FR2829491A1 - Procede de preparation des hydroxy-acides gras insatures et de leurs esters, leur utilisation comme agent anti-collagenase - Google Patents
Procede de preparation des hydroxy-acides gras insatures et de leurs esters, leur utilisation comme agent anti-collagenase Download PDFInfo
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Abstract
La présente invention se rapporte à un procédé de préparation des hydroxy-acides gras insaturés et de leurs esters répondant à la formule générale suivante (Id)et à leur utilisation comme agent actif anti-collagénase.
Description
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PROCEDE DE PREPARATION DES HYDROXY-ACIDES GRAS INSATURES ET
DE LEURS ESTERS, LEUR UTILISATION COMME AGENT ANTI-
COLLAGENASE
La présente invention se rapporte au domaine des procédés chimiques et à l'utilisation des produits obtenus par ces procédés chimiques.
DE LEURS ESTERS, LEUR UTILISATION COMME AGENT ANTI-
COLLAGENASE
La présente invention se rapporte au domaine des procédés chimiques et à l'utilisation des produits obtenus par ces procédés chimiques.
La présente invention se rapporte plus particulièrement à un procédé de préparation des hydroxyacides gras insaturés et de leurs esters répondant à la formule générale suivante (Id) :
Formule (Id)
avec n= 1 à 4 m = 2 à 16
Rl= OH, Cl, Br, OR3 OÙ R3 représente un radical alkyl, alkényl, alkynyl, linéaire ou ramifié de 1 à 16 carbones ou esters du glycérol, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de carbone, d'azote, de soufre ou d'halogènes tels que fluor, chlore, brome et iode, R2= H, SiR'iR'2R'3 où R'i, R' R'3 identiques ou différents les uns des autres, représentent un radical alkyl, alkényl, alkynyl, linéaire ou ramifié de 1 à 16 carbones ou esters du glycérol, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de carbone, d'azote, de soufre ou d'halogènes tels que fluor, chlore, brome et iode, ou R2= C-Ar3 avec Ar représentant un radical aryl éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de carbone, d'azote, de soufre ou d'halogènes tels que fluor, chlore, brome et iode,
Formule (Id)
avec n= 1 à 4 m = 2 à 16
Rl= OH, Cl, Br, OR3 OÙ R3 représente un radical alkyl, alkényl, alkynyl, linéaire ou ramifié de 1 à 16 carbones ou esters du glycérol, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de carbone, d'azote, de soufre ou d'halogènes tels que fluor, chlore, brome et iode, R2= H, SiR'iR'2R'3 où R'i, R' R'3 identiques ou différents les uns des autres, représentent un radical alkyl, alkényl, alkynyl, linéaire ou ramifié de 1 à 16 carbones ou esters du glycérol, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de carbone, d'azote, de soufre ou d'halogènes tels que fluor, chlore, brome et iode, ou R2= C-Ar3 avec Ar représentant un radical aryl éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de carbone, d'azote, de soufre ou d'halogènes tels que fluor, chlore, brome et iode,
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ou R2= le tétrahydropyranyl de formule :
et à l'utilisation desdits produits comme agent anti-collagénase.
et à l'utilisation desdits produits comme agent anti-collagénase.
Les produits répondant à la formule générale (Id) sont connus et décrits dans la littérature pour leurs propriétés biologiques et plus particulièrement pour leurs propriétés cosmétiques et pharmacologiques. D'ailleurs, le principal constituant lipidique de la gelée royale des abeilles qui est l'acide hydroxy-10-décène-2 (trans) oïque (ou DHA) répond à la formule générale (Id) dans laquelle R1= OH, R2= H, n= 1 et m= 3.
Différents documents de l'état de la technique rapportent des procédés de préparation des hydroxy-acides gras insaturés et de leurs esters (Lee et al., 1993, J.
Org. Chem., vol. 58, pages 2918-2919 ; Hurd et Saunders, 1952, J. Am. Chem. Soc., vol. 74, pages 5324-5328 ; Krishnamurthy et al., 1989, Indian J. Chem. Sect. A, vol.
28, pages 288-291 ; Plettner et al., 1995, J. Chem. Ecol., vol. 21, pages 1017-1030). Les procédés déjà connus dans l'état de la technique présentent une étape d'oxydation durant laquelle des sels métalliques comme les sels de chrome ou de manganèse sont employés. Or, l'utilisation de sels métalliques présente un certain nombre d'inconvénients. D'une part, au niveau des produits obtenus par lesdits procédés, ces derniers peuvent être contaminés par les sels métalliques et donc leur application cosmétique et/ou pharmacologique est limitée du fait de cette contamination. D'autre part, l'utilisation de sels métalliques entraîne une contamination de l'environnement des industries dans lesquelles la synthèse est effectuée.
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Le procédé de préparation vise donc à résoudre les problèmes cités ci-dessus en proposant une nouvelle voie de synthèse originale permettant une transposition industrielle.
De plus, le procédé de l'invention est remarquable en ce qu'il permet d'obtenir une méthode de synthèse plus rapide avec de meilleurs rendements que les procédés déjà connus de l'art antérieur. En effet, le procédé de l'invention permet d'éviter, dans les premières étapes dudit procédé, les chromatographies qui ne sont pas des techniques industrielles de purification.
Le schéma général de synthèse est le suivant
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où R1, R2, m et n ont la même signification que dans la formule (Id).
La première étape de cette synthèse est une bromation, le composé de départ de la réaction est un diol de formule (II). De nombreuses techniques permettant une bromation sont connues dans l'état de la technique et sont utilisables par l'homme du métier à cette étape. Cette bromation nécessite l'utilisation d'un solvant qui peut notamment être le toluène, le benzène, le diméthylformamide, le tétrahydrofuran, le cyclohexane, l'heptane, l'éther de pétrole, etc... Le réactif utilisé dans cette étape de bromation peut être le HBr aqueux ou non, le Ph3P, Br, le tétrabromide de carbone triphénylphosphine, l'acide hydrobromique. A titre d'exemple, on peut citer les conditions expérimentales de bromation utilisant du HBr aqueux décrites dans Geresh et al., Tetrahedron Asymmery, 1998, vol. 9, pages 89-96.
