JPH02167286A - クラバラン酸の塩、その製法及び用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、式（■）： で表わされるクラパラン酸、その医薬的に受容な塩ち・
よびそのエステルの新規な製造方法に葵する。

英国特許番号第１５０８９７７号は、濾過されたプロス
中のクラバランｅ陰イオンを、陰イオン交換樹脂に吸着
させ、電解質で溶離し、得られた溶液を脱塩し、その脱
塩溶液をさらに陰イオン交換樹脂で処理し、電解質でク
ロマトグラフィー的に溶離し、得られた溶液を脱塩した
後、溶剤を除去してクラパラン酸の塩が得られることを
特）て開示している。　この方法を用いると、純物質が
許容しうる収量で得られるが、樹脂カラムを史用するの
は、かなりの投資を伴ない、かつ大規模な生産の操業を
制限するのでわずかな樹、脂しか使わない９１Ｊの有効
な方法が望１れていた。　また、英国特許第１５４３５
６３９は、クラパラン酸リチウムの沈澱操作を経て、ク
ラパラン酸塩を製造する方法を開示している。

高純度に得られたクラパラン酸のｔ−ブチルアミン塩が
、クラパラン酸ｔ−製造する際の有用な中間体であるこ
とが、見出されたのである。　この塩は、ベルギー特許
第８ｆｆ２２１１号に開示されたが、医薬製、！ＦＩＪ
Ｋ適する成分として開示されているだけであるう この発明は、クラパラン酸のｔ−ブチルアミン垣を、ク
ラパラン酸その医薬的に受容な塩筐たはエステルに変換
することからなる、クラパラン酸、その医薬的に受容な
塩又はエステルの製法を提供するものである。

別の現点から、この発明は、 り有機溶媒中の不純なクラバラン酸を、ｔ−ブチルアミ
ンと接触させ、 １１）生成したクラパラン酸のｔ−ブチルアミン％　ｅ
単離し、 １ｌｌ）　　次いで、生成したカーブチルアミン塩を、
クラパラン酸、その医薬的に受容な垣！たはエステルに
変換する ことからなるクラパラン酸、その医薬的に受容な垣又は
エステルの精製法を提供する。

この発明の方法により作製されたクラパラン酸の医薬的
に受容な塩又はエステルは、参照のために示した英国特
許第１５０８９フ７ １５０８９’７８　９明細書に記載のものと同じもので
ある。

特に適切な塩としては、医薬的に受容な、アルカリ金属
塩シよびアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリ
ウム、カルシウムふ・よびマグネシウム塩が挙げられる
。　これらの塩のうち、ナトリウムシよびカリウム塩が
最も適切であう、カリウム塩が好ましい。

適切なエステルとしては、水添分解のような化学的方法
又は生物学的方法により、脱離しうるもので、その結果
クラパラン酸又はその塩を提供するものが挙げられる。

カルボン酸としては、開式（ａ）、（ｂ）、（Ｃ）又ｒ
／′ｉ’（ｄ）の基でエステル化されているものが適切
である。

式中、Ｒ１は水素原子又は炭素数３筐でのアルキル、ア
ルキニル基しくはアルキニル基、　Ｒ２は水素原子又は
メチル基、　Ｒ３はフェニル基であるか、またば７ン素
、塩素、臭素、ニトコ基、メチル基もしくはメトキシ基
で置換されたフェニル基；　Ｒ’は水素原子またはフェ
ニル基であるか、又はフン素、塩素、臭素、ニトロ基、
メチル基もしくはメトキシ基で置換されたフェニル基；
Ｒｓは水素原子またはメチル基ｒ　Ｒ’は炭素数１〜４
のアルキル基、フェニル基もしくは炭素数１〜４のアル
コキシ基又はＲ５とＲ６が結合して７クリジル、ジメチ
ルフタリジル、もしくはジメトキシ７クリジル基を形成
してもよい；そしてＲ７は、炭素数ｌ−↓のアルキル、
フェニル、クロロフェニル筐りはニトロフェニル基；又
はＣＨＲ’Ｒ２が７エナシルもしくはブロモ７エナシル
基である。

Ｒ１は水素原子又はメチル、エチル、ビニルもしくばエ
チニル基；Ｒ２は水素原子、　Ｒ３はフェニル。

ｐ−グロモフェニル、ｐ−７１トキシフェニル又ハｐ−
ニトロフェニル基；Ｒ４は水素原子；Ｒ６はメチル、ｔ
−グチルもしくはエトキシ基であるか、又はＲ５と結合
しているのがそれぞれ好適である。

