FR2551976A1 - Hydrogels polymeres a microphases separees pour la liberation commandee de matieres, notamment bioactives - Google Patents
Hydrogels polymeres a microphases separees pour la liberation commandee de matieres, notamment bioactives Download PDFInfo
- Publication number
- FR2551976A1 FR2551976A1 FR8413866A FR8413866A FR2551976A1 FR 2551976 A1 FR2551976 A1 FR 2551976A1 FR 8413866 A FR8413866 A FR 8413866A FR 8413866 A FR8413866 A FR 8413866A FR 2551976 A1 FR2551976 A1 FR 2551976A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- water
- insoluble
- copolymer
- weight
- ethylenically unsaturated
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims description 17
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 title abstract description 49
- 239000000463 material Substances 0.000 title description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 80
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 34
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 claims abstract description 20
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 72
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 48
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 35
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 31
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 19
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 claims description 12
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims description 10
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 6
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 claims description 6
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 claims description 3
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- -1 THERAPEUTIC DRUGS Substances 0.000 abstract description 8
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 abstract description 3
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 abstract description 3
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 abstract description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 22
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 16
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 11
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N Butylmethacrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 8
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 8
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 6
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 5
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N methacrylamide Chemical compound CC(=C)C(N)=O FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002818 (Hydroxyethyl)methacrylate Polymers 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- QRIMLDXJAPZHJE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCC(O)CO QRIMLDXJAPZHJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000013267 controlled drug release Methods 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 2
- QBKSWRVVCFFDOT-UHFFFAOYSA-N gossypol Chemical compound CC(C)C1=C(O)C(O)=C(C=O)C2=C(O)C(C=3C(O)=C4C(C=O)=C(O)C(O)=C(C4=CC=3C)C(C)C)=C(C)C=C21 QBKSWRVVCFFDOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 229940088644 n,n-dimethylacrylamide Drugs 0.000 description 2
- YLGYACDQVQQZSW-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylprop-2-enamide Chemical compound CN(C)C(=O)C=C YLGYACDQVQQZSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- ORKBYCQJWQBPFG-WOMZHKBXSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-17-hydroxy-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one;(8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ORKBYCQJWQBPFG-WOMZHKBXSA-N 0.000 description 1
- FFDNCQYZAAVSSF-UHFFFAOYSA-N 1-ethenyl-6-methylpiperidin-2-one Chemical compound CC1CCCC(=O)N1C=C FFDNCQYZAAVSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSSDUXHQPXODCN-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethenylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(=C)C1=CC=CC=C1 GSSDUXHQPXODCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLQFXOWPTQTLDP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethoxy)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical group CC(=C)C(=O)OCCOCCO OLQFXOWPTQTLDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAVVKEZTUOGEAK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COCCOCCOC(=O)C(C)=C DAVVKEZTUOGEAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRAMZQXXPOLCIY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethanesulfonic acid Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCS(O)(=O)=O PRAMZQXXPOLCIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEPOKWHJYJXUGD-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenylmethoxyphenyl)-1,3-thiazole-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CSC(C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)=N1 OEPOKWHJYJXUGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexyl acrylate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C=C GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHZPRMZZQOIPDS-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-2-[(1-oxo-2-propenyl)amino]-1-propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC(C)(C)NC(=O)C=C XHZPRMZZQOIPDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZGMQAMKOBOIDR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCOCCOCCO MZGMQAMKOBOIDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXYJVFYWCLAXHO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COCCOC(=O)C(C)=C YXYJVFYWCLAXHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKGOIYMLPJJVQI-UHFFFAOYSA-N 4-ethenylbenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C)C=C1 GKGOIYMLPJJVQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHOPXUFELLHKAS-UHFFFAOYSA-N Thespesin Natural products CC(C)c1c(O)c(O)c2C(O)Oc3c(c(C)cc1c23)-c1c2OC(O)c3c(O)c(O)c(C(C)C)c(cc1C)c23 QHOPXUFELLHKAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003732 agents acting on the eye Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000005250 alkyl acrylate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000748 compression moulding Methods 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 208000002925 dental caries Diseases 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- AWMFUEJKWXESNL-JZBHMOKNSA-N erythromycin estolate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O.O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)OC(=O)CC)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AWMFUEJKWXESNL-JZBHMOKNSA-N 0.000 description 1
- 229960003203 erythromycin estolate Drugs 0.000 description 1
- AYWJWEKEXZFGGN-UHFFFAOYSA-N ethene;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound C=C.C=C.CC(=C)C(O)=O AYWJWEKEXZFGGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEGHWIAOTJPCHQ-UHFFFAOYSA-N ethenyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC=C MEGHWIAOTJPCHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005670 ethenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 229930000755 gossypol Natural products 0.000 description 1
- 229950005277 gossypol Drugs 0.000 description 1
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940087419 nonoxynol-9 Drugs 0.000 description 1
- 229920004918 nonoxynol-9 Polymers 0.000 description 1
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphonic acid group Chemical group P(O)(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- FBWNMEQMRUMQSO-UHFFFAOYSA-N tergitol NP-9 Chemical compound CCCCCCCCCC1=CC=C(OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO)C=C1 FBWNMEQMRUMQSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229940045136 urea Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L39/00—Compositions of homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen; Compositions of derivatives of such polymers
- C08L39/04—Homopolymers or copolymers of monomers containing heterocyclic rings having nitrogen as ring member
- C08L39/06—Homopolymers or copolymers of N-vinyl-pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L57/00—Compositions of unspecified polymers obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
SELON L'INVENTION, ON DECRIT DE NOUVELLES COMPOSITIONS D'HYDROGELS 10, CONSTITUEES D'UN MELANGE DE DEUX POLYMERES THERMOPLASTIQUES, NON RETICULES, DONT L'UN EST HYDROPHOBE ET L'AUTRE HYDROPHILE, ET AYANT UNE MORPHOLOGIE A MICROPHASES SEPAREES 12, 14. CES COMPOSITIONS D'HYDROGELS SONT UTILISABLES COMME MOYENS POUR LA REGULATION DE LA VITESSE DE LIBERATION D'AGENTS BIOACTIFS, TELS QUE DES MEDICAMENTS THERAPEUTIQUES, DES ANTIMICROBIENS, DES AGENTS CONTRACEPTIFS OU AUTRES, DANS UN ENVIRONNEMENT BIOLOGIQUE. SELON LA NATURE CHIMIQUE DE L'AGENT A LIBERER, SA VITESSE DE LIBERATION PEUT ETRE COMMANDEE PAR UN CHOIX APPROPRIE DES CONSTITUANTS POLYMERES DU MELANGE ET DE LEURS RAPPORTS RELATIFS.
Description
L'invention concerne des polymères.
L'invention concerne également des hydrogels et
des polymères réticulés, insolubles dans l'eau, mais gonflables dans l'eau.
L'invention concerne en outre des hydrogels d'un
mélange de polymères séparés à microphases.
L'invention concerne plus précisément l'utilisation d'hydrogels d'un mélange de polymères séparés à microphases, tels que ceux décrits dans le brevet US 4 300 820, 10 pour la régulation de la libération de substances biologiquement actives.
