RS57508B1 - 1,2,4-derivati oksadiazola kao imunomodulatori - Google Patents

1,2,4-derivati oksadiazola kao imunomodulatori

Info

Publication number
RS57508B1
RS57508B1 RS20180801A RSP20180801A RS57508B1 RS 57508 B1 RS57508 B1 RS 57508B1 RS 20180801 A RS20180801 A RS 20180801A RS P20180801 A RSP20180801 A RS P20180801A RS 57508 B1 RS57508 B1 RS 57508B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound according
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
compound
following structural
Prior art date
Application number
RS20180801A
Other languages
English (en)
Inventor
Pottayil Govindan Nair Sasikumar
Muralidhara Ramachandra
Seetharamaiah Setty Sudarshan Naremaddepalli
Original Assignee
Aurigene Discovery Tech Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aurigene Discovery Tech Ltd filed Critical Aurigene Discovery Tech Ltd
Publication of RS57508B1 publication Critical patent/RS57508B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C07D273/08—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and more than one oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Opis
[0001] Ova prijava se zasniva na koristi koja je dobijena na osnovu indijske prijave broj 4011/CHE/2013 podnete 06.09.2013.
Oblast tehnike
[0002] Predmetni pronalazak se odnosi na 1,2,4 – oksadiazol i 1,2,4 – jedinjenja tiadiazola i njihove derivate terapeutski korišćene kao imunomodulatori. Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže navedeni 1,2,4 – oksadiazol i 1,2,4 – jedinjenja tiadiazola i njihove derivate kao terapeutska sredstva.
Pozadina pronalaska
[0003] Programirana ćelijska smrt-1 (PD-1) je član CD28 superfamilije koja oslobađa negativne signale na interakciju sa njena dva liganda, PD-L1 ili PD-L2, i ti ligandi su potpuno izraženi i prave širok raspon aktivacije i tolerancije sa ulogom imunoregulatora u T ćelijama u poređenju sa ostalim CD28 članovima. PD-1 i njegovi ligandi su uključeni u ublažavanje zaraznih bolesti i bolesti tumora, ublažavanje hroničnih infekcija i progresije tumora. Biološko značenje PD-1 i njegovih liganda nagovešta terapeutski potencijal manipulacije PD-1 načinom protiv raznih ljudskih bolesti (Ariel Pedoeem et al., Curr Top Microbiol Immunol. (2011); 350:17-37).
[0004] Aktivacija T ćelija se oslanja na direktne i modifikovane receptore. Bazirano na njihovim funkcionalnim rezultatima, molekuli ko-signaliranja mogu biti podeljeni na ko-stimulatore i ko-inhibitore, koji pozitivno ili negativno kontrolišu začetak, rast, defirencijaciju i funkcionalno sazrevanje T-ćelija (Li Shi, et al., Journal of Hematology & Oncology 2013, 6:74).
[0005] Terapeutska antitela koja blokiraju programiranu ćelijsku smrt proteina-1 (PD-1) su imuno kontrolni punkt koji sprečava deregulaciju T-ćelija i unapređuje imuno reakciju protiv raka. Nekoliko PD-1 punktova inhibitora pokazuje snažnu reakciju u različitim fazama postojećih kliničkih studija (RD Harvey, Clinical Pharmacology & Therapeutics (2014); 962, 214-223).
[0006] Programirana smrt-1 (PD-1) je ko-receptor pretežno izražen T-ćelijama. Vezivanje PD-1 i njegovih ligandi, PD-L1 ili PD-L”, je od vitalnog značaja za fiziološku regulaciju imunog sistema. Najveća funkcionalna uloga PD-1 signalnog puta je inhibicija samoreaktivnih T-ćelija, koje služe zaštiti protiv autoimunih bolesti. Eliminacija PD-1 punkta može između ostalog rezultirati oštećenjem imunološke tolerancije što na kraju može dovesti do razvoja patogenog autoimuniteta. Obrnuto, ćelije tumora mogu povremeno kooptirati PD-1 punkt kako bi izbegle mehanizme imunološke zaštite. S toga, blokada PD-1 punkta je postala atraktivna meta u terapijama lečenja raka. Trenutni pristupi uključuju šest agenasa koji su ili PD-1 ili PD-L1 ciljano neutralizijuća antitela ili fuzijski proteini. Više od četiri kliničke studije koje su u toku teže da bolje definišu ulogu PD-1 blokade u različitim tipovima tumora (Hyun-Tak Jin et al., Clinical Immunology (Amsterdam, Netherlands) (2014), 153(1), 145-152).
[0007] Međunarodne prijave WO 01/14557, WO 02/079499, WO 2002/086083, WO 03/042402, WO 2004/004771, WO 2004/056875, WO2006121168, WO2008156712, WO2010077634, WO2011066389, WO2014055897, WO2014059173, WO2014100079 i US patent US08735553 navode PD-1 ili PD-L1 inhibitore antitela ili fuzijske proteine.
[0008] Dalje, međunarodne prijave WO2011161699, WO2012/168944, WO2013144704 i WO2013132317 navode peptide ili petidomimetička jedinjenja koja su sposobna da suzbiju i/ili inhibiraju programiranu ćelijsku smrt 1 (PD1) signalnim punktom.
[0009] Još uvek postoji potreba za boljim i/ili selektivnijim imunomodulatorima PD-1 punkta. Predmetni pronalazak obezbeđuje 1,2,4 – oksadiazol i 1,2,4 – jedinjenja tiadiazola koja su sposobna da suzbiju i/ili inhibiraju programiranu ćelijsku smrt 1 (PD1) signalnim punktom.
Rezime pronalaska
[0010] U skladu sa ovim pronalaskom, 1,2,4 – oksadiazol i 1,2,4 – jedinjenja tiadiazola ili farmaceutski prihvatljiva sol ili njihov stereoizomer obezbeđuju sposobnost suzbijanja i/ili inhibiranja programirane ćelijsku smrt 1 (PD1) signalnim punktom.
[0011] U jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje 1,2,4 – oksadiazol i 1,2,4 – jedinjenja tiadiazola formule (I):
pri čemu
Q jeste S ili O;
R1je bočni lanac amino kiseline Ser ili Thr, po potrebi supstituisan sa alkilom ili acilom;
R2je hidrogen ili -CO-Aaa;
Aaa je ostatak amino kiseline Ser ili Thr; gde je C-završetak toga slobodan završetak, amidiran ili esterificiran;
R3je bočni lanac amino kiseline odabran iz Asn, Asp, Gln ili Glu;
----- je opciona veza;
R4i R5su hidrogen ili absent nezavisno;
R6je odabrana iz hidrogena, alkila ili akrila;
ili farmaceutski prihvatljiva so ili njen stereoizomer.
[0012] U budućim aspektima predmetnog pronalaska, to se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I) ili farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer i proceduru za njeno pravljenje.
[0013] U drugim aspektima predmetnog pronalaska, obezbeđuje se upotreba 1,2,4 – oksadiazola i 1,2,4 – jedinjenja tiadiazola formule (I) ili farmaceutski prihvatljive soli ili njenog stereoizomera, koji su sposobni da suzbiju i/ili inhibiraju programiranu ćelijsku smrt 1 (PD1) signalnim punktom.
Detaljan opis pronalaska
[0014] Predmetni pronalazak obezbeđuje 1,2,4 – oksadiazol i 1,2,4 – jedinjenja tiadiazola kao terapeutske agense korisne u lečenju poremećaja imunopotencijacije koji sadrže inhibiciju imunosupresivnog signala izazvanu sa PD-1, PD-L1 ili PD-L2 i terapije koje ih koriste.
[0015] U jednom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I)
pri čemu
Q jeste S ili O;
R1predstavlja bočni lanac amino kiseline odabrane iz Ser ili Thr, po potrebi supstituisane sa alkilom ili acilom;
R2je hidrogen ili -CO-Aaa;
Aaa je ostatak amino kiseline odabran iz Ser ili Thr; gde je C-završetak toga slobodan završetak, amidiran ili esterificiran;
R3predstavlja bočni lanac amino kiseline odabrane iz Asn, Asp, Gln i Glu;
- - - - - je veza po izboru;
R4i R5su hidrogen ili absent nezavisno;
R6je hidrogen, alkil ili acil;
ili farmaceutski prihvatljiva so od toga.
[0016] U njegovim drugim aspektima, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (IA)
ili njegova farmaceutski prihatljiva so ili izomer; gde su, R1i R2isto kao u formuli (I).
[0017] U daljim aspektima, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (IB)
ili njegova farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer; gde su, R1 i R2 iste kao u formuli (I).
[0018] Prema drugim aspektima, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) u kojima je
R1bočni lanac Ser ili Thr;
R2je CO-Aaa;
Aaa je ostatak amino kiseline Ser ili Thr; gde je C-završetak slobodan;
R3je bočni lanac Asn ili Glu.
[0019] U drugim budućim izvođenjima, jedinjenje prema formuli (I) u kojoj Q je S.
[0020] U drugim budućim izvođenjima, jedinjenje prema formuli (I) u kojoj je R4hidrogen.
[0021] U drugim budućim izvođenjima, jedinjenje prema formuli (I) u kojoj je R5hidrogen.
[0022] Izvođenja u nastavku su ilustracije predmetnog pronalaska. Prema jednom izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I), (IA) i (IB) u kojima je R1bočni lanac Ser.
[0023] Prema drugom izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I), (IA) i (IB) u kojima je R1bočni lanac Thr.
[0024] Prema drugom daljem izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I), u kojima je R2bočni lanac hidrogena.
[0025] Prema drugom daljem izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I), u kojima je R2-CO-Aaa.
[0026] Prema drugom daljem izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I) i (IA), u kojima je Aaa Thr.
[0027] Prema drugom daljem izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I) i (IA), u kojima je Aaa Ser.
[0028] Prema drugom daljem izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I), (IA) i (IB), u kojima je R3bočni lanac Asn.
[0029] Prema drugom daljem izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I) i (IA), u kojima je R3 bočni lanac Asp.
[0030] Prema drugom daljem izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I) i (IA), u kojima je R3 bočni lanac Gin.
[0031] Prema drugom daljem izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I) i (IA), u kojima je R3 bočni lanac Glu.
[0032] Prema drugom daljem izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I) u kojima je Q O.
[0033] Prema drugom daljem izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I) u kojima je R1 bočni lanac Ser, zamenjen po izboru sa C1-5 alkila kao što je metil.
[0034] Prema drugom daljem izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I) u kojima je R6hidrogen.
[0035] Prema drugom daljem izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I) u kojima je R6akil kao što je-C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)(CH2)2CH3, - C(O)(CH2)3CH3, -C(O)(CH2)4CH3ili -C(O)(CH2)5CH3.
[0036] Prema drugom daljem izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I) u kojima je R6 butiril.
[0037] Prema drugom daljem izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I) u kojima su R4 i R5 absent.
[0038] Prema drugom daljem izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I) u kojima je C-završetak Aaa slobodan (npr. -CO2H oblik).
[0039] Prema drugom daljem izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I) u kojima je C-završetak Aaa esterifikovan (npr. -CO2HMe oblik).
[0040] Prema drugom daljem izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I) u kojima se C-završetak Aaa amidira (npr. -CONH2 oblik).
[0041] Prema drugom daljem izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I), (IA) i (IB) u kojima su u jednom od njih, više ili sve aminokiseline D amino kiseline.
[0042] U ovom izvođenju, posebna jedinjenja formule (I) su nabrojana u tabeli (1):
Tabela 1
(nastavak)
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer.
[0043] U jednom izvođenju, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju jedinjenja kao što je prikazano i farmaceutski prihvatljiv nosač ili rastvarač.
[0044] U drugom izvođenju, navedena farmaceutska kompozicija na dalje sadrži najmanje jedan antikancerogen agens, hemoterapeutski agens ili antiproliferativno jedinjenje.
[0045] Jedinjenja kako su prikazana u predmetnom pronalasku su napravljena za farmaceutsku upotrebu.
[0046] U jednom izvođenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja kako su prikazana u predmetnom pronalasku za upotrebu u pravljenju medikamenata.
[0047] U drugom izvođenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja kako su prikazana u predmetnom pronalasku za upotrebu u pravljenju medikamenata za lečenje kancera ili infektivnih bolesti.
[0048] U jednom izvođenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja kako su prikazana u predmetnom pronalasku za upotrebu u pravljenju medikamenata za lečenje bakterioloških infektivnih bolesti, virusnih zaraznih bolesti ili gljivičnih infektivnih bolesti.
[0049] U jednom izvođenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u pravljenju medikamenata za lečenje kancera gde je kancer odabran iz grupe koja obuhvata rak dojke, rak debelog creva, rak pluća, melanom, rak prostate, rak bubrega, rak kostiju, rak glave ili vrata, rak pankreasa, rak kože, rak jajnika, rak rektuma, rak analnog područja, rak želudca, rak testisa, rak materice, rak jajovoda, rak endometrijuma, rak cerviksa, rak vagine, rak vulve, Hočkinovu bolesti ne-Hočkonov limfom, rak jednjaka, rak tankog creva, rak endokrinog sistema, rak štitne žlezde, rak paratireoidnih žlezda, rak nadbubrežne žlezde, sarkom mekog tkiva, rak mokraćne bešike, rak penisa, hroničnu ili akutnu leukemiju uključujući akutnu mijeloidnu leukemiju, hroničnu mijeloidnu leukemiju, akutnu limfoblastičnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju, čvrsti tumor kod dece, limfocitne limfome, rak bešike, rak bubrega ili mokraćnih cevi, rak bubrežne karlice, neoplazmu srednjeg nervnog sistema (CNS), primarnog CNS limfoma, tumorske angiogeneze, raka kičmene moždine, glioma mozga, adenoma hipofize, Kaposijev sarkom, epidermoidni karcinom, rak skvamoznih ćelija, limfom T-ćelija, kancer uzrokovan delovanjem okoline, uključujući one izazvane azbestom, te kombinacije navedenih karcinoma.
