FR2507604A2 - Nouvelles trimethoxy-3,4,5 cinnamoyle piperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

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Abstract

NOUVELLES TRIMETHOXY-3,4,5 CINNAMOYLE PIPERAZINES. ELLES REPONDENT PLUS PRECISEMENT A LA FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE X REPRESENTE SOIT UN ATOME D'OXYGENE, SOIT UN GROUPE CHO DONT L'ATOME D'OXYGENE EST RELIE AU RADICAL AR. MEDICAMENTS, NOTAMMENT POUR LE TRAITEMENT DES TROUBLES DES SYSTEMES CARDIOVASCULAIRES.

Description

Le brevet principal n 77 11707 a notamment pour objet les nouvelles triméthoxy-3,4,5 cinnamoyle pipérazines de formule générale
Figure img00010001

dans laquelle Xo représente un atome d'oxygène, et utiles pour le traitement des troubles du système cardiovasculaire.
La présente addition concerne elle aussi de nouveaux dérivés de la triméthoxy-3,4,5 cinnamoyle pipérazine utiles dans le traitement des mêmes troubles, dont la structure générale est identique à celle des composés de formule (Io), ces nouveaux dérivés répondant plus précisément à la formule
Figure img00010002

dans laquelle X représente
- soit un atome d'oxygène et Ar désigne
un groupe benzodioxannique de structure
Figure img00010003

où R représente l'un quelconque des enchaînements suivants (éthyl-2) n-butyle de formule
Figure img00010004

; cyclopropylméthyle de formule
Figure img00010005

cyclopropyléthyle de formule
Figure img00010006

cyclobutylméthyle de formule
Figure img00010007

; cyclobutyléthyle de formule
Figure img00010008

cyclopentyln
Figure img00010009

(diéthylamino-2) éthyle de formule encore l'enchaînement (méthyl-3)n-butyle auquel cas le composé de formule (I) correspondant est de structure S(-) un groupe de structure
Figure img00020001

où n = 1 ou 3 et m = 1 ou 2 ; ou l'un quelconque des enchaînements suivants [(méthyl-3 n-butyloxycarbonyl)-4 naphtyle]-l de formule
Figure img00020002

(dihydro-3,4) carbostyryle-5 de formule
Figure img00020003

(acétyl-4 diméthoxy-2,3) phényle-l de formule
Figure img00020004

[(méthyl-3 n-butyloxycarbonyl)-4 diméthoxy-2,3] phényle-l de formule
Figure img00020005

[(diéthylaminoéthoxy-5) benzodioxanne-1,4 yle]-8 de formule
Figure img00020006

[(méthyl-5 (benzodioxanne-1,4 yl-8]-1 n-hexanone-1 de formule
Figure img00020007

- soit un groupe -CH20- dont l'atome d'oxygène est relié au radical Ar
qui représente dans ce cas l'enchaînement [(méthyl-3 n-butyloxycarbonyl) -5 benzodioxanne-1,4 yl]-8 de formule
Figure img00030001
La présente addition a également pour objet les sels d'addition d'acides organiques et minéraux physiologiquement acceptables, des composés de formule (I) ; parmi ces acides, on peut citer notamment l'acide chlorhydrique et l'acide oxalique.
Le procédé selon l'invention pour la préparation des composés de formule (I), à l'exception du composé de structure S(-) et de formule parti n,i1ir
Figure img00030002

et du composé de formule (I) pour lequel X représente le motif -CH2-0-, consiste à condenser en milieu alcoolique (méthanol, éthanol ou butanol), la triméthoxy-3,4,5 cinnamoyle pipérazine de formule
Figure img00030003

avec un époxyde de formule
Figure img00030004

dans laquelle Ar1 a les mêmes significations que Ar dans la formule (I) à l'exception de l'enchaînement [(méthyl-3 n-butyloxycarbonyl)-5 benzodionanne -1,4 yl]-8.
Les composés de formule (III), à l'exception des cas où Ar1 représente le motif (dihydro-3,4) carbostyryle-5, sont nouveaux et sont obtenus par condensation de l'épichlorhydrine ou de l'épibromhydrine, de préférence au reflux dans l'acétonitrile ou l'acétone en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, avec le composé de formule
HO - Ar' (IV) dans laquelle Ar' a les mêmes significations que Ar1 à l'exception du motif (dihydro-3,4) carbostyryle-5.
Les composés de formule (IV) nouveaux pour lesquels Ar' représente les groupes de structure
Figure img00040001

dans laquelle R a les mêmes significations que dans la formule (I), à l'exception de l'enchaînement [(méthyl-3 n-butyloxycarbonyl)-5 benzodioxanne-1,4 yl]-8
Figure img00040002

où n et m ont les mêmes significations que dans la formule (I) ; et
Figure img00040003

sont obtenus par hydrogénolyse, de préférence en présence de palladium sur charbon à 5 % et en milieu éthanolique, du groupe benzyle des composés de formule
Figure img00040004

dans laquelle Ar" a les significations mentionnées juste ci-dessus.
Les composés de formule (V) pour lesquels Ar" représente les groupes de structure
Figure img00050001

dans laquelle R a les mêmes significations que dans la formule (I), à l'exception de l'enchaînement [(méthyl-3 n-butyloxycarbonyl)-5 benzodioxanne-1,4 yl]-8 ;
Figure img00050002

où n et m ont les mêmes significations que dans la formule (I)
Figure img00050003

sont nouveaux et sont obtenus par une estérification en deux étapes qui consiste à traiter par le chlorure de thionyle ou le pentachlorure de phosphore le composé de formule
Figure img00050004

où n et m ont les mêmes significationq que dans la formule (I), puis à faire réagir sur les composés intermédiaires ainsi obtenus les alcools de formule
R' - OH (VII) dans laquelle R' a les mêmes significations que dans la formule (I) et représente en outre le groupe méthyI-3 n-butyle.
Le composé de formule (VIa) est décrit dans le brevet belge n" 865 990.
Les composés de formule (VIb), nouveaux, sont obtenus par oxydation par le complexe iode-pyridine, en présence de soude, des composés de formule
Figure img00060001

dans laquelle n = 1 ou 3, les composés de formule (VIII) étant décrits dans le brevet belge nO 865 990.
Les composés de formules (VI -c) et (VId) sont connus et préparés selon les méthodes décrites dans la littérature.
Le composé de formule (VIe) est obtenu par oxydation par l'eau de
Javel en présence de soude, du composé de formule
Figure img00060002

obtenu par méthylation par le sulfate de méthyle du composé de formule :
Figure img00060003

lui-même obtenu par monobenzylation par le chlorure de benzyle de la gai la cétophénone.
Le composé de formule (V) pour lequel Ar'' représente le motif
Figure img00060004

est obtenu par alkylation, en solution dans l'acétone, l'acétonitrile ou le
D.M.F., en présence de carbonate de potassium, par le chloro-1 diéthylamino-2 éthane, du composé de formule
Figure img00070001

décrit dans le brevet belge n" 865 990.
Le composé de formule (IV) nouveau pour lequel Ar' représente le motif
Figure img00070002

est obtenu par une synthèse en deux étapes qui consiste à faire réagir le composé de formule
Figure img00070003

décrit dans le brevet belge nO 865 990, avec le magnésien du (bromo-1 méthyl-4) n-pentane, puis à traiter le composé intermédiaire obtenu par une solution d'acide chlorhydrique.
Le procédé selon l'invention pour la préparation du composé de formule (I) pour lequel X prend la valeur -CH2-0- est une synthèse en deux stades qui consiste à traiter le composé de formule
Figure img00070004

par le chlorure de tosyle, de préférence dans la pyridine, puis à faire réagir sur le composé intermédiaire obtenu le composé de formule (II).
Le composé de formule (XII) est obtenu par action de l'acide chlorhydrique, de préférence 1 N en solution acétonique, sur le composé de formule
Figure img00080001

ce dernier résultant du traitement par le (mésyloxy-2 éthyl)-5 diméthyl-2,2 dioxolanne-1,3, dans le D.M.F., en présence de carbonate de potassium, du composé de formule
Figure img00080002

lui-même obtenu par hydrogénolyse du composé de formule
Figure img00080003

préparé quant à lui, par estérification par l'alcool méthyl-3 n-butylique du chlorure d'acide de l'acide de formule (VIa), et ce,selon le protocole exposé plus haut pour la synthèse des composés de formule (V).
Le procédé selon l'invention pour la préparation du composé de formule particulière (Ia) consiste à condenser, de préférence en milieu acétone ou acétonitrile et en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, le composé de formule (II) avec le composé de formule
Figure img00080004

obtenu par action du chlorure de paratoluène sulfonyle sur le composé de configuration S et de formule
Figure img00080005

obtenu pour sa part, par hydrolyse acide, en milieu acétonique, du composé de configuration S et de formule-:
Figure img00090001

résultant de Ia condensation du tosylate de configuration S et de formule :
Figure img00090002

