PT79192B - Process for preparing microphase separated hidrogels for controlled release of bioactive materials - Google Patents

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Description

Descrição dos Desenhos
A figura 1 é uma vista esquemática da morfologia da mistura da morfologia da mistura de polímero do presente invento.
A figura 2 ê uma representação gráfica dos índices comparativos de libertação de hidrocortisona de diversas composições de hidrogel do presente invento.
A figura 3 é uma representação gráfica dos indices de libertação de progesterona tomando por base um valor exemplificativo do presente invento.
Descrição das Preferências Qualitativas e quantitativas
As composições de hidrogel do presente invento, são indicadas para a utilização como dispositivos para aplicação controlada de fármacos e outros agentes biologicamente activos, ou materiais que se libertam. São constituídas por misturas de um homopolímero de N-vinil lactama solúvel em água ou de um copolímero de N-vini1-lactama solúvel em água, com uma êrcentagem molar entre 1 e 90, de um monómero copolimerizavel com insaturação etilénica e um copolímero insolúvel em água. 0 último copolímero insolúvel em ãgua. 0 último copolímero insolúvel em água, pode ser composto por cerca de 50 a 90 porcento em peso, tomando por base o peso total de copolímero de um monómero hidrófobo, etilênicamente insaturado e ijn solúvel em água, 2 a 12 porcento em peso de um monómero etilênicamente insaturado contendo um grupo ácido, e 0 a 50 porcento em peso de um monómero hidrófilo, etilénicamente insaturado e livre de grupos ácidos.
As misturas atrás referidas são também caracterizadas por uma morfologia separada por microfase, na qual os principais componentes poliméricos formam a fase contínua e os componentes poliméricos menos impor tantes formam a fase dispersa.
A figura 1 ê um aspecto esquemático da morfologia da mistura do polimero do presente invento.
As misturas poliméricas, geralmente representadas por (10) são nítidas, sob o ponto de vista optico e substâncialmente livres de neblusidades, o que indica que as misturas são homogéneas apesar do homopolfmero ou copolímero N-vinil lactama ser solúvel em água e o outro copolímero ser insolúvel em água. 0 exame da morfologia da mistura a grandes ampliações com um micros['ORTUGAJ
*·' ><'« .
cópio electrónico, revela a presença de domínios de microfase do material insolúvel em água (diâmetro inferior ou igual a 4.000A), representados por (12), disperso na fase contínua (assinalada por 14), do polímero ou copolírnero de vinil lactama solúvel em água.
A presença destes domínios de microfase do componente do copolírnero insolúvel em água impede a dissolução do polímero de fase contínua na água,mas, contráriamente à ligação transversal covalente dos polímeros, não torna a mistura do hidrogel não termoplástica. Em vez disso, a mistura do hidrogel possui a faculdade de ser repetidamente moldada ou formada sob pressões moderadas a uma temperatura tão baixa como 150°C, ou nalguns casos ainda mais baixas. A composição do hidrogel, moldada ou formada retêm a sua configuração â temperatura ambiente estando sujeita a distorção quando intrumescida com a água.
0 principio do sistema de distribuição e aplicação controlada de agente bioactivo do presente invento, consiste na utilização dos domínios de microfase das fases poliméricas dispersas como os depositos ou reservatórios para os fármacos ou outros materiais a serem aplicados. Com efeito, no meio aquoso, a fase contínua hidratada serve de membrana para controlar o índice de difusão do agente activo para a vizinhança média do material polimérico de mistura. Assim sendo, a mistura polimérica hidratada de duas fases actua como sistema "deposito-membrana".
Se o agente activo ou o fármaco ê altamente solúvel em água, prefere-se a composição de mistura do hidrogel que possui o componente polimérico hidrófobo como fase contínua para controlar a libertação do agente durante um período de tempo prolongado. No entanto, em certos casos, qualquer dos polímeros poderá ser a fase
contínua, facto que depende das características do agente aplicável a ser distribuido. Contrariamente, no caso de um agente ou fármaco que seja ligeiramente solúvel em água pode preferir-se a composição de mistura do hidrogel que tenha o componente polimêrico hidrófilo como fase contínua para controlar a aplicação do agente durante um período de tempo prolongado.
