FR2532847A1 - Composition pharmaceutique comprenant a titre de principe actif le 3,7,11,15-tetramethylhexadeca-1-ene-3-ol - Google Patents

Composition pharmaceutique comprenant a titre de principe actif le 3,7,11,15-tetramethylhexadeca-1-ene-3-ol Download PDF

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Abstract

L'INVENTION A POUR OBJET UNE COMPOSITION PHARMACEUTIQUE COMPRENANT A TITRE DE PRINCIPE ACTIF LE 3,7,11,15-TETRAMETHYLHEXADECA-1-ENE-3-OL.

Description

L'invention concerne de nouveaux dérivés d'alcool ss,γ dihydropolyprenylique répondant à la formule (I) ci-dessous, un procédé pour leur préparation et une composition pharmaceu- tique contenant un composé polyprénylique retondant aux for- mules XI, XII ou XIII ou un autre composé polyprénylique, qui est utile comme agent thérapeutique et prophylactique contre les maladies dues à un déficit immunitaire dé l'homme et des animaux et comme agent phylactique contre les maladies infectieuses de l'homme et des animaux.
Figure img00010001
dans laquelle n est un nombre entier de 5 à 7 et
R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle
inférieur ou acyle aliphatique ou aromatique.
Dans la formule IV, le radical alkyle inférieur de la définition de R est choisi parmi les radicaux alkyles droits ou ramifiés en C1 à C6 tels que méthyle, éthyle X n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, i-méthylpropyle, tert-butyle, n-pentyle, 1-éthylpropyle, isopentyle et n-hexyle.
Les nouveaux composés de formule (I) peuvent être préparés selon divers procédés dont certains exemples typiques figurent ci-après.
Procédé de préparation 1
(a) On fait réagir le composé représenté par la formule générale X suivante avec un cyanoacétate d'alkyle en présence d'une base pour obtenir un composé représenté par la formule générale (III) suivante
Figure img00010002

dans laquelle n est un nombre entier de 5 à 7
Figure img00020001
dans laquelle n est un nombre entier de 5 a' 7 et R re
présente un radical alkyle inférieur.
(b) On réduit le composé de formule (III) obtenu en employant un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium pour obtenir un composé représenté par la formule générale (IV) suivante
Figure img00020002
dans laquelle n et R ont la même signification que ci
dessus.
(c) on soumet le composé obtenu de formule (IV) à une hydrolyse de l'ester et da nitrile en présence d'un alcali fort tel que l'hydroxyde de potassium pour obtenir un composé représenté par la formule générale (V) suivante
Figure img00020003
dans laquelle n a la meme signification que ci-dessus.
(d) On décarboxyle le composé obtenu de formule lvi en présence de pyridine/cuivre, par exemple, pour obtenir un composé représenté par la formule générale Ivi; suivante
Figure img00020004
dans laquelle n a la même signification que ci-dessus.
(e) On réduit le composé obtenu de formule (VI) avec un agent réducteur tel que l'hydrure de lithium et d'alumi- nium, le vitrite, l'hydrure de sodium et de bis(2-méthoxyétho- xy)aluminium ou similaires, pour obtenir un des composés désirés de formule générale /
Figure img00030001
dans laquelle n a la neume signification que précédez
ment.
(f) On transforme le radical hydroxy alcoolique du composé de formule (I) en un radical actif tel que tosyle ou mé- syle et on fait réagir le composé avec un alcanol correspon- dant en présence d'une base telle que la potasse caustique pour obtenir son éther alkyliquee On peut également obtenir l'ester par réaction du composé avec un chlorure d'acyle ou anhydride d'acide aliphatique ou aromatique correspondant.
Procédé de préparation 2
On soumet un composé représenté par la formule générale (II) suivante à la réaction de Wittig-Homer avec l'acide triéthylphosphonoacétique en présence d'une base pour obtenir un composé représenté par la formule générale (VII) suivante
Figure img00030002

dans laquelle n est un nombre entier de 5 à 7
Figure img00030003
dans laquelle n a la même signification que précédemment.
On hydrolyse le composé obtenu de formule (VII) en utl- lisant une base telle que la potasse caustique pour obtenir un composé représenté par la formule générale ZVIIIS suivante
Figure img00030004
dans laquelle n a la même signification que précédemment.
On produit ensuite le composé de formule (VIII) en employez ant du sodium métallique ou similaire pour obtenir un composé représenté par la formule générale (IV) suivante
Figure img00040001
On peut obtenir l'alcool correspondant et son dérivé selon les modes opératoires du procédé de préparation 1.
Procédé de preparation 3
On soumet un composé représenté par la formule générale suivante (II) à la réaction de Wittig-Hormer avec le diéthylphosphonoacétonitrile en présence d'une base pour obtenir un composé représenté par la formule générale (IX) suivante
Figure img00040002

dans laquelle n est un nombre entier de 5 à 7
Figure img00040003
dans laquelle n a la même signification que précédem-
ment
On réduit le composé obtenu de formule tIXt avec un agent réducteur tel que le magnésium métallique dans un solvant mixte tel qu'un mélange de méthanol et de têtrahydrofuranne pour obtenir un composé représenté par la formule générale (X) suivante
Figure img00040004
dans laquelle n a la meme signification que précédemment.
Ensuite, on hydrolyse le composé de formule ZXS avec de la potasse caustique, par exemple, pour obtenir un composé re présenté par la formule générale (VIII) suivante
Figure img00050001
On suit ensuite les modes opératoires du procédé de pré- paration 1 pour obtenir l'alcool correspondant et son dérivé
L'invention fournit également une composition pharmaceu- tique qui comprend un support acceptable en pharmacie et une quantité pharmaceutique efficace d'un composé polyprénylique choisi parmi le groupe constitué par les composés polyprany- liques répondant aux formules suivantes
Figure img00050002

dans laquelle n est un nombre entier de 5 à 7 et R représente un radical alkyle inférieur ou acyle alipha- tique ou aromatique
Figure img00050003

dans laquelle a et b représentent chacun un atome d'hy- drogene ou a et b sont combinés ensemble pour former une liaison et n est un nombre entier de 1 à 10
Figure img00050004

