HK60696A - Macrocyclic bifunctional chelants, complexes thereof and their antibody conjugates - Google Patents

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HK60696A
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hydrogen
acid
tetraazacyclododecane
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ethyl
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HK60696A
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Roberta C Cheng
William A Fordyce
William F Goeckeler
William F Kruper Jr
Baugmann Sharon
Joseph R Garlich
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The Dow Chemical Company
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Claims (78)

1. Verbindung der Formel: worin:
jedes Q unabhängig Wasserstoff oder (CHR5)pCO2R ist,
Q1 Wasserstoff oder (CHR5)wCO2R ist,
jedes R unabhängig Wasserstoff, Benzyl oder C1-C4-Alkyl ist, mit der Maßgabe, daß mindestens zwei aus der Summe von Q und Q1 von Wasserstoff verschieden sein müssen und, daß wenn Q1 Wasserstoff ist R3 von Wasserstoff verschieden sein muß,
jedes R unabhängig Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl ist,
X und Y unabhängig Wasserstoff sind oder zusammen mit einem benachbarten X oder Y eine zusätzliche Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung bilden,
n 0 oder 1 ist
m eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 10 ist,
p = 1 oder 2,
r = 0 oder 1,
w = 0 oder 1, mit der Maßgabe, daß n nur dann 1 ist, wenn X und/oder Y eine zusätzliche Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung bilden und die Summe von r und w 0 oder 1 ist,
R2 Wasserstoff, Nitro, Amino, Isothiocyanato, Semicarbazido, Thiosemicarbazido, Maleimido, Bromacetamido oder Carboxyl ist,
R3 C1-C4-Alkoxy, -OCH2C02H, Hydroxy oder Wasserstoff ist,
R4 Wasserstoff, Nitro, Amino, Isothiocyanato, Semicarbazido, Thiosemicarbazido, Maleimido, Bromacetamido und Carboxyl ist, mit der Maßgabe, daß R2 und R4 nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, aber eines von R2 und R4 Wasserstoff sein muß oder
ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin das pharmazeutisch verträgliche Salz ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Kalium, Natrium, Lithium, Ammonium, Calcium, Magnesium und Chlorwasserstoffaddukten.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R und R5 Wasserstoff sind.
4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R Wasserstoff ist, R5 Methyl ist und w 0 ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1, worin n und r 0 sind und m 0 bis einschließlich 5 ist.
6. Verbindung nach Anspruch 1, worin R3 und R4 Wasserstoff sind.
7. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel worin:
jedes Q unabhängig Wasserstoff oder CHRS C02 R ist,
jedes R unabhängig Wasserstoff, Benzyl oder C1 -C4 Alkyl ist, mit der Maßgabe, daß mindestens zwei von Q von Wasserstoff verschieden sein müssen,
m eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 5 ist,
R2, R3, R4 und R5 wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
8. Verbindung nach Anspruch 7 mit der Formel worin:
Q und m wie in Anspruch 7 definiert sind,
R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Nitro, Amino, Isothiocyanato und Semicarbazido, Thiosemicarbazido, Maleimido, Bromacetamido und Carboxyl oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
9. Verbindung nach Anspruch 7, welche 1-[2-(4-Aminophenyl)ethyl]-1,4,7,10-tetraazacyclodcdecan-4,7,10- triessigsäure-4,7,10-trimethylester ist.
10. Verbindung nach Anspruch 8, welche 1-[-2-(4-Aminophenyl)ethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-4,7,10- triessigsäurehydrochloridsalz ist.
11. Verbindung nach Anspruch 8, welche 1-[2-(4-Isothiocyanatophenyl)ethyl]-1,4,7,10-tetraazacyclodode- can-4,7,10-triessigsäure ist.
12. Verbindung nach Anspruch 8, welche 1-(4-Aminobenzyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-4,7,10-triessig- säurehydrochloridsalz ist.
13. Verbindung nach Anspruch 7 mit der Formel worin:
Q und m wie in Anspruch 7 definiert sind,
R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1 -C4-Alkoxy, -OCH2 C02 H und Hydroxy,
R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Nitro, Amino, Isothiocyanato, Semicarbazido, Thiosemicarbazido, Maleimido, Bromacetamido und Carboxyl oder
ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
14. Verbindung nach Anspruch 13, welche 1-(2-Methoxy-5-aminobenzyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-4,7,10-triessigsäure ist.
