FR2565590A1 - Procede de preparation d'aminohydroxycephamcarboxylates - Google Patents
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Abstract
UN INTERMEDIAIRE SYNTHETIQUE UTILE, L'ESTER ARALKYLIQUE DE L'ACIDE 7-AMINO-3-ACYLOXEPHAM-4-CARBOXYLIQUE, EST PREPARE EN REDUISANT L'ESTER ARALKYLIQUE DE L'ACIDE 7-AMIDO-3-OXOCEPHAM-4-CARBOXYLIQUE PAR UN BOROHYDRURE DE METAL ALCALIN DANS UN SOLVANT ORGANIQUE SEC A UNE TEMPERATURE INFERIEURE A -20C, PUIS EN ACYLANT LE 3-HYDROXYCEPHAM OBTENU AVEC UN REACTIF D'ACYLATION POUR DONNER UN 3-ACYLOXYCEPHAM, PUIS EN SOUMETTANT LE 3-ACYLOXYCEPHAM A UNE COUPURE DE L'AMIDE CONSISTANT EN UN TRAITEMENT 1.AVEC UN MELANGE DE PENTACHLORURE DE PHOSPHORE ET D'UNE BASE AROMATIQUE DONNANT L'IMINO-CHLORURE ET 2.AVEC UN ALCOOL POUR TRANSFORMER CE DERNIER EN IMINO-ETHER ET POUR SOUMETTRE LE PRODUIT A UNE ALCOOLYSE DONNANT LE COMPOSE RECHERCHE.
Description
1.
L'invention concerne 1) la réduction d'un 3-oxo-
cépham pour donner un 3-hydroxycépham à basse température et 2) la coupure de l'amide du 7-amido-3-acyloxycépham pour
donner un nouveau 7-amino-3-acyloxycépham avec une base aro-
matique à la place de l'amine tertiaire par une coupure
d'amide analogue à celle connue.
Les cépham ou céphem de l'invention ont un groupe
7-amido et un groupe ester aralkylique d'acide 4-carboxy-
lique. Le groupe 7-amido est un acylamido connu dans le domaine des pénicillines ou des céphalosporines et il est stable dans les conditions de l'invention. Par exemple,
des acides représentatifs disponibles dans le groupe 7-ami-
do sont représentés par la formule suivante:
R1O-CHCO-, R 1O-0-CHCO-, R 10-C-CO-, ou R -10C-C0-
R11l R11 CHR12 NOR12
dans laquelle R10 est un groupe phényle ou un groupe hété-
roaromatique monocyclique à 5 maillons (par exemple un groupe phényle, thiényle, thiazolyle, thiadiazolyle) substitué par Ril; 2. R1 a jusqu'à 8 atomes de carbone et peut être
l'hydrogène, un groupe carboxy protégé, alkyluréido, alcoxy-
carbonylamio, aralcoxycarbonylamino, hydroxy ou halogène, et R12 est un halogènefun groupe alkyl -R, un groupe 0-alkyl-R1 ou un groupe S-alkyl-R1 (dans lequel
l'alkyle a jusqu'à 5 atomes de carbone).
Le groupe aralkyle du groupe ester aralkylique d'acide 4-carboxylique a 7 à 15 atomes de carbone et il est aisément clivable (par exemple un groupe ester
benzylique, méthoxybenzylique, diphénylméthylique).
I. Réduction.
Le premier aspect de l'invention est un procédé amélioré pour préparer des esters aralkyliques d'acide 3-hydroxycépham-4-carboxyliques en réduisant l'ester
aralkylique d'acide 3-oxocépham-4-carboyxlique correspon-
dant ou son énolate avec un borohydrure de métal alcalin dans un solvant organique inerte sec à une température
inférieure à -20 C.
Cette réaction est connue en soi par la deman-
2O de de brevet japonais (kokai) Sho 49-49989. Cependant, la
demanderesse a trouvé que la réduction d'un ester aralkyli-
que dans les conditions aqueuses connues provoque une coupure de la partie ester donnant une quantité importante d'alcool aralkylique et conduisait à un rendement plus bas en ester désiré. Elle a donc essayé de refroidir le milieu réactionnel au-delà de l'intervalle décrit dans ce brevet à environ -50 C dans un solvant organique anhydre et elle a trouvé que cette réduction s'effectue avec un rendement
élevé sans réaction secondaire comme le montre le tableau 1.
Sur la base de cette observation elle a réalisé la présen-
te invention.
3.
TABLEAU 1
Réduction par NaBH4 en fonction de la température Température Rendement
O 15 %
-10 30
-30 65
-50 84
-70 96
Conditions de réaction
NaBH4: 2 équiv.
CH2C12: 7 parties MeOH: jusqu'à 4 parties
temps: 30 minutes.
Ce solvant organique inerte est de préférence un solvant organique polaire pratiquement anhydre, par
exemple un alcanol inférieur (tel que le métanol, l'étha-
nol, le propanol, le butanol), un dialkylamide, etc. si nécessaire en présence d'un solvant inerte (par
exemple un halohydrocarbure, un éther).
Le borohydrure de métal alcalin préféré est
le borohydrure de lithium, de sodium ou de potassium.
Dans un moae de réalisation préféré de l'inven-
tion, l'ester aralkylique de l'acide 7-amido-3-oxocépham-
4-carboxylique ou son énolate est dissous dans un solvant sec (de préférence le N,N-dialkyalcanamide ou un mélange d'halohydrocarbure et d'alcanol inférieur) (3 à 30 volumes par poids) refroidi à une température inférieure à -20 C (de préférence entre -80 C et -30 Cen particulier entre
-75 et -40 C) et mélangé avec un borohydrure de métal al-
calin {1 à 20 équivalents (en particulier 1 à 5 équiva-
lents)} et mis à réagir pendant 10 minutes à 20 heures
(en particulier 30 minutes à 10 heures) pour donner l'es-
ter aralkylique de l'acide 7-amido-3-hydroxycépham-4-
carboxylique. Le produit peut être utilisé dans la 4.
réaction de III. On utilise 1) ou 2) ci-dessous comme ma-
tière de départ.
Si nécessaire, on peut ajouter un activeur de
réaction (par exemple l'acide acétique) ou un gaz iner-
te (par exemple l'azote),agiter ou utiliser un autre
procédé usuel analogue pour régulariser une réaction.
