HK31397A - Imidazolyl or imidazoylalkyl substituted with a four or five membered nitrogen containing heterocyclic ring - Google Patents

Imidazolyl or imidazoylalkyl substituted with a four or five membered nitrogen containing heterocyclic ring Download PDF

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HK31397A
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alkyl
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Shih Neng-Yang
Aslanian Robert
Lupo Andrew Jr
John J. Piwinski
Michael J. Green
Ashit K. Ganguly
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Schering Corporation
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Claims (22)

  1. Composé de la formule : ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable, où:
    (A) m est un nombre entier sélectionné dans le groupe consistant en : 0, 1, et 2;
    (B) n et p sont des nombres entiers et chacun est indépendamment sélectionné dans le groupe consistant en : 0, 1, 2, et 3 de façon que la somme de n et p soit 2 ou 3 de façon que quand la somme de n et p est 2, T soit un cycle à 4 membres et quand la somme de n et p est 3, T soit un cycle à 5 membres;
    (C) chacun de R1, R2, R3, R4, R6, R7, et R8 est indépendamment sélectionné dans le groupe consistant en :
    (1) H;
    (2) alkyle C1 à C6;
    (3) cycloalkyle C3 à C6; et
    (4) -(CH2)q-R9 où q est un nombre entier de : 1 à 7, et R9 est sélectionné dans le groupe consistant en phényle, phényle substitué, -OR10, -C(O)OR10, -C(O)R10, -OC(O)R10, -C(O)NR10R11, CN et -SR10 où R10 et R11 sont tels que définis ci-dessous et où chacun des substituants sur ledit phényle substitué est indépendamment sélectionné dans le groupe consistant en : -OH, -O-(alkyle C1 C6), halogène, alkyle C1 à C6, -CF3, -CN, et -NO2, et où lesdits phényles substitués contiennent 1 à 3 substituants;
    (D) R5 est sélectionné dans le groupe consistant en :
    (1) H;
    (2) alkyle C1 à C20;
    (3) cycloalkyle C3 à C6;
    (4) -C(O)OR10'; où R10' est le même que R10 défini ci-dessous à l'exception que R10' n'est pas H;
    (5) -C(O)R10;
    (6) -C(O)NR10R11;
    (7) allyle;
    (8) propargyle; et
    (9) -(CH2)q-R9, où q et R9 sont tels que définis ci-dessus à condition que quand q est 1, R9 ne soit pas -OH ni -SH;
    (E) chacun de R10 et R11 est indépendamment sélectionné dans le groupe consistant en : H, alkyle C1 à C6, et cycloalkyle C3 à C6; et, pour le substituant -C(O)NR10R11, R10 et R11, avec l'azote auquel ils sont liés, peuvent former un cycle ayant 5, 6 ou 7 atomes;
    (F) la ligne en pointillé (-----) représente une double liaison qui est facultativement présente quand m est 1, et T est un cycle à 5 membres et n n'est pas 0, et p n'est pas 0, et quand ladite double liaison est présente, alors R2 et R8 sont absents;
    (G) quand m est 2, chaque R1 est un substituant identique ou différent pour chaque m, et chaque R2 est un substituant identique ou différent pour chaque m;
    (H) quand n est 2 ou 3, chaque R3 est un substituant identique ou différent pour chaque n, et chaque R4 est un substituant identique ou différent pour chaque n; et
    (I) quand p est 2 ou 3, chaque R6 est un substituant identique ou différent pour chaque p, et chaque R7 est un substituant identique ou différent pour chaque p.
  2. Composé de la revendication 1 où ledit composé est sélectionné dans le groupe consistant en composés ayant pour formule : et où R1, R2, R3, R5, et R8 sont tels que définis pour la Formule I;
  3. Composé de la revendication 1 où ledit composé est sélectionné dans le groupe consistant en composés ayant la formule : et où R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, et R8 sont tels que définis pour la Formule I.
  4. Composé de la revendication 1 où m est 0 ou 1.
  5. Composé de la revendication 4 où R5 est sélectionné dans le groupe consistant en H, alkyle C1 à C20 et (CH2)q-R9 où R9 est phényle.
  6. Composé de la revendication 5 où R1 à R4 et R6 à R8 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe consistant en H, alkyle C1 à C6, et -(CH2)q-R9 où R9 est phényle.
  7. Composé de la revendication 6 où chaque R1 à R4 et R6 à R8 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe consistant en H, méthyle, éthyle, pentyle, benzyle, et 2-phényléthyle.
