FI90761B

FI90761B - Karboksyylihappoestereiden pelkistys

Info

Publication number: FI90761B
Application number: FI881959A
Authority: FI
Inventors: Taiiti Okada; Yasuaki Abe
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date: 1987-04-27
Filing date: 1988-04-26
Publication date: 1993-12-15
Also published as: NO881823D0; DE3874195T2; DK219288A; EP0289223A1; GR3006060T3; CN1018546B; JPS6425741A; WO1988008415A1; JPH0832655B2; FI881959A0; FI881959L; US4842775A; CA1290760C; NZ224402A; MX167538B; IE881247L; DK219288D0; NO881823L; DE3874195D1; FI90761C

Description

90761

Karboksyylihappoestereiden pelkistys Reduktion av karboxylsyraestrar

Oheinen keksintö kohdistuu menetelmään 10-(2-hydroksi-3, 4-di-metoksi-6-metyylifenyyli)dekan-l-olin ja sen kanssa analogisten yhdisteiden valmistamiseksi, joita yhdisteitä voidaan käyttää välituotteina lääkeaineita valmistettaessa.

6-(10-hydroksidekyyli)-2, 3-dimetoksi-5-metyyli-l, 4-bentsokino-ni (idebenoni) tunnetaan yhdisteenä, jolla on erityisiä farmakologisia aktiivisuuksia, joista mainittakoon immuunivastetta voimistava aktiivisuus, sileitä lihaksia laukaiseva vaikutus, entsyymejä aktivoiva vaikutus vaurioituneissa kudoksissa, erityisesti sydänlihaksessa ja aivokudoksessa. Teollisesti edullisena menetelmänä idebenonin valmistamiseksi on tunnettu seuraava (Toku-Kai-Sho 59-39855) menetelmä, jossa: (vaihe 1) aikyy1i-9-(2-hydroks i-3,4-di metoks i-6-metyylibents oyyli)nona-noaatti pelkistetään, jolloin saadaan alkyyli-10-(2-hydrok-si-3, 4-dimetoksi-6-metyylifenyyli)dekanoattia, (vaihe 2) tätä yhdistettä pelkistetään edelleen natrium-bis(2-metoksie-toksi)alumiinihydridillä (Vitridi), jolloin saadaan 10-(2-hyd-roksi-3, 4-dimetoksi-6-metyylifenyyli)dekan-l-olia ja (vaihe 3) tämä yhdiste hapetetaan, jolloin saadaan idebenonia.

Edellä esitetyssä vaiheessa 2 käytetty natrium-bis(2-metok-sietoksi)alumiinihydridi aiheuttaa turvallisuusongelmia, koska tämä yhdiste reagoi helposti ilman kosteuden kanssa vetyä tuottaen, mikä voi johtaa syttymiseen, ja lisäksi tämä yhdiste on spesifinen reagenssi ja sen varma saaminen on vaikeata. Näistä seikoista johtuen oheisen keksinnön puitteissa on suo- 2 ritettu lukuisia tutkimuksia ja todettu, että käyttämällä pelkistävänä aineena natriumboorihydridin ja alumiinikloridin seosta 10-(2-hydroksi-3, 4-dimetoksi-6-metyylifenyyli)dekan- 1-olin ja sen kanssa analogisten yhdisteiden saanto on hyvä ja niitä voidaan saada teollisesti edullisesti.

Oheinen keksintö kohdistuu menetelmään sellaisten yhdisteiden tuottamiseksi, joilla yhdisteillä on kaava:

X

ROv^VCll, (II) R*0^y^(CII,)n 011,011

Y

[missä sekä R1 että Ra tarkoittavat alempaa aikyyliryhmää; n tarkoittaa kokonaislukua 0 - 21; X tarkoittaa vetyatomia tai valinnaisesti suojattua hydroksyyliryhmää; ja Y tarkoittaa valinnaisesti suojattua hydroksyyliryhmää], jossa menetelmässä esteriryhmä, jolla on kaava: 1 (I) ro^^^MCII^nCOOR3'

Y

[missä R1, R2, n, X ja Y ovat edellä esitettyjen määritelmien mukaisia ja R3 tarkoittaa alempaa aikyyliryhmää] pelkistetään natriumboorihydridin ja alumiinikloridin seoksella veden läsnäollessa.

