ES3074899T3 - Inhibidores de PD-1/PD-L1 - Google Patents

Inhibidores de PD-1/PD-L1

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ES3074899T3 ES19804910T ES19804910T ES3074899T3 ES 3074899 T3 ES3074899 T3 ES 3074899T3 ES 19804910 T ES19804910 T ES 19804910T ES 19804910 T ES19804910 T ES 19804910T ES 3074899 T3 ES3074899 T3 ES 3074899T3
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Michael Graupe
Tello Paulo A Machicao
Jonathan William Medley
Samuel E Metobo
Eric Q Parkhill
Scott P Simonovich
Peiyuan Wang
Jie Xu
Christopher A Ziebenhaus
Barton Phillips
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Abstract

Se describen compuestos y métodos para utilizar dichos compuestos individualmente o en combinación con agentes adicionales y composiciones de dichos compuestos para el tratamiento del cáncer. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0002] Inhibidores de PD-1/PD-L1
[0003] Campo
[0004] La presente divulgación se refiere en general a compuestos útiles como inhibidores de PD-1, PD-L1 o la interacción PD-1/PD-L1. Se proporcionan en el presente documento compuestos, composiciones que comprenden dichos compuestos y métodos para su uso.
[0005] Antecedentes
[0006] La muerte programada-1 (CD279) es un receptor en las células T que se ha demostrado que suprime las señales de activación del receptor de células T cuando se une a cualquiera de sus ligandos, el ligando de muerte programada 1 (PD-L1, CD274, B7-H1) o PD-L2 (CD273, B7-DC). Cuando las células T que expresan PD-1 entran en contacto con células que expresan sus ligandos, las actividades funcionales en respuesta a estímulos antigénicos, incluyendo la proliferación, la secreción de citocinas y la citotoxicidad, se reducen. Las interacciones PD-1/PD-ligando regulan a la baja las respuestas inmunitarias durante la resolución de una infección o tumor, o durante el desarrollo de autotolerancia. La estimulación crónica del antígeno, tal como la que se produce durante una enfermedad tumoral o infecciones crónicas, da como resultado células T que expresan niveles elevados de PD-1 y son disfuncionales con respecto a la actividad hacia el antígeno crónico. Esto se denomina "agotamiento de células T". Las células B también muestran supresión de ligando PD-l/PD y "agotamiento".
[0007] Se ha demostrado que el bloqueo de la ligación de PD-1/PD-L1 mediante el uso de anticuerpos contra PD-L1 restaura y aumenta la activación de células T en muchos sistemas. Los pacientes con cáncer avanzado se benefician de la terapia con un anticuerpo monoclonal contra PD-L1. Los modelos animales preclínicos de tumores e infecciones crónicas han demostrado que el bloqueo de la vía PD-1/PD-L1 por anticuerpos monoclonales puede mejorar la respuesta inmune y provocar el rechazo del tumor o el control de la infección. La inmunoterapia antitumoral a través del bloqueo de PD-1/PD-L1 puede aumentar la respuesta inmunitaria terapéutica a una serie de tumores histológicamente distintos.
[0008] La interferencia con la interacción PD-1/PD-L1 también ha demostrado una mayor actividad de las células T en los sistemas de infección crónica. La infección por el virus de la corio meningitis linfocítica crónica de ratones también muestra una mejor eliminación del virus y una inmunidad restaurada con el bloqueo de PD-L1. Los ratones humanizados infectados con HIV-1 muestran una mayor protección contra la viremia y el agotamiento viral de células T CD4+. El bloqueo de PD-1/PD-L1 a través de anticuerpos monoclonales contra PD-L1 puede restaurar la funcionalidad específica de antígenoin vitroa células T de pacientes con HIV, pacientes con VHC o pacientes con HBV.
[0009] En consecuencia, se desean agentes que bloqueen PD-1, PD-L1 y/o la interacción PD-1/PD-L1. Se desean particularmente agentes de molécula pequeña que bloqueen o inhiban PD-1, PD-L1 y/o la interacción PD-1/PD-L1. Los documentos US 2018/008554 A1 y WO 2015/034820 A1 divulgan derivados de indaniloxifenilo y benciloxifenilo como inhibidores de PD-1/PD-L1. Los solicitantes han descubierto compuestos de molécula pequeña que tienen actividad como inhibidores de PD-1, PD-L1 o inhibidores de la interacción de PD-1 con PD-L1, y por lo tanto pueden ser útiles para tratar pacientes que tienen cáncer.
[0010] Sumario
[0011] La invención proporciona compuestos de fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, como se define en las reivindicaciones 1 a 16.
[0012] También se proporcionan los compuestos de la tabla 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, tal como se define en la reivindicación 17.
[0013] También se proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, como se define en la reivindicación 18.
[0014] También se proporciona la composición farmacéutica, que comprende además al menos un agente o terapia anticancerosa adicional seleccionado de rituxan, doxorrubicina, gemcitabina, nivolumab, pembrolizumab e ipilimumab, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, como se define en la reivindicación 19. También se proporciona el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del cáncer, omo se define en la reivindicación 20.
[0015] Descripción detallada
[0016] Definiciones
[0017] Tal como se usan en la presente divulgación, las siguientes palabras y frases generalmente pretenden tener los significados que se establecen a continuación a menos que se indique expresamente lo contrario o el contexto en donde se usan indique lo contrario.
[0018] La siguiente descripción expone ejemplos de métodos, parámetros y similares. Sin embargo, debe reconocerse que dicha descripción no pretende ser una limitación del alcance de la presente divulgación, sino que se proporciona como una descripción de realizaciones a modo de ejemplo.
[0019] Tal como se usan en la presente memoria descriptiva, las siguientes palabras , frases y símbolos generalmente pretenden tener los significados que se establecen a continuación, excepto en la medida en que el contexto en donde se usan indique lo contrario.
[0020] Un guion ("-") que no se encuentra entre dos letras o símbolos se usa para indicar un punto de unión de un sustituyente. Por ejemplo, -C(O)NH<2>se une a través del átomo de carbono. Un guión en la parte delantera o final de un grupo químico es una cuestión de conveniencia; los grupos químicos pueden representarse con o sin uno o más guiones sin perder su significado ordinario. A menos que se requiera química o estructuralmente, no se indica ni implica direccionalidad por el orden en el que se escribe o nombra un grupo químico.
[0021] Una línea ondulada en un grupo químico como se muestra a continuación, por ejemplo,
[0024]
[0027] indica un punto de unión, es decir, muestra el enlace roto mediante el cual el grupo está conectado a otro grupo descrito.
[0028] El prefijo "C<u-v>" indica que el siguiente grupo tiene de u a v átomos de carbono. Por ejemplo, "alquilo C<1-6>" indica que el grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
[0029] La referencia a "aproximadamente" un valor o parámetro en el presente documento incluye (y describe) realizaciones que están dirigidas a ese valor o parámetroper se. En determinadas realizaciones, el término “aproximadamente” incluye la cantidad indicada ± 10 %. En otras realizaciones, el término “aproximadamente” incluye la cantidad indicada ± 5 %. En determinadas otras realizaciones, el término “aproximadamente” incluye la cantidad indicada ± 1 %. Además, el término “aproximadamente X” incluye la descripción de “X”. Además, las formas singulares "un" y "el/la "incluyen referencias plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "el compuesto" incluye una pluralidad de dichos compuestos y la referencia a "el ensayo" incluye la referencia a uno o más ensayos y equivalentes de los mismos conocidos por los expertos en la técnica.
[0030] El término "sustituido" significa que uno o más (por ejemplo, de uno a tres, o de uno a cinco) átomos de hidrógeno en el átomo o grupo designado se reemplaza por uno o más (por ejemplo, de uno a tres, o de uno a cinco) sustituyentes distintos del hidrógeno, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado. El uno o más (por ejemplo, de uno a tres, o de uno a cinco) sustituyentes incluyen, pero no se limitan a, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, acilo, amino, amido, amidino, arilo, azido, carbamoilo, carboxilo, éster carboxílico, ciano, guanidino, halo, haloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidrazino, imino, oxo, nitro, alquilsulfinilo, ácido sulfónico, alquilsulfonilo, tiocianato, tiol, tiona, o combinaciones de los mismos. Los polímeros o estructuras indefinidas similares a los que se llega mediante la definición de sustituyentes con sustituyentes adicionales añadidos hasta el infinito (por ejemplo, un arilo sustituido que tiene un alquilo sustituido que a su vez está sustituido con un grupo arilo sustituido, que está sustituido adicionalmente con un grupo heteroalquilo sustituido, etc.) no están destinados a su inclusión en la presente, ya sea que los sustituyentes sean iguales o diferentes. A menos que se indique lo contrario, el número máximo de sustituciones en serie en los compuestos descritos en el presente documento es tres. Por ejemplo, las sustituciones en serie de grupos arilo sustituidos con otros dos grupos arilo sustituidos se limitan a arilo sustituido con ((arilo sustituido)). De manera similar, no se pretende que las definiciones anteriores incluyan patrones de sustitución no permitidos (por ejemplo, metilo sustituido con 5 flúor o grupos heteroarilo que tienen dos átomos de anillo de oxígeno adyacentes). El experto en la técnica conoce bien dichos patrones de sustitución inadmisibles. Cuando se usa para modificar un grupo químico, el término “sustituido” puede describir otros grupos químicos definidos en el presente documento. Por ejemplo, el término "arilo sustituido" incluye, pero no se limita a, "alquilarilo". A menos que se especifique lo contrario, cuando un grupo se describe como opcionalmente sustituido, cualquier sustituyente del grupo está en sí mismo sin sustituir.
[0031] Un grupo "sustituido" también incluye realizaciones en las que un sustituyente monorradical está unido a un único átomo del grupo sustituido (por ejemplo, formando una rama), y también incluye realizaciones en las que el sustituyente puede ser un grupo de puente de dirradical unido a dos átomos adyacentes del grupo sustituido, formando de este modo un anillo fusionado en el grupo sustituido.
[0032] “Alquilo” se refiere a una cadena de hidrocarburo saturado no ramificada o ramificada. Tal como se usa en el presente documento, alquilo tiene de 1 a 20 átomos de carbono (es decir, alquilo C<1-20>), de 1 a 8 átomos de carbono (es decir, alquilo C<1-8>), de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, alquilo C<1-6>) o de 1 a 4 átomos de carbono (es decir, alquilo C<1-4>). Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, pentilo, 2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo y 3-metilpentilo. Cuando un residuo alquilo que tiene un número específico de carbonos se nombra mediante un nombre químico o se identifica mediante una fórmula molecular, se pueden abarcar todos los isómeros posicionales que tienen ese número de carbonos; por lo tanto, por ejemplo, "butilo" incluye n-butilo (es decir, -(CH<2>)<3>CH<3>), sec-butilo (es decir, -CH(CH<3>) CH<2>CH<3>), isobutilo (es decir, -CH<2>CH(CH<3>)<2>) y terc-butilo (es decir, -C(CH<3>)<3>); y "propilo" incluye n-propilo (es decir, -(CH<2>)<2>CH<3>) e isopropilo (es decir, -CH(CH<3>)<2>).
[0033] "Alquenilo" se refiere a un grupo alifático que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que tiene de 2 a 20 átomos de carbono (es decir, alquenilo C<2-20>), de 2 a 8 átomos de carbono (es decir, alquenilo C<2-8>), de 2 a 6 átomos de carbono (es decir, alquenilo C<2-6>), o de 2 a 4 átomos de carbono (es decir, alquenilo C<2-4>). Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, butadienilo (incluyendo 1,2-butadienilo y 1,3-butadienilo).
[0034] "Alquinilo" se refiere a un grupo alifático que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono y que tiene de 2 a 20 átomos de carbono (es decir, alquinilo C<2-20>), de 2 a 8 átomos de carbono (es decir, alquinilo C<2-8>), de 2 a 6 átomos de carbono (es decir, alquinilo C<2-6>) o de 2 a 4 átomos de carbono (es decir, alquinilo C<2-4>). El término "alquinilo" también incluye aquellos grupos que tienen un triple enlace y un doble enlace.
[0035] "Alcoxi" se refiere al grupo "alquil-O-" u "-O-alquilo". Ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi y 1,2-dimetilbutoxi.
[0036] "Haloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi tal como se definió anteriormente, en el que uno o más (por ejemplo, de uno a tres, o de uno a cinco) átomos de hidrógeno se reemplazan por un halógeno.
[0037] "Amino" se refiere al grupo -NR<y>R<z>en donde R<y>y R<z>se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
[0038] "Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático monorradical o dirradical que tiene un solo anillo (por ejemplo, monocíclico) o múltiples anillos (por ejemplo, bicíclico o tricíclico) incluyendo sistemas de anillos condensados en los que uno o más (por ejemplo, uno, dos o tres) anillos condensados están total o parcialmente insaturados. Tal como se usa en el presente documento, arilo tiene de 6 a 20 átomos de carbono en el anillo (es decir, arilo C<6-20>), de 6 a 12 átomos de carbono en el anillo (es decir, arilo C<6-12>) o de 6 a 10 átomos de carbono en el anillo (es decir, arilo C<6-10>). Los ejemplos no limitantes de grupos arilo como se usan en el presente documento incluyen fenilo, naftilo, fluorenilo, indanilo, tetrahidroindanuilo y antrilo. Arilo, sin embargo, no abarca ni se superpone de ninguna manera con heteroarilo definido a continuación. Si uno o más grupos arilo se fusionan con un anillo de heteroarilo, el sistema de anillo resultante es heteroarilo. La clasificación de mono o dirradical indica si el grupo arilo termina la cadena (monorradical) o está dentro de una cadena (dirradical). La definición anterior no excluye sustituyentes adicionales en el grupo arilo. Por ejemplo, tal como se usa en el presente documento, el grupo arilo en “A-arilo-B” es un dirradical mientras que el grupo arilo en “A-B-arilo” es monorradical, aunque pueden estar presentes sustituyentes adicionales en cada grupo arilo.
[0039] El término "alquilsulfinilo" se refiere al grupo -S(O)-alquilo, donde alquilo es tal como se definió anteriormente, e incluye grupos alquilo opcionalmente sustituidos tal como también se definió anteriormente.
[0040] El término "alquilsulfonilo" se refiere al grupo -S(O)<2>-alquilo, donde alquilo es tal como se definió anteriormente, e incluye grupos alquilo opcionalmente sustituidos tal como también se definió anteriormente.
[0041] “Cicloalquilo” se refiere a un grupo alquilo cíclico saturado o parcialmente saturado que tiene un solo anillo o múltiples anillos que incluyen sistemas de anillos condensados, puenteados y espiro. Tal como se usa en el presente documento, cicloalquilo tiene de 3 a 20 átomos de carbono en el anillo (es decir, cicloalquilo C<3-20>), de 3 a 12 átomos de carbono en el anillo (es decir, cicloalquilo C<3-12>), de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo (es decir, cicloalquilo C<3-10>), de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo (es decir, cicloalquilo C<3-8>) o de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo (es decir, cicloalquilo C<3-6>). Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Tal como se usa en el presente documento, el término “cicloalquenilo” se refiere al grupo carbocíclico no aromático (alquilo cíclico parcialmente saturado) que tiene al menos un doble enlace.
[0042] “Cianoalquilo” se refiere a un grupo alquilo sustituido con ciano (CN).
[0043] “Halógeno” o “halo” incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
[0045] El término "haloalquilo" se refiere a un monorradical o dirradical que tiene los átomos de carbono indicados del grupo alquilo en donde uno o más (por ejemplo, de uno a tres, o de uno a cinco) átomos de hidrógeno se han sustituido por un halógeno. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen -CH<2>F, -CHF<2>, -CF<3>, -CH<2>CF<3>, - CHFCH<2>F, -CF<2>-, -CHF-, y similares. De manera similar, el término "haloalcoxi", por ejemplo, -O-C<1>-<3>haloalquilo, se refiere a un grupo alcoxi en el que uno o más (por ejemplo, de uno a tres, o de uno a cinco) átomos de hidrógeno del grupo alquilo se han sustituido con un halógeno. Los ejemplos de grupos haloalcoxi incluyen -OCH<2>F, -OCHF<2>, -OCF<3>, -OCH<2>CF<3>, -OCHFCH<2>F y similares. Un experto en la técnica es consciente de que se aplican definiciones similares para los análogos de alquenilo y alquinilo (por ejemplo, haloalquenilo C<2>-<4>,
[0047] -O-C<2>-<4>haloalquinilo).
[0049] "Heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más (por ejemplo, de uno a tres, o de uno a cinco) hidrógeno de los átomos de carbono (y cualquier átomo de hidrógeno asociado) se reemplazan cada uno independientemente con el mismo o diferentes grupos heteroatómicos. El término "heteroalquilo" incluye una cadena saturada no ramificada o ramificada que tiene carbono y heteroátomos. A modo de ejemplo, 1, 2 o 3 átomos de carbono pueden reemplazarse independientemente con el mismo o diferente grupo heteroatómico. Los grupos heteroatómicos incluyen, pero no se limitan a, -NR-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)<2>-, y similares, donde R es H, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. Los ejemplos de grupos heteroalquilo incluyen -OCH<3>, -CH<2>OCH<3>, -SCH<3>, -CH<2>SCH<3>, -NRCH<3>y -CH<2>NRCH<3>, donde R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo o heteroarilo, cada uno de los cuales se puede sustituir opcionalmente. Tal como se usa en el presente documento, heteroalquilo incluye de 1 a 10 átomos de carbono, de 1 a 8 átomos de carbono o de 1 a 4 átomos de carbono; y de 1 a 3 heteroátomos, de 1 a 2 heteroátomos o 1 heteroátomo.
[0051] "Heteroarilo" se refiere a un grupo aromático monorradical o dirradical que tiene un solo anillo, múltiples anillos o múltiples anillos fusionados, con uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. El término incluye sistemas de anillos fusionados en los que uno o más (por ejemplo, uno, dos o tres) anillos fusionados están total o parcialmente insaturados. Tal como se usa en el presente documento, heteroarilo incluye de 1 a 20 átomos de carbono del anillo (es decir, heteroarilo C<1-20>), de 3 a 12 átomos de carbono del anillo (es decir, heteroarilo C<3-12>) o de 3 a 8 átomos de carbono del anillo (es decir, heteroarilo C<3-8>); y de 1 a 5 heteroátomos, de 1 a 4 heteroátomos, de 1 a 3 heteroátomos del anillo, de 1 a 2 heteroátomos del anillo o 1 heteroátomo del anillo seleccionado independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos no limitantes de grupos heteroarilo incluyen pirimidinilo, purinilo, piridilo, piridazinilo, benzotiazolilo, benzodioxanilo, indolinilo y pirazolilo. La clasificación de mono o dirradical indica si el grupo heteroarilo termina la cadena (monorradical) o está dentro de una cadena (dirradical). La definición anterior no excluye sustituyentes adicionales en el grupo heteroarilo. Por ejemplo, el grupo heteroarilo en "A-heteroarilo-B" es un dirradical mientras que el grupo heteroarilo en "A-B-heteroarilo" es monorradical, aunque pueden estar presentes sustituyentes adicionales en cada grupo heteroarilo. El heteroarilo no abarca ni se superpone con arilo tal como se definió anteriormente.
[0053] "Heterociclilo", "heterociclo" o "heterocíclico" se refieren a un grupo alquilo cíclico saturado o insaturado, con uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. Un heterocicloalquilo puede ser un solo anillo o múltiples anillos en donde los múltiples anillos pueden estar fusionados, puenteados o espiro. Tal como se usa en el presente documento, heterociclilo tiene de 2 a 20 átomos de carbono en el anillo (es decir, heterociclilo C<2-20>), de 2 a 12 átomos de carbono en el anillo (es decir, heterociclilo C<2-12>), de 2 a 10 átomos de carbono en el anillo (es decir, heterociclilo C<2-10>), de 2 a 8 átomos de carbono en el anillo (es decir, heterociclilo C<2-8>), de 3 a 12 átomos de carbono en el anillo (es decir, heterociclilo C<3-12>), de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo (es decir, heterociclilo C<3-8>) o de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo (es decir, heterociclilo C<3-6>); que tiene de 1 a 5 heteroátomos en el anillo, de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, de 1 a 3 heteroátomos en el anillo, de 1 a 2 heteroátomos en el anillo o 1 heteroátomo en el anillo seleccionado independientemente de nitrógeno, azufre u oxígeno. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxetanilo, dioxolanilo, azetidinilo y morfolinilo. Tal como se usa en el presente documento, el término “heterociclilo puenteado” se refiere a un resto cíclico de cuatro a diez miembros conectado en dos átomos no adyacentes del heterociclilo con uno o más (por ejemplo, 1 o 2) restos cíclicos de cuatro a diez miembros que tienen al menos un heteroátomo donde cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Tal como se usa en el presente documento, heterocicloalquilo puenteado incluye sistemas de anillos bicíclicos y tricíclicos. También usado en el presente documento, el término "espiro-heterociclilo" se refiere a un sistema de anillos en el que un heterocicloalquilo de tres a diez miembros tiene uno o más anillos adicionales, en el que el uno o más anillos adicionales es cicloalquilo de tres a diez miembros o heterociclilo de tres a diez miembros, en el que un único átomo del uno o más anillos adicionales también es un átomo del heterociclilo de tres a diez miembros. Los ejemplos de espiro-heterociclilo incluyen sistemas de anillos bicíclicos y tricíclicos, tales como 2-oxa-7-azaspiro [3.5]nonanilo, 2-oxa-6-azaspiro[3.4]octanilo y 6-oxa-1-azaspiro[3.3]heptanilo.
[0055] El término "heterociclilo", "heterociclo" o "heterocíclico" incluye grupos saturados o insaturados monorradicales o dirradicales que tienen un solo anillo o múltiples anillos condensados, que tienen de 3 a 12 átomos de carbono, de 1 a 6 heteroátomos, o de 1 a 4 heteroátomos, seleccionados de nitrógeno, azufre, fósforo y/u oxígeno dentro del anillo. Cuando el grupo no termina la molécula, es un dirradical y se interpreta como tal, es decir, también se denomina heterociclileno o heterocicleno.
[0056] El término "heterociclilo" incluye grupos heterocicloalquenilo (es decir, el grupo heterociclilo que tiene al menos un doble enlace), grupos heterociclilo puenteados, grupos heterociclilo fusionados y grupos espiro-heterociclilo. Un heterociclilo puede ser un solo anillo o múltiples anillos en donde los múltiples anillos pueden estar fusionados, puenteados o espiro. Cualquier anillo no aromático que contenga al menos un heteroátomo se considera un heterociclilo, independientemente de la unión (es decir, puede estar unido a través de un átomo de carbono o un heteroátomo). Además, se pretende que el término heterociclilo abarque cualquier anillo no aromático que contenga al menos un heteroátomo, anillo que puede estar fusionado a un anillo arilo o heteroarilo, independientemente de la unión al resto de la molécula. Un heterociclilo puede contener uno o más (por ejemplo, uno o dos) grupos oxo (=O o -O-) y/o tioxo (=S).
[0057] "Acilo" se refiere a un grupo -C(=O)R, en donde R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroalquilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define en el presente documento. Los ejemplos de acilo incluyen formilo, acetilo, ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetil-carbonilo y benzoilo.
[0058] El término "N-alquilado" significa que un grupo alquilo está sustituido por uno de los átomos de hidrógeno de una amina mono-sustituida, o un grupo amina di-sustituida o un grupo amina tri-sustituida. Cuando la alquilación está en un grupo amino trisustituido, se genera una sal de alconio, es decir, se genera una carga positiva en el átomo de nitrógeno. La N-alquilación se asocia comúnmente con la sustitución de alquilo en un átomo de nitrógeno del anillo.
[0059] El término "ciano" se refiere al grupo -CN.
[0060] El término "oxo" se refiere a un grupo =O.
[0061] El término "carboxi" se refiere a un grupo -C(O)-OH.
[0062] El término "éster" o "éster carboxílico" se refiere al grupo -C(O)OR, donde R es alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente, por ejemplo, por alquilo, alcoxi, halógeno, CF<3>, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)<y>R<z>, en donde R<z>es alquilo, arilo o heteroarilo, e y es 0, 1 o 2.
[0063] El término "amino sustituido" se refiere al grupo -NRR, donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, o un grupo tal como se describe o ejemplifica en el presente documento, o donde ambos grupos R se unen para formar un grupo heterocíclico (por ejemplo, morfolino) tal como se describe o ejemplifica en el presente documento, que también puede estar opcionalmente sustituido.
[0064] El término "amido" se refiere al grupo -C(O)NRR donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, o un grupo tal como se describe o ejemplifica en el presente documento, o donde ambos grupos R se unen para formar un grupo heterocíclico (por ejemplo, morfolino) tal como se describe o ejemplifica en el presente documento, que también puede estar opcionalmente sustituido.
[0065] El término "sulfóxido" se refiere a un grupo -S(O)R, en el que R es alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
[0066] El término "sulfona" se refiere a un grupo -S(O)<2>R, en el que R es alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
[0067] Tal como se usa en el presente documento, los términos "alquilcicloalquilo", "alquilarilo", "alquilheteroarilo" y "alquilheterociclilo" pretenden hacer referencia a un grupo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo que está unido al resto de la molécula a través de un resto alquilo, donde los términos "alquilo", "cicloalquilo", "arilo", "heteroarilo" y "heterociclilo" son tal como se definen en el presente documento. Los ejemplos de grupos alquilarilo incluyen bencilo, fenetilo y similares.
[0068] "Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descrito posteriormente puede producirse o no, y que la descripción incluye casos en los que se produce dicho evento o circunstancia y casos en los que no se produce.
[0069] Pueden usarse determinados nombres químicos alternativos comúnmente usados. Por ejemplo, un grupo divalente tal como un grupo "alquilo" divalente, un grupo "arilo" divalente, etc., también puede denominarse un grupo "alquileno" o un grupo "alquilenilo", un grupo "arileno" o un grupo "arilenilo", respectivamente. Además, a menos que se indique explícitamente lo contrario, cuando las combinaciones de grupos se denominan en el presente documento un resto, por ejemplo, arilalquilo, el último grupo mencionado contiene el átomo por el cual el resto se une al resto de la molécula.
[0070] Cuando un grupo está representado por un enlace, múltiples grupos adyacentes, ya sean iguales o diferentes, cuando están representados por enlaces, constituyen un enlace simple. Por ejemplo, el grupo "-L<1>-V<1>-L<2>-" constituye un enlace simple si cada uno de L<1>, V<1>y L<2>es un enlace.
[0071] Cuando un grupo (resto) dado se describe en la presente como unido a un segundo grupo y el sitio de unión no es explícito, el grupo dado se puede unir en cualquier sitio disponible del grupo dado o a cualquier sitio disponible del segundo grupo. Por ejemplo, un "fenilo sustituido con alquilo", donde los sitios de unión no son explícitos, puede tener cualquier sitio disponible del grupo alquilo unido a cualquier sitio disponible del grupo fenilo. En este sentido, un "sitio disponible" es un sitio del grupo en el que el hidrógeno del grupo puede reemplazarse con un sustituyente. "Isómeros" son diferentes compuestos que tienen la misma fórmula molecular. Los isómeros incluyen estereoisómeros, enantiómeros y diastereómeros.
[0072] Los "estereoisómeros" son isómeros que difieren solo en la forma en que los átomos están dispuestos en el espacio.
[0073] "Enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El término "(±)" se usa para designar una mezcla racémica cuando sea apropiado.
[0074] Los "diastereoisómeros" son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares entre sí.
[0075] Los compuestos de la divulgación pueden poseer uno o más centros asimétricos y pueden producirse como una mezcla racémica o como enantiómeros o diastereoisómeros individuales. El número de estereoisómeros presentes en cualquier compuesto dado de una fórmula dada depende del número de centros asimétricos presentes (hay 2<n>estereoisómeros posibles donde n es el número de centros asimétricos). Los estereoisómeros individuales pueden obtenerse resolviendo una mezcla racémica o no racémica de un intermedio en alguna etapa apropiada de la síntesis o mediante resolución del compuesto por medios convencionales. Los estereoisómeros individuales (incluyendo enantiómeros y diastereoisómeros individuales) así como la mezcla racémica y no racémica de estereoisómeros se incluyen dentro del alcance de la presente divulgación, todos los cuales se pretende que se representen por las estructuras de la presente memoria descriptiva a menos que se indique específicamente de otro modo.
[0076] La estereoquímica absoluta se especifica según el sistema Cahn Ingold Prelog R S. Cuando el compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada carbono quiral puede especificarse mediante R o S. Un compuesto resuelto cuya configuración absoluta es desconocida puede designarse (+) o (-) dependiendo de la dirección (dextro o levógira) en donde hace rotar el plano de luz polarizada a la longitud de onda de la línea D de sodio. Algunos de los compuestos existen como isómeros tautoméricos. Los isómeros tautoméricos están en equilibrio entre sí. Por ejemplo, los compuestos que contienen amida pueden existir en equilibrio con tautómeros de ácido imídico. Independientemente de qué tautómero se muestre, e independientemente de la naturaleza del equilibrio entre tautómeros, un experto habitual en la técnica entiende que los compuestos comprenden tautómeros tanto de amida como de ácido imídico. Por lo tanto, se entiende que los compuestos que contienen amida incluyen sus tautómeros de ácido imídico. Asimismo, se entiende que los compuestos que contienen ácido imídico incluyen sus tautómeros de amida.
[0077] El término "solvato" se refiere a un complejo formado combinando un compuesto de fórmula (I) o (II), o de cualquier otra fórmula como se divulga en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un solvente.
[0078] El término "hidrato" se refiere al complejo formado por la combinación de un compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula divulgada en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y agua. Cualquier fórmula o estructura proporcionada en el presente documento, incluida la fórmula (I) o (II), o de cualquier fórmula divulgada en el presente documento, pretende representar formas no marcadas, así como formas marcadas isotópicamente de los compuestos. Los compuestos marcados isotópicamente tienen estructuras representadas por las fórmulas proporcionadas en el presente documento, excepto que uno o más (por ejemplo, de uno a tres o de uno a cinco) átomos se reemplazan por un isótopo que tiene una masa atómica o número de masa seleccionado. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la divulgación incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como, pero sin limitarse a,<2>H (deuterio, D),<3>H (tritio),<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<18>F,<31>P,<32>P,<35>S,<36>Cl y<125>I. Varios compuestos marcados isotópicamente de la presente divulgación, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como<3>H,<13>C y<14>C, están dentro del ámbito de la presente divulgación. Dichos compuestos marcados isotópicamente pueden ser útiles en estudios metabólicos, estudios cinéticos de reacción, técnicas de detección o formación de imágenes, tales como tomografía por emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) que incluyen ensayos de distribución tisular de fármaco o sustrato o en el tratamiento de pacientes. Dichos análogos marcados isotópicamente de compuestos de la presente divulgación también pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades descritas en la presente debido a que pueden proporcionar propiedades farmacocinéticas y/o farmacodinámicas mejoradas con respecto a las formas no marcadas de los mismos compuestos. Dichas formas niveladas isotópicamente o análogos de compuestos en el presente documento están dentro del ámbito de la presente divulgación. Un experto en la técnica es capaz de preparar y usar dichas formas marcadas isotópicamente siguiendo procedimientos para marcar isotópicamente compuestos o aspectos de compuestos para llegar a análogos isotópicos o radiomarcados de los compuestos divulgados en el presente documento.
[0080] El término "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto dado se refiere a sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades del compuesto dado, y que no son biológicamente o de otro modo indeseables. Pueden prepararse sales de adición de base farmacéuticamente aceptables a partir de bases inorgánicas y orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, solo a modo de ejemplo, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como alquilaminas, dialquilaminas, trialquilaminas, alquilaminas sustituidas, di(alquil sustituidas) aminas, tri(alquil sustituidas) aminas, alquenilaminas, dialquenilaminas, trialquenilaminas, alquenilaminas sustituidas, di(alquenil sustituidas) aminas, tri(alquenil sustituidas) aminas, cicloalquilaminas, di(cicloalquil) aminas, tri(cicloalquil) aminas, cicloalquilaminas sustituidas, cicloalquilaminas disustituidas, cicloalquilaminas tri-sustituidas, cicloalquenilaminas, di(cicloalquenil) aminas, tri(cicloalquenil) aminas, cicloalquenilaminas di-sustituidas, cicloalquenilaminas tri-sustituidas, arilaminas, diarilaminas, triarilaminas, heteroarilaminas, diheteroarilaminas, trieteroarilaminas, aminas, aminas heterocíclicas, aminas diheterocíclicas, aminas triheterocíclicas, aminas mixtas y triaminas donde al menos dos de los sustituyentes en la amina son diferentes y se seleccionan de alquilo, alquilo, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heteroarilo, heteroarilo, heteroarilo, heteroarilo, heterocíclico y similares. También se incluyen aminas en las que los dos o tres sustituyentes, junto con el nitrógeno amino, forman un grupo heterocíclico o heteroarilo. Las aminas son de estructura general N(R<30>)(R<31>)(R<32>), en donde las aminas monosustituidas tienen dos de los tres sustituyentes en el nitrógeno (R<30>, R<31>y R<32>) como hidrógeno, las aminas disustituidas tienen uno de los tres sustituyentes en el nitrógeno (R<30>, R<31>y R<32>) como hidrógeno, mientras que las aminas trisustituidas no tienen ninguno de los tres sustituyentes en el nitrógeno (R<30>, R<31>y R<32>) como hidrógeno. R<30>, R<31>y R<32>se seleccionan de una variedad de sustituyentes tales como hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, , heterociclilo, y similares.
[0082] Los ejemplos específicos de aminas adecuadas incluyen, solo a modo de ejemplo, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, tri(iso-propil) amina, tri(n-propil) amina, etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilamino etanol, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina, y similares.
[0084] Pueden prepararse sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables a partir de ácidos inorgánicos y orgánicos. Las sales derivadas de ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares. Las sales derivadas de ácidos orgánicos incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, y similares.
[0086] Tal como se usa en el presente documento, "portador farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardantes de la absorción y similares. En la técnica se conoce bien el uso de dichos medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el principio activo, o a menos que se indique lo contrario en el presente documento, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas. También se pueden incorporar principios activos suplementarios en las composiciones.
[0088] El término "agente anticanceroso" es cualquier fármaco que es eficaz en el tratamiento de una enfermedad maligna o cancerosa. La eficacia puede significar inhibición, remisión parcial o total, prolongación de la vida, mejora de la calidad de vida o curación. Hay varias clases principales de fármacos anticancerosos que incluyen composiciones químicas como se divulga en el presente documento o conocidas por un experto en la técnica, por ejemplo, inhibidores de la interacción PD-1, PD-L1, PD-1/PD-L1, agentes alquilantes, antimetabolitos, productos naturales y hormonas.
[0090] El término “agente anticancerígeno adicional” tal como se usa en el presente documento significa el uso o combinación de un segundo, tercer, cuarto, quinto, etc., agente(s) anticancerígeno(s) además de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) o (II) divulgada en el presente documento.
[0091] El término "terapia anticancerosa" significa cualquier método terapéutico actualmente conocido para el tratamiento del cáncer.
[0092] El término "agente de bloqueo" o "inhibidores de punto de control" son clases de agentes de oncología inmunitaria que inhiben la interacción PD-1, PD-L1 o PD-1/PD-L1.
