FR2532846A1 - Composition pharmaceutique comprenant a titre de principe actif le 3,7,11,15 - tetramethyl -1,6,10,14-hexadecatetraene-3-ol - Google Patents

Composition pharmaceutique comprenant a titre de principe actif le 3,7,11,15 - tetramethyl -1,6,10,14-hexadecatetraene-3-ol Download PDF

Info

Publication number
FR2532846A1
FR2532846A1 FR8317175A FR8317175A FR2532846A1 FR 2532846 A1 FR2532846 A1 FR 2532846A1 FR 8317175 A FR8317175 A FR 8317175A FR 8317175 A FR8317175 A FR 8317175A FR 2532846 A1 FR2532846 A1 FR 2532846A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
compound
compounds
sep
agent
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
FR8317175A
Other languages
English (en)
Other versions
FR2532846B1 (fr
Inventor
Masaichi Yamamoto
Seiichi Araki
Hiroshi Yamamoto
Isao Yamatsu
Akiharu Kajiwara
Yoshikazu Suzuki
Haruyoshi Arai
Takeshi Suzuki
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eisai Co Ltd
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP57089806A external-priority patent/JPS58206517A/ja
Priority claimed from JP10620382A external-priority patent/JPS58225014A/ja
Priority claimed from JP18364282A external-priority patent/JPS5973513A/ja
Priority claimed from JP18364382A external-priority patent/JPS5973533A/ja
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Priority to FR8317175A priority Critical patent/FR2532846B1/fr
Publication of FR2532846A1 publication Critical patent/FR2532846A1/fr
Application granted granted Critical
Publication of FR2532846B1 publication Critical patent/FR2532846B1/fr
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/02—Acyclic alcohols with carbon-to-carbon double bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/15—Unsaturated ethers containing only non-aromatic carbon-to-carbon double bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/04—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/203—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/08—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C07C51/38—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by decarboxylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/03—Monocarboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

L'INVENTION A POUR OBJET UNE COMPOSITION PHARMACEUTIQUE COMPRENANT A TITRE DE PRINCIPE ACTIF LE 3,7,11,15-TETRAMETHYL-1,6,10,14-HEXADECATETRAENE-3-OL.

Description

L'invention concerne de nouveaux de rives d'alcool dihydropolyprénylique répondant à la formule Zi; ci-dessous, un procédé pour leur préparation et une composition pharmaceu- tique contenant un compose polyprénylique répondant aux formules XI, XII ou XIII ou un autre composé polyprénylique, qui est utile comme agent thérapeutique et prophylactique contre les maladies dues a un déficit immunitaire de l'homme et des animaux et comme agent phylactique contre les maladies infec- tieuses de l'homme et des animaux0
Figure img00010001
dans laquelle n est un nombre entier de 5 à 7 et
R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle
inférieur ou acyle aliphatique ou aromatique.
Dans la formule [I], le radical alkyle inférieur de la définition de R est choisi parmi les radicaux alkyles droits ou ramifiés en C1 à C6 tels que méthyle, éthyle , n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, 1-méthylpropyle, tert-butyle, n-pentyle, 1-éthylpropyle, isopentyle et n-hexyle.
Les nouveaux composés de formule [I] peuvent être préparés selon divers procédés dont certains exemples typiques fi- gurent ci-apres.
Procède de préparation 1
(a) On fait réagir le composé représenté par la formule générale [II] suivante avec un cyanoacétate d'alkyle en présence d'une base pour obtenir un composé représenté par la formule générale [III] suivante
Figure img00010002

dans laquelle n est un nombre entier de 5 à 7
Figure img00020001
dans laquelle n est un nombre entier de 5 a 7 et R re
présente un radical alkyle inférieur.
(b) On réduit le composé de formule [III] obtent en employant un agent réducteur tl que le borohydrure de sodium pour obtenir un composé représenté par la formule générale [IV] suivant :
Figure img00020002
dans laquelle n et R ont la même signification que ci
dessus.
(c) On soumet le composé obtenu de formule zIVg à une hydrolyse de l'ester et du nitrile en présence d'un alcali fort tel que l'hydroxyde de potassium pour obtenir un composé représenté par la formule générale 1v; suivante
Figure img00020003
dans laquelle n a la même signification que ci-dessus.
(d) On décarboxyle le composé obtenu de formule lVj en présence de pyridine/cuivre, par exemple, pour obtenir un composé représenté par la formule générale [VI] suivante
Figure img00020004
dans laquelle n a la même signification que ci-dessus.
(e) On réduit le composé obtenu de formule /VIj avec un agent réducteur tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium, le vitrite, l'hydrure de sodium et de bis(2-méthoxyéthoxy)aluminium ou similaires, pour obtenir un des composés désirés de formule générale [I] :
Figure img00030001
dans laquelle n a la même signification que précédemo
ment.
(g) On transforme le radical hydrowy alcoolique du com posé de formule 71) en un radical actif tel que tosyle ou me syle et on fait réagir le composé avec un alcanol correspond dant en présence d'une base telle que la potasse caustique pour obtenir son éther alkylique.On peut également obtenir l'ester par réaction du composé avec un chlorure d'acyle ou anhydride d'acide aliphatique ou aromatique correspondant
Procédé de préparation 2
On soumet un composé représenté par la formule générale [II] suivante à la réaction de Wittig-Homer avec l'acide trié- thylphosphonoacétique en présence d'une base pour obtenir un composé représenté par la formule générale [VII] suivante
Figure img00030002

dans laquelle n est un nombre entier de 5 à 7 7
Figure img00030003
dans laquelle n a la même signification que précédemment.
On hydrolyse le composé obtenu de formule [VII] en utilisant une base telle que la potasse caustique pour obtenir un composé représenté par la formule générale [VIII] suivante
Figure img00030004
dans laquelle n a la même signification que précédemment.
On rêduit ensuite le composé de formule [VIII] en employant du sodium métallique ou similaire pour obtenir un composé représenté par la formule générale 2 suivante
Figure img00040001
On peut obtenir l'alcool correspondant et son dérivé selon les modes opératoires du procédé de préparation 1.
Procédé de préparation 3
On soumet un composé représenté par la formule générale suivante [II] à la réaction de wittig-Hormer avec le diéthyl phosphonoacétonitrile en présence dtune base pour obtenir un composé représenté par la formule générale ZIXZ suivante
Figure img00040002

dans laquelle n est un nombre entier de 5 à 7
Figure img00040003
dans laquelle n a la même signification que précédez
ment
On réduit le composé obtenu de formule [IX] avec un agent réducteur tel que le magnésium métallique dans un solvant mixte tel qu'un mélange de méthanol et de tétrahydrofuranne pour obtenir un composé représenté par la formule générale [X] suivante
Figure img00040004
dans laquelle n a la même signification que précédemment.
Ensuite, on hydrolyse le composé de formule zXZ avec de la potasse caustique, par exemple, pour obtenir un composé re présenté par la formule générale [VIII] suivante
Figure img00050001
On suit ensuite les modes opératoires du procédé de préparation 1 pour obtenir l'alcool correspondant et son dérivé
L'invention fournit également une composition pharmaceutique qui comprend un support acceptable en pharmacie et une quantité pharmaceutique efficace dgun composé polyprénylique choisi parmi le groupe constitué par les composés polyprény- liques répondant aux formules suivantes
Figure img00050002

dans laquelle n est un nombre entier de 5 å 7 et @ représente un radical alkyle inférieur ou acyle alipha- tique ou aromatique
Figure img00050003

dans laquelle a et b représentent chacun un atome d'hy- drogene ou a et b sont combinés ensemble pour former une liaison et n est un nombre entier de 1 à 10
Figure img00050004

