ES3060733T3 - Kif18a inhibitors - Google Patents

Abstract

Compuestos de fórmula (I): (I), según se definen en el presente documento, e intermedios sintéticos de los mismos, capaces de modular la proteína KIF18A, influyendo así en el ciclo celular y la proliferación celular para el tratamiento del cáncer y enfermedades relacionadas con este. La invención también incluye composiciones farmacéuticas, que contienen dichos compuestos, y métodos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad de KIF18A. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Inhibidores de KIF18A

[0003] La invención se refiere al campo de los agentes farmacéuticos y, más específicamente, se refiere a compuestos y a composiciones útiles para modular KIF18A, y a usos y a procedimientos para controlar la proliferación celular y para tratar el cáncer. La referencia a procedimientos de tratamiento en los párrafos posteriores deben interpretarse como referencias a los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los medicamentos de la presente invención para su uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia.

[0004] Antecedentes de la invención

[0005] El cáncer es una de las enfermedades más extendidas que afectan a la humanidad y la principal causa de muerte en el mundo. En un esfuerzo para encontrar un tratamiento eficaz o una cura de uno o varios de los muchos cánceres diferentes en el último par de décadas, numerosos grupos han invertido una cantidad tremenda de tiempo, esfuerzo y recursos financieros. Sin embargo, hasta la fecha, de los tratamientos y terapias contra el cáncer disponibles, solo unos cuantos ofrecen algún grado considerable de éxito.

[0006] El cáncer se caracteriza a menudo por una proliferación celular no regulada. El daño a uno o más genes, responsables de las vías celulares, que controlan el avance de la proliferación a través del ciclo celular y el ciclo del centrosoma, puede producir la pérdida de la regulación normal de la proliferación celular. Estos genes no regulados pueden codificar diversos supresores tumorales o proteínas oncogénicas que participan en una cascada de eventos, dando lugar a una progresión no controlada del ciclo celular y a la proliferación celular. Se han identificado diversas proteínas cinasa y cinesina que desempeñan papeles clave en el ciclo celular y la regulación mitótica, así como la progresión de células en división normales y células cancerosas.

[0007] Las cinesinas son motores moleculares que desempeñan funciones importantes en la división celular, y en el transporte de orgánulos y vesículas intracelulares. La cinesina mitótica desempeña funciones en varios aspectos del ensamblaje del huso mitótico, segregación de cromosomas, separación y dinámica del centrosoma (revisado en O. Rath y F. Kozielski, Nature Review Cancer, 12:527-39, 2012). Las cinesinas humanas se clasifican en 14 subfamilias basadas en la homología secuencial dentro del denominado "dominio motor", la actividad ATPasa de este dominio impulsa un movimiento unidireccional a lo largo de los microtúbulos (MT). El dominio no motor de estas proteínas es responsable de la fijación de la carga; una "carga" puede incluir uno cualquiera de una variedad de diferentes orgánulos membranosos, sistemas de armazón de la transducción de señales y cromosomas. Las cinesinas utilizan la energía de la hidrólisis del ATP para mover la carga a lo largo de los microtúbulos polarizados. Por tanto, las cinesinas se suelen denominar motores dirigidos al "extremo más" o al "extremo menos".

[0008] El genKIF18Apertenece a la subfamilia de la cinesina-8 y es un motor dirigido al extremo más. Se cree que KIF18A influye en la dinámica en el extremo más de los microtúbulos del cinetocoro para controlar el posicionamiento correcto de los cromosomas y la tensión del huso mitótico. La depleción de KIF18A humana da lugar a husos mitóticos más largos, a un aumento de la oscilación del cromosoma en la metafase y a la activación del punto de control del ensamblaje del huso mitótico en las células HeLa de cáncer de cuello uterino (MI Mayr et al., Current Biology 17, 488– 98, 2007). KIF18A parece ser una diana viable para el tratamiento del cáncer. KIF18A está sobreexpresada en diversos tipos de cánceres, incluidos, sin carácter limitante, cánceres de colon, mama, pulmón, páncreas, próstata, vejiga, cabeza, cuello, cuello uterino y ovario. Además, la deleción genética o atenuación génica, o inhibición de KIF18A, afecta al aparato del huso mitótico en líneas de células cancerosas. Particularmente, se ha encontrado que la inhibición de KIF18A induce la detención de las células mitóticas, una conocida vulnerabilidad que puede promover la muerte celular en la mitosis mediante la apoptosis, catástrofe mitótica, o letalidad impulsada por multipolaridad o muerte tras el desfase mitótico en la interfase. Por consiguiente, existe un gran interés en el hallazgo de inhibidores de las proteínas KIF18A.

[0009] Por lo tanto, la inhibición de la actividad ATPasa de KIF18A es un enfoque prometedor para el desarrollo de agentes antineoplásicos novedosos.

[0010] Sumario de la invención

[0011] Un aspecto de la presente invención es una nueva clase de compuestos útiles para modular la proteína KIF18A sola o en un complejo unido a microtúbulos para tratar las afecciones y/o enfermedades mediadas por KIF18A, que incluyen cáncer, inflamación o ciliopatologías. La invención se define mediante las reivindicaciones y cualesquiera otros aspectos, configuraciones o formas de realización expuestas en el presente documento que no se encuentran dentro del alcance de las reivindicaciones se proporcionan solo con fines informativos.

[0012] Los compuestos proporcionados por la invención tienen actividad moduladora de KIF18A basada en los MT y, en particular, actividad inhibidora de KIF18A. A este fin, la invención también proporciona el uso de estos compuestos, así como de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la preparación y fabricación de una composición o medicamento farmacéutico para el tratamiento terapéutico, profiláctico, agudo o crónico de enfermedades y los trastornos mediados por KIF18A, incluyendo sin limitación, el cáncer. Por tanto, los compuestos de la invención son útiles en la fabricación de medicamentos antineoplásicos. La invención también proporciona procesos para preparar compuestos de fórmula I, así como compuestos intermedios útiles en tales procesos.

[0013] En la forma de realización 1, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), un compuesto de fórmula I:

[0016]

[0018] o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

[0019] X<1>es N o CR<6>;

[0020] X<2>es N o CR<3a>;

[0021] X<3>es N o CR<3b>;

[0022] X<4>es N o CR<3c>;

[0023] X<5>es N o CR<3d>;

[0024] X<6>es N o CR<3e>;

[0025] X<7>es N o CR<3f>;

[0026] en el que no más de 3 de X<3>, X<4>, X<5>y X<6>son N;

[0027] R<1>es -CN o un grupo -Z-R<8>, en el que Z es -alquilo C<0-4>-, -NR<7>-, -NR<7>SO<2>-, -SO<2>NR<7>-, -N=S(=O)-(R<7>)<2>(en el que el par de los dos R<7>se puede combinar, como alternativa, con el átomo de azufre unido a cada uno de los mismos para formar un anillo monocíclico de 3, 4, 5 o 6 miembros saturado o parcialmente saturado que contiene 0, 1, 2 o 3 átomos de N y 0, 1 o 2 átomos seleccionados entre O y S); -NR<7>-S(=O)(=NH), -S(=O)(=NH)-, -S-, -S(=O)-, -SO<2>-, alquil C<0-4>-O-, -(C=O)-, -(C=O)NR<7>-, -C=N(OH)- o -NR<7>(C=O);

[0028] R<2>es halo o un grupo –Y-R<9>, en el que Y es -alquilo C<0-4>-, -NR<a>-, -N(alquilo C<1-4>)-, -NH-(CH<2>)<0-4>-, -C(=O)NR<a>R<a>(alquilo C<1-4>), -O-(CH<2>)<0-4>, alquil C<0-4>-S-, alquil C<0-4>-S=O, alquil C<0-4>-S(=O)<2>, -SO<2>NR<a>- alquilo C<0-4>-, -alquil C<0-4>-S(=O)(=NH)-, -O-alquilo C<0-4>-, -alquil C<0-4>-(C=O)-, -alquil C<0-4>-(C=O)-O- o -N=S(=O)<;

[0029] L es -NR<3>- u -O-;

[0030] R<3>es H, alquilo C<1-4>o haloalquilo C<1-4>;

[0031] R<3a>es H, halo, alquilo C<1-8>o haloalquilo C<1-4>;

[0032] R<3b>es H, halo, alquilo C<1-8>o haloalquilo C<1-4>;

[0033] R<3c>es H, halo, alquilo C<1-8>o haloalquilo C<1-4>;

[0034] R<3d>es H, halo, alquilo C<1-8>o haloalquilo C<1-4>;

[0035] R<3e>es H, halo, alquilo C<1-8>o haloalquilo C<1-4>;

[0036] R<3f>es H, halo, alquilo C<1-8>o haloalquilo C<1-4>;

[0037] R<4>es H, halo, R<4a>o R<4b>;

[0038] R<5>es H, halo, alquilo C<1-8>o haloalquilo C<1-4>;

[0039] R<6>es H, halo, alquilo C<1-8>, haloalquilo C<1-4>, -O-alquilo C<1-8>u -O-R<6a>; en el que R<6a>es un anillo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3, 4, 5 o 6 miembros que contiene 0, 1, 2 o 3 átomos de N y 0, 1 o 2 átomos seleccionados entre O y S;

[0040] R<X>se selecciona de

[0043]

[0045] R<7>es H, R<7a>o R<7b>;

[0046] R<8>es H, R<8a>o R<8b>;

[0047] R<9>es R<9a>o R<9b>;

[0048] R<4a>, R<7a>, R<8a>y R<9a>se seleccionan independientemente, en cada caso, del grupo que consiste en un anillo monocíclico de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros o anillo bicíclico de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2 o 3 átomos de N y 0, 1 o 2 átomos seleccionados entre O y S, que está sustituido con 0, 1, 2 o 3 grupo(s) seleccionado(s) entre F, Cl, Br, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-4>, -OR<a>, -O haloalquilo C<1-4>, CN, -C(=O)R<b>, -C(=O)OR<a>, -C(=O)NR<a>R<a>, -C(=NR<a>)NR<a>R<a>, -OC(=O)R<b>, -OC(=O)NR<a>R<a>, -Oalquil C<2-6>NR<a>R<a>, -Oalquil C<2-6>OR<a>, -SR<a>, -S(=O)R<b>, -S(=O)<2>R<b>, -S(=O)<2>NR<a>R<a>, -NR<a>R<a>, -N(R<a>)C(=O)R<b>, -N(R<a>)C(=O)OR<b>, -N(R<a>)C(=O)NR<a>R<a>, -N(R<a>)C(=NR<a>)NR<a>R<a>, -N(R<a>)S(=O)<2>R<b>, -N(R<a>)S(=O)<2>NR<a>R<a>, -NR<a>alquil C<2-6>NR<a>R<a>, -NR<a>alquil C<2-6>OR<a>, -alquil C<1-6>NR<a>R<a>, -alquil C<1-6>OR<a>, -alquil C<1-6>N(R<a>)C(=O)R<b>, -alquil C<1-6>OC(=O)R<b>, -alquil C<1-6>C(=O)NR<a>R<a>, -alquil C<1-6>C(=O)OR<a>, R<10>y oxo;

[0049] R<4b>, R<8b>, R<8b>y R<9b>se seleccionan independientemente, en cada caso, del grupo que consiste en alquilo C<1-6>sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupo(s) seleccionado(s) entre F, Cl, Br, -OR<a>, -O-haloalquilo C<1-4>o CN;

[0050] R<10>se selecciona independientemente, en cada caso, del grupo que consiste en un anillo monocíclico de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros o anillo bicíclico de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2 o 3 átomos de N y 0 o 1 átomo seleccionado entre O y S, que está sustituido por 0, 1, 2 o 3 grupo(s) seleccionado(s) entre F, Cl, Br, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-4>, -OR<a>, -Ohaloalquilo C<1-4>, CN, -C(=O)R<b>, -C(=O)OR<a>, -C(=O)NR<a>R<a>, -C(=NR<a>)NR<a>R<a>, -OC(=O)R<b>, -OC(=O)NR<a>R<a>, -Oalquil C<2-6>NR<a>R<a>, -Oalquil C<2-6>OR<a>, -SR<a>, -S(=O)R<b>, -S(=O)<2>R<b>, -S(=O)<2>NR<a>R<a>, -NR<a>R<a>, -N(R<a>)C(=O)R<b>, -N(R<a>)C(=O)OR<b>,-N(R<a>)C(=O)NR<a>R<a>, -N(R<a>)C(=NR<a>)NR<a>R<a>, -N(R<a>)S(=O)<2>R<b>, -N(R<a>)S(=O)<2>NR<a>R<a>, -NR<a>alquil C<2-6>NR<a>R<a>, -NR<a>alquil C<2-6>OR<a>, -alquil C<1-6>NR<a>R<a>, -alquil C<1-6>OR<a>, -alquil C<1-6>N(R<a>)C(=O)R<b>, -alquil C<1-6>OC(=O)R<b>, -alquil C<1-6>C(=O)NR<a>R<a>, -alquil C<1-6>C(=O)OR<a>y oxo;

[0051] R<a>es independientemente, en cada caso, H o R<b>; y

[0052] R<b>es independientemente, en cada caso, alquilo C<1-6>, fenilo o bencilo, en el que el alquilo C<1-6>está sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre halo, -OH, -O-alquilo C<1-4>, -NH<2>, -NH-alquilo C<1-4>, -OC(=O)alquilo C<1-4>o -N(alquil C<1-4>)alquilo C<1-4>; y el fenilo o bencilo está sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-3>, -OH, -O-alquilo C<1-4>, -NH<2>, -NH-alquilo C<1-4>, -OC(=O)alquilo C<1-4>o -N(alquil C<1-4>)alquilo C<1-4>.

[0053] En la forma de realización 2, la presente invención proporciona compuestos de la forma de realización 1 en los que R<3>es H o metilo.

[0054] En la forma de realización 3, la presente invención proporciona compuestos de la forma de realización 1 en los que R<x>es

[0055]

[0057] En la forma de realización 4, la presente invención proporciona compuestos de la forma de realización 1 en los que R<1>es un grupo -Z-R<8>, en el que Z es -SO<2>; -NHSO<2>-; -SO<2>NH-; o -S(=O)(=NH)-; y R<8>es H, oxetanilo, ciclopropilo o R<8>es alquilo C<1-6>sustituido con 0, 1, 2 o 3 grupo(s) OH.

[0058] En la forma de realización 5, la presente invención proporciona compuestos de la forma de realización 1 en los que R<1>es un grupo -Z-R<8>, en el que Z es -NHSO<2>- y R<8>es -CH<2>-CH<2>-OH.

[0059] En la forma de realización 6, la presente invención proporciona compuestos de la forma de realización 1, en los que R<1>es un grupo -Z-R<8>, en el que Z es -SO<2>; y R<8>es metilo. En la forma de realización 7, la presente invención proporciona compuestos de la forma de realización 1, en los que R<1>es un grupo -Z-R<8>, en el que Z es -SO<2>; y R<8>es metilo. En la forma de realización 8, la presente invención proporciona compuestos de la forma de realización 1, en los que R<1>es un grupo -Z-R<8>en la que Z es -SO<2>; y R<8>es metilo.

[0060] En la forma de realización 9, la presente invención proporciona compuestos de la forma de realización 1, en los que R<2>es halo o un grupo -Y-R<9>, en el que Y está ausente o es -NH-, -NH-(CH<2>)<0-4>- u -O-(CH<2>)<0-4>; y

[0061] R<9>es un anillo monocíclico de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros o bicíclico de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2 o 3 átomos de N y 0 o 1 átomos seleccionados entre O y S, que está sustituido con 0, 1, 2 o 3 grupo(s) seleccionado(s) entre F, Cl, Br, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-4>, -OH, -Ohaloalquilo C<1-4>, CN, R<10>y oxo; o

[0062] R<9>es alquilo C<1-6>sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupo(s) seleccionado(s) entre F, Cl, Br, -OH, -Ohaloalquilo C<1-4>o CN.

[0063] En la forma de realización 10, la presente invención proporciona compuestos de la forma de realización 1, en los que R<2>es un anillo monocíclico de 5 o 6 miembros saturado en los que cada uno de dichos anillos contiene 0, 1 o 2 átomos de N y 0 o 1 átomos de O, y en los que cada uno de dichos anillos está sustituido con 0, 1, 2 o 3 grupo(s) seleccionado(s) entre F, Cl, Br, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-4>, -OH, -Ohaloalquilo C<1-4>, CN, R<10>y oxo.

[0064] En la forma de realización 11, la presente invención proporciona compuestos de la forma de realización 1, en los que R<2>es un anillo monocíclico de 5 o 6 miembros saturado en los que cada uno de dichos anillos contiene 0, 1 o 2 átomos de N y 0 o 1 átomos de O, y en los que cada uno de dichos anillos está sustituido con 0, 1, 2 o 3 grupo(s) seleccionado(s) entre F, Cl, Br, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-4>, -OH, -Ohaloalquilo C<1-4>, CN, R<10>y oxo.

[0065] En la forma de realización 12, la presente invención proporciona compuestos de la forma de realización 1, en los que R<2>es morfolinilo sustituido con 1, 2 o 3 grupo(s) metilo.

[0066] En la forma de realización 13, la presente invención proporciona compuestos de la forma de realización 1, en los que R<2>es morfolinilo sustituido con 1, 2 o 3 grupo(s) metilo.

[0067] En la forma de realización 14, la presente invención proporciona compuestos de la forma de realización 1, en los que R<2>es

[0070]

[0072] En la forma de realización 15, la presente invención proporciona compuestos de la forma de realización 1, en los que R<2>es metilo u -O-(CH<2>)-(CH<2>)-CF<3>.

[0073] En la forma de realización 16, la presente invención proporciona compuestos de la forma de realización 1, en los que R<2>es metilo u -O-(CH<2>)-(CH<2>)-CF<3>. En la forma de realización 17, la presente invención proporciona compuestos de la forma de realización 1, en los que R<8>se selecciona de (a) H; (b) alquilo C<1-6>sustituido con 0, 1, 2 o 3 grupo(s) seleccionado(s) entre F, Cl, Br, -OH, -OCH<3>o ciclopropilo; o (c) un anillo monocíclico de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2 o 3 átomos de N y 0 o 1 átomos seleccionados entre O y S, que está sustituido con 0, 1, 2 o 3 grupo(s) seleccionado(s) entre F, Cl, Br, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-4>, -alquil C<1-6>OH, -OH, -OCH<3>, -NH<2>u oxo. En la forma de realización 18, la presente invención proporciona compuestos de la forma de realización 1, en los que R<8>se selecciona de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo o 1,3,4-oxatiazinanilo.

[0074] En la forma de realización 19, la presente invención proporciona compuestos de la forma de realización 1, en los que R<3>es H.

[0075] En la forma de realización 20, la presente invención proporciona compuestos de la forma de realización 1, en los que R<4>se selecciona de (a) H; (b) alquilo C<1-6>sustituido con 0, 1, 2 o 3 grupo(s) OH; o (c) ciclopropilo.

[0076] En la forma de realización 21, la presente invención proporciona compuestos de la forma de realización 1, en los que R<4>es metilo.

[0077] En la forma de realización 22, la presente invención proporciona compuestos de la forma de realización 1, en los que R<5>es H.

[0078] En la forma de realización 23, la presente invención proporciona compuestos de la forma de realización 1, en los que R<5>es H.

[0079] En la forma de realización 24, la presente invención proporciona compuestos de la forma de realización 1, en los que R<3a>es H o F.

[0080] En la forma de realización 25, la presente invención proporciona compuestos de la forma de realización 1, en los que R<3b>es H.

[0081] En la forma de realización 26, la presente invención proporciona compuestos de la forma de realización 1, en los que R<3c>es H.

[0082] En la forma de realización 27, la presente invención proporciona compuestos de la forma de realización 1, en los que R<3d>es H.

[0083] En la forma de realización 28, la presente invención proporciona compuestos de la forma de realización 1, en los que R<3e>es H.

[0084] En la forma de realización 29, la presente invención proporciona compuestos de la forma de realización 1, en los que R<3f>es H.

[0085] En la forma de realización 30, la presente invención proporciona compuestos de la forma de realización 1, seleccionados del grupo que consiste en:

[0087]

[0088]

[0089]

[0091] ; o cualquier sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

[0092] Otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una nueva clase de compuestos útiles para modular la proteína KIF18A sola o en un complejo unido con microtúbulos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

[0093] En la forma de realización 31, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las formas de realización 1-30, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

[0094] Otro aspecto más de la presente invención es un procedimiento para tratar una afección que puede tratarse con inhibidores de KIF18a, comprendiendo el procedimiento administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de una nueva clase de compuestos útiles para modular la proteína KIF18A sola o en un complejo unido con microtúbulos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

[0095] En la forma de realización 33, la presente invención proporciona un procedimiento para tratar una afección que se puede tratar con inhibidores de KIF18a, comprendiendo el procedimiento administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con las formas de realización 1-30 o la composición de acuerdo con la forma de realización 31, en la que dicha afección es cáncer seleccionado del grupo que consiste en (a) un tumor sólido o derivado hematológicamente seleccionado entre cáncer de vejiga, endometrio, escamocelular de pulmón, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, cáncer pulmonar microcítico, de esófago, vesícula biliar, cerebro, cabeza y cuello, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino, tiroides, próstata y piel, (b) un tumor hematopoyético de linaje linfoide seleccionado entre leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de linfocitos B, linfoma de linfocitos T, linfoma de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano, linfoma de tricoleucocitos y linfoma de Burkitt, (c) un tumor hematopoyético de linaje mieloide seleccionado entre leucemias mielógenas aguda y crónica, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica, (d) un tumor de origen mesenquimatoso seleccionado entre fibrosarcoma y rabdomiosarcoma, (e) un tumor del sistema nervioso central y periférico seleccionado entre astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannoma, o (f) un melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xerodermia pigmentosa, queratoacantoma, cáncer folicular tiroideo o sarcoma de Kaposi.

[0096] En la forma de realización 34, la presente invención proporciona un procedimiento para reducir el tamaño de un tumor sólido en un sujeto, comprendiendo el procedimiento administrar al sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con las formas de realización 1-30 o la composición de acuerdo con la forma de realización 31.

[0097] En la forma de realización 35, la presente invención proporciona un procedimiento para tratar un trastorno de proliferación celular en un sujeto, comprendiendo el procedimiento administrar al sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con las formas de realización 1-30 o la composición de acuerdo con la forma de realización 31.

[0098] En la forma de realización 36, la presente invención proporciona un procedimiento para inhibir KIF18A en una célula, que comprende poner en contacto la célula con un compuesto, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con las formas de realización 1-30, o la composición de acuerdo con la forma de realización 31.

[0099] Otro aspecto más de la presente invención es un procedimiento para preparar una nueva clase de compuestos útiles para modular la proteína KIF18A sola o en un complejo unido con microtúbulos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

[0100] Descripción detallada de la invención

[0101] La presente invención incluye todos los compuestos marcados con isótopos farmacéuticamente aceptables de la presente invención, en los que uno o más átomos están reemplazados por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o del número másico que predomina en la naturaleza.

[0102] Los ejemplos de isótopos adecuados para la inclusión en los compuestos de la invención incluyen, sin carácter limitante, isótopos de hidrógeno, tales como<2>H y<3>H, carbono, tales como<11>C,<13>C y<14>C, cloro, tales como<38>Cl, flúor, tales como<18>F, yodo, tales como<123>I y<125>I, nitrógeno, tales como<13>N y<15>N, oxígeno, tales como<15>O,<17>O y<18>O, fósforo, tales como<32>P y azufre, tales como<35>S.

[0103] Determinados compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo, aquellos que tienen incorporado un isótopo radioactivo, son útiles en los estudios de distribución tisular de fármaco y/o sustrato. Los isótopos radiactivos tritio, es decir,<3>H, y carbono-14, es decir,<14>C, son particularmente útiles para este fin en vista de su facilidad de incorporación y de los medios de detección disponibles.

[0104] La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir<2>H, puede dar como resultado ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor semividain vivoo requisitos posológicos reducidos, y por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias.

[0105] La sustitución con isótopos que emiten positrones, tales como<11>C,<18>F,<15>O y<13>N, puede ser útil en estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor en el sustrato.

[0106] Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención se pueden preparar generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en los ejemplos y preparaciones adjuntos usando un reactivo marcado isotópicamente adecuado en lugar del reactivo no marcado empleado previamente.

[0107] Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización puede estar sustituido con isótopos, p. ej., D<2>O, d<6>-acetona, d<6>-DMSO.

[0108] Las formas de realización específicas de la presente invención incluyen los compuestos ilustrados en los siguientes ejemplos y sus sales, complejos, solvatos, polimorfos, estereoisómeros, metabolitos, profármacos, y otros derivados de los mismos farmacéuticamente aceptables.

[0109] Salvo que se especifique lo contrario, se aplican las siguientes definiciones a los términos que se encuentran en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones:

[0110] "Alquilo C<α-β>" significa un grupo alquilo que comprende un mínimo de α y un máximo de β átomos de carbono en una relación lineal o ramificada o cualquier combinación de los tres, en el que α y β representan números enteros. Los grupos alquilo descritos en esta sección pueden contener también uno o dos dobles o triples enlaces. Una designación de alquilo C<0>indica un enlace directo. Los ejemplos de alquilo C<1-6>incluyen, sin carácter limitante, los siguientes:

[0113]

[0114] .

[0115] "Grupo benzo", solo o en combinación, significa el radical divalente C<4>H<4>=, una representación del cual es -CH=CH-CH=CH-, que cuando se une vecinalmente a otro anillo forma un anillo análogo a benceno, por ejemplo, tetrahidronaftileno, indol y similares.