dans laquelle a et b représentent chacun un atome d'hy- drogene ou a et b sont combinés ensemble pour former une liaison et n est nombre entier de 1 à 10
le 3,7,11,15-tétraméthylhexadéca-éne-3-01, le 3,7,11,15-tétraméthyl-1,6,10,14-hexadécatétraène-3-01 ; le docosanol ; le phytol et l'isophytol.
En d'autres termes, la composition pharmaceutique définie ci-dessus contient comme ingrédient actif un des nouveaux dérivés d'alcool , < -dihydropolyprénylique précités ou un autre composé polyprénylique.
Chacune des compositions pharmaceutiques définies cidessus est efficace comme agent thérapeutique et prophylactique contre les maladies dues S un déficit immunitaire de l'homme et des animaux. De plus, les compositions contenant les composés polyprényliques de formule XII ou XIII sont utiles comme agents phylactiques contre les maladies infectieuses de l'homme et des animaux.
L'immunologie a fait des progrès remarquables ces der nières années et diverses maladies semblent maintenant être dues à un déficit immunitaire. Par exemple, le cancer, le microbisme, l'asthme, la polyarthrite rhumatoSde et les maladies auto-immunes peuvent être cités comme maladies résultant d'un déficit immunitaire.
En plus du simple microbisme du à l'invasion par des bactéries pathogènes, l'accroissement du microbisme compliqué associé à divers troubles fondamentaux est devenu un problème grave. Par exemple, le microbisme provoqué par le cancer est -un des problèmes cliniques les plus préoccupants. Le cancer déclenche une diminution générale et locale de la résistance et des complications et des affections secondaires apparaissent dans un organisme sensible aux infections. Llinfdction, due au cancer, se produit le plus souvent à travers les voies respioratoires, les voies urinaires, la barrière placentaire et la peau dans les stades initiaux et provoque principalement une pneumonie et un état septique dans les stades finals. Le mécanisme de l'infection simultanée due aux tumeurs correspond généralement au processus suivant.
Au cours de l'évolution des leucémies, du lymphome malin ou du cancer, les fonctions des cellules ou des tissus normaux, en particulier celles des cellules lymphatiques et des granulocytes, sont réduites, si bien que le malade s'in- fecte facilement et que des maladies infectieuses apparaissent simultanément. Dans ce cas, l'administration d'antibiotiques ne produit pas une guérison radicale mais, le plus souvent, des problemes tels que des infections répétées, une substitu- tion microbienne ou une infection réfractaire apparaissent.
Par conséquent, l'emploi des antibiotiques et des agents chimiothérapeutiques ne permet pas d'espérer une guérison radi- cale, la guérison ne pouvant entre obtenue qu'après amélioza- tion de la fonction biophylactique Donc, la mise au point de médicaments améliorant la fonction biophylactique de ltorganisme est très souhaitée.
D'autre part, on a employé principalement les antibiotiX ques pour la guérison des infections bactériennes d'animaux tels que le bétail et les volailles et, en fait, divers antibiotiques ont réduit le nombre ou la nature des maladies in- fectieuses graves dues aux bactéries pathogènes. Cependant, dans l'élevage industriel, l'abus des antibiotiques a provo qué un problème social grave dû aux médicaments résiduels pré sents dans divers produits, à l'accrossement des bactéries résistant aux médicaments et à la substitution microbienne
En d'autres termes, le pouvoir phylactique de l'hôte est remarquablement réduit et la fonction de rétablissement après les maladies infectieuses est également altérée, si bien que le microbisme est difficile à guérir et que l'hôte a tendance à présenter des réinfections.De plus, les maladies infectieuses spontanées (infections opportunistes) réduisent la productivité de l'élevage car les pertes sont importantes. Donc il est nécessaire d'accroître la compétence immunologique de l'hôte ainsi que sa fonction biophylactique
Dans ces conditions, les inventeurs ont effectué des études poussées visant à découvrir des médicaments normalisant une fonction immunologique et accrotssant une fonction biophylactique et ont découvert, de façon inattendue, qu'un composé polyprénylique, comme défini ci-dessus, est efficace comme agent prophylactique/thérapeutique contre les maladies dues à un déficit ismanitaire de l'homme et des animaux et en particulier comme agent phylactique contre les maladies infectieuses de l'homme et des animaux.
En-d'autres termes, les composés de l'invention sont efficaces pour normaliser les fonctions immunologiques de l'homme et des animaux et pour accrot*re la résistance contre l'infection. Donc, ces composés sont utiles comme agents prophylactiques et thérapeutiques contre les maladies dues à un déficit immunitaire de l'homme et des animaux et comme agents phylactiques contre diverses maladies infectieuses.
Chez l'homme, les composés de l'invention sont efficaces contre la polyarthrite rhumatolde, les maladies auto-immunes, le cancer, l'asthme, diverses maladies infectieuses telles que les états septiques, la pneumonie, la méningite et d'autres maladies infectieuses virales.
Chez les animaux, les composés de l'invention sont efficaces contre la diarrhée du porc, la pneumonie (SEP, AR, haemophilus, pasteurella) et la gastro-entérite transmissible, la pneumonie aviaire (mycoplasma1 haemophilus) et la maladie de
Marek, ainsi que la diarrhée, la pneumonie et la mastite des bovins.
Dans le traitement des maladies infectieuses de l'homme et des animaux avec les composés de l'invention, l'effet thérapeutique peut être remarquablement amélioré par l'emploi des présents composés en combinaison avec des antibiotiques. Ce fait est important car il permet également de résoudre le problème social précité qutest l'abus des antibiotiques.
Dans le cas d'animaux tels que le bétail et les volailles les composés de l'invention accroissent la résistance de l'organisme contre l'infection et, par conséquent, les composés sont efficaces comme médicaments de base pour les animaux nou veaux-nés. De plus, ils sont efficaces pour réduire le stress produit par l'élevage en masse, le transport et similaires et également pour améliorer l'effet des vaccins