開式（ａ）としての好ましい基としては、メチルシよび
エチル基が挙げられる。

開式（ｂ）としての好ブしい基としては、ベンジル＞Ｊ
−Ｄｐ−ニトロベンジル基が挙げられる。

開式（Ｃ）としての奸計しい基としては、アセトキシメ
チル、ビパ；イルオキシメチル、α−エトキシカルボニ
ルオキシメチル、ふ１よびフタリジル基が挙げられる。

開式（ｄ）としての好ましい基は、メトキシメチル基で
ある。

この方法に旋用する不純なクラバラン酸物質源としては
、いずれのフランくラン酸産生微生物でもよく、かよう
な微生物を旋用した醗酵で得た母液を、溶剤抽出の＠に
、例えば、英国特許第１５０８９７７号明細書に記載の
ごとき通常の方法で処理してもよい。

クラパラン酸のｔ−ブチルアミン塩は、ｔ−ブチルアミ
ン（２−７ミノー２−メチルプロパン）とクラバラン酸
とを接触させて　得られる。　これは、不純クラバラン
酸の有機溶剤溶液に、１−ブチルアミンの有機溶剤溶液
を加えて行なうのが便利である。

クラパラン酸の有機溶剤溶液は、酸性にされたクラバラ
ン酸水溶液から抽出して得られる。　抽出前の水溶液の
ｐＨは１〜３の範囲が好！しい。

抽出は、５°Ｃ〜１５°Ｃの温度で行なうのが好ましい
。　その水溶液はクラパラン酸を少なくとも約２５η／
ｍｅ含有すべきであり、最良の結果を得るためには、約
Ｉ○ｏｍｔｌ／ｍ！含有するのが好ましい。

抽出用の酸性水溶液は、クラ・くラン酸イオンを、醗酵
プロスから陰イオン交換樹脂に吸着させ、そのクラバラ
ン酸イオンｔ−電解質水溶液で溶離し、任意に説塩し、
得られた水溶液を酸性にすることにより、簡便に得るこ
とができる。

不純なクラバラン酸をｔ−ブチルアミンに接触させるた
めの適切な有機溶剤としては、式（■）：Ｒ’−Ｃ−１
’　　　　　（Ｉ［） （式中、Ｒ６ば炭素数ｌ〜６のアルキル素数ｌ〜６のア
フレコキシ基；Ｒ９は炭素数１〜５のアルキル基） で示される化合物が挙げられる。　さらに速力ｆ：溶剤
として、テトラヒドロフランｐよぴンオキサンのような
エーテル類が挙げられる。　それらの溶剤の混合物もま
た、この発明に含１れる。

有機溶剤は、酸性水溶液か′０）直接抽出するのに使用
しつるものがより適切であり、酢酸エチル、酢酸メチル
、酢酸プロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルエチルケトン
、メチルイソブチルケトン、テトラヒドロ７２ンシよぴ
これらの混合溶剤からドる群から選ばれたものであれば
よい。　これらのうち最も適切なものは、メチルイソブ
チルケトン、メチルエチルケトンおよび酢酸エチルであ
る。

混合溶剤として適切なものは、メチルエチルケトン／メ
チルインブチルケトンさ・よびテトラヒドロフラン／メ
チルインプチルクトンである。　好ましい溶剤は、酢酸
エチルである。

ｔ−ブチルアミンの適当な溶剤としては、アセトン、酢
酸エチル、メチルイソブチルケトンビ・よびメチルエチ
ルケトンが挙げられる。　これらのうちアセトンが好普
しい。

溶剤又は２混合溶剤中に少量の水が存在しても、この方
法の実施は可能であることが見出された。

一般に、○〜７ｖ／ｖ％の水が存在してもよく、４ｖ／
ｖ％以下が好ましい。　しかしながら、クラバラン酸溶
液は、乾燥される（例えば、′ｌｉ酸マグネシウムによ
り）のがより適切である。

通常、１当量またばそれよりもわずかに週刊の七−ブチ
ルアミンが、クラバラン酸塩の作成に用いられる。　こ
れらの溶液は、通常攪拝シナカラ徐々に混合され、添加
が完了後、しばら゛く攪拌される。　その後、所望のク
ラバラン酸のｔ−ブチルアミン塩を単離することができ
る。　この方法によって、クラバラン酸の七−ブチルア
ミン塩は、はとんど、またはすべての不純物から分離さ
れる。

