ES3045971T3 - Pde5 inhibitor for use in the treatment of anterior ischemic optic neuropathy - Google Patents

Pde5 inhibitor for use in the treatment of anterior ischemic optic neuropathy

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ES3045971T3 ES22158443T ES22158443T ES3045971T3 ES 3045971 T3 ES3045971 T3 ES 3045971T3 ES 22158443 T ES22158443 T ES 22158443T ES 22158443 T ES22158443 T ES 22158443T ES 3045971 T3 ES3045971 T3 ES 3045971T3
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Elena Bastia
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Abstract

La presente invención se refiere al uso de 6-(nitrooxi)hexanoato de [(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil para el tratamiento de la neuropatía óptica isquémica anterior. Este compuesto mejora el flujo sanguíneo ocular y mejora el campo visual y la agudeza visual. El 6-(nitrooxi)hexanoato de [(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil es un inhibidor de la fosfodiesterasa 5 liberadora de óxido nítrico, cuya fórmula (1) se indica a continuación. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0002] Inhibidor de PDE5 para el uso en el tratamiento de la neuropatía óptica isquémica anterior
[0003] La presente invención se refiere al uso oftálmico tópico de [(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)etil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 6-(nitrooxi)hexanoato para el tratamiento de la neuropatía óptica isquémica anterior, ya que mejora la perfusión al nervio óptico, lo que conduce de este modo a una mejora en la función visual.
[0004] La neuropatía óptica isquémica anterior (AION) se caracteriza por un nervio óptico y retina disfuncionales, es en su mayoría una patología que afecta a la población de edad avanzada, lo que a menudo da como resultado una pérdida significativa de la agudeza visual. Existen 2 tipos de AION: arterítica y no arterítica. La forma arterítica (AAION) se asocia con la arteritis de células gigantes que se describe como una inflamación de los grandes vasos que afecta el revestimiento de las arterias y conduce a la hinchazón de los vasos y la reducción del flujo sanguíneo que da como resultado la isquemia del nervio óptico y la retina.
[0005] La forma no arterítica (NAION) es más frecuente y el flujo sanguíneo reducido que causa el daño al nervio óptico y la retina no se asocia con procesos patológicos locales de los vasos sanguíneos (por ejemplo, inflamación, coágulo) sino que depende más bien de factores de riesgo cardiovascular que incluyen diabetes, vasoespasmo y autorregulación alterada, hipotensión nocturna y apnea del sueño.
[0006] La pérdida de visión en ambas formas de AION es generalmente permanente, con una recuperación espontánea parcial que puede ocurrir dentro de las semanas o meses iniciales desde su diagnóstico.
[0007] Hoy en día no existe una estrategia de tratamiento única y bien establecida para la AION. Los corticoesteroides orales a veces se usan para la AION. Sin embargo, los efectos secundarios sistémicos de los corticoesteroides limitan en gran medida su eficacia y su uso. También se han propuesto y, a veces, usado corticoesteroides intravítreos no indicados. Dexametasona, así como otros corticoesteroides administrados a través de inyección/implante intravítreo, aunque tienen menos efectos secundarios sistémicos, todos dan como resultado un aumento robusto de la presión intraocular. Además, se ha informado la formación de cataratas después de la administración ocular de corticoesteroides. Por último, se ha informado que el tratamiento con corticoesteroides provoca la constricción de los vasos y el vasoespasmo, lo que potencialmente empeora el daño isquémico observado en pacientes con AION. Se ha demostrado que la terapia anti-VEGF inhibe la inflamación y reduce el edema en el ojo; sin embargo, estos compuestos tienen el potencial de exacerbar la disfunción vascular en el ojo y, en consecuencia, reducir aún más la perfusión ocular.