Esimerkkeinä edellä esitetyissä kaavoissa (I) ja (II) läsnäolevien ryhmien R1, Ra ja R3 esittämästä alemmasta alkyyliryh-mästä mainittakoon 1-4 hiiliatomia käsittävät ryhmät, kuten metyyli, etyyli, propyyli, jne., ja esimerkkeinä symbolien X ja Y esittämästä, valinnaisesti suojatusta hydroksyyliryhmästä mainittakoon muut kuin vapaa hydroksyyliryhmä, esimerkiksi 1-3 hiiliatomia käsittävä alempi alkoksiryhmä (esim. metoksi, etoksi, jne. ), 2-4 hiiliatomia käsittävä alempi alifaattinen karboksyyliasyylioksiryhmä (esim. asetoksi, propionyylioksi, jne.), 3-6 hiiliatomia käsittävä silyylioksiryhmä (trimetyyli-

II

3 90761 silyylioksi, jne. ), metoksimetyylioksi, jne. Luku n tarkoittaa alueella 0-21 olevaa kokonaislukua, sen ollessa edullisesti 8 - 12.

Oheisen keksinnön mukainen pelkistysreaktio toteutetaan edullisesti sopivassa liuottimessa. Liuottimena voidaan käyttää mitä tahansa liuotinta, joka kykenee liuottamaan lähtöyhdis-teen (I) ja joka ei häiritse pelkistysreaktiota. Käytännön esimerkkejä tällaisesta liuottimesta ovat dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, jne., sekä aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni, jne. Reaktiolämpöti-la on tavallisesti alueella 0 - 140 *C, edullisesti 10 - 40 *C. Natriumboorihydridiä käytetään lähtöyhdisteen (I) suhteen tavallisesti 1,5- 10-kertaisena molaarisena ylimääränä, edullisesti noin 2 - 6-kertaisena molaarisena ylimääränä.

Alumiinikloridia käytetään edullisesti sellaisena määränä, että alumiinikloridin ja natriumboorihydridin välinen moolisuhde on noin 1: 3.

Tämä reaktio tuottaa edullisen tuloksen, kun reaktiojärjes-telmässä on läsnä pieni tilavuus vettä. Konkreettisemmin esittäen, veden läsnäolo tukahduttaa epätoivotun sivutuotteen, eli sellaisen kaavan (II) mukaisen yhdisteen, missä joko yksi tai molemmat ryhmistä R1 ja R3 ovat vety, muodostumisen, jolloin toivotun yhdisteen (II) saanto paranee edelleen. Käytetty vesitilavuus on tavallisesti 0, 1 - 1, 7-kertainen molaarinen määrä, edullisesti 0, 2 - 1,5-kertainen molaarinen määrä alu- miinikloridin suhteen. Kun vettä käytetään liian suuria määriä, niin toivotun tuotteen saanto ei voi olla hyvä ja reaktioaika venyy.

Oheisessa keksinnössä tavoiteltava yhdiste (II) voidaan muuntaa yhdisteeksi, jolla on kaava: 0 ΠΌγ^γΟΙ, 1 1 v (HI) R*° ΊΓ (C11,)nCH*011 0 4 [missä kaikki symbolit ovat edellä esitettyjen määritelmien mukaisia] alkoholiseen hydroksiin vaikuttamatta käyttämällä hapettavaa ainetta, joka kykenee muuntamaan fenolin kinoniksi, kuten esimerkiksi hopeaoksidia, rauta(III)kloridia, mangaanidioksidia, nitrosodisulfonaattia, jne. Näistä edullinen on nitrosodisulfonihapon dialkalimetallisuola, joka on saatu hapettamalla elektrolyyttisesti hydroksyyliamiinidisulfoniha-pon dialkalimetallisuolan vesiliuos.

Seuraavassa kuvataan yhdisteen (II) hapetusreaktio, jossa hapettavana aineena käytetään nitrosodisulfonihapon dialkali-metallisuolaa, joka suola on saatu hapettamalla elektrolyyttisesti hydroksyyliamiinidisulfonihapon dialkalimetallisuolan vesiliuos.

Esimerkkeinä hydroksyyliamiinidisulfonihapon dialkalimetalli-suolasta voidaan mainita hydroksyyliamiinidisulfonihapon di-natriumsuola sekä hydroksyyliamiinidisulfonihapon dikaliumsuo-la. Esimerkkeinä nitrosodisulfonihapon dialkalimetallisuolasta voidaan mainita nitrosodisulfonihapon dinatriumsuola ja nitrosodisulfonihapon dikaliumsuola, joista nitrosodisulfonihapon dinatriumsuola on edullinen.