ｇＡＩえば、遠心分離してから、上澄液を除去するよう
な通常の方法によって行なわれる。

この発明の一つの奸計しい実施態様として、クラバラン
酸のｔ−ブチルアミン塩はアセトン溶媒化物として用い
られる。　このアセトン溶媒化物は、これ壕で知られて
いるクラバラン酸ｔ−ブチルアミン塩（例えば、ベルギ
ー特許第８６２２１１８参照）に比較して、有利な安定
性と純度とを有している。　この溶媒化物は、高純度で
安定な結晶状化合物として容易に単離できるため、この
発明に特に有用である。

従って、この発明は、クラバラン酸ｔ−ブチルアミン塩
のアセトン溶媒化物をも提供するものである。

アセトンの存在下、クラバランｉｔ−ブチルアミン塩は
、ヘミ又はモノの溶媒化レベルで結合したアセトンから
茂るアセトン溶媒化物どして沈澱する。　単Ｍふ・よび
／又は乾燥を通して、いくらかのアセトンは、溶、煤化
力が高くないため消失するが、生成物中のアセトンの量
は重要ではなく通常１７　＊／＠％１でで　変化する１
）（すなわちモノ溶媒化１でである）。　我々は、溶媒
化物中のアセトンの百分率は２％〜９％であるのが適切
であり、４％〜Ｓ％がより適切で、約７％であるのが好
ましいことを見出した。　！た、有機溶剤、［ＭＩ　、
ｆ−ば、メチルイソブチルケトン又は６［２エチルで洗
浄することにより、溶媒化物中のアセトンの百分率が大
きく減少することも見出した。　しかしながら、減王下
で含有アセトンを除去することば泪錐であり、これは一
つの明らかな化合物が存在することを示している。　こ
のアセトン溶媒化物は、有機溶剤中のクラバラン酸を、
アセトン存Ｅ下テｔ　−７’チルアミンと接触させて形
成される。

通常、クラバラン酸を含む溶液を、少なくとも同容量の
アセトン、シよぴも−ブチルアミンと５８することによ
り、塩が沈澱する。　ｔ−ブチルアミンのアセトン溶液
とクラバラン酸の有機溶剤溶液とを、混合するのが好＝
しい。　好適な有機溶剤としては、酢酸エチル、テトラ
ヒドロフラン、メチルエチルケトン、メチルイソブチル
ケトンシよびこれらの混合溶剤が挙げられ、中でも酢費
エチルが好普しい。　所望のアセトン溶媒化物を形成さ
せるためには、有機溶剤：アセトンの比が、混合後約ｌ
：ｌであるのが好ましい。

はじめに作成したアセトン溶媒化物を再結晶させるのは
、不純物の度合をより一層減少させるのに、しばしば有
利である。　再結晶のための通常の溶剤は、水性アセト
ンである。　このような再結晶は、通常の方法、例えば
、溶媒化物を水に溶解し、少量のアセトンで処理し、濾
過し、次いで、より多量のアセトンで処理し、任意に攪
拌シよぴ／又は冷却して再結晶生成物を得る方法により
行なう。

任意てアセトン溶媒化物の形である、クラバラン酸のｔ
−ブチルアミン塩は、イオン置換′又はエステル化反応
によって、クラバラン酸、その医薬的に受容な塩又はエ
ステルに変換される。

上記イオン置換は、イオン交換樹脂を使って、例えば、
ナトリウム、カリウム又（よりルンウム形態の陽イオン
交換樹０旨層に、℃−ブチルアミン塩廖夜を通加させろ
ことによって行なってもよい。

適切な陽イオン交換樹脂として、アンバーライト１Ｒ１
２０およびそれと均等の樹脂が挙げられる。

場合によっては、イオン置換はｔ−ブチルアミン陽イオ
ンを、塩基、例えば、医薬的に受容なアルカリもしくは
アルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩もしくは水酸化物
又は有礪カルボン酸の塩、例えば式（［［） ％式％（） ［式中、Ｒ”は、例えば炭素９１〜２０、好ましくは１
〜８のアルキル基である。］ で表わされる脂、彷酸（アルカン酸）の塩で複分解する
ことによって行なわれる。　適切な塩としては例えば、
酢酸塩、プロピオン酸塩、エチルヘキサン酸塩か挙げら
れ、２−エチルヘキサン酸カリウム塩および２−エチル
ヘキサン酸ナトリウム塩か好ましい。

エステル化の適切な方法としては、 ａ）クラバラン酸のｔ−ブチルアミン塩と、式Ｑ−Ｒ１
１（式中Ｑは容易に置換しうる基であり、Ｒ１１は有機
基である。）の化合物との反応、 ｂ）クラバラン酸のｔ−ブチルアミン塩とアルコール又
はチオールとの、カルボジイミドのような、縮合促進剤
の存在下での反応、ふ・よび Ｃ）クラバラン酸のｔ−ブチルアミン塩とジアゾ化さ物
との反応 が挙げられる。