[0008] El documento WO 01/10406 describe el tratamiento de trastornos oculares mediante agentes que mejoran el flujo sanguíneo ocular hacia y alrededor del nervio óptico y que se seleccionan de compuestos que activan la guanilato ciclasa o estimulan la sintasa de óxido nítrico, y donantes de óxido nítrico, inhibidores de PDE nitrosados y/o nitrosilados, inhibidores de PDE tipo 5 y tipo 6. El documento WO 01/10406 menciona específicamente los inhibidores de PDE nitrosados y/o nitrosilados descritos en los documentos US 5,958,926 y US 5,874,437 que se centran específicamente en el uso de inhibidores de PDE nitrosados y/o nitrosilados para tratar la disfunción sexual. Ni el documento WO 01/10406, ni las dos patentes de Estados Unidos anteriores proporcionan resultados experimentales sobre la eficacia de los citados inhibidores de PDE nitrosados y/o nitrosilados en el aumento del flujo sanguíneo ocular. Los resultados experimentales descritos en el documento WO 01/10406 se refieren a estudios clínicos realizados en pacientes tratados con citrato de sildenafil administrado por vía oral, el citrato de sildenafil se administró por vía tópica en el ojo solo en el estudio realizado en un sujeto con función visual normal, por lo tanto el documento WO 01/10406 no informa ninguna información relacionada con la eficacia de los compuestos que actúan mediante el aumento de los niveles de NO y/o la inhibición de la fosfodiesterasa 5 en una afección patológica en la que el tejido y el vaso retiniano se ven afectados.
[0009] El documento US 6,462,066 describe un método para el tratamiento o profilaxis de neuropatías que incluyen, entre otros, la neuropatía óptica isquémica mediante la administración de un compuesto que disminuye el Ca2+ concentración y la inhibición del daño neuronal mediado por calcio intracelular causado por la lesión de reperfusión. Este compuesto se selecciona de dantroleno, aminodantrolina, azumoleno, ácido ciclopiazónico o 2,5-di(terc-butil)-1,4-benzohidroquinona.
[0010] El documento US 10,159,669 describe el uso oftálmico tópico o intravítreo de Mdivi-1 y Nutlin-3, individualmente o en combinación, para el tratamiento de las neuropatías ópticas isquémicas.
[0011] Esta referencia describe que Nutlin-3 inhibe la apoptosis al inhibir Bax y Bak en la vía de apoptosis y Mdivi-1 regula la apoptosis mediante la regulación de la fisión o fusión mitocondrial y la combinación de estos fármacos bloquea la interacción de Bax/Bak y Drpl en la superficie mitocondrial como una etapa clave en la vía apoptótica de diversas enfermedades oftálmicas, que incluyen el glaucoma, la neuropatía óptica isquémica, la neuropatía óptica hereditaria y las oclusiones de la arteria/vena retiniana.
[0012] El documento EP 0968716 describe que la nicardipina, que es un antagonista del calcio sistémico, tiene una acción de aumento del flujo sanguíneo en el retinocoroides e inhibe la vasocontracción provocada por ET-1, que es una de las sustancias vasocontráctiles biológicas en el ojo, sin aumentar la presión intraocular.
[0013] Esta referencia sugiere que la nicardipina puede ser adecuada para el tratamiento de enfermedades oculares asociadas con flujo sanguíneo retiniano insuficiente, incluidas las neuropatías ópticas isquémicas.
[0014] Las solicitudes de patente US 2002/0119974 y US 2006/0014754 describen que la administración oral de un fosfodiesterasa de guanosina 3',5'-monofosfato cíclica tipo 5 (inhibidor de PDE5) de la clase de pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, en particular el sildenafil, puede usarse para prevenir o tratar enfermedades o trastornos del ojo, que incluyen la neuropatía óptica, tal como la neuropatía óptica isquémica y la neuropatía óptica glaucomatosa. Estas referencias describen que la administración de un inhibidor de PDE5 aumenta el nivel de GMPc que, a su vez, aumenta el flujo sanguíneo al nervio óptico y la retina. Sin embargo, estas referencias no proporcionan ningún resultado experimental.
