JPS6190A - ヒドロキシセフアムカルボン酸エステルの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は３−才キソセファム−４−カルボン酸アラル
キルエステルまたはそのエノ−ル体を水素化ほう素アル
カリ金属で還元して３−ヒドロキシセフアム−４−カル
ボン酸アラルキルエステルを製造する方法の改良法に関
する。

この反応自体は特開昭４９−４９９８９などにより公知
である力釈本発明者が公知条件下にアラルキルエステル
を還元したところ、溶媒に用いたメタン−ルがカルボン
酸のアラルキルエステルとエステル交換反応を起こした
メチルエステルが主生成物であった。そこで、該特許出
願公開公報の記載範囲を越えて冷却し、−５０°Ｃ付近
で反応したところ、還元反応は十分に進行する力釈副反
応であるエステル交換反応は進行しないことを発見し、
この発明を完成した。

すなわち、この発明は３−才キソセファム−４−カルボ
ン酸アラルキルエステル ール体を含水低級アルコール溶媒中、−２０°Ｃ以下で
水素化ほう素アルカリ金属で還元して、対応する３−ヒ
ドロキシセフアム−４−カルボン酸アラルキルエステル
を製造する方法である。

原料物質である３−オキソセフアム−４．−カルボン酪
アラルキルエステルまたはそのエノ−ル体は、その７位
にアミド側鎖を有していてもよい。

ここに、７−アミド側鎖としては、ペニシリン、セファ
ロスポリン、およびそれらの合成中間体について公知の
アミド側鎖とその類縁体のうち、この反応条件下に不都
合な変化を起こびないものを採用できる。

アラルキルエステルとしては、求核性の高いエステル基
をもつメトキシベンジルエステル、ジフェニルメチルエ
ステルなどが適当である。

低級アルコールとしてはメタノール、エタノール、ブロ
パノーノ呟　ブタノールなどを採用できる。この反応は
ハロ炭化水素、アミド、エーテルなど不活性溶媒の存在
を妨げない。

水素化ほう素アルカリ金属のアルカリ金属としてはリチ
ウム、ナトリウム、カリウムが好ましい。

この発明によれば、好ましくは７−アミド−３−才キソ
セファム−４−カルボン酸アラルキルエステルまたはそ
のエノ−ル体を、要すれば不活性溶媒と、含水低級アル
カノール３〜２０容量部にとかし、−２０℃以下（とく
に−３０９Ｃ〜−７０°Ｃ）に冷却したのち、水素化ほ
う素アルカリ金属１〜２０当量（とくに１〜５当量）を
加えて１０分間〜２０時間（とくに３０分間〜１０時間
）反応させれば目的とする３ξ−ヒドロキシセフアム−
４−カルボン酸アラルキルエステルを７０〜９９％の収
率で製造できる。

要すれば、酢酸なと反応促進剤、窒素など不活性気体、
攪拌など常法による反応円滑化方法を採用できる。

反応液に低沸点物質の減圧留去や抽出、洗浄、乾燥、結
晶化なと常用の後処理を摘用すれば、目的物を採取でき
る。

このようにして製造できる３ξ−ヒドロキシセフアム−
４−カルボン酸エステルの一部は各種３−不置換セファ
ロスポリンの合成中間体として公知である。

たとえは、７−アミド−３ξ−ヒドロキシセフアム−４
−カルボン酸アラルキルエステルを非プロトン性有機溶
媒中、１〜３当量の（アＪレカンまたはアリール）スル
ホニルノ１ライドなどでエステル化して３ξ−（アルカ
ンまたはアリール）スルホニルオキジセファム−４−カ
ルボン酸エステルとしたのち、不活性溶媒５〜２０容量
部中、−１０°Ｃ〜−゛６０℃で第三級アミン１〜１０
当量と処理すれは５時間以下（とくに０．５〜３時間）
で目的とする３−セフェム化合物を７０〜９０％の収率
で製造できる。この化合物のアシルキルエステルを強酸
性カルボン酸やルイス酸などとプロトン捕捉剤を用いる
特開昭５２−１０６８９１の方法などを摘用してカルボ
ン酸とすれば、すぐＫた抗菌性を争 有するセファロスポリン剤を製造できる。