[0050] U jednom izvođenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja kako su prikazana u predmetnom pronalasku za upotrebu u lečenju raka.
[0051] U jednom izvođenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja kako su prikazana u predmetnom pronalasku za upotrebu u lečenju bakterijskih infektivnih bolesti, virusnih zaraznih bolesti ili gljivičnih infektivnih bolesti. Takođe, prikazan je metod za lečenje raka pripremu dovoljne količine jedinjenja iz predmetnog pronalaska subjektu kome je to potrebno. Takođe, prikazan je metod moduliranja posredne imunološke reakcije PD-1 signalnim punktom prema subjektu koji obuhvata davanje subjektu terapeutski delotvorne količine jedinjenja iz predmetnog pronalaska tako da se imunološka reakcija u subjektu modulira. Takođe, prikazan je metod inhibicije rasta tumorskih ćelija i/ili metastaza kod subjekta, koji obuhvata davanje subjektu terapeutski delotvorne količine jedinjenja iz predmetnog pronalaska koja je podobna inhibiciji programirane ćelijske smrti 1 (PD1) signalnim punktom.
[0052] Navedene ćelije tumora uključuju rak kakav je, ne ograničavajući se na rak kostiju, rak glave ili vrata, rak pankreasa, rak kože, kožni ili intraokularni maligni melanom, rak materice, rak jajnika, rak rektuma, rak analnog područja, rak želudca, rak testisa, rak jajovoda, rak endometrijuma, rak cerviksa, rak vagine, raka vulve, Hočkinova bolest, ne-Hočkinov limfom, rak jednjaka, rak tankog creva, rak endokrinog sistema, rak štitne žlezde, rak paratireoidnih žlezda, rak nadbubrežne žlezde, sarkom mekog tkiva, raka mokraćne bešike, raka penisa, hronične ili akutne leukemije uključujući akutnu mijeloidnu leukemiju, hronične mijeloidne leukemije, akutne limfoblastične leukemije, hronične limfocitne leukemije, čvrstih tumora kod dece, limfocitnih limfoma, raka mehura, raka bubrega ili mokraćnih cevi, raka bubrežne karlice, neoplazme srednjeg nervnog sistema (CNS), primarnog CNS limfoma, tumorske angiogeneze, raka kičmene moždine, glioma mozga, adenoma hipofize, Kaposi sarkoma, epidermoidnog karcinoma, raka skvamoznih ćelija, limfoma T-ćelija, kancera uzrokovanih delovanjem okoline, uključujući one izazvane azbestom, te kombinacije navedenih karcinoma. Takođe, prikazan je metod za lečenje infektivnih bolesti kod subjekta koji obuhvata davanje jedinjenja predmetnog pronalaska u terapeutski efektivnoj količini koja je podobna za inhibiciju programske ćelijske smrti 1 (PD1) signalnim punktom tako da je subjekt tretiran protiv infektivne bolesti. Takođe, prikazan je metod za lečenje bakterioloških, virusnih i gljivičnih infekcija kod subjekta koji obuhvata davanje jedinjenja predmetnog pronalaska u terapeutski efektivnoj količini koja je podobna za inhibiciju programske ćelijske smrti 1 (PD1) signalnim punktom tako da je subjekt tretiran protiv bakterioloških, virusnih i gljivičnih infekcija.
[0053] Infektivne bolesti uključuju ali se ne ograničavaju na HIV, grip, herpes, girdiozu, malariju, lešmanijazu, patogensku infekciju izazvanu virusom Hepatitis (A, B i C), virusom herpesa (kao na primer VZV, HSV-I, HAV-6, HSV-II, i CMV, virus Epstein Barr), adenovirus, virus gripa, flavivirus, ehovirus, rinovirus, virus koksaki, koronavirus, respiratorni sincicijski virus, virus zaušaka, rotavirus, virus boginja, virus rubeola, parvovirus, virus vakcine, HTLV virus, virus denga groznice, papiloma virus, virus moloskum, poliovirus, virus besnila, JC virus i virus arbovirusnog encefalitisa, patogene infekcije bakterijom klamidijom, bakteriju Rickettsial, mikobakteriju, stafilokoku, streptokoku, pneumonokoku, meningokoku i konokoku, klebsiella, proteus, serratia, pseudomonas, bakteriju Klebsiella, bakteriju Proteus, bakteriju Serratia, bakteriju Pseudomonas, bakteriju E koli, bakterije legionele, difterije, salmonele, bakcile, koleru, tetanus, botulizam, antraks, kugu, leptospirozu i bakteriju Lajmske bolesti, patogenske infekcije izazvane gljivicom kandide (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, itd.), gljivicom Cryptococcus neoformans, gljivicom Aspergillus (fumigatus, niger, itd.), gljivicom Genus Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), gljivicom Sporothrix schenkii, gljivicom Blastomyces dermatitidis, gljivicom Paracoccidioides brasiliensis, gljivicom Coccidioides immitis i gljivicom Histoplasma capsulatum, i patogene infekcije izazvane parazitom Entamoeba histolytica, parazitom Balantidium coli, parazitom Naegleriafowleri, parazitom Acanthamoeba sp., parazitom Giardia lambia, parazitom Cryptosporidium sp., parazitom Pneumocystis carinii, parazitom Plasmodium vivax, parazitom Babesia microti, parazitom Trypanosoma brucei, parazitom Trypanosoma cruzi, parazitom Leishmania donovani, parazitom Toxoplasma gondi, parazitom Nippostrongylus brasiliensis.
[0054] Jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu biti korišćena kao individualni lekovi ili kao farmaceutske kompozicije u kojima su jedinjenja pomešana sa nekoliko farmakološki prihvatljivih materijala.
[0055] Farmaceutske kompozicije su obično korišćene oralno ili putem inhalacije, ali se mogu davati i parenteralnim putem. U praksi, kompozicije mogu biti korišćene, na primer, oralno, intravenozno u infuziji, topično, intraperitonealno, intraveski ili intratratekalno. Primeri parenteralnog davanja uključuju ali nisu ograničeni na davanja intraartikularnim (u zglobovima), intravenoznim, intramuskularnim, intradermalnim, intraperitonealnim, potkožnim putem, uključujući vodene i nevodene, izotonične sterilne injekcije, koje mogu sadržati antioksidante, bufere, bakteriostate i rastvore koji čine izotoničnom formulaciju sa krvi primaoca i vodene i nevodene sterilne suspenzije koje mogu uključivati suspenzijska sredstva, solubilizatore, sredstva za zgušnjavanje, stabilizatore i konzervanse. Poželjne metode primene su oralna primena, parenteralna primena, potkožna primena i intravenozna primena.
[0056] Način doziranja i/ili vreme tretmana varira u zavisnosti od godina, težine, simptoma, terapijske efikasnosti. Uopšteno, jedinjenja se mogu davati oralnim ili putem inhalacije u dozama 1 mg do 100 mg jednom u par dana, jednom u 3 dana, jednom u 2 dana, jednom dnevno u nekoliko dana u slučaju odrasle osobe ili se kontinuirano davati oralnim ili putem inhalacije od 1 do 24 časa dnevno. Budući da na doziranje utiču različiti uslovi, količina koja je manja od napred navedene može u nekom slučaju biti dovoljna dok u nekim drugim slučajevima može biti potrebna veća doza.
[0057] Jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu biti davana u kombinaciji sa drugim lekovima za (1) za dopunu i/ili poboljšanje preventivnog delovanja i/ili delotvornosti terapeutskih lekova iz predmetnog pronalaska, (2) dinamiku, poboljšanje apsorpcije, smanjenje doze preventivnog i/ili terapeutskog leka iz ovog pronalaska, i/ili (3) redukciju nuspojava preventivnog i/ili terapeutskog leka prema ovom pronalasku.
[0058] Prateći medicinski sastav koji sadrži jedinjenja iz predmetnog pronalaska i druge lekove može biti dat kao kombinacija preparata u kojima obe komponente sadrže individualnu furmulaciju ili može biti dat kao odvojena formulacija. Davanje drugih formulacija uključuje simultano davanje ili davanje u određenim intervalima. U slučaju davanja u određenim intervalima, jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu se primarno davati zajedno sa drugim lekom ili se drugi lek može davati primarno zajedno sa jedinjenjem iz ovog pronalaska. Način davanja odgovarajućih lekova može biti isti ili različit.
[0059] Doziranje drugog leka mora biti pravilno odabrano i bazirano na dozi koja je klinički korišćena. Mešavina jedinjenja iz ovog pronalaska sa drugim lekovima, način davanja, vreme davanja, moraju biti prilagođeni starosti i težini subjekta kome se daje, kao i poremećaju koji se leči i njegovim simptomima. Na primer, drugi lek može biti korišćen u količini od 0.01 do 100 jedinica po masi zasnovano na jednoj jedinici mase jedinjenja ovog pronalaska. Drugi lek može biti kombinacija dve ili više vrsta drugih lekova u odgovarajućoj proporciji. Drugi lek koji dopunjuje i/ili poboljšava preventivno i/ili terapeutsko delovanje jedinjenja iz predmetnog pronalaska obuhvata ne samo otkivena jedinjenja već i ona koja će biti otkrivena u budućnosti a koja se zasnivaju na napred navedenom mehanizmu.
[0060] Bolesti u čijem lečenju se ovaj pronalazak može istovremeno upotrebiti nisu posebno ograničene. Propratna medicina se može koristiti za lečenje bilo koje bolesti, sve dok se nadopunjuje i/ili poboljšava preventivno i/ili terapeutsko delovanje jedinjenja iz ovog pronalaska.
[0061] Jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu biti korišćena istovremeno sa hemoterapeutskim lekovima ili u obliku smeše. Primeri hemoterapije uključuju agens za alkilaciju, agens za nitrozoureu, antimetabolite, antitumorske antibiotike, alkaloid biljnog porekla, inhibitor topoizomeraze, hormonski lek, antagonist hormon, inhibitor aromataze, inhibitor P-glikoproteina, kompleks derivata platine, druge imunoterapijske lekove i druge antitumorske lekove. Na dalje, jedinjenja mogu biti, kao dodatak, korišćena istovremeno u lečenju kancera sa lekovima za lečenje leukopenije (neutropenije), lekovima za lečenje trombocitopenije, antiemetički ili lekovima za smanjenje boli ili u obliku smeše.
[0062] U jednom izvođenju, jedinjenje (nja) iz predmetnog pronalaska mogu biti istovremeno korišćena sa drugim imunomodulatorima i/ili potentirajućim agensima ili u obliku smeše. Primeri imunomodulatora uključuju nekoliko citokina, vakcina i katalizatora. Primeri za ove citokine, vakcine i katalizatore koji podstiču imunološke reakcije uključuju ali se ne ograničavaju na GM-CSF, M-CSF, G-CSF, interferon-α, β, or γ, IL-1, IL-2, IL-3 , IL-12, Poly (I:C) i CpG.
[0063] U drugom izvođenju, potentirajući agensi uključuju ciklofosfamid i analoge ciklofosfamida, anti-TGFβ i Imatinib (Gleevac), inhibitor mitoze kao što je Paclitaxel, Sunitinib (Sutent) ili drugi antiangiogenetični agensi, inhibitor aromataze kao što je letrozol, antagonist A2a adenozinskog receptora (A2AR), inhibitor angiogeneze, TLR4 antagoniste antraciklina, oksaliplatina, doksorubicina i IL-18 antagoniste.
[0064] Osim ukoliko nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini koji su ovde korišćeni imaju uobičajno značenje koje se koristi u struci kojoj predmetni pronalazak pripada. Sledeće definicije, kako su ovde korišćene, imaju svrhu da olakšaju razumevanje predmetnog pronalaska.
[0065] Kako je ovde korišćen, termin “jedinjenje (nja)” se odnosi na jedinjenja prikazana u predmetnom pronalasku.
[0066] Kako je ovde korišćen, termin “sastoji se” ili “sadrži” uopšteno se koristi u smislu uključivanja kako bi se označila prisutnost jedne ili više karakteristika ili komponenti.
[0067] Kako je ovde korišćen, terminom “uključuje” označavaju se bez ograničenja i drugi oblici kao što su “uključi”, “uključuje” i “uključeno”.
[0068] Kako je ovde korišćen, termin “zamenjen po izboru” se odnosi na zamenu jedne ili više vodonikovih radikala u datoj strukturi sa radikalima do određenog supstituenta uključujući, ali se ne ograničava na: alkil, alkoksi, acil, halo i hidroksil. Podrazumeva se da supstituent može na dalje biti supstituisan.
[0069] Kako je ovde korišćen, termin "alkil" se odnosi na ugljenikvodonični lanac radikala koji uključuje isključivo ugljenikove i vodikove atome u kičmi, koji ne sadrže nikakvu nezasićenost, koji ima jedan do dvadeset atoma ugljenika (tj. C1-20alkil) ili jedan do deset atoma ugljenika (tj. C1-10alkil) ili jedan do pet ugljenikovih atoma (tj. C1-5alkil) i koji je povezan s ostatkom molekula jednostrukom vezom, npr. uključujući, ali bez ograničenja, metil, etil, propil, butil, izobutil, sek-butil, tert-butil, izopentil ili neopentil. Osim ako nije navedeno ili suprotno navedeno, sve alkilne grupe koje su ovde ili u patentnim zahtevima naznačene ovde mogu biti lančane ili razgranate, supstituisane ili nesupstituisane.
[0070] Kako je ovde korišćen, termin "acil" se odnosi na RC(O)-, gde je R alkil kako je napred definisano. Primeri acilne grupe uključuju, ali nisu ograničeni na acetil, -C(0)(CH2)4CH3, -C(O)(CH2)6CH3i -C(0)(CH2)8CH3.
[0071] Kako je ovde korišćen, termin "amidirani C-završetak" se odnosi na C-završetak aminokiseline u obliku amida.
[0072] Kako je ovde korišćen, termin "amidni oblik" se odnosi na primarne, sekundarne i/ili tercijarne amide i može se prikazati formulom C(O)NRxRy, gde svaki od Rxi Rynezavisno predstavlja vodonik ili alkil.