[0093] El término "tratamiento" o "tratar" significa cualquier administración de un compuesto o compuestos de acuerdo con la presente divulgación a un sujeto (por ejemplo, un ser humano) que tiene o es susceptible a una afección o enfermedad divulgada en el presente documento con el fin de: 1) prevenir o proteger contra la enfermedad o afección, es decir, hacer que no se desarrollen los síntomas clínicos; 2) inhibir la enfermedad o afección, es decir, detener o suprimir el desarrollo de síntomas clínicos; o 3) aliviar la enfermedad o afección que está causando la regresión de los síntomas clínicos. En algunas realizaciones, el término "tratamiento" o "tratar" se refiere a aliviar la enfermedad o afección o causar la regresión de los síntomas clínicos.
[0094] Tal como se usa en el presente documento, el término “prevenir” se refiere al tratamiento profiláctico de un paciente que lo necesita. El tratamiento profiláctico puede lograrse proporcionando una dosis adecuada de un agente terapéutico a un sujeto en riesgo de sufrir una dolencia, evitando así sustancialmente el inicio de la dolencia. La presencia de una mutación genética o la predisposición a tener una mutación puede no ser alterable. Sin embargo, el tratamiento profiláctico (prevención) tal como se usa en el presente documento tiene el potencial de evitar/mejorar los síntomas o consecuencias clínicas de tener la enfermedad engendrada por dicha mutación genética o predisposición.
[0095] Los expertos habituales en la técnica entenderán que en medicina humana, no siempre es posible distinguir entre "prevenir" y "suprimir" ya que el evento o eventos inductivos finales pueden ser desconocidos, latentes o el paciente no se determina hasta mucho después de la aparición del evento o eventos. Por lo tanto, tal como se usa en el presente documento, el término “profilaxis” pretende ser un elemento de “tratamiento” para abarcar tanto “prevenir” como “suprimir” tal como se define en el presente documento. El término “protección”, tal como se usa en el presente documento, pretende incluir “profilaxis”.
[0096] El término "paciente" se refiere típicamente a un "mamífero" que incluye, sin limitación, humanos, monos, conejos, ratones, animales domésticos, tales como perros y gatos, animales de granja, tales como vacas, caballos o cerdos, y animales de laboratorio. En algunas realizaciones, el término paciente se refiere a un ser humano que necesita tratamiento como se define en el presente documento.
[0097] Compuestos
[0098] Se proporcionan en el presente documento compuestos que funcionan como inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1 y/o inhibidores de la interacción PD-1/PD-L1, métodos para usar dichos compuestos y composiciones que comprenden dichos compuestos opcionalmente en combinación con uno o más agentes o terapias anticancerosos adicionales. En todas las realizaciones discutidas en el presente documento donde hay más de una aparición de un grupo o variable, se pretende que el grupo o variable se seleccione independientemente de la lista que sigue. Se contempla además que todas las realizaciones dirigidas a compuestos incluyen cualquier sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0099] La presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (X):
[0102]
[0105] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde k es 1 y j es 0, o k es 0 y j es 1, y las variables restantes son como se definen en el presente documento (por ejemplo, fórmula (I) y fórmula (II)).
[0106] En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (I):
[0107]
[0109] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
[0110] X<1>es N, CH o CZ<3>;
[0111] X<2>es N, CH o CZ<3>;
[0112] Y<1>es O, NH o CH<2>y las líneas discontinuas (---) son enlaces simples, o Y<1>es halo o alquilo C<1>-<6>y las líneas discontinuas (---) están ausentes;
[0113] el anillo B es un anillo heterociclilo o heteroarilo bicíclico condensado de 9, 10 u 11 miembros de la fórmula:
[0116]
[0118] en donde X<3>, X<4>, X<5>y X<6>son cada uno independientemente N o CH;
[0119] X<7>y X<8>son cada uno independientemente S, N, NH, CH o CH<2>;
[0120] X<9>, X<10>, X<11>y X<12>son cada uno independientemente O, S, NH o CH<2>;
[0121] X<13>es N o C;
[0122] el anillo C es cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; y
[0123] el anillo D es heteroarilo;
[0124] w es 0, 1 o 2;
[0125] cada Z<1>es independientemente halo, -OR<a>, -NO<2>, ciano, -NR<a>R<b>, -N<3>, -S(O)<2>R<a>, -C<1>-<6>alquilo, -C<1>-<6>haloalquilo, -C<2>-<6>alquenilo, -C<2>-<6>alquinilo, -O-C<1>-<6>alquilo, -O-C<1>-<6>haloalquilo, cicloalquilo C<3>-<8>, o -C<1>-<6>alquilo C<3>-<8>cicloalquilo; y
[0126] en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente entre oxo, -NO<2>, -N<3>, -OR<a>, halo y ciano;
[0127] x es 0, 1 o 2;
[0128] cada Z<2>es independientemente halo, -OR<a>, -NO<2>, ciano, -NR<a>R<b>, -N<3>, -S(O)<2>R<a>, -C<1>-<6>alquilo, -C<1>-<6>haloalquilo, -C<2>-<6>alquenilo, -C<2>-<6>alquinilo, -O-C<1>-<6>alquilo, -O-C<1>-<6>haloalquilo, cicloalquilo C<3>-<8>, o -C<1>-<6>alquilo C<3>-<8>cicloalquilo; y
[0129] en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente entre oxo, -NO<2>, -N<3>, -OR<a>, halo y ciano;
[0130] t es 0, 1 o 2;
[0131] cada Z<3>es independientemente halo, -OR<a>, -N<3>, -NO<2>, ciano, -NR<1>R<2>, -S(O)<2>R<a>, -S(O)<2>NR<a>R<b>, -NR<a>S(O)<2>R<a>, -NR<a>C(O)R<a>, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C(O)NR<a>R<b>, -NR<a>C(O)OR<a>, -NR<a>C(O)NR<1>R<2>, -OC(O)NR<a>R<b>, -NR<a>S(O)<2>NR<a>R<b>, -C(O)NR<a>S(O)<2>NR<a>R<b>, -C<1>-<6>alquilo, -C<2>-<6>alquenilo, -C<2>-<6>alquinilo, -O-C<1>-<6>alquilo, -C<1>-<6>cianoalquilo, -C<1>-<6>haloalquilo, -O-C<1>-<6>cianoalquilo, -O-C<1>-<6>haloalquilo, -C<3>-<8>cicloalquilo, -C<1>-<6>alquilC<3>-<8>cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o R<N>; y
[0132] en donde el grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo C<3-8>, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente entre oxo, -NO<2>, -N<3>, -OR<a>, halo, ciano, -NR<a>R<b>, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -O-C<1-6>cianoalquilo, -C(O)NR<a>R<b>, -NR<a>C(O)R<a>, -NR<a>C(O)OR<a>, -S(O)<2>R<a>, -NR<a>S(O)<2>R<b>, SO<2>NR<a>R<b>, -NR<a>S(O)<2>NR<a>R<b>, -C(O)NR<a>S(O)<2>NR<a>R<b>y cicloalquilo C<3>-<8>;
[0133] R<N>es independientemente -C<1>-<6>alquilNR<1>R<2>, -OC<1>-<6>alquilNR<1>R<2>, -C<1>-<6>alquil-O-C<1>-<6>alquilNR<1>R<2>, -NR<a>C<1>-<6>alquilNR<1>R<2>, -C<1>-<6>alquilC(O)NR<1>R<2>, -O-C<1>-<6>alquilC(O)NR<1>R<2>, -O-C<1>-<6>alquilC(O)OR<1>, -SC<1>-<6>alquilNR<1>R<2>, -C<1>-<6>alquilOR<a>, o
[0136]
[0138] en donde:
[0139] L<1>es independientemente un enlace, -O-, -NR<a>-, -S-, -S(O)-, o -S(O)<2>-;
[0140] V se selecciona independientemente entre un enlace, alquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2-6>;
[0141] en donde cada alquilo, alquenilo o alquinilo está opcionalmente sustituido independientemente con -OR<a>, halo, ciano, -NR<a>R<b>o -C<3>-<8>cicloalquilo;
[0142] L<2>es independientemente un enlace, -O-, -NR<a>-, -S-, -S(O)-, o -S(O)<2>-;
[0143] el anillo A es independientemente cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
[0144] en donde cada cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente entre oxo, -NO<2>, -N<3>, -OR<a>, halo, ciano, alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, haloalquilo -O-C<1>-<6>, -NR<a>R<b>, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -O-C<1>-<6>cianoalquilo, -C(O)NR<a>R<b>, -NR<a>C(O)R<a>, -NR<a>C(O)OR<a>, -C(O)N(R<a>)OR<b>, -S(O)<2>R<a>, -S(O)<2>NR<a>R<b>, -NR<a>S(O)<2>R<b>, -NR<a>S(O)<2>NR<a>R<b>, -C(O)NR<a>S(O)<2>NR<a>R<b>, cicloalquilo C<3>-<8>, y alquil C<1>-<6>C<3>-<8>cicloalquilo; y
[0145] en donde el grupo alquilo, alquenilo o alquinilo está opcionalmente sustituido independientemente con -OR<a>, halo, ciano, -NR<a>R<b>o -C<3>-<8>cicloalquilo;
[0146] R<E>es hidrógeno, -OH, -NR<1>C(O)NR<1>R<2>, -C<1>-<6>alquilOC(O)NR<1>R<2>, o -C<1>-<6>alquilNR<1>C(O)R<2>;
[0147] R<W>es -NR<1>R<2>, -C<1>-<6>alquilNR<1>R<2>, -O-C<1>-<6>alquilNR<1>R<2>, -C<1>-<6>alquil-O-C<1>-<6>alquilNR<1>R<2>, -NR<a>-C<1>-<6>alquilNR<1>R<2>, -C<1>-<6>alquilN<+>R<1>R<2>R<3>, -S-C<1>-<6>alquilNR<1>R<2>, -C(O)NR<1>R<2>, -S(O)<2>R<a>, -(CH<2>)<u>S(O)<2>NR<1>R<2>, -(CH<2>)<u>NR<a>S(O)<2>NR<a>R<b>, -S(O)<2>NR<a>C<1>-<6>alquilNR<1>R<2>, -NR<a>S(O)<2>C<1>-<6>alquilNR<1>R<2>, -(CH<2>)<u>C(O)NR<a>S(O)<2>NR<a>R<b>, -(CH<2>)<u>N<+>R<1>R<2>O-, -(CH<2>)<u>P<+>R<b>R<c>R<d>, -(CH<2>)<u>P<+>R<c>R<d>O-, -(CH<2>)<u>P<+>O[NR<a>R<b>][NR<c>R<d>], -(CH<2>)<u>NR<c>P(O)(OR<c>)<2>, -(CH<2>)<u>CH<2>OP(O)(OR<c>)(OR<d>), -(CH<2>)<u>OP(O)(OR<c>)(OR<d>), -(CH<2>)<u>OP(O)NR<a>R<b>)(OR<a>, o
[0150]
[0153] en donde:
[0154] V<2>es independientemente un enlace, -O-, -NR<a>-, -S-, -SO-, -SO<2>-, -C(O)NR<a>-, -NR<a>C(O)-, -S(O)<2>NR<1>-, o -NR<a>S(O)<2>-;
[0155] L<3>es independientemente un enlace, -O-, -NR<a>-, -S-, -SO-, -SO<2>-, -C(O)NR<a>-, -NR<a>C(O)-, -S(O)<2>NR<1>-, o -NR<a>S(O)<2>-;
[0156] el anillo B es independientemente cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
[0157] T es independientemente hidrógeno, -OR<a>, -(CH<2>)<q>NR<1>R<2>, -(CH<2>)<q>NR<a>C(O)R<e>, o -(CH<2>)<q>C(O)R<e>;
[0158] p es independientemente 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
[0159] q es independientemente 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
[0160] u es 0, 1, 2, 3 o 4;
[0161] z es 0, 1, 2 o 3; y
[0162] en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo de R<E>o R<W>está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -NR<a>R<b>, halo, ciano, oxo, -OR<a>, -C<1>-<6>alquilo, -C<1>-<6>haloalquilo, -C<1>-<6>cianoalquilo, -C<1>-<6>alquilNR<a>R<b>, -C<1>-<6>hidroxialquilo, -C<3>-<8>cicloalquilo y -C<1>-<3>alquilC<3>-<8>cicloalquilo;
[0163] siempre que al menos uno de V<2>, L<3>, el anillo B y T contenga un átomo de nitrógeno;
[0164] cada R<1>se selecciona independientemente entre hidrógeno, -C<1>-<8>alquilo, C<2>-<6>alquenilo, -C<2>-<6>alquinilo, -C<3>-<6>cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C<1>-<6>alquilarilo, -C<1>-<6>alquilheteroarilo, -C<1>-<6>alquilheterociclilo, -C<1>-<6>alquilC(O)OR<a>, -C<2>-<6>alquenilC(O)OR<a>, -S(O)<2>R<a>, -S(O)<2>NR<a>R<b>, -C(O)NR<a>S(O)<2>R<a>, y -C<1>-<6>alquilC<3>-<8>cicloalquilo; en donde cada alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente de -OR<a>, ciano, halo, alquilo C<1>-<6>, -C<1>-<6>alquilOR<a>, -C<1>-<6>cianoalquilo, -C<1>-<6>haloalquilo, cicloalquilo C<3-8>, -C<1>-<3>alquilC<3>-<8>cicloalquilo, -C(O)R<a>, -C<1>-<6>alquilC(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C<1>-<6>alquil(O)OR<a>, -NR<a>R<b>, -OC(O)NR<a>R<b>, NR<a>C(O)OR<b>, -C<1>-<6>alquilNR<a>R<b>, -C(O)NR<a>R<b>, -C<1>-<6>alquilC(O)NR<a>R<b>, -S(O)<2>R<a>, -C<1>-<6>alquilS(O)<2>R<a>, -S(O)<2>NR<a>R<b>, -C<1>-<6>alquilS(O)<2>NR<a>R<b>, -C(O)NR<a>S(O)<2>R<b>, -C<1>-<6>alquilC(O)NR<a>S(O)<2>R<b>, -NR<a>C(O)R<b>, y -C<1>-<6>alquilNR<a>C(O)R<b>;
[0165] cada R<2>se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, cicloalquilo C<3>-<6>, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilarilo C<1>-<6>, alquilheteroarilo C<1>-<6>, alquilheterociclilo C<1>-<6>, -C<2>-<6>alquil-OR<a>, -C<1>-<6>alquilC(O)OR<a>, y-C<2>-<6>alquenilC(O)OR<a>;
[0166] en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente entre -OR<a>, ciano, halo, alquilo C<1>-<6>, -C<1>-<6>alquilOR<a>, cianoalquil C<1>-<6>, haloalquilo -C<1>-<6>, -C<3>-<8>cicloalquil, -C<1>-<3>alquilC<3>-<8>cicloalquil, -C(O)R<a>, -C<1>-<6>alquilC(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C<1>-<6>alquilC(O)OR<a>, -NR<a>R<b>, -C<1>-<6>alquilNR<a>R<b>, -C(O)NR<a>R<b>, C<1>-<6>alquilC(O)NR<a>R<b>, -S(O)<2>R<a>, -C<1>-<6>alquilS(O)<2>R<a>, -S(O)<2>NR<a>R<b>, -C<1>-<6>alquilS(O)<2>NR<a>R<b>, -C(O)NR<a>S(O)<2>R<b>y -NR<a>C(O)R<b>;
[0167] o R<1>y R<2>se combinan para formar un heterociclilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre oxo, alquilo C<1>-<6>,cicloalquilo<3>-<8>,-C<2>-<6>alquenilo, alquinilo C<2>-<6>, -OR<a>, -C(O)OR<a>, cianoalquilo C<1>-<6>, -C<1>-<6>alquilOR<a>, haloalquilo C<1>-<6>, -C<1>-<3>alquilC<3>-<8>cicloalquil, -C(O)R<a>, C<1>-<6>alquilC(O)R<a>, -C<1>-<6>alquilC(O)OR<a>, -NR<a>R<b>, -C<1>-<6>alquilNR<a>R<b>, -C(O)NR<a>R<b>, -C<1>-<6>alquilC(O)NR<a>R<b>, -S(O)<2>R<a>, -C<1>-<6>alquilS(O)<2>R<a>, -S(O)<2>NR<a>R<b>, -C(O)N=S(O)R<a>NR<a>R<b>, -C(O)N=S(O)R<a>NR<a>C(O)R<b>, y -C<1>-<6>alquilS(O)<2>NR<a>R<b>;
[0168] cada R<3>es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, cicloalquilo C<3>-<6>, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilarilo C<1>-<6>, alquilheteroarilo C<1>-<6>, alquilheterociclilo-C<1>-<6>, -C<2>-<6>alquilOR<a>, -C<1>-<6>alquilC(O)OR<a>, o -C<2>-<6>alquenilC(O)OR<a>;
[0169] cada R<a>se selecciona independientemente entre hidrógeno, -alquilo C<1>-<6>, -cianoalquilo C<1>-<6>, -haloalquilo C<1>-<6>, -cicloalquilo C<3>-<8>, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -alquilo C<1>-<3>-cicloalquilo C<3>-<8>, -alquilarilo C<1>-<6>, -alquilheteroarilo C<1>-<6>y -alquilheterociclilo C<1>-<6>;
[0170] cada R<b>se selecciona independientemente entre hidrógeno, -alquilo C<1>-<6>, -cianoalquilo C<1>-<6>, -haloalquilo C<1>-<6>, -cicloalquilo C<3>-<8>, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -alquilo C<1>-<3>-cicloalquilo C<3>-<8>, -alquilarilo C<1>-<6>, -alquilheteroarilo C<1>-<6>y -alquilheterociclilo C<1>-<6>;
[0171] o R<a>y R<b>pueden combinarse entre sí para formar un heterociclilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente entre OR<f>, ciano, halo, -C<1>-<6>alquilOR<f>, cianoalquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3>-<8>, -C<1>-<3>alquilC<3>-<8>cicloalquilo, -C(O)R<f>, -C<1>-<6>alquilC(O)R<f>, -C(O)OR<f>, -C<1>-<6>alquilC(O)OR<f>, -NR<f>R<g>, -C<1>-<6>alquilNR<f>R<g>, -C(O)NR<f>R<g>, -C<1>-<6>alquilC(O)NR<f>R<g>, -S(O)<2>R<f>, -C<1>-<6>alquilS(O)<2>R<f>, -S(O)<2>NR<f>R<g>, -C<1>-<6>alquilS(O)<2>NR<f>R<g>, -C(O)NR<f>S(O)<2>R<g>y -NR<f>C(O)R<g>;
[0172] cada R<c>se selecciona independientemente entre hidrógeno, -OH, alquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3>-<8>, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilo C<1>-<3>cicloalquilo C<3>-<8>, alquilarilo C<1>-<6>, alquilheteroarilo C<1>-<6>y alquilheterociclilo C<1>-<6>; cada R<d>se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3>-<8>, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilo C<1>-<3>cicloalquilo C<3>-<8>, alquilarilo C<1>-<6>, alquilheteroarilo C<1>-<6>y alquilheterociclilo C<1>-<6>; cada R<e>se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C<1>-<6>, alquilo O-C<1>-<6>, cicloalquilo C<3>-<8>, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo O-C<3>-<8>, -O-arilo, -O-heteroarilo, -O-heterociclilo, alquil C<1>-<3>cicloalquilo C<3>-<8>, alquilarilo C<1>-<6>, alquilheteroarilo C<1>-<6>, -NR<f>R<g>, alquil NR<f>R<g>C<1>-<6>, -C(O)NR<f>R<g>, -C<1>-<6>alquilC(O)NR<f>R<g>, -NHS(O)<2>R<f>, C<1>-<6>alquilS()<2>R<f>y C<1>-<6>alquil S(O)<2>NR<f>R<g>;
[0173] cada R<f>se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3>-<8>, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilo C<1>-<3>, cicloalquilo C<3>-<8>, alquilarilo C<1>-<6>, alquilheteroarilo C<1>-<6>y alquilheterociclilo C<1>-<6>; y cada R<g>se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3>-<8>, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilo C<1>-<3>cicloalquilo C<3>-<8>, alquilarilo C<1>-<6>, alquilheteroarilo C<1>-<6>y alquilheterociclilo C<1>-<6>.
[0174] En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (II):
[0177]
[0179] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
[0180] X<1>es N, CH o CZ<3>;
[0181] X<2>es N, CH o CZ<3>;
[0182] Y<1>es halo o alquilo C<1>-<6>;
[0183] el anillo B es un anillo heterociclilo o heteroarilo bicíclico condensado de 9, 10 u 11 miembros de la fórmula:
[0186]
[0188] en donde X<3>, X<4>, X<5>y X<6>son cada uno independientemente N o CH;
[0189] X<7>y X<8>son cada uno independientemente S, N, NH, CH o CH<2>;
[0190] X<9>, X<10>, X<11>y X<12>son cada uno independientemente O, S, NH o CH<2>;
[0191] X<13>es N o C;
[0192] el anillo C es cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; y
[0193] el anillo D es heteroarilo;
[0194] w es 0, 1 o 2;
[0195] cada Z<1>es independientemente halo, -OR<a>, -NO<2>, ciano, -NR<a>R<b>, -N<3>, -S(O)<2>R<a>, -C<1>-<6>alquilo, -C<1>-<6>haloalquilo, -C<2>-<6>alquenilo, -C<2>-<6>alquinilo, -O-C<1>-<6>alquilo, -O-C<1>-<6>haloalquilo, cicloalquilo C<3>-<8>, o -C<1>-<6>alquilo C<3>-<8>cicloalquilo; y
[0196] en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente entre oxo, -NO<2>, -N<3>, -OR<a>, halo y ciano;
[0197] x es 0, 1 o 2;
[0198] cada Z<2>es independientemente halo, -OR<a>, -NO<2>, ciano, -NR<a>R<b>, -N<3>, -S(O)<2>R<a>, -C<1>-<6>alquilo, -C<1>-<6>haloalquilo, -C<2>-<6>alquenilo, -C<2>-<6>alquinilo, -O-C<1>-<6>alquilo, -O-C<1>-<6>haloalquilo, cicloalquilo C<3>-<8>, o -C<1>-<6>alquilo C<3>-<8>cicloalquilo; y
[0199] en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente entre oxo, -NO<2>, -N<3>, -OR<a>, halo y ciano;
[0200] t es 0, 1 o 2;
[0201] cada Z<3>es independientemente halo, -OR<a>, -N<3>, -NO<2>, ciano, -NR<1>R<2>, -S(O)<2>R<a>, -S(O)<2>NR<a>R<b>, -NR<a>S(O)<2>R<a>, -NR<a>C(O)R<a>, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C(O)NR<a>R<b>, -NR<a>C(O)OR<a>, -NR<a>C(O)NR<1>R<2>, -OC(O)NR<a>R<b>, -NR<a>S(O)<2>NR<a>R<b>, -C(O)NR<a>S(O)<2>NR<a>R<b>, -C<1>-<6>alquilo, -C<2>-<6>alquenilo, -C<2>-<6>alquinilo, -O-C<1>-<6>alquilo, -C<1>-<6>cianoalquilo, -C<1>-<6>haloalquilo, -O-C<1>-<6>cianoalquilo, -O-C<1>-<6>haloalquilo, -C<3>-<8>cicloalquilo, -C<1>-<6>alquilC<3>-<8>cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o R<N>; y
[0202] en donde el grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo C<3-8>, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente entre oxo, -NO<2>, -N<3>, -OR<a>, halo, ciano, -NR<a>R<b>, C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -O-C<1-6>cianoalquilo, -C(O)NR<a>R<b>, -NR<a>C(O)R<a>, -NR<a>C(O)OR<a>, -S(O)<2>R<a>, -NR<a>S(O)<2>R<b>, -SO<2>NR<a>R<b>, -NR<a>S(O)<2>NR<a>R<b>, -C(O)NR<a>S(O)<2>NR<a>R<b>y cicloalquilo C<3>-<8>;
[0203] R<N>es independientemente -C<1>-<6>alquilNR<1>R<2>, -OC<1>-<6>alquilNR<1>R<2>, -C<1>-<6>alquil-O-C<1>-<6>alquilNR<1>R<2>, -NR<a>C<1>-<6>alquilNR<1>R<2>, -C<1>-<6>alquilC(O)NR<1>R<2>, -O-C<1>-<6>alquilC(O)NR<1>R<2>, -O-C<1>-<6>alquilC(O)OR<1>, -SC<1>-<6>alquilNR<1>R<2>, -C<1>-<6>alquilOR<a>, o
[0206]
[0208] en donde:
[0209] L<1>es independientemente un enlace, -O-, -NR<a>-, -S-, -S(O)-, o -S(O)<2>-;
[0210] V se selecciona independientemente entre un enlace, alquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2-6>;
[0211] en donde cada alquilo, alquenilo o alquinilo está opcionalmente sustituido independientemente con -OR<a>, halo, ciano, -NR<a>R<b>o -C<3>-<8>cicloalquilo;
[0212] L<2>es independientemente un enlace, -O-, -NR<a>-, -S-, -S(O)-, o -S(O)<2>-;
[0213] el anillo A es independientemente cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
[0214] en donde cada cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente entre oxo, -NO<2>, -N<3>, -OR<a>, halo, ciano, alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, haloalquilo -O-C<1>-<6>, -NR<a>R<b>, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -O-C<1>-<6>cianoalquilo, -C(O)NR<a>R<b>, -NR<a>C(O)R<a>, -NR<a>C(O)OR<a>, -C(O)N(R<a>)OR<b>, -S(O)<2>R<a>, -S(O)<2>NR<a>R<b>, -NR<a>S(O)<2>R<b>, -NR<a>S(O)<2>NR<a>R<b>, -C(O)NR<a>S(O)<2>NR<a>R<b>, cicloalquilo C<3>-<8>, y alquil C<1>-<6>C<3>-<8>cicloalquilo; y
[0215] en donde el grupo alquilo, alquenilo o alquinilo está opcionalmente sustituido independientemente con -OR<a>, halo, ciano, -NR<a>R<b>o -C<3>-<8>cicloalquilo;
[0216] R<E>es hidrógeno, -OH, -NR<1>C(O)NR<1>R<2>, -C<1>-<6>alquilOC(O)NR<1>R<2>, o -C<1>-<6>alquilNR<1>C(O)R<2>;
[0217] R<W>es -NR<1>R<2>, -C<1>-<6>alquilNR<1>R<2>, -O-C<1>-<6>alquilNR<1>R<2>, -C<1>-<6>alquil-O-C<1>-<6>alquilNR<1>R<2>, -NR<a>-C<1>-<6>alquilNR<1>R<2>, -C<1>-<6>alquilN<+>R<1>R<2>R<3>, -S-C<1>-<6>alquilNR<1>R<2>, -C(O)NR<1>R<2>, -S(O)<2>R<a>, -(CH<2>)<u>S(O)<2>NR<1>R<2>, -(CH<2>)<u>NR<a>S(O)<2>NR<a>R<b>, -S(O)<2>NR<a>C<1>-<6>alquilNR<1>R<2>, -NR<a>S(O)<2>C<1>-<6>alquilNR<1>R<2>, -(CH<2>)<u>C(O)NR<a>S(O)<2>NR<a>R<b>, -(CH<2>)<u>N<+>R<1>R<2>O-, -(CH<2>)<u>P<+>R<b>R<c>R<d>, -(CH<2>)<u>P<+>R<c>R<d>O-, -(CH<2>)<u>P<+>O[NR<a>R<b>][NR<c>R<d>], -(CH<2>)<u>NR<c>P(O)(OR<c>)<2>, -(CH<2>)<u>CH<2>OP(O)(OR<c>)(OR<d>), -(CH<2>)<u>OP(O)(OR<c>)(OR<d>), -(CH<2>)<u>OP(O)NR<a>R<b>)(OR<a>), o
[0220]
[0223] en donde:
[0224] V<2>es independientemente un enlace, -O-, -NR<a>-, -S-, -SO-, -SO<2>-, -C(O)NR<a>-, -NR<a>C(O)-, -S(O)<2>NR<1>-, o -NR<a>S(O)<2>-;
[0225] L<3>es independientemente un enlace, -O-, -NR<a>-, -S-, -SO-, -SO<2>-, -C(O)NR<a>-, -NR<a>C(O)-, -S(O)<2>NR<1>-, o -NR<a>S(O)<2>-;
[0226] el anillo B es independientemente cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
[0227] T es independientemente hidrógeno, -OR<a>, -(CH<2>)<q>NR<1>R<2>, -(CH<2>)<q>NR<a>C(O)R<e>, o -(CH<2>)<q>C(O)R<e>;
[0228] p es independientemente 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
[0229] q es independientemente 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
[0230] u es 0, 1, 2, 3 o 4;
[0231] z es 0, 1, 2 o 3; y
[0232] en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo de R<E>o R<W>está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -NR<a>R<b>, halo, ciano, oxo, -OR<a>, -C<1>-<6>alquilo, -C<1>-<6>haloalquilo, -C<1>-<6>cianoalquilo, -C<1>-<6>alquilNR<a>R<b>, -C<1>-<6>hidroxialquilo, -C<3>-<8>cicloalquilo y -C<1>-<3>alquilC<3>-<8>cicloalquilo;
[0233] siempre que al menos uno de V<2>, L<3>, el anillo B y T contenga un átomo de nitrógeno;
[0234] cada R<1>se selecciona independientemente entre hidrógeno, -C<1>-<8>alquilo, C<2>-<6>alquenilo, -C<2>-<6>alquinilo, -C<3>-<6>cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C<1>-<6>alquilarilo, -C<1>-<6>alquilheteroarilo, -C<1>-<6>alquilheterociclilo, -C<1>-<6>alquilC(O)OR<a>, -C<2>-<6>alquenilC(O)OR<a>, -S(O)<2>R<a>, -S(O)<2>NR<a>R<b>, -C(O)NR<a>S(O)<2>R<a>, y -C<1>-<6>alquilC<3>-<8>cicloalquilo; en donde cada alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente de -OR<a>, ciano, halo, alquilo C<1>-<6>, -C<1>-<6>alquilOR<a>, -C<1>-<6>cianoalquilo, -C<1>-<6>haloalquilo, cicloalquilo C<3-8>, -C<1>-<3>alquilC<3>-<8>cicloalquilo, -C(O)R<a>, -C<1>-<6>alquilC(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C<1>-<6>alquil(O)OR<a>, -NR<a>R<b>, -OC(O)NR<a>R<b>, NR<a>C(O)OR<b>, -C<1>-<6>alquilNR<a>R<b>, -C(O)NR<a>R<b>, -C<1>-<6>alquilC(O)NR<a>R<b>, -S(O)<2>R<a>, -C<1>-<6>alquilS(O)<2>R<a>, -S(O)<2>NR<a>R<b>, -C<1>-<6>alquilS(O)<2>NR<a>R<b>, -C(O)NR<a>S(O)<2>R<b>, -C<1>-<6>alquilC(O)NR<a>S(O)<2>R<b>, -NR<a>C(O)R<b>, y -C<1>-<6>alquilNR<a>C(O)R<b>;
[0235] cada R<2>se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, cicloalquilo C<3>-<6>, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilarilo C<1>-<6>, alquilheteroarilo C<1>-<6>, alquilheterociclilo C<1>-<6>, -C<2>-<6>alquil-OR<a>, -C<1>-<6>alquilC(O)OR<a>, y-C<2>-<6>alquenilC(O)OR<a>;
[0236] en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente entre -OR<a>, ciano, halo, alquilo C<1>-<6>, -C<1>-<6>alquilOR<a>, cianoalquil C<1>-<6>, haloalquilo -C<1>-<6>, -C<3>-<8>cicloalquil, -C<1>-<3>alquilC<3>-<8>cicloalquil, -C(O)R<a>, -C<1>-<6>alquilC(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C<1>-<6>alquilC(O)OR<a>, -NR<a>R<b>, -C<1>-<6>alquilNR<a>R<b>, -C(O)NR<a>R<b>, C<1>-<6>alquilC(O)NR<a>R<b>, -S(O)<2>R<a>, -C<1>-<6>alquilS(O)<2>R<a>, -S(O)<2>NR<a>R<b>, -C<1>-<6>alquilS(O)<2>NR<a>R<b>, -C(O)NR<a>S(O)<2>R<b>y -NR<a>C(O)R<b>;
[0237] o R<1>y R<2>se combinan para formar un heterociclilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre oxo, alquilo C<1>-<6>,cicloalquilo<3>-<8>,-C<2>-<6>alquenilo, alquinilo C<2>-<6>, -OR<a>, -C(O)OR<a>, cianoalquilo C<1>-<6>, -C<1>-<6>alquilOR<a>, haloalquilo C<1>-<6>, -C<1>-<3>alquilC<3>-<8>cicloalquil, -C(O)R<a>, C<1>-<6>alquilC(O)R<a>, -C<1>-<6>alquilC(O)OR<a>, -NR<a>R<b>, -C<1>-<6>alquilNR<a>R<b>, -C(O)NR<a>R<b>, -C<1>-<6>alquilC(O)NR<a>R<b>, -S(O)<2>R<a>, -C<1>-<6>alquilS(O)<2>R<a>, -S(O)<2>NR<a>R<b>, -C(O)N=S(O)R<a>NR<a>R<b>, -C(O)N=S(O)R<a>NR<a>C(O)R<b>, y -C<1>-<6>alquilS(O)<2>NR<a>R<b>;
[0238] cada R<3>es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, cicloalquilo C<3>-<6>, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilarilo C<1>-<6>, alquilheteroarilo C<1>-<6>, alquilheterociclilo-C<1>-<6>, -C<2>-<6>alquilOR<a>, -C<1>-<6>alquilC(O)OR<a>, o -C<2>-<6>alquenilC(O)OR<a>;
[0239] cada R<a>se selecciona independientemente entre hidrógeno, -alquilo C<1>-<6>, -cianoalquilo C<1>-<6>, -haloalquilo C<1>-<6>, -cicloalquilo C<3>-<8>, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -alquilo C<1>-<3>-cicloalquilo C<3>-<8>, -alquilarilo C<1>-<6>, -alquilheteroarilo C<1>-<6>y -alquilheterociclilo C<1>-<6>;
[0240] cada R<b>se selecciona independientemente entre hidrógeno, -alquilo C<1>-<6>, -cianoalquilo C<1>-<6>, -haloalquilo C<1>-<6>, -cicloalquilo C<3>-<8>, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -alquilo C<1>-<3>-cicloalquilo C<3>-<8>, -alquilarilo C<1>-<6>, -alquilheteroarilo C<1>-<6>y -alquilheterociclilo C<1>-<6>;
[0241] o R<a>y R<b>pueden combinarse entre sí para formar un heterociclilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente entre OR<f>, ciano, halo, -C<1>-<6>alquilOR<f>, cianoalquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3>-<8>, -C<1>-<3>alquilC<3>-<8>cicloalquilo, -C(O)R<f>, -C<1>-<6>alquilC(O)R<f>, -C(O)OR<f>, -C<1>-<6>alquilC(O)OR<f>, -NR<f>R<g>, -C<1>-<6>alquilNR<f>R<g>, -C(O)NR<f>R<g>, -C<1>-<6>alquilC(O)NR<f>R<g>, -S(O)<2>R<f>, -C<1>-<6>alquilS(O)<2>R<f>, -S(O)<2>NR<f>R<g>, -C<1>-<6>alquilS(O)<2>NR<f>R<g>, -C(O)NR<f>S(O)<2>R<g>y -NR<f>C(O)R<g>;
[0242] cada R<c>se selecciona independientemente entre hidrógeno, -OH, alquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3>-<8>, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilo C<1>-<3>cicloalquilo C<3>-<8>, alquilarilo C<1>-<6>, alquilheteroarilo C<1>-<6>y alquilheterociclilo C<1>-<6>; cada R<d>se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3>-<8>, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilo C<1>-<3>cicloalquilo C<3>-<8>, alquilarilo C<1>-<6>, alquilheteroarilo C<1>-<6>y alquilheterociclilo C<1>-<6>; cada R<e>se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C<1>-<6>, alquilo O-C<1>-<6>, cicloalquilo C<3>-<8>, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo O-C<3>-<8>, -O-arilo, -O-heteroarilo, -O-heterociclilo, alquil C<1>-<3>cicloalquilo C<3>-<8>, alquilarilo C<1>-<6>, alquilheteroarilo C<1>-<6>, -NR<f>R<g>, alquil NR<f>R<g>C<1>-<6>, -C(O)NR<f>R<g>, -C<1>-<6>alquilC(O)NR<f>R<g>, -NHS(O)<2>R<f>, C<1>-<6>alquilS()<2>R<f>y C<1>-<6>alquil S(O)<2>NR<f>R<g>;
[0243] cada R<f>se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3>-<8>, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilo C<1>-<3>, cicloalquilo C<3>-<8>, alquilarilo C<1>-<6>, alquilheteroarilo C<1>-<6>y alquilheterociclilo C<1>-<6>; y cada R<g>se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3>-<8>, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilo C<1>-<3>cicloalquilo C<3>-<8>, alquilarilo C<1>-<6>, alquilheteroarilo C<1>-<6>y alquilheterociclilo C<1>-<6>.