Le but d'un système de distribution d'un médicament ou d'un agent biologiquement actif, à libération commandée, est de rendre le médicament ou l'agent disponible 15 sur le site d'application, c'est-à-dire l'organe ou les
tissus cibles, à des niveaux de concentration thérapeutiquement efficaces pendant une période de temps prolongée.
Au contraire, une administration de médicament par voie orale ou intraveineuse classique requiert des 20 doses fréquentes et répétées, ce qui se traduit par des taux de médicament dans le plasma initialement élevés,
mais qui diminuent rapidement par suite de dilution systémique, de dégradation métabolique ou de processus d'excrétion De plus, ce mode d'administration produit un mé25 lange d'effets désirés et non désirés, dépendant du temps.
Ces problèmes inhérents aux modes classiques d'administration de médicament peuvent être considérablement minimisés dans le système de délivrance de médicament ou d'agent
actif à libération commandée.
Les systèmes de distribution de médicament à
libération commandée comprennent généralement un médica-
ment et un polymère qui commande la vitesse de libération du médicament en jouant le rôle d'une membrane de diffusion La plupart des systèmes de libération commandée des médicaments peuvent être classés en dispositifs de type monolithique (matrice), réservoir (dépôt) ou monolithiqueréservoir associés. Dans un système de libération avec matrice, le médicament est réparti ou dissous uniformément dans un polymère. Un dispositif de type à réservoir consiste en une capsule de polymère remplie avec le médicament La vitesse de libération du médicament à partir du système
de matrice est proportionnelle à la concentration du médicament dans le polymère, et en conséquence, elle n'est 15 pas constante et suit une cinétique de premier ordre.
D'autre part, les systèmes à réservoir sont capables de produire des vitesses de libération presque constante,
c'est-à-dire d'ordre zéro Mais la possibilité d'une libération soudaine catastrophique par suite d'une rupture 20 mécanique ou d'un trou minime dans le dispositif, représente un inconvénient majeur des systèmes de type à réservoir.
Des hydrogels, qui sont généralement des réseaux
tridimensionnels gonflés dans l'eau de polymères hydrophi25 les réticulés, sont particulièrement appropriés comme matériaux de membrane et/ou de matrice pour la régulation de la distribution de médicaments, compte tenu de leur excellente compatibilité biologique, de leur caractère souple et élastomère et de leur grande perméabilité aux petites 30 molécules.
La nature des réticulations dans des hydrogels stables ou permanents est généralement du type covalent, bien qu'on rencontre également des réticulations ioniques dans des complexes polyélectrolytiques Certains hydrogels
2 551976
de copolymères séquences et greffés, possédant une morphologie à microphases hydrophobe-hydrophile, ont été décrits
par Milkovich (brevet US 4 085 168), Wichterle (brevet US 4 095 877), Nakashima et ai (J Biomed Materials Res 11, 5 787 ( 1977)) et Okano et al (J Appl Polymer Sci 22, 369 ( 1978)) Dans ces hydrogels, les phases hydrophobe et hydrophile sont reliées les unes aux autres au moyen de liaisons covalentes.
La régulation de la libération de la progestéro10 ne, un médicament contraceptif, à partir de dispositifs à hydrogels monolithiques, a été étudiée par S Song ("Hydrogel Devices for Controlled Drug Release", Ph D Dissertation, U of Utah, Utah, 1980 "), en utilisant des homopolymères et copolymères de méthacrylate de 2-hydroxyéthyle, 15 de méthacrylate de méthoxyéthyle et de méthacrylate de méthoxyéthoxyéthyle On a montré que la libération de la progestérone à partir de ces hydrogels suit la cinétique
de premier ordre attendue.
Cowsar et al (ACS Symposium Series 31, Am Chem. 20 Soc, Washington, D C p 180 ( 1976)), ont traité de la régulation de la libération de fluorure par des hydrogels de polyméthacrylate de 2-hydroxyéthyle pour le traitement
des caries dentaires.
Hosaka et al (J Appl Polymer Sci, 23, 2089 ( 1979)), ont étudié les vitesses de libération d'érythromycine et d'estolate d'érythromycine à partir de matrices en hydrogels de copolymères de N-vinyl pyrrolidone, en
fonction de la composition du copolymère.
Good et Mueller (brevet US 4 277 582) ont décrit 30 un système d'hydrogel à deux constituants composés d'un macromère, tel qu'un oxyde de polyalcoylène, possédant des groupes vinyles terminaux réactifs, de polymères et de copolymères réticulés de monomères hydrophiles, tels que le méthacrylate d'hydroxyéthyle, la vinyl pyrrolidone, etc Les auteurs ont décrit l'utilisation d'hydrogels à deux constituants comme véhicules pour la distribution commandée de médicaments ou agents pharmaceutiquement actifs. Ryde et Ekstedt (brevet US 3 968 201) ont revendiqué des compositions sous forme d'un corps ayant la forme d'un solide pour la libération retardée de médicaments dans l'oeil Les compositions comprennent: a) une substance lipophile, par exemple la cire de paraffine; b) un poly10 mère soluble ou gonflable dans l'eau, par exemple la polyvinyl pyrrolidone, le dextrane, etc; c) un polymère lipophile insoluble dans l'eau, notamment le polyéthylène, un
copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle, le polyméthacrylate de butyle; et d) un médicament ophtalmique.
La préparation de comprimés dont la substance médicinale est libérée à une vitesse commandée pendant 8 heures, est rapportée par Hill (brevet US 3 458 622) Dans
cette description, le médicament est malaxé dans un mélange
de vinyl pyrrolidone polymère et d'un polymère de carboxy20 vinylique hydrophile.
Comme la plupart des compositions d'hydrogels de la technique antérieure, utilisées pour la régulation de la libération des médicaments, sont caractérisées par une morphologie à phase unique, la vitesse de libération de 25 solutés dissous (agents actifs) à partir des matrices de ces hydrogels, devrait suivre une cinétique du premier
ordre, c'est-à-dire une diminution continue avec le temps.
L'invention a pour but de fournit un hydrogel
d'un mélange de polymères séparés à microphases.
L'invention a pour autre but de fournir un hydrogel d'un mélange de polymères séparés à microphases pour la libération commandée de substances biologiquement
actives, ou similaires.
L'invention a encore pour but de commander la vitesse de libération d'un agent pendant une période de temps prolongée, en modifiant de manière appropriée les compositions chimiques et les proportions des ingrédients
polymères constituant les mélanges d'hydrogel.
L'invention a encore également pour but d'atteindre des vitesses de libération presque constantes, semblables à celles d'un dispositif à réservoir, tout en conservant le bénéfice d'un système à matrice, c'estàdire en évitant une libération désordonnée ou soudaine par suite d'une rupture mécanique ou d'un trou minime dans
le dispositif.
L'invention décrit l'utilisation d'hydrogels de mélanges de polymères thermoplastiques, comprenant des domaines de microphases hydrophile et hydrophobe, comme 15 système approprié pour la libération commandée d'agents biologiquement actifs tels que des médicaments thérapeutiques, des agents antimicrobiens, des contraceptifs, des insecticides, des fongicides, des parfums, des arômes ou autres La formulation pour une libération commandée com20 prend l'agent actif, qui se répartit de luimême dans les
deux phases de polymère selon son coefficient de partage.