dans laquelle a et b représentent chacun un atome d'hy- drogéne ou a et b sont combinés ensemble pour former une liaison et n est nombre entier de 1 à 10
le 3,7,11,15-tétraméthylhexadéca-1-ène-3-ol, le 3,7,11,15-tétraméthyl-1,6,10,14-hexadécatétraène-3-ol ; le docosanol ; le phytol et l'isophytol.
En d'autres termes, la composition pharmaceutique définie ci-desus contient comme ingrédient actif un des nouveaux dérivés d'alcool , { dihydropolyprénylique précités ou un autre composé polyprénylique.
Chacune des compositions pharmaceutiques définies cidessus est efficace comme agent thérapeutique et prophylactique contre les maladies dues a un déficit immunitaire de l'hom- me et des animaux. De plus, les compositions contenant les composés polyprényliques de formule XII ou XIII sont utiles comme agents phylactiques contre les maladies infectieuses de l'homme et des animaux.
L'immunologie a fait des progrès remarquables ces dernières années et diverses maladies semblent maintenant être dues à un déficit immunitaire. Par exemple, le cancer, le microbisme, l'asthme, la polyarthrite~rhumatolde et les maladies auto-immunes peuvent être cités comme maladies résultant dcun déficit immunitaire.
En plus du simple microbisme du à l'invasion par des bactéries pathogènes, l'accroissement du microbisse compliqué associé à divers troubles fondamentaux est devenu un problème grave. Par exemple, le microbisme provoqué par le cancer est un des problèmes cliniques les plus préoccupants. Le cancer déclenche une diminution générale et locale de la résistance et des complications et des affections secondaires apparaissent dans un organisme sensible aux infections. Ltinfections due au cancer, se produit le plus souvent à travers les voies respiratoires, les voies urinaires, la barrière placentaire et la peau dans les stades initiaux et provoque principalement une pneumonie et un état septique dans les stades finals. Le mécanisme de l'infection simultanée due aux tumeurs correspond généralement au processus suivant.
Au cours de l'évolution des leucémies, du lymphome ma- lin ou du cancer, les fonctions des cellules ou des tissus normaux, en particulier celles des cellules lymphatiques et des granulocytes, sont réduites, si bien que le malade s'infecte facilement et que des maladies infectieuses apparaissent simultanément.Dans ce cas, l'administration dvantibiotiques ne produit pas une guérison radicale mais, le plus souvent des problèmes tels que des infections répétées, une substitu- tion microbienne ou une infection réfractaire apparaissent
Par conséquent, l'emploi des antibiotiques et des agents chi- miothérapeutiques ne permet pas d'espérer une guérison radi- cale, la guérison ne pouvant être obtenue qu'après améliora- tion de la fonction biophylactique. Donc, la mise au point de médicaments améliorant la fonction biophylactique de ltorga- nisme est très souhaitée.
Dtautre part, on a employé principalement les antibiotia ques pour la guérison des infections bactériennes d'animas: tels que le bétail et les volailles et, en fait, divers antibiotiques ont réduit le nombre ou la nature des maladies infectieuses graves dues aux bactéries pathogènes. Cependant 9 dans l'élevage industriel, l'abus des antibiotiques a provo- qué un problème social grave dû aux médicaments résiduels présents dans divers produits, à l'accroissement des bactéries résistant aux médicaments et â la substitution microbienne.
En d'autres termes, le pouvoir phylactique de l'hôte est remarquablement réduit et la fonction de rétablissement apres les maladies infectieuses est également altérées si bien que le microbîsme est difficile à guérir et que l'hôte a tendance à présenter des réinfections. De plus, les maladies infectieuses spontanées (infections opportunistes) réduisent la productivité de l'élevage car les pertes sont importantes. Donc, il est nécessaire d'accroStre la compétence immunologique de l'hôte ainsi que sa fonction biophylactique.
Dans ces conditions, les inventeurs ont effectué des études poussées visant à découvrir des médicaments normalisant une fonction immunologique et accrotssant une fonction biophylactique et ont découvert, de façon inattendue, qu'un composé polyprénylique, comme défini ci-dessus, est efficace comme agent prophylactique/thérapeutique contre les maladies dues à un déficit immunitaire de l'homme et des animaux et en particulier comme agent phylactique contre les maladies infectieuses de l'homme et des animaux.
En d'antres termes, les composés de l'invention sont efficaces pour normaliser les fonctions immunologiques de l'hom- me et des animaux et pour accrottre la résistance contre l'infection. Donc, ces composés sont utiles comme agents prophylactiques et thérapeutiques contre les maladies dues à un déficit immunitaire de l'homme et des animaux et comme agents phylactiques contre diverses maladies infectieuses.
Chez l'homme, les composés de l'invention sont efficaces contre la polyarthrite rhumatolde, les maladies auto-immunes, le cancer, l'asthme, diverses maladies infectieuses telles que les états septiques, la pneumonie, la méningite et dtautres maladies infectieuses virales.
Chez les animaux, les composés de l'invention sont efficaces contre la diarrhée du porc, la pneumonie (SEP, AR, haemophilus, pasteurella) et la gastro-enterite transmissible, la pneumonie aviaire ( mycaplasma, haemophilua et la maladie de
Marek, ainsi que la diarrhée, la pneumonie et la mastite des bovins.
Dans le traitement des maladies infectieuses de l'homme et des animaux avec les composés de- l'invention, l'effet thérapeutique peut être remarquablement amélioré par l'emploi des présents composés en combinaison avec des antibiotiques. Ce fait est important car il permet également de résoudre le problème social précité qu'est l'abus des antibiotiques.
Dans le cas d'animaux tels que le bétail et les volailles les composés de l'invention accroissent la résistance de l'organisme contre l'infection et, par conséquent, les.composés sont efficaces comme médicaments de base pour les animaux nou veaux-nés. De plus 5 ils sont efficaces pour réduire le stress produit par 1' élevage en masse, le transport et similaires et également pour améliorer effet des vaccins
Par conséquent, un autre but de l'invention est de four nir une nouvelle composition prophylactique et thérapeutique pour lutter contre le déficit immunitaire chez l'homme et les animaux.
L'invention a également pour but de fournirune nouvelle composition phylactique contre les maladies infectieuses de l'homme et des animaux
Les composés suivants sont des exemples typiques des al cools polyprényliques répondant aux formules ZXIZ et ZXIIS mais il convient dé noter que ces exemples sont purement illustratifs mais nullement limitatifs
o 3,7,11,15,19,23,27,31-octaméthyl-2,6,10,14,18
22,26,30-dotriacontaoctaène-1-ol
o 3,7,11,15,19,23,27;;31,35-nonaméthyl-2,6,10,14,18,
22,26,30,34-hexatriacontanonaène-1-ol
o 3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-décaméthyl-2,6,10,14,
18,22,26,30,34,38-tétracontadécaène-1-ol
o 3,7,11,15,19,23,27,31,35,39,43(undécaméthyl-2,6,
10,14,18,22,26,30,34,38,42-tétratétracontaundécaène-1-ol
o 3,7,11,15,19,23,27-heptaméthyl-2,6,10,14,18,22, 26 octacosaheptaèn ewl ol
o 3,7,11,15,19,23-hexaméthyl-2,6,10,14,18,22 tétracosahexaène-l-ol
o 3,7,11,15,19-pentaméthyl-2,6,10,14,18-eicosapentaène-1-ol
o 3,7,11,15-tétraméthyl-2-6,10,14-hexadécatétraène-1-ol
o 3,7,11-triméthyl-2,6,10-dodécatriène-1-ol
o 3,7,-diméthyl-2,6-octadiène-1-ol
o 3,7,11,15,19,23,27,31,35-nonaméthyl-6,10,14,18,
22,26,30,34,-hexatriacontaoctaène-1-ol
o 3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-décaméthyl-6,10,14,
18,22,26,30,34,38-tétracontanonaène-1-ol
o 3,7,11,15,19,23,27,31,35,39,43-undécaméthyl-6,10,14,18,22,
26,30,34,38,42-tétratétracontadécaène-1-ol
o 3,7,11,15,19-pentaméthyl-6,10,14,18-eicosatétraène-1-ol
o 3,7,11,15-tétraméthyl-6,10,14-hexadécatriène-1-ol
o 3,7,11-triméthyl-6,10-dodecadiène-1-ol
o 3, 7-diméthyl-6-octène-l-ol
o 3,7,11,15,19,23-hexaméthyl-6,10,14,18,22-tétracosapen
taène-l-ol
o 3,7,11,15,19,23,27-heptaméthyl-6,10,14,18,22,26
octacosahexane-l-ol
o 3,7,11,15,19,23,27,31-octaméthyl-6,10,14,18,22,26,30 dotriacontaheptaène-l-ol