Par conséquent, un autre but de l'invention est de fournir une nouvelle composition prophylactique et thérapeutique pour lutter contre le déficit immunitaire chez lthomme et les animaux.
L'invention a également pour but de fournir une nouvelle composition phylactique contre les maladies infectieuses de 1 'homme et des animaux.
Les composés suivants sont des exemples typiques des al- cools polyprényliques répondant aux formules ZXI, et ZXIXJ mais il convient de noter que ces exemples sont purement illus- tratifs mais nullement limitatifs
o 3,7,il,15,19,23,27,31-octaméthyl-2,6,10,14,18,
22,26,30-dotriacontaoctaène-1-ol
o 3,711,15,19,23,27; ;31,35-nonaméthyl-2,6,10,14,18,
22,26,30,34-hexatriacontanonaène-1-ol
o 3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-décaméthyl-2,6,10,14,
18,22,26,30,34,38-tétracontadécaène-1-ol
o 3,7,11,15,19,23,27,31,35,39,43(undécaméthyl-2,6,
10,14,18,22,26,30,34,38,42-tétratétracontaundécaène-1-ol
o 3,7,11,15,19,23,27-heptaméthyl-2,6,10,14,18,22,
26-octacosaheptaène-1-ol
o 3,7,11,15,19,23-hexaméthyl-2,6,10,14,18,22 tétracosahexaéne-l-ol
o 3,7,11,15,19-pentaméthyl-2,6,10,14,18-eicosapentaène-1-ol
o 3,7,11,15,-tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraène-1-ol
o 3,7,11-triméthyl-2,6,10-dodécatriène-1-ol o 3,7-diméthyl-2,6 6-octadie'ne-l-ol
o 3,7,11,15,19,23,27,31,35-nonaméthyl-6,10,14,18,
22,26,30,34,38-tétracontanonaène-1-ol
o 3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-décaméthyl-6,10,14f
18,22,26,30,34,38-tétracontanonaène-1-ol
o 3,7,11,15,19,23,27,31,35,39,43-undécaméthyl-6,10,14,18,22,
26,30,34,38,42-tétratétracontadécaène-1-ol
o 3,7,11,15,19-pentaméthyl-6,10,14,18-eicosatétraène-1-ol
o 3,7,11,15-tétraméthyl-6,10,14-hexadécatriène-1-ol
o 3,7,11-triméthyl-6,10-dodecadiène-1-ol
o 3,7-diméthyl-6-octène-1-ol
o 3,7,11,15,19,23-hexaméthyl-6,10,14,18,22-tétracosapen
taène-l-ol
o 3,7,11,15,19,23,27-heptaméthyl-6,10,14,18,22,26
octacosahexane-l-ol
o 3,7,11,15,19,23,27,31-octaméthyl-6,10,14,18,22,26,30~
dotriacontaheptaène-l-ol
On peut préparer les composés répondant aux formules (XI) et (XII) selon divers procédés.Lorsque a et b dans la formule générale (XII) sont combinés ensemble pour former une liaison, on peut préparer les composés selon des procédés tels que ceux décrits par Burrell et coll. dans J. Chem. Soc.(C), 1966, 2144,
Popjak et colt. dans J. Biol. Chem., 237, 56 (1962) 0. Isoler et colt. dans Helv. Chim. Acta, 32, 2616 (1956), la demande de brevet japonais 31610/1978 et la demande de brevet japonais
JA 55506/1979, par exemple.
Lorsque a et b sont tous deux un atome d'hydrogène dans la formule (XII), on peut préparer ces composés ainsi que les composés de formule ZXI7 selon le procédé décrit dans la demande de brevet japonais 76829/1980 par exemple. Ce procédé va être décrit de façon plus détaillée.
(a) On fait réagir un cyanoacétate d'alkyle inférieur avec un composé de formule (II)
Figure img00100001
(dans laquelle n est un nombre entier de 1 à 10) en présence d'une base pour obtenir un composé représenté par la formule jîli;
Figure img00110001
(dans laquelle n a la tAme signification que ci-dessus et R représente un radical alkyle inférieur).
(b) On réduit le composé obtenu de formule (III) avec un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium pour obtenir un composé représenté par la formule /lVJ
Figure img00110002
(dans laquelle n et R ont la même signification que
ci-dessus)
(c) On décarboxyle le composé obtenu de formule (IV) en présence d'un alcali fort tel que l'hydrure de potassium pour obtenir un composé représenté par la formule YXvi
Figure img00110003
(dans laquelle n a la même signification que ci-dessus).
(d) On hydrolyse le composé obtenu de formule (XV) en présence d'un alcali fort tel que l'hydroxyde de potassium pour obtenir un composé représenté par la formule (XVI)
Figure img00110004
(e) On peut préparer les composés désirés de formules (XI) et (XII) dans lesquelles a etb représentent chacun un atome d'hydrogène par réduction du composé obtenu de formule (XVI) avec un agent réducteur tel que le vitrite, l'hydrure de lithium et d'aluminium ou similaires
Figure img00120001
(dans laquelle n est un nombre entier de 1 à 10).
Des exemples de composés de formule (XIII) sont les sui- vants
o 6,10,14-triméthyl-5,9,13-pentadécatriène-2-one
o 6,10,14, l8-tétraméthyl-5, 9 ,13,17-nonadécatétraène-2-one
o 6,10,14,18,22-pentaméthyl-5,9,13,17,21-tricosapentaène
2-one
o 6,10,14,18,26-hexaméthyl=5,9,13,17,21,25-heptacosahexaène-
2-one
o 6,10,14,18,22,26,30-heptaméthyl-5,9,13,17,21,25,29~ hentriacontaheptae'ne-2-one
o 6,l0,l4,18,22,26,30,34-octaméthyl.5,9,13,l7,21,25,29,33
pentatriacontaoctaène-2-one
o 6,10,14,18,22,26,30,34,38-nonaméthyl-5,9,13,17,21,25,29,
33,37-nonatriacontanonaène-2-one
o 6,10,14,18,22,26,30,34,38,42-décaméthyl-5,9,13,17,31,25,
29,33,37,41-tritétracontadécaène-2-one
o 6,10-diméthyl-5,9-undécadiène-2-one
o 6-méthyl-S-heptène-2-one
o 6,10,14,18,22,26,30,34, 38,42-décaméthyltritétracontane
2-one
o 6,10,14,18,22,26,30,34,38-nonaméthylnonatriacontane-2-one
o 6,10,14,18,22,26,30, 34-octaméthylpentatriacontane-2-one
o 6,10,14,18,22,26, 30-heptaméthylhentriacontane-2-one
o 6,10,14,18,22,26-hexaméthylheptacosane-2-one
o 6,10,14,18,22-pentaméthyltricosapentane-2-one
o 6,10,14,18-tétraméthylnonadécane-2-one
o 6,10,14-triméthylpentadecane-2-one
o 6,10-diméthylundécane-2-one
o 6-méthylheptane-2-one
Bien que les composés de formule (XIII) puissent entre pré parés par divers procédés, un des procédés ordinaires est le suivant
Figure img00130001
<tb> <SEP> CH3 <SEP> CH3
<tb> <SEP> H-+CH2C <SEP> CH <SEP> CH28n~l <SEP> CH2-C-CH-CH2x <SEP> X
<tb> <SEP> 0
<tb> <SEP> a <SEP> b <SEP> a <SEP> b
<tb> <SEP> +
<tb> <SEP> 0 <SEP> CH3
<tb> <SEP> CH2-C=0 <SEP> lxvi <SEP> îi7
<tb> <SEP> condensation
<tb> <SEP> CH3 <SEP> CH3
<tb> <SEP> .1 <SEP> I
<tb> HL-;CH2-C-CHCH2 <SEP> t <SEP> CHC=O <SEP> fI2XS
<tb> <SEP> L <SEP> H
<tb> <SEP> 1
<tb> <SEP> t <SEP> o <SEP> i) <SEP> clivage <SEP> de <SEP> lester
<tb> <SEP> (I) <SEP> ii) <SEP> décarboxylation
<tb>
où a, b et n ont la même signification que précédemment
et X représente un atome d'halogène.