[0015] La solicitud de patente US 2002/0168424 describe el uso de una mezcla oftálmica tópica de un donante de óxido nítrico (NO) y el citrato de sildenafil específico de fosfodiesterasa tipo 5 (inhibidor de PDE5) para tratar el glaucoma o la hipertensión ocular, de acuerdo con esta referencia el donante de óxido nítrico (NO) y el citrato de sildenafil específico de fosfodiesterasa tipo 5 (inhibidor de PDE5) trabajan sinérgicamente para reducir la presión intraocular. Los autores también mencionaron que como consecuencia de la relajación de la red trabecular (TM) y el canal de Schlemm (SC) que conduce al aumento del drenaje de humor acuoso (AH), habría un aumento en la circulación sanguínea al nervio óptico. Sin embargo, cómo se relacionan los dos efectos entre sí no se analiza ni se muestra experimentalmente. Este aspecto es particularmente importante ya que los dos efectos ocurren por medio de dos tejidos objetivo independientes, TM/SC frente a los vasos sanguíneos.
[0016] El documento Neurobiology of Disease 121 (2019) 65-75 describe que el tadalafilo, un inhibidor de la PDE5, evitó la degeneración de las células ganglionares de la retina (RGC) inducida por la IOP en dos modelos murinos de, respectivamente, glaucoma de ángulo abierto primario (POAG) y glaucoma de cierre de ángulo primario (PACG). El resultado de los estudios in vitro mostró que el efecto neuroprotector de los RGC fue independiente de la IOP y se promovió por el aumento de la biodisponibilidad de GMPc que, a su vez, mejoró la supervivencia de los RGC a través de la modulación de las vías pro y antiapoptóticas. Esta referencia parece sugerir que la neuroprotección de los RGC puede estar mediada por un efecto adicional del tadalafilo sobre la función vascular retiniana, sin embargo no se informan datos experimentales que muestren el posible efecto del tadalafilo sobre la vasculatura retiniana.
[0017] El documento WO 2021/245192 describe los inhibidores de PDE5 que liberan NO y sus posibles usos terapéuticos para tratar, entre otros, enfermedades oculares como el glaucoma, la retinopatía diabética, la degeneración macular, incluida la degeneración macular dependiente de la edad y las enfermedades oculares degenerativas asociadas con trastornos microvasculares. Los datos experimentales informados muestran que los inhibidores de PDE5 liberadores de NO mejoraron la acumulación de GMPc, presumiblemente mediante la activación de la guanilato ciclasa soluble (cGC) y la inhibición de su degradación por medio de la inhibición de PDE5. Si bien los datos y la línea celular usada (células de la malla trabecular) son consistentes con una actividad de esta clase de compuestos en el drenaje del humor acuoso y la reducción de la presión intraocular, no se describe la efectividad de estos compuestos en otras objetivos en diferentes compartimentos de tejido, tales como los vasos, responsables de la modulación del flujo sanguíneo ocular.
[0018] El documento British J Ophthalmology 83 (1999) 162-167, analiza el efecto del isosorbide mononitrato (ISMN) donante de NO sobre el flujo sanguíneo cerca de la cabeza del nervio óptico y el coroides después de la dosificación sistémica. Los autores concluyen que, en sus condiciones experimentales, el ISMN aumenta el flujo sanguíneo cerca de la cabeza del nervio óptico sin cambios en el compartimento coroideo. Los resultados de este trabajo no sugieren que el efecto ocular de la dosificación sistémica de ISMN pueda reproducirse mediante la aplicación tópica ocular de ISMN; la disponibilidad de ISMN y su conversión a óxido nítrico activo puede no ser igual a la observada después del tratamiento sistémico.
[0019] [(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il) metil]carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 6-(nitrooxi)hexanoato of formula de fórmula (1) es un derivado donante de óxido nítrico del inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo 5, avanafil.
[0020]
[0022] [(2S)-1-(4-{ [(3 -doro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-[ [(pirimidin-2-il)metil] carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]meti]6-(nitrooxi)hexanoato también se denomina en la presente descripción como Compuesto (I).
