utilizare PreadyPort™.
[0692] Pentru permeabilitatea apicală-bazolaterală (A→B), s-au adăugat 80 µl de compus testat (3 µM) concomitent cu LY (galben Lucifer) (100 µM) în tampon de testare HBSS (soluţie salină echilibrată Hank) pe partea donatoare (A), în timp ce s-au adăugat 250 µl de tampon HBSS pe partea receptorului (B). Pentru permeabilitatea bazolaterală-apicală (B→A), s-au adăugat 255 µl de compus testat (3 µM) în tampon de testare HBSS pe partea donatoare (B), în timp ce s-au adăugat 75 µl de tampon HBSS conţinând LY (100 µM) pe partea receptorului (A).
[0693] Placa a fost plasată într-un incubator setat la 37 de grade C. După 10 minute de preîncălzire, s-a prelevat o alicotă de 5 µl din compartimentul donor şi s-a pus deoparte ca soluţie de dozare. Placa de incubare MDCK-MDR1 a fost plasată înapoi în incubator pentru 2 ore de incubare la 37 de grade C. După 2 ore de incubare, s-au prelevat alicote de 25 µl şi, respectiv, 5 µl de pe partea receptorului şi cea donorului. Cele 5 µl prelevate de pe partea donatorului (înainte şi după o incubare de 2 ore) au fost diluate cu 20 µl de tampon HBSS. Toate probele au fost amestecate cu 150 µl de acetonitril conţinând standard intern (IS) şi 200 µl de apă şi analizate prin LC-MS/MS.
[0694] Permeabilitatea aparentă (P) a fost calculată utilizând următoarea formulă:
[0695]
[0696] unde:
[0697] dQ/dt: cantitatea de material translocat pe durata incubării (nmol/s)
[0698] A: suprafaţa insertului (0,14 cm2 pentru PreadyPort™ MDR1-96)
[0699] C0: concentraţia iniţială a produsului aplicat în compartimentul apical (A→B) sau bazal (B→A) (nmol/ml)
[0700] Raportul de eflux (RE) a fost măsurat prin împărţirea Papp (direcţia bazolaterală spre apicală) la Papp (direcţia apicală spre bazolaterală). Este o măsură generală a implicării proceselor active. Un RE >2 este considerat pozitiv pentru transportul activ.
[0701] Procentul de recuperare s-a măsurat utilizând următoarea ecuaţie:
[0702]
[0703] unde:
[0704] VR: Volumul compartimentului receptor (ml)
[0705] VD: Volumul compartimentului donor (ml)
[0706] CN: Concentraţia soluţiei de dozare (µM) colectată după 10 minute de incubare
[0707] CRfinal: Concentraţia receptorului la sfârşitul incubării (µM)
[0708] CDfinal: Concentraţia donorului la sfârşitul incubării (µM)
[0709] Datele prezentate în Tabelul 3 au fost obţinute conform testului de permeabilitate MDCK-MDR1 descris mai sus.
[0710] Tabelul 3
Compus
Nr. compus
Papp A→B (10-6 cm/s)
Raport eflux (ER)
1
0,15
>100
2
0,89
39
3
0,80
34
4
0,47
97
6
21
0,66
7
14
2,2
8
0,48
3,8
9
0,45
2,6
10
0,29
15
11
2,2
5,5
12
2,3
6,2
13
26
0,55
14
0,12
4,4
15
0,08
22
18
3,9
2,0
36
2,0
9,5
37
0,91
27
38
0,77
18
39
24
0,49
40
3,6
5,1
42
11
1,3
43
12
1,1
44
6,3
1,9
45
0,15
12
46
0,31
58
47
0,09
49
48
7,3
1,5
49
0,72
36
50
1,2
21
51
0,59
21
52
1,2
12
53
2,8
7,9
54
2,6
7,3
55
0,092
77
56
0,13
5,2
57
0,16
51
58
1,5
10
60
8,8
1,4
61
2,0
5,5
62
6,8
2,2
63
9,1
0,75
64
0,83
30
65
15
0,5
66
<0,047
>9,5
(2R,3S)-3-((metilsulfonil)amino)-2-(((cis-4-fenilciclohexil)oxi)metil)-piperidin-1-carboxilat de metil
-
5,9
4,0
[0712] Exemplul 4: Test de stabilitate a hepatocitelor
[0713] Stabilitatea metabolică in vitro a fost evaluată utilizând hepatocite crioconservate de la şobolani Sprague Dawley masculi şi un lot de 50 de oameni de sexe mixte (BioIVT, Baltimore, MD). Amestecurile de incubare au fost preparate prin amestecarea a 250 µl de KHB preîncălzit (tampon Krebs-Henseleit) conţinând 2 x 106 celule/ml de hepatocite cu 250 µl de tampon KHB preîncălzit conţinând 2 µM de compuşi testaţi într-o placă cu 48 de godeuri, rezultând o concentraţie finală de 1 µM compus testat (0,1% DMSO) şi 1 x 106 celule/ml de hepatocite. Amestecul de reacţie a fost incubat la 37 grade C. O parte alicotă de 50 µl din amestecul de incubare a fost prelevată la momente de timp (0, 15, 30, 60, 120 şi 240 de minute) şi transferată într-o placă cu 96 de godeuri conţinând 300 µl de acetonitril răcit cu gheaţă (conţinând 30 ng/ml de labetalol şi 10 ng/ml de Naltrexonă-d3 ca standarde interne) şi imediat plasată în gheaţă pentru a termina reacţia. Probele au fost centrifugate, iar supernatanţii au fost transferaţi în plăci cu 96 de godeuri pentru cromatografie lichidă cu spectrometrie de masă în tandem (LC-MS/MS) pentru a monitoriza epuizarea compusului testat.