[0116] Los términos "oxo" y "tioxo" representan los grupos =O (como en carbonilo) y =S (como en tiocarbonilo), respectivamente.

[0117] "Halo" o "halógeno" significa un átomo de halógeno seleccionado entre F, Cl, Br e I.

[0118] "Haloalquilo C<α-β>" significa un grupo alquilo, como se ha descrito anteriormente, en el que cualquier número, al menos uno, de los átomos de hidrógeno unidos a la cadena alquilo está reemplazado por F, Cl, Br o I.

[0119] El grupo N(R<a>)R<a>y similares incluyen sustituyentes donde los dos grupos R<a>forman juntos un anillo, que incluye opcionalmente un átomo de N, O o S, e incluyen grupos tales como:

[0122]

[0123] .

[0124] El grupo N(alquil C<α-β>)-alquilo C<α-β>, en el que α y β son como se han definido anteriormente, incluyen sustituyentes en los que los dos grupos alquilo C<α-β>forman juntos un anillo, que incluye opcionalmente un átomo de N, O o S, e incluyen grupos tales como:

[0127]

[0130] "Anillo bicíclico" significa un grupo que presenta dos anillos unidos. Un anillo bicíclico puede ser carbocíclico (todos los átomos del anillo son carbonos) o heterocíclico (los átomos del anillo consisten, por ejemplo, en 1, 2 o 3 heteroátomos, tales como N, O o S, además de los átomos de carbono). Los dos anillos pueden ser alifáticos (p. ej., decalina y norbornano) o pueden ser aromáticos (p. ej., naftaleno), o una combinación de alifático y aromático (p. ej., tetralina).

[0131] Los anillos bicíclicos incluyen:

[0132] (a) compuestos espirocíclicos, en los que los dos anillos comparten un solo átomo, el átomo espiro, que es habitualmente un carbono cuaternario. Los ejemplos de compuestos espirocíclicos incluyen, sin carácter limitante:

[0135]

[0137] (b) compuestos bicíclicos condensados, en los que dos anillos comparten dos átomos adyacentes. En otras palabras, los anillos comparten un enlace covalente, es decir, están conectados directamente los átomos que son cabeza de puente (p. ej., α-tujeno y decalina). Los ejemplos de anillos bicíclicos condensados incluyen, sin carácter limitante:

[0140]

[0141]

[0144] (c) compuestos bicíclicos con puente, en los que los dos anillos comparten tres o más átomos, que separan los dos átomos que son cabeza de puente mediante un puente que contiene al menos un átomo. Por ejemplo, el norbornano, también conocido como biciclo[2.2.1]heptano, se puede considerar como un par de anillos de ciclopentano que comparten cada uno tres de sus cinco átomos de carbono. Los ejemplos de anillos bicíclicos con puente incluyen, sin carácter limitante:

[0147]

[0150] "Carbociclo" o "carbocíclico" significa un anillo que comprende por sí mismo o que, combinado con otros términos, representa, a menos que se indique lo contrario, una versión cíclica de "alquilo "C<α-β>". Los ejemplos de carbociclo incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo, ciclobutileno, ciclohexileno y similares.

[0151] "Heterociclo" o "heterocíclico" significa un anillo que comprende al menos un átomo de carbono y al menos un átomo diferente seleccionado entre N, O y S. Los ejemplos de heterociclos que se pueden encontrar en las reivindicaciones incluyen, sin carácter limitante, los siguientes:

[0154]

[0155]

[0158] "Sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal preparada mediante medios convencionales, y son muy conocidas por los expertos en la técnica. Las "sales farmacológicamente aceptables" incluyen sales básicas de ácidos orgánicos e inorgánicos, que incluyen, pero sin limitación, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido málico, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fenilacético, ácido mandélico y similares. Cuando los compuestos de la invención incluyen una función ácida tal como un grupo carboxi, entonces los pares de cationes farmacéuticamente aceptables adecuados para el grupo carboxi se conocen bien por los expertos en la técnica e incluyen cationes alcalinos, alcalinotérreos, de amonio, de amonio cuaternario y similares. Para ejemplos adicionales de "sales farmacológicamente aceptables", véase anteriormente y Berge et al., J. Pharm. Sci.66:1 (1977).

[0160] "Saturados, parcialmente saturados o insaturados" incluye sustituyentes saturados con hidrógenos, sustituyentes completamente insaturados con hidrógenos y sustituyentes parcialmente saturados con hidrógenos.

[0162] "Grupo saliente" se refiere generalmente a grupos que se pueden desplazar fácilmente con un nucleófilo, tales como una amina, un tiol o un nucleófilo alcohólico. Tales grupos salientes son muy conocidos en la técnica. Los ejemplos de tales grupos salientes incluyen, sin carácter limitante, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxibenzotriazol, haluros, triflatos, tosilatos y similares. Los grupos salientes preferidos se indican en el presente documento cuando es adecuado.

[0163] "Grupo protector" se refiere generalmente a grupos muy conocidos en la técnica que se utilizan para prevenir que los grupos reactivos seleccionados, tales como carboxi, amino, hidroxi, mercapto y similares, experimenten reacciones no deseadas, tales como nucleófilas, electrófilas, de oxidación, de reducción y similares. Los grupos protectores preferidos se indican en el presente documento cuando es adecuado. Los ejemplos de grupos protectores de amino incluyen, sin carácter limitante, aralquilo, aralquilo sustituido, cicloalquenilalquilo y cicloalquenilalquilo sustituido, alilo, alilo sustituido, acilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, sililo y similares. Los ejemplos de aralquilo incluyen, sin carácter limitante, bencilo,orto-metilbencilo, tritilo y benzhidrilo, que pueden estar sustituidos opcionalmente con halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, nitro, acilamino, acilo y similares, y sales tales como sales de amonio y de fosfonio. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, indanilo, antracenilo, 9-(9-fenilfluorenilo), fenantrenilo, durenilo y similares. Los ejemplos de radicales cicloalquenilalquilo o cicloalquilenilalquilo sustituido, que tienen preferentemente 6-10 átomos de carbono, incluyen, sin carácter limitante, ciclohexenilmetilo y similares. Los grupos acilo, alcoxicarbonilo y aralcoxicarbonilo adecuados incluyen benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, benzoílo, benzoílo sustituido, butirilo, acetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, ftaloílo y similares. Es posible utilizar una mezcla de grupos protectores para proteger el mismo grupo amino, de modo que un grupo amino primario se puede proteger tanto con un grupo aralquilo como con un grupo aralcoxicarbonilo. Los grupos protectores de amino también pueden formar un anillo heterocíclico con el nitrógeno al que están unidos, por ejemplo, 1,2-bis(metilen)benceno, ftalimidilo, succinimidilo, maleimidilo y similares y en los que estos grupos heterocíclicos pueden incluir además anillos arilo y cicloalquilo adyacentes. Además, los grupos heterocíclicos pueden ser monosustituidos, disustituidos o trisustituidos, tales como nitroftalimidilo. Los grupos amino también se pueden proteger contra reacciones no deseadas, tales como oxidación, mediante la formación de una sal de adición, tal como clorhidrato, con ácido toluenosulfónico, ácido trifluoroacético y similares. Muchos de los grupos protectores de amino son también adecuados para la protección de grupos carboxi, hidroxi y mercapto. Por ejemplo, grupos aralquilo. Los grupos alquilo también son adecuados para la protección de los grupos hidroxi y mercapto, tales comoterc-butilo.

[0164] Los grupos protectores de tipo sililo son átomos de silicio sustituidos opcionalmente con uno o más grupos alquilo, arilo y aralquilo. Los grupos protectores de tipo sililo adecuados incluyen, sin carácter limitante, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo,terc-butildimetilsililo, dimetilfenilsililo, 1,2-bis(dimetilsilil)benceno, 1,2-bis(dimetilsilil)etano y difenilmetilsililo. La sililación de grupos amino proporciona grupos monosililamino o disililamino. La sililación de compuestos de aminoalcohol puede dar lugar a un derivado deN,N,O-trisililo. La eliminación de la función sililo de una función silil éter se lleva a cabo fácilmente mediante tratamiento con, por ejemplo, un reactivo de tipo hidróxido metálico o fluoruro de amonio, ya sea en una etapa de reacción diferenciada oin situdurante una reacción con el grupo alcohol. Los agentes sililantes adecuados son, por ejemplo, cloruro de trimetilsililo, cloruro deterc-butildimetilsililo, cloruro de fenildimetilsililo, cloruro de difenilmetilsililo, o sus productos combinados con imidazol o DMF. Los procedimientos para la sililación de aminas y la eliminación de grupos protectores de tipo sililo son muy conocidos por los expertos en la técnica. Los procedimientos de preparación de estos derivados de amina a partir de los correspondientes aminoácidos, amidas de aminoácidos o ésteres de aminoácidos también son muy conocidos por los expertos en la técnica de la química orgánica e incluyen la química de aminoácidos/ésteres de aminoácidos o la química de aminoalcoholes. Los grupos protectores se eliminan en condiciones que no afectarán a la parte restante de la molécula. Estos procedimientos son muy conocidos en la técnica e incluyen la hidrólisis ácida, hidrogenólisis y similares. Un procedimiento preferido conlleva la eliminación de un grupo protector, tal como la eliminación de un grupo benciloxicarbonilo mediante hidrogenólisis utilizando paladio sobre carbón en un sistema disolvente adecuado tal como un alcohol, ácido acético y similares o las mezclas de los mismos. Un grupo protector det-butoxicarbonilo se puede eliminar con un ácido orgánico o inorgánico, tal como HCl o ácido trifluoroacético, en un sistema disolvente adecuado, tal como dioxano o cloruro de metileno. La sal de amino resultante se puede neutralizar fácilmente para generar la amina libre. El grupo protector de carboxi, tal como metilo, etilo, bencilo,terc-butilo, 4-metoxifenilmetilo y similares, se puede eliminar en condiciones de hidrólisis e hidrogenólisis que son muy conocidas por los expertos en la técnica. Cabe señalar que los compuestos de la invención pueden contener grupos que pueden existir en formas tautoméricas, tales como grupos guanidina y amidina cíclicos y acíclicos, grupos heteroarilo sustituidos con heteroátomos (Y' = O, S, NR) y similares, que se ilustran en los siguientes ejemplos:

[0167]

[0169] y si bien en el presente documento se nombra, se describe, se presenta y/o se reivindica una forma, se pretende que todas las formas tautoméricas estén incluidas inherentemente en dicho nombre, descripción, presentación y/o reivindicación.

[0170] También se contemplan en la presente invención profármacos de los compuestos de la presente invención. Un profármaco es un compuesto activo o inactivo que se modifica químicamente mediante acción fisiológicain vivo, tal como hidrólisis, metabolismo y similares, en un compuesto de la presente invención tras la administración del profármaco a un paciente. La idoneidad y las técnicas implicadas en la elaboración y el uso de profármacos son conocidas por los expertos en la técnica. Para una exposición general de profármacos en los que participan ésteres véase Svensson y Tunek "Drug Metabolism Reviews" 165 (1988) y Bundgaard "Design of Prodrugs", Elsevier (1985). Los ejemplos de un anión carboxilato enmascarado incluyen una diversidad de ésteres, tales como alquilo (por ejemplo, metilo, etilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo, p-metoxibencilo) y alquilcarboniloxialquilo (por ejemplo, pivaloiloximetilo). Las aminas se enmascararon como derivados sustituidos por arilcarboniloximetilo que se escinden mediante esterasasin vivoque liberan el fármaco libre y formaldehído (Bundgaard J. Med. Chem.2503 (1989)). Asimismo, los fármacos que contienen un grupo NH ácido, tal como imidazol, imida, indol y similares, se han enmascarado con gruposN-aciloximetilo (Bundgaard "Design of Prodrugs", Elsevier (1985)). Los grupos hidroxi se han enmascarado como ésteres y éteres. El documento EP 039051 (Sloan y Little, 11/4/81) divulga profármacos de ácido hidroxámico-base de Mannich, su preparación y su uso.

[0171] La memoria descriptiva y las reivindicaciones contienen un listado de especies que utilizan la expresión "seleccionado entre.. . y ..." y "es ... o .. ." (denominados a veces como grupos de Markush). Cuando se utiliza esta expresión en la presente solicitud, salvo que se indique lo contrario, se entiende que incluye el grupo en su conjunto, o cualquiera de los miembros individuales del mismo, o cualquier subgrupo del mismo. El uso de estas expresiones es meramente para abreviar, y no se entiende de ningún modo que limite la eliminación de los elementos o subgrupos individuales según sea necesario.

[0172] Composiciones farmacéuticas, dosificación y vías de administración

[0173] También se proporcionan en el presente documento composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto tal como se divulga en el presente documento junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable tal como, por ejemplo, un diluyente o vehículo. Los compuestos y las composiciones farmacéuticas adecuados para su uso en la presente invención incluyen aquellos en los que el compuesto se puede administrar en una cantidad eficaz para lograr su fin deseado. La administración del compuesto se describe en más detalle más adelante.

[0174] El experto en la técnica puede determinar las formulaciones farmacéuticas adecuadas de acuerdo con la vía de administración y la dosis deseada. Véase, p. ej., "Remington's Pharmaceutical Sciences", 1435-712 (18ª ed., Mack Publishing Co, Easton, Pensilvania, 1990). Las formulaciones pueden alterar el estado físico, la estabilidad, la velocidad de liberaciónin vivoy la velocidad de aclaramientoin vivode los agentes administrados. Dependiendo de la vía de administración, se puede calcular una dosis adecuada conforme al peso corporal, el área superficial del cuerpo o el tamaño del órgano. Los expertos en la técnica realizan de forma rutinaria el refinamiento adicional de los cálculos necesarios para determinar la dosis de tratamiento adecuada sin experimentación innecesaria y especialmente tienen en cuenta la información posológica y los ensayos divulgados en el presente documento, así como los datos farmacocinéticos que se pueden obtener mediante ensayos clínicos en animales o seres humanos. Las expresiones "farmacéuticamente aceptable" o "farmacológicamente aceptable" se refieren a entidades y composiciones moleculares que no producen reacciones adversas, alérgicas, u otras reacciones perjudiciales cuando se administran a un animal o a un ser humano. Como se usa en el presente documento, "farmacéuticamente aceptable" incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardantes de la absorción y similares. Se conoce en la técnica el uso de dichos excipientes para sustancias farmacéuticamente activas. Salvo en la medida en que algún agente o medio convencional sea incompatible con las composiciones terapéuticas, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas. También se pueden incorporar principios activos complementarios a las composiciones. En formas de realización de ejemplo, la formulación puede comprender sólidos de jarabe de maíz, aceite de cártamo alto oleico, aceite de coco, aceite de soja, L-leucina, fosfato de calcio tribásico, L-tirosina, L-prolina, acetato de L-lisina, DATEM (un emulsionante), L-glutamina, L-valina, fosfato de potasio dibásico, L-isoleucina, L-arginina, L-alanina, glicina, monohidrato de L-asparagina, L-serina, citrato de potasio, L-treonina, citrato de sodio, cloruro de magnesio, L-histidina, L-metionina, ácido ascórbico, carbonato de calcio, ácido L-glutámico, diclorhidrato de L-cistina, L-triptófano, ácido L-aspártico, cloruro de colina, taurina, m-inositol, sulfato ferroso, palmitato de ascorbilo, sulfato de cinc, L-carnitina, acetato de αtocoferilo, cloruro sódico, niacinamida, tocoferoles mixtos, pantotenato de calcio, sulfato cúprico, clorhidrato de cloruro de tiamina, palmitato de vitamina A, sulfato de manganeso, riboflavina, clorhidrato de piridoxina, ácido fólico, βcaroteno yoduro de potasio, filoquinona, biotina, selenato de sodio, cloruro de cromo, molibdato de sodio, vitamina D3 y cianocobalamina.

[0175] El compuesto puede estar presente en una composición farmacéutica como una sal farmacéuticamente aceptable. Tal como se usan en el presente documento, las "sales farmacéuticamente aceptables" incluyen, por ejemplo, sales de adición de bases y sales de adición de ácidos.

[0176] Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables se pueden formar con metales o aminas, tales como metales alcalinos y alcalinotérreos o aminas orgánicas. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos también se pueden preparar con un catión farmacéuticamente aceptable. Los expertos en la técnica conocen cationes farmacéuticamente aceptables adecuados, e incluyen cationes alcalinos, alcalinotérreos, de amonio y de amonio cuaternario. También son posibles carbonatos o hidrogenocarbonatos. Son ejemplos de metales utilizados como cationes el sodio, potasio, magnesio, amonio, calcio o férricos y similares. Los ejemplos de aminas adecuadas incluyen isopropilamina, trimetilamina, histidina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, diciclohexilamina, etilendiamina, N-metilglucamina y procaína.

[0177] Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácidos inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos de sales de ácidos adecuadas incluyen los clorhidratos, formiatos, acetatos, citratos, salicilatos, nitratos y fosfatos. Los expertos en la técnica conocen otras sales farmacéuticamente aceptables adecuadas, las que incluyen, por ejemplo, ácido fórmico, acético, cítrico, oxálico, tartárico o mandélico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico; con fosfoácidos, sulfoácidos, ácido sulfónico o ácido carboxílico orgánico o ácido sulfámico N sustituido, por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético (TFA), ácido propiónico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido glucónico, ácido glucárico, ácido glucurónico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido 2-fenoxibenzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido embónico, ácido nicotínico o ácido isonicotínico; y con aminoácidos, tales como los 20 aminoácidos alfa involucrados en la síntesis de proteínas en la naturaleza, por ejemplo, ácido glutámico o ácido aspártico, y también con ácido fenilacético, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-metilbencenosulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, 2-fosfoglicerato o 3-fosfoglicerato, 6-fosfato de glucosa, ácido N-ciclohexilsulfámico (con formación de ciclamatos) o con otros compuestos orgánicos ácidos, tales como ácido ascórbico.

[0179] Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos divulgados en el presente documento se pueden producir de manera convencional, p. ej., mediante procesos convencionales de mezcla, disolución, granulación, producción de grageas, levigación, emulsión, encapsulamiento, captura o liofilización. La formulación adecuada depende de la vía de administración escogida.

[0181] En el caso de la administración oral, es posible formular composiciones adecuadas fácilmente mediante la combinación de un compuesto divulgado en el presente documento con excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como vehículos conocidos en la técnica. Dichos excipientes y vehículos permiten la formulación de los compuestos del presente documento como comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones y similares para su ingestión oral por parte del paciente que se vaya a tratar. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener mediante la adición de un compuesto tal como se divulga en el presente documento con un excipiente sólido, opcionalmente mediante la molienda de la mezcla resultante y el procesamiento de la mezcla de gránulos, tras la adición de agentes auxiliares adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o núcleos de grageas. Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, cargas y preparaciones de celulosa. Si se desea, se pueden añadir agentes disgregantes. Se conocen ingredientes farmacéuticamente aceptables para los diversos tipos de formulaciones y pueden ser, por ejemplo, aglutinantes (p. ej., polímeros naturales o sintéticos), lubricantes, tensioactivos, agentes edulcorantes y aromatizantes, materiales de recubrimiento, conservantes, colorantes, espesantes, adyuvantes, agentes antimicrobianos, antioxidantes y vehículos para los diversos tipos de formulaciones.

[0183] Cuando se administra por vía oral una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto divulgado en el presente documento, la composición normalmente está en forma de una formulación sólida (p. ej., comprimido, cápsula, píldora, polvo o trocisco) o una formulación líquida (p. ej., suspensión acuosa, solución, elixir o jarabe).

[0185] Cuando se administra en forma de comprimido, la composición también puede contener un sólido funcional y/o un vehículo sólido, tal como una gelatina o un adyuvante. El comprimido, la cápsula y el polvo pueden contener de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 95% de compuesto y preferentemente, de aproximadamente el 15 a aproximadamente el 90% de compuesto.

[0187] Cuando se administra en forma líquida o de suspensión, se puede añadir un líquido funcional y/o un vehículo líquido, tal como agua, vaselina o aceites de origen animal o vegetal. La forma líquida de la composición también puede contener solución salina fisiológica, soluciones de alcoholes de azúcar, dextrosa u otras soluciones de sacáridos o glicoles. Cuando se administra en forma líquida o de suspensión, la composición puede contener de aproximadamente el 0.5 a aproximadamente el 90% en peso de un compuesto divulgado en el presente documento y preferentemente, de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 50% de un compuesto divulgado en el presente documento. En una forma de realización contemplada, el vehículo líquido es no acuoso o sustancialmente no acuoso. Para su administración en forma líquida, la composición se puede suministrar como una formulación sólida de disolución rápida para su disolución o suspensión inmediatamente antes de la administración.

[0189] Cuando se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto divulgado en la presente mediante inyección intravenosa, cutánea o subcutánea, la composición se encuentra en forma de una solución acuosa aceptable para uso parenteral exenta de pirógenos. La preparación de dichas soluciones aceptables para uso parenteral, teniendo debidamente en cuenta el pH, la isotonicidad, la estabilidad y similares, se encuentra dentro de las competencias de la técnica. Una composición preferida para inyección intravenosa, cutánea o subcutánea normalmente contiene, además de un compuesto divulgado en el presente documento, un vehículo isotónico. Dichas composiciones se pueden preparar para administración como soluciones de base libre o sales farmacéuticamente aceptables en agua que se mezclan de forma adecuada con un tensioactivo, tal como hidroxipropilcelulosa. También se pueden preparar dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos y en aceites. En condiciones de almacenamiento y uso normales, estas preparaciones pueden contener opcionalmente un conservante para evitar el crecimiento de microorganismos.

[0190] Las composiciones inyectables pueden incluir soluciones, suspensiones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones, suspensiones o dispersiones inyectables estériles. En todas las formas de realización, la forma debe ser estéril y debe ser fluida en la medida en que sea posible su administración con una jeringuilla. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe resistir a la acción contaminante de microorganismos, tales como bacterias y hongos, mediante la inclusión opcional de un conservante. El vehículo puede ser un disolvente o medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (p. ej., glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido y similares), mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales. En una forma de realización contemplada, el vehículo es no acuoso o sustancialmente no acuoso. Es posible mantener la fluidez adecuada, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento, tal como lecitina, manteniendo el tamaño de partícula requerido del compuesto en la forma de realización de la dispersión y mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de microorganismos puede lograrse por medio de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, tiomersal y similares. En muchas formas de realización, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares o cloruro de sodio. Se puede lograr la absorción prolongada de las composiciones inyectables mediante el uso en las composiciones de agentes retardantes de la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.

[0192] Las soluciones inyectables estériles se preparan mediante la incorporación de los compuestos activos en la cantidad necesaria en el disolvente adecuado con varios de los demás ingredientes enumerados anteriormente, según sea necesario, seguida de esterilización por filtración. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando los diversos principios activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los demás ingredientes necesarios de entre los mencionados anteriormente. En la forma de realización de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los procedimientos de preparación preferidos son las técnicas de secado al vacío y liofilización que producen un polvo del principio activo más cualquier ingrediente adicional deseado de una solución del mismo previamente esterilizada por filtración.

[0194] También se pueden preparar formulaciones de liberación lenta o de liberación mantenida para lograr una liberación controlada del compuesto activo en contacto con los fluidos corporales en el aparato gastrointestinal y para proporcionar un nivel sustancialmente constante y eficaz del compuesto en el plasma sanguíneo. Por ejemplo, se puede controlar la liberación mediante uno o más de disolución, difusión e intercambio iónico. Además, el enfoque de liberación lenta puede potenciar la absorción mediante vías saturables o limitantes en el aparato GI. Por ejemplo, el compuesto puede incluirse para tal fin en una matriz polimérica de un polímero biológico degradable, un polímero soluble en agua o una mezcla de ambos y, opcionalmente, tensioactivos adecuados. En este contexto, la inclusión puede significar la incorporación de micropartículas en una matriz de polímeros. Las formulaciones de liberación controlada también se obtienen mediante encapsulación de micropartículas dispersas o microgotas emulsionadas mediante tecnologías de recubrimiento con emulsión o dispersión conocidas.

[0196] Para la administración mediante inhalación, los compuestos de la presente invención se administran de manera conveniente en una forma de presentación de pulverización mediante aerosol en envases presurizados o un nebulizador con el uso de un propulsor adecuado. En la forma de realización de un aerosol presurizado, se puede determinar la unidad posológica proporcionando una válvula para administrar una cantidad medida. Se pueden formular cápsulas y cartuchos de, p. ej., gelatina, para su uso en un inhalador o insuflador que contengan una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuada, tal como lactosa o almidón.

[0198] Los compuestos divulgados en el presente documento se pueden formular para administración parenteral mediante inyección (p. ej., mediante inyección en embolada o infusión continua). Las formulaciones para inyección se pueden presentar en formas de dosificación unitaria (p. ej., en ampollas o en recipientes multidosis) con un conservante añadido. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o de dispersión.

[0200] Las formulaciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos en forma hidrosoluble. Además, las suspensiones de los compuestos se pueden preparar como suspensiones para inyección oleosas apropiadas. Los vehículos o disolventes lipófilos adecuados incluyen aceites grasos o ésteres de ácidos grasos sintéticos. Las suspensiones para inyección acuosas pueden contener sustancias que aumenten la viscosidad de la suspensión. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizantes o agentes adecuados que aumenten la solubilidad de los compuestos y permitan la preparación de soluciones muy concentradas. Como alternativa, la presente composición puede estar en forma de polvo que se va a reconstituir con un vehículo adecuado (p. ej., agua exenta de pirógenos estéril) antes de su uso.