  8. Composé de la revendication 7 où R5 est H ou méthyle.
  9. Composé de la revendication 1 ayant la formule sélectionnée dans le groupe consistant en : où R7 est sélectionné dans le groupe consistant en H, alkyle C1 à C6 et -(CH2)q-R9 où R9 est phényle.
  10. Composé de la revendication 9 où R7 est alkyle C1 à C6, R1 est H, et R2 est H.
  11. Composé de la revendication 1 ayant la formule sélectionnée dans le groupe consistant en : et où R5 est tel que défini à la revendication 1 et chacun de R1, R3 et R6 est indépendamment sélectionné dans le groupe consistant en H, alkyle C1 à C6 et-(CH2)q-R9 où R9 est phényle.
  12. Composé de la revendication 11 où R5 est sélectionné dans le groupe consistant en H et méthyle.
  13. Composé de la revendication 12 où R1 est H.
  14. Composé de la revendication 1 où ledit composé est sélectionné dans le groupe consistant en :
  15. Composé de la revendication 14 ayant pour formule :
  16. Composé de la revendication 14 ayant pour formule :
  17. Composé de la revendication 14 ayant pour formule :
  18. Composé de la revendication 14 ayant pour formule
  19. Composition pharmaceutique, à utiliser comme agoniste du récepteur de H3 ou antagoniste comprenant un support pharmaceutiquement acceptable et une quantité efficace d'un Composé de la revendication 1.
  20. Méthode de préparation d'une composition pharmaceutique consistant à mélanger un composé de la revendication 1 avec son support pharmaceutiquement acceptable.
  21. Procédé de préparation d'un composé de la revendication 1 de la formule indiquée, comprenant un processus sélectionné parmi les Processus (I) à (IX) qui suivent :    1) suppression de la protection du composé (10) par traitement avec un acide aqueux dilué à une température de 25 à 90°C, pour produire le composé (11);
    1) suppression de la protection du composé (20) par traitement avec un acide aqueux dilué, à une température de 25 à 90°C, pour produire le composé (22), ladite réaction suivant le trajet réactionnel 1 quand R14 est alkyle, cycloalkyle, benzyle, benzyle substitué, allyle ou propargyle; ou
    2)
    (a) traitement du composé (20), quand R14 est -Si(CH3)2C(CH3)3, avec du fluorure de tétrabutylammonium dans le tétrahydrofuranne à une température de 0 à 50°C pour produire le composé (21); ou le traitement du composé (20), quand R14 est -C(O)O(t-butyl), avec un acide aqueux dilué pour produire le composé (21);
    (b) réaction du composé (21) avec (i) R5-X, où R5 est -C(O)R10, -C(O)OR10', -C(O)NR10R11 ou alkyle dans un solvant organique facultativement en présence d'une base appropriée; ou (ii) avec R5A-CHO, quand R5 est alkyle, cycloalkyle, allyle, propargyle, benzyle ou benzyle substitué, en conditions d'hydrogénation, ou en présence de NaBH3(CN), dans un solvant organique; où R5A représente un groupe R5 qui a un groupe -CH2- de moins et X représente un groupe partant approprié; ladite réaction (i) ou (ii) étant accomplie à une température entre -30 et 80°C; et
    (c) suppression de la protection du composé produit en 2)(b) par traitement avec un acide aqueux dilué à une température de 25 à 90°C pour produire le composé (22);
    1) réaction du composé (29) avec (i)R5-X, quand R5 est -C(O)R10, -C(O)OR10', -C(O)NR10R11 ou alkyle dans un solvant organique, facultativement en présence d'une base appropriée; ou (ii) avec R5A-CHO quand R5 est alkyle, cycloalkyle, allyle, propargyle, benzyle ou benzyle substitué, en conditions d'hydrogénation, ou en présence de NaBH3(CN) dans un solvant organique; où R5A représente un groupe R5 qui a un groupe -CH2- de moins et X représente un groupe partant approprié; ladite réaction (i) ou (ii) étant accomplie à une température entre -30 et 80°C, pour produire le composé (30); et
    2) suppression de la protection du composé (30) par traitement avec un acide aqueux dilué à une température de 25 à 90°C pour produire le composé (31);
    1) réaction du composé (37) avec (i) R5-X, quand R5 est -C(O)R10, -C(O)OR10', -C(O)NR10R11 ou alkyle dans un solvant organique, facultativement en présence d'une base appropriée; ou (ii) avec R5A-CHO, quand R5 est alkyle, cycloalkyle, allyle, propargyle, benzyle ou benzyle substitué en conditions d'hydrogénation, ou en présence de NaBH3(CN), dans un solvant organique; où R5A représente un groupe R5 qui a un groupe -CH2- de moins et X représente un groupe partant approprié; ladite réaction (i) ou (ii) étant accomplie à une température entre -30 et 80°C, pour produire le composé (38); et
