FR4456M - Compositions pharmaceutiques utilisées comme anti-convulsants. - Google Patents

Description

republique française

MINISTERE DE L'INDUSTRIE

SERVICE de la PROPRIÉTÉ INDUSTRIELLE

BREVET SPÉCIAL DE MÉDICAMENT

P.y. n° 22.001 Classification internationale :

N° 4.456 M A 61 k // C 07 c

Compositions pharmaceutiques utilisées comme anti-convulsants.

Société dite : IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LIMITED résidant en^îfe|j2fet§ne.

Demandé le 23 juin 1965, à 16" 35m, à l6î?" Eigendom

Délivré par arrêté du 26 septembre 1966. 1 3 JULl 1957

{Bulletin officiel de la Propriété industrielle [5.S.M.], n° 44 du 2 novembre 1966.)

La présente invention concerne de nouveaux médicaments qui sont des dérivés fluorés du benzène et qui possèdent des propriétés anti-convulsives tout en inhibant l'anhydrase carbonique.

Les nouveaux médicaments en question sont ia 2, 3, 5, 6-tétrafluorosulfanilamide et la 4-méthoxy-2, 3, 5, 6-tétrafluorobenzènesulfonamide. On peut obtenir la 2,3,5,6-tétiafluorosulfanilamide (point de fusion 202-203 °C, après cristallisation dans le méthanol) par réaction entre la pentafluorobenzène-sulfonamide et l'ammoniac dans de l'éthanol à 95 °C. (Journal of the Royal Institute of Chemistry 1960, 14). On peut obtenir la 4-méthoxy-2,3,5,6-tétrafluorobenzènesulfonamide (point de fusion 126 °C, après cristallisation dans l'eau) par réaction entre la pentafluorobenzènesulfonamide et du méthylate de sodium dans du méthanol (Journal of the Royal Institute of Chemistry 1960, 14).

Comme indiqué ci-dessus, les nouveaux médicaments de l'invention possèdent des propriétés anti-convulsives et ils inhibent l'anhydrase carbonique. C'est ainsi qu'ils sont efficaces pour protéger les rats et les souris contre des troubles provoqués par des compositions chimiques et par des effets électriques, et ils sont intéressants pour le traitement de l'épilepsie en particulier du grand mal, du petit mal de l'épilepsie psychomotrice, chez l'homme.

Les propriétés pharmacologiques et l'activité thérapeutique des nouveaux médicaments de l'invention sont données ci-après :

Activité anti-convulsive chez la souris.

a. Procédé à l'électrochoc.

L'activité anti-convulsive des médicaments selon l'invention a été essayé chez la souris par le procédé suivant d'électrochoc. On a administré par voie orale le médicament en question à des groupes de 10 souris mâles. Deux heures après, les souris ont été soumises à un électrochoc à 20 mA pendant 0,3 seconde, le courant étant engendré par une source de courant continu et appliqué par des électrodes fixées aux oreilles. Les souris ont été étourdies par le choc électrique et ont présenté une convulsion clonique, suivie d'une extension tonique. Les souris auxquelles on a administré une dose efficace d'un anti-convulsif n'ont pas présenté l'extension tonique et sont considérées comme étant protégées. Les pourcentages des animaux protégés ont été notés et les doses effectives moyennes (DE50) calculées suivant les méthodes connues. Les doses effectives moyennes (DE50) orales des médicaments de l'invention, déterminées par ce procédé d'électrochoc sur les souris, sont les suivantes :

2, 3, 5, 6-tétrafluorosulfanilamide 13,2 mg/kg. 4 - méthoxy - 2,3,5,6 - tétrafluorobenzènesulfonamide 33 mg/kg.

b. Troubles provoqués par le « Métrazol ».

Lorsque l'on administre à des souris par injection intra-péritonéale du « Métrazol » à une dose de 160 mg/kg du poids de la souris, elle présente des convulsions cloniques au bout de quelques minutes après l'injection. Ces convulsions sont rapidement suivies de convulsions majeures toniques et de spasmes toniques à partir desquels l'animal peut ou ne peut pas se remettre. La plupart des souris qui ne sont pas protégées succombent au bout de trente minutes après l'injection. Les effets anti-convulsifs des nouveaux médicaments de l'invention sont déterminés par leur aptitude à éviter les spasmes et leur aptitude à surseoir au décès au bout de trente minutes conformément au procédé suivant.