Yhdisteen (II) hapettaminen toteutetaan liuottamalla yhdiste (II) veteen sekoittuvaan liuottimeen, kuten metanoliin, etanoliin, dioksaaniin, tetrahydrof uraaniin, jne., minkä jälkeen tähän liuokseen lisätään nitrosodisulfonihapon dialkalimetal-lisuolaa. Oheisen keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetty nitrosodisulfonihapon dialkalimetallin stökiometrinen määrä on 2, O-kertainen moolimäärä yhdisteen (II) suhteen, mutta tämä määrä on tavallisesti 2,6-kertainen tai suurempi moolimäärä, edullisesti 3,O-kertainen tai suurempi moolimäärä, kun otetaan huomioon nitrosodisulfonihapon dialkalimetallisuolan stabiilisuus. Reaktiolämpötila on alueella 20 - 70 *C, edullisesti noin 50 *C. Mikäli lämpötila on liian alhainen, reaktio etenee hitaasti, ja mikäli lämpötila on korkea, niin nitrosodisulfonihapon dialkalimetallisuolan hajoaminen voimistuu ja epätoivottuja sivureaktioita alkaa esiintyä, mikä on epäedull-

II

5 90761 ista. Reaktioaika riippuu lähtöyhdisteen (II) pitoisuudesta, käytetystä liuottimesta, nitrosodisulfonihapon dialkalimetalli-suolan määrästä, reaktiolämpötilasta, jne. , mutta tavallisesti reaktio päättyy, kun lähtöyhdiste on kulunut täysin loppuun. Lähtömateriaalin katoamista voidaan seurata ajan edetessä käyttäen esimerkiksi ohutkerroskromatografiaa, erittäin suorituskykyistä nestekromatografiaa (HPLC), kaasukromatografiaa, jne., ja kun lähtömateriaalia ei voida enää todeta, niin reaktio on päättynyt. Kun reaktio toteutetaan 50 ' C: n lämpö tilassa, se etenee täydellisesti loppuun kahdessa tunnissa. Hapettavana aineena käytettävää nitrosodisulfonihapon dialka-limetallisuolan vesiliuosta voidaan saada hapettamalla elektrolyyttisesti hydroksyyliamiinidisui fonihapon dialkalimetal-lisuolan vesiliuos perinteisessä sähkökemiallisessa kennossa. Tämä sähkökemiallinen kenno on valinnaisesti varustettu erottimella tai diafragmalla. Yleensä on edullista käyttää suoda-tuspuristimen tyyppistä sähkökemiallista kennoa, joka on varustettu kationinvaihtokalvolla. Reaktiossa syntyvää lämpöä voidaan tukahduttaa säätämällä kennojännitteen suurenemista pitämällä elektrodien välinen etäisyys pienenä sekä lisäksi jäähdyttämällä ulkoapäin sekä anolyyttiä että katolyyttiä, joita kierrätetään molempien kammioiden läpi suurella nopeudella. Anodi ja katodi on valmistettu mistä tahansa sellaisesta materiaalista, jota käytetään tavallisesti elektrodeina sähkökemiassa, ja esimerkkeinä mainittakoon hiili, platina, ruostumaton teräs, palladium, nikkeli, nikkelin lejeeringit, jne. Yleensä on edullista käyttää elektrodina ruostumattomasta teräksestä tehtyä verkkoa. Elektrolyyttikenno voidaan varustaa sekoituslaitteella ja reaktioseoksen kierrättäminen on myös mahdollista pumppua käyttämällä.

Elektrolyyttinen hapetus voidaan toteuttaa kohdistamalla hyd-roksyyliamiinidisuifonihapon dialkalimetallisuolaa sisältävään vesiliuokseen jännite, joka on alueella 0,5 - 50 volttia.