La seconde étape est une oxydation en aldéhyde de formule (IV) en présence d'un N-oxyde d'amine tertiaire cyclique ou non cyclique, anhydre ou non anhydre en présence de DMSO. En fin de réaction, le bromydrate de l'amine tertiaire correspondante est éliminé par simple filtration. De façon avantageuse, les N-oxydes d'amine tertiaire cycliques ou non cycliques, anhydres ou non anhydres présents à la seconde étape sont choisis parmi le N méthyl morpholine oxyde, le triméthylamine oxyde ou le triéthylamine oxyde ou mélange de ceux-ci. L'art antérieur connaît d'autres techniques permettant de synthétiser les aldéhydes de formule générale IV. Cependant, l'étape 2 du procédé de l'invention permet de résoudre les inconvénients des techniques déjà connues dans l'état de la technique. A titre d'exemple, on peut citer la réaction d'oxydation en présence de sels de manganèse des alcènes cycliques
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correspondant (Lee et al., 1993, J. Org. Chem., vol. 10, pages 2918-2919). L'étape 2 du procédé objet de l'invention permet donc d'éviter une étape en présence de sels métalliques. L'article de Guindon et al., de 1984 (J. Org. Chem., vol. 49, pages 3912-3920) décrit la synthèse de 8hydroxy-octanal à partir de 1, 1-diméthoxy-8-méthoxyméthoxy- octane. Cependant le rendement de synthèse de 8-hydroxyoctanal est relativement faible (36%) alors que l'étape 2 de l'invention permet d'obtenir des rendements plus élevés. Les autres techniques connues dans l'art antérieur permettant de synthétiser les aldéhydes de formule générale IV sont des méthodes de synthèse longues présentant plus de 4 étapes.
L'étape 3 du procédé de l'invention est une réaction de Witting-Horner. Cette réaction est une réaction connue de l'homme du métier (Modern Synthetic Reaction, Second edition, Herbet 0. House, wittig horner reaction pages 682 à 709) et toute condition expérimentale décrite dans l'état de la technique peut être utilisée dans le cadre de la présente invention. A titre d'exemple, la réaction de Witting-Horner peut être réalisée en présence de triéthylphosphonoacétate et de carbonate de potassium.
L'étape 4 du procédé de l'invention est une étape de saponification. Aucune condition expérimentale particulière n'est mise en oeuvre dans le procédé de l'invention. L'homme du métier sera à même de trouver les conditions expérimentales adéquates à utiliser pour cette étape.
L'étape 5 du procédé est une étape de protection spécifique de la fonction alcool du composé de formule générale Ib obtenu à l'étape 4. Cette réaction s'effectue dans tout éther d'énol en présence d'un
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catalyseur acide. De façon avantageuse, la réaction s'effectue dans le dihydropyrane en présence d'APTS (Acide para toluène sulfonique). Le produit de formule générale Ic obtenu après l'étape 5 est purifié par simple lavage aqueux et séchage sur sulfate. L'étape 2 et l'étape 5 du procédé de l'invention sont non décrites dans l'état de la technique. Elles permettent de résoudre les problèmes techniques décrits ci-dessus tout en augmentant le rendement et la rapidité du procédé de synthèse des composés de formule générale I.
Le produit de formule (Id) obtenu à l'étape 5 du procédé de l'invention peut subir une déprotection finale afin d'obtenir le composé de formule générale (le).
Cette déprotection est réalisée dans une solution de méthanol contenant un catalyseur acide. Tout catalyseur acide peut être utilisé dans l'invention. De façon avantageuse, le catalyseur acide utilisé est l'ATPS.
Le produit de formule (Id) obtenu à l'étape 5 du procédé de l'invention peut être utilisé dans une réaction d'estérification du glycérol. Suivant les quantités relatives de glycérol utilisées, peuvent être obtenus des monoesters (2 isomères possibles : en position 1 et 2), des diesters (2 isomères possibles : diesters 1,1 et 1,2) et des triesters. Après l'étape d'estérification du glycérol, le composé obtenu peut subir une déprotection finale dans des conditions expérimentales identiques aux conditions de déprotection du produit de formule (Id) citées ci-dessus.
Les produits obtenus par le procédé objet de l'invention en instance sont, comme indiqué précédemment, utilisés dans le domaine cosmétologique et/ou pharmaceutique. Cependant, les travaux de la Demanderesse ont permis de mettre en évidence que les produits obtenus
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par le procédé de l'invention suivi d'une étape de déprotection finale présentent une activité anticollagénase.
Le collagène est la protéine la plus abondante et la plus importante du corps humain et de la peau. Cette scléroprotéine représente notamment 75% des protéines du derme auquel elle assure solidité. Le fibroblaste fabrique à partir des acides aminés (hydroxyproline, lysine, proline) des molécules de procollagène qui se transforment en présence de vitamine C en molécules de collagène. Pour former un réseau de fibrilles, le collagène doit créer des liaisons entre ces différentes molécules.
Le renouvellement du collagène change avec l'âge. Le collagène soluble qui donne souplesse et résistance à la peau et aux muqueuses se dégrade de plus en plus rapidement sous l'influence d'une enzyme protéolytique qu'est la collagénase, ce qui entraîne, au niveau du derme, un vieillissement de la structure fibreuse des protéines.
En outre, le collagène insoluble qui entraîne une perte d'élasticité se rigidifie en se polymérisant avec des molécules de glucose grâce à des liaisons multiples difficilement réversibles (phénomène de glycation). Ces liaisons rendent le collagène plus résistant à l'attaque par les collagénases ce qui entraîne une rigidité croissante des fibres de collagène. Ce phénomène de durcissement, caractéristique des tissus cutanés âgés, doit être combattu le plus tôt possible car il augmente la destruction des fibroblastes par les radicaux libres mais aussi la dénaturation des protéines du derme.
Les collagénases sont des enzymes faiblement exprimées dans les conditions physiologiques normales. Leur surexpression lors au vieillissement et en particulier lors de la ménopause chez la femme entraîne une dénaturation plus importante des protéines fibreuses du derme.