[0023] El compuesto (I) se describe en el documento WO 2020/030489 que se relaciona con los inhibidores de PDE5 donantes de NO y su efecto en la reducción de la presión intraocular. Esta referencia describe el uso de los inhibidores de PDE5 donantes de NO para el tratamiento de enfermedades oculares asociadas con la presión intraocular elevada, tales como hipertensión ocular y glaucoma, y para tratar las retinopatías tales como la retinopatía de la prematurez, la oclusión de la vena retiniana y el edema macular diabético. El documento WO 2020/030489 no describe ni sugiere el efecto de los inhibidores de PDE5 donantes de NO sobre los insultos isquémicos de la cabeza del nervio óptico y la retina o, específicamente, sobre una enfermedad tal como la AION.
[0024] El documento Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics, Vol. 37, 4, 215-2022, 2021, describe que el NCX 1741 administrado por vía tópica, que es la sal de citrato del compuesto (I), reduce la IOP en un modelo de aumento de la presión intraocular en primates no humanos. Este efecto es el resultado de la actividad concomitante de NO que provoca la formación de GMPc y, Avanafil que inhibe su descomposición en los tejidos objetivo.
[0025] El documento WO 2021/156275 describe el uso de [(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil) metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 6-(nitrooxi)hexanoato en combinación con un análogo de prostaglandina para disminuir la presión intraocular elevada. El uso terapéutico de esta combinación se basa en el modo de acción complementario de los dos compuestos, específicamente: el análogo de prostaglandina reduce la IOP por medio del drenaje de humor acuoso uveoescleral y el inhibidor de PDE5 donador de NO induce el drenaje del humor acuoso a través de la malla trabecular tras la liberación de óxido nítrico. Además, esta referencia no describe ni sugiere el efecto de ningún inhibidor de PDE5 donante de NO sobre los marcadores relacionados con los insultos isquémicos de la cabeza del nervio óptico y la retina o, específicamente, sobre una enfermedad tal como la AION.
[0026] Actualmente, aún no existe una terapia aprobada para tratar específicamente la neuropatía óptica isquémica anterior; solo se usan tratamientos no aprobados.
[0027] Las referencias a los métodos de tratamiento en esta descripción deben interpretarse como referencias al compuesto, las composiciones farmacéuticas y los medicamentos de la presente invención para el uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano mediante terapia.
[0028] Los inventores descubrieron que el Compuesto (I) redujo el índice de resistencia de la arteria oftálmica (OA-RI) y aumentó la actividad de los fotorreceptores en un modelo de lesión de isquemia/reperfusión del nervio óptico inducida por la inyección subtenoniana de Endotelina-1 (ET-1) en conejos. El índice resistivo (RI) es una medida de resistencia al flujo arterial ampliamente usada; el aumento del RI de la arteria oftálmica indica un aumento de la resistencia periférica o un vasoespasmo que puede resultar en una disminución del flujo sanguíneo al nervio óptico y la retina. ET-1 es un potente vasoconstrictor liberado de las células endoteliales. Los niveles elevados de ET-1 se asocian con trastornos de la circulación ocular, disminución del flujo sanguíneo del disco óptico y deterioro de la función visual. Los datos experimentales indican que el Compuesto (I) es capaz de mejorar la perfusión ocular y la función retiniana, por lo tanto el Compuesto (I) puede ser un enfoque terapéutico eficaz para tratar la neuropatía óptica isquémica anterior que es un trastorno asociado con la hipoperfusión o la falta de perfusión de la cabeza del nervio óptico.
[0029] La presente invención se refiere a un método para tratar la neuropatía óptica isquémica anterior que comprende administrar [(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil] amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 6-(nitrooxi)hexanoato (Compuesto (I)), como se define en las reivindicaciones.
[0030] El objeto de la invención es el tema de la invención definido en las reivindicaciones 1 a 6.