Aux dessins annexés, on a représenté: à la figure 1, une vue schématique de la morphologie d'un mélange de polymères de l'invention; à la figure 2, un diagramme montrant les vitesses de libération comparées d'hydrocortisone à partir de diverses compositions d'hydrogels suivant l'invention; et à la figure 3, un diagramme montrant les vi30 tesses de libération de la progestérone à partir d'un mode
de réalisation de l'invention.
Les compositions d'hydrogels selon l'invention
sont utilisables pour la libération commandée de médicaments et d'autres agents biologiquement actifs ou de ma-
tières libérables Ce sont des mélanges d'un homopolymère de lactame Nvinylique soluble dans l'eau, ou d'un copolymère de lactame N-vinylique soluble dans l'eau avec de 1 à 90 moles % d'un monomère copolymérisable contenant une insaturation éthylénique, et d'un copolymère insoluble dans l'eau Le copolymère insoluble dans l'eau peut être constitué d'environ 50 à 90 % en poids, par rapport au poids total du copolymère, d'un monomère hydrophobe à insaturation éthylénique insoluble dans l'eau, de 2 à 12 % en poids d'un monomère à insaturation éthylénique contenant un groupe acide, et de O à 50 % en poids d'un monomère hydrophile à insaturation éthylénique, exempt de groupe acide. Les mélanges ci-dessus sont en outre caractéri15 sés par une morphologie à microphases séparées, dans laquelle le constituant polymère prépondérant forme la phase continue, et le constituant polymère mineur forme la phase dispersée. La figure 1 des dessins annexés représente une 20 vue schématique de la morphologie du mélange de polymères
de l'invention.
Les mélanges de polymères, représentés d'une manière générale par 10, sont optiquement transparents et pratiquement exempts de trouble, indiquant que les mélan25 ges sont homogènes en dépit du fait que l'homopolymère ou copolymère de lactame N-vinylique est soluble dans l'eau et que l'autre copolymère est insoluble dans l'eau L'examen de la morphologie du mélange à des grossissements élevés avec un microscope électronique montre la présence de 30 domaines de microphase (diamètre de 4 000 A ou moins), représentés ici en 12, de matière insoluble dans l'eau dispersée dans la phase continue (représentée en 14) de polymère ou copolymère de lactame vinylique soluble dans
1 'eau.
La présence de ces domaines de microphase de constituant copolymère insoluble dans l'eau empêche la dissolution dans l'eau du polymère en phase continue, mais contrairement à une réticulation covalente de polymères, ne rend pas le mélange d'hydrogel non-thermoplastique Au lieu de cela, le mélange d'hydrogel a la capacité d'être mis en forme de manière répétée sous des pressions modérées à une température aussi faible que 150 C ou même inférieure dans certains cas La composition d'hydrogel mise en forme 10 conserve sa configuration à la température ambiante, sujette à une distorsion lorsqu'elle est gonflée avec de l'eau. Le principe du système de délivrance d'un agent bioactif à libération commandée, de l'invention, est l'uti15 lisation des domaines de microphase de la phase polymère dispersée comme dépôt ou réservoir pour les médicaments ou autre matière à libérer Dans un environnement aqueux, la phase continue hydratée sert, en effet, de membrane pour commander la vitesse de diffusion de l'agent actif dans le 20 milieu entourant la matière du mélange d'hydrogel C'est ainsi que le mélange polymère hydraté à deux phases sert
de système "dépôt-membrane".
Si l'agent actif ou le médicament est très soluble dans l'eau, la composition de mélange d'hydrogel dans 25 laquelle le constituant polymère hydrophobe forme la phase continue, est préférée pour commander la libération de l'agent pendant une période de temps prolongée Cependant, dans certaines circonstances, l'un quelconque des polymères peut former la phase continue, selon les caractéristiques 30 de l'agent libérable à distribuer Inversement, dans le cas d'un agent ou médicament difficilement soluble dans l'eau, la composition de mélange d'hydrogel dont le constituant polymère hydrophile forme la phase continue, peut
être préférée pour commander la libération de 1 'agent pen-
dant une période de temps prolongée.
Pour que ce mélange polymère d'hydrogel hydrophile-hydrophobe à deux phases, puisse constituer un système optimal "dépôt-menbrane", c'est-àdire pour obtenir 5 une cinétique d'ordre zéro, la nature chimique des constituants polymères du mélange doit être telle que le coefficient de partage de l'agent ou du médicament biologiquement actif dans les deux phases soit rendu optimal, c'està-dire que la concentration de l'agent dans la phase disJo persée doit être bien supérieure à sa concentration dans
la phase continue.
De plus, selon la nature chimique de l'agent actif ou du médicament ou d'une autre composition ou substance libérable, sa vitesse de libération peut être commandée 15 et peut être établie pour approcher d'une cinétique d'ordre zéro, par un choix approprié des caractéristiques hydrophobes ou hydrophiles des constituants appropriés, et de
leurs proportions relatives dans le mélange.
Les homopolymères et copolymères de lactames N-vinyliques, utilisables dans l'invention, sont ceux qui répondent à la structure: C=O %,N/ NI
CH=CH 2
dans laquelle X représente un pont alcoylène ayant de 3 à 5 atomes de carbone, tel que la 1-vinyl-2-pyrrolidone, la l-vinyl-5-méthyl-2pyrrolidone, la 1-vinyl-2-pipéri30 done et le N-vinyl-5-caprolactame.
Comme monomères copolymérisables avec lesquels les lactames N-vinyliques peuvent être copolymérisés pour former des copolymères contenant de 10 à 99, de préférence de 25 à 99 moles % de lactame N-vinylique et en conséquence de 1 à 90, de préférence de 1 à 75 moles % du comonomère, on citera le N,N-diméthylacrylamide, le méthacrylate de glycérol, le monométhacrylate de diéthylène ou triéthylène-glycol ou d'autres monomères hydrophiles, ainsi que l'acétate de vinyle, un acrylate ou méthacrylate d'alkyle, des éthers vinylalkyliques, l'acrylonitrile, le chlorure
de vinyle ou d'autres monomères hydrophobes.
Dans le cas de monomères tels que l'acétate de vinyle, qui forment euxmêmes des homopolymères insolubles 10 dans l'eau, la limite supérieure de la quantité d'un tel monomère qui peut être utilisée pour former le copolymère soluble dans l'eau désiré est bien inférieure à celle à respecter dans le cas de monomères tels que le N,N-diméthylacrylamide, qui forment des homopolymères solubles dans l'eau Ces homopolymères et copolymères peuvent avoir des masses moléculaires de 10 O à 1 OOO OOO ou plus,
mais on préfère ceux ayant des masses moléculaires d'environ 100 OOO à 1 OOO OOO On préfère également des homopolymères et copolymères de l-vinyl2-pyrrolidone.
Comme copolymères insolubles dans l'eau qui peuvent être utilisés sous forme de mélanges avec le polymère ou copolymère de lactame vinylique dans les compositions de l'invention, on citera des copolymères insolubles dans l'eau d'un monomère à insaturation éthylénique hydro25 phobe insoluble dans l'eau, tel que des esters alkyliques d'acide acrylique ou méthacrylique dans lesquels le groupe alkyle a de 1 à 16 atomes de carbone, le styrène, l'acrylonitrile, l'acétate de vinyle, le butyrate de vinyle, le chlorure de vinyle, le chlorure de vinylidène, l'éthylène, 30 le propylène, le butylène, le butadiène et d'autres alcadiènes polymérisables, des éthers vinyl alkyliques, et des cétones vinyl alkyiiques dans lesquels les groupes alkyle
ont au moins 3 atomes de carbone, et similaires.