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Cependant, la destruction des fibres de collagène peut survenir lors d'autres circonstances que le vieillissement. En effet, lors d'une infection bactérienne, les collagénases bactériennes peuvent détruire les fibres de collagène de l'hôte infecté.
De plus, l'invasion tumorale nécessite une dégradation de la membrane basale et de la matrice extra- cellulaire et de toutes les protéines de structure de ces composants parmi lesquelles se trouve le collagène. Ainsi, il a été montré une très nette relation entre le pouvoir invasif des tumeurs et la présence d'activité collagénase dans les tumeurs humaines. On retrouve les collagénases au niveau des cellules tumorales, mais aussi dans les fibroblastes entourant la tumeur. Les cellules épithéliales normales sécrètent un taux très faible de collagénases, alors que ces protéines sont surexprimées par les cellules tumorales invasives ou métastatiques.
D'autres maladies dégénératives présentent une dégénérescence fibrinoïde du collagène et sont également appelées maladies du collagène .
L'invention concerne donc l'utilisation des produits susceptibles d'être obtenus par le procédé de l'invention comme agent actif anti-collagénase. Les travaux de la Demanderesse ont plus particulièrement permis de mettre en évidence l'activité anti-collagénase de l'acide hydroxy-10-décène-2 (trans) oïque (DHA) et du glycérol ester de l'acide hydroxy-10-décène-2 (trans) oïque (monoester du glycérol en position 1). L'invention concerne également l'utilisation de l'acide hydroxy-10-décène-2 (trans) oïque (DHA) ou du glycérol ester de l'acide hydroxy-10-décène-
2 (trans) oïque comme agent actif anti-collagénase dans une préparation médicamenteuse et/ou cosmétique.
2 (trans) oïque comme agent actif anti-collagénase dans une préparation médicamenteuse et/ou cosmétique.
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L'invention concerne l'utilisation de l'acide hydroxy-10-décène-2 (trans) oïque (DHA) et/ou du glycérol ester de l'acide hydroxy-10-décène-2 (trans) oïque pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à guérir la dégradation du collagène. Ce médicament est tout particulièrement destiné à prévenir ou à guérir la dégradation du collagène par les collagénases bactériennes lors d'une infection bactérienne.
L'invention concerne également l'utilisation de l'acide hydroxy-10-décène-2 (trans) oïque (DHA) et/ou du glycérol ester de l'acide hydroxy-10-décène-2 (trans) oïque pour la préparation d'un médicament destiné à la régénérescence de la peau et des ligaments.
L'invention concerne aussi l'utilisation de l'acide hydroxy-10-décène-2 (trans) oïque (DHA) et/ou du glycérol ester de l'acide hydroxy-10-décène-2 (trans) oïque pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à guérir l'invasion tumorale.
L'invention concerne aussi l'utilisation de l'acide hydroxy-10-décène-2 (trans) oïque (DHA) et/ou du glycérol ester de l'acide hydroxy-10-décène-2 (trans) oïque pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à guérir des maladies dégénératives présentant une dégénérescence fibrinoïde du collagène et également appelées maladies du collagène n-.
D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront des exemples qui suivent concernant d'une part des procédés de synthèse de l'invention, et d'autre part, des propriétés anticollagénase des produits susceptibles d'être obtenus des polymères par les procédés de synthèse de l'invention.
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Exemple 1 : Mode opératoire pour la synthèse de la (n=1, m=6, R1=OEt) et le (triester de glycérol).
1. Etape 1 de Bromation.
438g (3mol) de 1, 8-octanediol sont mis en solution dans 31 de toluène. 375ml (3.3mol) d'HBr aqueux 48% sont ensuite ajoutés. Le milieu est ensuite chauffé pour éliminer l'eau présente et l'eau formée lors de la réaction par distillation azéotropique. Après 13.5h de contact, le milieu est refroidi et repris par une solution
saturée de NaHC03. La phase organique est séparée et lavée par une solution saturée de NaCl. Après séchage sur MgS041 le milieu est concentré pour donner un brut de 672g.
saturée de NaHC03. La phase organique est séparée et lavée par une solution saturée de NaCl. Après séchage sur MgS041 le milieu est concentré pour donner un brut de 672g.
Le 8-bromooctanol est purifié par distillation sous pression réduite, à 960C sous P < lmbar, m=575g (92%)..
Caractérisation :
- CCM : Rf = 0, 8 (heptane/éther iso 8/2) RMN 1H (20OMhz, CDC', 3. 65 (t, 2H, J=6. 4Hz) ; 3. 43 (t, 2H, J=6. 8Hz) ; 1. 87 (m, 2H) ; 1. 36- 1. 69 (m, 10H).
- CCM : Rf = 0, 8 (heptane/éther iso 8/2) RMN 1H (20OMhz, CDC', 3. 65 (t, 2H, J=6. 4Hz) ; 3. 43 (t, 2H, J=6. 8Hz) ; 1. 87 (m, 2H) ; 1. 36- 1. 69 (m, 10H).
2. Etape d'oxydation en-aldéhyde.
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708 g (5.87, 3éq) de N-Oxyde de NMethylmorpholine anhydre sont mis en solution, sous N2, dans 31 de DMSO. 410g (1,96 mol) de 8-bromooctanol dissous dans 11 de DMSO sont ensuite additionnés en 30min. Le milieu devient limpide. Le bromure d'ammonium de la N-Methylmorpholine précipite. Après 65h d'agitation à température ambiante, ce sel est filtré et le milieu est repris par 4 l d'une solution saturée de NaCl. Après extraction par 4 x 11 d'acétate d'éthyle et séchage, 320 g de brut, constitués à 74% d'aldéhyde (R=83%) et 26% de 1.8octanediol.
Caractérisation : - CCM : Rf = 0, 6 (heptane/acétate d'éthyle 8/2) - RMN H (400Mhz, CDC13) : 9. 74 (t, 1H, J=1.7Hz) ; 3.61 (t, 2H, J=6.6Hz) ; 2.41 (dt, 2H, J=1.7 et 7.3Hz) ; 1.51-1. 65 (m, 4H) ; 1. 24-1. 37 (m, 6H).