15. Verbindung nach Anspruch 13, welche 1-(2-Hydroxy-5-aminobenzyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-4,7,10-triessigsäure ist.
16. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel worin:
jedes Q unabhängig Wasserstoff oder CHR5 CO2R ist,
Q1 Wasserstoff oder (CHR5)wCO2R ist,
jedes R unabhängig Wasserstoff, Benzyl oder C1-C4-Alkyl ist, mit der Maßgabe, daß mindestens zwei aus der Summe von Q und Q1 von Wasserstoff verschieden sein müssen und eines von Q Wasserstoff ist,
m eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 5 ist,
w 0 oder 1 ist,
R 2, R3, R4 und R5 wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
17. Verbindung nach Anspruch 16, worin R Wasserstoff und R5 C1-4-Alkyl ist.
18. Verbindung nach Anspruch 16 mit der Formel worin:
jedes Q unabhängig Wasserstoff oder CHRS C02 R ist,
jedes R unabhängig Wasserstoff, Benzyl oder C1-C4-Alkyl ist, mit der Maßgabe, daß mindestens ein Q von Wasserstoff verschieden sein muß,
m eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 5 ist,
R2, R3, R4 und R5 wie in Anspruch 1 definiert sind oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
19. Verbindung nach Anspruch 18 mit der Formel worin:
Q und m wie in Anspruch 18 definiert sind,
R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Nitro, Amino, Isothiocyanato, Semicarbazido, Thiosemicarbazido, Maleimido, Bromacetamido und Carboxyl, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
20. Verbindung nach Anspruch 19, welche a-[2-(4-Aminophenyl)ethyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-(R,S)-essigsäure-4,7,10-tris-(R-methyl)essigsäure-1-isopropyl-4,7,10-trimethylester ist.
21. Verbindung nach Anspruch 19, welche a-[2-(4-Aminophenyl)ethyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-(R,S)-essigsäure-4,7,10-tris-(R-methyl)essigsäure ist.
22. Verbindung nach Anspruch 19, welche a-[2-(4-Isothiocyanatophenyl)ethyl]-1,4,7,10-tetraazacyclodode- can-1-(R,S)-essigsäure-4,7,10-tris-(R-methyl)essigsäure ist.
23. Verbindung nach Anspruch 19, welche das gemischte Ammonium-Kaliumsalz von a-[2-(4-Aminophenyl)ethyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,10-triessigsäure ist.
24. Verbindung nach Anspruch 19, welche a-(4-Aminophenyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessig- säure ist.
25. Verbindung nach Anspruch 19, welche a-(4-Aminophenyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,10-tries- sigsäure ist.
26. Verbindung nach Anspruch 19, welche a-(4-Aminophenyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure ist.
27. Verbindung nach Anspruch 19, welche a-(4-Isothiocyanatophenyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure ist.
28. Verbindung nach Anspruch 19, welche a-[2-(4-Nitrophenyl)ethyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure-1,4,7,10-tetramethylester ist.
29. Verbindung nach Anspruch 19, welche a-[2-(4-Aminophenyl)ethyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure-1,4,7,10-tetramethylester ist.
30. Verbindung nach Anspruch 19, welche a-[2-(4-Aminophenyl)ethyl]-1,4,7,10-tetraazacylododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure ist.
31. Verbindung nach Anspruch 19, welche a-[2-(4-Isothiocyanatophenyl)ethyl]-1,4,7,10-tetraazacyclodode- can-1,4,7,10-tetraessigsäure ist.
32. Verbindung nach Anspruch 18 mit der Formel worin:
jedes Q unabhängig Wasserstoff oder CHR5 CO2 R ist,
jedes R unabhängig Wasserstoff, Benzyl oder C1-C4-Alkyl ist, mit der Maßgabe, daß mindestens ein Q von Wasserstoff verschieden ist,
m eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 5 ist,
R3 und R5 wie in Anspruch 1 definiert sind,
R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Nitro, Amino, Isothiocyanato, Semicarbazido, Thiosemicarbazido, Maleimido, Bromacetamido und Carboxyl, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
33. Verbindung nach Anspruch 32, welche a-(2-Methoxy-5-nitrophenyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure ist.