On peut préparer les composés répondant aux formules .[XI] et [XII] selon divers procédés. Lorsque a et b dans la formule générale [XII] sont combinés ensemble pour former une liaison, on peut préparer les composés selon des procédés tels que ceux décrits par Burrell et coll. dans J.Chem. Soc. (C), 1966, 2144,
Popjak et coîl. dans J. Biol. Chez. 237, 56 (1962) O. Isler et coll. dans Helv. Chie. Acta, 32, 2616 (1956), la demande de brevet japonais 31610/1978 et la demande de brevet japonais -JA 55506/1979, par exemple.
Lorsque a et b sont tous deux un atome d'hydrogène dans la formule [XII], on peut préparer ces composés ainsi que les composés de formule /xt/ selon le procédé décrit dans la demande de brevet japonais 76829/1980 par exemple. Ce procédé va être décrit de façon plus détaillée.
(a) On fait réagir un cyanoacétate dwaIkyle inférieur avec un composé de formule [II]
Figure img00100001
(dans laquelle n est un nombre entier de 1 à 10) en présence d'une base pour obtenir un composé représenté par la formule lili;
Figure img00110001
(dans laquelle n a la même signification que ci-dessus et R représente un radical alkyle inférieur)
(b) On reduit le composé obtenu de formule [III] avec un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium pour obtenu nir un composé représenté par la formule /1v;;
Figure img00110002
(dans laquelle n et R ont la mEme signification que
ci-dessus)
(c) On décarboxyle le composé obtenu de formule [IV] en présence d'un alcali fort tel que 1'hydrure de potassium pour obtenir un composé représenté par la formule [XV]
Figure img00110003
(dans laquelle n a la méme signification que ci-dessus).
(d) On hydrolyse le composé obtenu de formule / en présence d'un alcali fort tel que l'hydroxyde de potassium pour obtenir un composé représenté par la formule [XVI]
Figure img00110004
(e) On peut préparer les composés désirés de formules [XI] et zXIIg dans lesquelles a et b représentent chacun un atome dthydrogène par réduction du composé obtenu de formule [XVI] avec un agent réducteur tel que le vitrite, 1 ' lRhydrure de lithium et d'aluminium ou similaires
Figure img00120001
(dans laquelle n est un nombre entier de 1 à 10).
Des exemples de composés de formule [XIII] sont les suivants
o 6,10,14-triméthyl-5,9,13-pentadécatriène-2-one
o 6,10,14,18-tétraméthyl-5,9,13,17-nonadécatétraène-2-one
o 6,10,14,18,22-pentaméthyl-5,9,13,17,21-tricosapentaène
2-one
o 6,10,14,18,26-hexaméthyl-5,9,13,17,21,25-heptacosahexaène
2-one
o 6,10,14,18,22,26,30-heptaméthyl~5,9,13,17,21,25,29~
hentriacontaheptaène-2-one
o 6,10,14,18,22,26,30,34-octaméthyl-5,9,13,17,21,25,29,33 pentatriacontaoctaène-2 -one
o 6,10,14,18,22,26,30,34,38-nonaméthyl-5,9,13,17,21,25,29,
33,37-nonatriacontanonaène-2-one
o 6,10,14Sl8,22,26,30,34,38,42~décaméthyl~559,13,17,21,25,
29,33,37,41-tritétracontadécaène-2-one
o 6,10-diméthyl-5,9-undécadiène-2-one
o 6-méthyl-5-heptène-2-one
o 6,10,14,18,22,26,30, 34,38,42-décaméthyuritétracontane
2-one
o 6,10,14,18,22,26,30,34,38-nonaméthylnonatriacontane-2-one
o 6,10,14,18,22,26,30,34-octaméthylpentatriacontane-2-one
o 6,10,14,18,22,26,30-heptaméthylhentriacontane-2-one
o 6,10,14,18,22,26-hexaméthylheptacosane-2-one
o 6,10,14bl8,22-pentaméthyltricosapentane-2-one
o 6,10,14,18-tétraméthylnonadécane-2-one
o 6,10,14-triméthylpentadecane-2-one
o 6,10-diméthylundécane-2-one
o 6-méthylheptane-2-one
Bien que les composés de formule zXIIIg puissent être pré parés par divers procédés, un des procédés ordinaires est le suivant
Figure img00130001
<tb> <SEP> CH3 <SEP> CH3
<tb> <SEP> -I <SEP> i
<tb> <SEP> H-H=CCHCH2)n.î <SEP> CH2"C-CH-CH2X <SEP> XVIIS
<tb> <SEP> b <SEP> 3/n-L
<tb> <SEP> a <SEP> a <SEP> b
<tb> <SEP> +
<tb> <SEP> O <SEP> CH3
<tb> <SEP> C2H5NO <SEP> CH2-C=O <SEP> ZXVI
<tb> <SEP> condensation
<tb> <SEP> CH3 <SEP> 4 <SEP> CH3
<tb> <SEP> I <SEP> .1
<tb> CH <SEP> C-CH-CH2 <SEP> CH-C=0 <SEP> jixx;
<tb> <SEP> 1 <SEP> COCC2H5
<tb> <SEP> i) <SEP> clivage <SEP> de <SEP> lester
<tb> <SEP> (I) <SEP> ii) <SEP> décarboxylation
<tb>
où a, b et n ont la même signification que précédemment
et X représente un atome d'halogène.
En dQautres termes, on fait réagir l'halogénure de pré- nyle représenté par la formule générale [XVII] et l'acétoacé- tate d'éthyle [XIII] en présence dun agent de condensation tel que le sodium métallique, le potassium métallique, lvéthyw late de sodium, l'hydrate de sodium ou similaires, dans un solvant tel que méthanol, le tert-butanol, le dioxanne, le benzène ou similaires, s'il est nécessaire, pour effectuer la condensation.On traite généralement le condensat obtenu avec un agent alcalin tel qu'une solution aqueuse diluée de soude caustique, une solution aqueuse diluée de potasse caustique ou similaires, sans isolement du condensat, de façon à effectuer le clivage de l'ester et la décarboxylation pour obtenir ainsi le composé désiré de formule [XIII].
Les exemples suivants illustrent les nouveaux composés selon l'invention. Il convient de noter que ces exemples sont purement illustratifs mais nullement limitatifs.
Exemple 1 3,7,11,15,19,23-hexaméthyl-6,10,14,18,22-tétracosapentaénol
On mélange 40 g de 6, 10, 14, 18, 22, 26-hexaméthyl5,9,13,17,21,25-heptacosahexaène-2-one, 15 g de cyanoacétate d'éthyle, 15 g d'acide acétique et 500 ml d'acétone, on porte à reflux à 84 85 C et on effectue une déhydrocondensation avec agitation. Après 7 heures de réaction, on lave le produit réactionnel avec de l'eau et on isole la couche organique. On refroidit le résidu avec de la glace et on ajoute en agitant 100 ml d'une solution de 13 g de borohydrure de sodium dans méthanol. Après achèvement de la réduction, on décompose lex- cès d'agent réducteur avec de l'acide acétique à 10 %, on lave à l'eau et on concentre. On dissout le concentré dans 200ml de propylèneglycol.Après avoir ajouté 26 g de potasse caustique, on agite la solution à 160 C pendant 3 heures. On refroidit la solution réactionnelle avec de la glace et, après addition de 100 ml d'acide chlorhydrique 6 N, on extrait avec de lthexane normal. Après avoir lavé la couche organique avec de l'eau et séché, on concentre le produit.
On dissout 42 g d'un acide dicarboxylique obtenu comme produit réactionnel brut dans 200 ml de pyridine. Après addition de 1 g de poudre de cuivre, on chauffe la solution à reflux pendant 2 heures pour effectuer la décarboxylation. On chasse la pyridine par distillation sous vide et on ajoute 100 ml d'eau et 300 ml d'hexane normal. On sépare la poudre de cuivre par filtration en s'aidant duvide et on ajoute 200 ml d'acide chlorhydrique 1 N au filtrat. On lave la couche organique avec de l'eau puis on sèche et on concentre.
On purifie le concentré par chromatographie sur une co lonne de gel de silice pour obtenir 30 g d'acide 3,7,11,15, 19,23-hexaméthyl-6,10,14,18,22-tétracosapentaénoïque sous forme d'une matière huileuse incolore.
En refroidissant par la glace et en agitant, on ajoute goutte à goutte le produit à 300 ml d'une suspension de 4 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans l'éther. On maintient l'agitation de la suspension pendant 30 minutes puis on ajoute successivement 4 ml d'eau avec 4 ml d'une solution à 15 % de soude caustique et 12 m1 d'eau. On filtre les cristaux pzecipi- tés et on lave deux fois avec 200 ml d'éther. On concentre le filtrat et on purifie le concentré par chromatographie sur une colonne de gel de silice pour obtenir le 3,7,11,15,19,23-hexa- méthyl-6,10,14,18,22-tétracosapentaénol désiré sous forme d'une matière huileuse incolore.
Les propriétés physico-chimiques du produit sont les suivantes:
Analyse élémentaire : pour C30H52O
C H
théorique (%) 84,04 12,23
Trouvée (%) : 84,06 12,23
Spectre d'absorption infrarouge (nujol): #maxcm-1
3 300, 2 930, 1 650, 1 450, 1 380
Spectre de RMN : # (CDCl3) :
5,07 (m, 5H), 3,65 (t, J = 7 Hz, 2H),
1,8 - 2,2 (m, 18H), 1,67 (s, 3H), 1,59 (s, 15H),
1,1 - 1,8 (m, 6H), 0,90 (d, J = 7 Hz, 3H).
Masse (m/e) s 428
Exemple 2 3,7,11,15,19,23,27-heptaméthyl-6,10,14,18,22,26-octacosahexaénol