3. Etape 3 : Réaction de Witting-Horner.
Le brut précédent (320g) est placé en solution dans 31 d'eau. 800ml (4. 2mol, 2. 1éq) de triethylphosphonoacétate sont ensuite ajoutés suivis de 830g (6mol) de carbonate de potassium. Après 20h d'agitation, la réaction est terminée. Le milieu est extrait par 4 x 11 d'éther isopropylique. Après séchage sur MgSO, les phases organiques sont évaporées pour conduire à 650g de brut.
Le produit est purifié soit par distillation E=120 C sous P < lmbar.
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Dans ce cas, on récupère 280g d'un liquide incolore conforme par RMN (R=80% à partir de l'aldéhyde ou 66% à partir du dérivé bromé) soit par chromatographie avec une élution heptane/acétate d'éthyle 8/2 dans ce cas 119. 6g de produits sont obtenus (28% à partir du dérivé bromé).
Caractérisation :
CCM : Rf = 0,8 (heptane/acétate d'éthyle 8/2) - RMN H (400Mhz, CDCl3) : 6.91-6. 99 (m, 1H) ; 5.78-5. 82 (dt, 1H, J=1.4 et 15.6Hz) ; 4.17 (q, 2H, J=7. 1Hz ) ; 3.63 (t, 2H, J=6.6Hz) ; 2. 18 (dq, 2H, J=1.2 et 7.3Hz) ; 1. 22-1. 65 (m, 11H).
CCM : Rf = 0,8 (heptane/acétate d'éthyle 8/2) - RMN H (400Mhz, CDCl3) : 6.91-6. 99 (m, 1H) ; 5.78-5. 82 (dt, 1H, J=1.4 et 15.6Hz) ; 4.17 (q, 2H, J=7. 1Hz ) ; 3.63 (t, 2H, J=6.6Hz) ; 2. 18 (dq, 2H, J=1.2 et 7.3Hz) ; 1. 22-1. 65 (m, 11H).
4. Etape 4 : Réaction de saponification.
119.6g (0.56mol) d'hydroxyester est dissous dans 600ml d'éthanol et 400ml d'une solution 4.6N de KOH sont additionnés. Le milieu est agité 8h. Le milieu est extrait par de l'éther isopropylique. La phase aqueuse est acidifiée à pH=l et extraite à l'acétate d'éthyle. Après séchage et évaporation, 99.6g de solide, rose sont obtenus. Recristallisé dans un mélange éther isopropylique/éther de pétrole, le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc (86g, 83%).
Caractérisation :
CCM : Rf = 0, 2 (heptane/acétate d'éthyle 7/3)
Point de fusion : F=61. 3 C RMN lH (400Mhz, CDC13) : 7.06 (dt, 1H, J=15.6 et 7Hz) ; 5.81 (dt, 1H, J=1.5 et 15.6Hz) ; 3.64 (t, 2H,
CCM : Rf = 0, 2 (heptane/acétate d'éthyle 7/3)
Point de fusion : F=61. 3 C RMN lH (400Mhz, CDC13) : 7.06 (dt, 1H, J=15.6 et 7Hz) ; 5.81 (dt, 1H, J=1.5 et 15.6Hz) ; 3.64 (t, 2H,
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J=6.6Hz) ; 2.22 (dq, 2H, J=1. 2 et 7.3Hz) ; 1.52-1. 58 (m, 2H) ; 1. 45-1. 48 (m, 2H) ; 1. 33-1. 3765 (m, 6H).
5. Etape 5 : Réaction de protection.
86g (0. 46mol) d'hydroxyacide sont placés en solution avec 45ml (0. 48mol) de 3,4-dihydro-2H-pyranne dans 500ml de THF. 1ml d'HCl concentré est ajouté et le milieu est agité 24h.
Le THF est ensuite concentré, le brut est repris dans de l'acétate d'éthyle et lavé avec une solution
de NaCl saturée jusqu'à pH neutre. Après séchage sur MgS04, 132g de produit brut sont obtenus ( > 100%).
de NaCl saturée jusqu'à pH neutre. Après séchage sur MgS04, 132g de produit brut sont obtenus ( > 100%).
Caractérisation : CCM : Rf = 0,4 (heptane/acétate d'éthyle 7/3) RMN H (400Mhz, CDCl) : 7.06 (dt, 1H, J=15.6 et
7Hz) ; 5. 81 (dd, 1H, J=1. 6 et 15. 6Hz) ; 4. 58 (t, 1H, J=2. 8Hz) ; 3. 82-3. 91 (m, 1H) ; 3'. 71-3. 73 (m, 1H) ; 3. 51- 3. 52 (m, 1H) ; 3. 36-3. 39 (m, 1H) ; 2. 20 (m, 2H) ; 1. 33- 1. 89 (m, 16H).
7Hz) ; 5. 81 (dd, 1H, J=1. 6 et 15. 6Hz) ; 4. 58 (t, 1H, J=2. 8Hz) ; 3. 82-3. 91 (m, 1H) ; 3'. 71-3. 73 (m, 1H) ; 3. 51- 3. 52 (m, 1H) ; 3. 36-3. 39 (m, 1H) ; 2. 20 (m, 2H) ; 1. 33- 1. 89 (m, 16H).
6. Etape 6 : réaction d'estérification du glycérol.
8.4g (0. 091mol) de glycérol sont placés en solution dans 500ml de dichlorométhane. Le brut précédent
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(0.46mol), après élimination des traces d'eau par t distillation azéotropique, est dissous dans 500ml de dichlorométhane et ajouté au milieu. 56.8g (0.46mol) de diméthylaminopyridine sont ensuite ajouté suivis de 97g (0.46mol) de dicyclohexylcarbodiimidè. Le milieu est agité 78h. Un précipité apparaît qui est filtré.
Le milieu est concentré et repris dans de l'éther isopropylique. Après filtration et concentration, 156g de brut sont obtenus et purifiés par chromatographie et avec une élution heptane/acétate d'éthyle 7/3.