Les copolymères comprennent également, comme autre monomère essentiel, un monomère à insaturation éthylénique contenant un groupe acide, tel qu'un groupe acide carboxylique, sulfonique ou phosphonique; comme monomères acides appropriés, on citera entre autres l'acide acrylique, 5 l'acide méthacrylique, l'acide crotonique, l'acide maléique, le méthacrylate de 2sulfoéthyle, l'acide 1-phényl vinyl phosphonique et similaires Le troisième monomère est choisi parmi des monomères hydrophiles, à insaturation éthylénique, possédant un paramètre de solubilité supérieur à 11 3 ( 4,19 J/cm 3)i, (calories/cm 3), sans groupe acide, tels que le méthacrylamide, l'acrylamide, le méthacrylate d'hydroxyéthyle, le monométhacrylate de diéthylène ou de triéthylène-glycol, le méthacrylate de glycéryle, etc.
Dans le cas de chacun des trois types de mono15 mères, on peut utiliser un mélange d'au moins deux monomères individuels du même type.
Les proportions relatives des différents monomères dans le copolymère insoluble dans l'eau peuvent varier considérablement; la quantité de monomère hydrophobe 20 à insaturation éthylénique, insoluble dans l'eau peut atteindre de 50 à 90 % en poids, par rapport au poids total de copolymère, alors que la quantité de monomère à insaturation éthylénique contenant un groupe acide peut atteindre
de 2 à 12 % en poids; la quantité de monomère hydrophile 25 à insaturation éthylénique peut être de O à 50 % en poids.
Les proportions exactes des trois types de monomères sont déterminées par l'équilibre hydrophobe-hydrophile requis dans chaque cas Dans de nombreux cas, pour atteindre cet
équilibre, il s'avère nécessaire d'incorporer de 15 à 45 % 30 en poids d'un monomère hydrophile.
C'est ainsi que dans le cas d'une classe préférée de copolymères insolubles dans l'eau, la quantité de méthacrylate de méthyle (ou de styrène ou d'acrylate de 2-éthylhexyle) est comprise entre 55 et 70 % en poids du
poids de copolymère total, la quantité d'acide méthacrylique est de 2 à 12 % en poids et la quantité de méthacrylamide est de 25 à 43 % en poids.
Dans le cas d'un autre copolymère insoluble dans 5 l'eau préféré, la quantité de méthacrylate de n-butyle est de 55 à 80 % en poids par rapport au poids total de copolymère, la quantité d'acide acrylique est de 2 à 12 % en poids et la quantité de méthacrylamide est de 15 à 35 %
en poids.
Dans le cas d'encore un autre copolymère insoluble dans l'eau préféré, la quantité de méthacrylate de méthyle est de 88 à 90 % en poids du copolymère total,
alors que la quantité d'acide 2-acrylamido-2-méthyl-propane sulfonique, le seul autre constituant monomère, est 15 de 10 à 12 % en poids Dans ce cas, la présence d'un comonomère hydrophile non-acide n'est pas essentielle.
Dans le cas d'un autre copolymère insoluble dans l'eau préféré, la quantité de méthacrylate de n-butyle est de 50 à 78 % en poids du copolymère total, la quantité d'acide acrylique est de 2 à 12 % en poids et la quantité de p-styrène sulfonamide hydrophile est de 20 à % en poids Avec un autre copolymère insoluble dans l'eau préféré, la quantité de méthacrylate de n-butyle est de 55 à 70 % du poids du copolymère total, la quan25 tité d'acide acrylique est de 2 à 12 % et la quantité de
méthacrylate d'hydroxyéthyle est de 25 à 43 %.
Les proportions relatives du polymère ou copolymère soluble dans l'eau et du copolymère insoluble dans l'eau dans le mélange peuvent varier considérablement, 30 c'est-à-dire entre environ 10 et 90 %, par rapport au poids total du mélange, du premier ou du second constituant polymère Les proportions optimales de chaque constituant dans la gamme ci-dessus varient en fonction du coefficient de partage du médicament ou de l'agent actif, de la vitesse de libération désirée, de la solubilité totale de l'agent dans le mélange, et de la solubilité de
l'agent dans le fluide aqueux environnant.
Le coefficient de partage de l'agent ou médica5 ment dans les deux phases, c'est-à-dire les phases continue et dispersée, peut être affecté non seulement par les compositions chimiques des deux constituants polymères,
mais également par l'inclusion éventuelle dans le mélange de polymères d'un plastifiant liquide, soluble dans l'eau, 10 compatible, tel que l'éthylène glycol, le diéthylène glycol, la glycérine ou des polyoxydes d'éthylène liquides.
En outre, la quantité de plastifiant soluble dans l'eau, facultatif, peut varier de O à 50 parties pour
parties, de préférence de O à 40 parties, par rapport 15 aux poids associés des constituants polymères.
De plus, les compositions ou matières d'agents actifs qui peuvent être incorporés pour la libération doivent de préférence ne pas être des polymères et ne pas être fortement acides ou basiques Les agents actifs qui 20 sont capables de réagir fortement avec des constituants polymères du mélange d'hydrogel, ne sont pas libérés facilement, et peuvent même interférer avec la formation de la morphologie à microphase désirée, dans le mélange d'hydrogel. La quantité de l'agent actif libérable incorporé dans le mélange d'hydrogel varie considérablement, selon l'agent particulier, l'activité biologique désirée et la
période de temps pendant laquelle l'agent doit être libéré.
La concentration de l'agent actif dans le mélange 30 d'hydrogel est de préférence inférieure à 30 % en poids du mélange d'hydrogel Des taux de charge élevés de l'agent semblent nuire à la morphologie à microphase désirée du
mélange d'hydrogel et à ses vitesses de libération en résultant.
On trouve de nombreux médicaments thérapeutiques appropriés pour une libération commandée dans les brevets US 4 277 582 (colonnes 10 et 11) et 3 732 865 (colonnes et 11) De plus, des agents pour le contrôle des nais5 sances, tels que des médicaments contre la fertilité (par exemple la progestérone, le lévonorgestrel, l'éthinyl estradiol, etc) et des spermicides, par exemple le nonoxynol-9, l'urée, et le Gossypol (un pigment polyphénolique extrait du coton), des antimicrobiens, des parfums, des 10 arômes, des fluorures, ainsi que des fongicides, des insecticides, des herbicides et d'autres agents contre les insectes nuisibles peuvent également être incorporés de manière appropriée dans les compositions d'hydrogel de l'invention D'autres agents biologiquement actifs qui peuvent 15 être utilisables dans l'invention sont mentionnés dans le
brevet US 3 660 563 (colonnes 3 à 7).
I 1 est également envisagé d'utiliser l'invention
de manière appropriée pour la régulation de la libération de produits chimiques non-bioactifs ou d'autres substances 20 dans une application non biologique et/ou industrielle.