[0244] En determinadas realizaciones, Z<1>y Z<2>son cada uno independientemente hidrógeno, halo, -NH<2>, -OH, -CN, alquilo C<1-9>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1-8>o alcoxi C<1-8>.
[0245] En determinadas realizaciones, Z<1>y Z<2>son cada uno independientemente hidrógeno, halo o alquilo -C<1-9>.
[0246] También se proporciona un compuesto de fórmula (IA):
[0249]
[0251] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde t, X<1>, X<2>, Z<1>, Z<3>, R<W>, R<E>y el anillo B son como se definen en el presente documento.
[0252] También se proporciona un compuesto de fórmula (IA-a):
[0255]
[0257] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que t, Z<1>, Z<3>, R<W>, R<E>y el anillo B son como se definen en el presente documento.
[0258] También se proporciona un compuesto de fórmula (IA-b):
[0261]
[0263] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que t, Z<1>, Z<3>, R<W>, R<E>y el anillo B son como se definen en el presente documento.
[0264] También se proporciona un compuesto de fórmula (IA-c):
[0267]
[0269] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que t, X<1>, X<2>, Z<1>, Z<3>, R<W>, R<E>y el anillo C son como se definen en el presente documento.
[0270] También se proporciona un compuesto de fórmula (IA-d):
[0273]
[0275] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que t, Z<1>, Z<3>, R<W>, R<E>y el anillo C son como se definen en el presente documento.
[0276] También se proporciona un compuesto de fórmula (IA-e):
[0277]
[0279] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que t, Z<1>, Z<3>, R<W>, R<E>y el anillo C son como se definen en el presente documento.
[0280] También se proporciona un compuesto de fórmula (IA-f):
[0283]
[0285] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde t, X<1>, X<2>, X<7>, X<8>, X<10>, X<11>, Z<1>, Z<3>, R<W>y R<E>son como se definen en el presente documento.
[0286] También se proporciona un compuesto de fórmula (IA-g):
[0289]
[0291] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que t, X<7>, X<8>, X<10>, X<11>, Z<1>, Z<3>, R<W>y R<E>son como se definen en el presente documento.
[0292] También se proporciona un compuesto de fórmula (IA-h):
[0295]
[0297] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que t, X<7>, X<8>, X<10>, X<11>, Z<1>, Z<3>, R<W>y R<E>son como se definen en el presente documento.
[0298] También se proporciona un compuesto de fórmula (IB):
[0301]
[0303] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde t, Y<1>, X<1>, X<2>, Z<1>, Z<3>, R<W>, R<E>y el anillo B son como se definen en el presente documento.
[0304] También se proporciona un compuesto de fórmula (IB-a):
[0305]
[0308] o una sal farmacéuticamente aceptable, en donde t, Y<1>, Z<1>, Z<3>, R<W>, R<E>y el anillo B son como se definen en el presente documento.
[0309] También se proporciona un compuesto de fórmula (IB-b):
[0312]
[0314] o una sal farmacéuticamente aceptable, en donde t, Y<1>, Z<1>, Z<3>, R<W>, R<E>y el anillo B son como se definen en el presente documento.
[0315] También se proporciona un compuesto de fórmula (IB-c):
[0318]
[0320] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde t, Y<1>, X<1>, X<2>, Z<1>, Z<3>, R<W>, R<E>y el anillo C son como se definen en el presente documento.
[0321] También se proporciona un compuesto de fórmula (IB-d):
[0324]
[0326] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde t, Y<1>, Z<1>, Z<3>, R<W>, R<E>y el anillo C son como se definen en el presente documento.
[0327] También se proporciona un compuesto de fórmula (IB-e):
[0330]
[0332] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde t, Y<1>, Z<1>, Z<3>, R<W>, R<E>y el anillo C son como se definen en el presente documento.
[0333] También se proporciona un compuesto de fórmula (IB-f):
[0334]
[0336] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde t, Y<1>, X<1>, X<2>, X<7>, X<8>, X<10>, X<11>, Z<1>, Z<3>, R<W>y R<E>son como se definen en el presente documento.
[0337] También se proporciona un compuesto de fórmula (IB-g):
[0340]
[0342] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde t, Y<1>, X<7>, X<8>, X<10>, X<11>, Z<1>, Z<3>, R<W>y R<E>son como se definen en el presente documento.
[0343] También se proporciona un compuesto de fórmula (IB-h):
[0346]
[0348] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde t, Y<1>, X<7>, X<8>, X<10>, X<11>, Z<1>, Z<3>, R<W>y R<E>son como se definen en el presente documento.
[0349] También se proporciona un compuesto de fórmula (IIA):
[0352]
[0354] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde t, Y<1>, X<1>, X<2>, Z<1>, Z<3>, R<W>, R<E>y el anillo B son como se definen en el presente documento.
[0355] También se proporciona un compuesto de fórmula (IIA-a):
[0358]
[0361] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde t, Y<1>, Z<1>, Z<3>, R<W>, R<E>y el anillo B son como se definen en el presente documento.
[0362] También se proporciona un compuesto de fórmula (IIA-b):
[0363]
[0365] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde t, Y<1>, Z<1>, Z<3>, R<W>, R<E>y el anillo B son como se definen en el presente documento.
[0366] También se proporciona un compuesto de fórmula (IIA-c):
[0369]
[0371] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde t, Y<1>, X<1>, X<2>, Z<1>, Z<3>, R<W>, R<E>y el anillo C son como se definen en el presente documento.
[0372] También se proporciona un compuesto de fórmula (IIA-d):
[0375]
[0377] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde t, Y<1>, Z<1>, Z<3>, R<W>, R<E>y el anillo C son como se definen en el presente documento.
[0378] También se proporciona un compuesto de fórmula (IIA-e):
[0381]
[0383] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde t, Y<1>, Z<1>, Z<3>, R<W>, R<E>y el anillo C son como se definen en el presente documento.
[0384] También se proporciona un compuesto de fórmula (IIA-f):
[0387]
[0389] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde t, Y<1>, X<1>, X<2>, X<7>, X<8>, X<10>, X<11>, Z<1>, Z<3>, R<W>y R<E>son como se definen en el presente documento.
[0390] También se proporciona un compuesto de fórmula (IIA-g):
[0391]
[0393] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde t, Y<1>, X<7>, X<8>, X<10>, X<11>, Z<1>, Z<3>, R<W>y R<E>son como se definen en el presente documento.
[0394] También se proporciona un compuesto de fórmula (IIA -h):
[0397]
[0399] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde t, Y<1>, X<7>, X<8>, X<10>, X<11>, Z<1>, Z<3>, R<W>y R<E>son como se definen en el presente documento.
[0400] En determinadas realizaciones, Z<1>es hidrógeno, halo o alquilo -C<1-9>.
[0401] En determinadas realizaciones, t es 1.
[0402] En determinadas realizaciones, Z<3>es hidrógeno, halo, -OH, -CN, alquilo C<1-9>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1-8>, alcoxi C<1-8>o cicloalquilo C<3-15>.
[0403] R<E>es hidrógeno, -OH, -NR<1>C(O)NR<1>R<2>, -C<1>-<6>alquilOC (O)NR<1>R<2>o -C<1>-<6>alquilNR<1>C(O)R<2>.
[0404] En determinadas realizaciones, R<E>es hidrógeno.
[0405] En determinadas realizaciones, X<7>es N o S y X<8>es N o CH.
[0406] En determinadas realizaciones, X<7>es S y X<8>es N.
[0407] En determinadas realizaciones, X<7>es S y X<8>es CH.
[0408] En determinadas realizaciones, X<7>es N y X<8>es N.
[0409] En determinadas realizaciones, cada Z<1>es independientemente halo.
[0410] En determinadas realizaciones, Z<3>es halo, alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>-<6>, -O-cianoalquilo C<1>-<6>, -O-haloalquilo C<1>-<6>u -O-alquilo C<1>-<6>.
[0411] En determinadas realizaciones, Z<3>tiene la fórmula:
[0414]
[0416] V se selecciona independientemente entre un enlace, alquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>y alquinilo C<2>-<6>;
[0417] en donde cada alquilo, alquenilo o alquinilo está opcionalmente sustituido independientemente con -OR<a>, halo, ciano, -NR<a>R<b>o -C<3>-<8>cicloalquilo;
[0418] el anillo A es independientemente cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
[0419] en donde cada cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente entre oxo, NO<2>, -N<3>, -OR a, halo, ciano, alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, haloalquilo O-C<1>-<6>, NR<a>R<b>, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -OC<1>-<6>alquilCN, -C(O)NR<a>R<b>, -NR<a>C(O)R<a>, NR<a>C(O)OR<a>, -NR<a>C(O)OR<a>, -C(O)N(R<a>)OR<b>, -S(O)<2>R<a>, -S(O)<2>NR<a>R<b>, -NR<a>S(O)<2>R<b>, -NR<a>S(O)<2>NR<a>R<b>, -C(O)NR<a>S(O)<2>NR<a>R<b>, -C<3>-<8>cicloalquilo, y -C<1>-<6>alquilC<3>-<8>cicloalquilo.
[0420] En determinadas realizaciones, R<W>es alquilo C<1>-<6>NR<1>R<2>, donde R<1>y R<2>se combinan para formar un heterociclilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre oxo, alquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3>-<8>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, -OR<a>, -C(O)OR<a>, cianoalquilo C<1>-<6>, -C<1>-<6>alquilOR<a>, haloalquilo C<1>-<6>, -C<1>-<3>alquilC<3>-<8>cicloalquil, -C(O)R<a>, -C<1>-<6>alquilC(O)R<a>, -C<1>-<6>alquilC(O)OR<a>, -NR<a>R<b>, -C<1>-<6>alquilNR<a>R<b>, -C(O)NR<a>R<b>, -C<1>-<6>alquilC(O)NR<a>R<b>, -S(O)<2>R<a>, -C<1>-<6>alquilS(O)<2>R<a>, -S(O)<2>NR<a>R<b>, -C(O)N=S(O)R<a>NR<a>R<b>, -C(O)N=S(O)R<a>NR<a>C(O)R<b>, y -C<1>-<6>alquilS(O)<2>NR<a>R<b>; o
[0421] -C<1>-<6>alquilNR<1>R<2>, en donde R<1>es hidrógeno y R<2>es -C<1>-<6>alquilheteroarilo o -C<1>-<6>alquilheterociclilo.
[0422] En determinadas realizaciones, R<W>es -C<1>-<6>alquilNR<1>R<2>.
[0423] En determinadas realizaciones, R<E>es hidrógeno y R<W>es -C<1>-<6>alquilNR<1>R<2>.
[0424] En determinadas realizaciones, R<1>y R<2>se combinan para formar un heterociclilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre oxo, alquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3>-<8>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, -OR<a>, -C(O)OR<a>, cianoalquilo C<1>-<6>, -C<1>-<6>alquilOR<a>, -C<1>-<6>haloalquil, -C<1>-<3>alquilC<3>-<8>cicloalquil, -C(O)R<a>, C<1>-<6>alquilC(O)R<a>, C<1>-<6>alquilC(O)OR<a>, -NR<a>R<b>, -C<1>-<6>alquilNR<a>R<b>, -C(O)NR<a>R<b>, -C<1>-<6>alquilC(O)NR<a>R<b>, -S(O)<2>R<a>, -C<1>-<6>alquilS(O)<2>R<a>, -S(O)<2>NR<a>R<b>, -C(O)N=S(O)R<a>NR<a>R<b>, -C(O)N=S(O)R<a>NR<a>C(O)R<b>, y -C<1>-<6>alquilS(O)<2>NR<a>R<b>.
[0425] En determinadas realizaciones, R<1>es hidrógeno y R<2>es alquilheteroarilo C<1>-<6>.
[0426] En determinadas realizaciones, R<1>es hidrógeno y R<2>es alquilheterociclilo C<1>-<6>.
[0427] En determinadas realizaciones, se proporciona un compuesto como se muestra en la tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0428] En determinadas realizaciones, el compuesto tal como se proporciona en el presente documento tiene un peso molecular de menos de aproximadamente 850 g/mol, o menos de aproximadamente 800 g/mol, o menos de aproximadamente 750 g/mol, o menos de aproximadamente 700 g/mol, o entre aproximadamente 500 y aproximadamente 850 g/mol, o entre aproximadamente 500 y aproximadamente 600 g/mol, o entre aproximadamente 550 y aproximadamente 650 g/mol, o entre aproximadamente 600 y aproximadamente 700 g/mol, o entre aproximadamente 650 y aproximadamente 750 g/mol, o entre aproximadamente 700 y aproximadamente 800 g/mol, o entre aproximadamente 750 y aproximadamente 850 g/mol.
[0429] Un experto en la técnica es consciente de que todas y cada una de las realizaciones de un grupo (por ejemplo, R<E>) divulgado en el presente documento pueden combinarse con cualquier otra realización de cada uno de los grupos restantes (por ejemplo, R<W>, Z<1>, Z<3>, etc.) para generar un compuesto completo de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula divulgada en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable, cada uno de los cuales se considera dentro del ámbito de la presente divulgación.
[0430] Formulaciones y métodos
[0431] PD-1 y su ligando, PD-L1, son proteínas transmembrana monoméricas de tipo I que desempeñan funciones críticas en la inhibición y agotamiento de las células T. PD-L1 está compuesto por dos dominios extracelulares similares a inmunoglobulina (Ig), mientras que PD-1 está compuesto por un único dominio extracelular similar a Ig y una cola intracelular. La estructura cristalina del complejo PD-1/PD-L1 revela que PD-1 se une a PD-L1 con una estequiometría 1:1 para formar un complejo monomérico (véase, por ejemplo, Chenget al. J Biol Chem, 2013; 288(17); 11771-85, Linet al. Proc Natl Acad Sci usa, 2008; 105(8); 3011-6, Zaket al. Structure, 2015; 23(12); 2341-8). Esta disposición representa un modo de unión a ligando distinto y un mecanismo de señalización que difiere de otras interacciones de receptor/ligando coinhibidoras tales como CTLA-4/B7, donde la oligomerización desempeña un papel importante en la señalización (véase, por ejemplo, Schwartzet al. Nature, 2001; 410(6828); 604-8). El acoplamiento de PD-1 a PD-L1, junto con la señalización de TCR, conduce a la fosforilación de las tirosinas del dominio citoplasmático en PD-1 y al reclutamiento de tirosina fosfatasas que contienen Src-homología 2 (SHP-1 y SHP-2). Estas fosfatasas desfosforilan las proteínas asociadas a TCR, dando como resultado la alteración de la señalización aguas abajo que incluye el bloqueo de la fosfoinosítido 3 cinasa (PI3K) y la activación de la cinasa Akt, la alteración del metabolismo de la glucosa y la inhibición de la secreción de IL-2 eIFN-γ (véase, por ejemplo, Hofmeyeret al. J Biomed Biotechnol, 2011; 2011; 451694, Latchmanet al. Nature immunology, 2001; 2(3); 261-8).
[0432] Los anticuerpos monoclonales desarrollados para la inmunoterapia del cáncer que se unen a PD-1 o PD-L1 han demostrado tasas de respuesta significativas en pacientes, particularmente para el melanoma, el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), el carcinoma de células renales (RCC) y el cáncer de vejiga. Muchos de estos estudios han demostrado que el bloqueo del eje PD-1/PD-L1 conduce a una mejora en la actividad citotóxica de las células T en el sitio del tumor (véase, por ejemplo, Wherry EJ. Nat Immunol, 2011; 12(6); 492-9). Además del cáncer, la inhibición de esta vía también ha demostrado ser prometedora para el control o la eliminación de infecciones virales crónicas, tales como HBV (véase, por ejemplo, Bengschet al. J Hepatol, 2014; 61(6);1212-9, Fisicaroet al. Gastroenterology, 2010; 138(2), 682-93, 93 e1-4, Fisicaroet al. Gastroenterology, 2012; 143(6), 1576-85 e4).
[0434] Métodos
[0436] En una realización, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, útil como inhibidor de la interacción PD-1, PD-L1 y/o PD-1/PD-L1. En algunas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento inhiben la interacción PD-1/PD-L1 dimerizando PD-L1, o induciendo o estabilizando la formación de dímero de PD-L1.
[0438] En una realización, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al menos un agente terapéutico adicional adecuado para tratar una infección por HBV y al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0440] En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, útil para tratar una infección por HBV o una afección en un paciente que es susceptible de tratamiento inhibiendo PD-1, PD-L1 o la interacción PD-1/PD-L1.
[0442] En otra realización, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I) o (II) para su uso en la fabricación de un medicamento para tratar o eliminar el HBV. La eliminación de HBV durante la infección aguda se asocia con la aparición de células T CD8<+>específicas del HBV funcionales. Por el contrario, la infección crónica está marcada por la presencia de células T CD8<+>específicas de HBV disfuncionales que no pueden controlar la infección viral (véase, por ejemplo, Boniet al. J Virol, 2007; 81(8); 4215-4225, Ferrari, Liver Int, 2015; 35; Suppl 1:121-8, Fisicaroet al., Gastroenterology, 2010; 138(2); 682-693, 93 e1-4, Guidottiet al. Cell, 2015; 161(3); 486-500). Los mecanismos que pueden contribuir a la disfunción de células T específicos de HBV en CHB incluyen regulación por incremento de receptores de células T inhibidores (por ejemplo, PD-1, CTLA-4 y TIM-3), debido a alta carga viral persistente y niveles de antígeno (véase, por ejemplo, Boniet al. J Virol, 2007; 81(8); 4215-4225, Franzeseet al. J Virol, 2005; 79(6); 3322-3328, Peppaet al. J Exp Med, 2013; 210(1); 99-114, Wherry EJ. Nature immunology 2011; 12(6); 492-499). Entre todos los receptores inmunitarios inhibidores, PD-1 está regulado positivamente con mayor frecuencia en las células T específicas del HBV. Además, múltiples estudios han confirmado que la mayoría de las células T CD8<+>específicas de HBV circulantes e intrahepáticas en pacientes con CHB están agotadas y expresan altos niveles de PD-1 (véase, por ejemplo, Bengschet al. J Hepatol, 2014; 61(6); 1212-1219, Fisicaroet al., Gastroenterology, 2010; 138(2); 682-693, 93 e1-4). En particular, los defectos en la producción de citocinas efectoras por células T CD4<+>y CD8<+>específicos de HBV se invirtieron parcialmente bloqueando la interacción de PD-1/PD-L1 con un anticuerpo anti-PD-L1 en PBMC aisladas de pacientes con CHB (véase, por ejemplo, Bengschet al. J Hepatol, 2014; 61(6); 1212-1219, Fisicaroet al., Gastroenterology, 2010; 138(2); 682-693, 93 e1-4, Fisicaroet al. Gastroenterology, 2012; 143(6); 1576-1585 e4). De acuerdo con estos datos preclínicos, un estudio clínico que evaluó la terapia con α-PD-1 en sujetos con HBC mostró reducciones significativas en los niveles de HBsAg en la mayoría de los sujetos, que incluye tres de veinte pacientes con reducción en los niveles de HBsAg de más de 0,5 log<10>y un sujeto que experimentó una cura funcional (pérdida sostenida de HBsAg y aparición de anti-HBsAb) (véase, por ejemplo, Ganeet al. "Un estudio de fase 1 que evalúa el tratamiento anti-PD-1 con o sin GS-4774 en pacientes con hepatitis B crónica negativos para HBeAg", Resumen PS-044, Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL); 2017; 19-23 de abril; Amsterdam, Países Bajos). Tomados en conjunto, estos hallazgos demuestran que la inhibición del eje PD-1/PD-L1 puede mejorar la función de las células T en pacientes con CHB y aumentar las tasas de curación funcional. En el presente documento se divulgan inhibidores de moléculas pequeñas de PD-L1 selectivos y potentes que se unen específicamente a PD-L1 e inhiben la interacción PD-1/PD-L1 induciendo la dimerización de PD-L1.
[0444] En una realización, en el presente documento se divulga un método para tratar enfermedades infecciosas en un paciente que lo necesita, que comprende administrar un compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, las enfermedades infecciosas incluyen enfermedades tales como hepatitis A, hepatitis B (HBV), hepatitis C (HCV), hepatitis D (HDV), VIH, virus del papiloma humano (HPV), virus sincitial respiratorio (RSV), síndrome respiratorio agudo grave (SARS), gripe, parainfluenza, citomegalovirus, dengue, virus del herpes simple 1, virus del herpes simple 2, infección por leishmania y virus sincitial respiratorio, así como coinfecciones de los mismos, incluyendo coinfección por HDV/HBV. En determinadas realizaciones, las enfermedades infecciosas incluyen enfermedades tales como hepatitis A, hepatitis B (HBV), hepatitis D (HDV), VIH, virus del papiloma humano (HPV), virus sincitial respiratorio (RSV), síndrome respiratorio agudo severo (SARS), influenza, parainfluenza, citomegalovirus, dengue, virus del herpes simple-1, virus del herpes simple-2, infección por leishmania y virus sincitial respiratorio.
[0446] En una realización, en el presente documento se divulga un método para tratar el cáncer en un paciente que lo necesita, que comprende administrar un compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más inhibidores del punto de control seleccionados de nivolumab, pembrolizumab y artezolizumab.
[0447] En una realización, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
[0448] En una realización, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un agente anticancerígeno adicional y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0449] La presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia. En otra realización, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer.
[0450] En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, útil para el tratamiento del cáncer o una afección en un paciente que es susceptible de tratamiento mediante la inhibición de PD-1, PD-L1 o la interacción PD-1/PD-L1. Los cánceres que pueden tratarse con los compuestos de fórmula (I) o (II) divulgados en el presente documento incluyen cáncer pancreático, cáncer de vejiga, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer hepatocelular, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer cervical, cáncer gástrico, cáncer de esófago, cáncer de cabeza y cuello, melanoma, cáncer neuroendocrino, cáncer del CNS, cáncer cerebral, cáncer óseo, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas y cáncer de colon.
[0451] En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, útil para el tratamiento del cáncer o una afección en un paciente que es susceptible de tratamiento mediante la inhibición de PD-1, PD-L1 o la interacción PD-1/PD-L1 que incluye, pero sin limitarse a, linfoma, mieloma múltiple y leucemia. Las enfermedades o afecciones adicionales que pueden tratarse incluyen, pero sin limitarse a, leucemia linfocítica aguda (LLA), leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia linfocítica crónica (LLC), linfoma linfocítico pequeño (SLL), síndrome mielodisplásico (MDS), enfermedad mieloproliferativa (MPD), leucemia mieloide crónica (LMC), mieloma múltiple (MM), linfoma no Hodgkin (NHL), linfoma de células del manto (MCL), linfoma folicular, macroglobulinemia de Waldestrom (WM), linfoma de células T, linfoma de células B y linfoma difuso de células B grandes (DLBCL).
[0452] “Administrar” o “administración” se refiere a la administración de uno o más agentes terapéuticos a un paciente. En una realización, la administración es una monoterapia en donde un compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el único principio activo administrado al paciente que necesita terapia. En otra realización, la administración es coadministración de modo que dos o más agentes terapéuticos se administran juntos durante el curso del tratamiento. En una realización, dos o más agentes terapéuticos pueden coformularse en una forma de dosificación única o "unidad de dosificación combinada", o formularse por separado y posteriormente combinarse en una unidad de dosificación combinada, como es típicamente para administración intravenosa o administración oral como un comprimido o cápsula mono o bicapa.
[0453] En una realización, el compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad eficaz, tal como, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1000 mg al día de dicho compuesto. En una realización, la cantidad eficaz es de desde aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 200 mg al día. En una realización, la cantidad eficaz es de desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg al día. En otras realizaciones, la cantidad eficaz es de aproximadamente 1 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 18 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 80 mg o aproximadamente 100 mg por día. En una realización, el compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un agente anticancerígeno adicional se administran a un paciente humano que lo necesita en una cantidad eficaz de cada agente, independientemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1000 mg por compuesto o formulación por día por compuestos. En una realización, la cantidad eficaz del tratamiento combinado de un compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un compuesto adicional es independientemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 200 mg por compuesto al día. En una realización, la cantidad eficaz del tratamiento combinado de un compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un compuesto adicional es independientemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg por compuesto al día. En otras realizaciones, la cantidad eficaz del tratamiento de combinación de un compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un compuesto adicional es para cada componente, de aproximadamente 1 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 18 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 200 mg o aproximadamente 500 mg cada uno por día.
[0455] En una realización, el compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una combinación del compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente anticancerígeno adicional o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra una vez al día. En otra realización más, el compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o un agente anticanceroso adicional o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra como una dosis de carga de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg por compuesto el primer día y cada día o en días alternos o semanalmente durante hasta un mes seguido de un régimen regular de un compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o uno o más agentes o terapias anticancerosos adicionales. La dosis de mantenimiento puede ser de 1-500 mg diarios o semanales para cada componente de un régimen farmacológico de múltiples componentes. Un profesional sanitario cualificado o médico tratante conoce cuál es la pauta posológica más adecuada para un paciente concreto o para unas condiciones clínicas específicas y tomará las decisiones terapéuticas apropiadas para dicho paciente. Por lo tanto, en otra realización, el profesional sanitario cualificado es capaz de adaptar la pauta posológica del compuesto de fórmula (I) o (II), o de cualquiera de las fórmulas descritas en el presente documento, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o de uno o más agente(s) adicional(es) tal como se divulga en el presente documento, para ajustarse a las necesidades particulares del paciente. Por lo tanto, se entenderá que la cantidad del compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y la cantidad de un agente adicional realmente administrado generalmente serán determinadas por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo el(los) estado(s) que se van a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto real (por ejemplo, sal o base libre) administrado y su actividad relativa, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente y similares.
[0457] La coadministración también puede incluir la administración de fármacos componentes, por ejemplo, uno o más compuestos de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, y uno o más (por ejemplo, un segundo, tercer, cuarto o quinto) agente(s) anticancerígeno(s) u otro(s) agente(s) terapéutico(s) adicional(es). Dicha combinación de uno o más compuestos de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, y uno o más agente(s) anticancerígeno u otro(s) agente(s) terapéutico(s) adicional(es) pueden administrarse simultáneamente o en secuencia (uno después del otro) dentro de un periodo de tiempo razonable de cada administración (por ejemplo, de aproximadamente 1 minuto a 24 horas) dependiendo de las propiedades farmacocinéticas y/o farmacodinámicas de cada agente o la combinación. La coadministración también puede implicar el tratamiento con una combinación fija en donde los agentes del régimen de tratamiento se pueden combinar en una dosificación fija o medio de dosificación combinado, por ejemplo, sólido, líquido o aerosol. En una realización, puede usarse un kit para administrar el fármaco o los componentes del fármaco.
[0459] Por lo tanto, se divulga en el presente documento un método de tratamiento de una enfermedad susceptible de tratamiento con un inhibidor de PD-1, PD-L1 o un inhibidor de interacción PD-1/PD-L1, por ejemplo, cáncer, que comprende administrar cantidades terapéuticamente eficaces de formulaciones de uno o más compuestos de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula divulgada en el presente documento, y uno o más agentes anticancerosos adicionales, que incluyen, por ejemplo, a través de un kit a un paciente que lo necesita. Se entenderá que un profesional sanitario cualificado administrará o dirigirá la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera del(de los) compuesto(s) o combinaciones de compuestos de la presente divulgación.
[0461] "Administración intravenosa" es la administración de sustancias directamente en una vena, o "por vía intravenosa". En comparación con otras vías de administración, la vía intravenosa (IV) es una forma más rápida de administrar líquidos y medicamentos por todo el cuerpo. Una bomba de infusión puede permitir un control preciso sobre el caudal y la cantidad total de medicamento administrado. Sin embargo, en los casos en que un cambio en el caudal no tendría consecuencias graves, o si las bombas no están disponibles, el goteo a menudo se deja fluir simplemente colocando la bolsa por encima del nivel del paciente y usando la abrazadera para regular el caudal. Alternativamente, se puede usar un infusor rápido si el paciente requiere un alto caudal y el dispositivo de acceso IV es de un diámetro lo suficientemente grande como para acomodarlo. Este es un manguito inflable colocado alrededor de la bolsa de fluido para forzar el fluido hacia el paciente o un dispositivo eléctrico similar que también puede calentar el fluido que se está infundiendo. Cuando un paciente requiere medicamentos solo en determinados momentos, se utiliza una infusión intermitente que no requiere líquido adicional. Puede utilizar las mismas técnicas que un goteo intravenoso (bomba o goteo por gravedad), pero después de que se haya administrado la dosis completa de medicamento, el tubo se desconecta del dispositivo de acceso IV. Algunos medicamentos también se administran mediante empuje o bolo intravenoso, lo que significa que se conecta una jeringa al dispositivo de acceso intravenoso y el medicamento se inyecta directamente (lentamente, si puede irritar la vena o causar un efecto demasiado rápido). Una vez que se ha inyectado un medicamento en la corriente de fluido del tubo IV, debe haber algún medio para garantizar que llegue desde el tubo al paciente. Por lo general, esto se logra permitiendo que la corriente de fluido fluya normalmente y, por lo tanto, lleve el medicamento al torrente sanguíneo; sin embargo, a veces se usa una segunda inyección de fluido, como un "lavado", después de la inyección para empujar el medicamento al torrente sanguíneo más rápidamente. Por lo tanto, en una realización, el(los) compuesto(s) o combinación de compuestos descritos en el presente documento pueden administrarse mediante administración IV solos o en combinación con la administración de determinados componentes del régimen de tratamiento por vía oral o parenteral.
[0463] "Administración oral" es una vía de administración en donde una sustancia se toma a través de la boca, e incluye la administración bucal, sublabial y sublingual, así como la administración enteral y la a través del tracto respiratorio, a menos que se realice a través de, por ejemplo, tubos para que el medicamento no esté en contacto directo con ninguna mucosa oral. La forma típica para la administración oral de agentes terapéuticos incluye el uso de comprimidos o cápsulas. Por lo tanto, en una realización, el(los) compuesto(s) o combinación de compuestos descritos en el presente documento pueden administrarse por vía oral solos o en combinación con la administración de determinados componentes del régimen de tratamiento por vía IV o parenteral.
[0465] Formulaciones farmacéuticas
[0467] El(los) compuesto(s) de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, pueden administrarse en una formulación farmacéutica. Las formulaciones/composiciones farmacéuticas contempladas por la presente divulgación comprenden, además de un portador, el compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una combinación del compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en combinación con un agente adicional tal como, por ejemplo, ipilimumab, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0469] Las formulaciones/composiciones farmacéuticas contempladas por la presente divulgación también pueden estar destinadas a la administración por inyección e incluyen soluciones acuosas, suspensiones oleosas, emulsiones (con aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón o aceite de maní), así como elixires, manitol, dextrosa o una solución acuosa estéril, y vehículos farmacéuticos similares. Las soluciones acuosas en solución salina también se usan convencionalmente para inyección. También se pueden emplear etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol líquido, y similares (y mezclas adecuadas de los mismos), derivados de ciclodextrina, y aceites vegetales. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partículas requerido en el caso de dispersión y/o mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de microorganismos puede lograrse mediante diferentes agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares.
[0471] Las soluciones inyectables estériles se preparan incorporando el (los)compuesto(s) componente(s) en la cantidad requerida en el disolvente apropiado con varios otros ingredientes como se enumeró anteriormente o según sea necesario, seguido de esterilización por filtración. En general, las dispersiones se preparan incorporando los diversos principios activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación son técnicas de secado al vacío y liofilización que producen un polvo del principio (s) activo (s) más cualquier ingrediente deseado adicional de una disolución previamente esterilizada por filtración del mismo.
[0473] Al preparar composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en combinación con un agente/terapia adicional útil para el propósito o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el principio activo generalmente se diluye con un excipiente o portador y/o se encierra o mezcla con dicho portador que puede estar en forma de una cápsula, sobre, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido (como se indicó anteriormente), que actúa como un vehículo, portador o medio para el principio activo. Por lo tanto, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, pastillas, polvos, pastillas, sobres, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, disoluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), pomadas que contienen, por ejemplo, hasta el 20 % en peso de los compuestos activos, cápsulas de gelatina blanda y dura, disoluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.
[0475] Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua estéril, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservantes tales como hidroxibenzoatos de metilo y propilo; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes.
[0476] Las composiciones de la divulgación pueden formularse para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del principio activo después de la administración al paciente empleando procedimientos conocidos en la técnica. En una realización, se usan formulaciones de liberación sostenida. Los sistemas de administración de fármacos de liberación controlada para administración oral incluyen sistemas de bomba osmótica y sistemas de disolución que contienen depósitos recubiertos con polímero o formulaciones de matriz de fármaco-polímero. Determinadas composiciones se formulan preferiblemente en una forma de dosificación unitaria. El término "formas de dosificación unitarias" o "unidad de dosificación combinada" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de uno o más de los materiales activos (por ejemplo, compuesto (I), opcionalmente en combinación con un agente adicional calculado para producir el efecto deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado en, por ejemplo, un comprimido, cápsula, ampolla o vial para inyección. Sin embargo, se entenderá que la cantidad de cada agente activo realmente administrada será determinada por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo el estado que se va a tratar, la vía de administración elegida, los compuestos reales administrados y su actividad relativa, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente y similares.
[0477] Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el(los) principio(s) activo(s) principal(es) se mezcla(n) con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente divulgación. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se entiende que el(los) principio(s) activo(s) se dispersan uniformemente por toda la composición de modo que la composición puede subdividirse fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente eficaces tales como comprimidos, pastillas y cápsulas.
[0478] Los comprimidos o pastillas que comprenden el compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la presente divulgación opcionalmente en combinación con el segundo agente pueden recubrirse o combinarse de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de una acción prolongada, o para proteger de las condiciones ácidas del estómago. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender una dosificación interna y un elemento de dosificación externo, estando este último en forma de una envoltura sobre el primero. En una realización, el elemento de dosificación interno puede comprender el compuesto (I) y el elemento de dosificación externo puede comprender el segundo agente o agente adicional oviceversa.Alternativamente, la unidad de dosificación combinada puede tener una configuración lado a lado como en una cápsula o comprimido donde una porción o mitad del comprimido o cápsula se llena con una formulación del compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mientras que la otra porción o mitad de la tabla o cápsula comprende el agente adicional.
