HRP20041233A2 - Selective estrogen receptor modulators containing a phenylsulfonyl group - Google Patents

Selective estrogen receptor modulators containing a phenylsulfonyl group Download PDF

Info

Publication number
HRP20041233A2
HRP20041233A2 HR20041233A HRP20041233A HRP20041233A2 HR P20041233 A2 HRP20041233 A2 HR P20041233A2 HR 20041233 A HR20041233 A HR 20041233A HR P20041233 A HRP20041233 A HR P20041233A HR P20041233 A2 HRP20041233 A2 HR P20041233A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
mmol
compound
phenyl
solution
added
Prior art date
Application number
HR20041233A
Other languages
English (en)
Inventor
Dean Dally Robert
Alan Dodge Jeffrey
Alan Frank Scott
Scott Jones Alan
Alan Shepherd Timothy
Brendan Wallace Owen
Chiu Fong Kin
Wilson Hummel Conrad
Sal Lewis George
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of HRP20041233A2 publication Critical patent/HRP20041233A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/64—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/72—Benzo[c]thiophenes; Hydrogenated benzo[c]thiophenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Leiomiom/leiomiomat uterusa (fibroidna bolest uterusa) je klinički problem koji ima cijeli niz naziva, uključujući fibroza uterusa, hipertrofija uterusa, leiomiomat uterusa, miometrijska hipertrofija, fibroza uteri, te fibrotični metritis. U biti, fibroza uterusa je stanje u kojem postoji nenormalno stvaranje naslaga fibroidnog tkiva na stjenkama uterusa. To stanje je uzrok dismenoreje i infertilnosti u žena.
Endometrioza je stanje teške dismenoreje, koje je popraćeno s velikom boli, krvarenjem u endometrijsku masu ili u peritonealnu šupljinu, te često dovodi do infertiliteta. Izgleda da su uzrok simptoma ektopijske endometrijske izrasline koje ne odgovaraju ispravno na normalnu hormonalnu kontrolu te su locirane u neodgovarajućim tkivima. Uslijed nepravilnih lokacija endometrijskog rasta, izgleda da tkivo inicira lokalne odgovore nalik na upalu koji uzrokuju infiltraciju makrofaga i kaskadni slijed događaja koji dovode do inicijacije bolnog odgovora. Dokazi ukazuju da je uzrok fibroze uterusa i endometrioze neodgovarajući odgovor fibroidnog tkiva i/ili endometrijskog tkiva na estrogen.
Unutar zadnjih deset godina pojavile su se mnoge publikacije koje opisuju selektivne modulatore receptora estrogena (SERM), npr. U.S. patenti br. 5,484,795, 5,484,798, 5,510,358, 5,998,401 i WO 96/09040. Za mnoge od tih SERM, općenito govoreći, pronađeno je da pogodno djeluju kao agonisti estrogena u koštanim i kardiovaskularnim sustavima uz konkomitantno pogodno agonističko djelovanje na estrogen u dojkama. Za malu, posebno pogodnu podskupinu takvih spojeva također je pronađeno da ispoljavaju antagonistički učinak na estrogen u uterusu. Spoj s takvim SERM profilom ima dobre izglede u liječenju fibroidne bolesti uterusa i/ili endometrioze.
Međutim, klinička uporaba takvih SERM spojeva za liječenje fibroidne bolesti uterusa i/ili endometrioze, posebice kod žena u predmenopauzi, bila je spriječena uslijed naginjanja spomenutih spojeva da imaju signifikantan učinak na stimulaciju jajnika. Stoga sada postoji velika potreba za novim SERM spojevima koji se ponašaju kao antagonisti estrogena u uterusu, koji ne stimuliraju jajnike signifikantno.
Bit izuma
Ovaj izum odnosi se na spoj formule I:
[image]
gdje:
su m, q i r neovisno 0, 1 ili 2;
n je 0 ili 1;
R je H ili COR2;
R0 je neovisno u svakoj prilici OH, CF3, halogen, C1-C6 alkil ili C1-C6 alkoksi;
R1 i R1’ su neovisno C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, NR3R3a, CF3 ili CH2CF3; ili ako su n i q 0, -SO2R1 skupina može se kombinirati s fenilnim prstenom na kojeg je spojena kako bi tvorila skupinu formule (a) ili (b):
[image]
gdje su t i v 0, 1 ili 2 pri čemu je osigurano da suma t + v mora biti 2;
R2 je C1-C6 alkil; C1-C6 alkoksi; NR4R4; fenoksi; ili fenil eventualno supstituiran s halogenom; R3 je C1-C6 alkil ili fenil;
R3a i R4 su neovisno u svakoj prilici H, C1-C6 alkil ili fenil;
X je 0, CH2 ili CO;
X je O ili NR5;
R5 je H ili C1-C6 alkil;
R8 je H ili metil pri čemu je osigurano da ako je r 1 ili 2, onda R8 mora biti H te da ako je R 0, tada R8 mora biti metil; i
Y je S, CH2CH2 ili CH=CH; ili njegovu farmaceutsku adicijksu sol.
Ovaj izum također odnosi se na farmaceutski pripravak koji sadržava spoj formule I, ili njegovu farmaceutsku adicijksu sol, te farmaceutski nosač. U slijedećoj izvedbi, farmaceutski pripravak ovog izuma može se primijeniti za uporabu kod liječenja endometrioze i/ili fibroze uterusa.
Ovaj se izum također odnosi na postupke liječenja endometrioze i/ili fibroze uterusa uporabom spoja formule I, ili njegove farmaceutske adicijske soli.
Nadalje, ovaj se izum odnosi na spoj formule I, ili njegovu farmaceutsku adicijksu sol, za uporabu kod liječenja endometrioze i/ili fibroze uterusa. Ovaj se izum nadalje odnosi na uporabu spoja formule I, ili njegove farmaceutske adicijske soli, za proizvodnju medikamenta za liječenje endometrioze i/ili fibroze uterusa.
Ovaj se izum nadalje odnosi na spoj formule II:
[image]
gdje:
su m, n, q, r, R0, R1, R1’, R8 i X i Y kao što je gore opisano za spoj formule I;
u je 0, 1 ili 2;
R6 je H, C1-C6 alkil, benzil ili COR2 gdje je R2 kao što je gore opisano za spoj formule I;
X2 je O ili NR7; i
R7 je H, C1-C6 alkil ili CO2(C1-C6 alkil); pri čemu je osigurano da u može biti samo 2 kada je R6 C1-C6 alkil ili benzil; ili njegova adicijska sol; pri čemu je osigurano da spoj formule II nije:
[image]
pogodan npr. kao kemijski međuprodukt za spojeve formule I.
Iscrpni opis
U svrhu ovog izuma, kao što je ovdje opisano i zahtijevano, slijedeći nazivi su definirani u nastavku.
Pojam "halogen" odnosi se na fluor, klor, brom i jod. Pojam "C1-C6 alkil" predstavlja ravnu, razgranatu ili cikličku ugljikovodičnu skupinu koja ima od jednog do šest atoma ugljika, npr. metil, etil, n-propil, izopropil, ciklopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, t-butil, ciklobutil, pentil, ciklopentil, heksil, cikloheksil i slično. Skupine, kao što je ciklobutilmetilenil, također su uključene u područje C1-C6 alkilne skupine. Pojam "C1-C4 alkil" odnosi se specifično na metil, etil, n-propil, izopropil, ciklopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, t-butil, ciklopropilmetil i ciklobutil. ''C1-C6 alkoksi" skupina je C1-C6 alkil skupina povezana preko kisikovog mosta.
Pojam "farmaceutski" kada se ovdje rabi kao pridjev označava u biti neškodljivost.
Preferirani spojevi (ostvarenja) izuma
Određeni spojevi izuma su posebno interesantni te se preferiraju.
Popis koji slijedi navodi nekoliko skupina preferiranih spojeva. Podrazumijeva se da se svaki popis može kombinirati s ostalim popisima kako bi se kreirale dodatne skupine preferiranih spojeva.
a) m je 0 ili 2;
b) m je 0;
c) m je 2
d) n je 0;
e) n je 1;
f) q je 0 ili 1;
g) q je 0;
h) r je 1;
i) R je 2;
j) R je H;
k) R je COR2;
l) R0 je OH, metoksi, CF3, fluor, klor, metil ili etil;
m) R0 je OH, CF3, fluor, klor, metil ili etil;
n) R0 je CF3 ili fluor;
o) -SO2R1 skupina je na para položaju fenilnog prstena na kojeg je spojena
p) -SO2R1 skupina se ne kombinira s fenilnim prstenom na kojeg je spojena kako bi nastala skupina formule (a) ili (b);
q) R1 je C1-C4 alkil ili CF3;
r) R1 je metil, etil, n-propil, izopropil, ciklopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, t-butil, ciklobutil ili CF3;
s) R1 je metil, etil, ciklopropil ili CF3;
t) R1 je metil, etil ili CF3;
u) R1 je metil;
v) R1 je etil;
w) R1 je ciklopropil;
x) R1 je CF3;
y) R1’ je C1-C4 alkil ili CF3;
``) R1’ je metil, etil, n-propil, izopropil, ciklopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, t-butil, ciklobutil ili CF3;
aa) R1’ je metil, etil, ciklopropil ili CF3;
bb) R1’ je metil, etil ili CF3;
cc) R1’ je metil;
dd) R1’ je etil;
ee) R1’ je ciklopropil;
ff) R1’ je CF3;
gg) R2 je C1-C6 alkil ili fenil;
hh) R2 je C1-C6 alkil, NHCH3 ili fenil;
ii) R2 je C1-C4 alkil, NHCH3 ili fenil;
jj) R5 je H, metil ili etil;
kk) R5 je H;
ll) X je 0
mm) X1 je O;
nn) X1 je NR5;
oo) Y je S;
pp) Y je CH=CH;
qq) Y je CH2CH2;
rr) spoj formule I je hidrokloridna sol.
Sinteza
Spoj formule I se može pripraviti kao što je opisano u slijedećim Shemama, Pripravama i Primjerima.
[image]
U Shemi 1, spoj formule IV reagira sa spojem formule III pod uobičajenim "Suzuki" ili "Stille" reakcijskim uvjetima, tj. gdje je jedan od supstituenata "A" ili "D" borna kiselina/ester ili alkil kositrena skupina, a drugi je odlazeća skupina, npr. klor, brom ili jod ili sulfonatna skupina kao što je trifluormetil sulfonat. Kada je R6 alkil (preferira se metil) ili benzil, spomenuta R6 skupina može se ukloniti pod standardnim uvjetima (vidjeti, npr. postupke koji slijede ili pak zadnje izdanje Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, N. Y.) čime se dobiva spoj formule I gdje R predstavlja H. Kada je u 0 ili 1, spojeni se produkt može oksidirati pod standardnim uvjetima (vidjeti priprave u nastavku) kako bi se pripravio odgovarajući mono ili bis-sulfon formule I (a) gdje je m 2. Spoj formula I ili I(a), gdje R predstavlja H, može se nakon toga derivatizirati kako bi se pripravio spoj formule I gdje R predstavlja COR2.
[image]
U Shemi 2, spoj formule I(b) nastaje prvo u reakciji spoja formule VI (pripravljenog u biti kao što je zamišljeno u U. S. Pat. br 5,929, 090 koji je ovdje inkorporiran kao referenca) sa spojem formule VIII pod standardnim uvjetima nukleofilne supstitucije čime se dobiva produkt spoja kojem se može ukloniti zaštitna skupina i nadalje derivatizirati kao što je opisano u gornjem dijelu čime se dobiva spoj formule I(b).
Spoj formule I(c) se također može pripraviti iz spoja formule V kao što je opisano u Shemi 2. Spoj formule VII može se pripraviti prvo u reakciji spoja formule V s bazom, nakon čega slijedi dodavanje 4-fluor-benzaldehida. Produkt u obliku aldehida može se konvertirati u odgovarajući hidroksi/sulfonilni spoj formule VII npr. prvo u reakciji s vodikovim peroksidom, nakon čega slijedi reakcija s natrijevim perborat monohidratom. Spoj formule VII nakon toga može reagirati sa spojem formule VIII pod standardnim uvjetima nukleofilne supstitucije čime se dobiva produkt spoja kojem se može ukloniti zaštitna skupina i nadalje derivatizirati, kao što je opisano u gornjem dijelu, čime se dobiva spoj formule I(c).
[image]
U Shemi 3, prikazana je alternativna priprava spoja formule I gdje su R1 i R1’ neovisno C1-C6 alkil, CF3 ili CH2CF3, a SO2R1 skupina se ne kombinira s R0 skupinom. Spoj formule IX (pripravljen na analogan način kao u reakciji spoja formule III sa spojem formula IV, opisanim u Shemi 1), može reagirati s tiolatom spoja formule HSR1a, gdje je R1a C1-C6 alkil, CF3 ili CH2CF3, npr. natrijev metantiolat što rezultira supstitucijom "Lg" supstituenta (supstituenata). "Lg" skupina koja se nalazi u spoju formule IX predstavlja supstituent koji aktivira fenilnu skupinu na koju je spojen čime dolazi do nukleofilne aromatske supstitucije. Nakon toga se produkt tioetera formule X može oksidirati čime nastaje odgovarajući sulfonski (ili sulfoksidni) spoj kojem se može ukloniti zaštitna skupina i nadalje derivatizirati kao što je opisano u gornjem dijelu čime se dobiva spoj formule I(d). Kada se može uvesti više od jednog Lg supstituenta u spoj formule IV, metodologija iz Sheme 3 je posebno pogodna za pripravu spoja formule I(e) gdje su l i m 0 ili 1.
Spojevi formule III, IV i VIII mogu se pripraviti kako je prikazano u nastavku ili putem postupaka analognih onima u stanju tehnike. Spojevi formule V mogu se pripraviti putem postupaka analognih onima opisanima u U.S. Pat. br. 5,929,090 ili kao što je opisano u nastavku. Spojevi formule HSR1a su općenito komercijalno dostupni ili se mogu pripraviti pomoću postupaka koji su lako dostupni prosječno stručnom organskom sintetskom kemičaru.
Opći eksperimentalni detalji
Elektrosprej maseni spektri se dobivaju npr. na Finnigan LCQ Duo instrumentu uporabom mobilne faze koja se sastoji od 50% acetonitrila, 25% metanola, te 25% 2 mM vodene otopine amonijevog acetata.
Preparativna HPLC se provodi npr. pomoću Gilson Preparativnog sustava s Unipoint programskom podrškom i dualnom detekcijom valnih duljina na 220 i 254 nm kao i na Finnigan aQa MS. Može se rabiti 20 mm × 250 mm ODS-AQ kolona s veličinom čestica od 15 mikrometara kao stacionarna faza. Eluens je binarni sustav u boci A (0,1 % trifluoroctena kiselina (TFA), 1% izopropilni alkohol (IPA) u vodi) i boci B (0,05% TFA, 1% IPA u acetonitrilu). Standardni postupak uključuje gradijent od 30-95% B osim ako nije drukčije naznačene. Spojevi koji su pročišćeni ovom metodom izolirani su kao TFA soli.
Preparativna HPLC se također može provesti na Biotage ParallelFlex sustavu s dualnom detekcijom valnih duljina i programskom podrškom. Može se rabiti 30 mm × 150 mm ili 19 mm × 250 mm Xterra kolona s veličinom čestica od 10 mikrometara kao stacionarna faza, te se 10 mM NH4 + HCOO-/10 mM NH4OH rabi kao mobilna faza A, a 100% acetonitril se rabi kao mobilna faza B.
Priprava 1
6-metoksi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-il ester trifluor-metansulfonske kiseline
Doda se 6-metoksinaftalen-2-ol (20 g, 114,8 mmol) u metilformamidu (DMF, 250 ml) na sobnoj temperaturi nakon čega slijedi N-bromsukcinimid (NBS, 21,5 g, 120 mmol) tijekom 30 minutnog perioda. Nakon 45 minuta, razrijedi se vodom (800 ml), sakupi i suši precipitat čime se dobiva 25,5 g (87%) 1-brom-6-metoksi-naftalen-2-ola.
Doda se 1-brom-6-metoksi-naftalen-2-ol (66,7 g, 264 mmol), kalijev karbonat (K2CO3, 40,0 g, 290 mmol) i benzil bromid (49,6 g, 290 mmol) u DMF (800 ml). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 1 sata. Doda se voda (400 ml) u precipitirani produkt. Precipitat se skupi i ispere kolačić od filtriranja heptanom (3 × 125 ml) i nakon toga osuši čime se dobiva 83,7 g 2-benziloksi-1-brom-6-metoksi-naftalena (86,2%).
Pomiješa se toluen (200 ml), 2-benziloksi-1-brom-6-metoksi-naftalen (30 g, 87,4 mmol), 4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenol (23,2 g, 105 mmol) i cezijev karbonat (34,4 g, 105 mmol), smjesa se zagrije do refluksa. Ukloni se dio toluena (100 ml). Doda se etil-acetat (390 mg, 4,37 mmol) i kompleks bakar-triflat benzen (2,20 g, 4,37 mmol) u reakcijsku smjesu i miješa tijekom 5 minuta. Otapalo se ukloni destiliranjem i zagrije se rezultirajući ostatak na 174 °C tijekom 1,5 sata. Ostatak se otopi u smjesi etil-acetata (200 ml) i vodenoj otopini HCl (1 N, 90 ml). Odvoji se organski sloj i koncentrira do ostatka. Ostatak se kromatografira se na koloni te se dobiva 12,4 g 1-{2-[4-(2-benziloksi-6-metoksi-naftalen-1-iloksi)-fenoksi]-etil}-piperidina (30%).
Doda se 1-{2-[4-(2-benziloksi-6-metoksi-naftalen-1-iloksi)-fenoksi]-etil}-piperidin (12,4 g, 25,5 mmol) u smjesu metanol/etil-acetat (1:1, 490 ml) i zagrije se kako bi nastala otopina. Ukloni se zagrijavanje i doda se amonijev formijat (4,83 g, 76,6 mmol) i Pd(OH)2 na aktivnom ugljenu (20 % m/m, 1,58 g, 1,12 mmol). Zagrijava se uz povrat tijekom 50 minuta te se nakon toga filtrira smjesa. Koncentrira se filtrat čime se dobiva 9,9 g 6-metoksi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-ola (98,5%).
Ohlade se diklormetan (290 ml), trietilamin (3,08 g, 30,4 mmol) i 6-metoksi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-ol (9,2 g, 23,4 g) na -50 °C i doda se anhidrid trifluormetansulfonske kiseline (7,26 g, 25,7 mmol). Smjesa se miješa nastala smjesa na -50 °C tijekom 2 sata te se tada pusti da se zagrije na sobnu temperaturu prije miješanja tijekom dodatnog sata. Doda se otopina soli (150 ml) i odvoji se organski sloj. Organski sloj se ispere s NaHCO3 i nakon toga osuši prije koncentriranja do ostatka. Kristalizira se ostatak sa smjesom etil eter-heksan čime se dobiva 11,2 g naslovnog spoja (90,9%).
Priprava 2
6-Hidroksi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-il ester trifluor-metansulfonske kiseline
Doda se 2M hidroklorid u eteru (1,5 ml, 3 mmol) u otopinu spoja iz Priprave 1 (1,07 g, 2,04 mmol) u diklormetanu (20 ml) i otapalo se ukloni uz podtlak. Otopi se hidrokloridna sol u diklormetanu (40 ml) i ohladi se u ledenoj kupelji. Doda se bor tribromid (0,58 ml, 6,12 mmol), miješa se tijekom 3,5 sata, zagrije se na sobnu temperaturu i miješa tijekom 15 minuta, ohladi se u ledenoj kupelji i reakcija prekine s ledeno hladnom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata. Vodeni sloj se ekstrahira diklormetanom, organski slojevi se pomiješaju i otopina se suši na magnezijevom sulfatu, otapalo se ukloni uz podtlak i kromatografira se na silikagelu uporabom smjese diklormetan/metanol te se dobiva 990 mg naslovnog spoja (95%).
Priprava 3
6-Benziloksi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-il ester trifluor-metansulfonske kiseline
Pomiješa se 6-hidroksi-1-[4-(2-piperidin-l;-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-il ester trifluormetansulfonske kiseline (247 mg, 0,48 mmol), trifenilfosfin (190 mg, 0,725 mmol), benzil alkohol (0,075 ml, 0,725 mmol) i tetrahidrofuran (5 ml) u tikvici koja se nalazi u ledenoj kupelji. Doda se diizopropil azodikarboksilat (0,14 ml, 0,725 mmol), miješa se tijekom 1 sata, zagrije se na sobnu temperaturu i miješa tijekom 30 minuta. Razrijedi se etil-acetatom i ispere se s 50% zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata, zasićenom vodenom otopinom natrijevog klorida, suši se na magnezijevom sulfatu i otapalo se ukloni uz podtlak. Kromatografira se na silikagelu pomoću smjese diklormetanom/metanol čime se dobiva 213 mg naslovnog spoja (73%).
Primjer 1
1-(2-4-[2-(4-Metansulfonil-fenil)-6-metoksi-naftalen-1-iloksi]-fenoksi}-etil)-piperidin
[image]
Pomiješa se 4-(metansulfonil)-fenilborna kiselina (6,8 g, 34 mmol), spoj iz Priprave 1 (6,6 g, 12,6 mmol), cezijev fluorid (17,2 g, 113 mmol) i acetonitril (130 ml) u 500 ml tikvici osušenoj na plamenu na koju je spojeno hladilo. U posebnoj tikvici pomiješa se paladijev (II) acetat (283 mg, 1,26 mmol) i tricikloheksilfosfin (530 mg, 1,9 mmol). Doda se acetonitril (65 ml) i sonificira tijekom 10 minuta u atmosferi dušika. Doda se suspenzija katalizatora u smjesu supstrata i zagrije se u uljnoj kupelji na 90 °C tijekom 30 minuta. Suspenzija se ohladi na sobnu temperaturu i filtrira kroz pakirani celit. Ispere se celit etil-acetatom te se filtrat ispere s 50:50 smjesom vode i zasićene vodene otopine Na2CO3, zasićene vodene otopine NH4Cl, te otopinom soli. Organski sloj se suši (Na2SO4), filtrira, te upari čime se dobiva 10 grama sirovog materijala. Taj sirovi materijal tretira se otopinom 1% metanola (MeOH) u CH2Cl2 i ukloni se filtriranjem dobiveno bijelo kruto onečišćenje (400 mg). Filtrat se koncentrira i sirovi produkt se nanese na silikagel. Ostatak se kromatografira na SiO2 koloni eluiranjem materijala metanolom u diklormetanu (0 do 10%) čime se dobiva 5,2 grama naslovnog spoja (78%).
Sirove se frakcije koncentriraju, upare, te se ostatak prekristalizira iz etil-acetata čime se dobiva još 1,2 grama naslovnog spoja (18%): maseni spektar (ion sprej): m/z = 532,3 (M+H).
Primjer 2
1-{4-[2-(4-Metansulfonil-fenil)-6-metoksi-naftalen-1-iloksi]-fenoksi}-etil)-piperidin hidroklorid
Otopi se produkt iz Primjera 1 (6,4 g, 12,1 mmol) u smjesi etil-acetata, diklormetana i metanola (300 ml; 2,5:2,5:1). Ohladi se dobivena otopina u ledenoj kupelji i tretira s 2M HCl u dietil eteru (9,1 ml, 18,2 mmol). Otopina se koncentrira uz podtlak i suši se na 50 °C (< 2 mm Hg) tijekom 18 sati čime se dobiva6,6 grama naslovnog spoja (96%): maseni spektar (ion sprej): m/z = 532,3 (M+H-HCl).
Primjer 3
6-(4-Metansulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-ol
Otopi se produkt iz Primjera 2 (6,45 g, 11,4 mmol) u diklormetanu (200 ml) i ohladi se na 3 °C u ledenoj kupelji. Ova se otopina tretira s čistim BBr3 (5,4 ml, 57 mmol), kap po kap tijekom 5 minuta, te miješa tijekom 3 sata na 0 do 10 °C. Reakcijska smjesa se polako izlije u lijevak za odjeljivanje od 1 litre koji sadržava zasićenu vodenu otopinu NaHCO3 (300 ml) i led. Razrijedi se dvofazna smjesa s otopinom 7,5% MeOH u etil-acetatu (EtOAc, 400 ml) i otopinom soli (100 ml) Slojevi se odvoje i ponovno se ekstrahira vodeni sloj s 5% MeOH u EtOAc (2 × 150 ml). Ispere se pomiješani organski sloj s otopinom soli (100 ml), suši (Na2SO4), filtrira i upari čime se dobiva 5,3 g sirovog produkta. Ostatak se kromatografira na SiO2 koloni eluiranjem materijala metanolom u diklormetanu (2,5 do 12%) čime se dobiva 4,99 grama naslovnog spoja (85%). Suši se na 45 °C (< 2 mm Hg) tijekom 18 sati: maseni spektar (ion sprej): m/z = 518,3 (M+H).
Primjer 4
6-(4-Metansulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-ol hidroklorid
Suspendira se produkt iz Primjera 3 (2,8 g, 5,4 mmol) u smjesi etil-acetata, etil etera, te metanola (50 ml; 5:1:4). Ohladi se smjesa u ledenoj kupelji i tretira s 2M HCl u dietil eteru (4,1 ml, 8,2 mmol). Skupi se dobivena krutina na filter papiru, ispere se dietil eterom i suši se na 45 °C (< 2 mm Hg) tijekom 18 sati čime se dobiva 2,84 grama naslovnog spoja (95%): maseni spektar (ion sprej): m/z = 518,3 (M+H-HCl).
Primjer 5
6-(4-Metansulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-il ester 2,2-dimetil-propionske kiseline hidroklorid
[image]
Otopi se produkt iz Primjera 3 (220 mg, 0,43 mmol) u piridinu (5 ml) i tretira sekvencijski trimetilacetil kloridom (0,144 ml, 1,17 mmol) i dimetilaminopiridinom (DMAP, katalitička količina). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 18 sati i upari piridin. Rekonstituira se ostatak u etil-acetatu i ispere se zasićenom vodenom otopinom NH4Cl, zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, te otopini soli. Organski sloj se suši (Na2SO4), filtrira, te upari čime se dobiva 277 mg sirovog materijala. Nanese se na silikagel i kromatografira se na SiO2 koloni eluiranjem materijala metanolom u diklormetanu (0 do 6%) čime se dobiva 235 mg 6-(4-metansulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-il estera 2,2-dimetil-propionske kiseline. Slobodna baza se otopi u smjesi etil-acetata i dietil etera (20 ml; 1:1). Ohladi se u ledenoj kupelji i tretira s 2M HCl u dietil eteru (0,3 ml, 0,6 mmol). Precipitat se skupi na filter papiru i ispere se dietil eterom čime se dobiva 220 mg naslovnog spoja (80%): maseni spektar (ion sprej): m/z = 602,4 (M+H-HCl).
Primjer 6
6-(4-Metansulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-il ester benzojeve kiseline hidroklorid
[image]
Produkt iz Primjera 3 (220 mg, 0,43 mmol) otopi se u piridinu (5 ml) i tretira redom benzoil kloridom (0,067 ml, 0,58 mmol), te DMAP (katalitička količina). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 18 sati i upari piridin. Razdijeli se između zasićene vodene otopine NH4Cl i etil-acetata (koji sadržava 8% MeOH). Nakon separacije slojeva vodeni sloj se ekstrahira etil-acetatom (koji sadržava 5% MeOH) i pomiješaju se dva organska sloja. Ispere se zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 i otopinom soli. Organski sloj se suši (Na2SO4), filtrira, te upari čime se dobiva 276 mg materijala u obliku slobodne baze. Nanese se na silikagel i kromatografira se na SiO2 koloni eluiranjem metanolom u diklormetanu (0 do 6%) čime se dobiva 260 mg 6-(4-metansulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-il estera benzojeve kiseline. Slobodna baza se otopi u vrućem etil-acetatu (20 ml) i razrijedi se dietil eterom (20 ml). Ohladi se u ledenoj kupelji i tretira s 2M HCl u dietil eteru (0,31 ml, 0,62 mmol). Precipitat se skupi na filter papiru i ispere se dietil eterom čime se dobiva 255 mg naslovnog spoja (91%): maseni spektar (ion sprej): m/z = 622,3 (M+H-HCl).
Primjer 7
6-(4-Metansulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-il ester 4-fluor-benzojeve kiseline
[image]
Otopi se spoj iz Primjera 3 (111 mg, 0,21 mmol) u diklormetanu (2 ml). Doda se 4-fluorbenzoil klorid (30 μl, 0,25 mmol) kap po kap. Nakon miješanja tijekom 10 minuta, izlije se reakcijska smjesa u zasićenu vodenu otopinu natrijevog bikarbonata (10 ml) i ekstrahira se diklormetanom (10 ml). Organski sloj se suši na natrijevom sulfatu, filtrira i koncentrira uz podtlak. Ostatak se kromatografira na SiO2 koloni eluiranjem metanolom u diklormetanu (0 do 3%) čime se dobiva 99 mg naslovnog spoja (73%): maseni spektar (ion sprej): m/z = 640,3 (M+H).
Primjer 8
6-(4-Metansulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-il ester 4-fluor-benzojeve kiseline hidroklorid
Otopi se spoj iz Primjera 7 (99 mg, 0,15 mmol) u diklormetanu (3 ml) i doda se 2M HCl u eteru (400 μl, 0,8 mmol). Otapalo se ukloni uz podtlak te se dobiva 111 mg naslovnog spoja (100%): maseni spektar (ion sprej): m/z = 640,3 (M+H-HCl).
Primjer 9
Izobutil ester 6-(4-metansulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-il ester karbonatne kiseline
[image]
Otopi se spoj iz Primjera 3 (120 mg, 0,23 mmol) u diklormetanu (3 ml) i doda se izobutilklorformijat (38 μl, 0,30 mmol) kap po kap. Nakon miješanja tijekom 10 minuta, reakcija se izlije u eter koji se snažno miješa (10 ml) i filtrira. Krutina se otopi u diklormetanu (10 ml) i ispere se zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata. Organski sloj se suši na natrijevom sulfatu, filtrira i koncentrira uz podtlak. Ostatak se kromatografira na SiO2 koloni eluiranjem metanolom u diklormetanu (4%) čime se dobiva 104 mg naslovnog spoja (73%): maseni spektar (ion sprej): m/z = 618,4 (M+H).
Primjer 10
Izobutil ester 6-(4-metansulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-il ester karbonatne kiseline hidroklorid
Otopi se spoj iz Primjera 9 (104 mg, 0,17 mmol) u diklormetanu (3 ml) i doda se 2M HCl u eteru (400 μl, 0,8 mmol). Otapalo se ukloni uz podtlak te se dobiva 81 mg naslovnog spoja (73%): maseni spektar (ion sprej): m/z = 618,3 (M+H-HCl).
Primjer 11
6-(4-Metansulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-il ester metil-karbamatne kiseline
[image]
Otopi se spoj iz Primjera 3 (201 mg, 0,38 mmol) u diklormetanu (4 l) i doda se trietilamin (0,50 ml, 3,5 mmol) nakon čega slijedi metilizocijanat (500 mg, 8,7 mmol). Nakon miješanja tijekom 30 minuta, izlije se reakcijska smjesa u zasićenu vodenu otopinu natrijevog bikarbonata i ekstrahira se diklormetanom. Organski sloj se suši na natrijevom sulfatu, filtrira i koncentrira uz podtlak. Ostatak se kromatografira na SiO2 koloni eluiranjem metanolom u diklormetanu (0 do 4%) čime se dobiva 130 mg naslovnog spoja (60%): maseni spektar (ion sprej): m/z = 575,3 (M+H) i 518,3 (M-MeNCO).
Primjer 12
6-(4-Metansulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-il ester metil-karbamatne kiseline hidroklorid
Otopi se spoj iz Primjera 11 (130 mg, 0,23 mmol) u diklormetanu (3 ml) i doda se 2M HCl u eteru (400 μl, 0,8 mmol). Otapalo se ukloni uz podtlak te se dobiva 81 mg naslovnog spoja (73%): maseni spektar (ion sprej): m/z = 575,3 (M+H-HCl) i 518,3 (M+H-HCl-MeNCO).
Primjer 13
1-{4-[2-(4-Etansulfonil-fenil)-6-metoksi-naftalen-1-iloksi]-fenoksi}-etil)-piperidin hidroklorid
[image]
Pomiješa se 4-(etansulfonil)-fenil)-borna kiselina (1,83 g, 8,6 mmol), spoj iz Priprave 1 (1,5 g, 2,86 mmol), cezijev fluorid (3,9 g, 25. 7 mmol) i acetonitril (32 ml) u 100 ml tikvici osušenoj na plamenu na koju je spojeno hladilo. U posebnoj tikvici pomiješa se paladijev (II) acetat (65 mg, 0,29 mmol) i tricikloheksilfosfin (120 mg, 0,43 mmol). Doda se acetonitril (16 ml) i sonificira tijekom 10 minuta u atmosferi dušika. Doda se suspenzija katalizatora u smjesu supstrata i zagrije se u uljnoj kupelji na 90 °C tijekom 30 minuta. Suspenzija se ohladi na sobnu temperaturu i filtrira kroz pakirani celit. Ispere se celit etil-acetatom, a filtrat se ispere s 50:50 smjesom vode i zasićene vodene otopine Na2CO3, zasićenom vodenom otopinom NH4Cl, te otopinom soli. Organski sloj se suši (Na2SO4), filtrira, te upari čime se dobiva 2 grama sirovog materijala. Nanese se sirovi materijal na silikagel i kromatografira se na SiO2 koloni eluiranjem metanolom u diklormetanu (0 do 10%) čime se dobiva 1,5 grama 1-(2-{4-[2-(4-etansulfonil-fenil)-6-metoksi-naftalen-1-iloksi]-fenoksi}-etil-3-piperidina. Slobodna baza se otopi u smjesi etil-acetata i dietil etera (60 ml; 1:1). Ohladi se u ledenoj kupelji i tretira s 2M HCl u dietil eteru (2 ml, 4 mmol). Precipitat se skupi na filter papiru i ispere se dietil eterom čime se dobiva 1,5 grama naslovnog spoja (90%): maseni spektar (ion sprej): m/z = 546,3 (M+H).
Primjer 14
6-(4-Etansulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-ol hidroklorid
Uporabom produkta iz Primjera 13 (1,5 g, 2,58 mmol) i postupka opisanog u Primjera 3, pripravi se 1,35 grama 6-(4-etansulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-ola. Slobodna baza se otopi u smjesi etil-acetata i dietil etera (60 ml; 1:1). Ohladi se u ledenoj kupelji i tretira s 2M HCl u dietil eteru (2 ml, 4 mmol). Precipitat se skupi na filter papiru, ispere se dietil eterom i suši se na 50 °C (< 2 mm Hg) tijekom 18 sati čime se dobiva 1,3 grama naslovnog spoja (89%): maseni spektar (ion sprej): m/z = 532,3 (M+H).
Primjer 15
1-(2-{4-[2-(3-Metansulfonil-fenil)-6-metoksi-naftalen-1-iloksi]-fenoksi3-etil)-piperidin
[image]
Pomiješa se paladijev (II) acetat (17 mg, 0,076 mmol), tricikloheksilfosfin (PCy3, 32 mg, 0,11 mmol) i acetonitril (4 ml). Sonificira se smjesa tijekom 5 minuta. Pomiješa se spoj iz Priprave 1 (400 mg, 0,76 mmol), cezijev fluorid (1,00 g,6,62 mmol) 3-(metansulfonil)-fenilborna kiselina (460 mg, 2,30 mmol) i acetonitril (12 ml). Doda se sonificirana Pd/PCy3 suspenzija u reakcijsku smjesu i zagrije se na 90 °C tijekom 30 minuta. Ohladi se na sobnu temperaturu i filtrira kroz stupac celita i upari otapalo. Ostatak se otopi u etil-acetatu (20 ml) i ispere se zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (10 ml). Odvoje se slojevi, organski sloj se ispere otopinom soli (10 ml), suši se na MgSO4, filtrira, te koncentrira uz podtlak. Ostatak se kromatografira na SiO2 koloni eluiranjem metanolom u diklormetanu (0 do 5%) čime se dobiva 270 mg naslovnog spoja (67%): maseni spektar (ion sprej): m/z = 532,3 (M+H).
Primjer 16
6-(3-Metansulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-ol hidroklorid
Otopi se produkt iz Primjera 15 u etil-acetatu (10 ml) i dietil eteru (5 ml). Doda se 2M HCl u dietil eteru (1 ml, 2,0 mmol). Suspenzija se koncentrira i suši uz podtlak. Ostatak se razrijedi u diklormetanu (5,0 ml) i isplahne s dušikom. Otopina se ohladi na 0 °C pomoću vanjske ledene kupelji i doda se 1M BBr3 u diklormetanu (1,0 ml, 1,0 mmol). Nakon 20 minuta, razrijedi se reakcijska smjesa etil-acetatom (25,0 ml) i doda se zasićena vodena otopina NaHCO3 u dijelovima (2 × 10 ml). Odvoje se slojevi, organski sloj se ispere otopinom soli (10 ml), suši se na MgSO4, filtrira, te koncentrira uz podtlak. Ostatak se kromatografira na SiO2 koloni eluiranjem 6-(3-metansulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-ola uz gradijent metanola u diklormetanu (0 do 5%). Slobodna baza se otopi u dietil eteru (5,0 ml), etil-acetatu (6,0 ml) i metanolu (1,0 ml) i doda se 2M HCl u dietil eteru (1 ml, 2,0 mmol). Precipitat se skupi na filter papiru, ispere se dietil eterom i suši se uz podtlak (< 2 mm Hg) na 65 °C tijekom 48 sati čime se dobiva73 mg naslovnog spoja (26%): maseni spektar (ion sprej): m/z = 518,5 (M[slobodna baza]+1).
Priprava 4
3-Fluor-4-(metansulfonil)-fenil-borna kiselina
Pomiješa se 4-brom-2-fluortioanisol (US Patent br. 6,307,047, 2,7 g, 12 mmol), okson (38 g, 62 mmol) i metanol (200 ml) i miješa tijekom 12 sati. Filtrira se kroz stupac silikagela i eluira etil-acetatom (500 ml). Upari se otapalo i razdijeli se između diklormetana (200 ml) i vode (100 ml). Odvoje se slojevi, organski sloj se ispere zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (10 ml), otopini soli (10 ml), suši se na MgSO4, filtrira, te koncentrira uz podtlak. Ispere se sirova krutina heksanom (20 ml), eterom (10 ml) i suši se uz podtlak čime se dobiva 2,4 g 4-brom-2-fluor-1-metansulfonil-benzen (78%). Pomiješa se 4-brom-2-fluor-1-metansulfonil-benzen (1,7 g, 6,7 mmol), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]-diklorpaladijev (II) kompleks s diklormetanom (Pd(dppfjCl2 CH2Cl2, 164 mg, 0,20 mmol), bis(pinakolato)-dibor (1,79 g, 7,0 mmol), kalijev acetat (2 g, 20 mmol) i dimetilsulfoksid (DMSO, 100 ml). Reakcijska smjesa se zagrije na 90 °C tijekom 1 sata. Ohladi se na sobnu temperaturu i razrijedi se etil-acetatom (20 ml). Ispere se otopinom soli (10 ml), suši se na MgSO4, filtrira, te koncentrira uz podtlak. Ostatak se kromatografira na SiO2 koloni eluiranjem materijala etil-acetatom u heksanu (30%) čime se dobiva 1,74 g (80%) 2-(3-fluor-4-metansulfonil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioksaborolana.