[0031] Una modalidad de la presente invención proporciona [(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 6-(nitrooxi)hexanoato para el uso en el tratamiento de la neuropatía óptica isquémica anterior en un paciente que lo necesita, en donde el [(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{ [(pirimidin-2-il)metil]carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 6-(nitrooxi)hexanoato se aplica por vía tópica al ojo o se administra al ojo mediante inyección subconjuntival. Otra modalidad de la presente invención proporciona [(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 6-(nitrooxi)hexanoato para el uso en el tratamiento de la neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NAION) en un paciente que lo necesita, en donde [(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]carbamoil} pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 6-(nitrooxi)hexanoato se aplica por vía tópica al ojo o se administra al ojo mediante inyección subconjuntival.
[0032] Otra modalidad de la presente invención proporciona [(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 6-(nitrooxi)hexanoato para el uso en el tratamiento de la neuropatía óptica isquémica anterior arterítica (AAION) en un paciente que lo necesita, en donde [(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]carbamoil} pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 6-(nitrooxi)hexanoato se aplica por vía tópica al ojo o se administra al ojo mediante inyección subconjuntival.
[0033] Otra modalidad de la presente invención proporciona [(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 6-(nitrooxi)hexanoato para el uso en el tratamiento de la neuropatía óptica isquémica anterior en un paciente que lo necesita, en donde [(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{ [(pirimidin-2-il)metil]carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 6-(nitrooxi)hexanoato se aplica por vía tópica al ojo o se administra al ojo mediante inyección subconjuntival y el paciente recibe un tratamiento concomitante con corticoesteroides.
[0034] El método de tratamiento de la neuropatía óptica isquémica anterior de la presente invención tiene múltiples ventajas: i) es más seguro que el tratamiento oral, intravenoso o intravítreo con corticoesteroides o anti-VEGF porque reduce la posibilidad de encontrar efectos secundarios sistémicos o eventos adversos graves debido a inyecciones intravítreas repetidas tales como endoftalmitis, desprendimientos de retina, inflamación ocular y hemorragias; ii) es no invasivo y no requiere ninguna práctica quirúrgica adicional porque el Compuesto (I) puede autoadministrarse por los pacientes como gotas oftálmicas tópicas (colirio). iii) se espera que esta estrategia de tratamiento mejore el cumplimiento de los pacientes.
[0035] Además, la capacidad de reducción de la presión intraocular del Compuesto (I) puede revertir progresivamente los cambios en la presión intraocular como consecuencia de la lesión por isquemia/reperfusión, lo que reduce aún más el riesgo de progresión de la AION, así como también contrarresta el aumento de la presión intraocular inducido por los corticoesteroides que se usan actualmente fuera de indicación en la terapia de AION.
[0036] El tratamiento de la neuropatía óptica isquémica anterior incluye el tratamiento de pacientes que presentan signos o síntomas de neuropatía óptica isquémica arterítica y no arterítica aguda y el tratamiento de pacientes después de que la enfermedad ya se haya diagnosticado para mantener o mejorar la agudeza visual o el campo visual y prevenir la pérdida adicional de visión.
[0037] El [(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il) metil]carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 6-(nitrooxi)hexanoato se administra generalmente para tratar la neuropatía óptica isquémica anterior a una persona que lo necesita en una cantidad que varía de 5 pg/ojo (0,01 %, 50 microl/ojo) a 5000 pg/ojo (10 %, 50 microl/ojo), preferentemente en una cantidad que varía de 50 pg/ojo (0,1 %, 50 microl/ojo) a 1000 pg/ojo (2 %, 50 microl/ojo) y, con la máxima preferencia, en una cantidad de 250 pg/ojo (0,5 %, 50 microl/ojo) y 1000 pg/ojo (2 %, 50 microl/ojo).
[0038] El compuesto (I) se administra como composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración tópica al ojo o en forma de inyecciones oculares subconjuntivales en las que el compuesto (I) se combina con un vehículo oftálmico adecuado.
[0039] Las composiciones farmacéuticas adaptadas a la administración tópica ocular incluyen gotas para los ojos (soluciones o suspensiones) o ungüentos para los ojos.