[0714] Datele au fost calculate ca procent rămas presupunând că raportul ariei vârfurilor la punctul de timp zero (analit/IS) este de 100% şi împărţind rapoartele ariei vârfurilor rămase la punctul de timp zero la raportul ariei vârfurilor. Datele au fost ajustate la un model de descreştere de ordinul întâi pentru a determina timpul de înjumătăţire. Dintr-un grafic al ariei vârfurilor logaritmice (ln) în funcţie de timp, a fost determinată panta liniei. Ulterior, timpul de înjumătăţire (T1/2) şi clearance-ul intrinsec (CLint) au fost calculate utilizând ecuaţiile de mai jos:
[0715] Constanta ratei de eliminare (k) = (- panta)
[0716] Timp de înjumătăţire (T1/2) min = 0,693/k
[0717] Clearance-ul intrinsec (CLint) (ml/min/milion de celule) = (V x 0,693)/T1/2
[0718] V = volum de incubare ml/număr de celule
[0719] T1/2 in vitro a fost convertit în clearance-ul intrinsec in vitro (CLint hep) în unităţi de ml/min/kg utilizând formula de mai jos:
[0720]
[0721] Clearance-ul intrinsec in vitro (CLint,hep) a fost scalat la clearance-ul hepatic in vivo (CL,hep) utilizând următoarea ecuaţie, care a fost adaptată dintr-un model bine agitat.
[0722]
[0723] unde Q este fluxul sanguin hepatic, iar fu este fracţia nelegată (presupusă a fi egală cu unitatea în acest caz). Toţi parametrii utilizaţi în calcul sunt prezentaţi mai jos (Tabelul 4).
[0724] Tabelul 4: Parametri fiziologici utilizaţi în scalarea in vitro la in vivo
Şoarece
Şobolan
Câine
Maimuţă
Om
Greutate corporală (kg)
0,02
0,25
10
5
70
Greutate ficat (g/kg)
87,5
40
32
30
25,7
Flux sanguin hepatic (ml/min/kg)
90
55,.2
30,9
43,6
20,7
Davies B. and Morris T. (1993) Physiological Parameters in Laboratory Animals and Humans. Pharma Res. 10 (7):1093-1095.
[0726] Raportul de extracţie (ER) a fost calculat prin împărţirea clearance-ului hepatic al unui compus la fluxul sanguin hepatic. Datele prezentate în Tabelul 5 au fost obţinute conform testului de stabilitate a hepatocitelor umane descris mai sus.
[0727] Tabelul 5
Compus
Nr. compus
CLint (µl/min/milion celule)
Raport de extracţie (ER)
1
14
0,67
2
13
0,67
3
43
0,87
4
28
0,81
5
63
0,90
6
45
0,87
7
24
0,78
8
5,8
0,46
9
6,7
0,50
10
8,3
0,55
11
33
0,83
12
13
0,66
13
47
0,88
14
<1,9
<0,22
15
<1.9
<0.22
18
23
0,77
36
66
0,91
37
30
0,82
38
30
0,82
39
47
0,88
40
65
0,91
41
60
0,90
43
34
0,83
43
34
0,83
44
65
0,91
45
<1,9
<0,22
46
6,9
0,51
47
3,0
0,31
48
60
0,90
49
12
0,64
50
16
0,70
51
4,6
0,41
52
44
0,87
53
19
0,92
54
56
0,89
55
<1,9
<0,22
56
<1,9
<0,22
57
2,1
0,24
58
62
0,90
60
54
0,89
61
33
0,83
62
18
0,89
63
40
0,86
64
9,0
0,57
65
34
0,84
66
<1,9
<0,22
(2R,3S)-3-((metilsulfonil)amino)-2-(((cis-4-fenilciclohexil)oxi)metil)-piperidin-1-carboxilat de metil
-
51
0,88
[0729] Exemplul 5: Evaluarea stimulării stării de veghe la şobolanii Sprague-Dawley
[0730] Stimularea starii de veghe a fost evaluată utilizând electroencefalografia (EEG) şi electromiografia (EMG) la şobolani Sprague-Dawley masculi adulţi (350-600 g). Tuturor şobolanilor (Charles River Laboratories, Raleigh, NC, SUA) li s-au implantat intraperitoneal dispozitive de telemetrie (F50-EEE, Data Sciences International Inc., MN, SUA) sub anestezie cu izofluran. Pentru EEG, şuruburi din oţel inoxidabil au fost implantate pe cortexul frontal şi cortexul parietal, iar şuruburi de referinţă au fost plasate pe cerebel. În plus, un electrod a fost plasat în muşchiul gâtului pentru EMG. Şobolanilor li s-a administrat carprofen după operaţie şi au fost supuşi unei perioade de recuperare de 7 până la 10 zile. Şobolanii s-au obişnuit cu camera experimentală timp de 7 zile şi au fost menţinuţi într-un ciclu lumină-întuneric de 12 ore.
[0731] Datele EEG şi EMG au fost înregistrate utilizând sistemul de telemetrie DSI şi software-ul Ponemah (Data Sciences International Inc., MN, SUA). Stadiile somn-veghe au fost înregistrate atât manual, cât şi cu Somnivore, o platformă software de învăţare automată supervizată, în perioade de 10 secunde. Înregistrările au fost inspectate vizual, după cum a fost necesar, după procesare.