[0202] Los compuestos divulgados en el presente documento también se pueden formular en composiciones de uso rectal, tales como supositorios o enemas de retención (p. ej., que contienen bases de supositorios convencionales). Además de las formulaciones descritas anteriormente, los compuestos también se pueden formular como un preparado de liberación lenta. Dichas formulaciones de acción prolongada se pueden administrar mediante implante (p. ej., por vía subcutánea o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. Por lo tanto, por ejemplo, los compuestos se pueden formular con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico o como derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal poco soluble.

[0203] En particular, un compuesto divulgado en el presente documento se puede administrar por vía oral, bucal o sublingual en forma de comprimidos que contienen excipientes, tales como almidón o lactosa o en cápsulas u óvulos, ya sea solos o en premezcla con excipientes, o en forma de elixires o suspensiones que contienen agentes aromatizantes o colorantes. Dichos preparados líquidos se pueden preparar con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión. Un compuesto también se puede inyectar por vía parenteral, por ejemplo, intravenosa, intramuscular, subcutánea o intracoronaria. Para la administración parenteral, es mejor utilizar el compuesto en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, sales o alcoholes de azúcar, tales como manitol o glucosa, para que la solución sea isotónica en sangre.

[0204] Para el uso veterinario, un compuesto divulgado en el presente documento se administra como una formulación adecuada aceptable de acuerdo con la práctica veterinaria habitual. El veterinario puede determinar fácilmente la pauta posológica y la vía de administración más adecuadas para un animal concreto.

[0205] En algunas formas de realización, se pueden acondicionar en un kit todos los componentes necesarios para el tratamiento de un trastorno relacionado con KIF18A usando un compuesto tal como se divulga en el presente documento ya sea solo o en combinación con otro agente o intervención tradicionalmente utilizados para el tratamiento de tal enfermedad. Específicamente, la presente invención proporciona un kit para su uso en la intervención terapéutica de la enfermedad, que comprende un conjunto envasado de medicamentos que incluyen el compuesto divulgado en el presente documento, así como tampones y otros componentes para preparar formas administrables de dichos medicamentos, y/o dispositivos para administrar dichos medicamentos, y/o cualquier agente que se use en terapia combinada con el compuesto divulgado en el presente documento, y/o instrucciones para el tratamiento de la enfermedad incluidas con los medicamentos. Las instrucciones se pueden encontrar en cualquier medio tangible, tal como papel impreso o un medio magnético u óptico legible por ordenador o instrucciones que remiten a una fuente de datos informática remota, tal como una página web a la que se accede a través de Internet.

[0206] Una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad eficaz para tratar o prevenir el desarrollo o para aliviar los síntomas existentes del sujeto que se está tratando. La determinación de las cantidades eficaces se encuentra dentro de las capacidades de los expertos en la técnica, especialmente a la vista de la divulgación detallada proporcionada en el presente documento. En general, una "dosis terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad del compuesto que produce el efecto deseado. Por ejemplo, en una forma de realización preferida, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto divulgado en el presente documento disminuye la actividad de KIF18A en al menos el 5%, en comparación con el control, al menos el 10%, al menos el 15%, al menos el 20%, al menos el 25%, al menos el 30%, al menos el 35%, al menos el 40%, al menos el 45%, al menos el 50%, al menos el 55%, al menos el 60%, al menos el 65%, al menos el 70%, al menos el 75%, al menos el 80%, al menos el 85% o al menos el 90%. La cantidad de compuesto administrada puede depender del sujeto que se esté tratando, la edad, el estado de salud, el sexo y el peso del sujeto, el tipo de tratamiento concomitante (si lo hubiera), la gravedad de la dolencia, la naturaleza del efecto deseado, la forma y la frecuencia de tratamiento y el criterio del médico que prescribe el tratamiento. La frecuencia de dosificación también puede depender de los efectos farmacodinámicos sobre las presiones arteriales de oxígeno. Si bien las necesidades individuales varían, la determinación de los intervalos óptimos de cantidades eficaces del compuesto está dentro del conocimiento de la técnica. Dichas dosis pueden administrarse en una sola dosis o pueden dividirse en múltiples dosis.

[0207] Los términos "cáncer" y "canceroso" cuando se utilizan en el presente documento, se refieren a, o describen, la afección fisiológica en mamíferos que está caracterizada normalmente por el crecimiento celular no regulado. Los ejemplos de cáncer incluyen, sin carácter limitante, carcinoma, linfoma, sarcoma, blastoma y leucemia. Los ejemplos más particulares de dichos cánceres incluyen carcinoma escamocelular, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, cáncer de cuello uterino, cáncer de vejiga, hepatoma, cáncer de mama, carcinoma de colon, y cáncer de cabeza y cuello, cáncer de ovario y cáncer de endometrio. Aunque el término "cáncer", tal como se usa en el presente documento, no está limitado a una forma específica cualquiera de la enfermedad, se cree que los procedimientos de la invención serán particularmente eficaces para los cánceres que resultan estar acompañados por niveles no contralados de KIF18A o dependientes de KIF18A para la segregación adecuada de los cromosomas y la supervivencia en el mamífero.

[0208] Los términos "tratar", "que trata" y "tratamiento", tal como se utilizan en el presente documento, se refieren a la terapia, incluidas, sin carácter limitante, terapia curativa, terapia profiláctica y terapia preventiva. El tratamiento profiláctico constituye generalmente tanto prevenir completamente el inicio de los trastornos como retrasar el inicio de un estadio de trastornos evidente desde un punto de vista preclínico en individuos.

[0209] El término "paciente", "sujeto" o "mamífero" tal como se utiliza en el presente documento se refiere a cualquier "paciente", "sujeto" o "mamífero", incluidos seres humanos, vacas, caballos, perros y gatos. En una forma de realización de la invención, el mamífero es un ser humano.

[0210] La expresión "que comprende" pretende ser abierta, e incluir el/los componente(s) indicado(s) pero sin excluir otros elementos.

[0211] Los términos "fórmula I" incluyen cualquier subfórmula.

[0212] Procedimientos de uso de inhibidores de KIF18A

[0213] La presente divulgación proporciona compuestos que tienen actividad moduladora de KIF18A basada en MT en general, y actividad inhibidora en particular. En una forma de realización de la invención, se proporciona un procedimiento para modular la proteína KIF18A en un sujeto, comprendiendo el procedimiento administrar al sujeto una cantidad posológica eficaz de un compuesto de fórmulas I. Como tales, los compuestos de la invención se pueden utilizar para tratar trastornos de proliferación celular, incluido el crecimiento celular descontrolado, la regulación del ciclo celular aberrante, anomalías del centrosoma (estructurales y/o numéricas, fragmentación). Otras enfermedades o trastornos asociados con la acumulación de centrosomas extra (>2) incluyen la infección por el virus del papiloma humano (VPH), incluidas neoplasias asociadas con el VPH. Los compuestos también son útiles para las enfermedades relacionadas con los cilios, así como también para la ablación de la población de células germinales haploides que se podría utilizar como anticonceptivo masculino.

[0214] Además, los compuestos de la invención son útiles para, sin carácter limitante, la prevención o el tratamiento del cáncer y otras enfermedades o trastornos mediados por KIF18A. Por ejemplo, los compuestos de la invención serían útiles para el tratamiento de diversos tumores sólidos y derivados hematológicamente, tales como carcinomas, incluidos, sin carácter limitante, cáncer de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón (incluido el cáncer de pulmón escamocelular y cáncer de pulmón microcítico), esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino, tiroides, próstata y piel (incluido el carcinoma escamocelular); tumores hematopoyéticos de linaje linfoide (incluidas la leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de linfocitos B, linfoma de linfocitos T, linfoma de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano, linfoma de tricoleucocitos y linfoma de Burkitt); tumores hematopoyéticos de linaje mieloide (incluidas las leucemias mielógenas aguda y crónica, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica); tumores de origen mesenquimatoso (incluidos fibrosarcoma y rabdomiosarcoma, y otros sarcomas, por ejemplo, de tejidos blandos y de hueso); tumores del sistema nervioso central y periférico (incluidos astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas); y otros tumores (incluidos el melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xerodermia pigmentosa, queratoacantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi).

[0215] Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de indicaciones relacionadas con el cáncer tales como tumores sólidos, sarcomas (especialmente, sarcoma de Ewing y osteosarcoma), retinoblastoma, rabdomiosarcomas, neuroblastoma, neoplasias malignas hematopoyéticas, incluidos leucemia y linfoma, efusiones pericárdicas o pleurales inducidas por tumores y ascitis maligna.

[0216] Basándose en la capacidad de modular la cinesina que afecta a la angiogénesis, los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento y la terapia de enfermedades proliferativas. Concretamente, estos compuestos se pueden utilizar para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria, especialmente de las manifestaciones en el aparato locomotor, tales como diversas enfermedades reumatoides inflamatorias, especialmente la poliartritis crónica, incluida la artritis reumatoide, artritis juvenil o artropatía psoriásica; síndrome paraneoplásico o enfermedades inflamatorias inducidas por tumores, efusiones turbias, colagenosis, tales como lupus eritematoso sistémico, polimiositis, dermatomiositis, esclerodermia sistémica, o colagenosis mixta; artritis posinfecciosa, (cuando se pueden encontrar organismos patógenos sin vida en, o en el interior de, la parte afectada del cuerpo), espondilartritis seronegativa, tal como espondilitis anquilosante; vasculitis, sarcoidosis o artrosis; o adicionalmente cualquier combinación de las mismas.

[0217] Los compuestos de la invención también se pueden utilizar como agentes activos contra patologías tales como artritis, ateroesclerosis, psoriasis, hemangiomas, angiogénesis de miocardio, colaterales coronario y cerebral, angiogénesis de la extremidad isquémica, cicatrización de heridas, enfermedades relacionadas conHelicobacteren úlcera péptica, fracturas, fiebre por arañazo de gato, rubeosis, glaucoma neovascular y retinopatías tales como las asociadas con la retinopatía diabética o degeneración macular. Además, algunos de estos compuestos se pueden utilizar como agentes activos contra tumores sólidos, ascitis maligna, cánceres hematopoyéticos y trastornos hiperproliferativos tales como hiperplasia de tiroides (especialmente enfermedad de Graves) y quistes (tales como hipervascularidad del estroma ovárico, característica del síndrome del ovario poliquístico (síndrome de Stein-Leventhal)) debido a que tales enfermedades requieren una proliferación de células de los vasos sanguíneos para el crecimiento y/o la metástasis. Además de ser útiles para el tratamiento en seres humanos, estos compuestos son útiles para el tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, incluidos mamíferos, roedores y similares. Por ejemplo, los animales, que incluyen caballos, perros y gatos, se pueden tratar con los compuestos que se proporcionan en la invención.

[0218] Combinaciones

[0219] Aunque los compuestos de la invención se pueden dosificar o administrar como un solo agente farmacéutico activo, también se pueden utilizar en combinación con uno o más compuestos de la invención o junto con otros agentes. Cuando se administran como una combinación, los agentes terapéuticos se pueden formular como composiciones separadas que se administran simultánea o secuencialmente en diferentes momentos, o los agentes terapéuticos se pueden administrar como una sola composición.

[0221] La expresión "terapia simultánea" (o "terapia combinada"), al definir el uso de un compuesto de la presente invención y otro agente farmacéutico, pretende abarcar la administración de cada agente de manera secuencial en una pauta que proporcionará efectos beneficiosos de la combinación de fármacos, y también pretende abarcar la administración combinada de estos agentes de una manera sustancialmente simultánea, tal como en una cápsula única que tenga una proporción fija de estos agentes activos o en múltiples cápsulas separadas para cada agente.

[0223] Específicamente, la administración de compuestos de la presente invención se puede realizar junto con terapias adicionales conocidas por los expertos en la técnica en la prevención o el tratamiento del cáncer, tales como con radioterapia, agentes dirigidos que son moléculas de bajo peso molecular (p. ej., inhibidores de PARP, inhibidores de cinasas), anticuerpos terapéuticos (p. ej., puros y conjugados con fármacos), anticuerpos para inmunoterapia (inhibidores del punto de control, acopladores de linfocitos T biespecíficos) con agentes neoplásicos o citotóxicos.

[0224] Si se formulan como una dosis fija, dichos productos combinados emplean los compuestos de la presente invención dentro de los intervalos posológicos aceptados. Los compuestos de fórmula I también se pueden administrar secuencialmente con agentes antineoplásicos o citotóxicos conocidos cuando una formulación de combinación es inadecuada. La invención no está limitada en la secuencia de administración; los compuestos de la invención se pueden administrar antes, simultáneamente o después de la administración del agente antineoplásico o citotóxico conocido.

[0226] Existen muchos agentes antineoplásicos disponibles en el uso comercial, en la evaluación clínica y en el desarrollo preclínico, que se seleccionarían para el tratamiento de neoplasias mediante combinación con quimioterapia farmacológica. Dichos agentes se encuentran comprendidos en varias categorías principales, tales como agentes de tipo antibiótico, agentes alquilantes y análogos a alquilantes, agentes antimitóticos, agentes dirigidos que son moléculas de bajo peso molecular, agentes antimetabolitos, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes antiangiogénicos, agentes de tipo interferón, y una categoría de diversos agentes.

[0228] La presente divulgación también proporciona procedimientos para terapias combinadas en las que se utiliza un agente que se sabe que modula otras vías, u otros componentes de la misma vía, o incluso conjuntos solapantes de enzimas diana combinados con un compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto, dicha terapia incluye, sin carácter limitante, la combinación de uno o más compuestos de la divulgación con agentes quimioterápicos, anticuerpos terapéuticos, agentes que son moléculas dirigidas de bajo peso molecular y tratamiento con radiación para proporcionar un efecto terapéutico sinérgico o aditivo.

[0230] Actualmente, se conocen en la técnica muchos agentes quimioterápicos y se pueden utilizar combinados con los compuestos de la divulgación. En algunas formas de realización, el agente quimioterápico se selecciona del grupo que consiste en agentes antimitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasas, modificadores de la respuesta biológica, antihormonas, inhibidores de la angiogénesis y antiandrógenos. Son ejemplos no limitantes los agentes quimioterápicos, agentes citotóxicos y moléculas de bajo peso molecular no peptídicas tales como Gleevec® (mesilato de imatinib), Kyprolis® (carfilzomib), Velcade® (bortezomib), Casodex (bicalutamida), Iressa® (gefitinib) y Adriamicina, así como también una miríada de agentes quimioterápicos. Los ejemplos no limitantes de agentes quimioterápicos incluyen agentes alquilantes tales como tiotepa y ciclofosfamida (CYTOXANTM); alquilsulfonatos tales como busulfán, improsulfán y piposulfán; aziridinas tales como benzodopa, carbocuona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilmelaminas que incluyen altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilolomelamina; mostazas nitrogenadas, tales como clorambucilo, clornafazina, colofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalán, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosoureas tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina; antibióticos tales como aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, caliceamicina, carabicina, carminomicina, carcinofilina, CasodexTM, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorrubicina, epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, marcelomicina, mitomicinas, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubicina; antimetabolitos tales como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); análogos del ácido fólico tales como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina, andrógenos tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; antisuprarrenales tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reabastecedor del ácido fólico tal como ácido frolínico; aceglatona; glucósido de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diazicuona; elfomitina; acetato de eliptinio; etoglúcido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinán; lonidamina; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracrina; pentostatina; fenamet; pirarrubicina; ácido podofilínico; 2-etilhidrazida; procarbazina; PSK, razoxano; sizofirán; espirogermanio; ácido tenuazónico; triazicuona; 2,2',2''-triclorotrietilamina; uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinósido ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiotepa; taxanos, p. ej., paclitaxel y docetaxel; Nab-paclitaxel; ácido retinoico; esperamicinas; capecitabina; y sales farmacéuticamente aceptables, ácidos o derivados de cualquiera de los anteriores.

[0232] También se incluyen como acondicionadores quimioterápicos celulares adecuados agentes antihormonales que actúan regulando o inhibiendo la acción hormonal sobre tumores tales como los antiestrógenos que incluyen, por ejemplo, tamoxifeno, (NolvadexTM), raloxifeno, 4(5)-imidazoles inhibidores de la aromatasa, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY 117018, onapristona y toremifeno (Fareston); y antiandrógenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida y goserelina; clorambucilo; gemcitabina; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platino tales como cisplatino, oxaliplatino y carboplatino; etopósido (VP-16); ifosfamida; mitomicina C; mitoxantrona; vinblastina, vincristina; vinorelbina; navelbina; novantrona; tenipósido; daunomicina; aminopterina; xeloda; ibandronato; topotecán; camptotecina-11 (CPT-11); inhibidor de la topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO).

[0234] Cuando se desee, los compuestos o la composición farmacéutica de la presente divulgación se pueden utilizar en combinación con fármacos antineoplásicos prescritos habitualmente, tales como Herceptin®, Avastin®, Erbitux®, Rituxan®, Taxol®, Abraxane, Arimidex®, Taxotere®, ABVD, AVICINE, Abagovomab, acridina carboxamida, Adecatumumab, 17-N-alilamino-17-desmetoxigeldanamicina, Alfaradina, Alvocidib, 3-aminopiridin-2-carboxaldehído tiosemicarbazona, amonafida, antracenodiona, inmunotoxinas anti-CD22, agentes antineoplásicos, hierbas antitumorigénicas, apazicuona, Atiprimod, azatioprina, belotecán, bendamustina, BIBW 2992, biricodar, brostalicina, briostatina, sulfoximina de butionina, CBV (quimioterapia), caliculina, agentes antineoplásicos no específicos del ciclo celular, ácido dicloroacético, discodermolida, elsamitrucina, enocitabina, epotilona, eribulina, everolimus, exatecán, exisulind, ferruginol, forodesina, fosfestrol, régimen quimioterápico ICE, IT-101, imexón, imiquimod, indolocarbazol, irofulveno, laniquidar, larotaxel, lenalidomida, lucantona, lurtotecán, mafosfamida, mitozolomida, nafoxidina, nedaplatino, olaparib, talazoparib, niraparib, ortataxel, PAC-1, Pawpaw, pixantrona, inhibidor del proteasoma, rebecamicina, resiquimod, rubitecán, SN-38, salinosporamida A, sapacitabina, Stanford V, swainsonina, talaporfina, tariquidar, tegafur-uracilo, temodar, tesetaxel, tetranitrato de triplatino, tris(2-cloroetil)amina, troxacitabina, uramustina, vadimezán, vinflunina, ZD6126 o zosuquidar, inhibidores de CDK4/6 (Palbociclib, Ibrance; Ribociclib, Kisqali; Abemaciclib, Verzenio).

[0236] La presente divulgación se refiere además a un procedimiento para utilizar los compuestos o las composiciones farmacéuticas proporcionados en el presente documento combinados con radioterapia para inhibir el crecimiento celular anómalo o tratar el trastorno hiperproliferativo en el mamífero. En la técnica, se conocen técnicas para administrar radioterapia, y estas técnicas se pueden utilizar en la terapia combinada descrita en el presente documento. La administración del compuesto de la divulgación en esta terapia combinada se puede determinar tal como se describe en el presente documento.

[0238] La radioterapia se puede administrar a través de uno de varios procedimientos o una combinación de procedimientos, incluidos, sin limitación, radioterapia externa, radioterapia interna, radiación de implante, radiocirugía estereotáctica, radioterapia sistémica, radioterapia y braquiterapia intersticial permanente o temporal. El término "braquiterapia", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a una radioterapia administrada mediante un material radiactivo confinado espacialmente introducido en el cuerpo en, o cerca de, un tumor u otro sitio con un tejido enfermo de una enfermedad proliferativa. Se pretende que el término incluya, sin limitación, la exposición a isótopos radiactivos (p. ej., At-211, I-131, I-125, Y-90, Re-186, Re-188, Sm-153, Bi-212, P-32 e isótopos radiactivos de Lu). Las fuentes de radiación adecuadas para su uso como acondicionador celular de la presente divulgación incluyen tanto sólidos como líquidos. A modo de ejemplo no limitante, la fuente de radiación puede ser un radionúclido, tal como I-125, I-131, Yb-169, Ir-192 como una fuente sólida, I-125 como una fuente sólida, u otros radionúclidos que emiten fotones, partículas β, radiación γ u otra radiación terapéutica. El material radiactivo también puede ser un fluido de cualquier solución de radionúclido(s), p. ej., una solución de I-125 o I-131, o se puede producir un fluido radiactivo utilizando una suspensión espesa de un fluido adecuado que contenga partículas pequeñas de radionúclidos sólidos tales como Au-198, Y-90. Asimismo, el/los radionúclido(s) se puede(n) presentar en forma de gel o de microesferas radiactivas.

[0240] Los compuestos o las composiciones farmacéuticas de la divulgación se pueden utilizar en combinación con una cantidad de una o más sustancias seleccionadas entre agentes antiangiogénicos, inhibidores de transducción de señal, agentes antiproliferativos, inhibidores de glicólisis o inhibidores de autofagia.

[0242] Se pueden utilizar agentes antiangiogénicos tales como inhibidores de MMP-2 (metaloproteinasa 2 de matriz), inhibidores de MMP-9 (metaloproteinasa 9 de matriz) e inhibidores de COX-11 (cicloooxigenasa 11) conjuntamente con un compuesto de la divulgación y composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento. Los agentes antiangiogénicos incluyen, por ejemplo, rapamicina, temsirolimus (CCI-779), everolimus (RAD001), sorafenib, sunitinib y bevacizumab. Los ejemplos de inhibidores de COX-II útiles incluyen alecoxib, valdecoxib y rofecoxib. Se describen ejemplos de inhibidores de metaloproteinasa de la matriz útiles en los documentos WO 96/33172, WO 96/27583, publicación de patente europea EP0818442, publicación de patente europea EP1004578, documentos WO 98/07697, WO 98/03516, WO 98/34918, WO 98/34915, WO 98/33768, WO 98/30566, publicación de patente europea 606046, publicación de patente europea 931788, documentos WO 90/05719, WO 99/52910, WO 99/52889, WO 99/29667, WO1999007675, publicación de patente europea EP1786785, publicación de patente europea Nº EP1181017, publicación de Estados Unidos Nº US20090012085, publicación de Estados Unidos US5863949, publicación de Estados Unidos US5861510 y publicación de patente europea EP0780386. Los inhibidores de MMP-2 y MMP-9 preferidos son aquellos con poca o nula actividad de inhibición de MMP-1. Son más preferidos aquellos que inhiben de forma selectiva MMP-2 y/o AMP-9 respecto a otras metaloproteinasas de matriz (es decir, MAP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 y MMP-13). AG-3340, RO 32-3555 y RS 13-0830 son algunos ejemplos específicos de inhibidores de MMP útiles en la divulgación.

[0244] Los presentes compuestos también se pueden utilizar en terapias simultáneas con otros agentes antineoplásicos tales como acemanano, aclarrubicina, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoína, altretamina, amifostina, ácido aminolevulínico, amrubicina, amsacrina, anagrelida, anastrozol, ANCER, ancestim, ARGLABIN, trióxido de arsénico, BAM 002 (Novelos), bexaroteno, bicalutamida, broxuridina, capecitabina, celmoleucina, cetrorelix, cladribina, clotrimazol, ocfosfato de citarabina, DA 3030 (Dong-A), daclizumab, denileucina diftitox, deslorrelina, dexrazoxano, dilazep, docetaxel, docosanol, doxercalciferol, doxifluridina, doxorrubicina, bromocriptina, carmustina, citarabina, fluorouracilo, HIT diclofenaco, interferón α, daunorrubicina, doxorrubicina, tretinoína, edelfosina, edrecolomab, eflornitina, emitefur, epirrubicina, epoetina β, fosfato de etopósido, exemestano, exisulind, fadrozol, filgrastim, finasterida, fosfato de fludarabina, formestano, fotemustina, nitrato de galio, gemcitabina, gemtuzumab zogamicina, combinación de gimeracilo/oteracilo/tegafur, glicopina, goserelina, heptaplatino, gonadotropina coriónica humana, fetoproteína α de feto humano, ácido ibandrónico, idarrubicina, (imiquimod, interferón α, interferón α, natural, interferón α-2, interferón α-2a, interferón α-2b, interferón α-N1, interferón α-n3, interferón alfacón-1, interferón α, natural, interferón β, interferón β-1a, interferón β-1b, interferón γ, interferón γ-1a natural, interferón γ-1b, interleucina-1 β, iobenguano, irinotecán, irsogladina, lanreotida, LC 9018 (Yakult), leflunomida, lenograstim, sulfato de lentinán, letrozol, interferón α leucocitario, leuprorelina, levamisol fluorouracilo, liarozol, lobaplatino, lonidamina, lovastatina, masoprocol, melarsoprol, metoclopramida, mifepristona, miltefosina, mirimostim, ARN bicatenario con emparejamiento erróneo, mitoguazona, mitolactol, mitoxantrona, molgramostim, nafarelina, naloxona pentazocina, nartograstim, nedaplatino, nilutamida, noscapina, proteína novedosa estimulante de la eritropoyesis, NSC 631570 octreotida, oprelvekina, osaterona, oxaliplatino, paclitaxel, ácido pamidrónico, pegaspargasa, peginterferón α-2b, polisulfato de pentosán sódico, pentostatina, picibanilo, pirarrubicina, anticuerpo policlonal de conejo dirigido contra timocitos, polietilenglicol interferón α-2a, porfímero sódico, raloxifeno, raltitrexed, rasburiembodiment, etidronato de renio Re 186, retinamida RII, rituximab, romurtida, samario (153 Sm) lexidronam, sargramostim, sizofirán, sobuzoxano, sonermin, cloruro de estroncio-89, suramin, tasonermina, tazaroteno, tegafur, temoporfina, temozolomida, tenipósido, tetraclorodecaóxido, talidomida, timalfasina, tirotropina α, topotecán, toremifeno, tositumomab-yodo 131, trastuzumab, treosulfán, tretinoína, trilostano, trimetrexato, triptorelina, factor de necrosis tumoral α, natural, ubenimex, vacuna contra el cáncer de vejiga, vacuna de Maruyama, vacuna de lisado de melanoma, valrrubicina, verteporfina, vinorrelbina, VIRULIZIN, zinostatina estimalamer o ácido zoledrónico; abarelix; AE 941 (Aeterna), ambamustina, oligonucleótido antisentido, bcl-2 (Genta), APC 8015 (Dendreon), cetuximab, decitabina, dexaminoglutetimida, diazicuona, EL 532 (Elan), EM 800 (Endorecherche), eniluracilo, etanidazol, fenretinida, filgrastim SD01 (Amgen), fulvestrant, galocitabina, inmunógeno de gastrina 17, terapia génica con HLA-B7 (Vical), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, diclorhidrato de histamina, ibritumomab tiuxetano, ilomastat, IM 862 (Cytran), interleucina-2, iproxifeno, LDI 200 (Milkhaus), leridistim, lintuzumab, anticuerpo monoclonal contra CA 125 (Biomira), anticuerpo monoclonal contra cáncer (Japan Pharmaceutical Development), anticuerpo monoclonal contra HER-2 y Fc (Medarex), anticuerpo monoclonal 105AD7 idiotípico (CRC Technology), anticuerpo monoclonal contra CEA idiotípico (Trilex), anticuerpo monoclonal contra LYM-1 marcado con yodo 131 (Techniclone), anticuerpo monoclonal contra mucina epitelial polimórfica conjugado con itrio 90 (Antisoma), marimastat, menogarilo, mitumomab, motexafin gadolinio, MX 6 (Galderma), nelarabina, nolatrexed, proteína P 30, pegvisomant, pemetrexed, porfiromicina, prinomastat, RL 0903 (Shire), rubitecán, satraplatino, fenilacetato de sodio, ácido esparfósico, SRL 172 (SR Pharma), SU 5416 (SUGEN), TA 077 (Tanabe), tetratiomolibdato, taliblastina, trombopoyetina, etiletiopurpurina de estaño, tirapazamina, vacuna contra el cáncer (Biomira), vacuna contra el melanoma (Universidad de Nueva York), vacuna contra el melanoma (Sloan Kettering Institute), vacuna con oncolisados de melanoma (New York Medical College), vacuna de lisados víricos de células de melanoma (Royal Newcastle Hospital), o valspodar.

