HRP950435A2 - New n-benzylindol and benzopyrazol derivatives with anti-asthmatic, anti-allergic, anti-inflammatory and immunomodulating effects - Google Patents

New n-benzylindol and benzopyrazol derivatives with anti-asthmatic, anti-allergic, anti-inflammatory and immunomodulating effects Download PDF

Info

Publication number
HRP950435A2
HRP950435A2 HR19511916.9A HRP950435A HRP950435A2 HR P950435 A2 HRP950435 A2 HR P950435A2 HR P950435 A HRP950435 A HR P950435A HR P950435 A2 HRP950435 A2 HR P950435A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
pyridin
image
indol
alkyl
compounds
Prior art date
Application number
HR19511916.9A
Other languages
English (en)
Inventor
Stefan Szelenyi
Original Assignee
Stefan Szelenyi
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19511916A external-priority patent/DE19511916A1/de
Application filed by Stefan Szelenyi filed Critical Stefan Szelenyi
Publication of HRP950435A2 publication Critical patent/HRP950435A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Indolski derivati nalaze mnogostruku primjenu kao sintetski sastavni elementi za sintezu lijekova; primjerice lijekovi Indometacin i Acemetacin imaju strukturu N-supstituiranog indola.
Indometacin je prototip spojeva s pretežno antiflogističkim i antireumatskim djelovanjem.
Kao indazolski derivat treba spomenuti Bendazac, supstancu protuupalnog djelovanja; sinteza supstance imena po IUPAC-u [(1-benzil-1H-indazol-3-il)oksi] octena kiselina opisana je u US-PS 3 470 194.
DE-OS 42 25 756 i EP 392 317 opisuju benzimidazole, koji predstavljaju angiotenzin-antagoniste, naročito angiotenzin-II antagoniste.
DE-OS 27 31 674 opisuje 1,3-benzotiolane i njihove farmaceutski iskoristive soli.
Colantti (Chim. Ther 6(5), 367-79) opisuju derivate indola, koji su toksični za kuglaste bakterije.
Clark et al (J. Med. Chem., 36 (18), 264-57)opisuju 1H-indol-3-karboksamide supstituirane na kiselinskom amidnom dušiku s kinuklidilskim ostacima i derivatima. Ovi spojevi su 5HT3-antagonisti i primjenjivi na primjer kao antiemetici.
EP 490 263 opisuje N-metil-indolske derivate kao 5-HT-antagoniste.
EP 485 962 opisuje N-metil-indolske derivate kao S3-receptorske antagoniste.
WO 88/5432 opisuje N-alkil supstituirane derivate 3-indolkarbonske kiseline kao diuretike i supstance koje aktiviraju krvotok srca.
WO 93/2062 opisuje isto tako N-alkilsupstituirane amide 3-indol karbonske kiseline, kojih je amidni dušik supstituiran heterociklima, kao primjerice tetrazolskim prstenom i supstituiranim tetrazolskim prstenom.
EP 580 502 opisuje 3-(hidroksibenzilidenil)-indolin-2-on derivate protuupalnog, analgetskog, antiaterosklerotičnog, protuastmatičnog djelovanja. Spojevi koji se mogu pojavljivati kao E/Z-izomerna smjesa, sprječavaju sintezu LTB4.
Spojevi nose na dušiku indola različite supstituente, na ugljikovom atomu 2 indolskog prstena stoji keto- ili tioketogrupa.
Zadaća izuma je, staviti na raspolaganje nove spojeve, koji imaju antiastmatičko, antialergijsko, protuupalno i imunomodulirajuće djelovanje; nadalje opisuju se postupci za proizvodnju spojeva i lijekovi koji se dobiju iz spojeva.
Predmet izuma obuhvaća stoga spojeve opće formule 1
[image]
slijedećeg značenja:
R1 = vodik, (C1-C6)alkil, pri čemu alkilna grupa može biti ravnolančana ili razgranata i može biti jednostruko ili višestruko supstituirana halogenom, fenilom, koji sa svoje strane može biti supstituiran jednostruko ili višestruko halogenom, (C1-C6)alkilom, (C3-C7)ciklo-alkilom, karboksilnim grupama, esterificiranim karboksilnim grupama, trifluormetilnim grupama, triklormetilnim grupama, hidroksilnim grupama, metoksi-grupama, etoksigrupama, benziloksi-grupama, benzil-grupama ili benzoilgrupama, 2- ili 3-tienil, 2-kinolil, 2-, 3- ili, 4- piridil, koji sa svoje strane može biti supstituiran jednostruko ili višestruko halogenom, (C1-C4)alkilnim grupama ili (C1-C4)alkoksigrupama, (C3-C7)-cikloalkil, aril, primjerice fenil ili naftil, heteroaril, primjerice 2-, 3- ili 4-piridil, 2- ili 8-kinolil, 2-tienil ili 1, 3 ili 8-izokinolil, pri čemu aril odnosno heteroaril može biti supstituiran jednostruko ili višestruko halogenom, (C1-C4)alkilom, s (C1-C4) alkoksi, s hidroksi, tiolskim grupama, tioeterskim grupama, (C1-C4)alkanoilnim grupama, sa CN, -COOH, -CF3, NO2, (C1-C3)alkoksi, aminogrupom opće formule NR2R3
[image]
ili s aroil, s arilom u navedenom značenju,
R2 i R3 mogu biti jednaki ili rasličiti, i značiti vodik, (C1-C6)-alkil, ravnolančani ili razgranati, (C3-C7)-cikloalkil, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkoksi, halogen, benziloksi, hidroksi; nadalje mogu R2 i R3 značiti nitro-grupu, amino-grupu, koja kako je prethodno opisano, može biti supstituirana, metoksi-grupu i ester karbaminske kiseline, koji su povezani s N-atomom na aromatu,
W može značiti CH ili N,
Y može značiti O ili predstavljati jednostruku vezu, tako da je heterocikl povezan direktno s grupom [image]
X može značiti CH ili N, dalje može X značiti grupu >C=, ako je Y vezan jednostrukom vezom, tako da je heterocikl povezan, direktno s grupom [image] pri čemu je jednostruka veza grupe >C=, koja je u formuli 1 zasićena vodikovim atomom, dakle vezana preko metilenske grupe na atom dušika grupe NR6R7 od R5, i pri čemu dalje važi da za slučaj, da su R6 i R7 vodik, ovaj se vodik supstituira,
[image]
ili (iii) = R14
pri čemu za G = (i) važi
R4= vodik, (C1-C6)-alkil, pri čemu alkilna grupa može biti ravnolančana ili razgranata, (C3-C7)cikloalkil,
n = 1 - 6
m = 0 ili 1
[image] može značiti za n ≥ 2 jednu -CH = C-jedinicu
R5 može značiti N-(C1-C6)alkil-2-pirolidinil ili ostatak [image]
pri čemu R6 i R7 mogu biti jednaki ili različiti i značiti
ili H, (C1-C6)-alkil, kinokil, fenil, koji može biti supstituiran piridil-metilnim ostatkom ili piridinsku strukturu, pri čemu piridin po izboru može biti vezan na 2, 3 i 4 ugljikovom atomu prstena i supstituiran s ostacima R8 i R9, koji mogu biti jednaki ili različiti i kao ostaci R8 i R9 mogu imati značenje (C1-C6)-alkil, pri čemu alkilna grupa može biti ravnolančana ili razgranata, (C3-C7)-ciklo-alkil, (C1-C6)-alkoksi, NO2, NH2, etoksikarbonil-amino ili fenoksikarbonilamino,
nadalje mogu R6 i R7 zajedno s N-atomom na koji su vezani, tvoriti piperazinsku strukturu formule 2,
[image]
pri čemu R10 može značiti grupe (C1-C6)alkil, gdje alkilna grupa može biti ravnolančana ili razgranata, (C3-C7)-cikloalkil i fenil, koji može biti supstituiran s alkilom, alkoksi, halogenom ili grupom benzilhidril- i grupom bis-fluor-benzhidril, nadalje može
R5predstavljati 2-, odnosno 4-pirimidinilamino-prsten, pri čemu 2-pirimidinilamino-prsten može biti jednostruko ili višestruko supstituiran s metilom, odnosno 4-piperidilamino-prsten, pri čemu N-atom piperidinskog ostatka može katkada biti vezan s H, (C1-C6)-alkilom, pri čemu alkilna grupa može biti ravnolančana ili razgranata, s (C3-C7)-cikloalkilom, aralkilom, fenilom ili s piridinskim prstenom supstituiranim s grupama NH2, NO2, OCH3 i NHCOOEt,
R5znači nadalje 3-odnosno 4-tetrahidro-piridilamino-prsten, N-atom kojega, može biti supstituiran s vodikom, (C1-C6)-alkilom, pri čemu alkilna grupa može biti ravnolančana ili razgranata, s (C3-C7)-cikloalkilom i aralkilom,
Zmože značiti O ili S, ili dva vodikova atoma
za G = (ii) može
R11 imati isto značenje kao R1
R12 i R13 mogu biti jednaki ili različiti, i zauzeti neovisno jedan od drugoga sve pozicije ugljika na nearomatiziranom heterociklu i imaju značenje navedeno gore za R1, a
o može biti 1-4
za G = (iii) može
R14značiti benzil, koji može biti supstituiran jednostruko ili višestruko s halogenom, s (C1-C6)-alkilom, pri čemu alkilna grupa može biti ravnolančana ili razgranata, s (C1-C6)alkoksi ili benziloksi, ili može biti grupa
[image]
pri čemu
R15može biti hidroksi, 2,3- ili 4-piridilamino, koji, može biti supstituiran s amino, nitro ili (C1-C4) alkoksikarbonilom i s (C1-C4)alkoksikarbonilamino, 4-kinolilamino, koji može biti supstituiran s (C1-C4)alkilom ili 2-piridil-metoksi.