[0073] Kako je ovde korišćen, termin "amino" odnosi se na -NH2grupu. Osim ako nije navedeno ili suprotno navedeno, sve amino grupe koje su ovde ili u patentnim zahtevima naznačene ovde mogu biti supstituisane ili nesupstituisane.
[0074] Kako je ovde korišćen, termin "amino kiseline" odnosi se na aminokiseline koje imaju L ili D stereohemiju na alfa ugljeniku. Izborno zamenjeni supstituent aminokiseline označava zamenu jednog ili više vodonikovih radikala u datoj strukturi sa radikalom određenog supstituenta, u slučaju aminokiseline koja sadrži hidroksilnu grupu kao što je Serin ili Treonin, hidroksilna grupa može biti supstituisana s navedenim supstituentom.
[0075] Kako je ovde korišćen, termin "aril" se odnosi na C4-C10karbociklični aromatski sastav koji sadrži jedan ili dva prstena koji mogu biti spojeni. Primeri arilnih grupa uključuju, ali nisu ograničeni na fenil i naftil.
[0076] Kako je ovde korišćen, termin "arilalkil" se odnosi na arilnu grupu kako je napred definisana koja se direktno povezana sa alkilnom grupom (npr. benzil i slično).
[0077] Kako je ovde korišćen, termin "karboksilna kiselina" se odnosi se na -COOH grupu.
[0078] Kako je ovde korišćen, termin "sredstvo za povezivanje" označava jedinjenje koji reagira s hidroksilnim ostatkom karboksila zbog čega je podložan nukleofilnom napadu. Sredstva za spajanje ovog tipa su poznata u struci i uključuju, ali nisu ograničeni na, EDCI, HATU, HOBt, DIC i DCC.
[0079] Kako je ovde korišćen, termin "ester" se odnosi na (C1-C6) nerazgranati ili razgranati alkil, (C4-C10) aril, (C4-C10) heteroaril ili arilalkil estere.
[0080] Kako je ovde korišćen, termin "esterificirani C-završetak" se odnosi se na C-završetak amino kiseline u obliku estera.
[0081] Kako je ovde korišćen, termin "slobodni C-završetak" se odnosi na C-završetak amino kiseline u obliku -CO2H.
[0082] Kako je ovde korišćen, termin "halogen" ili "halo" uključuje fluor, hlor, brom ili jod.
[0083] Kako je ovde korišćen, termin "Hidroksi" ili "hidroksil" se odnosi na -OH grupu.
[0084] "Farmaceutski prihvatljiva sol" podrazumeva aktivni sastojak, koji sadrži jedinjenje iz (I) u obliku jedne od njegovih soli, naročito ako ovaj oblik soli daje poboljšana farmakokinetička svojstva na aktivni sastojak u poređenju sa slobodnim oblikom aktivnog sastojka ili bilo kojim drugim oblikom soli aktivnog sastojka koji je ranije korišćen. Farmaceutski prihvatljiv oblik soli aktivnog sastojka može, takođe, po prvi put, dati takav aktivni sastojak sa željenim farmakokinetičkim svojstvom koje nije imala ranije i čak može imati pozitivan uticaj na farmakodinamiku ovog aktivnog sastojka s obzirom na njegovu terapijsku delotvornost u telu.
[0085] "Farmaceutski prihvatljiv" znači onaj koji je koristan u pripremi farmaceutske kompozicije koja je generalno sigurna, netoksična i nije biološki niti na bilo koji način nepoželjna i uključuje ono što je prihvatljivo kako za veterinarsku tako i za humanu farmaceutsku upotrebu.
[0086] Termin "stereoizomer/stereoizomeri" se odnosi na bilo koje enantiomere, diastereoizomere ili geometrijske izomere jedinjenja formule (I), kada su hiralni ili kada imaju jednu ili više dvostrukih veza. Kada su jedinjenja formule (I) i srodne formule hiralne, one mogu postojati u recemičnom ili optički aktivnom obliku. Kako farmaceutska aktivnost recemata ili stereoizomera jedinjenja prema predmetnom pronalasku može da se razlikuje, poželjno je da se koriste enantiomeri. U ovim slučajevima, finalni proizvod ili čak i intermedijari mogu se razdvojiti u enantiomerna jedinjenja hemijskim ili fizičkim merama koje su poznate naučnicima u struci ili su čak i upotrebljena u sintezi. U slučaju recemnih amina, dijastereomeri se formiraju iz smeše reakcijom sa optički aktivnim rastvornim agensom. Primeri pogodnih rastvornih agenasa su optički aktivne kiseline kao što su R i S oblici vinske kiseline, diacetil tartarne kiseline, dibenzoildehidne kiseline, mandelne kiseline, jabučne kiseline, mlečne kiseline, pogodnih N-zaštić enih amino kiselina (na primer N-benzoilproline ili N- benzensulfonilprolin) ili različite optički aktivne kamfor sulfonske kiseline. Takođe je povoljna rezolucija hromatografskog enantiomera pomoć u optički aktivnog rastvornog sredstva (na primer, dinitrobenzoilfenilglicina, celuloznog triacetata ili drugih derivata ugljenih hidrata ili hiralno derivatizovanih metakrilatnih polimera imobilisanih na silika gelu).
[0087] Termin "subjekt" obuhvata sisare (posebno ljude) i druge životinje, kao što su domać e životinje (npr. ku ć ne ljubimce uključujuć i mačke i pse) i ne-doma ć e životinje (kao što je divlja životinja).
[0088] Termin "terapeutski efikasna količina" ili "efikasna količina" odnosi se na dovoljnu količinu jedinjenja iz ovog pronalaska da (i) tretira ili sprečava određenu bolest, poremeć aj ili sindrom (ii) oslabi, poboljšava ili eliminiše jedan ili više simptoma određene bolesti, poremeć aja ili sindroma ili (iii) sprečava ili izlazi na početak jednog ili više simptoma određene bolesti, poremeć aja ili sindroma koji je ovde opisan. U slučaju kancera, terapeutski efikasna količina leka može smanjiti broj ć elija karcinoma; smanjiti veličinu kancera; inhibirati (tj. u određenoj meri sporo i alternativno zaustaviti) infiltracije ć elija karcinoma u periferne organe; suzbiti (tj. sporo do neke mere i alternativno zaustaviti) tumorske metastaze; u određenoj meri inhibirati rast tumora; i/ili u određenoj meri odstraniti jedan ili više simptoma povezanih sa rakom. U slučaju stanja zaraznih bolesti, terapeutska efikasna količina je količina koja je dovoljna da smanji ili ublaži zarazne bolesti, simptome infekcije uzrokovane bakterijama, virusima i gljivicama.
[0089] Prirodne aminokiseline su identifikovane u celoj specifikaciji sa konvencionalnim skrać enicama sa tri slova koja su navedena u donjoj tabeli 2:
Tabela 2 šifre aminokiselina
[0090] Skrać enice koje se koriste u celoj specifikaciji mogu se sažeti u nastavku s njihovim posebnim značenjem.
[0091] °C (stepen Celzijusa), δ (delta); % (procenat); rastvora soli (rastvor NaCl); CDI CH2CI2/DCM (dihlorometan); DMF (dimetil formamid); DMSO (dimetilsulfoksid); DCC (dicikloheksilkarbodiimid); DIC (N,N'-diizopropilkarbodiimid); DMSO-d6(deuterirani DMSO); EDC.HCl/EDCI (1-(3-dimetil aminopropil) -3-karbodiimid hidrohlorid); Et2NH (dietil amin); EtOH (etanol); EtOAc (etil acetat); ECF (ethilhloroformat); Fmoc (fluorenilmetiloksi-karbonil hlorid); g ili gr (gram); H ili H2(vodonik); H2O (voda); HOBt/HOBT (1-hidroksi benzotriazol); HCl (hlorovodonična kiselina); h ili hr (sati); HATU (2-(lH-7-azabenzotriazol-l-il) -1,1,3,3-tetrametil uranijum heksafluorofosfat metanaminijum); Hz (Herc); HPLC (tehnološka hromatografija visokih performansi); K2CO3 (kalijum karbonat); LiOH (litijum hidroksid); LCMS (masna spektroskopija tečne hromatografije); mmol (milimol); M (molar); ml (mikrolitar); mL (mililitar); mg (miligram); m (višestruki); MHz (megaherc); MS (ES) (masena spektroskopija-elektro sprej); min. (minut); Na (natrijum); NaHC03(natrijum bikarbonat); NaOAc (natrijum acetat); NMM (N-metil morfolin); Na2SO4(natrijum sulfat); N2(azot); NMR (nuklearna magnetna rezonantna spektroskopija); NH3(amonijak); PD-L2(programirana ć elijska smrt 1 ligand 2), prep-HPLC/preparativna HPLC (preparativna tečna hromatografija visokih performansi), S (NH2OH) HCl (hidroksilamin hidrohlorid, PD-L1 (programirani smrtni ligand 1) (trifluorosirć etna kiselina), TFAA (trifluroacetični antihidrid), TLC (Thin Laier hromatografija), THF (tetrahidrofuran), TIPS (triizopropilsilan), TFA (trifluoroocetna kiselina), TFA/CF3COOH (trifluoroocetna kiselina); t (triplet); tR = (vreme retencije); Trt (trifenil metan); itd.
EKSPERIMENTALNI DEO
[0092] Izvođenje predmetnog pronalaska obezbeđuje pripremu jedinjenja formule (I) prema postupcima iz sledeć ih primera, koristeć i odgovaraju ć e materijale. Naučnici u struci ć e razumeti da se za pripremu ovih sastojaka mogu koristiti poznate varijacije stanja i procesa sledeć ih preparativnih postupaka. Osim toga, koriš ć enjem detaljno opisanih postupaka, naučnici u stanju tehnike mogu da pripreme dodatna jedinjenja predmetnog pronalaska.
[0093] Polazni materijali su opšte dostupni iz komercijalnih izvora kao što su Sigma-Aldrich, SAD ili Nemačka; Chem-Impek USA; G. L. Biochem, Kina i Spectrochem, Indija.
Prečišć avanje i karakterizacija jedinjenja
[0094] Analitički HPLC metod: Analitički HPLC je izveden korišć enjem kolone ZIC HILIC 200 A ° (4,6 mm x 250 mm, 5 mm, 5ml), Protok: 1,0 ml/min. Uslovi korišć enja elucije su: Pufer A: 5 mmol amonijum acetat, Pufer B: acetonitril, ravnoteža kolone sa 90% pufera B i elucija sa gradijentom od 90% do 40% pufera B tokom 30 min.
[0095] Preparativni HPLC metod: Preparativni HPLC je izvedena korišć enjem kolone SeKuant ZIC HILIC 200 A ° (10 mm x 250 mm, 5 mm), brzina protoka: 5,0 ml/min. Uslovi korišć enja elucije su: Pufer A: 5 mmol amonijum acetat (prilagođava se pH 4 sa sirć etnom kiselinom), Pufer B: acetonitril, ravnoteža kolone sa 90% puferom B i eluiranje gradijentom od 90% do 40% puferom B tokom 20 min.
[0096] LCMS je izveden na API 2000 LC/MS/MS trostruki guad (primenjen u biosistemima) sa HPLC serijom Agilent 1100 sa G1315 B DAD, koristeć i Mercuri MS kolonu ili koriste ć i Agilent LC / MSD VL jednostruki quad sa HPLC serijom Agilent 1100.
Primer 1: Sinteza jedinjenja 1
[0097]
Korak 1a:
[0098]
[0099] U rastvor jedinjenja 1a (3 g, 11.48 mmol) u THF (30 mL) dodat je etilhloroformiat (1.5 g, 13.78 mmol) i N-metilmorfolin (1.4 g, 13.78 mmol) i mešano je na -20 ° C. Posle 20 min. tečni amonijak (0,77 g, 45,92 mmol) dodat je aktivnom mešanom anhidridu formiranom na početnoj tački i mešan na 0-5 ° C tokom 20 min. Kompletnost reakcije potvrđena je TLC analizom. Reakciona smeša je uparena pod sniženim pritiskom i podeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je ispran sa NaHCO3, limunskom kiselinom, rastvorom rastvora soli, osušen preko Na2SO4 i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 2.9 g jedinjenja 1b (prinos: 96.3%). LCMS: 261,0 (M H) .
Korak 1b:
[0100]
[0101] U rastvor jedinjenja 1b (8 g, 30,7 mmol) u piridinu (24,3 g, 307,0 mmol) dodat je trifluoroacetat anhidrid (9,7 g, 46,0 mmol) i mešano na sobnoj temperaturi 3 h. Kompletnost reakcije potvrđena je TLC analizom. Reakciona smeša je uparena pod sniženim pritiskom i podeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je ispran sa NaHCO3, limunskom kiselinom, rastvorom rastvora soli, osušen preko Na2SO4 i uparen pod sniženim pritiskom, dajuć i 7 g jedinjenja 1c (prinos: 94,0%). LCMS: 187,2 (M-tBu) .
Korak 1c:
[0103] U rastvor jedinjenja 1c (7 g, 28,91 mmol) u EtOH (70 mL) dodat je hidroksilamin hidrohlorid (3 g, 43,37 mmol) i kalijum karbonat (6 g, 43,37 mmol) i mešano na 90 ° C tokom 2 h . Kompletnost reakcije potvrđena je TLC analizom. Reakciona smeša je uparena pod sniženim pritiskom i podeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je ispran rastvorom soli, osušen preko Na2SO4 i uparen pod sniženim pritiskom. Sirovo jedinjenje je prečišć eno hromatografijom na koloni silikat gela (sredstvo za ispiranje: 0-5% etil acetat u heksanu) da bi se dobilo 4.2 g jedinjenja Id (prinos: 52.8%). LCMS: 276,4 (M H) .