II. Coupure sur du 7-amide.
Dans un second aspect de l'invention, un produit
de III. Utilisation 2) ci-dessous (par exemple, un es-
ter aralkylique de l'acide 7-amido-3-acyloxycépham-4-car-
boxylique) est soumis à une nouvelle coupure d'amide
[c'est-à-dire consistant en 1) avec un mélange de pentachlo-
rure de phosphore (1 à 3 équivalents) et une base aromatique (par exemple la pyridine, la picoline, la collidine, la lutidine, à la place de l'amine tertiaire connue dans la
littérature) (1 à 5 équivalents) pour donner un imino-
chlorure (par exemple à -40 à 0 C pendant 1 à 8 heures), puis 2) avec un alcanol inférieur (par exemple le méthanol,
l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, le butanol, l'isobu-
tanol, le tert-butanol, l'éthylèneglycol, le propylèneglycol,
le glycérol, le triméthylèneglycol) pour transformer l'imino-
chlorure en imino-éther et pour soumettre l'imino-éther for-
mé à une alcoolyse donnant le nouvel ester aralkylique de l'acide 7-amino3-acyloxycépham-4-carboxylique désiré (par exemple à -40 à 10 C pendant 1 à 5 heures)]. Au cours de ce mode opératoire, le mélange réactionnel ne présente pas de pic apparent aux environ de 260 nm dans son spectre
d'absorption ultraviolette du au groupe 3-céphem-4-carboxy-
late. Lorsqu'on utilise une amine tertiaire (comme dans les coupures d'amide connues) à la place de notre base
aromatique, le produit est toujours un mélange. Le pro-
duit peut être utilisé dans la réaction de III. Utilisation 4)
ci-dessous comme matière de départ.
III. Utilisation.
1) Le produit de Réduction I. ci-dessus (c'est-à-dire
l'ester aralkylique de l'acide 7-amido-3-hydroxycépham-4-
5. carboxylique) est traité par un réactif déshydratant {par exemple un halogénure d'(alkyl ou aryl)sulfonyle (1 à 3 équivalents molaires) et de trialkylamine (1 à 10 équivalents molaires)}.dans un solvant organique (5 à 20 volumes par poids) à -60 à 30 C pendant 1 à 8 heures
pour donner l'ester aralkylique de l'acide 7-amido-3-
céphem-4-carboxylique correspondant (c'est-à-dire la
matière de départ de III. Utilisation 5) ci-dessous).
2) Le produit de la réduction I. ci-dessus (c'est-
à-dire le 7-amido-3-hydroxycépham) est acylé avec un agent d'acylation à 40 à 10 C pendant 1 à 150 heures pour
donner le 7-amido-3-acyloxycépham (c'est-a-dire la matiè-
re de départ de II. Coupure de l'amide ci-dessus et III.
Utilisation 3) ci-dessous.
3) Le produit de III. Utilisation 2) ci-dessus ou de 4) ci-dessous (c'esta-dire l'ester aralkylique de l'acide 7-amido-3-acyloxycépham-4carboxylique) est traité par une base (par exemple la trialkylamine) à 10 à 20 C pendant 5 à 30 heures pour éliminer le groupe acyloxy d'une manière classique en donnant l'ester aralkylique de l'acide 7-amido-3céphem-4-carboxylique (c'est-à-dire la
matière de départ de III. Utilisation 5) ci-dessous).
4) Le produit de II. coupure de l'amide ci-dessus (c'est-à-dire le 7amino-3-acyloxycépham) est acylé avec
un dérivé réactif d'acide carboxylique (par exemple chloru-
reanhydride) pour donner le 7-amido-3-acyloxycépham (c'est-
à-dire la matière de départ de II. Coupure de l'amide et de
III. Utilisation 3) ci-dessus).
) Le produit de III. Utilisation 1) ou 3) ci-des-
sus (c'est-a-dire l'ester aralkylique de l'acide 7-amido-
3-céphem-4-carboxylique) est aisément déprotégé en donnant l'acide carboxylique correspondant {par exemple avec un acide de Lewis et un fixateur de protons de la demande de
brevet japonais (Kokai) Sho-52-106891} qui est une cépha-
losporine antibactérienne puissante.
6.
Certains des esters d'acide 3-hydroxycépham-
4-carboxylique ainsi préparés sont également connus comme intermédiaires pour préparer des céphalosporines non
substituées en position 3.
IV. Conditions réactionnelles. Chaque réaction est effectuée habituellement à -80 à 30 C (en particulier à -50 à -30 C) pendant 10 minutes a 10 heures, sauf indication contraire. Ceci s'effectue dans un solvant organique, si nécessaire en agitant et/ou en séchant. D'autres variantes usuelies
peuvent également être utilisées.
Le solvant réactionnel peut être un hydrocarbu-
re (par exemple le pentane, l'hexane, l'octane, le ben-
zène, le toluene, le xylène), un halohydrocarbure (par
exemple le dichlorométhane, le chloroforme, le tétrachloru-
re de carbone, le dichloréthane, le trichloréthane, le chlorobenzène), un éther (par exemple l'éther diéthylique,
l'éther méthylisobutylique, l'anisole, le dioxane, le té-
trahydrofurane), un ester (par exemple l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isobutyle, le benzoate de méthyle), un nitrile (par exemple l'acétonitrile, le benzonitrile), un amide
(par exemple le formamide, l'acétamide, le diméthylformami-
de, le diméthylacétamide, l'hexaméthylphosphorotriamide),
un acide carboxylique (par exemple l'acide formique, l'aci-
de acétique, l'acide propionique), une base organique (par exemple le diéthylamine, la triéthylamine, la pyridine, la picoline, la collidine, la quinoléine), un alcool (par exemple le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'hexanol, l'octanol, l'alcool benzylique), ou d'autres solvants
industriels ou un mélange de ceux-ci lorsque-cela est ap-
proprié. Les produits recherchés peuvent être obtenus à partir du mélange réactionnel en éliminant les contaminants (par exemple les matières de départ n'ayant pas réagi, les sous-produits,les solvants) par un procédé classique 7.
(par exemple par extraction, évaporation, lavage, concen-
tration, précipitation, filtration,séchage) et traités
d'une manière classique (par exemple par adsorption, élu-
tion, distillation, précipitation, séparation, chromato-
graphie). Les exemples suivants illustrent les modes
de réalisation de l'invention.