Reaktio toteutetaan yleensä edullisesti käyttäen jännitettä, joka on 2 - 20 volttia. Liuoksen läpi kulkevan sähkövirran virran tiheys on korkeintaan 50 ampeeria neliödesimetriä kohden. Yleensä on edullista käyttää virran tiheyttä, joka on 2 - 6 20 ampeeria neliödesimetriä kohden. Jotta tämä elektrolyyttinen hapettaminen saataisiin toteutetuksi tehokkaammin, mainittuun vesiliuokseen voidaan lisätä tavanomaista elektrolyyttiä. Esimerkkeinä tällaisesta elektrolyytistä voidaan mainita nat-riumhydroksidi, natriumasetaatti, natriumkarbonaatti, natrium-vetykarbonaatti, natriumfosfaatti, natriumkloridi, jne. Elektrolyytin lisättävä määrä on yleensä 0, 1 - 30 % vesiliuoksen painosta. Elektrolyyttisesti hapetettava vesiliuos sisältää yleensä hydroksyyliamiinidisulfonihapon dialkalimetallisuolaa pitoisuutena, joka on vähintään 0, 1 moolia, edullisesti 0, 1 2 moolia yhdessä litrassa liuosta. Elektrolyyttinen hapettaminen voidaan toteuttaa alueella -15 - +50 * C olevassa lämpöti lassa. Tämä reaktio toteutetaan yleensä edullisesti alueella 0 35 * C olevassa lämpötilassa. Elektrolyyttistä hapettamista voidaan jatkaa vähintään 0,5 tunnin tai pitemmän ajanjakson ajan. Yleensä on edullista jatkaa hapettamista 1-10 tuntia.

Sillä hetkellä, kun elektrolyyttinen hapettaminen käynnistetään, hydroksyyliamiinidisulfonihapon dialkalimetallisuolan vesiliuoksen pH asetetaan arvoon 10 - 13, edullisesti noin arvoon 11,5, jolloin nitrosodisulfonihapon dialkalimetallisuo-lan saanto saadaan mahdollisimman suureksi.

Yhdisteellä (III) on immuunivastetta voimistavaa aktiivisuutta, sileitä lihaksia laukaisevaa aktiivisuutta, entsyymejä aktivoivaa vaikutusta aivokudoksessa, jne.

Oheisen keksinnön mukainen lähtöyhdiete (I) saadaan pelkistämällä yhdiste, jolla on yleinen kaava:

X

I L (IV) Y o [missä jokainen symboli on edellä esitetyn määritelmän mukainen] perinteisellä menetelmällä, esimerkiksi Clemensen: in pelkistyksellä käyttäen sinkkiamalgaamaa ja kloorivetyhappoa, hydratsonin Wolff-Kishner-pelkistyksellä, ditioasetaalin rik-

II

90761 7 kiä poistavalla pelkistyksellä tai katalyyttisellä pelkistyksellä.

Oheisessa keksinnössä, käyttäen natriumboorihydridin ja alu-miinikloridin seosta, yhdiste (I) pelkistetään yhdisteen (II) saamiseksi niin, että saanto on hyvä, ja kun reaktiojärjestel-mään lisätään vettä, niin tavoitellun yhdisteen (II) saanto on suuri ja puhtaus on hyvä, ja tämän lisäksi reaktion toistettavuus on hyvä.

Oheista keksintöä kuvataan yksityiskohtaisemmin seuraavien esimerkkien ja viite-esimerkkien avulla.

Viite-esimerkki 1

Liuokseen, joka sisälsi metyyli-9-(2-hydroksi-3, 4-dimetoksi-6-metyylibentsoyyli)nonanoaattia (2,0 kg) etyyliasetaatissa (10 1), lisättiin 5 % palladium-hiiltä (vesipitoisuus 50 %; 400 g) ja rikkihappoa (10 ml). Seosta sekoitettiin 5 tuntia 30 - 40 * C: n lämpötilassa vetyvirrassa (vedyn paine noin 8,5 kg/cmaG). Katalyytti erotettiin suodattamalla ja etyyliasetaattikerros pestiin peräkkäin vedellä (10 1), 5 % natriumvetykarbonaatilla (10 1) ja vedellä (10 1). Etyyliasetaattikerros väkevöitiin, jolloin saatiin 10-(2-hydroksi-3, 4-dimetoksi-6-metyylifenyy-li)dekanoaattia (1,8 kg) öljymäisenä tuotteena.

kalvo I nf rapuna - abs orpti on spektri Λ cm-1 2: 3450 (OH), 1740(OOOCHs) max CDCla

Ydi nmagnee tti s en resonanssin (NMR) spektri 6 : ppm 10. . . 1, 87 (14H, multipletti, -(CHa)·?-), 2 17. . . 2, 57(4H, multipletti, rengas CHa, CHaCO), 2, 27 (3H, singletti, rengas CH3), 3,63(3H, singletti, COOCHs), 3,80( 3H, singletti, OCHa), 3,85(3H, singletti, OCHs), 5,80(1H, singletti, OH), 6,27(1H, singletti, rengas H) 8