Korak 1d:
[0104]
[0105] U rastvor Fmoc-Asn (Trt) -OH (4.5 g, 7.5 mmol) u CH2CI2 (50 mL) doda se Dekso-Fluor ® (1.83 g, 8.3 mmol) i meša na 0 ° C tokom 3 h. Zatim se CH2CI2 upari sa izmrvljenim heksanom, dekantira se i upari pod vakuumom da bi se dobio odgovarajuć i kiselinski fluorid. NMM (1,17 g, 11,6 mmol) i jedinjenje Id (1,6 g, 5,8 mmol) u THF su dodati u kiseli fluorid i mešani na sobnoj temperaturi 12 h. Zatim je THF uparen i dodat je natrijum acetat (0,72 g, 8,7 mmol), a zatim EtOH (50 mL). Reakciona smeša je mešana na 90 ° C tokom 2 časa. Kompletnost reakcije potvrđena je TLC analizom. Reakciona smeša je uparena pod sniženim pritiskom i podeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je ispran sa NaHCO3, limunskom kiselinom, rastvorom slanog rastvora, osušen iznad Na2SO4 i uparen pod sniženim pritiskom, koji je dalje prečišć en hromatografijom na silikat gel koloni (sredstvo za ispiranje: 0-5% etil acetat u heksanu) da bi se dobilo 2.8 g jedinjenja 1e (prinos: 44,4%). LCMS: 836.4 (M H) .
Korak 1e:
[0106]
[0107] Jedinjenje 1e (2.3 g, 2.7 mmol) se doda u CH2CI2 (10 mL) dietilamina (10 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Dobijeni rastvor se koncentriše u vakuumu da bi se dobio gumeni ostatak. Sirovo jedinjenje je prečišć eno hromatografijom na neutralnoj aluminijumskoj koloni (sredstvo za ispiranje: 0-50% etil acetat u heksanu, zatim 0-5% metanola u hloroformu) da bi se dobilo 1.4 g 1f (prinos: 90%). LCMS: 636,5 (M Na) .
Korak 1f:
[0108]
[0109] U rastvor jedinjenja 1f (0,45 g) u CH2CI2 (5 mL) doda se trifluorosirć etna kiselina (5 mL) i katalitička količina triizopropilsilana i meša se 3 sata na sobnoj temperaturi kako bi se uklonile zaštitne grupe osetljive na kiselinu. Nastali rastvor se koncentriše u vakuumu, dajuć i 0.29 g sirovog jedinjenja 1 koje je prečiš ć eno primenom metode HPPHPLC opisane u eksperimentalnim uslovima. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 62.58 (m, 2H), 3.53 (m, 3H), 3.91 (t, IH), 4.36 (t, IH), 6.91 , 1H); 13C NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 820.85, 45.71, 50.23, 65.55, 171.03, 171.41, 181.66. LCMS: 216,2 (M H) ; HPLC: tR = 13,1 min.
Primer 2: Sinteza jedinjenja 2
[0110]
Korak 2a:
[0111]
[0112] Povezivanje uree mešanjem jedinjenja 1f (2.7 g, 4.39 mmol) u THF (30 mL) na sobnoj temperaturi sa jedinjenjem 2b (1.67 g, 4.39 mmol). Spajanje je inicirano dodatkom TEA (0,9 g, 8,78 mmol) u THF (10 mL) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon isteka 20h, THF je uparen iz reakcione mase i podeljen između vode i etil acetata. Organski sloj je ispran vodom, rastvorom soli, osušen preko Na2SO4 i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje 2a, koji je dalje prečišć eno hromatografijom na silikat gel koloni (sredstvo za ispiranje: 0-50% etil acetat u heksanu) da bi se dobilo 3.46 g jedinjenja 2a (prinos: 92,10%). LCMS 857.4 (M H) .
Korak 2b:
[0113]
[0114] U rastvor jedinjenja 2a (0.22 g, 0.25 mmol) u CH2CI2 (5 mL) dodata je trifluorosirć etna kiselina (5 mL) i katalitička količina triizopropilsilana i mešana 3 h na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 0.35 g sirovog jedinjenja. Sirovi čvrsti materijal je prečišć en koriš ć enjem preparativnog metoda HPLC opisanog u eksperimentalnim uslovima. LCMS: 347,1 (M H) ; HPLC: tR = 12,9 min.
Sinteza jedinjenja 2b (NO2-C6H4-OCO-Thr (OtBu) -OtBu):
[0115]
[0116] U jedinjenje H-Ser (tBu) -OtBu (2 g, 9,2 mmol) u CH2CL2 (20 mL) dodat je trietilamin (1.39 g, 13.8 mmol) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 5-10 min. U ovu smešu dodat je rastvor 4-nitrofenil hloroformata (2.22 g, 11.04 mmol) u CH2CI2 i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Završetak reakcije potvrđen je TLC analizom. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena sa CH2CI2 i isprana vodom i 5.0 M rastvorom limunske kiseline, osušena preko Na2SO4 i uparena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje 2b, koje je dalje prečišć eno hromatografijom na koloni silikat gela (sredstvo za ispiranje: 0- 20% etil acetata u heksanu) da bi se dobilo 2,1 g (58,9%) 2b.
Primer 3: Sinteza jedinjenja 3:
[0117]
[0118] Jedinjenje je sintetisano korišć enjem sličnog postupka opisanog u Primeru 1 (jedinjenje 1), a D-amino kiseline su povezane u obrnutom redosledu. Boc-D-Thr (tBu) -OH je korišć en umesto Boc-Ser (tBu) -OH (jedinjenje 1a, Primer 1) i Fmoc-D-Asn (trt) -OH umesto Fmoc-Asn (trt) -OH da se dobije 0,15 g sirovog materijala jedinjenja 3. LCMS: 230.1 (M H) .
Primer 4: Sinteza jedinjenja 4:
[0119]
[0120] Jedinjenje je sintetisano korišć enjem sličnog postupka opisanog u Primeru 2 za sintetizovanje jedinjenja 2 koriš ć enjem H-Thr (tBu) -OtBu umesto H-Ser (tBu) -OtBu (u sintezi jedinjenja 2b), dajuć i 0,35 g sirovog materijala jedinjenja 4. Sirovi čvrsti materijal je prečišć en koriš ć enjem preparativne HPLC opisane u eksperimentalnim uslovima. LCMS: 361,2 (M H) , HPLC: tR = 12,19 min.
Primer 5: Sinteza jedinjenja 5:
[0121]
[0122] Jedinjenje je sintetizovano korišć enjem sličnog postupka opisanog u Primeru 4 (jedinjenje 4) koriste ć i D-amino kiseline povezane u obrnutom redosledu. Boc-D-Thr (tBu) -OH je korišć en umesto Boc-Ser (tBu) -OH, Fmoc-D-Asn (trt) -OH umesto Fmoc-Asn (trt) -OH i HD-Ser tBu) -OtBu je korišć en umesto H-Thr (tBu) -OtBu, daju ć i 0,3 g sirovog materijala jedinjenja 5. Sirovi čvrsti materijal je prečišć en koriš ć enjem preparativne HPLC opisane u eksperimentalnim uslovima. LCMS: 361,3 (M H) . HPLC: tR = 13,58 min.
Primer 6: Sinteza jedinjenja 6:
[0123]
[0124] Jedinjenje je sintetisano korišć enjem sličnog postupka opisanog u Primeru 2 koriš ć enjem H-Thr (tBu) -OMe umesto H-Ser (tBu) -OtBu (u sintezi jedinjenja 2b), kako bi se dobilo 0,2 g sirovog materijala jedinjenja 6. Sirovi čvrsti materijal je prečišć en koriš ć enjem preparativne HPLC opisane u eksperimentalnim uslovima. LCMS: 375,1 (M H) , HPLC: tR = 11,84 min.
Primer 7: Sinteza jedinjenja 7:
[0125]
Korak 7a:
[0126]
[
0127] Jedinjenje 7a je sintetizovano korišć enjem sličnog postupka kao za jedinjenje 2a (primer 2, korak 2a) koriš ć enjem H-Thr (tBu) -OMe umesto H-Ser (tBu) -OtBu, kako bi se dobio sirovi materijal koji je dalje prečišć en kolonom silikat gela hromatografija (sredstvo za ispiranje: 0-50% etil acetat u heksanu) da se dobije 2,0 g jedinjenja 7a (prinos: 74%). LCMS: 829.2 (M H) .
Korak 7b:
[0128]
[0129] U rastvor jedinjenja 7a (0,35 g, 4,0 mmol) u THF (5 mL) dodat je litijum hidroksid (0,026 g, 0,63 mmol) na 0 ° C i smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi. Završetak reakcije potvrđen je TLC analizom. THF je uparen iz reakcione mase i podeljen između vode i etil acetata. Organski sloj je ispran limunskom kiselinom, rastvorom slanog rastvora, osušen iznad Na2SO4 i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 7b, koji je dalje prečišć en hromatografijom na koloni silikat gela (sredstvo za ispiranje: 0-5% metanol u DCM) da bi se dobilo 0,3 g proizvoda 7b (prinos: 86,7%). LCMS 815.2 (M H) .
Korak 7c:
[0130]
[0131] Jedinjenje 7b (0,295 g, 0,39 mmol) je umešano u smešu Rink amida (0,7 g, 0,55 mmol / g) korišć enjem HOBT (0,072 g, 0,54 mmol) i DIC (0,068 g, 0,54 mmol) metoda u DMF (10 mL). Smeša se meša 12 sati na sobnoj temperaturi. Smeša je isprana DCM, DMF i DCM i osušena. Ciljno jedinjenje se dobija iz smeše kliznih amida koristeć i TFA (5 mL) i katalitičku količinu TIPS-a. Smeša je ostavljena na sobnoj temperaturi 2 h uz povremeno mešanje. Nakon 2 h, TFA i TIPS su isparene u atmosferi azota i dobijeni ostatak je ispran dietil etrom da bi se dobilo 0,1 g sirovog materijala jedinjenja 7. Sirovi čvrsti materijal je prečišć en korišć enjem preparativne HPLC opisane u eksperimentalnim uslovima. LCMS: 360,0 (M H) , HPLC: tR = 13,88 min.
Primer 8: Sinteza jedinjenja 8:
[0132]
[0133] Jedinjenje je sintetisano korišć enjem sličnog postupka opisanog u Primeru 2 (jedinjenje 2) koriš ć enjem Fmoc-Glu (OtBu) -OH umesto Fmoc-Asn (Trt) -OH, kako bi se dobilo 0,4 g sirovog materijala jedinjenja 8. Sirovi čvrsti materijal je prečišć en koriš ć enjem preparativne HPLC opisane u eksperimentalnim uslovima. LCMS: 362,1 (M H) . HPLC: tR = 13,27 min.
[0134] Jedinjenja iz donje tabele 3 su pripremljena na osnovu gore opisanih eksperimentalnih postupaka.
Tabela 3
(nastavak)
(nastavak)
Primer 9: Oslobađanje proliferacije splenocita miša u prisustvu rekombinantnog PD-L1 / PD-L2
[0135] Kao izvor PD-L1 korišć eni su rekombinantni mišji PD-L1 (rm-PDL-1, cat br: 1019-B7-100; R & D sistemi).
Zahtevi:
[0136] Splenociti miševa prikupljeni od miševa C57 BL66-8 starih nedelja; RPMI 1640 (GIBCO, Cat # 11875); DMEM sa visokom glukozom (GIBCO, Cat # D6429); fetalni goveđi serum [Hiclone, Cat # SH30071.03]; Penicilin (10000unit / mL) -Streptomicin (10,000mg / mL) Likuid (GIBCO, Cat # 15140-122); MEM rastvor natrijum-piravata 100mM (100k), tečnost (GIBCO, Cat # 11360); neosetljiva amino kiselina (GIBCO, Cat # 11140); L-Glutamin (GIBCO, Cat # 25030); Anti-CD3 antitelo (eBiosciences - 16-0032); anti-CD28 antitelo (eBiosciences - 16-0281); ACK lizi pufer (1mL) (GIBCO, Cat # - A10492); histopakue (gustina-1,083 g / mL) (SIGMA 10831); tripan plavi rastvor (SIGMA-T8154); 2 ml šprica Norm Ject Luer Lock- (Sigma 2014-12); 40mm nilon ćelija sita (BD FALCON 35230); hematometar (svetla linija-SIGMA Z359629); FACS pufer (PBS / 0,1% BSA): pH 7,2 (HiMedia TS1006) sa fosfatnim pufranim salaminom (PBS) sa 0,1% Bovine Serum Albumin (BSA) (SIGMA A7050) i natrijum azidom (SIGMA 08591); 5 mM osnovnog rastvora CFSE: CFSE aktivni rastvor pripremljen je razređivanjem liofilizovanog CFSE sa 180 mL dimetil sulfoksida (DMSO C2H6SO, SIGMA-D-5879) i alokvotiran u cevi za dalju upotrebu. Radne koncentracije su titrirane od 10 mM do 1 mM. (eBioscience-650850-85); 0,05% tripsina i 0,02% EDTA (SIGMA 59417C); 96 ELISA ploča (Corning CLS3390); BD FACS kalibar (E6016); rekombinantni mišji B7-H1 / PDL1 Fc Chimera, (rm-PD-L1 cat broj: 1019-B7-100).
Protokol
Priprema i kultivisanje splenocita:
[0137] Splenociti koji su sakupljeni u 50 ml falkon cevi pomeranjem slezine mišić a u zrnu ć elije 40 mm dodatno su tretirani sa 1 mL ACK lizinom pufera tokom 5 min na sobnoj temperaturi. Posle pranja sa 9 mL RPMI kompletnog medija, ć elije su ponovo suspendovane u 3 mL 1kPBS u 15 ml cevi. 3 mL histopakue je pažljivo dodato na dno cevi bez uznemiravanja prekrivanja suspenzije splenocita. Posle centrifugiranja na 800kg tokom 20 min na sobnoj temperaturi, neprozirni sloj splenocita je prikupljen pažljivo bez ometanja/mešanja slojeva. Splenociti su dva puta isprani hladnim 1kPBS, nakon čega je izvršeno ukupno brojanje ć elija koriš ć enjem Tripan Blue izlučivanja i koriš ć eno dalje za ć elijske testove.