Les quantités des réactifs sont exprimées en parties (en poids) ou en équivalents (molaires) pour la iatière de départ béta-lactame. Dans le traitement, les solutions peuvent être séchées sur du sulfate de sodium, et concentrées sous vide. Dans le cas de l'élimination de l'acyloxy, le milieu est pré-ajusté à pH 9 en ajoutant de la triéthylamine et en contrôlant avec une bande
de papier pH humide.
Les abréviations utilisées dans les exemples et tableaux sont les suivantes:
BOC = t-butoxycarbonyle. Bz = benzyle. Bu-t = t-butyle.
Cbz = carbobenzoxy. Me = méthyle. Ph = phényle.
EXEMPLE 1
PbCUI,Comi PbCII2CON3t < 1>l Ò H il COOCIIPh, COOCIIPh, 1) A une solution d'ester diphénylméthylique
d'acide 3-oxo-7béta-phénylacétylaminocépham-4-carboxyli-
que (1) ou de son énolate dans un mélange de dichloromé-
thane (6,5 parties) et de méthanol (4 parties), en refroi-
dissant à -53 C sous azote on ajoute du borohydrure de sodium (4 équivalents) à -57 à -53 C sur 7 minutes. Au bout de 30 minutes à la même température, on ajoute 8. progressivement de l'acide acétique glacial (1, 4 partie)
puis de l'eau (10 parties) au mélange à la même tempéra-
ture. On extrait le mélange par du dichlorométhane. On lave l'extrait avec du bicarbonate de sodium aqueux à 5 % et de l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium, et on le concentre.On fait recristalliser le résidu dans un mélange de dichlorométhane (4 parties) et de n-hexane (1,7 partie) ,ce qui donne l'ester diphénylméthylique
de l'acide 3-hydroxy-7-béta-phénylacétylaminocépham-4-
carboxylique (2). Rendement: 89,7 %.
2) A la place d'un mélange de méthanol et du dichlorométhane comme solvant réactionnel de la réaction ci-dessus, on peut utiliser un mélange d'éthanol et de chloroforme (rendement: 78 %), un mélange de méthanol et de dichlorométhane (rendement: 81 %), ou un mélange de méthanol, éthanol et de dichlorométhane (rendement
96 %) à -80 à -35 C pour donner le composé (2).
3) A une solution d'ester diphénylméthylique de
l' acide 3-hydroxy-7-béta-phénylacétylamino-3-céphem-4-
carboxylique (1) dans du diméthylformamide (9,5 parties
séché sur tamis moléculaires) à -50 C sous azote, on ajou-
te du borohydrure de sodium (4 équivalents) à -53 à -48 C sur une durée de 3 minutes. Au bout de 30 minutes à la même température, on ajoute progressivement au mélange de l'acide acétique glacial (1,4 partie) puis de l'eau (10 parties) et on l'extrait par l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec du bicarbonate de sodium aqueux à 5 % et de l'eaulon le sèche sur sulfate de sodium et on le
concentre. On fait recristalliser le résidu dans un mélan-
ge de dichlorométhane (4 parties) et de n-hexane (1,7 par-
tie), ce qui donne l'ester diphénylméthylique de l'acide
3-hydroxy-7-béta-phénylacétamidocépham-4-carboxylique (2).
Rendement: 76,3 %. F = 196 - 198 C (décomposition).
-1 IR (Nujol) v: 3450, 3300,1765, 1740, 1645 cm RMN (CD3SOCD3 6: 2,8-3,2 (m, 2H), 3,37 (s, 1H), 9. 3,57 (s, 2H), 4,13 (m, 1H), 4,77 (d, J=6Hz, 1H), 5,13 (d, J=4,5Hz, 1H), 5,40 (dd, J1 = 4,5Hz, J2 = 9Hz, 1H), 6,10
(d, J=9Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,23-7,33 (m, 15H), ppm.
Composition élémentaire: C28H26N206S Calculé (%): C, 66,92; H, 5,21; N, 5, 57; S, 6,38 Trouvé (%): C, 66,82; H, 5,19; N, 5,70; S, 6,35
EXEMPLE 2
(Elimination du 3-hydroxy) PbhCI CO NII Phal.CO.I 2 0P1 @ go ( COOCUPh, COOcphi 1) A une suspension d'ester diphénylméthylique
de l'acide 3-hydroxy-7-béta-phénylacétylaminocépham-4-car-
boxylique (2) dans du dichlorométhane (13 parties), en
refroidissant à -10 C sous azote on ajoute de la triéthyla-
mine (4 équivalents) puis du chlorure de méthanesulfonyle (2,0 équivalents) à -10 C sur une durée de 7 minutes. On fait réagir la solution de méthanesulfonate (3) obtenue à
-10 C pendant 30 minutes et on la dilue avec du dichloromé-
thane, on la lave à l'eau, à l'acide sulfurique à 5 % et
à l'eau,on la sèche sur sulfate de sodium et on la concen-
tre. On fait recristalliser le résidu dans du méthanol (4
parties),ce qui donne l'ester diphénylméthylique de l'aci-
de 7-béta-phénylacétylamino-3-céphem-4-carboxylique (6).
(Rendement: 75,4 %).
2) A une solution d'ester diphénylméthylique de
l'acide 3-hydroxy-7-béta-phénylacétylaminocépham-4-carboxy-
lique (2) dans du-diméthylformamide (9,5 parties séchée sur tamis moléculaires), en refroidissant à -50 C sous 10. azote, on ajoute de la triéthylamine (4 équivalents), puis du chlorure de méthanesulfonyle (2 équivalents) sur une durée de 30 minutes à -52 à -45 C. Au bout de 2,5
heures à -55 à -45 C, on agite la solution de méthane-
sulfonate (3) formée pendant 50 minutes à -15 à -12 C, on la dilue avec de l'acétate d'éthyle, on la lave avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique à 5 % et de l'eau, on
la sèche sur sulfate de-sodium, et on la concentre.
On fait recristalliser le résidu dans du méthanol, ce qui
donne l'éther diphénylméthylique de l'acide 7-béta-
phénylacétamino-3-céphem-4-carboxylique (6). (Rendement:
81,53 %). F = 166 C (décomposition).