各反応は特に指定した場合を除き、通常−８０℃〜３０
℃（とくに−５０℃〜−３０℃）の温度で１０分間〜１
０時間かけて反応させることが多い。これらは溶媒中、
要すれば攪拌ないし無水条件下に実施する。その他の常
法は、いずれも適用できる。

反応用溶媒としては、炭化水素（ペンタン、ヘキサン、
オクタン、ヘンゼン、トルエン、キシレン、など）、ハ
ロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、クロロホルム、四
塩化次素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、クロロ
ベンゼンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、メチル
イソブチルエーテル、アニソール、ジオキサン、テトラ
ヒドロフランなど）、エステル（酢酸エチル、酢酸イソ
ブチル、安息香酸メチルなと）、ニトリル（アセトニト
リル、ヘンジニトリルなど）、アミド（ホルムアミド、
アセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドなど）、カル
ボン酸（キ酸、酢酸、プロピオン酸など）、有機塩基（
ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリ
ン、）ＩＪ　シン、キノリンなと゛）、アルコーーしく
メタノール、エタノール、プロパツール、ヘキサノール
、オクタツールベンジルアルコールなど）、水、その他
の系列に属する工業用溶媒またはその混合物を採用でき
る。

目的とする各生成物は反応液から未反応原料、副生成物
、溶媒なとの夾雑物を抽出、蒸発、洗条、濃縮、沈殿、
口過、乾燥なとの常法により除去したのち、吸着、溶離
、蒸留、沈殿、析出、クロマトグラフィーなど、常用の
後処理法を組み合わせて処理すれば単離することができ
る。

以下に実施例を示して本発明の詳細な説明する。

生成物の物理定数は、表にまとめて記載した。

実施例中の後処理は、通常は反応液に、必要に応して水
、酸、ジクロロメタンなどを加え、分液したのち、有機
層を水洗、乾燥、減圧濃縮して得られる残留物を、必要
ならシリカゲル・クロマトグラフィーで精製したのち、
結晶化、沈殿、濾過などで採取する方法なとを組み合わ
せて実施する。

使用した略号は、以下の通りである。

ＢＯＣ＝ｔ−ブトキシカルボニル。

Ｂｚ　　＝ベンジル。

１３ｕ−ｔ　＝　ｔ−ブチル。

Ｃｂｚ　　＝カーボヘンゾキシ。

ｐｈ　　−フェニル０　　　　　（以下余白）実施例１ １）３−ヒドロキシ−７β−フェニルアセチルアミノ−
３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ル（１）　２　ｇ　（４ｍｍｏｌｅ）をジクロロメタン
１０ＩＩＱとメタノールｉＱｄとの混液に溶解、Ｎ２下
−５３℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム６０５　＋
ｎｇ（４ｍｏｌｅ　ｅｑ、　）を−５３〜−５７℃にて
７分間を要して投入する。同温度で３０分間反応させた
後、氷酢酸２．５ｄを同温度でゆっくりと加え、次いで
水２０’ｎＱを加える。反応液をジクロロメタンで抽出
、５％次酸水素ナトリウム及び水で洗い、硫酸ナトリウ
ムで乾かして減圧下に留去する。残分をジクロロメタン
（５＋ｉＱ）とｎ−ヘキサン（５ｎＱ）との混合物から
結晶化させると３β−ヒドロキシ−７β−フェニルアセ
チルアミノ−セファム−４α−カルボン酸ジフェニルメ
チル（２）１．８０６ｇ　（８９、８−５％）が得られ
る。

２）３β−ヒドロキシ−７β−フェニルアセチルアミノ
−セフェム−４α−カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ル（２）　２　、０１　ｇ　（４ｍｍｏｌｅ）を塩化メ
チレン２０ｍ１１に懸濁し、Ｎ２下−１０℃に冷却して
トリエチルアミン２　、２３ｄ（４ｍｏｌｅｅｑ）を注
加し、次いでメタンスルホン酸クロリド０．６２ｍｌ：
　２ｍｏｌｅ　ｅｑ、　）を−７〜−１１℃で７分間を
要して加える。生成するメタンスルフォン酸エステル（
３）を−１０°Ｃ近辺で３０分間反応後塩化メチレン３
ＱｎＡを加える。後、水洗、５％硫酸、水洗し硫酸ナト
リウムで乾燥し高塩化メチレンを減圧下に留去する。残
渣にメタノールｌＱ＋ｍｌｌを加え結晶化させると７β
−フェニルアセチルアミン−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ジフェニルエステル（４）１．４６（７５，３８％
）が得られる。