Spojevi prema izumu mogu biti također kao kiselinske adicione soli, primjerice kao soli mineralnih kiselina, kao primjerice solne kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, soli organskih kiselina, kao primjerice octene kiseline, mliječne kiseline, malonske kiseline, maleinske kiseline, fumarne kiseline, glukuronske kiseline, citronske kiseline, glukonske kiseline, embonske kiseline, metansulfonske kiseline, trifluoroctene kiseline.
Pod oznakom "ravnolančana alkilna grupa" podrazumijevaju se primjerice ostaci kao metil, etil, n-propil, n-butil, n-pentil, n-heksil; pod "razgranatom alkilnom grupom" podrazumijevaju se ostaci kao primjerice izopropil ili terc.-butil. Pod oznakom "alkilne grupe" podrazumijevaju se kako "ravnolančane" tako također "razgranate" alkilne grupe. Pod "cikloalkil" podrazumijevaju se ostaci kao primjerice ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil.
Oznaka halogen stoji za fluor, klor, brom ili jod. Oznaka "alkoksigrupa" predstavlja ostatke kao primjerice metoksi, etoksi, propoksi, butoksi, izoproksi, izobutoksi ili pentoksi.
Spojevi prema izumu pokazuju dobro djelovanje na farmakološkim modelima za oslobađanje histamina prema slijedećem propisu:
Inhibicija alergijski induciranog oslobađanja histamina in-vitro (CHIR).
Slijedeća opisana metoda provedena je oslanjajući se na Jasani & Stanworth, 1979, J. Immunol. Meth. 30,55. Štakori Sprague-Dawley senzibilizirani su na kokošje bjelančevine (HEW) subkutanom injekcijom od 30 mg HEW zajedno s umrtvljenim bakterijama Bordetella pertussis kao ađuvansom.
Četiri tjedna kasnije izolirane su iz ovih životinja stanice tkiva peritonealne, i pleuralne šupljine. Stanice su oprane, u Tris-Gel CM (pufer Tris-Gel CM ima slijedeći sastav:
Tris 25 mmol/l
NaCl 120 mmol/l
CaCl2 0,5 mmol/l
želatina 0,01 % (tež.%)
Ostatak je voda, pH-vrijednost otopine iznosi 7,6). Pufer je resuspendiran i predinkubiran s ispitivanim supstancama 15 min kod 37ºC. Zatim su stanice stimulirane kod 37ºC dodatkom antigena HEW da oslobode histamin. Nakon 30 min stanice su odcentrifugirane, a u ostatku stanica određen je oslobođeni histamin pomoću fluorometrijske metode (Shore et. al. 1959, J. Pharmacol. Exp. Ther. 127, 182).
Nadalje, spojevi su bili djelotvorni u inhibiciji oslobađanja anti-CD3 induciranih Interleukina-4 i Interleukina-5 prema slijedećem propisu:
Inhibicija oslobađanja anti-CD3 induciranih Interleukina (IL)-4 (CIL4TC), odnosno IL-5 (CIL5TC) in vitro.
Slijedeća opisana metoda provedena je oslanjajući se na Munoz et. al. 1990, J. Immunol. 144, 964.
Kao stanice koje proizvode IL-4/IL-5 primijenjene su murine T-pomoćne stanice (Helferzellen) (DIO.G4). Ove stanice predinkubirane su s ispitivanim supstancama 30 min kod 37ºC. Zatim su stanice stimulirane kod 37ºC dodatkom monoklonalnog antitijela na domeni T-staničnog receptora-CD3 (anti CD3), da bi proizvele Interleukine. Nakon 16 sati stanice su odcentrifugirane, a u staničnom ostatku kvantificirani su oslobođeni Interleukini s ELISAs za murine IL-4, odnosno IL-5.
Tablica rezultata farmakoloških pokusa
[image]
CHIR = Inhibicija alergijski induciranog oslobađanja histamina efektom in vitro
Jedinica koncentracije: 10.000 nmol/l
Efekt: % inhibicije
Istraživanja in vitro nastavljena su s D-22557 i D-22558 in vivo (model kasnofazne eozinofilije) na senzibiliziranim zamorčićima.
Metoda:
Muški zamorčići (Pirbright White, 200-250 g, Charles River Wiga, Sulfeld) aktivno su senzibilizirani pomoću s.c: injekcije ovalbumina (10 μg+100 mg aluminij-hidroksida) i 2 tjedna kasnije dana je dodatna doza za pojačanje već postojećeg imuniteta (Booster injekcija). Jedan tjedan nakon dodatne doze za pojačanje već postojećeg imuniteta izlagane su životinje 30 sekundi aerosolu, koji je proizveden iz 0,5 %-tne otopine ovalbumina. 24 sata kasnije provedeno je bronhoalveolarno ispiranje (BAL) s 2 x 5 ml fiziološke otopine kuhinjske soli na životinjama usmrćenim prekomjernom dozom pentobarbital-natrija i lišenih krvi.
Tekućina od ispiranja je sakupljena, centrifugirana 10 min s 400 x g i stanični sadržaj resuspendiran u 1 ml fiziološke kuhinjske soli. Eozinofili su izbrojeni u Neubauer-ovoj komori nakon što su obojeni pomoću eozinofilnog Testkita Fa. Becton-Dickinson.
Postotak inhibicije eozinofilije u tekućini od ispiranja je izračunat, pošto je uspoređen broj eozinofila grupa tretiranih sa supstancom s brojem eozinofila normalnih (neizlaganih) i izlaganih, kontrolnih grupa koje nisu tretirane supstancom. Veličine grupa iznosile su po 10 životinja.
Test supstance davane su ili profilaktički 2 sata prije (-2h) izlaganja alergenima (Allergen-Challenge) ili terapeutski 4 sata nakon (+4h) izlaganja (Challenge). Kada se istraživala terapeutska primjena, dobile su životinje (sve grupe) Azelastin (10 μg/kg po) 2 h prije izlaganja alergenima (Allergenchallenge) da bi se izbjeglo pojavu smrtnih slučajeva uslijed pojave monofazne bronhokonstrikcije.
Rezultati:
[image]
Postupci za proizvodnju spojeva prema izumu egzemplarno su opisani u slijedećim reakcionim shemama I-VI, kao i u općim propisima. Svi spojevi dadu se proizvesti kako je opisano ili analogno.
Spojevi opće formule 1 s G = (i)
W = CH
X = CH
Y = jednostruka veza, tako da je heterocikl direktno povezan s grupom [image]
Z = O
dobivaju se prema slijedećoj shemi:
[image]
Prema prethodnoj shemi 1 dobiven je uz spoj 3-aminopiridin, također spoj 4-aminopiridin.