Pomiješa se 2-(3-fluor-4-metansulfonil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioksaborolan (222 mg, 0,74 mmol), NaIO4 (474 mg, 2,2 mmol), tetrahidrofuran (THF, 4 ml) i voda (1 ml). Smjesa se miješa tijekom 2 sata i doda se 2M HCl u dietil eteru (0,2 ml). Smjesa se miješa slijedećih 12 sati i odfiltrira krutina. Ispere se filtrat otopinom soli (10 ml), suši se na MgSO4 i upari otapalo. Ispere se krutina heksanom (2 × 10 ml) i eterom (10 ml). Krutina se suši uz podtlak čime se dobiva 68 mg naslovnog spoja (42%).
Primjer 17
1-(2-{4-[2-(3-Fluor-4-metansulfonil-fenil)-6-metoksi-naftalen-1-iloksi]-fenoksi}-etil)-piperidin
[image]
Pomiješa se paladijev (II) acetat (4,2 mg, 0,019 mmol), tricikloheksilfosfin (10 mg, 0,036 mmol), spoj iz Priprave 1 (92 mg, 0,18 mmol), cezijev fluorid (201 mg, 1,33 mmol) 3-fluor-4-(metansulfonil)-fenil borna kiselina (68 mg, 0,31 mmol) i acetonitril (10 ml). Zagrije se na 90 °C tijekom 1 sata. Ohladi se na sobnu temperaturu i otopina se razrijedi etil-acetatom (20 ml) te ispere zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (10 ml). Odvoje se slojevi, organski sloj se ispere otopinom soli (10 ml), suši se na MgSO4, filtrira, te koncentrira uz podtlak. Ostatak se kromatografira na SiO2 koloni eluiranjem metanolom u diklormetanu (2 do 4%) čime se dobiva 69 mg naslovnog spoja (72%): maseni spektar (ion sprej): m/z = 550,4 (M+H).
Primjer 18
6-(3-Fluor-4-metansulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-ol hidroklorid
Otopi se produkt iz Primjera 17 u etil-acetatu (10 ml) i dietil eteru (5 ml). Doda se 2M HCl u dietil eteru (1 ml, 2,0 mmol). Suspenzija se koncentrira i suši uz podtlak. Ostatak se razrijedi u diklormetanu (5,0 ml) i isplahne s dušikom. Otopina se ohladi na 0 °C s pomoću vanjske ledene kupelji. Doda se 1M BBr3 u diklormetanu (0,1 ml, 1,1 mmol) i miješa se tijekom 1 sata. Dodaju se voda (1,0 ml) i diklormetan (10 ml). Odvoje se slojevi, organski sloj se ispere zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (10 ml) i otopinom soli (10 ml), suši se na MgSO4, filtrira, te koncentrira uz podtlak. Ostatak se kromatografira na SiO2 koloni eluiranjem 6-(3-fluor-4-metansulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-ol pomoću gradijenta metanola u diklormetanu (0 do 5%). Slobodna baza se otopi u dietil eteru (5,0 ml), etil-acetatu (6,0 ml) i metanolu (1,0 ml) i doda se 2M HCl u dietil eteru (1 ml, 2,0 mmol). Precipitat se skupi na filter papiru, ispere se dietil eterom i suši uz podtlak (< 2 mm Hg) na 65 °C tijekom 48 sati čime se dobiva 19 mg naslovnog spoja (26%): maseni spektar (ion sprej): m/z = 536,3 (M+H).
Priprava 5
2-(4-Trifluormetansulfonil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioksaborolan
Otopi se 1-brom-4-trifluormetil sulfid (2,5 g, 9,7 mmol) u diklormetanu (100 ml) u 250 ml tikvici na koju je spojeno hladilo. Doda se meta-klorperbenzojeve kiselina (mCPBA, 6,1 g, 24,3 mmol, 68%) i zagrijava se reakcija do refluksa tijekom 3 dana. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu i organski sloj se ispere s 1N vodenom otopinom NaOH (100 ml). Organski sloj se odvoji i suši na natrijevom sulfatu. Filtrira se i koncentrira uz podtlak te se dobiva 2,5 g 1-brom-4-trifluormetansulfonil-benzena (90%). Napuni se tikvica osušena na plamenu s 1-brom-4-trifluormetansulfonil-benzenom (500 mg, 1,73 mmol), bis(pinakolato)-diborom (523 mg, 2,07 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino) ferocen]diklorpaladijevim (II), kompleksom s diklormetanom (1:1) (42 mg, 0,05 mmol) i kalijevim acetatom (467 mg, 5,2 mmol). Krutina se otopi pomoću dimetilsulfoksida (9 ml) i zagrije se na 80 °C u atmosferi dušika tijekom 4 sata. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu i razrijedi se benzenom (50 ml). Organski sloj se ispere vodom (20 ml) i otopinom soli (20 ml). Organski sloj se suši na natrijevom sulfatu, filtrira i koncentrira uz podtlak. Nastalo ulje se kromatografira na SiO2 koloni eluiranjem etil-acetatom u heksanu (20%) te se dobiva 560 mg naslovnog spoja (96%).
Primjer 19
1-{4-[6-Metoksi-2-(4-trifluormetansulfonil-fenil)-naftalen-1-iloksi]-fenoksi}-etil)-piperidin
[image]
Pomiješa se 2-(4-trifluormetansulfonil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioksaborolan (560 mg, 1,67 mmol), spoj iz Priprave 1 (300 mg, 0,57 mmol) i cezijev fluorid (433 mg, 2,85 mmol) u tikvici osušenoj na plamenu na koju je spojeno hladilo. U posebnoj tikvici pomiješa se paladijev (II) acetat (25 mg, 0,11 mmol) i tricikloheksilfosfin (48 mg, 0,17 mmol). Doda se suhi acetonitril (6 ml) i sonificira tijekom 10 minuta u atmosferi dušika. Krutini se doda smjesa katalizatora i uroni se tikvica u uljnu kupelj zagrijanu na 90 °C. Nakon 25 minuta crna se suspenzija ohladi na sobnu temperaturu i filtrira kroz celit s diklormetanom. Filtrat se koncentrira uz podtlak. Nastali ostatak se kromatografira na SiO2 koloni eluiranjem s 2,5% metanolom u diklormetanu s 0,2% amonijevog hidroksida čime se dobiva 254 mg naslovnog spoja (76%): maseni spektar (ion sprej): m/z = 586 (M+H).
Primjer 20
5-[4-(2-Piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-6-(4-trifluormetansulfonil-fenil)-naftalen-2-ol
Otopi se spoj iz Primjera 19 (250 mg, 0,42 mmol) u diklormetanu (5 ml). Doda se 2M HCl u eteru (0,42 ml, 0,84 mmol) i miješa tijekom 1 minute. Otapalo se ukloni uz podtlak i stavi se na pumpu za visoki vakuum tijekom 10 minuta. Pjena se otopi u suhom diklormetanu (5 ml), ohladi se na 0 °C i doda se BBr3 (0,20 ml, 2,1 mmol), kap po kap. Nakon 25 minuta, polako se izlije u zasićenu vodenu otopinu natrijevog bikarbonata (10 ml) i ekstrahira diklormetanom (2 × 10 ml). Pomiješani organski sloj se suši na natrijevom sulfatu i koncentrira uz podtlak. Ostatak se kromatografira na SiO2 koloni eluiranjem metanolom (3 do 5%) u diklormetanu s 0,2% amonijvog hidroksida te se dobiva 196 mg naslovnog spoja (81%): maseni spektar (ion sprej) m/z = 572,3 (M+H).
Primjer 21
5-[4-(2-Piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-6-(4-trifluormetansulfonil-fenil)-naftalen-2-ol hidroklorid
Otopi se spoj iz Primjera 20 (196 mg, 0,34 mmol) u etil-acetatu (1 ml) i dietil eteru (9 ml). Doda se 2M HCl u dietil eteru (340 μl, 680 mol) u otopinu koja se miješa. Pusti se suspenzija da se miješa tijekom 10 minuta. Krutina se filtrira kroz Büchnerov lijevak. Krutina se suši preko noći na 45 °C u vakuum sušioniku te se dobiva 98 mg naslovnog spoja (47%): maseni spektar (ion sprej) m/z = 572,3 (M+H-HCl).
Priprava 6
2-(1,1-Diokso-2,3-dihidro-1H-1λ6-benzo[b]tiofen-5-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioksaborolan
Otopi se 5-brom-2,3-dihidro-benzo[b]tiofen (J. Am. Chem. Soc, 1973, 1916-1925, 4,3 g, 20 mmol) u MeOH (100 ml) i doda se okson (36,9 g, 60 mmol). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći, te se nakon toga krutina ukloni filtriranjem. Filtrat se koncentrira i pročisti ostatak flash kromatografijom na koloni (silikagel, 20-40% EtOAc/heksan) čime se dobiva 4,24 g 5-brom-2,3-dihidro-benzo[b]tiofen 1,1-dioksida (86%).
Otopi se 5-brom-2,3-dihidro-benzo[b]tiofen 1,1-dioksid (2,0 g, 8,1 mmol) u DMSO (60 ml). Doda se bis(pinakolato)-dibor (2,26 g, 8,9 mmol), PdCl2 (dppf) CH2Cl2 (330 mg, 0,41 mmol), te kalijev acetat (KOAc, 2,38 g, 24,3 mmol). Tikvica se isplahne s N2, te se nakon toga zagrije reakcijska smjesa na 80 °C uz miješanje. Reakcijska smjesa se nastavi zagrijavati tijekom 3 sata, te se nakon toga ohladi na sobnu temperaturu. Doda se voda (100 ml) i vodeni sloj se ekstrahira s EtOAc (3 × 100 ml). Organski slojevi se pomiješaju te se smjesa suši na Na2SO4, filtrira, koncentrira i pročisti flash kromatografijom na koloni (silikagel, 10 do 50% etil-acetata u heksanu) čime se dobiva 1,4 g (59%) naslovnog spoja.
Primjer 22
1-(2-{4-[2-(1,1-Diokso-2,3-dihidro-1H-1λ6-benzo[b]tiofen-5-il)-6-metoksi-naftalen-1-iloksi]-fenoksi}-etil)-piperidin
[image]
Otopi se 2-(1,1-diokso-2,3-dihidro-1H-1λ6-benzo[b]tiofen-5-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksoborolan (590 mg, 2,02 mmol) i spoj iz Priprave 1 (350 mg, 0,67 mmol) u CH3CN (8 ml). Doda se paladijev (II) acetat (Pd(OAc)2, 15 mg, 0,007 mmol), tricikloheksilfosfin (28 mg, 0,1 mmol), te CsF (910 mg, 6 mmol). Tikvica se isplahne s N2, te se nakon toga reakcijska smjesa zagrijava na 90 °C uz miješanje. Reakcijska se smjesa nastavi zagrijavati tijekom 6 sati, te se nakon toga hladi na sobnu temperaturu. Doda se voda (50 ml) te se vodeni sloj ekstrahira s CH2Cl2 (3 × 25 ml). Spoje se organski slojevi i otopina se suši na Na2SO4, filtrira, koncentrira i pročisti flash kromatografijom na koloni (silikagel, 0,-4% MeOH-NH4OH (10/1, v/v)/CH2Cl2 čime se dobiva 160 mg naslovnog spoja /44%): maseni spektar (ion sprej): m/z = 544,3 (M+H).
Primjer 23
6-(1,1-Diokso-2,3-dihidro-1H-1λ6-benzo[b]tiofen-5-il)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-ol hidroklorid
Otopi se spoj iz Primjera 22 (160 mg, 0,29 mmol) u CH2Cl2 (5 ml) i otopina se ohladi na -78 °C. Doda se HCl (0,2 ml, 2,0 M u dietil eteru (Et2O) i reakcijska smjesa se miješa tijekom 10 minuta. Otapalo se ukloni uz sniženi tlak i nakon toga se krutina otopi u CH2Cl2 (5 ml) u atmosferi N2. Otopina se ohladi na 0 °C i doda se BBr3 (370 mg, 1,46 mmol). Reakcija se miješa tijekom 1 sata i doda se voda (20 ml). Vodeni sloj se ekstrahira s CH2Cl2 (3 × 20 ml). Organski slojevi se pomiješaju i otopina se suši na Na2SO4, filtrira, koncentrira i pročisti flash kromatografijom na koloni (silikagel, 2-8% MeOH-NH4OH (10/1,v/v)/CH2Cl2) čime se dobiva 6-(1,1-diokso-2,3-dihidro-1H-1λ6-benzo[b]tiofen-5-il)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-ol.
Slobodna baza se otopi u CH2Cl2 (5 ml) i ohladi na -78 °C. Doda se HCl (0,5 ml, 2,0 M u Et2O) i otopina se miješa tijekom 10 minuta. Otapalo se ukloni uz sniženi tlak čime se dobiva krutina. Krutina se suši na 40 °C, preko noći, uz podtlak čime se dobiva 42 mg naslovnog spoja (27%): maseni spektar (ion sprej): m/z = 530,3 (M+H).
Priprava 7
(2,2-Diokso-2,3-dihidro-1H-2λ6-benzo [c]tiofen-5-il)-trimetil-kositar
Otopi se 4-brom-1,2-bis-brommetil-benzen (J. Org. Chem., 1418-1421, 1985; 3,42 g, 9,96 mmol) u 2:1 smjesi etanola (EtOH) i THF (1196 ml) i zagrije se otopina na 70 °C uz miješanje. Dodaje se otopina Na2S 9H2O (2,63 g, 10,96 mmol) u vodi (40 ml), kap po kap, tijekom 10 sati uporabom pumpe za postupno dodavanje. Nastavi se zagrijavati i miješati tijekom slijedećih 10 sati. Ohladi se na sobnu temperaturu i organsko otapalo se ukloni uz sniženi tlak. U ostatak se doda voda (200 ml) i vodeni sloj se ekstrahira s EtOAc (3 × 200 ml). Organski slojevi se pomiješaju i otopina se suši na Na2SO4, filtrira, koncentrira i pročisti flash kromatografijom na koloni (silikagel, heksan) čime se dobiva 1,27 g 5-brom-1,3-dihidro-benzo[c]tiofena (59%). Otopi se 5-brom-1,3-dihidro-benzo[c]tiofen (1,25 g, 5,79 mmol) u metanolu (25 ml) i doda se okson (10,7 g,17,4 mmol). Reakcijska smjesa se miješa tijekom 2 sata na 0 °C i nakon toga se doda 1M vodena otopina natrijevog bisulfita (100 ml). Reakcijska smjesa se miješa tijekom 10 minuta i doda se zasićena otopina NaHCO3 (200 ml). Vodeni sloj se ekstrahira s CH2Cl2 (3 × 100 ml). Organski slojevi se pomiješaju i otopina se suši na Na2SO4, filtrira, koncentrira i pročisti flash kromatografijom na koloni (silikagel, 0-5% MeOH/CH2Cl2) čime se dobiva 930 mg 5-brom-1,3-dihidro-benzo[c]tiofen 2,2-dioksida (65%).
Otopi se 5-brom-1,3-dihidro-benzo[c]tiofen (860 mg, 3,50 mmol) i heksametilditin (3 ekv.) u toluenu i doda se tetrakis(trifenilfosfin)-paladij (0) (Pd (PPh3)4, 0,1 ekv.). Tikvica se isplahne s N2, a nakon toga smjesa zagrije na 120 °C uz miješanje. Smjesa se nastavi zagrijavati tijekom 5 sati i nakon toga se ohladi na sobnu temperaturu. Doda se voda (50 ml) i vodeni sloj se ekstrahira s EtOAc (3 ×50 ml). Organski slojevi se pomiješaju i otopina se suši na Na2SO4, filtrira, koncentrira i pročisti flash kromatografijom (silikagel, 10-30% EtOAc/heksan) čime se dobiva 1,22 g naslovnog spoja (100%).
Primjer 24
1-(2-{4-[2-(2,2-Diokso-2,3-dihidro-1H-2λ6-benzo[c]tiofen-5-il)-6-metoksi-naftalen-1-iloksi]-fenoksi}-etil)-piperidin
[image]
Otopi se (2,2-diokso-2,3-dihidro-1H-2λ6-benzo[c]tiofen-5-il)-trimetil-kositar (1,19 g, 3,6 mmol, 2,7 ekv.) i spoj iz Priprave 1 (630 mg, 1,2 mmol) u CH3CN. Doda se Pd(OAc)2 (0,1 ekv.), tricikloheksilfosfin (0,15 ekv.), te CsF (4 ekv.). Tikvica se isplahne s N2 i nakon toga se reakcijska smjesa zagrije na 90 °C uz miješanje. Reakcijska smjesa se nastavi zagrijavati tijekom 1 sata i nakon toga ohladi na sobnu temperaturu. Doda se voda (100 ml), separira se, te se vodeni sloj ekstrahira s CH2Cl2 (3 × 100 ml). Organski slojevi se pomiješaju i otopina se suši na Na2SO4, filtrira, koncentrira i pročisti flash kromatografijom na koloni (silikagel, 0-5% MeOH-NH4OH (10/1, v/v)/ CH2Cl2) čime se dobiva 140 mg naslovnog spoja (22%): maseni spektar (ion sprej): m/z = 544,2 (M+H).
Primjer 25
6-(2,2-Diokso-2,3-dihidro-1H-2λ6-benzo [c]tiofen-5-il)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-ol hidroklorid
Demetilira se 1-(2-{4-[2-(2,2-diokso-2,3-dihidro-1H-2λ6-benzo[c]tiofen-5-il)-6-metoksi-naftalen-1-iloksi]-fenoksi}-etil)-piperidin (140 mg, 0,26 mmol) s BBr3 i prevede u sol na način sličan onome koji se rabio u Primjeru 23 čime se dobiva 130 mg (94%) naslovnog spoja: maseni spektar (ion sprej): m/z = 530,2 (M+H-HCl).
Priprava 8
(4-Metansulfonil-3-metoksi-fenil)-trimetil-kositar
Otopi se 6-hidroksi-1,3-benzoksatiol-2-on (16,8 g, 0,1 mol) u THF (1650 ml) i ohladi se na 0 °C. Sekvencijski se doda benzil alkohol (16,2 g, 0,15 mol), trifenilfosfin (PPh3, 39,3 g, 0,15 mol), te diizopropilazodikarboksilat (30,3 g, 0,15 mol). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Doda se voda (1500 ml) i vodeni sloj se ekstrahira s EtOAc (3 × 1500 ml). Organski slojevi se pomiješaju i otopina se suši na Na2SO4, filtrira, koncentrira i pročisti flash kromatografijom na koloni (silikagel, 10-25% EtOAc/heksan) čime se dobiva 24,33 g 6-benziloksi-benzo[1,3]oksatiol-2-ona (94%). Otopi se 6-benziloksi-benzo[1,3]oksatiol-2-on (24,33 g, 94,29 mmol) u dioksanu (1000 ml) i doda se otopina KOH (94,29 ml, 188 mmol, 2M u vodi) uz miješanje. Tikvica se isplahne s N2 i nakon toga se reakcijska smjesa zagrijava na 80 °C tijekom 2 sata. Reakcijska smjesa se ohladi na sobnu temperaturu i otapalo se ukloni uz sniženi tlak. Podesi se pH na < 2 s HCl (200 ml, 1,0 M u vodi). Vodeni sloj se ekstrahira s EtOAc (3 × 500 ml). Organski slojevi se pomiješaju i otopina se suši na Na2SO4, filtrira i koncentrira dobiva se 17,8 g 5-benziloksi-2-merkapto-fenola (81,4%).
Otopi se 5-benziloksi-2-merkapto-fenol (17,8 g, 76,72 mmol) u DMF (300 ml) i doda se K2CO3 (31,8 g, 0,23 mol) te MeI (32,7 g, 0,23 mol). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Doda se voda (800 ml) i vodeni sloj se ekstrahira s EtOAc (3 × 800 ml). Organski slojevi se pomiješaju i otopina se suši na Na2SO4, filtrira, koncentrira i pročisti flash kromatografijom na koloni (silikagel, 5-20% EtOAc/heksan) čime se dobiva 13,5 g 4-benziloksi-2-metoksi-1-metilsulfanil-benzena (68%).
Otopi se 4-benziloksi-2-metoksi-1-metilsulfanil-benzen (5,2 g, 20 mmol) u CH2Cl2 (250 ml) i tretira s m-CPBA (15,2 g, 60 mmol, 68%). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 6 sati. Doda se zasićena otopina K2CO3 (200 ml), te se vodeni sloj ekstrahira s EtOAc (3 × 200 ml). Organski slojevi se pomiješaju i otopina se suši na Na2SO4, filtrira, koncentrira i pročisti flash kromatografijom na koloni (silikagel, 20-50% EtOAc/heksan) čime se dobiva 5,57 g 4-benziloksi-1-metansulfonil-2-metoksi-benzena (96%).
Otopi se 4-benziloksi-1-metansulfonil-2-metoksi-benzen (5,57 g, 19,09 mmol) u MeOH (200 ml), u atmosferi N2, te se doda 5% Pd-C (900 mg). Reakcijska se posuda evakuira i isplahne vodikom (3 puta). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 3 sata, pod tlakom dušika od 1 atmosfere. Reakcijska smjesa se filtrira, koncentrira, te pročisti flash kromatografijom na koloni (silikagel, 30-60% EtOAc/heksan) čime se dobiva 3,24 g 4-metansulfonil-3-metoksi-fenola (100%).
Otopi se 4-metansulfonil-3-metoksi-fenol (3,24 g, 19,04 mmol), 2,6-lutidin (4,08 g, 38,08 mmol) i DMAP (230 mg, 1,9 mmol) u CH2Cl2 (190 ml). Otopina se ohladi na -78 °C i nakon toga se dodaje anhidrid trifluormetansulfonske kiseline (Tf2O, 6,44 g, 22,85 mmol), kap po kap. Reakcijska smjesa se miješa tijekom 6 sati. Doda se voda (200 ml) i vodeni sloj se ekstrahira s EtOAc (3 × 200 ml). Organski slojevi se pomiješaju i otopina se suši na Na2SO4, filtrira, koncentrira i pročisti flash kromatografijom na koloni (silikagel, 10-30% EtOAc/heksan) čime se dobiva 4,6 g 4-metansulfonil-3-metoksi-fenil estera trifluor-metansulfonske kiseline (72%).
Otopi se 4-metansulfonil-3-metoksi-fenil ester trifluor-metansulfonske kiseline (3 g, 9 mmol) u toluenu (180 ml) i doda se heksametilditin (14,7 g, 44,9 mmol) i Pd(PPh3)4 (1,04 g, 0,9 mmol). Zagrijava se reakcijska smjesa na 120 °C uz miješanje tijekom 4 sata i nakon toga ohladi na sobnu temperaturu. Doda se voda (250 ml) i vodeni sloj se ekstrahira s EtOAc (3 × 250 ml). Organski slojevi se pomiješaju i otopina se suši na Na2SO4, filtrira, koncentrira i pročisti flash kromatografijom na koloni (silikagel, 5-40% EtOAc u heksanu ) čime se dobiva 1,9 g naslovnog spoja (61%).
Primjer 26
1-(2-{4-[2-(4-Metansulfonil-3-metoksi-fenil)-6-metoksi-naftalen-1-iloksi]-fenoksi}-etil)-piperidin
[image]
Doda se (4-metansulfonil-3-metoksi-fenil)-trimetil-kositar (300 mg, 0,86 mmol, 1,5 ekv.) i spoj iz Priprave 1 (300 mg, 0,57 mmol) u suspenziju cezijevog fluorida (2,9 ekv.) u acetonitrilu (40 ml). Pomiješa se paladijev (II) acetat (0,2 ekv.) i tricikloheksilfosfin (0,3 ekv.) u acetonitrilu (15 ml) i sonificira tijekom 10 minuta prije dodavanja u gore navedenu smjesu. Zagrijava se reakcijska smjesa na 90 °C tijekom 18 sati. Koncentrira se uz podtlak i ostatak se razdijeli između etil-acetata (50 ml) i zasićene vodene otopine NaHCO3 (50 ml). Organski sloj se ispere zasićenom vodenom otopinom NH4Cl (50 ml) i otopinom soli (50 ml). Suši se s Na2SO4, filtrira, te koncentrira uz podtlak. Ostatak se kromatografira na SiO2 koloni eluiranjem metanolom u diklormetanu čime se dobiva 180 mg naslovnog spoja (56%): maseni spektar (ion sprej): m/z = 562,4 (M+H).
Primjer 27
6-(3-Hidroksi-4-metansulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-ol trifluoracetat
Demetilira se 1-(2-{4-[2-(4-metansulfonil-3-metoksi-fenil)-6-metoksi-naftalen-1-iloksi]-fenoksi}-etil)-piperidin (240 mg, 0,43 mmol) s BBr3 na način sličan onome koji se rabio u Primjeru 23, čime se dobiva 220 mg sirovog produkta kao bijele krutine (95%). Onečišćeni produkt se pročisti preparativnom HPLC (Gilson) čime se dobiva 120 mg naslovnog spoja (46%): maseni spektar (ion sprej):m/z = 534,3(M+H-TFA).
Priprava 9
4-Brom-2-klor-1-metansulfonil-benzen
Pomiješa se 2-klormetil-benzentiol (10 ml, 88 mmol), kalijev karbonat (25 g, 180 mmol), jodmetan (11 ml, 177 mmol) i DMF (100 ml). Smjesa se miješa tijekom 12 sati. Suspenzija se filtrira kroz stupac silikagela i eluira etil-acetatom (500 ml). Polovica se otapala upari, a preostala otopina ispere s 10% vodenom otopinom LiCl (100 ml). Suši se na MgSO4 i upari otapalo. Ostatak se kromatografira na SiO2 koloni eluiranjem heksanom čime se dobiva 13 g 1-klor-2-metilsulfanil-benzena (93%).
Pomiješa se 1-metilsulfanil-2-klormetil-benzen (3,7 g, 23 mmol), željezo (130 mg, 2,3 mmol), brom (1,2 ml, 238 mmol), te diklormetan (150 ml). Smjesa se miješa tijekom 2 sata. Doda se voda (10 ml), zasićena vodena otopina natrijevog tiosulfata (100 ml) te etil-acetat (100 ml). Organski sloj se odvoji i ispere otopinom soli, suši se na MgSO4, filtrira i koncentrira uz podtlak. Ostatak se kromatografira na SiO2 koloni eluiranjem heksanom čime se dobiva 4,8 g 4-brom-2-klor-1-metilsulfanil-benzena (87%).
Otopi se 4-brom-2-klor-1-metilsulfanil-benzen (4,8 g, 20 mmol) i mCPBA (20 g, 80 mmol) u diklormetanu (100 ml). Smjesa se miješa tijekom 2 sata. Razrijedi se diklormetanom (300 ml) i vodom (100 ml). Organski sloj se odvoji i ispere zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (2 × 100 ml) i otopinom soli (100 ml). Suši se na MgSO4, filtrira i koncentrira uz podtlak. Ispere se krutina eterom (2 × 10 ml) i diklormetanom (10 ml) čime se dobiva 1,7 g naslovnog spoja (31 %).
Primjer 28
1-{4-[2-(3-Klor-4-metansulfonil-fenil)-6-metoksi-naftalen-1-iloksi]-fenoksi}-etil)-piperidin
[image]
Pomiješa se paladijev (II) acetat (32 mg, 0,14 mmol), tricikloheksilfosfin (67 mg, 0,24 mmol), cezijev fluorid (1,3 g, 8,6 mmol) i acetonitril (20 ml). Smjesa se miješa tijekom 5 minuta i doda se spoj iz Priprave 1 (500 mg, 0,95 mmol) i bis(neopentilglikolato)-dibor (322 mg, 1,42 mmol). Zagrije se na 90 °C i doda se 4-brom-2-klor-1-metansulfonil-benzen u acetonitrilu (2 ml). Smjesa se miješa na 90 °C tijekom 10 minuta. Ohladi se na sobnu temperaturu i otopina se razrijedi etil-acetatom (20 ml) te ispere zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (10 ml). Odvoje se slojevi, organski sloj se ispere otopinom soli (10 ml), suši se na MgSO4, filtrira, te koncentrira uz podtlak. Ostatak se kromatografira na SiO2 koloni eluiranjem metanolom u diklormetanu (0 do 5%) čime se dobiva 180 mg naslovnog spoja (33%): maseni spektar (ion sprej): m/z = 566,2 (M+H).
Primjer 29
6-(3-Klor-4-metansulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-ol
Otopi se produkt iz Primjera 28 u etil-acetatu (10 ml) i dietil eteru (5 ml). Doda se 2M HCl u dietil eteru (0,6 ml, 1,2 mmol). Suspenzija se koncentrira i suši uz podtlak. Ostatak se razrijedi u diklormetanu (5,0 ml) i isplahne s dušikom. Otopina se ohladi na 0 °C u vanjskoj ledenoj kupelji. Doda se BBr3 (0,1 ml, 1,1 mmol). Nakon 1 sata, doda se voda (1,0 ml) i diklormetan (10 ml). Odvoje se slojevi, organski sloj se ispere zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (10 ml), otopinom soli (10 ml), suši se na MgSO4, filtrira, te koncentrira uz podtlak. Ostatak se kromatografira na SiO2 koloni eluiranjem uz gradijent metanol/diklormetan (0 do 5%) čime se dobiva 120 mg naslovnog spoja (68%): maseni spektar (ion sprej): m/z = 552,2 (M+H).
Primjer 30
6-(3-Klor-4-metansulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-ol hidroklorid
Otopi se produkt iz Primjera 29 u dietil eteru (5,0 ml), etil-acetatu (6,0 ml) i metanolu (1,0 ml) i doda se 2M HCl u dietil eteru (0,6 ml, 1,2 mmol). Precipitat se skupi na filter papiru, ispere se dietil eterom i suši se uz podtlak (< 2 mm Hg) na 20 °C tijekom 4 sata čime se dobiva 16 mg naslovnog spoja (26%): maseni spektar (ion sprej): m/z = 552,3 (M+H-HCl).
Priprava 10
4-Brom-1-metansulfonil-2-trifluormetil-benzen
Otope se 2-trifluormetil-benzentiol (10 g, 56 mmol), kalijev karbonat (25 g, 180 mmol), jodmetan (11 ml, 177 mmol) u DMF (100 ml). Smjesa se miješa tijekom 12 sati. Suspenzija se filtrira kroz stupac silikagela i eluira etil-acetatom (500 ml). Polovica se otapala upari i ispere preostala otopina s 10% vodenom otopinom LiCl (100 ml). Suši se na MgSO4 i upari otapalo. Ostatak se kromatografira na SiO2 koloni eluiranjem heksanom čime se dobiva 9,5 g 1-metilsulfanil-2-trifluormetil-benzena (88%).
Pomiješaju se 1-metilsulfanil-2-trifluormetil-benzen (3,5 g, 18 mmol), željezo (1 00 mg, 1,79 mmol), brom (0,95 ml, 18 mmol), aluminijev klorid (242 mg, 1,8 mmol) i diklormetan (50 ml) i smjesa se miješa tijekom 2 sata. Doda se voda (10 ml), zasićena vodena otopina natrijevog tiosulfat (100 ml) i etil-acetat (100 ml). Organski sloj se odvoji i ispere se otopinom soli, suši se na MgSO4, filtrira i koncentrira uz podtlak. Ostatak se kromatografira na SiO2 koloni eluiranjem heksanom čime se dobiva 3,6 g 4-brom-1-metilsulfanil-2-trifluormetil-benzena (83%).
Pomiješaju se 4-brom-1-metilsulfanil-2-trifluormetil-benzen (3,6 g, 15 mmol), mCPBA (7,7 g, 30 mmol) i diklormetan (100 ml). Smjesa se miješa tijekom 2 sata. Razrijedi se diklormetanom (300 ml) i vodom (100 ml). Organski sloj se odvoji i ispere zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (2 × 100 ml) i otopinom soli (100 ml). Suši se na MgSO4, filtrira i koncentrira uz podtlak. Krutina se ispere dietil eterom (2 × 10 ml) i diklormetanom (10 ml) čime se dobiva 2,06 g naslovnog spoja (44%).
Primjer 31
1-(2-{4-[2-(4-Metansulfonil-3-trifluormetil-fenil)-1-(4-metoksi-fenil)- propeniloksi]-fenoksi}-etil)-piperidin
[image]
Pomiješaju se paladijev (II) acetat (6 mg, 0,029 mmol), tricikloheksilfosfin (13 mg, 0,047 mmol), cezijev fluorid (258 mg, 1,7 mmol) i acetonitril (10 ml). Smjesa se miješa tijekom 5 minuta. Doda se spoj iz Priprave 1 (92 mg, 0,18 mmol) i bis(neopentilglikolato)-dibor (64 mg, 0,89 mmol) i zagrije se na 90 °C. Doda se 4-brom-1-metansulfonil-2-trifluormetil-benzen u acetonitrilu (1 ml) i miješa se na 90 °C tijekom 10 minuta. Ohladi se na sobnu temperaturu i otopina se razrijedi etil-acetatom (20 ml) te ispere zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (10 ml). Odvoje se slojevi, organski sloj se ispere otopinom soli (10 ml), suši se na MgSO4, filtrira, te koncentrira uz podtlak. Ostatak se kromatografira na SiO2 koloni eluiranjem metanolom u diklormetanu (0 do 5%) čime se dobiva 62 mg naslovnog spoja (54%): maseni spektar (ion sprej): m/z = 600,3 (M+H).
Primjer 32
6-(4-Metansulfonil-3-trifluormetil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-ol hidroklorid
Otopi se produkt iz Primjera 31 u etil-acetatu (10 ml) i dietil eteru (5 ml). Doda se 2M HCl u dietil eteru (0,1 ml, 0,2 mmol). Suspenzija se koncentrira i suši uz podtlak. Ostatak se razrijedi u diklormetanu (5,0 ml) i isplahne dušikom. Otopina se ohladi na 0 °C u vanjskoj ledenoj kupelji. Doda se BBr3 (0,1 ml, 1,1 mmol) i miješa se tijekom 1 sata. Razrijedi se vodom (1,0 ml) i diklormetanom (10 ml). Slojevi se odvoje i organski sloj se ispere zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (10 ml) i otopinom soli (10 ml). Suši se na MgSO4, filtrira, te koncentrira uz podtlak. Ostatak se kromatografira na SiO2 koloni eluiranjem 6-(4-metansulfonil-3-trifluormetil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-ola uz gradijent metanol/diklormetan (0 do 5%). Slobodna baza se otopi u dietil eteru (5,0 ml), etil-acetatu (6,0 ml) i metanolu (1,0 ml) i doda se 2M HCl u dietil eteru (0,1 ml, 0,2 mmol). Precipitat se skupi na filter papiru, ispere se dietil eterom i suši uz podtlak (< 2 mm Hg) na 65 °C tijekom 48 sati čime se dobiva 34 mg naslovnog spoja (53%).
Priprava11
1-Brom-2,3-diklor-4-metansulfonil-benzen
Pomiješa se 4-brom-2-klor-1-metilsulfanil-benzen (1,9 g, 20 mmol) i mCPBA (5,0 g, 80 mmol) u diklormetanu (30 ml). Smjesa se miješa tijekom 2 sata. Razrijedi se diklormetanom (20 ml) i vodom (20 ml). Organski sloj se odvoji i ispere zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (2 × 100 ml) i otopinom soli (100 ml). Suši se na MgSO4, filtrira i koncentrira uz podtlak. Krutina se ispere dietil eterom (2 × 10 ml) i diklormetanom (10 ml) čime se dobiva 890 mg naslovnog spoja (52%).
Primjer 33
1-{4-[2-(2,3-Diklor-4-metansulfonil-fenil)-6-metoksi-naftalen-1-iloksi3-fenoksi}-etil)-piperidin
[image]
Pomiješa se paladijev (II) acetat (32 mg, 0,14 mmol), tricikloheksilfosfin (67 mg, 0,24 mmol), cezijev fluorid (1,3 g, 8,6 mmol) i acetonitril (20 ml). Smjesa se miješa tijekom 5 minuta. Doda se spoj iz Priprave 1 (500 mg, 0,95 mmol) i bis(neopentilglikolato)-dibor (322 mg, 1. 42 mmol). Zagrije se na 90 °C i doda se 1-brom-2,3-diklor-4-metansulfonil-benzen u acetonitrilu (2 ml). Smjesa se miješa na 90 °C tijekom 10 minuta. Ohladi se na sobnu temperaturu i otopina se razrijedi etil-acetatom (20 ml) te ispere zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (10 ml). Odvoje se slojevi, organski sloj se ispere otopinom soli (10 ml), suši se na MgSO4, filtrira, te koncentrira uz podtlak. Ostatak se kromatografira na koloni eluiranjem metanolom u diklormetanu (0 do 5%) čime se dobiva 180 mg naslovnog spoja (33%): maseni spektar (ion sprej): m/z = 566,2.
Primjer 34
6-(2,3-Diklor-4-metansulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-ol hidroklorid
Otopi se produkt iz Primjera 33 u etil-acetatu (10 ml) i dietil eteru (5 ml). Doda se 2M HCl u dietil eteru (0,5 ml, 1,0 mmol). Suspenzija se koncentrira i suši uz podtlak. Ostatak se razrijedi u diklormetanu (5,0 ml) i isplahne s dušikom. Otopina se ohladi na 0 °C u vanjskoj ledenoj kupelji. Doda se BBr3 (0,1 ml, 1,1 mmol) i miješa se tijekom 1 sata. Reakcija se prekine vodom (1,0 ml) i razrijedi se diklormetanom (10 ml). Odvoje se slojevi, organski sloj se ispere zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (10 ml) i otopinom soli (10 ml). Suši se na MgSO4, filtrira, te koncentrira uz podtlak. Ostatak se kromatografira na SiO2 koloni eluiranjem 6-(2,3-diklor-4-metansulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-ola uz gradijent metanol/diklormetan (0 do 5%). Slobodna baza se otopi u dietil eteru (5,0 ml), etil-acetatu (6,0 ml) i metanolu (1,0 ml) i doda se 2M HCl u dietil eteru (0,5 ml, 1,0 mmol). Precipitat se skupi na filter papiru, ispere se dietil eterom čime se dobiva 38 mg naslovnog spoja (30%): maseni spektar (ion sprej): m/z = 586,2.
Priprava 12
4-Brom-1,2-bis-metansulfonil-benzen
Pomiješa se 4-brom-2-fluor-1-metilsulfanil-benzen (4,8 g, 22 mmol) i natrijev metantiolat (1,6 g, 22 mmol) u DMF (50 ml). Smjesa se miješa tijekom 48 sati. Reakcijska smjesa se izlije na led (10 g). Slojevi se odvoje i organski sloj se ispere zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 i otopinom soli. Suši se na MgSO4, filtrira i koncentrira uz podtlak. Ostatak se kromatografira na koloni eluiranjem dietil eterom u heksanu (0 do 5%) čime se dobiva 4,2 g 4-brom-1,2-bis-metilsulfanilbenzen (89%).
Pomiješa se 4-brom-1,2-bis-metilsulfanilbenzen (1,4 g, 5,5 mmol) i mCPBA (8,6 g, 34 mmol) u diklormetanu (100 ml). Smjesa se miješa tijekom 2 sata. Doda se diklormetan (300 ml) i voda (100 ml). Organski sloj se odvoji i ispere zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (2 × 100 ml) i otopinom soli (100 ml). Suši se na MgSO4, filtrira i koncentrira uz podtlak. Ispere se krutina eterom (2 × 10 ml) i diklormetanom (10 ml) čime se dobiva 800 mg 4-brom-1,2-bis-metansulfonilbenzena (46%).
Primjer 35
1-{4-[2-(3,4-Bis-metansulfonil-fenil)-6-metoksi-naftalen-1-iloksi]-fenoksi}-etil)-piperidin
[image]
Pomiješa se paladijev (II) acetat (13 mg, 0,058 mmol), tricikloheksilfosfin (27 mg, 0,096 mmol), cezijev fluorid (518 mg, 3,4 mmol) i acetonitril (20 ml). Smjesa se miješa tijekom 5 minuta i doda se spoj iz Priprave 1 (200 mg, 0,38 mmol) i bis(neopentilglikolato)-dibor (130 mg, 0,58 mmol). Zagrije se na 90 °C, doda se 4-brom-1,2- bis-metansulfonil-benzen u acetonitrilu (2 ml), te miješa tijekom 10 minuta. Ohladi se na sobnu temperaturu i otopina se razrijedi etil-acetatom (20 ml) te ispere zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (10 ml). Odvoje se slojevi, organski sloj se ispere otopinom soli (10 ml), suši se na MgSO4, filtrira, te koncentrira uz podtlak. Ostatak se kromatografira na koloni eluiranjem metanolom u diklormetanu (0 do 5%) čime se dobiva 130 mg naslovnog spoja (56%).
Primjer 36
6-(3,4-Bis-metansulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-ol hidroklorid
Otopi se produkt iz Primjera 35 u etil-acetatu (10 ml) i dietil eteru (5 ml). Doda se 2M HCl u dietil eteru (0,1 ml, 0,2 mmol). Suspenzija se koncentrira i suši uz podtlak. Ostatak se razrijedi u diklormetanu (5,0 ml) i isplahne s dušikom. Otopina se ohladi na 0 °C s pomoću vanjske ledene kupelji. Doda se BBr3 (0,1 ml, 1,1 mmol) i miješa se tijekom 1 sata. Reakcija se prekine vodom (1,0 ml) i razrijedi se diklormetanom (10 ml). Odvoje se slojevi, organski sloj se ispere zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (10 ml) i otopinom soli (10 ml). Suši se na MgSO4, filtrira, te koncentrira uz podtlak. Ostatak se kromatografira na koloni eluiranjem 6-(3,4-bis-metansulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-ola uz gradijent metanol/diklormetan (0 do 5%). Slobodna baza se otopi u dietil eteru (5,0 ml), etil-acetatu (6,0 ml) i metanolu (1,0 ml) i doda se 2M HCl u dietil eteru (0,1 ml, 0,2 mmol). Precipitat se skupi na filter papiru, ispere se dietil eterom i suši se uz podtlak (< 2 mm Hg) na 65 °C tijekom 48 sati čime se dobiva 61 mg naslovnog spoja (45%): maseni spektar (ion sprej): m/z: 594,9 (M+H-HCl).