[0732] Toţi compuşii testaţi au fost dizolvaţi în DMSO 5% şi suspendaţi în soluţie salină 95% cu metilceluloză 0,5% şi Tween 0,5%. Într-un design cross-over, şobolanii au fost dozaţi în timpul fazei de lumină inactivă la momentul zeitgeber 5 (ZT5) la un volum de doză de 3,33 ml/kg greutate corporală. Cu excepţia cazului în care se indică altfel, toţi compuşii au fost administraţi oral. Înregistrările pentru fiecare şobolan au fost iniţiate imediat după administrare şi au durat 6 ore după administrare.
[0733] Două criterii de evaluare cheie includ timpul de veghe şi timpul de activare corticală. Timpul de veghe este derivat din analiza stadiului somn-veghe. Timpul de activare corticală se bazează pe durata în care activitatea oscilatorie gamma frontală (30-100 Hz), o caracteristică cheie a stării de veghe, a fost crescută în raport cu o valoare iniţială pre-tratament. Timpul mediu de activare corticală a fost calculat în raport cu tratamentul cu substanţă placebo pentru perioada de 6 ore post-doză. Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 6 de mai jos.
[0734] Tabelul 6
Compus
Cale
Doză (mpk)
Timpul mediu de activare corticală (% tratament cu vehicul)
2
PO
3
190,37
7
PO
3
164,89
46
PO
3
156,92
12
PO
3
236,04
55
PO
3
145,05
51
PO
3
165,83
49
PO
3
340,00
(2R,3S)-3-((metilsulfonil)amino)-2-(((cis-4-fenilciclohexil)oxi)metil)-piperidin-1-carboxilat de metil
SC
3
118,75
PO (oral); SC (subcutanat); mpk (miligrame per kilogram);
[0736] Deşi această invenţie a fost prezentată şi descrisă în mod specific cu referiri la variante de realizare preferate ale acesteia, persoanele de specialitate în domeniu vor înţelege că se pot face diverse modificări de formă şi detalii fără a se abate de la domeniul de aplicare al invenţiei cuprins în revendicările anexate.

Claims (68)

1. Compus cu Formula (I-A) sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia:
în care: inelul A este selectat din grupul format din fenil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil şi triazinil; n este 1, 2 sau 3; T este CR1R2 sau O; W este CR4R5 sau O; U este CR6R7; X este CR8R9; V este CR3 sau N; Y este NR10, O sau absent; Z este (CR12R13)m; R este halogen sau deuteriu; şi p este 0, 1, 2, 3 sau 4; şi în plus în care: m este 1, 2, 3 sau 4; R1, R2, R4 şi R5 sunt fiecare, independent, selectaţi din grupul constând din H, halogen şi deuteriu; sau, alternativ, R2 şi R5 împreună cu atomii de carbon de care sunt ataşaţi, formează o legătură simplă; R3 este selectat din grupul constând din H, deuteriu, halogen, hidroxil şi ciano; sau, alternativ, R3 şi R1, împreună cu atomii de carbon de care sunt ataşaţi, formează un cicloalchil C3-C5; sau, alternativ, R3 şi R4, împreună cu atomii de carbon de care sunt ataşaţi, formează un cicloalchil C3-C5; R6, R7, R8, R9 şi R11 sunt fiecare, independent, selectaţi din grupul constând din H, halogen şi deuteriu; R10 este selectat din grupul constând din H, alchil C1-C3 nesubstituit şi alchil C1-C3 substituit cu unul sau mai mulţi atomi de halogen; şi fiecare R12 şi R13 este, independent, selectat din grupul constând din H, halogen, deuteriu, alchil C1-C3 nesubstituit şi alchil C1-C3 substituit cu unul sau mai mulţi atomi de halogen.
2. Compus conform revendicării 1 sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia, în care compusul este un compus de Formula (I):
sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
3. Compus conform oricăreia dintre revendicările 1-2 sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia, în care n este 1 sau 2, în care inelul A este fenil sau piridinil, în care Y este O sau este absent.
4. Compus conform oricăreia dintre revendicările 1-3 sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia, în care inelul A este fenil şi Y este O; în care inelul A este piridinil şi Y este O, în care inelul A este fenil şi Y este absent, sau în care inelul A este piridinil şi Y este absent.
5. Compus conform oricăreia dintre revendicările precedente sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care V este CR3.
6. Compus conform oricăreia dintre revendicările 1-5 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care T este CR1R2, W este CR4R5 şi V este CR3.
7. Compus conform oricăreia dintre revendicările 1-3 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care inelul A este fenil, T este CR1R2, W este CR4R5 şi V este CR3.
8. Compus conform oricăreia dintre revendicările 1-3 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care inelul A este piridinil, T este CR1R2, W este CR4R5 şi V este CR3.