[0246] Los compuestos de la invención también se pueden utilizar con inhibidores de VEGFR. Es posible utilizar en una terapia combinada otros compuestos descritos en las siguientes patentes y solicitudes de patente: US 6258812, US 2003/0105091, WO 01/37820, US 6235764, WO 01/32651, US 6630500, US 6515004, US 6713485, US 5 521184, US 5770599, US 5747498, WO 02/68406, WO 02/66470, WO 02/55501, WO 04/05279, WO 04/07481, WO 04/07458, WO 04/09784, WO 02/59110, WO 99/45009, WO 00/59509, WO 99/61422, US 5990141, WO 00/12089 y WO 00/02871.

[0248] En algunas formas de realización, la combinación comprende una composición de la presente invención en combinación con al menos un agente antiangiogénico. Los agentes incluyen, sin carácter limitante, composiciones químicas preparadas de forma sintéticain vitro, anticuerpos, regiones de unión al antígeno, radionúclidos, y combinaciones y conjugados de los mismos. Un agente puede ser un agonista, antagonista, modulador alostérico, toxina o, más generalmente, puede actuar inhibiendo o estimulando su diana (p. ej., activación o inhibición del receptor o enzima) y promover así la muerte celular o la detención del crecimiento celular.

[0250] Los agentes antiangiogénicos de ejemplo incluyen ERBITUX™ (IMC-C225), agentes de inhibición de KDR (receptor de dominio cinasa) (p. ej., anticuerpos y regiones de unión al antígeno que se unen específicamente al receptor de dominio cinasa), agentes anti-VEGF (p. ej., anticuerpos o regiones de unión al antígeno que se unen específicamente a VEGF, o receptores de VEGF solubles o una región de unión al ligando de los mismos) tales como AVASTIN™ o VEGF-TRAP™, y agentes anti-receptor de VEGF (p. ej., anticuerpos o regiones de unión al antígeno que se unen específicamente al mismo), agentes de inhibición de EGFR (p. ej., anticuerpos o regiones de unión al antígeno que se unen específicamente al mismo) tales como Vectibix (panitumumab), IRESSA™ (gefitinib), TARCEVA™ (erlotinib), agentes anti-Ang1 y anti-Ang2 (p. ej., anticuerpos o regiones de unión al antígeno que se unen específicamente a la misma o a sus receptores, p. ej., Tie2/Tek), y agentes de inhibición anti-cinasa Tie2 (p. ej., anticuerpos o regiones de unión al antígeno que se unen específicamente a la misma). Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden incluir uno o más agentes (p. ej., anticuerpos, regiones de unión al antígeno o receptores solubles) que se unen específicamente a factores de crecimiento e inhiben su actividad, tales como antagonistas del factor de crecimiento de hepatocitos (HGF,Hepatocyte Growth Factor, también conocido como factor de dispersión), y anticuerpos o regiones de unión al antígeno que se unen específicamente a su receptor "c-met".

[0252] Otros agentes antiangiogénicos incluyen Campath, IL-8, B-FGF, antagonistas de Tek (Cerettiet al., publicación de Estados Unidos Nº 2003/0162712; patente de Estados Unidos Nº 6413932), agentes anti-TWEAK (p. ej., anticuerpos o regiones de unión al antígeno que se unen específicamente, o antagonistas del receptor TWEAK soluble; véase Wiley, patente de Estados Unidos Nº 6727225), dominio desintegrina ADAM para antagonizar la unión de integrina a sus ligandos (Fanslowet al., publicación de Estados Unidos Nº 2002/0042368), anticuerpos o regiones de unión al antígeno anti-efrina y/o anti-receptor eph que se unen específicamente (patentes de Estados Unidos Nº 5981245, 5 728813, 5969110, 6596852, 6232447, 6057124 y miembros de la familia de patentes de las mismas), y antagonistas anti-PDGF-BB (p. ej., anticuerpos o regiones de unión al antígeno que se unen específicamente), así como también anticuerpos o regiones de unión al antígeno que se unen específicamente a ligandos PDGF-BB y agentes de inhibición de la cinasa PDGFR (p. ej., anticuerpos o regiones de unión al antígeno que se unen específicamente a la misma).

[0254] Los agentes antitumorales/antiangiogénicos adicionales incluyen: SD-7784 (Pfizer, Estados Unidos); cilengitida (Merck KGaA, Alemania, documento EPO 770622); pegaptanib octasódico (Gilead Sciences, Estados Unidos); Alfastatina (BioActa, GB); M-PGA (Celgene, Estados Unidos, documento US 5712291); ilomastat (Arriva, Estados Unidos, documento US 5892112); emaxanib (Pfizer, Estados Unidos, documento US 5792783); vatalanib (Novartis, Suiza); 2-metoxiestradiol (EntreMed, Estados Unidos); TLC ELL-12 (Elan, Irlanda); acetato de anecortave (Alcon, Estados Unidos); anticuerpo monoclonal α-D148 (Amgen, Estados Unidos); CEP-7055 (Cephalon, Estados Unidos); anticuerpo monoclonal anti-Vn (Crucell, Países Bajos) DAC:antiangiogénico (ConjuChem, Canadá); Angiocidina (InKine Pharmaceutical, Estados Unidos); KM-2550 (Kyowa Hakko, Japón); SU-0879 (Pfizer, Estados Unidos); CGP-79787 (Novartis, Suiza, documento EP 970070); ARGENT technology (Ariad, Estados Unidos); YIGSR-Stealth (Johnson & Johnson, Estados Unidos); fragmento E de fibrinógeno (BioActa, GB); inhibidor de la angiogénesis (Trigen, GB); TBC-1635 (Encysive Pharmaceuticals, Estados Unidos); SC-236 (Pfizer, Estados Unidos); ABT-567 (Abbott, Estados Unidos); Metastatina (EntreMed, Estados Unidos); inhibidor de la angiogénesis (Tripep, Suecia); maspina (Sosei, Japón); 2-metoxiestradiol (Oncology Sciences Corporation, Estados Unidos); ER-68203-00 (IVAX, Estados Unidos); Benefina (Lane Labs, Estados Unidos); Tz-93 (Tsumura, Japón); TAN-1120 (Takeda, Japón); FR-111142, (Fujisawa, Japón, documento JP 02233610); factor de plaquetas 4 (RepliGen, Estados Unidos, documento EP 407122); antagonista del factor de crecimiento endotelial vascular (Borean, Dinamarca); bevacizumab (pINN) (Genentech, Estados Unidos); inhibidores de la angiogénesis (SUGEN, Estados Unidos); XL 784 (Exelixis, Estados Unidos); XL 647 (Exelixis, Estados Unidos); anticuerpo monoclonal, α5β3 integrina, segunda generación (Applied Molecular Evolution, Estados Unidos y MedImmune, Estados Unidos); terapia génica, retinopatía (Oxford BioMedica, GB); clorhidrato de enzastaurina (USAN) (Lilly, Estados Unidos); CEP 7055 (Cephalon, Estados Unidos y Sanofi-Synthelabo, Francia); BC 1 (Genoa Institute of Cancer Research, Italia); inhibidor de la angiogénesis (Alchemia, Australia); antagonista de VEGF (Regeneron, Estados Unidos); rBPI 21 y agente antiangiogénico derivado de BPI (XOMA, Estados Unidos); PI 88 (Progen, Australia); cilengitida (pINN) (Merck KGaA, Alemania; Munich Technical University, Alemania, Scripps Clinic and Research Foundation, Estados Unidos); cetuximab (INN), (Aventis, Francia); AVE 8062 (Ajinomoto, Japón); AS 1404 (Cancer Research Laboratory, Nueva Zelanda); SG 292 (Telios, Estados Unidos); Endostatina (Boston Childrens Hospital, Estados Unidos); ATN 161 (Attenuon, Estados Unidos); ANGIOSTATINA (Boston Childrens Hospital, Estados Unidos); 2-metoxiestradiol (Boston Childrens Hospital, Estados Unidos); ZD 6474 (AstraZeneca, GB); ZD 6126 (Angiogene Pharmaceuticals, GB); PPI 2458 (Praecis, Estados Unidos); AZD 9935 (AstraZeneca, GB); AZD 2171, (AstraZeneca, GB); vatalanib (pINN) (Novartis, Suiza y Schering AG, Alemania); inhibidores de la vía del factor tisular (EntreMed, Estados Unidos); pegaptanib (Pinn) (Gilead Sciences, Estados Unidos); xantorrizol (Yonsei University, Corea del Sur); vacuna, de base génica, VEGF-2 (Scripps Clinic and Research Foundation, Estados Unidos); SPV5.2 (Supratek, Canadá); SDX 103 (University of California en San Diego, Estados Unidos); PX 478 (ProlX, Estados Unidos); METASTATINA (EntreMed, Estados Unidos); troponina I (Harvard University, Estados Unidos); SU 6668 (SUGEN, Estados Unidos); OXI 4503 (OXiGENE, Estados Unidos); o-guanidinas (Dimensional Pharmaceuticals, Estados Unidos); motuporamina C (British Columbia University, Canadá); CDP 791 (Celltech Group, GB); atiprimod (pINN) (GlaxoSmithKline, GB); E 7820 (Eisai, Japón); CYC 381 (Harvard University, Estados Unidos); AE 941 (Aeterna, Canadá); vacuna, angiogénesis (EntreMed, Estados Unidos); inhibidor del activador de plasminógeno de tipo urocinasa (Dendreon, Estados Unidos); oglufanida (pINN) (Melmotte, Estados Unidos); inhibidores de HIF-1α (Xenova, GB); CEP 5214 (Cephalon, Estados Unidos); BAY RES 2622 (Bayer, Alemania); Angiocidina (InKine, Estados Unidos); A6 (Angstrom, Estados Unidos); KR 31372 (Korea Research Institute of Chemical Technology, Corea del Sur); GW 2286 (GlaxoSmithKline, GB); EHT 0101 (ExonHit, Francia); CP 868596 (Pfizer, Estados Unidos); CP 564959 (OSI, Estados Unidos); CP 547632 (Pfizer, Estados Unidos); 786034 (GlaxoSmithKline, GB); KRN 633 (Kirin Brewery, Japón); sistema de suministro de fármacos, intraocular, 2-metoxiestradiol (EntreMed, Estados Unidos); anginex (Maastricht University, Países Bajos y Minnesota University, Estados Unidos); ABT 510 (Abbott, Estados Unidos); AAL 993 (Novartis, Suiza); VEGI (ProteomTech, Estados Unidos); inhibidores del factor de necrosis tumoral α (National Institute on Aging, Estados Unidos); SU 11248 (Pfizer, Estados Unidos y SUGEN Estados Unidos); ABT 518 (Abbott, Estados Unidos); YH16 (Yantai Rongchang, China); S-3APG (Boston Childrens Hospital, Estados Unidos y EntreMed, Estados Unidos); anticuerpo monoclonal, KDR (ImClone Systems, Estados Unidos); anticuerpo monoclonal, α5 β1 (Protein Design, Estados Unidos); inhibidor de KDR cinasa (Celltech Group, GB y Johnson & Johnson, Estados Unidos); GFB 116 (South Florida University, Estados Unidos y Yale University, Estados Unidos); CS 706 (Sankyo, Japón); profármaco combretastatina A4 (Arizona State University, Estados Unidos); condroitinasa AC (IBEX, Canadá); BAY RES 2690 (Bayer, Alemania); AGM 1470 (Harvard University, Estados Unidos, Takeda, Japón y TAP, Estados Unidos); AG 13925 (Agouron, Estados Unidos); Tetratiomolibdato (University of Michigan, Estados Unidos); GCS 100 (Wayne State University, Estados Unidos); CV 247 (Ivy Medical, GB); CKD 732 (Chong Kun Dang, Corea del Sur); anticuerpo monoclonal, factor de crecimiento endotelial vascular (Xenova, GB); irsogladina (INN) (Nippon Shinyaku, Japón); RG 13577 (Aventis, Francia); WX 360 (Wilex, Alemania); escualamina (pINN) (Genaera, Estados Unidos); RPI 4610 (Sirna, Estados Unidos); terapia contra el cáncer (Marinova, Australia); inhibidores de heparanasa (InSight, Israel); KL 3106 (Kolon, Corea del Sur); Honokiol (Emory University, Estados Unidos); ZK CDK (Schering AG, Alemania); ZK Angio (Schering AG, Alemania); ZK 229561 (Novartis, Suiza, y Schering AG, Alemania); XMP 300 (XOMA, Estados Unidos); VGA 1102 (Taisho, Japón); moduladores del receptor de VEGF (Farmacopea, Estados Unidos); antagonistas de VE-cadherina-2 (ImClone Systems, Estados Unidos); Vasostatina, (National Institutes of Health, Estados Unidos); vacuna, Flk-1 (ImClone Systems, Estados Unidos); TZ 93 (Tsumura, Japón); TumStatin (Beth Israel Hospital, Estados Unidos); FLT 1 soluble truncado (receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 1) (Merck & Co, Estados Unidos); ligandos de Tie-2 (Regeneron, Estados Unidos); e inhibidor de trombospondina 1 (Allegheny Health, Education and Research Foundation, Estados Unidos).

[0256] Los inhibidores de la autofagia incluyen, sin carácter limitante, cloroquina, 3-metiladenina, hidroxicloroquina (Plaquenil™), bafilomicina A1, ribósido de 5-amino-4-imidazolcarboxamida (AICAR), ácido okadaico, toxinas de algas supresoras de la autofagia que inhiben las fosfatasas de proteínas de tipo 2A o tipo 1, análogos de cAMP y fármacos que elevan los niveles de cAMP tales como adenosina, LY204002, ribósido deN6-mercaptopurina y vinblastina. Además, también se puede utilizar ARNip o antisentido que inhibe la expresión de proteínas que incluyen, sin carácter limitante, ATG5 (que participan en la autofagia).

[0258] Los agentes o compuestos farmacéuticamente activos adicionales que se pueden usar en el tratamiento de cánceres y que se pueden usar junto con uno o más compuestos de la presente invención incluyen: epoetina α; darbepoetina α; panitumumab; pegfilgrastim; palifermina; filgrastim; denosumab; ancestim; AMG 102; AMG 386; AMG 479; AMG 655; AMG 745; AMG 951 y AMG 706 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

[0260] En determinadas formas de realización, una composición proporcionada en el presente documento se administra junto con un agente quimioterápico. Los agentes quimioterápicos adecuados pueden incluir productos naturales tales como los alcaloides de la vinca (p. ej., vinblastina, vincristina y vinorrelbina), paclitaxel, epidipodofilotoxinas (p. ej., etopósido y tenipósido), antibióticos (p. ej., dactinomicina (actinomicina D), daunorrubicina, doxorrubicina e idarrubicina), antraciclinas, mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina), mitomicina, enzimas (p. ej., L-asparaginasa que metaboliza sistémicamente la L-asparagina y provoca la inanición de las células que no tienen capacidad para sintetizar su propia asparagina), agentes antiplaquetarios, agentes alquilantes antimitóticos/antiproliferativos tales como mostazas nitrogenadas (p. ej., mecloretamina, ciclofosfamida y análogos, melfalán y clorambucilo), etileniminas y metilmelaminas (p. ej., hexametilmelamina y tiotepa), inhibidores de CDK (p. ej., seliciclib, UCN-01, P1446A-05, PD-0332991, dinaciclib, P27-00, AT-7519, RGB286638 y SCH727965), alquilsulfonatos (p. ej., busulfán), nitrosoureas (p. ej., carmustina (BCNU) y análogos, y estreptozocina), trazenos-dacarbazinina (DTIC), antimetabolitos antimitóticos/antiproliferativos tales como análogos de ácido fólico (p. ej., metotrexato), análogos de pirimidina (p. ej., fluorouracilo, floxuridina y citarabina), análogos de purina e inhibidores relacionados (p. ej., mercaptopurina, tioguanina, pentostatina y 2-clorodesoxiadenosina), inhibidores de la aromatasa (p. ej., anastrozol, exemestano y letrozol), y complejos de coordinación de platino (p. ej., cisplatino y carboplatino), procarbazina, hidroxiurea, mitotano, aminoglutetimida, inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC) (p. ej., tricostatina, butirato de sodio, apicidán, ácido suberoilanilidahidroxámico, vorinostat, LBH 589, romidepsina, ACY-1215 y panobinostat), inhibidores de mTor (p. ej., temsirolimus, everolimus, ridaforolimus y sirolimus), inhibidores de KSP(Eg5) (p. ej., Array 520), agentes de unión al ADN (p. ej., Zalypsis), inhibidor de PI3K δ (p. ej., GS-1101 y TGR-1202), inhibidor de PI3K δ y γ (p. ej., CAL-130), inhibidor de múltiples cinasas (p. ej., TG02 y sorafenib), hormonas (p. ej., estrógeno) y agonistas de hormonas tales como agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) (p. ej., goselerina, leuprolida y triptorelina), anticuerpo neutralizador de BAFF (p. ej., LY2127399), inhibidores de IKK, inhibidores de p38MAPK, anti-IL-6 (p. ej., CNTO328), inhibidores de la telomerasa (p. ej., GRN 163L), inhibidores de la cinasa aurora (p. ej., MLN8237, AMG 900, AZD-1152), anticuerpos monoclonales de la superficie celular (p. ej., anti-CD38 (HUMAX-CD38), anti-CS1 (p. ej., elotuzumab), inhibidores de HSP90 (p. ej., 17 AAG y KOS 953), inhibidores de P13K/Akt (p. ej., perifosina), inhibidor de Akt (p. ej., GSK-2141795), inhibidores de PKC (p. ej., enzastaurina), FTI (p. ej., Zarnestra™), anti-CD138 (p. ej., BT062), inhibidor de cinasas específico de Torc1/2 (p. ej., INK128), inhibidor de cinasas (p. ej., GS-1101), agente de direccionamiento a ER/UPR (p. ej., MKC-3946), inhibidor de cFMS (p. ej., ARRY-382), inhibidor de JAK1/2 (p. ej., CYT387), inhibidor de PARP (p. ej., olaparib, talazoparib, niraparib veliparib (ABT-888)), antagonista de BCL-2. Otros agentes quimioterápicos pueden incluir mecloretamina, camptotecina, ifosfamida, tamoxifeno, raloxifeno, gemcitabina, navelbina, sorafenib, o cualquier análogo o variante derivados de los anteriores.

[0262] Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar junto con radioterapia, terapia hormonal, cirugía e inmunoterapia, que son terapias muy conocidas por los expertos en la técnica.

[0264] En determinadas formas de realización, una composición farmacéutica proporcionada en el presente documento se administra junto con un esteroide. Los esteroides adecuados pueden incluir, pero sin limitación, 21-acetoxipregnenolona, alclometasona, algestona, amcinonida, beclometasona, betametasona, budesonida, cloroprednisona, clobetasol, clocortolona, cloprednol, corticosterona, cortisona, cortivazol, deflazacort, desonida, desoximetasona, dexametasona, diflorasona, diflucortolona, difuprednato, enoxolona, fluazacort, flucloronida, flumetasona, flunisolida, fluocinolona acetonida, fluocinonida, fluocortin butilo, fluocortolona, fluorometolona, fluperolone acetato, fluprednideno acetato, fluprednisolona, flurandrenolida, fluticasona propionato, formocortal, halcinonida, propionato de halobetasol, halometasona, hidrocortisona, loteprednol etabonato, mazipredona, medrisona, meprednisona, metilprednisolona, mometasone furoato, parametasona, prednicarbata, prednisolona, prednisolona 25-dietilaminoacetato, fosfato sódico de prednisolona, prednisona, prednival, prednilideno, rimexolona, tixocortol, triamcinolona, triamcinolona acetonida, triamcinolona benetonida, triamcinolona hexacetonida, y sales y/o derivados de los mismos. En una forma de realización particular, los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar junto con agentes farmacéuticamente activos adicionales para el tratamiento de las náuseas. Los ejemplos de agentes que se pueden usar para tratar las náuseas incluyen: dronabinol; granisetrón; metoclopramida; ondansetrón; y proclorperazina; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

[0266] Los compuestos o las composiciones farmacéuticas de la divulgación también se pueden utilizar junto con una cantidad de una o más sustancias seleccionadas entre inhibidores de EGFR, inhibidores de MEK, inhibidores de PI3K, inhibidores de AKT, inhibidores de TOR e inmunoterapias, incluidos agentes anti-PD-1, anti-PDL-1, anti-CTLA4, anti-LAG1 y anti-OX40, agonistas de GITR, linfocitos CAR-T y BiTE.

[0268] Los inhibidores de EGFR incluyen, sin carácter limitante, antagonistas que son moléculas de bajo peso molecular, inhibidores de anticuerpos o ARNip, o nucleótidos antisentido específicos. Los anticuerpos inhibidores de EGFR útiles incluyen cetuximab (Erbitux), panitumumab (Vectibix), zalutumumab, nimotuzumab y matuzumab. Las moléculas de bajo peso molecular antagonistas de EGFR incluyen gefitinib, erlotinib (Tarceva) y, más recientemente, lapatinib (TykerB). Véase, p. ej., Yan L, et. al., "Pharmacogenetics and Pharmacogenomics In Oncology Therapeutic Antibody Development", BioTechniques 2005; 39(4): 565-8, y Paez J G, et. al., "EGFR Mutations In Lung Cancer Correlation With Clinical Response To Gefitinib Therapy", Science 2004; 304(5676): 1497-500).