décrit danse. Org. Chem. 42, 1006, (1977), avec le composé de formule (IVa).
Les nouveaux composés selon la présente invention peuvent éventuellement être transformés en sels d'addition avec les acides. Ces sels peuvent être obtenus par action des acides appropriés sur les composés de formule (I), dans un solvant convenable tel que par exemple, l'acétone, l'acétate d'éthyle, l'éther et leurs mélanges.
Les préparations suivantes sont données à titre d'exemple pour illustrer l'invention.
EXEMPLE 1 : (N-triméthoxy-3,4,5 cinnamoyle pipérazinyl)-3 [(diéthylamino
éthoxy carbonyl-5 benzodioxanne-1,4 yl)-8 oxy]-1 propanol-2
dichlorhydrate (I)
Numéro de code : 106
On porte au reflux pendant 24 heures une solution de 15,8 g de [(diéthylamino éthoxy carbonyI-5 benzodioxanne-1,4 yl)-8] oxy-3 époxy-1,2 propane [(III), N de code 135] et de 16,5 g de triméthoxy-3,4,5 cinnamoyle pipérazine (II) dans 400 ml d'acétonitrile.Puis on évapore le solvant, chromatographie le résidu sur une colonne de silice [éluant : chlorure de méthylène (90 %) - méthanol (10 %)1, dissout le produit élué dans un mélange d'acétone et d'acétate d'éthyle, ajoute une solution éthérée d'acide chlorhydrique et filtre le produit obtenu
Rendement : 23 X
Point de fusion : 1400 C
Poids moléculaire : 783,98
Formule brute : C34H49cl2N301o + 6,8 % H20
Analyse élémentaire
Figure img00100001
<tb> <SEP> t- <SEP>
<tb> Cal. <SEP> (%) <SEP> 52,09 <SEP> 7,06 <SEP> 5,36
<tb> Tr.<SEP> (%) <SEP> 51,96 <SEP> 6,28 <SEP> 4,94
<tb>
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on
obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau I ci-après et
de numérosde code : 71, 73 à 77, 100 à 105 et 107 à 110.
EXEMPLE 2 : [(diéthylaminoéthoxy carbonyl-5 benzodioxanne -1,4 yl)-8] oxy-3
époxy-1,2 propane (III)
Numéro de code : 135
On laisse agiter pendant 12 heures à température ambiante une sus
pension de 25 g d'hydroxy-8 diéthylamino éthoxy carbonyl-5 benzodioxanne-1,4
[(IV), N de code 125], de 8,3 ml d'épibromhydrine et de 35 g de carbonate de
potassium dans 400 ml d'acétonitrile. Puis on filtre, évapore le filtrat,
reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sul
fate de magnésium, filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans
acétate d'éthyle. On obtient. ainsi 16 g du produit attendu.
Rendement : 54 %
Point de fusion : 900 C
Poids moléculaire : 351,39
. Formule brute : C18H25N06
. Analyse élémentaire
Figure img00100002
<tb> <SEP> I <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Cal. <SEP> (%) <SEP> 61,52 <SEP> 7,17 <SEP> 3,99
<tb> Tr. <SEP> (%) <SEP> 61,22 <SEP> 7,01 <SEP> 3,75
<tb>
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (III), figurant dans le tableau II ci-après et de numéros de code : 90 à 95, 129 à 134 et 136 à 138.
EXEMPLE3 : hydroxy-8 diéthylaminoéthoxy carbonyl-5 benzodioxanne-1,4,
chlorhydrate (IV)
Numéro de code : 125
on hydrogène sous pression d'hydrogène et à température ambiante, une suspension de 34 g de benzyloxy-8 diéthyl aminoéthoxy carbonyl-5 benzodioxanne-1,4 [(V), N de code 117] et de 10 g de palladium sur charbon (à 5 %) dans 300 ml d'éthanol. Puis on filtre et évapore le filtrat, dissout le résidu dans l'acétone, ajoute une solution éthérée d'acide chlorhydrique et filtre le produit obtenu. On obtient ainsi 25 g du composé attendu.
. Rendement : 96 X
Point de fusion : 1760 C
Poids moléculaire : 331,79
. Formule brute : C15H22ClN 5
. Analyse élénmentaire
Figure img00110001
<tb> <SEP> -C <SEP> H <SEP> N
<tb> Cal. <SEP> (%) <SEP> 54,30 <SEP> 6,68 <SEP> 4,22
<tb> Tr. <SEP> (%) <SEP> 54, <SEP> tl <SEP> 6,64 <SEP> 3,92
<tb>
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (IV) figurant dans le tableau III ci-après et de numéros de code : 84 à 89, 119 à 124, 126 et 127, ainsi que le composé de formule (IVa) de numéro de code 32 figurant également dans ledit tableau
III.
EXEMPLE 4 : benzyloxy-8 diéthylaminoéthoxy carbonyl-5 benzodioxanne-1,4 (V)
Numéro de code : 117
A une solution de 113 g d'acide (benzyloxy-8 benzodioxanne-1,4 yl-5) carboxylique (VIa) dans 800 ml de toluène, on ajoute par petites fractions 98,7 g de pentachlorure de phosphore. Puis on porte au reflux pendant 2 heures, évapore le solvant, reprend le résidu dans 800 ml de T.H.F. et ajoute 69 ml de triéthylamine et 90 g de diéthylaminoéthanol. On porte le mélange au reflux 12 heures, puis évapore les solvants, reprend le résidu dans l'eau, extrait au chlorure de méthylène et filtre la solution organique sur une colonne de silice. On obtient ainsi 64 g du produit attendu (huile).
. Rendement : 42 %
. Spectre de RMN (CDCl3) drppm = 7,35,m (5 H aromatiques)
7,45,d et 6,30,d (2 protons benzodioxanniques)
5,2,s (O-CH2-#) 4,30,t (-COO-C ; 4,35,s (O-CH2-CH2-O) 2,4 à 2,95,m [6 protons, 1,05,t (2 CH3).
Figure img00110002
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (V) figurant dans le tableau IV et de numéros de code : 78 à 83, 112 à 115, 118 et 139 ainsi que le composé de formule (Vb) de numéro de code 24 figurant également dans le tableau IV.
EXEMPLE 5 : acide (benzyloxy-7 benzodioxole-1,3 yl-4) carboxylique (VIb)
A une solution de 14 g d'acétyl-4 benzyloxy-7 benzodioxole-1,3 (VIII), dans 70 ml de pyridine, on ajoute 13,1 g d'iode et on porte le mélange à 1000 C pendant 1 heure. Puis on évapore la pyridine, reprend le résidu dans l'eau, ajoute 100 ml d'éthanol, puis une solution de 35 g de soude dans 100 mld'eau, lave au chloroforme et acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique concentré. On extrait la phase aqueuse au chloroforme, évapore le solvant et cristallise le résidu dans l'alcool isopropylique. On obtient ainsi 13,5 g du composé attendu;
. Rendement : 95 %
. Point de fusion : 1740 C
. Poids moléculaire : 272,25
. Formule brute : C15H1205
. Analyse élémentaire
Figure img00120001
<tb> <SEP> C <SEP> H
<tb> Cal.<SEP> (%) <SEP> 66,17 <SEP> 4,44
<tb> Tr. <SEP> (%) <SEP> 66,37 <SEP> 4,46
<tb>
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient l'acide (benzyloxy-9 benzodioxépine-1,5 yl-6) carboxylique.
. Rendement : 98 %
. Point de fusion : 147 C
. Spectre de RMN (DMSO) J ppm = 7,4,m (6 protons benzyliques et
benzodioxépiniques) ;
6,8,d (1 proton benzodioxépinique) ;
5,2,s (0-CH2-) ;
4,2,m (-0-CH2-CH2-CH2-0≈;
2,2,m (-0-CH2-CH2-CH2-0-).
EXEMPLE 6 : acide (benzyloxy-4 diméthoxy-2,3 benzoïque (VIe)
On porte au reflux un mélange de 160 g de benzyloxy-4 diméthoxy2,3 acétophénone (Va) et de 26,8 g de soude dans 500 ml d'eau et on ajoute lentement 1200 ml d'eau de Javel. L'addition terminée, on ajoute de la glace, neutralise à l'aide d'acide chlorhydrique concentré et filtre le précipité obtenu. On obtient 140 g du composé attendu.
. Rendement : 87 %
. Point de fusion : 940 C
. Spectre de RMN (CDC13) J ppm = 6,75 à 7,9,m (7 H benzéniques) ;
5,2,d (-OrÇH2-) ; 4,15,s et 3,9,s (2 OCH3).
EXEMPLE 7 : benzyloxy-4 diméthoxy-2,3 acétophénone (Va)
On porte 1 heure au reflux une suspension de 37,4 g de benzyloxy-4 dihydroxy-2,3 acétophénone (IX), de 25,2 g de sulfate de méthyle.et de 55,8 g de carbonate de potassium dans 100 ml d'acétonitrile. Puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, lave à l'aide d'une solution de soude 1N, puis à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On obtient 11 g (Rendement : 27 %) du produit attendu (huile).
EXEMPLE 8 : benzyloxy-8 diéthylaminoéthoxy-5 benzodioxanne-1,4 (V)
Numéro de code : 116
On porte à reflux pendant. 12 heures une suspension de 62 g de benzyloxy-8 hydroxy-5 benzodioxanne-4,4 (Xr, de 49,5 g de chlorhydrate de chloro-1 diéthylamino-2 éthane et de 132,5 g de carbonate de potassium dans 500 ml d'acétonitrile. Puis on filtre, évapore le solvant, reprend le résidu dans le chloroforme, lave à l'aide de soude 1N, puis à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On obtient ainsi 62,5 g (Rendement 73 %) du produit attendu (huile).
Spectre de RMN (CDCl3) m ppm = 7,45,m (5 H benzyliques) ;
6,4,s (2H benzodioxanniques) ;
5,1,s (0-CH2-)
4,3,s (O-CH2-CH2-0-) 4,1,t 2,92,t 2,65,q
Figure img00130001
1,1,t (2CH3).
Par le même procédé, mais à partir de la gallacétophénone et du chlorure de benzyle, on obtient le benzyloxy-4 dihydroxy-2,3 acétophénone (IX).
EXEMPLE 9 : (hydroxy-5 benzodioxanne-1,4 yl-8)-1 méthyl-5 n-hexanone-1 (IV)
Numéro de code : 128
A une suspension de 4,7 g de magnésium dans le minimum d'éther, on ajoute un cristal d'iode, puis lentement, à température ambiante, une solution de 25 g de bromo-1 méthyl-4 n-pentane dans 220 ml d'éther. Puis on évapore l'éther et reprend le résidu dans 300 ml de benzène anhydre, ajoute lentement une solution de il g de benzyloxy-8 cyano-5 benzodioxanne-1,4 (XI) et porte le mélange 4 heures au reflux. Puis on laisse 12 heures à température ambiante, filtre le précipité obtenu, le met en suspension dans 100 ml d'acide chlorhydrique 5N, et porte la suspension à 800 C pendant 3 heures. Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans le chloroforme, lave à l'eau, évapore la phase chloroformique et chromatographie le résidu sur une colonne de silice.
Par élution avec le mélange chlorure de méthylène (94 %) - méthanol (5 %) ammoniaque (1 %), on obtient 4 g du composé attendu (huile).
Rendement : 40 %
. Poids moléculaire : 355,44
. Formule brute : C22H2704
. Spectre IR ; bande cétone à 1700 chez
. Spectre de RMN (CDCl3) cr ppm = 7,35,d et 6,58,d (2 protons ben
zodioxanniques)
6,s (OH) ; 4,28,s (O-LH2-ÇH2-0) ;
2,9,t (-CO-CH2-) : 1,5,m [5 protons(CO#CH3-CH3-
Figure img00140001
EXEMPLE 10 : (triméthoxy-3,4,5 cinnamoyle pipérazinyl)-1 [(méthyl-3) n-butyloxy
carbonyl-5 benzodioxanne-1,4 yl-8] oxy-4 nbutanol-2, oxalate
hydraté (I)
Numéro de code : 111
On laisse 12 heures à 0 C une solution de 5 g de [(méthyl-3) nbutyloxycarbonyl-5 benzodioxanne-1,4 yl-83 oxy-4 n-butanediol-1,2 (XII) et de 3,5 g de chlorure de tosyle dans 50 ml de pyridine. Puis on dilue par de l'eau glacée, extrait à l'éther, lave à l'eau acidulée, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat et dissout le résidu dans 50 ml d'acétonitrile. On ajoute 3 g de composé de formule (II) et 4 g de carbonate de potassium et porte le mélange 12 heures au reflux. Puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dahs le chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle. On ajoute une solution acétonique d'acide oxalique et filtre le précipité obtenu.
. Point de fusion : 98 C
. Poids moléculaire : 743,99
. Formule brute : C36H48N2014 + 1,5 % H20
Analyse élémentaire
Figure img00140002
<tb> <SEP> C <SEP> <SEP> H <SEP> N <SEP>
<tb> Cal. <SEP> (X) <SEP> 58,11 <SEP> 6,67 <SEP> 3,76
<tb> Tr.<SEP> (X) <SEP> 58,14 <SEP> 6,63 <SEP> 4,14
<tb>
EXEMPLE 11 : [(méthyl-3) n-butyloxycarbonyl-5 benzodioxanne-1,4 yl-8] oxy-4
n-butanediol-1,2 (XII)
On porte à reflux pendant 5 heures une solution de 4 g de [t(méthyl-3) n-butyloxycarbonyl-5 benzodioxanne-1,4 yl-8] oxy-2] éthyl-5 diméthyl-2,2 dioxolanne-1,3 (XIII), de 20 ml d'HCl 1N et de 40 ml d'acétone, puis on refoidit, filtre le précipité formé et le recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane.
. Rendement : 52 %
. Point de fusion : 1140 C
EXEMPLE 12 : [[(méthyl-3) n-butyloxycarbonyl-5 benzodioxanne-1,4 yl-8] oxy-2]
éthyl-5 diméthyl-2,2 dioxolanne -1,3 (XIII)
On porte à 600 C pendant 3 heures un mélange de 50 g de composé de formule (IVa), de 38 g de (mésyloxy-2) éthyl-5 diméthyl-2,2 dioxolanne-1,3 et de 94 g de carbonate de potassium dans 400 ml de D.M.F. Puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans l'éther, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On obtient le composé attendu (huile) de manière pratiquement quantitative.
Spectre de RMN (CDCL3) # ppm = 7,4,d et 6,6,d (2 H benzodioxan
niques) ;
4,3,m [11 protons (-CH2-0-)] ;
1,3 à 2,4,m [11 protons (2CH3 dioxolanniques et 5H provenant de
Figure img00150001
Figure img00150002