9. Compus conform revendicării 2, în care compusul sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia este selectată din grupul constând din:
şi
10. Compus conform revendicării 9, în care compusul este:
sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
11. Compus conform revendicării 9, în care compusul este:
sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
12. Compus conform revendicării 9, în care compusul este:
sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
13. Compus conform revendicării 9, în care compusul este:
sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
14. Compus conform revendicării 9, în care compusul este:
sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
15. Compus conform revendicării 9, în care compusul este:
sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
16. Compus conform revendicării 9, în care compusul este:
sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
17. Compus conform revendicării 9, în care compusul este:
sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
18. Compus conform revendicării 9, în care compusul este:
sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
19. Compus conform revendicării 9, în care compusul este:
sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
20. Compus conform revendicării 9, în care compusul este:
sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
21. Compus conform revendicării 9, în care compusul este:
sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
22. Compus conform revendicării 9, în care compusul este:
sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
23. Compus conform revendicării 9, în care compusul este:
sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
24. Compus conform revendicării 9, în care compusul este:
sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
25. Compus conform revendicării 9, în care compusul este:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
26. Compus conform revendicării 9, în care compusul este:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
27. Compus conform revendicării 9, în care compusul este:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
28. Compus conform revendicării 9, în care compusul este:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
29. Compus conform revendicării 9, în care compusul este:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
30. Compus conform revendicării 9, în care compusul este:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
31. Compus conform revendicării 9, în care compusul este:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
32. Compus conform revendicării 9, în care compusul este:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
33. Compus conform revendicării 9, în care compusul este:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
34. Compus conform revendicării 9, în care compusul este:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
35. Compus conform revendicării 9, în care compusul este:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
36. Compus conform revendicării 9, în care compusul este:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
37. Compus conform revendicării 9, în care compusul este:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
38. Compus conform revendicării 9, în care compusul este:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
39. Compus conform revendicării 9, în care compusul este:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
40. Compus conform revendicării 9, în care compusul este:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
41. Compus conform revendicării 9, în care compusul este:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
42. Compus conform revendicării 9, în care compusul este:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
43. Compus conform revendicării 9, în care compusul este:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
44. Compus conform revendicării 9, în care compusul este:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
45. Compus conform revendicării 9, în care compusul este:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
46. Compus conform revendicării 9, în care compusul este:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
47. Compus conform revendicării 9, în care compusul este:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
48. Compus conform revendicării 9, în care compusul este:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
49. Compus conform revendicării 9, în care compusul este:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
50. Compus conform revendicării 9, în care compusul este:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
51. Compus conform revendicării 9, în care compusul este:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
52. Compus conform revendicării 9, în care compusul este:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
53. Compus conform revendicării 9, în care compusul este:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
54. Compus conform revendicării 9, în care compusul este:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
55. Compus conform revendicării 9, în care compusul este:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
56. Compus conform revendicării 9, în care compusul este:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
57. Compus conform revendicării 9, în care compusul este:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
58. Compus conform revendicării 9, în care compusul este:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
59. Compus conform revendicării 9, în care compusul este:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
60. Compus conform revendicării 9, în care compusul este:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
61. Compus conform revendicării 9, în care compusul este:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
62. Compus conform revendicării 9, în care compusul este:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
63. Compus conform revendicării 9, în care compusul este:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
64. Compus conform revendicării 9, în care compusul este:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
65. Compus conform revendicării 9, în care compusul este:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
66. Compus conform revendicării 9, în care compusul este:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
67. Compoziţie farmaceutică care cuprinde un compus conform oricăreia dintre revendicările 1-66 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia şi un purtător acceptabil farmaceutic.
68. Compus conform oricăreia dintre revendicările 1-66 sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia, sau o compoziţie conform revendicării 67 pentru utilizare într-o metodă de tratare a narcolepsiei sau cataplexiei la un subiect care are nevoie de aceasta.
MDE20221089T 2019-11-25 2020-11-25 Compuși macrociclici substituiți și metode de tratament asociate MD4065585T2 (ro)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962939825P 2019-11-25 2019-11-25
US202063030979P 2020-05-28 2020-05-28