[0270] Los ejemplos no limitantes de inhibidores de EGFR de bajo peso molecular incluyen cualquiera de los inhibidores de EGFR descritos en las siguientes publicaciones de patente, y todas las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos inhibidores de EGFR: solicitud de patente europea EP 520722, publicada el 30 de diciembre de 1992; solicitud de patente europea EP 566226, publicada el 20 de octubre de 1993; publicación internacional PCT WO 96/33980, publicada el 31 de octubre de 1996; patente de Estados Unidos Nº 5747498, emitida el 5 de enero de 1998; publicación internacional PCT WO 96/30347, publicada el 3 de octubre de 1996; solicitud de patente europea EP 787772, publicada el 6 de agosto de 1997; publicación internacional PCT WO 97/30034, publicada el 21 de agosto de 1997; publicación internacional PCT WO 97/30044, publicada el 21 de agosto de 1997; publicación internacional PCT WO 97/38994, publicada el 23 de octubre de 1997; publicación internacional PCT WO 97/49688, publicada el 31 de diciembre de 1997; solicitud de patente europea EP 837063, publicada el 22 de abril de 1998; publicación internacional PCT WO 98/02434, publicada el 22 de enero de 1998; publicación internacional PCT WO 97/38983, publicada el 23 de octubre de 1997; publicación internacional PCT WO 95/19774, publicada el 27 de julio de 1995; publicación internacional PCT WO 95/19970, publicada el 27 de julio de 1995; publicación internacional PCT WO 97/13771, publicada el 17 de abril de 1997; publicación internacional PCT WO 98/02437, publicada el 22 de enero de 1998; publicación internacional PCT WO 98/02438, publicada el 22 de enero de 1998; publicación internacional PCT WO 97/32881, publicada el 12 de setiembre de 1997; solicitud alemana DE 19629652, publicada el 29 de enero de 1998; publicación internacional PCT WO 98/33798, publicada el 6 de agosto de 1998; publicación internacional PCT WO 97/32880, publicada el 12 de setiembre de 1997; publicación internacional PCT WO 97/32880, publicada el 12 de setiembre de 1997; solicitud de patente europea EP 682027, publicada el 15 de noviembre de 1995; publicación internacional PCT WO 97/02266, publicada el 23 de enero de 197; publicación internacional PCT WO 97/27199, publicada el 31 de julio de 1997; publicación internacional PCT WO 98/07726, publicada el 26 de febrero de 1998; publicación internacional PCT WO 97/34895, publicada el 25 de setiembre de 1997; publicación internacional PCT WO 96/31510′, publicada el 10 de octubre de 1996; publicación internacional PCT WO 98/14449, publicada el 9 de abril de 1998; publicación internacional PCT WO 98/14450, publicada el 9 de abril de 1998; publicación internacional PCT WO 98/14451, publicada el 9 de abril de 1998; publicación internacional PCT WO 95/09847, publicada el 13 de abril de 1995; publicación internacional PCT WO 97/19065, publicada el 29 de mayo de 1997; publicación internacional PCT WO 98/17662, publicada el 30 de abril de 1998; patente de Estados Unidos Nº 5789427, emitida el 4 de agosto de 1998; patente de Estados Unidos Nº 5650415, emitida el 22 de julio de 1997; patente de Estados Unidos Nº 5 656643, emitida el 12 de agosto de 1997; publicación internacional PCT WO 99/35146, publicada el 15 de julio de 1999; publicación internacional PCT WO 99/35132, publicada el 15 de julio de 1999; publicación internacional PCT WO 99/07701, publicada el 18 de febrero de 1999, y publicación internacional PCT WO 92/20642, publicada el 26 de noviembre de 1992. Algunos ejemplos no limitantes adicionales de inhibidores de EGFR de bajo peso molecular incluyen cualquiera de los inhibidores de EGFR descritos en Traxler, P., 1998, Exp. Opin. Ther. Patents 8(12):1599-1625.

[0272] Los inhibidores de EGFR basados en anticuerpos incluyen cualquier anticuerpo o fragmento de anticuerpo anti-EGFR que pueda bloquear de forma parcial o total la activación de EGFR por su ligando natural. Algunos ejemplos no limitantes de inhibidores de EGFR con base en anticuerpo incluyen aquellos descritos en Modjtahedi, H., et al., 1993, Br. J. Cancer 67:247-253; Teramoto, T., et al., 1996, Cancer 77:639-645; Goldstein et al., 1995, Clin. Cancer Res.

[0273] 1:1311-1318; Huang, S. M., et al., 1999, Cancer Res.15:59(8):1935-40; y Yang, X., et al., 1999, Cancer Res.59:1236-1243. Por lo tanto, el inhibidor de EGFR puede ser un anticuerpo monoclonal E7.6.3 (Yang, 1999 mencionado anteriormente) o anticuerpo monoclonal C225 (Nº de acceso ATCC HB-8508), o un anticuerpo o fragmento de anticuerpo que tenga la especificidad de unión de los mismos.

[0275] Los inhibidores de MEK incluyen, sin carácter limitante, CI-1040, AZD6244, PD318088, PD98059, PD334581, RDEA119, ARRY-142886, ARRY-438162 y PD-325901.

[0277] Los inhibidores de PI3K incluyen, pero sin limitación, wortmanina, análogos de 17-hidroxiwortmanina descritos en el documento WO 06/044453, 4-[2-(1H-indazol-4-il)-6-[[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]metil]tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]morfolina (también conocida como GDC 0941 y descrita en las publicaciones PCT Nº WO 09/036082 y WO 09/055730), 2-metil-2-[4-[3-metil-2-oxo-8-(quinolin-3-il)-2,3-dihidroimidazo[4,5-c]quinolin-1-il]fenil]propionitrilo (también conocido como BEZ 235 o NVP-BEZ 235, y descrito en la publicación PCT Nº WO 06/122806), (S)-1-(4-((2-(2-aminopirimidin-5-il)-7-metil-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1-il)-2-hidroxipropan-1-ona (descrita en la publicación PCT Nº WO 2008/070740), LY294002 (2-(4-morfolinil)-8-fenil-4H-1-benzopiran-4-ona disponible de Axon Medchem), clorhidrato PI 103 (clorhidrato de 3-[4-(4-morfolinilpirido-[3′,2′:4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-il]fenol disponible de Axon Medchem), PIK 75 (clorhidrato de N′-[(1E)-(6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metileno]-N,2-dimetil-5-nitrobencenosulfono-hidrazida disponible de Axon Medchem), PIK 90 (N-(7,8-dimetoxi-2,3-dihidro-imidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-nicotinamida disponible de Axon Medchem), bismesilato GDC-0941 (bismesilato de 2-(1H-indazol-4-il)-6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina disponible de Axon Medchem), AS-252424 (5-[1-[5-(4-fluoro-2-hidroxi-fenil)-furan-2-il]-met-(Z)-ilideno]-tiazolidina-2,4-diona disponible de Axon Medchem) y TGX-221 (7-metil-2-(4-morfolinil)-9-[1-(fenilamino)etil]-4H-pirido-[1,2-a]pirimidin-4-ona disponible de Axon Medchem), XL-765 y XL-147. Otros inhibidores de PI3K incluyen desmetoxiviridina, perifosina, CAL101, PX-866, BEZ235, SF1126, INK1117, IPI-145, BKM120, XL147, XL765, Palomid 529, GSK1059615, ZSTK474, PWT33597, IC87114, TG100-115, CAL263, PI-103, GNE-477, CUDC-907 y AEZS-136.

[0279] Los inhibidores de AKT incluyen, sin limitación, Akt-1-1 (inhibe Akt1) (Barnett et al. (2005) Biochem. J., 385 (parte 2), 399-408); Akt-1-1,2 (inhibe Ak1 y 2) (Barnett et al. (2005) Biochem. J. 385 (parte 2), 399-408); API-59CJ-Ome (p. ej., Jin et al. (2004) Br. J. Cancer 91, 1808-12); compuestos de 1-H-imidazo[4,5-c]piridinilo (p. ej., documento WO05011700); indol-3-carbinol y derivados de los mismos (p. ej., patente de Estados Unidos Nº 6656963; Sarkar y Li (2004) J Nutr. 134(supl. 12), 3493S-3498S); perifosina (p. ej., interfiere con la localización de membrana Akt; Dasmahapatra et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10(15), 5242-52, 2004); análogos lipídicos de éter de fosfatidilinositol (p. ej., Gills y Dennis (2004) Expert. Opin. Investig. Drugs 13, 787-97); y triciribina (TCN o API-2 o identificador NCI: NSC 154020; Yang et al. (2004) Cancer Res.64, 4394-9).

[0281] Los inhibidores de TOR incluyen, sin carácter limitante, inhibidores que incluyen AP-23573, CCI-779, everolimus, RAD-001, rapamicina, temsirolimus, inhibidores de TORC1/TORC2 que compiten con ATP, incluidos PI-103, PP242, PP30 y Torina 1. Otros inhibidores de TOR incluyen potenciador FKBP12, rapamicinas y derivados de los mismos, incluidos: CCI-779 (temsirolimus), RAD001 (Everolimus; documento WO 9409010) y AP23573; análogos de rapamicina, p. ej., tal como se describe en los documentos WO 98/02441 y WO 01/14387, p. ej., AP23573, AP2346-4 o AP23841; 40-(2-hidroxietil)rapamicina, 40-[3-hidroxi(hidroximetil)metilpropanoato]-rapamicina (también denominada CC1779), 40-epi-(tetrazolit)-rapamicina (también denominada ABT578), 32-desoxorapamicina, 16-pentiniloxi-32(S)-dihidrorrapanicina y otros derivados divulgados en el documento WO 05005434; derivados divulgados en la patente de Estados Unidos Nº 5 258389, el documento WO 94/090101, el documento WO 92/05179, la patente de Estados Unidos Nº 5118677, la patente de Estados Unidos Nº 5118678, la patente de Estados Unidos Nº 5100883, la patente de Estados Unidos Nº 5151413, la patente de Estados Unidos Nº 5120842, los documentos WO 93/111130, WO 94/02136, WO 94/02485, WO 95/14023, WO 94/02136, WO 95/16691, WO 96/41807, WO 96/41807 y la patente de Estados Unidos Nº 5256790; derivados de rapamicina que contienen fósforo (p. ej., documento WO 05016252); derivados de 4H-1-benzopiran-4-ona (p. ej., solicitud provisional de Estados Unidos Nº 60/528340).

[0283] Las inmunoterapias incluyen, sin carácter limitante, agentes anti-PD-1, agentes anti-PDL-1, agentes anti-CTLA-4, agentes anti-LAG1 y agentes anti-OX40. Se describen ejemplos de anticuerpos anti-PD-1 y procedimientos para su uso en Goldberg et al., Blood 110(1):186-192 (2007), Thompson et al., Clin. Cancer Res. 13(6):1757-1761 (2007), y Korman et al., solicitud internacional Nº PCT/JP2006/309606 (publicación Nº WO 2006/121168 A1), e incluyen: Yervoy™ (ipilimumab) o Tremelimumab (contra CTLA-4), galiximab (contra B7.1), BMS-936558 (contra PD-1), MK-3475 (contra PD-1), AMP224 (contra B7DC), BMS-936559 (contra B7-H1), MPDL3280A (contra B7-H1), MEDI-570 (contra ICOS), AMG557 (contra B7H2), MGA271 (contra B7H3), IMP321 (contra LAG-3), BMS-663513 (contra CD137), PF-05082566 (contra CD137), CDX-1127 (contra CD27), anti-OX40 (Providence Health Services), huMAbOX40L (contra OX40L), Atacicept (contra TACI), CP-870893 (contra CD40), Lucatumumab (contra CD40), Dacetuzumab (contra CD40), Muromonab-CD3 (contra CD3), Ipilumumab (contra CTLA-4). Las inmunoterapias también incluyen linfocitos T con modificaciones genéticas (p. ej., linfocitos CAR-T) y anticuerpos biespecíficos (p. ej., BiTE).

[0285] Los antagonistas de GITR incluyen, sin carácter limitante, proteínas de fusión de GITR y anticuerpos anti-GITR p. ej., anticuerpos anti-GITR bivalentes), tales como una proteína de fusión de GITR descrita en la patente de Estados Unidos Nº 6111090, box.c, la patente europea Nº: 090505B1, la patente de Estados Unidos Nº 8586023, las publicaciones PCT Nº: WO 2010/003118 y 2011/090754, o un anticuerpo anti-GITR descrito, p. ej., en la patente de Estados Unidos Nº 7025962, la patente europea Nº: 1947183B1, la patente de Estados Unidos Nº 7812135, patente de Estados Unidos Nº 8388967, patente de Estados Unidos Nº 8591886, patente europea Nº: EP 1866339, publicación PCT Nº: WO 2011/028683, publicación PCT Nº: WO 2013/039954, publicación PCT Nº: WO2005/007190, publicación PCT Nº: WO 2007/133822, publicación PCT Nº: WO2005/055808, publicación PCT Nº: WO 99/40196, publicación PCT Nº: WO 2001/03720, publicación PCT Nº: WO99/20758, publicación PCT Nº: WO2006/083289, publicación PCT Nº: WO 2005/115451, patente de Estados Unidos Nº 7618632 y publicación PCT Nº: WO 2011/051726.

[0287] Los compuestos descritos en el presente documento se pueden utilizar junto con los agentes divulgados en el presente documento u otros agentes adecuados, dependiendo de la afección que se esté tratando. Por consiguiente, en algunas formas de realización, los, uno o más, compuestos de la divulgación se administrarán simultáneamente con otros agentes tales como los descritos anteriormente. Cuando se utilizan en terapias combinadas, los compuestos descritos en el presente documento se administran con el segundo agente de forma simultánea o por separado. La administración combinada puede incluir la administración simultánea de los dos agentes en la misma forma farmacéutica, administración simultánea en formas farmacéuticas separadas y administración por separado. Es decir, un compuesto descrito en el presente documento y cualquiera de los agentes descritos anteriormente se pueden formular juntos en la misma forma farmacéutica y administrarse simultáneamente. Como alternativa, un compuesto de la divulgación y cualquiera de los agentes descritos anteriormente se pueden administrar simultáneamente, en los que ambos agentes están presentes en formulaciones separadas. En otra alternativa, un compuesto de la presente divulgación se puede administrar seguido de cualquiera de los agentes descritos anteriormente o viceversa. En algunas formas de realización del protocolo de administración separada, un compuesto de la divulgación y cualquiera de los agentes descritos anteriormente se pueden administrar con unos pocos minutos de diferencia, con unas pocas horas de diferencia o con unos pocos días de diferencia.

[0289] Debido a que un aspecto de la presente invención contempla el tratamiento de las enfermedades/afecciones con una combinación de compuestos farmacéuticamente activos que se pueden administrar por separado, la invención se refiere además a la combinación de composiciones farmacéuticas separadas en forma de kit. El kit comprende dos composiciones farmacéuticas separadas: un compuesto de la presente invención y un segundo compuesto farmacéutico. El kit comprende un recipiente para contener las composiciones separadas tal como una botella dividida o un envase de aluminio con divisiones. Los ejemplos adicionales de recipientes incluyen jeringas, cajas y bolsas. En algunas formas de realización, el kit comprende instrucciones para el uso de los componentes individuales. La forma del kit es particularmente ventajosa cuando los componentes individuales se administran preferentemente en distintas formas farmacéuticas (p. ej., oral y parenteral) se administran en intervalos posológicos diferentes, o cuando el profesional de la salud a cargo del tratamiento desea la titulación de los componentes individuales de la combinación.

[0290] Parte experimental

[0292] Abreviaturas: En el presente documento, se pueden utilizar las siguientes abreviaturas:

[0294]

[0295]

[0297] A menos que se indique lo contrario, todos los materiales se obtuvieron de proveedores comerciales y se utilizaron sin purificación adicional. Todas las partes son en peso y las temperaturas están en grados centígrados salvo que se indique lo contrario. Todas las reacciones asistidas por microondas se realizaron con un aparato Smith Synthesizer<TM>de Biotage<TM>. Todos los compuestos mostraron espectros de RMN coincidentes con sus estructuras asignadas. Los puntos de fusión se determinaron en un aparato Buchi y están sin corregir. Los datos de espectros de masas se determinaron mediante la técnica de ionización por electropulverización. Todos los ejemplos se purificaron hasta >90% de pureza determinada mediante cromatografía líquida de alta resolución. Salvo que se indique lo contrario, las reacciones se realizaron a temperatura ambiente.

[0298] En la síntesis de los compuestos de la presente invención, puede ser deseable utilizar determinados grupos salientes. La expresión "grupos salientes" ("LG") se refiere, en general, a grupos que pueden ser desplazados por un nucleófilo. Dichos grupos salientes se conocen en la técnica. Los ejemplos de grupos salientes incluyen, sin carácter limitante, haluros (por ejemplo, I, Br, F, Cl), sulfonatos (por ejemplo, mesilato, tosilato), sulfuros (por ejemplo, SCH<3>),N-hidroxisuccinimida,N-hidroxibenzotriazol, y similares. Los ejemplos de nucleófilos incluyen, sin carácter limitante, aminas, tioles, alcoholes, reactivos de Grignard, especies aniónicas (por ejemplo, alcóxidos, amidas, carbaniones) y similares.

[0299] Los ejemplos presentados a continuación ilustran formas de realización específicas de la presente invención. Se pretende que estos ejemplos sean representativos y no se pretende que limiten el alcance de las reivindicaciones de forma alguna.

[0300] Cabe señalar que cuando se utiliza un porcentaje (%) con respecto a un líquido, es un porcentaje en volumen con respecto a la solución. Cuando se utiliza con un sólido, es el porcentaje con respecto a la composición sólida. Los materiales obtenidos de los proveedores comerciales se utilizaron normalmente sin purificación adicional. Las reacciones que utilizan reactivos sensibles a la humedad o al aire se realizaron normalmente en una atmósfera de nitrógeno o argón. La pureza se midió con un sistema de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) con detección UV a 254 nm y 215 nm (Sistema A: Agilent Zorbax Eclipse XDB-C84.6 x 150 mm, 5 µm, CH<3>CN del 5 al 100% en H<2>O con el 0.1% de TFA durante 15 min a 1.5 ml/min; Sistema B: Zorbax SB-C8, 4.6 x 75 mm, CH<3>CN del 10 al 90% en H<2>O con el 0.1% de ácido fórmico durante 12 min a 1.0 ml/min) (Agilent Technologies, Santa Clara, CA). La cromatografía sobre gel de sílice generalmente se realizó con cartuchos de gel de sílice prerellenados (Biotage, Uppsala, Suecia o Teledyne-Isco, Lincoln, NE). Los espectros de RMN de<1>H se registraron en un espectrómetro Bruker AV-400 (400 MHz) (Bruker Corporation, Madison, WI) o un espectrómetro Varian (Agilent Technologies, Santa Clara, CA) de 400 MHz a temperatura ambiente. Todos los protones observados se notificaron como partes por millón (ppm) en campo bajo con respecto a tetrametisilano (TMS) u otra referencia interna en el disolvente adecuado indicado. Los datos se notificaron de la siguiente manera: desplazamiento químico, multiplicidad (s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuadruplete, a = amplio, m = multiplete), constantes de acoplamiento y número de protones. Los datos espectrales de masas (EM) de baja resolución se determinaron en un aparato de CL/EM Agilent serie 1100 (Agilent Technologies, Santa Clara, CA) con detección UV a 254 nm y 215 nm y un modo de electropulverización (ESI) de baja resonancia.

[0301] Esquema de síntesis general

[0302] A menos que se indique lo contrario, los materiales de partida y reactivos utilizados en la preparación de estos compuestos se pueden adquirir de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.), Bachem (Torrance, Calif.) o Sigma (St. Louis, Mo.) o se preparan mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica siguiendo procedimientos expuestos en referencias tales como "Reagents for Organic Synthesis" de Fieser y Fieser, volúmenes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); "Chemistry of Carbon Compounds" de Rodd, volúmenes 1-5 y suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989); "Organic Reactions", volúmenes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), "Advanced Organic Chemistry" de March, (John Wiley and Sons, 4.ª edición) y "Comprehensive Organic Transformations" de Larock (VCH Publishers Inc., 1989). Estos esquemas son meramente ilustrativos de algunos procedimientos mediante los que se pueden sintetizar los compuestos de esta invención, y el experto en la técnica después de haber leído esta divulgación podrá realizar y se le ocurrirán diversas modificaciones de estos esquemas. Los materiales de partida y los compuestos intermedios y los productos finales de las reacciones se pueden aislar y purificar si se desea utilizando técnicas convencionales que incluyen, sin carácter limitante, filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Tales materiales se pueden caracterizar utilizando medios convencionales, que incluyen constantes físicas y datos espectrales.

[0303] A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas en el presente documento tienen lugar a presión atmosférica en un intervalo de temperatura de aproximadamente -78 °C a aproximadamente 150 °C, de forma más preferida de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 125 °C y de la forma más preferida a temperatura ambiente (o ambiental), por ejemplo, aproximadamente 20 °C.

[0304] A efectos de claridad en esta sección de síntesis general, los compuestos de fórmula (I), tal como se definen en el sumario de las invenciones se pueden dibujar esquemáticamente de forma que contengan el anillo Ar<1>y Ar<2>de la siguiente manera:

[0307]

[0309] en los que el grupo L es -NR<3>, -O-, -S-, S=O o S(=O)<2>; X<1>es N o -CR<6>, X<2>es N o -CR<3a>,

[0310] X<3>es N o -CR<3a>, X<4>es N o -CR<3c>, X<5>es N o -CR<3d>, X<6>es N o -CR<3e>y X<5>es N o -CR<3f>; el anillo Ar<1>está ubicado a la izquierda del enlazador, y el anillo Ar<2>está ubicado a la derecha del enlazador, condensando con el anillo que contiene los grupos X<3>; X<4>; y X<5>.

[0311] Generalmente, los compuestos de Fórmula (I) se pueden sintetizar mediante tres etapas generales, de la siguiente manera:

[0312] Etapa 1: Preparación del compuesto de anillo Ar<1>.

[0313] Etapa 2: Preparación del compuesto de anillo Ar<2>.

[0314] Etapa 3: Combinación del compuesto de anillo Ar<1>con el compuesto de anillo Ar<2>.

[0315] Se pretende que los siguientes esquemas genéricos A-C sirvan como guía para los químicos sintéticos con experiencia, quienes observarán fácilmente que es posible modificar el disolvente, la concentración, el reactivo, el grupo protector, el orden de las etapas de síntesis, el tiempo, la temperatura y similares según sea necesario, lo que se encuentra dentro del juicio y criterio del experto en la técnica.

[0316] En una forma de realización, los siguientes esquemas A-B proporcionan una preparación genérica de un compuesto de fórmula (I); que tienen la siguiente fórmula:

[0319]

[0321] que incluye compuestos de fórmulas (Ia), (Ib), (Ic) y (Id) tal como se describen en el presente documento:

[0324]

[0326] Esquema A: Preparación de compuestos (Ia), (Ib), (Ic) y (Id):

[0327] De acuerdo con el esquema A, en una forma de realización, un compuesto de fórmulas (Ia), (Ib), (Ic) y (Id) tal como se describe en el presente documento se puede sintetizar de la siguiente manera:

[0328] Etapa A-1-a: Preparación de los compuestos de anillo Ar<1>en los que X<1>es N o -CR<6>y X<2>es N o -CR<3a>:

[0329]

[0332] El compuestoA-1, en el que W<1>es un halógeno, por ejemplo, flúor, cloro, bromo, se puede hacer reaccionar con un agente que contiene un grupo R<2>por medio de una aminación catalizada por metal, en la que se utilizan un catalizador de paladio o cobre adecuado y una base, en presencia de una base adecuada, en un disolvente orgánico adecuado tal como NMP, dioxano, acetonitrilo, tetrahidrofurano, DMF, tolueno y similares. El compuestoA-1se encuentra disponible en el mercado o puede sintetizarse por los expertos en la técnica mediante procedimientos conocidos. Los ejemplos del compuestoA-1incluyen, sin carácter limitante, 1-bromo-3-metil-5-nitrobenceno o 1-bromo-5-nitrobenceno. Algunos ejemplos de reactivos R<2>incluyen, sin carácter limitante, (1) (R)-2-metilmorfolina, (2) clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina, (3) clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina, (4) 3,3,3-trifluoropropan-1-ol, (5) 2-aminoetan-1-ol o (6) 2-amino-3-metilpropan-1-ol. Los ejemplos de bases incluyen, sin carácter limitante, diisopropiletilamina, carbonato de potasio oterc-butóxido de sodio. Esta etapa va seguida de una reducción con un catalizador de paladio adecuado y una fuente de hidrógeno, tal como Pd/C en presencia de hidrógeno gaseoso o reducción en presencia de hierro para formar el compuestoA-2.

[0334] Etapa A-1-b: Preparación del compuesto de anillo Ar<1>en el que X<1>es N o -CR<6>y X<2>es N:

[0337]

[0340] El compuestoA-3,en el que W<1>es un halógeno, por ejemplo, flúor, cloro, bromo, se puede hacer reaccionar con un agente que contiene un grupo R<2>en presencia de una base adecuada, en un disolvente orgánico adecuado tal como NMP, dioxano, acetonitrilo, tetrahidrofurano, DMF y similares, para formar el compuestoA-4. El compuestoA-3se encuentra disponible en el mercado o puede sintetizarse por los expertos en la técnica mediante procedimientos conocidos. Los ejemplos del compuestoA-3incluyen, sin carácter limitante, 6-fluoropiridin-2-amina, 2-cloro-6-metilpirimidin-4-amina o 2-cloro-6-metilpiridin-4-amina. Los ejemplos de reactivos R<2>incluyen, sin carácter limitante, (1) (R)-2-metilmorfolina, (2) clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina, (3) clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina, (4) 3,3,3-trifluoropropan-1-ol, (5) 2-aminoetan-1-ol, (6) 2-amino3-metilpropan-1-ol o (7) 3,3,3-trifluoropropan-1-ol. Los ejemplos de bases incluyen, sin carácter limitante, diisopropiletilamina, carbonato de potasio o hidruro de sodio.

[0342] Etapa A-1-c: Preparación del compuesto de anillo Ar<1>en el que X<1>es -CR<6>y X<2>es N o -CR<3a>:

[0345]

[0348] Como alternativa, el compuesto A-5, en el que W<1>es un halógeno, por ejemplo, flúor, cloro o bromo, se puede hacer reaccionar con un grupo R<2>que tiene una fórmula de agente que contiene R<13>-NH por medio de una aminación catalizada por metal, utilizándose un catalizador de paladio o cobre adecuado y una base, en presencia de una base adecuada, en un disolvente orgánico adecuado tal como NMP, dioxano, acetonitrilo, tetrahidrofurano, DMF, DMSO y similares, para formar el compuesto A-6. El compuesto A-5 se encuentra disponible en el mercado o se puede sintetizar mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Los ejemplos del compuesto A-5 incluyen, sin carácter limitante,, 3-bromo-5-metilfenol, 3-bromofenol, 3-bromo-4-metilfenol. Los ejemplos de reactivos R<2>incluyen, sin carácter limitante, (1) (R)-2-metilmorfolina, (2) clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina, (3) clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina, (4) 3,3,3-trifluoropropan-1-ol, (5) 2-aminoetan-1-ol o (6) 2-amino-3-metilpropan-1-ol.