    2) suppression de la protection du composé (38) par traitement avec un acide aqueux dilué à une température de 25 à 100°C pour donner le composé (39);
    1) réaction du composé (44), où r est 1 ou 2, avec (i) R5-X, quand R5 est -C(O)R10, -C(O)OR10', -C(O)NR10R11 ou alkyle, dans un solvant organique facultativement en présence d'une base appropriée; ou (ii) avec R5A-CHO, quand R5 est alkyle, cycloalkyle, allyle, propargyle, benzyle ou benzyle substitué, en conditions d'hydrogénation, ou en présence de NaBH3(CN), dans un solvant organique; où R5A représente un groupe R5 qui a un groupe -CH2- de moins et X représente un groupe partant approprié; ladite réaction (i) ou (ii) étant accomplie à une température entre -30 et 80°C, pour produire le composé (44A); et
    2) suppression de la protection du composé (44A) par traitement avec un acide aqueux dilué à une température de 25 à 90°C pour produire le composé (45);
    1) suppression de la protection du composé (53), où p est 1 ou 2, par traitement avec un acide aqueux dilué, à une température de 25 à 90°C, pour produire le composé (54), ladite réaction étant utilisée quand R14 est alkyle, cycloalkyle, benzyle, benzyle substitué, allyle ou propargyle; ou
    2)
    (a) traitement du composé (53), quand R14 est -Si(CH3)2C(CH3)3, avec du fluorure de tétrabutylammonium dans le tétrahydrofuranne à une température de 0 à 50°C; ou traitement du composé (53), quand R14 est -C(O)O(t-butyl), avec un acide aqueux dilué;
    (b) réaction du composé produit en 2)(a) avec (i) R5-X, quand R5 est -C(O)R10, -C(O)OR10', -C(O)NR10R11 ou alkyle dans un solvant organique facultativement en présence d'une base appropriée; ou (ii) avec R5A-CHO, quand R5 est alkyle, cycloalkyle, allyle, propargyle, benzyle ou benzyle substitué, en conditions d'hydrogénation, ou en présence de NaBH3(CN), dans un solvant organique; où R5A représente un groupe R5 qui a un groupe -CH2- de moins et X représente un groupe partant approprié; ladite réaction (i) ou (ii) étant accomplie à une température entre -30 et 80°C; et
    (c) suppression de la protection du composé produit en 2)(b) par traitement avec un acide aqueux dilué à une température de 25 à 90°C pour produire le composé (54);
    1) préparation de l'anion du composé (56) par réaction du composé (56) avec une base appropriée à une température de -20 à 20°C et réaction dudit anion avec le composé (32) dans un solvant organique à une température de -78 à 25°C;
    2) réaction du produit de 1) avec R1-Q, où Q est Li ou MgBr, dans un solvant approprié contenant CuCN et un acide de Lewis, ladite réaction est entreprise à une température de -78 à 20°C;
    3) réaction de l'énolate du produit de 2) avec R8-L, où L représente un groupe partant approprié, dans un solvant organique, ladite réaction est entreprise à une température de 0 à 50°C;
    4) réduction du composé R8 substitué résultant de 3) avec LiAlH4 à une température de 25 à 65°C dans un solvant organique;
    5) suppression de la protection du produit réactionnel de 4) par traitement avec un acide aqueux dilué, à une température de 25 à 90°C, pour produire le composé (57), ladite réaction étant utilisée quand R14 est alkyle, cycloalkyle, benzyle, benzyle substitué, allyle ou propargyle; ou
    6)
    (a) traitement du produit réactionnel de (4), quand R14 est -Si(CH3)2C(CH3)3, avec du fluorure de tétrabutylammonium dans le tétrahydrofuranne à une température de 0 à 50°C; ou bien traitement du produit de la réaction de 4), quand R14 est -C(O)O(t-butyl), avec un acide aqueux dilué;
    b) réaction du composé produit en 6)(a) avec (i) R5-X, quand R5 est -C(O)R10, -C(O)OR10', -C(O)NR10R11 ou alkyle dans un solvant organique facultativement en présence d'une base appropriée; ou bien (ii) avec R5A-CHO, quand R5 est alkyle, cycloalkyle, allyle, propargyle, benzyle ou benzyle substitué, en conditions d'hydrogénation, ou en présence de NaBH3(CN), dans un solvant organique; où R5A représente un groupe R5 qui a un groupe -CH2- de moins et X représente un groupe partant approprié; ladite réaction (i) ou (ii) étant accomplie à une température entre -30 et 80°C; et
    c) suppression de la protection du composé produit en 6)(b) par traitement avec un acide aqueux dilué à une température de 25 à 90°C pour produire le composé (57);
    1) préparation de l'anion du composé (56) par réaction du composé (56) avec une base appropriée à une température de -20 à 20°C, et réaction dudit anion avec le composé 42 dans un solvant approprié à une température de -78 à 25°C.