On a administré à des groupes de 10 souris par voie orale le médicament à essayer et deux heures, après on a administré par injection intra-péritonéale du « Métrazol » à une dose de 160 mg/kg. Le pourcentage des souris qui ne présentent pas d'extension tonique et le pourcentage des souris qui ne succombent pas au bout de trente minutes sont notés et la dose effective moyenne (DE50) est calculée selon les méthodes connues.

La dose DE50 orale des médi- caments de l'invention déterminée par ce procédé est indiquée au tableau I ci-dessous.

Activité anti-convulsive chez les rats, méthode de l'électrochoc.

7 210266 7

Prix du fascicule : 2 francs

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Les activités anti-convulsives des nouveaux médicaments de l'invention ont été déterminées chez les rats par le procédé d'électrochoc à faible courant décrit ci-après.

On provoque des troubles en faisant passer un courant alternatif de 7,5 mA, 50 cycles au moyen d'électrodes fixées sur les oreilles. On incorpore une minuterie dans le circuit et on la règle de manière que la durée maximale du choc ne dépasse pas dix secondes. En l'espace de deux à sept secondes, un rat normal présente la caractéristique d'extension tonique des membres postérieurs. Lorsque l'on obtient ce résultat, on coupe le courant électrique et on note le temps. Le seuil initial, exprimé en énergie nécessaire pour provoquer l'extension tonique associé aux troubles provoqués par un moyen électrique est déterminé pour chaque animal, lequel sert ensuite de témoin. Seuls les rats qui présentent la caractéristique d'extension tonique après une intensité de choc de 23-30 mA par seconde ou de 600-800 mW sec. (durée du choc 3-4 sec.), sont choisis pour l'essai anti-convulsif. Le lendemain du jour de la détermination du seuil initial, on administre aux rats, par voie orale, le médicament à essayer et le pourcentage des rats qui ne présentent pas de spasmes d'extension tonique des membres postérieurs est noté à des intervalles de une, trois, six et vingt-quatre heures après administration. La dose effective moyenne (DE50) est calculée suivant les méthodes connues. La DE50 des nouveaux médicaments de l'invention est déterminée par ce procédé et elle figure au tableau I ci-après.

Toxicité aiguë chez la souris.

Les toxicités aiguës après administration par voie orale à des souris des nouveaux médicaments sont exprimées comme étant les doses léthales moyennes, c'est-à-dire la dose qui supprime 50 % des animaux soumis aux essais comme le montre le tableau I.

Tableau I

Médicament

Essai du < sur les

Protection contre l'extension tonique DE,,

Métrazol »

souris

Protection contre la mort au bout de 30 minutes DEfi0

Procédé d'électrochoc sur les rats

DESo

Toxicité aiguë chez la souris DLsd

2,3,5,6-tétrafluorosulfanilamide

4-méthoxy-2,3,5,6-tétrafluorobenzènesulfonamide

mg/kg

16 25

mg/kg supérieur à 100 50

mg/kg

16 17,5

mg/kg

2 825 2 300

Durée de l'action.

La durée de l'activité anti-convulsive des nouveaux médica ments a été déterminée en administrant les médicaments par voie orale à des groupes de 10 à 20 souris à une dose double de celle calculée précédemment pour DE50. Le pourcentage des animaux protégés contre les troubles provoqués par voie électrique à des intervalles de temps différents après l'administration a été déterminé et les résultats figurent au tableau II.

Tableau II

Pourcentage des animaux protégés

pendant les durées suivantes après administration

Médicament

Dose orale

(<

11 heures)

1/2

1

2

4

8

16

24

mg/kg

2,3,5,6-tétrafluorosulfanilamide

26,4

80

90

100

50

0

0

0

4-méthoxy-2,3,5,6-tétrafluorobenzènesulfonamide

66

100

100

70

60

10

20

10

Toxicité aiguë de la 2,3,5,6-tétrafluorosulfanila-mide chez le rat, le chien, le singe et le lapin. Les chats.