[0479] Puede usarse una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, incluyendo tales materiales una cantidad de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa. Un experto habitual en la técnica conoce las técnicas y materiales utilizados en la fabricación de dosificaciones de formulaciones descritas en el presente documento.
[0480] Una "formulación de liberación sostenida" o "formulación de liberación prolongada" es una formulación que está diseñada para liberar lentamente un agente terapéutico en el cuerpo durante un periodo de tiempo prolongado, mientras que una "formulación de liberación inmediata" es una formulación que está diseñada para liberar rápidamente un agente terapéutico en el cuerpo durante un periodo de tiempo acortado. En algunos casos, la formulación de liberación inmediata puede recubrirse de modo que el agente terapéutico solo se libere una vez que alcance el objetivo deseado en el cuerpo (por ejemplo, el estómago). Un experto habitual en la técnica es capaz de desarrollar formulaciones de liberación sostenida de los compuestos divulgados en el presente documento sin experimentación indebida. Por lo tanto, en una realización, el(los) compuesto(s) o combinación de compuestos descritos en el presente documento pueden administrarse a través de formulaciones de liberación sostenida solas o en combinación con la administración de determinados componentes del régimen de tratamiento por vía oral, IV o parenteral.
[0481] Una formulación liofilizada también puede usarse para administrar un compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, individualmente o en combinación con un agente anticancerígeno adicional. Un experto en la técnica conoce cómo preparar y usar formulaciones liofilizadas de sustancias farmacológicas susceptibles de liofilización.
[0482] La formulación secada por pulverización también se puede usar para administrar un compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, individualmente o en combinación con un agente anticancerígeno adicional. Un experto en la técnica conoce cómo preparar y usar formulaciones secadas por pulverización de sustancias farmacológicas susceptibles de secado por pulverización. También pueden emplearse otras técnicas de formulación conocidas para formular un compuesto o combinación de compuestos divulgados en el presente documento.
[0483] En una realización, las instrucciones se refieren al uso de la composición farmacéutica para el tratamiento del cáncer, que incluye, por ejemplo, leucemia o linfoma. En realizaciones específicas, el cáncer es leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfocítica crónica (CLL), linfoma linfocítico pequeño (SLL), síndrome mielodisplásico (MDS), enfermedad mieloproliferativa (MPD), leucemia mieloide crónica (CML), mieloma múltiple (MM), linfoma no Hodgkin indolente (iNHL), iNHL refractario, linfoma no Hodgkin (NHL), linfoma de células del manto (MCL), linfoma folicular, macroglobulinemia de Waldestrom (WM), linfoma de células T, linfoma de células B y linfoma difuso de células B grandes (DLBCL). En una realización, el cáncer es leucemia linfoblástica aguda de células T (T-ALL) o leucemia linfoblástica aguda de células B (B-ALL). El linfoma no Hodgkin abarca las enfermedades de células B indolentes que incluyen, por ejemplo, linfoma folicular, linfoma linfoplasmacítico, macroglobulinemia de Waldenstrom y linfoma de la zona marginal, así como los linfomas agresivos que incluyen, por ejemplo, linfoma de Burkitt, linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) y linfoma de células del manto (MCL). En una realización, el cáncer es linfoma no Hodgkin (iNHL) indolente
[0484] En una variación particular, las instrucciones se refieren al uso de la composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad autoinmune. Las realizaciones específicas de una enfermedad autoinmune incluyen asma, artritis reumatoide, esclerosis múltiple y lupus.
[0485] Artículos de fabricación
[0486] Se proporcionan artículos de fabricación que comprenden un recipiente en el que está contenido un compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula divulgada en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable. El artículo de fabricación puede ser una botella, vial, ampolla, aplicador desechable de un solo uso o similar, que contiene la composición farmacéutica proporcionada en la presente divulgación. El recipiente puede formarse a partir de una variedad de materiales, tales como vidrio o plástico y en un aspecto también contiene una etiqueta en, o asociada con, el recipiente que indica instrucciones para su uso en el tratamiento del cáncer o afecciones inflamatorias.
[0487] Debe entenderse que el principio activo puede envasarse en cualquier material capaz de proporcionar una estabilidad química y física razonable, tal como una bolsa de papel de aluminio.
[0488] También se proporcionan formas de dosificación unitaria de la composición farmacéutica que comprenden un compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
[0489] Cualquier composición farmacéutica proporcionada en la presente divulgación puede usarse en los artículos de fabricación, lo mismo que si todas y cada una de las composiciones se enumeraran específica e individualmente para su uso en un artículo de fabricación.
[0490] También se proporciona un kit que incluye un compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una etiqueta y/o instrucciones para el uso del compuesto en el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por PD-1, actividad de PD-L1 o interacción PD-1/PD-L1.
[0491] También se proporciona un artículo de fabricación que incluye un compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un recipiente. En una realización, el recipiente puede ser un vial, frasco, ampolla, jeringa precargada o una bolsa intravenosa. Las formulaciones de compuesto(s) de la presente divulgación, es decir, un compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la combinación de un compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente adicional pueden lograrse mezclando dichos compuestos o sal del mismo con uno o más vehículos, portadores y/o diluyentes y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables, no tóxicos, denominados colectivamente en el presente documento excipientes o materiales portadores. Los compuestos de la divulgación pueden administrarse por cualquier vía adecuada, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica adaptada a dicha vía y en una dosis terapéuticamente eficaz. Los compuestos o la combinación de compuestos para la descripción pueden administrarse por vía oral, por vía mucosa, por vía parenteral, incluyendo por vía intravascular, por vía intravenosa, por vía intraperitoneal, por vía subcutánea, por vía intramuscular y por vía intranasal en formulaciones de dosificación que contienen excipientes farmacéuticos convencionales.
[0492] En una realización, la combinación de un compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente adicional útil para el tratamiento del cáncer puede formularse en una formulación de dosis fija o de dosis combinada en un comprimido, cápsula o solución IV premezclada. En otra realización, la combinación de dosis fija comprende preferiblemente el compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, y un agente anticancerígeno adicional. Otras formulaciones de dosis fija pueden incluir líquidos premezclados, suspensiones, elixires, aerosoles o presentaciones de parches. Como se usa en el presente documento, las formulaciones de dosis fija o dosis combinada son sinónimo de coadministración simultánea de los principios activos del compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un agente adicional.
[0493] Terapia de combinación
[0494] También se divulgan en el presente documento métodos de tratamiento en los que un compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula divulgada en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra a un paciente en combinación con uno o más agentes activos o terapia adicionales.
[0495] Por lo tanto, en una realización, en el presente documento se divulga un método de tratamiento de cáncer y/o enfermedades o síntomas que copresentan o se exacerban o desencadenan por el cáncer, por ejemplo, un trastorno alérgico y/o una enfermedad autoinmune y/o inflamatoria, y/o una reacción inflamatoria aguda, que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula divulgada en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en combinación con un agente adicional (por ejemplo, un segundo, tercer, cuarto o quinto agente activo) que puede ser útil para tratar un cáncer, un trastorno alérgico y/o una enfermedad autoinmune y/o inflamatoria, y/o una reacción inflamatoria aguda incidente o que copresenta con un cáncer. El tratamiento con el segundo, tercer, cuarto o quinto agente activo puede ser previo, concomitante o posterior al tratamiento con un compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, un compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con otro agente activo en una forma de dosificación única. Los agentes terapéuticos antitumorales o anticancerosos adecuados que pueden usarse en combinación con un compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyen, pero no se limitan a, agentes quimioterapéuticos, por ejemplo mitomicina C, carboplatino, taxol, cisplatino, paclitaxel, etopósido, doxorrubicina, o una combinación que comprende al menos uno de los agentes quimioterapéuticos anteriores. También pueden usarse agentes antitumorales radioterapéuticos, solos o en combinación con agentes quimioterapéuticos.
[0496] Un compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser útil como agente quimiosensibilizante y, por lo tanto, puede ser útil en combinación con otros fármacos quimioterapéuticos, en particular, fármacos que inducen la apoptosis. Por lo tanto, en una realización, en la presente se describe un método para aumentar la sensibilidad de las células cancerosas a la quimioterapia, que comprende administrar a un paciente que necesita o se somete a quimioterapia, un agente quimioterapéutico junto con un compuesto de fórmula (I) o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad suficiente para aumentar la sensibilidad de las células cancerosas al agente quimioterapéutico.
[0497] Los ejemplos de otros fármacos quimioterapéuticos que pueden usarse en combinación con compuestos de fórmula (I) o (II), o cualquiera o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyen inhibidores de la topoisomerasa I (camptotesina o topotecán), inhibidores de la topoisomerasa II (por ejemplo, daunomicina y etopósido), agentes alquilantes (por ejemplo, ciclofosfamida, melfalán y BCNU), agentes dirigidos a tubulina (por ejemplo, taxol y vinblastina) y agentes biológicos (por ejemplo, anticuerpos tales como anticuerpo anti CD20, IDEC 8, inmunotoxinas y citocinas).
[0498] En algunas realizaciones, el(los) compuesto(s) de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se usan en combinación con Rituxan<®>(Rituximab) y/u otros agentes que funcionan agotando selectivamente las células B CD20+.
[0499] Se incluyen en el presente documento métodos de tratamiento en los que un compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en combinación con un agente antiinflamatorio. Los agentes antiinflamatorios incluyen, pero no se limitan a, AINE, inhibidores de la enzima ciclooxgenasa no específicos y específicos de COX-2, compuestos de oro, corticosteroides, metotrexato, antagonistas de los receptores del factor de necrosis tumoral (TNF), inmunosupresores y metotrexato.
[0500] Los ejemplos de AINE incluyen, pero no se limitan a, ibuprofeno, flurbiprofeno, naproxeno y naproxeno sódico, diclofenaco, combinaciones de diclofenaco sódico y misoprostol, sulindaco, oxaprozina, diflunisal, piroxicam, indometacina, etodolaco, fenoprofeno cálcico, ketoprofeno, nabumetona sódica, sulfasalazina, tolmetina sódica e hidroxicloroquina. Los ejemplos de AINE también incluyen inhibidores específicos de COX-2 (es decir, un compuesto que inhibe COX-2 con una CI<50>que es al menos 50 veces menor que la CI<50>para COX-1) tales como celecoxib, valdecoxib, lumiracoxib, etoricoxib y/o rofecoxib.
[0501] En una realización adicional, el agente antiinflamatorio es un salicilato. Los salicilatos incluyen, pero no se limitan a, ácido acetilsalicílico o aspirina, salicilato de sodio y salicilatos de colina y magnesio.
[0502] El agente antiinflamatorio también puede ser un corticosteroide. Por ejemplo, el corticosteroide puede elegirse de cortisona, dexametasona, metilprednisolona, prednisolona, fosfato de sodio de prednisolona y prednisona.
[0503] En algunas realizaciones, el agente terapéutico antiinflamatorio es un compuesto de oro tal como tiomalato sódico de oro o auranofina.
[0504] En algunas realizaciones, el agente antiinflamatorio es un inhibidor metabólico tal como un inhibidor de dihidrofolato reductasa, tal como metotrexato o un inhibidor de dihidroorotato deshidrogenasa, tal como leflunomida.
[0505] En una realización, el (los) compuesto(s) de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se usan en combinación con al menos un compuesto antiinflamatorio que es un anticuerpo monoclonal anti-C5 (tal como eculizumab o pexelizumab), un antagonista de TNF, tal como entanercept, o infliximab, que es un anticuerpo monoclonal anti-TNF alfa.
[0506] En una realización, el(los) compuesto(s) de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa en combinación con al menos un agente activo que es un compuesto inmunosupresor tal como metotrexato, leflunomida, ciclosporina, tacrolimus, azatioprina o micofenolato mofetilo.
[0507] En otras realizaciones, el(los) compuesto(s) de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se usan en combinación con uno o más inhibidores de fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K), que incluyen, por ejemplo, los Compuestos A, B y C (cuyas estructuras se proporcionan a continuación), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0510]
[0512] Los compuestos A, B y C se divulgan en los documentos WO2015/017460 y WO2015/100217. Ejemplos adicionales de inhibidores de PI3K incluyen, pero no se limitan a, ACP-319, AEZA-129, AMG-319, AS252424, AZD8186, BAHÍA 10824391, BEZ235, buparlisib (BKM120), BYL719 (alpelisib), CH5132799, copanlisib (BAY 80-6946), duvelisib, GDC-0941, GDC-0980, GSK2636771, GSK2269557, idelalisib (Zydelig<®>), IPI-145, IPI-443, IPI-549, KAR4141, LY294002, LY3023414, MLN1117, OXY111A, PA799, PX-866, RG7604, rigosertib, RP5090, taselisib, TG100115, TGR-1202, TGX221, WX-037, X-339, X-414, XL147 (SAR245408), XL499, XL756, wortmanina, ZSTK474, y los compuestos descritos en el documento WO 2005/113556 (ICOS), WO 2013/052699 (Gilead Calistoga), WO 2013/116562 (Gilead Calistoga), WO 2014/100765 (Gilead Calistoga), WO 2014/100767 (Gilead Calistoga), y WO 2014/201409 (Gilead Sciences).
[0513] En aún otra realización, el(los) compuesto(s) de fórmula (II) puede(n) usarse en combinación con inhibidores de la tirosina cinasa (SYK) del bazo. Los ejemplos de inhibidores de SYK incluyen, pero no se limitan a, 6-(1H-indazol-6-il)-N-(4-morfolinofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina, BAY-61-3606, cerdulatinib (PRT-062607), entospletinib, fostamatinib (R788), HMPL-523, NVP-QAB 205 AA, R112, R343, tamatinib (R406) y los descritos en el documento U.S.8450321 (Gilead Connecticut) y los descritos en U.S.2015/0175616.
[0514] En aún otra realización, los compuestos de fórmula (I) o (II) pueden usarse en combinación con inhibidores de tirosina-cinasa (TKI). Los TKI pueden dirigirse a los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y a los receptores para el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Ejemplos de TKI incluyen, pero no se limitan a, afatinib, ARQ-087, asp5878, AZD3759, AZD4547, bosutinib, brigatinib, cabozantinib, cediranib, crenolanib, dacomitinib, dasatinib, dovitinib, E-6201, erdafitinib, erlotinib, gefitinib, gilteritinib (ASP-2215), FP-1039, HM61713, icotinib, imatinib, KX2-391 (Src), lapatinib, lestaurtinib, midostaurina, nintedanib, ODM-203, osimertinib (AZD-9291), ponatinib, poziotinib, quizartinib, radotinib, rociletinib, sulfatinib (HMPL-012), sunitinib y TH-4000.
[0515] En otras realizaciones más, el(los) compuesto(s) de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa en combinación con uno o más inhibidores del tipo lisil oxidasa 2 (LOXL) o una sustancia que se une a LOXL, incluyendo, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal humanizado (mAb) con un isotipo IgG4 de inmunoglobulina dirigido contra LOXL2 humana. Ejemplos de inhibidores de LOXL incluyen, pero no se limitan a, los anticuerpos descritos en WO 2009/017833 (Arresto Biosciences). Ejemplos de inhibidores de LOXL2 incluyen, pero no se limitan a, los anticuerpos descritos en WO 2009/017833 (Arresto Biosciences), WO 2009/035791 (Arresto Biosciences) y WO 2011/097513 (Gilead Biologics). En aún otra realización, los compuestos de fórmula (I) o (II) pueden usarse en combinación con inhibidores del receptor de tipo Toll 8 (TLR8). Los ejemplos de inhibidores de TLR8 incluyen, pero no se limitan a, E-6887, IMO-4200, IMO-8400, IMO-9200, MCT-465, MEDI-9197, motolimod, resiquimod, VTX-1463 y VTX-763.
[0516] En aún otra realización, los compuestos de fórmula (I) o (II) pueden usarse en combinación con inhibidores del receptor tipo Toll (TLR9). Los ejemplos de inhibidores de TLR9 incluyen, pero no se limitan a, IMO-2055, IMO-2125, lefitolimod, litenimod, MGN-1601 y PUL-042.
[0517] En una realización, el compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es útil para el tratamiento del cáncer en combinación con un inhibidor de BTK (tirosina cinasa de Bruting). Un ejemplo de un inhibidor de BTK de este tipo es un compuesto divulgado en la patente estadounidense 7.405.295. Los ejemplos adicionales de inhibidores de BTK incluyen, pero no se limitan a, (S) -6-amino-9- (1-(but-2-inoil)pirrolidin-3-il)-7-(4-fenoxifenil) -7H-purin-8 (9H)-ona, acalabrutinib (ACP-196), BGB-3111, HM71224, ibrutinib, M-2951, tirabrutinib (ONO-4059), PRN-1008, spebrutinib (CC-292) y TAK-020. En una realización, el compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es útil para el tratamiento del cáncer en combinación con un inhibidor de BET. Un ejemplo de dicho inhibidor de BET es un compuesto divulgado en el documento WO2014/182929. En una realización, el compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es útil para el tratamiento del cáncer en combinación con un inhibidor de Tbk (cinasa de unión a Tank). Un ejemplo de dicho inhibidor de TBK es un compuesto divulgado en el documento WO2016/049211.
[0518] En una realización, el compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es útil para el tratamiento del cáncer en combinación con un inhibidor de OX40. Un ejemplo de un inhibidor de OX40 de este tipo es un compuesto divulgado en el documento US 8,450,460.
[0519] En una realización, el compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es útil para el tratamiento del cáncer en combinación con un inhibidor de JAK-1. Un ejemplo de un inhibidor de JAK-1 de este tipo es un compuesto divulgado en el documento WO2008/109943. Los ejemplos de otros inhibidores de JAK incluyen, pero no se limitan a, AT9283, AZD1480, baricitinib, BMS-911543, fedratinib, filgotinib (GLPG0634), gandotinib (LY2784544), INCB039110, lestaurtinib, momelotinib (CYT0387), NS-018, pacritinib (SB1518), peficitinib (ASP015K), ruxolitinib, tofacitinib (anteriormente tasocitinib) y XL019.
[0520] En una realización, el compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es útil para el tratamiento del cáncer en combinación con un inhibidor de indolamina-pirrol-2,3-dioxigenasa (IDO). Un ejemplo de dicho inhibidor de IDO es un compuesto divulgado en el documento WO2016/186967. En una realización, los compuestos de Fórmula (I) o (II) son útiles para el tratamiento del cáncer en combinación con inhibidores de IDO1 que incluyen, pero sin limitarse a, BLV-0801, epacadostat, F-001287, GBV-1012, GBV-1028, GDC-0919, indoximod, NKTR-218, vacuna basada en NLG-919, PF-06840003, derivados de piranonaftoquinona (SN-35837), resminostat, SBLK-200802 y shIDO-ST.
[0521] En una realización, el compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es útil para el tratamiento del cáncer en combinación con un inhibidor de proteína cinasa activada por mitógeno (MEK). Los inhibidores de MEK útiles para el tratamiento combinado con el(los) compuesto(s) de fórmula (I) o (II) incluyen antroquinonol, binimetinib, cobimetinib (GDC-0973, XL-518), MT-144, selumetinib (AZD6244), sorafenib, trametinib (GSK1120212), uprosertib y trametinib.
[0522] En una realización, el compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es útil para el tratamiento del cáncer en combinación con inhibidores de cinasa reguladora de señal de apoptosis (ASK): Los inhibidores de ASK incluyen, pero no se limitan a, los descritos en el documento WO 2011/008709 (Gilead Sciences) y WO 2013/112741 (Gilead Sciences) que incluyen, por ejemplo, selonsertib.
[0523] En una realización, los compuestos de fórmula (I) o (II) pueden combinarse con inhibidores del grupo de diferenciación 47 (CD47). Los ejemplos de inhibidores de CD47 incluyen, pero no se limitan a, mAb anti-CD47 (Vx-1004), mAb anti-CD47 humano (CNTO-7108), CC-90002, CC-90002-ST-001, anticuerpo anti-CD47 humanizado (Hu5F9-G4), NI-1701, NI-1801, RCT-1938 y TTI-621.
[0524] En una realización, los compuestos de fórmula (I) o (II) pueden combinarse con inhibidores de cinasa dependiente de ciclina (CDK). Los inhibidores de CDK incluyen inhibidores de CDK 1, 2, 3, 4, 6 y 9, tales como abemaciclib, alvocidib (HMR-1275, flavopiridol), AT-7519, FLX-925, LEE001, palbociclib, ribociclib, rigosertib, selinexor, UCN-01 y TG-02.
[0525] En una realización, los compuestos de fórmula (I) o (II) pueden combinarse con inhibidores del receptor de dominio de discoidina (DDR) para el tratamiento del cáncer. Los inhibidores de DDR incluyen inhibidores de DDR1 y/o DDR2. Los ejemplos de inhibidores de DDR incluyen, pero no se limitan a, los divulgados en el documento WO 2014/047624 (Gilead Sciences), US 2009-0142345 (Takeda Pharmaceutical), US 2011-0287011 (Oncomed Pharmaceuticals), WO 2013/027802 (Chugai Pharmaceutical) y WO 2013/034933 (Imperial Innovations).
[0526] En una realización, los compuestos de fórmula (I) o (II) pueden combinarse con inhibidores de histona desacetilasa (HDAC) tales como los divulgados en la patente estadounidense 8.575.353 y equivalentes de los mismos. Los ejemplos adicionales de inhibidores de HDAC incluyen, pero no se limitan a, abexinostat, ACY-241, AR-42, BEBT-908, belinostat, CKD-581, CS-055 (HBI-8000), CUDC-907, entinostat, givinostat, mocetinostat, panobinostat, pracinostat, quisinostat (JNJ-26481585), resminostat, ricolinostat, SHP-141, ácido valproico (VAL-001), vorinostat. En una realización, el compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es útil para el tratamiento del cáncer en combinación con un estándar de atención en el tratamiento del cáncer respectivo. Un experto en la técnica conoce el estándar de atención a partir de una fecha determinada en el campo particular de la terapia contra el cáncer o con respecto a un cáncer determinado.
[0527] Determinadas realizaciones de la presente solicitud incluyen o usan uno o más agentes terapéuticos adicionales. El uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser un agente útil para el tratamiento del cáncer, inflamación, enfermedad autoinmune y/o afecciones relacionadas. El uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser un agente quimioterapéutico, un agente antiangiogénico, un agente antifibrótico, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador, un agente inmunoterapéutico, un anticuerpo terapéutico, un agente radioterapéutico, un agente antineoplásico, un agente anticancerígeno, un agente antiproliferación, o cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el(los) compuesto(s) descrito(s) en el presente documento puede(n) usarse o combinarse con un agente quimioterapéutico, un agente antiangiogénico, un agente antifibrótico, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador, un agente inmunoterapéutico, un anticuerpo terapéutico, un agente radioterapéutico, un agente antineoplásico o un agente anticancerígeno, un agente antiproliferación, o cualquier combinación de los mismos.
[0528] En una realización, un(os) compuesto(s) de fórmula (I) o (II) opcionalmente en combinación con un agente anticancerígeno adicional descrito en el presente documento, puede(n) usarse o combinarse con un agente antineoplásico o un agente anticancerígeno, agente antifibrótico, un agente antiinflamatorio o un agente inmunomodulador.
[0529] En una realización, se proporcionan kits que comprenden una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula divulgada en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula divulgada en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un agente anticancerígeno adicional, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable. En una realización, el kit comprende instrucciones para su uso en el tratamiento del cáncer o afecciones inflamatorias. En una realización, las instrucciones en el kit se dirigen al uso de la composición farmacéutica para el tratamiento del cáncer seleccionado de cáncer pancreático, cáncer de vejiga, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer hepatocelular, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer cervical, cáncer gástrico, cáncer de esófago, cáncer de cabeza y cuello, melanoma, cáncer neuroendocrino, cáncer del SNC, cáncer cerebral, cáncer óseo, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas y cáncer de colon.
[0530] La solicitud también divulga en el presente documento un método para tratar a un sujeto que se somete a una o más terapias estándar, tales como quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, cirugía o combinación de las mismas que comprende administrar o coadministrar un compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula divulgada en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a dicho sujeto. Por consiguiente, uno o más compuesto(s) de la fórmula (I) o (II), o cualquiera de las fórmulas descritas en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden administrarse antes, durante o después de la administración de una quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, cirugía o una combinación de las mismas.
[0531] En una realización, el sujeto puede ser un ser humano que es (i) sustancialmente resistente a al menos un tratamiento de quimioterapia, o (ii) en recaída después del tratamiento con quimioterapia, o ambos (i) y (ii). En algunas de las realizaciones, el sujeto es refractario a al menos dos, al menos tres o al menos cuatro tratamientos de quimioterapia (incluyendo quimioterapias estándar o experimentales).
[0533] En una realización, el sujeto es refractario a al menos uno, al menos dos, al menos tres, o al menos cuatro tratamientos de quimioterapia (incluyendo quimioterapia estándar o experimental) seleccionados de fludarabina, rituximab, obinutuzumab, agentes alquilantes, alemtuzumab y otros tratamientos de quimioterapia tales como CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, prednisona); R-CHOP (rituximab-CHOP); hiperCVAD (ciclofosfamida hiperfraccionada, vincristina, doxorubicina, dexametasona, metotrexato, citarabina); R-hyperCVAD (rituximab-hyperCVAD); FCM (fludarabina, ciclofosfamida, mitoxantrona); R-FCM (rituximab, fludarabina, ciclofosfamida, mitoxantrona); bortezomib y rituximab; temsirolimus y rituximab; temsirolimus y Velcade<®>; Iodine-131 tositomab (Bexar<®>) y CHOP; CVP (ciclofosfamida, vincristina, prednisona); R-CVP (rituximab); ICE-CP (iphosfamida, carboplatino, etoplatina); r-ICE (rituR); ritu- (rituR), rituabina (rituR); y adenosfazomida (ritubina, tioxabina).
[0535] A continuación se describen otros ejemplos de tratamientos quimioterapéuticos (incluyendo quimioterapias estándar o experimentales). Además, el tratamiento de determinados linfomas se revisa en Cheson, B.D., Leonard, J.P., "Monoclonal Antibody Therapy for B-Cell Non-Hodgkin's Lymphoma" The New England Journal of Medicine 2008, 359(6), págs. 613-626; y Wierda, W.G., "Current and Investigational Therapies for Patients with CLL" Hematology 2006, págs. 285-294. Los patrones de incidencia de linfoma en los Estados Unidos se perfilan en Morton, L.M.,et al. "Lymphoma Incidence Patterns by WHO Subtype in the United States, 1992-2001" Blood 2006, 107(1), p.265-276.
[0537] Ejemplos de agentes inmunoterapéuticos que tratan linfoma o leucemia incluyen, pero no se limitan a, rituximab (tal como Rituxan), alemtuzumab (tal como Campath, MabCampath), anticuerpos anti-CD19, anticuerpos anti-CD20, anticuerpos anti-MN-14, anticuerpos anti-TRAIL, anti-TRAIL DR4 y DR5, anticuerpos anti-CD74, apolizumab, bevacizumab, CHIR-12.12, epratuzumab (anticuerpo humanizado hLL2- anti-CD22), galiximab, ha20, ibritumomab tiuxetan, lumiliximab, milatuzumab, ofatumumab, PRO131921, SGN-40, vacuna de péptido análogo WT-1, vacuna de péptido WT1 126-134, tositumomab, HSPPC-96 derivado de tumor humano autólogo y veltuzumab. Los agentes de inmunoterapia adicionales incluyen el uso de vacunas contra el cáncer basadas en la composición genética del tumor de un paciente individual, como la vacuna contra el linfoma, por ejemplo, GTOP-99 (MyVax<®>).
[0539] Ejemplos de agentes quimioterapéuticos para el tratamiento del linfoma o la leucemia incluyen aldesleukina, alvocidib, antineoplastón AS2-1, antineoplastón A10, globulina antitimocítica, amifostina trihidrato, aminocamptotecina, trióxido de arsénico, beta-aletina, inhibidor de la proteína de la familia Bcl-2 ABT-263, BMS-345541, bortezomib (Velcade<®>), briostatina 1, busulfán, carboplatino, campath-1H, CC-5103, carmustina, acetato de caspofungina, clofarabina, cisplatino, cladribina (Leustarin), clorambucilo (Leukeran), curcumina, ciclosporina, ciclofosfamida (Cyloxan, Endoxan, Endoxana, Cyclostin), citarabina, denileukina diftitox, dexametasona, DT PACE, docetaxel, dolastatina 10, Doxorrubicina (Adriamicina<®>, Adriblastina), clorhidrato de doxorrubicina, enzastaurina, epoetina alfa, etopósido, everolimus (RAD001), fenretinida, filgrastim, melfalán, mesna, flavopiridol, fludarabina (Fludara), geldanamicina (17-AAG), ifosfamida, clorhidrato de irinotecán, ixabepilona, lenalidomida (Revlimid<®>, CC-5013), células asesinas activadas por linfocinas, melfalán, metotrexato, clorhidrato de mitoxantrona, motexafina gadolinio, micofenolato de mofetilo, nelarabina, oblimersén (Genasense), Obatoclax (GX15-070), oblimersén, acetato de octreotida, ácidos grasos omega-3, oxaliplatino, paclitaxel, PD0332991, clorhidrato de doxorrubicina liposomal pegilada, pegfilgrastim, pentstatina (Nipent), perifosina, prednisolona, prednisona, R-roscovitina (Selicilib, CYC202), interferón alfa recombinante, interleucina-12 recombinante, interleucina-11 recombinante, ligando flt3 recombinante, trombopoyetina humana recombinante, rituximab, sargramostim, citrato de sildenafil, simvastatina, sirolimus, estirilsulfonas, tacrolimus, tanespimicina, temsirolimus (Ccl-779), Talidomida, linfocitos alogénicos terapéuticos, tiotepa, tipifarnib, Velcade<®>(bortezomib o PS-341), vincristina (Oncovin), sulfato de vincristina, ditartrato de vinorelbina, vorinostat (SAHA), vorinostat y FR (fludarabina, rituximab), CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona), CVP (ciclofosfamida, vincristina y prednisona), FCM (fludarabina, ciclofosfamida, mitoxantrona), FCR (fludarabina, ciclofosfamida, rituximab), hyperCVAD (ciclofosfamida hiperfraccionada, vincristina, doxorrubicina, dexametasona, metotrexato, citarabina), ICE (ifosfamida, carboplatino y etopósido), MCP (mitoxantrona, clorambucilo y prednisolona), R-CHOP (rituximab más CHOP), R-CVP (rituximab más CVP), R-FCM (rituximab más FCM), R-ICE (rituximab-ICE) y
[0541] R-MCP (Rituximab-MCP).
[0543] En algunas realizaciones, el cáncer es melanoma. Los agentes adecuados para su uso en combinación con los compuestos descritos en la presente incluyen, de modo no taxativo, dacarbazina (DTIC), opcionalmente, junto con otros fármacos de quimioterapia tales como carmustina (BCNU) y cisplatino; el "régimen de Dartmouth", que consiste en DTIC, BCNU, cisplatino y tamoxifeno; una combinación de cisplatino, vinblastina y DTIC, temozolomida o YERVOY<™>. Los compuestos descritos en la presente también se pueden combinar con fármacos de inmunoterapia, que incluyen citocinas tales como interferón alfa, interleucina 2 y factor de necrosis tumoral (TNF) en el tratamiento del melanoma.
[0544] Los compuestos descritos aquí también pueden usarse en combinación con la terapia de vacuna en el tratamiento del melanoma. Las vacunas contra el melanoma son, en cierto modo, similares a las vacunas antivirus que se usan para prevenir enfermedades causadas por virus como la poliomielitis, el sarampión y las paperas. Las células de melanoma debilitadas o partes de células de melanoma llamadas antígenos pueden inyectarse en un paciente para estimular el sistema inmunitario del cuerpo para que destruya las células de melanoma.
[0546] Los melanomas que se limitan a los brazos o las piernas también se pueden tratar con una combinación de agentes que incluyen uno o más compuestos descritos en la presente, utilizando, por ejemplo, una técnica de perfusión hipertérmica de extremidades aisladas. Este protocolo de tratamiento separa temporalmente la circulación de la extremidad afectada del resto del cuerpo e inyecta altas dosis de quimioterapia en la arteria que alimenta la extremidad, proporcionando así altas dosis en el área del tumor sin exponer los órganos internos a estas dosis que de otro modo podrían causar efectos secundarios graves. Por lo general, el líquido se calienta a 102° a 104° F. El melfalán es el fármaco que se usa con mayor frecuencia en este procedimiento de quimioterapia. Esto puede administrarse con otro agente llamado factor de necrosis tumoral (TNF) y opcionalmente en combinación con un compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0548] Los tratamientos terapéuticos pueden complementarse o combinarse con cualquiera de las terapias mencionadas anteriormente con trasplante o tratamiento de células madre. Un ejemplo de enfoque modificado es la radioinmunoterapia, en donde un anticuerpo monoclonal se combina con una partícula de radioisótopo, tal como indio In 111, itrio Y 90, yodo 1-131. Ejemplos de terapias de combinación incluyen, pero no se limitan a, yodo-131 tositumomab (Bexxar<®>), itrio-90 ibritumomab tiuxetan (Zevalin<®>), Bexxar<®>con CHOP.
[0550] Otros procedimientos terapéuticos útiles en combinación con el tratamiento con un compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyen trasplante de células madre de sangre periférica, trasplante de células madre hematopoyéticas autólogas, trasplante de médula ósea autóloga, terapia de anticuerpos, terapia biológica, terapia con inhibidores enzimáticos, irradiación corporal total, infusión de células madre, ablación de médula ósea con soporte de células madre, trasplante de células madre de sangre periférica tratadainvitro, trasplante de sangre del cordón umbilical, técnica de inmunoenzimas, estudio farmacológico, terapia con rayos gamma cobalto-60 de baja Let, bleomicina, cirugía convencional, radioterapia y trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas no mieloablativas.
[0552] En algunas realizaciones, la solicitud proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una proteína de unión a MMP9 y/o uno o más agentes terapéuticos adicionales, y un diluyente, portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. En una realización, las composiciones farmacéuticas comprenden una proteína de unión a MMP9, uno o más agentes terapéuticos adicionales y un excipiente, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas comprenden el compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el anticuerpo anti-MMP9 AB0045.
[0554] En una realización, las composiciones farmacéuticas comprenden el compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, anticuerpo anti-MMP9 AB0045, al menos un agente terapéutico adicional que es un agente inmunomodulador y un diluyente, portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. En determinadas otras realizaciones, las composiciones farmacéuticas comprenden el anticuerpo anti-MMP9 AB0045, al menos un agente terapéutico adicional que es un agente antiinflamatorio y un diluyente, portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. En otras determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas comprenden un compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el anticuerpo anti-MMP9 AB0045, al menos un agente terapéutico adicional que es un agente antineoplásico o agente anticancerígeno, y un diluyente, portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. En una realización, los compuestos de MMP9 útiles para el tratamiento combinado con un compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyen, pero sin limitarse a, marimastat (BB-2516), cipemastat (Ro 32-3555) y los descritos en el documento WO 2012/027721 (Gilead Biologics).