99g d'une fraction contenant 2/3 de produit et 1/3 d'acylurée sont obtenus.
Caractérisation :
CCM : Rf = 0.7 (heptane/acétate d'éthyle 7/3) RMN lH (400Mhz, CDC13) : 6.96 (m, 3H) ; 5.80 (dd, 3H, J=1.6 et 15.6Hz) ; 5.29-5. 31 (m, 1H) ; 4.54-4. 57 (m, 3H) ; 4.20-4. 39 (m, 4H) ; 3.81-3. 89 (m, 3H) ; 3. 68 - 3.72 (m, 3H) ; 3.41-3. 49 (m, 3H) ; 3.34-3. 39 (m, 3H) ; 2.25-2. 18 (m, 6H) ; 1. 33-1. 99 (m, 48H).
l 7. Etape 7 : Déprotection finale.
CCM : Rf = 0.7 (heptane/acétate d'éthyle 7/3) RMN lH (400Mhz, CDC13) : 6.96 (m, 3H) ; 5.80 (dd, 3H, J=1.6 et 15.6Hz) ; 5.29-5. 31 (m, 1H) ; 4.54-4. 57 (m, 3H) ; 4.20-4. 39 (m, 4H) ; 3.81-3. 89 (m, 3H) ; 3. 68 - 3.72 (m, 3H) ; 3.41-3. 49 (m, 3H) ; 3.34-3. 39 (m, 3H) ; 2.25-2. 18 (m, 6H) ; 1. 33-1. 99 (m, 48H).
l 7. Etape 7 : Déprotection finale.
99g (0.136mol) du mélange précédent est solubilisé dans 11 de méthanol avec 9.9g d'APTS. Le milieu est agité 14h. La réaction est terminée, le milieu est
alors concentré. L'huile obtenue est alors reprise dans H20 1 et amenée à pH=6 avec une solution'saturée de NaHC03. La phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane. Après séchage de la phase organique et évaporation, 77g d'une huile jaune sont obtenus.
alors concentré. L'huile obtenue est alors reprise dans H20 1 et amenée à pH=6 avec une solution'saturée de NaHC03. La phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane. Après séchage de la phase organique et évaporation, 77g d'une huile jaune sont obtenus.
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Le produit est purifié par chromatographie sur silice CH2Cl2/acétone 9/1 à 1/1 et CHCl/méthanol 95/5.
27 g de produit sont obtenus sous forme d'une huile qui cristallise sous forme d'un solide blanc jaune amorphe de pureté entre 85-90%.
Caractérisation :
CCM : Rf = 0.2 (CHCl/acétone 9/1)
RMN 1H (400Mhz, CDCl3) : 6.94-7. 01 (m, 3H) ; 5.78-5. 84 (m, 3H) ; 5.29-5. 31 (m, 1H) ; 4.20-4. 34 (m, 4H) ;
3. 60-3. 65 (m, 6H) ; 2. 16-2. 22 (m, 6H) ; 1. 33-1. 99 (m, 30H).
CCM : Rf = 0.2 (CHCl/acétone 9/1)
RMN 1H (400Mhz, CDCl3) : 6.94-7. 01 (m, 3H) ; 5.78-5. 84 (m, 3H) ; 5.29-5. 31 (m, 1H) ; 4.20-4. 34 (m, 4H) ;
3. 60-3. 65 (m, 6H) ; 2. 16-2. 22 (m, 6H) ; 1. 33-1. 99 (m, 30H).
Exemple 2 : Mode opératoire pour la synthèse de :
1. Etape 1 : Protection du 8-bromooctanol.
1. Etape 1 : Protection du 8-bromooctanol.
21 g (0,1 mol) de 8-bromooctanol sont dissous dans 200ml de dichlorométhane. 16 g (0,104 mol) de chlorure de terbutyldimethylsilyle sont ensuite ajouté à 0 C, suivis de 7,5 g (0,11 mol) d'imidazole. Un précipité se forme instantanément. Après 3h d'agitation, le milieu est filtré, concentré et le brut est distillé.
25, 8 g de produit sont. ainsi isolés à 99-104 C sous P < 1 mbar (82%).
Caractérisation :
<Desc/Clms Page number 16>
RMN H (400Mhz, CDCl3) : 3. 59 (t, 2H, J= 6. 6Hz) ; 3. 39 (t, 2H, J= 6. 9Hz) ; 1. 82-1. 89 (m, 2H) ; 1. 30-1. 50 (m, 10H) ; 0. 88 (t, 9H, J= 2. 7Hz) ; 0. 04 (s, 6H). 2. Etape 2 : Oxydation en aldéhyde.
20 g (61 mmol) de dérivé silylé sont mis en solution dans 200ml de DMSO. 21,7 g (0,18 mol) de N-oxyde de N-methylmorpholine sont ensuite ajoutés. Le milieu est agité 72h. Un précipité apparaît. Le milieu est dilué avec NaCl saturé puis extrait avec de l'éther isopropylique.
Après séchage et évaporation, 15,3 g de brut sont obtenus.
Le produit est purifié par distillation à 810C sous P < lmbar (9g, 57%).
Caractérisation :
RMN H (400Mhz, CDCl) : 9. 76 (t, 1H, J= 1. 9Hz) ; 3. 59 (t, 2H, J= 6. 6Hz) ; 2. 42 (dt, 2H, J= 1. 8 et 7. 2Hz) ; 1. 49-1. 68 (m, 4H) ; 1. 30-1. 32 (m, 6H) ; 0. 88 (t, 9H, J= 2. 7Hz) ; 0. 04 (t, 6H, J= 2. 9Hz).
RMN H (400Mhz, CDCl) : 9. 76 (t, 1H, J= 1. 9Hz) ; 3. 59 (t, 2H, J= 6. 6Hz) ; 2. 42 (dt, 2H, J= 1. 8 et 7. 2Hz) ; 1. 49-1. 68 (m, 4H) ; 1. 30-1. 32 (m, 6H) ; 0. 88 (t, 9H, J= 2. 7Hz) ; 0. 04 (t, 6H, J= 2. 9Hz).