PCT/US2020/062320 WO2021108628A1 (en) 2019-11-25 2020-11-25 Substituted macrocyclic compounds and related methods of treatment

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MD4065585T2 true MD4065585T2 (ro) 2025-12-31

Family

ID=73856348

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20221089T MD4065585T2 (ro) 2019-11-25 2020-11-25 Compuși macrociclici substituiți și metode de tratament asociate

Country Status (25)

Country Link
US (3) US11542276B2 (ro)
EP (2) EP4065585B1 (ro)
JP (2) JP7787812B2 (ro)
KR (1) KR20220106793A (ro)
CN (1) CN114761412B (ro)
AU (2) AU2020394444B2 (ro)
BR (1) BR112022009938A2 (ro)
CA (1) CA3155885A1 (ro)
DK (1) DK4065585T3 (ro)
ES (1) ES3041424T3 (ro)
FI (1) FI4065585T3 (ro)
HR (1) HRP20251156T1 (ro)
HU (1) HUE073461T2 (ro)
IL (2) IL293240B2 (ro)
LT (1) LT4065585T (ro)
MA (1) MA57908B1 (ro)
MD (1) MD4065585T2 (ro)
MX (1) MX2022006206A (ro)
PT (1) PT4065585T (ro)
RS (1) RS67202B1 (ro)
SA (1) SA522432691B1 (ro)
SI (1) SI4065585T1 (ro)
SM (1) SMT202500340T1 (ro)
WO (1) WO2021108628A1 (ro)
ZA (1) ZA202206482B (ro)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4065585B1 (en) 2019-11-25 2025-08-20 Alkermes, Inc. Substituted macrocyclic compounds and related methods of treatment
JP7811578B2 (ja) * 2020-09-03 2026-02-05 センテッサ ファーマシューティカルズ （ユーケー） リミテッド 中環状または大環状ベンジル置換複素環誘導体およびオレキシン－２受容体アゴニストとしてのそれらの使用
CN116583502A (zh) 2020-09-03 2023-08-11 欧瑞夏治疗有限公司 二环-杂环衍生物及其作为食欲素-2受体激动剂的用途
EP4247801A4 (en) * 2020-11-23 2024-10-30 Merck Sharp & Dohme LLC 3-AMINO PYRROLIDINE AND MACROCYCLIC PIPERIDINE OREXIN RECEPTOR AGONISTS
US11760747B2 (en) 2020-12-21 2023-09-19 Alkermes, Inc. Substituted piperidino compounds and related methods of treatment
US12006330B2 (en) * 2020-12-21 2024-06-11 Alkermes, Inc. Substituted macrocyclic compounds and related methods of treatment
CN117440955A (zh) * 2021-04-26 2024-01-23 阿尔克姆斯有限公司 具有食欲素-2受体激动剂活性的取代的酰胺大环化合物
AU2022280804A1 (en) * 2021-05-26 2023-11-30 Alkermes, Inc. Substituted carbamate macrocyclic compounds and related methods of treatment
WO2022251302A1 (en) * 2021-05-26 2022-12-01 Alkermes, Inc. Substituted fused bicyclic macrocyclic compounds and related methods of treatment
JP2025507852A (ja) * 2022-03-01 2025-03-21 センテッサ ファーマシューティカルズ （ユーケー） リミテッド 中環状または大環状ベンジル置換複素環誘導体および関連の使用
EP4611745A1 (en) 2022-10-31 2025-09-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dosing of orexin type 2 receptor agonists
EP4622712A1 (en) * 2022-11-23 2025-10-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted macrocyclic amine modulators of orexin receptor 2
WO2024128305A1 (ja) 2022-12-16 2024-06-20 第一三共株式会社 ２－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン化合物
KR20250139869A (ko) 2023-01-31 2025-09-23 재즈 파마슈티칼즈 아일랜드 리미티드 거대환식 오렉신 수용체 효능제 및 이의 용도
PE20252742A1 (es) 2023-03-16 2025-12-05 Takeda Pharmaceuticals Co Compuestos heterociclicos macrociclicos y sus usos
IL324946A (en) * 2023-06-01 2026-01-01 H Lundbeck As Spiro-macrocyclic orexin 2 receptor agonists
EP4719397A1 (en) 2023-06-02 2026-04-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Use of an orexin 2 receptor agonist for improving respiratory function during sleep
AU2024361979A1 (en) * 2023-10-20 2026-03-05 Alkermes, Inc. Compound for use in treating narcolepsy
WO2025096445A1 (en) 2023-10-30 2025-05-08 Alkermes, Inc. Synthesis of intermediates for the preparation of macrocyclic compounds
WO2025124698A1 (en) 2023-12-12 2025-06-19 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Aryl sulfone and sulfanone derivatives as orexin receptor modulators
TW202542165A (zh) 2023-12-19 2025-11-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 大環食慾素激動劑
TW202547576A (zh) * 2024-04-04 2025-12-16 日商橘生藥品工業股份有限公司 取代磺醯胺巨環狀化合物
WO2025224168A1 (en) 2024-04-24 2025-10-30 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Aryl sulfone and sulfanone derivatives as orexin receptor modulators
WO2025229493A1 (en) 2024-04-29 2025-11-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dosing of orexin type 2 receptor agonists
WO2026017128A1 (zh) * 2024-07-17 2026-01-22 江苏恩华药业股份有限公司 作为食欲素受体激动剂的环烯烃衍生物及其组合物和用途

Family Cites Families (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE194384T1 (de) 1989-09-12 2000-07-15 Hoffmann La Roche Tnf-bindende proteine
US5635599A (en) 1994-04-08 1997-06-03 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Fusion proteins comprising circularly permuted ligands
ATE338768T1 (de) 1997-10-31 2006-09-15 Biomira Inc Muc-1 derivate und deren verwendung zur behandlung von krebsassoziierter muc-1 mucin induzierter immunosuppression
US6562347B1 (en) 1998-03-12 2003-05-13 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Chemokine-tumor antigen fusion proteins as cancer vaccines
WO1999051632A1 (en) 1998-04-03 1999-10-14 University Of Washington Circularly permuted biotin binding proteins
JP2002530066A (ja) 1998-11-19 2002-09-17 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｒｈａｍｍアンタゴニスト抗体
US6428985B1 (en) 1998-12-02 2002-08-06 The Regents Of The University Of Michigan Immunosuppressive structural definition of IL-10
ATE407697T1 (de) 1999-07-13 2008-09-15 Bolder Biotechnology Inc Erythropoietin immunglobulin fusionsproteine
US6808902B1 (en) 1999-11-12 2004-10-26 Amgen Inc. Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules
EP1228214A2 (en) 1999-11-12 2002-08-07 MERCK PATENT GmbH Erythropoietin forms with improved properties
EP1257574A1 (en) 2000-02-11 2002-11-20 Maxygen Aps Improved interleukin 10
WO2001077073A1 (en) 2000-04-06 2001-10-18 Merck Frosst Canada & Co. Cathepsin cysteine protease inhibitors
BR0116024A (pt) 2000-12-07 2005-12-13 Lilly Co Eli Proteìna de fusão heteróloga e uso da mesma
JP2004519230A (ja) 2001-02-06 2004-07-02 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング 低減された免疫原性を有する修飾されたインターロイキン−１受容体アンタゴニスト（ｉｌ−１ｒａ）
JP4421894B2 (ja) 2001-07-20 2010-02-24 アブソーバー アクチボラゲット 血液型抗原融合ポリペプチドおよびその使用方法
US7214660B2 (en) 2001-10-10 2007-05-08 Neose Technologies, Inc. Erythropoietin: remodeling and glycoconjugation of erythropoietin
EP1534748A2 (en) 2002-08-09 2005-06-01 Recopharma AB Fusion proteins and methods of producing same
WO2004044006A1 (en) 2002-11-14 2004-05-27 Maxygen, Inc. Conjugates of interleukin-10 and polymers
AU2003299971A1 (en) 2002-12-30 2004-07-29 Amgen Inc. Combination therapy with co-stimulatory factors
PT1624891E (pt) 2003-05-06 2010-01-05 Syntonix Pharmaceuticals Inc Proteínas quiméricas de factor de coagulação-fc destinadas ao tratamento da hemofilia
US7696322B2 (en) 2003-07-28 2010-04-13 Catalent Pharma Solutions, Inc. Fusion antibodies
US20150071948A1 (en) 2003-09-26 2015-03-12 Gregory Alan Lazar Novel immunoglobulin variants
WO2005034863A2 (en) 2003-10-03 2005-04-21 Jarikuma Corporation Countermeasures against malaria
US8129506B2 (en) 2003-10-24 2012-03-06 Genzyme Corporation Modulation of the interaction of MUC1 with MUC1 ligands
US8454963B2 (en) 2003-11-13 2013-06-04 Musc Foundation For Research Development Tissue targeted complement modulators
US7576183B2 (en) 2003-12-24 2009-08-18 Los Alamos National Security, Llc Structure-based receptor MIMICS targeted against bacterial superantigen toxins
ES2364488T3 (es) 2004-10-14 2011-09-05 ABBOTT GMBH &amp; CO. KG Compuestos heterocíclicos adecuados para el tratamiento de trastornos que responden a la modulación del receptor de dopamina.