0,85,d (2 CH3).
EXEMPLE 13 : [(méthyl-3) n-butyloxycarbonyl-8 benzodioxanne-1,4 5-yl] oxy-3
[(triméthoxy-3,4,5 cinnamoyle)-4 pipérazine-lyl]-1 propanol-2
S(-), chlorhydrate hydraté (Ia)
Numéro de code : 72
1er stade : [(méthyl-3) n-butyloxycarbonyl-8 benzodioxanne-1,4 5-yl]
oxyméthyl-4.dioxolanne-1,3,S (XVI)
On porte à reflux pendant 12 heures une suspension de 14,5 g du composé de formule (IVb) de numéro de code 32, de 17,5 g de composé de formule (XVII) et de 38 g de carbonate de potassium dans 300 ml de diméthylformamide.
Puis on filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur une colonne de silice. Par élution par les mélanges acétate d'éhyle (5 à 20 %)/ hexane (95 à 80 %) on obtient 8 g du produit attendu.
. Rendement : 30 %
Point de fusion : 85 C 20 @@@@ . Formule brute : C29H2807 Spectre de RMN (CDCl3) or ppm = 7,4,d,6,5,d et 4,35,s (6 protons
benzodioxanniques)
4,25,t (COO-CH2-) ;
Figure img00160001
2ème stade : [(méthyl-3) n-butyloxycarbonyl-8 benzodioxanne-1,4
5-yl] oxy-3 propanediol-1,2, S, (XV)
On porte à reflux pendant 3 heures une solution de 7 g du composé de formule (XVI) précédent dans 100 ml d'acétone et 36 ml d'acide chlorhydrique 1N. Puis on évapore l'acétone, reprend le résidu dans le chlorure de méthy lène, neutralise à l'aide de bicarbonate de sodium, décante la phase organique, la lave à l'eau, sèche sur du sulfate de magnésium, filtre1 évapore le solvant et recristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle.
. Rendement : 92 %
.Point de fusion : 100 C
.[&alpha;]20 = + 4,8 (C = 4, méthanol)
D
. Formule brute : C26H2407
. Spectre de RMN (DMSO) # ppm = 7,35,d,6,6,d et 4,22,s (6 protons
benzodioxanniques)
4,10,t (-COO-CH2-) 4,9,d et 4,6,t
Figure img00160002

3,95,m et 3,45,m
Figure img00160003

1,52,m 0,95,d
Figure img00160004

3ème stade : [(méthyl-3) n-butyloxycarbonyl-8 benzodioxanne-1,4
5-yl] oxy-3 [(triméthoxy-3,4,5 cinnamoyle)-4 pipéra
zine-lyl]-1 propanol-2, S(-), chlorhydrate, hydraté
(Ia)
Numéro de code : 72
A une solution refroidie à 0 C de 5,7 gdu diol de formule (XV) précédent dans 10 ml de pyridine et 100 ml de benzène, on ajoute lentement 2,4 g de chlorure de tosyle.On laisse ensuite en contact 45 heures à température ambiante, puis on dilue à l'aide de benzène et d'éther, lave avec une solution d'acide chlorhydrique IN, puis à l'eau, puis sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore les solvants. On obtient ainsi 7,3 g (rendement : 95 %) du tosylate de formule (XIV), que l'on dissout dans 50 ml d'acétonitrile et qu'on ajoute à une suspension de 3,67 g du composé de formule (II) et de 5 g de carbonate de potassium dans 50 ml d'acétonitrile. On porte à reflux pendant 15 heures sous courant d'azote, puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore le solvant.On obtient 8 g (rendement : 98 %) de produit que l'on dissout dans 100 ml de méthyléthylcétone. Puis on fait passer un courant d'acide chlorhydrique gazeux et filtre le précipité formé. On obtient ainsi 3 g du composé attendu.
. Rendement : 37 X
Point de fusion : 1620 C
[1] 20 - @@@
O
. Formule brute : C33H45ClN201o + 4/5 H20
Analyse élémentaire
Figure img00170001
<tb> <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Cal. <SEP> (%) <SEP> 57,63 <SEP> 6,96 <SEP> 4,07
<tb> Tr. <SEP> (%) <SEP> 57,71 <SEP> 6,95 <SEP> 3,92
<tb> TABLEAU I
Figure img00180001