[0556] En una realización, el uno o más agentes terapéuticos adicionales son un agente inmunomodulador, por ejemplo, un inmunoestimulante o un inmunosupresor. En determinadas otras realizaciones, un agente inmunomodulador es un agente capaz de alterar la función de los puntos de control inmunitario, incluyendo las vías CTLA-4, LAG-3, B7-H3, B7-H4, Tim3, BTLA, KIR, A2aR, CD200 y/o PD-1. En otras realizaciones, el agente inmunomodulador es un agente inmunomodulador de puntos de control. Los ejemplos de agentes moduladores del punto de control inmunitario incluyen anticuerpo anti-CTLA-4 (por ejemplo, ipilimumab), anticuerpo anti-LAG-3, anticuerpo anti-B7-H3, anticuerpo anti-B7-H4, anticuerpo anti-Tim3, anticuerpo anti-BTLA, anticuerpo anti-KIR, anticuerpo anti-A2aR, anticuerpo anti-CD200, anticuerpo anti-PD-1, anticuerpo anti-PD-L1, anticuerpo anti-CD28, anticuerpo anti-CD80 o --CD86, anticuerpo anti-B7RP1, anticuerpo anti-B7-H3, anticuerpo anti-HVEM, anticuerpo anti-CD137 o -CD137L, anticuerpo anti-OX40 o -OX40L, anticuerpo anti-CD40 o -CD40L, anticuerpo anti-GAL9, anticuerpo anti IL-10 y fármaco A2aR. Para determinados de dichos productos génicos de la vía inmunitaria, se contempla el uso de antagonistas o agonistas de dichos productos génicos, así como moduladores de molécula pequeña de dichos productos génicos. En una realización, el agente inmunomodulador es un anticuerpo anti-PD-1 o anti-PD-L1. En algunas realizaciones, los agentes inmunomoduladores incluyen aquellos agentes capaces de alterar la función de los mediadores en las vías de señalización mediadas por citocinas.
[0558] En algunas realizaciones, la una o más terapia adicional o agente anticancerígeno es terapia génica contra el cáncer o terapia celular. La terapia génica del cáncer y la terapia celular incluyen la inserción de un gen normal en células cancerosas para reemplazar un gen mutado o alterado; modificación genética para silenciar un gen mutado; enfoques genéticos para destruir directamente las células cancerosas; incluyendo la infusión de células inmunitarias diseñadas para reemplazar la mayor parte del propio sistema inmunitario del paciente para mejorar la respuesta inmunitaria a las células cancerosas, o activar el propio sistema inmunitario del paciente (células T o células asesinas naturales) para destruir las células cancerosas, o encontrar y destruir las células cancerosas; enfoques genéticos para modificar la actividad celular para alterar aún más la capacidad de respuesta inmunitaria endógena contra el cáncer. Ejemplos no limitantes son Algenpantucel-L (2 líneas celulares pancreáticas), Sipuleucel-T, SGT-53, nanotransporte liposomal (scL) del gen p53; Terapia con células T, como CD19 CAR-T tisagenlecleucel-T (CTL019) WO2012079000, WO2017049166, axicabtagene ciloleucel (KTE-C19) US7741465, US6319494, JCAR-015 US7446190, JCAR-014, JCAR-020, JCAR-024, JCAR-023, JTCR-016, JCAR-018 WO2016090190, JCAR-017, (WO2016196388, WO2016033570, WO2015157386), BPX-501 US9089520, WO2016100236, AU-105, UCART-22, ACTR-087, P-BCMA-101; células asesinas naturales alogénicas activadas CNDO-109-AANK, FATE-NK100, células madre hematopoyéticas LFU-835.
[0560] En una realización, el uno o más agentes terapéuticos adicionales son un inhibidor de puntos de control inmunitario. Los tumores subvierten el sistema inmunitario aprovechando un mecanismo conocido como agotamiento de las células T, que resulta de la exposición crónica a antígenos y se caracteriza por la regulación positiva de los receptores inhibidores. Estos receptores inhibidores sirven como puntos de control inmunitario con el fin de prevenir reacciones inmunitarias incontroladas.
[0562] PD-1 y receptores coinhibidores tales como antígeno 4 de células T citotóxicos (CTLA-4, atenuador de células B y T (BTLA; CD272), dominio 3 de inmunoglobulina y mucina de células T (TIM-3), gen 3 de activación de células (Lag-3; CD223) y otros a menudo se denominan reguladores de punto de control. Actúan como determinantes moleculares para influir en si la progresión del ciclo celular y otros procesos de señalización intracelular deben proceder en función de la información extracelular.
[0564] Además del reconocimiento de antígenos específicos a través del receptor de células T (TCR), la activación de células T se regula a través de un equilibrio de señales positivas y negativas proporcionadas por los receptores coestimuladores. Estas proteínas de superficie son típicamente miembros de las superfamilias de receptores de TNF o B7. Los anticuerpos agonistas dirigidos contra la activación de moléculas coestimulantes y los anticuerpos bloqueantes contra moléculas coestimulantes negativas pueden mejorar la estimulación de células T para promover la destrucción tumoral.
[0566] La proteína de muerte celular programada 1 (PD-1 o CD279), una proteína transmembrana de tipo 1 de 55 kD, es un miembro de la familia CD28 de receptores coestimuladores de células T que incluyen el miembro de la superfamilia de inmunoglobulinas CD28, CTLA-4, coestimulador inducible (ICOS) y BTLA. PD-1 se expresa altamente en células T y células B activadas. La expresión de PD-1 también puede detectarse en subconjuntos de células T de memoria con niveles variables de expresión. Se han identificado dos ligandos específicos para PD-1: ligando 1 de muerte programada (PD-L1, también conocido como B7-H1 o CD274) y PD-L2 (también conocido como B7-DC o CD273). Se ha demostrado que PD-L1 y PD-L2 regulan por disminución la activación de células T tras la unión a PD-1 tanto en sistemas de ratón como humanos (Okazakiet al., Int. Immunol., 2007; 19: 813-824). La interacción de PD-1 con sus ligandos, PD-L1 y PD-L2, que se expresan en células presentadoras de antígeno (APC) y células dendríticas (DC), transmite estímulos reguladores negativos para modular a la baja la respuesta inmune de las células T activadas. El bloqueo de PD-1 suprime esta señal negativa y amplifica las respuestas de las células T. Numerosos estudios indican que el microentorno del cáncer manipula la vía de señalización de PD-L1/PD-1 y que la inducción de la expresión de PD-L1 está asociada con la inhibición de las respuestas inmunitarias contra el cáncer, lo que permite la progresión del cáncer y la metástasis. La vía de señalización de PD-L1/ PD-1 es un mecanismo primario de evasión inmunitaria del cáncer por varias razones. Esta vía está implicada en la regulación negativa de las respuestas inmunitarias de las células T efectoras activadas que se encuentran en la periferia. PD-L1 está regulado positivamente en microambientes de cáncer, mientras que PD-1 también está regulado positivamente en células T infiltrantes de tumores activadas, lo que posiblemente potencia un círculo vicioso de inhibición. Esta vía también está intrincadamente involucrada en la regulación inmune tanto innata como adaptativa a través de la señalización bidireccional. Estos factores hacen que el complejo PD-1/PD-L1 sea un punto central a través del cual el cáncer puede manipular las respuestas inmunitarias y promover su propia progresión.
[0568] El primer inhibidor del punto de control inmunitario que se sometió a prueba en un ensayo clínico fue ipilimumab (Yervoy, Bristol-Myers Squibb), un mAb CTLA-4. CTLA-4 pertenece a la superfamilia de receptores de inmunoglobulina, que también incluye PD-1, BTLA, TIM-3 y supresor de inmunoglobulina de dominio V de la activación de células T (VISTA). El mAb anti-CTLA-4 es un potente inhibidor de puntos de control que elimina "la ruptura" tanto de las células vírgenes como de las experimentadas con antígenos.
[0570] La terapia mejora la función antitumoral de las células T CD8+, aumenta la relación de células T CD8+ a células reguladoras T Foxp3+ e inhibe la función supresora de las células reguladoras T. TIM-3 se ha identificado como otro receptor inhibidor importante expresado por células T CD8+ agotadas. En modelos de cáncer de ratón, se ha demostrado que las células T CD8+ infiltrantes de tumores más disfuncionales en realidad coexpresan PD-1 y LAG-3. LAG-3 es otro receptor inhibidor recientemente identificado que actúa para limitar la función de las células T efectoras y aumentar la actividad supresora de las células T reguladoras. Recientemente se ha revelado que PD-1 y LAG-3 se coexpresan ampliamente por células T infiltrantes de tumores en ratones, y que el bloqueo combinado de PD-1 y LAG-3 provoca potentes respuestas inmunitarias antitumorales sinérgicas en modelos de cáncer de ratón.
[0572] Por tanto, en una realización, la presente divulgación proporciona el uso de inhibidores de puntos de control inmunitarios de fórmula (I) o (II) divulgados en el presente documento en combinación con uno o más inhibidores de puntos de control inmunitarios adicionales. En una realización, la presente divulgación proporciona el uso de inhibidores de puntos de control inmunitarios de fórmula (I) o (II) divulgados en el presente documento en combinación con uno o más inhibidores de puntos de control inmunitarios adicionales y un anticuerpo anti-MMP9 o fragmento de unión a antígeno del mismo para tratar o prevenir el cáncer. En algunas realizaciones, los inhibidores de puntos de control inmunitarios pueden ser un anticuerpo anti-PD-1 y/o anti-PD-L1 o un inhibidor de interacción anti-PD-1/PD-L1. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-L1 puede ser anticuerpo B7-H1, anticuerpo BMS 936559, anticuerpo MPDL3280A (atezolizumab), anticuerpo MEDI-4736, anticuerpo MSB0010718C o combinaciones de los mismos. De acuerdo con otra realización, el anticuerpo anti-PD-1 puede ser anticuerpo nivolumab, anticuerpo pembrolizumab, anticuerpo pidilizumab o combinaciones de los mismos.
[0573] Además, PD-1 también puede dirigirse a AMP-224, que es una proteína de fusión recombinante PD-L2-IgG. Los antagonistas adicionales de las vías inhibidoras en la respuesta inmunitaria incluyen IMP321, una proteína de fusión de LAG-3 Ig soluble y agonista de MHC de clase II, que se usa para aumentar una respuesta inmunitaria a tumores. Lirilumab es un antagonista del receptor KIR y BMS 986016 es un antagonista de LAG3. La vía TIM-3-Galectina-9 es otra vía inhibidora de puntos de control que también es un objetivo prometedor para la inhibición de puntos de control. RX518 se dirige y activa el receptor del factor de necrosis tumoral inducido por glucocorticoides (GITR), un miembro de la superfamilia del receptor de TNF que se expresa en la superficie de múltiples tipos de células inmunitarias, incluidas células T reguladoras, células T efectoras, células B, células asesinas naturales (NK) y células dendríticas activadas. Por tanto, en una realización, el(los) compuesto(s) de fórmula (I) o (II) puede(n) usarse en combinación con IMP321, lirilumab y/o BMS 986016.
[0575] Los anticuerpos anti-PD-1 que pueden usarse en las composiciones y métodos descritos en el presente documento incluyen, pero no se limitan a: Nivolumab /MDX-1106/BMS-936558/ONO1152, un anticuerpo monoclonal anti-PD-1 lgG4 completamente humano; pidilizumab (MDV9300/CT-011), un anticuerpo monoclonal lgG1 humanizado; pembrolizumab (MK-3475/ pembrolizumab /lambrolizumab), un anticuerpo IgG4 monoclonal humanizado; durvalumab (MEDI-4736) y atezolizumab. Los anticuerpos anti-PD-L1 que se pueden usar en las composiciones y métodos descritos en el presente documento incluyen, pero no se limitan a: avelumab; BMS-936559, un anticuerpo IgG4 completamente humano; atezolizumab (MPDL3280A/RG-7446), un anticuerpo monoclonal humano; MEDI4736; MSB0010718C y MDX1105-01.
[0577] En una realización, el compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en combinación con el anticuerpo anti-PD-1 nivolumab, pembrolizumab y/o pidilizumab a un paciente que lo necesita. En una realización, el anticuerpo anti-PD-L1 útil para el tratamiento combinado con un compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es BMS-936559, atezolizumab o avelumab. En una realización, el agente inmunomodulador inhibe una vía de punto de control inmunitario. En otra realización, la vía de puntos de control inmunitario se selecciona de CTLA-4, LAG-3, B7-H3, B7-H4, Tim3, BTLA, KIR, A2aR, CD200 y PD-1. Los anticuerpos adicionales que pueden usarse en combinación con un compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula divulgada en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en composiciones y métodos divulgados en el presente documento incluyen los anticuerpos anti-PD-1 y anti-PD-L1 divulgados en las patentes estadounidenses n.º 8.008.449 y 7.943.743, respectivamente.
[0579] En una realización, el uno o más agentes terapéuticos adicionales son un agente antiinflamatorio. En determinadas otras realizaciones, el agente antiinflamatorio es un inhibidor del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α). Tal como se usan en el presente documento, los términos “TNF alfa”, “TNF-α” y “TNFα” son intercambiables. El TNF-α es una citocina proinflamatoria secretada principalmente por macrófagos, pero también por una variedad de otros tipos de células que incluyen células linfoides, mastocitos, células endoteliales, miocitos cardíacos, tejido adiposo, fibroblastos y tejido neuronal. El TNF-α también se conoce como factor inducido por endotoxinas en suero, caquectina y factor inductor de diferenciación. La familia del factor de necrosis tumoral (TNF) incluye TNF alfa, TNF beta, ligando de CD40 (CD40L), ligando de Fas (FasL), ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF (TRAIL) y LIGHT (homólogo a linfotoxinas, presenta expresión inducible y compite con glicoproteína D de VHS por MEVH, un receptor expresado por células T), algunas de las citocinas más importantes implicadas en, entre otros procesos fisiológicos, inflamación sistemática, lisis tumoral, apoptosis e inicio de la reacción de fase aguda. Los agentes terapéuticos anteriores, cuando se emplean en combinación con el(los) compuesto(s) descrito(s) en la presente memoria, pueden utilizarse, por ejemplo, en aquellas cantidades indicadas en los manuales de referencia, por ejemplo, Physicians Desk Reference, o en cantidades generalmente conocidas por un profesional sanitario cualificado, es decir, un experto habitual en la técnica. En los métodos de la presente divulgación, dicho(s) otro(s) agente(s) terapéutico(s) pueden administrarse antes de, simultáneamente o después de la administración del(de los) compuesto(s) de fórmula (I) o (II). Determinados otros agentes terapéuticos pueden combinarse en una única formulación o kit cuando sean susceptibles a ello. Por ejemplo, las formulaciones de comprimidos, cápsulas o líquidos pueden combinarse con otras formulaciones de comprimidos, cápsulas o líquidos en una formulación o régimen de dosis fija o combinada. Otras combinaciones pueden darse por separado, simultáneamente o de otro modo.
[0580] Terapia de combinación para HBV
[0581] En determinadas realizaciones, en el presente documento se divulga un método para tratar o prevenir una infección por HBV en un ser humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, que comprende administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto divulgado en el presente documento, o cualquier fórmula divulgada en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, uno a tres o uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales. En una realización, en el presente documento se divulga un método para tratar una infección por HBV en un ser humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, que comprende administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto divulgado en el presente documento, o cualquier fórmula divulgada en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, uno a tres o uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales.
[0582] En determinadas realizaciones, en el presente documento se divulga un método para tratar una infección por HBV, que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto divulgado en la presente o cualquier fórmula divulgada en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, uno a tres o uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales que son adecuados para tratar una infección por HBV.
[0583] En determinadas realizaciones, un compuesto divulgado en el presente documento, o cualquier fórmula divulgada en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales. En determinadas realizaciones, un compuesto divulgado en el presente documento, o cualquier fórmula divulgada en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con dos agentes terapéuticos adicionales. En otras realizaciones, un compuesto divulgado en el presente documento, o cualquier fórmula divulgada en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con tres agentes terapéuticos adicionales. En realizaciones adicionales, un compuesto divulgado en el presente documento, o cualquier fórmula divulgada en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con cuatro agentes terapéuticos adicionales. El uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser diferentes agentes terapéuticos seleccionados de la misma clase de agentes terapéuticos, y/o pueden seleccionarse de diferentes clases de agentes terapéuticos.
[0584] Administración de la terapia de combinación de HBV
[0585] En determinadas realizaciones, cuando un compuesto divulgado en el presente documento se combina con uno o más agentes terapéuticos adicionales como se describió anteriormente, los componentes de la composición se administran como un régimen simultáneo o secuencial. Cuando se administra secuencialmente, la combinación puede administrarse en dos o más administraciones.
[0586] La coadministración de un compuesto divulgado en el presente documento con uno o más agentes terapéuticos adicionales generalmente se refiere a la administración simultánea o secuencial de un compuesto descrito en la presente y uno o más agentes terapéuticos adicionales, de modo que las cantidades terapéuticamente eficaces de cada agente estén presentes en el cuerpo del paciente.
[0587] La coadministración incluye la administración de dosis unitarias de los compuestos divulgados en el presente documento antes o después de la administración de dosis unitarias de uno o más agentes terapéuticos adicionales. El compuesto divulgado en el presente documento puede administrarse en segundos, minutos u horas de la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Por ejemplo, en algunas realizaciones, una dosis unitaria de un compuesto descrito en la presente se administra primero, seguido en segundos o minutos por la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Alternativamente, en otras realizaciones, una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales se administra primero, seguido de la administración de una dosis unitaria de un compuesto divulgado en el presente documento en segundos o minutos. En algunas realizaciones, una dosis unitaria de un compuesto descrito en la presente se administra primero, seguido, después de un período de horas (por ejemplo, 1-12 horas), por la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales. En otras realizaciones, una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales se administra primero, seguido, después de un período de horas (por ejemplo, 1-12 horas), por la administración de una dosis unitaria de un compuesto descrito en la presente.
[0589] En determinadas realizaciones, un compuesto divulgado en el presente documento se combina con uno o más agentes terapéuticos adicionales en una forma de dosificación unitaria para su administración simultánea a un paciente, por ejemplo, como una forma de dosificación sólida para su administración oral.
[0591] En determinadas realizaciones, un compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se formula como un comprimido, que puede contener opcionalmente uno o más compuestos útiles para tratar el virus de la hepatitis B (HBV). En determinadas realizaciones, el comprimido puede contener otro principio activo para tratar el virus de la hepatitis B (HBV).
[0592] En determinadas realizaciones, dichos comprimidos son adecuados para la dosificación una vez al día.
[0594] Los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse o combinarse con uno o más de un agente quimioterapéutico, un inmunomodulador, un agente inmunoterapéutico, un anticuerpo terapéutico, una vacuna terapéutica, un anticuerpo biespecífico y una proteína terapéutica "similar a anticuerpo" (tal como DART<®>, Duobodies<®>, Bites<®>, XmAbs<®>, TandAbs<®>, derivados de Fab), un conjugado de anticuerpo-fármaco (ADC), modificadores génicos o editores génicos (tales como CRISPR Cas9, nucleasas con dedos de zinc, endonucleasas de asentamiento, nucleasas sintéticas, TALEN), terapias celulares tales como CAR-T (receptor de antígeno quimérico de células T) y TCR-T (un receptor de células T modificado) o cualquier combinación de los mismos.
[0595] En las realizaciones anteriores, el agente terapéutico adicional puede ser un agente anti-HBV. Por ejemplo, el agente terapéutico adicional puede seleccionarse del grupo que consiste en fármacos de combinación de HBV, otros fármacos para tratar el virus de la hepatitis B (HBV), inhibidores de la 3-dioxigenasa (IDO), oligonucleótido antisentido dirigido a ARNm viral, modulador de la apolipoproteína A1, inhibidores de la arginasa, inhibidores del atenuador de células T de banda, inhibidores de la tirosina cinasa de Bruton (BTK), antagonista de la quimiocina CCR2, inhibidores de CD137, inhibidores de CD160, inhibidores de CD305, agonista y modulador de CD4, compuestos dirigidos a HBcAg, compuestos dirigidos al antígeno central de la hepatitis B (HBcAg), inhibidores de ADN circular cerrado covalentemente (ADNcc), inhibidores de la ciclofilina, citocinas, proteína 4 asociada a células T citotóxicos (ipi4), inhibidores de la ADN polimerasa, modulador de la endonucleasa, modificadores epigenéticos, agonista del receptor farnesoide X, modificadores o editores de genes, inhibidores de HBsAg, inhibidores de la secreción o ensamblaje de HBsAg, anticuerpos contra el HBV, inhibidores de la ADN polimerasa del HBV, inhibidores de la replicación del HBV, inhibidores de la ARNasa del HBV, vacunas contra el HBV, inhibidores de la entrada viral del HBV, inhibidores de HBx, modulador de la proteína de la envoltura grande de la hepatitis B, estimulador de la proteína de la envoltura grande de la hepatitis B, modulador de la proteína estructural de la hepatitis B, inhibidores del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), inhibidores de la secreción o ensamblaje del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), inhibidores del antígeno E del virus de la hepatitis B, inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis B, inhibidor de la proteína estructural del virus de la hepatitis, inhibidor de la transcriptasa inversa del HIV-1, inhibidor de la hialuronidasa, inhibidores de la IAPS, agonista de la IL-2, agonista de la IL-7, agonista de la inmunoglobulina, modulador de la inmunoglobulina G, inmunomoduladores, indolamina-2, inhibidores de la ribonucleótido reductasa, agonista del interferón, ligando del interferón alfa 1, ligando del interferón alfa 2, modulador del ligando del interferón alfa 5, ligando del interferón alfa, modulador del ligando del interferón alfa, ligandos del receptor del interferón alfa, ligando del interferón beta, ligando del interferón, modulador del receptor del interferón, ligando de la interleucina-2, inhibidores de la ipi4, inhibidores de la lisina desmetilasa, inhibidores de la histona desmetilasa, inhibidores de la KDM5, inhibidores de la KDM1, inhibidores del miembro 1 de la subfamilia G del receptor similar a la lectina de las células asesinas, inhibidores del gen 3 de activación de células, activadores del receptor beta de linfotoxina, agentes de terapia génica de microARN (miARN), moduladores de Axl, moduladores de B7-H3, moduladores de B7-H4, moduladores de CD160, moduladores de CD161, moduladores de CD27, moduladores de CD47, moduladores de CD70, moduladores de GITR, moduladores de HEVEM, moduladores de ICO, moduladores de Mer, moduladores de NKG2A, moduladores de NKG2D, moduladores de OX40, moduladores de SIRPalfa, moduladores de TIGIT, moduladores de TIM-4, moduladores de Tyro, inhibidores del polipéptido cotransportador de Na+-taurocolato (NTCP), inhibidores del receptor 2B4 de células asesinas naturales, estimulador del gen NOD2, Inhibidor de nucleoproteínas, moduladores de nucleoproteínas, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, PEG-Interferón Lambda, inhibidor de peptidilprolil isomerasa, inhibidores de fosfatidilinositol-3 cinasa (PI3K), proteínas recombinantes del receptor depurador A (SRA), timosina alfa 1 recombinante, estimulador del gen 1 inducible por ácido retinoico, inhibidor de la transcriptasa inversa, inhibidor de ribonucleasa, inhibidor de ARN ADN polimerasa, ARN de interferencia cortos (ARNip), ARN de horquilla sintética corta (ARNmc), inhibidor del gen SLC10A1, miméticos de SMAC, inhibidor de tirosina cinasa Src, estimuladores de los agonistas del gen del interferón (STING), estimuladores de NOD1, inhibidor de la glicoproteína CD28 de la superficie de las células T, modulador de la glicoproteína CD8 de la superficie de las células T, agonista de la timosina, ligando de la timosina alfa 1, inhibidores de TIM-3, agonista de TLR-3, agonista de TLR-7, agonista de TLR-9, estimulador del gen TLR9, moduladores del receptor similar a Toll (TLR), inhibidor de la ribonucleasa de reductores virales, nucleasasas de dedos de zinc o nucleasas sintéticas (TALEN), y combinaciones de los mismos.
[0597] En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para tratar el virus de la hepatitis B (VHB) en un paciente que lo necesita, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto divulgado en el presente documento en combinación con una cantidad eficaz de uno o más agentes anti-VHC, tales como un inhibidor de NS5A, un inhibidor de NS5B, un inhibidor de NS3 o una combinación de los mismos.
[0598] En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para tratar el virus de la hepatitis B (VHB) en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento en combinación con una cantidad eficaz de un inhibidor de NS5A. En algunas realizaciones, el inhibidor de NS5A es ledipasvir o velpatasvir. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para tratar el virus de la hepatitis B (VHB) en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento en combinación con una cantidad eficaz de un inhibidor de NS5B. En algunas realizaciones, el inhibidor de NS5B es sofosbuvir o mericitabina. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para tratar el virus de la hepatitis B (VHB) en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento en combinación con una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3. En algunas realizaciones, el inhibidor de NS3 es voxilaprevir.
[0600] En algunas realizaciones, al paciente se le administra una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento en combinación con una cantidad eficaz tanto de una cantidad eficaz de un inhibidor de NS5A como de una cantidad eficaz de un inhibidor de NS5B. En algunas realizaciones, el inhibidor de NS5A es ledipasvir y el inhibidor de NS5B es sofosbuvir. En algunas realizaciones, al paciente se le administra una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento en combinación con una cantidad eficaz de una combinación de dosis fija de un inhibidor de NS5A y un inhibidor de NS5B. En algunas realizaciones, al paciente se le administra una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento en combinación con una cantidad eficaz de una combinación de dosis fija de ledipasvir y sofosbuvir (por ejemplo, ledipasvir 90 mg/sofosbuvir 400 mg). En algunas realizaciones, al paciente se le administra una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento en combinación con una cantidad eficaz de Harvoni<®>. En algunas realizaciones, al paciente se le administra una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento en combinación con una cantidad eficaz de una combinación de dosis fija de velpatasvir y sofosbuvir (por ejemplo, velpatasvir 100 mg/sofosbuvir 400 mg). En algunas realizaciones, al paciente se le administra una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento en combinación con una cantidad eficaz de Epclusa<®>.
[0602] En algunas realizaciones, al paciente se le administra una cantidad eficaz de un compuesto de la tabla 1 en combinación con una cantidad eficaz tanto de una cantidad eficaz de un inhibidor de NS5A como de una cantidad eficaz de un inhibidor de NS5B. En algunas realizaciones, el inhibidor de NS5A es ledipasvir y el inhibidor de NS5B es sofosbuvir. En algunas realizaciones, al paciente se le administra una cantidad eficaz de un compuesto de la tabla 1 en combinación con una cantidad eficaz de una combinación de dosis fija de un inhibidor de NS5A y un inhibidor de NS5B. En algunas realizaciones, al paciente se le administra una cantidad eficaz de un compuesto de la tabla 1 en combinación con una cantidad eficaz de una combinación de dosis fija de ledipasvir y sofosbuvir (por ejemplo, ledipasvir 90 mg/sofosbuvir 400 mg). En algunas realizaciones, al paciente se le administra una cantidad eficaz de un compuesto de la tabla 1 en combinación con una cantidad eficaz de Harvoni<®>. En algunas realizaciones, al paciente se le administra una cantidad eficaz de un compuesto de la tabla 1 en combinación con una cantidad eficaz de una combinación de dosis fija de velpatasvir y sofosbuvir (por ejemplo, velpatasvir 100 mg/sofosbuvir 400 mg). En algunas realizaciones, al paciente se le administra una cantidad eficaz de un compuesto de la tabla 1 en combinación con una cantidad eficaz de Epclusa<®>.
[0604] En algunas realizaciones, al paciente se le administra una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento en combinación con una cantidad eficaz tanto de una cantidad eficaz de un inhibidor de NS5A como de una cantidad eficaz de un inhibidor de NS5B, y opcionalmente un inhibidor de NS3. En algunas realizaciones, al paciente se le administra una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento en combinación con una cantidad eficaz de sofosbuvir, velpatasvir y voxilaprevir (por ejemplo, sofosbuvir 400 mg/velpatasvir 100 mg/voxilaprevir 100 mg). En algunas realizaciones, al paciente se le administra una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento (por ejemplo, el compuesto 139) en combinación con una cantidad eficaz de Vosevi<™>.
[0606] En determinadas realizaciones, un compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se formula como un comprimido, que puede contener opcionalmente uno o más compuestos diferentes útiles para tratar el virus de la hepatitis B (HBV). En determinadas realizaciones, el comprimido puede contener otro principio activo para tratar el virus de la hepatitis B (HBV), tal como inhibidores de la 3-dioxigenasa (IDO), modulador de la apolipoproteína A1, inhibidores de la arginasa, inhibidores del atenuador de células B y T, inhibidores de la tirosina cinasa de Bruton (BTK), antagonista de la quimiocina CCR2, inhibidores de CD137, inhibidores de CD160, inhibidores de CD305, agonistas y moduladores de CD4, compuestos dirigidos al HBcAg, compuestos dirigidos al antígeno central de la hepatitis B (HBcAg), moduladores alostéricos de la proteína central, inhibidores de ADN circular cerrado covalentemente (ADNcc), inhibidores de la ciclofilina, inhibidores de la proteína 4 asociada a células T citotóxicos (ipi4), inhibidor de la ADN polimerasa, modulador de la endonucleasa, modificadores epigenéticos, agonista del receptor farnesoide X, inhibidores de HBsAg, inhibidores de la secreción o ensamblaje de HBsAg, inhibidores de la ADN polimerasa de HBV, inhibidores de la replicación de HBV, inhibidores de la ARNasa de HBV, inhibidores de HBx, modulador de la proteína de la envoltura grande de la hepatitis B, estimulador de la proteína de la envoltura grande de la hepatitis B, modulador de la proteína estructural de la hepatitis B, inhibidores del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), inhibidores de la secreción o ensamblaje del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), inhibidores del antígeno E del virus de la hepatitis B, inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis B, inhibidor de la proteína estructural del virus de la hepatitis B, inhibidor de la transcriptasa inversa del HIV-1, inhibidor de la hialuronidasa, inhibidores de IAPS, agonista de IL-2, IL-7 agonista, inmunomoduladores, inhibidores de indolamina-2, inhibidores de ribonucleótido reductasa, ligando de interleucina-2, inhibidores de ipi4, inhibidores de lisina desmetilasa, inhibidores de histona desmetilasa, inhibidores de KDM1, inhibidores de KDM5, inhibidores del miembro 1 de la subfamilia G del receptor tipo lectina de células asesinas, inhibidores del gen 3 de activación de células, activadores del receptor de linfotoxina beta, moduladores de Axl, moduladores de B7-H3, moduladores de B7-H4, moduladores de CD160, moduladores de CD161, moduladores de CD27, moduladores de CD47, moduladores de CD70, moduladores de GITR, moduladores de HEVEM, moduladores de ICOS, moduladores de Mer, moduladores de NKG2A, moduladores de NKG2D, moduladores de OX40, moduladores de SIRPalfa, moduladores de TIGIT, moduladores de TIM-4, moduladores de Tyro, inhibidores del polipéptido cotransportador de Na+-taurocolato (NTCP), inhibidores del receptor de células asesinas naturales 2B4, estimulador del gen NOD2, inhibidor de nucleoproteínas, moduladores de nucleoproteínas, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidor de la peptidilprolil isomerasa, inhibidores de la fosfatidilinositol-3 cinasa (PI3K), estimulador del gen 1 inducible por ácido retinoico, inhibidor de la transcriptasa inversa, inhibidor de la ribonucleasa, inhibidor de la ARN ADN polimerasa, inhibidor del gen SLC10A1, miméticos de SMAC, inhibidor de la tirosina cinasa Src, estimulador de agonistas del gen interferón (STING), estimuladores de NOD1, inhibidor de la glicoproteína CD28 de la superficie de las células T, modulador de la glicoproteína CD8 de la superficie de las células T, timosina agonista, ligando de timosina alfa 1, inhibidores de TIM-3, agonista de TLR-3, agonista de TLR-7, agonista de TLR-9, estimulador del gen TLR9, moduladores del receptor tipo Toll (TLR), inhibidor de la ribonucleótido reductasa viral y combinaciones de los mismos.
[0608] En determinadas realizaciones, un compuesto de la presente descripción, o cualquier fórmula descrita en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se combina con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de fármacos de combinación del virus de la hepatitis B (HBV), vacunas contra el HBV, inhibidores de la polimerasa de ADN del HBV, moduladores del receptor tipo toll (TLR) inmunomoduladores, ligandos del receptor de interferón alfa, inhibidores de la hialuronidasa, inhibidores del antígeno de superficie de la hepatitis b (HBsAg), inhibidores de la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (ipi4), inhibidores de la ciclofilina, inhibidores de la entrada viral del HBV, oligonucleótidos antisentido dirigidos al ARNm viral, ARN de interferencia corta (ARNip)y moduladores de la endonucleasa ddARNi, inhibidores de la ribonucleótido reductasa, inhibidores del antígeno E del HBV, inhibidores del ADN circular cerrado covalentemente (ADNcc), agonistas del receptor X farnesoide, anticuerpos del HBV, antagonistas de la quimiocina CCR2, agonistas de la timosina, citoquinas, moduladores de la nucleoproteína, estimuladores del gen 1 inducible por el ácido retinoico, estimuladores de NOD2, fosfatidilinosil 3-quinasa (PI3K3), inhibidores de la vía indolamina-2, 3-dioxigenasa (IDO), inhibidores de PD-1, inhibidores de PD1, inhibidores de la timosina-1 recombinante, timosina-1, tirosonina alfa, inhibidores de la quinasa B (KT), inhibidores de la replicación del HBV y otros fármacos de la HBD.
[0610] Fármacos de combinación de HBV
[0612] Los ejemplos de fármacos combinados para el tratamiento del HBV incluyen TRUVADA<®>(fumarato de tenofovir disoproxilo y emtricitabina); ABX-203, lamivudina y PEG-IFN-alfa; ABX-203 adefovir y PEG-IFN-alfa; e INO-1800 (INO-9112 y RG7944).
[0614] Otros fármacos contra HBV
[0616] Los ejemplos de otros fármacos para el tratamiento del VHB incluyen alfa-hidroxitripolonas, amdoxovir, nucleósidos de beta-hidroxicitosina, AL-034, CCC-0975, elvucitabina, ezetimiba, ciclosporina A, gentiopicrina (gentiopicrósido), JNJ-56136379, nitazoxanida, birinapant, NJK14047, NOV-205 (molixán, BAM-205), oligotida, mivotilato, feron, GST-HG-131, levamisol, Ka Shu Ning, aloferón, WS-007, Y-101 (Ti Fen Tai), rSIFN-co, PEG-IIFNm, KW-3, BP-Inter-014, ácido oleanólico, HepB-nRNA, cTP-5 (rTP-5), HSK-II-2, HEISCO-106-1, HEISCO-106, Hepbarna, IBPB-006IA, Hepuyinfen, DasKloster 0014-01, ISA-204, Jiangantai (Ganxikang), MIV-210, OB-AI-004, PF-06, picrosido, DasKloster-0039, hepulantai, IMB-2613, TCM-800B, glutatión reducido, RO-6864018, RG-7834, UB-551, y ZH-2N, y los compuestos divulgados en el documento US20150210682, (Roche), US 2016/0122344 (Roche), WO2015173164, WO2016023877, US2015252057A (Roche), WO16128335A1 (Roche), WO16120186A1 (Roche), US2016237090A (Roche), WO16107833A1 (Roche), WO16107832A1 (Roche), US2016176899A (Roche), WO16102438A1 (Roche), WO16012470A1 (Roche), US2016220586A (Roche), y US2015031687A (Roche).