Para que esta mistura polimêrica de hidrogel hidrófilo-hidrófobo de duas fases constitua um sistema "deposito-membrana", ideal i.e., para conseguir uma cinética de ordem zero, a natureza química dos componentes poliméricos da mistura deverá ser tal, que o coeficiente de fragmentação do agente ou fármaco biologicamente activo nas duas fases seja ideal, i.e., a concentração do agente na fase dispersa deverá ser muito maior do que a sua concentração na fase contínua.
Além disso, dependendo da natureza quimica do agente activo ou fármaco ou de outras composições ou materiais a aplicar, o indice de libertação pode ser controlado e aproximado aos valores desejados para a cinética de ordem zero através de uma selecção apropriada das características hidrófilas ou hidrofobas dos componentes poliméricos, e das suas proporções relativas na mistura.
Os homopolímeros e copolímeros de N-vinil lactama que podem ser utilizados no presente invento incluem os que possuem a seguinte estrutura:
c=o
CH=CH;
em que X representa uma ponte alquilena possuindo três a cinco átomos de carbono como a 1-vinil-2-pirrolidona, 1-vinil-5-metil-2-pirrolidona, 1-vini1-2-piperidona e N-vini1-£-capralactama.
Os monômeros copolimerizaveis com os quais os N-vinil lactamas podem ser copolimerizados para formar copolímeros contendo uma percentagem molar de 10 a 90, de preferência 25 a 29 de N-vinil lactama e correspondentemente 1 a 90, de preferência 1 a 75 de percentagem molar de comonómero, incluem N,N-dimetil acrilamida, metacrilato de gliceril, monometacrilato de dietileno ou trietileno glicol ou outros monômeros hidrófilos, bem como o acetato de vinilo, acrilato ou metacrilato alquilo, eteres de vinil alquilos, acrilonitrilo, cloreto de vinilo, ou outros monômeros hidrófobos.
No caso de monômeros como o acetato de vinilo, que formam por si sós homopolímeros insolúveis em água, o limite máximo da quantidade desse monómero que pode ser empregue para formar o copolímero solúvel em água que se pretende, ê muito menor que no caso de monómeros como a N,N-dimetil acrilamida que forma homopolímeros solúveis em água. Estes homopolímeros e copolímeros podem ter pesos moleculares compreendidos entre 10.000 e 1.000.000 ou mais, mas preferem-se os que possuem pesos moleculares compreendidos entre 100.000 e 1.000.000. Também se preferem os homopolímeros e copolímeros de 1-vini1-2-pirrolidona.
Os copolímeros insolúveis em água que podem ser empregues como misturas nas composições do presente invento, como o polímero ou copolímero de vinil lactama, incluem os copolímeros insolúveis em água de um monómero hidrófobo insolúvel em água e etilénicamente insaturado, como os ésteres alquilos de ácido acrilico ou
metacrilico em que o grupo alquilo possui de 1 a 16 átomos de carbono, estireno, acrilonitrilo, acetato de vinilo, cloreto de vinilo, cloreto de vinilidona, etileno, propileno, butileno, butadieno e outros alcadienos polimerízaveis, éteres vinil alqquilo evinil alquilo cetonas em que os alquilo tenham 3 ou mais átomos de carbono, e outros semelhantes.