実施例２ １）３−ヒドロキシ−７β−フェニルアセチルアミノ−
３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ル（１）２ｇ（４ｍｍｏｌｅ）をジメチルホルムアミド
（モレキュラシーブ乾燥品）２０−に溶解、Ｎ２下−５
０°Ｃに冷却し、水素化ナトリウムホウ素６０５　ｍｇ
（４ｍｏｌ’ｅ　ｅｑ、）を−５３〜＝４８℃にて３分
間要して投入する。同温度で３０分間反応させた後、氷
酢酸２，６ｎＱを同温度でゆっくりと加え、次いで水２
　Ｑ　ｎＱを加える。反応液を酢酸エチルで抽出、５％
炭酸水素ナトリウム及び水で洗い、硫酸ナトリウムで乾
燥して減圧下に留去する。残分をジクロロメタン（５＋
ｍＱ）とｎ−ヘキサン（５＋＋Ｉｌ）との混合物から結
晶化させると３β−ヒドロキシ−７β−フェニルアセチ
ルアミノ−セファム−４α−カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステル（２）１．５０１ｇ（７４，６６％）が得ら
れる。ｍ洗液は減圧下留去後、同様な方法で結晶化きせ
ると化合物（２）　３３ｍｇ（１，６５％）を得る。を
、１９４．７°Ｃ（分解）。

元素分析：　Ｃ１ａ　Ｈｚ　ＩＮ　＊　Ｏｓ　Ｓとして
計算値（ｘ＞　：　ｃ、ａ６．＋；＋ｚ；ｕ、５．ｚｔ
；Ｎ、５．５７；ｓ、６．ｓｓ実験値＜Ｚ＞　：　Ｃ，
６６、８２：）ｌ、　５．１９；Ｎ、’５．７ｏ：ｓ、
　６．３５２）３β−ヒドロキシ−７β−フェニルアセ
チルアミノ−セファム−４α−カルボン酸ジフェニルメ
チルエステル（２）２．０１ｇ（４’ｍｍｏｌｅ）　　
をジメチルホルムアミド（モレキュラーシーツ乾燥品）
２０ｄに溶解、Ｎ２下−５０°Ｃに冷却し、トリエチル
アミン２　、２３ｄ（４ｍｏｌｅ　ｅｑ、）を注加、次
いでメタンスルホン酸クロリドｏ、６２ｎＱ（２ｍｏｌ
ｅ　ｅｑ、　）を−５２〜−４５℃で３分間を要して滴
下する。生成するメタンスルフォン酸エステル（３）を
−５５〜−４５℃で２．５時間、次いで−１５〜−１２
℃で５０分間反応させた後−１酢酸エチルで抽出、水、
５％ＨＣＩ及び水で洗い、硫酸ナトリウムで乾かして減
圧下に留去する。残分をメタノール１０ＩＩＱから結晶
化させると７β−フェニルアセチルアミノ−３−セフェ
ム−４−力ルボン酸ンフェニルメチルエステル（４）１
．５８ｇ（８１，５３％）が得られる。を。１７２．５
°ｃ。

実施例３ 実施例１〜２と同様にして対応する中間体を経て下表の
化合物（４）を合成できる。

（以下余白） 手続ネ南正書（自発） 昭和６０年５月２９日

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）３−オキソセフアム−４−カルボン酸アラルキル
   エステルまたはそのエノ−ル体を含水低級アルコール溶
   媒中、−２０℃以下で水素化ほう素アルカリ金属で還元
   して対応する３−ヒドロキシセフアム−４−カルボン酸
   アラルキルエステルを製造することを特徴とするヒドロ
   キシセフアムカルボン酸エステルの製造方法。