N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluarbenzil)indol-3-il]acetamid (D-22558)
Varijanta 1 za dobivanje spoja N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorbenzil)indol-3-il]acetamid
1. Stupanj
[1-(-fluorbenzil)indol-3-il)octena kiselina-(4-fluorbenzil)ester
U trogrlu tikvicu pod atmosferom N2 stavi se 100 ml dimetilsulfoksida (DMSO), doda se uz intenzivno miješanje 2,1 g natrij-hidrida (suspenzija u mineralnom ulju) i smiješa uz kapanje s otopinom od 5 g (17,8 mmol) indol-3-octene kiseline u 50 ml DMSO. Uz daljnje miješanje doda se 2,58 g (35,6 mmmol) 4-fluorbenzil-klorida. Nakon 12 sati kod 25ºC izlije se reakcionu smjesu u 300 ml vode i ekstrahira eterom. Organska faza se osuši, a otapalo otpari. Ostatak se očisti na silikagelu kromatografijom na koloni.
Sredstvo za eluiranje: metilenklorid/petroleter (80:20)
Iskorištenje: 78% od teoretskog
2. Stupanj
[1-(4-fluorbenzil)indol-3-il]octena kiselina
8,7 g (22,2 mmol) (4-fluorbenzil)estera [1-(4-fluorbenzil)indol-3-il]octene kiseline otopi se u 50 ml etanola. Doda se 110 ml 1N natrijeve lužine i zagrijava 1 sat na refluksu. Nakon hlađenja opere se vodena faza eterom, zakiseli kocentriranom solnom kiselinom i nastali talog filtrira.
Iskorištenje: 6 g
3. Stupanj
Priprema spoja N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorbenzil)indol-3-il]acetamid (D-22558)
3,5 g (12,3 mmol) [1-(4-fluorbenzil)indol-3-il]octene kiseline otopi se u 100 ml bezvodnog tetrahidrofurana. Doda se 2,54 g (12,3 mmol) dicikloheksilkarbodiimida i 1,16 g (12,3 mmol) 4-aminopiridina. Nakon miješanja kroz 24 sata kod 0ºC odijeli se nastala dicikloheksilurea. Nakon umješavanja otapala čisti se ostatak na silikagelu kromatografijom na koloni. Sredstvo za eluiranje: metilenklorid/etanol 95:5 (V/V)
Iskorištenje: 65 % od teoretskog
Točka taljenja: 55 - 60ºC.
Elementarna analiza:
izračunato: C 73,52 H 5,05, N 11,69
nađeno: C 73,18 H 4,95 N 11,45
Općeniti propis za pripremu spojeva opće formule 1 prema shemi I:
1. Stupanj
Derivat indolkarbonske kiseline otopi se u protičnom, dipolarno aprotičnom ili nepolarnom organskom otapalu kao primjerice izoproganolu, THF, DMSO, DMA, dioksanu, toluenu, DMF, N-metilpirolidonu ili metilenkloridu i kapanjem dodaje dvostruko molarnoj suspenziji baze, kao primjerice natrij-hidrida, KOH u prahu, terc. BuOK, dimetilaminopiridina ili natrij-amida (suspenzija u mineralnom ulju) u prikladnom otapalu, priređenoj u trogrloj tikvici pod atmosferom N2. Onda se dodaje primjerice željeni alkil-aralkil-, heteroaralkil-, odnosno aril-halogenid uz dodatak katalizatora go potrebi, kao Cu, i ostavi neko vrijeme da reagira, primjerice 30 minuta do 3 sata, te drži temperaturu unutar područja od 0ºC do 120ºC, prvenstveno od 30ºC do 80ºC, naročito kod 50ºC do 60ºC. Nakon završetka reakcije doda se reakciona smjesa u vodu, ekstrahira na pr. dietileterom, diklormetanom, metil-terc.butileterom ili tetrahidrofuranom i u stanovito vrijeme dobivenu organsku fazu osuši bezvodnim natrij-sulfatom. Organsku fazu se otpari u vakuumu, kristalizira preostali ostatak struganjem, ili očisti uljni zaostatak prekristalizacijom, odnosno kromatografijom na koloni ili Flash-kromatografijom na silikagelu ili aluminij-oksidu. Kao sredstvo za eluiranje služi primjerice smjesa diklormetana i dietiletera u odnosu 8:2 (vol/vol) ili smjesa diklormetana i etanola u odnosu 9:1 (vol/vol).
2. Stupanj:
N-supstituirani ester indolkarbonske kiseline dobiven prema gornjem propisu (1. stupanj) otopi se u etanolu i pomiješa s 1N natrijevom lužinom. Reakcija saponifikacije provodi se između 20ºC i 100ºC, prvenstveno između 40ºC i 80ºC, naročito između 50ºC i 60ºC. Nakon 1 - 2 sata ohladi se na sobnu temperaturu, zakiseli solnom kiselinom ili koncentriranom solnom kiselinom i filtracijom izolira istaložena N-supstituirana indolkarbonska kiselina.
3. Stupanj:
Kiselina dobivena prema gornjem propisu (2. stupanj) otopi se u bezvodnom tetrahidrofuranu. Kao sredstvo za kondenzaciju doda se dicikloheksilkarbodiimid, a potom supstituirani primarni ili sekundarni amin. Nakon 24 sata miješanja kod temperature od 0ºC - 50ºC, prvenstveno od 0ºC - 30ºC, naročito između 0ºC - 20ºC, filtrira se nastala urea. Nakon isparavanja otapala ostatak se prekristalizira ili očisti kromatografski preko silikagela. Kao sredstvo za eluiranje primjenjuje se na pr. smjesa diklormetana i etanola (95:5, vol/vol).
Umjesto dicikloheksilkarbodiimida (DCC) kod reakcije kondenzacije u stupnju 3 može se kao sredstvo za kondenzaciju primijeniti također diizopropilkarbodiimid (DIC).
Reakcija kondenzacije stupnja 3 može se međutim provesti umjesto s DCC/THF, odnosno DIC/TMF također uz primjenu trifenilfosfina i bromtriklormetana u THF pri temperaturi od 30ºC - 70ºC. Nadalje, za reakciju kondenzacije (stupanj 3) primijenjene su kombinacije karbonildiimidazola u bezvodnom THF pri temperaturi od 0ºC - 60ºC, prvenstveno kod temperature od 10ºC - 30ºC, naročito kod 25ºC. Kao daljnje primijenjeno kondenzaciono sredstvo za reakciju kondenzacije u stupnju 3 upotrijebljena je kombinacija 1-metil-2-klor-piridinij-jodida s trietilaminom u diklormetanu kod temperature od 0ºC - 80ºC, prvenstveno između 30ºC i 70ºC, naročito između 50ºC i 60ºC.
Prema ovom općenitom propisu za stupnjeve 1 - 3 sintetizirani su slijedeći spojevi, koji uz navod broja koda (D-broj) i dotičnog kemijskog označavanja proizlaze iz pregleda koji slijedi. Iz k tome priključene tablice 1 razabiru se iz opće formule 1 i supstituenata Y-G, X, R1, R2, R3 i W strukture ovih spojeva, njihove točke tališta, odnosno RF-vrijednosti, kao i kod reakcije kondenzacije (stupanj 3) za njihovu proizvodnju primijenjeni reagensi za kopulaciju:
A: dicikloheksilkarbodiimid, odnosno diizopropilkarbodiimid
Otapalo: bezvodni tetrahidrofuran (DCC(DIC)/THF).
B: trifenilfosfin/bromtriklormetan (Ph3P/BrCCl3/THF)
C: karbonildiimidazol (TMF(CDI)THF)
D: 1-metil-2-klorpiridinij-jodid/trietilamin u otapalu metilenklorid.