Priprava 13
1-Brom-4-(2,2,2-trifluor-etansulfonil)-benzen
Otopi se 4-brom-benzentiol (1,0 g, 5,3 mmol) u suhom dimetilformamidu (50 ml) i ohladi se na 0 °C u atmosferi dušika. Doda se suhi natrijev hidrid (152 mg, 6. 4 mmol), u obrocima. Nakon što prestane snažno razvijanje plina, doda se 2,2,2-trifluor-etil ester toluen-4-sulfonske kiseline (2,0 g, 8,0 mmol) i reakcija se miješa preko noći na sobnoj temperaturi. Polako se izlije reakcijska smjesa u vodu (400 ml) i ekstrahira etil-acetatom (2 × 150 ml). Združeni organski sloj ispere se vodom (100 ml) i otopinom soli (100 ml). Organski sloj se suši na natrijevom sulfatu, filtrira i koncentrira uz podtlak. Nastali ostatak se kromatografira na SiO2 koloni s heksanom te se dobiva 640 mg 1-brom-4-(2,2,2-trifluor-etilsulfanil)-benzena (45%).
Otopi se 1-brom-4-(2,2,2-trifluor-etilsulfanil)-benzen (640 mg, 2,4 mmol) u diklormetanu (25 ml) i ohladi se na 0 °C. mCPBA se doda (1,8 g, 7,1 mmol, 68%) u obrocima i reakcija se miješa tijekom 2 sata na sobnoj temperaturi. Odfiltrira se bijeli precipitat, te filtrat se ispere s 1N vodenom otopinom NaOH. Organski sloj se suši na natrijevom sulfatu, filtrira i koncentrira uz podtlak te se dobiva 700 mg naslovnog spoja (98%).
Primjer 37
1-[2-(4-{6-Metoksi-2-[4-(2,2,2-trifluor-etansulfonil)-fenil]-naftalen-1-iloksi}-fenoksi)-etil]-piperidin
[image]
Napuni se tikvica osušena na plamenu s paladijevim (II) acetatom (6,4 mg, 0,029 mmol), tricikloheksilfosfinom (13,3 mg, 0,048 mmol) i cezijevim fluoridom (260 mg, 1,71 mmol). Doda se suhi acetonitril (2 ml) i miješa se u atmosferi dušika. Doda se spoj iz Priprave 1 (100 mg, 0,19 mmol) nakon čega slijedi bis(neopentilglikolato)-dibor (64 mg, 0,29 mmol). Uroni se reakcija u uljnu kupelj zagrijanu na 80 °C. Kada reakcija pocrni (~3 do 5 minuta) odmah se doda 1-brom-4-(2,2,2-trifluor-etansulfonil)-benzen (116 mg, 0,38 mmol) i nastavi zagrijavati. Nakon 45 minuta, reakcija se ohladi na sobnu temperaturu i filtrira kroz celit. Filtrat se koncentrira uz podtlak i pročisti na SiO2 koloni metanolom u diklormetanu (0 do 3%) te se dobiva 26 mg naslovnog spoja (23%): LRMS (ESI, pozitivni ion) m/z = 600,5 (M+H).
Primjer 38
5-[4-(2-Piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-6-[4-(2,2,2-trifluor-etansulfonil)-fenil]-naftalen-2-ol
Otopi se spoj iz Primjera 37 (26 mg, 0,043 mmol) u diklormetanu (1 ml) i doda se 2M HCl u dietil eteru (43 μl, 0,086 mmol). Ukloni se otapalo uz podtlak i postavi se smjesa na pumpu za visoki vakuum tijekom 10 minuta. Otopi se nastala pjena u suhom diklormetanu (1 ml) i ohladi na 0 °C. Doda se BBr3 (20 RL, 0,22 mmol) kap po kap i miješa na 0 °C tijekom 1 sata. reakcija se izlije u hladnu zasićenu vodenu otopinu natrijevog bikarbonata (5 ml) i ekstrahira se diklormetanom (2 × 5 ml). Suši se spojena organska faza na natrijevom sulfatu, filtrira, te koncentrira uz podtlak. Nastalo ulje se pročisti na SiO2 koloni metanolom u diklormetanu (0 do 8%) te se dobiva 16 mg naslovnog spoja (64%): maseni spektar (ion sprej) m/z =586,4 (M+H).
Primjer 39
5-[4-(2-Piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-6-[4-(2,2,2-trifluor-etansulfonil)-fenil]-naftalen-2-ol hidroklorid
Otopi se spoj iz Primjera 38 (30 mg, 0,051 mmol) u suhom diklormetanu (1 ml) i doda se 2M HCl u dietil eteru (0,10 ml, 0,20 mmol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 1 minute. Otapalo se ukloni upuhivanjem dušika iznad otopine. Ostatak se stavi na pumpu uz visoki vakuum tijekom 1 sata. Produkt se suši u vakuum sušioniku na 45 °C preko noći te se dobiva 30 mg naslovnog spoja (97%): maseni spektar (ion sprej) m/z = 586,3 (M+H-HCl).
Priprava 14
2-(4-Izopropilsulfanil-fenil)-borna kiselina
Otopi se 4-brom-benzentiol (1,0 g, 5,3 mmol) u suhom dimetilformamidu (50 ml) i ohladi se na 0 °C u atmosferi dušika. Doda se suhi natrijev hidrid (153 mg, 6,4 mmol) u obrocima. Nakon što prestane snažno razvijanje plina, doda se 2-brom-propan (0,60 ml, 6,4 mmol) i reakcija se miješa preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa se polako izlije u vodu (300 ml) i ekstrahira se etil-acetatom (2 × 150 ml). Združeni organski sloj ispere se vodom (100 ml) i otopinom soli (100 ml). Organski sloj se suši na natrijevom sulfatu, filtrira i koncentrira uz podtlak. Nastali ostatak se kromatografira na SiO2 koloni s 5% etil-acetata u heksanu te se dobiva 1,1 g 1-brom-4-izopropilsulfanil-benzena (92%).
Otopi se 1-brom-4-izopropilsulfanil-benzen (2,5 g, 10,8 mmol) u suhom tetrahidrofuranu (100 ml) i otopina se ohladi na -78 °C. Dodaje se 2,5M n-butilitj u heksanu (5,2 ml, 12,9 mmol) kap po kap i pusti se reakcija da se zagrije na -40 °C i miješa tijekom 30 minuta. Reakcija se ohladi na -78 °C i doda se triizopropil borat (7,4 ml,32. 4 mmol) te se pusti da se reakcija polako zagrije se na sobnu temperaturu. Doda se 10% vodena otopina kalijevog hidroksida (96 ml, 172 mmol) i miješa se preko noći. Polako se izlije reakcija u smjesu koncentrirane HCl i leda. Vodena otopina se ekstrahira diklormetanom, suši se na natrijevom sulfatu i koncentrira uz podtlak te se dobiva 1,9 g naslovnog spoja (90%).
Primjer 40
1-(2-{4-[2-(4-Izopropilsulfanil-fenil)-6-metoksi-naftalen-1-iloksi]-fenoksi}-etil)-piperidin
[image]
Pomiješa se 2-(4-izopropilsulfanil-fenil)-borna kiselina (223 mg, 1,14 mmol), spoj iz Priprave 1 (300 mg, 0,57 mmol) i cezijev fluorid (433 mg, 2,85 mmol) u tikvici osušenoj na plamenu na koju je spojeno hladilo i isplahne dušikom. U posebnoj tikvici pomiješa se paladijev (II) acetat (13 mg, 0,06 mmol) i tricikloheksilfosfin (24 mg, 0,09 mmol). Doda se suhi acetonitril (5 ml) i sonificira tijekom 10 minuta u atmosferi dušika. Krutini se doda suspenzija katalizatora i uroni se tikvica u uljnu kupelj zagrijanu na 90 °C. Nakon 20 minuta crna suspenzija se ohladi na sobnu temperaturu i filtrira kroz celit, uz ispiranje diklormetanom. Filtrat se koncentrira uz podtlak. Nastali ostatak se kromatografira na SiO2 koloni uz 3% metanola u diklormetanu s 0,2% amonijvog hidroksida čime se dobiva 300 mg naslovnog spoja (95%): maseni spektar (ion sprej) m/z = 528,3 (M+H).
Primjer 41
6-(4-Izopropilsulfanil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-ol
Otopi se spoj iz Primjera 43 (300 mg, 0,57 mmol) u diklormetanu (3 ml). Doda se 2M HCl u dietil eteru (0,51 ml, 1,14 mmol) i miješa tijekom 1 minute. Otapalo se ukloni uz podtlak i stavi se na pumpu za visoki vakuum tijekom 20 minuta. Pjena se otopi u suhom diklormetanu (6 ml) i ohladi na 0 °C. Dodaje se BBr3 (0,21 ml, 2,3 mmol), kap po kap. Smjesa se miješa tijekom 45 minuta i reakcija prekine dodavanjem metanola (1 ml). Reakcijska smjesa se polako izlije u zasićenu vodenu otopinu natrijevog bikarbonata (10 ml) i ekstrahira diklormetanom (2 × 10 ml). Pomiješani organski sloj se suši na natrijevom sulfatu i koncentrira uz podtlak Ostatak se kromatografira na SiO2 koloni uz 5% metanola u diklormetanu s 0,2% amonijvog hidroksida te se dobiva 236 mg naslovnog spoja (81%): maseni spektar (ion sprej) m/z = 514,3 (M+H).
Primjer 42
5-[4-(2-Piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-6-[4-(propan-2-sulfonil)-fenil]-naftalen-2-ol
Otopi se spoj iz Primjera 41 (236 mg, 0,46 mmol) u glacijalnoj octenoj kiselini (5 ml) i doda se natrijev perborat (92 mg, 0,92 mmol). Reakcija se miješa preko noći i smjesa se izlije u zasićenu vodenu otopinu natrijevog bisulfita (20 ml). Ekstrahira se diklormetanom (2 × 20 ml), a spojeni se organski sloj ispere zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata (10 ml). Organski sloj se suši na natrijevom sulfatu, filtrira i koncentrira uz podtlak. Ostatak se kromatografira na SiO2 koloni uz 4% metanola u diklormetanu s 0,2% amonijvog hidroksida te se dobiva 197 mg naslovnog spoja (79%): maseni spektar (ion sprej) m/z = 546,3 (M+H).
Primjer 43
5-[4-(2-Piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-6-[4-(propan-2-sulfonil)-fenil]-naftalen-2-ol hidroklorid
Otopi se spoj iz Primjera 42 (123 mg, 0,36 mmol) u suhom diklormetanu (0,5 ml). Otopina se razrijedi dietil eterom (4 ml) i doda se 2M HCl u dietil eteru (0,36 ml, 0,72 mmol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 10 minuta. Filtrira se bijeli precipitat kroz papir i krutina se suši u vakuum sušioniku na 50 °C preko noći te se dobiva 102 mg naslovnog spoja (78%): maseni spektar (ion sprej) m/z = 546,3 (M+H-HCl).
Priprava 15
2-Metil-4-metiltiofenilborna kiselina
Doda se 1M 3-metil-fenilmagnezijev bromid u THF (25 ml, 25 mmol) na -30 °C u dietil eteru (50 ml). Dodaje se dimetil disulfid (1,8 ml, 20 mmol) u reakciju tijekom 3 minute puštajući reakciju da se zagrije na sobnu temperaturu. Reakcija se razrijedi s H2O (75 ml) i dietil eterom (50 ml). Odvoji se i ekstrahira mutni vodeni sloj dietil eterom (25 ml). Organski slojevi se pomiješaju i otopina se ispere s H2O (25 ml). Organski sloj se suši na Na2SO4 (30 g), filtrira opreko celita 501 (10 g) i koncentrira uz podtlak čime se dobiva 3,0 g sirovog materijala. Pomiješa se s još jednom šaržom sirovog naslovnog spoja čime se dobiva 6,0 g sirovog spoja. Kromatografira se ukupno 9,0 g sirovog spoja na SiO2 koloni u heksanu čime se dobiva 7,2 g (70%) 1-metil-3-metilsulfanil-benzena.
Pomiješa se željezo (25 mg, 0,45 mmol) i 1-metil-3-metilsulfanil-benzen (204 mg, 1,47 mmol) u diklormetanu (DCM, 2 ml). Suspenzija se ohladi na 3 °C i doda se Br2 (74 μl, 1,44 mmol) tijekom 5 minuta. Smjesa se miješa na 3 °C tijekom 10 minuta i ukloni se vanjska kupelj za hlađenje. Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 4 sata, nakon toga se reakcija prekine s 10% vodenom otopinom Na2S2O3. Reakcija se razrijedi diklormetanom (10 ml) i separira se. Organski sloj se ispere s otopinom soli, koncentrira i kromatografira se diklormetanom u heksanu (0 do 5%) čime se dobiva 125 mg 1-brom-2-metil-4-metilsulfanil-benzena (53%).
Doda se 1-brom-2-metil-4-metilsulfanil-benzen (608 mg, 2,80 mmol) u dietil eteru (60 ml) i ohladi na -78 °C u atmosferi dušika. Doda se t-BuLi (3,4 ml, 5,78 mmol) tijekom 15 minutnog perioda, miješa se tijekom 2 minuta, doda se trimetil borat ((MeO)3B, 340 μl, 2,99 mmol) tijekom 2 minute, miješa se tijekom 15 minuta na -78 °C i nakon toga se zagrije na sobnu temperaturu. Reakcija se prekine zasićenom vodenom otopinom NH4Cl (7 ml), miješa se tijekom 15 minuta, doda se 1M vodenoj otopini HCl (6 ml), miješa se tijekom slijedeće 2 minute i separira se. Suši se s Na2SO4, filtrira (ispere se sušilo etil-acetatom (3 × 20 ml)), te koncentrira. Kromatografira se sirovi materijal na SiO2 koloni s 20% etil-acetata u heksanu do 5 % metanola u etil-acetatu dobiva se 267 mg naslovnog spoja (52%).
Primjer 44
1-{4-[6-Metoksi-2-(2-metil-4-metilsulfanil-fenil)-naftalen-1-iloksi-]-fenoksi}-etil)-piperidin hidroklorid
[image]
Doda se spoj iz Priprave 1 (300 mg, 0,57 mmol), 2-metil-4- metiltiofenilborna kiselina (267 mg, 1,47 mmol) i cezijev fluorid (672 mg, 4. 42 mmol) u acetonitril (3,0 ml) u tikvicu osušenoj na plamenu na koju je spojeno hladilo. U posebnoj tikvici pomiješa se paladijev (II) acetat (14,5 mg, 0,06 mmol) i tricikloheksilfosfin (27,5 mg, 0,10 mmol). Doda se suhi acetonitril (2,5 ml) i sonificira tijekom 10 minuta u atmosferi dušika. Doda se suspenzija katalizatora u reakcijsku suspenziju i uroni se tikvica u uljnu kupelj zagrijanu na 90 °C. Nakon 40 minuta, ohladi se crna suspenzija na sobnu temperaturu, filtrira i krutina ispere acetonitrilom (3 × 10 ml). Filtrat se koncentrira uz podtlak. Ostatak se razdijeli između etil-acetata (25 ml) i 5% vodenoj otopini natrijev karbonata (10 ml). Slojevi se odvoje i organski sloj se ispere zasićenom vodenom otopinom NH4Cl (10 ml) i otopinom soli (10 ml). Organski sloj se koncentrira uz podtlak i ostatak se kromatografira na SiO2 koloni metanolom u diklormetanu (0 do 2,5%) čime se dobiva 331 mg 1-(2-{4-[6-metoksi-2-(2-metil-4-metilsulfanil-fenil)-naftalen-1-iloksi]-fenoksi}-etil)-piperidin (94%). Slobodna baza se otopi u etil-acetatu (l0 ml), doda se 2M HCl u dietil eteru (350, μl) i koncentrira uz podtlak čime se dobiva naslovni spoj: maseni spektar (ion sprej) m/z = 514,3 (M+H).
Primjer 45
6-(2-Metil-4-metilsulfanil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-ol
Otopi se 1-{4-[6-metoksi-2-(2-metil-4-metilsulfanil-fenil)-naftalen-1-iloksi]-fenoksi}-etil)-piperidin hidroklorid (331 mg, 0,603 mmol) u diklormetanu (15 ml) i ohladi se na 5 °C. Doda se BBr3 (285 μl, 3,02 mol) u svjetlu suspenziju tijekom 5 minuta. Reakcija se prekine nakon 1 sata sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (15 ml). Slojevi se odvoje i vodeni sloj se ekstrahira diklormetanom (2 × 10 ml). Otopina se izlije na SiO2 stupac (20 g) i eluira metanolom u diklormetanu (5 do15%). Frakcije se koncentriraju uz podtlak čime se dobiva 301 mg naslovnog spoja (100%): maseni spektar (ion sprej) m/z = 500,3(M+H).
Primjer 46
6-(4-Metansulfonil-2-metil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-ol trifluoracetat
Otopi se spoj iz Primjera 45 (301 mg, 0,060 mmol) u glacijalnoj octenoj kiselini (5 ml) i doda se NaBO3 • H2O (120 mg, 1,20 mmol). Reakcija se koncentrira nakon 14 sata i razdijeli između 10% vodene otopine NaHSO3 (30 ml), MeOH (3 ml) i diklormetana (50 ml). Slojevi se odvoje i vodeni sloj se ekstrahira diklormetanom (10 ml). Organski slojevi se pomiješaju i ispere se zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (10 ml) i H2O (10 ml). Suši se s Na2SO4, filtrira, te koncentrira uz podtlak. Kromatografira se na SiO2 koloni metanolom u diklormetanu (0 do 10%) čime se dobiva onečišćeni produkt. Taj sirovi materijal se pročišćava preparativnom HPLC čime se dobiva 97 mg naslovnog spoja (23%): maseni spektar (ion sprej) m/z = 532,3 (M+H-TFA).
Primjer 47
1-{4-[6-Metoksi-2-(3-metil-4-metilsulfanil-fenil)-naftalen-1-iloksi]-fenoksi}-etil)-piperidin
[image]
Pomiješa se paladijev (II) acetat (21 mg, 0,094 mmol), tricikloheksilfosfin (53 mg, 0,19 mmol), spoj iz Priprave 1 (500 mg, 0,95 mmol), cezijev fluorid (1,00 g, 6,62 mmol) 3-metil-4-(metiltio)-benzen borna kiselina (US Patent br. 6,307,047; 520 mg, 2,86 mmol) i acetonitril (40 ml). Zagrijava se na 90 °C tijekom 1 sata. Ohladi se na sobnu temperaturu i otopina se razrijedi etil-acetatom (20 ml) i ispere se s zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (10 ml). Odvoje se slojevi, organski sloj se ispere otopinom soli (10 ml), suši se na MgSO4, filtrira, te koncentrira uz podtlak. Ostatak se kromatografira na SiO2 koloni eluiranjem materijala metanolom u diklormetanu (2 do 4%) čime se dobiva 371 mg naslovnog spoja (75%): maseni spektar (ion sprej): m/z = 514,3 (M+H).
Primjer 48
6-(3-Metil-4-metilsulfanil-fenil)-5-p4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-ol
Otopi se produkt iz Primjera 47 u etil-acetatu (10 ml) i dietil eteru (5 ml). Doda se 2M HCl u dietil eteru (5 ml, 10,0 mmol). Suspenzija se koncentrira i suši uz podtlak. Ostatak se razrijedi u diklormetanu (5,0 ml) i isplahne s dušikom. Otopina se ohladi na 0 °C u vanjskoj ledenoj kupelji i doda se BBr3 (0,3 ml, 3,2 mmol). Nakon 1 sata, doda se voda (1,0 ml) i etil-acetat (10 ml). Odvoje se slojevi, organski sloj se ispere zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (10 ml) i otopinom soli (10 ml). Suši se na MgSO4, filtrira, te koncentrira uz podtlak. Ostatak se kromatografira na koloni eluiranjem materijala uz gradijent metanola u diklormetanu (0 do 0,5%) čime se dobiva 330 mg naslovnog spoja (92%): maseni spektar (ion sprej): m/z = 500,3 (M+H).
Primjer 49
6-(4-Metansulfonil-3-metil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-ol hidroklorid
Pomiješa se spoj iz Primjera 48 i natrijev perborat (162 mg, 1,62 mmol) u octenoj kiselini (4 ml). Nakon 2 dana, doda se diklormetan (20 ml) i voda (5 ml). Odvoje se slojevi, organski sloj se ispere zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (10 ml), otopinom soli (10 ml), suši se na MgSO4, filtrira, te koncentrira uz podtlak. Ostatak se kromatografira na SiO2 koloni eluiranjem 6-(4-metansulfonil-3-metilfenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-ola uz gradijent metanola u diklormetanu (0 do 5%). Slobodna baza se otopi u dietil eteru (5,0 ml), etil-acetatu (6,0 ml) i metanolu (1,0 ml) i doda se 2M HCl u dietil eteru (1 ml, 2,0 mmol). Precipitat se skupi na filter papiru, ispere se dietil eterom i suši se uz podtlak (< 2 mm Hg) na 65 °C tijekom 48 sati čime se dobiva 40 mg naslovnog spoja (11%): maseni spektar (ion sprej): m/z = 537,0 (M+H-HCl).
Priprava 16
2-Benzo[b]tiofen-5-il-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioksaborolan
Otopi se 5-brom-benzo[b]tiofen (J. Mater. Chem., 10: 2069-2081, 2000; 49 g, 7,0 mmol) u DMSO (40 ml). Doda se bis(pinakolato)-dibor (7 mmol), PdCl2 (dppf)-CH2Cl2 (0,33 mmol), te KOAc (20 mmol). Tikvica se isplahne s N2, te se nakon toga zagrije reakcijska smjesa na 80 °C uz miješanje. Reakcijska smjesa se nastavi zagrijavati tijekom 3 sata, te se nakon toga ohladi na sobnu temperaturu. Doda se voda (66 ml) i vodeni sloj se ekstrahira s EtOAc (3 × 66 ml). Organski slojevi se pomiješaju i otopina se suši na Na2SO4, filtrira, koncentrira i pročisti flash kromatografijom na koloni (silikagel, 0-5% Et2O/pentan) čime se dobiva 1,56 g naslovnog spoja (86%).
Primjer 50
1-{2-[4-(2-Benzo[b]tiofen-5-il-6-metoksi-naftalen-1-iloksi)-fenoksi]-etil}-piperidin
[image]
Otopi se 2-benzo[b]tiofen-5-il-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioksaborolan (400 mg, 1,54 mmol) i spoj iz Priprave 1 (270 g, 0,51 mmol) u CH3CN (24 ml). Doda se Pd(OAc)2 (0,05 mmol), tricikloheksilfosfin (0,075 mmol), te CsF (4,5 mmol). Tikvica se isplahne s N2, nakon toga se reakcijska smjesa zagrije na 90 °C uz miješanje. Reakcijska smjesa se nastavi zagrijavati tijekom 6 sati, te se nakon toga ohladi na sobnu temperaturu. Doda se voda (50 ml), te se vodeni sloj ekstrahira s CH2Cl2 (3 × 25 ml). Pomiješaju se organski slojevi i otopina se suši na Na2SO4, filtrira, koncentrira i pročisti flash kromatografijom na koloni (silikagel, 0-4% MeOH-NH4OH (10/1,v/v) u CH2Cl2) čime se dobiva 240 mg naslovnog spoja (93%): 1H NMR (CDCl3) δ 7,99 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,60-6,63 (m,4H), 4,04 (t, J= 5,0 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,93 (t, J =5,0 Hz, 2H), 2,67-2,79 (m, 4H), 1,66-1,75 (m, 4H), 1,44-1,55 (m, 2H).
Primjer 51
6-Benzo[b]tiofen-5-il-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-ol trifluoracetat
Otopi se spoj iz Primjera 50 (240 mg, 0,48 mmol) u dimetilformamidu (DMF, 7 ml), doda se natrijev etantiolat (EtSNa, 100 mg, 1,19 mmol). Tikvica se isplahne s N2 i nakon toga se reakcijska smjesa zagrije na 150 °C. Reakcijska smjesa se nastavi zagrijavati tijekom 0,5 sati, te se ohladi na sobnu temperaturu. Doda se voda (15 ml), te se vodeni sloj ekstrahira s CH2Cl2 (3 × 15 ml). Organski slojevi se pomiješaju i otopina se suši na Na2SO4, filtrira, koncentrira i pročisti flash kromatografijom na koloni (silikagel, 0-8% MeOH-NH4OH (10/1, v/v) u CH2Cl2) čime se dobiva 140 mg sirovog 6-benzo[b]tiofen-5-il-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-ola. Onečišćeni produkt se pročisti preparativnom HPLC (Gilson) čime se dobiva 95 mg naslovnog spoja (55%): maseni spektar (ion sprej): m/z = 496,3 (M+H-TFA).
Primjer 52
6-(1,1-Diokso-1H-1λ6-benzo[b]tiofen-5-il)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-il ester octene kiseline
Otopi se 6-benzo[b]tiofen-5-il-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-ol (560 mg, 1,13 mmol) u CH2Cl2 (20 ml), te se otopina ohladi na 0 °C. Doda se DMAP (28 mmol), trietilamin (Et3N, 8 mmol) i anhidrid octene kiseline (Ac2O, 1,9 mmol). Reakcijska smjesa se miješa tijekom 3 sata na 0 °C i nakon toga se doda voda (40 ml). Ekstrahira se vodeni sloj s CH2Cl2 (3 × 40 ml). Organski slojevi se pomiješaju i otopina se suši na Na2SO4, filtrira, koncentrira i pročisti flash kromatografijom na koloni (silikagel, 0-5% MeOH u CH2Cl2) čime se dobiva 360 mg aciliranog produkta (59%): maseni spektar (ion sprej): m/z = 538,3(M+H). Otopi se acilirani produkt (110 mg, 0,2 mmol) u octenoj kiselini (AcOH, 1,1 ml) i doda se H2O2 (110 mg, 1,0 mmol, 30% masenog udjela). Reakcijska smjesa se zagrijava na 90 °C tijekom 1 sata i nakon toga ohladi na sobnu temperaturu. Doda se 1M vodena otopina bisulfita (1 ml) i reakcijska smjesa se miješa tijekom 10 minuta. Doda se zasićena vodena otopina NaHCO3 otopina (20 ml) i vodeni sloj se ekstrahira s CH2Cl2 (3 × 20 ml). Organski slojevi se pomiješaju i otopina se suši na Na2SO4, filtrira, koncentrira i pročisti flash kromatografijom na koloni (silikagel, 0-5% MeOH u CH2Cl2) čime se dobiva 51 mg naslovnog spoja (44%): maseni spektar (ion sprej): m/z = 570,3(M+H).
Primjer 53
6-(1,1-Diokso-1H-1λ6-benzo[b]tiofen-5-il)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-ol trifluoracetat
Otopi se spoj iz Primjera 52 (51 mg, 0,089 mmol) u MeOH (2 ml). Doda se NaHCO3 (0,10 mmol) i reakcijska smjesa se miješa tijekom 3 sata na sobnoj temperaturi. Ukloni se krutina filtriranjem. Filtrat se koncentrira i pročisti ostatak flash kromatografijom na koloni (silikagel, 2-10% MeOH-NH4OH (10/1, v/v) u CH2Cl2). Suši se pomiješani materijal na 40 °C preko noći uz podtlak čime se dobiva 67 mg produkta s kojeg je uklonjena zaštita (85%). Produkt se otopi s kojeg je uklonjena zaštita (67 mg, 0,13 mmol) u CH2Cl2 (10 ml) i ohladi se na -78 °C. Doda se CF3CO2H (0,13 ml, 1,0 M u CH2Cl2) i nakon toga se otapalo ukloni uz sniženi tlak čime se dobiva krutina. Krutina se suši na sobnoj temperaturi preko noći uz podtlak čime se dobiva 82 mg naslovnog spoja (100%): maseni spektar (ion sprej): m/z = 528,3 (M+H-TFA).
Priprava 17
6-(3,5-Difluor-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-ol
Pomiješa se spoj iz Priprave 1 (440 mg, 0,84 mmol), 3,5-difluor-benzenborna kiselina (400 mg, 2,50 mmol), paladijev (II) acetat (19 mg, 0,083 mmol), tricikloheksilfosfin (35 mg, 0,125 mmol), cezijev fluorid (1,14 g, 7,52 mmol), acetonitril (10 ml) i zagrije se na 90 °C. Nakon 10 minuta, ohladi se na sobnu temperaturu, razrijedi se diklormetanom, nanese se na 10 g SCX punjenja, ispere se diklormetanom, metanolom, vodom, metanolom, eluira amonijevom otopinom (2N NH3 u metanolu, 80 ml) i otapalo se ukloni uz podtlak. Otopi se u diklormetanu, kromatografira se na silikagelu smjesom diklormetan/metanol i doda se 1M hidroklorid u dietil eteru (0,8 ml) čime se dobiva 410 mg 1-(2-{4-[2-(3,5-difluor-fenil)-6-metoksi-naftalen-1-iloksi]-fenoksi}-etil)-piperidin hidroklorid (93%). Otopi se 1-(2-{4-[2-(3,5-difluor-fenil)-6-metoksi-naftalen-1-iloksi]-fenoksi}-etil)-piperidin hidroklorid (410 mg, 0,76 mmol) u diklormetanu (10 ml) i ohladi se u ledenoj kupelji. Doda se bor tribromid (0,22 ml, 2. 28 mmol) i miješa tijekom 2,5 sata. Doda se metanol (5 ml), zagrije se na sobnu temperaturu, razrijedi se diklormetanom i ispere zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata, suši se na krutom magnezijevom sulfatu, filtrira i otapalo se ukloni uz podtlak. Kromatografira se na silikagelu smjesom diklormetan/metanol čime se dobiva 350 mg naslovnog spoja (96%).
Primjer 54
6-(3,5-Bis-etilsulfanil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-ol
[image]
Pomiješa se 6-(3,5-difluor-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-ol (300 mg, 0,63 mmol), natrijev etantiol (530 mg, 6,33 mmol) i 1-metil-2-pirolidinon (10 ml) i zagrije se tijekom 4,5 sati. Ohladi se na sobnu temperaturu, razrijedi se diklormetanom, ispere se otopinom soli i a zasićenom otopinom natrijevog bikarbonata. Nanese se organska faza na 10 g SCX punjenja, ispere se diklormetanom, metanolom, eluira amonijevom otopinom (2N NH3 u metanolu, 80 ml) i otapalo se ukloni uz podtlak. Otopi se u diklormetanu i kromatografira se na silikagelu smjesom diklormetan/metanol čime se dobiva 260 mg naslovnog spoja (74%). Maseni spektar (ion sprej): m/z = 560 (M+H).
Primjer 55
6-(3,5-Bis-etansulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-ol
Otopi se spoj iz Primjera 54 (160 mg, 0,29 mmol) u glacijalnoj octenoj kiselini (5 ml). Dodaje se otopina u octenoj kiselini 77% mCPBA (300 mg, 1,31 mmol teorijski) kap po kap tijekom 10 minuta i miješa se na sobnoj temperaturi tijekom 1 sata. Otapalo se ukloni uz sniženi tlak. Razdijeli se u diklormetanu i zasićenoj otopini natrijevog bikarbonata, suši se na krutom magnezijevom sulfatu, filtrira i kromatografira se na silikagelu smjesom diklormetan/metanol čime se dobiva 130 mg naslovnog spoja (72%). Maseni spektar (ion sprej): m/z = 624 (M+H).
Primjer 56
6-(3,5-Bis-etansulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-ol hidroklorid
Otopi se spoj iz Primjera 55 u diklormetanu i doda se 1N HCl u Et2O (0,180 ml). Upari se do suha i dobiva se naslovni spoj.
Priprava 18
Terc-butil ester {4-[2-(4-metansulfonil-fenil)-6-metoksi-naftalen-1-iloksi]-fenil}-karbamatne kiselina
Zagrijava se a otopina 6-metoksitetralona (9,6 g, 54 mmol), 4-bromtioanisola (25 ml, 123 mmol), natrijevog terc-butoksida (20,9 g, 217 mmol), paladijevog (II) acetata (610 mg, 2,72 mmol), racemičnog 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (1,8 g, 2,72 mmol) i toluena (150 ml) uz povrat tijekom 18 sati, nakon toga se ohladi na sobnu temperaturu i upari do suha uz sniženi tlak. Ostatak se otopi u diklormetanu i ispere se vodenom otopinom kloridne kiseline (1N), filtrira kroz celit i kromatografira se dva puta na silikagelu heksanom /etil-acetat smjese dobiva se 2,41 g 6-metoksi-2-(4- metilsulfanil-fenil)-naftalen-1-ola (15%).
Miješa se otopina 6-metoksi-2-(4-metilsulfanil-fenil)-naftalen-1-ola (1,98 g, 6,68 mmol), 4-fluor-nitrobenzena (0,78 ml, 7,34 mmol) i fosfazen baze P4-t-butila (6,7 ml 1M u heksanu, 6,7 mmol) u N,N-dimetilformamidu (30 ml) na sobnoj temperaturi tijekom 4 sata. Reakcija se razrijedi diklormetanom, ispere se s 1N vodenom otopinom kloridne kiseline, vodom, suši se na krutom magnezijevom sulfatu i kromatografira se na silikagelu smjesom heksan/etil-acetat dobiva se 2,18 g 6-metoksi-2-(4-metilsulfanil-fenil)-1-(4-nitro-fenoksi)-naftalena (78%).
77% mCPBA se doda (340 mg, 2,00 mmol) u otopinu 6-metoksi-2-(4-metilsulfanil-fenil)-1-(4-nitro-fenoksi)-naftalena (270 mg, 0,66 mmol) u diklormetanu (10 ml). Reakcija se miješa tijekom 30 minuta, ispere se zasićenom otopinom natrijevog karbonata, suši se na krutom magnezijevom sulfatu i filtrira kroz stupac silikagela dužine 1 inča čime se dobiva 290 mg 2-(4-metansulfonil-fenil)-6-metoksi-1-(4-nitro-fenoksi)-naftalena (98%).
Zagrije se otopina koja sadržava 2-(4-metansulfonil-fenil)-6-metoksi-1-(4-nitro-fenoksi)-naftalen (1,67 g, 3,7 mmol), amonijev formijat (4,7 g, 74 mmol), vlažni 20% paladijev hidroksid na aktivnom ugljenu (420 mg, 25 % masenog udjela) i apsolutni etanol (80 ml) uz povrat tijekom 1 sata, nakon toga se ohladi na sobnu temperaturu, filtrira i upari do suha uz sniženi tlak. Ostatak se razdijeli između diklormetana/vode. Organski sloj se suši na krutom magnezijevom sulfatu i kromatografira se na silikagelu smjesom diklormetan/metanol čime se dobiva 1,15 g 4-[2-(4-metansulfonil-fenil)-6- metoksi-naftalen-1-iloksi]-fenilamina (75%).
Zagrijava se otopina 4-[2-(4-metansulfonil-fenil)-6-metoksi-naftalen-1-iloksi]-fenilamina (170 mg, 0,41 mmol) i di-terc-butil dikarbonata (140 mg, 0,66 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml) uz povrat tijekom 4 sata, nakon toga se ohladi na sobnu temperaturu i upari do suha uz sniženi tlak. Ostatak se kromatografira na silikagelu smjesom diklormetan/etil-acetat čime se dobiva 210 mg terc-butil estera {4-[2-(4-metansulfonil-fenil)-6-metoksi-naftalen-1-iloksi]-fenil}-karbamatne kiseline (97%).
Primjer 57
Terc-butil ester {4-[2-(4-metansulfonil-fenil)-6-metoksi-naftalen-1-iloksi]-fenil}-(2-piperidin-1-il-etil)-karbamatne kiseline
[image]
Zagrije se a otopina terc-butil estera {4-[2-(4-metansulfonil-fenil)-6-metoksi-naftalen-1-iloksi]-fenil}-karbamatne kiseline (200 mg, 0,38 mmol), 2-kloretil-1-piperidin hidroklorida (100 mg, 0,57 mmol) i 60% natrijevog hidrida (38 mg, 0,94 mmol) u N,N-dimetilformamidu na 60 °C i miješa tijekom 18 sati. Doda se kalijev terc-butoksid (760 mg, 0,67 mmol) i 2-kloretil-1-piperidin hidroklorid (46 mg, 0,25 mmol) i miješa tijekom dodatna 2 sata, nakon toga se ohladi na sobnu temperaturu. Reakcija se razrijedi diklormetanom, ispere se zasićenim natrijevim bikarbonatom, suši se na magnezijevom sulfatu i kromatografira se na silikagelu smjesom diklormetan/metanol čime se dobiva 120 mg naslovnog spoja (50%). Maseni spektar (ion sprej): m/z = 631,3(M+H).
Primjer 58
6-(4-Metansulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etilamino)-fenoksi]-naftalen-2-ol dihidroklorid
Doda se 4M HCl/dioksan (3 ml, 12 mmol) u otopinu spoja iz Primjera 57 (110 mg, 0,17 mmol) u diklormetanu (3 ml) i reakcija se miješa tijekom 40 minuta, nakon toga upari se do suha uz sniženi tlak. Ostatak se otopi u diklormetanu (4 ml) i doda se bor tribromid (0,068 ml, 0,72 mmol). Reakcija se miješa tijekom 3,5 sata, nakon toga se doda zasićena vodena otopina natrijevog bikarbonata (5 ml) i pusti se da se faze separiraju. Organski sloj se suši na krutom magnezijevom sulfatu i kromatografira se na silikagelu smjesom diklormetan/metanol. Frakcije koje sadržavaju produkt upare se do suha i ponovno se sadržaj otopi u smjesi 5% metanol/diklormetan (3 ml). Doda se 1M hidroklorid u dietil eteru (0,28 ml) nakon toga upari se otopina uz sniženi tlak te se dobiva 82 mg naslovnog spoja (77%). Maseni spektar (ion sprej): m/z = 517,5 (M+H).
Primjer 59
5-[4-(2-Azepin-1-il-etilamino)-fenoksi]-6-(4-metansulfonil-fenil)-naftalen-2-ol dihidroklorid
[image]
Uporabom postupaka sličnih Pripravi 18 i Primjeru 58, konvertira se terc-butil ester 4-[2-(4-metansulfonil-fenil)-6-metoksi-naftalen-1-iloksi]-fenil}-karbamatne kiseline (200 mg, 0,39 mmol) i 2-(heksametilenimino)-etil klorid hidroklorid (140 mg, 0,70 mmol) u 77 mg naslovnog spoja (37%). Maseni spektar (ion sprej): m/z = 531 (M+H).
Priprava 19
4-[2-(4-Metansulfonil-fenil)-6-metoksi-naftalen-1-iloksi]-fenol
Doda se 4-fluor-benzaldehida (2,20 ml, 20,3 mmol) u otopinu 6-metoksi-2-(4-metilsulfanil-fenil)-naftalen-1-ola (3,0 g, 10,1 mmol) i 60% natrijevog hidrida (400 mg, 10,1 mmol) u 1-metil-2-pirolidinonu (30 ml). Reakcija se zagrije na 170 °C tijekom 70 minuta, nakon toga se ohladi na sobnu temperaturu. Reakcija se razrijedi etil-acetatom (200 ml) i ispere se dva puta s 5% vodenom otopinom litijevog klorida (500 ml), otopinom soli, 1N vodenom otopinom kloridne kiseline, suši se na krutom magnezijevom sulfatu i kromatografira se na silikagelu smjesom diklormetan/heksan čime se dobiva 1,29 g 4-[6-metoksi-2-(4-metilsulfanil-fenil)-naftalen-1-iloksi]-benzaldehida (32%).
Pomiješa se 4-[6-metoksi-2-(4-metilsulfanil-fenil)-naftalen-1-iloksi]- benzaldehid (970 mg, 2,49 mmol), natrijev perborat monohidrat (2,5 mmol) i glacijalna octena kiselina (16 ml). Smjesa se miješa tijekom 4 sata na sobnoj temperaturi, a nakon toga upari se do suha uz sniženi tlak. Razdijeli se između diklormetana i 50% zasićene vodene otopine natrijevog bikarbonata. Organski sloj se ispere s otopinom soli, suši se na krutom magnezijevom sulfatu, filtrira i kromatografira se na silikagelu smjesom diklormetan/metanol čime se dobiva 280 mg naslovnog spoja (27%). Maseni spektar (ion sprej): m/z = 419 (M-1).
Primjer 60
1-{4-[2-(4-Metansulfonil-fenil)-6-metoksi-naftalen-1-iloksi]-fenoksi}-etil)- azepin hidroklorid
[image]
Miješa se otopina 4-[2-(4-metansulfonil-fenil)-6-metoksi-naftalen-1-iloksi]-fenola (160 mg, 0,39 mmol), 2-(heksametilenimino)-etil klorid hidroklorida (140 mg, 0,69 mmol), 60% natrijev hidrida (47 mg, 1,18 mmol) i N,N-dimetilformamida (2 ml) tijekom 18 sati na sobnoj temperaturi, te nakon toga upari uz sniženi tlak. Ostatak se otopi u diklormetanu i ispere se vodom, suši se na krutom magnezijevom sulfatu i kromatografira se na silikagelu smjesom diklormetan/metanol. Pomiješaju se frakcije koje sadržavaju produkt i doda se 1N hidroklorid u dietil eteru (0,30 ml). Koncentrira se dobivena otopina uz sniženi tlak čime se dobiva 160 mg naslovnog spoja (69%). Maseni spektar (ion sprej): m/z = 546 (M+H).