3. Etape 3 : Réaction de Witting.
835 mg (21 mmol) de NaH sont mis en solution avec 5 ml de THF et refroidis à T < C. 4, 2 ml (22 mmol) de triéthylphosphonoacétate sont ajoutés goutte à goutte. Après 3h d'agitation à température ambiante, 5 g (19 mmol)
<Desc/Clms Page number 17>
d'aldéhyde sont ajoutés à froid et l'agitation est maintenue 17 h. Après hydrolyse avec H2O, extraction à l'acétate d'éthyle, séchage et évaporation, 6, 7 g de brut sont obtenus.
3, 7 g de produits sont obtenus par purification sur gel de silice (élution heptane/acétate d'éthyle 8/2) (60%).
Caractérisation :
CCM : Rf= 0.6 (heptane/acétate d'éthyle 8/2) RMN lH (400Mhz, CDC13) : 6.95 (dt, lH, J= 8.6 et 15.6Hz) ; 5. 79 (dt, 1H, J= 1.4 et 15.6Hz) ; 4.17 (q, 2H, J= 7. 1Hz) ; 3. 58 (dt, 2H, J= 6.6 et 9.8Hz) ; 2.15-2. 21 (m,
2H) ; 1. 46-1. 51 (m, 4H) ; 1. 24-1. 42 (m, 9H) ; 0. 88 (t, 9H, J= 2.7Hz) ; 0.04 (t, 6H, J= 2.9Hz).
4. Etape 4 : Saponification.
CCM : Rf= 0.6 (heptane/acétate d'éthyle 8/2) RMN lH (400Mhz, CDC13) : 6.95 (dt, lH, J= 8.6 et 15.6Hz) ; 5. 79 (dt, 1H, J= 1.4 et 15.6Hz) ; 4.17 (q, 2H, J= 7. 1Hz) ; 3. 58 (dt, 2H, J= 6.6 et 9.8Hz) ; 2.15-2. 21 (m,
2H) ; 1. 46-1. 51 (m, 4H) ; 1. 24-1. 42 (m, 9H) ; 0. 88 (t, 9H, J= 2.7Hz) ; 0.04 (t, 6H, J= 2.9Hz).
4. Etape 4 : Saponification.
2 g (6 mmol) d'ester-'sont dissous dans 10 ml d'éthanol et 5 ml d'une solution de NaOH 3,8 N sont ajoutés. La réaction est terminée en 4h. Le milieu est acidifié à pH=l et extrait à l'acétate d'éthyle. Le produit est ainsi obtenu sans autre purification (1, 5 g, 83%).
Caractérisation :
CCM : 0. 2 (heptane/acétate d'éthyle 7/3)
RMN'H (400Mhz, CDC13) : 7.07 (dt, 1H, J= 8.6 et
15. 6Hz) ; 5. 81 (dt, 1H, J= 1. 4 et 15. 6Hz) ; 3. 59 (dt, 2H, J= 6. 6 et 9. 8Hz) ; 2. 21-2. 27 (m, 2H) ; 1. 46-1. 51 (m, 4H) ; 1. 24-1. 42 (m, 6H) ; 0. 89 (t, 9H, J= 2. 7Hz) ; 0. 04 (t, 6H, J= 2. 9Hz).
CCM : 0. 2 (heptane/acétate d'éthyle 7/3)
RMN'H (400Mhz, CDC13) : 7.07 (dt, 1H, J= 8.6 et
15. 6Hz) ; 5. 81 (dt, 1H, J= 1. 4 et 15. 6Hz) ; 3. 59 (dt, 2H, J= 6. 6 et 9. 8Hz) ; 2. 21-2. 27 (m, 2H) ; 1. 46-1. 51 (m, 4H) ; 1. 24-1. 42 (m, 6H) ; 0. 89 (t, 9H, J= 2. 7Hz) ; 0. 04 (t, 6H, J= 2. 9Hz).
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Exemple 3 : Evaluation de l'activité anticollagénase de produits obtenus par le procédé de l'invention sur coupes congelées de peau humaine.
1. Mode opératoire.
Cette étude est réalisée sur différentes solutions à la concentration de 1 % et 2 % de principes actifs en comparaison avec l'excipient seul, les témoins tampon et collagénase. Les principes actifs utilisés sont le DHA, le 2-diméthylamino éthyl ester de l'acide hydroxy- 10-décène-2 (trans) oïque (ML40) et le glycérol ester de l'acide hydroxy-10-décène-2 (trans) oïque (GM). Le tableau 1 résume les différentes solutions testées.
Tableau 1
<tb>
<tb> Solution <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 6 <SEP> 7 <SEP> 8 <SEP> 9 <SEP> 10 <SEP> 11 <SEP> 12 <SEP> 13
<tb> DHA <SEP> 2% <SEP> 1% <SEP> 2% <SEP> 1%
<tb> ML40 <SEP> 2% <SEP> 1% <SEP> 2% <SEP> 1%
<tb> GM <SEP> 2% <SEP> 1% <SEP> 2% <SEP> 1%
<tb> Collagénase <SEP> 30 <SEP> 30 <SEP> 30 <SEP> 30 <SEP> 30 <SEP> 30 <SEP> 30
<tb> (U/ml)
<tb>
<tb> Solution <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 6 <SEP> 7 <SEP> 8 <SEP> 9 <SEP> 10 <SEP> 11 <SEP> 12 <SEP> 13
<tb> DHA <SEP> 2% <SEP> 1% <SEP> 2% <SEP> 1%
<tb> ML40 <SEP> 2% <SEP> 1% <SEP> 2% <SEP> 1%
<tb> GM <SEP> 2% <SEP> 1% <SEP> 2% <SEP> 1%
<tb> Collagénase <SEP> 30 <SEP> 30 <SEP> 30 <SEP> 30 <SEP> 30 <SEP> 30 <SEP> 30
<tb> (U/ml)
<tb>
Des coupes congelées de 5 jum, provenant d'une plastie mammaire d'une femme de 54 ans, sont placées sur des lames histologiques (4 coupes par lame). Chaque solution est testée sur une lame.