Os copolimeros também incluem como outro monómero essencial um monómero etilénicamente insaturado contendo um grupo ácido como os grupos ácidos carboxílico, sulfónico ou fosfónico; entre os monómeros ácidos indicados encontram-se o ácido acrílico, ácido meta crilico, ácido crotónico, ácido maleico, 2-sulfoetilo, metacrilato, ácido vinil-1-fenil fosfónico, e outros semelhantes. 0 terceiro monómero é seleccionado a partir do grupo de monómeros hidrófilos etilénicamente insaturados, possuindo um parâmetro de solubilidade em excesso de
3 1/2
11 (calorias/cm ) ' , livre de grupos acídicos como a metacrilamida, acrilamida, metacrilato de hidroxietilo, monometacrilato glicol dietileno ou trietileno glicol metacrilato glicerail, etc.,
No caso de cada um dos três tipos de monómeros, pode utilizar-se uma mistura de dois ou mais monómeros individuais do mesmo tipo.
As proporções relativas dos diferentes monómeros no copolímero insolúvel em água podem variar substâncialmente; o monómero hidrófobo etilénicamente insaturado e insolúvel em água pode atingir os 50% a 90% em peso, tomando por base o peso total do copolímero, ao passo que o monómero etilénicamente insaturado que contém um grupo acídico pode atingir os 2% a 12% em peso; o monómero hidrofilo etilénicamente insaturado pode atingir de 0 a 50% em peso. As proporções exactas dos três tipos
PORTUGA'
de monómeros são determinadas pelo equilíbrio hidrofobo-hidrofilo necessário em cada caso. Em muitos casos, para atingir este equilíbrio ê necessário juntar de 15 a 45% de um monómero hidrófilo.
Deste modo, no caso de um grupo preferido de copolímeros insolúveis em ãgua, a quantidade de metacrilato de metilo (ou de acrilato estireno ou 2-etilexilo) é de 55 a 70% em peso, tomando por base o peso to tal do copolímero, a quantidade de ácido acrílico ê de 2 a 12% em peso, e a quantidade de metacrilato de n-buti_ lo ê de 55 a 80% em peso, tomando por base o peso total do copolímero, a quantidade de ácido acrílico é de 2 a 12% em peso e a quantidade de metacrilamida ê de 15 a 35% em peso,.
Ainda no caso de outro copolímero insolúvel em ãgua preferido, a quantidade de metacrilato de metilo é de 88 a 90% em peso da totalidade do copolímero, enquanto que o ácido 2-acrilamido-2-metilo propanosulfónico, o outro único monómero constituinte é de 1o-12% em peso. Neste caso a presença de um comonómero hidrófilo não acídico não ê essencial.
Ainda no caso de outro copolímero inr solúvel em ãgua preferido, a quantidade de metacrilato de n-butilo ê de 50 a 78% em peso da totalidade do copolímero, a quantidade de ácido acrílico é de 2 a 12% em peso, e a quantidade de sulfanomida hidrófila de p-estireno é de 20 a 35% em peso. Noutro copolímero insolúvel em água preferido, a quantidade de metacrilato de n-butilo ê de 55 a 70% do peso total do copolímero, o ácido acrílico ê de 2 a 12% e o metacrilato hidroxietilo ê de 25 a 43%.
As proporções relativas do polímero ou copolímero solúvel em água e do copolímero insolúvel em
água na mistura podem variar numa escala bastante vasta, i.e., de cerca de 10 a 90 porcento, tomando por base o peso da mistura total do primeiro ou do último componente polimérico. As proporções ideais de cada componente, compreendidas entre os valores anteriormente mencionados variarão de acordo com o coeficiente de fragmentação do fármaco ou agente activo; da taxa de libertação desejada: s lubilidade total do agente presente na mistura; e da solubilidade do agente no fluido aquoso do meio.
0 coeficiente de fragmentação do agente ou do fármaco nas duas fases, i.e. contínua e disper sa, pode ser afectado não sô por todas as composições químicas dos dois componentes poliméricos, mas também pela inclusão facultativa na mistura do polimero de um plasticizante liquido compatível, que seja solúvel em água com o etileno glicol, dietileno glicol, glicerina, poli(óxidos de etileno)1iquido.