On a administré à un chat adulte pesant 3,1 kg une dose orale de 2,3,5,6-tétrafluorosulfanilamide à raison de 200 mg/kg, le médicament étant administré sous la forme d'un composé pulvérulent contenu dans une capsule de gélatine dure. Le médicament

provoque une légère sédation mais ne cause aucun autre symptôme. Le lendemain le chat est complètement remis.

Une chatte pesant 3 kg a été administrée par voie intra-veineuse au moyen du médicament à raison de 50 mg/kg. En dehors d'une légère perte d'appétit et d'une légère sédation, on ne constate aucun autre symptôme et l'animal est complètement remis au bout de vingt-quatre heures.

Les chiens.

Un chien mâle pesant 4 kg a été administré par voie orale au moyen d'une dose de 200 mg/kg de 2, 3, 5, 6-tétrafluorosulfanilamide. Peu après l'administration, le chien vomit et présente certains signes de légère ataxie, en particulier dans la région de ses membres postérieurs. Le jour suivant le chien est complètement remis et on lui administre une seconde dose orale du médicament à raison de 200 mg/kg. A cette occasion, on ne constate aucun signe de vomissement mais le chien semble être frappé d'une légère ataxie et d'une légère sédation. Le lendemain le chien est complètement remis.

On a administré par voie intra-veineuse à un chien mâle pesant 3,9 kg le médicament à raison de 40 mg/ kg. Peu après l'administration, on constate un vomissement et le chien présente des signes d'ataxie. Le lendemain, il est complètement remis. Le surlendemain on administre au même chien une seconde dose intra-veineuse du médicament à raison de 40 mg /kg. Le chien semble être légèrement atteint d'ataxie mais à cette occasion on ne constate aucun signe de vomissement. Le jour d'après le chien est complètement remis et semble être parfaitement normal.

Les singes.

On a administré à une guenon pesant 2,4 kg une seule dose orale du médicament à raison de 200 mg/ kg. On ne constate aucun symptôme fâcheux et lorsqu'on l'examine le jour de l'administration et le lendemain, la guenon semble être parfaitement normale.

On a administré à une guenon pesant 2,4 kg une dose intra-veineuse du médicament à raison de 40 mg/kg. On ne constate aucun symptôme et l'animal reste normal.

Les lapins.

On a administré à une lapine pesant 2,1 kg une dose orale du médicament à raison de 200 mg/kg. Le composé a été administré sous la forme d'une dispersion. On ne constate aucun symptôme de toxicité après l'administration du médicament et l'animal semble être tout à fait normal.

On a administré à une lapine pesant 2,1 kg par voie intra-veineuse le médicament à raison de 200 mg/kg. Le composé a été administré sous la forme d'une solution du sel de sodium. On ne constate aucun symptôme de toxicité attribuable au médicament après l'injection intra-veineuse et l'animal semble être tout à fait normal.

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Toxicité aiguë de la 2,3,5,6-tétrafluorosulfanilamide chez les rats.

La toxicité du médicament a été déterminée sur les rats par administration orale à des groupes de 5 rats d'une dose orale unitaire du médicament. On observe les animaux pendant 7 jours, et on a noté le nombre des animaux qui ont succombé. Les résultats sont les suivants :

Dose

Proportion des animaux ayant succombé

4/4

3,15 g

3/5

2,5 g

0/5

2 g

0/5

1 g

0/5

Les symptômes de toxicité que l'on note pendant cet essai sont l'ataxie et une hypnose particulière pour les doses élevées. Les animaux qui ont survécu à l'essai continuent à se comporter normalement.

Toxicité sub-aiguë de la 2,3,5,6-tétrafluorosulfanilamide chez les rats.

La toxicité sub-aiguë de la 2,3,5,6-tétrafluorosul-fanilamide a été déterminée sur des rats par administration par voie orale à des groupes de 6 rats (3 mâles et 3 femelles) pendant une durée de 7 jours. Le septième jour, on sacrifie les rats survivants, on les examine et on prélève des tissus en vue de l'examen histopathologique. Les résultats obtenus ont été les suivants : i

Groupe I. Dose quotidienne de 500 mg/kg (33 fois la quantité DE50 anti-convulsive chez les rats).