[0349] Los ejemplos de bases incluyen, sin carácter limitante, diisopropiletilamina, carbonato de potasio, carbonato de cesio oterc-butóxido de sodio.

[0350] Etapa A-2: Preparación del compuesto de Ar<2>:

[0353]

[0356] En la etapa A-2, el compuestoA-7, en el que cada uno de W<1>, W<2>y W<3>es independientemente un halógeno, por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo, puede reaccionar con un reactivo R<X>, tal como (1) clorhidrato de 6-azaespiro[2.5]octano, (2) clorhidrato de 4,4-dimetilpiperidina, (3) clorhidrato de 3,4,4-trimetilpiperidina, (4) clorhidrato de 4-metil-6-azaespiro[2.5]octano o (5) clorhidrato de 7-azaespiro[3.5]nonano, en un disolvente orgánico adecuado tal como NMP, acetonitrilo, tetrahidrofurano, DMF, cloruro de metileno, DMSO y similares, formando el compuestoA-8, que después se trata con un compuesto de amina protegida, tal como el compuesto de amina protegida con PMB, en presencia de una base, tal como diisopropiletilamina o trietilamina, en un disolvente orgánico adecuado, dando el compuestoA-9. El compuestoA-9se hace reaccionar a continuación con un agente desprotector, tal como ácido trifluoroacético, dando el compuestoA-10.

[0357] Etapa A-3-a: Acoplamiento del compuesto de anillo Ar<1>con el compuesto de anillo Ar<2>seguido de la introducción de R<1>para formar los compuestos(Ia)o(Ib):

[0360]

[0361] En la etapa A-3, el compuestoA-10, que se obtuvo a partir de la etapa A-2, se puede hacer reaccionar con un reactivo de ortoformiato que tiene la fórmula CR<3c>(OR)<3>, en la que R<3c>es H o metilo, tal como ortoformiato de trietilo en anhídrido acético, para formar los compuestosA-11, que se pueden hacer reaccionar con el compuestoA-2en presencia de ácido acético para formar el compuestoA-12. Los expertos en síntesis química comprenderán fácilmente que se pueden utilizar otros agentes de ciclación. Se puede utilizar la manipulación adicional del grupo halógeno W<3>mediante reacciones de transformación tales como sulfoamidación, sulfinación o sulfonilación catalizada por metal en un disolvente orgánico adecuado tal como DMSO, acetonitrilo, tetrahidrofurano, DMF, cloruro de metileno y similares, en presencia de un catalizador metálico y de un reactivo R<1>, tal como (1) 1-metilciclopropano-1-sulfonamida, (2) 3-metiloxetan-3-amina, (3) 3-mercaptoazetidin-1-carboxilato deterc-butilo, (4) 2-sulfamoilpropanoato de etilo, (5) 2-hidroxipropano-1-sulfonamida, (6) 2-hidroxietano-1-sulfonamida, (7) yodoacetato de etilo, (8) 2-mercaptopropan-1-ol, (9) 2-mercapto-2-metilpropan-1-ol, (10) 2-aminoetan-1-ol o (11) ciclopropanotiol para formar el compuesto (Ia) o (Ic). Los expertos en la técnica comprenderán fácilmente que la reacción de acoplamiento, tal como se muestra en la etapa A-3-a, se puede realizar en diversas condiciones conocidas.

[0362] Etapa A-3-b: Acoplamiento del compuesto de anillo Ar<1>con el compuesto de anillo Ar<2>seguido de la introducción de R<1>para formar los compuestos(Ic)o(Id):

[0365]

[0367] Como alternativa, el compuestoA-10se puede tratar con ácido fórmico a alta temperatura, que varía de 100 °C a 120 °C, seguido de una reacción de cloración con un agente clorante, tal como POCl<3>, en un disolvente orgánico, tal como el tolueno, para formar un compuestoA-14, en el que R<3c>es H. A continuación, se puede hacer reaccionar el compuestoA-14con el compuestoA-4de acuerdo con un procedimiento similar al descrito anteriormente en la etapa A-3-a para dar el compuesto (Ic) o (Id).

[0368] Esquema B: Preparación del compuesto(Ie):

[0369] En otra forma de realización, el esquema B proporciona una preparación genérica de un compuesto de fórmula (I): que tiene la fórmula siguiente:

[0370]

[0372] que incluye los compuestos de fórmulas (Ie) descritos en el presente documento:

[0375]

[0377] Etapa B-1: Preparación del compuesto de anillo Ar<1>:

[0378] El compuesto de anillo Ar<1>del compuesto(Ie)se puede preparar de acuerdo con el proceso descrito en las etapas A-1-a a A-1-c del esquema A anterior.

[0379] Etapa B-2: Preparación del compuesto de anillo Ar<2>:

[0382]

[0384] En la etapa B-2, el compuestoB-1, en el que cada uno de W<4>y W<5>es independientemente halo, por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo, se puede hacer reaccionar con un reactivo R<X>, tal como (1) clorhidrato de 6-azaespiro[2.5]octano, (2) clorhidrato de 4,4-dimetilpiperidina, (3) clorhidrato de 3,4,4-trimetilpiperidina, (4) clorhidrato de 4-metil-6-azaespiro[2.5]octano o (5) clorhidrato de 7-azaespiro[3.5]nonano, en un disolvente orgánico adecuado tal como NMP, acetonitrilo, tetrahidrofurano, DMF, cloruro de metileno, DMSO, y similares, para formar el compuestoB-2, que después se trata con cloruro de oxalilo seguido de dietilamina para formar el derivado de dietilamidaB-3.A continuación, el compuesto B-3 se trata con nBuLi y DMF el derivado de aldehído aromático

[0385] B-4, que después se hace reaccionar con un agente de ciclación, tal como hidrazina, seguido de cloración con POCl<3>, dando el compuestoB-5.

[0386] Etapa B-3: Acoplamiento del compuesto de anillo Ar<1>con el compuesto de anillo Ar<2>, seguido de la introducción de R<1>para formar los compuestos(Ie):

[0388]

[0391] En la etapa B-3, el compuestoB-5se puede tratar con el compuestoA-4de acuerdo con un procedimiento y las condiciones análogos a los descritos anteriormente en la etapa A-3-a, dando el compuesto (Ie).

[0392] Preparación de los compuestos intermedios sintéticos

[0393] Preparación de los compuestos intermedios de anillo Ar<1>

[0394] Compuesto intermedio 1: 3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilanilina

[0397]

[0399] Etapa 1: A una solución de 1-bromo-3-metil-5-nitrobenceno (10 g, 46.3 mmol) y clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina (10.9 g, 69.4 mmol) en tolueno (50 ml), se añadieronterc-butóxido de sodio (13.3 g, 139 mmol), Pd<2>(dba)<3>(4.24 g, 4.63 mmol) y xantphos (2.68 g, 4.63 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 1.5 h y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se pasó a través de un lecho de CELITE® y se lavó con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de columna ultrarrápida eluyendo con del 10% al 20% de EtOAc en éter de petróleo, proporcionando 4,4-difluoro-1-(3-metil-5-nitrofenil)piperidina (2.3 g, 9.0 mmol, 19% de rendimiento) en forma de un sólido gris. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6

): δ ppm 7.55 (t,J=2.3 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.32 (d,J=2.3 Hz, 1 H), 3.46 (t,J=5.8 Hz, 4 H), 2.38 (s, 3 H), 2.05 (tt,J=14.1, 5.8 Hz, 4 H).

[0400] Etapa 2: A una solución de 4,4-difluoro-1-(3-metil-5-nitrofenil)piperidina (2.3 g, 9.0 mmol) en EtOH (23 ml) y agua (4.6 ml), se añadieron hierro en polvo (5.01 g, 90 mmol) y cloruro de amonio (4.80 g, 90 mmol) a ta y, a continuación, se calentó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la ta, se filtró a través de una almohadilla de CELITE® y se lavó con MeOH. El filtrado se evaporó a sequedad y se purificó mediante cromatografía de columna ultrarrápida eluyendo con del 30% al 40% de EtOAc en éter de petróleo, proporcionando 3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilanilina (1.8 g, 8.0 mmol, 89% de rendimiento) en forma de un sólido marrón. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6

): δ ppm 6.00 (d,J=1.7 Hz, 2 H), 5.89 (c,J=1.4 Hz, 1 H), 4.81 (s, 2 H), 3.20 (d,J=11.5 Hz, 4 H), 2.09 (s, 3 H), 1.94 – 2.04 (m, 4 H).m/z(ESI): 227.2 (M+H)<+>.

[0401] Compuesto intermedio 2: 3-Metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)anilina

[0404]

[0406] Etapa 1: A una solución de 3-metil-5-nitrofenol (2.0 g, 13.1 mmol) y 3,3,3-trifluoropropan-1-ol (6.0 g, 52.2 mmol) en THF (30 ml), se añadió PPh<3>(13.70 g, 52.2 mmol), seguido de (E)-diazeno-1,2-dicarboxilato de dietilo (8.27 ml, 52.2 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 3 h antes de diluirla con agua y extraerla con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío, dando el material bruto en forma de un aceite naranja. La purificación mediante cromatografía de columna ultrarrápida eluyendo con un gradiente del 0% al 20% de EtOAc en éter de petróleo proporcionó 1-metil-3-nitro-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)benceno (2.3 g, 8.8 mmol, 67% de rendimiento) en forma de un aceite amarillo. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.63 – 7.66 (m, 1 H), 7.51 (t,J=2.4 Hz, 1 H), 7.24 (dt,J=2.4, 0.9 Hz, 1 H), 4.29 (t,J=5.8 Hz, 2 H), 2.79 (m, 2 H), 2.37 – 2.41 (s, 3 H).

[0407] Etapa 2: A una solución de 1-metil-3-nitro-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)benceno (1.3 g, 5.22 mmol) en EtOH (20 ml) y agua (2 ml), se añadieron cloruro de amonio (1.67 g, 31.3 mmol), hierro en polvo (1.75 g, 31.3 mmol) y HCl (12 N, 2.0 ml, 5.22 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 4 h antes de filtrarla a través de una almohadilla de CELITE®, y se lavó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío, dando el material bruto en forma de un aceite naranja. El material bruto se purificó mediante cromatografía de columna ultrarrápida eluyendo con del 5% al 50% de EtOAc en éter de petróleo, proporcionando 3-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)anilina (0.6 g, 2.7 mmol, 52% de rendimiento) en forma de un aceite marrón. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 6.01 (c,J=1.3 Hz, 1 H), 5.96 (t,J=2.2 Hz, 1 H), 5.93 (t,J=2.0 Hz, 1 H), 4.05 (t,J=5.9 Hz, 2 H), 2.69 (ct,J=11.5, 5.9 Hz, 2 H), 2.10 (s, 3 H).m/z(ESI): 220.1 (M+H)<+>.

[0408] Compuesto intermedio 3: 6-(3,3,3-Trifluoropropoxi)piridin-2-amina

[0411]

[0413] Se trató una mezcla de 6-fluoropiridin-2-amina (1.00 g, 8.92 mmol) y 3,3,3-trifluoropropan-1-ol (2.03 g, 17.84 mmol) en dioxano (15 ml) con NaH (0.86 g, 35.7 mmol) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno y, a continuación, se calentó a 90 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua fría y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía de columna ultrarrápida eluyendo con del 10% al 20% de EtOAc en éter de petróleo, proporcionando el compuesto del título (1.30 g, 6.31 mmol, 71% de rendimiento) en forma de un aceite amarillo claro. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.29 (t,J=7.8 Hz, 1 H), 6.01 (dd,J=7.8, 0.7 Hz, 1 H), 5.80 – 5.91 (m, 3 H), 4.34 (t,J=6.2 Hz, 2 H), 2.74 (dtd,J=17.7, 11.6, 6.2 Hz, 2 H).m/z(ESI): 207.2 (M+H)<+>.

[0414] Compuesto intermedio 4: 2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6-metilpirimidin-4-amina

[0417]

[0418] Se recogió una mezcla de 2-cloro-6-metilpirimidin-4-amina (46 g, 320 mmol, Combi-Blocks, San Diego, CA), clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina (76 g, 481 mmol, Combi-Blocks, San Diego, CA) y DIPEA (166 ml, 961 mmol) en NMP (460 ml, 10.00 ml/g) en un autoclave (1 l) y se calentó a 180 °C durante 30 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se inactivó con agua (500 ml), y se extrajo con EtOAc (2 x 1000 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (500 ml), se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró a presión reducida. El material bruto se adsorbió sobre un tapón de gel de sílice y se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice, eluyendo con del 50% al 100% de EtOAc en hexanos. Se volvió a disolver el producto en EtOAc (500 ml) y se lavó con agua (2 x 500 ml). La capa orgánica se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró a presión reducida. Se volvió a suspender el sólido amarillo en hexanos (400 ml) y se agitó durante 30 min. La suspensión se filtró, se lavó con hexanos (100 ml), se secó al vacío, proporcionando el compuesto del título (58 g, 79% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo pálido. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6

) δ ppm 6.33 (s, 2 H), 5.63 (s, 1 H), 3.80 – 3.78 (dd,J= 6.8, 4.7 Hz, 4 H), 2.06 (s, 3 H), 1.95 – 1.85 (tt,J= 14.2, 5.7 Hz, 4 H).m/z(ESI): 229.2 (M+H)<+>.

[0420] Compuesto intermedio 5: 2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6-metilpiridin-4-amina

[0423]

[0426] Se calentó una mezcla de 2-bromo-6-metilpiridin-4-amina (1.70 g, 9.09 mmol) y clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina (2.86 g, 18.18 mmol) en NMP (10 ml) a 180 °C durante 10 h. La mezcla de reacción se diluyó con H<2>O y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó mediante SFC [procedimiento: Greensep Silica (250 ×30 mm, 5 µm), 70:30 (CO<2>líquido:NH<3>20 mM en MeOH)], proporcionando 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metilpiridin-4-amina (1.00 g, 4.40 mmol, 49% de rendimiento) en forma de un aceite marrón. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6

): δ ppm 5.85 (s, 1 H), 5.79 – 5.91 (m, 3 H), 3.45 – 3.59 (m, 4 H), 2.13 (s, 3 H), 1.90 – 2.01 (m, 4 H).m/z(ESI): 228.2 (M+H)<+>.

[0428] Compuesto intermedio 6: 6-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-4-metilpiridin-2-amina

[0431]

[0434] Etapa 1: A un autoclave (3 l) se añadieron 2,6-dicloro-4-metilpiridina (80 g, 490 mmol), clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina (86 g, 540 mmol) y DIPEA (342 ml, 1980 mmol) en NMP (800 ml). La mezcla de reacción se calentó a 180 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se basificó hasta pH~9 utilizando solución ac. de NaHCO<3>al 10%. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (2 x 1500 ml), se lavó con agua (1500 ml), se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (malla de 60-120) utilizando EtOAc al 5-10% en hexanos, proporcionando la mezcla de 2,6-dicloro-4-metilpiridina y 2-cloro-6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-4-metilpiridina en una proporción de 1:3 (102 g) en forma de un aceite marrón pálido. Esta mezcla (102 g) se purificó adicionalmente mediante cromatografía de fase inversa utilizando CH<3>CN/H<2>O al 60% como eluyente, dando 2-cloro-6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-4-metilpiridina (70 g, 58% de rendimiento) en forma de un líquido marrón pálido. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6

): δ 6.76 (s, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 3.66 (t,J= 5.6 Hz, 4 H), 2.22 (s, 3 H), 2.03 – 1.91 (m, 4 H).m/z(ESI): 247.1 (M+H)<+>.

[0435] Etapa 2: A una solución de 2-cloro-6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-4-metilpiridina (30.0 g, 122 mmol) en 1,4-dioxano (300 ml), se añadieron (4-metoxifenil)metanamina (23.8 ml, 182 mmol) y Cs<2>CO<3>(79 g, 240 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó y se purgó con nitrógeno durante 30 min. Se añadieron BINAP (7.57 g, 12.2 mmol) y Pd(OAc)<2>(2.73 g, 12.2 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se filtró a través de un lecho de CELITE® y se lavó con EtOAc (100 ml). Se concentró el filtrado a presión reducida. El residuo se extrajo con EtOAc (2 x 500 ml), se lavó con agua (500 ml) seguida de salmuera (500 ml). La capa orgánica se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando el 5-8% de EtOAc en hexanos, dando 6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N-(4-metoxibencil)-4-metilpiridin-2-amina (48 g, 76% de rendimiento) en forma de un aceite amarillo. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6

): δ 7.22 (d,J= 7.2 Hz, 2 H), 6.85 (d,J= 7.2 Hz, 2 H), 6.64 (t,J= 6.0 Hz, 1 H), 5.84 (s, 1 H), 5.68 (s, 1 H), 4.31 (d,J= 6.0 Hz, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.56 (t,J= 5.6 Hz, 4 H), 2.05 (s, 3 H), 1.90 – 1.80 (m, 4 H).m/z(ESI): 348.1 (M+H)<+>.

[0436] Etapa 3: A una solución de 6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N-(4-metoxibencil)-4-metilpiridin-2-amina (48.0 g, 138 mmol) en DCM seco (480 ml), se añadieron anisol (30.2 ml, 276 mmol) y TFA (240 ml, 3120 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 55 °C durante 4 h y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en agua (200 ml) y se basificó con el 10% solución ac. de bicarbonato de sodio hasta pH~8 y se extrajo con EtOAc (2 x 500 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (200 ml) seguida de salmuera (200 ml), se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando del 25% al 35% de EtOAc en hexanos, dando 6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-4-metilpiridin-2-amina en forma de un aceite marrón. Este material se purificó adicionalmente mediante cromatografía de fase inversa utilizando el 50-60% de CH<3>CN/H<2>O, dando 6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-4-metilpiridin-2-amina (16.5 g, 72 mmol, 53% de rendimiento) en forma de un aceite marrón. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6

): δ 5.86 (s, 1 H), 5.65 (s, 1 H), 5.48 (s, 2 H), 3.56 (t,J=5.2 Hz, 4 H), 2.06 (s, 3 H), 1.96 – 1.87 (m, 4 H).m/z(ESI): 228.2 (M+H)<+>.

[0437] Compuesto intermedio 7: 3-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-5-metilfenol

[0440]

[0442] Se calentó una mezcla de 3-bromo-5-metilfenol (1.00 g, 5.35 mmol), clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina (1.26 g, 8.02 mmol), K<2>CO<3>(1.48 g, 10.69 mmol), yoduro de cobre (I) (0.20 g, 1.07 mmol) yL-prolina (0.25 g, 2.14 mmol) en DMSO (10 ml) a 65 °C durante 16 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de CELITE® y se lavó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía de columna ultrarrápida eluyendo con del 0% al 15% de EtOAc en éter de petróleo, proporcionando 3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilfenol(0.20 g, 0.88 mmol, 16% de rendimiento) en forma de un aceite marrón. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6

): δ ppm 9.06 (s, 1 H), 6.26 (t,J=2.0 Hz, 1 H), 6.16 (t,J=2.3 Hz, 1 H), 5.95 – 6.11 (m, 1 H), 3.12 – 3.28 (m, 4 H), 2.15 (s, 3 H), 1.85 – 2.09 (m, 4 H).m/z(ESI): 228.3 (M+H)<+>.

[0443] Preparación de compuestos intermedios de anillo Ar<2>

[0444] Compuesto intermedio 8: 2-Amino-4-bromo-6-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzonitrilo

[0445]

[0448] Etapa 1: Una solución de 4-bromo-2,6-difluorobenzonitrilo (10 g, 46 mmol) y DIPEA (16 ml, 92 mmol) en DMSO (100 ml) se enfrió hasta 0 °C y, a continuación, se trató con 6-azaespiro[2.5]octano (4.1 g, 36.7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h antes de diluirla con agua y extraerla con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (0.1% de TFA en CH<3>CN/H<2>O), proporcionando 4-bromo-2-fluoro-6-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzonitrilo (12 g, 39 mmol, 85% de rendimiento) en forma de un sólido blanquecino. RMN de<1>H (400 MHz, Cloroformo-d): δ ppm 6.93 (t,J=1.4 Hz, 1 H), 6.88 (dd,J=8.1, 1.6 Hz, 1 H), 3.31 – 3.40 (m, 4 H), 1.59 (d,J=1.5 Hz, 4 H), 0.40 (s, 4 H).m/z(ESI): 309.2 (M)<+>.

[0450] Etapa 2: A una solución de 4-bromo-2-fluoro-6-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzonitrilo (1.0 g, 3.2 mmol) y DIPEA (1.13 ml, 6.47 mmol) en NMP (8 ml) se añadió (2,4-dimetoxifenil)metanamina (0.52 g, 3.10 mmol) a ta y se calentó la solución resultante a 120 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de columna ultrarrápida utilizando un gradiente del 10% al 60% de EtOAc en éter de petróleo, proporcionando 4-bromo-2-((2,4-dimetoxibencil)amino)-6-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzonitrilo (1.05 g, 2.30 mmol, 71% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.11 (d,J=8.4 Hz, 1 H), 6.52 – 6.61 (m, 2 H), 6.49 (dd,J=8.4, 2.4 Hz, 1 H), 6.35 – 6.42 (m, 2 H), 4.26 (d,J=6.0 Hz, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 3.10 (t,J=5.3 Hz, 4 H), 1.47 (t,J=5.2 Hz, 4 H), 0.33 (s, 4 H).m/z(ESI): 456.1/458.1 (M+H)<+>.

[0452] Etapa 3: Se agitó una solución de 4-bromo-2-((2,4-dimetoxibencil)amino)-6-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzonitrilo (1.0 g, 2.2 mmol) y anisol (0.60 ml, 5.48 mmol) en TFA (5 ml) a ta durante 16 h. A continuación, se inactivó la mezcla de reacción con NaHCO<3>ac. sat. y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de columna ultrarrápida utilizando EtOAc al 20% en éter de petróleo, proporcionando 2-amino-4-bromo-6-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzonitrilo (0.61 g, 1.99 mmol, 91% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo pálido. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 6.87 – 7.01 (s, 2 H), 6.42 (s, 1 H), 6.32 (d,J=1.8 Hz, 1 H), 3.04 – 3.11 (m, 4 H), 1.47 (t,J=5.3 Hz, 4 H), 0.33 (s, 4 H).m/z(ESI): 306.0/308.0 (M+H)<+>.

[0454] Compuesto intermedio 9: (E)-N-(5-Bromo-2-ciano-3-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)fenil)formimidato de etilo

[0457]

[0458] Se trató una solución de 2-amino-4-bromo-6-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzonitrilo (0.4 g, 1.3 mmol, compuesto intermedio 8) en ortoformiato de trietilo (5 ml, 30 mmol) con Ac<2>O (0.1 ml, 1.1 mmol) a ta y, a continuación, se calentó a 145 °C durante 16 h. A continuación, se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se añadió agua helada, obteniéndose un sólido que se filtró, proporcionando el compuesto del título (0.4 g, 1.1 mmol, 85% de rendimiento) en forma de un sólido marrón. El compuesto se recogió directamente sin purificación adicional. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.11 (s, 1 H), 6.88 – 7.14 (m, 2 H), 4.29 (c,J=7.1 Hz, 2 H), 3.64 – 3.83 (m, 4 H), 1.49 (t,J=5.3 Hz, 4 H), 1.33 (t,J=7.1 Hz, 3 H), 0.35 (s, 4 H).m/z(ESI): 362.0/364.0 (M)<+>.

[0460] Tabla 1: el compuesto intermedio 9-1 se preparó de forma análoga a la preparación del compuesto intermedio 9:

[0462]

[0465] Compuesto intermedio 10: 2-Amino-4-(metilsulfonil)-6-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzonitrilo.

[0468]

[0471] Etapa 1: A una solución de 4-bromo-2-fluoro-6-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzonitrilo (2.1 g, 6.8 mmol) en DMSO (1.6 ml), se añadieron bromuro de tetrabutilamonio (2.41 g, 7.47 mmol), 1,10-fenantrolina (0.184 g, 1.019 mmol), acetato de paladio (II) (0.076 g, 0.340 mmol), trifenilfosfina (0.267 g, 1.019 mmol), formiato de sodio (1.02 g, 14.94 mmol), y disulfito de dipotasio (3.02 g, 13.58 mmol) a ta, y se calentó a 70 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la ta y, a continuación, se añadió yodometano (0.64 ml, 10.19 mmol) y se agitó durante 16 h a ta. La mezcla de reacción resultante se filtró a través de una almohadilla de CELITE® y se lavó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se filtró y se concentró, obteniéndose el material bruto que se purificó mediante cromatografía de columna ultrarrápida eluyendo con un gradiente del 20% al 25% de EtOAc en éter de petróleo, proporcionando 2-fluoro-4-(metilsulfonil)-6-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzonitrilo (0.68 g, 2.21 mmol, 32% de rendimiento) en forma de un sólido blanquecino. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.36 – 7.46 (m, 2 H), 3.37 – 3.46 (m, 4 H), 3.34 (s, 3 H), 1.49 – 1.56 (m, 4 H), 0.39 (s, 4 H).m/z(ESI): 309.1 (M+H)<+>.