Por outro lado, a quantidade de plasticizante solúvel em água adicionada facultativamente, pode variar de 0 a50 partes, de preferência de 0 a 40 partes dos pesos combinados dos componentes poliméricos.
Adicionalmente, a composição dos agen tes activos ou materiais que podem ser incorporados para serem libertados, deve de preferência, ser não polimêrica e não fortemente acídica ou básica. Os agentes activos capazes de uma interacção forte com os componentes poliméricos da mistura de hidrogel, não serão libertados fácilmente podendo até interferir na formação da morfologia de microfase desejada na mistura de hidrogel.
A quantidade do agente activo que pode ser libertado, incorporado na mistura de hidrogel varia substâncialmente, dependendo do agente em causa, da
actividade biológica desejada e do período de tempo em que o agente deve ser libertado.
A concentração do agente activo na mistura de hidrogei será de preferência inferior a 30 porcento em peso da mistura de hidrogei. Niveis de concentração elevados poderão eventualmente afectar de maneira adversa a morfologia de microfase desejada, da mistura de hidrogei, bem como os índices de libertação dela resultantes.
Na Patente dos E.U.A. No.4.277,582 (colunas 10 e 11) e na Patente dos E.U.A. No.3.732.865 (colunas 10 e 11) podem encontrar-se muitos dos fármacos terapêuticos indicados para a aplicação controlada. Ad^ cionalmente, os agentes de controle de natalidade, como os fármacos anti-ferti1 idade (e.g. progesterona, levonorgestrel, setradiol de etilo, etc ) e espermicidas e.g. nonoxinol-9, ureia e Gossipol(um pigmento polifenólico extraído do algodão), antimicrobiais, cheiros, aromatizantes, fluoretos, bem como fungicidas, insecticidas, herbicidas e outros agentes de controle de pragas podem ser conveni entemente incluidos nas composições de hidrogei deste invento. Na Patente dos E.U.A. No.3.660.563 (ver colunas 3 a 7) podem encontrar-se outros exemplos de agentes biologicamente activos que podem ser indicados para a utilização neste invento.
Preve-se também que o presente invento possa ser utilizado com êxito na aplicação controlada de químicos não bioactivos ou de outras substâncias para fins não biológicos e/ou industriais. Uma situação prevista é a aplicação controlada de um agente catalizador numa mistura de reacção.
Além disso, a mistura de hidrogei
que contém o agente activo pode ser preparada disssolvendo em conjunçto e o agente e os componentes poliméricos da mistura num solvente apropriado, como o 2-metoxietanol, Ν,Ν-dimetilformamida, ou metanol, removendo depois o solven te depois o solvente por evaporação, de preferência no vácuo a uma temperatura compreendida entre 60 e 100°C.
Adicioralmente, a mistura de hidrogel contendo o agente a aplicar, pode ser preparada numa configuração ou dispositivo desejado (como a película, tubo, barra, etc) por meio de um processo de extrusão derretida, moldagem ou fundindo a solução.
Além disso, a composição também pode ser aplicada numa diversidade de substractos que possuam a forma ou estrutura desejada.
No caso dos fármacos, as composições e/ou dispositivos de hidrogel para a aplicação controlada, sao especialmente indicadas para a utilização em cavidades corporais, como a oral, ocular, vaginal e retal. Além disso, as películas de mistura de hidrogel contendo determinados fármacos como a nitroglicerina, podem ser indicados, para a aplicação transdermal, ou absorção através das membranas mucosas da boca, como a cavidade bucal.
A Figura 2 é uma representação gráfica dos indices comparativos de libertação da hidrocortisona de diversas composições de hidrogel do presente invento .
A figura 3 é uma representação gráfica dos indices de libertação de progesterona, tomando por base um valor exemplificativo do presente invento.
No caso especifico dos agentes estudados, a alteração mais significativa, i.e., diminuição
-17na indice de libertação de hidrocortisona, foi observada quando a proporção do copolimero solúvel em água na mistura de hidrogel diminuiu de 50 para 30 porcento. Estes resultados podem ser interpretados em termos de morfologia de microfase da mistura e solubilidade relativas, i.e. coeficiente de fragmentação da hidrocortisona nos componentes poliméricos da mistura.