En d'autres termes, on fait réagir l'halogénure de pré- nyle représenté par la formule générale (XVII) et l'acétoacé- tate d'éthyle (XVIII) en présence d'un agent de condensation tel que le sodium métallique, le potassium métallique, ltethyn late de sodium, lthydrate de sodium ou similaizess dans un solvant tel que l'éthanol, le tertabutanol9 le dioxanne, le benzene ou similaires, s'il est nécessaire, pour effectuer la condensation. On traite généralement le condensat obtenu avec un agent alcalin tel qu'une solution aqueuse diluée de soude caustique, une solution aqueuse diluée de potasse caustique ou similaires, sans isolement du condensat, de façon à effectuer le clivage de l'ester et la décarboxylation.pour obtenir ainsi le composé désiré de formule (XIII).
Les exemples suivants illustrent les nouveaux composés selon l'invention. Il convient de noter que ces exemples sont purement illustratifs mais nullement limitatifs.
Exemple 1 3,7,11,15,19,23-hexaméthyl-6,10,14,18,22-tétracosapentaénol
On mélange 40 g de 6, 1G, 14, 18, 22, 26-hexaméthyl- 5,9,13,17,21,25-heptacosahexaène-2-one, 15 g de cyanoacétate d'éthyle, 15 g d'acide acétique et 500 ml d'acétone, on porte à reflux à 84-85 C et on effectue une déhydrocondensation avec agitation. Après 7 heures de réaction, on lave le produit réactionnel avec de l'eau et on isole la couche organique.On refroidit le résidu avec de la glace et on ajoute en agitant ioe ml d'une solution de 13 g de borohydrure de sodium dans méthanol. Après achèvement de la réduction, on décompose l1ex- cès d'agent réducteur avec de l'acide acétique A 10 %, on lave à 11 eau et on concentre. On dissout le concentré dans 200ml de propylèneglycol. Après avoir ajouté 26 g de potasse caustique, on agite la solution à 160 C pendant 3 heures. On refroidit la solution réactionnelle avec de la glace et, apres addition de 100 ml diacide chlorhydrique 6 N, on extrait avec de l'hexane normal. Après avoir lavé la couche organique avec de lteau et séché, on concentre le produit.
On dissout 42 g d'un acide dicarboxyîiqùe obtenu comme produit réactionnel brut dans 200 ml de pyridine. Après addition de 1 g de poudre de cuivre, on chauffe la solution à reflux pendant 2 heures pour effectuer la décarboxylation. On chasse la pyridine par distillation sous vide et on ajoute 100 ml d'eau et 300 ml d'hexane normal. On sépare la poudre de cuivre par filtration en s1 aidant du vide et on ajoute 200 ml d'acide chlorhydrique 1 N au filtrat. On lave la couche organique avec de l'eau puis on sèche et on concentre.
On purifie le concentré par chromatographie sur une co lonne de gel de silice pour obtenir 30 g d'acide 3,7,11,15, 19,23-hexaméthyl-6,10,14,18,22-tétracosapentaénoïque sous forme d'une matière huileuse incolore.
En refroidissant par la glace et en agitant, on ajoute goutte à goutte le produit a' 300 ml d'une suspension de 4 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans l'éther. On maintient l'agitation de la suspension pendant 30 minutes puis on ajoute successivement 4 ml d'eau avec 4 ml d'une solution à 15 % de soude caustique et 12 ml d'eau. On filtre les cristaux précipités et on lave deux fois avec 200 mi d'éther. On concentre le filtrat et on purifie le concentre par chromatographie sur une colonne de gel de silice pour obtenir le 3,7,11,15,19,23-hexa- méthyl-6,10,14,18,22-tétracosapentaénol désiré sous forme d'une matière huileuse incolore.
Les propriétés physico-chimiques du produit sont les suivantes
Analyse élémentaire : pour C30H52O
C H
Théorique (%) : 84,04 12,23
Trouvée (%) : 84,06 12,23 -l
Spectre d'absorption infrarouge (nujol): #maxcm-1 max
3 300, 2 930, 1 650, 1 450, 1 380
Spectre de RMN : # (CDCl3)
5,07 (m, 5H), 3,65 (t, J = 7 Hz, 2H),
1,8 - 2,2 (m, 18H), 1,67 (s, 3H), 1,59 (s, l5H),
1,1 - 1,8 (m, 6H), 0,90 (d, J = 7 Hz, 3H).
Masse (m/e) : 428
Exemple 2 3,7,11,15,19,23,27-heptaméthyl-6,10,14,18,22,26-octacosa hexaénol
On dissout 82 g d'acide 3,7,11,15,19,23,27-heptaméthyl- 2,6,10,14,18,22,26-octacosaheptaénoïque dans 1 1 d'alcool amylique normal et on ajoute par portions 74 g de sodium metallique en agitant énergiquement la solution. Après dissolu tion complète du sodium metallique, on verse la solution ré- actionnelle dans de 11 eau glacée et on acidifie par addition de 300 ml d'acide chlorhydrique 6 N. On extrait ensuite avec 1 1 dthexane normal, on lave a' liteau, on sèche et on concentre. On obtient comme produit brut 78 g d'acide 3,7,11,15,19, 23,27-heptaméthyl-6,10,14,18,22,26-octacosahexaénoïque incolore huileux.On ajoute le produit goutte à goutte à 500 ml d'une suspension de 10 g dthydrure de lithium et d'aluminium dans l'éther en refroidissant avec de la glace et en agitant.
On poursuit l'agitation pendant 30 minutes puis on ajoute successivement 10 ml d'eau avec 10 ml d'une solution a' 15 % de soude caustique et 30 ml d'eau. On filtre les cristaux précipités et on lave deux fois avec 2o0 ml d'éther. On concentre le filtrat et on purifie le concentre par chromatographie sur une colonne de gel de silice pour obtenir le 3,7,11,15,19,23, 27-heptaméthyl-6,10,14,18,22,26-octacosahexaénol désiré sous forme d'une matière huileuse incolore
Les propriétés physico-chimiques sont les suivantes
Analyse élémentaire : pour C35H600
C H
Théorique (%) : 84,61 12,17
Trouvée (%) : 84,60 12,18
Spectre d'absorption infrarouge (nujol): #maxcm-1
3 300, 2 930, 1 650, 1 450, 1 380.
Spectre de RMN : #(CDCl3)
5,07 (m, 6H), 3,65 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,8 - 2,2
(m; 22H), 1,67 (s, 3H), 1,59 (s, 18H), 1,1
1,8 (m, 6H), 0,90 (d, J = 7 Hz, 3H).
Masse (m/e) : 496
Exemple 3 3,7,11,15,19,23,27,31-octaméthyl-6,10,14,18,22,26,30-dotriacontaheptaénol
On dissout 21 g de 3,7,11,15,19,23,27,31-octaméthyl-2,6, 10,14,18,22,26,30-dotriacontaoctaénonitrile dans 250 ml de méthanol et 100 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute 24 g de sodium métallique. On agite la solution réactionnelle à tempé- rature ordinaire pendant 30 minutes et on refroidit avec de la glace lorsqu'on constate un moussage et un dégagement de chaleur.Après 2 heures de réaction, on ajoute à la solution réactionnelle 500 ml d'acide chlorhydrique 6 N et on extrait le produit réactionnel avec 500 ml d'hexane normal On concentre la couche organique et on purifie le concentré par chroma- tographie sur une colonne de gel de silice pour obtenir 16 g de 3,7,11,15,19,23,27,31-octaméthyl-6,10,14,18,22,26,30-dotriacontaheptaénonitrile.