D 22553 N-(piridin-3-il)-(1-metilindol-3-il)acetamid
D 22560 N-(piridin-4-il)-(1-benzilindol-3-il)acetamid
D 22680 N-(piridin-3-il)-(1-benzilindol-3-il)acetamid
D 22681 N-(piridin-3-il)-1-[(4-fluorbenzil)indol-3-il]propianamid
D 22684 N-(piridin-3-il)-3-(1-metilindol-3-il)propionamid
D 23198 1-(3-(1-(4-fluorbenzil)indol-3-il]propionamid)-4-(4-klorfenil)piperazin
D 23245 N-(piridin-4-il)-4-[1-(4-fluorbenzil)indol-3-il]butiramid
D 23496 N-(2,6-dimetilpiridin-2-il)-2-[1-(4-fluorbenzil)indol-3-il]acetamid
D 22682 N-(piridin-3-il)-3-(1-benzilindol-3-il)propionamid
D 22683 N-(piridin-4-il)-3-(1-benzilindol-3-il)propionamid
D 22689 N-(piridin-4-il)-3-(1-metilindol-3-il)propionamid
D 22690 N-(piridin-4-il)-3-[1-(4-fluorbenzil)indol-3-il]propionamid
D 22691 N-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-3-[1-(4-fluorbenzil)indol-3-il]propionamid
D 22693 N-(piridin-4-il)-2-(1-etilindol-3-il)acetamid
D 22694 N-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-2-(1-etilindol-3-il)acetamid
D 22695 N-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-2-(1-benzilindol-3-il)acetamid
D 23489 N-(piridin-3-il)-4-(1-benzilindol-3-il)butiramid
D 23490 N-(piridin-4-il)-4-(1-benzilindol-3-il)butiramid
D 23495 N-(piridin-3-il)-2-[1-(4-fluorbenzil)indol-3-il]acetamid
D 23705 N-(piridin-2-il)-3-(1-benzilindol-3-il)propionamid
D 23725 N-(piridin-2-il)-2-(1-benzilindol-3-il)acetamid
D 23728 N-(piridin-2-il)-3-[1-(4-fluorbenzil)indol-3-il]propionamid
D 22552 N-(piridin-4-il)-4-(indol-3-il)butiramid
D 22701 N-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-3-(benzilindol-3-il)propenamid
D 23200 N-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-3-[1-(4-fluorbenzil)indol-3-il]propionamid
D 22940 1-l2-(indol-3-il)acetamid]-4-(4-klorfenil)piperazin
D 22941 1-[2-(indol-3-il)acetamid]-4-(4,4'-bisfluor-benzhidril)piperazin
D 22943 1-[2-(indol-3-il)acetamid]-4-metilpiperazin
D 23197 1-[3-(indol-3-il)gropionamid]-4-(4,4'-bisfluor-benzhidril)piperazin
D 23247 N-(piridin-4-il)-3-(1-benzil-5-metoksiindol-3-il)propionamid
D 23246 N-(piridin-4-il)-3-[1-(4-fluorbenzil)-5-fluorindol-3-il]propionamid
D 23244 N-(piridin-4-il)-3-(1-benzil-5-fluorindol-3-il)propionamid
D 22946 1-[3-(indol-3-il)propionamid]-4-(4-klorfenil)piperazin
D 22945 1-[3-indol-3-il)propionamid]-4-(4-metoksifenil)piperazin
D 22944 1-[3-indol-3-il)propionamid]-4-metilpiperazin
D 22942 1-[2-(indol-3-il)acetamid]-4-(4-metoksifenil)piperazin
D 23243 N-(piridin-4-il)-3-(1-benzilindol-3-il)akrilamid
D 23242 N-(piridin-4-il)-3-(5-klorindol-3-il)propionamid
D 23241 N-(piridin-4-il)-3-(5-klorindol-3-il)propionamid
D 23240 N-(piridin-4-il)-3-(5-metoksiindol-3-il)propionamid
D 23239 N-(piridin-4-il)-3-[1-(4-fluorbenzil)-5-izopropil-indol-3-il]propionamid
D 23238 N-(piridin-4-il)-3-(5-izopropilindol-3-il)propionamid
D 23488 N-(piridin-4-il)-2-(5-klorindol-3-il)acetamid
D 23491 N-(piridin-4-il)-2-[1-(4-fluorbenzil)-2-metil-5-izopropilindol-3-il]acetamid
D 23492 N-(piridin-4-il)-2-(1-benzil-5-fluorindol-3-il)acetamid
D 23493 N-(piridin-4-il)-2-[1-(4-fluorbenzil)-5-klorindol-3-il]acetamid
D 23494 N-(piridin-4-il)-2-[1-(4-fluorbenzil)-5-fluorindol-3-il]acetamid
D 23497 N-(piridin-4-il)-2-(2-metil-5-izopropilindol-3-il)acetamid
D 23498 N-(piridin-4-il)-3-[1-(4-fluorbenzil)-5-metoksiindol-3-il]propionamid
D 23499 N-(piridin-4-il)-2-(2-metil-5-klorindol-3-il)acetamid
D 23500 N-(piridin-4-il)-3-(1-benzil-5-izopropilindol-3-il)propionamid
D 23501 N-(piridin-4-il)-2-(1-benzil-2-metil-5-fluorindol-3-il)acetamid
D 23502 N-(piridin-4-il)-2-(2-metil-5-metoksiindol-3-il)acetamid
D 23703 N-(piridin-4-il)-2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)acetamid
D 23721 N-(piridin-4-il)-3-[5-klor-1-(4-fluorbenzil)indol-3-il]propionamid
D 23735 N-(piridin-4-il)-2-(1-benzil-5-klorindal-3-il)acetamid
D 23727 N-(piridin-4-il)-2-[1-(4-fluorbenzil)-5-izopropil-indol-3-il]acetamid
D 23707 N-(piridin-4-il)-2-[5-fluor-2-metilindol-3-il]acetamid
D 23712 N-(piridin-4-il)-2-[1-(4-fluorbenzil)-2-metil-5-fluorindol-3-il]acetamid
D 23708 N-(piridin-4-il)-2-(1-benzil-2-metil-5-izopropilindol-3-il)acetamid
D 23729 N-(piridin-4-il)-3-(1-benzil-5-klorindol-3-il)propionamid
D 23702 N-(piridin-4-il)-2-[1-(4-fluorbenzil)-2-metil-5-metoksiindol-3-il]acetamid
D 23718 N-(piridin-4-il)-2-[1-(4-fluorbenzil)-2-metil-5-klorindol-3-il]acetamid
D 23722 N-(piridin-4-il)-3-[1-(4-fluorbenzil)indol-3-il]akrilamid
D 23724 N-(piridin-4-il)-2-(1-benzil-5-izopropilindol-3-il)acetamid
D 23701 N-(piridin-2-il)-2-[1-(4-fluorbenzil)indol-3-il]acetamid
D 23711 N-(piridin-4-il)-2-(5-izopropil-1H-indol-3-il)acetamid
D 23726 N-(piridin-4-il)-2-(5-fluor-1H-indol-3-il)acetamid
D 23698 N-(piridin-4-il)-2-(1-benzil)-5-metoksiindol-3-il)acetamid
D 23700 (E)-N-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-3-(1-metilindol-3-il)akrilamid
D 23719 N-(piridin-4-il)-2-[1-(4-fluorbenzil)-5-fluor(indol-3-il)]acetamid
D 23732 N-[2,6-dimetil-(pirimidin-4-il)]-2-[1-(4-fluorfenil)-5-fluor(indol-3-il)]acetamid
D 23717 N-(piridin-4-il)-2-[1-(4-fluorfenil)-indol-3-il]acetamid
D 23733 N-[2,6-dimetil-(pirimidin-4-il)]-2-[1-(4-fluorfenil)-indol-3-il]acetamid
D 23734 N-(piridin-4-il)-2-[1-(4-fluorfenil)-5-metoksi-indol-3-il]acetamid
D 23730 N-(piridin-4-il)-3-[(5-benziloksi-1H-indol-3-il]propionamid
D 23720 N-(piridin-4-il)-2-[1-(4-fluorfenil)-6-metoksi-indol-3-il)acetamid
D 24034 N-(piridin-4-il)-2-[(1-n-butil-(indal-3-il)]acetamid
D 24035 N-(piridin-4-il)-2-[1-(4-klorbenzil)-(indol-3-il)]acetamid
D 24036 N-(piridin-4-il)-2-[1-(3-fluorbenzil)-indol-3-il]acetamid
D 24040 N-(pirirlin-4-il)-2-[1-(2-fluorbenzil)-indol-3-il]acetamid
D 24041 N-(piridin-4-il)-2-[1-(3-trifluormetilbenzil)-indol-3-il]acetamid
D 24042 N-[2-piridin-2-il)-etil]-2-[1-(4-fluorbenzil)-indol-3-il]acetamid
D 24236 N-[(piridin-2-il)-metil)]-[1-(4-fluorbenzil)-indol-3-il]acetamid
D 24244 N-[4-(piridin-4-il)-metil)fenil]-2-[1-(4-fluorbenzil]indol-3-il]acetamid