Como a hidrocortisona ê solúvel em âgua, preve-se que seja relativamente mais solúvel no copolímero solúvel em água do que no copolimero insolúvel em água.
Das três composições de mistura estudadas, só a que contêm 30 porcento do copolimero solúvel em âgua pode ter o copolimero como fase dispersa. Consequeii temente, os "depositos", de microfase da hidrocortisona só provavelmente poderão ser encontrados nesta composição, em que a fase contínua do copolimero insolúvel em água actuarã como membrana controladora do indice de libertação. Nas outras duas composições, a hidrocortisona é aplicada a partir de uma matriz do copolimero solúvel em âgua, formando a fase contínua. Deste modo, o indice de libertação da hidrocortisona foi consideravelmente mais lento no primeiro caso do que nos dois últimos casos.
Os diversos exemplos que seseguem servem de novo para ilustrar o presente invento, de acordo com valores qualitativos e quantitativos preferidos para o mesmo. No entanto, deve compreender-se que o invento não estâ limitado aos exemplos incluídos, mas que outros exemplos equivalentes se tornarão evidentes, para aqueles que conhecem esta técnica e que foram mencionados neste trabalho.
Exemplos
k- -18-·
Estudaram-se em função do tempo, os
indices de libertação de dois esteróides i.e., hidrocorU sona e progesterona, a partir de hidrogêis de misturas poliméricas em equilíbrio num grande excesso de água. Em qualquer dos casos, a proporção do esteroide foi de 10%, baseada no peso combinado do esteroide e dos componentes poliméricos, que eram (i) copolímero solúvel em água contendo N-vini1-2-pirrolidona e N,N-dimetilacrilamida numa percentagem molar de 30 e 70 respectivamente; e (ii) um copolímero insolúvel em água de 73 porcento em peso de metacrilato de n-butilo, 22 porcento em peso de metacrilamida, e 5 porcento em peso de ácido acrilico, tomando por base o peso total de copolímero, como se pode ver nas figuras 2 e 3.
As misturas poliméricas do hidrogel que contêm os esteróides, foram preparadas de modo anteriormente descrito e como é indicado na Patente dos E.U.A., no.4.300.820, empregando como solvente o 2-metoxietanoI. Através de um processo convencional de moldagem sob pressão a 350°F, prepararam-se discos circulares com 3/4" de diâmetro e uma espessura de 0,026".
Em qualquer dos casos o disco foi colocado em cerca de 500 ml de água destilada a 22°G
agitando-se continua e ligeiramente. Seguiram-se os indices de libertação do esteroide determinado a mudança na sua concentração através de especroscopia de ultra violeta no meio aquoso circundante através de espectroscopia de ultra violeta.
-19Exemplo 1 - Hidrocortisona
Os indices de libertação (ver Figura 2) de um fármaco relativamente solúvel em água, como a hidrocortisona, variaram de horas, no caso da mistura mais hidrófila (copolímero solúvel em 70 porcento de água), para duas semanas no caso da mistura menos hidrófila (copolímero solúvel em 30 porcento de água).
Exemplo 2 - Progesterona
Durante duas semanas, seguiram-se os indices de libertação (ver Figura 3) da progesterona, que é menos solúvel na água que a hidrocortisona, a partir da mistura de hidrogel contendo 3o porcento de copolímero solúvel em água. Durante este tempo libertaram-se gradualmente no meio aquoso cerca de 30 porcento do esteroide contido na mistura de hidrogel.

Claims (17)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1a.- Processo para a preparação de uma composição para a libertação controlada e consistente de um medicamento,agente bioactivo, ou outros análogos, caracterizado por se incluir na' referida composição:
    um componente polimêrico sem ligação cruzada e solúvel em água;
    um copolímero sem ligação cruzada e insolúvel em água; um agente de libertação; e por os referidos componentes poliméricos solúveis em água e insolúveis em água bem
    como o referido agente de libertação, serem dispersos
    numa mistura polimérica numa morfologia de momínio de
    microfase.