(I) * [&alpha;]20 = -7,8 (C=2, méthanol)
D
Figure img00180002
<SEP> Point <SEP> Rende- <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> <SEP> Poids <SEP> de <SEP> fu- <SEP> ment
<tb> N <SEP> de <SEP> Code <SEP> -X-Ar <SEP> Frome <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molécu- <SEP> slon <SEP> (%)
<tb> <SEP> laire <SEP> ( C) <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 58,07 <SEP> 7,12 <SEP> 3,98
<tb> 71 <SEP> # <SEP> chlorhydrate <SEP> C34H47ClN2O10 <SEP> + <SEP> 5/3 <SEP> H2O <SEP> 703,2 <SEP> 175 <SEP> 40 <SEP> Tr. <SEP> 58,34 <SEP> 7,15 <SEP> 4,01
<tb> <SEP> hydraté
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 57,63 <SEP> 6,96 <SEP> 4,07
<tb> *72 <SEP> # <SEP> HCl <SEP> hydraté <SEP> C33H45ClN2O10 <SEP> + <SEP> 5/4 <SEP> H2O <SEP> 687,68 <SEP> 162 <SEP> 37 <SEP> Tr. <SEP> 57,71 <SEP> 6,95 <SEP> 3,92
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 57,09 <SEP> 6,54 <SEP> 4,16
<tb> 73 <SEP> # <SEP> Chlorhydrate <SEP> C32H41ClN2O10 <SEP> + <SEP> 1,3 <SEP> H2O <SEP> 673,14 <SEP> 158 <SEP> 52 <SEP> Tr. <SEP> 57,23 <SEP> 6,15 <SEP> 4,01
<tb> <SEP> hydraté
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 57,93 <SEP> 6,68 <SEP> 4,09
<tb> 74 <SEP> # <SEP> Chlorhydrate <SEP> C33H43ClN2O10 <SEP> + <SEP> 7/5 <SEP> H2O <SEP> 684,17 <SEP> 178 <SEP> 41 <SEP> Tr.<SEP> 58,16 <SEP> 6,75 <SEP> 4,11
<tb> <SEP> hydraté
<tb> TABLEAU I (suite)
Figure img00190001
<SEP> Point <SEP> Rende- <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> <SEP> Poids <SEP> de <SEP> fu- <SEP> ment
<tb> N <SEP> de <SEP> Code <SEP> -X-Ar <SEP> Frome <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molécu- <SEP> slon <SEP> (%)
<tb> <SEP> laire <SEP> ( C) <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 58,36 <SEP> 6,84 <SEP> 4,00
<tb> 75 <SEP> # <SEP> chlorhydrate <SEP> C34H45ClN2O10 <SEP> +5/4 <SEP> H2O <SEP> 699,69 <SEP> 168 <SEP> 29 <SEP> Tr. <SEP> 58,60 <SEP> 6,84 <SEP> 4,04
<tb> <SEP> hydraté
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 58,44 <SEP> 6,84 <SEP> 4,01
<tb> 76 <SEP> # <SEP> " <SEP> C34H15ClN2O10 <SEP> + <SEP> 1/2 <SEP> H2O <SEP> 698,79 <SEP> 164 <SEP> 71 <SEP> Tr. <SEP> 58,69 <SEP> 6,60 <SEP> 4,03
<tb> <SEP> Cal.<SEP> 57,88 <SEP> 6,68 <SEP> 4,09
<tb> 77 <SEP> # <SEP> " <SEP> C33H43ClN2O10 <SEP> + <SEP> 1,2 <SEP> H2O <SEP> 684,77 <SEP> 160 <SEP> 22 <SEP> Tr. <SEP> 57,98 <SEP> 6,37 <SEP> 4,09
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 61,39 <SEP> 7,42 <SEP> 4,21
<tb> 100 <SEP> # <SEP> HCl <SEP> hydraté <SEP> C34H47ClN2O8 <SEP> + <SEP> 2,7 <SEP> % <SEP> H2O <SEP> 665,15 <SEP> 200 <SEP> 98 <SEP> Tr. <SEP> 61,28 <SEP> 7,21 <SEP> 4,29
<tb> TABLEAU I (suite)
Figure img00200001
<SEP> Point <SEP> Rende- <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> <SEP> Poids <SEP> de <SEP> fu- <SEP> ment
<tb> N <SEP> de <SEP> Code <SEP> -X-Ar <SEP> Frome <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molécu- <SEP> slon <SEP> (%)
<tb> <SEP> laire <SEP> ( C) <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> Cal.<SEP> 61,79 <SEP> 7,57 <SEP> 4,12
<tb> 101 <SEP> # <SEP> HCl <SEP> hydraté <SEP> C35H49ClN2O8 <SEP> + <SEP> 2,8% <SEP> H2O <SEP> 680,26 <SEP> 196 <SEP> 98 <SEP> Tr. <SEP> 61,97 <SEP> 7,53 <SEP> 3,81
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 62,30 <SEP> 7,02 <SEP> 4,15
<tb> 102 <SEP> # <SEP> " <SEP> C35H45ClN2O8 <SEP> + <SEP> 2,6% <SEP> H2O <SEP> 674,73 <SEP> 190 <SEP> 89 <SEP> Tr. <SEP> 62,16 <SEP> 6,84 <SEP> 4,16
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 57,88 <SEP> 6,75 <SEP> 4,22
<tb> 103 <SEP> # <SEP> " <SEP> C32H43ClN2O10 <SEP> + <SEP> 1,93 <SEP> % <SEP> H2O <SEP> 663,95 <SEP> 172 <SEP> 70 <SEP> Tr. <SEP> 57,92 <SEP> 6,67 <SEP> 4,28
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 58,24 <SEP> 7,11 <SEP> 3,99
<tb> 104 <SEP> # <SEP> " <SEP> C34H47ClN2O10 <SEP> + <SEP> 3,05 <SEP> % <SEP> H2O <SEP> 700,56 <SEP> 188 <SEP> 81 <SEP> Tr.<SEP> 58,41 <SEP> 7,02 <SEP> 4,18
<tb> TABLEAU I (suite)
Figure img00210001
<SEP> Point <SEP> Rende- <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> <SEP> Poids <SEP> de <SEP> fu- <SEP> ment
<tb> N <SEP> de <SEP> Code <SEP> -X-Ar <SEP> Frome <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molécu- <SEP> slon <SEP> (%)
<tb> <SEP> laire <SEP> ( C) <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 53,95 <SEP> 6,74 <SEP> 5,21
<tb> 105 <SEP> # <SEP> oxalate <SEP> C33H47N3O9 <SEP> + <SEP> 1,6 <SEP> oxalate <SEP> 805,86 <SEP> 130 <SEP> 40 <SEP> Tr. <SEP> 54,19 <SEP> 6,39 <SEP> 5,12
<tb> <SEP> hydraté <SEP> + <SEP> 3,98 <SEP> % <SEP> H2O
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 52,09 <SEP> 7,06 <SEP> 5,36
<tb> 106 <SEP> # <SEP> dl <SEP> HCl <SEP> C34H49Cl2N3O10 <SEP> + <SEP> 6,8 <SEP> % <SEP> H2O <SEP> 783,98 <SEP> 140 <SEP> 23 <SEP> Tr.<SEP> 51,96 <SEP> 6,28 <SEP> 4,94
<tb> <SEP> hydraté
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 58,43 <SEP> 6,60 <SEP> 4,70
<tb> 107 <SEP> # <SEP> HCl <SEP> C29H39ClN2O9 <SEP> 596,07 <SEP> 142 <SEP> 63 <SEP> Tr. <SEP> 58,45 <SEP> 6,67 <SEP> 4,76
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 57,32 <SEP> 7,24 <SEP> 4,05
<tb> 108 <SEP> # <SEP> HCl <SEP> hydraté <SEP> C33H47ClN2O10 <SEP> + <SEP> 3,5 <SEP> % <SEP> H2O <SEP> 691,38 <SEP> 134 <SEP> 83 <SEP> Tr. <SEP> 57,49 <SEP> 7,07 <SEP> 3,85
<tb> TABLEAU I (suite)
Figure img00220001
<SEP> Point <SEP> Rende- <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> <SEP> Poids <SEP> de <SEP> fu- <SEP> ment
<tb> N <SEP> de <SEP> Code <SEP> -X-Ar <SEP> Frome <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molécu- <SEP> slon <SEP> (%)
<tb> <SEP> laire <SEP> ( C) <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> Cal.<SEP> 56,00 <SEP> 6,19 <SEP> 7,06
<tb> 109 <SEP> # <SEP> HCl <SEP> hydraté <SEP> C28H36ClN3O7 <SEP> + <SEP> 6,1 <SEP> % <SEP> H2O <SEP> 598,43 <SEP> 218 <SEP> 34 <SEP> Tr. <SEP> 56,19 <SEP> 6,76 <SEP> 7,03
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 61,26 <SEP> 7,15 <SEP> 4,20
<tb> 110 <SEP> # <SEP> " <SEP> C34H47ClN2O9 <SEP> + <SEP> 0,5 <SEP> % <SEP> H2O <SEP> 666,52 <SEP> 158 <SEP> 64 <SEP> Tr. <SEP> 61,13 <SEP> 7,24 <SEP> 4,45
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 58,11 <SEP> 6,67 <SEP> 3,76
<tb> 111 <SEP> # <SEP> oxalate <SEP> C36H48N2O14 <SEP> + <SEP> 1,5 <SEP> % <SEP> H2O <SEP> 743,99 <SEP> 98 <SEP> 45 <SEP> Tr. <SEP> 58,14 <SEP> 6,63 <SEP> 4,14
<tb> <SEP> hydraté <SEP> Cal.
<tb>
<SEP> Tr.
<tb>
TABLEAU II
Figure img00230001
Figure img00230002
<SEP> Point <SEP> Rende- <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> <SEP> Poids <SEP> de <SEP> fu- <SEP> ment
<tb> N <SEP> de <SEP> Code <SEP> -O-Ar1 <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molécu- <SEP> slon <SEP> (%)
<tb> <SEP> laire <SEP> ( C) <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> 90 <SEP> # <SEP> C18H24O6 <SEP> 336,37 <SEP> 110 <SEP> 72 <SEP> BMN <SEP> (OCCl3) <SEP> 7,52,d,6,5,d
<tb> <SEP> 4,28S <SEP> (6 <SEP> protons <SEP> benzodioxann
<tb> <SEP> ques; <SEP> 4,2,m,3,4,m <SEP> et <SEP> 2,8,m
<tb> <SEP> (-O-CH2-#); <SEP> 4,2,d <SEP> (COOCH2);
<tb> <SEP> 1,5 <SEP> m <SEP> et <SEP> 0,9m <SEP> (-CH <SEP> Et)
<tb> <SEP> Et