[0040] Por lo tanto, la presente invención también proporciona una composición oftálmica que comprende el Compuesto (I) y un vehículo y/o portador farmacéuticamente aceptable para el uso en el tratamiento de la atrofia óptica isquémica anterior, como se define en las reivindicaciones.
[0041] Las formas de dosificación oftálmicas tópicas pueden producirse mediante la mezcla de excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables típicamente necesarios para la preparación y el procesamiento habituales de acuerdo con los métodos convencionales. Por ejemplo, los excipientes farmacéuticamente aceptables que se usarán para un colirio incluyen los siguientes: agentes amortiguadores, agentes isotónicos, conservantes, surfactantes, polímeros solubles en agua. El pH de un colirio generalmente se establece de aproximadamente 3 a 7, preferentemente de 4 a 6.
[0042] Ejemplo 1
[0043] Estos experimentos se realizaron para determinar los efectos de [(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2yl)metil]carbamoil} pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 6-(nitrooxi)hexanoato (Compuesto (I)) sobre la reactividad vascular ocular y la función retiniana después de la dosificación tópica ocular en un modelo de lesión de isquemia/reperfusión del nervio óptico inducida por la inyección de subtenon de endotelina-1 (ET-1) en conejos.
[0044] El [(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2yl)metil] carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 6-(nitrooxi)hexanoato puede sintetizarse como se describe en el ejemplo 1 del documento WO 2020/030489.
[0045] Método y tratamiento
[0046] Se usaron conejos machos adultos de Nueva Zelanda blancos (NZW) que pesaban de 1,5-2,0 kg. Todos los animales recibieron una única dosis tópica de 30 microl/ojo del Compuesto (I) (1 % p/p) o vehículo (Kolliphor® EL 5,0 % p/p, Myrj™ S403,0 % p/p, Kollisolv® PEG4002,8 % p/p, H<3>BO<3>0,19 % p/p, Na<2>HPOWH<2>O 0,51 % p/p, EDTA 0,10 % p/p, BAK 0,01 % p/p, HCl 0,5 N q.s. pH 6,6, agua purificada q.s. 100 g) dos veces al día durante 4 semanas consecutivas a partir de 2 semanas después de la primera dosificación de Endotelina-1 (ET-1).
[0047] La lesión por isquemia/reperfusión se indujo en cada animal mediante inyección subtenoniana (dos veces por semana durante 6 semanas) de 200 microlitros de ET-1 250 nM disuelto en agua mediante el uso de una cánula lagrimal bajo anestesia producida por ketamina y xilazina inyectada intramuscularmente.
[0048] Las mediciones del índice de resistencia de la arteria oftálmica (OA-RI) se tomaron mediante el uso de un Doppler de color de eco antes del tratamiento con ET-1 (línea de base, tiempo 0), y semanalmente después hasta el final del estudio. El índice resistivo de Pourcelot para la arteria oftálmica (OA-RI) se calculó mediante el uso de la siguiente fórmula: (OA-PSV - OA-EDV) / Oa -PSV donde OA-PSV y OA-EDV se refieren a la velocidad sistólica máxima de la arteria oftálmica y la velocidad diastólica final de la arteria oftálmica, respectivamente.
[0049] El registro de electrorretinogramas (ERG) tuvo lugar bajo anestesia tópica. Los ojos también se dilataron mediante la aplicación tópica de tropicamida al 1 % y, cuando fue necesario, se adaptaron a la oscuridad durante al menos 2 horas antes de la grabación de los ERG. Los registros de<e>R<g>se realizaron con electrodos corneales de lentes de contacto estándar. Específicamente, se registraron el 0,01 ERG adaptado a la oscuridad (respuesta principalmente de bastón), el 3,0 ERG adaptado a la oscuridad (respuesta combinada de bastón/cono) y el 3,0 adaptado a la luz (respuesta principalmente de cono).