Primjer 61
5-[4-(2-Azepin-1-il-etoksi)-fenoksi]-6-(4-metansulfonil-fenil)-naftalen-2-ol hidroklorid
Konvertira se spoj iz Primjera 60 (160 mg, 0,27 mmol) u 5-[4-(2-azepin-1-il-etoksi)-fenoksi]-6-(4-metansulfonil-fenil)-naftalen-2-ol uporabom postupka sličnog Pripravi 15 (85%). Slobodna baza se otopi u diklormetanu, doda se 1N HCl u Et2O (0,250 ml) te nakon toga koncentrira čime se dobiva 140 mg naslovnog spoja. Maseni spektar (ion sprej): m/z = 532 (M+H).
Priprava 20
N-terc-butil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioksaborolan-2-il)-benzensulfonamid
Stavi se t-butilamin (4,32 ml, 41,1 mmol), trietilamin (8,15 ml, 58,7 mmol) i diklormetan (75 ml) u trogrlu tikvicu s okruglim dnom. Ta se otopina ohladi uz miješanje na 0 °C i doda se otopina 4-brombenzensulfonil klorida (10,0 g, 39,1 mmol) u diklormetanu (50 ml). Doda se dodatna količina diklormetana (25 ml) i reakcija se miješa preko noći, puštajući da se zagrije na sobnu temperaturu. Reakcija se upari uz podtlak. Suspendira se dobivena bijela krutina u etil-acetatu i filtrira se. Filtrat se koncentrira uz podtlak i pročisti dobiveni ostatak flash kromatografijom (silikagel; 50%-80% gradijent CH2Cl2 u heksanu) čime se dobiva 9,85 g 4-brom-N-terc-butil-benzensulfonamida (86%).
Stavi se 4-brom-N-terc-butil-benzensulfonamid (2,00 g, 6,84 mmol), bis(pinakolato)-dibor (2,09 g, 8,21 mmol), PdCl2(dppf)2 CH2Cl2 (175 mg, 0,24 mmol), kalijev acetat (2,02 g, 20,5 mmol) i bezvodni dimetil sulfoksid (25 ml) u tikvicu s okruglim dnom. Stavi se reakcija u uljnu kupelj i miješa se na 90 °C tijekom 7,5 sati. Reakcija purpurne boje se ohladi na sobnu temperaturu, te se reakcija prekine velikom količinom vode te se ekstrahira dobivena vodena otopina diklormetanom. Pomiješani se ekstrakti isperu vodom i otopinom soli; i nakon toga se otopina osuši (natrijev sulfat) i upari uz podtlak. Pročisti se dobivena tamna krutina na flash koloni (silikagel; 0%-5% gradijent EtOAc u CH2Cl2) čime se dobiva 2,00 g naslovnog spoja (86%).
Primjer 62
N-terc-butil-4-{6-metoksi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-il}-benzensulfonamid
[image]
Doda se spoj iz Priprave 1 (335 mg, 0,64 mmol), N-terc-butil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioksaborolan-2-il)-benzensulfonamid (650 mg, 1,92 mmol) i acetonitril (6 ml) u tikvicu s okruglim dnom koja sadržava cezijev fluorid (875 mg, 5,79 mmol) i acetonitril (6 ml). U tu se smjesu doda sonificirana suspenzija paladijeva (II) acetata (14 mg, 0,064 mmol) i tricikloheksilfosfina (27 mg, 0,096 mmol) u acetonitrilu (2 ml). Doda se dodatna količina acetonitrila (2 ml) i reakcija se stavi na uljnu kupelj na 90 °C. Reakcija se miješa tijekom 20 minuta na 90 °C. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu i nakon toga filtrira kroz stupac celita (ispere se velikom količinom, vrućeg etil-acetata). Ispere se filtrat s 50% vodenom otopinom natrijevog karbonata, zasićenom vodenom otopinom amonijevog klorida, vodom i otopinom soli; i nakon toga osuši (natrijev sulfat) i upari filtrat uz podtlak. Dobivena krutina se pročisti na 25M koloni silikagela (2%-4% MeOH gradijent u CH2Cl2) čime se dobiva 315 mg naslovnog spoja (84%). MS (IS+) m/e 589 (M+1).
Primjer 63
N-terc-butil-4-{6-hidroksi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-il}-benzensulfonamid hidroklorid
Stavi se produkt iz Primjera 62 (30 mg, 0,051 mmol), natrijev etantiolat (43 mg, 0,51 mmol) i dimetilformamid (2 ml) u tikvicu s okruglim dnom, na sobnoj temperaturi. Stavi se reakcija u uljnu kupelj na 90 °C i miješa se tijekom 3 sata, nakon toga se ohladi na sobnu temperaturu. Reakcija se na sobnoj temperaturi prekine otopinom soli i ekstrahira se etil-acetatom. Pomiješani se ekstrakti isperu zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata, vodom i otopinom soli; nakon toga se otopina osuši (natrijev sulfat) i koncentrira ekstrakt uz podtlak. Sirovi materijal se pročisti na Chromatotronu (silikagel; 6%-10% MeOH gradijent u CH2Cl2). Otopi se pročišćena krutina u metanolu (4 ml) i doda joj se 1,0 M otopina kloridne kiseline u dietil eteru (0,10 ml). Dobivena otopina se mućka dvije minute na sobnoj temperaturi i nakon toga upari uz podtlak čime se dobiva 25 mg naslovnog spoja (80%). MS (IS+) m/e 575 (M+1-HCl).
Priprava 21
N,N-Dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzensulfonamid
Stavi se dimetilamin (5,25 ml 2,0 M otopine THF, 10,4 mmol), trietilamin (2,04 ml, 14,68 mmol) i diklormetan (30 ml) u tikvicu s okruglim dnom. Ohladi se otopina na 0 °C, uz miješanje, te se doda otopina 4-brombenzensulfonil klorida (2,5 g, 9,78 mmol) u diklormetanu (30 ml). Doda se dodatna količina diklormetana (10 ml) i reakcija se miješa preko noći, pri čemu se pusti da se zagrije na sobnu temperaturu. Reakcija se koncentrira uz podtlak. Dobivena krutina se otopi u etil-acetatu i filtrira. Upari se filtrat uz podtlak i suši se dobivena krutina uz podtlak čime se dobiva 2,50 g 4-brom-N,N-dimetil-benzensulfonamida (97%).
Stavi se 4-brom-N,N-dimetil-benzensulfonamid (1,00 g, 3,77 mmol), bis(pinakolato)-dibor (1,15 g, 4,53 mmol), PdCl2 (dppf)2 CH2Cl2 (97 mg, 0,13 mmol), kalijev acetat (1,11 g, 11,32 mmol) i bezvodni dimetil sulfoksid (12 ml) u tikvicu s okruglim dnom. Reakcija se stavi u uljnu kupelj i miješa na 90 °C tijekom 8 sati. Ohladi se reakcija purpurne boje na sobnu temperaturu, te se reakcija prekine velikom količinom vode i ekstrahira se dobivena vodena otopina diklormetanom. Pomiješani se ekstrakti isperu vodom i otopinom soli; i nakon toga se otopina osuši (natrijev sulfat) te upari ekstrakt uz podtlak. Dobivena krutina se pročisti na flash koloni (silikagel; 2%-5% gradijent EtOAc u CH2Cl2,nanesese materijal u CH2Cl2) čime se dobiva 900 mg naslovnog spoja (77%).
Primjer 64
4-{6-Metoksi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-il}-N,N-dimetil-benzensulfonamid
[image]
U tikvicu s okruglim dnom doda se spoj iz Priprave 1 (175 mg, 0,33 mmol), N,N-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioksaborolan-2-il)-benzensulfonamid (311 mg, 0,99 mmol), acetonitril (7 ml) i cezijev fluorid (455 mg, 2,99 mmol). U tu se smjesu doda sonificirana suspenzija paladijevog (II) acetata (8 mg, 0,033 mmol) i tricikloheksilfosfin (14 mg, 0,050 mmol) u acetonitrilu (1 ml), nakon čega slijedi dodatna količina acetonitrila (3 ml). Stavi se reakcija u uljnu kupelj zagrijanu na 90 °C i miješa tijekom 10 minuta, nakon toga se doda još acetonitrila (3 ml). Reakcija se zagrijava na 90 °C, uz miješanje, tijekom 10 dodatnih minuta. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu i filtrira kroz stupac celita (ispere se velikom količinom, vrućeg etil-acetata). Ispere se filtrat s 50% vodenom otopinom natrijevog karbonata, zasićenom vodenom otopinom amonijevog klorida i otopinom soli; i nakon toga osuši (natrijev sulfat) i upari uz podtlak. Dobivena krutina se pročisti na Chromatotronu (silikagel; 3%-8% MeOH gradijent u CH2Cl2) čime se dobiva 160 mg naslovnog spoja (87%). MS (IS+) m/e 561 (M + 1).
Primjer 65
4-{6-Hidroksi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-il}-N,N-dimetil-benzensulfonamid hidroklorid
U tikvicu s okruglim dnom stavi se produkt iz Primjera 64 (120 mg, 0,214 mmol), diklormetan (5 ml) i otopina 1,0 M kloridne kiseline u dietil eteru (0,43 ml, 0,43 mmol). Mućka se otopina na sobnoj temperaturi tijekom 2 minute i nakon toga upari uz podtlak. Nakon sušenja uz podtlak, doda se diklormetan (10 ml) i ta se otopina ostavi u ledenoj kupelji uz miješanje. Doda se otopina 1,0 M bor tribromida u diklormetanu (0,750 ml, 0,750 mmol) i reakcija se miješa tijekom 3-4 sata, održavajući temperaturu između 0 °C-10 °C. Reakcija se prekine zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata i nakon toga se ekstrahira etil-acetatom. Pomiješani se ekstrakti isperu zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata, vodom i otopini soli; i nakon toga se otopina osuši (natrijev sulfat) i upari uz podtlak. Pročisti se sirova krutina na Chromatotronu (silikagel; 5%-11% MeOH gradijent u CH2Cl2; nanesena pomoću 7% MeOH/CHCl3). Pročišćeni materijal se otopi u metanolu (5 ml) i doda se otopina 1,0 M kloridne kiseline u dietil eteru (0,43 ml). Dobivena otopina se mućka dvije minute na sobnoj temperaturi nakon toga upari uz podtlak čime se dobiva 96 mg naslovnog spoja (77%). MS (IS+) m/e 547 (M +1- HCl).
Priprava 22
2,2-Dimetil-propil ester 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzensulfonske kiseline
Doda se 4-brombenzensulfonil klorid (2,20 g, 8. 61 mmol) i piridin (30 ml) u tikvicu s okruglim dnom. Na sobnoj temperaturi, uz miješanje, doda se neopentil alkohol (1,39 ml, 12,91 mmol). Nakon miješanja reakcije preko noći na sobnoj temperaturi reakcija se prekine zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata i ekstrahira se etil-acetatom. Pomiješani se ekstrakti isperu zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata, 0,05 N vodenom otopinom kloridne kiseline i otopinom soli, te se nakon toga otopina osuši (natrijev sulfat), te koncentrira uz podtlak. Pročisti se dobiveni materijal na flash koloni (silikagel; 30%-50% gradijent CH2Cl2 u heksanu) čime se dobiva 2,24 g 2,2-dimetil-propil estera 4-brom-benzensulfonske kiseline (85%).
Stavi se 2,2-dimetil-propil ester 4-brom-benzensulfonske kiseline (1,00 g, 3,26 mmol), bis(pinakolato)-dibor (1,07 g, 4. 23 mmol), PdCl2(dppf) CH2Cl2 (90 mg, 0,12 mmol), kalijev acetat (1,04 g, 10,6 mmol) i bezvodni dimetil sulfoksid (12 ml) u tikvicu s okruglim dnom. Reakcija se stavi u uljnu kupelj i miješa se na 90 °C tijekom 1 do 1,5 sata. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu, te prekine velikom količinom vode i ekstrahira se dobivena vodena otopina diklormetanom. Pomiješani se ekstrakti isperu vodom i otopinom soli; i nakon toga se otopina osuši (natrijev sulfat) i upari uz podtlak. Dobivena krutina se pročisti na flash koloni (silikagel; gradijent 10% heksan/CH2Cl2 do 100% CH2Cl2 do 5%EtOAc/CH2Cl2) čime se dobiva 950 mg naslovnog spoja (82%).
Primjer 66
2,2-Dimetil-propil ester 4-{6-benziloksi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-il}-benzensulfonske kiseline
[image]
U tikvicu s okruglim dnom doda se spoj iz Priprave 3 (50 mg, 0,078 mmol), 2,2-dimetilpropil ester 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioksaborolan-2-il)-benzensulfonske kiseline (83 mg, 0,24 mmol) i acetonitril (2 ml). U tu se otopinu doda sonificirana suspenzija paladijevog (II) acetata (2 mg, 0,008 mmol) i tricikloheksilfosfin (3 mg, 0,012 mmol), cezijev fluorid (107 mg, 0,71 mmol) u acetonitrilu (1 ml). Stavi se reakcija u uljnu kupelji na 90 °C, te miješa tijekom 20 minuta. Nakon toga se reakcija ohladi na sobnu temperaturu i filtrira kroz stupac celita (ispere se velikom količinom, vrućeg etil-acetata). Filtrat se ispere s 50% vodenom otopinom natrijevog karbonata, zasićenom vodenom otopinom amonijev klorida i otopinom soli; i nakon toga osuši (natrijev sulfat) i upari uz podtlak. Dobivena krutina se pročisti na Chromatotronu (silikagel; 2%-6% MeOH gradijent u CH2Cl2) čime se dobiva 320 mg naslovnog spoja (60%). MS (IS+) m/e 680 (M + 1).
Primjer 67
2,2-Dimetil-propil ester 4-{6-hidroksi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-il}-benzensulfonske kiseline hidroklorid
[image]
U tikvicu s okruglim dnom doda se produkt iz Primjera 66 (42 mg, 0,062 mmol), amonijev formijat (29 mg, 0,464 mmol), 10% Pd/C (6mg, 15% masenog udjela) i MeOH (5 ml). Zagrijava se smjesa uz povrat tijekom 35 minuta. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu i filtrira kroz stupac celita, nakon toga Celit se ispere s vrućim etil-acetatom i vrućim metanolom. Upari se filtrat uz podtlak i pročisti dobiveni ostatak radijalnom kromatografijom na silikagelu (2-5% MeOH gradijent u CH2Cl2) čime se dobiva 27 mg 2,2-dimetil-propil estera 4-{6-hidroksi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-il}-benzensulfonske kiseline (74%). Slobodna baza se otopi (6,7 mg) u CH2Cl2 (3 ml) i doda se 0,023 ml (2 ekvivalenta (ekv.)) 1,0 M otopine kloridne kiseline u dietil eteru. Ta se otopina mućka tijekom 1-2 minute na sobnoj temperaturi i upari uz podtlak čime se dobiva 7,1 mg naslovnog spoja. MS (IS+) m/e 590 (M + 1-HCl).
Primjer 68
N-terc-butil-4-{6-metoksi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-il}-N- metil-benzensulfonamid
U otopinu koja se miješa na sobnoj temperaturi produkta iz Primjera 62 (79 mg, 0,013 mmol) u dimetilformamidu (5 ml) doda se 60% natrijevog hidrida (6 mg, 0,15 mmol). Ta se smjesa miješa na sobnoj temperaturi tijekom 10 minuta i nakon toga se doda jodmetan (0,014 ml, 0,15 mmol). Reakcija se miješa tijekom 30 minuta na sobnoj temperaturi te nakon toga prekine otopinom soli. Ekstrahira se dobivena vodena otopina etil-acetatom. Pomiješani se ekstrakti isperu otopinom soli; otopina se suši (natrijev sulfat) i koncentrira uz podtlak. Pročisti se dobiveni materijal na Chromatotronu (silikagel; 3%-10% MeOH gradijent u CH2Cl2) čime se dobiva 47 mg naslovnog spoja (68%). MS (IS+) m/e 603 (M +1).
Primjer 69
4-{6-Metoksi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-il}-N-metil-benzensulfonamid
[image]
U tikvicu s okruglim dnom stavi se produkt iz Primjera 68 (80 mg, 0,13 mmol) i trifluoroctena kiselina (5 ml). Zagrijava se otopina uz povrat tijekom 15-20 minuta, te nakon toga ohladi na sobnu temperaturu. Reakcija se prekine izlijevanjem u zasićenu vodenu otopinu natrijevog bikarbonata, te se nakon toga ekstrahira etil-acetatom. Pomiješani se ekstrakti isperu zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata, vodom i otopinom soli; i nakon toga se otopina osuši (natrijev sulfat) i upari uz podtlak. Pročisti se dobivena materijal na Chromatotronu (silikagel; 4%-8% MeOH gradijent in CH2Cl2) čime se dobiva 63 mg naslovnog spoja (89%). MS (IS+) m/e 547 (M+1).
Primjer 70
4-{6-Hidroksi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-il}-N- metil-benzensulfonamid hidroklorid
U tikvicu s okruglim dnom stavi se produkt iz Primjera 69 (85 mg, 0,146 mmol), diklormetan (5 ml) i otopina 1,0 M kloridne kiseline u dietil eteru (0,150 ml, 0,150 mmol). Ta se otopina mućka na sobnoj temperaturi tijekom 2 minute i nakon toga upari uz podtlak. Nakon sušenja uz podtlak, doda se diklormetan (6 ml) i otopina se stavi u ledenoj kupelji uz miješanje. Doda se otopina 1,0 M bor tribromida u diklormetanu (0,32 ml, 0,32 mmol) i reakcija se miješa tijekom 2-3 sata, održavajući temperaturu između 0 °C-10 °C. Reakcija se prekine zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata, te nakon toga ekstrahira etil-acetatom. Pomiješani se ekstrakti isperu zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata, vodom i otopinom soli; i nakon toga se otopina osuši (natrijev sulfat) i upari uz podtlak. Pročisti se sirova krutina na Chromatotronu (silikagel; 6%-10% MeOH gradijent u CH2Cl2). Pročišćeni materijal se otopi u metanolu (5 ml) i doda se otopina 1,0 M kloridne kiseline u dietil eteru (0,30 ml). Dobivena otopina se mućka dvije minute na sobnoj temperaturi, te nakon toga upari uz podtlak čime se dobiva 71 mg naslovnog spoja (85%). MS (IS+) m/e 533 (M + 1 - HCl).
Primjer 71
6-(4-metansulfonil-fenil)-5-t4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-il ester izomaslačne kiseline hidroklorid
[image]
Doda se trietilamin (80 μl, 0,574 mmol) u otopinu spoja iz Primjera 3 (103 mg, 0,186 mmol) u THF (5 ml). Otopina se ohladi na 0 °C i doda se 4-dimetilaminopiridin (10 mg, 0,082 mmol) nakon čega slijedi dodavanje kap po kap izomaslačnog anhidrida (40 μl, 0,241 mmol). Otopina se pusti da se zagrijava na sobnu temperaturu tijekom 2 sata. Doda se dodatna količina izomaslačnog anhidrida (200 μl, 1,206 mmol) i miješa se preko noći na sobnoj temperaturi. Otopina se razrijedi s EtOAc (20 ml), te ispere s 1N HCl, zasićenom NaHCO3, te otopinom soli. Organski sloj se suši na Na2SO4, filtrira i koncentrira uz podtlak. Pročisti se sirovi ostatak radijalnom kromatografijom (80% CH2Cl2: 18% EtOAc: 2%EtOH) te se dobiva 82 mg 6-(4-metansulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-il estera izomaslačne kiseline. Slobodna baza se otopi u THF (5 ml) i doda se HCl (1,0 M u Et2O, 0,4 ml, 0,4 mmol) u otopinu. Otopina se koncentrira uz podtlak i kristalizira ostatak iz Et2O/EtOH čime se dobiva 53 mg naslovnog spoja. MS (ion sprej): 588 (M+H-HCl).
Primjer 72
6-(4-Metansulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-ol metansulfonat
Zagrije se oko 1,0 g spoja iz Primjera 3 u smjesi otapala koje se sastoji od 3 ml 3A-etanola i 5 ml etil-acetata čime se dobiva rijetka suspenzija. Doda se metansulfonska kiselina (185 mg) u 1 ml 3A-etanola u vruću suspenziju. Ohladi se i miješa tijekom oko 1 sata nakon što se temperatura digne na sobnu. Filtrira se suspenzija i ispere etil-acetatom. Kolačić od filtriranja se suši uz podtlak na 45 °C tijekom 2-3 dana kako bi se dobilo oko 1,11 g naslovnog spoja.
Primjer 73
6-(4-Metansulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-ol sukcinat
Zagrije se oko 1,0 g spoja iz Primjera 3 u smjesi otapala koje se sastoji od 10 ml etil-acetata i 1 ml 3A-etanola. Doda se sukcinska kiselina (228 mg) u vruću suspenziju čime se dobiva rijetka suspenzija. Doda se 2 ml dodatne količine 3A-etanola. Suspenzija se ponovno kratko zagrije do refluksa, nakon toga se ohladi na sobnu temperaturu i pusti smjesa da se miješa 15-30 minuta prije filtriranja. Ispere se kolačić od filtriranja etil-acetatom i suši uz podtlak na 45 °C tijekom 2-3 dana kako bi se dobilo oko 1,23 g naslovnog spoja.
Priprava 23
6-Metoksi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzoil]-naftalen-2-il ester trifluormetansulfonske kiseline
Otopi se 2,6-dimetoksinaftalen (1,0 ekv.) u CH2Cl2 (5 volumnih ekv.) na sobnoj temperaturi u suhoj tikvici s okruglim dnom opremljenoj s mješačem, temperaturnom sondom i N2 dovodom. Otopina se ohladi na 0 °C s ledenom kupelji, te se doda 4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzoil klorid (1,1 ekv.). Doda se aluminijev klorid (2,0 ekv.). Kada se utvrdi da je reakcija završila, ona se polako prekine s 1N NaOH i razrijedi dodatnom količinom vode i CH2Cl2. Ispere se vodeni sloj s CH2Cl2 (20 ml), čime se dobiva (2,6-dimetoksi-naftalen-1-il)-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-metanon.
Otopi se (2,6-dimetoksi-naftalen-1-il)-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-metanon u CH2Cl2 (10 volumnih ekv.) u trogrlu tikvicu s okruglim dnom opremljenu s lijevkom za dokapavanje kojim se ekvilibrira tlak, mješačem, te N2 dovodom. Tikvica se ohladi u kupelji koju čine led/otopina soli i doda se 1,0 M BCl3 otopina u CH2Cl2 (1,2 ekv.) kap po kap. Reakcijska otopina postaje tamno crvena i temperatura inicijalno doseže 5 °C. Nakon oko 1 sata, reakcija se prekine metanolom (5 ekv.) i pusti se da se zagrije na sobnu temperaturu. Organska otopina se razrijedi s CH2Cl2 (jedan volumni ekv.) i doda se 1,0 M otopina NaHCO3 (5 volumnih ekv.) i miješa tijekom jednog sata. Odvoje se vodena otopina i organski sloj. Ispere se vodeni sloj s CH2Cl2 (jedan volumni ekv.) i pomiješaju se organski slojevi. Ispere se zasićenom NH4Cl i suši na Na2SO4. Produkt se pročisti kromatografijom na koloni (50/1 silikagel) eluiranjem s CH2Cl2/heksan (3/1) te se dobiva (2-hidroksi-6-metoksi-naftalen-1-il)-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-metanon.
Otopi se (2-hidroksi-6-metoksi-naftalen-1-il)-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-metanon u CH2Cl2 (10 volumena) u trogrloj tikvici s okruglim dnom opremljenoj s mješačem i N2 dovodom i ohladi na 0 °C u kupelji koju čine led/otopina soli. Doda se piridin (1,3 ekv.). Dodaje se trifluormetansulfonil klorid (1,2 ekv.) špricom tijekom 15 minuta. Nakon oko 15 minuta, reakcija se prekine s H2O (10 volumena), ispere se s 1 N vodenom otopinom HCl (5 volumena) i 1,0 N vodenom otopinom NaHCO3, te suši na Na2SO4. Dobiva se naslovni spoj uz kvantitativno iskorištenje nakon koncentriranja.
Primjer 74
[2-(4-Metansulfonil-fenil)-6-metoksi-naftalen-1-il]-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-metanon
[image]
Otopi se 6-metoksi-1-{4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzoil]-naftalen-2-il ester trifluor-metansulfonske kiseline (555 mg, 1,0 mmol), 4-metansulfonilfenilborna kiselina (310 mg, 1,55 mmol), Pd(OAc)2 (23,9 mg, 0,11 mmol), Ph3P (54,2 mg, 0,21 mmol) i Na2CO3 (2,5 ml, 2M u vodi) u etilenglikoldimetil eteru (DME, 30 ml). Refluksira se smjesa tijekom 2 sata i doda se dodatna količina Pd(OAc)2 (25,2 mg) i Ph3P (58,9 mg). Smjesa se zagrijava uz povrat tijekom 2 sata i nakon toga razrijedi vodom i ekstrahira kloroformom. Organska faza se suši na Na2SO4, filtrira i koncentrira. Sirovi materijal se pročisti nanošenjem na SCX kolonu i eluiranjem s 2M NH3/MeOH čime se dobiva 569 mg naslovnog spoja (101%). LCMS: m/z = 544 (M+H) +
Primjer 75
[6-Hidroksi-2-(4-metansulfonil-fenil)-naftalen-1-il]-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-metanon hidroklorid
Doda se piridin hidroklorid (4,0 g) k spoju iz Primjera 74 (100 mg, 0,18 mmol). Reakcijska se posuda isplahne dušikom, začepi, te zagrijava na 200 °C tijekom 4 sata. Ohladi se na sobnu temperaturu i razrijedi se zasićenom vodenom otopinom NaHCO3. Ekstrahira se s 25% izopropanolom (i-PrOH) u CHCl3, suši na Na2SO4 i koncentrira uz podtlak. Pročisti se uporabom SCX kolone (eluiranjem s 2M NH3/MeOH) nakon čega slijedi flash kromatografija (0-10% MeOH/ CHCl3). Produkt se otopi u smjesi 1:1 CH3CN/1M vodena otopina HCl i liofilizira čime se dobiva 70,3 mg naslovnog spoja (68%). LCMS: m/z = 530 (M+H) +
Primjer 76
[2-(4-Metansulfonil-fenil)-6-metoksi-naftalen-1-il]-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-metanol
Otopi se spoj iz Primjera 74 (200 mg, 0,37 mmol) u THF (30 ml). Doda se litijev aluminijev hidrid (LAH, 70,3 mg). Reakcija se prekine s ledom i vodom. Zakiseli se s 1M vodenom otopinom HCl te se otopina blago alkalizira s vodenom otopinom NaHCO3. Ekstrahira se s 25% i-PrOH u CHCl3. Sirovi produkt se pročisti uporabom SCX kolone eluiranjem s 2M NH3/MeOH čime se dobiva 185 mg naslovnog spoja (92%) LCMS: m/z = 546 (M+H)+
Primjer 77
[2-(4-Metansulfonil-fenil)-6-metoksi-naftalen-1-il]-[4-(2-piperidin'-I-il-etoksi)-fenil]-metan
Otopi se spoj iz Primjera 76 (185,2 mg, 0,33 mmol), Et3SiH (0,3 ml, 1,88 mmol) i TFA (0,3 ml, 3,8 mmol) u CH2Cl2 (30 ml). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 1 sata. Reakcija se prekine zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 i ekstrahira se s 25% i-PrOH u CH2Cl2. Suši se na Na2SO4, filtrira i koncentrira. Sirovi materijal se pročisti flash kromatografijom (0-5% MeOH/CH2Cl2 čime se dobiva 1,18 g naslovnog spoja (63%). LCMS: m/z = 530 (M+H)+
Primjer 78
6-(4-Metansulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-naftalen-2-ol hidroklorid
Doda se piridin hidroklorid (4 g) k spoju iz Primjera 77 (110 mg, 0,21 mmol). Isplahne se dušikom, začepi posuda i zagrije se na 200 °C tijekom 2 sata. Reakcijska smjesa se ohladi i razrijedi se zasićenom vodenom otopinom NaHCO3. Ekstrahira se s CH2Cl2, suši na Na2SO4, filtrira i koncentrira. Sirovi produkt se pročisti flash kromatografijom (0-10% MeOH/CH2Cl2). Produkt se otopi u smjesi 1:1 CH3CN/1M vodena otopina HCl i liofilizira čime se dobiva 92 mg naslovnog spoja (80%). LCMS: m/z = 516(M+H)+-HCl.
Priprava 24
5-Brom-1,3-difluor-2-metansulfonil-benzen
Otopi se 1,3-difluorbenzen (3,5 g, 30,7 mmol) u THF (100 ml). Ohladi se smjesa na -78 °C i doda se n-butil litij (19 ml,30,7 mmol). Smjesa se miješa tijekom 20 minuta i doda se dimetildisulfid (3 ml, 3,38 mmol). Ukloni se kupelj za hlađenja i zagrije se na sobnu temperaturu. Reakcijska smjesa se izlije na led (10 g) i doda se dietil eter (100 ml). Slojevi se odvoje i organski sloj se ispere otopinom soli (20 ml). Suši se na MgSO4, filtrira, te koncentrira uz podtlak čime se dobiva 4,3 g 1,3-difluor-2-metilsulfanil-benzena (88%).
Pomiješa se 1,3-difluor-2-metilsulfanil-benzen (4,3 g, 27 mmol), željezo (300 mg, 5,4 mmol), brom (1,4 ml, 27 mmol), aluminijev klorid (400 mg, 3,0 mmol) i diklormetan (100 ml), na 0 °C. Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata. Doda se zasićena otopina natrijevog tiosulfata (20 ml) i dietil eter (100 ml). Slojevi se odvoje i organski sloj se ispere otopinom soli (20 ml). Suši se na MgSO4, filtrira i koncentrira uz podtlak. Ostatak se kromatografira na koloni eluiranjem materijala dietil eterom u heksanu (0 do 5%) čime se dobiva 1,1 g 5-brom-1,3-difluor-2-metilsulfanil-benzena (17%).
Pomiješa se 5-brom-1,3-difluor-2-metilsulfanil-benzen (1,1 g, 4,6 mmol), okson (11 g, 18,4 mmol) i metanol (20 ml). Smjesa se miješa tijekom 12 sati. Suspenzija se filtrira i upari filtrat. Ostatak se otopi u diklormetanu (100 ml) i doda se voda (100 ml). Organski sloj se odvoji i ispere otopinom soli (50 ml). Suši se na MgSO4, filtrira i koncentrira uz podtlak. Ostatak se kromatografira a koloni eluiranjem materijala dietil eterom u heksanu (0 do 5%) čime se dobiva 497 mg naslovnog spoja (40%).
Primjer 79
1-{4-[2-(3,5-Difluor-4-metansulfonil-fenil)-6-metoksi-naftalen-1-iloksi]-fenoksi}-etil)-piperidin
[image]
Pomiješa se paladijev (II) acetat (13 mg, 0,06 mmol), tricikloheksilfosfin (27 mg, 0,10 mmol), cezijev fluorid (518 mg, 3,4 mmol) i acetonitril (10 ml). Smjesa se miješa tijekom 5 minuta. Doda se spoj iz Priprave 1 (200 mg, 0,38 mmol) i bis(neopentilglikolato)-dibor (129 mg, 0,57 mmol). Smjesa se zagrije na 90 °C tijekom 1 minute i doda se 5-brom-1,3-difluor-2-metansulfonil-benzen (113 mg, 0,42 mmol) u acetonitrilu (4 ml). Smjesa se miješa na 90 °C tijekom 10 minuta. Ohladi se na sobnu temperaturu i otopina se razrijedi etil-acetatom (20 ml) i ispere zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (10 ml). Odvoje se slojevi, organski sloj se ispere otopinom soli (10 ml), suši se na MgSO4, filtrira, te koncentrira uz podtlak. Ostatak se kromatografira na koloni eluiranjem materijala metanolom u diklormetanu (0 do 5%) čime se dobiva 150 mg naslovnog spoja (69%): maseni spektar (ion sprej): m/z = 568,3 (M+H).
Primjer 80
6-(3,5-Difluor-4-metansulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-ol hidroklorid
Otopi se spoj iz Primjera 79 u etil-acetatu (10 ml) i dietil eteru (5 ml). Doda se 2M HCl u dietil eteru (0,1 ml, 0,2 mmol). Suspenzija se koncentrira i suši uz podtlak. Ostatak se razrijedi u diklormetanu (5,0 ml) i isplahne s dušikom. Otopina se ohladi na 0 °C pomoću vanjske ledene kupelji. Doda se BBr3 (0,1 ml, 1,1 mmol) i miješa tijekom 1 sata. Reakcija se prekine vodom (1,0 ml) i razrijedi se diklormetanom (10 ml). Odvoje se slojevi, organski sloj se ispere zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (10 ml) i otopinom soli (10 ml). Suši se na MgSO4, filtrira, te koncentrira uz podtlak. Kromatografira se ostatak na koloni eluiranjem 6-(3,5-difluor-4-metansulfonil-fenil) 5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-ola uz gradijent metanol/diklormetan (0 do 5%). Slobodna baza se otopi u dietil eteru (5,0 ml) i etil-acetatu (6,0 ml). Doda se 2M HCl u dietil eteru (0,1 ml, 0,2 mmol). Precipitat se skupi na filter papiru i ispere se dietil eterom čime se dobiva 31 mg naslovnog spoja (20%): maseni spektar (ion sprej): m/z: 554,3 (M+H-HCl).
Priprava 25
5-[4-(2-Piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-6-trifluormetansulfoniloksi-naftalen-2-il ester octene kiseline
Otopi se spoj iz Priprave 2 (800 mg, 1,33 mmol) u CH2Cl2 (20 ml) u atmosferi N2 i ohladi se na 0 °C. Dodaje se kap po kap Et3N (670 mg, 6,63 mmol) i Ac2O (200 mg, 1,99 mmol) u reakcijsku smjesu. Otopina se miješa tijekom 3 sata. Doda se voda (100 ml) i vodeni sloj se ekstrahira s CH2Cl2 (3 × 100 ml). Organski slojevi se pomiješaju i otopina se suši na Na2SO4. Filtrira se i koncentrira čime se dobiva 860 mg naslovnog spoja u obliku bezbojnog ulja (100%).
Primjer 81
6-(4-Metansulfonil-3-metoksi-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-il ester octene kiseline
[image]
Pomiješa se Pd(OAc)2 (46 mg, 0,20 mmol), tricikloheksilfosfin (95 mg, 0,34 mmol), te CsF (1,85 g, 12,26 mmol) u CH3CN (20 ml) u atmosferi N2. Reakcijska smjesa se miješa tijekom 5 minuta. Doda se 5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-6-trifluormetilensulfoniloksi-naftalen-2-il ester octene kiseline (730 mg, 1,36 mmol) i bis(neopentilglikolato)-dibor (460 mg, 2,04 mmol) u reakciju smjesu. Zagrije se na 90 °C i miješa tijekom oko 5 minuta. Doda se 4-metansulfonil-3-metoksi-fenil ester trifluor-metansulfonske kiseline (500 mg, 1,5 mmol) i smjesa se nastavi zagrijavati tijekom dva sata. Ohladi se na sobnu temperaturu, doda se voda (100 ml), te se vodeni sloj ekstrahira s CH2Cl2 (3 × 100 ml). Organski slojevi se pomiješaju i otopina se suši na Na2SO4, filtrira i koncentrira. Pročisti se flash kromatografijom na koloni (silikagel 1,0 do 5% MeOH/CH2Cl2) čime se dobiva 260 mg naslovnog spoja (33%): maseni spektar (ion sprej): m/z = 590,4 (M+H).
Primjer 82
6-(4-Metansulfonil-3-metoksi-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-ol hidroklorid
Otopi se spoj iz Primjera 81 (210 mg, 0,36 mmol) u MeOH (4 ml). Doda se NaHCO3 (60 mg, 0,72 mmol) i reakcijska smjesa se miješa tijekom 12 sati na sobnoj temperaturi. Filtrira se i otapalo se ukloni uz sniženi tlak. Pročisti se ostatak flash kromatografijom na koloni (silikagel, 2 do 10% MeOH-NH4OH (10/1, v/v)/CH2Cl2) čime se dobiva 150 mg 6-(4-metansulfonil-3-metoksi-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-ola (75%). Slobodna baza se otopi (150 mg, 0,27 mmol) u CH2Cl2 (5 ml) i ohladi na -78 °C. Doda se 2M HCl u dietil eteru (0,2 ml) i otopina se miješa tijekom 5 minuta. Otapalo se ukloni uz sniženi tlak čime se dobiva krutina. Krutina se suši na sobnoj temperaturi preko noći uz podtlak čime se dobiva 140 mg naslovnog spoja (87%): maseni spektar (ion sprej): m/z = 548,1 (M+H-HCl).
Priprava 26
2-(4-propilsulfanil-fenil)-borna kiselina
Otopi se 4-brom-benzentiol (2,0 g, 10,6 mmol) u suhom dimetilformamidu (50 ml) i ohladi se na 0 °C u atmosferi dušika. Doda se u obrocima natrijev hidrid (305 mg, 12,7 mmol). Nakon što prestane snažno razvijanje plina, doda se 1-brom-propan (1,4 ml, 15,9 mmol) i reakcijska smjesa se miješa preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa se polako izlije u vodu (400 ml) i ekstrahira dietil eterom (2 × 150 ml). Združeni organski sloj ispere se vodom (100 ml). Organski sloj se suši na natrijevom sulfatu, filtrira i koncentrira uz podtlak te se dobiva 2,7 g 1-brom-4-propilsulfanil-benzena (kvantitativno iskorištenje).
Otopi se 1-brom-4-propilsulfanil-benzen (2,7g, 11,6 mmol) u suhom tetrahidrofuranu (100 ml) i ohladi se otopina na -78 °C. Doda se kap po kap 2,5 M butillitija u heksanu (5,1 ml, 12,8 mmol) i pusti da se reakcijska smjesa zagrije na -4,0 °C. Miješa se tijekom 30 minuta i reakcija se ohladi na -78 °C. Doda se triizopropil borat (8,0 ml, 34,8 mmol) i pusti da se reakcijska smjesa polako zagrije na sobnu temperaturu. Doda se 10% vodena otopina kalijevog hidroksida (100 ml, 179 mmol) i miješa preko noći. Reakcijska smjesa se polako izlije u smjesu koncentrirane HCl i leda. Vodena otopina se ekstrahira diklormetanom, suši se na natrijevom sulfatu i koncentrira uz podtlak te se dobiva 1,9 g naslovnog spoja (86%).
Primjer 83
1-(2-{4-[2-(4-propilsulfanil-fenil)-6-metoksi-naftalen-1-iloksi]-fenoksi}-etil)-piperidin
[image]
Pomiješa se 2-(4-propilsulfanil-fenil)-borna kiselina (168 mg, 0,85 mmol), spoj iz Priprave 1 (150 mg, 0,28 mmol) i cezijev fluorid (214 mg, 1,4 mmol) u tikvici osušenoj na plamenu na koju je spojeno hladilo i isplahne dušikom. U posebnoj tikvici pomiješa se paladijev (II) acetat (6,2 mg, 0,03 mmol) i tricikloheksilfosfin (12 mg, 0,04 mmol). Doda se suhi acetonitril (3 ml) i sonificira tijekom 10 minuta u atmosferi dušika. Doda se smjesa krutih katalizatora i uroni se tikvica u uljnu kupelj zagrijanu na 90 °C. Nakon 30 minuta suspenzija se ohladi na sobnu temperaturu i filtrira kroz celit. Filtrat se koncentrira uz podtlak. Nastali ostatak se kromatografira na SiO2 koloni metanolom u diklormetanu (2%) čime se dobiva 77 mg naslovnog spoja (51%): maseni spektar (ion sprej): m/z = 528,3 (M+H).
Primjer 84
6-(4-propilsulfanil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-ol