34. Verbindung nach Anspruch 32, welche a-(2-Methoxy-5-aminophenyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure-tetraammoniumsalz ist.
35. Verbindung nach Anspruch 32, welche a-(2-Methoxy-5-isothiocyanatophenyl)-1,4,7,10-tetraazacyclodo- decan-1,4,7,10-tetraessigsäure-tetraammoniumsalz ist.
36. Komplex, umfassend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, komplexiert mit einem Ion eines Metalls, ausgewählt von La, Ce, Pr, Nd, Pm, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb, Lu, Y und Sc.
37. Komplex nach Anspruch 36, worin das Metall Sm, Lu oder Y ist.
38. Komplex nach Anspruch 36, worin das Metall 153Sm, 166Ho, 90Y, 149Pm, 159Gd, 140La, 177Lu, 175Yb, 47SC oder 142Pr ist.
39. Komplex nach Anspruch 38, worin das Metall153Sm, 177Lu oder 90Y ist.
40. Komplex nach einem der Ansprüche 36 bis 39, worin das Metallion komplexiert ist mit der Verbindung der Ansprüche 7, 8, 13, 16, 18, 19 oder 32.
41. Komplex nach Anspruch 38, worin das Metallion komplexiert ist mit der Verbindung von Anspruch 26.
42. Komplex nach Anspruch 41, worin das Metall153Sm oder 9°Y ist.
43. Komplex nach Anspruch 38, worin das Metallion komplexiert ist mit der Verbindung von Anspruch 27.
44. Komplex nach Anspruch 43, worin das Metall 153Sm ist.
45. Komplex nach Anspruch 38, worin das Metallion komplexiert ist mit der Verbindung von Anspruch 30 oder 31.
46. Komplex nach Anspruch 45, worin das Metall153Sm, 90Y oder 177Lu ist.
47. Komplex nach Anspruch 38, worin das Metallion komplexiert ist mit der Verbindung von Anspruch 32.
48. Komplex nach Anspruch 47, worin das Metall153Sm, 90Y oder 177Lu ist.
49. Komplex nach Anspruch 38, worin das Metallion komplexiert ist mit der Verbindung von Anspruch 10.
50. Komplex nach Anspruch 49, worin das Metall 153Sm ist.
51. Komplex nach Anspruch 38, worin das Metallion komplexiert ist mit der Verbindung von Anspruch 11.
52. Komplex nach Anspruch 51, worin das Metall153Sm ist.
53. Komplex nach Anspruch 38, worin das Metallion komplexiert ist mit der Verbindung von Anspruch 34.
54. Komplex nach Anspruch 53, worin das Metall 153Sm ist.
55. Komplex nach Anspruch 38, worin das Metallion komplexiert ist mit der Verbindung von Anspruch 35.
56. Komplex nach Anspruch 55, worin das Metall 153Sm ist.
57. Komplex nach Anspruch 38, worin das Metallion komplexiert ist mit der Verbindung nach Anspruch 21.
58. Komplex nach Anspruch 57, worin das Metall153Sm, 9°Y oder 177Lu ist.
59. Komplex nach Anspruch 38, worin das Metallion komplexiert ist mit der Verbindung von Anspruch 22.
60. Komplex nach Anspruch 59, worin das Metall153Sm, 9°Y oder 177Lu ist.
61. Konjugat, umfassend einen Komplex gemäß Anspruch 36, mit der Maßgabe, daß R2 und R4 nicht Nitro sein können und kovalent gebunden an einen Antikörper oder ein Antikörperfragment.
62. Konjugat nach Anspruch 61, worin das Metall 153Sm, 166Ho, 90Y, 149Pm, 140Gd, 140La, 177Lu, 175Yb, 47SC oder 142Pr ist.
63. Konjugat nach Anspruch 62, worin das Metall 153Sm, 90Y oder 177Lu ist.
64. Konjugat nach einem der Ansprüche 61 bis 63, worin der Antikörper oder das Antikörperfragment ein monoklonaler Antikörper oder ein Fragment davon ist.
65. Konjugat nach Anspruch 64, worin der Antikörper oder das Antikörperfragment CC-49 (ATCC HB 9459), CC-49 F(ab')2, CC-83 (ATCC HB 9453), CC-83 F(ab')2 oder B72.3 (ATCC HB 8108) ist.