Esimerkki 1

Tetrahydrofuraaniin (1,8 1) liuotettiin metyyli-10-(2-hydrok- si-3, 4-dimetoksi-6-metyylifenyyli)dekanoaattia (881 g, 2,5 moolia). Tähän liuokseen lisättiin suspensio, joka sisälsi natriumboorihydridiä (340 g, 9 moolia) tetrahydrofuraanissa (10,7 1), ja seosta sekoitettiin. Tuloksena saatuun suspensioon lisättiin vettä (75 ml, 4, 16 moolia). Alumiinikloridia (400 g, 3 moolia) liuotettiin tetrahydrofuraaniin (6,0 1). Tämä liuos lisättiin pisaroittain edellä mainittuun suspensioon tietyllä nopeudella 90 minuutin aikana, minä aikana reak-tioseoksen sisälämpötila pidettiin arvossa 25 + 2 ’ C. Sitten reaktioseosta sekoitettiin samassa lämpötilassa edelleen 30 minuuttia, minkä jälkeen se jäähdytettiin noin 15 * C: n lämpötilaan. Reaktioseokseen lisättiin pisaroittain vettä (22 1) hajoamisen aikaansaamiseksi, minkä jälkeen siihen lisättiin pisaroittain kloorivetyhappoa (2,7 1). Seos uutettiin kahdesti kulloinkin 9 litralla tolueenia. Sitten toiueenikerrokset yhdistettiin ja pestiin natriumvetykarbonaatin 5 % vesiliuok sella (4,4 1), ja sitten vedellä (4,4 1). Toi ueeni kerros väke-vöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 10-(2-hydrok-si-3, 4-dimetoksi-6-metyylifenyyli)dekan-l-olia (805 g, 2,48 moolia, saanto 99,2 %) öljymäisenä tuotteena.

puhdas

Infrapuna-absorption spektri ^ cm-1: noin 3400(OH) max CDCla

Ydinmagneettisen resonanssin (NMR) spektri S : 1,10... 1, 80 ppm (16H, multipletti, -(CHa)a-), 2,22(3H, singletti, (CH3), 2, 40. . . 2, 75(2H, multipletti, CHa), 3,50...3,70 (2H, multipletti, CHa), 3,80(3H, singletti, OCHs), 3,84(3H, singletti, OCH3), 6,25(1H, singletti, rengas H).

Esimerkki 2 Tässä esimerkissä selvitettiin lisätyn veden tilavuuden ja 10-(2-hydroksi-3,4-dimetoksi-6-metyylifenyyli)-dekan-l-olin saannon välistä riippuvuutta. Tetrahydrofuraaniin (35,7 ml) liuotettiin metyyli-10-(2-hydroksi-3, 4-dimetoksi-6-metyylife-

II

9 90761 nyyli ) dekanoaattia (metyylidekanoaattia; 17,3 g, 49,1 mmol). Tämä liuos lisättiin suspensioon, joka sisälsi natriumboorihyd-ridiä (8,8 g, 80 mmol) tetrahydrofuraanissa (214,5 ml), ja seosta sekoitettiin. Tietty määrä vettä mitattiin tarkasti (kuten taulukossa 1 esitetään), ja tämä määrä lisättiin tähän suspensioon. Alumiini kloridi a (8,0 g, 60 mmol) liuotettiin tetrahydrofuraaniin (142 ml). Tämä liuos lisättiin pisaroit-tain edellä mainittuun suspensioon 90 - 120 minuutin aikana sisälämpötilan ollessa 25 ± 2*C. Reaktioseosta sekoitettiin sitten 30 minuuttia pitäen sen lämpötila arvossa 25 ± 2 *C.

Sitten reaktioseos jäähdytettiin 15 ± 2 *C: n lämpötilaan, ja siihen lisättiin pisaroittain vettä (446 ml). Seokseen lisättiin vähitellen pisaroittain kloori vety happoa (53,5 ml), minä aikana reaktioseoksen lämpötilan ei annettu ylittää arvoa 20 ' C. Sitten reaktioseos uutettiin kahdesti kulloinkin 178,5 ml:11a tolueenia. Toiueenikerrokset yhdistettiin ja pestiin kahdesti vedellä (89,5 ml). Toiueenikerros väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 10-(2-hydroksi-3, 4-dimetok-si-6-metyylifenyyli)dekan-l-olia (dekanoliyhdiste) Öljymäisenä tuotteena. Taulukosta 1 nähdään lisätyn veden tilavuuden ja dekanoliyhdisteen saannon sekä muodostuneen di-OH-yhdisteen määrän välinen riippuvuus.