IR (Nujol) v: 3250, 1775, 1710,1645, 1625 cm RMN (CDC13): 3,30-3,43 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 4,90 (d, J=4,5Hz, 1H), 5,93(dd, Jl=4,5Hz, J2=9Hz, 1H), 6,45w6,67
(m, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,30 (m, 15H), ppm.
EXEMPLE 3
(3-0-Acylation) PhCU, CON F-lCM )o..9/'O R' COOCIIFII, -COOCIhPh,
a: R'=CH,C0- b: R'=PC14-
c: R'I=CH,S0,- d: R'-p-QI,C,HS0,-
A R -ai,O-
A une suspension d'ester diphénylméthylique
de l'acide 3-hydroxy-7-béta-phénylacétylaminocépham-4-
carboxylique (2) dans du dichlorométhane (13 parties) à 0 C, on ajoute de la pyridine (6 équivalents) et de
l'anhydride acétique (6 équivalents). Au bout de 14 heu-
res à O à 5 C, on dilue le mélange avec de l'eau glacée.
11.
On reprend la couche organique, on la lave avec de l'aci-
de chlorhydrique, du bicarbonate de sodium aqueux, de
l'eau, on la sèche et on la concentre. On fait recris-
talliser le résidu dans un mélange de dichlorométhane et d'hexane, ce qui donne l'ester diphénylméthylique
de l'acide 3-acétoxy-7-béta-phénylacétylaminocépham-4-
carboxylique (3a). Rendement: 98,1 %. F = 187 - 188 C (décomposition). -1 IR (Nujol) v: 3350, 1780, 1740, 1738, 1665 cm RMN (CDC13) 6: 1,63(s, 3H), 2,61 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,60 (s, 2H), 4,95 (m, 2H), 5,20 (d, J=5Hz, 1H), 5,55 (dd, Jl=5Hz, J2=9Hz, 1H), 6,50 (d, J=9Hz, 1H), 6,83 (s,
1H), 7,27 (m, 15H) ppm.
B. R = PCl4-
A une suspension d'ester diphénylméthylique de
l'acide 3-hydroxy-7-béta-phénylacétylaminocépham-4-carbo-
xylique (2) dans du dichlorométhane (13 parties) sous azote, on ajoute de la pyridine (3 équivalents) à -5 à 0 C et du pentachlorure de phosphore (2,7 équivalents) à -25 à -20 C.Au bout de 4 heures d'agitation à -15 à 10 C on obtient une solution d'ester diphénylique de l'acide
7-(2-phényl-2-chlorométhylidène)amino-3-tétrachlorophospho-
nyloxycépham -4-carboxylique (3b).
C. R =CH3S0 2-
A une suspension d'ester diphénylméthylique de
l'acide 3-hydroxy-7-béta-phénylacétylaminocépham-4-carbo-
xylique (2) dans du dichlorométhane (18 parties),refroidis-
sant à -30 C, on ajoute goutte à goutte du chlorure de méthanesulfonyle (6 équivalents) puis de la pyridine (6
équivalents). On laisse reposer le mélange à O à 5 C pen-
dant 17 heures.On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau glacée, on reprend la couche organique, on la lave avec de l'acide chlorhydrique et de l'eau, on la sèche et on la concentre. On fait recristalliser le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexanece qui donne 12.
l'ester diphénylméthylique de l'acide 3-méthanesulfonyloxy-
7-béta-phénylacétylaminocépham-4-carboxylique (3c).
Rendement: 96,5 %. F = 151 - 152 C (décomposition).
-1 IR (Nujol) v: 3300,1765, 1720, 1660, 1350, 1180 cm RMN (CDC13) 6: 2,65 (s, 3H), 2,83 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,57 (s, 2H), 4,9-5,1 (m, 2H), 5,20 (d, J=5Hz, lH),5,50 (dd, Jl=5Hz, J2-9Hz, 1H), 6,43 (d, J=9Hz, 1H), 6,87 (s,
1H), 7,32 (s, 15H) ppm.
D
D. R =p-CH3C6H4SO 2-
A une suspension d'ester diphényléméthylique
de l'acide 3-hydroxy-7-béta-phénylacétylaminocépham-4-
carboxylique (2) dans du dichlorométhane (9 parties)
en refroidissant à 0 C on ajoute de la pyridine (6 équi-
valents) et du chlorure de toluènesulfonyle (6 équivalents).
On laisse reposer le mélange à O à 5 C pendant 105 heures.
On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau glacée,
on reprend la couche organique, on la lave avec de l'aci-
de chlorhydrique et l'eau, on la sèche et on la concentre.
On fait recristalliser le résidu dans un mélange d'acétate
d'éthyle et d'hexanece qui donne l'ester diphénylméthyli-
que de l'acide 3-p-toluènesulfonyloxy-7-béta-phénylacétyl-
amino-cépham-4-carboxylique (3d). Rendement: 84,7 %.
F = 133 - 136 C (décomposition).
IR (Nujol) v: 3300, 1760, 1730, 1640, 1310, 1180 cm RMN (CDC13) 6: 2,43 (s, 3H), 2,70 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,60 (s, 2H), 4,53.-4,90 (m, 2H), 5, 20 (d, J=4,5Hz, 1H), ,53 (dd, Jl=4,5Hz, J2=9Hz, 1H), 6,16 (d, J=9Hz, 1H),
6,83 (s, 1H), 7,32 (m, 17H), 7,63(d, J=8Hz, 2H) ppm.
13.
EXEMPLE 4
(Coupure du 7-amido) PhCZl, óONli--- 11, N ô > o'N I (V O'' R' COOCIIPh, COoCIIPh2
a: R'=CHO- b: R'=PC1,-
*c: R'=01S0,- d: R'--P-HC.H4S0O-
A. R =CH3CO-
A une solution d'ester diphénylméthylique de
l'acide 3-acétoxy-7-béta-phénylacétylaminocépham-4-carboxy-
lique (3a) dans du dichlorométhane (7 parties) en refroi-
dissant à -25 à -20 C sous azote, on ajoute de la pyridi-
ne (2 équivalents) et du pentachlorure de phosphore (1,7 équivalent). Après avoir agité 4 heures à -15 à-10 C, on dilue le mélange avec du méthanol (12 parties), on le refroidit à -30 C et on l'agite à -30 C pendant 3,5 heures et à O à 5 C pendant 2 heures, on le concentre, on le dilue avec un mélange de dichlorométhane et d'eau, on l'agite à O à 5 C pendant 20 minutes, on reprend la couche organique formée, on la lave avec du bicarbonate de sodium et de
l'eau, on la sèche et on la concentre. On dissout le rési-
du dans une faible quantité de dichlorométhane et on le di-
lue avec de l'éther pour séparer des cristaux qui sont recueillis par filtration, dissous dans du méthanol-eau, neutralisés avec du bicarbonate de sodium aqueux et dilués
avec de l'eau pour faire cristalliser l'ester diphénylmé-
thylique de l'acide 3-acétoxy-7-béta-aminocépham-4-carboxy-
lique (4a).