[0472] Etapa 2: A una mezcla de 2-fluoro-4-(metilsulfonil)-6-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzonitrilo (0.65 g, 2.11 mmol) y DIPEA (1.11 ml, 6.32 mmol) en NMP (6.5 ml), se añadió (2,4-dimetoxifenil)metanamina (0.38 g, 2.27 mmol) a ta y, a continuación, se calentó a 125 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se filtró y se concentró, obteniéndose el material bruto que se purificó mediante cromatografía de columna ultrarrápida eluyendo con un gradiente del 0% al 20% de EtOAc en éter de petróleo, proporcionando 2-((2,4-dimetoxibencil)amino)-4-(metilsulfonil)-6-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzonitrilo (0.68 g, 1.49 mmol, 71% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo pálido. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.14 (d,J=8.4 Hz, 1 H), 6.85 (t,J=6.1 Hz, 1 H), 6.69 (dd,J=17.5, 1.5 Hz, 2 H), 6.57 (d,J=2.4 Hz, 1 H), 6.49 (dd,J=8.4, 2.4 Hz, 1 H), 4.34 (d,J=6.0 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 3.20 – 3.18 (m, 4 H), 2.70 (s, 3 H), 1.50 (t,J=5.3 Hz, 4 H), 0.36 (s, 4 H).m/z(ESI): 456.1 (M+H)<+>.

[0474] Etapa 3: A una solución de 2-((2,4-dimetoxibencil)amino)-4-(metilsulfonil)-6-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzonitrilo (0.66 g, 1.45 mmol) en TFA (3.3 ml, 42.8 mmol), se añadió anisol (0.37 ml, 3.62 mmol) a ta y se agitó durante 6 h. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, se inactivó con solución sat. de NaHCO<3>y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de columna ultrarrápida utilizando EtOAc al 20% en éter de petróleo, proporcionando 2-amino-4-(metilsulfonil)-6-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzonitrilo (0.41 g, 1.31 mmol, 90% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo pálido. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 6.89 (d,J=1.5 Hz, 1 H), 6.60 (d,J=1.6 Hz, 1 H), 6.49 (s, 2 H), 3.18 (d,J=7.4 Hz, 7 H), 1.50 (t,J=5.3 Hz, 4 H), 0.35 (s, 4 H).m/z(ESI): 306.0 (M+H)<+>.

[0476] Compuesto intermedio 11: 2-Amino-6-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzonitrilo

[0479]

[0482] Etapa 1: A una solución de 2,6-difluorobenzonitrilo (2.0 g, 14.4 mmol) en DMSO (50 ml) se añadieron DIPEA (5.0 ml, 28.8 mmol) y 6-azaespiro[2.5]octano (1.28 g, 11.50 mmol) a 0 °C y, a continuación, se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo en EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía de columna ultrarrápida eluyendo con un gradiente del 0% al 5% de EtOAc en éter de petróleo, proporcionando 2-fluoro-6-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzonitrilo (1.86 g, 8.08 mmol, 56% de rendimiento) en forma de un líquido pegajoso incoloro. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6

): δ ppm 7.60 (td,J=8.4, 7.1 Hz, 1 H), 6.91 – 7.03 (m, 2 H), 3.22 – 3.30 (m, 4 H), 1.47 – 1.54 (m, 4 H), 0.36 (s, 4 H).m/z(ESI): 231.2 (M+H)<+>.

[0484] Etapa 2: A una solución de 2-fluoro-6-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzonitrilo (1.81 g, 7.82 mmol) en NMP (20 ml), se añadieron DIPEA (4.10 ml, 23.45 mmol) y (2,4-dimetoxifenil)metanamina (1.44 g, 8.60 mmol) a ta y, a continuación, se calentó a 145 °C durante 30 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua helada y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío, dando el material bruto en forma de un aceite naranja. Este material se purificó mediante cromatografía de columna ultrarrápida eluyendo con un gradiente del 0% al 4% de EtOAc en éter de petróleo, proporcionando 2-((2,4-dimetoxibencil)amino)-6-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzonitrilo (1.7 g, 4.5 mmol, 58% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo claro. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6

): δ ppm 7.18 (t,J=8.2 Hz, 1 H), 7.08 (d,J=8.4 Hz, 1 H), 6.57 (d,J=2.4 Hz, 1 H), 6.46 (dd,J=8.4, 2.4 Hz, 1 H), 6.28 (d,J=7.9 Hz, 1 H), 6.11 – 6.21 (m, 2 H), 4.27 (d,J=6.0 Hz, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 3.03 – 3.11 (m, 4 H), 1.49 (t,J=5.3 Hz, 4 H), 0.33 (s, 4 H).m/z(ESI): 378.2 (M+H)<+>.

[0486] Etapa 3: A una solución de 2-((2,4-dimetoxibencil)amino)-6-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzonitrilo (1.7 g, 4.50 mmol) en DCM (20 ml), se añadió gota a gota TFA (1.74 ml, 22.52 mmol) a 0 °C y se agitó a ta durante 16 h. A continuación, la mezcla de reacción se evaporó a sequedad, se diluyó con agua, se neutralizó con una solución sat. de NaHCO<3>, y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó, dando 2-amino-6-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzonitrilo en forma de un semisólido naranja que se utilizó para la siguiente etapa sin ninguna purificación. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6

): δ ppm 7.15 (t,J=8.1 Hz, 1 H), 6.37 (dd,J=8.4, 0.9 Hz, 1 H), 6.22 (dd,J=8.0, 0.9 Hz, 1 H), 5.85 (s, 2 H), 3.22 – 3.30 (m, 4 H), 1.47 – 1.54 (m, 4 H), 0.36 (s, 4 H).m/z(ESI): 228.1 (M+H)<+>.

[0488] Compuesto intermedio 12: 7-Bromo-N-(3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilfenil)-5-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)quinazolin-4-amina

[0491]

[0494] A una solución de (E)-N-(5-bromo-2-ciano-3-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)fenil)formimidato de etilo (0.2 g, 0.55 mmol, compuesto intermedio 9) en ácido acético (1.9 ml), se añadió 3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilanilina (0.125 g, 0.55 mmol, compuesto intermedio 1) a ta y, a continuación, se agitó a 125 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (x2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se evaporaron al vacío. El producto bruto se purificó a través de cromatografía de columna ultrarrápida eluyendo con EtOAc al 20% en éter de petróleo, proporcionando 7-bromo-N-(3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilfenil)-5-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)quinazolin-4-amina en forma de un sólido amarillo (54 mg, 18% de rendimiento). RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.73 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 7.76 (d,J=1.9 Hz, 1 H), 7.65 (d,J=2.0 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.15 (t,J=2.0 Hz, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 3.35 – 3.43 (m, 4 H), 2.98 (td,J=11.8, 2.5 Hz, 2 H), 2.52 (s, 3 H), 2.23 (d,J=9.5 Hz, 2 H), 2.03 – 2.14 (m, 6 H), 1.93 – 2.05 (m, 2 H), 0.35 – 0.48 (m, 4 H).m/z(ESI): 542.1/544.1 (M+H)<+>.

[0496] Tabla 2: El compuesto intermedio 12-1 se preparó de forma análoga a la preparación del compuesto intermedio 12:

[0498]

[0501] Ejemplo 100:N

-(4-((3-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-5-metilfenil)amino)-5-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)quinazolin-7-il)-2-hidroxietano-1-sulfonamida

[0504]

[0507] A una solución de 7-bromo-N-(3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilfenil)-5-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)quinazolin-4-amina (0.125 g, 0.230 mmol, compuesto intermedio 12) y 2-hidroxietano-1-sulfonamida (0.058 g, 0.461 mmol) en DMF (2 ml) se añadieron fosfato de potasio tribásico (0.147 g, 0.691 mmol), yoduro de cobre (I) (0.088 g, 0.461 mmol) y (1R,2R)-N,N'-dimetil-1,2-ciclohexanodiamina (0.033 g, 0.230 mmol) a ta y se calentó a 95 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de CELITE® y se lavó con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se evaporaron, obteniéndose el compuesto bruto. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa [Sun fire C-18 (150 x 19) mm, 5.0 µm, TFA al 0.1% en CH<3>CN/H<2>O], proporcionandoN-(4-((3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilfenil)amino)-5-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)quinazolin-7-il)-2-hidroxietano-1-sulfonamida 2,2,2-trifluoroacetato (0.03 g, 0.04 mmol, 19% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 13.28 (s, 1 H), 10.86 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 7.39 – 7.47 (m, 2 H), 7.25 (s, 1 H), 7.11 (t,J=2.1 Hz, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 4.98 (s, 1 H), 3.81 (t,J=6.1 Hz, 2 H), 3.50 (t,J=6.1 Hz, 2 H), 3.41 (t,J=5.7 Hz, 4 H), 3.26 (d,J=11.0 Hz, 2 H), 2.87 (dd,J=12.8, 10.2 Hz, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 1.99 – 2.22 (m, 6 H), 1.10 (d,J=13.3 Hz, 2 H), 0.42 (c,J=3.2 Hz, 4 H).m/z(ESI): 587.2 (M+H)<+>.

[0509] Tabla 3: El ejemplo 100-1 se preparó de forma análoga a la preparación del ejemplo 100:

[0511]

[0514] Ejemplo 101:N

-(3-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-5-metilfenil)-7-(metilsulfonil)-5-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)quinazolin-4-amina

[0517]

[0520] Etapa 1: A una solución de 2-amino-4-(metilsulfonil)-6-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzonitrilo (0.41 g, 1.34 mmol, compuesto intermedio 10) en ortoformiato de trietilo (2.0 ml, 12 mmol) se añadió Ac<2>O (0.1 ml, 1.06 mmol) a ta y, a continuación, se calentó a 140 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se añadió agua helada. El sólido obtenido se filtró y se secó por succión, obteniéndose el (E)-N-(2-ciano-5-(metilsulfonil)-3-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)fenil)formimidato de etilo (0.41 g, 1.13 mmol, 84% de rendimiento) en forma de un sólido marrón. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.21 (s, 1 H), 7.28 (d,J=1.5 Hz, 1 H), 7.22 (d,J=1.5 Hz, 1 H), 4.33 (c,J=7.0 Hz, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 3.28 (dd,J=6.4, 4.5 Hz, 4 H), 1.53 (t,J=5.3 Hz, 4 H), 1.35 (t,J=7.1 Hz, 3 H), 0.37 (s, 4 H).m/z(ESI): 362.1 (M+H)<+>.

[0522] Etapa 2: A una solución de (E)-N-(2-ciano-5-(metilsulfonil)-3-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)fenil)formimidato de etilo (0.19 g, 0.54 mmol) en AcOH (2 ml) se añadió 3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilanilina (0.121 g, 0.537 mmol, compuesto intermedio 1) a ta y se calentó a 125 °C durante 1 h. A continuación, se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa [X-Select C18 (250 x 19) mm, 5 µm, TFA al 0.1% en CH<3>CN/H<2>O), obteniéndose el 2,2,2-trifluoroacetato deN-(3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilfenil)-7-(metilsulfonil)-5-(6-azaespiro[2.5]octan-6il)quinazolin-4-amina (0.18 g, 0.27 mmol, 51% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 13.44 (s, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 8.03 – 8.09 (m, 2 H), 7.37 (s, 1 H), 7.17 (t,J=2.0 Hz, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 3.39 – 3.43 (m, 7 H), 3.25 – 3.32 (m, 2 H), 3.10 (dd,J=12.7, 10.1 Hz, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 2.18 – 2.28 (m, 2 H), 2.07 (tt,J=14.0, 5.6 Hz, 4 H), 1.11 (d,J=13.3 Hz, 2 H), 0.44 – 0.42 (m, 4 H).m/z(ESI): 542.2 (M+H)<+>.

[0524] Tabla 4: El ejemplo 101-1 se preparó de forma análoga a la preparación del ejemplo 101:

[0526]

[0529] Ejemplos 102-1 y 102-2:(R)-Ciclopropil(4-((3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilfenil)amino)-5-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)quinazolin-7-il)(imino)-16-sulfanona (Ejemplo 102-1) y (S)-ciclopropil(4-((3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilfenil)amino)-5-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)quinazolin-7-il)(imino)-16-sulfanona (Ejemplo 102-2)

[0532]

[0535] Etapa 1: A una solución de 1,2-diciclopropildisulfano (2.0 g, 13.7 mmol) en Et<2>O (20 ml), se añadió gota a gota LiAlH<4>(4.0 M en Et<2>O, 3.42 ml, 13.67 mmol) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 1 h a 0 °C. La mezcla de reacción se diluyó con Et<2>O y se inactivó con a solución ac. sat. de NH<4>Cl y se extrajo con Et<2>O (x2). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío, dando el ciclopropanotiol bruto (0.44 g, 5.90 mmol) en forma de un líquido incoloro que se utilizó para la siguiente reacción. A una solución de 7-bromo-N-(3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilfenil)-5-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)quinazolin-4-amina (0.32 g, 0.59 mmol, compuesto intermedio 12) y DIPEA (0.41 ml, 2.36 mmol) en dioxano (3.2 ml), se añadieron xantphos (0.068 g, 0.118 mmol), Pd<2>(dba)<3>(0.054 g, 0.059 mmol) y ciclopropanotiol (0.437 g, 5.90 mmol), y se calentó la mezcla resultante a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se pasó a través de un lecho de CELITE®, y se lavó con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de columna ultrarrápida utilizando un gradiente del 20% de EtOAc en éter de petróleo, obteniéndose la 7-(ciclopropiltio)-N-(3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilfenil)-5-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)quinazolin-4-amina (0.30 g, 0.56 mmol, 95% de rendimiento) en forma de un sólido marrón claro. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.74 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 7.53 (d,J=1.8 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.36 (d,J=1.9 Hz, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 3.39 (t,J=5.7 Hz, 4 H), 3.30 (d,J=10.0 Hz, 2 H), 3.17 (d,J=11.0 Hz, 2 H), 2.20 – 2.33 (m, 5 H), 2.07 (tt, J=14.0, 5.5 Hz, 4 H), 1.16 – 1.29 (m, 2 H), 1.06 (t,J=11.4 Hz, 2 H), 0.78 – 0.89 (m, 1 H), 0.67 (dt,J=6.7, 4.4 Hz, 2 H), 0.35 – 0.47 (m, 4 H).m/z(ESI): 536.2 (M+H)<+>.

[0536] Etapa 2: A una solución de 7-(ciclopropiltio)-N-(3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilfenil)-5-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)quinazolin-4-amina (0.27 g, 0.50 mmol) en MeOH (2.7 ml), se añadieron diacetato de fenil-l3-yodanodiilo (0.49 g, 1.51 mmol) y carbonato de amonio (0.29 g, 3.02 mmol) a ta, y se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se evaporó, se diluyó con agua y se extrajo en EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron, obteniéndose el producto bruto en forma de un aceite pegajoso negro. Este material se purificó mediante cromatografía de columna ultrarrápida eluyendo con del 60% al 70% de EtOAc en éter de petróleo, proporcionando ciclopropil(4-((3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilfenil)amino)-5-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)quinazolin-7-il)(imino)-l6-sulfanona (0.08 g, 0.14 mmol, 28% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.87 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 7.99 (d,J=1.8 Hz, 1 H), 7.87 (d,J=1.8 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.18 (t,J=2.1 Hz, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 4.61 (s, 1 H), 3.41 – 3.40 (s, 4 H), 3.25 (d,J=11.0 Hz, 2 H), 3.00 (t,J=11.4 Hz, 2 H), 2.89 (m, 1 H), 2.54 (s, 3 H), 2.43 – 2.48 (m, 2 H), 2.08 (td,J=13.9, 7.0 Hz, 4 H), 0.96 – 1.13 (m, 2 H), 0.91 – 1.00 (m, 2 H), 0.44 (s, 4 H).m/z(ESI): 567.3 (M+H)<+>. Se separó la mezcla racémica mediante SFC preparativa quiral utilizando una columna Chiralpak AD (250 X 21 mm, 5 mm) con una fase móvil del 50% de CO<2>líquido y el 50% de IPA, dando 25 mg de (R)-ciclopropil(4-((3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilfenil)amino)-5-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)quinazolin-7-il)(imino)-l6-sulfanona(pico 1, ejemplo 102-1). RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.87 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 7.99 (d,J=1.8 Hz, 1 H), 7.87 (d,J=1.8 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.18 (t,J=2.1 Hz, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 4.61 (s, 1 H), 3.41 – 3.40 (s, 4 H), 3.25 (d,J=11.0 Hz, 2 H), 3.00 (t,J=11.4 Hz, 2 H), 2.89 (m, 1 H), 2.54 (s, 3 H), 2.43 – 2.48 (m, 2 H), 2.08 (td,J=13.9, 7.0 Hz, 4 H), 0.96 – 1.13 (m, 2 H), 0.91 – 1.00 (m, 2 H), 0.44 (s, 4 H).m/z(ESI): 567.3 (M+H)<+>y 24 mg de (S)-ciclopropil(4-((3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilfenil)amino)-5-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)quinazolin-7-il)(imino)-l6-sulfanona(pico 2, ejemplo 102-2), RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.87 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 7.99 (d,J=1.8 Hz, 1 H), 7.87 (d,J=1.8 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.17 (t,J=2.1 Hz, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 4.61 (s, 1 H), 3.43 – 3.40 (s, 4 H), 3.26 (d,J=11.0 Hz, 2 H), 3.00 (t,J=11.4 Hz, 2 H), 2.85 (m, 1 H), 2.55 (s, 3 H), 2.41 – 2.48 (m, 2 H), 2.08 (td,J=13.9, 7.0 Hz, 4 H), 0.96 – 1.13 (m, 2 H), 0.91 – 1.00 (m, 4 H), 0.44 (s, 4 H).m/z(ESI): 567.3 (M+H)<+>.

[0538] La estereoquímica de los ejemplos 102-1 y 102-2 se asignó arbitrariamente.

[0540] Ejemplo 103:2-Hidroxi-N-(4-((3-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)fenil)amino)-5-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)quinazolin-7-il)etano-1-sulfonamida)

[0543]

[0546] Etapa 1: Se calentó una solución de I-N-(5-bromo-2-ciano-3-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)fenil)formimidato de etilo (0.35 g, 0.97 mmol, compuesto intermedio 9) y 3-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)anilina (0.21 g, 0.97 mmol, compuesto intermedio 2) en AcOH (2 ml, 35 mmol) a 100 °C durante 2 h. A continuación, se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se disolvió el residuo en EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a sequedad. El material bruto se purificó mediante cromatografía de columna ultrarrápida eluyendo con un gradiente del 30% al 35% de EtOAc en éter de petróleo, proporcionando 7-bromo-N-(3- metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)fenil)-5-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)quinazolin-4-amina (220 mg, 31% de rendimiento).m/z(ESI): 535.1 (M)<+>.

[0548] Etapa 2: A una solución de 7-bromo-N-(3-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)fenil)-5-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)quinazolin 4-amina (0.220 g, 0.411 mmol) y 2-hidroxietano-1-sulfonamida (0.062 g, 0.493 mmol) en DMF (4 ml), se añadieron fosfato tripotásico (0.174 g, 0.822 mmol) y yoduro de cobre (I) (0.078 g, 0.411 mmol), seguido de (1R,2R)-N,N'-dimetil-1,2-ciclohexanodiamina (0.029 g, 0.205 mmol) a ta y se calentó la mezcla de reacción a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se pasó a través de un lecho de CELITE® y se lavó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a sequedad. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (columna gold C-18, CH<3>CN/H<2>O, gradiente del 65% al 70%), proporcionando 2-hidroxi-N-(4-((3-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)fenil)amino)-5-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)quinazolin-7-il)etano-1-sulfonamida (0.040 g, 0.069 mmol, 17% de rendimiento) en forma de un sólido blanquecino. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 10.78 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 7.35 – 7.45 (m, 2 H), 7.31 (t,J=2.2 Hz, 1 H), 7.24 (d,J=2.0 Hz, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 4.24 (t,J=5.9 Hz, 2 H), 3.80 (t,J=6.2 Hz, 2 H), 3.21 – 3.25 (m, 5 H), 2.84 (m, 4 H), 2.36 (s, 3 H), 2.16 (t,J=12.0 Hz, 2 H), 1.09 (d,J=13.3 Hz, 2 H), 0.43 (m, 4 H).m/z(ESI): 580.2 (M+H)<+>.

[0550] Tabla 5: Los ejemplos 103-1 y 103-2 se prepararon de forma análoga a la preparación del ejemplo 103:

[0552]

[0555] Ejemplo 104 ():N

-(4-((2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6-metilpirimidin-4-il)amino)-5-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)quinazolin-7-il)-2-hidroxietano-1-sulfonamida

[0558]

[0561] Etapa 1: Se calentó una solución de (E)-N-(5-bromo-2-ciano-3-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)fenil)formimidato de etilo (0.50 g, 1.38 mmol, compuesto intermedio 9) y 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metilpirimidin-4-amina (0.31 g, 1.38 mmol, compuesto intermedio 4) en AcOH (2 ml) a 125 °C durante 45 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía de columna ultrarrápida eluyendo con del 0% al 30% de EtOAc en éter de petróleo, proporcionando 7-bromo-N-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metilpirimidin-4-il)-5-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)quinazolin-4-amina (0.15 g, 0.28 mmol, 20% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo pálido. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 13.67 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 7.89 – 7.88 (m, 2 H), 7.76 (s, 1 H), 3.95 (t,J=5.8 Hz, 4 H), 3.19 (d,J=11.1 Hz, 2 H), 3.05 (c,J=12.2, 11.3 Hz, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 1.96 – 2.05 (m, 4 H), 1.14 – 1.26 (m, 4 H), 0.38 (s, 4 H).m/z(ESI): 544.2/546.2 (M+H)<+>.

[0563] Etapa 2: Se calentó una mezcla de 7-bromo-N-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metilpirimidin-4-il)-5-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)quinazolin-4-amina (0.14 g, 0.26 mmol), 2-hidroxietano-1-sulfonamida (0.048 g, 0.386 mmol), fosfato de potasio tribásico (0.164 g, 0.771 mmol), yoduro de cobre (I) (0.098 g, 0.514 mmol) y (1R,2R)-N,N'-dimetil-1,2-ciclohexanodiamina (0.037 g, 0.257 mmol) en DMF (2 ml) a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de CELITE® y se lavó con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa [Kinetex Evo C-18 (250 x 30) mm, 5 µm, 0.1% de TFA, CH<3>CN/H<2>O], proporcionando 2,2,2-trifluoroacetato deN-(4-((2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metilpirimidin-4-il)amino)-5-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)quinazolin-7-il)-2-hidroxietano-1-sulfonamida (0.07 g, 0.10 mmol, 39% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo pálido. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 13.86 (s, 1 H), 10.74 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.46 (s, 2 H), 3.95 (t,J=5.8 Hz, 4 H), 3.80 (t,J=6.2 Hz, 2 H), 3.48 (d,J=12.4 Hz, 2 H), 3.22 (d,J=10.8 Hz, 2 H), 2.88 (t,J=11.5 Hz, 2 H), 2.43 – 2.48 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 2.02 (m, 4 H), 1.03 (d,J=12.9 Hz, 2 H), 0.40 – 0.46 (m, 4 H).m/z(ESI): 589.2 (M+H)<+>.

[0565] Ejemplo 105:N

-(4-((2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6-metilpiridin-4-il)amino)-5-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)quinazolin-7-il)-2-hidroxietano-1-sulfonamida:

[0568]

[0571] Etapa 1: Se calentó una mezcla de ácido fórmico (5 ml) y ácido sulfúrico (0.2 ml, 3.75 mmol) a 100 °C durante 5 min. Se añadió una solución de 2-amino-4-bromo-6-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzonitrilo (1.6 g, 5.2 mmol, compuesto intermedio 8) en ácido fórmico (5 ml) gota a gota a la mezcla anterior durante 5 min a la misma temperatura, y se siguió calentando durante 16 h. La mezcla de reacción se trató con hielo y se neutralizó con una solución ac. satd. de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc (x2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se trituró con Et<2>O, proporcionando 7-bromo-5-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)quinazolin-4(3H)-ona (1.6 g, 4.8 mmol, 92% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo claro. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6

): δ ppm 11.96 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.27 (d,J=1.9 Hz, 1 H), 7.02 (d,J=2.0 Hz, 1 H), 3.04 (s, 4 H), 1.53 (s, 4 H), 0.32 (s, 4 H).m/z(ESI): 334.1/336.1 (M+H)<+>.

[0573] Etapa 2: Se trató una solución de 7-bromo-5-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)quinazolin-4(3H)-ona (0.35 g, 1.05 mmol) en tolueno (7 ml) con oxicloruro de fósforo (0.195 ml, 2.094 mmol) yN,N-dietilanilina (0.313 g, 2.094 mmol) a ta, y se calentó a 120 °C durante 2 h. Se enfrió a ta, se evaporaron los compuestos volátiles a presión reducida, obteniéndose un residuo bruto que se destiló conjuntamente con tolueno, proporcionando 7-bromo-4-cloro-5-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)quinazolina en forma de un sólido marrón (0.43 g). Se utilizó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional.m/z(ESI): 352.1/354.1 (M+H)<+>.

[0575] Etapa 3: Se cargó un vial de vidrio apto para microondas sucesivamente con 7-bromo-4-cloro-5-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)quinazolina (0.21 g, 0.57 mmol), 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metilpiridin-4-amina (0.16 g, 0.68 mmol, compuesto intermedio 5) y DIPEA (0.099 ml, 0.567 mmol) en NMP (6 ml) y se sometió a irradiación de microondas a 150 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc (x2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron a presión reducida. El material bruto se absorbió en un tapón de gel de sílice y se purificó mediante cromatografía de columna ultrarrápida eluyendo con un gradiente del 0% al 30% de EtOAc en éter de petróleo, proporcionando 7-bromo-N-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metilpiridin-4-il)-5-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)quinazolin-4-amina (0.045 g, 0.083 mmol, 15% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo pálido. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.92 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 7.83 (d,J=2.0 Hz, 1 H), 7.71 (d,J=1.9 Hz, 1 H), 7.27 (d,J=7.6 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 3.70 (s, 4 H), 2.99 (t,J=12.0 Hz, 2 H), 2.56 (c,J=1.9 Hz, 2 H), 2.43 – 2.48 (m, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.02 – 2.04 (s, 4 H), 0.85 (s, 2 H), 0.42 (d,J=8.9 Hz, 4 H).m/z(ESI): 543.1/545.1 (M+H)<+>.

