FR2563218A1 - Derives d'acide n-((chloro-2 phenyl)methylthio-3 oxo-1 propyl)-aminoacetique substitue en a, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents
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Abstract
COMPOSES REPONDANT A LA FORMULE GENERALE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R REPRESENTE UN GROUPE (C-C)ALKYLE LINEAIRE OU RAMIFIE, UN GROUPE CARBAMOYLMETHYLE OU CARBAMOYLETHYLE, UN GROUPE BENZYLE EVENTUELLEMENT HYDROXYLE, OU UN GROUPE (INDOLYL-3)METHYLE,AINSI QUE LEURS SELS ACCEPTABLES EN PHARMACOLOGIE. APPLICATION EN THERAPEUTIQUE.
Description
La présente invention a pour objet des dérivés d'acide
N- (chloro-2 phényl)méthylthio-3 oxo-l propyl -aminoacétique substitué en , leur préparation et leur application en thérapeutique.
N- (chloro-2 phényl)méthylthio-3 oxo-l propyl -aminoacétique substitué en , leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale
dans laquelle R représente un groupe (Cl-C4)alkyle linéaire ou ramifié, un groupe carbamoylméthyle ou carbamoyléthyle, un groupe benzyle éventuellement hydroxylé, ou un groupe (indolyl-3)méthyle.
dans laquelle R représente un groupe (Cl-C4)alkyle linéaire ou ramifié, un groupe carbamoylméthyle ou carbamoyléthyle, un groupe benzyle éventuellement hydroxylé, ou un groupe (indolyl-3)méthyle.
Les composés de l'invention peuvent exister à l'état d'acides libres ou de sels, qu'ils peuvent former avec des bases acceptables en pharmacologie.
La préparation des composés de l'invention peut être illustrée par le schéma suivant
Le procédé consiste en trois étapes de réactions de type connu : le dérivé halogéné (II) est d'abord soumis à l'action de l'acide mercaptopropionique en milieu basique aqueux. L'acide (III) ainsi obtenu est ensuite transformé en chlorure d'acide (IV), ce dernier étant finalement soumis à l'faction d'une glycine portant le substituant R choisi, dans des conditions analogues à celles de la première étape.
L'exemple suivant illustre la préparation des composés de l'invention, dont les structures sont confirmées par les analyses et les spectres IR et RMN.
Exemple. Acide x-t (chloro-2 phénylméthylthio)-3 oxo-l propylamino] a-(méthyl-l propyl) acétique.
Dans un ballon on agite vigoureusement à 700C un mélange de 21,2 g (0,2 mole) d'acide mercapto-3 propionique, 160 ml d'eau, 16 g (0,4 mole) de soude et 32,2 g (0,2 mole) de chloro-l chloromdthyl-2 benzène.
Après 15 minutes on ajoute environ 150 g de glace pilée, puis 20 ml d'acide chlorhydrique 12 N. On essore le précipité, on le lave à l'eau et on le sèche.
On le reprend avec un mélange de 100 ml de benzène et 21,9 ml (0,3 mole) de chlorure de thionyle, et on chauffe au reflux pendant 2 heures.
On évapore le solvant sous pression réduite et, tout en agitant vigoureusement, on verse 14,9 g du résidu, à une vitesse telle que la température ne dépasse pas 100C, sur une solution refroidie au bain de glace et préparée à partir de 50 ml d'eau, 26,2 g (0,2 mole) de L-isoleucine et 8 g (0,2 mole) de soude. On agite le mélange pendant 10 minutes sans dépasser inox, pis on le dilue avec 500 ml d'eau et on ajoute 20 ml d'acide j de chlorhydrique concentré.
On laisse reposer les cristaux formés, on les essore, on les lave à l'eau et on les essore de nouveau. Après recristallisation dans un mélange éthanol/eau, puis méchage, ils fondent à 10-1090C.
Le tableau ci-dessous illustre les structures et les propriétés physiques d'autres composés selon l'invention.