On dissout 82 g d'acide 3,7,1l,15,19,23,27-heptaméthyî- 2,6,10,14,18,22,26-octacosaheptaénoïque dans 1 1 d'alcool amylique normal et on ajoute par portions 74g de sodium mé- tallique en agitant énergiquement la solution. Après dissolu tion complète du sodium métallique, on verse la solution ré actionnefle dans de l'eau glacée et on acidifie par addition de 300 ml d'acide chlorhydrique 6 N. On extrait ensuite avec -1 1 d'hexane normal, on lave à l'eau, on sèche et on concentre.On obtient comme produit brut 78 g d'acide 3,7,11,15,19, 23,27-heptaméthyl-6, 10,14 ,18,22,26-octacosahexaénoique inco lore huileux. On ajoute le produit goutte à goutte CL 500 ml d'une suspension de 10 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans l'éther en refroidissant avec de la glace et en agitant.
an poursuit l'agitation pendant 30 minutes puis on ajoute successivement 10 ml d'eau avec 10 ml d'une solution à 15 % de soude caustique et 30 ml dteau. On filtre les cristaux préci pitres et on lave deux fois avec 200 ml d'éther. On concentre le filtrat et on purifie le concentré par chromatographie sur une colonne de gel de silice pour obtenir le 3,7,11,15,19,23, 27-heptaméthyl-6,10,14,18,22,26-octacosahexaénol désiré sous forme d'une matière huileuse incolore.
Les propriétés physico-chimiques sont les suivantes
Analyse élémentaire : pour C35H600
C H
Théorique (%) : 84,61 12,17
Trouvée (%) : 84,60 12,18
Spectre d'absorption infrarouge (nujol): #maxcm-1 :
3 300, 2 930, 1 650, i 450, 1 380
Spectre de RMN : # (CDCl3)
5,07 (m, 6H), 3,65 (t, J 7 Hz, 2H), 1,8 - 2,2
(m; 22H), 1,67 (s, 3H), 1,59 (s, 18H), 1,1
1,8 (m, 6H), 0,90 (d, J = 7 Hz, 3H).
Masse (m/e) : 496
Exemple 3 3,7,11,15,19,23,27,31-octaméthyl-6,10,14,18,22,26,30-dotriacontaheptaénol
On dissout 21 g de 3,7,11,15,19,23,27,31-octaméthyl-2,6, 10,14,18,22,26,30-dotriacontaoctaénonitrile dans 250 ml de méthanol et 100 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute 24 g de sodium métallique. On agite la solution réactionnelle à tempe rature ordinaire pendant 30 minutes et on refroidit avec de la glace lorsqu'on constate un moussage et un dégagement de chaleur. Après 2 heures de réaction, on ajoute à la solution réactionnelle 500 ml d'acide chlorhydrique 6 N et on extrait le produit réactionnel avec 500 ml d'hexane normal.On concentre la couche organique et on purifie le concentré par chromatographie sur une colonne de gel de silice pour obtenir 16 g de 3,7,11,15,19,23,27,31-octaméthyl-6,10,14,18,22,26,30-dotriacontaheptaénonitrile.
On dissout le composé obtenu dans 100 ml de propylène- glycol et, après addition de 12 g de potasse caustique, on agite la solution a' 160 0C pendant 3 heures On refroidit la solution réactionnelle avec de la glace et, après addition de 100 mi d'acide chlorhydrique 6 N, on extrait avec de l'hexane normal. On lave la couche organique avec de l'eau, on sèche et on concentre pour obtenir 16 g d'acide 3,7,11,15,19,23,27, 31-octaméthyl-6,10,14,18,22,26,30-dotriacontaheptaénoïque brut.
On ajoute goutte a goutte le produit a 200 ml dune suspension de 2 g d'hydrure de lithium et-d'aluminium dans l'éther Après avoir poursuivi l'agitation pendant 30 minutes, on ajoute suc- cessivement 2 ml d'eau avec 2 ml d'une solution à 15 % de sou- de caustique et 6 ml d'eau. On filtre les cristaux précipites et on lave deux fois avec 100 ml d'éthex. On concentre le fil- trat puis on purifie le concentré par chromatographie sur une colonne de gel de silice pour obtenir 14 g du 3,7,11,15,19,23, 27,31-octaméthyl-6,10,14,18,22,26,30-dotriacontaheptaénol sous forme d'un produit cireux blanc.
Les propriétés physico-chimiques sont les suivantes
Analyse élémentaire pour : C40H68O
C H
Théorique (%) 85,03 12,13
Trouvée (%) : 85,04 12,12
Spectre d'absorption infrarouge (nujol): ( aXcmP
3 300, 2 930, 1 650, 1 450, 1 380.
Spectre de RMN : #(CDCl3)
5,07 (m, 7H), 3,65 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,8 - 2,2
(m, 26H), 1,67 (s, 3H), 1,59 (s, 18H), 1,1 - 1,8
(m, 6H), 0,90 (d, J = 7 Hz, 3H),
Masse (m/e) : 564
Exemple 4
Ether de 3,7,11,15,19,23-hexaméthyl-6,10,14,18,22-tétracosapentaényle et de méthyle
On dissout 4 g de 3,7,11,15,19,23-hexaméthyl-6,10,14,18, 22-tétracosapentaénol dans 20 ml de pyridine et on ajoute 10g de chlorure de p-toluènesulfonyle. On agite la solution à la température ordinaire pendant 2 heures. On ajoute 20 g d'eau glacée et on agite la solution pendant 30 minutes. On extrait ensuite en utilisant 100 ml d'hexane normal.On lave successivement l'extrait avec de l'acide chlorhydrique 1 N puis de l'eau, on sèche et on concentre. On dissout le concentré dans 20 ml de dioxanne. On ajoute 10 ml de méthylate de sodium (solution à 28 % dans le méthanol) et on agite la solution en la portant a' reflux pendant 4 heures. On refroidit la-solution réactionnelle avec de la glace et on ajoute 50 ml d'acide chlorhydrique 6 N. On extrait ensuite avec 200 ml d'hexane normal.
On lave la couche organique avec de l'eau, on sèche et on concentre. On purifie le concentré par chromatographie sur une colonne de gel de silice pour obtenir 3 g de l'oxyde de 3,7,11, 15,23-hexaméthyl-6,10,14,18,22-tétracosapentaényle et de méthyle désiré sous forme d'une huile incolore.
Les propriétés physico-chimiques sont les suivantes
Analyse lémentaire:pour C31H540
C H
Théorique (%) : 84,09 12,29
Trouvée (%) : 84,09 12,30
Spectre d'absorption infrarouge (nujol) : #maxcm-1 :
2 930, 2 830, 1 650, 1 450, 1 380.
Spectre de RMN : #(CDCl3)
5,08 (m, 5H), 3,37 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H),
1,8 - 2,2 (m, 18H), 1,67 (s, 3H), 1,59 (s, 15H),
1,1 - 1,8 (m, 5H), 0,90 (d, J = 7 Hz, 3H).
Masse (m/e) : 442
Exemple 5
Acétate de 3,7,11,15,19,23,27-heptaméthyl-6,10,14,18,22,26octacosahexaényle
On dissout 3,5 g de 3, 7, 11, 15, 19, 23, 27-heptamé- thyle-6,10,14,18,22,26-octacosahexaénol dans 20 ml de pyridine et on ajoute 10 ml d'anhydride acétique Après addition de 20 g d'eau glacée, on agite la solution pendant 1 heure puis on extrait avec 100 mi d'hexane normal. On lave extrait avec de acide chlorhydrique 1 N puis avec de seau, on sèche et on concentre On purifie le concentré par chromatographie sur une colonne de gel de silice pour obtenir 3 g de l'acétate de 3,7, 11,15,19,23,27-heptaméthyl-6,10,14,18,22,26-octacosahexaényle désiré sous forme d'une huile incolore.
Les propriétés physico-chimiques sont les suivantes
Analyse élémentaire : pour C37H62O
C H
Théorique (%) : 82,46 11,60
Trouvée (%) : 82,45 11,60 Spectre d'absorption infrarouge (nujol): #maxcm-1 :
2 930, 1 735, 1 650, 1 450, 1 380.
Spectre de RMN : # (CDCl3)
5,07 (m, 6H), 4,08 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,02 (s, 3H),
1,8 - 2,2 (m-, 22H), 1,67 (s, 3H), 1,59 (s, 18H),
1,1 - 1,8 (m, 5H), 0,90 (d, J = 7 Hz, 3H).
Masse (m/e) : 538
Exemple 6
Benzoate de 3,7,11,15,19,23,27,31-octaméthyl-6,10,14,18,22,26,30dotriacontaheptaényl
On dissout 3,2 g de 3,7,11,15,19,23,27,31-octaméthyl-6, 10,14,18,22,26,30-dotriacontaheptanol dans 20 ml de pyridine et on ajoute 5 g de chlorure de benzoyle. On agite la solution à température ordinaire pendant 2 heures. On ajoute 209 d'eau glacée et on agite la solution pendant 30 minutes. On extrait ensuite avec 100 ml d'hexane normal. On lave 1 extrait avec de l'acide chlorhydrique 1 N puis avec de l'eau, on sèche et on concentre.On purifie le concentré par chromatographie sur une colonne de gel de silice pour obtenir 2,7 g du benzoate de 3,7,11,15,19,23,27,31-octaméthyl-6,10,14,18,22,26,30-do triacontaheptaényle désiré sous forme d'un produit cireux blanc,
Analyse élémentaire : pour C H7202
C H
Théorique (%) : 84,37 10,85
Trouvée (So) : 84,38 10,83
Spectre d'absorption infrarouge (nujol) : #maxcm-1
3 030, 2 930, 1 720, 1 650, 1 450, 1 380.
Spectre de RMN : # (CDCl2)
7,20 - 8,15 (m, 5H), 5X07 (ni, 7H), 4,36 (t, J = 7 Hz, 2H),
1,8 - 2,2 (m, 26H), 1,67 (s, 3H), 1,59 (s, 21H), 1,1
1,8 (mt 5H), 0,90 (d, J = 7 Hz, 3H).
Masse (m/e) : 668
Les effets des composés de l'invention vont maintenant être décrits de façon détaillée dans les exemples expérimentaux qui suivent.
Exemples expérimentaux 1. Effet phylactique (1) Méthode expérimentale
On administre les composés échantillons suivants par voie intramusculaire à des souris mâles slc : ICR (de 6 à 7 semaines pesant 22 à 30 g) en les quantités indiquées dans le tableau 1. Après 24 heures, on inocule par voie -sous-cutanée des Escherichia coli d'origine clinique à raison de 2,8 x 108/ souris. On détermine le taux de survie à partir du nombre de survivants au 7ème jour après l'infection.
(2) Composés échantillons
Composé A :
Figure img00210001