[0138] Splenociti su kultivisani u RPMI kompletnim medijima (RPMI 10% fetalnog goveđeg seruma 1mM natrijum piruvat 10.000un / mL penicilina i 10.000mg / mL streptomicina) i održavaju se u CO2 inkubatoru sa 5% CO2 na 37°C.
CFSE proliferacijski test:
[0139] CFSE je boja koja se pasivno difundira uć elije i veže se za intracelularne proteine. 1k106 ć elija / mL sečenih splenocita tretirane su sa 5 mM CFSE u prethodno zagrejanom 1kPBS / 0.1% BSA rastvoru tokom 10 min na 37 ° C. Prečišć eni CFSE je ugašen pomoć u 5 zapremina medija za hladno đubrenje u ć elijama i inkubiran na ledu 5 minuta. CFSE označenim splenocitima dali su još tri pranja sa potpuno hladnim RPMI medijumom. CFSE je označio 1k105 splenocite koji su dodati u posude koje sadrže MDA-MB231 ć elije (1k105 ć elije kultivisane u DMEM medijumu sa visokim sadržajem glukoze) ili rekombinantne humane PDL-1 (100 ng / mL) i test jedinjenja. Splenociti su stimulisani anti-mišjim CD3 i anti-mišjim CD28 antitelom (1m / mL svaki), a kultura je dalje inkubirana 72 h na 37 ° C sa 5% CO2. Ć elije su sakupljene i isprane tri puta sa ledenim hladnim FACS puferom i % proliferacija je analizirana protočnom citometrijom sa 488 nm ekscitacije i 521 nm emisivnih filtera.
Prikupljanje podataka, obrada i zaključivanje:
[0140] Procenat proliferacije splenocita proučavan je pomoć u FACS programa ć elijskih potresa i procenjeno očuvanje proliferacije splenocita prema jedinjenju procenjeno je posle odbitka vrednosti % vrednosti proliferacije pozadine i normalizacije na % stimulisanu proliferaciju splenocita (pozitivna kontrola) kao 100%.
Stimulirani splenociti: Splenociti anti-CD3 / CD28 stimulacija
Proliferacija pozadine: Splenociti anti-CD3 / CD28 PD-L1
Spoj proliferacije: Splenociti anti-CD3 / CD28 PD-L1 Jedinjenje
[0141] Efekat jedinjenja se ispituje dodavanjem potrebne koncentracije jedinjenja u anti-CD3/CD28 stimulirane splenocite u prisustvu liganda (PDL-1) (Tabela 4).
Tabela 4

Claims (48)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I)
    gde Q jeste S ili O; R1predstavlja bočni lanac ostatka amino kiseline odabrano iz Ser ili Thr, opciono zamenjeno sa alkilom ili acilom; R2je hidrogen ili -CO-Aaa; Aaa je ostatak amino kiseline odabrano iz Thr ili Ser; gde je od toga C-terminus slobodni terminus, amidiran ili esterifikovan; R3predstavlja bočni lanac amino kiseline odabrano iz Asn, Asp, Gln i Glu; - - - - - je opciona veza; R4i R5su nezavisno hidrogen ili absent; R6je hidrogen, alkil ili acil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  2. 2. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, gde Q jeste O.
  3. 3. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, gde R6jeste H.
  4. 4. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, gde je R6-C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, - C(O)(CH2)2CH3, -C(O)(CH2)3CH3, -C(O)(CH2)4CH3ili -C(O) (CH2)5CH3.
  5. 5. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, gde R2jeste -CO-Aaa.
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je jedinjenje formule (I) jedinjenje formule (IA):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; pri čemu, R1predstavlja bočni lanac ostatka amino kiseline odabrano iz Ser i Thr, po potrebi zamenjene sa alkilom ili acilom: R3predstavlja bočni lanac ostatka amino kiseline odabrano iz Asn, Asp, Gln i Glu; i Aaa je ostatak amino kiseline odabran iz Thr ili Ser; gde je C-terminus od njega slobodni terminus, amidiran ili esterifikovan.
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je Aaa ostatak amino kiseline odabran iz Thr ili Ser; gde je C-terminus slobodni terminus.
  8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde jedinjenje formule (I) jeste jedinjenje formule (IB):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; pri čemu, R1predstavlja bočni lanac ostatka amino kiseline odabrano iz Ser i Thr, po potrebi zamenjene sa alkilom ili acilom: i R3predstavlja bočni lanac ostatka amino kiseline odabrano iz Asn, Asp, Gln i Glu.
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu: R1predstavlja bočni lanac ostatka amino kiseline odabrano iz Ser i Thr.
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je R1zamenjeno sa C1-5alkilom.
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde R3predstavlja bočni lanac ostatka amino kiseline odabrano iz Asn i Glu.
  12. 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu: R1predstavlja bočni lanac ostatka amino kiseline odabranog iz Ser i Thr; R2je -CO-Aaa; Aaa je ostatak amino kiseline odabran iz Thr ili Ser; gde je C-terminus slobodni terminus; R3predstavlja bočni lanac ostatka amino kiseline odabrano iz Asn i Glu.
  13. 13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde R1predstavlja bočni lanac ostatka amino kiseline Ser.
  14. 14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde R1predstavlja bočni lanac ostatka amino kiseline Thr.
  15. 15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde Aaa jeste Ser.
  16. 16. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde j Aaa jeste Thr.
  17. 17. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde R3predstavlja bočni lanac ostatka amino kiseline Asn.
  18. 18. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde R3predstavlja bočni lanac ostatka amino kiseline Asp.
  19. 19. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde R3predstavlja bočni lanac ostatka amino kiseline Gln.
  20. 20. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde R3predstavlja bočni lanac ostatka amino kiseline Glu.
  21. 21. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde R2jeste H.
  22. 22. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, imajući sledeću strukturnu formulu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  23. 23. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, imajući sledeću strukturnu formulu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  24. 24. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, imajući sledeću strukturnu formulu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  25. 25. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, imajući sledeću strukturnu formulu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  26. 26. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, imajući sledeću strukturnu formulu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  27. 27. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, imajući sledeću strukturnu formulu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  28. 28. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, imajući sledeću strukturnu formulu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  29. 29. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, imajući sledeću strukturnu formulu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  30. 30. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, imajući sledeću strukturnu formulu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  31. 31. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, imajući sledeću strukturnu formulu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  32. 32. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, imajući sledeću strukturnu formulu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  33. 33. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, imajući sledeću strukturnu formulu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  34. 34. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, imajući sledeću strukturnu formulu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  35. 35. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, imajući sledeću strukturnu formulu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  36. 36. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, imajući sledeću strukturnu formulu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  37. 37. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, imajući sledeću strukturnu formulu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  38. 38. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, imajući sledeću strukturnu formulu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  39. 39. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, imajući sledeću strukturnu formulu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  40. 40. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, imajući sledeću strukturnu formulu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  41. 41. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, imajući sledeću strukturnu formulu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  42. 42. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, imajući sledeću strukturnu formulu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  43. 43. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, imajući sledeću strukturnu formulu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  44. 44. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, imajući sledeću strukturnu formulu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  45. 45. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, imajući sledeću strukturnu formulu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  46. 46. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, imajući sledeću strukturnu formulu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  47. 47. Farmaceutska kompozicija obuhvatajući farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijent i najmanje jedno jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 46 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  48. 48. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 47, dalje obuhvatajući najmanje jedan agens antikancera, hemoterapijski agens i antiproliferativno jedinjenje. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20180801A 2013-09-06 2014-09-05 1,2,4-derivati oksadiazola kao imunomodulatori RS57508B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN4011CH2013 2013-09-06
PCT/IB2014/064279 WO2015033299A1 (en) 2013-09-06 2014-09-05 1,2,4-oxadiazole derivatives as immunomodulators
EP14790320.7A EP3041827B1 (en) 2013-09-06 2014-09-05 1,2,4-oxadiazole derivatives as immunomodulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57508B1 true RS57508B1 (sr) 2018-10-31

Family

ID=51830558

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180801A RS57508B1 (sr) 2013-09-06 2014-09-05 1,2,4-derivati oksadiazola kao imunomodulatori
RS20200537A RS60317B1 (sr) 2013-09-06 2014-09-05 1,2,4-oksadiazol derivati kao imunomodulatori

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200537A RS60317B1 (sr) 2013-09-06 2014-09-05 1,2,4-oksadiazol derivati kao imunomodulatori

Country Status (29)

Country Link
US (9) US20150073024A1 (sr)
EP (2) EP3363790B1 (sr)
JP (1) JP6521977B2 (sr)
KR (1) KR102362277B1 (sr)
CN (2) CN105814028B (sr)
AU (5) AU2014316682B2 (sr)
BR (1) BR112016004889B1 (sr)
CA (1) CA2922607C (sr)
CU (1) CU24362B1 (sr)
CY (2) CY1120899T1 (sr)
DK (2) DK3363790T3 (sr)
EA (1) EA030155B1 (sr)
ES (2) ES2675027T3 (sr)
HR (2) HRP20181052T1 (sr)
HU (2) HUE038169T2 (sr)
IL (3) IL244314A (sr)
LT (2) LT3041827T (sr)
MX (2) MX376817B (sr)
MY (1) MY186438A (sr)
PH (1) PH12016500406B1 (sr)
PL (2) PL3363790T3 (sr)
PT (2) PT3041827T (sr)
RS (2) RS57508B1 (sr)
SG (1) SG11201601682RA (sr)
SI (2) SI3041827T1 (sr)
SM (2) SMT201800376T1 (sr)
TR (1) TR201809838T4 (sr)
WO (1) WO2015033299A1 (sr)
ZA (1) ZA201602193B (sr)

Families Citing this family (237)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2928474B1 (en) 2012-12-07 2018-11-14 ChemoCentryx, Inc. Diazole lactams
US9687059B2 (en) 2013-08-23 2017-06-27 Preemadonna Inc. Nail decorating apparatus
US11265444B2 (en) 2013-08-23 2022-03-01 Preemadonna Inc. Apparatus for applying coating to nails
RS57508B1 (sr) 2013-09-06 2018-10-31 Aurigene Discovery Tech Ltd 1,2,4-derivati oksadiazola kao imunomodulatori
TR201811077T4 (tr) * 2013-09-06 2018-08-27 Aurigene Discovery Tech Ltd İmmünomodülatörler olarak 1,3,4-oksadiazol ve 1,3,4-tiyadiyazol türevleri.
EA201791621A1 (ru) * 2015-03-10 2018-02-28 Ауриджен Дискавери Текнолоджис Лимитед 3-замещенные-1,2,4-оксадиазольные и тиадиазольные соединения в качестве иммуномодуляторов
KR102894264B1 (ko) * 2015-03-10 2025-12-02 오리진 온콜로지 리미티드 면역조절제로서의 1,2,4-옥사다이아졸 및 티아다이아졸 화합물
EP3747472B1 (en) 2015-09-15 2024-04-03 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a cd19 inhibitor and a btk inhibitor
US20170107216A1 (en) 2015-10-19 2017-04-20 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
MD3377488T2 (ro) 2015-11-19 2023-02-28 Incyte Corp Compuși heterociclici ca imunomodulatori
CR20180323A (es) 2015-11-20 2018-08-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de indol n-sustituídos como moduladores de los receptores de pge2
ES2916874T3 (es) 2015-12-17 2022-07-06 Incyte Corp Derivados de N-fenil-piridina-2-carboxamida y su uso como moduladores de la interacción proteína/proteína PD-1/PD-L1
CA3009474A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3402503B1 (en) 2016-01-13 2020-10-21 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of an antifolate and a btk inhibitor
IL261998B2 (en) 2016-04-07 2023-03-01 Chemocentryx Inc Reducing your burden by giving ccr1 antagonists in combination with pd-1 inhibitors or pd-l1 inhibitors
ES2906460T3 (es) 2016-05-06 2022-04-18 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
EP3464279B1 (en) 2016-05-26 2021-11-24 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
SG11201811414TA (en) 2016-06-20 2019-01-30 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3474845B1 (en) 2016-06-27 2024-03-20 ChemoCentryx, Inc. Immunomodulator compounds
AU2017294231B2 (en) 2016-07-05 2021-09-09 Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd Aromatic acetylene or aromatic ethylene compound, intermediate, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof
MA45669A (fr) 2016-07-14 2019-05-22 Incyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
EP3490986B1 (en) 2016-07-28 2021-11-24 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Piperidine cxcr7 receptor modulators
US20180057486A1 (en) 2016-08-29 2018-03-01 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2018047139A1 (en) * 2016-09-12 2018-03-15 Aurigene Discovery Technologies Limited Compounds as modulators of tigit signalling pathway
WO2018051254A1 (en) * 2016-09-14 2018-03-22 Aurigene Discovery Technologies Limited Cyclic substituted-1,2,4-oxadiazole compounds as immunomodulators
EP3515453A1 (en) 2016-09-22 2019-07-31 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for reprograming immune environment in a subject in need thereof
KR20230010826A (ko) 2016-10-14 2023-01-19 프리시젼 바이오사이언시스 인코포레이티드 B형 간염 바이러스 게놈 내의 인식 서열에 대해 특이적인 조작된 메가뉴클레아제
BR112019007872A2 (pt) * 2016-10-20 2019-07-02 Aurigene Discovery Technologies Limited inibidores duplos de vista e das vias pd-1
TWI788307B (zh) 2016-10-31 2023-01-01 美商艾歐凡斯生物治療公司 用於擴增腫瘤浸潤性淋巴細胞之工程化人造抗原呈現細胞
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
PT3548022T (pt) 2016-12-02 2024-01-02 Univ Res Inst Inc Augusta Composições para modular a transdução do sinal pd-1
US10308644B2 (en) 2016-12-22 2019-06-04 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2018119221A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Pyridine derivatives as immunomodulators
WO2018119236A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
EP4223369A1 (en) * 2016-12-22 2023-08-09 Incyte Corporation Immunomodulator compounds and methods of use
WO2018119286A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic compounds as immunomodulators
WO2018124766A2 (ko) 2016-12-28 2018-07-05 주식회사 녹십자랩셀 키메라 항원 수용체 및 이를 발현하는 자연 살해 세포
US11034667B2 (en) 2017-01-09 2021-06-15 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
WO2018129497A1 (en) 2017-01-09 2018-07-12 Bioxcel Therapeutics, Inc. Predictive and diagnostic methods for prostate cancer
US11584733B2 (en) 2017-01-09 2023-02-21 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
CN108395443B (zh) * 2017-02-04 2021-05-04 广州丹康医药生物有限公司 抑制程序性死亡受体配体1的环状化合物及其用途
BR102018007822A2 (pt) 2017-04-20 2018-11-06 Gilead Sciences, Inc. composto, métodos para inibir pd-1, pd-l1 e/ou interação de pd-1/pd-l1 e para tratamento de câncer, composição farmacêutica, e, kit para tratamento de ou prevenção de câncer ou uma doença ou condição
TW201841896A (zh) * 2017-04-26 2018-12-01 大陸商南京聖和藥業股份有限公司 作為pd—l1抑制劑的雜環類化合物
CN108863963B (zh) * 2017-05-08 2022-05-27 南京圣和药物研发有限公司 作为pd-l1抑制剂的杂环类化合物
AR111808A1 (es) 2017-05-18 2019-08-21 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de pirimidina como moduladores del receptor de pge2
US11325899B2 (en) 2017-05-18 2022-05-10 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Benzofurane and benzothiophene derivatives as PGE2 receptor modulators
EA201992676A1 (ru) 2017-05-18 2020-05-06 Идорсия Фармасьютиклз Лтд Фенильные производные в качестве модуляторов pge2 рецепторов
PE20191787A1 (es) 2017-05-18 2019-12-24 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de indol n-sustituidos
KR102612140B1 (ko) 2017-05-18 2023-12-08 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 피리미딘 유도체
CN109096219B (zh) * 2017-06-20 2023-03-21 广州丹康医药生物有限公司 一种新型抗pd-l1化合物、其应用及含其的组合物
US11926664B2 (en) 2017-07-25 2024-03-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for modulating monocytopoiesis
US10919852B2 (en) 2017-07-28 2021-02-16 Chemocentryx, Inc. Immunomodulator compounds
KR102670486B1 (ko) 2017-08-08 2024-05-28 케모센트릭스, 인크. 마크로사이클릭 면역조절제
TW201920202A (zh) 2017-08-17 2019-06-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 吲哚胺2,3-二氧酶及/或色胺酸2,3-二氧酶的抑制劑
WO2019061324A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Curis Inc. CRYSTALLINE FORMS OF IMMUNOMODULATORS
WO2019070886A1 (en) 2017-10-04 2019-04-11 Preemadonna Inc. SYSTEMS AND METHODS FOR ADAPTIVE NAILS PRINTING AND COLLABORATIVE BEAUTY PLATFORM HOSTING
AU2018348350B2 (en) * 2017-10-11 2024-05-02 Aurigene Oncology Limited Crystalline forms of 3-substituted 1,2,4-oxadiazole
MX2020004531A (es) * 2017-11-03 2020-08-03 Aurigene Discovery Tech Ltd Inhibidores dobles de tim-3 y las vias de pd-1.