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 62,74 <SEP> 5,92 <SEP> 91 <SEP> # <SEP> C16H18O6 <SEP> 306,30 <SEP> 128 <SEP> 65 <SEP> Tr. <SEP> 62,45 <SEP> 5,93 <SEP>
<SEP> Cal.<SEP> 63,74 <SEP> 6,29 <SEP> 92 <SEP> # <SEP> C17H20O6 <SEP> 320,25 <SEP> 114 <SEP> 68 <SEP> Tr. <SEP> 63,57 <SEP> 6,15 <SEP>
<SEP> Cal. <SEP> 64,66 <SEP> 6,63 <SEP> 93 <SEP> # <SEP> C18H22O6 <SEP> 334,35 <SEP> 87 <SEP> 82 <SEP> Tr. <SEP> 64,40 <SEP> 6,66 <SEP> TABLEAU II (suite)
Figure img00240001
<SEP> Point <SEP> Rende- <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE <SEP> ou
<tb> <SEP> Poids <SEP> de <SEP> fu- <SEP> ment <SEP> Spectre <SEP> de <SEP> RMN
<tb> N <SEP> de <SEP> Code <SEP> -O-Ar1 <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molécu- <SEP> slon <SEP> (%)
<tb> <SEP> laire <SEP> ( C) <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 64,56 <SEP> 6,63 <SEP> 94 <SEP> # <SEP> C18H22O6 <SEP> 334,35 <SEP> 102 <SEP> 70 <SEP> Tr. <SEP> 64,55 <SEP> 6,71 <SEP>
<SEP> Cal. <SEP> 63,74 <SEP> 6,29 <SEP> 95 <SEP> # <SEP> C17H20O6 <SEP> 320,33 <SEP> 100 <SEP> 71 <SEP> Tr. <SEP> 53,57 <SEP> 6,36 <SEP>
<SEP> RMN <SEP> (COCl,): <SEP> 7,85, <SEP> d <SEP> et <SEP> 6,6,d
<tb> 129 <SEP> # <SEP> C18H24O4 <SEP> 304,37 <SEP> > 50 <SEP> 98 <SEP> (2H <SEP> aromatiques) <SEP> ; <SEP> 4,1,m <SEP> (-O-CH2
<tb> <SEP> # <SEP> et <SEP> COOCH2); <SEP> 3,1,m <SEP> (7H:H#CH2
<tb> <SEP> et <SEP> 4H <SEP> indaniques); <SEP> 1,85, <SEP> m(5H:2Hin
<SEP> Daniques <SEP> et <SEP> COO#CH2-CH < )0,95,m(2OH3)
<tb> <SEP> RMN(CDCl3):7,85,d <SEP> et <SEP> 6,65,d <SEP> (2Haro130 <SEP> # <SEP> C19H26O4 <SEP> 318,39 <SEP> 58 <SEP> 94 <SEP> matiques); <SEP> 4,15,m <SEP> (OCH2-#et <SEP> COO
<SEP> CH2);2,8,m <SEP> (4H <SEP> tétrahydronaphtalénique
<tb> <SEP> et <SEP> H-#CH2); <SEP> 1,7,m <SEP> (4H <SEP> tétahydronaphtalé
<tb> <SEP> nique <SEP> et <SEP> COO#CH2 <SEP> - <SEP> CH < );<SEP> 0,95,m <SEP> (2CH3)
<tb> TABLEAU II (suite)
Figure img00250001
<SEP> Point <SEP> Rende- <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE <SEP> ou
<tb> <SEP> Poids <SEP> de <SEP> fu- <SEP> ment <SEP> Spectre <SEP> de <SEP> RMN
<tb> N <SEP> de <SEP> Code <SEP> -O-Ar1 <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molécu- <SEP> slon <SEP> (%)
<tb> <SEP> laire <SEP> ( C) <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> RMN <SEP> (CDCl3): <SEP> 9,m <SEP> et <SEP> 6,7 <SEP> à <SEP> 8,5,m
<tb> 131 <SEP> # <SEP> C19H23O4 <SEP> 315,37 <SEP> 50 <SEP> 88 <SEP> (6H <SEP> aromatiques); <SEP> 4,3,m <SEP> (O-CH-#
<tb> <SEP> at <SEP> COO-CH2); <SEP> 3,5m <SEP> (O#); <SEP> 2,8,
<tb> <SEP> m <SEP> (o#CH2); <SEP> 1,65,m <SEP> (COO#CH2
<SEP> CH#); <SEP> 0,95,m <SEP> (2 <SEP> CH3)
<tb> <SEP> RMN <SEP> (CDCl3) <SEP> :<SEP> 6,6 <SEP> à <SEP> 7,5,m <SEP> (2H <SEP> aro132 <SEP> # <SEP> C16H17O6 <SEP> 305,29 <SEP> < 50 <SEP> 93 <SEP> matiques); <SEP> 6,15,s <SEP> (O-CH2-O); <SEP> 4,3,
<tb> <SEP> m <SEP> (O-CH2-# <SEP> et <SEP> COOCH2) <SEP> ; <SEP> 3,3,m
<tb> <SEP> (o#); <SEP> 2,8,m <SEP> (o#CH2);
<tb> <SEP> 1,7,m <SEP> (COO#CH2-CH#); <SEP> 0,95,m <SEP> (2CH3)
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 64,27 <SEP> 7,19 <SEP> 133 <SEP> # <SEP> C18H24O6 <SEP> 336,37 <SEP> 80 <SEP> 73 <SEP> Tr.<SEP> 64,34 <SEP> 7,50 <SEP>
<SEP> RMN <SEP> (CDCl3): <SEP> 6,4,m <SEP> (2H <SEP> aromatiques
<tb> 134 <SEP> # <SEP> C17H25NO6 <SEP> 322,38 <SEP> hyile <SEP> 39 <SEP> 4,3,5 <SEP> (O-CH2-CH2-O); <SEP> 4,05,m <SEP> (O-CH2
<tb> <SEP> -O <SEP> at <SEP> O-CH2#N#); <SEP> 3,25,m <SEP> (O-#
<tb> <SEP> 2,7,m <SEP> (O#O#CH2 <SEP> et <SEP> -CH2-N#)
<tb> <SEP> 1,05,m <SEP> (2CH3)
<tb> TABLEAU II (suite)
Figure img00260001
<SEP> Point <SEP> Rende- <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE <SEP> ou
<tb> <SEP> Poids <SEP> de <SEP> fu- <SEP> ment <SEP> Spectre <SEP> de <SEP> RMN
<tb> N <SEP> de <SEP> Code <SEP> -O-Ar1 <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molécu- <SEP> slon <SEP> (%)
<tb> <SEP> laire <SEP> ( C) <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 61,52 <SEP> 7,17 <SEP> 3,99
<tb> 135 <SEP> # <SEP> C18H25NO6 <SEP> 351,39 <SEP> 90 <SEP> 54 <SEP> Tr.<SEP> 61,22 <SEP> 7,01 <SEP> 3,75
<tb> <SEP> RMN <SEP> (CDCl3):6,75, <SEP> d <SEP> et <SEP> 7,5,d(2H
<tb> <SEP> aromatques); <SEP> 4,25,n <SEP> (O-CH2-#O);
<tb> 136 <SEP> # <SEP> C13H16O5 <SEP> 252,26 <SEP> huile <SEP> 87 <SEP> 3,95 <SEP> et <SEP> 4,5 <SEP> (2CH3C); <SEP> 3,35,m
<tb> <SEP> (O#); <SEP> 2,85,m <SEP> (O#CH2(;2,6)
<tb> <SEP> s <SEP> (COCH3)
<tb> <SEP> RMN <SEP> (CDCl3): <SEP> 7,6,d <SEP> et <SEP> 6,75,d <SEP> (2H
<tb> 137 <SEP> # <SEP> C17H24O6 <SEP> 324,36 <SEP> huile <SEP> 91 <SEP> aromatiques); <SEP> 4,35,m <SEP> (O-CH2# <SEP> et
<tb> <SEP> COO-CH2-); <SEP> 3,85,s <SEP> et <SEP> 3,9,s <SEP> (20CH3)
<tb> <SEP> 3,35,m <SEP> (O#); <SEP> 2,8,m <SEP> (O#CH2)
<tb> <SEP> 1,6m <SEP> (COO#CH2-CH#); <SEP> 0,95,s
<tb> <SEP> (2CH3)
<tb> <SEP> RMN <SEP> (CDCl3):<SEP> 7,4,d <SEP> et <SEP> 6,6,d <SEP> (2H <SEP> aro
<tb> <SEP> matiques); <SEP> 4,4,s <SEP> (O-CH2-CH2-O-);
<tb> 138 <SEP> # <SEP> C18H24O5 <SEP> 320,37 <SEP> 118 <SEP> 87 <SEP> 4,2,m <SEP> (O-CH2-#); <SEP> 3,4,m <SEP> (O#);
<tb> <SEP> 2,92,m <SEP> (O#CH2 <SEP> et <SEP> CO-CH2);
<tb> <SEP> 1,50,m <SEP> et <SEP> 0,95,s <SEP> (-CH2-CH2-CH#CH3)
<tb> <SEP> CH3
<tb> TABLEUA III HO-Ar (IV)
Figure img00270001
<SEP> Point <SEP> Rende- <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE <SEP> ou
<tb> <SEP> Poids <SEP> de <SEP> fu- <SEP> ment <SEP> Spectre <SEP> de <SEP> RMN
<tb> N <SEP> de <SEP> Code <SEP> -O-Ar1 <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molécu- <SEP> slon <SEP> (%)
<tb> <SEP> laire <SEP> ( C) <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> RMN <SEP> (CDCl3):9,5,s <SEP> (OH) <SEP> ;<SEP> 7,38,d,
<tb> <SEP> 6,5,d <SEP> et <SEP> 4,25,s <SEP> (6 <SEP> protons <SEP> benzo84 <SEP> # <SEP> C15H20O5 <SEP> 280,31 <SEP> 80 <SEP> 70 <SEP> dioxanne) <SEP> ; <SEP> 4,1,d <SEP> (COOCH2) <SEP> ; <SEP> 1,4,m
<tb> <SEP> et <SEP> 0,95 <SEP> m <SEP> (-CH- <SEP> Et)
<tb> <SEP> Et
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 62,39 <SEP> 5,64 <SEP> 85 <SEP> # <SEP> C13H14O5 <SEP> 250,24 <SEP> 70 <SEP> 82 <SEP> Tr. <SEP> 62,09 <SEP> 5,69 <SEP>
<SEP> RMN <SEP> (DMSO) <SEP> : <SEP> 10,0,s <SEP> (OH); <SEP> 7,25,d,
<tb> <SEP> 6,5,d <SEP> et <SEP> 4,25,s <SEP> (6 <SEP> protons <SEP> benzo86 <SEP> # <SEP> C14H16O5 <SEP> 264,27 <SEP> 84 <SEP> 98 <SEP> dioxanne); <SEP> 4,08,d <SEP> (COO-CH2); <SEP> 2,5,m
<tb> <SEP> et <SEP> 1,95,m <SEP> (Cl)
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 64,73 <SEP> 6,52 <SEP> 87 <SEP> # <SEP> C15H18O5 <SEP> 278,29 <SEP> 75 <SEP> 99 <SEP> Tr.<SEP> 64,84 <SEP> 6,42 <SEP> TABLEAU III (suite)
Figure img00280001
<SEP> Point <SEP> Rende- <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE <SEP> ou
<tb> <SEP> Poids <SEP> de <SEP> fu- <SEP> ment <SEP> Spectre <SEP> de <SEP> RMN
<tb> N <SEP> de <SEP> Code <SEP> -O-Ar1 <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molécu- <SEP> slon <SEP> (%)
<tb> <SEP> laire <SEP> ( C) <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> RMN <SEP> (OMSO) <SEP> : <SEP> 10,0,s <SEP> (OH) <SEP> ; <SEP> 7,22,d,
<tb> <SEP> 6,5,d <SEP> et <SEP> 4,25,s <SEP> (6 <SEP> protons <SEP> benzo88 <SEP> # <SEP> C15H18O5 <SEP> 278,29 <SEP> Gomme <SEP> 99 <SEP> dioxane) <SEP> ; <SEP> 4,05,d <SEP> (COOCH2) <SEP> ; <SEP> 2,3,