3,7,11-triméthyl-6,10-dodécadiène 1-ol
Composé B
Figure img00210002

3,7,11,15-tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraène 1-ol
Composé C
Figure img00210003

3,7,11,15-tétraméthyl-6,10,14-hexadécatriène 1-ol
Composé D
Figure img00210004

3,7,11,15,19-pentaméthyl-6,10,14,18-eicosatétaène 1-ol
Composé E
Figure img00220001

3,7,11,15,19,23,27-heptaméthyl-2,6,10,14,18,22,26- octacosaheptaène-l-ol Compose' :
Figure img00220002

3,7-diméthyl-2,6-octadiène-1-ol
Composé G
Figure img00220003

3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-décaméthyl-2,6,10,14,18, 22,26,30,34,38-tétracontadécaène-1-ol
Composé H
Figure img00220004

3,7,11,15,19,23,27,31,35,39,43-undécaméthyl-6,10,14,18, 22,26,30,34,38,42-tétratétracontadécaène-1-ol
Composé I ::
Figure img00230001

3,7,11,15,19,23-hexaméthyl-6,10,14,18,22-tétracosapen taène-1-ol
Composé J
Figure img00230002

3,7,11,15,19,23,27-heptaméthyl-6,10,14,18,22,26-octacosahexaène-1-ol
Composé K
Figure img00230003