66. Konjugat nach einem der Ansprüche 61 bis 63, worin die Verbindung wie in den Ansprüchen 7, 8, 13, 16, 18, 19 oder 32 definiert ist.
67. Konjugat nach einem der Ansprüche 62 bis 65, worin das Metallion 153Sm ist, welches mit der Verbindung von Anspruch 27 komplexiert ist.
68. Konjugat nach einem der Ansprüche 62 bis 65, worin das Metallion 153Sm, 90Y oder 177Lu ist, welches mit der Verbindung von Anspruch 32 komplexiert ist.
69. Konjugat nach einem der Ansprüche 62 bis 65, worin das Metallion 153Sm ist, welches mit der Verbindung von Anspruch 35 komplexiert ist.
70. Konjugat nach einem der Ansprüche 62 bis 65, worin das Metallion 153Sm, 90Y oder 177Lu ist, welches mit der Verbindung von Anspruch 22 komplexiert ist.
71. Konjugat, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, kovalent gebunden an einen Antikörper oder ein Antikörperfragment.
72. Konjugat nach Anspruch 71, worin der Antikörper oder das Antikörperfragment ein monoklonaler Antikörper oder ein Fragment davon ist.
73. Konjugat nach Anspruch 72, worin der Antikörper oder das Antikörperfragment CC-49 (ATCC HB 9459), CC-49 F(ab')2, CC-83 (ATCC HB 9453), CC-83 F(ab')2 oder B72.3 (ATCC HB 8108) ist.
74. Konjugat nach einem der Ansprüche 71 bis 73, worin die Verbindung wie in den Ansprüchen 7, 8, 13, 16, 18, 19 oder 32 definiert ist.
75. Pharmazeutische Formulierung, umfassend ein Konjugat gemäß einem der Ansprüche 61 bis 70, mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
76. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel worin:
jedes Q unabhängig Wasserstoff oder (CHR5)pCO2R ist,
Q1 Wasserstoff oder (CHR5)wCO2R ist,
jedes R unabhängig Wasserstoff, Benzyl oder C1-C4-Alkyl ist, mit der Maßgabe, daß mindestens zwei aus der Summe von Q und Q1 von Wasserstoff verschieden sein müssen und, daß wenn Q1 Wasserstoff ist R3 von Wasserstoff verschieden sein muß,
jedes R5 unabhängig Wasserstoff oder C1 -C4 Alkyl ist,
X und Y unabhängig Wasserstoff sind oder zusammen mit einem benachbarten X und Y eine zusätzliche Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung bilden,
n 0 oder 1 ist
m eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 10 ist,
p = 1 oder 2,
r = 0 oder 1,
w = 0 oder 1, mit der Maßgabe, daß n nur dann 1 ist, wenn X und/oder Y eine zusätzliche Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung bilden und die Summe von r und w 0 oder 1 ist,
R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Nitro, Amino, Isothiocyanato, Semicarbazido, Thiosemicarbazido, Maleimido, Bromacetamido und Carboxyl,
R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-C4-Alkoxy, -OCH2C02H, Hydroxy und Wasserstoff,
R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Nitro, Amino, Isothiocyanato, Semicarbazido, Thiosemicarbazido, Maleimido, Bromacetamido und Carboxyl, mit der Maßgabe, daß R2 und R4 nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, aber eines von R2 und R4 Wasserstoff sein muß oder
ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umfassend einen der folgenden Schritte:
(A) Umsetzen einer Verbindung der Formel worin:
X und Y unabhängig Wasserstoff sind oder zusammen mit einem benachbarten X und Y eine zusätzliche Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung bilden,
n 0 oder 1 ist,
m eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 10 ist,
r = 0 oder 1, mit der Maßgabe, daß n nur 1 ist, wenn X und/oder Y eine zusätzliche Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung bilden, mit einem a-Halocarbonsäureester der Formel worin R unabhängig Benzyl oder C1-C4-Alkyl ist, in der Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und einer Base, bei einer Temperatur von 0 °C bis Rückfluß, um die Verbindungen der Formel (IA) bereitzustellen, worin:
X, Y, m, n, r wie vorstehend definiert sind,
Q1, R3, R4, R5 Wasserstoff sind,
R C1-4-Alkyl oder Benzyl ist, und
R2 Nitro ist oder
(B) Umsetzen des Produkts von Schritt (A) mit einem Hydrierungsmittel, wie etwa Pd/C mit Wasserstoff, unter Standardreaktionsbedingungen, um die Verbindungen der Formel (IA) vorzusehen, worin:
X, Y, m, n, r wie vorstehend definiert sind,
Q1, R3, R4, R5 Wasserstoff ist,
R C1-C4-Alkyl oder Benzyl ist, und
R2 Amino ist oder
(C) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IIIA) wie vorstehend definiert, mit einem Hydrierungsmittel, wie etwa Pd/C mit Wasserstoff, unter Standardreaktionsbedingungen, gefolgt von Chlorwasserstoffgas in der Gegenwart eines Lösungsmittels, um die Verbindungen der Formel (IA) vorzusehen, worin:
X, Y, m, n, r wie vorstehend definiert sind,
Q1, R3, R4, Wasserstoff sind, und
R2 Amino ist oder
(D) Umsetzen des Produkts von Schritt (C) mit einem a-Halocarbonsäureester der Formel worin: jedes R unabhängig Benzyl oder C1-C4-Alkyl ist, in der Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und einer Base, bei einer Temperatur von 0 °C bis Rückfluß, um die Verbindungen der Formel (IA) vorzusehen, worin
X, Y, m, n, r wie vorstehend definiert sind,
Q1, R3, R4, R5 Wasserstoff ist,
R C1-4-Alkyl oder Benzyl ist, und
R2 Amino ist oder
(E) Umsetzen einer Verbindung der Formel worin
Q1 (CHR5)wCO2R ist,
jedes R unabhängig Benzyl oder C1-C4-Alkyl ist,
jedes R5 unabhängig Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl ist,
X und Y jeweils unabhängig Wasserstoff sind oder zusammen mit einem benachbarten X und Y eine zusätzliche Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung bilden,
n 0 oder 1 ist,
m eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 10 ist,
r = 0 oder 1,
w = 0 oder 1, mit der Maßgabe, daß die Summe von r und w 0 oder 1 ist, mit einem a-Halocarbonsäureester der Formel worin jedes R unabhängig Benzyl oder C1-C4-Alkyl ist, in der Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und einer Base, bei einer Temperatur von 0 ° C bis Rückfluß, um die Verbindungen der Formel (IA) vorzusehen, worin:
X, Y, Q1, m, n, r wie vorstehend definiert sind,
R3, R4, R5 Wasserstoff sind,
R C1-4-Alkyl oder Benzyl ist, und
R2 Nitro ist oder
(F) Umsetzen des Produkts von Schritt (E) mit einem Hydrierungsmittel, wie etwa Pd/C mit Wasserstoff unter Standardreaktionsbedingungen, um die Verbindungen der Formel (IA) vorzusehen, worin:
X, Y, Q1, m, n, r wie vorstehend definiert sind,
R3, R4, R5 Wasserstoff sind,
R C1 -4 Alkyl oder Benzyl ist, und
R2 Amino ist oder
(G) Umsetzen des Produkts entweder aus Schritt (B) oder (D) mit einem Entesterungsmittel, wie etwa einer starken Säure, um die Verbindungen der Formel (IA) vorzusehen, worin:
X, Y, m, n, r wie vorstehend definiert sind,
Q1, R3, R4, R5 Wasserstoff sind,
R Wasserstoff ist und
R2 Amino ist oder
(H) Umsetzen des Produkts von Schritt (F) mit einem Entesterungsmittel, wie etwa einer starken Säure, um die Verbindungen der Formel (IA) vorzusehen, worin:
X, Y, Q1, m, n, r wie vorstehend definiert sind,
R3, R4, R5 Wasserstoff sind,
R Wasserstoff ist, und
R2 Amino ist oder
(I) Umsetzen einer Verbindung der Formel (VA), wie vorstehend definiert, mit einem optisch aktiven a-Benzolsulfonat der Formel worin
R und R5 wie vorstehend definiert sind, um die Verbindungen der Formel (IA) vorzusehen, worin:
X, Y, Q1, R5, m, n, r wie vorstehend definiert sind,
R3 und R4 Wasserstoff sind,
R C1-4-Alkyl oder Benzyl ist, und
R2 Nitro ist oder