10

Taulukko 1

Lisätyn vesimäärän ja dekanolisaannon sekä syntyneen di-OH-yh-disteen määrän välinen riippuvuus

Lisätty Dekanoliyhdis- di-OH-yhdisteen vesimäärä_ teen saanto saanto2

No. ml mooli- (%) (%) _suhde1_ 1 0 0,0 94, 2 9,2 2 0 0, 0 95, 4 6,9 3 0, 8 0, 74 96, 9 3,3 4 0,8 0, 74 98, 2 2,8 5 1,0 0,93 98, 3 1,8 6 1, 0 0, 93 98, 3 2,7 7 1, 5 1, 39 99, 2 0,6 8 1,5 1, 39 99, 2 1,4 9 1,8 1, 67 99,0 1,2 10 1, 8 1, 67 98, 7 1,7 11 2, 0 1, 85 97, 6 0,5 12 2, 0 1,85 90, 4 0,0 13 2,5 2, 31 85, 3 0,0 14 2,5 2, 31 90, 6 0,0

Huom 1)

Moodi suhde =

Lisätty vesimäärä mooleina Alumiinikloridin moolimäärä

Huom 2) di-OH-yhdisteen saanto = di-OH-yhdisteen tuottaman piikin pinta-ala x 100 dekanoliyhdisteen tuottaman piikin pinta-ala di-OH-yhdiste: 10-(2, 3-dihydroksi-4-metoksi-6-metyylifenyyli)dekan-1-oli ii 11 90761

Viite-esimerkki 2

Hydroksyyliamiinidisulfonihapon dinatriumsuolan vesiliuoksen synteesi

Veteen (7,5 1) liuotettiin natriumnitriittiä (1875 g), ja tähän liuokseen lisättiin pisaroittain natriumvetysulfiitin 35 painoprosenttinen vesiliuos (11,5 1) pitäen liuoksen lämpötila arvossa 0 *C tai sen alapuolella. Tähän seokseen lisättiin sitten pisaroittain etikkahappoa (2860 ml) lämpötilassa, joka on korkeintaan 5 *C, minkä jälkeen seosta sekoitettiin 90 minuuttia lämpötilassa, joka on 5 ’C tai sen alapuolella. Tuloksena saatuun seokseen lisättiin sitten pisaroittain nat-riumhydroksidin 30 painoprosenttinen vesiliuos (3125 ml) 10 ' C: n tai sen alla olevassa lämpötilassa, minkä jälkeen seokseen lisättiin pisaroittain natriumkarbonaatin 25 painoprosenttinen vesiliuos (20 1), jolloin saatiin hydroksyyli amiini -disulfonihapon dinatriumsuolan vesiliuos, joka voitiin välittömästi hapettaa elektrolyyttisesti. Saanto oli noin 84 %.

Viite-esimerkki 3

Nitrosodisulfonihapon dinatriumsuolan vesiliuoksen synteesi elektrolyyttisellä hapetuksella

Yksinapaiseen, kaksikammioiseen ja suodatuspuristimen käsittävään sähkökemialliseen kennoon (aktiivinen elektrodipinta-ala: 4,5 dm2/kenno x 2 kennoa) laitettiin anolyytiksi hydroksyyli-amiinidisulfonihapon dinatriumsuolan vesiliuosta (6-81) ja katolyytiksi natriumkarbonaatin 10 painoprosenttista vesiliuosta, minkä jälkeen kierrätys käynnistettiin pumpun avulla. Kun liuoksiin kohdistettiin sähkövirta 2-3 tunnin ajan tietyissä elektrolyyttisissä olosuhteissa (virran tiheys 8 A/dm2; kierrätyksen lineaari nopeus 10,4 cm/s; lämpötila 15 ’C), niin tällöin saatiin dinatriumnitrosodisulfonaatin vesiliuosta saannon ollessa 90 % tai sitä suurempi.