Aussi bien les rats mâles que les rats femelles ne gagnent plus de poids. 5 animaux sur 6 survivent et l'examen post-mortem des survivants montre certaines modifications dans les reins des rats mâles, qui sont relatives à l'action diurétique du composé. On constate des variations moyennes du foie, qui peuvent être associées à la détoxification du composé. Un léger effet de contraction est indiqué par une réduction des lymphocites dans la rate et les centres lymphatiques.

Groupe II. Doses quotidiennes à raison de 250 mg/ kg (16 fois la DE50 anti-convulsive chez les rats).

Des rats mâles et femelles continuent à prendre du poids mais à un taux plus faible que les animaux témoins. Tous les animaux survivent au traitement et à l'examen post-mortem, deux rats mâles ont présenté de l'hydronéphrose qui n'est probablement pas associée à l'action du médicament. On constate de légères modifications dans les reins, le foie et la rate qui sont qualitativement analogues à celles observées dans le groupe I mais à un degré moindre.

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Inhibition de l'anhydrase carbonique.

Les nouveaux médicaments de l'invention sont des inhibiteurs de l'enzyme anhydrase carbonique. • On considère que les propriétés anti-convulsives des médicaments peuvent être dues au degré élevé d'inhibition de l'anhydrase carbonique, ce qui a été démontré. L'inhibition in vitro de l'anhydrase carbonique par les nouveaux médicaments de l'invention a été déterminée par le procédé de variation du pH de la façon suivante :

On fait passer un courant constant d'anhydride carbonique à travers 0,4 ml d'une solution de phénol rouge dans une solution 0,0026 M de bicarbonate de sodium à 0 °C. On ajoute au mélange l'enzyme et le médicament à essayer et on amène le volume total à 0,7 ml. On ajoute 0,1 ml d'une solution tampon contenant du carbonate de sodium 0,3 M et du bicarbonate de sodium 0,0206 M et on commence à noter le temps. Le point final est pris comme étant le temps où l'indicateur change de couleur du rouge au jaune. La durée pour la réaction en l'absence de l'enzyme et du médicament à essayer et la durée en l'absence du médicament seul sont également notées. L'activité de l'enzyme est exprimée en unités telles qu'en présence d'une unité d'enzyme l'activité exprimée en durée de la réaction est la moitié de celle de la réaction non catalysée. La concentration inhibitrice à 50 % (I50) est la concentration molaire du médicament à essayer qui, lorsqu'il est présent avec 2 unités d'activité d'enzyme, donne la même durée de réaction que celle que l'on aurait avec une unité d'enzyme en l'absence d'un inhibiteur et sous les mêmes conditions.

Les activités inhibitrices d'anhydrase carbonique déterminées in vitro pour les nouveaux médicaments de l'invention sont les suivantes :

Médicaments

1.0

2,3,5,6 tétrafluorosulfanilamide

4-méthoxy-2,3,5,6-fluorobeiizènesulfo-

0,125 x 10"6 M 0,21 x 10-e m

On remarquera d'après ces résultats que les médicaments de l'invention sont des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique.

Les nouveaux médicaments de l'invention peuvent être administrés sous la forme de compositions pharmaceutiques comprenant le médicament et un diluant ou excipient pharmaceutiquement acceptable.

Les compositions pharmaceutiques peuvent, par exemple, se présenter sous la forme d'une dose orale appropriée, par exemple sous la forme de comprimés, de suspensions aqueuses ou huileuses, de poudres ou granules dispersables, d'émulsions,

de capsules dures ou moles, ou de sirops ou d'élixirs.

Les compositions convenant pour l'administration orale peuvent être préparées suivant tout procédé connu pour la fabrication de compositions pharmaceutiques administrables par voie orale, et de telles compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents choisis parmi les agents édulcorants, les parfums, les colorants et les agents de conservation pour donner une préparation ayant bon aspect et agréable au goût.