<tb>
Composé <SEP> R <SEP> F(OC)
<tb> <SEP> 1 <SEP> -CH(CH3)CH2CH3 <SEP> 108-109
<tb> <SEP> 2 <SEP> -CH(CH3)2 <SEP> 121-122
<tb> <SEP> 3 <SEP> -CH2CONH2 <SEP> 135-137
<tb> <SEP> 4 <SEP> -CH2CH2CONH2 <SEP> 157-159
<tb> <SEP> 5 <SEP> -CH <SEP> 2Ù <SEP> 122-123
<tb> <SEP> R
<tb> <SEP> 6 <SEP> -CH2 < ûH <SEP> 107-109
<tb> <SEP> 7 <SEP> -CH,Ti-- <SEP> 139-140
<tb>
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme agentsmucolytiques, anti-inflammatoires, antiulcéreux, antisécré- toires et analgésiques.
<tb> <SEP> 1 <SEP> -CH(CH3)CH2CH3 <SEP> 108-109
<tb> <SEP> 2 <SEP> -CH(CH3)2 <SEP> 121-122
<tb> <SEP> 3 <SEP> -CH2CONH2 <SEP> 135-137
<tb> <SEP> 4 <SEP> -CH2CH2CONH2 <SEP> 157-159
<tb> <SEP> 5 <SEP> -CH <SEP> 2Ù <SEP> 122-123
<tb> <SEP> R
<tb> <SEP> 6 <SEP> -CH2 < ûH <SEP> 107-109
<tb> <SEP> 7 <SEP> -CH,Ti-- <SEP> 139-140
<tb>
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme agentsmucolytiques, anti-inflammatoires, antiulcéreux, antisécré- toires et analgésiques.
Pour l'étude de l'activité mucolytique, des essais ont té effectués sur le modèle expérimental de bronchite à l'anhydride sulfureux chez le rat, selon la méthode instaurée par
L. Reid ("An experimental study of hypersecretion of mucus in the bronchial tree",'Brit. J. Exp. Pathol., 1963, 44, 437) et développée par A. Quevauviller et coll. ("Méthodes d'étude expérimentale des modificateurs des sécrétions bronchiques", Le Poumon et le Coeur, 1970 26, nO 1, 71-80).
L. Reid ("An experimental study of hypersecretion of mucus in the bronchial tree",'Brit. J. Exp. Pathol., 1963, 44, 437) et développée par A. Quevauviller et coll. ("Méthodes d'étude expérimentale des modificateurs des sécrétions bronchiques", Le Poumon et le Coeur, 1970 26, nO 1, 71-80).
Les animaux utilisés sont des rats mâles Sprague Dawley SPF de Charles River (France) d'un poids moyen de 300 g répartis au hasard en lots h l'aide d'une table de répartition. Ils sont soumis pendant 3 jours, à raison de 5 ou 6 heures par jour, à une inhalation d'anhydride sulfureux à une concentration de 500 ou 600 ppm. A partir du 4e jour et jusqu'au 13e jour, les animaux sont traités avec des composés de l'invention, à raison de ln0 mg par kg et par jour, par voie orale. Les animaux témoins ne reçoivent que le solvant, une solution de tween 80 a 1 .
Au cours des 8e, 9e et île jour, tous les animaux sont encore soumis à une inhalation de 300 ppm d'anhydride sulfureux pendant 1 ou 2 heures, tout en recevant les composés de l'invention ou le solvant.
Les animaux sont sacrifiés 24 heures après le dernier jour de traitement, par section de l'aorte abdominale après anesthésie au pentobarbital.
Après prélèvement, l'arbre trachéobronchique est fixé au formol 10 S tamponné à pH 7.
En vue de l'évaluation de la rétention trachéobronchique, le mucus est coloré par une solution de Bleu Alcian à 70/nu.
après coupe des bronches principales et de la trachée sel ni leur axe longitudinal, et durcissement préalable des tissus à l'alcool.
L'évaluation de la rétention endobronchique est effectuée niveau de la bronche principale du poumon gauche et du lobe basal droit, ainsi qu'au niveau de la trachée. La bronche principale et la trachée étant arbitrairement divisées en trois parties (tiers hilaire, tiers moyen et tiers distal pour la bronche ; tiers supérieur, tiers moyen et tiers inférieur pour la trachée), l'évaluation de la rétention est effectuée au niveau de chaque tiers à l'aide d'une loupe binoculaire.