Rendement: 80,2 %. F = 155 - 156 C (décomposition).
-IR (Nujol) v: 3350, 3300, 1760, 1750, 1735 cm
IR (Nujol) v 3350, 3300, 1760, 1750, 1735 cm.
14. RMN (CDC13) 6: 1,60 (s, 3H),]77 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 5,13 (m, 3H), 6,90 (s,
1H), 7,23 (s, 1OH) ppm.
B. R = PCL4.
A la solution formée dans l'exemple 3, B,
contenant de l'ester diphénylméthylique de l'acide 7-(2-
phényl-2-chlorométhylidène)amino-3-tétrachlorophosphonyl-
oxycépham-4-carboxylique on ajoute du méthanol (20 parties) ou de l'isobutanol (10 parties) et on l'agite à O à 5 C pendant 2 à 3 heures. Au mélange refroidi à -25 à -20 C,
on ajoute goutte à goutte de la triéthylamine (14 équiva-
lents). Apres après agité à 0 à 5 C pendant 15 heures, on dilue le mélange à -10 à -5 C avec de l'eau, on l'agite
pendant 10 minutes et on l'extrait avec du dichlorométhane.
On lave l'extrait avec de l'acide chlorhydrique, de l'eau, du bicarbonate de sodium aqueux à 5 % et de l'eau, on le sèche et on le concentre. On fait recristalliser le résidu
dans l'acétate d'éthyle,ce qui donne l'ester diphényl-
méthylique de l'acide 7-amino-3-céphem-4-carboxylique (5).
Rendement: 47,3 % (dans le méthanol). 37,2 % (dans l'isobu-
tanol). F = 159-160 C (décomposition).
C. R = CH3SO2-
A une solution d'ester diphênylméthylique
de l'acide 3-méthanesulfonyloxy-7-béta-phénylacétylamino-
cépham-4-carboxylique (3c) &ans du dichlorométhane (7 par-
ties) en refroidissant à -25 à -20 C sous azote on ajoute
de la pyridine (2 équivalents) et du pentachlorure de phos-
phore (1,7 équivalent). Apres avoir agité à -15 à -10 C pendant 4 heures, on dilue le mélange réactionnel avec du méthanol (11 parties) on le refroidit à -30 à -20 C et
on l'agite à -30 C pendant 30 minutes et à -5 à 0 C pen-
dant 2,5 heures. On dilue le mélange réactionnel avec un mélange de dichlorométhane et d'eau glacée et on l'agite
à O à 5 C pendant 20 minutes. On reprend la couche organi-
que formée, on la lave à l'eauon la sèche et on la con-
centre. On dissout le résidu dans une faible quantité de 15. dichlorométhane et on la dilue avec l'éther pour séparer les cristaux. On recueille les cristaux par filtration,
on les dissout dans un mélange méthanol-eau, on neutrali-
se avec du bicarbonate de sodium aqueux et on dilue avec de l'eau pour faire cristalliser l'ester diphényl-
méthylique de l'acide 3-méthanesulfonyloxy-7-béta-amino-
cépham-4-carboxylique (4c). Rendement: 55,7 %. F =-145 -
147 C (décomposition).
-1
IR (Nujol) v: 3350, 3300,1760, 1735, 1340, 1170 cm.
RMN (CDC13) 6: 1,77 (s, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,87 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 4, 46 (d, J=4Hz, 1H), 5,13 (m, 2H), 5,20
(d, J=4Hz,lH), 6,90 (s, 1H), 7,33 (s, 1OH), ppm.
D. R = p-CH3C6H4SO2-
A une solution d'ester diphénylméthylique de
l'acide 3-p-toluênesulfonyloxy-7-béta-phénylacétylamino-
cépham-4-carboxylique (3d) dans du dichlorméthane (7 parties) en refroidissant à -25 à -20 C sous azote, on ajoute de la pyridine (2 équivalents) et du pentachlorure de phosphore (1,7 équivalent). Apres avoir agité à -15 à -10 C pendant 4 heures, on dilue le mélange avec du méthanol (12 parties), on le refroidit à -30 C,on agite à -30 à
-25 C pendant 30 minutes et à O à 5 C pendant 2 heures.
On dilue le mélange réactionnel avec du dichlorométhane et de l'eau glacée et on l'agite à O à 5 C pendant 20 minutes. On reprend la couche organique formée, on la lave
à l'eau, on la sèche et on la concentre. On fait recristal-
liser le résidu dans un mélange dichlorométhane-éthertce
qui donne le p-toluènesulfonate de l'ester diphénylméthyli-
que de l'acide 3-p-toluènesulfonyloxy-7-béta-aminocépham-4-
carboxylique (4d). F = 190 - 194 C (décomposition).
-1 IR (Nujol) v: 1780, 1750, 1360, 1180 cm Composition élémentaire: C34H34N209S3.H20
Calculé (%): C, 56,73; H, 4,90; N, 3,89; S, 13,36.
Trouvé (%): C, 56,90; H, 4,78; N, 3,97; S, 13,20.
16.
EXEMPLE 5
(Elimination de l'acyloxy) (4) (Sa COOCIIPhb, COOCIIPbh,
a: R'=CHICD- b: R'=PC14-
c: R'=CH'SO,- d: R'=Ip-sCsHSO,-
A Rl -CHC0 A une solution d'ester diphénylméthylique de l'acide 3.acétoxy-7-béta-aminocépham-4-carboxylique (4a) dans du dichlorométhane, en refroidissant à -25
à -20 C on ajoute de la triéthylamine (1 à 3 équivalents).
