JPH0772190B2 - ヒダントイン誘導体 - Google Patents

ヒダントイン誘導体

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JPH0772190B2
JPH0772190B2 JP60035236A JP3523685A JPH0772190B2 JP H0772190 B2 JPH0772190 B2 JP H0772190B2 JP 60035236 A JP60035236 A JP 60035236A JP 3523685 A JP3523685 A JP 3523685A JP H0772190 B2 JPH0772190 B2 JP H0772190B2
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は優れた医薬作用を有するヒダントイン誘導体に
関する。更に詳しく述べれば， 一般式 （式中Ｘはハロゲン原子,Yはアミノ基またはニトロ基を
意味する。） で表わされるヒダントイン誘導体およびその薬理的に許
容できる塩およびその製造方法ならびにそれを含有する
医薬に関する。
上記一般式（Ｉ）において,Xの定義にみられるハロゲン
原子とは具体的には塩素，臭素，ヨウ素，フッ素を意味
する。
また，本発明において薬理的に許容できる塩とは具体的
には，ナトリウム，カリウム，カルシウム，マグネシウ
ムなどの陽イオンとの塩を意味する。
また本発明化合物は，その構造上１ないし２個の不斉炭
素原子を有するため種々の光学異性体が存在しうるが，
本発明においてはそれらのいずれをも含むことはいうま
でもない。
本発明化合物（Ｉ）を製造する方法は，種々考えられう
るが，これらのうち代表的な方法を述べれば次のとおり
である。
すなわち，式（II）で表わされるヒダントイン誘導体を
濃硝酸を使用して常法によりニトロ化して，本発明の目
的物質の一つである式（Ｉ′）で表わされる化合物と
し，更にこれを，常法によりニトロ基を還元してアミノ
基とすることにより本発明の目的物質の一つである式
（Ｉ″）で表わされる化合物を得る。この還元は，例え
ば鉄，亜鉛，スズなどの金属と塩酸，酢酸などの酸を用
いる方法が好ましい結果を与える。
なお，出発物質として用いる式（II）で表わされる化合
物は，例えば特開昭57-45185号に記載されている方法で
得ることができる。
すなわち，図示すれば次のとおりである。
すなわち式（III）で表わされる化合物と，シアン
化カリウム，シアン化ナトリウムの如きアルカリ金属シ
アン化物および炭酸アンモニウムの三者を常法により縮
合させることにより，式（II）で表わされる化合物を得
ることができる。
従来，スルホニルウレア剤，メゾ蓚酸塩剤，グアニジン
誘導体など多数の糖尿病治療薬が市場にだされている
が，これらは過血糖に対する対症的な治療薬で，決定的
な糖尿病治療薬はない。
殊に，糖尿病にともなう種々の慢性症状，合併症状，た
とえば糖尿病性白内障，糖尿病性神経障害，糖尿病性網
膜症などの治療剤は，ほとんどなく，有効な治療法は全
くないといっても過言ではないのが実情である。殊に水
晶体の混濁である白内障については薬剤による有効な治
療法はほとんどない。
上記のような実情から，このような難治性疾患に有効な
治療薬の研究が長年にわたっておこなわれてきたが，未
だ成功した例はほとんどない。
その研究の一方向としてはアルドース リダクターゼ
（Aldose reductase）阻害物質の探索である。
すなわち,1973年J.H.Kinoshitaら（Science,182,1146−
8,1973）は，糖尿病性白内障患者において，眼水晶体中
のアルドース リダクターゼの活性が高まり，流入する
グルコース，ガラクトースなどの糖がその酵素により還
元されソルビトール，ガラクチトールなどのポリオール
となり，これらのポリオールの蓄積が水晶体などの基質
障害を起す主たる原因であるとの説を発表した。それ以
来このJ.H.Kinoshitaの理論に基づくアルドース リダ
クターゼ阻害物質の探索が広くおこなわれてきている。
本発明は，この探索研究の結果，極めて強いアルドース
リダクターゼ障害活性作用のある物質を見い出し完成
したものである。