On dissout le compose obtenu dans 100 ml de propylène glycol et, après addition de 12 g de potasse caustique @ on agite la solution a 160 0C pendant 3 heures On refroidit la solution réactionnelle avec de la glace et, après addition de 100 ml d'acide chlorhydrique 6 N, on extrait avec de l'hexane normal.On lave la couche organique avec de l'eau, on sèche et on concentre pour obtenir 16 g d'acide 3,7,11,15,19,23,27, 31-octaméthyl-6,10,14,18,22,26,30-dotriacontaheptaénoïque brut
On ajoute goutte a goutte le produit à 200 ml d'une suspension de 2 g dehydrure de lithium et d'aluminium dans l'éther Après avoir poursuivi l'agitation pendant 30 minutes, on ajoute suc- cessivement 2 ml d'eau avec 2 ml d'une solution à 15 % de soude caustique et 6 ml d'esu. On filtre les cristaux precipites et on lave deux fois avec loe ml d'éther. On concentre le fil- trat puis on purifie le concentre par chromatographie sur une colonne de gel de silice pour obtenir 14 g du 3,7,11,15,19,23, 27,31-octaméthyl-6,10,14,18,22,26,30-dotriacontaheptaénol sous forme d'un produit cireux blanc.
Les propriétés physico-chimiques sont les suivantes
Analyse élémentaire pour : C40H68O
C H
Théorique (%) : 85,03 12,13
Trouvée (%) : 85,04 12,12
Spectre d'absorption infrarouge (nujol) : #maxcm-1
3 300, 2 930, 1 650, 1 450, 1 380.
Spectre de RMN : $(CDCl3) :
5,07 (m,7H), 3,65 (t, J = Hz, 2H), 1,8 - 2,2
(m, 26H), 1,67 (s, 3H), 1,59 (s, 18H), 1,1 - 1,8
(m, 6H), 0,90 (d, J = 7 Hz, 3H),
Masse (m/e) : 564
Exemple 4
Ether de 3,7,11,15,19,23-hexaméthyl-6,10,14,18,22-tétracosapentaényle et de méthyle
On dissout 4 g de 3,7,11,15,19,23-hexaméthyl-6,10,14,18, 22-tétracosapentaénol dans 20 ml de pyridine et on ajoute lOg de chlorure de p-toluènesulfonyle. On agite la solution à la température ordinaire pendant 2 heures. On ajoute 20 g d'eau glacée et on agite la solution pendant 30 minutes. On extrait.
ensuite en utilisant 100 ml d'hexane normal. On lave successivement extrait avec de l'acide chlorhydrique 1 N puis de veau, on sèche et on concentre. On dissout le concentré dans 20 ml de dioxanne. On ajoute 10 ml de méthylate de sodium (solution à 28 % dans le méthanol) et on agite la. solution en la portant a' reflux pendant 4 heures. On refroidit la solution réactionnelle avec de la glace et on ajoute 50 ml d'acide chlorhydrique 6 N. On extrait ensuite avec 200 ml d'hexane normal.
On lave la couche organique avec de l'eau, on sèche et on concentre. On purifie le concentré par chromatographie sur une colonne de gel de silice pour obtenir 3 g de l'oxyde de 3,7,11, 15,23-hexaméthyl-6,10,14,18,22-tétracosapentaényle et de méthyle désiré sous forme d'une huile incolore.
Les propriétés physico-chimiques sont les suivantes
Analyse élémentaire:pour C31H540
C H
Théorique (%) : 84,09 12,29
Trouvée (%) : 84,09 .12,30 Spectre d'absorption infrarouge (nujol) : S cm1
max
2 930, 2 830, 1 650, 1 450, 1 380.
Spectre de RMN : #(CDCl3)
5,08 (m, 5H), 3,37 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H),
1,8 - 2,2 (m, 18H), 1,67 (s, 3H), 1,59 (s, 15H),
1,1 - 1,8 (m, 5H), 0,90 (d, J = 7 Hz, 3H)o
Masse (m/e) : 442 Exemple 5
Acétate de 3,7,11,15,19,23,27-heptaméthyl-6,10,14,18,22,26octacosahexaényle
On dissout 3,5 g de 3, 7, 11, 15, 19, 23, 27-heptamé- thyle-6,10,14,18,22,26-octacosahexaénol dans 20 ml de pyridine et on ajoute 10 ml d'anhydride acétique. Après addition de 20 g d'eau glacée, on agite la solution pendant 1 heure puis on extrait avec 100 ml d'hexane normal.On lave l'extrait avec de l'acide chlorhydrique 1 N puis avec de l'eau, on sèche et on concentre On purifie le concentré par chromatographie sur une colonne de gel de silice pour obtenir 3 g de l'acétate de 3,7, 11,15,19,23,27-heptaméthyl-6,10,14,18,22,26-octacosahexaényle désire sous forme d'une huile incolore.
Les propriétés physico-chimiques sont les suivantes
Analyse élémentaire : pour C37H62O
C H
Théorique (%) : 82,46 11,60
Trouvée (%) : 82,45 11,60 Spectre d'absorption infrarouge (nujol) : #maxcm-1 :
2 930, 1 735, 1 650, 1 450, 1 380.
Spectre de RMN : #(CDCl3)
5,07 (m, 6H), 4,08 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,02 (s, 3H),
1,8 - 2,2 (m, 22H), 1,67 (s, 3H), 1,59 (s, 18H),
1,1 - 1,8 (m, 5H), 0,90 (d, J = 7 Hz; 3H).
Masse (m/e) : 538
Exemple 6
Benzoate de 3,7,11,15,19,23,27,31-octaméthyl-6,10,14,18,22,26,30dotriacontaheptaényl
On dissout 3,2 g de 3,7,11,15,1923,27,31-octaméthyl-6, 10,14,18,22,26,30-dotriacontaheptanol dans 20 mi de pyridine et on ajoute 5 g de chlorure de benzoyle. On agite la solu- tion à température ordinaire pendant 2 heures. On ajoute. 20g doleau glacée et on agite la solution pendant 30 minutes. On extrait ensuite avec 100 mi d'hexane normal. On lave l'extrait avec de l'acide chlorhydrique I N puis avec de l'eau, on sèche et on concentre.On purifie le concentré par chromatographie sur une colonne de gel de silice pour obtenir 2,7 g du benzoate de 3,7,11,15,19,23,27,31-octaméthyl-6,10,14,18,22,26,30-dotriacontaheptaényle désiré sous-forme d'un produit cireux blanc.
Analyse élémentaire : pour C47H72O2
C H
Théorique (%) : 84,37 10,85
Trouvée (So) : 84,38 10,83
Spectre d'absorption infrarouge (nujol) : cm-1
max
3 030, 2 930, 1 720, 1 650, 1 450, 1 380.
Spectre de RMN : #(CDCl3)
7,20 - 8,15 (m, 5H), 5,07 (m, 7H), 4,36 (t, J = 7 Hz, 2H),
1,8 - 2,2 (m, 26H), 1,67 (s, 3H), 1,59 (s, 21H), 1,1
1,8 (m, 5H), 0,90 (d, J = 7 Hz, 3H).
Masse < m/e) : 668
Les effets des composés de l'invention vont maintenant être décrits de façon détaillée dans les exemples expérimentaux qui suivent.
Exemples expérimentaux 1. Effet phylactique (1) Méthode expérimentale
On administre les composés échantillons suivants par voie intramusculaire à des souris mâles slc : ICR (de 6 à 7 semaines pesant 22 à 30 g) en les quantités indiquées dans le tableau 1. Après 24 heures, on inocule par voie sous-cutanée des Escherichia coli d'origine clinique à raison de 2,8 x 108/ souris. On détermine le taux de survie à partir du nombre de survivants au 7ème jour après l'infection.
(2) Composés échantillons
Composé A
Figure img00210001