Otopi se spoj iz Primjera 83 (77 mg, 0,15 mmol) u diklormetanu (2 ml). Doda se 2M HCl u dietil eteru (0,15 ml, 0,29 mmol) i miješa tijekom 1 minute. Otapalo se ukloni uz podtlak i stavi se na pumpu za visoki vakuum tijekom 20 minuta. Pjena se otopi u suhom diklormetanu (2 ml) i ohladi se na 0 °C. Dodaje se BBr3 (70 μl, 0,73 mmol) kap po kap. Miješa se tijekom 30 minuta, reakcija se prekine izlijevanjem u zasićenu vodenu otopinu natrijevog bikarbonata (10 ml) i ekstrahira diklormetanom (2 × 10 ml). Pomiješani organski sloj se suši na natrijevom sulfatu i koncentrira uz podtlak. Ostatak se kromatografira na SiO2 koloni metanolom u diklormetanu (5%) te se dobiva 58 mg naslovnog spoja (78%): maseni spektar (ion sprej): m/z = 514,3 (M+H).
Primjer 85
5-[4-(2-Piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-6-[4-(propan-1-sulfonil)-fenil]-naftalen-2-ol
Otopi se spoj iz Primjera 84 (58 mg, 0,11 mmol) u glacijalnoj octenoj kiselini (1,1 ml) i doda se natrijev perborat (33 mg, 0,33 mmol). Reakcijska smjesa se miješa preko noći i izlije se u zasićenu vodenu otopinu natrijevog bisulfita (10 ml). Ekstrahira se diklormetanom (2 × 10 ml) i ispere se pomiješani organski sloj zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata (10 ml). Organski sloj se suši na natrijevom sulfatu, filtrira i koncentrira uz podtlak. Ostatak se kromatografira na SiO2 koloni metanolom u diklormetanu (5%) te se dobiva 28 mg naslovnog spoja (47%): maseni spektar (ion sprej) m/z = 546,3 (M+H).
Primjer 86
5-[4-(2-Piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-6-[4-(propan-1-sulfonil)-fenil]-naftalen-2-ol hidroklorid
Otopi se spoj iz Primjera 85 (28 mg, 0,05 mmol) u suhom diklormetanu (1 ml) i doda se 2M HCl u dietil eteru (0,10 ml, 0,20 mmol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 10 minuta. Otapalo se ukloni pomoću struje dušika i krutina se suši u vakuum sušioniku na 50 °C preko noći te se dobiva 27,9 mg naslovnog spoja (93%): maseni spektar (ion sprej) m/z = 546,3 (M+H-HCl).
Priprava 27
1-{2-[4-(6-Benziloksi-2-brom-benzo[b]tiofen-3-iloksi)-fenoksi]-etil}-piperidin
Otopi se 6-metoksi-benzo[b]tiofen (J. Med. Chem., 32: 2548, 1989; 26,1 g, 146 mmol) u DMF (500 ml). Doda se etantiol natrijeva soli (37 g, 440 mmol) i zagrije se na 150 °C uz miješanje preko noći. Doda se dodatna količina etantiol natrijeve soli (12,8 g, 152 mmol) i nastavi se zagrijavati na 150 °C preko noći. Koncentrira se uz podtlak na 1/4 volumena. Reakcijska se smjesa razdijeli između etil-acetata (500 ml) i vode (500 ml). Odvoje se slojevi, organski sloj se ispere vodom (2 × 500 ml), otopini soli (500 ml), te suši na magnezijevom sulfatu. Filtrira se i koncentrira uz podtlak čime se dobiva 8 g benzo[b]tiofen-6-ola. Ponovno se ekstrahira vodeni sloj etil-acetatom (3 × 1000 ml), organski sloj se ispere s otopinom soli, te suši se na magnezijevom sulfatu. Koncentrira se uz podtlak čime se dobiva dodatnih 15 grama benzo[b]tiofen-6-ola. Ukloni se destiliranjem DMF te se dobiva 22,7 g (100%) benzo[b]tiofen-6-ola.
Otopi se benzo[b]tiofen-6-ol (10 g, 67 mmol) u piridinu (300 ml). Dodaje se kap po kap 2,2-dimetil-propionil klorid (38 ml, 308 mmol), te miješa se na sobnoj temperaturi tijekom 8 sati. Koncentrira se uz podtlak na 1/4 volumena, razdijeli se između etil-acetata (250 ml) i vode (250 ml). Odvoje se slojevi, organski sloj se ispere vodom (250 ml) i otopinom soli (200 ml). Suši se na magnezijevom sulfatu, filtrira, te koncentrira uz podtlak čime se dobiva 15 g benzo[b]tiofen-6-il estera 2,2-dimetil-propionske kiseline (98%).
Otopi se 2 benzo[b]tiofen-6-il ester,2-dimetil-propionske kiseline (22,0g, 94,0 mmol) u diklormetanu (500 ml). Dodaje se brom (12,6 ml, 244 mmol), kap po kap, te se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata. Doda se reakcijska smjesa u zasićenu vodenu otopinu natrijevog tiosulfata (500 ml). Slojevi se odvoje i vodeni sloj se ekstrahira diklormetanom (500 ml). Organski slojevi se pomiješaju i otopina se ispere otopinom soli (100 ml). Suši se na magnezijevom sulfatu, filtrira, te koncentrira uz podtlak čime se dobiva sirovi kruti materijal. Ispere se krutina heksanom (20 ml), dietil eterom (20 ml) i diklormetanom (20 ml). Suši se uz podtlak čime se dobiva 30 g (81%) 2,3-dibrom-benzo[b]tiofen-6-il estera 2,2-dimetil-propionske kiseline.
Otopi se 2,3-dibrom-benzo[b]tiofen-6-il ester 2,2-dimetil-propionske kiseline (32 g, 82 mmol) u etanolu (725 ml), doda se 50% vodena otopina kalijevog hidroksida (39 ml,328 mmol) i zagrijava se do refluksa tijekom 4 sata. Koncentrira se uz podtlak na 1/2 volumena, razdijeli se između etil-acetata (500 ml) i zasićene vodene otopine amonijevog klorida (500 ml), odvoje se slojevi, ispere se organski sloj zasićenom vodenom otopinom amonijevog klorida (2 × 500 ml), te otopinom soli (300 ml). Suši se na natrijevom sulfatu, filtrira, te koncentrira uz podtlak čime se dobiva 25,5 g 2,3-dibrom-benzo[b]tiofen-6-ola (100%).
Dodaje se otopina 2,3-dibrom-benzo[b]tiofen-6-ola (43,9 g, 143 mmol) u DMF (1000 ml), kap po kap, u suspenziju natrijevog hidrida u DMF (1,5 l) na 0 °C. Smjesa se miješa tijekom 20 minuta, doda se benzil bromid (17 ml, 143 mmol). Ukloni se ledena kupelj, te se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata. Reakcijska smjesa se izlije u vodu (8 l) i etil-acetat (4 l) i miješa se preko noći. Slojevi se odvoje i organski sloj se ispere vodom (3 × 800 ml) i otopinom soli (800 ml). Suši se na natrijevom sulfatu, filtrira, te koncentrira uz podtlak čime se dobiva 52,4 g 6-benziloksi-2,3-dibrom-benzo[b]tiofena (92%).
Otopi se 6-benziloksi-2,3-dibrom-benzo[b]tiofen (20 g, 50 mmol) u diklormetanu (88 ml) i doda se trifluoroctena kiselina (88 ml). Smjesa se miješa tijekom 10 minuta, nakon toga se doda 30% vodena otopina vodikovog peroksida (5,1 ml, 50 mmol) i miješa se tijekom 4 sata. Doda se kruti natrijev bisulfit (2,2 g, 21 mmol), razrijedi se vodom (30 ml), miješa se tijekom 15 minuta, te nakon toga koncentrira uz podtlak. Ostatak se razdijeli između diklormetana (150 ml) i zasićene vodene otopine natrijevog bikarbonata (150 ml), odvoje se slojevi, organski sloj se ispere dodatnom količinom zasićene vodene otopine natrijevog bikarbonata (150 ml) i otopinom soli (100 ml). Suši se na natrijevom sulfatu, filtrira, te koncentrira uz podtlak. Kromatografira se na SiO2 koloni eluiranjem sa 100% diklormetanom čime se dobiva 12,8 g 6-benziloksi-2,3-dibrom-benzo[b]tiofen 1-oksida (62%).
Otopi se 6-benziloksi-2,3-dibrom-benzo[b]tiofen 1-oksid (5,9 g, 14,2 mmol) u THF (120 ml). Doda se suspenzija 4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenola (3,14 g, 14,2 mmol) i kalijev terc-butoksid (1,75 g, 15,6 mmol) u THF (120 ml) i miješa se na 45 °C tijekom 1 sata. Reakcijska smjesa se razdijeli između diklormetana (400 ml) i zasićene vodene otopine NH4Cl (400 ml) i separira se. Organski sloj se ispere zasićenom vodenom otopinom NH4Cl (400 ml) i otopinom soli. Suši se na natrijevom sulfatu, filtrira, te koncentrira uz podtlak. Ostatak se kromatografira na SiO2 koloni eluiranjem metanolom u diklormetanu (0 do 5%) čime se dobiva 6,9 g 1-{2-[4-(6-benziloksi-2-brom-1-okso-1H-1-benzo[b]tiofen-3-iloksi)-fenoksi]-etil}-piperidina (88%).
Otopi se 1-{2-[4-(6-benziloksi-2-brom-1-okso-1H-1-benzo[b]tiofen-3-iloksi)-fenoksi]-etil}-piperidin (22,36 g, 40,3 mmol) u metanolu (160 ml) i kloroformu (80 ml). Doda se 30% otopina titanijevog triklorida u vodenoj otopi HCl (31,4 ml, 80,6 mmol) i miješa se na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata. Reakcija se prekine zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata (500 ml) i razrijedi se diklormetanom (500 ml). Slojevi se odvoje i organski sloj se ispere zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata (500 ml), vodom (500 ml), te otopina soli (500 ml). Suši se na natrijevom sulfatu, filtrira i koncentrira uz podtlak. Ostatak se kromatografira na SiO2 koloni eluiranjem metanolom (koji sadržava 10% NH4OH) u diklormetanu (0 do 2%) čime se dobiva 19,2 g naslovnog spoja (88%).
Primjer 87
1-{4-[6-Benziloksi-2-(4-etansulfonil-fenil)-benzo[b]tiofen-3-iloksi]-fenoksi}-etil)-piperidin
[image]
Otopi se 1-12-[4-(6-benziloksi-2-brom-benzo[b]tiofen-3-iloksi)-fenoksi]-etil}-piperidin (700 mg, 1,3 mmol) u dioksanu (13 ml) i 10% vodenoj otopini natrijevog karbonata (6,9 ml, 6,5 mmol) i doda se 4-(etansulfonil)-benzen borna kiselina (430 mg, 2 mmol) i Pd(PPh3)4 (150 mg, 0,13 mmol). Zagrije se na 70 °C i miješa preko noći. Razrijedi se dietil eterom (25 ml) i vodom(25 ml), filtrira kroz celit, te se odvoje slojevi. Vodeni sloj se ekstrahira dietil eterom (50 ml). Organski slojevi se pomiješaju i ispere se otopina vodom (50 ml) i otopinom soli (50 ml). Suši se na natrijevom sulfatu, filtrira, te koncentrira uz podtlak. Ostatak se kromatografira na SiO2 koloni eluiranjem metanolom u diklormetanu (0 do 5%) čime se dobiva 400 mg naslovnog spoja (49%): maseni spektar (ion sprej): m/z = 628,3 (M+H).
Primjer 88
2-(4-Etansulfonil-fenil)-3-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-benzo[b]tiofen-6-ol
Otopi se spoj iz Primjera 87 (400 mg, 0,64 mmol) u metanolu (7 ml) i etil-acetat (7 ml). Doda se amonijev formijat (521 mg, 8,3 mmol) i paladijev hidroksid (240 mg) i zagrije se do refluksa tijekom 5 sati. Reakcijska smjesa se filtrira i koncentrira uz podtlak čime se dobiva 300 mg naslovnog spoja (86%): maseni spektar (ion sprej): m/z = 538 (M+H).
Primjer 89
2-(4-Etansulfonil-fenil)-3-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-benzo[b]tiofen-6-ol hidroklorid
Otopi se spoj iz Primjera 88 (300 mg, 0,56 mmol) u diklormetanu (10 ml) i metanolu (0,5 ml). Doda se 2M HCl u dietil eteru (0,4 ml) i miješa tijekom 10 minuta. Koncentrira se uz podtlak i krutina se suši u vakuum sušioniku na 50 °C preko noći čime se dobiva 224 mg naslovnog spoja (71%): maseni spektar (ion sprej): m/z = 538 (M+H).
Primjer 90
1-{4-[6-Benziloksi-2-(4-metansulfonil-fenil)-benzo[b]tiofen-3-iloksi]-fenoksi}-etil)-piperidin trifluoracetat
[image]
Sonificira se suspenzija paladijevog (II) acetata (103 mg, 0,46 mmol) i tricikloheksilfosfina (193 mg, 0,69 mmol) u acetonitrilu (3 ml) tijekom 10 minuta. U drugu tikvicu doda se otopina 1-{2-[4-(6-benziloksi-2-brom-benzo[b]tiofen-3-iloksi)-fenoksi]-etil}-piperidina (koji sadržava 2,7-dibrominirano onečišćenje; 250 mg, 0,46 mmol) i 4-(metansulfonil)-benzenborne kiseline (276 mg, 1,38 mmol) u acetonitrilu (6 ml) k cezijevom fluoridu (629 mg, 4,14 mmol). Doda se sonificirana smjesa katalizatora, te zagrijava na 90 °C tijekom 1 sata. Koncentrira se uz podtlak i ostatak se razdijeli između etil-acetata (20 ml) i zasićene vodene otopine natrijevog bikarbonata (20 ml). Organski sloj se ispere zasićenom vodenom otopinom amonijevog klorida (30 ml) i otopina soli (20 ml). Suši se na natrijevom sulfatu, koncentrira uz podtlak, te se ostatak kromatografira na SiO2 koloni eluiranjem metanolom u diklormetanu (0 do 5%) čime se dobiva 220 mg naslovnog spoja kontaminiranog s međuproduktom koji se javlja uslijed unakrsnog sparivanja i na položaju 2 i 7. Ta se smjesa odvoji preparativnom HPLC te se dobiva 85 mg naslovnog spoja (30%): maseni spektar (ion sprej): m/z = 614 (M+H).
Primjer 91
2-(4-Metansulfonil-fenil)-3-[4-(2-piperidin-1-il-etlioksi)-fenoksi]-benzo[b]tiofen-6-ol
Otopi se spoj iz Primjera 90 (85 mg, 0,14 mmol) u metanolu (14 ml) i etil-acetatu (14 ml). Doda se amonijev formijat (262 mg, 4,2 mmol) i paladijev hidroksid (90 mg) i zagrije se do refluksa tijekom 1 sata. Reakcijska smjesa se filtrira i koncentrira uz podtlak. Ostatak se razdijeli između smjese etil-acetat:metanol (5:1,6 ml) i smjese zasićene vodene otopine natrijevog bikarbonata : otopine soli (1:1,6 ml). Organski sloj se ispere s otopinom soli, te suši na natrijevom sulfatu. Koncentrira se uz podtlak čime se dobiva 50 mg naslovnog spoja (68%): 1H NMR (CDCl3): δ 7,85 (s, 4H), 7,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,14-7,12 (m, 1H), 6,78-6,74 (m, 3H), 6,59-6,55 (m, 2H), 4,07 (t, J= 5. 4 Hz, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,92-2,88 (m, 2H), 2,69 (bs, 4H), 1,74-1. 68 (m, 4H), 1,50 (bs, 2H).
Primjer 92
2-(4-Metansulfonil-fenil)-3-[4-(2-piperidin- 1-il-etoksi)-fenoksi]-benzo[b]tiofen-6-ol hidroklorid
Otopi se spoj iz Primjera 91 (50 mg, 0,09 mmol) u etil-acetatu (1 ml), razrijedi se dietil eterom (5 ml), te odmah stavi se u ledenu kupelj i doda se 2M HCl u dietil eteru (0,07 ml). Precipitat se skupi na filter papiru i ispere se dietil eterom. Krutina se suši u vakuum sušioniku preko noći na 60 °C čime se dobiva 19 mg naslovnog spoja (38%): maseni spektar (ion sprej): m/z = 524 (M+H).
Primjer 93
1-{4-[6-Benziloksi-2-(3-fluor-4-metansulfonil-fenil)-benzo[b]tiofen-3-iloksi]-fenoksi}-etil)-piperidin
[image]
Otopi se 1-{2-[4-(6-benziloksi-2-brom-benzo[b]tiofen-3-iloksi)-fenoksi]-etil}-piperidin (350 mg, 0,65 mmol) i 3-fluor-4-metansulfonil-fenil-borna kiselina (213 mg, 0,98 mmol) u dioksanu (10 ml) i doda se 10% vodena otopina natrijevog karbonata (9 ml) i Pd(PPh3)4 (75 mg, 0,065 mmol). Zagrijava se do refluksa tijekom 3 sata. Reakcijska smjesa se razdijeli između diklormetana (20 ml) i zasićene vodene otopine amonijevog klorida (20 ml). Organski sloj se ispere otopinom soli (30 ml), suši se na natrijevom sulfatu, te koncentrira uz podtlak. Ostatak se kromatografira na SiO2 koloni eluiranjem metanolom u diklormetanu (0 do 5%) čime se dobiva 150 mg naslovnog spoja kontaminiranog s 2-H reduciranim međuproduktom. Smjesa se rabi u slijedećem koraku bez daljnjeg pročišćavanja.
Primjer 94
2-(3-Fluor-4-metansulfonil-fenil)-3-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-benzo[b]tiofen-6-ol trifluoracetat
Otopi se spoj iz Primjera 93 (150 mg, 0,24 mmol) u metanolu (2 ml) i etil-acetatu (2 ml). Doda se amonijev formijat (300 mg, 4,8 mmol) i paladijev hidroksid (150 mg) i zagrijava se do refluksa preko noći. Reakcijska smjesa se filtrira i koncentrira uz podtlak. Ostatak se kromatografira na SiO2 koloni eluiranjem metanolom u diklormetanu (0 do 10%) čime se dobiva 80 mg naslovnog spoja, kontaminiranog s debenziliranim 2-H reduciranim međuproduktom iz prethodnog koraka. Ta se smjesa odvoji preparativnom HPLC te se dobiva 13 mg naslovnog spoja (8%): maseni spektar (ion sprej): m/z = 542 (M+H).
Primjer 95
1-{4-[6-Benziloksi-2-(4-trifluormetansulfonil-fenil)-benzo[b]tiofen-3-iloksi]-fenoksi}-etil)-piperidin
[image]
Sonificira se suspenzija paladijevog (II) acetata (146 mg, 0,65 mmol) i tricikloheksilfosfina (273 mg, 0,98 mmol) u acetonitrilu (4 ml) tijekom 10 minuta. U drugu tikvicu doda se otopina 1-{2-[4-(6-benziloksi-2-brom-benzo[b]tiofen-3-iloksi)-fenoksi]-etil}-piperidina (350 mg, 0,65 mmol) i 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-trifluormetansulfonil-fenil)-[1,3,2]-dioksaborolana (531 mg, 2,0 mmol) u acetonitrilu (9 ml) k cezijevom fluoridu (889 mg, 5,9 mmol). Doda se sonificirana smjesa katalizatora, te zagrije na 90 °C tijekom 2 sata. Koncentrira se uz podtlak i ostatak se razdijeli između etil-acetata (20 ml) i zasićene vodene otopine natrijevog bikarbonata (20 ml). Pomiješa se organski sloj sa zasićenom vodenom otopinom amonijevog klorida (20 ml) i filtrira. Organski sloj se ispere otopinom soli (20 ml), suši se na natrijevom sulfatu, te koncentrira uz podtlak. Ostatak se kromatografira na SiO2 koloni eluiranjem metanolom u diklormetanu (0 do 3%) čime se dobiva 240 mg naslovnog spoja (55%) kontaminiranog s tricikloheksilfosfinoksidom. 1H NMR (CDCl3): δ 8,03-7,95 (m, 4H), 7,45-7,33 (m, 5H), 7,32 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 6,89-6,79 (m, 4H), 5,13 (s, 2H), 4,03 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,48 (bs,4 H), 1,96-1,18 (multiplet kompleksa zasjenjen s P(O)Cy3, 6H).
Primjer 96
3-[4-(2-Piperidin-1-il-etlioksi)-fenoksi]-2-(4-trifluormetansulfonil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-ol
Otopi se spoj iz Primjera 95 (kontaminiran s P(O)Cy3; 240 mg, 0,36 mmol) u metanolu (4 ml) i etil-acetatu (4 ml). Doda se amonijev formijat (113 mg, 1,8 mmol) i paladijev hidroksid (60 mg) i zagrije se do refluksa tijekom 3 sata. Filtrira i koncentrira uz podtlak. Ostatak se kromatografira na SiO2 koloni eluiranjem metanolom u diklormetanu (0 do 4%) čime se dobiva 100 mg naslovnog spoja (47%): 1H NMR (CDCl3): δ 7,94 (s, 4H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,79-6,76 (m, 2H), 6,75 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,63-6,58 (m, 2H), 4,03 (t, J =5,8 Hz, 2H), 2,80 (t, J= 5,8 Hz, 2H), 2,57 (bs, 4H), 1,68-1,61 (m, 4H), 1,49-1,44 (m,2H).
Primjer 97
3-[4-(2-Piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-2-(4-trifluormetansulfonil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-ol trifluoracetat
Otopi se spoj iz Primjera 96 (100 mg, 0,17 mmol) u etil-acetatu (2 ml), razrijedi se dietil eterom (10 ml) i stavi se u ledenu kupelj. Odmah se doda 2M HCl u dietil eteru (0,13 ml) i skupi se krutina na filter papiru. Pročisti se preparativnom HPLC te se dobiva 37 mg naslovnog spoja (29%): maseni spektar (ion sprej): m/z = 578 (M+H).
Priprava 28
6-Metoksi-2-(4-metansulfonilfenil)-1-(4-jodfenoksi)-naftalen
Stavi se 6-metoksi-1-tetralon (1 ekv.), 4-bromtioanisol (2,5 ekv.), paladijev acetat (0,01 ekv.), 2-dicikloheksilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)-bifenil (0,02 ekv.) i toluen u trogrlu tikvicu opremljenu s mehaničkim mješačem, hladilom, dovodom dušika i temperaturnim senzorom. Doda se natrijev terc-butoksid (4 ekv.) i suspenzija se zagrije do refluksa. Nakon oko 2-4 sata, reakcija se ohladi na sobnu temperaturu i doda se 3M vodena otopina HCl zajedno s tetrahidrofuranom. Miješa se dvofazna reakcijska smjesa tijekom 30 minuta prije filtriranja i separacije slojeva. Organski sloj se koncentrira kako bi se filtriranjem izolirao 6-metoksi-2-(4-metiltiofenil)-naftalen-1-ol.
Stavi se natrijev hidrid (1,05 ekv.) u suhom dimetilformamidu u trogrlu tikvicu opremljenu s mehaničkim mješačem, lijevkom za dokapavanje s dovodom za dušik, te temperaturnim senzorom u atmosferi dušika. Napuni se lijevak za dokapavanje s 6-metoksi-2-(4- metiltiofenil)naftalen-1-olom (1 ekv.) otopljenim u suhom dimetilformamidu. Ta se otopina dodaje kap po kap u otopinu natrijevog hidrida, koja se miješa, takvom brzinom da se temperatura održava ispod 35 °C. Reakcijska smjesa se miješa tijekom 30 minuta prije dodavanja 4-fluornitrobenzena s dodatnim suhim dimetilformamidom. Ta se otopina zagrije na 60 °C. Kada reakcija završi, tikvica se ohladi i polako se doda voda kako bi se uzrokovala precipitacija produkta. Filtrira se sirovi produkt i ispere vodom i nakon toga metil terc-butil eterom. Kolačić od filtriranja se suši u vakuum sušioniku čime se dobiva 6-metoksi-2-(4-metiltiofenil)-1-(4-nitrofenoksi)-naftalen.
Stavi se meta-klorperbenzojeva kiselina (2,5 ekv.) i metilen klorid u trogrlu tikvicu opremljenu s mehaničkim mješačem, lijevkom za dokapavanje s dovodom za dušik, te temperaturnim senzorom. Napuni se lijevak za dokapavanje s 6-metoksi-2-(4-metiltiofenil)-1-(4-nitrofenoksi)-naftalenom (1 ekv.) otopljenim u metilen kloridu. Ta se otopina dodaje kap po kap u suspenziju perbenzojeve kiseline koja se miješa na 10 °C. Nakon završetka dodavanja, otopina se miješa tijekom 30 minuta. Nakon završetka reakcije, polako se doda 1N vodena otopina NaOH održavajući temperaturu na ili ispod 25 °C. Slojevi se odvoje i koncentrira se organski sloj. Pročisti se sirovi reakcijski koncentrat na silikagelu eluiranjem metilen kloridom čime se dobiva 6-metoksi-2-(4-metansulfonilfenil)-1-(4-nitrofenoksi) naftalen.
Stavi se 6-metoksi-2-(4-metansulfonilfenil)-1-(4-nitrofenoksi)-naftalen u posudu za hidriranje s 3 volumena dimetilformamida i 5%Pd/C katalizatora. Posuda se tlači vodikom, te kada se reakcija smatra završenom, ukloni se katalizator filtriranjem preko Hyflo. U filtrat se doda vodena otopina HCl kako bi precipitirao sirovi produkt. Filtrira se precipitat, ispere se s 1N vodenom otopinom HCl i stavi se kolačić od filtriranja u vakuum sušionik čime se dobiva 6-metiloksi-2-(4-metansulfonilfenil)-1-(4-aminofenoksi)-naftalen hidroklorid.
Stavi se 6-metoksi-2-(4-metansulfonilfenil)-1-(4-aminofenoksi)-naftalen hidroklorid (1 ekv.), jod (0,6 ekv.), bakar jodid (1,05 ekv.) i acetonitril u trogrlu tikvicu opremljenu s mehaničkim mješačem, lijevkom za dokapavanje, dovodom dušika i temperaturnim senzorom. Napuni se lijevak za dokapavanje s izoamilnitritom (1,1 ekv.) u acetonitrilu i ta se smjesa dodaje kap po kap na 20 °C ili ispod te temperature. Nakon dodavanja, smjesa se miješa tijekom 1 sata. Kada reakcija završi, u smjesu se doda zasićena otopina natrijevog tiosulfata i metilen klorid i miješa se tijekom 1 sata. Reakcijska smjesa se filtrira i slojevi se odvoje. Organski sloj se koncentrira kako bi nastala krutina. Krutina se pročisti na silikagelu čime se dobiva naslovni spoj.
Alternativna priprava spoja iz Primjera 1
Stavi se 6-metoksi-2-(4-metansulfonilfenil)-1-(4-jodfenoksi) naftalen (1 ekv.), cezijev karbonat (2 ekv.), 1,10-fenantrolin (0,2 ekv.), bakar jodid (0,1ekv.) i 1-piperidinetanol (5 volumena) u trogrlu tikvicu opremljenu s mehaničkim mješačem, dodatkom za destilaciju uz refluks, te temperaturnim senzorom. Evakuira se sustav i ponovno se napuni s dušikom 3 puta, nakon toga se zagrije na 170 °C. Nakon završetka reakcije, tikvica se ohladi na 80 °C i stavi se sustav u vakuum kako bi se destiliranjem uklonio piperidintanol. Otpusti se vakuum i tikvica se ohladi na 50 °C a istovremeno se doda 0,5N vodena otopina NaOH. Tikvica se ohladi na manje od 35 °C i doda se metilen klorid. Slojevi se odvoje i organskom sloju se doda metilterc-butil eter. Organski sloj se koncentrira kako bi nastao precipitat. Filtrira se precipitat, ispere se metilterc-butil eterom i nakon toga osuši u vakuum sušioniku. Precipitat se otopi u metilen kloridu i pročisti na silikagelu čime se dobiva naslovni spoj.
Priprava 29
5-Brom-2-metansulfonil-1,3-dimetil-benzen
Doda se 5-brom-2-fluor-1,3-dimetil-benzen (3,5 g, 17,2 mmol) u metilformamid (DMF, 30 ml) na sobnoj temperaturi nakon čega slijedi natrijev tiometoksid (1,32 g, 17,9 mmol). Zagrijava se na 50 °C tijekom 8 sati i razrijedi vodom (10 ml) i dietil eterom (100 ml). Odvoje se slojevi, organski sloj se ispere otopinom soli, te suši na magnezijevom sulfatu prije koncentriranja do ostatka. Ostatak se kromatografira na SiO2 koloni eluiranjem dietil eterom (20%) u heksanu čime se dobiva 566 mg (14%) 5-brom-1,3-dimetil-2-metilsulfanil-benzena.
Otopi se 5-brom-1,3-dimetil-2-metilsulfanil-benzen (555 mg, 2,42 mmol) u metanolu (30 ml) i tretira oksonom (6,0 g, 9,8 mmol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 1 sata. Suspenzija se filtrira kroz silikagel i eluira s CH2Cl2 (100 ml). Upari se filtrat čime se dobiva 316 mg (50 %) naslovnog spoja.
Primjer 98
1-(2-{4-[2-(3,5-Dimetil-4-metilsulfonil-fenil)-6-metoksi-naftalen-1-iloksi]-fenoksi}-etil)-piperidin
[image]
Pomiješa se paladijev (II) acetat (13 mg, 0,06 mmol), tricikloheksilfosfin (27 mg, 0,10 mmol), cezijev fluorid (518 mg, 3,4 mmol) i acetonitril (10 ml). Smjesa se miješa tijekom 5 minuta. Doda se spoj iz Priprave 1 (200 mg, 0,38 mmol) i bis(neopentilglikolato)-dibor (129 mg, 0,57 mmol). Zagrije se na 90 °C tijekom 1 minute i doda se 5-brom-2-metansulfonil-1,3-dimetil-benzen (110 mg, 0,42 mmol) u acetonitrilu (4 ml). Smjesa se miješa na 90 °C tijekom 10 minuta. Ohladi se na sobnu temperaturu i otopina se razrijedi etil-acetatom (20 ml) i ispere zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (10 ml). Odvoje se slojevi, organski sloj se ispere otopinom soli, suši se na MgSO4, filtrira, te koncentrira uz podtlak. Ostatak se kromatografira na SiO2 koloni eluiranjem metanolom (4%) u diklormetanu čime se dobiva 180 mg (76%) naslovnog spoja. Maseni spektar (ion sprej): m/z = 560,3 (M+H).
Primjer 99
6-(3,5-Dimetil-4-metilsulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-ol hidroklorid
Otopi se spoj iz Primjera 98 (180 mg, 0,32 mmol) u diklormetanu (5 ml) i doda se 2,0 M kloridne kiseline u dietil eteru (0,4 ml, 0,8 mmol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 2 minute, te nakon toga upari uz podtlak. Nakon sušenja uz podtlak, doda se diklormetan (5 ml) i stavi se otopina u ledenu kupelj uz miješanje. Doda se bor tribromid (0,1 ml, 1,1 mmol) i reakcija se miješa tijekom 1 sata na sobnoj temperaturi. Doda se zasićena vodena otopina natrijevog bikarbonata (1 ml) i razrijedi se s CH2Cl2 (20 ml). Slojevi se odvoje i organski sloj se ispere zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata i otopinom soli; i nakon toga osuši (magnezijev sulfat) i upari uz podtlak. Ostatak se kromatografira na SiO2 koloni eluiranjem metanolom (4%) u diklormetanu čime se dobiva slobodna baza (40 mg) naslovnog spoja: maseni spektar (ion sprej): m/z = 560,3 (M+H). Slobodna baza se otopi u EtOAC (2 ml) i Et2O (2 ml), te se doda 2M HCl u Et2O (0,40 ml, 0,80 mmol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 10 minuta. Otapalo se ukloni uz podtlak i krutina se suši uz podtlak te se dobiva 30 mg (18%) naslovnog spoja. Maseni spektar (ion sprej) m/z = 546,4 (M+H-HCl).
Priprava 30
4-Brom-1-metansulfonil-2-metilsulfanil-benzen
Otopi se 4-brom-2-fluor-1-metansulfonil-benzen (340 mg, 1,34 mmol) u DMF (8 ml) i tretira s natrijevim tiometoksidom (103 mg, 9,8 mmol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 2 dana. Doda se voda (10 ml) i CH2Cl2 (20 ml). Slojevi se odvoje i organski sloj se ispere vodenom otopinom litijevog klorida (10 %), te nakon toga osuši (magnezijev sulfat) i upari uz podtlak. Ostatak se kromatografira na SiO2 koloni eluiranjem s EtOAc (20 %) u heksanu čime se dobiva 286 mg (76 %) naslovnog spoja.
Primjer 100
1-(2-{4-[2-(4-Metansulfonil-3-metilsulfanil-fenil)-6-metoksi-naftalen-1-iloksi]-fenoksi}-etil)-piperidin
[image]
Pomiješa se paladijev (II) acetat (13 mg, 0,06 mmol), tricikloheksilfosfin (27 mg, 0,10 mmol), cezijev fluorid (518 mg, 3,4 mmol) i acetonitril (10 ml). Smjesa se miješa tijekom 5 minuta. Doda se spoj iz Priprave 1 (200 mg, 0,38 mmol) i bis(neopentilglikolato)-dibor (129 mg, 0,57 mmol). Zagrije se na 90 °C tijekom 1 minute i doda se 4-brom-1-metansulfonil-2-metilsulfanil-benzen (118 mg, 0,42 mmol) u acetonitrilu (4 ml). Smjesa se miješa na 90 °C tijekom 10 minuta. Ohladi se na sobnu temperaturu i otopina se razrijedi s EtOAc (20 ml) i ispere se zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (10 ml).
Odvoje se slojevi, organski sloj se ispere otopinom soli (10 ml), suši se na MgSO4, filtrira, te koncentrira uz podtlak. Ostatak se kromatografira na SiO2 koloni eluiranjem metanolom (4 %) u diklormetanu čime se dobiva 150 mg (64 %) naslovnog spoja. Maseni spektar (ion sprej): m/z = 578,3 (M+H).
Primjer 101
6-(4-Metansulfonil-3-metilsulfanil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-ol hidroklorid
Otopi se spoj iz Primjera 100 (150 mg, 0,26 mmol) u diklormetanu (3 ml) i doda se 2,0 M kloridne kiseline u dietil eteru (0,2 ml, 0,4 mmol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 2 minute i nakon toga upari uz podtlak. Nakon sušenja uz podtlak, doda se diklormetan (5 ml) i stavi se otopina u ledenu kupelj uz miješanje. Doda se bor tribromid (0,1 ml, 1,1 mmol) i reakcija se miješa tijekom 1 sata na sobnoj temperaturi. Doda se zasićena vodena otopina natrijevog bikarbonata (1 ml) i razrijedi se s CH2Cl2 (20 ml). Slojevi se odvoje i organski sloj se ispere zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata i otopinom soli; i nakon toga osuši (magnezijev sulfat) i upari uz podtlak. Ostatak se kromatografira na SiO2 koloni eluiranjem metanolom (4%) u diklormetanu čime se dobiva 40 mg naslovnog spoja u obliku slobodne baze. Maseni spektar (ion sprej): m/z = 564,2 (M+H). Slobodna baza se otopi u EtOAc (2 ml) i Et2O (2 ml), te se doda 2M HCl u Et2O (0,40 ml, 0,80 mmol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 10 minuta. Otapalo se ukloni uz podtlak i krutina se suši uz podtlak te se dobiva 30 mg (19 %) naslovnog spoja. Maseni spektar (ion sprej)m/z = 564,3 (M+H-HCl).
Priprava 31
2-(4-Ciklopropansulfonil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioksaborolan
Otopi se 4-brom-benzentiol (2,00 g, 10,6 mmol) u suhom DMSO (50 ml) u atmosferi dušika. Doda se kalijev terc-butoksid (1,30 g, 11,7 mmol) i miješa se dok se ne otopi. Doda se ciklopropil bromid (2,6 ml, 31,8 mmol) i reakcija se zagrijava na 80 C tijekom 2 dana. Ohladi se na sobnu temperaturu i reakcijska smjesa izlije u vodu (500 ml). Vodeni sloj se ekstrahira s Et2O (2 × 200 ml), a združeni organski sloj ispere se vodom (100 ml). Suši se na natrijevom sulfatu i koncentrira uz podtlak. Ostatak se kromatografira na SiO2 koloni eluiranjem materijala s heksanom čime se dobiva 1,73 g 1-brom-4-ciklopropilsulfanil-benzena (72%).
Otopi se 1-brom-4-ciklopropilsulfanil-benzen (1,73 g, 7,55 mmol) u suhom metilen kloridu (75 ml). Polako, u obrocima, doda se mCPBA (4,8 g, 18. 8 mmol, 68%) kako bi se nadzirala blaga egzotermnost. Nakon miješanja tijekom 1 sata, nastali precipitat se filtrira. Filtrat se ispere s 1N NaOH (50 ml) i organski sloj se suši na natrijevom sulfatu. Koncentrira se uz podtlak te se dobiva 2,0 g 1-brom-4-ciklopropansulfonil-benzena (100%).
Otopi se 1-brom-4-ciklopropansulfonil-benzen (500 mg, 1,91 mmol), bis(pinakolato)-dibor (577 mg, 2,29 mmol), kalijev acetat (513 mg, 5,70 mmol) i PdCl2(dppf) CH2Cl2 (46 mg, 0,057 mmol) u suhom DMSO (10 ml) u atmosferi dušika. Smjesa se zagrijava na 80 °C tijekom četiri sata. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu i izlije se u voda (100 ml). Vodena faza se ekstrahira s Et2O (2 × 50 ml) i spojeni se organski sloj ispere vodom (50 ml). Suši se na natrijevom sulfatu i koncentrira uz podtlak. Ostatak se kromatografira na SiO2 koloni eluiranjem materijala s EtOAc u heksanu (10 do 40%) čime se dobiva 200 mg naslovnog spoja (34%).
Primjer 102
1-(4-(2-(Piperidin-1-il) etoksi)fenoksi)-2-(4-ciklopropansulfonilfenil)-6-metoksi-naftalen
[image]
Pomiješa se 2-(4-ciklopropansulfonil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioksaborolan (200 mg, 0,65 mmol), spoj iz Priprave 1 (150 mg, 0,28 mmol) i cezijev fluorid (214 mg, 1,4 mmol) u suhoj tikvici na koju je spojeno hladilo. U drugoj se tikvici pomiješaju paladijev (II) acetat (6,2 mg, 0,028 mmol) i tricikloheksilfosfin (11,7 mg, 0,042 mmol). Doda se acetonitril (3,0 ml) i sonificira tijekom 10 minuta u atmosferi dušika. Doda se otopina krutog katalizatora i zagrijava se na 80 °C u uljnoj kupelji tijekom 20 minuta. Suspenzija se ohladi na sobnu temperaturu i filtrira kroz pakirani celit. Celit se ispere acetonitrilom i upari. Ostatak se kromatografira na SiO2 koloni eluiranjem materijala metanolom u diklormetanu (0 do 5%) čime se dobiva 120 mg naslovnog spoja (77%). Maseni spektar (ion sprej): m/z = 558,3(M+H).
Primjer 103
6-(4-Ciklopropansulfonil-fenil)-5-{4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-naftalen-2-ol hidroklorid
Otopi se 1-(4-(2-(piperidin-1-il)-etoksi)-fenoksi)-2-(4-ciklopropansulfonilfenil)-6-metoksi-naftalen (120 mg, 0,21 mmol) u metilen kloridu (2 ml) i doda se 2M HCl u Et2O (210 μl, 0,42 mmol) i koncentrira. Otopi se nastala pjena u suhom metilen kloridu (3 ml) i ohladi na 0 °C u atmosferi dušika. Dodaje se kap po kap BBr3 (99 μl, 1,05 mmol) i miješa tijekom 20 minuta. Reakcija se izlije u zasićeni natrijev bikarbonat (10 ml) i ekstrahira metilen kloridom (2 × 10 ml). Pomiješani organski sloj se suši na natrijevom sulfatu i koncentrira do žute krutine. Ostatak se kromatografira na SiO2 koloni eluiranjem materijala metanolom u diklormetanu (2 do 10%) čime se dobiva 99 mg naslovnog spoja u obliku slobodne baze (87%). Slobodna baza se otopi u metilen kloridu i doda se 2M HCl u Et2O (200 μl, 0,40 mmol). Upari se otapalo i suši na 45 °C (< 2 mm Hg) tijekom 18 sati čime se dobiva 84 mg naslovnog spoja (69%): Maseni spektar (ion sprej): m/z =544,3 (M+H-HCl).
Priprava 32
4-Brom-3-(4-metansulfonil-fenil)-7-metoksi-1,2-dihidro-naftalen