Les coupes sont recouvertes des solutions à tester puis mises à incuber pendant 2 heures à 37 C en chambre humide. Les solutions sont éliminées par rinçages répétitifs et les coupes sont colorées au picrosirius.
L'examen microscopique est réalisé à l'objectif de 2,5 et les photographies papier sont prises avec un film Kodak Gold 100 ASA.
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2. Résultats.
Le tableau 2 résume les résultats de l'altération de la structure collagénique en fonction de la solution testée. Une absence d'altération de la structure collagénique est indiquée par 0 alors qu'une structure collagénique moyennement ou nettement à très fortement altérée est indiquée respectivement par 1 ou 2.
Tableau 2
<tb>
<tb> Solution <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 6 <SEP> 7 <SEP> 8 <SEP> 9 <SEP> 10 <SEP> 11 <SEP> 12 <SEP> 13
<tb> DHA <SEP> 2% <SEP> 1% <SEP> 2% <SEP> 1%
<tb> ML40 <SEP> 2% <SEP> 1% <SEP> 2% <SEP> 1%
<tb> GM <SEP> 2% <SEP> 1% <SEP> 2% <SEP> 1%
<tb> Collagénase <SEP> 30 <SEP> 30 <SEP> 30 <SEP> 30 <SEP> 30 <SEP> 30 <SEP> 30
<tb> (U/ml)
<tb> Altération <SEP> de <SEP> la <SEP> structure <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> collagénique
<tb>
<tb> Solution <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 6 <SEP> 7 <SEP> 8 <SEP> 9 <SEP> 10 <SEP> 11 <SEP> 12 <SEP> 13
<tb> DHA <SEP> 2% <SEP> 1% <SEP> 2% <SEP> 1%
<tb> ML40 <SEP> 2% <SEP> 1% <SEP> 2% <SEP> 1%
<tb> GM <SEP> 2% <SEP> 1% <SEP> 2% <SEP> 1%
<tb> Collagénase <SEP> 30 <SEP> 30 <SEP> 30 <SEP> 30 <SEP> 30 <SEP> 30 <SEP> 30
<tb> (U/ml)
<tb> Altération <SEP> de <SEP> la <SEP> structure <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> collagénique
<tb>
De plus, l'application du témoin tampon Tris ou de l'excipient n'induit aucune altération de la structure collagénique.
Par conséquent, le produit DHA à 1 et à 2 % inhibe totalement l'activité de la collagénase, alors que les produits ML40 et GM à 2% inhibe légèrement l'activité de la collagénase.
Exemple 4 : Evaluation de l'activité anticollagénase du GM obtenu par le procédé de l'invention sur explants de peau humaine maintenue en survie.
1. Mode opératoire.
L'étude est faite sur un produit à 5% de GM en comparaison avec de l'excipient (hydrocérine), un contrôle positif et un témoin en présence de la collagénase à 100 U/ml.
<Desc/Clms Page number 20>
L'hydrocérine est utilisé comme excipient pour la préparation du produit à appliquer. Cette étude a été réalisée deux fois. Dans la première étude, il a été constaté que l'action de la collagénase à J2 reste très limitée et non significative. Dans la deuxième étude, le temps d'application est prolongé et le prélèvement des explants est effectué à J2 et à J4. a. Préparation des explants.
Des explants de peau humaine préparés et répartis en 16 lots de trois explants chacun sont mis en survie selon le tableau 3.
Tableau 3
<tb>
<tb> J2 <SEP> J4
<tb> Témoin <SEP> 3 <SEP> explants <SEP> 3 <SEP> explants
<tb> Excipient <SEP> 3 <SEP> explants <SEP> 3 <SEP> explants
<tb> Produit <SEP> à <SEP> 5% <SEP> GM <SEP> 3 <SEP> explants <SEP> 3 <SEP> explants
<tb> Contrôle <SEP> positif <SEP> 3 <SEP> explants <SEP> 3 <SEP> explants
<tb> Témoin <SEP> + <SEP> collagénase <SEP> 3 <SEP> explants <SEP> 3 <SEP> explants
<tb> Excipient <SEP> + <SEP> collagénase <SEP> 3 <SEP> explants <SEP> 3 <SEP> explants
<tb> Produit <SEP> à <SEP> 5% <SEP> GM <SEP> + <SEP> collagénase <SEP> 3 <SEP> explants <SEP> 3 <SEP> explants
<tb> Contrôle <SEP> positif <SEP> + <SEP> collagénase <SEP> 3 <SEP> explants <SEP> 3 <SEP> explants
<tb>
b. Application du produit à 5% de GM.
<tb> J2 <SEP> J4
<tb> Témoin <SEP> 3 <SEP> explants <SEP> 3 <SEP> explants
<tb> Excipient <SEP> 3 <SEP> explants <SEP> 3 <SEP> explants
<tb> Produit <SEP> à <SEP> 5% <SEP> GM <SEP> 3 <SEP> explants <SEP> 3 <SEP> explants
<tb> Contrôle <SEP> positif <SEP> 3 <SEP> explants <SEP> 3 <SEP> explants
<tb> Témoin <SEP> + <SEP> collagénase <SEP> 3 <SEP> explants <SEP> 3 <SEP> explants
<tb> Excipient <SEP> + <SEP> collagénase <SEP> 3 <SEP> explants <SEP> 3 <SEP> explants
<tb> Produit <SEP> à <SEP> 5% <SEP> GM <SEP> + <SEP> collagénase <SEP> 3 <SEP> explants <SEP> 3 <SEP> explants
<tb> Contrôle <SEP> positif <SEP> + <SEP> collagénase <SEP> 3 <SEP> explants <SEP> 3 <SEP> explants
<tb>
b. Application du produit à 5% de GM.
Le produit est appliqué à JO et à J2 à raison de 20 mg par explant et la collagénase est incorporée dans les milieux de culture des 24 derniers lots. c. Histologie.
Trois explants de chaque lot sont prélevés à J2 et à J4 fixés au Bouin ordinaire et traités en histologie.
L'étude histologique comprend : imprégnation en paraffine, coupes,
<Desc/Clms Page number 21>
- coloration au rouge sirius F3B - mesures colorimétriques du collagène par analyse d'images - rapport avec photos.