Les comprimés de l'invention contiennent l'ingrédient actif en mélange avec des excipients non toxiques connus pour convenir dans la fabrication des comprimés. Les excipients pharmaceutiquement acceptables sont par exemple, des diluants inertes comme le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le phosphate de calcium ou le phosphate de sodium, des agents de granulation et de désagrégation comme par exemple l'amidon de maïs, l'acide alginique, des agents de liaison comme par exemple, l'amidon, la gélatine ou la gomme d'acacia et des agents lubrifiants comme par exemple le stéarate de magnésium, l'acide stéarique ou le talc. Les comprimés peuvent être non enrobés ou bien ils peuvent être enrobés par des techniques connues pour différer dans le temps la désagrégation et l'absorption dans le système gastro-intestinal du médicament et par conséquent provoquer une action retardée se prolongeant dans le temps.

Les suspensions aqueuses de l'invention contiennent l'ingrédient actif en mélange avec un ou plusieurs excipients connus pour convenir dans la fabrication des suspensions aqueuses. Les excipients appropriés comprennent par exemple des agents de mise en suspension comme la carboxyméthyl-cellulose de sodium, la méthylcellulose, l'hydroxy-propylméthylcellulose, l'alginate de sodium, la polyvinylpyrrolidone, la gomme tragacanthe et la gomme d'acacia. Les agents de mise en dispersion et les agents mouillants appropriés sont des phos-phatides que l'on trouve naturellement, comme par exemple la lécithine, ou les produits de condensation de l'oxyde d'éthylène avec des acides gras comme par exemple le polyoxy stéarate d'éthylène, ou les produits de condensation de l'oxyde d'éthylène avec des alcools aliphatiques à longue chaîne, comme par exemple l'heptadécaéthylèneoxy-cétanol, ou des produits de condensation de l'oxyde d'éthylène, avec des esters partiels dérivés d'acides gras et d'un hexitol, comme par exemple le mono-oléate de polyoxyéthylène sorbitol, ou bien des produits de condensation d'oxyde d'éthylène avec des esters partiels dérivés d'acides gras et d'anhydrides d'hexitol, comme par exemple le mono-oléate de polyoxyéthylène sorbitan. Les suspensions aqueuses peuvent aussi contenir un ou plusieurs agents de conservation, comme par exemple le

p-hydroxybenzoate d'éthyle ou de n-propyle ou bien un ou plusieurs agents colorants, un ou plusieurs agents aromatisants et un ou plusieurs agents édulcorants comme par exemple le saccharose, la saccharine ou le cyclamate de sodium.

On peut obtenir des suspensions huileuses en mettant en suspension l'ingrédient actif dans une huile végétale comme par exemple l'huile d'arachide, l'huile d'olive, l'huile de sésame ou l'huile de noix de coco ou dans une huile minérale comme par exemple la paraffine liquide, et les suspensions huileuses en question peuvent contenir un agent épaississant comme par exemple, du suif, de la paraffine dure ou de l'alcool éthylique. Les agents édulcorants, comme par exemple le sucre glace, la saccharine sodique ou le cyclamate de sodium, et les agents aromatisants, comme par exemple le caramel, peuvent être ajoutés pour obtenir une préparation administrable par voie orale et agréable au goût. Ces compositions peuvent aussi contenir un agent anti-oxydant, comme par exemple du gallate de propyle ou de l'acide ascorbique.

Les poudres et granules dispersables convenant pour la préparation extraporanée d'une suspension aqueuse par l'addition d'eau contiennent l'ingrédient actif en mélange avec un agent dispersant ou mouillant, un agent de mise en suspension et un ou plusieurs agents de conservation. Les agents de dispersion ou les agents mouillants appropriés ainsi que les agents de mise en suspension sont ceux mentionnés ci-dessus pour le cas des suspensions aqueuses. Comme autres excipients, on peut citer par exemple un ou plusieurs agents édulcorants, aromatisants et/ou colorants pouvant éventuellement être présents.

Les compositions pharmaceutiques peuvent se présenter aussi sous la forme d'émulsions huile dans eau. La phase huileuse peut être une huile végétale, comme par exemple l'huile d'olive ou l'huile d'arachide, ou une huile minérale comme par exemple la paraffine liquide, ou des mélanges de ces huiles. Les agents émulsifiants appropriés sont des gommes naturelles comme par exemple la gomme d'acacia ou la gomme tragacanthe, des phosphatides naturelles comme par exemple la lécithine de soja et des esters ou des esters partiels dérivés d'acides gras et d'anhydrides d'hexitol, comme par exemple le mono-oléate de sorbitan, et des produits de condensation de ces esters partiels avec condensation de ces esters partiels avec l'oxyde d'éthylène, comme par exemple le mono-oléate de polyoxyéthylène sorbitan. Les émulsions peuvent éventuellement contenir un ou plusieurs agents édulcorants et/ou aromatisants.