Doda se 6-metoksitetralon (1,0 ekv.), 4-bromfenil-metil-sulfon (1,02 ekv.), Pd(OAc)2 (0,025 ekv.), DPEfos ligand [(oksid-2,1-fenilen)bis(difenilfosfin)] (0,026 ekv.) i toluen (12 volumena) u trogrlu tikvicu na koju je spojeno hladilo i dovod za dušik. Nakon toga se jednokratno doda natrijev t-butoksid (2,5 ekv.). Reakcijska smjesa je egzotermna, a temperatura iznosi oko 40 °C i nastaje heterogena žuta smjesa. Heterogena žuta reakcijska smjesa se zagrije na 75-80 °C tijekom 1-2 sata. Žuta suspenzija se ohladi na sobnu temperaturu i polako se reakcija prekine vodom (12 volumena), održavajući temperaturu ispod 40 °C. Vodena suspenzija se ohladi na sobnu temperaturu i miješa tijekom 2 do 3 sata. Filtrira se suspenzija preko polipropilena i ispere se krutina vodom (3 × 2 volumena). Dobivenu kolačić od filtriranja se suši uz podtlak preko noći na 50 °C čime se dobiva sirovi 2-(4-metansulfonil-fenil)-6-metoksi-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-on (91%).
Doda se 2-(4-metansulfonil-fenil)-6-metoksi-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-on (1,0 ekv.), hyflo (20 % masenog udjela), te toluen (7,5 volumena) u trogrlu tikvicu s hladilom i dovodom za dušik. Dok se miješa na sobnoj temperaturi, doda se jednokratno PBr3 (1,75 ekv.). Reakcija se zagrijava do refluksa (~110 °C) preko noći puštajući da se ventilira kroz kaustični kamen za ribanje. Nakon refluksiranja tijekom 15 sati, žuta otopina se ohladi na 45 °C i polako se doda THF (20 volumena). Smjesa se miješa tijekom 30 minuta na 45 °C i filtrira, dok je topla, preko stupca Hyflo. Ispere se stupac s THF (2 × 2 volumena) zagrijanim na 45 °C. Filtrat se koncentrira uz sniženi tlak kako bi se uklonio sav THF. Pažljivo se doda voda (7,5 volumena) u preostalu smjesu održavajući temperaturu ispod 40 °C. Suspenzija se ohladi na sobnu temperaturu i miješa se tijekom 2 do 3 sata. Filtrira se suspenzija preko stupca polipropilena i ispere se vodom (2 × 2 volumena). Dobiveni kolačić od filtriranja se suši u vakuum sušioniku preko noći na 50 °C čime se dobiva naslovni spoj (74%).
Primjer 104
1-(2-{4-[2-(4-Metansulfonil-fenil)-6-metiloksi-3,4-dihidro-naftalen-1-iloksi]-fenoksi}-etil)-piperidin
[image]
Stavi se spoj iz Priprave 32 (1,0 ekv.), 4-(2-piperidiniletoksi)-fenol (1,5 ekv.), Cs2CO3 (2,5 ekv.) i CuCl (0,2 ekv.) u a RB tikvicu opremljenu s magnetskim mješačem i hladilom. Doda se toluen (7,5 volumena) i degasira reakcijska smjesa uz podtlak i alternacijom dušika četiri puta. Zagrijava se reakcija do refluksa tijekom 4-5 sati. Nakon toga reakcija se ohladi na sobnu temperaturu i izlije u smjesu koncentrirane otopine amonijaka (1,0 volumena), 1N NaOH (5,0 volumena), te etil-acetata (7,5 volumena). Smjesa s mućka i nakon toga se slojevi separiraju, odbaci se vodeni sloj i organski sloj se ponovno ispere sa smjesom amonijaka (1,0 volumena) i 1N NaOH (5,0 volumena), otopini soli (5,0 volumena). Organski sloj se suši na MgSO4, te nakon toga koncentrira. Otopi se dobivena krutina u acetonu (2,0 volumena) i doda se heksan (3,0 volumena) kao antiotapalo. Nakon što se pusti ta smjesa da stoji tijekom 1-2 sata, skupi se precipitirani materijal filtriranjem i pusti da se suši, čime se dobiva naslovni spoj (80%). MS (ES+) m/e 534 (M + H)+.
Primjer 105
6-(4-Metansulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]-7,8-dihidro-naftalen-2-ol
U tikvicu s okruglim dnom stavi se spoj iz Primjera 104 (50 mg, 0,094 mmol), natrijev etantiolat (88 mg, 1,05 mmol) i dimetilformamid (4 ml), na sobnoj temperaturi. Stavi se reakcijska smjesa u uljnu kupelj na 95 °C i miješa tijekom 4 sata, nakon toga se ohladi na sobnu temperaturu. Reakcija sobne tempirate prekine se otopinom soli i ekstrahira etil-acetatom. Pomiješani se ekstrakti isperu otopinom soli; i nakon toga se otopina osuši (natrijev sulfat) i koncentrira uz podtlak. Sirovi materijal se pročisti na Chromatotronu (silikagel; 5%-12% MeOH gradijent u CH2Cl2) čime se dobiva 7 mg naslovnog spoja (14%). MS (IS+) m/e 520 (M + 1).
Priprava 33
1-Brom-2-(4-metansulfonilfenil)-6-metoksinaftalen
U trogrlu tikvicu na koju je spojeno hladilo i dovod dušika, doda se 6-metoksitetralon (1,0 ekv.), 4-bromfenil-metil-sulfon (1,02-1,05 ekv.), Pd(OAc)2 (0,025 ekv.), DPEfos ligand (0,026 ekv.) i toluen 10-12 volumena. Doda se jednokratno natrijev t-butoksid (2,5 ekv.) i pusti smjesa da se egzotermno zagrije ~40 °C. Zagrije se na 75 do 80 °C. Nakon završetka reakcije, što se potvrđuje HPLC analizom, ohladi se na sobnu temperaturu. Doda se polako 12 volumena vode održavajući temperaturu < 40 °C. Smjesa se miješa 2 do 3 sata. Filtrira se preko stupca polipropilena i ispere vodom (3 × 2 volumena). Kolačić od filtriranja se suši preko noći na 50 °C čime se dobiva 2-(4-metansulfonilfenil)-6-metoksitetralon.
Pomiješa se 2-(4-metansulfonilfenil)-6-metoksitetralon (1,0 ekv.), hyflo (20%/masenog udjela), te toluen (7,5 volumena). Doda se jednokratno PBr3 (1,5-1. 75 ekv.) uz miješanje na sobnoj temperaturi. Sadržaj se zagrijava do refluksa (~110 °C) preko noći. Nakon završetka reakcije, što se potvrđuje HPLC analizom (obično 15 sati), otopina se ohladi na 45 °C i polako se doda 20 volumena THF. Smjesa se miješa tijekom 30 minuta na 45 °C i filtrira vruće preko stupca hyflo. Stupac se ispere s 2 × 2 volumena THF na 45 °C. Filtrat se koncentrira na oko 7 volumena. U preostalu smjesu doda se 7,5 volumena vode održavajući temperaturu ispod 40 °C. (NAPOMENA: inicijalno dodavanje vode je vrlo egzotermno uz veliko razvijanje HBr). Suspenzija se ohladi na sobnu temperaturu i miješa tijekom 2 do 3 sata. Filtrira se preko stupca polipropilena i ispere se s 2 × 2 volumena vode. Kolačić od filtriranja se suši preko noći na 60 °C uz podtlak čime se dobiva 1-brom-2-(4-metansulfonilfenil)-3,4-dihidro-6- metoksinaftalen.
Pomiješa se 1-brom-2-(4-metansulfonilfenil)-3,4-dihidro-6-metoksinaftalen i 2,3-diklor-5,6-dicijano-1,4-benzokinon (DDQ, 1,8 ekv.) u 10 volumena acetonitrila i 5 volumena THF. U atmosferi dušika, sadržaj reakcije se zagrije na 73-75 °C. Tijek reakcije se nadzire GC analizom do završetka reakcije. Dodatna količina DDQ (0,2-0,3 ekviv.) može biti potrebna za završetak reakcije. Ohladi se sadržaj na sobnu temperaturu i doda se 10 volumena 1 N natrijevog hidroksida. Smjesa se miješa tijekom oko 1 sata i filtrira. Ispere se kolačić od filtriranja s 2 volumena vode, 3 × 5 volumena smjese 50% acetonitril/voda i konačno 3 volumena metanola. Kolačić od filtriranja se suši uz podtlak na 65 °C čime se dobiva naslovni spoj.
Alternativna priprava spoja iz Primjera 2
Stavi se 1-brom-2-(4-metansulfonilfenil)-6-metoksinaftalen, 4-(2-piperidiniletoksi)-fenol (2,0 ekviv.), cezijev karbonat (2,0-2. 1 ekviv.) i bakar klorid (0,15 ekviv.) na 12 volumena diglima. Tikvica se evakuira u trajanju od oko 2 minute, te nakon toga isplahne dušikom. Ponovi se evakuacija/dovođenje dušika 3 puta. Zagrijava se sadržaj na 130 °C do završetka reakcije što se procjenjuje pomoću HPLC analize. Nakon završetka reakcije, ohladi se sadržaj skoro na sobnu temperaturu i doda se 12 volumena amonijevog hidroksida i miješa tijekom oko 30 minuta. Filtrira se kako bi se uklonila krutina i ispere s 9 volumena 30% MeOH/NH4OH, suspendirajući krutinu na nosaču filtra. Ispere se krutina s 2 × 9 volumena 30% NH4OH/MeOH, suspendirajući krutinu na nosaču filtra. Ispere se s 4 volumena metanola. Kolačić od filtriranja se suši uz podtlak na 60 °C čime se dobiva slobodna baza naslovnog spoja. Suspendira se slobodna baza u 9 volumena toluena i zagrije se suspenzija na 70-75 °C. Otopi se 1,1 ekvivalenta plinovitog hidroklorida u 2 volumena etanola. Doda se etanolna otopina HCl u vruću toluensku suspenziju. Otopina se ohladi na sobnu temperaturu i miješa 1-2 sata. Filtrira se i ispere s malom količinom toluena. Kolačić od filtriranja se suši uz podtlak na 65 °C čime se dobiva naslovni spoj.
Alternativna priprava spoja iz Primjera 4
Pomiješa se 1-(2-{4-[2-(4-metansulfonil-fenil)-6-metoksi-naftalen-1-iloksi]-fenoksi}-etil)-piperidin hidroklorid s 5 volumena 1,2-dikloretana (DCE) i ohladi se smjesa na < 10 °C. Ispod površine se doda 5 ekvivalenata bor triklorida. Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi do završetka reakcije, što se procjenjuje pomoću HPLC analize. Reakcija se prebaci u 5,6 volumena 3A-etanola (etanol denaturiran s oko 5% metanola) održavajući sadržaj < 50 °C. Ohladi se na sobnu temperaturu i miješa tijekom 1-3 sata. Krutina se filtrira i ispere se kolačić od filtriranja 3A-etanolom. Kolačić od filtriranja se suši uz podtlak na 65 °C čime se dobiva naslovni spoj. Taj se materijal može eventualno dalje pročišćavati otapanjem izoliranog produkta u 9,8 volumena 3A etanola i 1,5 volumena deionizirane vode na temperaturi refluksa smjesa. Otopina se pusti da refluksa oko 30 minuta te se nakon toga smjesa pusti da se ohladi na sobnu temperaturu. Kada se postigne sobna temperatura, nastala suspenzija se pusti da se miješa tijekom 1-2 sata na sobnoj temperaturi, te nakon toga filtrira, a kolačić od filtriranja se ispere 3A etanolom. Taj se materijal može eventualno dalje pročišćavati otapanjem kolačića od filtriranja u 19 volumena acetonitrila i 1,4 volumena deionizirane vode na temperaturi refluksa. Azeotropnim destiliranjem se uklanja voda dok se ukupno ne ukloni 12,1 volumena destilata. Ohladi se dobivena suspenzija na sobnu temperaturu, filtrira i ispere kolačić od filtriranja acetonitrilom.
Formulacija (Farmaceutski pripravak)
S obzirom da spoj formule I sadržava bazičnu skupinu (tj. amino), spomenuti spoj može se formulirati kao farmaceutska adicijska sol kiseline, npr. kao hidrokloridna sol ili sol opisanu "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use", Weinheim, New York: VHCA; Wiley-VCH, 2002. Spoj formule I, ili njegova farmaceutska adicijska sol, se preferirano formulira u jediničnom obliku za doziranje, tj. u pojedinačnom vehikulumu za dostavu, na primjer, tableti ili kapsuli, prije aplikacije pacijentu. Pojam "pacijent" uključuje žene i ženke domaćih životinja (pasa, mačaka, konja i slično). Preferira se da liječeni pacijent bude žena. Također se preferira da liječeni pacijent bude žena u predmenopauzi.
Ovdje navedeni farmaceutski pripravci pripravljeni su pomoću poznatih postupaka uporabom dobro poznatih i lako dostupnih sastojaka. Prilikom priprave formulacija ovog izuma, djelatna tvar (spoj formule I, ili njegova farmaceutska sol) se obično pomiješa s nosačem ili razrijedi s nosačem, ili se uključi u nosač koji može biti u obliku kapsule, vrećice, papira ili drugog spremnika. Kada nosač služi kao diluens, on može biti krutina, polukrutina ili tekućina koja djeluje kao vehikulum, ekscipijens ili medij za djelatnu tvar. Stoga, pripravci mogu biti u obliku tableta, pilula, prašaka, dražeja, vrećica, škrobnih kapsula, eliksira, suspenzija, emulzija, otopina, sirupa, aerosola (kao krutina ili u tekućem mediju), mekih i tvrdih želatinskih kapsula, supozitorija, sterilnih injekcijskih otopina i sterilnih zapakiranih prašaka.
Neki primjeri odgovarajućih nosača, ekscipijensa, te diluenasa uključuju laktozu, dekstrozu, saharozu, sorbitol, manitol, škrobove, gumu akacije, kalcijev fosfat, alginate, tragakant, želatinu, kalcijev silikat, mikrokristaliničnu celulozu, polivinilpirolidon, celulozu, vodu sirup, metil celulozu, metil i propilhidroksibenzoate, talk, magnezijev stearat i mineralno ulje. Formulacije mogu dodatno uključivati lubrikante, sredstva za močenje, npr. polisorbat 80 ili lauril sulfat, emulgatore sredstva za suspendiranje, prezervanse, zaslađivače ili arome. Pripravci izuma mogu biti tako formulirani da osiguravaju brzo, postupno ili odgođeno otpuštanje djelatne tvari nakon aplikacije pacijentu.
Primjeri formulacija
Kapsule ili tablete od 10 mg
Doda se oko 156 mg sirovina (laktoza, manitol, ili dekstroza), oko 20 mg sredstva za dezintegraciju (mikrokristalinična celuloza ili škrob), oko 4 mg super sredstva za dezintegraciju (krospovidon, ili natrijev škrob glikolat) oko 4 mg veziva (hidroksipropilmetil celuloza ili hidroksipropil celuloza) i oko 10 mg djelatne tvari (npr. Spoj iz Primjera 4) u granulator i jednoliko miješa kako bi se raspodijeli prašci. Raspršuje se vodena otopina za granuliranje koja se sastoji od povidona, hidroksipropilmetil celuloze ili hidroksipropil celuloze (dovoljno za dostavu 2-4% masenog udjela suhih prašaka) i sredstva za močenje kao što je polisorbat 80 ili natrijev lauril sulfat (dovoljno za dostavu između 0,5 i 3% masenog udjela) jednolikom brzinom na praške za vrijeme miješanja. Granulirani materijal se prosijava vlažan kroz sito kako bi se uklonili veliki aglomerati. Filtrirani granulirani prašak se suši ili pomoću postupka fluid bed ili u konvekcijskoj pećnici. Sušeni granulirani prašak se smanji na jednoliku veličinu mljevenjem u mlinu ili pomoću drukčije odgovarajuće aparature te se nakon toga materijal prenese u mješač. Granulirani prašak se jednoliko miješa s lubrikantom (magnezijev stearat ili natrijev stearilfumarat u iznosu od oko 1% masenog udjela ukupne formulacije) i dodatnom količinom sredstva za dezintegraciju (oko 2-4% masenog udjela u vanjskim prašcima). Konačni se prah napuni u tvrde želatinske kapsule ili se spomenuti prašak komprimira u tablete (nakon čega slijedi oblaganje tableta filmom kao što je opisano u nastavku). Ukupna masa kapsule ili tablete, pripravljene na ovaj način je oko 200 mg.
Kapsule ili tablete od 45 mg
Doda se oko 162 mg sirovina (laktoza, manitol, ili dekstroza), oko 10 mg sredstva za dezintegraciju (krospovidon, ili natrijev škrob glikolat) i oko 45 mg djelatne tvari (npr. Spoj iz Primjera 4) u granulator i jednoliko miješa kako bi se raspodijeli prašci. Raspršuje se vodena otopina za granuliranje koja se sastoji od povidona (oko 35% masenog udjela) i polisorbata (oko 10% masenog udjela) jednolikom brzinom na praške za vrijeme miješanja. Filtrirani granulirani prašak se suši ili pomoću postupka fluid bed ili u konvekcijskoj pećnici. Sušeni granulirani prašak se melje u mlinu ili pomoću drukčije odgovarajuće aparature te se nakon toga materijal prenese u mješač. Granulirani prašak se jednoliko miješa s lubrikantom (magnezijev stearat ili natrijev stearilfumarat u iznosu od oko 1% masenog udjela ukupne formulacije) i dodatnom količinom sredstva za dezintegraciju (oko 2% masenog udjela u vanjskim prašcima). Konačni se prah napuni u tvrde želatinske kapsule ili se spomenuti prašak komprimira u tablete (nakon čega slijedi oblaganje tableta filmom kao što je opisano u nastavku). Ukupna masa kapsule ili tablete, pripravljene na ovaj način je oko 230 mg.
Alternativno, kako bi se pripravile tablete, dodaju se sirovina, sredstvo za dezintegraciju, te djelatna tvar u mješač i miješaju kako bi se jednoliko raspodijelili prašci. Nakon što su prašci ravnomjerno raspoređeni, doda se lubrikant i ponovno se miješa. Izmiješani se materijal prebaci u stroj za komprimiranje tableta kako bi se pripravile tablete koje se u nastavku oblažu film ovojnicom pomoću odgovarajućeg sredstva koje tvori film.
Biološko ispitivanje
Određivanje vezanja na receptore estrogena: Reprezentativnim spojevima ovog izuma određuje se afinitet vezanja na oba tipa estrogenih receptora (ERα i ERβ). Pomoću tog kompetitivnog određivanja vezanja mjeri se sposobnost spoja da izmjesti 3H-estradiol te se dobivaju IC50 i Ki vrijednosti za oba tipa receptora.
To se kompetitivno određivanje vezanja provodi u puferu koji sadržava 50 mM Hepes, pH 7,5, 1,5 mM EDTA, 150 mM NaCl, 10% glicerol 1,1 mg/ml ovalbumin i 5mM DTT, uporabom 0,025 μCi po jažici 3H-Estradiol (NEN #NET517 kod 118 Ci/mmol, 1 mCi/ml), 10 ng/jažici ERα ili ERβ receptora (Pan Vera). Spoj iz ovog izuma doda se u 10 različitih koncentracija. Nespecifično vezanje određuje se u prisustvu 1 μM 17-β estradiola Reakcija vezanja (140 μl) se inkubira tijekom 4 sata na sobnoj temperaturi, nakon toga se doda 70 μl hladnog DCC pufera u svaku reakciju (DCC pufer sadržava 750 mg aktivnog ugljena (Sigma) i 250 mg dekstrana (Pharmacia) u 50 ml pufera za određivanje). Ploče se miješaju 8 minuta na orbitalnoj mućkalici na 4 °C. Ploče se nakon toga centrifugiraju na 3000 okr/min na 4 °C tijekom 10 minuta. Alikvot od 120 μl smjese se prebaci u drugu pločicu s 96 jažica koje imaju bijelo ravno dno (Costar) i doda se 175 μl Wallac Optiphase "Hisafe 3" scintilacijske tekućine u svaku jažicu. Ploče se začepe i snažno mućkaju na orbitalnoj mućkalici. Nakon inkubacije tijekom 2,5 sata, ploče se čitaju pomoću Wallac Microbeta brojača. Podaci se rabe kako bi se izračunala IC50 i % inhibicije kod 10 μM. Kd za 3H-Estradiol se određuje pomoću zasićenja vezanja na ERα i ERβ receptore. IC50 vrijednosti za ispitivane spojeve se konvertiraju u Ki uporabom Cheng-Prusoffove jednadžbe te se Kd određuje ispitivanjem zasićenja vezanja.
Određivanje stanične proliferacije po Ishikawa postupku: Ovim se određivanjem mjeri stanična proliferacija (uporabom očitanja alkalne fosfataze) i kao za agonist u prisustvu spoja ovog izuma i za kao antagonist kod čega se mjeri sposobnost spoja ovog izuma da blokira rast stimuliran estradiolom.
Ishikawa humane endometrijske tumorske stanice održavaju se u MEM (minimalni esencijalni medij, s Earleovim solima i L-glutaminom, Gibco BRL, Gaithersburg, MD), s dodatkom 10% fetalnog goveđeg seruma (FBS) (V/V), (Gibco BRL). Jedan dan prije određivanja, medij za rast se mijenja u medij za određivanje, DMEM/F-12 (3: 1) (Dulbeccov modificirani Eagle medij: smjesa nutrienasa F-12, 3:1 smjesa, bez fenola crveno, Gibco BRL) s dodatkom 5% aktivnog ugljena obloženog dekstranom i fetalnog goveđeg seruma (DCC- FBS) (Hyclone, Logen, UT), L-glutaminom (2 mm), MEM natrijevim piruvatom (1 mM), HEPES (N-[2-hidroksietil]piperazin-N'-[2-etansulfonskom kiselinom]2 mM) svi od Gibco BRL). Nakon inkubacije preko noći, Ishikawa stanice se urone u Dulbeccov fosfatni pufer (1X) (D-PBS) bez Ca2+ i Mg2+ (Gibco BRL), te tripsiniziraju trominutnom inkubacijom s 0,25% tripsin/EDTA bez fenola crveno (Gibco BRL). Stanice se resuspendraju u mediju za određivanje te se podese na 250000 stanica/ml. Doda se oko 25000 stanica u 100 μl medija u ploču za mikrokulturu s 96 jažica s ravnim dnom (Costar 3596) i inkubira na 37 °C u 5% CO2 ovlaženom inkubatoru tijekom 24 sata. Slijedeći dan se pripravljaju serijska razrjeđenja spojeva u mediju za određivanje (6 puta u odnosu na konačnu koncentraciju kod određivanja). Određivanje se provodi dualno, za agonist i antagonist.
U postupku ispitivanja agonističkih svojstava, na ploče se stavlja 25 μl/jažici medija za određivanje nakon čega slijedi 25 μl/jažici razrijeđenog spoja ovog izuma (6 puta u odnosu na konačnu koncentraciju). U postupku ispitivanja antagonističkih svojstava, na ploče se stavlja 25 μl/jažici 6 nM E2 β-estradiola, Sigma, St. Louis, MO) nakon čega slijedi nakon čega slijedi 25 μl/jažici razrijeđenog spoja ovog izuma (6 puta u odnosu na konačnu koncentraciju). Nakon dodatnih 48 sata inkubacije na 37 °C u 5% CO2 ovlaženom inkubatoru, medij se usiše s jažica i doda se 100 μl svježeg medija za određivanje u svaku mikrokulturu. Pripravljaju se serijska razrjeđenja spojeva i dodaju se stanicama kao što je opisano u gornjem dijelu. Nakon dodatna 72 sata inkubacije na 37 °C u 5% CO2 ovlaženom inkubatoru, određivanje se prekida uklanjanjem medija uz ispiranje ploča dva puta s Dulbeccovim fosfatnim puferom (1X) (D-PBS) (Gibco BRL). Ploče se suše tijekom 5 minuta i smrznu na -70 °C u trajanju od najmanje 1 sata. Ploče se nakon toga uklone iz zamrzivača i puste da se otope na sobnoj temperaturi. U svaku se jažicu doda 100 μl 1-Step™ (Pierce Chemical Company, Rockford, IL). Nakon 20 minutne inkubacije, ploče se očitaju pomoću spektofotometra na 405 nm.
Linearnom interpolacijom podešavaju se podaci kako bi se odredile EC50 (za agonist) ili IC50 (za antagonist) vrijednosti. U postupku ispitivanja antagonističkih svojstava % učinkovitosti za svaki spoj računa se samo u odnosu na E2 (1 nM). U postupku ispitivanja agonističkih svojstava % učinkovitosti za svaki spoj računa se u odnosu na odgovor na tamoksifen.
U postupku ispitivanja agonističkih svojstava, testirani su spojevi iz Primjera 3-6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 21, 23, 25, 27, 29, 32, 34, 36, 39, 43, 46, 49, 53, 56, 58, 59, 61, 63, 65, 67, 70-73, 75, 78, 80, 82, 86, 89, 92, 94, 97, 99, 101, 103 i 105 te je utvrđeno da su manje stimulativni u odnosu na tamoksifen. Na primjer, spoj iz Primjera 56 ima relativni % efikasnosti od 71,8%. U postupku ispitivanja antagonističkih svojstava, isti ti spojevi inhibiraju više od 70% lnM odgovora estradiola. Na primjer, spoj iz Primjera 16 ima IC50 35,2 nM i % efikasnosti od 106,7%.
Određivanje MCF-7 proliferacije: MCF-7 stanična linija dobiva se iz humanog adenokarcinoma dojke i rabi se kao indikator potencijalne antiproliferativne aktivnosti u epitelu dojke.
MCF-7 stanice adenokarcinoma dojke (ATCC HTB 22) se održavaju u MEM (minimalni esencijalni medij, bez fenola crveno, Gibco BRL) s dodatkom 10% fetalnog goveđeg seruma (FBS)(V/V), L-glutamina (2 mM), natrijevog piruvata (1 mM), HEPES ((N-[2-hidroksietil]-piperazin-N'-[2-etansulfonska kiselina] 10 mM}, neessencijalnih amino kiselina (0,1 mM) i penicilina streptomicina (1X). Sedam dana prije određivanja, MCF-7 stanice se prebace u medij za određivanje koji je isti kao i medij za održavanje osim što mu je dodano 10% aktivnog ugljena obloženog dekstranom fetalnog goveđeg seruma (DCC-FBS) medija za održavanje umjesto 10% FBS. MCF-7 stanice se uklone iz tikvica uporabom 10X Tripsin EDTA (bez fenola crveno, Gibco BRL) i razrijede na 1X u (HBSS koji ne sadržava Ca2+/Mg2+ (bez fenola crveno). Stanice se podese na 80000 stanica/ml u mediju za određivanje. Oko 8000 stanica (100 μl) doda se u svaku od 96 jažica Cytostar T scintilacijskih ploča (Amersham) i inkubira na 37 °C u 5% CO2 ovlaženom inkubatoru tijekom 24 sata kako bi se pustile stanice da se odvoje i uravnoteže nakon prenošenja.
Serijska razrjeđenja spoja ovog izuma pripravljaju se u mediju za određivanje (4 puta u odnosu na konačnu koncentraciju). Razrjeđenje od 50 μl alikvota ispitivanog spoja (4 puta u odnosu na konačnu koncentraciju) prebaci se u duplikatu u jažice nakon čega slijedi 50 μl medija za određivanje u postupku ispitivanja agonističkih svojstava ili 50 μl 40 pM od E2 u postupku ispitivanja antagonističkih svojstava do konačnog volumena 200 μl. Za svaku ploču s agonistom, određuje se bazna linija (medij) i maksimalno stimulirana razina (s 1 μM E2). Za svaku ploču s antagonistom, određuje se bazna linija (medij)i E2 (10 μM) poredba. Nakon dodatna 48 sati na 37 °C u 5% CO2 ovlaženom inkubatoru, doda se 20 μl medija za određivanje koji sadržava 0,01 μCi 14C-timidina (52 mCi/ mmol, 50 μCi/μl, Amersham) u svaku posudu. Ploče se inkubiraju preko noći u istom inkubatoru i nakon toga izmjere pomoću WallacMicrobeta brojača. Podaci se uprosječe kako bi se izračunao IC50 i % inhibicije @ 1 μM u postupku ispitivanja antagonističkih svojstava. U postupku ispitivanja agonističkih svojstava, izračuna se EC50 i postotak maksimalne E2 stimulacije i koncentracije maksimalne stimulacije.
Određivanje sadržaja antagonista u uterusu kod štakora 3. dana: U ovom modelu za uterini antagonizam rabe se nezrele (3 tjedna stare) ženka štakora koje su izrazito osjetljive na stimulaciju uterusa estrogenom što dovodi do toga da je razina cirkulirajućeg estrogena predpubertetska. Uterusi nezrelih štakora u cijelosti odgovaraju na egzogeni estrogen, no oni su neaktivni u nedostatku egzogenog estrogena. Aplikacija egzogenog estrogena nezrelim štakorima proizvodi pouzdano povišenje mase uterusa, koji se može upotrijebiti u proučavanju antagonističkih učinaka u uterusu. Štakori se tretiraju i s estradiolom i 4 različite koncentracije spoja ovog izuma tijekom 3 dana i nakon toga se mjere mase uterusa.
Devetnaest do dvadeset i jedan dan stare (ili 45-50 g) ženke štakora se tretiraju oralno s E2 (0,1 mg/kg, maksimalni stimulacijski estrogeni stimulans za pouzdano povećanje mase uterusa) i 10, 1,0, 0,1 i 0,01 mg/kg ispitivanog spoja tijekom 3 dana, pri čemu je u skupini 6 štakora. Ispitivani spojevi se otope u 20% β-hidroksiciklodekstrinu i apliciraju oralnom sondom u volumenu od 0,2 ml dnevno (15 min. prije sondiranja etinil estradiola). Usporedni vehikulum, sami E2 i E2+ raloksifen se također rabe kao poredbe. Životinje se izgladnjuju preko noći nakon zadnje doze. Slijedeće se jutro životinje izvažu, eutanaziraju (asfiksiacija ugljikovim dioksidom) te se uterusi brzo povade (pomoću središnjeg ventralnog reza) i izvažu.
Za svaku životinju izračunaju se omjeri mase uterusa/tjelesne mase (UWR). Postotak inhibicije odgovora induciranog estrogenom se nakon toga pomoću slijedeće formule: postotak inhibicije = 100 × (UWRestrogen - UWRispitivani spoj / UWRestrogen- UWRporedba). ED50 se izračuna pomoću semilogaritamske regresijske analize linearnog aspekta krivulje odgovora na dozu. I UWR podaci i podaci o postotku inhibicije se statistički analiziraju pomoću jednostruke analize varijance (ANOVA) s post-hoc testom pomoću Fisherovog PLSD kada je p < 0,05. Statistička analiza se provodi uporabom Statview® 4,0 programske podrške.
Spojevi iz Primjera 4-6, 12, 14, 18, 21, 23, 27, 29, 32, 34, 39, 43, 46, 53, 56, 58, 59, 61, 65, 70, 78, 86, 89, 92, 99, 101 i 103 ispituju se u gore navedenom određivanju te je pronađeno da inhibiraju estrogenom inducirani odgovor kada se apliciraju i iznosu 1,0 mg/kg. Na primjer, spoj iz Primjera 92 ima ED50 od 0,53 mpk i % antagonizma iznosi 62,7%.
Određivanje sadržaja agonista u uterusu OVX štakora četvrti dan: Kako bi se osiguralo da ispitivani spoj nema nikakvu parcijalnu agonističku aktivnost, spojevi se apliciraju odraslim štakorima kojima je napravljen ovariektomija.
Štakori starim sedamdeset i pet dana napravljena je ovariektomija i tretman započinje 14 dana kasnije kada je razina cirkulirajućeg estradiola dosegla minimum. Nakon 4 dana tretiranja s 3 doze spoja ovog izuma, (6 štakora po skupini) mjeri se tjelesna masa, masa uterusa i aktivnost uterine eozinofil peroksidaze (EPO). Razina kolesterola se također mjeri kako bi se usporedila relativna sposobnost snižavanja kolesterola pomoću drugih SERM. Ako postoji ikakvo pitanje vezano uz stimulaciju uterusa, histološko ispitivanje određuje visinu epitelnih stanica.
Spojevi iz Primjera 4 i 14 ispituju se u gore navedenom sadržaju i ne uzrokuju statistički signifikantna povećanja EPO aktivnosti povezanih s dozom.
Screening hormona (stimulacija ovarija) u štakora 10. dana: Inicijalni, prvi screening toksičnosti za ovarije provodi se 10 dan ispitivanja hormona u štakora kako bi se izmjerile razine estradiola i luteinizirajućeg hormona nakon aplikacije spoja. Taj se screening provodi aplikacijom spoja oralnom sondom tijekom 10 dana odraslim (9-10 tjedana starosti) F344 ženkama štakora. Krv iz trupa se prikupi nakon brzog dekapitiranja kako bi se napravila evaluacija razina LH i estradiola oko 2 sata nakon desete doze. Serum, dobiven centrifugiranjem, ukloni se pohrani smrznut ispod -60 °C do određivanja sadržaja. Razine LH i estradiola u serumu se mjere uporabom radioimunoloških postupaka (RIA).
Primarna LH antitijela štakora i referentne priprave (štakor LH:RP-3) dobivaju se od Dr. A. F. Parlow, Director, Pituitary Hormones and Antisera Center, Harbor-UCLA Medical Center, Torrance, CA. Gornje granice detekcije za LH određivanje su 30 ng/ml i donje granice detekcije su 0,1 ng/ml za uzorke od 100 μl.
Kliničko određivanje E2. DiaSorin s. r. l., Saluggia (Vercelli), Italija. Gornja granica detekcije je 1000 μg/ml i donje granice detekcije je 5 μg/ml.
Spojevi iz Primjera 4-6, 14, 21 i 103 ispitivani su u gore navedenom određivanju i ne povisuju signifikantno razine cirkulirajućeg estradiola ili LH.
35-dnevno ispitivanje kostiju štakora s intaktnim ovarijem: Dok su prethodna SERM, uključujući raloksifen, bila efikasna u prevenciji gubitka koštane mase kod OVX štakora, mora se ispitati mogućnost interferencije s turnoverom reguliranim estrogenom u štakora s intaktnim ovarijima. Ovo se određivanje provodi na odraslim štakorima s koncentracijama koje se baziraju na pokazanoj efikasnosti u određivanju provedenom nakon 3. dana. Općenito, najmanje tri koncentracije se odabiru na temelju multipliciteta ED50 koje su ovdje generirane. Ti multipliciteti su općenito 1 ×, 10 × i 30 × ED50. Spoj ovog izuma se aplicira OVX štakoru tijekom 35 dana i uspoređuje se s poredbom, provede se ovariektomija i/ili GnRH se aplicira štakorima. Femuri, tibie, uterusi, ovariji i serum se uzimaju za daljnju analizu. DEXA (apsorptivnost dualne energije rendgenskog zračenja), CT (kompjuterska tomografija) i histološka analiza se provodi na dugim kostima kako bi se odredile promjene. CT snimci distalnog femura se rade kako bi se izračunala BMD (mineralna gustoća kosti), unakrsno sekcijsko područje i BMC (mineralni sadržaj kosti). Mjerenja jačine kosti (load to failure) također se mogu napraviti kako bi se odredile posljedice uzrokovane promjenom koštane mase ili sastava. Histologija uterusa i ovarija se ispituje kako bi se potvrdio dugotrajni učinak doziranja uterine efikasnosti i potencijalne stimulacije ovarija. Serum se analizira kako bi se utvrdile razine LH i E2 kao mogućih indikatora ovarijskih učinaka.
Uporabe
Kao antagonisti estrogena u dojkama i tkivu uterusa, spoj formule I, ili njegova farmaceutska adicijska sol, pogodni su za liječenje stanja kod kojih se pokazalo da estrogen igra kauzalnu ulogu. Kao agonisti estrogena u koštanom i kardiovaskularnom sustavu, spoj formule I, ili njegova farmaceutska adicijska sol, pogodni su za liječenje stanja kod kojih se pokazalo da estrogen ima pogodnu ulogu.
Pojmovi "liječenje" i "liječiti" kako se ovdje rabi, uključuju njihovo opće prihvaćeno značenje, tj. olakšavanje, poboljšavanje, upravljanje, prevenciju, prohibiciju, suprimiranje, usporavanje, zaustavljanje ili reverziju progresije ili ozbiljnosti patološkog stanja ili njegove posljedične bolesti. Pojam "prevencija" se odnosi na smanjenje vjerojatnosti da će se primatelj spoja formule I, ili njegove farmaceutske adicijske soli, razboljeti ili razviti bilo kakva patološka stanja, ili njihove posljedične bolesti, koje su ovdje opisane.
Bolesti, poremećaji ili stanja za liječenja kojih su pogodni spoj formule I, ili njegova farmaceutska adicijska sol uključuju, no bez ograničenja, (1) karcinom uterusa i/ili dojke; (2) endometriozu; (3) liječenje i nadzor nad leiomiomom uterusa/leiomomatom i povezanim simptomima; i (4) osteoporozu. Liječenje leiomiomom uterusa/leiomomatom, kao što je opisano, može također ublažiti povezane simptome kao što su bol, učestalo uriniranje, te uterino krvarenje.
Doza
Kako se ovdje rabi, pojam "učinkovita količina" označava količinu spoja formule I, ili njegove farmaceutsku adicijske soli, koja je u stanju liječiti stanja ili njihove štetne učinke, koji su ovdje opisani.
Specifična aplicirana doza se određuje partikularnim okolnostima koja prate svaku situaciju. Te okolnosti uključuju put primjene, prijašnju povijest bolesti primatelja, patološko stanje ili simptome koji se liječe, ozbiljnost stanja/simptoma koji se liječe, te dob i spol primatelja, Pacijentov liječnik bi trebao odrediti terapijsku dozu koju treba aplicirati shodno relevantnim okolnostima.
Općenito, učinkovita minimalna dnevna doza spoja ovog izuma prelazi oko 5 mg. Uobičajeno, učinkovita maksimalna dnevna doza ne prelazi oko 350 mg. Egzaktna se doza može odrediti, sukladno standardnoj praksi u medicinskoj struci, "titrriranjem doze" primatelja; što znači da se na početku aplicira niska doza spoja te se stupnjevito povećava dok se ne postigne željeni terapijsku učinak.
Put primjene
Spoj formule I, ili njegova farmaceutska adicijska sol, mogu se primijeniti različitim putovima uključujući intramuskularne, intranazalne, intravaginalne, intravenske, oralne, rektalne, subkutane, topijske i transdermalne putove. Preferirani put primjene je oralni put.
Kombinirana terapija
Spoj formule I, ili njegova farmaceutska adicijska sol, može se rabiti u kombinaciji s drugim lijekovima koji se rabe u liječenju bolesti ili stanja kod kojih su ovi spojevi korisni. Takvi drugi lijekovi mogu se aplicirati, putem i u količini koja se uobičajeno rabi, istovremeno ili sekvencijski sa soli ovog izuma. Kada se spoj ovog izuma istovremeno rabi s jednim ili više lijekova, preferira se farmaceutski jedinični oblik za doziranje koji sadržava takve druge lijekove, uz spoj ovog izuma. Shodno tome, farmaceutski pripravci ovog izuma uključuju one koji sadržavaju jednu ili više djelatnih tvari. Primjer druge djelatne tvari koja se može kombinirati sa spojem ovog izuma, ili apliciranti odvojeno ili u istom farmaceutskom pripravku, uključuje tvari razvijene u hormonskoj nadomjesnoj terapiji (HRT).