[0617] Vacunas contra HBV
[0618] Las vacunas contra HBV incluyen tanto vacunas profilácticas como terapéuticas. Los ejemplos de vacunas profilácticas contra HBV incluyen Vaxelis, Hexaxim, Heplisav, Mosquirix, vacuna DTwP-HBV, Bio-Hep-B, D/T/P/HBV/M (LBVP-0101; LBVW-0101), Vacuna DTwP-Hepb-Hib-IPV, Heberpenta L, DTwP-HepB-Hib, V-419, CVI-HBV-001, Tetrabhay, vacuna profiláctica contra la hepatitis B (Advax Super D), Hepatrol-07, GSK-223192A, ENGERIX B<®>, vacuna recombinante contra la hepatitis B (intramuscular, Productos Biológicos Kangtai), vacuna recombinante contra la hepatitis B (levadura Hansenual polymorpha, intramuscular, Hualan Biological Engineering), vacuna recombinante contra el antígeno de superficie de la hepatitis B, Bimmugen, Euforavac, Eutravac, anrix-DTaP-IPV-Hep B, HBAI-20, Infanrix-DTaP-IPV-Hep B-Hib, Pentabio Vaksin DTP-HB-Hib, Comvac 4, Twinrix, Euvax-B, Tritanrix HB, Infanrix Hep B, Comvax, Vacuna DTP-Hib-HBV, vacuna DTP-HBV, Yi Tai, Heberbiovac HB, Trivac HB, GerVax, vacuna DTwP-Hep B-Hib, Bilive, Hepavax-Gene, SUPERVAX, Comvac5, Shanvac-B, Hebsulina, Recombivax HB, Revac B mcf, Revac B+, Fendrix, DTwP-HepB-Hib, DNA-001, Shan5, Shan6, vacuna rhHBsAG, Vacuna pentavalente HBI, LBVD, Infanrix HeXa, y la vacuna DTaP-rHB-Hib.
[0619] Los ejemplos de vacunas terapéuticas contra el HBV incluyen el complejo HBsAG-HBIG, ARB-1598, Bio-Hep-B, NASVAC, abi-HB (intravenoso), ABX-203, Tetrabhay, GX-110E, GS-4774, vacuna peptídica (epsilonPA-44), Hepatrol-07, NASVAC (NASTERAP), IMP-321, BEVAC, Revac B mcf, Revac B+, MGN-1333, KW-2, CVI-HBV-002, AltraHepB, VGX-6200, FP-02, FP-02.2, TG-1050, NU-500, HBVax, im/TriGrid/antigen vaccine, Mega-CD40L-adjuvanted vaccine, HepB-v, RG7944 (INO-1800), vacuna terapéutica recombinante basada en VLP (infección por HBV, VLP Biotech), AdTG-17909, AdTG-17910 AdTG-18202, ChronVac-B, TG-1050 y LmV HB.
[0620] Inhibidores de la ADN polimerasa de HBV
[0621] Los ejemplos de inhibidores de la ADN polimerasa del VHB incluyen adefovir (HEPSERA<®>), emtricitabina (EMTRIVA<®>), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD<®>), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, tenofovir dipivoxil, tenofovir dipivoxil fumarato, tenofovir octadeciloxietil éster, CMX-157, besifovir, entecavir (BARACLUDE<®>), maleato de entecavir, telbivudina (TYZEKA<®>), pradefovir, clevudina, ribavirina, lamivudina (EPIVIR-HBV<®>), fosfazida, famciclovir, fusolina, metacavir, SNC-019754, FMCA, AGX-1009, AR-II-04-26, HIP-1302, tenofovir disoproxil aspartato, tenofir disoproxilato, y HS-10234.
[0622] Inmunomoduladores
[0623] Los ejemplos de inmunomoduladores incluyen rintatolimod, clorhidrato de imidol, ingaron, dermaVir, plaquenil (hidroxicloroquina), proleucina, hidroxiurea, micofenolato mofetilo (MPA) y su derivado éster micofenolato mofetilo (MMF), WF-10, ribavirina, IL-12, INO-9112, polímero polietilenimina (PEI), Gepon, VGV-1, MOR-22, BMS-936559, RO-7011785, RO-6871765, AIC-649 e IR-103.
[0624] Moduladores de receptores tipo peaje (TLR)
[0625] Los moduladores de TLR incluyen moduladores de TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12 y TLR13. Los ejemplos de moduladores de TLR3 incluyen rintatolimod, poli-ICL, RIBOXXON<®>, Apoxxim, RIBOXXIM<®>,, IPH-33, MCT-465, MCT-475, GS-9688 y ND-1.1.
[0626] Los ejemplos de moduladores de TLR7 incluyen GS-9620, GSK-2245035, imiquimod, resiquimod, DSR-6434, DSP-3025, IMO-4200, MCT-465, MEDI-9197, 3M-051, SB-9922, 3M-052, Limtop, TMX-30X, TMX-202, RG-7863, RG-7795, RG-7854 y los compuestos divulgados en US20100143301 (Gilead Sciences), US20110098248 (Gilead Sciences) y US20090047249 (Gilead Sciences).
[0627] Los ejemplos de moduladores de TLR8 incluyen motolimod, resiquimod, 3M-051, 3M-052, MCT-465, IMO-4200, VTX-763, VTX-1463, y los compuestos divulgados en US20140045849 (Janssen), US20140073642 (Janssen), WO2014/056953 (Janssen), WO2014/076221 (Janssen), WO2014/128189 (Janssen), US20140350031 (Janssen), WO2014/023813 (Janssen), US20080234251 (Array Biopharma), US20080306050 (Array Biopharma), US20100029585 (Ventirx Pharma), US20110092485 (Ventirx Pharma), US20110118235 (Ventirx Pharma), US20120082658 (Ventirx Pharma), US20120219615 (Ventirx Pharma), US20140066432 (Ventirx Pharma), US20140088085 (Ventirx Pharma), US20140275167 (Novira Therapeutics), y US20130251673 (Novira Therapeutics).
[0628] Los ejemplos de moduladores TLR9 incluyen BB-001, BB-006, CYT-003, IMO-2055, IMO-2125, IMO-3100, IMO-8400, IR-103, IMO-9200, agatolimod, DIMS-9054, DV-1079, DV-1179, AZD-1419, leftolimod (MGN-1703), litenimod y CYT-003-QbG10.
[0629] Ligandos del receptor de interferón alfa
[0630] Ejemplos de ligandos del receptor de interferón alfa incluyen interferón alfa-2b (INTRON A<®>), interferón alfa-2a pegilado (PEGASYS<®>), interferón alfa-1b PEGilado, interferón alfa 1b (HAPGEN<®>), Veldona, Infradure, Roferon-A, YPEG-interferón alfa-2a (YPEG-rhIFNalpha-2a), P-1101, Algeron, Alfarona, Ingaron (interferón gamma), rSIFN-co (interferón supercompuesto recombinante), Ypeginterferon alfa-2b (YPEG-rhIFNalpha-2b), MOR-22, peginterferón alfa-2b (PEG-INTRON<®>), Bioferon, Novaferon, Inmutag (Inferon), MULTIFERON<®>, interferón alfa-n1 (HUMOFERON<®>), interferón beta-1a (AVONEX<®>), Shaferon, interferón alfa-2b (Axxo), Alfaferone, interferón alfa-2b (BioGeneric Pharma), interferón alfa-2 (CJ), Laferonum, VIPEG, BLAUFERON-A, BLAUFERON-B, Intermax Alpha, Realdiron, Lanstion, Pegaferon, PDferon-B, interferón alfa-2b (IFN, Laboratorios Bioprofarma), alfainterferona 2b, Kalferon, Pegnano, Feronsure, PegiHep, interferón alfa 2b (Zydus-Cadila), interferón alfa 2a, Optipeg A, Realfa 2B, Reliferon, interferón alfa-2b (Amega), interferón alfa-2b (Virchow), ropeginterferón alfa-2b, rHSA-IFN alfa-2a (proteína de fusión recombinante de albúmina sérica humana e interferón alfa 2a), rHSA-IFN alfa-2b, interferón alfa humano recombinante-(1b, 2a, 2b), peginterferón alfa-2b (Amega), peginterferón alfa-2a, Reaferon-EC, Proquiferon, Uniferon, Urifron, interferón alfa-2b (Changchun Institute of Biological Products), Anterferon, Shanferon, Layfferon, Shang Sheng Lei Tai, INTEFEN, SINOGEN, Fukangtai, Pegstat, rHSA-IFN alfa-2b, SFR-9216 e Interapo (Interapa).
[0631] Inhibidores de la hialuronidasa
[0632] Los ejemplos de inhibidores de la hialuronidasa incluyen astodrimer.
[0633] Inhibidores del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg)
[0634] Los ejemplos de inhibidores de HBsAg incluyen HBF-0259, PBHBV-001, PBHBV-2-15, PBHBV-2-1, REP-9AC, REP-9C, REP-9, REP-2139, REP-2139-Ca, REP-2165, REP-2055, REP-2163, REP-2165, REP-2053, REP-2031 y REP-006, y REP-9AC'.
[0635] Los ejemplos de inhibidores de la secreción de HBsAg incluyen BM601.
[0636] Inhibidores de la proteína 4 asociada a células T citotóxicos (ipi4)
[0637] Los ejemplos de inhibidores de la proteína 4 asociada a células T citotóxicos (ipi4) incluyen AGEN-2041, AGEN-1884, ipilumimab, belatacept, PSI-001, PRS-010, Probody mAbs, tremelimumab y JHL-1155.
[0638] Inhibidores de ciclofilina
[0639] Los ejemplos de inhibidores de ciclofilina incluyen CPI-431-32, EDP-494, OCB-030, SCY-635, NVP-015, NVP-018, NVP-019, STG-175 y los compuestos divulgados en US8513184 (Gilead Sciences), US20140030221 (Gilead Sciences), US20130344030 (Gilead Sciences) y US20130344029 (Gilead Sciences).
[0640] Inhibidores de la entrada viral de HBV
[0641] Los ejemplos de inhibidores de la entrada viral del HBV incluyen Myrcludex B.
[0642] ARNm viral dirigido a oligonucleótidos antisentido
[0643] Los ejemplos de ARNm viral dirigido a oligonucleótidos antisentido incluyen ISIS-HBVRx, IONIS-HBVRx, IONIS-GSK6-LRx, GSK-3389404, RG-6004.
[0644] ARN de interferencia cortos (ARNip)e iARNd.
[0645] Los ejemplos de ARNip incluyen TKM-HBV (TKM-HepB), ALN-HBV, SR-008, HepB-nRNA y ARC-520, ARC-521, ARB-1740, ARB-1467.
[0646] Ejemplos de ARN de interferencia dirigido por ADN (iARNd) incluyen BB-HB-331.
[0647] Moduladores de endonucleasa
[0648] Los ejemplos de moduladores de endonucleasa incluyen PGN-514.
[0649] Inhibidores de la ribonucelotida reductasa
[0650] Los ejemplos de inhibidores de la ribonucleótido reductasa incluyen Trimidox.
[0651] Inhibidores del antígeno E de HBV
[0652] Los ejemplos de inhibidores del antígeno E del HBV incluyen wogonina.
[0653] Inhibidores de ADN circular cerrado covalentemente (ADNccc)
[0654] Los ejemplos de inhibidores de ADNccc incluyen BSBI-25 y CHR-101.
[0655] Agonista del receptor farnesoide X
[0656] Ejemplo de agonista del receptor x farnesoide tal como EYP-001.
[0657] Anticuerpos contra HBV
[0658] Los ejemplos de anticuerpos de HBV dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B incluyen GC-1102, XTL-17, XTL-19, KN-003, IV Hepabulina SN y terapia con anticuerpos monoclonales completamente humanos (infección por el virus de la hepatitis B, Humabs BioMed). Los ejemplos de anticuerpos contra el HBV, incluyendo anticuerpos monoclonales y anticuerpos policlonales, incluyen Zutectra, Shang Sheng Gan Di, Uman Big (Hepatitis B Hiperinmune), Omri-Hep-B, Nabi-HB, Hepatect CP, HepaGam B, igantibe, Niuliva, CT-P24, inmunoglobulina contra la hepatitis B (intravenosa, pH4, infección por HBV, Shanghai RAAS Blood Products) y Fovepta (BT-088). Anticuerpos monoclonales completamente humanos tales como HBC-34.
[0659] Antagonistas de quimiocinas CCR2
[0660] Los ejemplos de antagonistas de quimiocinas CCR2 incluyen propagermanio.
[0661] Agonistas de la timosina
[0662] Los ejemplos de agonistas de la timosina incluyen timalfasina, timosina alfa 1 recombinante (GeneScience).Citocinas
[0663] Los ejemplos de citocinas incluyen IL-7 recombinante, CYT-107, interleucina-2 (IL-2, Immunex), interleucina-2 humana recombinante (Shenzhen Neptunus), IL-15, IL-21, IL-24 y celmoleucina.
[0664] Moduladores de nucleoproteínas
[0665] Los moduladores de nucleoproteínas pueden ser inhibidores de proteínas del núcleo o de la cápside del HBV. Los ejemplos de moduladores de nucleoproteínas incluyen AB-423, AT-130, GLS4, NVR-1221, NVR-3778, BAY 41-4109, mesilato de morfotiadina, JNJ-379, RG-7907, ABI-H0731,ABI-H2158 y DVR-23.
[0666] Los ejemplos de inhibidores de la cápside incluyen los compuestos descritos en el documento US20140275167 (Novira Therapeutics), US20130251673 (Novira Therapeutics), US20140343032 (Roche), WO2014037480 (Roche), US20130267517 (Roche), WO2014131847 (Janssen), WO2014033176 (Janssen), WO2014033170 (Janssen), WO2014033167 (Janssen), WO2015/059212 (Janssen), WO2015118057 (Janssen), WO2015011281 (Janssen), WO2014184365 (Janssen), WO2014184350 (Janssen), WO2014161888 (Janssen), WO2013096744 (Novira), US20150225355 (Novira), US20140178337 (Novira), US20150315159 (Novira), US20150197533 (Novira), US20150274652 (Novira), US20150259324, (Novira), US20150132258 (Novira), US9181288 (Novira), WO2014184350 (Janssen), WO2013144129 (Roche).
[0667] Estimuladores del gen 1 inducibles por ácido retinoico
[0668] Los ejemplos de estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico incluyen SB-9200, SB-40, SB-44, ORI-7246, ORI-9350, ORI-7537, ORI-9020, ORI-9198 y ORI-7170, RGT-100.
[0669] Estimuladores NOD2
[0670] Los ejemplos de estimuladores de NOD2 incluyen SB-9200.
[0671] Inhibidores de fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K)
[0672] Los ejemplos de inhibidores de PI3K incluyen idelalisib, ACP-319, AZD-8186, AZD-8835, buparlisib, CDZ-173, CLR-457, pictilisib, neratinib, rigosertib, rigosertib sódico, EN-3342, TGR-1202, alpelisib, duvelisib, IPI-549, UCB-5857, taselisib, XL-765, gedatolisib, ME-401, VS-5584, copanlisib, CAI orotato, perifosina, RG-7666, GSK-2636771, DS-7423, panulisib, GSK-2269557, GSK-2126458, CUDC-907, PQR-309, INCB-40093, pilaralisib, BAY-1082439, mesilato de puquitinib, SAR-245409, AMG-319, RP-6530, ZSTK-474, MLN-1117, SF-1126, RV-1729, sonolisib, LY-3023414, SAR-260301,TAK-117, HMPL-689, tenalisib, voxtalisib, y CLR-1401.
[0673] Inhibidores de la vía de indolamina-2, 3-dioxigenasa (IDO)
[0674] Los ejemplos de inhibidores de IDO incluyen epacadostato (INCB24360), resminostat (4SC-201), indoximod, F-001287, SN-35837, NLG-919, GDC-0919, GBV-1028, GBV-1012, NKTR-218 y los compuestos divulgados en US20100015178 (Incyte), US2016137652 (Flexus Biosciences, Inc.), WO2014073738 (Flexus Biosciences, Inc.) y WO2015188085 (Flexus Biosciences, Inc.).
[0675] Inhibidores de PD-1
[0676] Los ejemplos de inhibidores de PD-1 incluyen nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, BGB-108, SHR-1210, PDR-001, PF-06801591, IBI-308, GB-226, STI-1110 y mDX-400.
[0677] Inhibidores de PD-L1
[0678] Los ejemplos de inhibidores de PD-L1 incluyen atezolizumab, avelumab, AMP-224, MEDI-0680, RG-7446, GX-P2, durvalumab, KY-1003, KD-033, MSB-0010718C, TSR-042, ALN-PDL, STI-A1014, CX-072 y BMS-936559.
[0679] En una realización particular, un compuesto descrito en el presente documento, o cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con compuestos tales como los descritos en el documento WO2018026971, US20180044329, US20180044305, US20180044304, US20180044303, US20180044350, US20180057455, US20180057486, US20180045142, WO20180044963, WO2018044783, WO2018009505, WO20180044329, WO2017066227, WO2017087777, US20170145025, WO2017079669, WO2017070089, US2017107216, WO2017222976, US20170262253, WO2017205464, US20170320875, WO2017192961, WO2017112730, US20170174679, WO2017106634, WO2017202744, WO2017202275, WO2017202273, WO2017202274, WO2017202276, WO2017180769, WO2017118762, WO2016041511, WO2016039749, WO2016142835, WO2016142852, WO2016142886, WO2016142894, y WO2016142833.
[0680] Timosina recombinante Alfa-1
[0681] Los ejemplos de timosina alfa-1 recombinante incluyen NL-004 y timosina alfa-1 PEGilada.
[0682] Inhibidores de la tirosina cinasa de Bruton (BTK)
[0683] Los ejemplos de inhibidores de BTK incluyen ABBV-105, acalabrutinib (ACP-196), ARQ-531, BMS-986142, dasatinib, ibrutinib, GDC-0853, PRN-1008, SNS-062, ONO-4059, BGB-3111, ML-319, MSC-2364447, RDX-022, X-022, AC-058, RG-7845, spebrutinib, TAS-5315, TP-0158, TP-4207, HM-71224, KBP-7536, M-2951, TAK-020, AC-0025 y los compuestos divulgados en US20140330015 (Ono Pharmaceutical), US20130079327 (Ono Pharmaceutical) y US20130217880 (Ono Pharmaceutical).
[0684] Inhibidores de KDM
[0685] Los ejemplos de inhibidores de KDM5 incluyen los compuestos divulgados en WO2016057924 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US20140275092 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US20140371195 (Epitherapeutics) y US20140371214 (Epitherapeutics), US20160102096 (Epitherapeutics), US20140194469 (Quanticel), US20140171432, US20140213591 (Quanticel), US20160039808 (Quanticel), US20140275084 (Quanticel), WO2014164708 (Quanticel).
[0686] Los ejemplos de inhibidores de KDM1 incluyen los compuestos divulgados en US9186337B2 (Oryzon Genomics) y GSK-2879552, RG-6016, ORY-2001.
[0687] Inhibidores de la replicación de HBV
[0688] Los ejemplos de inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis B incluyen isotiafludina, IQP-HBV, RM-5038 y Xingantie.
[0689] Inhibidores de arginasa
[0690] Los ejemplos de inhibidores de arginasa incluyen CB-1158, C-201 y resminostat.
[0691] Terapia génica y terapia celular
[0692] Terapia génica y terapia celular que incluye la modificación genética para silenciar un gen; enfoques genéticos para matar directamente las células infectadas; la infusión de células inmunitarias diseñadas para reemplazar la mayor parte del propio sistema inmunitario del paciente para mejorar la respuesta inmunitaria a las células infectadas, o activar el propio sistema inmunitario del paciente para matar las células infectadas, o encontrar y matar las células infectadas; enfoques genéticos para modificar la actividad celular para alterar aún más la capacidad de respuesta inmunitaria endógena contra la infección.
[0693] Editores de genes
[0694] El sistema de edición del genoma se selecciona del grupo que consiste en: un sistema CRISPR/Cas9, un sistema de nucleasa con dedos de zinc, un sistema TALEN, un sistema de endonucleasas de asentamiento y un sistema de meganucleasa; por ejemplo, eliminación de ADNccc mediante escisión dirigida y alteración de uno o más de los genes virales del virus de la hepatitis B (HBV). Alterar (por ejemplo, inactivar y/o inactivar) el gen PreC, C, X, PreSI, PreS2, S, P o SPse refiere a (1) reducir o eliminar la expresión génica de PreC, C, X, PreSI, PreS2, S, P o SP, (2) interferir con la proteína Precore, Core, X, proteína de superficie larga, proteína de superficie media, proteína S (también conocida como antígeno HBs y HBsAg), proteína polimerasa y/o función de proteína empalmada de hepatitis B (HBe, HBc, HBx, PreS 1, PreS2, S, Pol y/o HBSP o (3) reducir o eliminar los niveles intracelulares, séricos y/o intraparenquimales de las proteínas HBe, HBc, HBx, LHB, MHB, SHB, Pol y/o HBSP. La inactivación de uno o más del(los) gen(es)PreC,C, X, PreSI, PreS2, S,Py/oSPse realiza dirigiéndose a los genes dentro del ADNcc del HBV y/o el ADN del HBV integrado.
[0695] Terapia con células CAR-T
[0696] Una población de células efectoras inmunitarias modificadas para expresar un receptor de antígeno quimérico (CAR), en donde el CAR comprende un dominio de unión al antígeno del HBV. La célula efectora inmune es una célula T o una célula NK. En algunas realizaciones, la célula T es una célula T CD4+, una célula T CD8+ o una combinación de las mismas. Las células pueden ser autólogas o alogénicas.
[0697] Terapia con células TCR-T
[0698] Células T que expresan receptores de células T específicos del HBV. Las células TCR-T están diseñadas para dirigirse a péptidos derivados del HBV presentados en la superficie de células infectadas por virus.
[0699] Células T que expresan TCR específico del antígeno de superficie del HBV (HBsAg).
[0700] Terapia TCR-T dirigida al tratamiento del HBV, como LTCR-H2-1
[0701] Terapia de combinación de HBV
[0702] En una realización particular, un compuesto divulgado en el presente documento, o cualquier fórmula divulgada en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede combinar con uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en adefovir (HEPSERA<®>), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD<®>), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE<®>), telbivudina (TYZEKA<®>) o lamivudina (EPIVIR-HBV<®>). En una realización particular, un compuesto divulgado en el presente documento, o cualquier fórmula divulgada en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en adefovir (HEPSERA<®>), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD<®>), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE<®>), telbivudina (TYZEKA<®>) o lamivudina (EPIVIR-HBV<®>). En una realización, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto divulgado en el presente documento, o cualquier fórmula divulgada en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, o uno a tres, o uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0703] Terapia de combinación de inhibidores de la ADN polimerasa de HBV
[0704] En una realización específica, un compuesto divulgado en el presente documento, o cualquier fórmula divulgada en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de ADN polimerasa de HBV. En otra realización específica, un compuesto descrito en la presente, o cualquier fórmula descrita en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se combina con un inhibidor de la ADN polimerasa del VHB y al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: inmunomoduladores, moduladores de TLR, ligandos del receptor de interferón alfa, inhibidores de la hialuronidasa, IL-7 recombinante, inhibidores de HBsAg, inhibidores de la secreción o ensamblaje de HBsAg, compuestos dirigidos a HBcAg, inhibidores de ciclofilina, vacunas contra el VHB, inhibidores de la entrada viral del VHB, inhibidores de NTCP, oligonucleótido antisentido dirigido a ARNm viral, ARNip, agentes de terapia génica de miARN, moduladores de endonucleasa, inhibidores de la ribonucleótido reductasa, inhibidores del antígeno E del virus de la hepatitis B, proteínas Sra recombinantes, inhibidores de la cinasa src, inhibidores de HBx, inhibidores de ADNccc, ARNsh, anticuerpos contra el VHB que incluyen anticuerpos contra el VHB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" (tales como DART<®>, DUOBODIES<®>, BITES<®>, XmAbs<®>, TandAbs<®>, derivados de Fab o anticuerpos similares a TCR), antagonistas de quimiocinas CCR2, agonistas de timosina, citocinas, moduladores de nucleoproteínas (moduladores de proteínas centrales o de la cápside del VHB), estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de receptores tipo RIG-I, estimuladores de NOD2, estimuladores de NOD1, inhibidores de arginasa, agonistas de STING, inhibidores de PI3K, activadores del receptor de linfotoxina beta, inhibidores del receptor 2B4 de células asesinas naturales, inhibidores del gen 3 de activación de linfocitos, inhibidores de CD160, inhibidores de la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (ipi4), inhibidores de CD137, inhibidores del miembro 1 de la subfamilia G del receptor tipo lectina de células asesinas, inhibidores de TIM-3, inhibidores atenuadores de linfocitos B y T, inhibidores de CD305, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, PEG-Interferón Lambda, timosina alfa-1 recombinante, inhibidores de BTK, moduladores de TIGIT, moduladores de CD47, moduladores de SIRPalpha, moduladores de ICOS, moduladores de CD27, moduladores de CD70, moduladores de OX40, modificadores epigenéticos, moduladores de NKG2D, moduladores de Tim-4, moduladores de B7-H4, moduladores de B7-H3, moduladores de NKG2A, moduladores de GITR, moduladores de CD 160, moduladores de HEVEM, moduladores de CD161, moduladores de Axl, moduladores de Mer, moduladores de Tyro, modificadores o editores genéticos como CRISPR (incluido CRISPR Cas9), nucleasas de dedos de zinc o nucleasas sintéticas (TALEN), inhibidores de IAP, miméticos de SMAC, inhibidores de KDM5, inhibidores de IDO e inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis B.
[0706] En otra realización específica, un compuesto divulgado en el presente documento, o cualquier fórmula divulgada en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de la ADN polimerasa de HBV, uno o dos agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en inmunomoduladores, moduladores de TLR, inhibidores de HBsAg, inhibidores de la secreción o ensamblaje de HBsAg, vacunas terapéuticas contra el HBV, incluyendo anticuerpos contra el HBV que se dirigen a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" (tales comoDARTs<®>, DUOBODIES<®>, BITES<®>, XmAbs<®>, TandAbs<®>, derivados de Fab o anticuerpos similares a TCR), inhibidores de ciclofilina, estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de receptores similares a RIG-I, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de arginasa, inhibidores de PI3K, inhibidores de ido y estimuladores de NOD2, y uno o dos agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en inhibidores de la entrada viral del VHB, inhibidores de NTCP, inhibidores de HBx, inhibidores de ADNccc, anticuerpos del VHB que se dirigen a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, ARNip, agentes de terapia génica de miARN, ARNsh, inhibidores de KDM5 y moduladores de nucleoproteínas (moduladores de proteínas centrales o de la cápside del HBV).
[0708] En otra realización específica, un compuesto divulgado en el presente documento, o cualquier fórmula divulgada en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de la ADN polimerasa de HBV y al menos un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: inmunomoduladores, moduladores de TLR, inhibidores de HBsAg, vacunas terapéuticas contra el HBV, anticuerpos contra el HBV que incluyen anticuerpos contra el HBV dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" (tales como DARTs<®>, DUOBODIES<®>, BITES<®>, XmAbs<®>, TandAbs<®>, derivados de Fab o anticuerpos similares a TCR), inhibidores de ciclofilina, estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de receptores similares a RIG-I, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de la arginasa, inhibidores de PI3K, inhibidores de IDO y estimuladores de NOD2.
[0710] En otra realización específica, un compuesto divulgado en el presente documento, o cualquier fórmula divulgada en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de la ADN polimerasa de HBV y al menos un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: Inhibidores de la entrada viral de HBV, inhibidores de NTCP, inhibidores de HBx, inhibidores de ADNccc, anticuerpos de HBV dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, ARNip, agentes de terapia génica de ARNmi, ARNshs, inhibidores de KDM5 y moduladores de nucleoproteínas (inhibidores de la proteína central o de la cápside de HBV).
[0712] Terapia de combinación de fármacos contra el HBV
[0714] En una realización particular, un compuesto divulgado en el presente documento, o cualquier fórmula divulgada en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en adefovir (HEPSERA<®>), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD<®>), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE<®>), telbivudina (TYZEKA<®>) o lamivudina (EPIVIR-HBV<®>), y al menos un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en inmunomoduladores, moduladores de TLR, ligandos del receptor de interferón alfa, inhibidores de hialuronidasa, IL-7 recombinante, inhibidores de HBsAg, inhibidores de la secreción o ensamblaje de HBsAg, compuestos dirigidos a HBcAg, inhibidores de ciclofilina, vacunas contra el HBV, inhibidores de la entrada viral de HBV, inhibidores de NTCP, ARNm viral dirigido a oligonucleótidos antisentido, ARNip, agentes de terapia génica de miARN, moduladores de endonucleasa, inhibidores de ribonucleótido reductasa, inhibidores del antígeno E del virus de la hepatitis B, proteínas Sra recombinantes, inhibidores de la cinasa src, inhibidores de HBx, inhibidores de ADNccc, ARNsh, anticuerpos contra el HBV, incluidos anticuerpos contra el HBV dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" (como DARTs<®>, DUOBODIES<®>, BITES<®>, XmAbs<®>, TandAbs<®>, derivados Fab y anticuerpos similares a TCR), antagonistas de quimiocinas CCR2, agonistas de timosina, citocinas, moduladores de nucleoproteínas (moduladores de proteínas del núcleo o de la cápside de HBV), estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de receptores similares a RIG-I, estimuladores de NOD2, estimuladores de NOD 1, inhibidores de IDO, timosina alfa-1 recombinante, inhibidores de arginasa, agonistas de STING, inhibidores de PI3K, activadores del receptor beta de linfotoxina, inhibidores del receptor 2B4 de células asesinas naturales, inhibidores del gen 3 de activación de células, inhibidores de CD160, inhibidores de ipi4, inhibidores de CD137, inhibidores del miembro 1 de la subfamilia G del receptor similar a lectina de células asesinas, inhibidores de TIM-3, inhibidores del atenuador de células B y T. modificadores epigenéticos, inhibidores de CD305, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, PEG-Interferón Lambd, inhibidores de BTK, moduladores de TIGIT, moduladores de CD47, moduladores de SIRPalfa, moduladores de ICO, moduladores de CD27, moduladores de CD70, moduladores de OX40, moduladores de NKG2D, moduladores de TIM-4, moduladores de B7-H4, moduladores de B7-H3, moduladores de NKG2A, moduladores de GITR, moduladores de CD160, moduladores de HEVEM, moduladores de CD161, moduladores de Axl, moduladores de Mer, moduladores de Tyro, modificadores o editores génicos tales como CRISPR (incluyendo CRISPR Cas9), nucleasas con dedos de zinc o nucleasas sintéticas (TALEN), inhibidores de IAPS, miméticos de SMAC, inhibidores de KDM5 e inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis B.
[0716] En una realización particular, un compuesto divulgado en el presente documento, o cualquier fórmula divulgada en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en adefovir (HEPSERA<®>), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD<®>), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE<®>), telbivudina (TYZEKA<®>) o lamivudina (EPIVIR-HBV<®>) y al menos un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en peginterferón alfa-2b (PEG-INTRON<®>), MULTIFERON<®>, interferón alfa 1b (HAPGEN<®>), interferón alfa-2b (INTRÓN A<®>), interferón alfa-2a pegilado (PEGASYS<®>), interferón alfa-n1 (HAPGEN ®) HUMOFERON<®>), ribavirina, interferón beta-1a (AVONEX<®>), Bioferón, Ingaron, Inmutag (Inferón), Algeron, Roferon-A, Oligotida, Zutectra, Shaferon, interferón alfa-2b (AXXO), Alfaferona, interferón alfa-2b (BioGeneric Pharma), Feron, interferón-alfa 2 (CJ), BEVAC, Laferonum, VIPEG, BLAUFERON-B, BLAUFERON-A, Intermax Alpha, Realdiron, Lanstion, Pegaferon, PDferón-B, interferón alfa-2b (IFN, Laboratorios Bioprofarma), alfainterferona 2b, Kalferon, Pegnano, Feronsure, PegiHep, interferón alfa 2b (Zydus-Cadila), Optipeg A, Realfa 2B, Reliferon, interferón alfa-2b (Amega), interferón alfa-2b (Virchow), peginterferón alfa-2b (Amega), Reaferon-EC, Proquiferon, Uniferon, Urifron, interferón alfa-2b (Changchun Institute of Biological Products), Anterferon, Shanferon, MOR-22, interleucina-2 (IL-2, Immunex), interleucina-2 humana recombinante (Shenzhen Neptunus), Layfferon, Ka Shu Ning, Shang Sheng Lei Tai, INTEFEN, SINOGEN, Fukangtai, Alloferon y celmoleucina.
[0718] En una realización particular, un compuesto divulgado en el presente documento, o cualquier fórmula divulgada en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en adefovir (HEPSERA<®>), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD<®>), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE<®>), telbivudina (TYZEKA<®>) o lamivudina (EPIVIR-HBV<®>), y al menos un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en inmunomoduladores, moduladores de TLR, inhibidores de HBsAg, inhibidores de la secreción o ensamblaje de HBsAg, vacunas terapéuticas contra el HBV, anticuerpos contra el HBV que incluyen anticuerpos contra el HBV dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" (tales como DARTs<®>, DUOBODIES<®>, BITES<®>, XmAbs<®>, TandAbs<®>, derivados Fab o anticuerpos similares a TCR),inhibidores de ciclofilina, estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de receptores tipo RIG-I, inhibidores de arginasa, inhibidores de PI3K, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de IDO y estimuladores de NOD2.
[0720] En una realización particular, un compuesto divulgado en el presente documento, o cualquier fórmula divulgada en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: adefovir (HEPSERA<®>), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD<®>), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE<®>), telbivudina (TYZEKA<®>o lamivudina (EPIVIR-HBV<®>), y al menos un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de entrada viral de HBV, inhibidores de NTCP, inhibidores de HBx, inhibidores de ADNcc, anticuerpos de HBV que se dirigen a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, ARNip, agentes de terapia génica de miARN, ARNsh, inhibidores de KDM5 y moduladores de nucleoproteína (moduladores de proteína de núcleo o cápside de HBV).
[0721] En una realización particular, un compuesto divulgado en el presente documento, o cualquier fórmula divulgada en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en adefovir (HEPSERA<®>), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD<®>), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE<®>), telbivudina (TYZEKA<®>) o lamivudina (EPIVIR-HBV<®>); uno, dos o tres agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en inmunomoduladores, moduladores de TLR, inhibidores de HBsAg, Inhibidores de la secreción o ensamblaje de HBsAg, vacunas terapéuticas contra el HBV, anticuerpos contra el HBV que incluyen anticuerpos contra el HBV dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" (tales como DARTs<®>, DUOBODIES<®>, BITES<®>, XmAbs<®>, TandAbs<®>, derivados Fab o anticuerpos similares a TCR), inhibidores de ciclofilina, estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de receptores similares a RIG-I, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de arginasa, inhibidores de PI3K, inhibidores de IDO y estimuladores de NOD2; y uno o dos agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en inhibidores de entrada viral de HBV, NTCP inhibidores, inhibidores de HBx, inhibidores de ADNccc, anticuerpos de HBV dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, ARNip, agentes de terapia génica de ARNmi, ARNshs, inhibidores de KDM5 y moduladores de nucleoproteínas (moduladores de proteínas del núcleo o cápside de HBV).