もちろん前述の方法は、ｔ−ブチルアミン塩が壕ずクラ
バラン酸又は他の塩に変換され、続いて所望のエステル
に変換されるという態様を含むことは明白である。

さらに、エステル化方法の詳細は、英国特許第１５０８
９７７号ふ・よび同第１５０８９７８号明細書に記載さ
れている。

この発明によれば、クラバラン酸の塩分よびエステルが
、英国特許第１５０８９’７７号ふ・よび同第１５４３
５６３号男′＠書の方法よりも、より容易に高純度物と
して得られる。　例えば、好ましい生成物の一つである
クラバラン酸カリウムは、該特許の方法により結晶体と
して作られるが、これらの結晶は微小結晶である。　　
しかしながらこの発明によれば、明確な針状晶の、又は
中央のくびれた板状晶（すなわち蝶形）の大きな結晶で
純粋なクラバラン酸カリウムが得られる。

次にこの発明を実施列により説明する。

実施列１ 公知の方法で得た、祖クラバラン故を含有する酢酸エテ
ル抽出′＃Ｊ（６日ぶ２分析値は２４．７５　ｑ／ｍｅ
　）を、硫歎マグネシウム（工、７　Ｋｇ　）と共に１
０分間攪拌した。　これに炭素（１，７Ｋｇ　、メリッ
トＧＳＸ（Ｎｏｒｒｉｔ　ＧＳＸ　）　）を加え、混合
物をさらに１０分間攪拌した。　このスラリー状物を目
の細かい帆布フィルター（ヌツツエフイルクー）ｆ！：
ｉして吸引濾過した後、酢酸エチル（１０−ｅ）で洗浄
した。

合したｆＰ５液とｅＩｃ浄液（計７エぶ）は、乾燥酢酸
エチル中２３．７　ｍｙ／ｍｅのクラバラン酸を含有し
ていた。

これにアセトン（７１，、ｅ）を加え、次にｔ−ブチル
アミン（工、１３Ｊ３）のアセトン（５，６−ｅ）溶液
を、３０分間かけて加えた。　この混合物を、６０分間
攪拌し、固型生！ｆｔ場を遠心分離して分離し、アセト
ンで洗浄しく２回×１０Ｊ３）、最後に流動床乾燥器で
乾燥（常温下）して、クラバラン酸ｔ−ブチルアミン塩
のアセトン溶媒化物（２，２５Ｋｇ）　’／ｃ’Ｆ４、
分析によれば遊離酸ば６５．８％であり、クラバラン２
ｔ−ブチルアミン塩のアセトン溶媒化物としては、９７
％であった。　純品としての収率は８８％であった。

工Ｒ：　（ヌジオールムル）１７８０（β−ラクヌムカ
ルボニル基）　、　１７０８　（溶媒化アセトン）ふ１
よび１６９５α　（ｃｍｃ）。

比較のため、上記試料に遊離のアセトンを加えると、遊
離アセトンに対応する１７２１　ａｍ　　の吸収が生じ
、溶媒化していないクラバラン酸のｔ−ブチルアミン塩
は、エフ０８　ｃｍ　　に吸収を示さない。

実施列２ クラパラン酸ｔ−ブチルアミン塩のアセトン溶実施例１
で生皮した試料を、常温で水に溶解し、２０ｗ／ｖ％溶
液（クラバラン酸イオン基準）を得た。　アセトン（８
容）を約ｌＯ分間かけて加え、得られた溶液を濾過した
。　このＰ液に、さらにアセトン（３２容）を、３０分
間かけて加え、得た混合物を、０〜５°Ｃに冷却しなが
ら、さらに２時間攪拌した。　沈澱物を戸数し、流動床
乾燥器で乾燥して、クラバラン酸ｔ−ブチルアミン塩の
アセトン溶媒化物を得た。　（分析によれば、６６％が
遊離酸で、クラパラン酸ｔ−ブチルアミン塩のアセトン
溶媒化物としては９９．７％であった。

でた純品としての収率は８５％であった。）（この実施
例の生成物は、出発物質よりも約１〜２％高純度であっ
た。） 実施列３ クラバラン酸ｔ−ブチルアミン塩のアセトン溶媒化物（
２，５５Ｋ、、　）を、水（ｘ、４Ｊ３　）　を含ｔｒ
　２０℃のインプロパツール（６Ｂ−ｅ）に溶解した。