3,7,11,15,19,23,27,31-octaméthyl-6,10,14,18,22,26,30 dotriacontaheptaène-l-ol
Composé témoin : MDP (AcMur-L-Ala-D-Glu) (3) Résultats
Les résultats sont illustrés dans le tableau 1.
TABLEAU 1
Composé Taux de survie après échantillon Dose une semaine, nombre
de survivants/nombre de sujets
Composé A lOOmg/kg 6/10 - 60 (%)
Composé B 100mg/kg 6/10 - 60 (%)
Composé C 100mg/kg 7/10 - 70 (%)
Composé D lOOmg/kg 6/10 - 60 (%)
Composé E 50mg/kg 9/10 - 90 (%)
100mb/kg 10/10 - 100 (%)
Composé F lOOmg/kg 3/10 - 30 (%)
Composé G 100mg/kg 10/10 - 100 (%)
Composé H lQOmg/kg 7/10 - 70 (%)
Composé I 100mg/kg 9/10 90 (%)
Composé J 50mg/kg 6/10 - 60 (%)
l00mg/kg 10/10 - 100 (fi)
Composé K 50mg/kg 5/10 - 50 (%)
lOCmg/kg 9/10 - 90 (%) blanc 1/80 - 1,25 (%) (non traité)
Composé témoin 3,5mg/kg 4/10 - 40 (%) (MDP) 2.Effet d'accroissement de la phagocytose des macrophages (1) Méthode et résultats expérimentaux
On administre par voie intramusculaire chaque composé échantillon à des souris slc : ICR (âgées de 8 semaines et pesant 22 à 30 g) à la dose de 100 mg/kg. Après 24 heures, on effectue le test de l'élimination du carbone pour mesurer
L'effet d'accroissement de la phagocytose des macrophages. On effectue le test d'élmination du carbone selon la méthode décrite par G. Biozzi, B. Benacerraf et B.N. Halpern dans Brit.
J. Exp. Patch. 24, 441-457.
Les résultats figurent dans le tableau 2.
Dans le tableau 2, les variations de la phagocytose représentent une valeur relative par rapport au temps de demi- élimination du blanc auquel on attribue la valeur 100.
TABLEAU 2
Composé Nombre Temps de Variations de la échantillon d'animaux élimination phagocytose
(min.s) (%)
Blanc (non
traité) 48 8:01 100
Composé A 4 5:34 70
Composé D 4 5:30 69
Composé E 4 5:18 66
Composé G 3 6:43 84
Composé I 4 5:20 67
Composé J 4 5:15 65
Composé K 4 3:25 43
Dans le tableau 2, lorsque la phagocytose est accrue, le temps de demi-élimination s'abaisse Cependant, à 20 % ou plus, c'est-à-dire lorsque la valeur numérique est inférieure à 80, la phagocytose est fortement accrues Par conséquents parmi les composés de l'invention, les composés A, D, E, 1,
J et K ont de façon évidente un effet extremement important d'accroissement de la phagocytose.
Il ressort de façon évidente des exemples expérimentaux décrits ci-dessus que les composés de l'invention normalisent la fonction immunologique et accroissent la résistance a l'in- fection.
Les composés répondant à la formule [XIII] ont été examinés comme décrit ci-dessus.
Composés échantillons
Composé L :
Figure img00260001

6,10,14,18,22,26-hexaméthyl-5,9,13,17,21,25-heptacosa-
hexaène-2-one
Composé M
Figure img00260002

6,10,14,18,22,26,30-heptaméthyl-5,9,13,17,21,25,29~
hentriacontaheptaène-2-one
Composé N
Figure img00260003
6,10-diméthyl-5,9-undécadiène-2-one
Composé O :
Figure img00260004

6,10,14,18,22,26,30,34,38,42-décaméthyl-5,9,13s17,21, 25,29,33,37,41-tritétracontadécaène-2-one
Composé P
Figure img00270001
6,10-diméthylundécane-2-one
Composé Q :
Figure img00270002
6,10,14-triméthylpentadécane-2-one
Composé R
Figure img00270003
6,10,14,18,22,26,30,34,38,42-décaméthyltritétracontane 2"one
Composé témoin :MDP (AcMur-L-Ala-D-Glu)
Résultats expérimentaux
Les résultats sont illustrés dans le tableau 3
TABLEAU 3
Composé Taux de survie après une seéchantillon Dose maine, nombre de survivants/
nombre de sujets
Composé L 50 mg 4/10 - 40 (%)
100 mg 9/10 - 90 (%)
Composé M 100 mg 8/10 - 80 (%)
Composé N 100 mg 4/10 - 40 (%)
Composé O 100 mg 4/10 - 40 ()
Composé P 100 mg 8/10 - 80 (%)
Composé Q 100 mg 10/10 - 100 (%)
Composé R 100 mg 3/10 - 30 (%)
Blanc (non traité) 1/80 - l,25(%)
Composé témoin 3,5 mg/kg 4/10 - 40 (%) (NDP)
TABLEAU 4
Composé Nombre Temps de Variations de la échantillon d'animaux élimination phagocytose (%) ~~~~~~~~~~~~~~ ~~~~~~~~~~ (min: s) ~~~~~~~~~~~~~~~~~
Composé L 4 6:00 75
Composé M 4 7:00 87
Blanc (non traité) 48 8:01 100
Comme on le voit, les composés L et M, qui sont des composés typiques de 11 invention, ont un effet extrêmement important d'accroissement de la phagocytose.
Les composés S, T, U et V suivants ont été examinés coni- me précédemment décrit.
Composé échantillon
Composé S
Figure img00280001