Tel est le cas, par exemple, de la régulation de la libération d'un agent catalytique dans un mélange réactionnel.
De plus, le mélange d'hydrogel contenant l'agent actif peut être préparé en dissolvant l'agent avec les constituants polymères du mélange dans un solvant approprié, tel que le 2-méthoxyéthanol, la N,N-diméthylformamide ou le méthanol, puis en éliminant le solvant par
évaporation, de préférence sous vide entre 60 et 100 C.
Le mélange d'hydrogel contenant l'agent libéra30 ble peut en outre être préparé dans une configuration ou disposition désirée (tel qu'une pellicule, un tube, une tige, etc) par un procédé d'extrusion de moulage à l'état
fondu ou de coulée en solution.
La composition peut également être appliquée sur une variété de substrats ayant la forme ou la structure désirée. Dans le cas de médicaments, les compositions et/ou dispositifs d'hydrogel à libération commandée con5 viennent parfaitement pour une application dans des cavités corporelles telles qu'orales, oculaires, vaginales et rectales De plus, les pellicules du mélange d'hydrogel contenant certains médicaments tels que la nitroglycérine, peuvent convenir pour une distribution ou absorption transder10 mique par la membrane muqueuse de la bouche, telle que
celle de la cavité buccale.
La figure 2 est un diagramme illustrant les vitesses de libération comparées d'hydrocortisone à partir
de diverses compositions d'hydrogel selon l'invention.
La figure 3 est un diagramme illustrant les vitesses de libération de la progestérone à partir d'un mode
de réalisation de l'invention décrit dans les exemples.
Dans les agents particuliers étudiés, on observe le changement le plus dramatique, c'est-à-dire une diminu20 tion de la vitesse de libération de l'hydrocortisone, lorsque la proportion du copolymère soluble dans l'eau dans le mélange d'hydrogel diminue de 50 à 30 % Ces résultats peuvent être interprétés à partir de la morphologie à microphase du mélange, et des solubilités relatives,
c'est-à-dire le coefficient de partage, de l'hydrocortisone dans les constituants polymères du mélange.
L'hydrocortisone étant soluble dans l'eau, on peut supposer qu'elle est relativement plus soluble dans
le copolymère soluble dans l'eau que dans le copolymère 30 insoluble dans l'eau.
Parmi les trois compositions de mélange étudiées, seule celle contenant 30 % du copolymère soluble dans l'eau peut avoir le copolymère comme phase dispersée En consequence, les "dépôts" -d'hydrocortisone dans la microphase sont probablement seuls dans cette composition, la phase continue du copolymère insoluble dans l'eau étant disponible comme membrane de régulation de la vitesse Dans les deux autres compositions, l'hydrocortisone est libérée à partir d'une matrice du copolymère soluble dans l'eau formant la phase continue En conséquence, la vitesse de libération de l'hydrocortisone est considérablement plus
lente dans le premier cas que dans les deux derniers cas.
Les exemples non limitatifs suivants sont donnés 10 à titre d'illustration de l'invention, étant entendu que
tout spécialiste de la technique peut procéder à des modifications sans sortir du cadre de l'invention.
Exemples.
On étudie en fonction du temps les vitesses de 15 libération de deux stéroldes, c'est-à-dire l'hydrocortisone et la progestérone, à partir d'hydrogels de mélanges de polymères en équilibre dans un grand excès d'eau Dans chaque cas, la proportion du stérolde est de 10 % par rapport au poids total du stéroide et des constituants poly20 mères qui sont (i) un copolymère soluble dans l'eau contenant 30 et 70 moles % de N-vinyl-2pyrrolidone et de N,Ndiméthylacrylamide respectivement; et (ii) un copolymère insoluble dans l'eau constitué de 73 % en poids de méthacrylate de n-butyle, 22 % en poids de méthacrylamide et 5 % en poids d'acideacrylique, par rapport au poids total
du copolymère, tel que représenté sur les figures 2 et 3.
Les mélanges polymères d'hydrogel contenant les stéroïdes sont préparés d'une manière décrite précédemment et comme décrit dans le brevet US 4 300 820, en utilisant 30 le 2-méthoxyéthanol comme solvant On prépare des disques circulaires, de 19 mm de diamètre et 0,66 mm d'épaisseur, selon un procédé classique de moulage par compression à
176 C.
Dans chaque cas, on place le disque dans environ 500 ml d'eau distillée à 22 C en agitant modérément On
suit les vitesses de libération du stéroïde en déterminant le changement de sa concentration, surveillée par spectroscopie ultraviolette, dans le milieu aqueux environnant.
Exemple 1 Hydrocortisone. Les vitesses de libération (voir figure 2) d'un médicament relativement soluble dans l'eau, tel que l'hydrocortisone,varient de quelques heures, dans le cas du mélange le plus hydrophile ( 70 % de copolymère soluble dans l'eau) à 2 semaines dans le cas du mélange le moins
hydrophile ( 30 % de copolymère soluble dans l'eau).
Exemple 2 Progestérone.
Les vitesses de libération (voir figure 3) de la progestérone qui est moins soluble dans l'eau que l'hydro15 cortisone, à partir du mélange d'hydrogel contenant 30 % de copolymère soluble dans l'eau, sont suivies pendant 2 semaines, temps pendant lequel environ 30 % du stéroïde
contenu dans l'hydrogel sont libérés progressivement.
Claims (15)
1 Composition pour la libération commandée et constante d'un médicament, d'un agent bioactif ou autre, caractérisée en ce qu'elle comprend: un constituant polymère non réticulé soluble dans l'eau; un copolymère non réticulé insoluble dans l'eau un agent libérable; les constituants polymères soluble et insoluble 10 dans l'eau et l'agent libérable étant dispersés dans un
mélange polymère en une morphologie à domaines de microphase.
2 Composition à libération commandée selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent libérable 15 est un agent bioactif et le constituant polymère soluble
dans l'eau est un homopolymère de lactame N-vinylique.
3 Composition à libération commandée selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent libérable
est un agent bioactif et le constituant polymère soluble 20 dans l'eauest un copolymère de lactame N-vinylique.
4 Composition à libération commandée selon
l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le constituant polymère soluble dans l'eau est constitué en outre de 1 à 90 moles % de monomère copoly25 mérisable contenant une insaturation éthylénique.
Composition à libération commandée selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent libérable est incorporé dans, et libérable à partir, d'un système dépôt-membrane. 6 Composition à libération commandée selon
l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée
en ce que le copolymère insoluble dans l'eau comprend environ de 50 à 90 % en poids, par rapport au poids total du copolymère, d'un monomère hydrophobe insoluble dans l'eau à insaturation éthylénique, de 2 à 12 % en poids d'un monomère à insaturation éthylénique, contenant un groupe acide et de O à 50 % en poids d'un monomère hydrophile à
insaturation éthylénique exempt de groupes acides.