WO2019090263A1 (en) 2017-11-06 2019-05-09 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
EP3706798A1 (en) * 2017-11-06 2020-09-16 Aurigene Discovery Technologies Limited Conjoint therapies for immunomodulation
KR102774451B1 (ko) 2017-11-14 2025-02-28 앱클론(주) 항-her2 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 및 이를 포함하는 키메라 항원 수용체
US11649294B2 (en) 2017-11-14 2023-05-16 GC Cell Corporation Anti-HER2 antibody or antigen-binding fragment thereof, and chimeric antigen receptor comprising same
JP7037667B2 (ja) 2017-12-20 2022-03-16 インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール，ヴイ．ヴイ．アイ． Ｓｔｉｎｇアダプタータンパク質を活性化するホスホン酸結合を有する３’３’環状ジヌクレオチド
US11203610B2 (en) 2017-12-20 2021-12-21 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2′3′ cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
KR102666727B1 (ko) 2017-12-29 2024-05-21 광저우 맥시노벨 파마수티컬스 씨오., 엘티디. 방향족 비닐 또는 방향족 에틸계 유도체, 그의 제조방법, 중간체, 약물조성물 및 용도
WO2019139921A1 (en) 2018-01-09 2019-07-18 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
UA124694C2 (uk) 2018-01-10 2021-10-27 Ідорсія Фармасьютікалз Лтд 2,4,6,7-ТЕТРАГІДРОПІРАЗОЛО[4,3-d]ПІРИМІДИН-5-ОНОВІ ПОХІДНІ ТА СПОРІДНЕНІ СПОЛУКИ ЯК МОДУЛЯТОРИ РЕЦЕПТОРА C5A ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ВАСКУЛІТУ ТА ЗАПАЛЬНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ
BR112020014202A2 (pt) * 2018-01-12 2020-12-01 Aurigene Discovery Technologies Limited compostos de 1,2,4-oxadiazol como inibidores de vias de sinalização cd47
ES2907282T3 (es) 2018-01-15 2022-04-22 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Inhibidores de la indoleamina 2,3-dioxigenasa y/o de la triptófano dioxigenasa
US11685729B2 (en) 2018-01-19 2023-06-27 Idorsia Pharmaceuticals Ltd. C5a receptor modulators
WO2019141803A1 (en) 2018-01-19 2019-07-25 Idorsia Pharmaceuticals Ltd C5a receptor modulators
KR102502046B1 (ko) 2018-01-26 2023-02-20 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 Cxcr7 수용체 작동제 (3s,4s)-1-시클로프로필메틸-4-｛[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노｝-피페리딘-3-카르복실산 (1-피리미딘-2-일-시클로프로필)-아미드의 결정질 형태
WO2019160882A1 (en) 2018-02-13 2019-08-22 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
WO2019165043A2 (en) 2018-02-22 2019-08-29 Chemocentryx, Inc. Indane-amines as pd-l1 antagonists
JP7050165B2 (ja) 2018-02-26 2022-04-07 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｂｖ複製阻害剤としての置換ピロリジン化合物
AU2019236402A1 (en) 2018-03-12 2020-10-01 Assistance Publique-Hôpitaux De Paris (Aphp) Use of caloric restriction mimetics for potentiating chemo-immunotherapy for the treatment of cancers
EP3768259A4 (en) * 2018-03-14 2022-04-06 Aurigene Discovery Technologies Limited METHODS OF MODULATION OF TIGIT AND PD-1 SIGNALING PATHWAYS USING 1,2,4-OXADIAZOLE COMPOUNDS
SMT202300065T1 (it) 2018-03-30 2023-05-12 Incyte Corp Composti eterociclici come immunomodulatori
WO2019195181A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
US11142750B2 (en) 2018-04-12 2021-10-12 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome
KR102591947B1 (ko) 2018-04-19 2023-10-25 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
WO2019211799A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide
CN112752756B (zh) 2018-05-11 2024-06-25 因赛特公司 作为PD-L1免疫调节剂的四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶衍生物
TW202017569A (zh) 2018-05-31 2020-05-16 美商佩樂敦治療公司 用於抑制cd73之組合物及方法
TWI890148B (zh) 2018-06-23 2025-07-11 美商建南德克公司 以pd-1軸結合拮抗劑、鉑劑及拓撲異構酶ii抑制劑治療肺癌之方法
PE20210642A1 (es) 2018-07-13 2021-03-23 Gilead Sciences Inc Inhibidores de pd-1/pd-l1
EP3823611A1 (en) 2018-07-18 2021-05-26 Genentech, Inc. Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, an antimetabolite, and a platinum agent
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
TW202031273A (zh) 2018-08-31 2020-09-01 美商艾歐凡斯生物治療公司 抗ｐｄ－１抗體難治療性之非小細胞肺癌（ｎｓｃｌｃ）病患的治療
TW202024023A (zh) 2018-09-03 2020-07-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 治療性化合物及其使用方法
WO2020048942A1 (en) 2018-09-04 2020-03-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for enhancing cytotoxic t lymphocyte-dependent immune responses
WO2020058372A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical composition for the treatment of cancers resistant to immune checkpoint therapy
SG11202101787XA (en) 2018-09-20 2021-04-29 Iovance Biotherapeutics Inc Expansion of tils from cryopreserved tumor samples
US20220040183A1 (en) 2018-10-01 2022-02-10 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of inhibitors of stress granule formation for targeting the regulation of immune responses
CN111057069B (zh) * 2018-10-16 2024-01-26 武汉光谷通用名药物研究院有限公司 一种环状化合物、其应用及组合物
US11236085B2 (en) 2018-10-24 2022-02-01 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
EP4371987B9 (en) 2018-10-31 2025-11-26 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds as hpk1 inhibitors
EP3873608A1 (en) 2018-10-31 2021-09-08 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
AU2019373702A1 (en) 2018-11-02 2021-06-24 Shanghai Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd. Diphenyl-like compound, intermediate thereof, preparation method therefor, pharmaceutical composition thereof and uses thereof
BR112021008549A2 (pt) 2018-11-05 2022-01-04 Iovance Biotherapeutics Inc Método de tratamento de carcinoma pulmonar de células não pequenas com uma população de linfócitos infiltrantes de tumor
AU2019375193A1 (en) 2018-11-08 2021-05-13 Aurigene Oncology Limited Combination of small molecule CD-47 inhibitors with other anti-cancer agents
WO2020109355A1 (en) 2018-11-28 2020-06-04 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and kit for assaying lytic potential of immune effector cells
WO2020115262A1 (en) 2018-12-07 2020-06-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of cd26 and cd39 as new phenotypic markers for assessing maturation of foxp3+ t cells and uses thereof for diagnostic purposes
US20220047556A1 (en) 2018-12-17 2022-02-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of sulconazole as a furin inhibitor
MX2021008121A (es) 2019-01-03 2021-12-10 Inst Nat Sante Rech Med Metodos y composiciones farmaceuticas para mejorar las respuestas inmunitarias dependientes de celulas t cd8+ en sujetos que sufren de cancer.
CN115120716A (zh) 2019-01-14 2022-09-30 健泰科生物技术公司 用pd-1轴结合拮抗剂和rna疫苗治疗癌症的方法
CN113508129B (zh) 2019-01-15 2025-02-18 法国国家健康和医学研究院 突变的白介素-34(il-34)多肽及其在治疗中的用途
WO2020169472A2 (en) 2019-02-18 2020-08-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of inducing phenotypic changes in macrophages
WO2020178769A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
CN113574063B (zh) 2019-03-07 2025-03-18 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 3’3’-环二核苷酸及其前药
WO2020178768A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
CN109824621A (zh) * 2019-03-28 2019-05-31 中国药科大学 噁二唑类和噻二唑类化合物及其制备方法和用途
WO2020201362A2 (en) 2019-04-02 2020-10-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of predicting and preventing cancer in patients having premalignant lesions
US20220160692A1 (en) 2019-04-09 2022-05-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of sk2 inhibitors in combination with immune checkpoint blockade therapy for the treatment of cancer
WO2020212484A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treatment of nlrp3 inflammasome mediated il-1beta dependent disorders
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
KR20220002967A (ko) 2019-04-19 2022-01-07 제넨테크, 인크. 항 mertk 항체 및 이의 사용 방법
WO2020225077A1 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pyrimido[4,5-b]indol derivatives as pdhk1 inhibitors
BR112021022659A2 (pt) 2019-05-15 2022-03-29 Chemocentryx Inc Compostos triarílicos para o tratamento de doenças pd-l1
US11453681B2 (en) 2019-05-23 2022-09-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted eneoxindoles and uses thereof
US20220241412A1 (en) 2019-05-24 2022-08-04 Pfizer Inc. Combination therapies using cdk inhibitors
KR102841588B1 (ko) 2019-06-20 2025-08-01 케모센트릭스, 인크. Pd-l1 질환의 치료를 위한 화합물
BR112021024038A2 (pt) 2019-07-09 2022-01-18 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Composição farmacêutica, e, forma cristalina de 2-(2,2-difluoro-propil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona
KR102890201B1 (ko) 2019-07-10 2025-11-24 케모센트릭스, 인크. Pd-l1 억제제로서의 인단
US20220259212A1 (en) 2019-07-11 2022-08-18 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan 2,3-dioxygenase
TW202115059A (zh) 2019-08-09 2021-04-16 美商英塞特公司 Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之鹽
US20220296619A1 (en) 2019-08-19 2022-09-22 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
CN111718310B (zh) * 2019-08-19 2021-06-11 中国药科大学 苯基取代的五元杂环类化合物及其制备方法、用途和药物组合物
HRP20241379T1 (hr) 2019-09-30 2024-12-20 Gilead Sciences, Inc. Cjepiva za hbv i postupci za liječenje hbv
JP7559059B2 (ja) 2019-09-30 2024-10-01 インサイト・コーポレイション 免疫調節剤としてのピリド［３，２－ｄ］ピリミジン化合物
EP4043461A1 (en) 2019-09-30 2022-08-17 Medshine Discovery Inc. Compound as small molecule inhibitor pd-1/pd-l1 and application thereof
EP3800201A1 (en) 2019-10-01 2021-04-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Cd28h stimulation enhances nk cell killing activities
US20220363776A1 (en) 2019-10-04 2022-11-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical composition for the treatment of ovarian cancer, breast cancer or pancreatic cancer
ES3068390T3 (en) 2019-10-16 2026-05-29 Chemocentryx Inc Heteroaryl-biphenyl amides for the treatment of pd-l1 diseases
AU2020368392B2 (en) 2019-10-16 2026-01-08 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl-biphenyl amines for the treatment of PD-L1 diseases
EP4058461A1 (en) 2019-11-11 2022-09-21 Incyte Corporation Salts and crystalline forms of a pd-1/pd-l1 inhibitor
EP4058435A1 (en) 2019-11-13 2022-09-21 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
US12410418B2 (en) 2019-12-06 2025-09-09 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome
EP4086253A1 (en) 2020-01-03 2022-11-09 Shanghai Hansoh Biomedical Co., Ltd. Biphenyl derivative inhibitor, preparation method therefor and use thereof
MX2022008412A (es) 2020-01-07 2022-08-08 Univ Texas Variantes de enzima que agotan metiltioadenosina/adenosina mejorada humana para terapia de cancer.