[0723] En una realización particular, un compuesto divulgado en el presente documento, o cualquier fórmula divulgada en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en adefovir (HEPSERA<®>), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD<®>), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE<®>), telbivudina (TYZEKA<®>) o lamivudina (EPIVIR-HBV<®>); uno, dos agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en inmunomoduladores, moduladores de TLR, inhibidores de HBsAg, Inhibidores de la secreción o ensamblaje de HBsAg, vacunas terapéuticas contra el HBV, anticuerpos contra el HBV que incluyen anticuerpos contra el HBV dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" (tales como DARTs<®>, DUOBODIES<®>, BITES<®>, XmAbs<®>, TandAbs<®>, derivados Fab o anticuerpos similares a TCR), inhibidores de ciclofilina, estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de receptores similares a RIG-I, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de arginasa, inhibidores de PI3K, inhibidores de IDO y estimuladores de NOD2; y uno o dos agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en inhibidores de entrada viral de HBV, NTCP inhibidores, inhibidores de HBx, inhibidores de ADNccc, anticuerpos de HBV dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, ARNip, agentes de terapia génica de ARNmi, ARNshs, inhibidores de KDM5 y moduladores de nucleoproteínas (moduladores de proteínas del núcleo o cápside de HBV).
[0725] En una realización particular, un compuesto divulgado en el presente documento, o cualquier fórmula divulgada en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en adefovir (HEPSERA<®>), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD<®>), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE<®>), telbivudina (TYZEKA<®>) o lamivudina (EPIVIR-HBV<®>); y uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en inmunomoduladores, moduladores de TLR7, moduladores de TLR8, inhibidores de HBsAg, Inhibidores de la secreción o ensamblaje de HBsAg, vacunas terapéuticas contra el HBV, anticuerpos contra el HBV que incluyen anticuerpos contra el HBV dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" (tales como DARTs<®>, DUOBODIES<®>, BITES<®>, XmAbs<®>, TandAbs<®>, derivados de Fab o anticuerpos similares a TCR), inhibidores de ciclofilina, estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de receptores similares a RIG-I, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de arginasa, inhibidores de PI3K, inhibidores de IDO, estimuladores de inhibidores de entrada viral de HBV NOD2, inhibidores de NTCP, inhibidores de HBx, inhibidores de ADNccc, ARNip, agentes de terapia génica de miARN, ARNsh, inhibidores de KDM5 y moduladores de nucleoproteínas (moduladores de proteínas centrales o de la cápside del HBV).
[0727] En una realización particular, un compuesto descrito en la presente, o cualquier fórmula descrita en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se combina con compuestos tales como los descritos en la publicación estadounidense n.° 2010/0143301 (Gilead Sciences), publicación estadounidense n.º 2011/0098248 (Gilead Sciences), publicación estadounidense n.º 2009/0047249 (Gilead Sciences), patente estadounidensde n.º.
[0728] 8722054 (Gilead Sciences), publicación estadounidense n.º 2014/0045849 (Janssen), publicación estadounidense n.º 2014/0073642 (Janssen), WO2014/056953 (Janssen), WO2014/076221 (Janssen), WO2014/128189 (Janssen), publicación estadounidense n.º 2014/0350031 (Janssen), WO2014/023813 (Janssen), publicación estadounidense n.º 2008/0234251 (Array Biopharma), publicación estadounidense n.º 2008/0306050 (Array Biopharma), publicación estadounidense n.º 2010/0029585 (Ventirx Pharma), publicación estadounidense n.º 2011/0092485 (Ventirx Pharma), US2011/0118235 (Ventirx Pharma), publicación estadounidense 2012/0082658 (Ventirx Pharma), publicación estadounidense n.º 2012/0219615 (Ventirx Pharma), publicación estadounidense n.º 2014/0066432 (Ventirx Pharma), publicación estadounidense n.º 2014/0088085 (Ventirx Pharma), publicación estadounidense n.º 2014/0275167 (Novira Therapeutics), publicación estadounidense n.º 2013/0251673 (Novira Therapeutics), patente estadounidense n.º. 8513184 (Gilead Sciences), publicación estadounidense n.º 2014/0030221 (Gilead Sciences), publicación estadounidense n.º 2013/0344030 (Gilead Sciences), publicación estadounidense n.º 2013/0344029 (Gilead Sciences), US20140275167 (Novira Therapeutics), US20130251673 (Novira Therapeutics),U.S. estadounidense n.º 2014/0343032 (Roche), WO2014037480 (Roche), publicación estadounidense n.º 2013/0267517 (Roche), WO2014131847 (Janssen), WO2014033176 (Janssen), WO2014033170 (Janssen), WO2014033167 (Janssen), WO2015/059212 (Janssen), WO2015118057 (Janssen), WO2015011281 (Janssen), WO2014184365 (Janssen), WO2014184350 (Janssen), WO2014161888 (Janssen), WO2013096744 (Novira), US20150225355 (Novira), US20140178337 (Novira), US20150315159 (Novira), US20150197533 (Novira), US20150274652 (Novira), US20150259324, (Novira), US20150132258 (Novira), US9181288 (Novira), WO2014184350 (Janssen), WO2013144129 (Roche), US20100015178 (Incyte), US2016137652 (Flexus Biosciences, Inc.), WO2014073738 (Flexus Biosciences, Inc.), WO2015188085 (Flexus Biosciences, Inc.), publicación estadounidense n.º 2014/0330015 (Ono Pharmaceutical), publicación estadounidense n.º 2013/0079327 (Ono Pharmaceutical), publicación estadounidense n.º 2013/0217880 (Ono pharmaceutical), WO2016057924 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US20140275092 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US20140371195 (Epitherapeutics) y US20140371214 (Epitherapeutics)., US20160102096 (Epitherapeutics), US20140194469 (Quanticel), US20140171432, US20140213591 (Quanticel), US20160039808 (Quanticel), US20140275084 (Quanticel), WO2014164708 (Quanticel), US9186337B2 (Oryzon Genomics), y otros fármacos para tratar el virus de la hepatitis B (VHB), y combinaciones de los mismos.
[0730] En determinadas realizaciones, un compuesto como se divulga en el presente documento (por ejemplo, cualquier compuesto de fórmula II) puede combinarse con uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, de uno a tres o de uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales en cualquier cantidad de dosificación del compuesto de fórmula (I) o (II), o cualquier fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (por ejemplo, de 10 mg a 1000 mg de compuesto).
[0732] En determinadas realizaciones, un compuesto divulgado en el presente documento, o cualquier fórmula divulgada en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 5-30 mg de fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida o tenofovir alafenamida. En determinadas realizaciones, un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 5-10; 5-15; 5-20; 5-25; 25-30; 20-30; 15-30; o 10-30 mg de fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida o tenofovir alafenamida. En determinadas realizaciones, un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 10 mg de fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida o tenofovir alafenamida. En determinadas realizaciones, un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 25 mg de fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida o tenofovir alafenamida. Un compuesto como se divulga en el presente documento (por ejemplo, un compuesto de fórmula I) puede combinarse con los agentes proporcionados en el presente documento en cualquier cantidad de dosificación del compuesto (por ejemplo, de 50 mg a 500 mg de compuesto) igual que si cada combinación de dosificaciones se enumerara específica e individualmente.
[0734] En determinadas realizaciones, un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 100-400 mg de tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato o tenofovir disoproxil. En determinadas realizaciones, un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 100 mg a 150 mg; 100 mg a 200 mg; 100 mg a 250 mg; 100 mg a 300 mg; 100 mg a 350 mg; 150 mg a 200 mg; 150 mg a 250 mg; 150 mg a 300 mg; 150 mg a 350 mg; 150 mg a 400 mg; 200 mg a 250 mg; 200 mg a 300 mg; 200 mg a 350 mg; 200 mg a 400 mg; 250 mg a 350 mg; 250 mg a 400 mg; 350 mg a 400 o 300 mg a 400 mg de tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato o tenofovir disoproxil. En determinadas realizaciones, un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 300 mg de fumarato de tenofovir disoproxilo, hemifumarato de tenofovir disoproxilo o tenofovir disoproxilo. En determinadas realizaciones, un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 250 mg de fumarato de tenofovir disoproxilo, hemifumarato de tenofovir disoproxilo o tenofovir disoproxilo. En determinadas realizaciones, un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 150 mg de fumarato de tenofovir disoproxilo, hemifumarato de tenofovir disoproxilo o tenofovir disoproxilo. Un compuesto como se divulga en el presente documento (por ejemplo, un compuesto de fórmula I) puede combinarse con los agentes proporcionados en el presente documento en cualquier cantidad de dosificación del compuesto (por ejemplo, de 50 mg a 500 mg de compuesto) igual que si cada combinación de dosificaciones se enumerara específica e individualmente.
[0736] En una realización, se proporcionan kits que comprenden un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, o uno a tres, o uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales.
[0738] Cualquier composición farmacéutica proporcionada en la presente divulgación puede usarse en los kits, igual que si todas y cada una de las composiciones se enumeraran específica e individualmente para su uso en un kit.
[0739] Síntesis
[0740] Los compuestos de la divulgación pueden prepararse usando métodos divulgados en el presente documento y modificaciones de rutina de los mismos que serán evidentes dada la divulgación en el presente documento y métodos bien conocidos en la técnica. Pueden usarse métodos sintéticos convencionales y bien conocidos además de las enseñanzas en el presente documento. La síntesis de compuestos típicos de fórmula (I) o (II), por ejemplo, compuestos que tienen estructuras descritas por una o más de la fórmula (I) o (II), u otras fórmulas o compuestos divulgados en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede lograrse como se divulga en los siguientes ejemplos.
[0741] Síntesis general
[0742] Las realizaciones típicas de los compuestos de acuerdo con la presente divulgación pueden sintetizarse usando los esquemas de reacción generales y/o los ejemplos descritos a continuación. Resultará evidente dada la descripción en el presente documento que los esquemas generales pueden alterarse mediante la sustitución de los materiales de partida con otros materiales que tienen estructuras similares para dar como resultado productos que son correspondientemente diferentes. A continuación se describen las síntesis para proporcionar numerosos ejemplos de cómo pueden variar los materiales de partida para proporcionar los productos correspondientes. Los materiales de partida se obtienen típicamente de fuentes comerciales o se sintetizan usando métodos publicados para sintetizar compuestos que son realizaciones de la presente divulgación, la inspección de la estructura del compuesto a sintetizar proporcionará la identidad de cada grupo sustituyente. La identidad del producto final generalmente hará evidente la identidad de los materiales de partida necesarios mediante un simple proceso de inspección, dados los ejemplos en este documento. Los marcadores de grupo (por ejemplo, R<1>, R<a>, R<b>) utilizados en los esquemas de reacción de la presente son solo para fines ilustrativos y, a menos que se especifique lo contrario, no coinciden necesariamente por nombre o función con los marcadores utilizados en otros lugares para describir compuestos de cualquier fórmula (I) o (II) descrita en el presente documento, o aspectos o fragmentos de los mismos.
[0743] Parámetros de reacción sintética
[0744] Los compuestos de esta divulgación pueden prepararse a partir de materiales de partida fácilmente disponibles usando, por ejemplo, los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que cuando se dan condiciones de proceso típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de reactivos, disolventes, presiones, etc.); también pueden usarse otras condiciones de proceso a menos que se indique lo contrario. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos o solventes particulares utilizados, pero tales condiciones pueden ser determinadas por un experto en la técnica mediante procedimientos de optimización de rutina.
[0745] Además, como resultará evidente para los expertos en la técnica, pueden ser necesarios grupos protectores convencionales para evitar que determinados grupos funcionales experimenten reacciones no deseadas. En la técnica se conocen bien grupos protectores adecuados para diversos grupos funcionales, así como condiciones adecuadas para proteger y desproteger grupos funcionales particulares. Por ejemplo, numerosos grupos protectores se describen en T. W. Greene y G. M. Wuts (1999) Protecting Groups in Organic Synthesis, 3ª edición, Wiley, Nueva York, y las referencias citadas en el mismo.
[0746] Además, los compuestos de esta divulgación pueden contener uno o más centros quirales. Por consiguiente, si se desea, dichos compuestos pueden prepararse o aislarse como estereoisómeros puros, es decir, como enantiómeros o diastereómeros individuales o como mezclas enriquecidas con estereoisómeros. Todos estos estereoisómeros (y mezclas enriquecidas) están incluidos dentro del alcance de esta divulgación, a menos que se indique lo contrario. Pueden prepararse estereoisómeros puros (o mezclas enriquecidas) usando, por ejemplo, materiales de partida ópticamente activos o reactivos estereoselectivos bien conocidos en la técnica. Alternativamente, las mezclas racémicas de dichos compuestos pueden separarse usando, por ejemplo, cromatografía en columna quiral, agentes de resolución quirales y similares.
[0747] Los materiales de partida para las siguientes reacciones son compuestos generalmente conocidos o pueden prepararse mediante procedimientos conocidos o modificaciones obvias de los mismos. Por ejemplo, muchos de los materiales de partida están disponibles de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, EE. UU.). Otros pueden prepararse mediante procedimientos o modificaciones obvias de los mismos, descritos en textos de referencia estándar como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, volúmenes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, volúmenes 1-5 y Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989) Organic Reactions, volúmenes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 5ª edición, 2001) y Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989).
[0748] Los términos "disolvente", "disolvente orgánico inerte" o "disolvente inerte" se refieren a un disolvente inerte en las condiciones de la reacción que se describe junto con el mismo (incluyendo, por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano ("THF"), dimetilformamida ("DMF"), cloroformo, cloruro de metileno (o diclorometano), dietil éter, metanol, piridina y similares). A menos que se especifique lo contrario, los disolventes usados en las reacciones de la presente divulgación son disolventes orgánicos inertes, y las reacciones se llevan a cabo en un gas inerte, preferiblemente nitrógeno.
[0749] El término "q.s." significa añadir una cantidad suficiente para lograr una función establecida, por ejemplo, para llevar una solución al volumen deseado (es decir, 100 %).
[0750] Los compuestos como se proporcionan en el presente documento pueden sintetizarse de acuerdo con los esquemas generales proporcionados a continuación. En los esquemas a continuación, debe apreciarse que cada uno de los compuestos mostrados en los mismos puede tener grupos protectores según se requiera presentes en cualquier etapa. Los grupos protectores estándar están dentro del alcance de un experto en la técnica.
[0751] El esquema 1 muestra una ruta sintética a modo de ejemplo para la síntesis de compuestos proporcionados en el presente documento (por ejemplo, compuestos de fórmula I). En el esquema 1, t, x, w, R<E>, R<W>, Z<1>, Z<2>, Z<3>, X<1>, X<2>, X<3>y X<4>son como se definen en el presente documento, R<50>es un grupo funcional capaz de formar un enlace covalente con el compuesto 108 (por ejemplo, -C(O)H), R<54>es hidrógeno, un grupo protector adecuado y/o un grupo saliente con el átomo de oxígeno al que está unido, y cada R<52>es independientemente alquilo C<1-6>o dos R52 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo, cada X es independientemente halo (por ejemplo, bromo), R<55>es un grupo saliente (por ejemplo, halo).
[0754]
[0756] En el esquema 1, se hace reaccionar adecuadamente el compuesto 100 con el compuesto 101 en condiciones de acoplamiento estándar. El compuesto 102 se convierte en el compuesto 103 al convertir -OR<54>en un grupo saliente (por ejemplo, -OTf) y un reactivo de borato o borano adecuado (por ejemplo, 4,4,4',4' ,5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano). El compuesto 103 se acopla con el compuesto 104 en condiciones de acoplamiento catalizadas por metal estándar (por ejemplo, usando un catalizador de paladio) en un disolvente adecuado (por ejemplo, dioxano, agua, etc.), opcionalmente en una atmósfera inerte, para proporcionar el compuesto 105. El compuesto 105 se acopla entonces con el compuesto 106 en condiciones de acoplamiento catalizadas por metal estándar (por ejemplo, usando un catalizador de paladio) en un disolvente adecuado (por ejemplo, dioxano, agua, etc.), opcionalmente en una atmósfera inerte, para proporcionar el compuesto 107. El compuesto 107 se hace reaccionar entonces con el compuesto 108 en condiciones adecuadas para proporcionar el compuesto 109. Las condiciones a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, aminación reductora cuando R<50>es un aldehído y el compuesto 108 comprende una amina primaria o secundaria.
[0757] Los compuestos sustituidos de forma adecuada 100, 101, 104, 106 y 108 para su uso en los métodos proporcionados en el presente documento pueden adquirirse de fuentes comerciales o sintetizarse mediante métodos conocidos. La resolución de isómeros puede realizarse según sea necesario usando condiciones de separación/resolución quirales estándar (por ejemplo, cromatografía, cristalización, etc.).
[0758] El esquema 2 muestra una ruta sintética a modo de ejemplo para la síntesis de compuestos proporcionados en el presente documento (por ejemplo, compuestos de fórmula II). En el esquema 2, t, w, x, R<E>, R<W>, Z<1>, Z<2>, Z<3>, Y<1>, X<1>, X<2>y el anillo desnudo como se define en el presente documento, R<50>es un grupo funcional capaz de formar un enlace covalente con el compuesto 108 (por ejemplo, -C(O)H), cada R<52>es independientemente alquilo C<1-6>o dos R<52>junto con el átomo al que están unidos forman un anillo, cada R<55>es un grupo saliente (por ejemplo, halo, tal como bromo).
[0761]
[0763] En el esquema 1, el compuesto 201 se acopla con el compuesto 202 en condiciones de acoplamiento catalizadas por metal estándar (por ejemplo, usando un catalizador de paladio (0)) en un disolvente adecuado (por ejemplo, DMF), en una atmósfera inerte, para proporcionar el compuesto 203. El compuesto 205 se proporciona entonces poniendo en contacto el compuesto 204 con el compuesto 203 en condiciones de acoplamiento catalizadas por metal estándar. De manera alternativa, el compuesto 201 se pone en contacto con el compuesto 101 en condiciones de acoplamiento catalizadas por metal estándar para proporcionar el compuesto 206. El compuesto 206 se hace reaccionar entonces con el compuesto 108 en condiciones adecuadas para proporcionar el compuesto 205. Las condiciones a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitarse a, aminación reductora.
[0764] Los compuestos sustituidos de forma adecuada 201, 202, 204, y 108 para su uso en los métodos proporcionados en el presente documento pueden adquirirse de fuentes comerciales o sintetizarse mediante métodos conocidos. La resolución de los isómeros de fórmula (II) puede realizarse según sea necesario usando condiciones de separación/resolución quirales estándar (por ejemplo, cromatografía, cristalización, etc.).
[0765] Ejemplos
[0766] Los compuestos se nombraron utilizando la convención de nomenclatura IUPAC o utilizando ChemBioDraw Ultra Versión 14.0. Las estructuras se dibujan ChemBioDraw.
[0767] Cuando la producción de materiales de partida no se describe particularmente, los compuestos son conocidos o pueden prepararse de manera análoga a los métodos conocidos en la técnica o como se divulga en los ejemplos. Un experto en la técnica apreciará que las metodologías sintéticas descritas en el presente documento solo son representativas de métodos para la preparación de los compuestos descritos en el presente documento, y que pueden usarse otros métodos conocidos y variantes de métodos descritos en el presente documento. Los métodos o características descritos en diversos ejemplos pueden combinarse o adaptarse de diversas maneras para proporcionar formas adicionales de preparar los compuestos descritos en el presente documento.
[0768] Ejemplo A: (R)-1-((6-(((S)-4-(2-cloro-3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-il)fenil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oxi)-2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)pirrolidina-3-ácido carboxílico (1)
[0771]
[0773] Etapa 1: Se agitó una disolución de 2-cloro-7,8-dihidro-1,6-naftiridina-6 (5H)-carboxilato de terc-butilo (714 mg, 3 mmol) en DCM (10 ml) y TFA (10 ml) durante 1 h a ta, luego se concentró para proporcionar 2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina.
[0774] Etapa 2: Se añadió 1-[(2-trimetilsilil)etoxicarboniloxi]pirrolidin-2,5-diona (758 mg, 3 mmol) a una disolución de 2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina (187 mg, 0,567 mmol) en DCM (10 ml) y TEA (1,29 ml, 3 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h. Después de 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con CH<2>Cl<2>y disolución de salmuera. A continuación, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo con CH<2>Cl<2>y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO<4>). La filtración, concentración, seguida de purificación mediante cromatografía en columna (SiO<2>, 0 % de EtOAc/hexanos a 100 % de EtOAc/hexanos) proporcionó 2-cloro-7,8-dihidro-1,6-naftiridina-6(5H) -carboxilato de 2- (trimetilsilil) etilo.
[0775] Etapa 3: Se añadieron K<2>CO<3>(67 mg, 0,49 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (114 mg, 0,098 mmol) a una mezcla de 2-cloro-7,8-dihidro-1,6-naftiridina-6 (5H) -carboxilato de 2- (trimetilsilil) etilo (0,92 g, 0,29 mol), (S)-6-((4-(2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oxi)-2-metoxi-5-(trifluorometil)nicotinaldehído (140 mg, 0,244 mmol) en 1,4-dioxano/agua (3 ml, 9: 1) y la mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 4 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua. Se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO<4>). La filtración y la concentración seguidas de purificación mediante cromatografía en columna (SiO<2>, EtOAc/hexanos al 0 % a EtOAc/hexanos al 100 %) proporcionaron (S)-2-(2-cloro-3-(1-((5-formil-6-metoxi-3-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)fenil)-7,8-dihidro-1,6-naftiridina-6 (5H)-carboxilato de 2-(trimetilsilil)etilo.
[0776] Etapa 4: Se añadió TASF (226 mg, 0,822 mmol) a una disolución de (S)-2-(2-cloro-3-(1-((5-formil-6-metoxi-3-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)fenil)-7,8-dihidro-1,6-naftiridina-6 (5H)-carboxilato de 2-(trimetilsilil)etilo (100 mg, 0,137 mmol) en DMF (1,0 ml) y la mezcla se agitó a 45 °C. Después de 0,5 h, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y solución de K<2>CO<3>1N. Se separó la fase orgánica, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró para obtener (S)-6-((4-(2-cloro-3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-il)fenil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il) oxi)-2-metoxi-5-(trifluorometil)nicotinaldehído.
[0777] Etapa 5: Se añadió ácido (R)-pirrolidin-3-carboxílico (50 mg, 0,43 mmol) a una disolución de (S)-6-((4-(2-cloro-3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-il)fenil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oxi)-2-metoxi-5-(trifluorometil)nicotinaldehído (25 mg, 0,043 mmol) en DMSO (2,0 ml) y la niebla se agitó durante 1 h. Se agitó triacetoxiborohidruro de sodio (64 mg, 0,30 mmol) y la mezcla a ta durante 45 min. Se acidificó la mezcla con TFA (23 µl, 0,30 mmol) y se agitó durante 15 min, después se purificó mediante cromatografía de fase inversa para proporcionar el compuesto del título como la sal de TFA. CLEM-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>calculado para C<36>H<34>ClF<3>N<4>O<4>: 679,22; encontrado: 679,06.
[0778] <1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 12,89 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 9,09 (s, 2H), 8,21 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,63 - 7,48 (m, 3H), 7,48 - 7,33 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,33 (d, J = 18,1 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,39 (s, 2H), 3,23 - 3,10 (m, 4H), 2,87 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 2,80 - 2,71 (m, 1H), 2,25 - 2,15 (m, 1H), 2,06 (s, 2H).
[0779] Ejemplo B: (R)-1-((6-(((S)-4-(2-chloro-3-(4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[4,5-c]pyridin-2-yl)phenyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)oxy)-2-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)methyl)pyrrolidine-3-carboxylic acid (2)
[0780]
[0782] Etapa 1: Se agitó una disolución de 2-bromo-6,7-dihidrotiazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-carboxilato de terc-butilo (181 mg, 0,567 mmol) en DCM (6 ml) y TFA (6 ml) durante 1 h a ta, luego se concentró para proporcionar 2-bromo-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[4,5-c]piridina como un aceite pardo claro. CLEM-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>calculado para C<11>H<15>BrN<2>O<2>S: 319,0; encontrado: 318,73.
[0783] Etapa 2: Se añadió 1-[(2-trimetilsilil)etoxicarboniloxi]pirrolidin-2,5-diona (172 mg, 0,624 mmol) a una disolución de 2-bromo-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[4,5-c]piridina (187 mg, 0,567 mmol) en DCM (3 ml) y TEA (0,277 ml, 2 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h. Después de 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con CH<2>Cl<2>y disolución de salmuera. A continuación, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo con CH<2>Cl<2>y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO<4>). La filtración, la concentración y la posterior purificación mediante cromatografía en columna (SiO<2>, 0 % de EtOAc/hexanos a 100 % de EtOAc/hexanos) proporcionaron 2-bromo-6,7-dihidrotiazolo[4,5-c]piridina-5(4H) -carboxilato de 2-(trimetilsilil) etilo.
[0784] Etapa 3: Se añadió K<2>CO<3>(67 mg, 0,49 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (114 mg, 0,098 mmol) a una mezcla de 2-metoxi-6-[rac-(1S)-4-[2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]indan-1-il]oxi-5-(trifluorometil)piridin-3-carbaldehído (0,14 g, 0 mol) (140 mg, 0,244 mmol) y 2-bromo-6,7-dihidrotiazolo[4,5-c]piridin-5 (4H) -carboxilato de 2-(trimetilsilil)etilo (106 mg, 0,293 mmol) en 1,4-dioxano/agua (3 ml, 9:1)y la mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 16 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua. Se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO<4>). La filtración, la concentración y la purificación mediante cromatografía en columna (SiO<2>, EtOAc/hexanos al 0 % a EtOAc/hexanos al 100 %) proporcionaron (S)-2-(2-cloro-3-(1-((5-formil-6-metoxi-3-(trifluorometil)piridin-2-il) oxi) -2,3-dihidro-1H-inden-4-il)fenil)-6,7-dihidrotiazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato de 2-(trimetilsilil)etilo.
[0785] Etapa 4: Se añadió TASF (226 mg, 0,822 mmol) a una disolución de (S)-2-(2-cloro-3-(1-((5-formil-6-metoxi-3-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)fenil)-6,7-dihidrotiazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato de 2-(trimetilsilil) etilo. (100 mg, 0,137 mmol) en DMF (1,0 ml) y la mezcla se agitó a 45 °C. Después de 0,5 h, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y disolución de K<2>CO<3>1N. Se separó la fase orgánica, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar (S)-6-((4-(2-cloro-3-(4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[4,5-c]piridin-2-il)fenil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oxi)-2-metoxi-5-(trifluorometil)nicotinaldehído.
[0786] Etapa 5: Se añadió (R)-pirrolidina-3-ácido carboxílico (39 mg, 0,434 mmol) en DMSO (2,0 ml) a una solución de (S)-6-((4-(2-cloro-3-(4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[4,5-c]piridin-2-il)fenil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oxi)-2-metoxi-5-(trifluorometil)nicotinaldehído (20 mg, 0,034 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h. Se agitó a ta triacetoxiborohidruro de sodio (51 mg, 0,24 mmol) y la mezcla durante 45 min. Se acidificó la mezcla con TFA (18 µL, 0,24 mmol) y se agitó 15 min, después se purificó mediante cromatografía de fase inversa para dar el compuesto del título como la sal de TFA. CLEM-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>calculado para C<34>H<32>ClF<3>N<4>O<4>S: 685,18; encontrado: 684,98.<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 12,90 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 9.28 (s, 2H), 8.22 (s, 1H), 8,08 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,57 (q, J = 6,6, 5,6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,50 (s, 4H), 3,39 (s, 2H), 3,16 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,00 (s, 0H), 2,81 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,77 - 2,67 (m, 1H), 2,52 (s, 0H), 2,36 (s, 0H), 2,20 (s, 1H), 2,13 - 2,03 (m, 1H).
[0787] Los siguientes compuestos de la tabla 1 se prepararon de acuerdo con los procedimientos generales descritos en la presente memoria utilizando el(los) material(es) de partida apropiado(s) y la química de grupos protectores apropiada, según fuera necesario.
[0788] Tabla 1
[0790]
[0791]
[0792]
[0793]
[0794]
[0795]
[0796] Los datos de RMN para los compuestos seleccionados se muestran a continuación en la tabla 2.
[0797] Tabla 2A
[0799]
[0800]
[0801]
[0803] Ejemplo biológico 1:
[0804] Ensayo de interacción bioquímica proteína-proteína PD-1/PD-L1 y CTLA/CD80
[0805] Los compuestos se probaron en ensayos bioquímicos de interacción proteína-proteína para determinar si pueden bloquear específicamente la interacción entre los dominios extracelulares de PD-1/PD-L1 o CTLA/CD80. La unión de los pares de proteínas se mide usando una plataforma de ensayo homogéneo de proximidad luminiscente amplificada (ALFA) basada en perlas. La unión de cada par de proteínas da como resultado la proximidad de las perlas donadoras y aceptoras, lo que conduce a un aumento en la señal ALFA. La interrupción de la interacción proteína-proteína con un compuesto de prueba da como resultado una disminución en la señal ALFA. Los ensayos se realizan en Hepes 25 mM (pH 7,4), NaCl 150 mM, EDTA 3,4 mM, Tween 20 al 0,005 % y BSA al 0,01 %. La concentración de proteína final en los ensayos fue de 0,3 nM (PD-L1 marcado con His), 2,5 nM (Fc-PD-1 biotinilado), 1 nM (CTLA4 marcado con His) y 1 nM (CD80 biotinilado). Después de un tiempo de reacción de ensayo de 60 minutos a 25 °C, se midió la unión con la adición de 20 µg/ml de perlas aceptoras de ensayo ALFA (recubiertas con anti-His) y 20 µg/ml de perlas donadoras de ensayo ALFA (recubiertas con estreptavidina). Se calcularon los valores de IC<50>a partir del ajuste de las curvas de dosis-respuesta a una ecuación de cuatro parámetros. Los datos representativos se muestran a continuación en la tabla 3.
[0806] Tabla 3
[0809]
[0810]
[0813] Los datos anteriores muestran que los compuestos de la presente divulgación son generalmente eficaces para bloquear la interacción PD-1/PD-L1.
[0815] Ensayo del indicador NFAT PD-1/PD-L1:
[0817] Los compuestos se sometieron a prueba en un ensayo indicador de cocultivo funcional en el que la actividad de NFAT mediada por TCR se inhibe mediante el acoplamiento de PD-1 con PD-L1. El bloqueo de la interacción PD-1/PD-L1 perjudica el embotamiento mediado por PD-1 de la señalización de TCR y aumenta significativamente la transcripción mediada por NFAT de la luciferasa. Las células CHO que expresan anticuerpos anti-CD3 unidos a la superficie y PD-L1 (células presentadoras de antígeno artificial, aAPC-PD-L1) se sembraron primero durante la noche. Las células Jurkat que sobreexpresan PD-1 y que expresan un constructo de luciferasa bajo control de NFAT se diluyen en medio de ensayo RPMI (RPMI 1640 con FBS al 2 %), se mezclan con compuestos y se siembran inmediatamente en la monocapa de aAPC-PD-L1. Luego, el cocultivo se incuba durante 6 horas a 37°C. La actividad de luciferasa se evalúa añadiendo el reactivo ONE-Glo y midiendo la luminiscencia con un lector de placas. Los valores de CE<50>se calculan a partir del ajuste de las curvas de dosis-respuesta a una ecuación de cuatro parámetros (tabla 4).
[0818] Ensayo de interacción proteína-proteína bioquímica de dimerización PD-L1/PD-L1:
[0820] Los compuestos se sometieron a prueba en ensayos bioquímicos de interacción proteína-proteína para determinar si pueden dimerizar específicamente los dominios extracelulares de PD-L1. La dimerización de las proteínas (PD-L1 marcado con His y PD-L1 marcado con FLAG) se mide usando una plataforma de ensayo homogéneo de proximidad luminiscente amplificada (ALFA) basada en perlas. La dimerización inducida por el compuesto de PD-L1 da como resultado la proximidad de las perlas donadoras y aceptoras, lo que conduce a un aumento en la señal ALFA. Los ensayos se realizan en Hepes 25 mM (pH 7,4), NaCl 150 mM, EDTA 3,4 mM, Tween 20 al 0,005 % y BSA al 0,01 %. La concentración de proteína final en los ensayos fue de 0,5 nM (PD-L1 marcado con His) y 0,5 nM (PD-L1 marcado con FLAG). Después de un tiempo de reacción de ensayo de 2 horas a 25 °C, se añadieron 20 µg/ml (concentración de ensayo final) de perlas aceptoras de ensayo ALFA (recubiertas con anti-His) y se incubaron durante 60 minutos a 25 °C. La unión se midió después de una incubación final de 60 minutos con 40 µg/ml (concentración de ensayo final) de perlas donadoras de ensayo ALFA (recubiertas con anti-FLAG). Los valores de CA<50>se calcularon a partir del ajuste de las curvas de dosis-respuesta a una ecuación de cuatro parámetros (tabla 4).