US20060110429A1 (en) 2004-11-24 2006-05-25 Therakine Corporation Implant for intraocular drug delivery
US20090054489A1 (en) 2005-02-23 2009-02-26 Prexa Pharmaceuticals, Inc. Multimediator Dopamine Transport Inhibitors, and Uses Related Thereto
WO2007020889A1 (ja) 2005-08-12 2007-02-22 Riken 新規ムチン型糖タンパク質及びその用途
JPWO2007063907A1 (ja) 2005-11-30 2009-05-07 塩野義製薬株式会社 ペプチド糖鎖付加体およびそれを有効成分とする医薬
EP1792914B1 (en) 2005-12-02 2009-07-29 Apceth GmbH & Co. KG Chemokine-mucin fusions linked to Glycosylphosphatidylinositol (GPI)-anchors in tissue regeneration and as tumour immune adjuvants
WO2008140595A2 (en) 2006-12-01 2008-11-20 President And Fellows Of Harvard College Synthetic trivalent haptens, complexes thereof, and uses therefor
WO2008133928A2 (en) 2007-04-27 2008-11-06 The Gi Company, Inc. Mucin glycoproteins and their use for treatment of epithelial lesions and mucin dependent disorders
US8933197B2 (en) 2007-08-15 2015-01-13 Amunix Operating Inc. Compositions comprising modified biologically active polypeptides
US8258163B2 (en) 2008-06-04 2012-09-04 Board Of Regents, The University Of Texas System Small-molecule agonists for type-2 orexin receptor
CA2727147A1 (en) 2008-06-17 2009-12-23 Otsuka Chemical Co., Ltd. Glycosylated glp-1 peptide
DK2331554T3 (da) * 2008-08-14 2013-05-27 Janssen R & D Ireland Makrocykliske indolderivater, der er anvendelige som hepatitis c-virusinhibitorer
EP3028707A1 (en) 2009-05-01 2016-06-08 Ophthotech Corporation Methods for treating or preventing ophthalmological diseases
AP3066A (en) 2009-06-26 2014-12-31 Pfizer Heterocyclic sulfonamides, uses and pharmaceuticalcompositions thereof
AU2010334974A1 (en) 2009-12-22 2012-07-12 Novartis Ag Tetravalent CD47-antibody constant region fusion protein for use in therapy
CN102958942A (zh) 2009-12-29 2013-03-06 新兴产品开发西雅图有限公司 异二聚体结合蛋白及其应用
AR080993A1 (es) 2010-04-02 2012-05-30 Hanmi Holdings Co Ltd Formulacion de accion prolongada de interferon beta donde se usa un fragmento de inmunoglobulina
CN101962413B (zh) 2010-09-21 2013-03-13 中国科学技术大学 具有透皮能力和白细胞介素-10活性的融合蛋白及其编码基因与应用
KR101333958B1 (ko) 2010-10-20 2013-11-27 주식회사 한독 인간 인터루킨-1 수용체 길항제-하이브리드 Ｆｃ 융합단백질
EP2457579A1 (en) 2010-11-26 2012-05-30 Technische Universität Dresden Covalently linked interleukin -10
TWI588156B (zh) 2011-03-28 2017-06-21 賽諾菲公司 具有交叉結合區定向之雙重可變區類抗體結合蛋白
EP2694472B1 (en) 2011-04-05 2020-03-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sulfonamide derivative and use thereof
EA201892619A1 (ru) 2011-04-29 2019-04-30 Роше Гликарт Аг Иммуноконъюгаты, содержащие мутантные полипептиды интерлейкина-2
EP2723380B1 (en) 2011-06-24 2019-08-21 Stephen D. Gillies Light chain immunoglobulin fusion proteins and methods of use thereof
MY169358A (en) 2011-08-23 2019-03-26 Roche Glycart Ag Bispecific t cell activating antigen binding molecules
EP2836485B1 (en) 2012-03-17 2018-01-10 Polyphor Ag Conformationally constrained, fully synthetic macrocyclic compounds
US9062120B2 (en) 2012-05-02 2015-06-23 Janssen Biotech, Inc. Binding proteins having tethered light chains
WO2013170636A1 (zh) 2012-05-18 2013-11-21 爱德迪安（北京）生物技术有限公司 用于糖尿病治疗的蛋白、蛋白缀合物及其应用
RS61391B1 (sr) 2012-06-08 2021-02-26 Alkermes Pharma Ireland Ltd Ligandi modifikovani primenom cirkularnog permutiranja kao agonisti i antagonisti
US20140072581A1 (en) 2012-07-23 2014-03-13 Zymeworks Inc. Immunoglobulin Constructs Comprising Selective Pairing of the Light and Heavy Chains
CA2876285A1 (en) 2012-08-08 2014-02-13 Roche Glycart Ag Interleukin-10 fusion proteins and uses thereof
AU2014236769B2 (en) 2013-03-15 2018-09-27 Amgen Inc. Heterodimeric bispecific antibodies
US20160068583A1 (en) 2013-04-24 2016-03-10 Armo Biosciences, Inc. Interleukin-10 Compositions and Uses Thereof
WO2014198880A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 Ferrer Internacional, S.A. 2-(2-aminophenoxy)-3-chloronaphthalene-1,4-dione compounds having orexin 2 receptor agonist activity
SG11201600734YA (en) 2013-07-31 2016-02-26 Amgen Inc Stabilization of fc-containing polypeptides
WO2015048091A1 (en) 2013-09-24 2015-04-02 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Orexin-control of bone formation and loss