La rétention de mucus dans les voies respiratoires pouvant se présenter macroscopiquement sous des aspects très différents, quatre formes principales d'obstruction sont retenues : dépôt, amas nodulaire, coulée et bouchon compact.
Dans chacune de ces formes, excepté le bouchon compact, on distingue plusieurs types selon l'importance volumétrique de l'obstruction considérée.
Pour chaque animal, on estime le volume de la rétention en attribuant à chaque forme observée une valeur chiffrée correspondant au volume occupé par cette obstruction dans la lumière bronchique ou trachéale du tiers examiné Ainsi la valeur 15 correspond à l'obstruction complète d'un bouchon compact occupant 100 % de la lumière bronchique ou trachéale et la valeur 1 correspond à l'obstruction minimum d'un petit dépôt occupant environ 1/15 de la lumière bronchique ou trachéale.
L'activité mucolytique d'un produit sur la rétention trachée bronchique de mucus pathologique est définie en fonction de la diminution globale de la rétention, c'es-t-à-dire du volume de mucus secrété (volume moyen par animal et volume moyen par animal et par lot).
Au niveau bronchique, le volume global de la rétention est apprécié au niveau de 2 bronches principales, soit par rapport à une cotation maximum de 90 (6 tiers bronchiques obstrués par 6 bouchons compacts : 6 x 15 = 90).
Au niveau trachéal, le volume global de la rétention n'étant apprécié que sur 3 tiers, soit par rapport à une cotation maximum de 45 (3 tiers trachéaux obstrués par 3 bouchons compacts : 3 x 15 = 45), son expression chiffre est multi
pliée par 2, afin que la rétention endotrachéale et la rbtn- tion endobroch i que, pour chaque a n iin aI, soient exprimées de manière comparable.
pliée par 2, afin que la rétention endotrachéale et la rbtn- tion endobroch i que, pour chaque a n iin aI, soient exprimées de manière comparable.
Ainsi, la valeur de la rétention trachéobronchique globale.
obtenue en additionnant la valeur de la rétention endotrachéale et la valeur de la rétention endobronchique, tient compte de façon égale des deux niveaux de rétention de mucus pathologique.
Une analyse statistique des résultats est effectuée par le test non paramétrique de Mann et Whitney.
Résultats
Par rapport aux animaux témoins, les animaux traités par les composés de l'invention présentent une réduction allant jusqu'a 50 Z du volume global de la rétention trachéobronchique.
Par rapport aux animaux témoins, les animaux traités par les composés de l'invention présentent une réduction allant jusqu'a 50 Z du volume global de la rétention trachéobronchique.
Pour l'étude de l'activité anti-inflammatoire, des essais ont été effectués sur le test de l'oedème à la carragénine chez le rat selon la méthode de Winter et al. ("Carrageenin induced edema in hind paw of the rat as an assay for antiinflammatory drugs". Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1962, 111, 544-547). Les animaux utilisés sont des rats mâles Sprague Dawley SPF de Charles River (France) d'un poids moyen de 150 g, répartis en lots au hasard à l'aide d'une table de répartition.
Les composés sont administrés par voie orale à des doses comprises entre 20 et 200 mg/kg, 1 heure avant l'injection sous l'aponévrose plantaire à l'une des pattes postérieures, de 0,1 ml de carragénine, en suspension à 1 dans du sérum physiologique stérile. Les animaux témoins ne reçoivent que le placebo, une solution de tween 80 à 1t. L'augmentation du volume de la patte est mesurée 3 heures après l'injection de carragénine au moyen d'un pléthysmomètre Ugo Basile
Résultats
Par rapport aux animaux témoins, les animaux traités par les composés de l'invention présentent une diminution de 40 4 du volume de l'oedème à des doses de 40 à 80 mg/kg.
Résultats
Par rapport aux animaux témoins, les animaux traités par les composés de l'invention présentent une diminution de 40 4 du volume de l'oedème à des doses de 40 à 80 mg/kg.