[0577] Etapa 4: Se calentó una solución de 7-bromo-N-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metilpiridin-4-il)-5-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)quinazolin-4-amina (0.04 g, 0.07 mmol), 2-hidroxietano-1-sulfonamida (0.014 g, 0.110 mmol), fosfato de potasio tribásico (0.047 g, 0.221 mmol), yoduro de cobre (I) (0.028 g, 0.147 mmol) y (1R,2R)-N,N'-dimetil-1,2-ciclohexanodiamina (10 mg, 0.074 mmol) en DMF (2 ml) a 95 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de CELITE® y se lavó con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se evaporaron al vacío. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa [Kinetex EVO C18 (250 x 21.2) mm, 5 µm, 0.1% de TFA CH<3>CN/ H<2>O], proporcionando 2,2,2-trifluoroacetato deN-(4-((2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metilpiridin-4-il)amino)-5-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)quinazolin-7-il)-2-hidroxietano-1-sulfonamida (0.014 g, 0.020 mmol, 27% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 13.23 (s, 1 H), 10.70 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 7.45 (c,J=2.1 Hz, 3 H), 7.27 (s, 1 H), 3.69 – 3.84 (m, 6 H), 3.47 (t,J=6.2 Hz, 2 H), 3.23 (d,J=10.9 Hz, 2 H), 2.86 (t,J=11.5 Hz, 2 H), 2.46 (dc,J=3.7, 2.1 Hz, 2 H), 2.23 (t,J=11.9 Hz, 2 H), 2.12 – 2.18 (m, 6 H), 1.09 (d,J=13.3 Hz, 2 H), 0.39 – 0.48 (m, 4 H).m/z(ESI): 588.3 (M+H)<+>.

[0579] Tabla 6: Los ejemplos 105-1 y 105-2 se prepararon de forma análoga a la preparación del ejemplo 105:

[0581]

[0582] Ejemplo 106:N

-(1-((3-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-5-metilfenil)amino)-8-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)ftalazin-6-il)-2-hidroxietano-1-sulfonamida.

[0585]

[0588] Etapa 1: A una solución de ácido 4-bromo-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzoico (4 g, 12.9 mmol) en DCM (100 ml), se añadieron cloruro de oxalilo (2.26 ml, 25.8 mmol) gota a gota a 0 °C seguido de DMF (0.20 ml, 2.58 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. Se evaporó la mezcla de reacción a presión reducida y se destiló conjuntamente con tolueno, proporcionando cloruro de 4-bromo-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzoílo bruto (4.2 g, 12.8 mmol, 99% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. Este se recogió para la siguiente etapa sin purificación adicional.

[0590] Etapa 2: A una solución de dietilamina (1.87 g, 25.6 mmol) en dioxano (100 ml), se añadió Et<3>N (7.13 ml, 51.1 mmol), seguido de cloruro de 4-bromo-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzoílo (4.2 g, 12.8 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h antes de inactivarla con agua fría, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida, proporcionando 4-bromo-N,N-dietil-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida (4.5 g, 12.3 mmol, 96% de rendimiento) en forma de un jarabe marrón claro. Se recogió para la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.21 (d,J=7.7 Hz, 2 H), 7.03 – 7.08 (m, 1 H), 3.55 (s, 3 H), 3.07 – 3.22 (m, 3 H), 2.82 (ddd,J=11.0, 7.0, 3.6 Hz, 2 H), 1.32 – 1.48 (m, 4 H), 1.17 (t,J=7.1 Hz, 3 H), 0.94 (t,J=7.1 Hz, 3 H), 0.31 (d,J=1.9 Hz, 4 H).

[0592] Etapa 3: Una solución de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0.97 g, 6.84 mmol) en THF (20 ml) se enfrió hasta -78 °C y se trató conn-BuLi (solución 2.5 M en hexanos, 2.74 ml, 6.84 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 min y, a continuación, se añadió una solución de 4-bromo-N,N-dietil-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida (1.0 g, 2.7 mmol) en THF (10 ml) gota a gota a la misma. Se agitó la solución marrón resultante a la misma temperatura durante 45 minutos y, a continuación, se añadió DMF (1.06 ml, 13.69 mmol) a la misma gota a gota a la misma temperatura. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y se inactivó con una solución ac. sat. de NH<4>Cl. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró a presión reducida, proporcionando 4-bromo-N,N-dietil-2-formil-6-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida (1.1 g en bruto) en forma de una goma de color marrón claro. El producto bruto se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.m/z(ESI): 393.1/395.1 (M+H)<+>.

[0593] Etapa 4: A una solución de 4-bromo-N,N-dietil-2-formil-6-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida (3.4 g, 8.6 mmol) en AcOH (12 ml), se añadió hidrato de hidrazina (0.86 g, 17.29 mmol) a ta, y se calentó hasta 110 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución de NaHCO<3>al 10% y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de columna ultrarrápida utilizando EtOAc al 20% en éter de petróleo, proporcionando 6-bromo-8-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)ftalazin-1(2H)-ona (0.5 g, 1.5 mmol, 17% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo pálido. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.29 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.32 (d,J=1.9 Hz, 2 H), 3.10 – 3.20 (m, 4 H), 1.55 (s a, 4 H), 0.34 (s, 4 H).m/z(ESI): 334.1/336.1 (M)<+>.

[0594] Etapa 5: A una solución de 6-bromo-8-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)ftalazin-1(2H)-ona (0.4 g, 1.2 mmol) en tolueno (8 ml), se añadieron oxicloruro de fósforo (0.223 ml, 2.394 mmol) yN,N-dietilanilina (0.357 g, 2.394 mmol) a ta. La mezcla resultante se calentó a 120 °C durante 2 h antes de evaporarla a presión reducida y el residuo se destiló conjuntamente con tolueno, proporcionando 6-bromo-1-cloro-8-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)ftalazina en forma de un sólido marrón (0.6 g). El material bruto se recogió para la siguiente etapa sin purificación adicional.

[0595] Etapa 6: Se calentó una mezcla de 6-bromo-1-cloro-8-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)ftalazina (0.30 g, 0.85 mmol) y 3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilanilina (0.385 g, 1.701 mmol) enterc-butanol (2.5 ml) a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó mediante purificación por HPLC preparativa [Kinetex EVO C-18 (250 x 21.2) mm, 5 µm, 0.1% de TFA en CH<3>CN/ H<2>O], proporcionando 6-bromo-N-(3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilfenil)-8-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)ftalazin-1-amina (0.06 g, 0.11 mmol, 13% de rendimiento) en forma de un sólido marrón claro. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 13.34 (s, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 8.34 (c,J=1.9 Hz, 2 H), 7.05 (s, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 3.43 (t,J=5.7 Hz, 4 H), 3.27 (d,J=11.4 Hz, 2 H), 3.10 (t,J=11.4 Hz, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 2.08 – 2.15 (m, 6 H), 1.07 (d,J=13.5 Hz, 2 H), 0.40 (s, 4 H).m/z(ESI): 542.1/544.1 (M)<+>.

[0596] Etapa 7: Se calentó una mezcla de 6-bromo-N-(3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilfenil)-8-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)ftalazin-1-amina (0.06 g, 0.111 mmol), 2-hidroxietano-1-sulfonamida (0.021 g, 0.166 mmol), fosfato de potasio tribásico (0.047 g, 0.221 mmol), yoduro de cobre (I) (0.021 g, 0.111 mmol) y (1R,2R)-N,N'-dimetil-1,2-ciclohexanodiamina (8 mg, 0.055 mmol) en DMF (2 ml) a 95 °C durante 16 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de CELITE® y se lavó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa [Kinetex EVO C-18 (250 x 21.2) mm, 5 µm, 0.1% de TFA en CH<3>CN/H<2>O], proporcionandoN-(1-((3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilfenil)amino)-8-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)ftalazin-6-il)-2-hidroxietano-1-sulfonamida en forma de un sólido blanco. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.97 (s, 1 H), 10.93 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 7.72 – 7.78 (m, 2 H), 7.03 (t,J=2.1 Hz, 1 H), 6.89 (d,J=14.3 Hz, 2 H), 3.82 (t,J=6.1 Hz, 3 H), 3.55 (t,J=6.1 Hz, 2 H), 3.43 (d,J=11.5 Hz, 4 H), 3.31 (d,J=11.1 Hz, 2 H), 2.84 – 2.95 (m, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 1.99 – 2.12 (m, 6 H), 1.09 (d,J=13.2 Hz, 2 H), 0.36 – 0.46 (m, 4 H).m/z(ESI): 587.2 (M+H)<+>.

[0597] Ejemplos adicionales

[0598] Los siguientes ejemplos 107-140 se pueden preparar de acuerdo con un procedimiento similar a los ejemplos anteriores utilizando materiales de partida disponibles en el mercado o se pueden preparar de acuerdo con un procedimiento familiar para los expertos en la técnica.

[0601]

[0602]

[0603]

[0604]

[0605]

[0606] Ejemplos biológicos

[0608] En el estudio de los compuestos de ejemplo de la invención, se utilizaron los siguientes ensayos. Los datos para estos ejemplos evaluados de acuerdo con los procedimientos descritos a continuación se presentan en la tabla A más adelante.

[0610] Ensayo de enzima KIF18A: Se utiliza la actividad ATPasa estimulada por microtúbulos para medir la actividad de la enzima KIF18A tras el tratamiento con el compuesto. Se diluyeron los compuestos con factor dilución de 2 en serie en DMSO (Sigma Inc) en un intervalo de concentración de 22 puntos. Se expresó la proteína KIF18A humana recombinante (marcada con His en 1-467) usando un sistema de baculovirus y se purificó mediante cromatografía de afinidad por Amgen Inc. Las concentraciones de la proteína KIF18A, los microtúbulos (MT) y el ATP en la reacción se optimizaron para el ensayo de la enzima homogénea normalizado usando el kit de ensayo de cinasa/ATPasa ADP-Glo<TM>(Promega Inc.). El ensayo mide el ADP formado a partir de la reacción de la ATPasa. Se prepara el tampón de reacción [(Tris 15 mM, pH 7.5 (Teknova Inc), MgCl<2>10 mM (JT Baker Inc), Pluronic F-68 al 0.01% (Life Technologies Inc), 1 µM de Taxol (Cytoskeleton Inc) y 30 µg/ml de microtúbulos de cerdo (Cytoskeleton Inc)]. Se añaden el compuesto y la proteína KIF18A (30 nM) al tampón de reacción preparado y se incuban durante 15 minutos a temperatura ambiente, a continuación se añade ATP (a K<m>, 75 µM) a la mezcla de reacción y se incuba durante 15 minutos más a temperatura ambiente. Se mezclan 5 µl de reactivo ADP-Glo<TM>y 2.5 µl de la mezcla de reacción y se incuba durante 40 minutos a temperatura ambiente. Se añaden 10 µl de Reactivo de detección ADP-Glo<TM>y se incuba durante 40 minutos a temperatura ambiente. Se lee la luminiscencia utilizando un lector de microplacas EnVision con un módulo de ultraluminiscencia (Perkin Elmer Inc). Se realiza la determinación de la CI<50>y el ajuste de la curva de respuesta a la concentración usando el programa informático Genedata Screener (Standard 15.0.1, Genedata Inc) con un modelo de ajuste de regresión logística de cuatro parámetros.

[0612] La tabla A proporciona datos para los compuestos ejemplificados en la presente solicitud y el documento de prioridad de la misma, como compuestos representativos de la presente invención, de la siguiente manera: nombre químico (nombrado según el programa informático ACD o ChemDraw (Professional 15.0)) y datos biológicos (CI<50>en µM). Ej. Nº se refiere al Nº de Ejemplo

[0615] TABLA A: DATOS BIOLÓGICOS

[0618]

[0619]

Claims (36)

1. REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula I:

o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

X<1>es N o CR<6>;

X<2>es N o CR<3a>;

X<3>es N o CR<3b>;

X<4>es N o CR<3c>;

X<5>es N o CR<3d>;

X<6>es N o CR<3e>;

X<7>es N o CR<3f>;

en el que no más de 3 de X<3>, X<4>, X<5>y X<6>son N;

R<1>es -CN o un grupo -Z-R<8>, en el que Z es -alquilo C<0-4>-, -NR<7>-, -NR<7>SO<2>-, -SO<2>NR<7>-, -N=S(=O)-(R<7>)<2>(en el que el par de los dos R<7>se puede combinar, como alternativa, con el átomo de azufre unido a cada uno de los mismos para formar un anillo monocíclico de 3, 4, 5 o 6 miembros saturado o parcialmente saturado que contiene 0, 1, 2 o 3 átomos de N y 0, 1 o 2 átomos seleccionados entre O y S); -NR<7>-S(=O)(=NH), -S(=O)(=NH)-, -S-, -S(=O)-, -SO<2>-, alquil C<0-4>-O-, -(C=O)-, -(C=O)NR<7>-, -C=N(OH)- o -NR<7>(C=O);

R<2>es halo o un grupo –Y-R<9>, en el que Y es -alquilo C<0-4>-, -NR<a>-, -N(alquilo C<1-4>)-, -NH-(CH<2>)<0-4>-, -C(=O)NR<a>R<a>(alquilo C<1-4>), -O-(CH<2>)<0-4>, alquil C<0-4>-S-, alquil C<0-4>-S=O, alquil C<0-4>-S(=O)<2>, -SO<2>NR<a>- alquilo C<0-4>-, -alquil C<0-4>-S(=O)(=NH)-, -O-alquilo C<0-4>-, -alquil C<0-4>-(C=O)-, -alquil C<0-4>-(C=O)-O- o -N=S(=O)<;

L es -NR<3>, -NR<3>- u -O-;

R<3>es H, alquilo C<1-4>o haloalquilo C<1-4>;

R<3a>es H, halo, alquilo C<1-8>o haloalquilo C<1-4>;

R<3b>es H, halo, alquilo C<1-8>o haloalquilo C<1-4>;

R<3c>es H, halo, alquilo C<1-8>o haloalquilo C<1-4>;

R<3d>es H, halo, alquilo C<1-8>o haloalquilo C<1-4>;

R<3e>es H, halo, alquilo C<1-8>o haloalquilo C<1-4>;

R<3f>es H, halo, alquilo C<1-8>o haloalquilo C<1-4>;

R<4>es H, halo, R<4a>o R<4b>;

R<5>es H, halo, alquilo C<1-8>o haloalquilo C<1-4>;

R<6>es H, halo, alquilo C<1-8>, haloalquilo C<1-4>, -O-alquilo C<1-8>u -O-R<6a>; en el que R<6a>es un anillo monocíclico saturado

o parcialmente saturado de 3, 4, 5 o 6 miembros que contiene 0, 1, 2 o 3 átomos de N y 0, 1 o 2 átomos seleccionados entre O y S;

R<X>se selecciona de

R<7>es H, R<7a>o R<7b>;

R<8>es H, R<8a>o R<8b>;

R<9>es R<9a>o R<9b>;

R<4a>, R<7a>, R<8a>y R<9a>se seleccionan independientemente, en cada caso, del grupo que consiste en un anillo monocíclico de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros o anillo bicíclico de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2 o 3 átomos de N y 0, 1 o 2 átomos seleccionados entre O y S, que está sustituido con 0, 1, 2 o 3 grupo(s) seleccionado(s) entre F, Cl, Br, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-4>, -OR<a>, -O haloalquilo C<1-4>, CN, -C(=O)R<b>, -C(=O)OR<a>, -C(=O)NR<a>R<a>, -C(=NR<a>)NR<a>R<a>, -OC(=O)R<b>, -OC(=O)NR<a>R<a>, -Oalquil C<2-6>NR<a>R<a>, -Oalquil C<2-6>OR<a>, -SR<a>, -S(=O)R<b>, -S(=O)<2>R<b>, -S(=O)<2>NR<a>R<a>, -NR<a>R<a>, -N(R<a>)C(=O)R<b>, -N(R<a>)C(=O)OR<b>, -N(R<a>)C(=O)NR<a>R<a>, -N(R<a>)C(=NR<a>)NR<a>R<a>, -N(R<a>)S(=O)<2>R<b>, -N(R<a>)S(=O)<2>NR<a>R<a>, -NR<a>alquil C<2-6>NR<a>R<a>, -NR<a>alquil C<2-6>OR<a>, -alquil C<1-6>NR<a>R<a>, -alquil C<1-6>OR<a>, -alquil C<1-6>N(R<a>)C(=O)R<b>, -alquil C<1-6>OC(=O)R<b>, -alquil C<1-6>C(=O)NR<a>R<a>, -alquil C<1-6>C(=O)OR<a>, R<10>y oxo;

R<4b>, R<8b>, R<8b>y R<9b>se seleccionan independientemente, en cada caso, del grupo que consiste en alquilo C<1-6>sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupo(s) seleccionado(s) entre F, Cl, Br, -OR<a>, -O-haloalquilo C<1-4>o CN;

R<10>se selecciona independientemente, en cada caso, del grupo que consiste en un anillo monocíclico de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros o anillo bicíclico de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2 o 3 átomos de N y 0 o 1 átomo seleccionado entre O y S, que está sustituido por 0, 1, 2 o 3 grupo(s) seleccionado(s) entre F, Cl, Br, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-4>, -OR<a>, -Ohaloalquilo C<1-4>, CN, -C(=O)R<b>, -C(=O)OR<a>, -C(=O)NR<a>R<a>, -C(=NR<a>)NR<a>R<a>, -OC(=O)R<b>, -OC(=O)NR<a>R<a>, -Oalquil C<2-6>NR<a>R<a>, -Oalquil C<2-6>OR<a>, -SR<a>, -S(=O)R<b>, -S(=O)<2>R<b>, -S(=O)<2>NR<a>R<a>, -NR<a>R<a>, -N(R<a>)C(=O)R<b>, -N(R<a>)C(=O)OR<b>, -N(R<a>)C(=O)NR<a>R<a>, -N(R<a>)C(=NR<a>)NR<a>R<a>, -N(R<a>)S(=O)<2>R<b>, -N(R<a>)S(=O)<2>NR<a>R<a>, -NR<a>alquil C<2-6>NR<a>R<a>, -NR<a>alquil C<2-6>OR<a>, -alquil C<1-6>NR<a>R<a>, -alquil C<1-6>OR<a>, -alquil C<1-6>N(R<a>)C(=O)R<b>, -alquil C<1-6>OC(=O)R<b>, -alquil C<1-6>C(=O)NR<a>R<a>, -alquil C<1-6>C(=O)OR<a>y oxo;

R<a>es independientemente, en cada caso, H o R<b>; y

R<b>es independientemente, en cada caso, alquilo C<1-6>, fenilo o bencilo, en el que el alquilo C<1-6>está sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre halo, -OH, -O-alquilo C<1-4>, -NH<2>, -NH-alquilo C<1-4>, -OC(=O)alquilo C<1-4>o -N(alquil C<1-4>)alquilo C<1-4>; y el fenilo o bencilo está sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-3>, -OH, -O-alquilo C<1-4>, -NH<2>, -NH-alquilo C<1-4>, -OC(=O)alquilo C<1-4>o -N(alquil C<1-4>)alquilo C<1-4>.

2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R<3>es H o metilo.

3. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R<x>es

4. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R<1>es un grupo -Z-R<8>, en el que Z es -SO<2>; -NHSO<2>-; -SO<2>NH- o -S(=O)(=NH)-; y R<8>es H, oxetanilo, ciclopropilo, o R<8>es alquilo C<1-6>sustituido con 0, 1, 2 o 3 grupo(s) OH.

5. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R<1>es un grupo -Z-R<8>, en el que Z es -NHSO<2>- y R<8>es -CH<2>-CH<2>-OH.

6. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R<1>es un grupo -Z-R<8>, en el que Z es -SO<2>; y R<8>es metilo.

7. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R<1>es un grupo -Z-R<8>, en el que Z es -S(=O)(=NH)-; y R<8>es ciclopropilo.

8. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R<1>es H.

9. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R<2>es halo o un grupo -Y-R<9>, en el que Y está ausente o es -NH-, -NH-(CH<2>)<0-4>- u -O-(CH<2>)<0-4>; y

R<9>es un anillo monocíclico de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros o bicíclico de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2 o 3 átomos de N y 0 o 1 átomos seleccionados entre O y S, que está sustituido con 0, 1, 2 o 3 grupo(s) seleccionado(s) entre F, Cl, Br, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-4>, -OH, -Ohaloalquilo C<1-4>, CN, R<10>y oxo; o

R<9>es alquilo C<1-6>sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupo(s) seleccionado(s) entre F, Cl, Br, -OH, -Ohaloalquilo C<1-4>o CN.

10. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R<2>es un anillo monocíclico de 5 o 6 miembros saturado en los que cada uno de dichos anillos contiene 0, 1 o 2 átomos de N y 0 o 1 átomos de O, y en los que cada uno de dichos anillos está sustituido con 0, 1, 2 o 3 grupo(s) seleccionado(s) entre F, Cl, Br, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-4>, -OH, -Ohaloalquilo C<1-4>, CN, R<10>y oxo.

11. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R<2>es morfolinilo o piperidinilo sustituido con 0, 1, 2 o 3 grupo(s) seleccionado(s) entre F, Cl, Br, metilo, CF<3>, -OH, -OCHF<2>, CN u oxo.

12. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R<2>es morfolinilo sustituido con 1, 2 o 3 grupo(s) metilo.

13. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R<2>es morfolinilo sustituido con 1, 2 o 3 grupo(s) flúor.

14. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R<2>es

15. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R<2>es metilo u -O-(CH<2>)-(CH<2>)-CF<3>.

16. El compuesto de la reivindicación 1 en el que Z está ausente o es -NH-, -NHSO<2>-, -SO<2>NH-, -N=S(=O)<(R<a>)<2>(en el que cada R<7>se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, metilo o isopropilo), -S(=O)(=NH)-, -S-, -S(=O)-, -SO<2>-, -(C=O)-, -(C=O)NH- o -NH(C=O)-.

17. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R<8>se selecciona de (a) H; (b) alquilo C<1-6>sustituido con 0, 1, 2 o 3 grupo(s) seleccionado(s) entre F, Cl, Br, -OH, -OCH<3>o ciclopropilo; o (c) un anillo monocíclico de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2 o 3 átomos de N y 0 o 1 átomos seleccionados entre O y S, que está sustituido con 0, 1, 2 o 3 grupo(s) seleccionado(s) entre F, Cl, Br, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-4>, -alquil C<1-6>OH, -OH, -OCH<3>, -NH<2>u oxo.

18. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R<8>se selecciona de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo o 1,3,4-oxatiazinanilo.

19. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R<3>es H.

20. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R<4>se selecciona de (a) H; (b) alquilo C<1-6>sustituido con 0, 1, 2 o 3 grupo(s) OH; o (c) ciclopropilo.

21. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R<4>es metilo.

22. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R<5>es H.

23. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R<6>es H o F.

24. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R<3a>es H o F.

25. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R<3b>es H.

26. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R<3c>es H.

27. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R<3d>es H.

28. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R<3e>es H.

29. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R<3f>es H.

30. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:

; o cualquier sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

31. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

32. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-30 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición de acuerdo con la reivindicación 31 para su uso como medicina.

33. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-30 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición de acuerdo con la reivindicación 31 para su uso en un procedimiento para tratar una afección que se puede tratar con inhibidores de KIF18a, comprendiendo el procedimiento administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-30 o la composición de acuerdo con la reivindicación 31, en la que dicha afección es cáncer seleccionado del grupo que consiste en (a) un tumor sólido o derivado hematológicamente seleccionado entre cáncer de vejiga, endometrio, escamocelular de pulmón, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, cáncer pulmonar microcítico, de esófago, vesícula biliar, cerebro, cabeza y cuello, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino, tiroides, próstata y piel, (b) un tumor hematopoyético de linaje linfoide seleccionado entre leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de linfocitos B, linfoma de linfocitos T, linfoma de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano, linfoma de tricoleucocitos y linfoma de Burkitt, (c) un tumor hematopoyético de linaje mieloide seleccionado entre leucemias mielógenas aguda y crónica, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica, (d) un tumor de origen mesenquimatoso seleccionado entre fibrosarcoma y rabdomiosarcoma, (e) un tumor del sistema nervioso central y periférico seleccionado entre astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannoma, o (f) un melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xerodermia pigmentosa, queratoacantoma, cáncer folicular tiroideo o sarcoma de Kaposi.

34. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-30 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición de acuerdo con la reivindicación 31 para su uso en un procedimiento para reducir el tamaño de un tumor sólido en un sujeto, comprendiendo el procedimiento administrar al sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-30 o la composición de acuerdo con la reivindicación 31.

35. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-30 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición de acuerdo con la reivindicación 31 para su uso en un procedimiento para tratar un trastorno de proliferación celular en un sujeto, comprendiendo el procedimiento administrar al sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-30 o la composición de acuerdo con la reivindicación 31.

36. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-30 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición de acuerdo con la reivindicación 31 para su uso en un procedimiento “ex vivo” para inhibir KIF18A en una célula, que comprende poner en contacto la célula con un compuesto, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con las reivindicaciones 1-30, o la composición de acuerdo con la reivindicación 31.