Les formules administrables par voie orale, peuvent être présentées sous la forme de capsules de gélatine dure contenant l'ingrédient actif seul ou contenant l'ingrédient actif en mélange avec un

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diluant solide inerte, comme par exemple du carbonate de calcium, du phosphate de calcium ou du kaolin, ou bien encore ils peuvent se présenter sous la forme de capsules de gélatine molles dans lesquelles l'ingrédient actif est mélangé avec un milieu huileux, comme par exemple de l'huile d'arachide, de la paraffine liquide ou de l'huile d'olive.

Les sirops et les élixirs peuvent être préparés avec des agents édulcorants, comme par exemple du glycérol, du sorbitol ou du saccharose. Ces formules peuvent aussi contenir un émollient, un agent de conservation et des agents aromatisants colorants.

Les compositions pharmaceutiques peuvent, suivant une variante, se présenter sous la forme de solutions ou de suspensions aqueuses ou non aqueuses convenant pour l'administration de l'ingrédient actif par inhalation.

Les compositions pharmaceutiques peuvent encore se présenter sous la forme d'une préparation injectable stérile, comme par exemple une suspension aqueuse injectable stérile. Cette suspension peut être préparée suivant les procédés connus en utilisant ceux des agents dispersants ou mouillants appropriés ainsi que les agents de mise en suspension appropriés qui ont été mentionnés ci-dessus.

La préparation injectable stérile peut aussi être une solution ou une suspension injectable stérile dans un diluant ou solvant acceptable par voie parentérale et non toxique, comme par exemple une solution dans le 1,3-butanediol.

Les compositions pharmaceutiques peuvent aussi se présenter sous la forme de suppositoires convenant pour l'administration de l'ingrédient actif par voie rectale. Ces compositions peuvent être préparées en mélangeant l'ingrédient actif avec un excipient non irritant approprié qui est solide aux températures ordinaires mais liquide aux températures du rectum et qui par conséquent fondent dans le rectum pour libérer l'ingrédient actif. Les excipients appropriés sont le beurre de cacao et les polyéthy-lène glycols.

Les compositions pharmaceutiques préférées sont les comprimés ou capsules contenant 20 à 1 000 mg de l'ingrédient actif. Lors de l'utilisation de l'un quelconque des nouveaux médicaments pour le traitement de l'épilepsie, en particulier du grand mal, du petit mal et de l'épilepsie psychomotrice chez l'homme, il est recommandé que la dose totale quotidienne par voie orale soit comprise entre 60 mg et 3 g. Pour le traitement des états dans lesquels l'inhibition de l'anhydrase carbonique est bénéfique, en particulier le glaucome et les œdèmes chez l'homme, on peut utiliser l'un des médicaments de l'invention sous la forme de comprimés contenant 50 à 500 mg de l'ingrédient actif.

L'invention est illustrée de façon nullement

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limitative par les exemples suivants dans lesquels les parties sont en poids.

Exemple 1. — On mélange 250 parties de 2,3,5,6-tétrafluorosulfanilamide et 30 parties de phosphate de calcium et on mélange avec une solution à 10 % de gélatine puis on effectue la granulation par passage à travers un tamis à mailles de 1 mm. On sèche les granules à une température ne dépassant pas 66 °C. On fait ensuite passer les granules à travers un tamis à mailles de 0,775 mm. On mélange alors intimement les granules avec un mélange de 7,5 parties de poudre d'amidon de maïs et 1 partie de stéarate de magnésium que l'on a préalablement fait passer à travers un tamis à mailles de 0,25 mm. On comprime le mélange résultant en comprimés par des moyens classiques, on obtient ainsi des comprimés que l'on peut utiliser par voie orale pour le traitement de l'épilepsie et pour le traitement des états dans lesquels l'inhibition de l'anhydrase carbonique est bénéfique.