Pour l'étude de l'activité anti-ulcéreuse, des essais ont été effectués vis à vis des ulcères induits. chez le rat, par la phénylbutazone ou par l'éthanol. Les animaux utilisés sont, pour ces deux modèles, des rats femelles Wistar (Iffa
Credo), à jeOn depuis 1R heures, répartis en lots au hasard à l'aide d'une table de répartition.
Credo), à jeOn depuis 1R heures, répartis en lots au hasard à l'aide d'une table de répartition.
Les ulcères sont provoqués par l'administration orale de phénylbutazone, en solution mole à mole avec de la soude, à la dose de 200 mg/kg, ou d'éthanol à 50 %, à la dose de 5 ml/kg.
Les composés à étudier sont administrés par la voie orale 30 minutes avant l'ingestion de l'agent ulcérigène. Les animaux témoins ne reçoivent que le placebo, une solution de tween 80 à 1 %.
Les animaux sont sacrifiés, par inhalation de chloroforme, 2 heures après l'ingestion de phényîbutazone ou 1 heure après l'ingestion d'éthanol. Les estomacs sont prélevés, le degré d'ulcération est noté en aveugle de O à 3 et l'index d'ulcération (degré d'ulcération x pourcentage d'animaux ayant des ulcères) est calculé.
Résultats
Par rapport aux animaux témoins, les animaux traités par les composés de l'invention présentent une diminution de 50 y de l'index d'ulcssration à partir de 4 mg/kg vis à vis de la phénylbutazone, et de 15 mg/kg vis à vis de l'éthanol.
Par rapport aux animaux témoins, les animaux traités par les composés de l'invention présentent une diminution de 50 y de l'index d'ulcssration à partir de 4 mg/kg vis à vis de la phénylbutazone, et de 15 mg/kg vis à vis de l'éthanol.
Pour l'étude de l'activité anti-sécretoire gastrique, des essais ont été effectués chez le rat à pylore ligaturé selon la technique de Shay et al. ("A simple method for the uniform production of gastric ulceration in the rat"- Gastroenterology, 1945, 5, 43-61) décrite par Pascaux et Laubie ("Etude pharmacologique de thiocarboxamides anti-sécrêtoires gastriques et ulc6ro-protectrices". -Arzneim. Forsch. 1971, 10, 1547-1553.
Les animaux utilisés sont des rats femelles Wistar (Iffa
Credo) d'un poids compris entre 203 a-t 250 g, à jeun depuis 48 heures et répartis en lots au hasard à l'aide d'une tahi de répartition. La ligature du pylore est effectuée sous légère anesthésie à ltéther après lavage de 1! estomac au moyen de 4 ml de sérum physiologique tiède.
Credo) d'un poids compris entre 203 a-t 250 g, à jeun depuis 48 heures et répartis en lots au hasard à l'aide d'une tahi de répartition. La ligature du pylore est effectuée sous légère anesthésie à ltéther après lavage de 1! estomac au moyen de 4 ml de sérum physiologique tiède.
Les composés à étudier sont administrés par voie intra-péritonéale immédiatement après la ligature du pylore. Les eni- maux témoins ne reçoivent que le placebo, une solution de tween 80 à 1 9;. 4 heures plus tard, les animaux sont sacrifiés, par inhalation de chloroforme. Le contenu gastrique est prélevé et centrifugé. Le volume de la sécrétion gastrique est mesuré, l'acidité libre et l'acidité totale sont dosées par titrimétrie.
Résultats
Par rapport aux animaux témoins, les animaux traités par les composés de l'invention présentent une diminution de 50 à 80 % de la sécrétion d'acide gastrique dès la dose de 10 mg/kg.
Par rapport aux animaux témoins, les animaux traités par les composés de l'invention présentent une diminution de 50 à 80 % de la sécrétion d'acide gastrique dès la dose de 10 mg/kg.