3,7,11,15-tétraméthyIhexadéca-l-ène-3-ol
Composé T :
Figure img00290001
3,7,11,15-tétraméthyl-1,6,10,14-hexadécatétraène-3-ol
Composé U
Figure img00290002
docosanol
Composé V
Figure img00290003
phytol
Composé témoin : MDP (AcMur-L-Ala-Glu)
Résultats expérimentaux
Les résultats sont illustrés dans le tableau 5.
TABLEAU 5
Composé Dose Taux de survie après une
échantillon semaine, nombre de survivants/ ~~~~~~~~~~~~~~~ ~~~~~~~~~~~~ nombre de sujets
Composé S 100 mg/kg 10/10 - 100 (%)
Composé T 100 mg/kg 10/10 - 100 (%)
Composé U 100 mg/kg 3/10 - 30 (%)
Composé V 100 mg/kg 10/10 Z 100 (%)
Blanc 1/80 - 1,25 (%) (non traité)
Composé témoin (MDP) 3,5 mg/kg 4/10 - 40 (%)
TABLEAU 6
Composé Nombre Temps de 2 Variations de la
échantillon d'animaux élimination phagocytose (%) (min:s)
Blanc 48 8 : 01 100 (non traité)
Composé T- 3 7 : 41 96
Composé V 4 5 : 48 72
Dans le tableau 6, lorsque la phagocytose est accrue, les temps de demi-élimination diminuent.Cependant, à 20 % ou plus, c'est-à-dire lorsque la valeur numérique est inférieure à 80, la phagocytose est fortement accrue. Par conséquent, parmi les composés de l'invention, le composé V a un effet particulièrement important d'accroissement de la phagocytose.
Les composés de l'invention ont une toxicité extrêmement faible et une inocuité extrêmement élevée et on peut les administrer de façon continue pendant une période prolongée.
Dans ce sens également, les composés de l'invention sont très utiles.
Lorsqu'on administre les composés (A à K) décrits cidessus par voie perorale a' des rats SD (pesant environ #200 g) à la dose de 500 mg/kg, on n'observe aucune mortalité des sujets ni aucune réaction secondaire.
La posologie des composés de l'invention, lorsqueon-les emploie comme agents prophylactiques et thérapeutiques contre les maladies de l'homme provoquées par un déficit immunitaire ou comme agents phylactiques contre les maladies infectieuses humaines, varie beaucoup selon la nature et le degre de la maladie et la nature des composés et n'a pas de limitation particulière.Cependant, de façon générale, on administre par voie perorale cru parentérale environ 10 à 4 000 mgS de préfé- rence 50 à 500 mg par jour à l'adulte. Lorsque le composé est administré comme agent phylactique contre les maladies infect tieuses, on peut bien sur le combiner à des antibiotiques Des exemples de formes d'administration sont les poudres, les particules fines, les granules, les comprimés, les capsules les présentations injectables et autres. On prépare les composés de façon habituelle en associant le composé actif à un support ordinaire.
Pour préparer les présentations solides perorales, par exemple, on ajoute à l'agent principal un excipient et., s'il est nécessaire, un liant, un agent de désintégration, un lu brifiant, un colorant, un agent d'aromatisation et similaires puis on façonne le mélange sous forme de comprimés, de compri- més enrobés, de granules, de poudres, de.capsules et similai- res de façon habituelle.
Des exemples d'excipients sont le lactose, l'amidon de mals, le sucre raffiné, le glucose, le sorbitol, la cellulose cristalline et similaires. Des exemples de liants sont 1'al- cool polyvinylique, l'éther polyvinylique, 1 'éthylcellulose, la méthylcellulose, la gomme arabique, la gomme adragante, la gélatine, la gomme-laque, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylamidon, la polyvinylpyrrolidone et similaires. Des exemples d'agents de désintégration sont l'amidon, la gélose, la poudre de gélatine, la cellulose cristalline, le carbonate de calcium, l'hydrogénocarbonate de sodium, le citrate de calcium, la dextrine, la pectine et similaires.Des exemples de lubrifiants sont le stéarate de magnésium, le talc, le po lyéthylèneglycol, la silice, les huiles végétales durcies et similaires. Des exemples de colorants sont ceux dont l'emploi avec les médicaments est autorisé. Des exemples agents d'aromatisation sont la poudre de cacao, le menthol, une poudre aromatique, l'essence de menthe poivrée, le bornéol, la poudre d'écorce de cannelle et similaires. On peut appliquer de fa çon appropriée a ces comprimés et granules des revatements de sucre, de gélatine ou similaires.
Pour préparer une forme injectable, on ajoute à 1t agent principal, lorsque cela est nécessaire, un agent d'ajustement du pH, un tampon, un stabilisant, un conservateur7 un solubilisant et similaires et on prépare de façon habituelle des formes convenant à l'injection sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse.
es médicaments de 17invention peuvent également être administrés au bétail et aux volailles par voie perorale ou parentérale. On effectue généralement l'administration pero rale par addition du médicament aux aliments. L'administration parentérale peut autre effectuée par préparation d'une forme injectable de façon habituelle puis administration de cette forme par voie parentérale, intramusculaire ou intraveineuse.
Les exemples suivants illustrent des préparations qui emploient le 3,7,11,15,19,23,27,31-octaméthyl-2,6,10,14,18, 22,26,30-dotriacontaoctaène-1-ol (appelé ci après "agent prin- cipal1') qui est un des composés de l'invention.
Exemple de préparation 1 (capsules)
Agent principal 5 g
Cellulose microcristalline 80 g
Amidon de mals 20 g
Lactose 22 9
Polyvinylphyrrolidone 3 g
Total 130 g
On granule les composants de façon habituelle et on en garnit 1 000 capsules de gélatine dure. Chaque capsule contient 5 mg du médicament principal.
Exemple de préparation 2 (poudre)
Médicament principal 50 g
Cellulose microscristalline 400 g
Amidon de mais 550 g
Total 1 000 g
On dissout tout d'abord l'agent principal dans l'acétone puis on adsorbe avec la cellulose microcristalline et on sèche. On mélange ensuite avec l'amidon de maïs et on prépare sous forme d'une poudre correspondant à une dilution au 1/20.
Exemple de préparation 3 (comprimés)
Agent principal 5 g
Amidon de mais 10 g
Lactose 20 g
Carboxyméthylcellulose calcique 10 g
Cellulose microcristalline 40 g
Polyvinylpyrrolidone 5g
Talc 10 g
Total 100 g
On dissout tout d'abord l'agent principal dans l'acétone puis on adsorbe avec la cellulose microcristalline et on sèche.On mélange ensuite avec l'amidon de maïs , le lactose et la carboxyméthylcellulose calcique et on ajoute comme liant une solution aqueuse de polyvinylpyrrolidone. On granule en suite de façon habituelle la solution mélangée On ajoute du talc comme lubrifiant puis on mélange et on prépare des com- primés de 100 mg. Un comprimé contient 5 mg de l'agent princi- pal.
Exemple de préparation 4 (forme injectable)
Agent principal 10 g
Nikkol HCO-60 (produit de Nikko
Chemical Co.) 37 g
Huile de sésame 2 g
Chlorure de sodium 9 g
Propylèneglycol 40 g
Tampon phosphate (0,1 M,pH 6,0) 100 ml
Eau distillée q.s.p. 1 000 ml
On mélange et on dissout à chaud a' environ 80 C l'agent principal g le Nikkol HCO-60, l'huile de sésame et la moitié du propylèneglycol. On chauffe à environ 80 C le tampon phosphate et l'eau distillée dans laquelle on a préalablement dissous le chlorure de sodium et le propylèneglycol et on les ajoute à la solution décrite ci-dessus pour préparer 1 000 mi d'une solution aqueuse. On fractionne la solution aqueuse obtenue dans des ampoules de 2 ml.Après scellage à chaud, on stérilise les ampoules par la chaleur.
Une ampoule contient 20 mg de imagent principal.
Les exemples suivants illustrent des préparations employant le 3,7,11515,19523,27,31-octaméthylO6,l0,l4,l8,22, 26,30-dotriacontaheptaène-1-ol (appelé ci-après "agent prin cipal") qui est un des composés de l'invention.
Exemple de préparation 5 (capsules)
Agent principal 5 g
Cellulose microcristalline 80 g
Amidon de mais 20 g
Lactose 22 g
Polyvinylpyrrolidone 3 g
Total 130 g
On granule les composants de façon habituelle et on en garnit 1 000 capsules de gélatine dure. Une capsule contient 5 mg du médicament principal.
Exemple de préparation 6 (poudre) Médicament principal 50 g
Cellulose microcristalline 400 g
Amidon de mals ~ 550 g
Total 1 000 g
an dissout tout d'abord l'agent principal dans l'acétone puis on adsorbe avec la cellulose microcristalline puis on sèche. On mélange ensuite avec l'amidon de maïe et on prépare sous forme d'une poudre correspondant à une dilution du 1/20.
Exemple de préparation 7 (comprimés)
Agent principal 5 g
Amidon de mais 10 g
Lactose 20 g Carboxyméthylcellulose calcique 10 g
Cellulose microcristalline 40 g
Polyvinylpyrrolidone 5 g 10 g
Talc
100 g
On dissout tout d'abord l'agent principal dans l'acétone puis on adsorbe avec la cellulose microcristalline et on sè che. an mélange ensuite avec l'amidon de maïs, le lactose et la carboxyméthylcellulose calcique et on ajoute comme liant une solution aqueuse de polyvinylpyrrolidone. an granule en suite la solution mélangée de façon habituelle Après addi- tion du talc comme lubrifiant et mélange, on façonne en com- primés de 100 mg.Un comprimé contient 5 mg de l'agent principal.
Exemple de préparation 8 (forme injectable)
Agent principal 10 g
Nikkol HCO-60 (produit de Nikko
Chemical Co.) 37 g
Huile de sésame 2 g
Chlorure de sodium 9 g
Propylèneglycol 40 g
Tampon acide phosphorique (0,1 M, pH 6,0) 100 mi
Eau distillée Total 1 000 ml
On mélange 1' agent principal, le Nikkol HCO-60, l'huile de sésame et la moitié du propylèneglycol et on dissout à chaud à environ 80 C. On chauffe à environ 80 C le tampon phosphate et l'eau distillée dans laquelle on a préalablement dissous le chlorure de sodium et le propylèneglycol et on ajoute le mélange à la solution décrite ci-dessus pour préparer 1 000 ml d'une solution aqueuse.On répartit la solution aqueuse obtenue dans des ampoules de 2 ml. Après scellage à chaud, on stérilise les ampoules par la chaleur.
Une ampoule contient 20 mg de l'agent principal.
Des préparations employant la 6,10,14,18,22,26-hexamé- thyl-5,9,13,17,21,25-heptacosahexaène-2-one (appelée ci-après 1agent principal-") figurent ci-après.
Exemple de préparation 9 (capsules)
Agent principal 5 g
Cellulose microcristalline 80 g
Amidon de mais 20 g
Lactose 22 g
Polyvinylpyrrolidone idone
Total 130 g
Après granulation de façon habituelle, on introduit ces composants dans 1 000 capsules de gélatine dure. Chaque capsule contient 5 mg de -l'agent principal.
Exemple de préparation 1Q (poudre)
Agent principal 50 g
Cellulose microcristalline 400 g
Amidon de mals 550 g
Total 1 000 g
On dissout tout d'abord l'agent principal dans l'acétone puis on adsorbe avec la cellulose microcristalline et on sèche.
On mélange la matière séchée avec l'amidon de maïs et on prépare le mélange de façon habituelle sous forme d'une poudre correspondant à une dilution au 1/20 de l'agent principal.
Exemple de préparation 11 (comprimés
Agent principal 5 g
Amidon de mais 10 g
Lactose 20 g
Carboxyméthylcellulose calcique 10 g.
Cellulose microcristalline 40 g
Polyvinylpyrrolidone 5 g Talc 10 g
Total 100 g
On dissout tout d'abord l'agent principal dans l'acétone puis on adsorbe avec la cellulose microcristalline et on sèche.
On ajoute ensuite l'amidon de mais, le lactose et la carboxy méthylcellulose calcique et on mélange avec la matière sèche.
Après addition d'une solution aqueuse de polyvinylpyrrolidone comme liant, on granule le mélange de façon habituelle, Après addition du talc comme lubrifiant, on prépare des comprimés de 100 mg. Chaque comprimé contient 5 mg de l'agent principal.
Exemple de préparation 12 (forme iniectable)
Agent principal 10 g
Nikkol HCO-60 (produit de Nikko
Chemical Co.) 37 g
Huile de sésame 2 g
Chlorure de sodium 9 g Propylèneglycol - 40 g
Tampon phosphate (0;1 M, pH 6,0) 100 nil
Eau distillée. q.s.p. 1 000 nil
On mélange 11 agent principal, le Nikkol HCO-60, l'huile de sésame et la moitié du propylèneglycol et on dissout a chaud à environ 80 C. On chauffe à environ 80 C le tampon phosphate et l'eau distillée dans laquelle on a préalablement dissous le chlorure de sodium et le propylèneglycol et on ajoute le mélange la solution décrite ci-dessus pour préparer 1 000 ml d'une solution- aqueuse. On répartit la solution aqueuse obtenue dans des ampoules de 2 ml.-Après scellage à chaud, on stérilise les ampoules par la chaleur.
Une ampoule contient 20 mg de l'agent principal.