　この溶液を、インライン・フィルター（ｉｎ　−１ｉ
ｎｅ　ｆｕｔｅｒ　）で濾過し、インプロパツール（２
−ｅ）で洗浄した。

これに、エチルへキサン酸カリウム含有イン１０パノー
ル（１，４当量、２規定溶液６，１ぷ）を、２０分間か
けて加えた。　得られた混合物を常温で３０分間攪拌し
、０〜５°Ｃで２時間冷却した。　生成物を目の細かい
帆布フィルター（ヌッンエフィルター）で、窒素パージ
をしながら吸引枦集し、イソプロ／＜７−ル（ｌｏＪ３
）およびアセトン（１０ぶ）で洗浄した。　次いでこの
生成物を、常温減圧下にて乾燥して、クラバラン酸カリ
ウム（１，８Ｋｇ　）を得た。　　（分析によれば、８
３．２％の°純度であり、純品としての収率は８９％で
あった。）実施例４ クラパラン酸ｔ−ブチルアミン塩〔溶媒化していない）
　（２８，７５’、純遊ａａとして６９．８％）を、水
（１０〜４ａｉ）ｔ−含有する２０’Ｃのインプロパツ
ール（７６０！ｎりに溶解した。　この溶液を濾過し、
さらにインプロパツール（２５ｉ）で′ｆ／ｃ浄シた。

　次にエチルへキサン酸カリウムヲ含有するインプロパ
／−ル（２規定溶Ｈ７１ｍｌ　、　１．４当１ｊｋ）を
１５分かけて加えた。　得られた混合物を常温で３０分
間攪拌し、次にＯ＝　５°Ｃで２時間冷却した。　生成
物を戸果し、インプロパ７−ル（１００ｍｌ　）　＞よ
びアセトン（工００ｒｎｌ！　）で洗浄した。　次に生
成物を、常温減圧下で乾燥して、クラパラン酸カリウム
（田、５？、　ａ１、２％）を得、収率は８３．。

％であった。

特許出願人　ビーチャム・グループ・リミテッド−１１
；

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、クラバラン酸のｔ−ブチルアミン、塩をクラバラン
   酸、その医薬的に受容な塩またはエステルに変換するこ
   とを特徴とするクラバラン酸、その医薬的に受容な塩ま
   たはエステルの製法。 ２、クラバラン酸のｔ−ブチルアミン塩が、イオン置換
   によってクラバラン酸に変換される特許請求の範囲第１
   項記載の方法。 ３、クラバラン酸のｔ−ブチルアミン塩が、クラバラン
   酸の医薬的に受容なエステルを形成すべくエステル化さ
   れる特許請求の範囲第１項記載の方法。 ４、クラバラン酸のｔ−ブチルアミン塩が、複分解法で
   クラバラン酸の医薬的に受容な塩に変換される特許請求
   の範囲第１項記載の方法。 ５、クラバラン酸のｔ−ブチルアミン塩が、クラバラン
   酸ｔ−ブチルアミン塩のアセトン溶媒化物の形態である
   特許請求の範囲第１〜４項の何れか１つに記載の方法。 ６、生成するクラバラン酸が、その医薬的に受容なアル
   カル金属塩またはアルカリ土類金属塩の形態である特許
   請求の範囲第１項または第４項記載の方法。 ７、生成するクラバラン酸が、そのナトリウム塩又はカ
   リウム塩の形態である特許請求の範囲第６項記載の方法
   。 ８、ｉ）不純なクラバラン酸の溶液をｔ−ブチルアミン
   と接触させ、 ｉｉ）生成したクラバラン酸のｔ−ブチルアミン塩を単
   離し、次いで ｉｉｉ）生成したクラバラン酸のｔ−ブチルアミン塩を
   クラバラン酸を塩形成塩基と反応させて、クラバラン酸
   の医薬的に受容な塩に変換する ことを特徴とするクラバラン酸の医薬的に受容な塩製法
   。 ９、クラバラン酸のｔ−ブチルアミン塩が、そのアセト
   ン溶媒化物の形態である特許請求の範囲第８項記載の方
   法。 １０、不純なクラバラン酸の溶液が、酢酸エチル、酢酸
   メチル、酢酸プロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルエチル
   ケトン、アセトン、メチルイソブチルケトン、テトラヒ
   ドロフラン及びこれら溶媒の混合物からなる群から選ば
   れた溶媒を含有する特許請求の範囲第８項記載の方法。 １１、溶媒が酢酸エチルである特許請求の範囲第１０項
   記載の方法。 １２、特許請求の範囲第８項の工程ｉｉｉ）における塩
   形成塩基が、医薬的に受容なアルカル金属もしくはアル
   カリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩もしくは水酸化物であ
   るか、又は有機カルボン酸の塩である特許請求の範囲第
   ８項記載の方法。