Pour ltétude de l'activité analgésique, des essais ont été effectués sur le "Writhing-test" à l'acide acétique chez la souris d'après Koster et al. ("Acetic acid for analgesic screening". Fed. Proc. 1959, 18, 412). Les animaux utilisés sont des souris mêles CD1 de Charles River (France), d'un poids moyen de 20 g, à jeûn depuis 18 heures. L'injection intrapéritonéale de 10 ml/kg d'une solution d'acide acétique à 0,6 % dans une solution de tween 80 à 0,2 % et de carboxyméthylcellulose à 0,25 9;, déclenche en quelques minutes chez les souris un syndrôme d'étirements et de torsions (writhing) pouvant être considéré comme l'expression d'une douleur abdominale diffuse. Les étirements sont comptabilisés pendant les 15 premières minutes qui suivent cette injection.
Les composés à étudier sont administrés par voie orale, 30 minutes avant l'injection d'acide acétique. Les animaux témoins ne reçoivent que le placebo, une solution-de tween 80 à 1 %.
Résultats
Par rapport aux animaux témoins, les animaux traités par l- composés de l'invention présentent une diminution de 50 * ' nombre des étirements provoqués par l'acide acétique à ,1^ doses voisines de 20 mg/kg.
Par rapport aux animaux témoins, les animaux traités par l- composés de l'invention présentent une diminution de 50 * ' nombre des étirements provoqués par l'acide acétique à ,1^ doses voisines de 20 mg/kg.
Les résultats ci-dessus montrent que les composés de l'inven- tion peuvent être utilisés comme substances actives de médicaments et compositions pharmaceutiques destinés au traitement de diverses affections de l'appareil broncho-re-spiratoire accompagnées d'une hypersécrétion de mucus, telles que bronchites, trachéo-bronchites, bronchorrhées, asthme, etc et, de manière générale, de toutes affections liées aux désordres de la sécrétion ou du transport du mucus, au traitement d'inflammations et de douleurs d'origines diverses, ainsi qu'au traitement des ulcères et des hypersécrétions gastriques.
A cet effet ils peuvent être présentés sous des formes appropriées à l'administration entérale ou parentérale par exemple sous forme de comprimés, gélules, dragées, sirops, solutions ou suspensions buvables ou injectables, en association avec des excipients convenables.
La posologie quotidienne peut aller de 0,5 à 100 mg/kg de substance active, soit environ 25 à 7000 mg.
Claims (3)
1. Composés répondant à la formule générale T
dans laquelle R représente un groupe (Cl-C4)alkyle linéaire ou ramifié, un groupe carbamoylméthyle ou carbamoyléthyle, un groupe benzyle éventuellement hydroxylé, ou un groupe {indolyl-3)méthyle, ainsi que leurs sels acceptables en pharmacologie.
2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé halogéné de formule II
avec l'acide mercaptopropionique, puis on fait réagir l'acide obtenu, de formule III
avec le chlorure de thionyle pour obtenir le chlorure d'acide de formule IV
que l'on fait réagir ensuite avec une glycine de formule
H NCHCOOH 2 R dans laquelle R est tel que défini à la revendication 1.
3. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1.4. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, en association avec un excipient acceptable en pharmacologie.