D 24238 N-[(piridin-3-il)-metil]-[1-(4-fluorbenzil)indol-3-il]acetamid
D 24239 N-[(piridin-4-il)-metil]-[1-(4-fluorbenzil)indol-3-il]acetamid
D 23714 N-(piridin-4-il)-2-[1-(4-fluorbenzil)-6-hidroksiindol-3-il]acetamid
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Polazni spojevi za spojeve proizvedene prema shemi sinteze I opće formule 1, koji proizlaze iz tablice 1 (sinteze predstupnjeva):
Završni stupnjevi sinteze
(D-spojevi) opće formule 1 iz tablice 1 i njihovi
predstupnjevi
A) 22558, 22560, 22680, 22693, 22694, 22695, 22940, 22941, 22943, 22942, 22944, 22945, 23495, 23496, 23699, 23701, 23725, 23635, 23644, 23681, 22553, 23767
(N-alkilirajući agens: CH3) umjesto 4-fluorbenzilklorida u shemi 1)
iz (indol-3-il)octene kiseline (trgovačke);
B) 24035, 24040, 24041, 24042, 24236, 24244, 24238, 24239, 23784, 23785, 23841
iz etilestera(indol-3-il)octene kiseline (trgovački);
,
iz etilestera(indol-3-il)octene kiseline (trgovački);
D) 22552, 23245, 23489, 23490
iz (indol-3-il)maslačne kiseline (trgovačke);
E) 23492, 23494, 23726
iz (5-fluor-indol-3-il)octene kiseline (trgovačke);
Nastavak sinteza predstupnjeva za spojeve opće formule iz tablice 1
F) 23703, 23698
iz (5-metoksiindol-3-il)octene kiseline (trgovačka);
G) 23238, 23239, 23240, 23241, 23242, 23244, 23246, 23247, 23498, 23500, 23730
C-5-supstituirane (indol-3-il)propionske kiseline sintetiziraju se analogno slijedećoj literaturi:
L.Kalb, F. Schweizer, Chem. Ber. 59, 1860 (1926)
H) 23488, 23491, 23493, 23497, 23499, 23501, 23502, 23721, 23735, 23427, 23707, 23712, 23708, 23729, 23702, 23718, 23724, 23727, 23711, 23720
C-2-,C-5-, odnosno C-6- supstituirani derivati (indol-3-il)octene kiseline, koji su bili potrebni kao predstupnjevi, sintetizirani su prema slijedećim propisima iz literature:
a) S. Findlay und G. Dougherty J. Org. Chem. 13, 560 (1948)
b) H. Yao und P. Resnick, J. Amer. Chem. 84, 3514 (1962)
c) H. Plieninger, Chem. Ber. 87, 228 (1954)
d) Houben-Weyl E6b1 "Hetarene I - Teil 2a", S. 716-720, Georg Thieme Verlag, - (1994)
Nastavak sinteza predstupnjeva za spojeve iz tablice 1
I) 23243, 23722, 22701
(N-benzil-3-il)akrilna kiselina, odnosno N-[4-(fluorbenzil)indol-3-il]akrilna kiselina proizvedene su prema slijedećem opisanom načinu sinteze i odgovarajućem propisu sinteze:
Propisi sinteze:
1-benzil-(indol-3-il)karbaldehid
10 g (68,9) mmol) indol-3-karbaldehida otopi se u 50 ml dioksana. Doda se 13,5 g K2CO3 i 9 ml (75 mmol) benzilbromida. Nakon 12 sati kod sobne temperature doda se 200 ml vode i smjesa ekstrahira s metilenkloridom. Organsku fazu opere se vodom, osuši s natrij-sulfatom i otpari u vakuumu. Nakon čišćenja kromatografijom na koloni (sredstvo za eluiranje: diklormetan) dobije se 14,2 g željenog spoja.
Iskorištenje 88 % od teoretskog.
Metilester 1-benzil(indol-3-il)akrilne kiseline
8 g (34 mmol) [1-benzil(indol-3-il)]karbaldehida i 25 g (74,8 mmol) metilestera trifenilfosforanilidina-octene kiseline zagrijava se u 200 ml dioksana kroz 48 sati do vrenja. Otpari se dioksan i očisti ostatak kromatografiaom na koloni na silikagelu s diklormetanom/heksanom 80:20. Dobije se 8,9 g žutih kristala.
Iskorištenje: 90 % od teoretskog.
(1-benzilindol-3-il)akrilna kiselina
K otopini od 8,5 g (29,2 mmol) prethodnog estera u 50 ml etanola doda se 43 ml (87 mmol) natrijeve lužine. Zagrijava se 1 sat do vrenja. Nakon hlađenja doda se 200 ml vode i zakiseli konc. HCl. (1-benzilindol-3-il) akrilna kiselina istaloži se u obliku bijelih kristala. Iskorištenje: 88% od teoretskog.
Nastavak sinteze predstupnjeva za spojeve tablice 1
K) 23719, 23732, 23717, 23733, 23734
Za završne stupnjeve primijenjene [N-(4-fluorfenil)-5-fluor-(indol-3-il)]octene kiseline proizvedene su prema slijedećem načinu sinteze i slijedećim propisima sinteze:
Sinteza predstupnja spoja D 23719:
[image]
Etilester[N-(4-fluorfenil)-5-fluor-(indol-3-il)]octene kiseline
Smjesa od 3,9 g (17,6 mmol) etilestera[5-fluor-1H-(indol-3-il)] octene kiseline, 4,04 ml (35 mmol) 4-jod-fluorbenzena, 17,6 g kalij-karbonata, 9,6 g bakra u prahu i 73 ml brombenzena zagrijava se 48 sati do vrenja. Potom se filtrira, filtrat upari, a ostatak očisti na silikagelu kromatografijom na koloni. Sredstvo za eluiranje:
diklormetan/petroleter (4:1, V/V). Dobije se 4,4 g
kristala bež boje.
Iskorištenje: 79 % od teoretskog.
Etilester[N-(4-fluorfenil)-5-fluor-indol-3-il)]octene kiseline
4,4 g (14 mmol) etilestera[N-(4-fluorfenil)-5-fluor(indol-3-il)]octene kiseline otopi se u 39 ml etanola i pomiješa s otopinom od 1,67 g (42 mmol) NaOH u 8 ml vode. Zagrijava se 1 sat uz refluks, otpari otapalo, a ostatak neutralizira s 1N solnom kiselinom. Potom se ekstrahira s esterom octene kiseline, organsku fazu osuši, a otapalo otpari. Nakon dodatka izopropiletera kristalizira željeni spoj u obliku žutih kristala.
Iskorištenje: 3,1 g (77 % od teoretskog)
Talište: 141ºC
Nastavak sinteza predstupnjeva za spojeve tablice 1
L) 23714
Završni stupanj D 23714 dobiva se iz D 23720 cijepanjem metiletera s BBr3, odnosno NaCN u DMSO prema slijedećim propisima iz literature:
a) H. Ulrich et al., Org. Chemistry 39, 2437 (1974)
b) J. R. McCarthy et al., Tetraheran Letters 5183 52, 5183 (1978)
c) A. D. Fraser et al. J. Org. Chemistry 41, 170 (1976)
M) 24034
Sinteze predstupnjeva za D 24034:
Etilester[N-(n-butil)-(indol-3-il)]octene kiseline
Otopina od 0,66 g (27,5 mmol) NaH u 200 ml vode smiješa se pod dušikom kod sobne temperature, uz kapanje, s otopinom od 5,1 g trgovačkog 25 mmol-arnog etilestera(indol-3- iI)octene kiseline u 30 ml DMSa. Nakon 30 min doda se 3,2 ml (27,8 mmol) n-butiljodida. Miješa se 3 sata, stavi, reakcionu smjesu u vodu i ekstrahira eterom. Nakon sušenja organske faze otpari se u vakuumu, a ostatak očisti na silikagelu kromatografijom na koloni. Sredstvo za eluiranje: diklormetan/petroleter (7:2, V/V). Dobije se 4,4, g žutog ulja.