<tb> <SEP> m <SEP> et <SEP> 1,5,m <SEP> (#)
<tb> <SEP> RMN <SEP> (COCl3) <SEP> :<SEP> 7,4,s <SEP> (OH) <SEP> ; <SEP> 7,4,d,6,7,d
<tb> <SEP> et <SEP> 4,2,s(6 <SEP> protons <SEP> benzodioxanne);
<tb> 89 <SEP> # <SEP> C14H16O5 <SEP> 264,27 <SEP> Gomme <SEP> 98 <SEP> 4,25,t <SEP> (COOCH2-) <SEP> ; <SEP> 1,5,q <SEP> et <SEP> 0,9,m
<tb> <SEP> (-CH2-#)
<tb> <SEP> RMN <SEP> (COCl3) <SEP> : <SEP> 7,7,m <SEP> et <SEP> 6,6,m <SEP> (2
<tb> <SEP> H <SEP> aromatiques) <SEP> ; <SEP> 4,25,m(COOCH2);
<tb> 119 <SEP> # <SEP> C15H20O3 <SEP> 248,31 <SEP> 99 <SEP> 77 <SEP> 2,9,m <SEP> (4 <SEP> H <SEP> indaniques) <SEP> ; <SEP> 1,85,m
<tb> <SEP> (COO#CH2-CH# <SEP> et <SEP> 2 <SEP> H <SEP> indaniques);
<tb> <SEP> 0,95,m <SEP> (2CH3)
<tb> <SEP> RMN <SEP> (COCl3) <SEP> : <SEP> 7,65,m <SEP> et <SEP> 6,65,m
<tb> <SEP> (2 <SEP> H <SEP> aromatiques) <SEP> ; <SEP> 7,15,m <SEP> (OH) <SEP> ;
<tb> 120 <SEP> # <SEP> C16H22O3 <SEP> 262,34 <SEP> 98 <SEP> 88 <SEP> 4,25,m <SEP> (COOCH2-) <SEP> ; <SEP> 2,95,m <SEP> (4 <SEP> H
<tb> <SEP> tétrahydronaphatléniques) <SEP> ; <SEP> 1,65,
<tb> <SEP> m <SEP> (4 <SEP> H <SEP> tétrahydronaphtaléniques
<tb> <SEP> et <SEP> COO#CH2-CH#) <SEP> ; <SEP> 0,95,m <SEP> (2CH-3)
<tb> TABLEAU III (suite)
Figure img00290001
<SEP> Point <SEP> Rende- <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE <SEP> ou
<tb> <SEP> Poids <SEP> de <SEP> fu- <SEP> ment <SEP> Spectre <SEP> de <SEP> RMN
<tb> N <SEP> de <SEP> Code <SEP> -O-Ar1 <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molécu- <SEP> slon <SEP> (%)
<tb> <SEP> laire <SEP> ( C) <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> RMN <SEP> (COCl3) <SEP> :<SEP> 9,0,m <SEP> (OH) <SEP> ; <SEP> 6,6 <SEP> à
<tb> <SEP> 8,m <SEP> (6 <SEP> H <SEP> aromatiques) <SEP> ; <SEP> 4,45,m
<tb> 121 <SEP> # <SEP> C16H18O3 <SEP> 268,30 <SEP> 116 <SEP> 98 <SEP> (COO-CH2-) <SEP> ; <SEP> 1,65,m
<tb> <SEP> (COO#CH2-CH#) <SEP> ; <SEP> 0,95,m <SEP> (2CH-3)
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 61,89 <SEP> 6,39 <SEP> 122 <SEP> # <SEP> C13H16O5 <SEP> 252,26 <SEP> 90 <SEP> 99 <SEP> Tr. <SEP> 61,46 <SEP> 5,96 <SEP>
<SEP> RMN <SEP> (COCl3) <SEP> : <SEP> 6,6,s <SEP> (OH) <SEP> ; <SEP> 6,65,d
<tb> <SEP> et <SEP> 7,40,d <SEP> (2 <SEP> H <SEP> aromatiques) <SEP> ; <SEP> 4,2,
<tb> 123 <SEP> # <SEP> C15H20O5 <SEP> 280,31 <SEP> 73 <SEP> 85 <SEP> m <SEP> (COOCH2-et <SEP> OCH#CH2-O) <SEP> ; <SEP> 2,2,
<tb> <SEP> m <SEP> (O#CH2#O-) <SEP> ; <SEP> 1,6,m
<tb> <SEP> (COO#CH2-CH#) <SEP> ; <SEP> 0,9,m <SEP> (2CH3)
<tb> <SEP> Cal.<SEP> 55,35 <SEP> 7,30 <SEP> 4,61
<tb> 124 <SEP> # <SEP> C14H22ClMO4 <SEP> 303,78 <SEP> 130 <SEP> 99 <SEP> Tr. <SEP> 55,14 <SEP> 7,44 <SEP> 4,55
<tb> TABLEAU III (suite)
Figure img00300001
<SEP> Point <SEP> Rende- <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE <SEP> ou
<tb> <SEP> Poids <SEP> de <SEP> fu- <SEP> ment <SEP> Spectre <SEP> de <SEP> RMN
<tb> N <SEP> de <SEP> Code <SEP> -O-Ar1 <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molécu- <SEP> slon <SEP> (%)
<tb> <SEP> laire <SEP> ( C) <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 54,30 <SEP> 6,68 <SEP> 4,22
<tb> 125 <SEP> # <SEP> C15H22ClNO6 <SEP> 331,79 <SEP> 176 <SEP> 96 <SEP> Tr. <SEP> 54,11 <SEP> 6,64 <SEP> 3,92
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 61,21 <SEP> 6,17 <SEP> 126 <SEP> # <SEP> C10H12O4 <SEP> 196,19 <SEP> 98 <SEP> 92 <SEP> Tr. <SEP> 61,29 <SEP> 6,23 <SEP>
<SEP> Cal.<SEP> 62,67 <SEP> 7,51 <SEP> 127 <SEP> # <SEP> C14H20O5 <SEP> 268,3 <SEP> Huile <SEP> 98 <SEP> Tr. <SEP> 62,09 <SEP> 7,87 <SEP>
<SEP> RMN <SEP> (COCl3) <SEP> : <SEP> 7,35,d <SEP> et <SEP> 6,58,d
<tb> <SEP> (2 <SEP> H <SEP> aromatiques) <SEP> ; <SEP> 6,s <SEP> (OH) <SEP> ;
<tb> 128 <SEP> # <SEP> C16H20O4 <SEP> 276,32 <SEP> Huile <SEP> 40 <SEP> 4,28,s <SEP> (O-CH2-CH2-O-) <SEP> ; <SEP> 2,9,t
<tb> <SEP> (CO-CH2) <SEP> ;<SEP> 1,5,a <SEP> (CO#CH2-CH2-CH#);
<tb> <SEP> 0,95,s <SEP> (2CH3)
<tb> TABLEAU III (suite)
Figure img00310001
<SEP> Point <SEP> Rende- <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE <SEP> ou
<tb> <SEP> Poids <SEP> de <SEP> fu- <SEP> ment <SEP> Spectre <SEP> de <SEP> RMN
<tb> N <SEP> de <SEP> Code <SEP> -O-Ar1 <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molécu- <SEP> slon <SEP> (%)
<tb> <SEP> laire <SEP> ( C) <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> RMN <SEP> (COCl3) <SEP> :<SEP> 7,5,d <SEP> 6,6,d <SEP> et
<tb> <SEP> 4,3,s <SEP> (6 <SEP> protons <SEP> benzodioxannt32* <SEP> # <SEP> C14H18O5 <SEP> 266,28 <SEP> 69 <SEP> 98 <SEP> ques) <SEP> ; <SEP> 4,3,n, <SEP> 1,7,m <SEP> et <SEP> 0,9 <SEP> d
<tb> <SEP> (11 <SEP> protons <SEP> COO-CH2-CH2-CH <SEP> CH3)
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> * <SEP> Composé <SEP> de <SEP> formule <SEP> (IVa)
<tb> TABLEAU III (suite)
Figure img00320001
Figure img00320002
<SEP> Point <SEP> Rende- <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE <SEP> ou
<tb> <SEP> Poids <SEP> de <SEP> fu- <SEP> ment <SEP> Spectre <SEP> de <SEP> RMN
<tb> N <SEP> de <SEP> Code <SEP> -O-Ar1 <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molécu- <SEP> slon <SEP> (%)
<tb> <SEP> laire <SEP> ( C) <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> RMN <SEP> (COCl3):<SEP> 7,4,d,6,5,d <SEP> et <SEP> 4,22,
<tb> <SEP> s <SEP> (6 <SEP> protons <SEP> benzodioxannes); <SEP> 7,18,
<tb> 78 <SEP> # <SEP> C22H26O5 <SEP> 370,43 <SEP> liquide <SEP> 98 <SEP> s <SEP> et <SEP> 5,05,s <SEP> (5 <SEP> protons-CH2-#);
<tb> <SEP> 4,1,d <SEP> (COOCH2-); <SEP> 1,4,m <SEP> et <SEP> 0,95,m
<tb> <SEP> (-CH <SEP> Et)
<tb> <SEP> Et)
<tb> <SEP> RMN <SEP> (COCl3): <SEP> 7,4,d,5,d <SEP> et <SEP> 4,35,s
<tb> <SEP> (6protons <SEP> benzodioxannes); <SEP> 7,18,s
<tb> 79 <SEP> # <SEP> C20H20O5 <SEP> 340,36 <SEP> 95 <SEP> 95 <SEP> et <SEP> 5,22,d <SEP> (5 <SEP> protons <SEP> -CH2-#); <SEP> 4,1,
<tb> <SEP> d <SEP> (COOCH2-) <SEP> ; <SEP> et <SEP> 3,9,m <SEP> (-#)
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 71,17 <SEP> 6,26 <SEP> 80 <SEP> # <SEP> C21H22O5 <SEP> 354,38 <SEP> 76 <SEP> 99 <SEP> Tr. <SEP> 70,93 <SEP> 6,13 <SEP>
<SEP> Cal.<SEP> 71,72 <SEP> 6,57 <SEP> 81 <SEP> # <SEP> C22H24O5 <SEP> 368,41 <SEP> 62 <SEP> 76 <SEP> Tr. <SEP> 71,60 <SEP> 6,53 <SEP> TABLEAU IV (suite) * Composé de formule (Vb)
Figure img00330001
<SEP> Poids <SEP> de <SEP> fu- <SEP> ment <SEP> Spectre <SEP> de <SEP> RMN
<tb> N <SEP> de <SEP> Code <SEP> -O-Ar1 <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molécu- <SEP> slon <SEP> (%)
<tb> <SEP> laire <SEP> ( C) <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> RMN <SEP> (DMSO):7,3,d,6,70,d <SEP> et <SEP> 4,22,s
<tb> <SEP> (6 <SEP> protons <SEP> benzodioxanne); <SEP> 7,4,s <SEP> et
<tb> 82 <SEP> # <SEP> C22H24O5 <SEP> 368,41 <SEP> gomme <SEP> 94 <SEP> 5,18,s <SEP> (5 <SEP> protons <SEP> -CH2-#); <SEP> 4,1,d,
<tb> <SEP> (COOCH2-); <SEP> 2,3,m <SEP> et <SEP> 1,5,m(-#)
<tb> <SEP> RMN <SEP> (COCl3):7,4,d,6,7,d <SEP> et <SEP> 4,2,s
<tb> <SEP> (6 <SEP> protons <SEP> benzodioxanne) <SEP> ;<SEP> 7,35,
<tb> 83 <SEP> # <SEP> C21H22O5 <SEP> 354,39 <SEP> gomme <SEP> 72 <SEP> s <SEP> et <SEP> 5,2,s <SEP> (5 <SEP> protons <SEP> CH2-#);
<tb> <SEP> 4,15,t <SEP> (COOCH2-); <SEP> 1,9,m,1,5,q, <SEP> et
<tb> <SEP> 0,9,m <SEP> (-CH2-#)