7 Composition pour la libération commandée et constante d'un médicament, agen bioactif ou autre, caractérisé en ce qu'elle comprend: un homopolymère de lactame N-vinylique soluble dans l'eau; un copolymère insoluble dans l'eau comprenant environ de 50 à 90 % en poids, par rapport au poids total du copolymère, d'un monomère hydrophobe insoluble dans l'eau à insaturation éthylénique, de 2 à 12 % en poids d'un monomère à insaturation éthylénique contenant un groupe acide, et de O à 50 % en poids d'un monomère hydrophile, à insaturation éthylénique, exempt de groupes acides; un agent bioactif; les constituants polymères solubles dans l'eau
et insolubles dans l'eau et l'agent bioactif étant dispersés en une morphologie à domaines de microphase.
8 Composition pour la libération commandée et constante d'un médicament ou agent bioactif, caractérisée en ce qu'elle comprend: un copolymère de lactame N-vinylique soluble dans l'eau; un copolymère insoluble dans l'eau comprenant environ de 50 à 90 % en poids, par rapport au poids total du copolymère, d'un monomère hydrophobe insoluble dans 30 l'eau à insaturation éthylénique, de 2 à 12 % en poids d'un monomère à insaturation éthylénique contenant un groupe acide, et de O à 50 % en poids d'un monomère hydrophile à insaturation éthylénique, exempt de groupes acides;
255 1976
un agent bioactif; les constituants copolymères solubles dans l'eau
et insolubles dans l'eau et l'agent bioactif étant dispersés en une morphologie à domaines de microphase.
9 Composition pour la libération commandée et constante d'un médicament, 'agent bioactif, ou autre, caractérisée en ce qu'elle comprend: un constituant polymère non réticulé soluble dans l'eau; un copolymère non réticulé insoluble dans l'eau; un agent libérable; les constituants polymères solubles dans l'eau
et insolubles dans l'eau et l'agent libérable étant dispersés dans un mélange polymère en l'état hydraté en une 15 morphologie à domaines de microphase.
Dispositif pour la libération commandée et constante d'un médicament, agent actif ou autre, caractérisé en ce qu'il comprend: un constituant polymère soluble dans l'eau, non 20 réticulé un copolymère insoluble dans l'eau, non réticulé un agent libérable; les constituants solubles dans l'eau et insolu25 bles dans l'eau et l'agent libérable étant dispersés en
une morphologie à domaines de microphase.
11 Dispositif à libération commandée, selon la
revendication 8, caractérisé en ce que l'agent libérable est un agent bioactif et le constituant polymère soluble 30 dans l'eau est un homopolymère de lactame N-vinylique.
12 Dispositif à libération commandée, selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'agent libérable est un agent bioactif et le constituant polymère soluble
dans l'eau est un copolymère de lactame N-vinylique.
13 Dispositif à libération commandée, selon
l'une quelconque des revendications 10 à 12, caractérisé
en ce que le constituant polymère soluble dans l'eau est en outre constitué de 1 à 90 moles % de monomère copoly5 mérisable contenant une insaturation éthylénique.
14 Dispositif à libération commandée, selon
l'une quelconque des revendications 10 à 12, caractérisé
en ce que le copolymère insoluble dans l'eau comprend environ de 50 à 90 % en poids, par rapport au poids total 10 du copolymère, d'un monomère hydrophobe, insoluble dans l'eau, à insaturation éthylénique, de 2 à 12 % en poids d'un monomère à insaturation éthylénique contenant un groupe acide et de O à 50 % en poids d'un monomère hydrophile
à insaturation éthylénique, exempt de groupes acides.
15 Dispositif pour la libération commandée et constante d'un médicament, agent actif ou autre, caractérisé en ce qu'il comprend: un homopolymère de lactame N-vinylique, soluble dans l'eau; un copolymère insoluble dans l'eau comprenant environ de 50 à 90 % en poids, par rapport au poids total du copolymère, d'un monomère hydrophobe insoluble dans l'eau, à insaturation éthylénique, de 2 à 12 % en poids d'un monomère à insaturation éthylénique contenant un groupe acide et de O à 50 % en poids d'un monomère hydrophile, à insaturation éthylénique, exempt de groupes acides; un agent bioactif; les constituants polymères solubles dans l'eau
et insolubles dans l'eau et l'agent bioactif étant dispersés en une morphologie à domaines de microphase.
16 Dispositif pour la libération commandée et constante d'un médicament, agent actif ou autre, caractérisé en ce qu'il comprend: un copolymère de lactame N-vinylique soluble dans l'eau; un copolymère insoluble dans l'eau comprenant environ de 50 à 90 % en poids, par rapport au poids total du copolymère, d'un monomère hydrophobe, insoluble dans l'eau, à insaturation éthylénique, de 2 à 12 % en poids d'un monomère à insaturation éthylénique contenant un groupe acide, et de O à 50 % en poids d'un monomère hydrophile à insaturation éthylénique, exempt de groupes 10 acides; un agent bioactif; les constituants polymères solubles dans l'eau
et insolubles dans l'eau et l'agent bioactif étant dispersés en une morphologie à domaines de microphase.
17 Dispositif pour la libération commandée et constante d'un médicament, agent bioactif ou autre, comprenant: un copolymère de lactame N-vinylique soluble dans l'eau; un copolymère insoluble dans l'eau contenant environ de 50 à 90 % en poids, par rapport au poids total du copolymère, d'un monomère hydrophobe insoluble dans l'eau à insaturation éthylénique, de 2 à 12 % en poids d'un monomère à insaturation éthylénique contenant un groupe acide et de O à 50 % en poids d'un monomère hydrophile, à insaturation éthylénique, exempt de groupes acides; un agent bioactif les constituants polymères solubles dans l'eau 30 et insolubles dans l'eau et l'agent bioactif étant dispersés en une morphologie à domaines de microphase; et
dans lequel l'agent bioactif est incorporé dans, et libérable à partir, d'un système dépôt-membrane.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US53264383A | 1983-09-15 | 1983-09-15 | |
| US06/606,794 US4693887A (en) | 1983-09-15 | 1984-05-03 | Microphase separated hydrogels for controlled release of bioactive materials |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2551976A1 true FR2551976A1 (fr) | 1985-03-22 |
| FR2551976B1 FR2551976B1 (fr) | 1988-06-10 |
Family
ID=27063895
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8413866A Expired FR2551976B1 (fr) | 1983-09-15 | 1984-09-10 | Hydrogels polymeres a microphases separees pour la liberation commandee de matieres, notamment bioactives |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4693887A (fr) |