On chauffe lentement le mélange jusqu'à O à 5 C et on le laisse reposer une nuit. On y ajoute de l'eau glacée (20 parties, on agite pendant 20 minutes, et on l'extrait
avec du dichlorométhane. On lave l'extrait avec de l'aci-
de chlorhydrique, de l'eau, du bicarbonate de sodium aqueux à 7 % et du chlorure de sodium aqueux à 5 %, on le
sèche et on le concentre. On fait recristalliser le rési-
du dans de l'acétate d'éthyletce qui donne l'ester diphé-
nylméthylique de l'acide 7-béta-amino-3-céphem-4-carboxyli-
que (5). Rendement 61,0 % à partir de (1). F = 159 -
C (décomposition).
-1 IR (Nujol) v: 3350, 3300,1770, 1720, 1630 cm RMN (CDCl3) 6: 2,76 (s, 2H), 3,43 (m, 2H), 4,83 (m, 2H),
6,57 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,30 (s, 10H) ppm.
De la même façon, on traite les produits des exemples 4A à 4D dissous dans du dichlorométhane à
0 à 5 C avec de la triéthylamine (1 à 3 équivalents) pen-
dant 2 à 15 heures, ce qui donne le même composé.
17.
EXEMPLE 6
bcy 1 Acy luH-1.
g> 3)C s (CiPb ' amoaPh, cmaGPh, Dans des conditions analogues à celles de l'exemple 5, on prépare les composés (6) du tableau 2 à partir de
l'ester diphénylméthylique de l'acide 3-méthanesulfonyloxy-
7-acylaminocépham-4-carboxylique correspondant (3) dans du dichlorométhane par action de la triéthylamine (1 à 3
équivalents) à la température ambiante pendant 1 à 6 heures.
EXEMPLE 7
(Acylation du 7-amino) PhCllCOIZt l FhCllICOHu).i R R (4 CooCIIPh,)COOCHPh, COOCIIPb,
A une solution d'ester diphénylméthylique de l'aci-
de 7-amino-3-acétoxycépham-4-carboxylique (4) dans du di-
chlorométhane (7 parties) en refroidissant à -30 à -10 C on ajoute de la pyridine (1,7 équivalent) et du chlorure
de phénylacétyle (1,1 équivalent). Après avoir agité pen-
dant 30 minutes, on neutralise avec de la triéthylamine (1 à 9 équivalents),on agite a O à 5 C pendant 24 heures et on dilue avec de l'eau glacée. On reprend la couche 18.
organique formée, on la lave avec de l'acide chlorhy-
drique et de l'eau, on la sèche et on la concentre. On fait recristalliser le résidu dans un mélange d'acétate
d'éthyle et d'étherlce qui donne l'ester diphénylméthyli-
que de l'acide 7-béta -phénylacétylamino-3-céphem-4- carboxylique (6). rendement: 70,0 %. F = 1/0 - 171 C (décomposition). Dans des conditions similaires à celles ci-dessus
on mélange de l'ester diphénylméthylique de l'acide 7-
amino-3-acyloxycépham-4-carboxylique (4) dans du dichloro-
méthane (3 à 10 parties), en refroidissant à -40 à -5 C avec de la pyridine (1 à 2 quivalents) et du chlorure d'acide carboxylique correspondant à la chaîne latérale 7
(1 à 3 équivalents) et on agite pendant 1 à 24 heures.
On mélange le mélange réactionnel avec-de la triéthylamine
(1 à 3 équivalents), on le laisse reposer à O à 5 C pen-
dant 12 heures, on le lave avec de l'acide chlorhydrique, de l'eau, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on le sèche et on le concentre. On fait recristalliser le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther,
ce qui donne les composés (6) énumérés dans le tableau 2.
EXEMPLE 8
(Elimination du 3-acyloxy et du 7-acyle) PhCIclCoui - 4 COOCIIPh2 COOCIIPh2
a: RI=CH3,-: R'=a3S0O2-
d: R--p-"I3CHS02- e: R'=H
A Rl'CH. C-
1) A une solution dester diphénylméthylique de l'aci-
de 3-acétoxy-7-béta-phénylacétylaminocépham-4-carboxylique (3a) 19. dans du dichlorométhane (13 parties) sous azote, on ajoute à -5 à 0 C de la pyridine (2 équivalents) et à -25 à -20 C du pentachlorure de phosphore. Après avoir
agité à -15 à -10 C pendant 4 heures, on dilue le mélan-
ge avec un mélange de méthanol (20 parties) et de dichlo- rométhane (5 parties), on le refroidit à -40 à -30 C
et on l'agite à -30 à -25 C pendant 3,5 heures. Au mé-
lange maintenu à -25 à -20 C, on ajoute goutte à goutte
de la triéthylamine (10,9 équivalents). Après avoir main-
tenu la température à O à 5 C pendant une nuit, on dilue le mélange avec de l'eau glacée (20 parties) et on l'agite pendant 20 minutes. On reprend la couche organique formée, on la lave avec de l'acide chlorhydrique, de l'eau, du bicarbonate de sodium aqueux et de l'eau, on la sèche et on la concentre. On fait recristalliser le résidu dans
de l'acétate d'éthyle ce qui donne l'ester diphénylméthyli-
que de l'acide 7-béta-amino-3-céphem-4-carboxylique (5).
Rendement: 60,2 %.
2) A une solution de la matière de départ ci-dessus (3a) dans du dichlorométhane (13 parties) sous azote, on ajoute à -5 à 0 C de la pyridine (2 équivalents) et à
-30 à -25 C, du pentachlorure de phosphore (1,7 équiva-
lent). On agite le mélange à -15 à -10 C pendant 4 heu-
res, on le refroidit à -35 à -30 C,on le mélange avec de l'isobutanol (10 parties), on le refroidit à -30 à
-20 C et on le laisse reposer à O à 5 C pendant une nuit.
On refroidit le mélange réactionnel à -20 à -25 C, on le mélange goutte à goutte avec de la triéthylamine (10,9
équivalents), et on le maintient à O à 5 C une nuit.
On dilue le mélange réactionnel avec du dichlorométhane
(20 parties) et de l'eau glacée (20 parties) et on l'agi-
te pendant 20 minutes. On reprend la couche organique for-
mée, on la lave avec de l'acide chlorhydrique, de l'eau, du bicarbonate de sodium aqueux, et de l'eau, on la sèche et on la concentre.On fait recristalliser le résidu dans de l'acétate d'éthyle, ce qui donne l'ester diphényl
méthylique de l'acide 7-béta-amino-3-céphem-4-carboxylique (5).
20.