Priority Applications (14)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8406200A FR2563218B1 (fr) | 1984-04-19 | 1984-04-19 | Derives d'acide n-((chloro-2 phenyl)methylthio-3 oxo-1 propyl)-aminoacetique substitue en a, leur preparation et leur application en therapeutique |
| EP85400723A EP0161172A1 (fr) | 1984-04-19 | 1985-04-11 | Dérivés d'acide n-(phenylmethylthio-3 oxo-1 propyl)-aminoacétique, leur préparation et leur application en thérapeutique |
| IL74956A IL74956A0 (en) | 1984-04-19 | 1985-04-17 | N-(3-phenylmethyl thio-1-oxopropyl)aminoacetic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| HU851499A HUT38094A (en) | 1984-04-19 | 1985-04-18 | Process for preparing derivatives of n-/phenyl-3-methyl-thio-1-oxo-propyl/-amino-acetic acid and pharmaceutical compositions containing such compounds |
| DK174885A DK174885A (da) | 1984-04-19 | 1985-04-18 | Derivater af n-(3-phenylmethylthio-1-oxopropyl)-aminoeddikesyre i form af enantiomere eller blandinger, fremgangsmaade til fremstilling af forbindelserne og laegemiddel indeholdende disse |
| PT80316A PT80316B (fr) | 1984-04-19 | 1985-04-18 | Procede de preparation de derives d'acide n-(phenylmethylthio-3-oxo-1 propyl)-aminoacetique et de compositions pharmaceutiques les contenant |
| FI851550A FI851550L (fi) | 1984-04-19 | 1985-04-18 | Framstaellning och terapeutisk tillaempning av n-(3-fenyltiometyl-1-oxopropyl)-aminoaettikasyraderivat. |
| AU41386/85A AU4138685A (en) | 1984-04-19 | 1985-04-18 | N-(3-phenylmethylthio-1-oxopropyl) amino acetic acid derivatives |
| JP60084349A JPS60233053A (ja) | 1984-04-19 | 1985-04-18 | アミノ酢酸誘導体およびその医薬への応用 |
| KR1019850002634A KR850007797A (ko) | 1984-04-19 | 1985-04-18 | N-(3-페닐베멜티오-1-옥소프로필) 아미노 아세트산 유도체, 그의 제법 및 그를 포함하는 의약조성물 |
| ZA852923A ZA852923B (en) | 1984-04-19 | 1985-04-18 | N-(3-phenylmethylthio-1-oxoporpyl)aminoacetic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| NO851546A NO851546L (no) | 1984-04-19 | 1985-04-18 | Fremgangsmaate for fremstilling av aminoeddikksyre-derivater |
| ES542379A ES542379A0 (es) | 1984-04-19 | 1985-04-18 | "procedimiento para preparar derivados de acido n-(fenilme- tiltio-3-oxo-1-propil)-aminoacetico". |
| GR850951A GR850951B (fr) | 1984-04-19 | 1985-04-18 |
Applications Claiming Priority (1)
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Publications (2)
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| FR2563218B1 FR2563218B1 (fr) | 1986-06-20 |
Family
ID=9303310
Family Applications (1)
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| FR8406200A Expired FR2563218B1 (fr) | 1984-04-19 | 1984-04-19 | Derives d'acide n-((chloro-2 phenyl)methylthio-3 oxo-1 propyl)-aminoacetique substitue en a, leur preparation et leur application en therapeutique |
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| KR (1) | KR850007797A (fr) |
| FR (1) | FR2563218B1 (fr) |
| ZA (1) | ZA852923B (fr) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2709820A1 (de) * | 1976-03-08 | 1977-09-15 | Santen Pharma Co Ltd | Neue cysteinderivate |
| EP0013261A1 (fr) * | 1978-12-21 | 1980-07-09 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. | Guaiacol esters d'alpha- et de bêta-mercaptopropionylalanine et d'alpha- et de bêta-mercaptopropionylglycine, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
-
1984
- 1984-04-19 FR FR8406200A patent/FR2563218B1/fr not_active Expired
-
1985
- 1985-04-18 JP JP60084349A patent/JPS60233053A/ja active Pending
- 1985-04-18 KR KR1019850002634A patent/KR850007797A/ko not_active Withdrawn
- 1985-04-18 ZA ZA852923A patent/ZA852923B/xx unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2709820A1 (de) * | 1976-03-08 | 1977-09-15 | Santen Pharma Co Ltd | Neue cysteinderivate |
| EP0013261A1 (fr) * | 1978-12-21 | 1980-07-09 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. | Guaiacol esters d'alpha- et de bêta-mercaptopropionylalanine et d'alpha- et de bêta-mercaptopropionylglycine, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 83, no. 1, 7 juillet 1975, page 916, résumé 10803s, COLUMBUS, OHIO (US), B.M. FERRIER et al.: "Synthesis and some biological properties of 1-deamino-4-glu-oxytocin (1-bêta-mercaptopropionic acid-4-glutamic acid-oxztocin) and its use in preparing a hormoneagarose complex". * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2563218B1 (fr) | 1986-06-20 |
| KR850007797A (ko) | 1985-12-09 |
| JPS60233053A (ja) | 1985-11-19 |
| ZA852923B (en) | 1985-11-27 |
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