2. Résultats.
Les prélèvements réalisés à J2 ne montre aucune activité significative de la collagénase quelque soit le lot examiné. Pour cette raison, la survie, le contact et l'application sont prolongés jusqu'à J4. L'action de la collagénase est notée de 2 manières : intensité de la coloration du réseau de collagène et épaisseur de la structure dermique. Avec cette étude, sont corrolées la pénétration du principe actif et son activité inhibitrice vis-à-vis de la collagénase. Les résultats obtenus sont les suivants : - pour les témoins sans collagénase, le derme présente une structure normale, avec des faisceaux de collagène réguliers dans tous les compartiments, - pour les témoins avec collagénase, les faisceaux de collagène sont très fortement dégradés et l'épaisseur du derme a diminué de moitié, pour les explants avec excipient et collagénase, les faisceaux de collagène sont fortement dégradés, l'altération étant inférieure à celle observée sur les témoins avec collagénase, et l'épaisseur du derme a diminué de presque moitié, - pour les explants avec produit à 5% de GM et collagénase, les faisceux de collagène sont très légèrement dégradés et l'épaisseur du derme a légèrement diminuée, - pour les explants avec contrôle positif ( phénanthroline) et collagénase, la structure dermique est identique à celle des témoins sans collagénase.
<Desc/Clms Page number 22>
Dans ces conditions expérimentales, le produit GM montre une nette activité anti-collagénase.
Claims (23)
1) Procédé de préparation des hydroxy-acides gras insaturés et de leurs esters répondant à la formule générale suivante (Id) :
Formule (Id)
avec n= 1 à 4 m = 2 à 16
RI= OH, Cl, Br, OR3 où R3 représente un radical alkyl, alkényl, alkynyl, linéaire ou ramifié de 1 à 16 carbones ou esters du glycérol, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de carbone, d'azote, de soufre ou d'halogènes tels que fluor, chlore, brome et iode, R2= H, SiR'iR'2R'3 où R'i, R'2, R'3 identiques ou différents les uns des autres, représentent un radical alkyl, alkényl, alkynyl, linéaire ou ramifié de 1 à 16 carbones ou esters du glycérol, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de carbone, d'azote, de soufre ou d'halogènes tels que fluor, chlore, brome et iode, ou R2= C-Ar3 avec Ar représentant un radical aryl éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de carbone, d'azote, de soufre ou d'halogènes tels que fluor, chlore, brome et iode, ou R2= le tétrahydropyranyl de formule :
<Desc/Clms Page number 24>
où R,, R,, m et n ont la même signification que dans la formule Id.
caractérisé en ce que le schéma réactionnel est le suivant :
2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la première étape est une bromation, le composé de départ étant un diol de formule (II).
3) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que la première étape nécessite l'utilisation d'un solvant.
4) Procédé selon la revendication 3, caracétrisé en ce que le solvant est choisi parmi le
<Desc/Clms Page number 25>
toluène, le benzène, le diméthylformamide, le tétrahydrofuran, le cyclohexane, l'heptane, l'éther de pétrole.
5) Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le réactif utilisé dans la première étape est choisi parmi le HBr aqueux ou non, le PhgP, Br, le tétrabromide de carbone triphénylphosphine et l'acide hydrobromique.
6) Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la seconde étape est une oxydation en aldéhyde de formule (IV) en présence d'un N-oxyde d'amine tertiaire cyclique ou non cyclique, anhydre ou non anhydre et en présence de DMSO.
7) Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le N-oxyde d'amine tertiaire cyclique ou non cyclique, anhydre ou non anhydre est choisi parmi le N méthyl morpholine oxyde, le triméthylamine oxyde ou le triéthylamine oxyde ou un mélange de ceux-ci.
8) Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'étape 3 dudit procédé est une réaction de Witting-Horner et que l'étape 4 dudit procédé est une réaction de saponification.
9) Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que ladite réaction de Witting-Horner est réalisée en présence de triéthylphosphonoacétate et de carbonate de potassium.
10) Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'étape 5 dudit procédé est une étape de protection spécifique de la
<Desc/Clms Page number 26>
fonction alcool du composé de formule générale (Ib) obtenu à l'étape 4.
11) Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'étape 5 s'effectue dans tout éther d'énol en présence d'un catalyseur acide.
12) Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'étape 5 s'effectue dans le dihydropyrane en présence d'APTS (Acide para toluène sulfonique).
13) Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le produit de formule (Id) obtenu à l'étape 5 du procédé de l'invention subit une déprotection finale afin d'obtenir le composé de formule générale (Ie).
14) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que le produit de formule (Id) obtenu à l'étape 5 dudit procédé est utilisé dans une réaction d'estérification du glycérol avant de subir une déprotection finale.
15) Procédé selon l'une des revendications revendication 13 ou 14, caractérisé en ce que ladite déprotection est réalisée dans une solution de méthanol contenant un catalyseur acide.
16) Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce le catalyseur acide utilisé est l'ATPS.
17) Utilisation d'un produit susceptible d'être obtenu par un procédé selon l'une quelconque des
<Desc/Clms Page number 27>
revendications précédentes, comme agent actif anticollagénase dans une préparation médicamenteuse et/ou cosmétique.
18) Utilisation selon la revendication 17, caractérisé en ce que ledit produit est l'acide hydroxy-10décène-2 (trans) oïque (DHA) ou du glycérol ester de l'acide hydroxy-10-décène-2 (trans) oïque.
19) Utilisation selon la revendication 18, pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à guérir la dégradation du collagène.
20) Utilisation selon la revendication 19, pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à guérir la dégradation du collagène par les collagénases bactériennes lors d'une infection bactérienne.
21) Utilisation selon la revendication 18, pour la préparation d'un médicament destiné à la régénérescence de la peau et des ligaments.
22) Utilisation selon la revendication 18, pour préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à guérir l'invasion tumorale.
23) Utilisation selon la revendication 18, pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à guérir des maladies dégénératives présentant une dégénérescence fibrinoïde du collagène et également appelées maladies du collagène .
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