| AT (1) | ATA290884A (fr) |
| AU (1) | AU577056B2 (fr) |
| BE (1) | BE900581A (fr) |
| BR (1) | BR8404409A (fr) |
| CA (1) | CA1232201A (fr) |
| CH (1) | CH666415A5 (fr) |
| DE (1) | DE3432573A1 (fr) |
| DK (1) | DK410984A (fr) |
| ES (1) | ES8607357A1 (fr) |
| FR (1) | FR2551976B1 (fr) |
| GB (2) | GB2147002B (fr) |
| IT (1) | IT1178430B (fr) |
| NL (1) | NL8402833A (fr) |
| NO (1) | NO843650L (fr) |
| NZ (1) | NZ209323A (fr) |
| PT (1) | PT79192B (fr) |
| SE (1) | SE461502B (fr) |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2576213B1 (fr) * | 1985-01-21 | 1989-02-24 | Cortial | Nouveau procede d'obtention de formes pharmaceutiques a liberation prolongee |
| US4883669A (en) * | 1985-02-25 | 1989-11-28 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal absorption dosage unit for estradiol and other estrogenic steroids and process for administration |
| DE3517080A1 (de) * | 1985-05-11 | 1986-11-13 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Komponente fuer therapeutische wirkstoffabgabesysteme |
| IE59361B1 (en) * | 1986-01-24 | 1994-02-09 | Akzo Nv | Pharmaceutical preparation for obtaining a highly viscous hydrogel or suspension |
| US4971790A (en) * | 1986-02-07 | 1990-11-20 | Alza Corporation | Dosage form for lessening irritation of mocusa |
| US4867969A (en) * | 1986-02-07 | 1989-09-19 | Alza Corporation | Hydrogel formulation for administering non-steroidal drugs |
| JPS62223112A (ja) * | 1986-03-25 | 1987-10-01 | Rooto Seiyaku Kk | 歯周病治療剤 |
| DE3617158C2 (de) * | 1986-05-22 | 1994-10-06 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales Arzneimittel |
| US5145682A (en) * | 1986-05-30 | 1992-09-08 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal absorption dosage unit for postmenopausal syndrome treatment and process for administration |
| US4965253A (en) * | 1987-10-14 | 1990-10-23 | University Of Florida | Viscoelastic material for ophthalmic surgery |
| US5656286A (en) | 1988-03-04 | 1997-08-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
| US5474783A (en) * | 1988-03-04 | 1995-12-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
| US5133992A (en) * | 1988-03-21 | 1992-07-28 | Eastman Kodak Company | Colloidally stabilized suspension process |
| US4931287A (en) * | 1988-06-14 | 1990-06-05 | University Of Utah | Heterogeneous interpenetrating polymer networks for the controlled release of drugs |
| EP0347145A3 (fr) * | 1988-06-14 | 1990-10-24 | University Of Utah Research Foundation | Réseaux polymères hétérogènes interpénétrants pour la libération commandée de substances pharmaceutiques |
| US5073381A (en) * | 1988-08-15 | 1991-12-17 | University Of Akron | Amphiphilic networks |
| US5270358A (en) * | 1989-12-28 | 1993-12-14 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Composite of a disperesed gel in an adhesive matrix |
| ES2062900B1 (es) * | 1991-07-29 | 1995-07-01 | Univ Madrid Nac Educacion | Hidrogeles de polimero heterociclico, su procedimiento de obtencion y su utilizacion como pastillas insolubles reguladoras del ph. |
| DK0616505T3 (fr) * | 1991-11-15 | 1997-02-24 | Minnesota Mining & Mfg | |
| US5352448A (en) * | 1992-07-20 | 1994-10-04 | Purdue Research Foundatioin | Oral administration of antigens |
| DE69310887T2 (de) * | 1992-07-29 | 1998-01-22 | Baxter Int | Pharmazeutische behälter und medizinische geräte mit hydrophilen, proteinverträglichen oberflächen |
| DE4341156C2 (de) * | 1993-12-02 | 1997-11-13 | Wacker Chemie Gmbh | Verwendung von in Wasser redispergierbaren Kunststoffdispersionspulvern als Arzneimittelträger |
| US5840338A (en) * | 1994-07-18 | 1998-11-24 | Roos; Eric J. | Loading of biologically active solutes into polymer gels |
| US5603955A (en) * | 1994-07-18 | 1997-02-18 | University Of Cincinnati | Enhanced loading of solutes into polymer gels |
| DE19622355A1 (de) * | 1996-06-04 | 1997-12-11 | Bayer Ag | Formkörper die agrochemische Mittel freisetzen |
| DE19629468A1 (de) * | 1996-07-11 | 1998-01-15 | Schering Ag | Transdermale therapeutische Systeme |
| US8003705B2 (en) | 1996-09-23 | 2011-08-23 | Incept Llc | Biocompatible hydrogels made with small molecule precursors |
| US5814329A (en) * | 1996-11-12 | 1998-09-29 | Polytherapeutics, Inc. | Hydrophilic polystyrene graft copolymer vehicle for intravaginal administration of pharmacologically active agents |
| DE19753298A1 (de) * | 1997-12-01 | 1999-06-02 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen |
| US20020188037A1 (en) * | 1999-04-15 | 2002-12-12 | Chudzik Stephen J. | Method and system for providing bioactive agent release coating |
| WO1999055396A1 (fr) | 1998-04-27 | 1999-11-04 | Surmodics, Inc. | Revetement destine a liberer des agents bioactifs |
| US6632457B1 (en) * | 1998-08-14 | 2003-10-14 | Incept Llc | Composite hydrogel drug delivery systems |
| JP2002531217A (ja) | 1998-12-04 | 2002-09-24 | チャンドラシェカー ピー． パサック， | 生体適合性架橋ポリマー |
| CN1272071C (zh) | 2002-03-14 | 2006-08-30 | 美德阿利克斯株式会社 | 创伤用外用剂 |
| US7097850B2 (en) | 2002-06-18 | 2006-08-29 | Surmodics, Inc. | Bioactive agent release coating and controlled humidity method |
| US20040111144A1 (en) * | 2002-12-06 | 2004-06-10 | Lawin Laurie R. | Barriers for polymeric coatings |
| WO2005003192A1 (fr) * | 2003-06-26 | 2005-01-13 | Symyx Technologies, Inc. | Synthese de polymeres photosensibles |
| WO2005027864A1 (fr) * | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Symyx Technologies, Inc. | Materiaux conçus pour une meilleure administration d'agents actifs hydrophiles dans des preparations de soins personnels |
| JP2007532187A (ja) | 2004-04-06 | 2007-11-15 | サーモディクス，インコーポレイティド | 生物活性物質のためのコーティング組成物 |
| WO2007035954A2 (fr) * | 2005-09-23 | 2007-03-29 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Comprimes vaginaux comportant du misoprostol et leurs procedes de fabrication et d'utilisation |
| MX2008010126A (es) * | 2006-02-08 | 2010-02-22 | Tyrx Pharma Inc | Protesis de malla temporalmente rigidizadas. |
| AU2008214319A1 (en) * | 2007-02-06 | 2008-08-14 | Incept, Llc | Polymerization with precipitation of proteins for elution in physiological solution |
| CN201075472Y (zh) * | 2007-05-28 | 2008-06-18 | 富士康(昆山)电脑接插件有限公司 | 电连接器 |
| US9125807B2 (en) | 2007-07-09 | 2015-09-08 | Incept Llc | Adhesive hydrogels for ophthalmic drug delivery |
| US8745133B2 (en) * | 2008-03-28 | 2014-06-03 | Yahoo! Inc. | System and method for optimizing the storage of data |
| JP5890182B2 (ja) * | 2009-02-12 | 2016-03-22 | インセプト エルエルシー | ヒドロゲルプラグによる薬物送達 |