[0050] Las mediciones se tomaron antes de la primera dosis de ET-1 (línea de base, tiempo 0), después al final de la semana 2 (antes del vehículo o compuesto (I) primer día-primer dosis) y al final de la semana 6.
[0051] Resultados
[0052] Índice de resistencia de la arteria oftálmica (OA-RI)
[0053] El índice resistivo (RI) es una medida de la resistencia al flujo arterial, el aumento del RI indica un aumento de la resistencia periférica o un vasoespasmo.
[0054] Antes de la administración de dosis de endotelina-1 (ET-1), los OA-RI fueron 0,35±0,09 y 0,40±0,08 respectivamente en animales aleatorizados a tratamientos con vehículo o compuesto (I) (Tabla 1). La administración dos veces por semana con ET-1 durante 2 semanas elevó el OA-RI. En los animales tratados con vehículo, OA-RI continuó aumentando durante las siguientes 4 semanas. En animales tratados con el compuesto (I), OA-RI mostró una disminución (0,43±0,09 y 0,43±0,04 en la semana 4 y 6, respectivamente) (Tabla 1) probablemente como un resultado del efecto compensatorio del compuesto (I) sobre los efectos de ET-1. Los datos se muestran como media ±SD.
[0057]
[0058]
[0060] Electrorretinograma (ERG)
[0061] El ERG es una prueba que proporciona una medición cuantitativa de la función retiniana central.
[0062] El tratamiento con ET-1 dio como resultado una disminución de las funciones retinianas dos semanas después de la inyección de ET-1. Sin embargo, los ojos tratados durante 4 semanas con el compuesto (I) mostraron un menor deterioro en la amplitud de la onda ERG que los tratados con vehículo.
[0065]
[0067] En resumen, los resultados mostraron que el Compuesto (I) mejora la reactividad vascular ocular, es decir, el índice de resistencia de la arteria oftálmica (OA-RI) y la función retiniana, es decir, ERG después de la dosificación tópica ocular repetida en un modelo bien definido de lesión de isquemia/reperfusión del nervio óptico inducida por la inyección subtenoniana de ET-1 en conejos.
[0068] Estos datos proporcionan evidencia de una perfusión ocular mejorada y la fisiología de las células retinianas después de la administración de la dosis del compuesto (I), lo que puede conducir en última instancia a la degeneración inversa del nervio óptico y la disfunción de las células retinianas como consecuencia de las lesiones isquémicas repetidas.

Claims (6)

1. REIVINDICACIONES
1. [(2S)-1-(4-{[(3-doro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il) metil]carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 6-(nitrooxi)hexanoato para el uso en el tratamiento de la neuropatía óptica isquémica anterior en un paciente que lo necesita, en donde [(2S)-1-(4-{[(3-doro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-[[(pirimidin-2-il)metil] carbamoil }pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 6-(nitrooxi)hexanoato se administra al ojo por vía tópica o mediante inyección subconjuntival.
2. [(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il) metil]carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 6-(nitrooxi)hexanoato para el uso en el tratamiento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la neuropatía óptica isquémica anterior es una neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica.
3. [(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il) metil]carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 6-(nitrooxi)hexanoato para el uso en el tratamiento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la neuropatía óptica isquémica anterior es neuropatía óptica isquémica anterior arterítica.
4. [(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il) metil]carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 6-(nitrooxi)hexanoato para el uso en el tratamiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde [(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 6-(nitrooxi)hexanoato se administra como composiciones farmacéuticas oftálmicas.
5. [(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il) metil]carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 6-(nitrooxi)hexanoato para el uso en el tratamiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el paciente recibe un tratamiento concomitante con corticoesteroides.
6. Una composición oftálmica que comprende [(2S)-1-(4-{[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il) metil]carbamoil}pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]metil 6-(nitrooxi)hexanoato y un vehículo y/o portador farmacéuticamente aceptable para el uso en el tratamiento de la neuropatía óptica isquémica anterior en un paciente que lo necesita, en donde dicha composición se administra al ojo por vía tópica o mediante inyección subconjuntival.
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