  2. 2a.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o agente de libertação ser um agente bioactivo e por o componente polimérico solúvel em água ser um homopolímero de N-vini1-lactama.
  3. 3a.- Processo de acordo com a reivindicação 1,caracterizado por o agente de libertação ser um agente bioactivo e por o componente polimérico solúvel em água ser um copolímero de N-vini1-lactama.
  4. 4a.- Processo de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, caracterizado por o componente polimérico solúvel em água também incluir uma percentagem molar de 1 a 90% de um monómero copolimerizável contendo insaturação etilênica.
  5. 5a.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido agente de libertação ser incorporado em e libertado a partir de um sistema de depósito-membrana.
  6. 6a.- Processo de acordo com a reivin dicação 1, 2 ou 3, caracterizado por o copolímero insolúvel em âgua ser composto por cerca de 50 a 90 porcento, baseado no peso total do copolímero, de um monómero hidrófobo etilênicamente insaturado e insolúvel em água, 2 a 12 porcento em peso de um monómero etilênicamente ins£ turado contendo um grupo ácido e 0 a 50 porcento em peso de um monómero hidrófilo etilênicamente insaturado, isento de grupos ácidos.
  7. 7a.- Processo para a preparação de uma composição para a libertação controlada e con-21sistente de um medicamento, agente bioactivo, ou outros análogos, caracterizado por se incluir na referida composição;
    um homopolímero, solúvel em água, de N-vini1-lactama; um copolímero insolúvel em água, composto por cerca de 50 a 90 porcento em peso, tomando por base o peso total de copolímero, de um monómero etilénicamente insaturado, insolúvel em água e hidrófobo, 2 a 12 porcento em peso de um monómero etilénicamente insaturado contendo um grupo ácido, e 0 a 50 porcento em peso de um monómero etilenicamente insaturado e hidrófilo, isento de grupos ácidos;
    um agente bioactivo; e por os referidos componentes poliméricos solúveis em água e insolúveis em água, e o referido agente bioactivo, serem completamente dispersos numa morfologia de domínio de microfase.
  8. 83.- Processo para a preparação de uma composição para a libertação controlada e consistente de um medicamento agente bioactivo, caracterizado por se incluir na referida composição:
    um homopolímero, solúvel em água, de N-vini1-lactama; um copolímero insolúvel em água composto por cerca
    de 50 a 90 porcento em peso, tomando por base o peso total, do copolímero, de um monómero etilenicamente insaturado, insolúvel em água e hidrófobo, 2 a 12 porcento em peso de um monómero etilenicamente insaturado contendo um grupo ácido e 0 a 50 porcento em peso de um monómero etilenicamente insaturado e hidrófilo, isento de grupos ácidos; um agente bioactivo; e por os referidos componentes do copolímero solúveis em água e insolúveis em água, e o referido agente bioactivo serem completamente dispersos numa morfologia de domínio de microfase.
    4
  9. 9®.- Processo para a preparação de uma composição para a libertação controlada e consistente de um medicamento, agente bioactivo, ou outros análogos, caracterizado por se incluir na referida composição;
    um componente polimérico sem ligação cruzada e solúvel em água;
    um copolímero sem ligação cruzada e insolúvel em água; um agente de libertação; e para os referidos componentes poliméricos solúveis em água e insolúveis em água, e o referido agente de libertação serem dispersos numa mistura polimêrica num estado hidratado numa morfologia de domínio de microfase.
  10. 10-.- Dispositivo para a libertação controlada e consistente de um medicamento, agente bioac tivo, ou outros análogos, caracterizado por compreender:
    um componente polimérico sem ligação cruzada e solúvel em água;
    um copolímero sem ligação cruzada e insolúvel em água; um agente de libertação; e por os referidos componentes
    poliméricos solúveis em água e insolúveis em água e o referido agente de libertação, estarem completamente dispersos numa morfologia de domínio de microfase.