<tb> <SEP> RMN <SEP> (COCl3):7,3,d,6,5,d <SEP> et <SEP> 4,3,
<tb> <SEP> s <SEP> (6 <SEP> protons <SEP> benzodioxanniques);
<tb> 24 <SEP> * <SEP> # <SEP> C21H24O5 <SEP> 356,40 <SEP> < 50 <SEP> 64 <SEP> 7,4,m <SEP> et <SEP> 5,2,s <SEP> (O-CH2-#);4,3,
<tb> <SEP> m,1,7,m <SEP> et <SEP> 0,9,d <SEP> (COO-CH2-CH2
<SEP> CH <SEP> CH3)
<tb> <SEP> CH3)
<tb> <SEP> RMN <SEP> (COCl3):7,85,m,6,65,m,3,0,m
<tb> <SEP> et <SEP> 1,9,m <SEP> (protons <SEP> indaniques);
<tb> 139 <SEP> # <SEP> C22H26O3 <SEP> 338,43 <SEP> 50 <SEP> 95 <SEP> 5,1,s <SEP> (OCH2-#); <SEP> 4,25,m <SEP> (COO-CH2-);
<tb> <SEP> 1,9,m <SEP> (COO#CH2-CH);<SEP> 0,95,m
<tb> <SEP> (2 <SEP> CH3)
<tb> TABLEAU IV (suite)
Figure img00340001
<SEP> Point <SEP> Rende- <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE <SEP> ou
<tb> <SEP> Poids <SEP> de <SEP> fu- <SEP> ment <SEP> Spectre <SEP> de <SEP> RMN
<tb> N <SEP> de <SEP> Code <SEP> -O-Ar1 <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molécu- <SEP> slon <SEP> (%)
<tb> <SEP> laire <SEP> ( C) <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> RMN <SEP> (COCl3)::7,8,m,2,9,met
<tb> <SEP> 1,7,m <SEP> (protons <SEP> tétrahydronaphta112 <SEP> # <SEP> C23H28O3 <SEP> 352,45 <SEP> 60 <SEP> 91 <SEP> léniques);7,4,m <SEP> et <SEP> 5,1,m <SEP> (OCH-#);
<tb> <SEP> 4,35,m,1,7,m <SEP> et <SEP> 0,95,m <SEP> (COO-CH2
<SEP> CH2-CH#CH <SEP> )
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> RMN <SEP> (COCl3);9,m,8,25,m <SEP> et <SEP> 7,2,m
<tb> <SEP> (protons <SEP> naphtaléniques <SEP> et <SEP> benzé113 <SEP> # <SEP> C23H24O3 <SEP> 348,82 <SEP> huile <SEP> 61 <SEP> niques); <SEP> 5,2,s <SEP> (OCH-#); <SEP> 4,4,m,
<tb> <SEP> 1,65,m <SEP> et <SEP> 1,05,m <SEP> (COO-CH2-CH2
<SEP> CH#CH3)
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> RMN <SEP> (COCl3): <SEP> 7,4,m <SEP> et <SEP> 6,6,m <SEP> (7 <SEP> pro
<SEP> tons <SEP> aromatiques);' <SEP> 6,02,s <SEP> (-O-CH2114 <SEP> # <SEP> C20H22O5 <SEP> 342,38 <SEP> 70 <SEP> 57 <SEP> O-); <SEP> 5,2,s <SEP> (O-CH2-#); <SEP> 4,3,m,1,7,m
<tb> <SEP> et <SEP> 0,95,m <SEP> (COOCH2-CH2-CH#CH3)
<tb> <SEP> CH3)
<tb> <SEP> RMN <SEP> (COCl3):<SEP> 7,4,m <SEP> et <SEP> 6,62,m <SEP> (7
<tb> <SEP> protons <SEP> aromatiques); <SEP> 5,2,s <SEP> (OCH2
<tb> 115 <SEP> # <SEP> C22H26O5 <SEP> 370,43 <SEP> huile <SEP> 53 <SEP> -#); <SEP> 4,2,m <SEP> et <SEP> 2,2,m <SEP> (-O-CH2-CH2
<SEP> CH2-O); <SEP> 4,2,m, <SEP> 1,6,m <SEP> et <SEP> 0,95,m
<tb> <SEP> (COO-CH2-CH2-CH#CH3)
<tb> <SEP> CH3)
<tb> TABLEAU II (suite)
Figure img00350001
<SEP> Point <SEP> Rende- <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE <SEP> ou
<tb> <SEP> Poids <SEP> de <SEP> fu- <SEP> ment <SEP> Spectre <SEP> de <SEP> RMN
<tb> N <SEP> de <SEP> Code <SEP> -O-Ar1 <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molécu- <SEP> slon <SEP> (%)
<tb> <SEP> laire <SEP> ( C) <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> RMN <SEP> (COCl3):7,45,m <SEP> et <SEP> 6,4,s <SEP> (7
<tb> <SEP> protons <SEP> aromatiques);<SEP> 5,1,s
<tb> 116 <SEP> # <SEP> C21H27NO4 <SEP> 357,43 <SEP> huile <SEP> 73 <SEP> (OCH2-#); <SEP> 4,3,s <SEP> (O-CH2-CH2-O);
<tb> <SEP> 4,08,t <SEP> (-OCH2#N#); <SEP> 2,92,t,2,65,
<tb> <SEP> q <SEP> et <SEP> 1,1,t <SEP> (CH2-N#Et)
<tb> <SEP> Et)
<tb> <SEP> RMN <SEP> (COCl3):7,4,m,7,35,m <SEP> et <SEP> 6,2,
<tb> <SEP> m <SEP> (7 <SEP> protons <SEP> aromatiques); <SEP> 5,2,s
<tb> 117 <SEP> # <SEP> C22H27NO5 <SEP> 385,44 <SEP> huile <SEP> 42 <SEP> (OCH2-#); <SEP> 4,35,s <SEP> (O-CH2-CH2-O);
<tb> <SEP> 4,3,t <SEP> (-COO-CH2); <SEP> 2,7,m <SEP> et <SEP> 1,1,m
<tb> <SEP> (-CH2-N-#Et)
<tb> <SEP> Et)
<tb> <SEP> RMN <SEP> (COCl3):<SEP> 7,52,m,7,38,m <SEP> et
<tb> <SEP> 6,75,m <SEP> (7 <SEP> protons <SEP> aromatiques);
<tb> 188 <SEP> # <SEP> C21H26O5 <SEP> 358,42 <SEP> huile <SEP> 51 <SEP> 5,4,s <SEP> (O-CH2-#); <SEP> 3,9 <SEP> et <SEP> 3,85,s
<tb> <SEP> (2 <SEP> OCH3); <SEP> 4,22,m,1,6,m <SEP> et <SEP> 0,95,m
<tb> <SEP> (COOCH2-CH2-CH#CH3)
<tb> <SEP> CH3)
<tb>
Les composés de formule (I) ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré une activité antiangoreuse.
Cette activité antiangoreuse est mise en évidence chez le chien anesthésié (pentobarbital sodique 30mg/kg/i.v.).
La consommation d'oxygène dans le ventricule gauche est estimé par le produit du débit veineux coronaire par la différence artérioveineuse coronaire en oxygène (volume %).
Le débit veineux coronaire est mesuré au niveau du sinus veineuxcoronaire au moyen d'une cannule de Morawitz modifiée, introduite sous contrôle radioscopique.
L'oxygénation artérielle et veineuse coronaire est mesurée au moyen d'un analyseur de gaz sanguin (IL Meter 213).
L'effort cardiaque est estimé selon l'indice de KATZ, par le produit de la pression artérielle moyenne par la fréquence cardiaque.
La fréquence cardiaque est évaluée à partir de l'électrocardiagramme enregistré en dérivation D2.
La pression artérielle systémique est mesurée à l'artère fémorale avec un capteur de pression (SANBORN 267-BC).
Pour illustrer l'invention on a rassemblé dans le tableau V ciaprès les résultats obtenus avec quelques composés de formule (I) (injectés par voie intraveineuse en perfusion lente).
TABLEAU V
Figure img00370001
<tb> Naméro <SEP> de <SEP> code <SEP> foxcité <SEP> Dose <SEP> Diminution <SEP> Diminution <SEP> de
<tb> des <SEP> composés <SEP> DL <SEP> 50 <SEP> (mg/kg/iv) <SEP> la <SEP> consomma- <SEP> l'effort <SEP> car
<tb> testés <SEP> [mg/kg/po] <SEP> ou <SEP> voie <SEP> tion <SEP> de <SEP> O2 <SEP> diaque
<tb> <SEP> intraduo
<tb> <SEP> dénale <SEP> (%) <SEP> temps <SEP> (%) <SEP> temps
<tb> <SEP> (mn) <SEP> (mn)
<tb> <SEP> 71 <SEP> > <SEP> 2000 <SEP> 0,15 <SEP> 29 <SEP> 60 <SEP> 39 <SEP> 60
<tb> <SEP> (p.o.)
<tb> <SEP> 72 <SEP> > 1000 <SEP> 0,15 <SEP> 36 <SEP> 60 <SEP> 42 <SEP> > 60
<tb> <SEP> (p.o.)
<tb> <SEP> 74 <SEP> > 1000
<tb> <SEP> (p.o.) <SEP> 0,31 <SEP> 72 <SEP> 60 <SEP> 40 <SEP> 45
<tb> <SEP> 77 <SEP> " <SEP> <SEP> 0,15 <SEP> 28 <SEP> 60 <SEP> 27 <SEP> 60
<tb> <SEP> 100 <SEP> .l <SEP> <SEP> 12,5 <SEP> 49 <SEP> 2210 <SEP> 33 <SEP> > 210
<tb> <SEP> (intraduo
<tb> <SEP> dénal)
<tb> <SEP> 101 <SEP> ll <SEP> <SEP> 25 <SEP> 67 <SEP> 240 <SEP> 48 <SEP> 240
<tb> <SEP> (intraduo
<tb> <SEP> dénal)
<tb> <SEP> 104 <SEP> ll <SEP> <SEP> 0,15 <SEP> 37 <SEP> 60 <SEP> 21 <SEP> 45
<tb> <SEP> 105 <SEP> ll <SEP> <SEP> 0,30 <SEP> 18 <SEP> 30 <SEP> 19 <SEP> 30
<tb> <SEP> 109 <SEP> " <SEP> 060 <SEP> 36 <SEP> 30 <SEP> 39 <SEP> 30
<tb>
Il ressort des résultats précédents que l'écart entre les doses thérapeutiques et les doses toxiques est suffisamment grand pour permettre l'emploi des composés de formule (I) et de leurs sels d'addition d'acides, en tant que médicaments dans le traitement des troubles des systèmes cardiovasculaires, notamment comme antiangoreux.
La présente invention a enfin pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments définis ci-dessus, éventuellement en association avec. un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Ces compositions seront administrées par voie intraveineuse sous forme d'ampoules injectables contenant de 60 à 120 mg de principe actif ou par voie orale sous forme de comprimés, dragées ou gélules contenant de 20 à 200 mg de principe actif (1 à 3 par jour).