3,7,11-triméthyl-6,10-dodécadiène 1-ol
Composé B
Figure img00210002

3,7,11,15-tétraméthyl-2,6,10-14-hexadécatétraène 1-ol
Composé C
Figure img00210003

3,7,11,15-tétraméthyl-6,10,14-hexadécatriène 1-ol
Composé D
Figure img00210004

3,7,11,15,19-pentaméthyl-6,10,14,18-eicosatétraène 1-ol
Composé E
Figure img00220001

3,7,11,15,19,23,27-heptaméthyl-2,6,10,14,18g22,26- octacosaheptaène-lZol
Composé F
Figure img00220002

3,7-diméthyl-2,6-octadiène-1-ol
Composé G
Figure img00220003

3,7,11,15,19,23,27,31,35,39~décaméthyl~2,6,10,14,18, 22,26,30,34,38-tétracontadécaène-1-ol
Composé H
Figure img00220004

3,7,11,15,19,23,27,31,35,39,43-undécaméthyl-6,10,14,18, 22,26,30,34,38,42-tétratétracontadécaène-1-ol
Composé I
Figure img00230001

3,7,11,15,19,23-hexaméthyl-6,10,14,18,22-tétracosapen taène-l-ol
Composé J
Figure img00230002

3,7,11,15,19,23,27-heptaméthyl-6,10,14,18,22,26-octa cosahexaène-l-ol
Composé K
Figure img00230003

3,7,11,15,19,23,27,31-octaméthyl-6,10,14,18,22,26,30dotriacontaheptaène-1-ol
Composé témoin : MDP (AcMur-L-Ala-D-Glu) (3) Résultats
Les résultats sont illustrés dans le tableau 1.
TABLEAU 1
Composé Taux de survie après échantillon Dose une semaine, nombre
de survivants/nombre
de sujets
Composé A 100mg/kg 6/10 - 60 (%)
Composé B 100mg/kg 6/10 - 60 (%) composé C 100mg/kg 7/10 - 70 (%)
Composé D 100mg/kg 6/10 - 60 (%)
Composé E 50mg/kg 9/10 - 90 (%)
100mg/kg 10/10 - 100 (%)
Composé F 100mg/kg 3/10 - 30 (%)
Composé G lOOmg/kg 10/10 - 100 (%)
Composé H lOOmg/kg 7/10 - 70 (%)
Composé I lO0mg/kg 9/10 ~ 90 (%)
Composé J 50mg/kg 6/10 - 60 (%)
lOOmg/kg 10/10 - 100 (%)
Composé K 50mg/kg 5/10 - 50 (%)
100mg/kg 9/10 - 90 (%) blanc 1/80 - 1425 (%) (non traité)
Composé témoin 3,Smg/kg 4/10 - 40 (%) (MDP) 2.Effet d'accroissement de la phagocytose des macrophages (1) Méthode et résultats expérimentaux
On administre par voie intramusculaire chaque composé échantillon à des souris slc : ICR (âgées de 8 semaines et pesant 22 à 30 g) à la dose de 100 mg/kg. Après 24 heures, on effectue le test de l'élimination du carbone pour mesurer l'effet d'accroissement de la phagocytose -des macrophages. On effectue le test d'élimination du carbone selon la méthode décrite par G. Biozzi, B. Benacerraf et B.N. Halpern dans Brit.
J. Exp. Paht., 24, 441-457.
Les résultats figurent dans le tableau 2.
Dans le tableau 2, les variations de la phagocytose représentent une valeur relative par rapport au temps de demiélimination du blanc auquel on attribue la valeur 100.
TABLEAU 2
Composé Nombre Temps de 2 Variations de la échantillon d'animaux élimination phagocytose (min.s) (%)
Blanc (non
traité) 48 8:01 100
Composé A 4 5:34 70
Composé D 4 5:30 69
Composé E 4 5:18 66
Composé G 3 6:43 84
Composé I 4 5:20 67
Composé J 4 5:15 65
Composé K 4 3:25 43
Dans le tableau 2, lorsque la phagocytose est accrue, le temps de demi-élimination s'abaisse. Cependant, à 20 % ou plus, c'est-à-dire lorsque la valeur numérique est inférieure à 80, la phagocytose est fortement accrues Par conséquent, parmi les composés de l'invention,- les composés A, D, E, I,
J et K ont de façon évidente -un effet extrêmement important d'accroissement de la phagocytose.
il ressort de façon évidente des exemples expérimentaux décrits ciudessus que les composés de ltinvention normalisent la fonction immunologique et accroissent la résistance à l'infection.
Les composés répondant à la formule (XIII) ont- été examinés comme décrit ci-dessus.
Composés échantillons
Composé L
Figure img00260001

6,10,14,18,22,26~hexaméthyl-5,9,13,17,21,25-heptacosa-
hexaène-2-one
Composé M
Figure img00260002
6,10,14,18,22,26,30-heptaméthyl-5,9,13,17,21,25,29
hentriacontaheptaène-2-one
Composé N
Figure img00260003
6,10-diméthyl-5,9-undécadiène-2-one
Composé O :
Figure img00260004

6,10,14,18,22,26,30,34,38,42-décaméthyl-5,9,13,17,21, 25,29,33,37,41-tritétracontadécaène-2-one
Composé P
Figure img00270001
6,10-diméthylundécane-2-one
Composé Q
Figure img00270002
6,10,14-triméthylpentadécane-2-one
Composé R :
Figure img00270003
6,10,14,18,22,26,30,34,38,42-décaméthyltritétracontane
2-one
Composé témoin : MDP (AcMur-L-Ala-D-Glu) Résultat expérimentaux
Les résultats sont illustrés dans le tableau 3.
TABLEAU 3
Composé Taux de survie après une seéchantillon Dose maine, nombre de survivants/ ~~~~~~~~~~~~~~~ nombre de sujets
Composé L 50 mg 4/10 - 40 (%)
100 mg 9/10 - 90 (%)
Composé M 100 mg 8/10 - 80 (.%)
Composé N 100 mg 4/10 - 40 (%)
Composé 0 100 mg 4/10 - 40 (,)
Composé P 100 mg 8/10 - 80 (%)
Composé Q 100 mg 10/10 - 100 (fi)
Composé R 100 mg 3/10 - 30 (%)
Blanc (non traité) 1/80 - 1,25(%)
Composé témoin 3,5 mg/kg 4/10 - 40 (%)
(NDP)
TABLEAU 4
Composé Nombre Temps de variations de la échantillon d'animaux élimination phagocytose (%) (min:s)
Composé L 4 6:00 75
Composé M 4 7:00
Blanc (non traité) 48 8:01 100
Comme on le voit, les composés L et M, qui sont des composés typiques de l'invention, ont un effet extrêmement important d'accroissement de la phagocytose.
Les composés S, T, U et V suivants ont été examinés comme précédemment décrit.
Composé échantillon
Composé S
Figure img00280001