KR20220133238A (ko) 2020-01-29 2022-10-04 더 보드 오브 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 Nrg1 융합체가 있는 암의 치료를 위한 포지오티닙의 용도
KR20220132555A (ko) 2020-01-29 2022-09-30 더 보드 오브 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 Nrg1 융합체를 사용한 암 치료를 위한 egfr/her2 티로신 키나제 억제제 및/또는 her2/her3 항체의 사용
BR112022015077A2 (pt) 2020-01-31 2022-10-04 Genentech Inc Métodos para induzir células t cd8+ específicas de neoepítopos em um indivíduo com um tumor e para induzir o tráfico de células t cd8+, vacinas de rna, vacina de rna para uso e antagonistas de ligação
KR102987126B1 (ko) 2020-03-20 2026-07-07 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 4'-c-치환된-2-할로-2'-데옥시아데노신 뉴클레오시드의 프로드러그 및 이의 제조 및 사용 방법
EP4139440B1 (en) 2020-04-22 2026-08-19 Iovance Biotherapeutics, Inc. Systems and methods for coordinating manufacturing of cells for patient-specific immunotherapy
CA3184802A1 (en) 2020-05-26 2021-12-02 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (sars-cov-2) polypeptides and uses thereof for vaccine purposes
US11787775B2 (en) 2020-07-24 2023-10-17 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
WO2022052926A1 (zh) 2020-09-09 2022-03-17 广州再极医药科技有限公司 芳香乙烯类化合物、其制备方法、中间体、药物组合物及其应用
CA3195019A1 (en) 2020-10-06 2022-04-14 Maria Fardis Treatment of nsclc patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies
WO2022086957A1 (en) 2020-10-20 2022-04-28 Genentech, Inc. Peg-conjugated anti-mertk antibodies and methods of use
CA3196535A1 (en) 2020-10-28 2022-05-05 Alfredo C. Castro Combination of an ahr inhibitor with a pdx inhibitor or doxorubicine
WO2022093981A1 (en) 2020-10-28 2022-05-05 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ptpn22 inhibitors and pd-l1 binding antagonists
US11780836B2 (en) 2020-11-06 2023-10-10 Incyte Corporation Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor
IL302590A (en) 2020-11-06 2023-07-01 Incyte Corp Process for preparing PD-1/PD-L1 inhibitor and salts and crystalline forms thereof
US11760756B2 (en) 2020-11-06 2023-09-19 Incyte Corporation Crystalline form of a PD-1/PD-L1 inhibitor
JP2023554587A (ja) 2020-11-12 2023-12-28 アンセルム（アンスティチュート・ナシオナル・ドゥ・ラ・サンテ・エ・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・メディカル） Ｓａｒｓ－ｃｏｖ－２ スパイクタンパク質の受容体結合ドメインにコンジュゲートまたは融合している抗体およびワクチン目的でのそれらの使用
WO2022101463A1 (en) 2020-11-16 2022-05-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of the last c-terminal residues m31/41 of zikv m ectodomain for triggering apoptotic cell death
AU2021392630A1 (en) 2020-12-02 2023-06-22 Genentech, Inc. Methods and compositions for neoadjuvant and adjuvant urothelial carcinoma therapy
US20220168293A1 (en) 2020-12-02 2022-06-02 Pfizer Inc. Time to resolution of axitinib-related adverse events
JP2023554395A (ja) 2020-12-17 2023-12-27 アイオバンス バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド Ｃｔｌａ－４及びｐｄ－１阻害剤と併用した腫瘍浸潤リンパ球療法による治療
EP4262829A4 (en) 2020-12-17 2025-01-01 Artiva Biotherapeutics, Inc. Expanded and stimulated natural killer cells
EP4262830A4 (en) 2020-12-17 2025-01-15 Artiva Biotherapeutics, Inc. TREATING CANCER WITH NK CELLS AND AN ANTIBODY DIRECTED TO CD20
EP4314253A2 (en) 2021-03-25 2024-02-07 Iovance Biotherapeutics, Inc. Methods and compositions for t-cell coculture potency assays and use with cell therapy products
KR20240024047A (ko) 2021-04-08 2024-02-23 아티바 바이오테라퓨틱스, 인크. Nk 세포와 cd38 표적 항체를 이용한 암 치료 방법
KR20240024048A (ko) 2021-04-08 2024-02-23 아티바 바이오테라퓨틱스, 인크. Nk 세포와 her2 표적 항체를 이용한 암 치료 방법
AU2022254978A1 (en) 2021-04-08 2023-11-16 Artiva Biotherapeutics, Inc. Treatment of cancer with nk cells and a cd20 targeted antibody
US20240366664A1 (en) 2021-04-08 2024-11-07 Artiva Biotherapeutics, Inc. Treatment of cancer with nk cells and an egfr targeted antibody
EP4322938A1 (en) 2021-04-14 2024-02-21 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) New method to improve nk cells cytotoxicity
JP2024516230A (ja) 2021-04-30 2024-04-12 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんのための治療及び診断方法並びに組成物
US20240269142A1 (en) 2021-05-13 2024-08-15 Gilead Sciences, Inc. COMBINATION OF A TLR8 MODULATING COMPOUND AND ANTI-HBV siRNA THERAPEUTICS
TWI861509B (zh) 2021-06-11 2024-11-11 美商基利科學股份有限公司 Mcl-1抑制劑與抗體藥物接合物之組合
JP7900421B2 (ja) 2021-06-11 2026-08-04 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｍｃｌ－１阻害剤と抗がん剤との組み合わせ
CN117355531A (zh) 2021-06-23 2024-01-05 吉利德科学公司 二酰基甘油激酶调节化合物
EP4359413A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
MX2023014762A (es) 2021-06-23 2024-01-15 Gilead Sciences Inc Compuestos moduladores de diacilglicerol quinasa.
JP7651018B2 (ja) 2021-06-23 2025-03-25 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ジアシルグリセロールキナーゼ調節化合物
KR20240028452A (ko) 2021-07-02 2024-03-05 제넨테크, 인크. 암을 치료하기 위한 방법 및 조성물
US20240316005A1 (en) 2021-07-05 2024-09-26 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Gene signatures for predicting survival time in patients suffering from renal cell carcinoma
CN118871463A (zh) 2021-07-28 2024-10-29 基因泰克公司 用于治疗癌症的方法和组合物
IL309120A (en) 2021-07-28 2024-02-01 Hoffmann La Roche Methods and compositions for the treatment of cancer
US20250084155A1 (en) 2021-09-29 2025-03-13 Board Of Regents, The University Of Texas System Anti-hsp70 antibodies and therapeutic uses thereof
WO2023056403A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Genentech, Inc. Methods for treatment of hematologic cancers using anti-tigit antibodies, anti-cd38 antibodies, and pd-1 axis binding antagonists
WO2023057548A1 (en) 2021-10-07 2023-04-13 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Ccr6 receptor modulators
JP2024539987A (ja) 2021-10-26 2024-10-31 イドルシア・ファーマシューティカルズ・リミテッド Ｃｃｒ６受容体調節剤
ES3073199T3 (en) 2021-10-28 2026-07-09 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Ccr6 receptor modulators
WO2023080900A1 (en) 2021-11-05 2023-05-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for classifying and treating kidney cancer
JP2024540505A (ja) 2021-11-17 2024-10-31 アンスティチュート、ナシオナル、ドゥ、ラ、サンテ、エ、ドゥ、ラ、ルシェルシュ、メディカル ユニバーサルサルベコウイルスワクチン
US12275745B2 (en) 2021-11-24 2025-04-15 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
US12110276B2 (en) 2021-11-24 2024-10-08 Genentech, Inc. Pyrazolo compounds and methods of use thereof
WO2023191816A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
EP4507704A1 (en) 2022-04-15 2025-02-19 Iovance Biotherapeutics, Inc. Til expansion processes using specific cytokine combinations and/or akti treatment
JP2025517650A (ja) 2022-05-11 2025-06-10 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３二重特異性抗体による処置のための投与
JP2025523387A (ja) 2022-06-07 2025-07-23 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｐｄ－ｌ１アンタゴニストおよび抗ｔｉｇｉｔアンタゴニスト抗体を含む、肺がん治療の有効性を判定するための方法
CN119585308A (zh) 2022-07-13 2025-03-07 基因泰克公司 针对用抗fcrh5/抗cd3双特异性抗体进行的治疗的给药
KR20250040020A (ko) 2022-07-19 2025-03-21 제넨테크, 인크. 항-fcrh5/항-cd3 이중특이성 항체로 치료하기 위한 투약법
EP4581366A1 (en) 2022-09-01 2025-07-09 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
WO2024052356A1 (en) 2022-09-06 2024-03-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Inhibitors of the ceramide metabolic pathway for overcoming immunotherapy resistance in cancer
WO2024077166A1 (en) 2022-10-05 2024-04-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for classifying and treating lung cancer
EP4599089A1 (en) 2022-10-05 2025-08-13 Genentech, Inc. Methods and compositions for classifying and treating bladder cancer
JP2026500084A (ja) 2022-10-25 2026-01-06 ジェネンテック， インコーポレイテッド 多発性骨髄腫の治療方法および診断方法
WO2024112571A2 (en) 2022-11-21 2024-05-30 Iovance Biotherapeutics, Inc. Two-dimensional processes for the expansion of tumor infiltrating lymphocytes and therapies therefrom
TW202430180A (zh) 2022-11-30 2024-08-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 作為ccr8調節劑之芳基-及雜芳基-磺醯胺衍生物
AU2023388768A1 (en) 2022-12-06 2025-05-01 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Crystalline adipic acid salt form of a ccr6 antagonist
JP2026501282A (ja) 2022-12-20 2026-01-14 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｐｄ－１軸結合アンタゴニストおよびｒｎａワクチンを用いて膵臓がんを処置する方法
WO2024151885A1 (en) 2023-01-13 2024-07-18 Iovance Biotherapeutics, Inc. Use of til as maintenance therapy for nsclc patients who achieved pr/cr after prior therapy
WO2024213767A1 (en) 2023-04-14 2024-10-17 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Engraftment of mesenchymal stromal cells engineered to stimulate immune infiltration in tumors
WO2024233341A1 (en) 2023-05-05 2024-11-14 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
AU2024268933A1 (en) 2023-05-10 2025-11-20 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Methods and compositions for treating cancer
WO2024261302A1 (en) 2023-06-22 2024-12-26 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Nlrp3 inhibitors, pak1/2 inhibitors and/or caspase 1 inhibitors for use in the treatment of rac2 monogenic disorders
WO2024263195A1 (en) 2023-06-23 2024-12-26 Genentech, Inc. Methods for treatment of liver cancer
WO2024263904A1 (en) 2023-06-23 2024-12-26 Genentech, Inc. Methods for treatment of liver cancer
WO2025003193A1 (en) 2023-06-26 2025-01-02 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Sertraline and indatraline for disrupting intracellular cholesterol trafficking and subsequently inducing lysosomal damage and anti-tumor immunity
WO2025012417A1 (en) 2023-07-13 2025-01-16 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Anti-neurotensin long fragment and anti-neuromedin n long fragment antibodies and uses thereof
WO2025024257A1 (en) 2023-07-21 2025-01-30 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
TW202515614A (zh) 2023-08-25 2025-04-16 美商建南德克公司 治療非小細胞肺癌之方法及組成物
WO2025085404A1 (en) 2023-10-16 2025-04-24 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for treating lung cancer
TW202539700A (zh) 2024-01-16 2025-10-16 美商建南德克公司 用ｐｄ－１軸結合拮抗劑及ｒｎａ疫苗治療泌尿上皮癌之方法
WO2025174933A1 (en) 2024-02-14 2025-08-21 Genentech, Inc. Methods for treatment of pancreatic cancer with anti-pd-l1 ab, anti-tigit ab, gemcitabine and nab-placlitaxel
WO2025210175A1 (en) 2024-04-04 2025-10-09 Centre National De La Recherche Scientifique Mutant csf-1r extracellular domain fusion molecules and therapeutic uses thereof
TW202604507A (zh) 2024-05-02 2026-02-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 經n-取代之吲哚衍生物的結晶形式
TW202608468A (zh) 2024-05-13 2026-03-01 美商基利科學股份有限公司 組合療法
US20250345390A1 (en) 2024-05-13 2025-11-13 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies
WO2025240246A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with ribavirin
WO2025240242A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with ribavirin
WO2025261989A1 (en) 2024-06-18 2025-12-26 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences 1,2,3-TRIAZOLE DERIVATIVES AS IL4i1 INHIBITORS
WO2026012976A1 (en) 2024-07-08 2026-01-15 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Use of inhibitor of gasdermind for treatment of rac2 monogenic disorders
WO2026019990A1 (en) 2024-07-18 2026-01-22 Genentech, Inc. Methods of treating cancer with anti-ccr8/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2026035866A1 (en) 2024-08-07 2026-02-12 Iovance Biotherapeutics, Inc. Treatment of cancer patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies in combination with a lag-3 inhibitor and a pd-1 inhibitor
WO2026052851A2 (en) 2024-09-09 2026-03-12 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Inhibitor of ciliogenesis for use in a method of preventing therapeutic resistance in cancer
WO2026093526A1 (en) 2024-10-31 2026-05-07 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods of predicting cancer in patients having premalignant lesions
WO2026093435A1 (en) 2024-10-31 2026-05-07 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Use of jak inhibitors for enhancing the potency of immunotherapy in the treament of cancer
WO2026133192A1 (en) 2024-12-20 2026-06-25 Pfizer Inc. Combination therapies using cdk4 inhibitors with pd-1 axis binding antagonists
WO2026162712A1 (en) 2025-01-31 2026-08-06 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for treating solid cancers combining low thermal-induced therapy and immunotherapy

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3227725A (en) 1962-04-17 1966-01-04 Union Carbide Corp Certain 3,5-disubstituted 1,2,4-oxadiazole compounds
TW201311B (sr) 1991-06-17 1993-03-01 Hoffmann La Roche
CA2143246C (en) 1994-03-16 2000-08-22 Thierry Godel Imidazodiazepines
CN1382140A (zh) * 1999-07-09 2002-11-27 奥索-麦克尼尔药品公司 具有神经营养活性的吡咯烷和哌啶、以及含有它们的相关组合物
ES2539411T3 (es) 1999-08-23 2015-06-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. PD-1, receptor para la B7-4 y su utilización
EP2388590A1 (en) 2001-04-02 2011-11-23 Dana Farber Cancer Institute PD-1, a receptor for B7-4, and uses thereof
US7794710B2 (en) 2001-04-20 2010-09-14 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods of enhancing T cell responsiveness
EP1456652A4 (en) 2001-11-13 2005-11-02 Dana Farber Cancer Inst Inc IMMUNOCELL ACTIVATION MODULATING SUBSTANCES AND USE METHOD THEREFOR
GB0204159D0 (en) 2002-02-22 2002-04-10 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
DE60334303D1 (de) 2002-07-03 2010-11-04 Tasuku Honjo Immunpotenzierende zusammensetzungen
ES2367430T3 (es) 2002-12-23 2011-11-03 Wyeth Llc Anticuerpos contra pd-1 y sus usos.