次に，本発明化合物の効果を詳細に説明するため，実施
例を掲げる。
実験例 アルドース リダクターゼ阻害作用 Haymanらの方法〔S.Hayman and J.K.Kinoshita,Journal
of Biological Chemistry,Vol.240,877（1965）〕に準
じてアルドース リダクターゼを調整し,Gabbayらの方
法〔K.H.Gabbay and J.H.Kinoshita,Method in Enzymol
ogy,Vol.41,159（1975）〕に準じてアルドース リダク
ターゼ阻害活性を測定した。
その結果を表１に示す。表１中，ID50とは，アルドース
リダクターゼ50％阻害濃度を示す。
なお，治験化合物の化合物Ａ〜Ｃは次の化合物である。
化合物A:6−フルオロ−８−ニトロ−２−メチル−スピ
ロ−〔クロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−２′,5′
−ジオン 化合物B:6−フルオロ−８−アミノ−２−メチル−スピ
ロ−〔クロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−２′,5′
−ジオン 化合物C:6−クロロ−８−アミノ−２−メチル−スピロ
−〔クロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−２′,5′−
ジオン 本発明化合物は，上記の実験例で明らかな如く極めて優
れたアルドース リダクターゼ阻害作用を有している。
本発明によって提供される化合物は，難治性疾患である
糖尿病にともなう種々の慢性症状，合併症状，例えば糖
尿病性白内障，末梢神経炎（ニューロパチー）などの糖
尿病性神経障害，糖尿病に起因する種々の動脈硬化性血
管障害，および糖尿病性腎炎，糖尿病性網膜症などの細
小血管障害などの治療・予防に有用であるので，本発明
は極めて価値の高いものである。
更に本発明化合物は，毒性が極めて低く，上記の疾患が
その性質上長期連用を余儀なくされることが多いが，こ
の意味でも本発明の価値は高い。
本発明化合物を糖尿病にともなう種々の慢性症状，合併
症状の治療・予防剤として使用する場合は，経口投与若
しくは非経口投与（筋肉内，皮下，静脈内等）により投
与される。投与量は，疾患の相違，症状の程度，年令な
どにより異なり，特に限定されないが，通常成人１日あ
たり約１〜100mg,好ましくは約２〜20mgである。
本発明の化合物を製剤化するためには，製剤の技術分野
における通常の方法で錠剤，顆粒剤，散剤，カプセル
剤，注射剤，坐薬，点眼薬等の剤型とする。
すなわち，経口用固形製剤を調製する場合は主薬に賦形
剤，更に必要に応じて結合剤，崩壊剤，滑沢剤，着色
剤，矯味矯臭剤などを加えた後，常法により錠剤，被覆
錠剤，顆粒剤，散剤，カプセル剤などとする。
賦形薬としては，例えば乳糖，コーンスターチ，白糖，
ブドウ糖，ソルビット，結晶セルロースなどが，結合剤
としては例えば，ポリビニルアルコール，ポリビニール
エーテル，エチルセルロース，メチルセルロース，アラ
ビアゴム，トラガント，ゼラチン，シェラック，ヒドロ
キシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルスター
チ，ポリビニルピロリドンなどが，崩壊剤としては例え
ば，デンプン，寒天，ゼラチン末，結晶セルロース，炭
酸カルシウム，炭酸水素ナトリウム，クエン酸カルシウ
ム，デキストリン，ペクチン等が，滑沢剤としては例え
ば，ステアリン酸マグネシウム，タルク，ポリエチレン
グリコール，シリカ，硬化植物油等が，着色剤としては
医薬品に添加することが許可されていているものが，矯
味矯臭剤としては，ココア末，ハッカ脳，芳香酸，ハッ
カ油，竜脳，桂皮末等が用いられる。これらの錠剤，顆
粒剤には糖衣，ゼラチン衣，その他必要により適宜コー
ティングすることはもちろんさしつかえない。
注射剤を調製する場合には，主薬に必要によりpH調整
剤，緩衝剤，安定化剤，保存剤などを添加し，常法によ
り皮下，筋肉内，静脈内用注射剤とする。
次に本発明の実施例を掲げるが，本発明がこれのみに限
定されることがないことはいうまでもない。
実施例１ ６−フルオロ−８−ニトロ−２−メチル−スピロ−〔ク