Claims (22)

1. Spoj formule I: [image] naznačen time da: su m, q i r neovisno 0, 1 ili 2; n je 0 ili 1; R je H ili COR2; R0 je neovisno u svakoj prilici OH, CF3, halogen, C1-C6 alkil ili C1-C6 alkoksi; R1 i R1’ su neovisno C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, NR3R3a, CF3 ili CH2CF3; ili ako su n i q 0, -SO2R1 skupina može se kombinirati s fenilnim prstenom na kojeg je spojena kako bi tvorila skupinu formule (a) ili (b): [image] gdje su t i v 0, 1 ili 2 pri čemu je osigurano da suma t + v mora biti 2; R2 je C1-C6 alkil; C1-C6 alkoksi; NR4R4; fenoksi; ili fenil eventualno supstituiran s halogenom; R3 je C1-C6 alkil ili fenil; R3a i R4 su neovisno u svakoj prilici H, C1-C6 alkil ili fenil; X je 0, CH2 ili CO; X1 je O ili NR5; R5 je H ili C1-C6 alkil; R8 je H ili metil pri čemu je osigurano da ako je r 1 ili 2, onda R8 mora biti H te da ako je R 0, tada R8 mora biti metil; i Y je S, CH2CH2 ili CH=CH; ili njegova farmaceutska adicijska sol.
2. Spoj iz zahtjeva 1 naznačen time da je m 2; i r je 1 ili 2; ili njegova farmaceutska adicijska sol.
3. Spoj iz zahtjeva 1 ili 2 naznačen time da je R2 C1-C6 alkil, NHCH3 ili fenil i da -SO2R1 skupina zajedno s fenilnim prstenom na kojeg je spojena ne tvori skupinu formule (a) ili (b); ili njegova farmaceutska adicijska sol.
4. Spoj iz bilo kojeg od zahtjeva 1-3 naznačen time da je n 0; q je 0 ili 1; -SO2R1 skupina je na para položaju fenilnog prstena na kojeg je spojena ; R0 je OH, CF3, fluor, klor, metil ili etil; R1 je metil, etil, n-propil, izopropil, ciklopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, t-butil, ciklobutil ili CF3; R2 je C1-C6 alkil ili fenil; i Y je S ili CH=CH; ili njegova farmaceutska adicijska sol.
5. Spoj iz bilo kojeg od zahtjeva 1-4 naznačen time da su X i X1 O; ili njegova farmaceutska adicijska sol.
6. Spoj iz bilo kojeg od zahtjeva 1-5 naznačen time da je q 0; R1 je metil, etil, ciklopropil ili CF3 i Y je CH=CH; ili njegova farmaceutska adicijska sol.
7. Spoj iz bilo kojeg od zahtjeva 1-6 naznačen time da je odabran iz skupine koju tvore: [image] ili njegova farmaceutska adicijska sol.
8. Spoj naznačen time da je: [image] ili njegova farmaceutska adicijska sol.
9. Spoj naznačen time da je: [image] ili njegova farmaceutska adicijska sol.
10. Spoj naznačen time da je: [image] ili njegova farmaceutska adicijska sol.
11. Spoj naznačen time da je: [image] ili njegova farmaceutska adicijska sol.
12. Spoj naznačen time da je: [image] ili njegova farmaceutska adicijska sol.
13. Spoj naznačen time da je: [image] ili njegova farmaceutska adicijska sol.
14. Spoj iz bilo kojeg od zahtjeva 1-13 naznačen time da je hidrokloridna sol.
15. Postupak liječenja endometrioze naznačen time da obuhvaća aplikaciju pacijentu kojem je to potrebno učinkovite količine spoja iz bilo kojeg od zahtjeva 1-14, ili njegove farmaceutske adicijske soli.
16. Postupak liječenja leiomioma uterusa naznačen time da obuhvaća aplikaciju pacijentu kojem je to potrebno učinkovite količine spoja iz bilo kojeg od zahtjeva 1-14, ili njegove farmaceutske adicijske soli.
17. Spoj iz bilo kojeg od zahtjeva 1-14, ili njegova farmaceutska adicijska sol, naznačeni time da su namijenjeni za uporabu kod liječenja endometrioze i/ili leiomioma uterusa.
18. Spoj formule II: [image] naznačen time da: su m, q, r i u neovisno 0, 1 ili 2; n je 0 ili 1; R0 je neovisno u svakoj prilici OH, CF3, halogen, C1-C6 alkil ili C1-C6 alkoksi; R1 i R1’ su neovisno C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, NR3R3a,CF3 ili CH2CF3; ili kada su n i q 0, -SOuR1 skupina se može kombinirati s fenilnim prstenom na kojeg je spojena kako bi tvorila skupinu formule (c) ili (d): [image] gdje su t i v 0, 1 ili 2, pri čemu je osigurano da suma t + v mora biti 2; R2 je C1-C6 alkil; C1-C6 alkoksi; NR4R4; fenoksi; ili fenil eventualno supstituiran s halogenom; R3 je C1-C6 alkil ili fenil; R3a i R4 su neovisno u svakoj prilici H, C1-C6 alkil ili fenil; R6 je H, C1-C6 alkil, benzil ili COR2; R7 je H, C1-C6 alkil ili CO2(C1-C6 alkil); R8 je H ili metil pri čemu je osigurano da ako je r 1 ili 2, tada R8 mora biti H, te da ako je R 0, tada R8 mora biti metil; X je O, CH2 ili CO; X2 je O ili NR7; Y je S, CH2CH2 ili CH=CH; ili njegova farmaceutska adicijksu sol; pri čemu je osigurano da u može biti samo 2 kada je R6 C1-C6 alkil ili benzil; ili njegova adicijska sol; i pri čemu je nadalje osigurano da spoj formule II nije: [image]
19. Spoj iz zahtjeva 18, ili njegova adicijska sol, naznačeni time da je r 1 ili 2; te ako je n 0 i ako SOuR1 skupina i R0 zajedno s fenilnim prstenom na kojeg su povezani tvore skupinu formule (c) ili (d), onda je u 2; i ako je n 1, onda su m i u oba 0, oba su 1 ili su oba 2.
20. Spoj iz zahtjeva 18 ili 19 naznačen time da -SOuR1 skupina zajedno s fenilnim prstenom na kojeg je spojena ne tvori skupinu formule (c) ili (d) te se nalazi na para položaju spomenutog fenilnog prstena na kojeg je spojena; n je 0; q je 0 ili 1; R0 je OH, CF3, fluor, klor, metil ili etil; R1 je metil, etil, n-propil, izopropil, ciklopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, t-butil, ciklobutil ili CF3; R2 je C1-C6 alkil ili fenil; X i X1 su O; i Y je S ili CH=CH; ili njegova adicijska sol.
21. Spoj iz bilo kojeg od zahtjeva 18-20 naznačen time da je q 0; R1 je metil, etil, ciklopropil ili CF3; i Y je CH=CH; ili njegova adicijska sol.
22. Spoj iz bilo kojeg od zahtjeva 18-21 naznačen time da je odabran iz skupine koju tvore: [image] ili njegova adicijska sol.
HR20041233A 2002-07-22 2003-07-16 Selective estrogen receptor modulators containing a phenylsulfonyl group HRP20041233A2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39786902P 2002-07-22 2002-07-22
US45023303P 2003-02-25 2003-02-25
PCT/IB2003/003349 WO2004009086A1 (en) 2002-07-22 2003-07-16 Selective estrogen receptor modulators containing a phenylsulfonyl group