[0822] Tabla 4
[0825]
[0826]

Claims (20)

1. REIVINDICACIONES
1. Compuesto de fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
X<1>es N, CH o CZ<3>;
X<2>es N, CH o CZ<3>;
Y<1>es O, NH o CH<2>y las líneas discontinuas (- - -) son enlaces simples, o Y<1>es halo o alquilo C<1>-<6>y las líneas discontinuas (- - -) están ausentes;
el anillo B es un anillo heterociclilo o heteroarilo bicíclico condensado de 9, 10 u 11 miembros de fórmula:
en donde X<3>, X<4>, X<5>y X<6>son cada uno independientemente N o CH;
X<7>y X<8>son cada uno independientemente S, N, NH, CH o CH<2>;
X<9>, X<10>, X<11>y X<12>son cada uno independientemente O, S, NH o CH<2>;
X<13>es N o C;
el anillo C es cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; y
el anillo D es heteroarilo;
w es 0, 1 o 2;
cada Z<1>es independientemente halo, -OR<a>, -NO<2>, ciano, -NR<a>R<b>, -N<3>, -S(O)<2>R<a>, -C<1>-<6>alquilo, -C<1>-<6>haloalquilo, -C<2>-<6>alquenilo, -C<2>-<6>alquinilo, -O-C<1>-<6>alquilo, -O-C<1>-<6>haloalquilo, cicloalquilo C<3>-<8>, o -C<1>-<6>alquilo C<3>-<8>cicloalquilo; y
en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente entre oxo, -NO<2>, -N<3>, -OR<a>, halo y ciano;
x es 0, 1 o 2;
cada Z<2>es independientemente halo, -OR<a>, -NO<2>, ciano, -NR<a>R<b>, -N<3>, -S(O)<2>R<a>, -C<1>-<6>alquilo, -C<1>-<6>haloalquilo, -C<2>-<6>alquenilo, -C<2>-<6>alquinilo, -O-C<1>-<6>alquilo, -O-C<1>-<6>haloalquilo, cicloalquilo C<3>-<8>, o -C<1>-<6>alquilo C<3>-<8>cicloalquilo; y
en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente entre oxo, -NO<2>, -N<3>, -OR<a>, halo y ciano;
t es 0, 1 o 2;
cada Z<3>es independientemente halo, -OR<a>, -N<3>, -NO<2>, ciano, -NR<1>R<2>, -S(O)<2>R<a>, -S(O)<2>NR<a>R<b>, -NR<a>S(O)<2>R<a>, -NR<a>C(O)R<a>, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C(O)NR<a>R<b>, -NR<a>C(O)OR<a>, -NR<a>C(O)NR<1>R<2>, -OC(O)NR<a>R<b>, -NR<a>S(O)<z>NR<a>R<b>, -C(O)NR<a>S(O)<2>NR<a>R<b>, -C<1>-<6>alquilo. -C<2>-<6>alquenilo, -C<2>-<6>alquinilo, -O-C<1>-<6>alquilo, -C<1>-<6>cianoalquilo, -C<1>-<6>haloalquilo, -O-C<1>-<6>cianoalquilo, -O-C<1>-<6>haloalquilo, -C<3>-<8>cicloalquilo, -C<1>-<6>alquilC<3>-<8>cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o R<N>; y
en donde el grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo C<3>-<8>, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente entre oxo, -NO<2>, -N<3>, -OR<a>, halo, ciano, -NR<a>R<b>, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -O-C<1-6>cianoalquilo, -C(O)NR<a>R<b>, -NR<a>C(O)R<a>, -NR<a>C(O)OR<a>, -S(O)<2>R<a>, -NR<a>S(O)<2>R<b>, -S(O)<2>NR<a>R<b>, -NR<a>S(O)<2>NR<a>R<b>, -C(O)NR<a>S(O)<2>NR<a>R<b>, y cicloalquilo C<3>-<8>; R<N>es independientemente -C<1>-<6>alquilNR<1>R<2>, -OC<1>-<6>alquilNR<1>R<2>, -C<1>-<6>alquil-O-C<1>-<6>alquilNR<1>R<2>, -NR<a>C<1>-<6>alquilNR<1>R<2>, -C<1>-<6>alquilC(O)NR<1>R<2>, -O-C<1>-<6>alquilC(O)NR<1>R<2>, -O-C<1>-<6>alquilC(O)OR<1>, -SC<1>-<6>alquilNR<1>R<2>, -C<1>-<6>alquilOR<a>, o
en donde:
L<1>es independientemente un enlace, -O-, -NR<a>-, -S-, -S(O)-, o -S(O)<2>-;
V se selecciona independientemente entre un enlace, alquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>y alquinilo C<2>-<6>; en donde cada alquilo, alquenilo o alquinilo está opcionalmente sustituido independientemente con -OR<a>, halo, ciano, -NR<a>R<b>o -C<3>-<8>cicloalquilo;
L<2>es independientemente un enlace, -O-, -NR<a>-, -S-, -S(O)-, o -S(O)<2>-;
el anillo A es independientemente cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
en donde cada cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente entre oxo, -NO<2>, -N<3>, -OR<a>, halo, ciano, alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, haloalquilo -O-C<1>-<6>, -NR<a>R<b>, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -O-C<1>-<6>cianoalquilo, -C(O)NR<a>R<b>, -NR<a>C(O)R<a>, -NR<a>C(O)OR<a>, -C(O)N(R<a>)OR<b>, -S(O)<2>R<a>, -S(O)<2>NR<a>R<b>, -NR<a>S(O)<2>R<b>, -NR<a>S(O)<2>NR<a>R<b>, -C(O)NR<a>S(O)<2>NR<a>R<b>, cicloalquilo C<3>-<8>, y alquil C<1>-<6>C<3>-<8>cicloalquilo; y
en donde el grupo alquilo, alquenilo o alquinilo está opcionalmente sustituido independientemente con -OR<a>, halo, ciano, -NR<a>R<b>o -C<3>-<8>cicloalquilo;
R<E>es hidrógeno, -OH, -NR<1>C(O)NR<1>R<2>, -C<1>-<6>alquilOC (O)NR<1>R<2>o -C<1-6>alquilNR<1>C(O)R<2>;
R<W>es -NR<1>R<2>, -C<1-6>alquilNR<1>R<2>, -O-C<1-6>alquilNR<1>R<2>, -C<1>-<6>alquil-O-C<1>-<6>alquilNR<1>R<2>, -NR<a>-C<1>-<6>alquilNR<1>R<2>, -C<1>-<6>alquilN<+>R<1>R<2>R<3>, -S-C<1>-<6>alquilNR<1>R<2>, -C(O)NR<1>R<2>, -S(O)<2>R<a>, -(CH<2>)<u>S(O)<2>NR<1>R<2>, -(CH<2>)<u>NR<a>S(O)<2>NR<a>R<b>, -S(O)<2>NR<a>C<1-6>alquilNR<1>R<2>, -NR<a>S(O)<2>C<1-6>alquilNR<1>R<2>, -(CH<2>)<u>C(O)NR<a>S(O)<2>NR<a>R<b>, -(CH<2>)<u>N<+>R<1>R<2>O-, -(CH<2>)<u>P<+>R<b>R<c>R<d>, -(CH<2>)<u>P<+>R<c>R<d>O-, -(CH<2>)<u>P<+>O[NR<a>R<b>][NR<c>R<d>], -(CH<2>)<u>NR<c>P(O)(OR<c>)<2>, -(CH<2>)<u>CH<2>OP(O)(OR<c>)(OR<d>), -(CH<2>)<u>OP(O)(OR<c>)(OR<d>), -(CH<2>)<u>OP(O)NR<a>R<b>)(OR<a>), o
en donde:
V<2>es independientemente un enlace, -O-, -NR<a>-, -S-, -S(O)-, -S(O)<2>-, -C(O)NR<a>-, -NR<a>C(O)-, -S(O)<2>NR<1>-, o -NR<a>S(O)<2>-;
L<3>es independientemente un enlace, -O-, -NR<a>-, -S-, -S(O)-, -S(O)<2>-, -C(O)NR<a>-, -NR<a>C(O)-, -S(O)<2>NR<1>-, o
-NR<a>S(O)<2>-;
el anillo B es independientemente cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
T es independientemente hidrógeno, -OR<a>, -(CH<2>)<q>NR<1>R<2>, -(CH<2>)<q>NR<a>C(O)R<e>, o -(CH<2>)<q>C(O)R<e>;
p es independientemente 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
q es independientemente 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
u es 0, 1, 2, 3 o 4;
z es 0, 1, 2 o 3; y
en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo de R<E>o R<W>está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -NR<a>R<b>, halo, ciano, oxo, -OR<a>, -C<1>-<6>alquilo, -C<1>-<6>haloalquilo, -C<1>-<6>cianoalquilo, -C<1>-<6>alquilNR<a>R<b>, -C<1>-<6>hidroxialquilo, -C<3>-<8>cicloalquilo y -C<1>-<3>alquilC<3>-<8>cicloalquilo;
siempre que al menos uno de V<2>, L<3>, el anillo B y T contenga un átomo de nitrógeno;
cada R<1>se selecciona independientemente entre hidrógeno, -C<1>-<8>alquilo, C<2>-<6>alquenilo, -C<2>-<6>alquinilo, -C<3>-<6>cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C<1>-<6>alquilarilo, -C<1>-<6>alquilheteroarilo, -C<1>-<6>alquilheterociclilo, -C<1>-<6>alquilC(O)OR<a>, -C<2>-<6>alquenilC(O)OR<a>, -S(O)<2>R<a>, -S(O)<2>NR<a>R<b>,-C(O)NR<a>S(O)<2>R<a>, y -C<1>-<6>alquilC<3>-<8>cicloalquilo;
en donde cada alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente entre -OR<a>, ciano, halo, alquilo C<1>-<6>, -C<1>-<6>alquilOR<a>, -C<1>-<6>cianoalquilo, -C<1>-<6>haloalquilo, cicloalquilo C<3>-<8>, -C<1>-<3>alquilC<3>-<8>cicloalquilo, -C(O)R<a>, -C<1>-<6>alquilC(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C<1>-<6>alquilC(O)OR<a>, -NR<a>R<b>, -OC(O)NR<a>R<b>, NR<a>C(O)OR<b>, -C<1>-<6>alquilNR<a>R<b>, -C(O)NR<a>R<b>, -C<1>-<6>alquilC(O)NR<a>R<b>, -S(O)<2>R<a>, -C<1>-<6>alquilS(O)<2>R<a>, -S(O)<2>NR<a>R<b>, -C<1>-<6>alquilS(O)<2>NR<a>R<b>, -C(O)NR<a>S(O)<2>R<b>, -C<1>-<6>alquilC(O)NR<a>S(O)<2>R<b>, -NR<a>C(O)R<b>, y -C<1>-<6>alquilNR<a>C(O)R<b>;
cada R<2>se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, cicloalquilo C<3>-<6>, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilarilo C<1>-<6>, alquilheteroarilo C<1>-<6>, alquilheterociclilo C<1>-<6>, -C<2>-<6>alquil-OR<a>, -C<1>-<6>alquilC(O)OR<a>, y-C<2>-<6>alquenilC(O)OR<a>;
en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente entre-OR a, ciano, halo, alquilo C<1>-<6>, -C<1>-<6>alquilOR<a>, cianoalquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3>-<8>, -C<1>-<3>alquilC<3>-<8>cicloalquilo, -C(O)R<a>, -C<1>-<6>alquilC(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C<1>-<6>alquilC(O)OR<a>, -NR<a>R<b>, -C<1>-<6>alquilNR<a>R<b>, -C(O)NR<a>R<b>, C<1>-<6>alquilC(O)NR<a>R<b>, -S(O)<2>R<a>, -C<1>-<6>alquilS(O)<2>R<a>, -S(O)<2>NR<a>R<b>, -C<1>-<6>alquilS(O)<2>NR<a>R<b>, -C(O)NR<a>S(O)<2>R<b>, y -NR<a>C(O)R<b>;
o R<1>y R<2>se combinan para formar un heterociclilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre oxo, alquilo-C<1>-<6>, cicloalquilo C<3>-<8>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo-C<2>-<6>, -OR<a>, -C(O)OR<a>, cianoalquilo C<1>-<6>, -C<1>-<6>alquilOR<a>, haloalquilo-C<1>-<6>, -C<1>-<3>alquilC<3>-<8>cicloalquilo, -C(O)R<a>, -C<1>-<6>alquilC(O)R<a>, -C<1>-<6>alquilC(O)OR<a>, -NR<a>R<b>, -C<1>-<6>alquilNR<a>R<b>, -C(O)NR<a>R<b>, -C<1>-<6>alquilC(O)NR<a>R<b>, -S(O)<2>R<a>, -C<1>-<6>alquilS(O)<2>R<a>, -S(O)<2>NR<a>R<b>, -C(O)N=S(O)R<a>NR<a>R<b>, -C(O)N=S(O)R<a>NR<a>C(O)R<b>, y -C<1>-<6>alquilS(O)<2>NR<a>R<b>;
cada R<3>es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, cicloalquilo C<3>-<6>, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilarilo C<1>-<6>, alquilheteroarilo C<1>-<6>, alquilheterociclilo-C<1>-<6>, -C<2>-<6>alquilOR<a>, -C<1>-<6>alquilC(O)OR<a>, o -C<2>-<6>alquenilC(O)OR<a>;
cada R<a>se selecciona independientemente entre hidrógeno, -alquilo C<1>-<6>, -cianoalquilo C<1>-<6>, -haloalquilo C<1>-<6>, -cicloalquilo C<3>-<8>, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -alquilo C<1>-<3>-cicloalquilo C<3>-<8>, -alquilarilo C<1>-<6>, -alquilheteroarilo C<1>-<6>y -alquilheterociclilo C<1>-<6>;
cada R<b>se selecciona independientemente entre hidrógeno, -alquilo C<1>-<6>, -cianoalquilo C<1>-<6>, -haloalquilo C<1>-<6>, -cicloalquilo C<3>-<8>, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -alquilo C<1>-<3>-cicloalquilo C<3>-<8>, -alquilarilo C<1>-<6>, -alquilheteroarilo C<1>-<6>y -alquilheterociclilo C<1>-<6>;
o R<a>y R<b>pueden combinarse entre sí para formar un heterociclilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente entre -OR<f>, ciano, halo, -C<1>-<6>alquilOR<f>, cianoalquilo -C<1>-<6>, haloalquilo -C<1>-<6>, cicloalquilo -C<3>-<8>, -C<1>-<3>alquilC<3>-<8>cicloalquil, -C(O)R<f>, -C<1>-<6>alquilC(O)R<f>, -C(O)OR<f>, -C<1>-<6>alquilC(O)OR<f>, -NR<f>R<g>, -C<1>-<6>alquilNR<f>R<g>, -C(O)NR<f>R<g>, -C<1>-<6>alquilC(O)NR<f>R<g>, -S(O)<2>R<f>, -C<1>-<6>alquilS(O)<2>R<f>, -S(O)<2>NR<f>R<g>, -C<1>-<6>alquilS(O)<2>NR<f>R<g>, -C(O)NR<f>S(O)<2>R<g>, y -NR<f>C(O)R<g>;
cada R<c>se selecciona independientemente entre hidrógeno, -OH, alquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3>-<8>, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilo C<1>-<3>cicloalquilo C<3>-<8>, alquilarilo C<1>-<6>, alquilheteroarilo C<1>-<6>y alquilheterociclilo C<1>-<6>;
cada R<d>se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilo C<1>-<3>, cicloalquilo C<3>-<8>, alquilarilo C<1>-<6>, alquilheteroarilo C<1>-<6>y
alquilheterociclilo C<1>-<6>;
cada R<e>se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C<1>-<6>, alquilo O-C<1>-<6>, cicloalquilo C<3>-<8>, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo O-C<3>-<8>, -O-arilo, -O-heteroarilo, -O-heterociclilo, alquil C<1>-<3>cicloalquilo C<3>-<8>, alquilarilo C<1>-<6>, alquilheteroarilo C<1>-<6>, -NR<f>R<g>, alquil NR<f>R<g>C<1>-<6>, -C(O)NR<f>R<g>, -C<1>-<6>alquilC(O)NR<f>R<g>, -NHS(O)<2>R<f>, C<1>-<6>alquilS()<2>R<f>y C<1>-<6>alquil S(O)<2>NR<f>R<g>;
cada R<f>se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3>-<8>, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilo C<1>-<3>, cicloalquilo C<3>-<8>, alquilarilo C<1>-<6>, alquilheteroarilo C<1>-<6>y alquilheterociclilo C<1>-<6>; y
cada R<g>se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3>-<8>, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilo C<1>-<3>cicloalquilo C<3>-<8>, alquilarilo C<1>-<6>, alquilheteroarilo C<1>-<6>y alquilheterociclilo C<1>-<6>.
2. Compuesto de fórmula (II):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
X<1>es N, CH o CZ<3>;
X<2>es N, CH o CZ<3>;
Y<1>es halo o alquilo C<1>-<6>;
el anillo B es un anillo heterociclilo o heteroarilo bicíclico condensado de 9, 10 u 11 miembros de fórmula:
en donde X<3>, X<4>, X<5>y X<6>son cada uno independientemente N o CH;
X<7>y X<8>son cada uno independientemente S, N, NH, CH o CH<2>;
X<9>, X<10>, X<11>y X<12>son cada uno independientemente O, S, NH o CH<2>;
X<13>es N o C;
el anillo C es cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; y
el anillo D es heteroarilo;
w es 0, 1 o 2;
cada Z<1>es independientemente halo, -OR<a>, -NO<2>, ciano, -NR<a>R<b>, -N<3>, -S(O)<2>R<a>, -C<1>-<6>alquilo, -C<1>-<6>haloalquilo, -C<2>-<6>alquenilo, -C<2>-<6>alquinilo, -O-C<1>-<6>alquilo, -O-C<1>-<6>haloalquilo, cicloalquilo C<3>-<8>, o -C<1>-<6>alquilo C<3>-<8>cicloalquilo; y
en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente entre oxo, -NO<2>, -N<3>, -OR<a>, halo y ciano;
x es 0, 1 o 2;
cada Z<2>es independientemente halo, -OR<a>, -NO<2>, ciano, -NR<a>R<b>, -N<3>, -S(O)<2>R<a>, -C<1>-<6>alquilo, -C<1>-<6>haloalquilo, -C<2>-<6>alquenilo, -C<2>-<6>alquinilo, -O-C<1>-<6>alquilo, -O-C<1>-<6>haloalquilo, -C<3>-<8>cicloalquilo, o -C<1>-<6>alquilo C<3>-<8>cicloalquilo; y
en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente entre oxo, -NO<2>, -N<3>, -OR<a>, halo y ciano;
t es 0, 1 o 2;
cada Z<3>es independientemente halo, -OR<a>, -N<3>, -NO<2>, ciano, -NR<1>R<2>, -S(O)<2>R<a>, -S(O)<2>NR<a>R<b>, -NR<a>S(O)<2>R<a>, -NR<a>C(O)R<a>, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C(O)NR<a>R<b>, -NR<a>C(O)OR<a>, -NR<a>C(O)NR<1>R<2>, -OC(O)NR<a>R<b>, -NR<a>S(O)<2>NR<a>R<b>, -C(O)NR<a>S(O)<2>NR<a>R<b>, -C<1>-<6>alquilo, -C<2>-<6>alquenilo, -C<2>-<6>alquinilo, -O-C<1>-<6>alquilo, -C<1>-<6>cianoalquilo, -C<1>-<6>haloalquilo, -O-C<1>-<6>cianoalquilo, -O-C<1>-<6>haloalquilo, -C<3>-<8>cicloalquilo, -C<1>-<6>alquilC<3>-<8>cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o R<N>; y
en donde el grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo C<3>-<8>, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente entre oxo, -NO<2>, -N<3>, -OR<a>, halo, ciano, -NR<a>R<b>, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -O-C<1-6>cianoalquilo, -C(O)NR<a>R<b>, -NR<a>C(O)R<a>, -NR<a>C(O)OR<a>, -S(O)<2>R<a>, -NR<a>S(O)<2>R<b>, -S(O)<2>NR<a>R<b>, -NR<a>S(O)<2>NR<a>R<b>, -C(O)NR<a>S(O)<2>NR<a>R<b>, y cicloalquilo C<3>-<8>; R<N>es independientemente -C<1>-<6>alquilNR<1>R<2>, -OC<1>-<6>alquilNR<1>R<2>, -C<1>-<6>alquil-O-C<1>-<6>alquilNR<1>R<2>, -NR<a>C<1>-<6>alquilNR<1>R<2>, -C<1>-<6>alquilC(O)NR<1>R<2>, -O-C<1>-<6>alquilC(O)NR<1>R<2>, -O-C<1>-<6>alquilC(O)OR<1>, -SC<1>-<6>alquilNR<1>R<2>, -C<1>-<6>alquilOR<a>, o
en donde:
L<1>es independientemente un enlace, -O-, -NR<a>-, -S-, -S(O)-, o -S(O)<2>-;
V se selecciona independientemente entre un enlace, alquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>y alquinilo C<2>-<6>; en donde cada alquilo, alquenilo o alquinilo está opcionalmente sustituido independientemente con -OR<a>, halo, ciano, -NR<a>R<b>o -C<3>-<8>cicloalquilo;
L<2>es independientemente un enlace, -O-, -NR<a>-, -S-, -S(O)-, o -S(O)<2>-;
el anillo A es independientemente cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
en donde cada cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente entre oxo, -NO<2>, -N<3>, -OR<a>, halo, ciano, alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, haloalquilo -O-C<1>-<6>, -NR<a>R<b>, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -O-C<1>-<6>cianoalquilo, -C(O)NR<a>R<b>, -NR<a>C(O)R<a>, -NR<a>C(O)OR<a>, -C(O)N(R<a>)OR<b>, -S(O)<2>R<a>, -S(O)<2>NR<a>R<b>, -NR<a>S(O)<2>R<b>, -NR<a>S(O)<2>NR<a>R<b>, -C(O)NR<a>S(O)<2>NR<a>R<b>, cicloalquilo C<3>-<8>, y alquil C<1>-<6>C<3>-<8>cicloalquilo; y
en donde el grupo alquilo, alquenilo o alquinilo está opcionalmente sustituido independientemente con -OR<a>, halo, ciano, -NR<a>R<b>o -C<3>-<8>cicloalquilo;
R<E>es hidrógeno, -OH, -NR<1>C(O)NR<1>R<2>, -C<1>-<6>alquilOC(O)NR<1>R<2>, o -C<1>-<6>alquilNR<1>C(O)R<2>;
R<W>es -NR<1>R<2>, -C<1-6>alquilNR<1>R<2>, -O-C<1>-<6>alquilNR<1>R<2>, -C<1>-<6>alquil-O-C<1>-<6>alquilNR<1>R<2>, -NR<a>-C<1>-<6>alquilNR<1>R<2>, -C<1>-<6>alquilN<+>R<1>R<2>R<3>, -S-C<1>-<6>alquilNR<1>R<2>, -C(O)NR<1>R<2>, -S(O)<2>R<a>, -(CH<2>)<u>S(O)<2>NR<1>R<2>, -(CH<2>)<u>NR<a>S(O)<2>NR<a>R<b>, -S(O)<2>NR<a>C<1>-<6>alquilNR<1>R<2>, -NR<a>S(O)<2>C<1>-<6>alquilNR<1>R<2>, -(CH<2>)<u>C(O)NR<a>S(O)<2>NR<a>R<b>, -(CH<2>)<u>N<+>R<1>R<2>O-, -(CH<2>)<u>P<+>R<b>R<c>R<d>, -(CH<2>)<u>P<+>R<c>R<d>O-, -(CH<2>)<u>P<+>O[NR<a>R<b>][NR<c>R<d>], -(CH<2>)<u>NR<c>P(O)(OR<c>)<2>, -(CH<2>)<u>CH<2>OP(O)(OR<c>)(OR<d>), -(CH<2>)<u>OP(O)(OR<c>)(OR<d>), -(CH<2>)<u>OP(O)NR<a>R<b>)(OR<a>), o
en donde:
V<2>es independientemente un enlace, -O-, -NR<a>-, -S-, -S(O)-, -S(O)<2>-, -C(O)NR<a>-, -NR<a>C(O)-, -S(O)<2>NR<1>-, o -NR<a>S(O)<2>-;
L<3>es independientemente un enlace, -O-, -NR<a>-, -S-, -S(O)-, -S(O)<2>-, -C(O)NR<a>-, -NR<a>C(O)-, -S(O)<2>NR<1>-,
o
-NR<a>S(O)<2>-;
el anillo B es independientemente cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
T es independientemente hidrógeno, -OR<a>, -(CH<2>)<q>NR<1>R<2>, -(CH<2>)<q>NR<a>C(O)R<e>, o -(CH<2>)<q>C(O)R<e>;
p es independientemente 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
q es independientemente 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
u es 0, 1, 2, 3 o 4;
z es 0, 1, 2 o 3; y
en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo de R<E>o R<W>está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -NR<a>R<b>, halo, ciano, oxo, -OR<a>, -C<1>-<6>alquilo, -C<1>-<6>haloalquilo, -C<1>-<6>cianoalquilo, -C<1>-<6>alquilNR<a>R<b>, -C<1>-<6>hidroxialquilo, -C<3>-<8>cicloalquilo y -C<1>-<3>alquilC<3>-<8>cicloalquilo;
siempre que al menos uno de V<2>, L<3>, el anillo B y T contenga un átomo de nitrógeno;
cada R<1>se selecciona independientemente entre hidrógeno, -C<1>-<8>alquilo, C<2>-<6>alquenilo, -C<2>-<6>alquinilo, -C<3>-<6>cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C<1>-<6>alquilarilo, -C<1>-<6>alquilheteroarilo, -C<1>-<6>alquilheterociclilo, -C<1>-<6>alquilC(O)OR<a>, -C<2>-<6>alquenilC(O)OR<a>, -S(O)<2>R<a>, -S(O)<2>NR<a>R<b>, -C(O)NR<a>S(O)<2>R<a>, y -C<1>-<6>alquilC<3>-<8>cicloalquilo;
en donde cada alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente entre -OR<a>, ciano, halo, alquilo C<1>-<6>, -C<1>-<6>alquilOR<a>, -C<1>-<6>cianoalquilo, -C<1>-<6>haloalquilo, cicloalquilo C<3>-<8>, -C<1>-<3>alquilC<3>-<8>cicloalquilo, -C(O)R<a>, -C<1>-<6>alquilC(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C<1>-<6>alquilC(O)OR<a>, -NR<a>R<b>, -OC(O)NR<a>R<b>, NR<a>C(O)OR<b>, -C<1>-<6>alquilNR<a>R<b>, -C(O)NR<a>R<b>, -C<1>-<6>alquilC(O)NR<a>R<b>, -S(O)<2>R<a>, -C<1>-<6>alquilS(O)<2>R<a>, -S(O)<2>NR<a>R<b>, -C<1>-<6>alquilS(O)<2>NR<a>R<b>, -C(O)NR<a>S(O)<2>R<b>, -C<1>-<6>alquilC(O)NR<a>S(O)<2>R<b>, -NR<a>C(O)R<b>, y -C<1>-<6>alquilNR<a>C(O)R<b>;
cada R<2>se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, cicloalquilo C<3>-<6>, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilarilo C<1>-<6>, alquilheteroarilo C<1>-<6>, alquilheterociclilo C<1>-<6>, -C<2>-<6>alquil-OR<a>, -C<1>-<6>alquilC(O)OR<a>, y-C<2>-<6>alquenilC(O)OR<a>;
en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente entre -OR<a>, ciano, halo, -C<1>-<6>alil, -C<1>-<6>alquilOR<a>, -C<1>-<6>cianoalquilo,haloalquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3>-<8>, -C<1>-<3>alquilC<3>-<8>cicloalquil, -C(O)R<a>, -C<1>-<6>alquilC(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C<1>-<6>alquilC(O)OR<a>, -NR<a>R<b>, -C<1>-<6>alquilNR<a>R<b>, -C(O)NR<a>R<b>, C<1>-<6>alquilC(O)NR<a>R<b>, -S(O)<2>R<a>, -C<1>-<6>alquilS(O)<2>R<a>, -S(O)<2>NR<a>R<b>, -C<1>-<6>alquilS(O)<2>NR<a>R<b>, -C(O)NR<a>S(O)<2>R<b>, y -NR<a>C(O)R<b>;
o R<1>y R<2>se combinan para formar un heterociclilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre oxo, alquilo-C<1>-<6>, cicloalquilo C<3>-<8>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo-C<2>-<6>, -OR<a>, -C(O)OR<a>, cianoalquilo C<1>-<6>, -C<1>-<6>alquilOR<a>, haloalquilo-C<1>-<6>, -C<1>-<3>alquilC<3>-<8>cicloalquilo, -C(O)R<a>, -C<1>-<6>alquilC(O)R<a>, -C<1>-<6>alquilC(O)OR<a>, -NR<a>R<b>, -C<1>-<6>alquilNR<a>R<b>, -C(O)NR<a>R<b>, -C<1>-<6>alquilC(O)NR<a>R<b>, -S(O)<2>R<a>, -C<1>-<6>alquilS(O)<2>R<a>, -S(O)<2>NR<a>R<b>, -C(O)N=S(O)R<a>NR<a>R<b>, -C(O)N=S(O)R<a>NR<a>C(O)R<b>, y -C<1>-<6>alquilS(O)<2>NR<a>R<b>;
cada R<3>es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, cicloalquilo C<3>-<6>, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilarilo C<1>-<6>, alquilheteroarilo C<1>-<6>, alquilheterociclilo-C<1>-<6>, -C<2>-<6>alquilOR<a>, -C<1>-<6>alquilC(O)OR<a>, o -C<2>-<6>alquenilC(O)OR<a>;
cada R<a>se selecciona independientemente entre hidrógeno, -alquilo C<1>-<6>, -cianoalquilo C<1>-<6>, -haloalquilo C<1>-<6>, -cicloalquilo C<3>-<8>, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -alquilo C<1>-<3>-cicloalquilo C<3>-<8>, -alquilarilo C<1>-<6>, -alquilheteroarilo C<1>-<6>y -alquilheterociclilo C<1>-<6>;
cada R<b>se selecciona independientemente entre hidrógeno, -alquilo C<1>-<6>, -cianoalquilo C<1>-<6>, -haloalquilo C<1>-<6>, -cicloalquilo C<3>-<8>, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -alquilo C<1>-<3>-cicloalquilo C<3>-<8>, -alquilarilo C<1>-<6>, -alquilheteroarilo C<1>-<6>y -alquilheterociclilo C<1>-<6>;
o R<a>y R<b>pueden combinarse entre sí para formar un heterociclilo opcionalmente sustituido con 1 a 4
grupos seleccionados independientemente entre -OR<f>, ciano, halo, -C<1>-<6>alquilOR<f>, cianoalquilo -C<1>-<6>, haloalquilo -C<1>-<6>, cicloalquilo -C<3>-<8>, -C<1>-<3>alquilC<3>-<8>cicloalquil, -C(O)R<f>, -C<1>-<6>alquilC(O)R<f>, -C(O)OR<f>, -C<1>-<6>alquilC(O)OR<f>, -NR<f>R<g>, -C<1>-<6>alquilNR<f>R<g>, -C(O)NR<f>R<g>, -C<1>-<6>alquilC(O)NR<f>R<g>, -S(O)<2>R<f>, -C<1>-<6>alquilS(O)<2>R<f>, -S(O)<2>NR<f>R<g>, -C<1>-<6>alquilS(O)<2>NR<f>R<g>, -C(O)NR<f>S(O)<2>R<g>, y -NR<f>C(O)R<g>;
cada R<c>se selecciona independientemente entre hidrógeno, -OH, alquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3>-<8>, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilo C<1>-<3>cicloalquilo C<3>-<8>, alquilarilo C<1>-<6>, alquilheteroarilo C<1>-<6>y alquilheterociclilo C<1>-<6>;
cada R<d>se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilo C<1>-<3>, cicloalquilo C<3>-<8>, alquilarilo C<1>-<6>, alquilheteroarilo C<1>-<6>y alquilheterociclilo C<1>-<6>;
cada R<e>se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C<1>-<6>, alquilo O-C<1>-<6>, cicloalquilo C<3>-<8>, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo O-C<3>-<8>, -O-arilo, -O-heteroarilo, -O-heterociclilo, alquil C<1>-<3>cicloalquilo C<3>-<8>, alquilarilo C<1>-<6>, alquilheteroarilo C<1>-<6>, -NR<f>R<g>, alquil NR<f>R<g>C<1>-<6>, -C(O)NR<f>R<g>, -C<1>-<6>alquilC(O)NR<f>R<g>, -NHS(O)<2>R<f>, C<1>-<6>alquilS()<2>R<f>y C<1>-<6>alquil S(O)<2>NR<f>R<g>;
cada R<f>se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3>-<8>, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilo C<1>-<3>, cicloalquilo C<3>-<8>, alquilarilo C<1>-<6>, alquilheteroarilo C<1>-<6>y alquilheterociclilo C<1>-<6>; y
cada R<g>se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3>-<8>, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilo C<1>-<3>cicloalquilo C<3>-<8>, alquilarilo C<1>-<6>, alquilheteroarilo C<1>-<6>y alquilheterociclilo C<1>-<6>.
3. Compuesto de la reivindicación 1 o 2, en donde Z<1>y Z<2>son cada uno independientemente halo, -NH<2>, -OH, ciano, alquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, haloalquilo C<1>-<6>o -O-alquilo C<1-6>.
4. Compuesto de la reivindicación 1 o 2, en donde Z<1>y Z<2>son cada uno independientemente halo o alquilo C<1>-<6>.
5. Compuesto de cualquier reivindicación anterior, en donde t es 1.
6. Compuesto de cualquier reivindicación anterior, en donde X<7>es N o S y X<8>es N o CH.
7. Compuesto de cualquier reivindicación anterior, en donde X<7>es S y X<8>es N.
8. Compuesto de cualquier reivindicación anterior, en donde X<7>es S y X<8>es CH.
9. Compuesto de cualquier reivindicación anterior, en donde X<7>es N y X<8>es N.
10. Compuesto según cualquier reivindicación anterior, en donde cada Z<1>es independientemente halo.
11. Compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde Z<3>es halo, alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>-<6>, -O-cianoalquilo C<1>-<6>, -O-haloalquilo C<1>-<6>u -O-alquilo C<1>-<6>.
12. Compuesto de cualquier reivindicación anterior, en donde Z<3>tiene la fórmula:
V se selecciona independientemente entre un enlace, alquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>y alquinilo C<2>-<6>; en donde cada alquilo, alquenilo o alquinilo está opcionalmente sustituido independientemente con -OR<a>, halo, ciano, -NR<a>R<b>o -C<3>-<8>cicloalquilo;
el anillo A es independientemente cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
en donde cada cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente entre oxo, NO<2>, -N<3>, -OR<a>, halo, ciano, alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, haloalquilo O-C<1>-<6>, NR<a>R<b>, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -OC<1>-<6>alquilN, -C(O)NR<a>R<b>, -NR<a>C(O)R<a>, -NR<a>C(O)OR<a>, -C(O)N(R<a>)OR<b>, -S(O)<2>R<a>, -S(O)<2>NR<a>R<b>, -NR<a>S(O)<2>R<b>, -NR<a>S(O)<2>NR<a>R<b>, -C(O)NR<a>S(O)<2>NR<a>R<b>, cicloalquilo C<3>-<8>, y -C<1>-<6>alquilC<3>-<8>cicloalquil.
13. Compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R<W>es alquil C<1>-<6>NR<1>R<2>, en donde
R<1>y R<2>se combinan para formar un heterociclilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre oxo, alquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3>-<8>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>,-OR<a>, -C(O)OR<a>, cianoalquilo C<1>-<6>, -C<1>-<6>alquilOR<a>, haloalquilo C<1>-<6>, -C<1>-<3>alquilC<3>-<8>cicloalquil, -C(O)R<a>, -C<1>-<6>alquilC(O)R<a>, -C<1>-<6>alquilC(O)OR<a>, -NR<a>R<b>, -C<1>-<6>alquilNR<a>R<b>, -C(O)NR<a>R<b>, -C<1>-<6>alquilC(O)NR<a>R<b>, -S(O)<2>R<a>, -C<1>-<6>alquilS(O)<2>R<a>, -S(O)<2>NR<a>R<b>, -C(O)N=S(O)R<a>NR<a>R<b>, -C(O)N=S(O)R<a>NR<a>C(O)R<b>, y -C<1>-<6>alquilS(O)<2>NR<a>R<b>; o
-C<1>-<6>alquilNR<1>R<2>, en donde R<1>es hidrógeno y R<2>es -C<1>-<6>alquilheteroarilo o -C<1>-<6>alquilheterociclilo.
14. Compuesto de cualquier reivindicación anterior, en donde R<E>es hidrógeno y R<W>es alquil C<1>-<6>NR<1>R<2>.
15. Compuesto de la reivindicación 14, en donde R<1>y R<2>se combinan para formar un heterociclilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre oxo, alquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3>-<8>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, -OR<a>, -C(O)OR<a>, cianoalquilo C<1>-<6>, -C<1>-<6>alquilOR<a>, -C<1>-<6>haloalquil, -C<1>-<3>alquilC<3>-<8>cicloalquil, -C(O)R<a>, -C<1>-<6>alquilC(O)R<a>, -C<1>-<6>alquilC(O)OR<a>, -NR<a>R<b>, -C<1>-<6>alquilNR<a>R<b>, -C(O)NR<a>R<b>, -C<1>-<6>alquilC(O)NR<a>R<b>, -S(O)<2>R<a>, -C<1>-<6>alquilS(O)<2>R<a>, -S(O)<2>NR<a>R<b>, -C(O)N=S(O)R<a>NR<a>R<b>, - C(O)N=S(O)R<a>NR<a>C(O)R<b>, y -C<1>-<6>alquilS(O)<2>NR<a>R<b>.
16. Compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R<1>es hidrógeno y R<2>es alquilheteroarilo C<1>-<6>o alquilheterociclilo C<1>-<6>.
17. Compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado entre:
18. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
19. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18, que comprende además al menos un agente o terapia anticancerosa adicional seleccionado de rituxan, doxorrubicina, gemcitabina, nivolumab, pembrolizumab e ipilimumab, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
20. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del cáncer.
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