ロマン4,4′−イミダゾリジン〕−２′,5′−ジオン （１） ６−フルオロ−２−メチル−４−クロマノンの
合成 パラ−フルオロフェノール11.2g（0.1モル）およびクロ
トン酸17.2g（0.2モル）をポリリン酸100mlに溶解し，
激しく撹拌下120℃で８時間反応させる。冷却後氷と2N
−水酸化ナトリウム450mlに注ぎ，クロロホルム500mlで
抽出する。クロロホルム層を,2N−水酸化ナトリウムで
洗い，次いで水洗した後，硫酸マグネシウムで乾燥し，
溶媒を留去する。残渣をｎ−ヘキサン約10倍量で再結晶
して標題の６−フルオロ−２−メチル−４−クロマノン
5.8g（収率32％）を得る。融点:68〜69℃ （２） ６−フルオロ−２−メチル−スピロ−〔クロマ
ン−4,4′−イミダゾリジン〕−２′,5′−ジオンの合
成 （１）の方法で得られた６−フルオロ−２−メチル−４
−クロマノン10.8g（0.06モル），酢酸アミド120g,シア
ン化カリウム11.7g（0.18モル），および炭酸アンモニ
ウム37.4g（0.39モル）を300mlオートクレープに仕込
み,70℃,24時間加熱し反応させる。反応終了後，水600m
lにとかし，その溶液を塩酸で酸性とした。析出した結
晶を取した後，結晶を2N−水酸化ナトリウム水溶液60
0mlに溶かし，次いでこれに活性炭を加える。活性炭を
別した後，液を塩酸で酸性とし，析出結晶を取
し，水洗後，乾燥し，次いでエチルアルコールで再結晶
して，次に示す融点，元素分析値を有する標題の６−フ
ルオロ−２−メチル−スピロ〔クロマン−4,4′−イミ
ダゾリジン〕２′,5′−ジオン5.8g（収率39％）を得
る。
融点:233〜235℃ 元素分析値：C12H11FN2O3として C H Ｎ 理論値（％） 57.60 4.43 11.20 実測値（％） 57.53 4.44 11.21 （３） ６−フルオロ−８−ニトロ−２−メチル−スピ
ロ−〔クロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−２′,5′
−ジオンの合成 （２）の方法で得られた６−フルオロ−２−メチル−ス
ピロ−〔クロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−２′,
5′−ジオン15gを酢酸160mlに溶解し，これに濃硝酸20m
lを加え,80〜110℃で５時間撹拌し，反応をおこなう。
反応終了後，この混合物を水1.2l中にあけ，得られた析
出結晶を取し，エタノール−水で再結晶し，目的物質
である標題化合物11.7g（収率66.1％）を得る。
○融点:246〜248（℃） ○元素分析値：C12H10FN3O5として C H Ｎ 理論値（％） 48.81 3.41 14.23 実測値（％） 48.83 3.41 14.22 実施例２ ６−フルオロ−８−アミノ−２−メチル−スピロ−〔ク
ロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−２′,5′−ジオン 実施例１で得られた６−フルオロ−８−ニトロ−２−メ
チル−スピロ−〔クロマン−4,4′−イミダゾリジン〕
−２′,5′−ジオンを水450ml中，還元鉄16g,濃塩酸8.2
mlを加えて,100℃,2時間反応させる。反応終了後，反応
混合物を炭酸ナトリウムで中和し，酢酸エチルで抽出す
る。次いで，洗浄，乾燥し，メタノールで再結晶して目
的物質である標題化合物6.0g（収率47.7％）を得る。
○融点:294〜295℃ ○元素分析値：C12H12FN3O3として C H Ｎ 理論値（％） 54.33 4.56 15.84 実測値（％） 54.33 4.55 15.87 実施例３ ６−クロロ−８−ニトロ−２−メチル−スピロ−〔クロ
マン−4,4′−イミダゾリジン〕−２′,5′−ジオン （１） ６−クロロ−２−メチル−４−クロマノンの合
成 実施例１の（１）の方法と同様の操作により標題の６−
クロロ−２−メチル−４−クロマノン5.8g（収率30.0
％）を得る。融点:100〜102℃ （２） ６−クロロ−２−メチル−スピロ−〔クロマン
−4,4′−イミダゾリジン〕−２′,5′−ジオンの合成 （１）の方法で得られた６−クロロ−２−メチル−４−