3,7,11,15-tétraméthylhexadéca-1-ène-3-ol
Composé T
Figure img00290001
3,7,11,15-tétraméthyl-1,6,10,14-hexadécatétraène-3-ol
Composé U:
Figure img00290002
docosanol
Composé V
Figure img00290003
phytol
Composé témoin : MDP (AcMur-L-Ala-D-Glu) Résultats exprimentaux
Les résultats sont illustrés dans le tableau 5.
TABLEAU 5
Composé Dose Taux de survie après une
échantillon semaine, nombre de survivants/ ~~~~~~~~~~~~~~~ nombre de sujets
Composé S 100 mg/kg 10/10 - 100 (%)
Composé T 100 mg/kg 10/10 - 100 (55)
Composé U 100 mg/kg 3/10 - 30 (%)
Composé V 100 mg/kg 10/10 - 100 (%)
Blanc (non traité) 1/80 - 1,25 (%)
Composé témoin ( > lDP) 3,5 mg/kg 4/10 - 40 (%)
TABLEAU 6
Composé Nombre Temps de 2 Variations de la
échantillon d'animaux élimination phagocytose (%)
(min:s)
Blanc 48 8 : 01 100 (non traité)
Composé T 3 7 : 41 96
Composé V 4 5 : 48 72
Dans le tableau 6, lorsque la phagocytose est accrue, les temps de-demi-élimination diminuent. Cependant, à 20 % ou plus, ctest-à-dire lorsque la valeur numérique est inférieure à 80, la phagocytose est fortement accrue. Par conséquent, parmi les composés de l'invention, le composé V a-un ef-fet particulièrement important d'accroissement de la phagocytose.
Les composés de 1tinvention ont une toxicité extrêmement faible et une inocuité extrêmement élevée et on peut les administrer de façon continue pendant une période prolongée.
Dans ce sens également, les composés de l'invention sont très utiles.
Lorsqu'on administre les composés (A à K) décrits cidessus par voie perorale à des rats SD (pesant environ 200 g) à la dose de 500 mg/kg, on n'observe aucune mortalité des su jets ni aucune réaction secondaire.
La posologie des composés de 11 invention, lorsqu'on les emploie comme agents prophylactiques et thérapeutiques contre les maladies de lthomme provoquees par un déficit immunitaire ou comme agents phylactiques contre les maladies infectieuses humaines, varie beaucoup selon la nature et le degré de la maladie et la nature des composés et n'a pas de limitation particulière. Cependant, de façon générale, on administre par voie perorale ou parentérale environ 10 à 4 000 mg, de préfé rence 50 à 500 mg par jour à l'adulte Lorsque le composé est administré comme agent phylactique contre les maladies infectieuses, on peut bien sur le combiner à des antibiotiques.Des exemples de formes d'administration sont les poudres, les par- ticules fines, les granules, les comprimés, les capsules, les présentations injectables et autres. On prépare les composés de façon habituelle en associant le composé actif à un support ordinaire.
Pour préparer les présentations solides perorales, par exemple, on ajoute à l'agent principal un excipient et, s'il est nécessaires un liant, un agent de désintégration, un lu- brifiant, un colorant, un agent d'aromatisation et similaires puis on façonne le mélange sous forme de comprimés, de compri- més enrobés, de granules, de poudres, de capsules et similaires de façon habituelle.
Des exemples d'excipients sont le lactose, l'amidon de mals, le sucre raffiné, le glucose, le sorbitol, la cellulose cristalline et similaires. Des exemples de liants sont l'al- cool polyvinylique, l'éther polyvinylique, 1 'éthylcellulose, la méthylcellulose, la gomme arabique, la gomme adragante, la gélatine, la gomme-laque, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxy- propylamidon, la polyvinylpyrrolidone et similaires. Des exemples d'agents de désintégration sont l'amidon, la gélose, la poudre de gélatine, la cellulose cristalline, le carbonate de calcium, l'hydrogénocarbonate de sodium, le citrate de calcium, la dextrine, la pectine et similaires.Des exemples de lubrifiants sont le stéarate de magnésium, le talc, le polyéthylèneglycol, la silice, -les huiles végétales durcies et similaires. Des exemples de colorants sont ceux dont l'emploi avec les médicaments est autorisé. Des exemples d'agents d'a- romatisation -sont la poudre de cacao, le menthol, une poudre aromatique, l'essence de menthe poivrée, le bornéol, la poudre d'écorce de cannelle et similaires. On peut appliquer de fa çon appropriée à ces comprimés et granules des revêtements de sucre, de gélatine ou similaires.
Pour préparer une forme injectable, on ajoute à l'agent principal, lorsque cela est nécessaire, un agent d'ajustement du pH, un tampon, un stabilisant, un conservateur, un solubilisant et similaires et on prépare de façon habituelle des formes convenant à 1'injection sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse.
Les médicaments de l'invention peuvent également être administrés au bétail et aux volailles par voie perorale ou parentérale. On effectue généralement loadministration perorale par addition du médicament aux aliments. L'administration parentérale peut être effectuée par préparation d'une forme injectable de façon habituelle puis administration de cette forme par voie parentérale, intramusculaire ou intraveineuse.
Les exemples suivants illustrent des préparations qui emploient le 3,7,11,15,19,23,27,31-octaméthyl-2,6,10,14,18, 22,26,30-dotriacontaoctaène-1-ol (appelé ci-après "agent principal") qui est un des composés de l'invention.
Exemple de préparation 1 (capsules)
Agent principal 5 g
Cellulose microcristalline 80 g
Amidon de mais 20 g
Lactose 22 g
Polyvinylpyrrolidone 3 g
Total 130 g
On granule les composants de façon habituelle et on en garnit 1 000 capsules de gélatine dure. Chaque capsule con tient 5 mg du médicament principal.
Exemple de préparation 2 (poudre)
Médicament principal 50 g
Cellulose microscristalline 400 g
Amidon de mais 550 q
Total 1 1 000 g
On dissout tout dlabord l'agent principal dans lXacéto- ne puis on adsorbe avec la cellulose microcristalline et on sèche. On mélange ensuite avec l'amidon de mais et on prépare sous forme d'une poudre correspondant à une dilution au 1/20.
Exemple de préparation 3 (comprimés)
Agent principal 5 g
Amidon de mals 10 g
Lactose 20 g
Carboxyméthylcellulose calcique 10 g
Cellulose microcristalline 40 g
Polyvinylpyrrolidone 5 g
Talc 10 g
Total 100 g
On dissout tout d'abord l'agent principal dans lacez tone puis on adsorbe avec la cellulose microcristalline et on sèche. On mélange ensuite avec l'amidon de maïs , le lactose et la carboxyméthylcellulose calcique et on ajoute tomme liant une solution aqueuse de polyvinylpyrrolidone. On granule ensuite de façon habituelle la solution mélangées On ajoute du talc comme lubrifiant puis on mélange et on prépare des comprimés de 100 mg. Un comprimé contient 5 mg de l'agent pzinciw pal.
Exemple de préparation 4 (forme injectable)
Agent principal 10 g
Nikkol HCO-60 (produit de Nikko
Chemical Co.) 37 g
Huile de sésame 2 g
Chlorure de sodium 9 g
Propylèneglycol 40 g
Tampon phosphate (0,1 M,pH 6,0) 100 ml
Eau distillée q.s.p. 1 000 ml
On mélange et on dissout à chaud à environ 80 0C l'agent principal, le Nikkol HCO-60, l'huile de sésame et la moitié du propylèneglycol. On chauffe à environ 80 C le tampon phosphate et l'eau distillée dans laquelle on a préalablement dissous le chlorure de sodium et le propylèneglycol et on les ajoute à la solution décrite ci-dessus pour préparer 1 000 ml d'une solution aqueuse. On fractionne la solution aqueuse obtenue dans des ampoules de 2 ml.Après scellage à chaud, on stérilise les ampoules par la chaleur.
Une ampoule contient 20 mg de l'agent principal.
Les exemples suivants illustrent des préparations employant le 3,7,11,15,19,23,27,31-octaméthyl~6,10,14,18,22, 26,30-dotriacontaheptaène-l-ol (appelé ci-après nagent principal") qui est un des composés de l'invention.
Exemple de préparation S (capsules)
Agent principal 5 g
Cellulose microcristalline 80 g
Amidon de mairs 20 g Lactose 22 g
Polyvinylpyrrolidone 3 g
Total 130 g
On granule les composants de façon habituelle et on en garnit 1 000 capsules de gélatine dure. Une capsule contient 5 mg du médicament principal.
Exemple de préparation 6 (poudre)
Médicament principal 50 g
Cellulose microcristalline 400 g Amidon de mais 550 g
Total 1 000 g
On dissout tout d'abord l'agent principal dans l'acétone puis on adsorbe avec la cellulose microcristalline puis on sèche. On mélange ensuite avec l'amidon de mais et on prépare sous forme d'une poudre correspondant à une dilution du 1/20.
Exemple de préparation 7 (comprimés)
Agent principal 5 g
Amidon de maïs 10 g
Lactose 20 g
Carboxyméthylcellulose calcique 10 g
Cellulose microcristalline 40 g
Polyvinylpyrrolidone 5 g
Talc 10 g
100 g
On dissout tout d'abord l'agent principal dans l'acétone puis on adsorbe avec la cellulose microcristalline et on se che. On mélange ensuite avec l'amidon de maïs, le lactose et la carboxyméthylcellulose calcique et on ajoute comme liant une solution aqueuse de polyvinylpyrrolidone. . On granule en suite la solution mélangée de façon habituelle. Après addi- tion du talc comme lubrifiant et mélange on façonne en com primés de 100 mg. Un comprimé contient 5 mg de l'agent princi- pal.
Exemple de préparation 8 (forme injectable)
Agent principal 10 g
Nikkol HCO-60 (produit de Nîkico
Chemical Co.) 37 g
Huile de sésame 2 g
Chlorure de sodium 9 g
Propylèneglycol 40 g
Tampon acide phosphorique (0,1 M, pH 6,0) 100 mi
Eau distillée Total 1 000 mi
On mélange l'agent principal, le Nikkol HC0-60, l'huile de sésame et la moitié du propylèneglycol et on dissout à chaud à environ 80 OC, On chauffe à environ 80 C le tampon phosphate et l'eau distillée dans laquelle on a préalablement dissous le chlorure de sodium et le propylèneglycol et on ajoute le mélange à la solution décrite ci-dessus pour préparer 1 000 ml d'une solution aqueuse.On répartit la solution aqueuse obtenue dans des ampoules de 2 ml. Après scellage à chaud, on stérilise les ampoules par la chaleur.
Une ampoule contient 20 mg de l'agent principal.
Des préparations employant la 6,10,14,18,22,26-hexamé- thyl-5,9,13,17,21,25-heptacosahexaène-2-one (appelée ci-après "agent principal") figurent ci-après.
Exemple de préparation 9 (capsules)
Agent principal 5 g
Cellulose microcristalline 80 g
Amidon de mais 20 g
Lactose 22 g Polyvinylpyrrol idone
Total 130 g
Après granulation de façon habituelle, on introduit ces composants dans 1 000 capsules de gélatine dure. Chaque cap suie contient 5 mg de l'agent principal.
Exemple de préparation 10 (poudre)
Agent principal 50 g
Cellulose microcristalline 400 g
Amidon de mais 550 q
Total 1 000 g
On dissout tout d'abord l'agent principal- dans l'acétone puis on adsorbe avec la cellulose microcristalline et on sè- che.
On mélange la matière séchée avec l'amidon de mais et on prépare le mélange de façon habituelle sous forme d'une poudre correspondant à une dilution au 1/20 de l'agent principal.
Exemple de préparation 11 (comprimés
Agent principal 5 g
Amidon de mals 10 g
Lactose 20 g
Carboxyméthylcellulose calcique 10 g
Cellulose microcristalline 40 g
Polyvinylpyrrolidone 5 g
Talc 10 g
Total 100 g
On dissout tout d'abord l'agent principal dans l'acétone puis on adsorbe avec la cellulose microcristalline et on sèche.
On ajoute ensuite ltamidon de mais, le lactose et la carboxy méthylcellulose calcique et on mélange avec la matière sèche.
Après addition d'une solution aqueuse de polyvinylpyrrolidone comme liant, on granule le mélange de façon habituelle Après addition du talc comme lubrifiant, on prépare des comprimés de 100 mg. Chaque comprimé contient 5 mg de l'agent principal.
Exemple de préparation 12 (forme injectable)
Agent principal 10 g
Nikkol HCO-60 (produit de Nikko
Chemical Co.) 37 g
Huile de sésame 2g
Chlorure de sodium 9 g
Propylèneglycol 40 g
Tampon phosphate (0,1 M, pH 6,0) 100 ml
Eau distillée q.s.p. . 1 000 ml
On mélange agent principal, le Nikkol HCO-60, l'huile de sésame et la moitié du propylèneglycol et on dissout à chaud à environ 80 OC. On chauffe à environ 80 C le tampon phosphate et lteau-distillée dans laquelle on a préalablement dissous le chlorure de sodium et le propylèneglycol et on ajoute le mélange à la solution décrite ci-dessus pour .préparer 1 000 ml d'une solution aqueuse. On répartit la solution aqueuse obtenue dans des ampoules de 2 mi. Après scellage à chaud, on stérilise les ampoules par la chaleur.
Une ampoule contient 20 mg de l'agent principal.