    2) réaction de l'énolate du produit de 1) avec R8-L, où L représente un groupe partant approprié, dans un solvant organique, ladite réaction est entreprise à une température de 0 à 50°C;
    3) réduction du composé R8 substitué résultant de 2) avec LiAlH4 à une température de 25 à 65°C dans un solvant organique;
    4) suppression de la protection du produit réactionnel de 3) par traitement avec un acide aqueux dilué à une température de 25 à 90°C, pour produire le composé (57), ladite réaction étant utilisée quand R14 est alkyle, cycloalkyle, benzyle, benzyle substitué, allyle ou propargyle; ou
    5)
    (a)traitement du produit réactionnel de 3), quand R14 est -Si(CH3)2C(CH3)3, avec du fluorure de tétrabutylammonium dans le tétrahydrofuranne à une température de 0 à 50°C; ou bien traitement du produit réactionnel de 3), quand R14 est -C(O)O(t-butyl), avec un acide aqueux dilué;
    (b) réaction du composé produit en 5)(a) avec (i) R5-X, quand R5 est -C(O)R10, -C(O)OR10', -C(O)NR10R11 ou alkyle dans un solvant organique, facultativement en présence d'une base appropriée; ou (ii) avec R5A-CHO, quand R5 est alkyle, cycloalkyle, allyle, propargyle, benzyle ou benzyle substitué, en conditions d'hydrogénation, ou en présence de NaBH3(CN), dans un solvant organique; où R5A représente un groupe R5 qui a un groupe -CH2- de moins et X représente un groupe partant approprié; ladite réaction (i) ou (ii) étant accomplie à une température entre -30 et 80°C; et
    (c) suppression de la protection du composé produit en 5)(b) par traitement avec un acide aqueux dilué à une température de 25 à 90°C pour produire le composé (57);
       (IX) utilisation du composé (58) : à la place du composé (42) et du composé (59) : à la place du composé (32) pour produire le composé (60) : en suivant les étapes en (V) ci-dessus, ou pour produire le composé (61) en suivant les étapes en (VI) ci-dessus, où pour le composé (60), r est 1 ou 2 et pour le composé (61), p est 1 ou 2, et où G dans le composé (58) représente un groupe partant approprié;
    1) traitement du composé (71) avec un acide dans un solvant organique inerte à une température de 0°C pour provoquer la suppression sélective de la protection du cycle de pyrrolidine;
    2) réaction du produit réactionnel de 1) avec (i)R5-X, quand R5 est -C(O)R10, -C(O)OR10', -C(O)NR10R11 ou alkyle dans un solvant organique, facultativement en présence d'une base appropriée; ou (ii) avec R5A-CHO, quand R5 est alkyle, cycloalkyle, allyle, propargyle, benzyle ou benzyle substitué, en conditions d'hydrogénation, ou en présence de NaBH3(CN), dans un solvant organique; où R5A représente un groupe R5 qui a un groupe -CH2- de moins et X représente un groupe partant approprié; ladite réaction (i) ou (ii) étant accomplie à une température entre -30 et 80°C; et
    2) suppression de la protection du produit réactionnel de 2) par traitement avec un acide aqueux dilué à une température de 25 à 90°C pour produire le composé (72); ou
       (XI) Préparation des composés de la revendication 1, où R5 est H, par réaction d'un composé intermédiaire de l'une des étapes de procédé ci-dessus (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), ou (X), avec un acide aqueux, à une température de 25 à 100°C, ledit composé intermédiaire ayant l'azote de l'imidazole protégé par Z et ayant l'azote de l'amine cyclique à quatre ou cinq membres substitué par - C(O)O(t-butyl) ou non substitué.
  22. Utilisation d'un composé de formule I selon l'une quelconque des revendications 1 à 18 dans la fabrication d'un médicament pour une utilisation comme agoniste du récepteur de H3 ou antagoniste.
HK31397A 1991-12-18 1997-03-13 Imidazolyl or imidazoylalkyl substituted with a four or five membered nitrogen containing heterocyclic ring HK31397A (en)

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US80978191A 1991-12-18 1991-12-18
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HK31397A true HK31397A (en) 1997-03-21

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EP (1) EP0618913B1 (fr)
JP (1) JPH07121939B2 (fr)
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