Iskorištenje: 68 % od teoretskog.
[N-(n-butil)-indol-3-il)]octena kiselina
Sinteza se odvija prema procesu saponifikacije za predstupanj etilestera[N-(4-fluorfenil)-5-fluor-(indol-3-il)] octene kiseline spoja D 23719.
Iskorištenje: 96 % od teoretskog.
Nadalje spojevi opće formule 1 s G = (i) dobiju se prema načinu sinteze sheme II, pri čemu vrijedi:
W = CH
X = CH
Y = jednostruka veza tako, da je heterocikl povezan direktno s grupom [image]
Z = 2 vodikova atoma
Shema II:
[image]
Prema priloženoj shemi II dobiven je spoj N-[piridin-3-il)-2-[1-(4-fluorbenzil)indol-3-il]etilamin maleat (D 22557).
Kao edukt upotrijebijen je D 23495.
Iskorištenje; 83 % od teoretskog u odnosu na primijenjeni D 23495.
Elementarna analiza: C izračunato 67,67 nađeno 67,62
H izračunato 5,24 nađeno 5,39
N izračunato 9,1 nađeno 8,92
Prema priloženoj shemi II dobiven je spoj N-[piridin-3-il)-3-(1-metilindol-3-il)]propilamin maleat (D 22554)
Propis:
U trogrloj tikvici uz snažno miješanje i uz atmosferu dušika otopi se 1,2 g (4,3 mmol) temeljnog amida D 22684 u 150 ml bezvodnog tetrahidrofurana. Polagano se doda suspenzija od 0,8 g (21 mmol) LiAlH4 u 10 ml THF, zagrijava 2 sata do vrenja i pusti ohladiti na 15ºC. Suvišni LiAlH4 hidrolizira polaganim dodavanjem 10 ml ledene vode. Preostala smjesa ekstrahira se više puta s metilen-kloridom, osuši organsku fazu s bezvodnim natrijsulfatom i ispari otapalo u vakuumu. Ostatak se osuši i prevede u maleat kako slijedi:
Sinteza maleata:
Gore dobivena baza od D 22554 otopi se u malo bezvodnog estera octene kiseline i pomiješa s količinom maleinske kiseline ekvivalentne bazi, a otopljene u malo estera octene kiseline. Ostavi se stajati preko noći kod 4ºC i filtrira nastali istaloženi kristalinični spoj D 22554.
Talište: 118ºC
Iskorištenje: 83 % od teoretskog u odnosu na maleat
Elementarna analiza: C izračunato 66,13 nađeno 65,92
H izračunato 6,08 nađeno 6,21
N izračunato 11,02 nađeno 10,94
Opći propis za pripremu spojeva opće formule 1 analogno shemi II:
U trogrloj tikvici s miješalicom, lijevkom za dokapavanje i s povratnim hladilom stavi se amid indol-3-il-karbonske kiseline pod atmosferom dušika u bezvodnom organskom otapalu, kao primjerice dietileteru, THF, dioksanu ili toluenu. Nakon dodatka 2 - 5-strukog, prvenstveno 3- strukog molarnog suviška redukcionog sredstva, kao primjerice litij-aluminij-hidrida, natrij-cijanoborhidrida ili natrij-borhidrida/aktivator, grije se 1-2 sata na refluksu, potom ohladi na cca 10ºC, a suvišno redukciono sredstvo hidrolizira sa suvišnom vodom. Reakcionu smjesu ekstrahira se više puta s organskim otapalom, prvenstveno metilenkloridom, kloroformom ili također esterom octene kiseline, osuši združene ekstrakte bezvodnim natrijsulfatom i ispari ih u vakuumu do suhog. Tako dobivena baza može se na slijedeći način prevesti u maleat:
Prethodno dobivena baza otopi se u organskom otapalu, prvenstveno alkoholu, kao metanolu, etanolu ili izopropanolu ili također u neprotičnom otapalu, kao esteru octene kiseline ili metilenkloridu, i pomiješa s ekvivalentnom količinom maleinske kišeline otopljene u malo estera octene kiseline, odnosno izopropanola. Pri stajanju kod sobne temperature, odnosno 0 - 5ºC iskristalizira odgovarajući maleat. On se filtrira i osuši u vakuumu.
Prema ovom općem propisu za sintezu novog derivata indola prema shemi II sintetizirani su slijedeći spojevi, koji pod navodom broja koda (D-broja) i dotičnog kemijskog označavanja proizlaze iz slijedećeg pregleda. U na to pripadajućoj tablici 2 razabiru se iz opće formule 1 i supstituenata Y-G, W, X, R1, R2, spojeva i njihove točke taljenja:
D 22551 N-(piridin-3-il)-2-(1-metilindol-3-il)etilamin maleat
D 22685 N-(piridin-4-il)-2-(1-benzilindol-3-il)etilamin maleat
D 22688 N-(piridin-4-il)-4-(1-indol-3-il)butilamin oksalat
D 22696 N-(piridin-4-il)-3-(i-metilindol-3-il)propilamin maleat
D 22697 N-(piridin-4-il)-3-(1-metilindol-3-il)propilamin
D 22554 N-(piridin-3-il)-3-(1-metilindol-3-il)propilamin
D 22555 N-(piridin-3-il)-3-(1-benzilindol-3-il)propilamin
D 22557 N-(piridin-3-il)-2-[1-(4-fluorbenzil)indol-3-il]etilamin maleat
D 22561 N-(piridin-4-il)-2-[1-(4-fluorbenzil)indol-3-il]etilamin maleat
D 23699 N-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-2-[1-(4-fluorbenzil)indol-3-il]etilamin maleat
D 23704 N-(piridin-2-il)-3-[1-(4-fluorbenzil)indol-3-il]propilamin
D 23710 N-(piridin-3-il)-2-(1-benzilindol-3-il)etilamin maleat
D 23713 N-(piridin-2-il)-2-[1-(4-fluorbenzil)indol-3-il]etilamin
D 23723 N-(piridin-2-il)-2-(1-benzilindol-3-il)etilamin
D 24045 N-(piridin-4-il)-2-[1-butil-indol-3-il]etilamin
D 24038 N-(piridin-4-il)-2-[1-(4-klorbenzil)indol-3-il]etilamin
D 24043 N-(piridin-4-il)-2-[1-(2-fluorbenzil)indol-3-il]etilamin
D 24044 N-(pirirlin-4-il)-2-[1-(3-trifluormetilbenzil)indol-3-il]etilamin
D 23709 N-(piridin-4-il)-4-[1-(4-fluorbenzil)indol-3-il]butilamin
D 22698 N-(piridin-4-il)-3-[1-(4-fluorbenzil)indol-3-il]propilamin
D 22686 N-(piridin-3-il)-3-[1-(4-fluorbenzil)indol-3-il]propilamin
D 23731 N-(piridin-4-il)-4-(1-benzilindol-3-il)butilamin
Tablica 2: spojevi indola prema shemi reakcije II
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Polazni spojevi za spojeve opće formule 1, proizvedene prema shemi sinteze II, koji proizlaze iz tablice 2
[image]
Spojevi opće formule 1 s X= > C =, pri čemu jednostruka veza od >C =, koja je u formuli 1 zasićena vodikom i preko metilenske grupe vezana na N-atom grupe -NR6R7 od R5, kao i za slučaj da su R6 i R7 vodik, ovaj vodik bude supstituiran, dobivaju se prema slijedećoj shemi III:
[image]
Prema shemi III dobiven je spoj N-(3-etoksikarbonilamino-6-metoksipiridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-β-karbolin-(D 22550):
1. Stupanj
1,2,3,4-tetrahidro-β-karbolin
U Erlenmeyer-ovoj tikvici otopi se uz miješanje 10 g (50 mmol) triptamin-hidroklorida kod 45ºC u 160 ml H2O. Pusti se ohladiti na sobnoj temperaturi i doda otopina od 5,3 g (56 mmol) glioksilne kiseline monohidrata u 12 ml vode, a potom hladna otopina od 2,8 g (48 mmol) KOH u 14 ml vode. Nakon 1 sat miješanja filtrira se stvoreni talog i opere s 40 ml vode. Izolirani spoj prenese se u staklenoj čaši u 96 ml vode, kojoj se uz miješanje polagano dodaje 13,6 ml konc. solne kiseline. Smjesa se 30 min zagrijava do vrenja, pomiješa opet s konc. HCl i drži 15 min na temperaturi vrenja. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu talog se filtrira, opere s 12 ml vode, otopi ponovno u 160 ml vode uz miješanje i zagrije uz miješanje na cca 55ºC. Otopinu se tada podesi na pH 12 s 20-post. KOH. Nastali čvrsti spoj se potom filtrira, opere s 160 ml vode i osuši u vakuumu.