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20041233A2 true HRP20041233A2 (en) 2005-02-28

Family

ID=30773044

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20041233A HRP20041233A2 (en) 2002-07-22 2003-07-16 Selective estrogen receptor modulators containing a phenylsulfonyl group

Country Status (24)

Country Link
US (2) US7399867B2 (hr)
EP (1) EP1530470B9 (hr)
JP (2) JP4656939B2 (hr)
CN (1) CN1668303B (hr)
AT (1) ATE433322T1 (hr)
AU (1) AU2003253129B2 (hr)
BR (1) BR0312675A (hr)
CA (1) CA2490580C (hr)
CO (1) CO5680445A2 (hr)
CR (1) CR7657A (hr)
DE (1) DE60327931D1 (hr)
EA (1) EA008024B1 (hr)
EC (1) ECSP055549A (hr)
ES (1) ES2326593T3 (hr)
HR (1) HRP20041233A2 (hr)
IL (1) IL165745A0 (hr)
MX (1) MXPA05000898A (hr)
MY (1) MY141879A (hr)
NO (1) NO20050832L (hr)
NZ (1) NZ537138A (hr)
PE (1) PE20040678A1 (hr)
PL (1) PL374845A1 (hr)
TW (1) TWI314860B (hr)
WO (1) WO2004009086A1 (hr)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA008024B1 (ru) * 2002-07-22 2007-02-27 Эли Лилли Энд Компани Селективные модуляторы эстрогенных рецепторов, содержащие фенилсульфонильную группу
PL377494A1 (pl) * 2003-02-25 2006-02-06 Eli Lilly And Company Krystaliczny, niesolwatowany chlorowodorek 1-(4-(2-pipe-rydynyloetoksy) fenoksy)-2-(4-metanosulfonylofenylo)-6- hydroksynaftalenu
WO2004075894A1 (en) * 2003-02-25 2004-09-10 Eli Lilly And Company Crystalline non-solvated 1-(4-(2-piperidinylethoxy)phenoxy)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-hydroxynaphthalene hydrochloride
WO2005073206A1 (en) * 2004-01-22 2005-08-11 Eli Lilly And Company Selective estrogen receptor modulators
KR100849559B1 (ko) * 2004-01-22 2008-07-31 일라이 릴리 앤드 캄파니 혈관운동 증상의 치료를 위한 선택적 에스트로겐 수용체조절제
CN1910167B (zh) * 2004-01-22 2011-08-10 伊莱利利公司 用于治疗血管舒缩症状的选择性雌激素受体调节剂
WO2005073190A1 (en) * 2004-01-29 2005-08-11 Eli Lilly And Company Selective estrogen receptor modulators
CA2571309A1 (en) 2004-06-22 2006-01-05 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
US20080200507A1 (en) * 2005-07-29 2008-08-21 Jeanette Tower Dunlap Crystalline Non-Solvated Methanesulfonic Acid Salt of 1-(4-(2-Piperidinylethoxy)Phenoxy)-2-(3-Hydroxyphenyl)-6-Hydroxynaphthalene
CA2738878C (en) * 2008-09-29 2013-08-13 Eli Lilly And Company Selective estrogen receptor modulator for the treatment of osteoarthritis
DE102008057230A1 (de) 2008-11-11 2010-05-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Synergistische pharmazeutische Kombination mit einem Estrogenrezeptorantagonisten und einem Progestin
CA2754685A1 (en) 2009-03-11 2010-09-16 Pfizer Inc. Substituted indazole amides
EA026675B1 (ru) 2010-06-16 2017-05-31 Эндорешерш, Инк. Способы лечения или предотвращения эстрогензависимых заболеваний
JP6292744B2 (ja) * 2012-09-19 2018-03-14 富士カプセル株式会社 医薬品組成物
ES2671516T3 (es) 2013-02-19 2018-06-06 Novartis Ag Derivados de benzotiofeno y composiciones de los mismos como degradantes selectivos de los receptores de estrógeno
ES2953140T3 (es) 2019-03-08 2023-11-08 Syngenta Crop Protection Ag Compuestos de azol-amida activos de manera plaguicida
CN113631552A (zh) 2019-03-20 2021-11-09 先正达农作物保护股份公司 杀有害生物活性的唑酰胺化合物
JP2022525809A (ja) 2019-03-22 2022-05-19 シンジェンタ クロップ プロテクション アクチェンゲゼルシャフト 殺虫剤としてのｎ－［１－（５－ブロモ－２－ピリミジン－２－イル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）エチル］－２－シクロプロピル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボキサミド誘導体及び関連化合物
TWI853009B (zh) 2019-03-29 2024-08-21 瑞士商先正達農作物保護公司 殺有害生物活性之二-醯胺化合物
KR20210149113A (ko) 2019-04-05 2021-12-08 신젠타 크롭 프로텍션 아게 살충 활성 디아진-아미드 화합물
EP4017851A1 (en) 2019-08-23 2022-06-29 Syngenta Crop Protection AG Pesticidally active pyrazine-amide compounds
CN110526881B (zh) * 2019-08-27 2020-09-22 河南省锐达医药科技有限公司 一种萘胺类化合物及其生物学可接受的盐，其制备方法和应用
JP2023515979A (ja) 2020-02-27 2023-04-17 シンジェンタ クロップ プロテクション アクチェンゲゼルシャフト 殺有害生物的に活性なジアジン－ビスアミド化合物
EP4339181A4 (en) * 2021-05-14 2025-06-04 Jiangsu Yahong Meditech Co., Ltd. Naphthalene ring-containing compound, pharmaceutical composition containing it and use thereof
US20240287047A1 (en) 2021-06-09 2024-08-29 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active diazine-amide compounds
WO2023283315A1 (en) * 2021-07-07 2023-01-12 South Dakota Board Of Regents Compositions and methods for treatment of cervical and ovarian cancer
EP4577532A1 (en) 2022-08-25 2025-07-02 Sanofi Novel substituted benzothiophene-6-carboxylic acid derivatives, processes for their preparation and therapeutic uses thereof

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4418068A (en) 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
EP0639567A1 (en) 1992-05-08 1995-02-22 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Indole derivative
US6756388B1 (en) 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
US7501441B1 (en) 1994-09-20 2009-03-10 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, intermediates, processes, compositions, and methods
US6399634B1 (en) * 1994-09-20 2002-06-04 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, compositions, and methods
US5552412A (en) 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
US5998401A (en) * 1995-02-28 1999-12-07 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods
SG64896A1 (en) 1995-02-28 1999-05-25 Lilly Co Eli Benzothiophene compounds intermediates compositions and methods
US5599822A (en) 1995-06-06 1997-02-04 Eli Lilly And Company Methods for minimizing bone loss
EP0863755B1 (en) * 1995-10-31 2004-12-15 Eli Lilly And Company Antithrombotic diamines
WO1997030709A1 (en) * 1996-02-22 1997-08-28 Eli Lilly And Company Benzothiophenes, formulations containing same, and methods
PT802183E (pt) 1996-04-19 2002-03-28 American Home Prod Agentes estrogenicos
CA2213810C (en) 1996-08-29 2006-06-06 Lewis Dale Pennington Benzo¬b|thiophene compounds, intermediates, processes, compositions and methods
CA2214070C (en) 1996-08-29 2006-03-14 Eli Lilly And Company Dihydronaphthalene and naphthalene compounds, intermediates, formulations, and methods
ID19392A (id) 1996-08-29 1998-07-09 Lilly Co Eli Senyawa naftil dan bahan pertengahan serta komposisi dan metode penggunaan
CA2213814A1 (en) 1996-08-29 1998-02-28 Henry Uhlman Bryant Naphthalene compounds, intermediates, formulations, and methods
CA2217810A1 (en) * 1996-10-10 1998-04-10 Eli Lilly And Company 2-aryl-3-aminoaryloxynaphthyl compounds, intermediates, compositions and methods
JPH10204082A (ja) 1996-10-25 1998-08-04 Eli Lilly & Co 選択的エストロゲンレセプターモジュレーターとしての活性を有する置換されたベンゾ［ｂ］チオフェン化合物
EA008024B1 (ru) * 2002-07-22 2007-02-27 Эли Лилли Энд Компани Селективные модуляторы эстрогенных рецепторов, содержащие фенилсульфонильную группу

Also Published As

Publication number Publication date
JP4656939B2 (ja) 2011-03-23
ECSP055549A (es) 2005-03-10
AU2003253129A1 (en) 2004-02-09
CN1668303A (zh) 2005-09-14
MXPA05000898A (es) 2005-05-16
IL165745A0 (en) 2006-01-15
ES2326593T3 (es) 2009-10-15
JP2005538089A (ja) 2005-12-15
MY141879A (en) 2010-07-16
BR0312675A (pt) 2005-05-03
EA008024B1 (ru) 2007-02-27
TW200414901A (en) 2004-08-16
CA2490580A1 (en) 2004-01-29
PL374845A1 (en) 2005-11-14
JP5220800B2 (ja) 2013-06-26
CN1668303B (zh) 2010-10-27
CO5680445A2 (es) 2006-09-29
CA2490580C (en) 2012-12-11
HK1078003A1 (en) 2006-03-03
EP1530470B1 (en) 2009-06-10
US20080214612A1 (en) 2008-09-04
ATE433322T1 (de) 2009-06-15
JP2010195820A (ja) 2010-09-09
US7585977B2 (en) 2009-09-08
DE60327931D1 (de) 2009-07-23
PE20040678A1 (es) 2004-10-06
AU2003253129B2 (en) 2008-12-11
NO20050832L (no) 2005-02-16
US7399867B2 (en) 2008-07-15
US20060183736A1 (en) 2006-08-17
WO2004009086A1 (en) 2004-01-29
TWI314860B (en) 2009-09-21
NZ537138A (en) 2007-11-30
EA200500248A1 (ru) 2005-06-30
CR7657A (es) 2005-07-13
EP1530470A1 (en) 2005-05-18
EP1530470B9 (en) 2010-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20041233A2 (en) Selective estrogen receptor modulators containing a phenylsulfonyl group
IL117276A (en) Benzothiophene compounds, their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
CA2213810C (en) Benzo¬b|thiophene compounds, intermediates, processes, compositions and methods
CA2214072C (en) Benzo [b] thiophene compounds, intermediates, processes, compositions, and methods
US6133458A (en) Benzo[B]indeno[2, 1-D]thiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
JP2001525318A (ja) ベンゾチオフェン類
US5834488A (en) Dihydrobenzo B! indeno 2, 1-D! thiophene compounds, intermediates, processes, compositions and methods
EP1709023B1 (en) Selective estrogen receptor modulators
EP1782810A2 (en) Selective estrogen receptor modulators containing a phenylsulfonyl group
HK1078003B (en) Selective estrogen receptor modulators containing a phenylsulfonyl group
KR20050019912A (ko) 페닐술포닐기를 함유하는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제
CA2170479C (en) Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
EP0832891B1 (en) Dihydrobenzo (B) indeno (2,1-D) thiophene compounds, intermediates, processes, compositions, and methods
WO2005000834A1 (en) Pentafluoroalkanesulfinyl naphthalenes and related estrogen receptor modulators
RS49886B (sr) Benzotiofenska jedinjenja, intermedijari, kompozicije i metode

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20100707

Year of fee payment: 8

OBST Application withdrawn