| US8961501B2 (en) | 2010-09-17 | 2015-02-24 | Incept, Llc | Method for applying flowable hydrogels to a cornea |
| US10226417B2 (en) | 2011-09-16 | 2019-03-12 | Peter Jarrett | Drug delivery systems and applications |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2064556A (en) * | 1979-12-05 | 1981-06-17 | Kendall & Co | Water absorptive polymer composition |
| EP0046136A2 (fr) * | 1980-07-28 | 1982-02-17 | Ciba-Geigy Ag | Hydrogels modifiés en membranes, leur procédé de fabrication et leur utilisation comme dispositif de libération de substances actives |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4085168A (en) * | 1971-02-22 | 1978-04-18 | Cpc International Inc. | Chemically joined, phase separated self-cured hydrophilic thermoplastic graft copolymers and their preparation |
| US4277582A (en) * | 1978-03-03 | 1981-07-07 | Ciba-Geigy Corporation | Water-insoluble hydrophilic copolymers |
| SU806037A1 (ru) * | 1978-04-06 | 1981-02-23 | Всесоюзный Кардиологический Научныйцентр Amh Cccp | Антиангинальное средство |
| SU1243627A3 (ru) * | 1979-12-05 | 1986-07-07 | Дзе Кендалл Компани (Фирма) | Гелеобразующа композици |
| US4259314A (en) * | 1979-12-10 | 1981-03-31 | Hans Lowey | Method and composition for the preparation of controlled long-acting pharmaceuticals |
| JPS5776046A (en) * | 1980-10-27 | 1982-05-12 | Kendall & Co | Water absorbing composition |
-
1984
- 1984-05-03 US US06/606,794 patent/US4693887A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-08-22 AU AU32268/84A patent/AU577056B2/en not_active Ceased
- 1984-08-23 NZ NZ209323A patent/NZ209323A/en unknown
- 1984-08-28 DK DK410984A patent/DK410984A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-09-04 BR BR8404409A patent/BR8404409A/pt unknown
- 1984-09-05 DE DE19843432573 patent/DE3432573A1/de not_active Withdrawn
- 1984-09-10 FR FR8413866A patent/FR2551976B1/fr not_active Expired
- 1984-09-11 PT PT79192A patent/PT79192B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-09-11 AT AT842908A patent/ATA290884A/de not_active Application Discontinuation
- 1984-09-12 SE SE8404568A patent/SE461502B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-09-13 IT IT8448836A patent/IT1178430B/it active
- 1984-09-14 BE BE0/213653A patent/BE900581A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-09-14 NL NL8402833A patent/NL8402833A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-09-14 ES ES535923A patent/ES8607357A1/es not_active Expired
- 1984-09-14 CH CH4417/84A patent/CH666415A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-14 NO NO843650A patent/NO843650L/no unknown
- 1984-09-14 CA CA000463168A patent/CA1232201A/fr not_active Expired
- 1984-09-17 GB GB08423416A patent/GB2147002B/en not_active Expired
-
1986
- 1986-08-19 GB GB08620117A patent/GB2177708A/en not_active Withdrawn
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2064556A (en) * | 1979-12-05 | 1981-06-17 | Kendall & Co | Water absorptive polymer composition |
| EP0046136A2 (fr) * | 1980-07-28 | 1982-02-17 | Ciba-Geigy Ag | Hydrogels modifiés en membranes, leur procédé de fabrication et leur utilisation comme dispositif de libération de substances actives |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB8423416D0 (en) | 1984-10-24 |
| US4693887A (en) | 1987-09-15 |
| GB2147002B (en) | 1987-11-11 |
| CH666415A5 (de) | 1988-07-29 |
| GB2147002A (en) | 1985-05-01 |
| IT1178430B (it) | 1987-09-09 |
| CA1232201A (fr) | 1988-02-02 |
| AU3226884A (en) | 1985-03-21 |
| BE900581A (fr) | 1985-03-14 |
| NZ209323A (en) | 1987-04-30 |
| GB8620117D0 (en) | 1986-10-01 |
| IT8448836A0 (it) | 1984-09-13 |
| FR2551976B1 (fr) | 1988-06-10 |
| DK410984A (da) | 1985-03-16 |
| AU577056B2 (en) | 1988-09-15 |
| NO843650L (no) | 1985-03-18 |
| BR8404409A (pt) | 1985-07-30 |
| PT79192A (en) | 1984-10-01 |
| NL8402833A (nl) | 1985-04-01 |
| PT79192B (en) | 1986-08-14 |
| ES8607357A1 (es) | 1986-05-16 |
| SE8404568L (sv) | 1985-03-16 |
| SE8404568D0 (sv) | 1984-09-12 |
| ES535923A0 (es) | 1986-05-16 |
| DE3432573A1 (de) | 1985-04-18 |
| ATA290884A (de) | 1991-07-15 |
| SE461502B (sv) | 1990-02-26 |
| IT8448836A1 (it) | 1986-03-13 |
| GB2177708A (en) | 1987-01-28 |
| DK410984D0 (da) | 1984-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2551976A1 (fr) | Hydrogels polymeres a microphases separees pour la liberation commandee de matieres, notamment bioactives | |
| EP0674901B1 (fr) | Système matriciel transdermique d'administration d'un oestrogène et/ou un progestatif à base de copolymère styrène-isoprène-styrène | |
| US6579519B2 (en) | Sustained release and long residing ophthalmic formulation and the process of preparing the same | |
| CA1184496A (fr) | Nitroglycerine | |
| FR2739031A1 (fr) | Systeme matriciel transdermique d'administration d'un oestrogene et/ou d'un progestatif a base de copolymere styrene-isoprene-styrene, procede de preparation et utilisation en therapeutique | |
| EP0800386B1 (fr) | Systeme transdermique d'administration simultanee de plusieurs principes actifs | |
| EP0043319B1 (fr) | Support inerte en copolymère réticulé, son procédé de préparation et son utilisation pour la réalisation de médicaments retard | |
| EP0613372B1 (fr) | Implants sous-cutanes a base de derives de nomegestrol | |
| JPS6296417A (ja) | 低級アルキル（ｃ１〜ｃ４）の極性溶媒と共にアミノ酸ポリマ−を含む持効性製剤 | |
| FR2471213A1 (fr) | Composition absorbant l'eau, catheter, suture ou plaque de verre enduits de cette composition | |
| EP0300897A2 (fr) | Dispositif à libération contrôlée qui fournit une délivrance continue d'un principe actif de manière contrôlée et compositions à particules multiples contenant de tels dispostifs | |
| EP1276374B1 (fr) | Piece poreuse anti-microbienne a base d'un materiau polymerique greffe de motifs benzalkonium | |
| WO1997011687A1 (fr) | Systeme matriciel transdermique | |
| FR2470638A1 (fr) | Composition absorbant l'eau, catheter, suture ou plaque de verre enduits de cette composition | |
| JPWO2001034700A1 (ja) | ハイドロゲル用組成物、ハイドロゲル及びその用途 | |
| Das et al. | Polymers in Matrix Type Transdermal Patch | |
| WO2003013477A1 (fr) | Systeme de liberation de medicament pour therapie controlee | |
| JPS60100513A (ja) | 生物活性物質を調節して開放するための微小相の分離されたヒドロゲル | |
| FR2467873A1 (fr) | Pate adhesive protectrice pour utilisation dans les appareils d'ostomie | |
| FR2693109A1 (fr) | Pâte adhésive thixotrope pour la protection de la peau, son procédé de préparation et ses applications . | |
| JPH0797317A (ja) | 被膜形成型外用剤 | |
| JPS6124368B2 (fr) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GC | Lien (pledge) constituted | ||
| ST | Notification of lapse |