Talište: 205ºC
Iskorištenje: 75 % od teoretskog.
2. Stupanj
N-(3-nitro-6-metoksi-piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-β-karbolin
U tikvicu se stavi 200 ml acetonitrila i 3,01 g K2CO3. Ohladi se smjesom leda i kuhinjske soli i doda 2,5 g (14,5 mmol) 1,2,3,4-tetrahidro-β-karbolina i 2,71 g (14,5 mmol) 2-klor-3-nitro-6-metoksipiridina.
Uz miješanje se ostavi da dode na sobnu temperaturu i grije 2 sata na temperaturi refluksa. Zatim se ispari u vakuumu, a ostatak tretira sa 150 ml H2O. Netopivi ostatak se prekristalizira iz etanola.
Talište: 218 - 220ºC
Iskorištenje: 89 % od teoretskog
3. Stupanj
N-(3-etoksikarbonilamino-6-metoksipiridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-β-karbolin
U trogrlu tikvicu s 200 ml bezvodnog etanola dodaje se uz miješanje 4 g (12,3 mmol) N-(3-nitro-6-metoksi-piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-β-karbolina. Pod atmosferom dušika doda se 2 g natrij-borhidrida i 0,5 g paladija na ugljiku. Uz daljnje ustrujavanje dušika zagrijava se 2 sata do vrenja. Zatim se ohladi na 10ºC i pusti dokapavati 4,07 g (37 mmol) etilestera klormravlje kiseline. Miješa se 2 sata kod 30ºC, zatim ohladi na 15ºC, filtrira i otpari otapalo. Ostatak se očisti na silikagelu kromatografijom na koloni.
Kao sredstvo za eluiranje primjenjuje se smjesa petroletera/diizopropileter 50/50 (V/V). Prekristalizacija iz petroletera/diklormetan (95:5, V/V).
Talište: 125ºC
Iskorištenje: 42 % od teoretskog.
Opći propis za pripremu spojeva opće formule 1 prema shemi III:
U tikvici se u vodi otopi triptamin-hidroklorid uz zagrijavanje. Dodaju se glioksilna kiselina monohidrat i otopina anorganske baze, kao NaOH, KOH, LiOH ili Ba(OH)2. Nakon reakcije otfiltrira se stvoreni talog i opere. Potom se talog zagrijava u anorganskoj kiselini, kao solnoj kiselini ili sumpornoj kiselini i doda dodatno konc. solnu kiselinu i neko vrijeme drži kod temperature ključanja.
Nakon hlađenja filtrira se nastali talog, ispere i uz miješanje otopi opet u H2O. Podesi se pH s 20-post. KOH na pH 12 i filtrira stvoreni 1,2,3,4-tetrahidro-β-karbolin.
Tako dobiveni 1,2,3,4-tetrahidro-β-karbolin zagrijava se pod refluksom 1-3 sata s trgovačkim 2-klor-3-nitro-6-metoksipiridinom i bazom, primjerice karbonatima alkalijskih metala ili alkalijskim hidrogen-karbonatima u organskom otapalu, kao acetonitrilu, propionitrilu, THF, dietileteru ili dioksanu. Nakon isparavanja otapala ostatak se otapa u vodi, i netopivi ostatak se prekristalizira iz etanola.
Produkt dobiven prema gornjem propisu reducira se na sebi svojstven način; u ovom slučaju: N-(3-nitro-6-metoksipiridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-β-karbolin otopi se u apsolutnom etanolu i pomiješa pod atmosferom dušika s natrij-borhidridom i Pd-C kao katalizatorom. Drži se 1-4 sata kod temperature refluksa. Nakon rashlađenja doda se ester klormravlje kiseline, u ovom slučaju etilester klormravlje kiseline i miješa još 1-4 sata. Nakon filtracije i isparavanja otapala očisti se ostatak na silikagelu kromatografijom na koloni. Sredstvo za eluiranje: petroleter/diizopropileter 50:50 (V/V). Prekristalizacija iz petroletera/diklormetan.
Prema prethodnom propisu sintetizirani su slijedeći primjeri:
N-(6-amino-5-etoksikarbonilamino-piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-β-karbolin (D 22559)
Talište: 191ºC
Iskorištenje: 40 % od teoretskog.
Elementarna analiza:
C izračunato 64,94 nađeno 65,05
H izračunato 6,02 nađeno 6,01
N izračunato 19,93 nađeno 19,79
1-metil-N-(3-nitro-6-metoksi-piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-β-karbolin (D 23716)
T.t.: 178 - 179ºC
Iskorištenje: 61 % od teoretskog.
1-metil-N-(5-nitro-6-amino-piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-β-karbolin (D 23706)
Talište: 192 - 194ºC
Iskorištenje: 65,5 % od teoretskog.
Sinteza predstupnja 1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-β-karbolina zbiva se prema klasičnoj metodi reakcije Pictet-Spengler iz triptamina i acetaldehida prema slijedećim navodima iz literature:
Literatura: A. M. Jackson, A. E. Smith, Tetrahedron 24, 403 (1968) i G. Buchi, K. E. Matsumoto, H. Nishimura, J. Amer. Chem. Soc. 93, 3299 (1971);
Spaeth i Lederer, Chem. Ber. 63, 2101 (1930);
Hahn et al. Ann 520, 107 (1935); Chem. Ber. 71, 2163 (1938), 2192 (1938)
Nadalje, spojevi opće formule 1 s G = (i) dobivaju se prema načinu sinteze sheme IV, pri čemu vrijedi:
W = CH
X = CH
Y = jednostruka veza, tako, da je heterocikl direktno povezan s grupom [image]
[image]
Prema priloženoj shemi IV dobiven je primjerice spoj N-(5-etoksikarbonilamino-6-amino-piridin-2-il)-2-(indol-3-il)etilamin (D 22191).
Propis za reakciju:
1. stupanj: U tikvici se uz refluks zagrijava 1 sat 3 g (18,7 mmol) triptamina, 3,25 g (18,7 mmol) 2-amino-3-nitro-6-klorpiridina i 2,6 g K2CO3 u 300 ml acetonitrila. Zatim se ispari otapalo i ostatak apsorbira u vodu. Uslijedi ekstrakcija s diklormetanom. Diklormetanski ekstrakti se osuše s bezvodnim natrij-sulfatom, filtriraju i ispare. Ostatak se očisti na silikagelu kromatografijom na koloni. Sredstvo za eluiranje: diklormetan/etanol 95:5 (V/V). Prekristalizacija spoja provede se u apsolutnom etanolu.
Talište: 196ºC, iskorištenje 72 % od teoretskog.
2. stupanj: Redukcija nitro-grupe i reakcija koja slijedi, s etilesterom klormravlje kiseline, odnosno fenilesterom klormravlje kiseline, uslijedi prema općem propisu sinteze za pripremu spojeva opće formule 1 prema shemi III (Stupanj 3) na str. 71.
Kao otapalo za 1. stupanj reakcije mogu se uz acetonitril primijeniti također dioksan, THF, dimetilformamid i izopropanol. Kao hvatači kiseline prikladni su primjerice uz K2CO3 također Na2CO3, NaHCO3, trietilamin ili bazični ionski izmjenjivači.
Kao otapalo u 2. stupnju (korak redukcije) može se uz EtOH primijeniti također metanol, izopropanol ili dioksan.
U jednoj varijaciji sheme IV primijenjen je za kondenzaciju s odgovarajućim "indol-3-il-alkilaminima" (1. stupanj) također 2-klor-3-nitro-6-metoksipiridin, umjesto 2-amino-3-nitro-6-klorpiridina, što se uz uzimanje za osnovu slijedećeg načina sinteze ilustrira za proizvodnju završnog spoja D 23202.