EP3068783B1 (en) 2013-11-15 2020-09-23 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Agonists of hypocretin receptor 2 for use for treating heart failure
PE20161064A1 (es) 2013-12-12 2016-10-28 Univ Tsukuba Derivado de sulfonamida o sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables del mismo
WO2015117930A1 (en) 2014-02-06 2015-08-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Interleukine 10 immunoconjugates
WO2015147240A1 (ja) 2014-03-28 2015-10-01 国立大学法人筑波大学 敗血症の予防治療剤
AU2015314851B2 (en) 2014-09-11 2020-01-02 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 2-azabicycles and their use as orexin receptor modulators
CN104403004B (zh) 2014-11-24 2017-10-13 苏州丁孚靶点生物技术有限公司 抗体‑干扰素异二聚体的制备和用途
AU2015364396B2 (en) 2014-12-19 2018-08-09 Alkermes, Inc. Single chain Fc fusion proteins
WO2016101119A1 (en) * 2014-12-23 2016-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused heteroaryl derivatives as orexin receptor antagonists
WO2016133160A1 (ja) 2015-02-19 2016-08-25 国立大学法人筑波大学 スルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩
WO2016199906A1 (ja) 2015-06-12 2016-12-15 国立大学法人筑波大学 スルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩
EP3766885B1 (en) * 2015-06-17 2022-05-25 Pfizer Inc. Tricyclic compounds and their use as phosphodiesterase inhibitors
AU2016311426B2 (en) * 2015-08-26 2021-05-20 Blueprint Medicines Corporation Compounds and compositions useful for treating disorders related to NTRK
US10377770B2 (en) * 2015-12-18 2019-08-13 Novartis Ag Tricyclic compounds and compositions as kinase inhibitors
LT3984994T (lt) 2016-02-04 2024-10-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pakeistas piperidino junginys kaip 2 tipo oreksino agonistas narkolepsijai gydyti
WO2017165464A1 (en) 2016-03-21 2017-09-28 Elstar Therapeutics, Inc. Multispecific and multifunctional molecules and uses thereof
JP7084881B2 (ja) 2016-06-22 2022-06-15 アルカームス インコーポレーテッド Ｉｌ－１０の免疫刺激特性および抗炎症特性を調節するための組成物および方法
JP7012703B2 (ja) 2017-03-08 2022-02-14 武田薬品工業株式会社 置換ピロリジン化合物およびその用途
US11059780B2 (en) 2017-03-08 2021-07-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted pyrrolidine compound and use thereof
WO2019027003A1 (ja) 2017-08-03 2019-02-07 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
US10428023B2 (en) 2017-08-03 2019-10-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and use thereof
EP3668864B1 (en) 2017-09-28 2021-07-21 Boehringer Ingelheim International GmbH N-(2,2-difluoroethyl)-n-[(pyrimidinylamino)propanyl]arylcarboxamides
WO2019117148A1 (ja) 2017-12-12 2019-06-20 国立大学法人 筑波大学 スルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩
CN112165940A (zh) 2018-03-27 2021-01-01 德克萨斯州立大学董事会 Ox2r化合物
WO2020004537A1 (ja) 2018-06-29 2020-01-02 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
JP7339250B2 (ja) 2018-06-29 2023-09-05 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
EP3896060B1 (en) 2018-12-12 2023-08-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
US12071434B2 (en) 2018-12-12 2024-08-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
JP7253640B2 (ja) 2019-01-31 2023-04-06 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
US11098029B2 (en) 2019-02-13 2021-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
WO2020167701A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolidine orexin receptor agonists
US12312332B2 (en) 2019-08-08 2025-05-27 Merck Sharp & Dohme Llc Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
KR20220062361A (ko) 2019-09-13 2022-05-16 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 과도한 졸림의 치료를 위한 오렉신 2 수용체 효능제의 용도
EP4065585B1 (en) 2019-11-25 2025-08-20 Alkermes, Inc. Substituted macrocyclic compounds and related methods of treatment
US11352357B2 (en) 2019-11-27 2022-06-07 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Cycloalkylurea derivative
US12448377B2 (en) 2019-11-27 2025-10-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
AU2021205892B2 (en) 2020-01-10 2026-04-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited A method for enhancing the pharmacokinetics or increasing the plasma concentration of methyl 3-((methylsulfonyl)amino)-2-(((4-phenylcyclohexyl)oxy)methyl)piperidine-1-carboxylate or a salt thereof with an inhibitor of cytochrome P450
TWI888599B (zh) 2020-07-17 2025-07-01 日商衛材R&D企管股份有限公司 取代哌啶化合物及其用途