Viite-esimerkit 4-7

Metanoliin (5,4 1) liuotettiin 10-(2-hydroksi-3, 4-dimetoksi-6- 12 metyyli fenyyli)dekan-l-olia (271 g), ja tähän liuokseen lisättiin dinatriumnitrosodisulfonaatin vesiliuos (6,7 1, sisältö 0,359 mol/1), joka oli syntetoitu elektrolyyttisesti hapetta malla. Seosta sekoitettiin kaksi tuntia pitäen lämpötila alueella 50 ± 2 * C. Sen jälkeen, kun lähtömateriaalin katoaminen oli varmistettu ohutkerroskromatografisesti, reaktioseokseen lisättiin vettä (8,6 1), minkä jälkeen se uutettiin kahdesti tolueenilla (5,5 1 ja 2,7 1). Toiueenikerrokset yhdistettiin ja pestiin vedellä. Tolueenikerros väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin raakatuotteena saatiin 6-(10-hydroksyylide-kyyli)-2,3-dimetoksi-5-metyyli-l, 4-bentsokinonia (288 g, pitoisuus 94,8 %, saanto 96,9 %). Tämä raakatuote (20 g) kitey tettiin uudestaan tolueenin (60 ml) ja n-heksaanin (180 ml) seoksesta. Kiteet liuotettiin tolueeniin (60 ml) ja liuoksen annettiin kulkea edeltäkäsin aktivoidulla alumiinioksidilla (30 g) pinnoitetun levyn läpi. Suodos väkevöitiin alennetussa paineessa ja saatu tiiviste kiteytettiin uudestaan jälleen tolueenin (55 ml) ja n-heksaanin (165 ml) seoksesta. Kiteet kiteytettiin vielä uudestaan 50 % etanolista (108 ml), minkä jälkeen ne kuivattiin, jolloin saatiin 6-(10-hydroksidekyyli)-2, 3-dimetoksi-5-metyyli-l, 4-bentsokinonia (16,2 g) oranssinkeltaisina kiteinä, sp. 54,0 * C.

KBr

Infrapuna-absorption spektri U cm-1: 3550(OH), 1660, max 1650, 1610(1,4-bentsokinoni) CDCls

Ydi nmagneetti sen resonanssin (NMR) spektri 6 ppm 1, 1. . . 1, 8(16H, multipletti, -(CHa)e-), 2,00(3H, sing-letti, CH3), 2,43(2H, tripletti, J=7Hz, CHa), 3,63(2H, tri pietti, J=6Hz, CHaOH), 3, 97(6H, singletti, OCHs).

Taulukkoon 2 on koottu yhteen esimerkit, joissa käytettiin elektrolyyttisesti hapettamalla syntetoitua dinatriumnitrosodisulfonaatin vesiliuosta.

13 90761 o O £ _ σν ro cr> o ° [0 ve r- oo oo ~ ch a* σ,

-> I

X o mu— in^ H \ / rH ) 1 λ to / \ o £ / \ p tö 0=< /—O '"V c — n vr> co o P \ / nj O' r- vo h oo p \_/ tO — cm rv» n ro <0 >-< 00

Co / \

(0 O O

iZ to u u m n •h ω* * p ω -r o 0 o o •PO 0) .* p ...

COD <D ·Η P f\| p>| psj PM

Q) ·Η +J < — to rH jz Ή Ή . 3 p to A w πω o

>0 > n<> rH

>V — O to

O -H ό -h — PO PO PM O

fc P «O 'H P ^ P <0 ° p:0-° · ' ‘ ' V ro (OP* _y Q — CO CO 00 00 ω C Z * ΐ g H O " * Q) :(0

<D Ή O * K J

rH W O

C 3 — " 0) to Z * .10 -H O U *

|J ^ . 0-- TT CM P VO

PO :m " **»··· · > to £ = ~ vn vn vo «- ttO O »0 u

Ci 55 :t0 p O g C ·Η 2 ω c a c e ** p •H § * P i vo vo g -H * o m -> · · · · £ £ U — £ p vo VO t- i- XJ ±J \ / a_J ^ ^ ^ ^ p io r=\ m ''V -* .h r>) vo o 0 C / \ rH O ^ PO «TV ^ rv .H / \ * E····