Rendement: 60,8 %.
i
C. R = CH3SO 2-
A une solution d'ester diphénylmnéthylique
de l'acide 3-méthanesulfonyloxy-7-béta-phénylacétyl-
aminocépham-4-carboxylique (3c) dans du dichlorométhane (7 parties), en refroidissant à -25 à -20 C sous azote,
on ajoute de la pyridine (2 équivalents) et du pentachlo-
rure de phosphore (1,7 équivalent). Après avoir agité à -15 à -10 C pendant 4 heures, on dilue le mélange avec
du méthanol (12 parties), on le refroidit à -40 à -300C.
Apres avoir agité pendant 30 minutes à -30 C, et pendant 2,5 heures à O à 5 C, on refroidit le mélange à -30 C, on le mélange goutte à goutte avec de la triéthylamine (8,1
équivalents) et on le laisse reposer une nuit à O à 5 C.
On dilue le mélange avec du dichlorométhane et de l'eau glacée et on l'agite pendant 20 minutes à O à 5 C. On reprend la couche organique formée, on la lave avec de l'acide chlorhydrique, de l'eau, du bicarbonate de sodium aqueux et de l'eau, on la sèche et on la concentre. On fait recristalliser le résidu dans de l'acétate d'éthyle,
ce qui donne l'ester diphénylméthylique de l'acide 7-béta-
amino-3-céphem-4-carboxylique (5).
Rendement: 55,7 %.
D. R = p-CH C H SQ2-
R P 3 6 4 2
A une solution d'ester diphénylméthylique de
l'acide 3-p-toluènesulfonyloxy-7-béta-phénylacétylamino-
cépham-4-carboxylique (3d) dans du dichlorométhane (7 par-
ties),en refroidissant à -15 à -10 C,on ajoute de la pyri-
dine (2 équivalents) et du pentachlorure de phosphore
(1,7 équivalent). Apres avoir agité à -15 à -10 C pen-
dant 4 heures, on dilue le mélange avec du méthanol (12 par-
ties), on le refroidit à -40 à -30 C, puis on l'agite
à -30 C pendant 30 minutes et à O à 5 C pendant 2,5 heu-
res. On refroidit le mélange à -40 à -30 C, on le mélange goutte à goutte avec de la triéthylamine (8 équivalents) et on agite le mélange à O à 5 C pendant 2 heures, puis on 21. le laisse reposer une nuit.On dilue le mélange avec du dichlorométhane et de l'eau glacée et on l'agite pendant minutes à 0 à 50C.On reprend la couche organique formée, on la lave avec de l'acide chlorhydrique, de l'eau, du bicarbonate de sodium aqueux et de l'eau, on la sèche et on la concentre. On fait recristalliser le résidu dans
de l'acétate d'éthyle, ce qui donne l'ester diphénylméthy-
lique de l'acide 7-béta-amino-3-céphem-4-carboxylique (5).
Rendement: 57,9 %.
E. R = H
1) A une suspension d'ester diphénylméthylique de
l'acide 3-hydroxy-7-béta-phénylacétylaminocépham-4-carbo-
xylique (3e) dans du dichlorométhane (13 parties), en refroidissant à -5 à 0 C sous azote, on ajoute à -5 à 0 C de la pyridine (3 équivalents) et à -20 à -25 C du pentachlorure de phosphore (2,7 équivalents). Apres avoir agité à -15 à -10 C pendant 4 heures, on dilue le mélange avec du méthanol (20 parties), on le refroidit à -40 à -30 C et on l'agite pendant 3 heures à -10 à -15 C. On refroidit le mélange à -20 à -25 C, on le mélange goutte à goutte avec de la triéthylamine (12 équivalents) et
on le maintient à O à 5 C pendant une nuit. On dilue le mé-
lange avec de l'eau glacée (20 parties), et on l'agite à O à 5 C pendant 20 minutes. On lave la couche organique
formée avec de l'acide chlorhydrique, de l'eau, du bicar-
bonate de sodium aqueux et de l'eau, on la sèche et on la concentre. On fait recristalliser le résidu dans de
l'acétate d'éthyle, ce qui donne l'ester diphénylméthyli-
que de l'acide 7-béta-amino-3-céphem-4-carboxylique (5).
Rendement: 47,3 %.
2) A une suspension de cette matière de départ (3e) dans du dichlorométhane (13 parties) sous azote on ajoute à -5 à 0 C de la pyridine (3 équivalents) et à
-25 à -20 C du pentachlorure de phosphore (2,7 équivalents).
Apres avoir agité à -15 à -10 C pendant 4 heures, on mélan-
ge le mélange avec de l'isobutanol (11 parties) refroidi 22. à -40 à 30oC, on l'agite à 0 -à 5 C pendant 2 heures,
et on le maintient à 0 à 5 C pendant une nuit. On re-
froidit le mélange à -25 à -20 C, on le mélange goutte à goutte avec de la triéthylamine (14 équivalents), et on le maintient à O à 5 C pendant une nuit. On dilue le
mélange avec un mélange d'eau glacée et de dichlorométha-
ne, et onl'agite pendant 20 minutes. On reprend la couche organique formée, on la lave avec de l'acide chlorhydrique, de l'eau, du bicarbonate de sodium aqueux et de l'eau, on la sèche et on la concentre. On fait recristalliser le résidu
dans de l'acétate d'éthylece qui donne l'ester diphényl-
méthylique de l'acide 7-béta-amino-3-céphem-4-carboxyli-
que (5). Rendement: 37,2 %.
Préparation
A une solution d'ester diphénylméthylique de l'aci-
de 7-amino-3-céphem-4-carboxylique (5) du tableau 2 dans du dichlorométhane (7 parties) refroidi à 0 C on ajoute le chlorure d'acide de l'acide carboxylique correspondant à la chaîne latérale 7 (1 à 2 quivalents) et de la pyridine
(1 à 2 équivalents) et on l'agite pendant 1 à 5 heures.
On lave le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydri-
que et de l'eau, on le sèche et on le concentre. On fait recristalliser le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle
et d'étherce qui donne les composés 7-amino-3-céphem-4-
carboxylés correspondants.
23. 2565590
TABLEAU 2
R- RSM>O -_S__F
CKOXMh2 CDX:Ph 2 óO)Od#yEO52G2 ' (9) ( DOCPh2 OOOE.h2 R I R u ( C H C 1 3) c-'
ECONH 3 4 0 5. 3 3 2 5. 2 9 75, 1 7 70.