BR112023002957A2 (pt) 2020-08-18 2023-04-04 Merck Sharp & Dohme Llc Composto, composição farmacêutica, e, métodos para tratar narcolepsia e para tratar hipersonia em um sujeito mamífero
WO2022040058A1 (en) 2020-08-18 2022-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclopentapyrrole orexin receptor agonists
CN116583502A (zh) 2020-09-03 2023-08-11 欧瑞夏治疗有限公司 二环-杂环衍生物及其作为食欲素-2受体激动剂的用途
JP7811578B2 (ja) 2020-09-03 2026-02-05 センテッサ ファーマシューティカルズ （ユーケー） リミテッド 中環状または大環状ベンジル置換複素環誘導体およびオレキシン－２受容体アゴニストとしてのそれらの使用
JP2022064180A (ja) 2020-10-13 2022-04-25 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
EP4236938A4 (en) 2020-11-02 2024-10-16 Merck Sharp & Dohme LLC MACROCYCLIC UREA-OREX RECEPTOR AGONISTS
EP4247801A4 (en) 2020-11-23 2024-10-30 Merck Sharp & Dohme LLC 3-AMINO PYRROLIDINE AND MACROCYCLIC PIPERIDINE OREXIN RECEPTOR AGONISTS
US12552767B2 (en) 2020-12-03 2026-02-17 Merck Sharp & Dohme Llc 3-heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
US20240101555A1 (en) 2020-12-16 2024-03-28 Merck Sharp & Dohme Llc Urea orexin receptor agonists
US12006330B2 (en) 2020-12-21 2024-06-11 Alkermes, Inc. Substituted macrocyclic compounds and related methods of treatment
US11760747B2 (en) 2020-12-21 2023-09-19 Alkermes, Inc. Substituted piperidino compounds and related methods of treatment
US20240174605A1 (en) 2021-03-03 2024-05-30 Research Triangle Institute Arylsulfonamides as orexin receptor agonists
WO2022207935A1 (en) 2021-04-02 2022-10-06 Orexia Therapeutics Limited 2-(3-ethynylbenzyl)-substituted heterocycle derivatives as orexin-2 agonists
JP2024516033A (ja) 2021-05-03 2024-04-11 ジャズ ファーマシューティカルズ アイルランド リミテッド オレキシン受容体アゴニスト及びその使用

Also Published As

Publication number Publication date
WO2021108628A1 (en) 2021-06-03
EP4628167A2 (en) 2025-10-08
NZ787541A (en) 2025-10-31
SA522432691B1 (ar) 2025-05-27
PT4065585T (pt) 2025-09-30
LT4065585T (lt) 2025-10-10
IL320038A (en) 2025-06-01
US20210155636A1 (en) 2021-05-27
CA3155885A1 (en) 2021-06-03
MX2022006206A (es) 2022-09-09
ZA202206482B (en) 2025-10-29
IL293240B2 (en) 2025-09-01
CN114761412B (zh) 2024-10-11
US11542276B2 (en) 2023-01-03
AU2020394444A1 (en) 2022-05-19
SMT202500340T1 (it) 2025-11-10
CN114761412A (zh) 2022-07-15
KR20220106793A (ko) 2022-07-29
SI4065585T1 (sl) 2025-11-28
HUE073461T2 (hu) 2026-01-28
JP2023502441A (ja) 2023-01-24
IL293240A (en) 2022-07-01
US20230339969A1 (en) 2023-10-26
EP4628167A3 (en) 2025-12-03
AU2025203295A1 (en) 2025-05-29
FI4065585T3 (fi) 2025-09-26
DK4065585T3 (da) 2025-09-08
HRP20251156T1 (hr) 2025-11-21
RS67202B1 (sr) 2025-10-31
JP7787812B2 (ja) 2025-12-17
EP4065585A1 (en) 2022-10-05
US12054495B2 (en) 2024-08-06
IL293240B1 (en) 2025-05-01
US20250092063A1 (en) 2025-03-20
EP4065585B1 (en) 2025-08-20
BR112022009938A2 (pt) 2022-09-13
MA57908B1 (fr) 2025-09-30
AU2020394444B2 (en) 2025-05-29
ES3041424T3 (en) 2025-11-12
JP2025186272A (ja) 2025-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MD4065585T2 (ro) Compuși macrociclici substituiți și metode de tratament asociate
US12006330B2 (en) Substituted macrocyclic compounds and related methods of treatment
EP4263506B1 (en) Substituted piperidino compounds and related methods of treatment
RS57170B1 (sr) Pirolidinski gpr40 modulatori za lečenje bolesti kao što je dijabetes
US20240182491A1 (en) Substituted fused bicyclic macrocyclic compounds and related methods of treatment
US20240174689A1 (en) Substituted carbamate macrocyclic compounds and related methods of treatment
AU2023288422A1 (en) Substituted fused bicyclic compounds and related methods of treatment
CN119730843A (zh) 取代的吡咯烷基和哌啶基化合物以及相关的治疗方法
CA3260217A1 (en) SUBSTITUTED PYRROLIDINYL AND PIPERIDINYL COMPOUNDS AND ASSOCIATED TREATMENT METHODS
HK40129946A (en) Substituted macrocyclic compounds and related methods of treatment
HK40079289A (en) Substituted macrocyclic compounds and related methods of treatment
HK40079289B (en) Substituted macrocyclic compounds and related methods of treatment
EA047646B1 (ru) Замещенные макроциклические соединения и связанные с ними способы лечения
HK40099265B (en) Substituted piperidino compounds and related methods of treatment
HK40099265A (en) Substituted piperidino compounds and related methods of treatment