Claims (1)

  1. REVENDICATION
    Composition pharmaceutique comprenant à titre de principe actif le 3,7,11,15-tétraméthyl-1,6,10,14-hexa- décatétraène-3-ol.
FR8317175A 1982-05-28 1983-10-27 Composition pharmaceutique comprenant a titre de principe actif le 3,7,11,15 - tetramethyl -1,6,10,14-hexadecatetraene-3-ol Expired FR2532846B1 (fr)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8317175A FR2532846B1 (fr) 1982-05-28 1983-10-27 Composition pharmaceutique comprenant a titre de principe actif le 3,7,11,15 - tetramethyl -1,6,10,14-hexadecatetraene-3-ol

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP57089806A JPS58206517A (ja) 1982-05-28 1982-05-28 免疫機能不全による疾患の予防・治療剤
JP10620382A JPS58225014A (ja) 1982-06-22 1982-06-22 免疫機能不全による疾患の予防・治療剤
JP18364282A JPS5973513A (ja) 1982-10-21 1982-10-21 免疫機能不全による疾患の予防・治療剤
JP18364382A JPS5973533A (ja) 1982-10-21 1982-10-21 β，γ−ジヒドロポリプレニルアルコ−ル誘導体
FR8317175A FR2532846B1 (fr) 1982-05-28 1983-10-27 Composition pharmaceutique comprenant a titre de principe actif le 3,7,11,15 - tetramethyl -1,6,10,14-hexadecatetraene-3-ol

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FR2532846A1 true FR2532846A1 (fr) 1984-03-16
FR2532846B1 FR2532846B1 (fr) 1988-12-02

Family

ID=27515436

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR8317175A Expired FR2532846B1 (fr) 1982-05-28 1983-10-27 Composition pharmaceutique comprenant a titre de principe actif le 3,7,11,15 - tetramethyl -1,6,10,14-hexadecatetraene-3-ol

Country Status (1)

Country Link
FR (1) FR2532846B1 (fr)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0065725A1 (fr) * 1981-05-25 1982-12-01 BASF Aktiengesellschaft Composition et procédé pour combattre les algues bleues

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0065725A1 (fr) * 1981-05-25 1982-12-01 BASF Aktiengesellschaft Composition et procédé pour combattre les algues bleues

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 92, 1980, page 286, résumé no. 185710x, Columbus, Ohio, US; J. GARNERO et al.: "Differentiation of the geographic origins of jasmine flower absolutes and some unpublished constituents of jasmine solids and absolutes", & RIV. ITAL. ESSENZE. PROFUMI, PIANTE OFF., AROMAT., SYNDETS. SAPONI, COSMET., AEROSOLS 1980, 62(1), 8-18 *
EXPERIENTIA, vol. 38, no. 3, 15 mars 1982, pages 297-298; R. BAKER et al.: "Identification of an acyclic diterpene alcohol in the defense secretion of soldiers of Reticulitermes lucifugus" *

Also Published As

Publication number Publication date
FR2532846B1 (fr) 1988-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0233106B1 (fr) (-)-Benzhydrylsulfinylacétamide, procédé de préparation et utilisation en thérapeutique
FR2532844A1 (fr) Composition pharmaceutique contenant un compose polyprenylique
BE851310A (fr) Nouveaux derives de la tetrahydro-equinocandine b
WO1992008450A2 (fr) UTILISATION ANTIVIRALE DE COMPOSE 2,6-DI-t-BUTYLPHENOL SUBSTITUE EN POSITION 4, NOTAMMENT VIS-A-VIS DES VIRUS DE L&#39;HERPES ET DES PAPILLOMAVIRUS
CA1216859A (fr) Procede de preparation de nouveaux derives de l&#39;acide 4-phenyl 4-oxo buten-2-oique
FR2504127A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;acides phenyl aliphatique carboxyliques, procede pour leur preparation et leur application comme medicaments
FR2480286A1 (fr) Nouveaux derives de theophyllinylmethyldioxolane, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique
FR2515175A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;acide 4-phenyl 4-oxo 2-butenoique, leurs sels, leur preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
FR2610932A1 (fr) Nouvel acide piperazinecarboxylique, sa preparation et son utilisation comme medicament
FR2634766A1 (fr) Acides (rs)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofurannyl)-acetiques, et acides 2-(2,3-dihydro-5-acyloxy-4,6,7-trimethylbenzofurannyl)-acetiques et leurs esters, utiles comme medicaments mucoregulateurs et anti-ischemiques, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2499981A1 (fr) Acides amino-2 halogenobenzoyl-3 methylphenylacetiques et leurs esters et sels utiles comme medicaments anti-inflammatoires et analgesiques
CN100522152C (zh) 肉桂酸二聚体,它们的制剂及其在治疗神经变性病中的应用
FR2532846A1 (fr) Composition pharmaceutique comprenant a titre de principe actif le 3,7,11,15 - tetramethyl -1,6,10,14-hexadecatetraene-3-ol
FR2515038A1 (fr) A titre de medicaments, certains derives de l&#39;acide 4-phenyl 4-oxo 2-butenoique et compositions les renfermant
FR2532845A1 (fr) Composition pharmaceutique comprenant a titre de principe actif le docosanol
FR2532847A1 (fr) Composition pharmaceutique comprenant a titre de principe actif le 3,7,11,15-tetramethylhexadeca-1-ene-3-ol
EP0123605B1 (fr) N-Cyclopropylméthyl-2 oxo-3 diparaméthoxyphenyl 5-6 as triazine, son procédé de fabrication et son utilisation en tant que médicament
CH615673A5 (fr)
FR2584070A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;hydroxy alkoxy 4-phenyl propyl indole, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant.
BE896865A (fr) Derives de l&#39;alcool beta, alpha-dihydropolyprenylique et composition pharmaceutique contenant un compose de polyprenyle.
FR2504004A1 (fr) Application a titre de medicaments de derives d&#39;acides phenyl aliphatique carboxyliques
FR2491471A1 (fr) Benzoxazolinones substituees, leur preparation et leur application en therapeutique
CH648295A5 (fr) Acides 2-amino-3-(alkylthiobenzyl)-phenylacetiques et leurs derives.
JPS5865287A (ja) ベーターアミノアルコール誘導体と，心筋梗塞の予防および治療剤
FR2504006A1 (fr) Application a titre de medicaments de derives substitues par un groupement methylenedioxy sur le noyau d&#39;acides phenyl aliphatique carboxyliques