Exemple 2. — On mélange ensemble 7 parties de 2, 3, 5, 6-tétrafluorosulfanilamide, 0,05 partie de vanilline et 20 parties de saccharose en poudre et à ce mélange on ajoute une solution de 0,04 partie du produit de condensation d'alcool cétylique avec 17 proportions moléculaires dans 2 parties d'eau. On mélange avec une solution de 0,15 partie de p-hydroxybenzoate de méthyle, 0,015 partie de p-hydroxybenzoate de propyle et 1,6 partie de carboxy-méthylcellulose de sodium dans 70 parties d'eau, puis on ajoute une quantité d'eau suffisante pour avoir un volume de 100 parties par volume. Après mélange intime, on obtient une suspension aqueuse qui convient pour l'administration orale, pour le traitement de l'épilepsie et pour le traitement des états dans lesquels l'inhibition de l'anhydrase carbonique est bénéfique.

Exemple 3. — On mélange 250 parties de 4-mé-thoxy - 2, 3, 5, 6-tétrafluorobenzènesulfonamide et 30 parties de phosphate de calcium puis avec une solution de gélatine à 10 % et on granule en faisant passer à travers un tamis à mailles de 1 mm. On sèche les granules à une température ne dépassant pas 66 °C puis on fait passer à travers un tamis à mailles de 0,775 mm. On mélange alors intimement les granules avec un mélange de 7,5 parties de poudre d'amidon de maïs et une partie de stéarate de magnésium que l'on a préalablement fait passer à travers un tamis à mailles de 0,25 mm. On comprime le mélange résultant en comprimés par des procédés classiques ; on obtient ainsi des comprimés qui peuvent être utilisés par voie orale pour le traitement de l'épilepsie ou pour le traitement d'états dans lesquels l'inhibition de l'anhydrase carbonique est bénéfique.

Exemple 4. — On mélange 7 parties de 4-méthoxy-2, 3, 5, 6 - tétrafluorobenzènesulfonamide, 0,05 partie de vanilline et 20 parties de saccharose en poudre et à ce mélange on ajoute une solution de 0,04 partie du produit de condensation d'alcool cétylique avec 17 proportions moléculaires d'oxyde d'éthylène dans 2 parties d'eau. On mélange avec une solution de 0,15 partie de p-hydroxy-benzoate de méthyle, 0,015 partie de p-hydroxybenzoate de propyle et 1,6 partie de carboxyméthylcellulose de sodium dans 70 parties d'eau, et on ajoute une quantité suffisante d'eau pour que le volume du volume représente 100 parties en volume. Après mélange on obtient une suspension aqueuse qui convient pour l'administration par voie orale en vue du traitement de l'épilepsie et pour le traitement d'états dans lesquels l'inhibition de l'anhydrase carbonique est bénéfique.

résumé

A titre de nouveaux médicaments :

1° La 2, 3, 5, 6 - tétrafluorosulfanilamide et la 4 - méthoxy - 2, 3, 5, 6 - tétrafluorobenzènesulfonamide.

2° Les médicaments ci-dessus que l'on peut administrer sous la forme de compositions pharmaceutiques comprenant le médicament et un diluant ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable.

3° Les compositions pharmaceutiques qui peuvent se présenter sous la forme de comprimés, de suspensions aqueuses ou huileuses, de poudres ou de granules dispersables, d'émulsions, de capsules dures où molles, de sirops, d'élixirs, de suspensions aqueuses ou huileuses injectables stériles ou de suppositoires.

4° Les compositions pharmaceutiques préférées sont des comprimés ou des capsules contenant de 20 à 1 000 mg de médicament.

5° Pour le traitement de l'épilepsie, en particulier du grand mal, du petit mal et de l'épilepsie psychomotrice chez l'homme, il est recommandé que la dose quotidienne totale administrable par voie orale soit de 60 mg à 3 g.

6° Pour le traitement des états dans lesquels l'inhibition de l'anhydrase carbonique est bénéfique, en particulier le glaucome et les œdèmes chez l'homme, les nouveaux médicaments peuvent être utilisés sous la forme de comprimés contenant 50 à 500 mg de médicament.

Société dite :

IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LIMITED Par procuration :

SlMONNOT & RlNUY