クロマノンを用いて，実施例１の（２）の方法と同様の
操作により次に示す融点，元素分析値を有する標題の６
−クロロ−２−メチル−スピロ−〔クロマン−4,4′−
イミダゾリジン〕−２′,5′−ジオン8.8g（収率55％）
を得る。
○融点:283〜285℃ ○元素分析値：C12H11ClN2O3として C H Ｎ 理論値（％） 54.05 4.16 10.50 実測値（％） 54.10 3.71 10.55 （３） ６−クロロ−８−ニトロ−２−メチル−スピロ
−〔クロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−２′,5′−
ジオンの合成 （２）で得られた６−クロロ−２−メチル−スピロ−
〔クロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−２′,5′−ジ
オンを出発物質として，実施例１の（３）と同様の処理
をおこない，次の物性を有する目的物質である標題化合
物を得た。
○融点:279〜281（℃） ○元素分析値：C12H10ClN3O5として C あ H Ｎ 理論値（％） 46.23 3.23 13.48 実測値（％） 46.20 3.25 13.48 実施例４ ６−クロロ−８−アミノ−２−メチル−スピロ−〔クロ
マン−4,4′−イミダゾリジン〕−２′,5′−ジオン 実施例３で得られた６−クロロ−８−ニトロ−２−メチ
ル−スピロ−〔クロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−
２′,5′−ジオンを出発物質として，実施例２と同様の
処理をおこない，次の物性を有する目的物質である標題
化合物を得た。
○融点:300℃以上 ○元素分析値：C12H12ClN3O3として C H Ｎ 理論値（％） 51.16 4.29 14.92 実測値（％） 51.19 4.32 14.91
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭57−45185（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−127379（ＪＰ，Ａ)

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 （式中Ｘはハロゲン原子,Yはアミノ基またはニトロ基を
    意味する。） で表わされるヒダントイン誘導体およびその薬理的に許
    容できる塩。
  2. 【請求項２】一般式 （式中Ｘはハロゲン原子を意味する） で表わされる化合物を，ニトロ化することを特徴とする
    一般式 （Ｘは前記の意味を有する） で示される化合物の製造方法。
  3. 【請求項３】一般式 （Ｘはハロゲン原子を意味する） で表わされる化合物を還元することを特徴とする一般式 で表わされる化合物の製造方法。
  4. 【請求項４】一般式 （式中Ｘはハロゲン原子,Yはアミノ基またはニトロ基を
    意味する） で表わされるヒダントイン誘導体およびその薬理的に許
    容できる塩を有効成分とする糖尿病にともなう慢性症状
    ・合併症状の治療・予防剤。
JP60035236A 1985-02-26 1985-02-26 ヒダントイン誘導体 Expired - Lifetime JPH0772190B2 (ja)

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EP86102476A EP0193855B1 (en) 1985-02-26 1986-02-26 Hydantoin derivatives, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
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ATE54665T1 (de) 1990-08-15
EP0193855B1 (en) 1990-07-18
DE3672628D1 (de) 1990-08-23
EP0193855A1 (en) 1986-09-10

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