  11. 11®.- Dispositivo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o agente de libertação ser um agente bioactivo e por o componente polimérico solúvel em água ser um homopolímero de N-vini1-lactama.
  12. 12®.- Dispositivo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o agente de liberta_ ção ser um agente bioactivo e por o componente polimérico solúvel em água ser um copolímero de N-vinil-lactama.
  13. 13®.- Dispositivo de acordo com a
    [fl
    -23reivindicação 10, 11 ou 12, caracterizado por o componente polimérico solúvel em água também incluir uma percentagem molar de 1 a 90% de um monómero copolimerizável contendo insaturação etilénica.
  14. 14§.- Dispositivo de acordo com as reivindicações 10, 11 ou 12, caracterizada por o copolímero insolúvel em água ser composto por cerca de 50 a 90 porcento em peso, baseado no peso total do copolímero de um monómero hidrófobo etilenicamente insaturado e insolúvel em água, 2 a 12 por cento em peso de um monómero etilenicamente contendo um grupo ácido e 0 a 50 porcento em peso de um monómero hidrófilo etilenicamente insaturado, isento de grupos ácidos.
  15. 15s.- Dispositivo para a libertação controlada e consistente de um medicamento, agente bioactivo, ou outros análogos, caracterizado por compreender:
    um homopolímero de N-vinil-lactama, solúvel em água; um copolímero insolúvel em ãgua composto por cerca de
    50 a 90 porcento em peso, tomando por base o peso total do copolímero, de um monómero etilenicamente insaturado, insolúvel em água e hidrófobo, 2 a 12 porcento em peso de um monómero etilenicamente insaturado contendo um grupo ácido, e 0 a 50 porcento em peso de um monómero etilenicamente insaturado e hidrófilo, isento de grupos ácidos; um agente bioactivo; e por os referidos componentes polimêricos solúveis em água e insolúveis em água e o referido agente bioactivo estarem completamente dispersos numa morfologia de domínio de microfase.
  16. 165.- Dispositivo para aplicação controlada e contínua de um medicamento, agente bioacti vo, ou outros análogos, caracterizado por compreender:
    -24um copolírnero de N-vini 1-lactama, solúvel em água; um copolírnero insolúvel em água composto por cerca de
    50 a 90 porcento em peso, tomando por base o peso total co copolírnero, de um monómero etilenicamente insaturado, insolúvel em água e hidrófobo, 2 a 12 porcento em peso de um monómero etilenicamente insaturado contendo um grupo ácido, e 0 a 50 porcento em peso de um monómero etilenicamente insaturado e hidrofilo, isento de grupos ácidos; um agente bioactivo; e por os referidos componentes poliméricos solúveis em água e insolúveis em água e o referido agente bioactivo estarem completamente dispersos numa morfologia de domínio de microfase.
  17. 17â.- Dispositivo para a aplicação controlada e consistente de um medicamento, agente bioa£ tivo, ou outros análogos, caracterizado por compreender:
    um copolírnero de N-vini1-lactama, solúvel em água; um copolírnero insolúvel em água composto por cerca
    de 50 a 90 porcento em peso, tomando por base o peso total do copolírnero, de um monómero etilenicamente insaturado, insolúvel em água e hidrófobo, 2 a 12 porcento em peso de um monómero etilenicamente insaturado contendo um grupo ácido, e 0 a 50 por cento em peso de um monómero etilenicamente insaturado e hidrófobo, isento de grupos ácidos; um agente bioactivo; por os referidos componentes poliméricos solúveis em água e insolúveis em água e o referido agente bioactivo estarem completamente dispersos numa morfologia de dominio de microfase; e por o referido agente bioactivo estar incorporado e ser libertado a partir do sistema de depósito-membrana.
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