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    Composition pharmaceutique comprenant à tit principe actif le 3,7,11,15-tétraméthylhexadéca-1-ène-3 ol.
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5391137A (en) * 1977-01-19 1978-08-10 Sumitomo Chem Co Ltd Stabilization of agrichemicals

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5391137A (en) * 1977-01-19 1978-08-10 Sumitomo Chem Co Ltd Stabilization of agrichemicals

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 51, no. 16, 25 août 1957, no. 12255i, Columbus, Ohio, US; K. BERNHARD et al.: "Pathology of fat metabolism. Phytol, a new nutritional lipotropic factor", & Z. PHYSIOL. CHEM. 295, 187-97, 1953 *
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 61, no. 4, 17 août 1964, no. 4765d, Columbus, Ohio, US; W.J. PUDELEKIEWICZ et al.: "Influence of dietary phytol, isophytol, and squalene on the tocopherol content of liver tissue", & J. NUTR. 83(2) 111-14, 1964 *
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 90, no. 3, 15 janvier 1979, page 185, no. 17665b, Columbus, Ohio, US; & JP - A - 78 91 137 (SUMITOMO CHEMICAL CO., LTD.) 10-08-1978 *
HELVETICA CHIMICA ACTA XLI, vol. 41, fasc. IV, 16 juin 1958, pages 1038-1046; F. WEBER et al.: "]ber den Mechanismus der Reaktivierung der Bernsteins{ure-Cytochrom-c-Reduktase durch die Vitamine E und K" *

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