(J) Umsetzen des Produkts von Schritt (I) mit einem Hydrierungsmittel, wie etwa Pd/C mit Wasserstoff, unter Standardreaktionsbedingungen, um die Verbindungen der Formel (IA) vorzusehen, worin:
X, Y, Q1, R5, m, n, r wie vorstehend definiert sind,
R3 und R4 Wasserstoff sind,
R C1-4-Alkyl oder Benzyl ist, und
R2 Amino ist oder
(K) Umsetzen des Produkts von Schritt (J) mit einem Entesterungsmittel, wie etwa einer starken Säure, um die Verbindungen der Formel (IA) vorzusehen, worin:
X, Y, Q1, R5, m, n, r wie vorstehend definiert sind,
R3, R4 und R Wasserstoff sind und
R2 Amino ist oder
(L) Umsetzen einer Verbindung der Formel worin:
X und Y jeweils unabhängig Wasserstoff sind oder zusammen mit einem benachbarten X und Y eine zusätzliche Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bilden,
R3' C1 -C4-Alkoxy, -OCH2CO2 H oder Hydroxy ist,
n 0 oder 1 ist,
m eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 10 ist,
r = 0 oder 1 mit der Maßgabe, daß n nur dann 1 ist, wenn X und/oder Y eine zusätzliche Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung bilden, mit einer a-Halocarbonsäure der Formel in der Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und einer Base bei einer Temperatur von 0 °C bis Rückfluß, um die Verbindungen der Formel (IA) vorzusehen, worin:
X, Y, R3', m, n, r wie vorstehend definiert sind,
Q1 und R2 Wasserstoff sind und
R4 Nitro ist oder
(M) Umsetzen des Produkts von Schritt (L) mit einem Hydrierungsmittel, wie etwa Pd/C mit Wasserstoff, unter Standardreaktionsbedingungen, um die Verbindungen der Formel (IA) bereitzustellen, worin:
X, Y, R3', m, n, r wie vorstehend definiert sind,
Q1, R, R2 und R5 Wasserstoff sind und
R2 Amino ist oder
(N) Umsetzen einer Verbindung der Formel worin:
X und Y jeweils unabhängig Wasserstoff sind oder zusammen mit einem benachbarten X und Y eine zusätzliche Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung bilden,
Q1 CH2 CO2 R ist,
R Benzyl oder C1-4-Alkyl ist,
n 0 oder 1 ist,
m eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 10 ist,
r = 0 oder 1, mit der Maßgabe, daß n nur 1 ist, wenn X und/oder Y eine zusätzliche Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung bilden, mit einer a-Halocarbonsäure der Formel worin R wie vorstehend definiert ist, in der Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und einer Base bei einer Temperatur von 0 ° C bis Rückfluß, um die Verbindungen der Formel (IA) vorzusehen, worin:
X, Y, Q1, Q, m, n, r wie vorstehend definiert sind,
R2 Wasserstoff ist, und
R4 Nitro ist oder
(O) Umsetzen des Produkts von Schritt (N) mit einem Entesterungsmittel, wie etwa einer starken Säure, gefolgt von einem Hydrierungsmittel, wie etwa Pd/C mit Wasserstoff unter Standardreaktionsbedingungen, um die Verbindungen von Formel (IA) vorzusehen, worin:
X, Y, Q1, Q, m, n, r wie vorstehend definiert sind,
R, R2 und R5 Wasserstoff sind, und
R2 Amino ist oder
(P) Umsetzen des Produkts von Schritt (G), (F), (K), (M) oder (O) mit Thiophosgen, um die entsprechende Verbindung bereitzustellen, worin R2 oder R4 Isothiocyanato ist.
77. Verfahren zum Herstellen eines Mono-N-alkylierten Polyazamacrozyklus, umfassend das Umsetzen eines a-Halocarbonsäureesters mit zwischen eins bis fünf Äquivalenten eines 1,4,7,10-Tetraazacyclododecans in einem Lösungsmittel, welches einen Protonentransfer nicht fördert.
78. Verfahren nach Anspruch 77, worin der a-Halocarbonsäureester d,1-2-Brom-4(4-nitrophenyl)-butansäuremethylester, 2-Brom-2-(4-nitrophenyl)ethansäuremethylester, a-Brom-(2-methoxy-5-nitrophenyl)essigsäuremethylester oder d,1-2-Brom-4-(4-nitrophenyl)butansäureisopropylester ist.
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