Claims (11)

REVENDICATIONS
1. A titre de produits industriels nouveaux, les composés répondant à la formule générale
Figure img00380001
dans laquelle X représente
- soit un atome d'oxygène et Ar désigne
un groupe benzodioxannique de structure
Figure img00380002
où R représente l'un quelconque des enchaînements suivants (éthyl-2) n-butyle de formule
Figure img00380003
; cyclopropylméthyle de formule
Figure img00380004
cyclopropyléthyle z @ de formule
Figure img00380005
cyclobutylméthyle de formule
Figure img00380006
cyclobutyléthyle de formule
Figure img00380007
cyclopentyll
Figure img00380008
(diéthylamino-2) éthyle de formule
encore l'enchaînement (méthyl-3)n-butyle auquel cas le composé
de formule (I) correspondant est de structure S(-) ; Un groupe de structure
Figure img00390001
ainsi que leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
Figure img00400001
qui représente dans ce cas l'enchaînement [(méthyl-3 n-butyloxycarbonyl) -5 benzodioxanne-1,4 yl]-8 de formule
- soit un groupe -CH20- dont l'atome d'oxygène est relié au radical Ar
Figure img00390007
[(méthyl-5 (benzodioxanne-1,4 yl-8]-1 n-hexanone-i de formule :
Figure img00390006
(diéthylaminoéthoxy-5) benzodioxanne-1,4 yle]-8 de formule
Figure img00390005
[(méthyl-3 n-butyloxycarbonyl) -4 diméthoxy-2,3] phényle-l de formule
Figure img00390004
(acétyl-4 diméthoxy-2,3) phényle-1 de formule
Figure img00390003
(dihydro-3,4) carbostyryle-5 de formule
Figure img00390002
[(méthyl-3 n-butyloxycarbonyl)-4 naphtyle]-1 de formule
où n = @ ou 3 et m = 1 ou 2 ; ou l'un quelconque des enchaînements suivants
2. Procédé de préparation des composés de formule (I) et de leurs sels, selon la revendication 1, à l'exception du composé de structure S(-) et de formule particulière
Figure img00400002
et du composé de formule (I) pour lequel X =-CH2-0-, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser la triméthoxy-3,4,5 cinnamoyle pipérazine de formule
Figure img00400003
avec l'époxyde de formule
Figure img00400004
dans laquelle Arl a les mêmes signification que Ar dans la formule (I) à l'exception de l'enchatnem,ent [(méthyl-3 n-butyloxycarbonyl)-5 benzodioxanne -1,4 yl]-8 ; puis à éventuellement salifier les composés obtenus.
3. Procédé de préparation du composé de formule (I) selon la revendication 1 et pour lequel X représente le groupe méthyloxy, ainsi que de ses sels, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter le composé de formule
Figure img00400005
par le chlorure de tosyle, de préférence en présence de pyridine ; à condenser le composé intermédiaire ainsi obtenu avec le composé de formule (II) telle que définie à la revendication 2 ; et à éventuellement salifier le composé résultant.
avec le composé de formule (II) définie à la revendication 2 ; et à éventuellement salifier le composé ainsi obtenu.
Figure img00410002
de configuration S(-) et de ses sels, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser le composé de configuration S et de formule
Figure img00410001
4 Procédé de préparation du composé de formule
5. Médicament, notemment pour le traitement des troubles des systèmes cardiovasculaires, caractérisé en ce qu'il est constitué par l'un des composés objet de la revendication 1.
6. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle renferme, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments selon la revendication 5, éventuellement en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
7. A titre d'intermédiaires de synthèse nouveaux nécessaires à la préparation d'une partie des composés selon la revendication 1, les composés de formule (III) dans laquelle Ar1 a la même signification que dans la revendication 2, à l'exception du motif (dihydro-3,4) carbostyryle-5.
8. A titre d'intermédiaires de synthèse nouveaux nécessaires à la préparation d'une partie des composés selon la revendication 1, le composé de formule
HO - Ar' (IV) dans laquelle Ar' a la même signification que Ar1 dans la formule (III) définie à la revendication 2, à l'exception du motif (dihydro-3,4) carbostyryle-5.
9. A titre d'intermédiaires de synthèse nouveaux nécessaire à la préparation d'une partie des composés selon la revendication 1
les composés de formule
Figure img00410003
où Ar" désigne l'un quelconque des groupes suivants
Figure img00420001
dans laquelle R a les mêmes significations que dans la formule (I), à l'exception de l'enchainement [(méthyl-3 n-butyloxycarbonyl)-5 benzodioxanne-1,4 yl]-8 ;
Figure img00420002
où n et m ont les mêmes significations que dans la formule (I) ; et
Figure img00420003
les composés de formule
Figure img00420004
le composé de formule
Figure img00420005
le composé de formule
Figure img00430001
10. A titre d'intermédiaires de synthèse nécessaires à la préparation des composés selon la revendication 1, et pour lesquels X = CH20, le composé de formule (XII) définie à la revendication 3 et le composé de formule
Figure img00430002
Figure img00430003
11. A titre d'intermédiaire de synthèse nécessaire à la préparation du composé de formule (Ia) définie à la revendication 2, le composé de configuration S et de formule
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