X3 cHz CO- 1 7 3 0, 1 7 0 S, 1 6 4 0, 1 6 1 0.
1--"CO- 3 4 1 0, 1 7 7 8, 1 7 2 3. 1 670,
BOCNH C,8sl 12 8 0, 1 1 6 0.
CH, CH-COOBz
L | 3 33390.1785. 17.25, 1 6 7 5.
1b kS 9 -CO-I 63 0, 1 4 9 5.
- C8H C2 COOBz
Ltî a-C cE COOBz 7 9 0, 1 7 2 5, 1 6 8 0, 1 6 3 0.
CbzNH E HCOOBz 3 4 0 0, 1 7 7 5, 1 7 2 5, 1 6 8 5.
CazN'r--..S-C H8 1 55 0,12 9a0.
COOBZ
-"-I;. -:co-
CbzNS-].sJJ C--Ci 3 34 0, 1 7 8 0, 1 7 2 01 6 6 5.
-CO- 3 4 0 0. 1 7 8 2, 1 7 3 0, 1 6 7 0,
CbzNH-l-tLS D a-OçH z 1 1 5 8, 1 1 3 0.
COOBu-t
US-iEC8O- DL 3500, 3 300 0, 325 0, 1 790.
NHCONHa 1 7 2 0, 1 6 40(N0jol).
PhCHCO- D
HBOC 3 4 0 0, 1 7 90,1 710,-16 95.
HCo- D 3 4 0 0. 1 7 90,1720, 1 70 0.
HBOC
3_v-- co-
CbzNHlc.SJNHBOCDL 3 4 0 0.1 7 90, 173 0, 17 00.
CbzY'd..-LSJ-NHCOCH3 3180 1785 178 7 3 0. 16 5 5.
24. 2565590
TABLEAU 2 (Suite)
R I R v C CHC I X) m -
O0NH -CO- 3 4 1 0, 3 2 5 0 2 9 7, 1 7 9 0,
CH3 t.: Nî-OCH3 1 7 3 0. 1 7 1 0, 1 6 4 0. 1 6 1 0
Cbz ÉNi'-n-7-OCH3 1 7 9 5 1 7 3 5. 1 6 9 0,1 6 4 5.
CbzNHii OCz3 1 7 8 0 1 7 3 0 1 6 9 0, 1 6 4 0.
CbzNHl-t.S'- i0R 17 0. 73-1 90 16 0
Pl-CO- 3 4 0 0 1 7 7 2.1 7 2 3 1 6 8 2.
CbzNH-4.S--.C1 OCR3 1 2 8 0, 1 O 3 8.
CbzNEH S H 3 4 0 0,1 7 85 1 7 3 0, 1 6 9 0,
CbzNES-Vc-Hz2 COOBz 3 4 0 0 i 7 9 5, 1 7 3 5, 1 6 9 0.
La présente invention n'est pas limitée aux exemples
de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au con-
traire susceptible de modifications et de variantes qui
apparaîtront à l'homme de l'art.
25.
Claims (3)
1 - Procédé de préparation d'esters aralkyli-
ques de l'acide 7-amido-3-hydroxycépham-4-carboxylique qui consiste à réduire l'ester aralkylique de l'acide 7-amido-3-oxocépham-4-carboxylique correspondant ou son énolate avec un borohydrure de métal alcalin dans un solvant
organique inerte sec à une température inférieure à -20 C.
2 - Procédé selon la revendication 1, dans le-
quel le borohydrure de métal alcalin est du borohydrure
o10 de lithium, de sodium ou de potassium.
3 - Procédé selon la revendication 1, dans
lequel le solvant organique inerte est un alcanol infé-
rieur pratiquement anhydre choisi parmi le méthanol,
l'éthanol, le propanol, le butanol et le dialkylamide.
4 - Procédé selon la revendication 1, dans
lequel le solvant organique inerte contient un hydrocar-
bure halogéné ou un éther comme co-solvant.
- Procédé selon la revendication 1, dans
lequel la réaction est effectuée entre -80 C et -30 C.
6 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel la réduction est effectuée avec 1 à 5 équivalents d'un borohydrure de métal alcalin entre 75 C et -40 C
sur une durée de 30 minutes à 10 heures.
7 - Procédé de préparation d'un ester aralky-
lique de l'acide 7-amino-3-acyloxycépham-4-carboxylique,
qui consiste à traiter l'ester aralkylique de l'acide 7-
amido-3-acyloxycépham-4-carboxylique correspondant 1) avec
un mélange de pentachlorure de phosphore et de base aro-
matique pour donner l'imino-chlorure,puis 2) avec un al-
canol inférieur pour transformer l'imino-chlorure en imino-
éther et pour soumettre l'imino-éther formé à une alcoolyse
donnant l'ester aralkylique de l'acide 7-amino-3-acyloxy-
cépham-4-carboxylique désiré.
8 - Procédé selon la revendication 7, dans le-
quel la base aromatique est la pyridine, la picoline, la
collidine ou la lutidine.
26. 9 - Procédé selon la revendication 7, dans lequel la formation d'imino-chlorure est effectuée entre
-40 et 0 C sur une durée de 1 à 8 heures.
- Procédé selon la revendication 7, dans le-
quel l'alcanol inférieur est le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, le n-butanol, l'isobutanol, le tert-butanol, l'éthylèneglycol, le propylèneglycol, le
glycérol ou le triméthylèneglycol.
11 - Procédé selon la revendication 7, dans le-
quel la formation d'imino-éther et l'alcoolyse de l'imino-
éther sont effectuées entre -40 et 10 C sur une durée
de 1 à 5 heures.
12 - Ester aralkylique de l'acide 7-béta-amino-
3-acyloxycépham-4-carboxylique. 13 - Composé selon la revendication 12, qui est
l'ester diphénylméthylique de l'acide 7-béta-amino-3-acé-
toxycépham-4-carboxylique. 14 - Composé selon la revendication 12, qui est
l'ester diphénylméthylique de l'acide 7-béta-amino-3-
méthanesulfonyloxycépham-4-carboxylique.
- Composé selon la revendication 12, qui est
l'ester diphénylique de l'acide 7-béta-amino-3-p-toluène-
sulfonyloxycépham-4-carboxylique.
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