to -O <\ >-0 H> c ~ PN PN PN PO

rC Vv / O

to V_/ o M 3 / \ c

~ C S g g S

£ $ .μ " -> M ~ r-l PN CO ΓΝ v p tn * * -V Cm r- vo o f- 3 to -H γν in ro ro

Ή ·Η E

3 Ό H

<0 Λ i0 H >h >

C

•H

,*

Ci · ω O tt tn vo r*

E C •H

(0 w 14

Viite-esimerkit 8-10

Metanoliin (110 1) liuotettiin 10-(2-hydroksi-3,4-dimetoksi-6- metyylifenyyli)dekan-1-olia (6,84 kg). Tähän liuokseen lisättiin natriumasetaattia (27,4 kg) sekä vettä (110 1). Tähän seokseen lisättiin sitten dikaliumnitrosodisulfonaattia (23,5 kg, pitoisuus 69,9 %), ja seosta sekoitettiin 50 ± 3 ' C: n lämpötilassa 3 tuntia. Sen jälkeen, kun lähtömateriaalin katoaminen oli varmistettu ohutkerroskromatografisesti, seokseen lisättiin vettä (550 1), ja seosta sekoitettiin 10 ' C: n tai sitä pienemmissä lämpötiloissa 30 minuuttia tai kauemmin, minkä jälkeen saostuneet kiteet erotettiin sentrifugoimalla. Tällä tavalla talteen saadut märät kiteet liuotettiin etyyliasetaattiin (40 1), minkä jälkeen liuos pestiin vedellä (25 1). Etyyliasetaattikerros väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin raakatuotteena saatiin 6-(10-hydroksidekyyli)-2,3-di-metoksi-5-metyyli-l, 4-bentsokinonia (6,70 kg, saanto 93,9 %). Taulukkoon 3 on koottu yhteen viite-esimerkit, joissa käytettiin dikaliumnitrosodisulfonaattia (Fremy: n suolaa).

Il 15 90761 o ^ ä σ» ^ ^ -I ro

0> ON

fMc5 ^ TI ~ o rsi oo o ^ 5* ^ J® tz> - vo r- en

N

« X

x u \ /~ Ϊ JS u ° o ° >=\ ϋ 3 £ " " " - ^ / \ X tn :3 0~< /=0 «^e5 3 3 C \ / tn 3 rH \ /' O tn

dJ >-—V ,-t .H

•h / \ om<N*-t^*o •H O O I nH M LO m tn +j

Pi U U O -H o 1 1 1 Ή -— m «> ·η -p oo oo r~ ex

XX P :0 TT TT

m x a x •H ro e

P <L> :rs :P

H DC J X

fO :rc rt :ro

C E

o P ~ O—ooo c r-H n o< rg v£> 3 X H H H ς- tn *h •H r* O φ TD — ri *0 f

O SC X Z rH

tn *·» I e* X >H

O 0X0 O—o o o p tn O U o» .h n vo „ λ m 33 rH ^ »H ^ •H z X X u C O O U .to

G :rO

3 · in •H :<rj rH :rO _ :rj 10 _ fg 5 e ^ 5 to z __ _

•h O

ti 2 F O tn · · · — c u >; r- o o ti

C ~ 3 _ ΓΜ m TT ,H

tl) τ* X j_j X _( x o p U i—i p O j— o) 0) P \_/ P td

>1 >-( Ή O

3 / \* *" £ \ / £ **£ s 2 5 > e >-C o p •n X- C Q> E O O c p Ό tD O qj >, P JTJT ^ — »r r m :rc p xx en ao m o p; (D · · · CX —· VO r O rc rO <—t tfl

X P

P

PH ·Η

co O

e e pe O d> -h u M d) Pi rö

·* +-1 I tn oo tn O H

3 tn t) tl p rH ·Η -p £ r-\

^ Ό ·*Η «H · rH

rC ·Η CO O

H > > 0) C

Claims

1. Menetelmä kaavan X R l0 . R*O^Y^CCH.)nCIUOH Y mukaisen yhdisteen valmistamiseksi [jossa kaavassa sekä R1 että R2 tarkoittaa alempaa alkyyliryhmää; n tarkoittaa kokonaislukua 0-21; X tarkoittaa vetyatomia tai valinnaisesti suojattua hydroksyyliryhmää; ja Y tarkoittaa valinnaisesti suojattua hydroksyyliryhmää], jossa menetelmässä esteriyhdiste, jolla on kaava X R,0yVU’ R’O^Y^^U^nCOOR3 Y [missä R1, R2, n, X ja Y ovat edellä esitettyjen määritelmien mukaisia ja R3 on alempi alkyyliryhmä] pelkistetään, tunnettu siitä, että pelkistys suoritetaan natriumboorihydri-din ja alumiini kloridi n seoksella veden läsnäollessa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että natriumboorihydridia käytetään määränä, joka on vähintään 1,5 moolia lähtöyhdisteen yhtä moolia kohden.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että natriumboorihydridiä käytetään määränä, joka on noin 3 moolia alumiinikloridin yhtä moolia kohden.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vettä käytetään määränä, joka on 0, 1 - 1,7 moolia alumiini kloridi n yhtä moolia kohden. Il 90761