TW200524601A (en) 2003-12-05 2005-08-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic anti-migraine agents
US7585881B2 (en) 2004-02-18 2009-09-08 Astrazeneca Ab Additional heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
EP1593671A1 (en) 2004-03-05 2005-11-09 Graffinity Pharmaceuticals AG DPP-IV inhibitors
EP1838706A1 (en) 2004-12-24 2007-10-03 Prosidion Limited G-protein coupled receptor agonists
EP3530736A3 (en) 2005-05-09 2019-11-06 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Human monoclonal antibodies to programmed death 1 (pd-1) and methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
JP2008546643A (ja) 2005-06-06 2008-12-25 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ４−置換アリールアミン誘導体および医薬組成物におけるその使用
CA2633042A1 (en) 2005-12-20 2007-07-05 Merck & Co., Inc. Niacin receptor agonists, compositions containing such compounds and methods of treatment
US8748627B2 (en) 2006-02-15 2014-06-10 Abbvie Inc. Acetyl-CoA carboxylase (ACC) inhibitors and their use in diabetes, obesity and metabolic syndrome
BRPI0713187A2 (pt) 2006-07-20 2012-10-16 Mehmet Kahraman método de inibir rho-quinase, método de tratamento de doença mediada por rho-quinase, composto e composição farmacêutica
UA99600C2 (en) 2006-09-25 2012-09-10 ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Crystalline forms of 3-[5-(2-fhjorophenyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzoic acid
PT2170959E (pt) 2007-06-18 2014-01-07 Merck Sharp & Dohme Anticorpos para o receptor humano de morte programada pd-1
AU2008272818A1 (en) 2007-07-02 2009-01-08 Yu, Ming Dr Methods, composition, targets for combinational cancer treatments
US7868001B2 (en) 2007-11-02 2011-01-11 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Cytokine inhibitors
EP2252612B1 (en) 2008-02-22 2012-03-28 Irm Llc Heterocyclic compounds and compositions as c-kit and pdgfr kinase inhibitors
US20110275673A1 (en) 2008-09-19 2011-11-10 Yibin Xiang Inhibitors of sphingosine kinase 1
US20120088747A1 (en) 2008-10-30 2012-04-12 Saunders Jeffrey O Sulfonamide containing compounds and uses thereof
MX356367B (es) 2008-12-09 2018-05-25 Genentech Inc Anticuerpos anti-pd-l1 y su uso para mejorar la funcion de celulas t.
EP3279215B1 (en) 2009-11-24 2020-02-12 MedImmune Limited Targeted binding agents against b7-h1
US20130022629A1 (en) 2010-01-04 2013-01-24 Sharpe Arlene H Modulators of Immunoinhibitory Receptor PD-1, and Methods of Use Thereof
WO2011137587A1 (en) 2010-05-06 2011-11-10 Hutchison Medipharma Limited Cytokine inhibitors
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
WO2012129564A2 (en) 2011-03-24 2012-09-27 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Proteasome chymotrypsin-like inhibition using pi-1833 analogs
EP2717895A1 (en) 2011-06-08 2014-04-16 Aurigene Discovery Technologies Limited Therapeutic compounds for immunomodulation
MX342326B (es) 2011-09-27 2016-09-26 Novartis Ag 3-pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inhibidoras de idh mutante.
WO2013132317A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 Aurigene Discovery Technologies Limited Peptidomimetic compounds as immunomodulators
CN104245726A (zh) 2012-03-29 2014-12-24 奥瑞基尼探索技术有限公司 来自人pd1的bc环的免疫调节环状化合物
BR112015007672A2 (pt) 2012-10-04 2017-08-08 Dana Farber Cancer Inst Inc anticorpos anti-pd-l1 monoclonais humanos e métodos de uso
WO2014059173A2 (en) 2012-10-10 2014-04-17 Sangamo Biosciences, Inc. T cell modifying compounds and uses thereof
AR093984A1 (es) 2012-12-21 2015-07-01 Merck Sharp & Dohme Anticuerpos que se unen a ligando 1 de muerte programada (pd-l1) humano
US9220710B2 (en) 2013-01-09 2015-12-29 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
CA2903979A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Novartis Ag 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
JP6166922B2 (ja) 2013-03-19 2017-07-19 株式会社ニューギン 遊技機
WO2014147586A1 (en) 2013-03-22 2014-09-25 Novartis Ag 1-(2-(ethylamino)pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
EP3001615B1 (en) 2013-07-08 2018-09-19 Huawei Technologies Co., Ltd. Bit error rate detecting method and network device
TR201811077T4 (tr) 2013-09-06 2018-08-27 Aurigene Discovery Tech Ltd İmmünomodülatörler olarak 1,3,4-oksadiazol ve 1,3,4-tiyadiyazol türevleri.
RS57508B1 (sr) 2013-09-06 2018-10-31 Aurigene Discovery Tech Ltd 1,2,4-derivati oksadiazola kao imunomodulatori
SMT202300039T1 (it) 2013-09-13 2023-03-17 Beigene Switzerland Gmbh Anticorpi anti-pd1 e loro uso come terapia e per diagnostica
US10174012B2 (en) 2014-11-04 2019-01-08 The University Of Kansas LKB1-AMPK activators for therapeutic use in polycystic kidney disease
EA201791621A1 (ru) 2015-03-10 2018-02-28 Ауриджен Дискавери Текнолоджис Лимитед 3-замещенные-1,2,4-оксадиазольные и тиадиазольные соединения в качестве иммуномодуляторов
KR102894264B1 (ko) 2015-03-10 2025-12-02 오리진 온콜로지 리미티드 면역조절제로서의 1,2,4-옥사다이아졸 및 티아다이아졸 화합물
JP2018507885A (ja) 2015-03-10 2018-03-22 オーリジーン ディスカバリー テクノロジーズ リミテッドＡｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ 免疫調節剤としての１，３，４−オキサジアゾールおよびチアジアゾール化合物
GB201517217D0 (en) 2015-09-29 2015-11-11 Astex Therapeutics Ltd And Cancer Res Technology Ltd Pharmaceutical compounds
PT3370768T (pt) 2015-11-03 2022-04-21 Janssen Biotech Inc Anticorpos que se ligam especificamente ao pd-1 e seus usos
WO2018047143A1 (en) 2016-09-12 2018-03-15 Aurigene Discovery Technologies Limited Vista signaling pathway inhibitory compounds useful as immunomodulators
WO2018051254A1 (en) 2016-09-14 2018-03-22 Aurigene Discovery Technologies Limited Cyclic substituted-1,2,4-oxadiazole compounds as immunomodulators
BR112019007872A2 (pt) 2016-10-20 2019-07-02 Aurigene Discovery Technologies Limited inibidores duplos de vista e das vias pd-1
WO2019061324A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Curis Inc. CRYSTALLINE FORMS OF IMMUNOMODULATORS
AU2018348350B2 (en) 2017-10-11 2024-05-02 Aurigene Oncology Limited Crystalline forms of 3-substituted 1,2,4-oxadiazole
MX2020004531A (es) 2017-11-03 2020-08-03 Aurigene Discovery Tech Ltd Inhibidores dobles de tim-3 y las vias de pd-1.
EP3706798A1 (en) 2017-11-06 2020-09-16 Aurigene Discovery Technologies Limited Conjoint therapies for immunomodulation

Also Published As

Publication number Publication date
US10173989B2 (en) 2019-01-08
SI3363790T1 (sl) 2020-08-31
US20150073024A1 (en) 2015-03-12
US20150073042A1 (en) 2015-03-12
US12037321B2 (en) 2024-07-16
DK3041827T3 (en) 2018-07-16
US10961205B2 (en) 2021-03-30
CA2922607A1 (en) 2015-03-12
MX376817B (es) 2025-03-07
NZ718711A (en) 2021-10-29
IL253651A0 (en) 2017-09-28
HRP20200703T1 (hr) 2020-09-04
KR20160081897A (ko) 2016-07-08
AU2022241543B2 (en) 2024-05-23
AU2014316682B2 (en) 2018-11-22
AU2020239615B2 (en) 2022-07-07
US20190144402A1 (en) 2019-05-16
RS60317B1 (sr) 2020-07-31
IL244314A0 (en) 2016-04-21
EP3363790B1 (en) 2020-02-19
IL268035A (en) 2019-09-26
CU24362B1 (es) 2018-10-04
IL253651B (en) 2019-07-31
AU2014316682A1 (en) 2016-04-28
BR112016004889A2 (pt) 2017-08-01
ES2675027T3 (es) 2018-07-05
HRP20181052T1 (hr) 2018-09-07
US20230167076A1 (en) 2023-06-01
PH12016500406A1 (en) 2016-05-16
PL3041827T3 (pl) 2018-09-28
KR102362277B1 (ko) 2022-02-11
PT3363790T (pt) 2020-05-06
TR201809838T4 (tr) 2018-07-23
MY186438A (en) 2021-07-22
PT3041827T (pt) 2018-07-09
SG11201601682RA (en) 2016-04-28
US9771338B2 (en) 2017-09-26
AU2020239615A1 (en) 2020-10-15
IL268035B (en) 2020-04-30
PH12016500406B1 (en) 2016-05-16
US12643870B2 (en) 2026-06-02
EP3041827B1 (en) 2018-04-18
CN105814028A (zh) 2016-07-27
US20200199086A1 (en) 2020-06-25
CN105814028B (zh) 2018-02-16
AU2024213135A1 (en) 2024-09-12
CU20160029A7 (es) 2017-02-02
US20210198219A1 (en) 2021-07-01
DK3363790T3 (da) 2020-04-27
EP3363790A1 (en) 2018-08-22
LT3041827T (lt) 2018-07-25
ES2788848T3 (es) 2020-10-23
AU2018271231B2 (en) 2020-06-25
IL244314A (en) 2017-09-28
US20240400525A1 (en) 2024-12-05
SMT202000283T1 (it) 2020-07-08
SI3041827T1 (sl) 2018-09-28
CA2922607C (en) 2022-08-30
HUE038169T2 (hu) 2018-09-28
CY1120899T1 (el) 2019-12-11
MX365218B (es) 2019-05-27
AU2022241543A1 (en) 2022-10-27
LT3363790T (lt) 2020-05-11
SMT201800376T1 (it) 2018-09-13
JP2016532710A (ja) 2016-10-20
JP6521977B2 (ja) 2019-05-29
ZA201602193B (en) 2022-11-30
EP3041827A1 (en) 2016-07-13
US9233940B2 (en) 2016-01-12
CN108164474A (zh) 2018-06-15
EA030155B1 (ru) 2018-06-29
BR112016004889B1 (pt) 2023-10-03
CN108164474B (zh) 2022-05-17
US10590093B2 (en) 2020-03-17
HUE048874T2 (hu) 2020-08-28
AU2018271231A1 (en) 2018-12-13
CY1122986T1 (el) 2021-10-29
MX2016002969A (es) 2016-10-07
EA201600236A1 (ru) 2016-08-31
US20170101386A1 (en) 2017-04-13
WO2015033299A1 (en) 2015-03-12
US11512060B2 (en) 2022-11-29
PL3363790T3 (pl) 2020-07-27
US20180072689A1 (en) 2018-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12037321B2 (en) 1,2,4-oxadiazole derivatives as immunomodulators
EP3041468B1 (en) Cyclic peptidomimetic compounds as immunomodulators
EP3041828B1 (en) 1,3,4-oxadiazole and 1,3,4-thiadiazole derivatives as immunomodulators
WO2015036927A1 (en) Immunomodulating peptidomimetic derivatives
HK1262383B (en) 1,2,4-oxadiazole derivatives as immunomodulators
HK1262383A1 (en) 1,2,4-oxadiazole derivatives as immunomodulators
HK1226943B (en) Cyclic peptidomimetic compounds as immunomodulators
HK1227018B (en) 1,2,4-oxadiazole derivatives as immunomodulators
HK1227018A1 (en) 1,2,4-oxadiazole derivatives as immunomodulators
HK1227019B (en) 1,3,4-oxadiazole and 1,3,4-thiadiazole derivatives as immunomodulators
NZ718711B2 (en) 1,2,4-oxadiazole derivatives as immunomodulators