[image]
Reakcija kondenzacije 2-(1-metilindol-3-il)izopropilamina s 2-klor-3-nitro-6-metoksipiridinom u acetonitrilu u prisutnosti K2CO3 (1. korak) proveden je analogno propisu na str. 69 (tamošnji stupanj 2.) važećem za spoj D 22550. 2. korak s NaBH4/Pd-C kao i reakcija koja zatim slijedi s etilesterom klormravlje kiseline uslijedili su analogno, propisu važećem prema tamošnjem stupnju 3 za sintezu D 22550.
Prema prethodnim općim propisima za sintezu novih derivata indola prema shemi IV sintetizirani su slijedeći spojevi, koji uz navod broja koda (D-broj) i dotičnog kemijskog označavanja proizlaze iz pregleda koji slijedi.
Iz tablice 3, koja se na to nastavlja razabiru se iz opće formule 1 i supstituenata Y-G, W, X, R1, R2 i R3 strukture ovih spojeva i njihove točke taljenja:
D 22192 N-(3-etoksikarbonilamino-6-metoksipiridin-2-il)-2-(indol-3-il)etilamin
D 22556 N-(3-fenoksikarbonilamino-6-metoksipiridin-2-il)-2-(indol-3-il)etilamin
D 22702 N-(3-etoksikarbonilamino-6-metoksipiridin-2-il)-3-(indol-3-il)-propilamin
D 22706 N-(3-etoksikarbonilamino-6-metoksipiridin-2-il)-2-(1-benzil-indol-3-il)izopropilamin
D 22948 N-(3-etoksikarbonilamino-6-metoksipiridin-2-il)-2-[1-(4-fluorbenzil-indol-3-il]etilamin
D 22949 N-(5-etoksikarbonilamino-6-aminopiridin-2-il)-2-[1-(4-fluorbenzil-indol-3-il]etilamin maleat
D 22950 N-(5-etoksikarbonilamino-6-aminopiridin-2-il)-3-(indol-3-il)propilamin maleat
D 23203 N-(5-etoksikarbonilamino-6-aminopiridin-2-il)-2-(1-benzilindol-3-il)etilamin maleat
D 23201 N-(3-nitro-6-metoksipiridin-2-il)-2-(1-benzilindol-3-il)etilamin
D 23205 N-(5-etoksikarbonilaminopiridin-2-il)-2-(1-benzilindol-3-il)izopropilamin
D 23204 N-(5-etoksikarbonilamino-6-aminopiridin-2-il)-3-[1-(4-fluorbenzil)indol-3-il]propilamin
D 23715 N-(5-etoksikarbonilamino-6-aminopiridin-2-il)-2-(5-klorindol-3-il)etilamin maleat
D 22193 N-[1-(3-etoksikarbonilamino-6-metoksipiridin-2-il)piperidin-4-il]-3-(indol-3-il)propionamid
D 22194 N-[1-3-etoksikarbonilamino-6-metoksipiridin-2-il)piperidin-4-il] (indol-3-il)acetamid
D 22987 N-(5-etoksikarbonilamino-6-aminopiridin-2-il)-2-(1-metilindol-3-il)izopropilamin maleat
D 22988 N-(3-etoksikarbonilamino-6-aminopiridin-2-il)-2-(-metilindol-3-il)etilamin
D 22989 N-(3-etoksikarbonilamino-6-metoksipiridin-2-il)2-(5-klorindol-3-il)etilamin
D 22990 N-(5-etoksikarbonilamino-6-aminopiridin-2-il)-2-(1-metilindol-3-il)etilamin
D 22991 N-(5-nitro-6-aminopiridin-2-il)-2-(1-benzilindol-3-il)etilamin
D 22992 N-(3-etoksikarbonilamino-6-metoksipiridin-2-il)-2-(1-benzilindol-3-il)etilamin
D 22993 N-(3-etoksikarbonilamino-6-metoksipiridin-2-il)3-[1-(4-fluorbenzil)indol-3-il]propilamin
D 23202 N-(3-etoksikarbonilamino-6-metoksipiridin-2-il)-2-(1-metilindol-3-il)izopropilamin
D 22195 N-[1-(5-etoksikarbonilamino-6-aminopiridin-2-il)piperidin-4-il]-2-(indol-3-il)propionamid
D 24325 N-[1-(5-etoksikarbonilamino-6-aminopiridin-2-il)piperidin-4-il](indol-3-il)acetamid
D 22188 N-(5-nitro-6-aminopiridin-2-il)-2-(indol-3-il)etilamin
D 22189 N-[1-(5-nitro-6-aminopiridin-2-il)piperidin-4-il]-3-(indol-3-il)propionamid
D 22190 N-[1-(5-nitro-6-aminopiridin-2-il)piperidin-4-il]-(indol-3-il)acetamid
D 22699 N-(3-nitro-6-metoksipiridin-2-il)-3-(indol-3-il)propilamin
D 22700 N-(5-nitro-6-aminopiridin-2-il)-3-(indol-3-il)propilamin
D 22703 N-(3-nitro-6-metoksipiridiri-2-il)-2-(1-benzilindol-3-il)izopropilamin
D 22704 N-(3-nitro-6-metoksipiridin-2-il)-2-[1-(4-fluorbenzil)indol-3-il]etilamin
D 22705 N-(3-nitro-6-aminopiridin-2-il)-2-[1-(4-fluorbenzil)indol-3-il]etilamin
D 22707 N-(5-nitro-6-aminopiridin-2-il)-2-(1-metilindol-3-il)izopropilamin
D 22984 N-(3-nitro-6-metoksipiridin-2-il)-2-(1-metililindol-3-il)etilamin
D 22947 N-(5-nitro-6-aminopiridin-2-il)-2-(1-metilindol-3-il)etilamin
D 22985 N-(3-nitro-6-metoksipiridin-2-il)-2-(5-klorindol-3-il)etilamin
D 22986 N-(5-nitro-6-aminopiridin-2-il)-2-(5-klorindol-3-il)etilamin
Tablica 3: spojevi indola prema shemi reakcije IV
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Polazni spojevi za spojeve u tablici 3 opće formule 1 (sinteze predstupnjeva) sintetizirane prema shemi IV reakcije:
[image]
Npr. za završni spoj D 23202 primijenjeni 2-(1-metilindol-3-il)izopropilamin može se sintetizirati prema slijedećem načinu reakcije:
Spojevi opće formule 1 iz reda 1H-indazola s G = (i) mogu se također proizvesti prema slijedećoj shemi V:
[image]
Prema priloženoj shemi V dobiven je primjerice spoj N-(piridin-4-il)-2-[1-(4-fluorbenzil)-1H-indazol-3-il-oksi] acetamid (D 23591):
Suspenzija od 1,0 g (3,33 mol) [(1-(4-fluorfenil-metil)-1H-indazol-3-il)oksi]-octene kiseline u 20 ml metilenklorida pomiješa se uz miješanje sa suspenzijom od 0,85 g (3,33 mmol) 2-klor-1-metil-piridinij-jodida, 1,2 ml trietilamina i 0,31 g (3,33 mmol) 4-aminopiridina u 30 ml metilenklorida i zagrijava 4 sata uz refluks. Nakon hlađenja ekstrahira se tri puta s po 50 ml H2O i osuši otopinu metilen-klorida iznad bezvodnog natrij-sulfata. Uparavanje osušene otopine daje talog, koji se čisti na koloni sa silikagelom (kromatografija na koloni na silikagelu, sredstvo za eluiranje: toluen (kloroform/metanol 2:1:0,5).
Iskorištenje 0,82 g (65,4 % od teoretskog).
Talište: 136ºC - 139ºC.
[image]
Propis:
1. stupanj: Otopina od 9 g (56,6 mmol) 1-metil-indol-3-karbaldehida i 6,1 g (79 mmol) amonij-acetata u 200 ml. nitroetana zagrije se do vrenja za 2 sata uz miješanje. Nakon dugog isparavanja otapala istaloži se nakon hlađenja narančasto obojen talog 1-(1-metil-1H-indol-3-il)-2-nitropropena,
Iskorištenje: 86 % od teoretskog.
Talište: 132 - 134ºC
2. stupanj: suspenzija od 3,6 g LiAlH4 u 200 ml bezvodnog tetrahidrofurana (THF) pomiješa se uz kapanje s otopinom od 5,4 g 1-(1-metil-1H-indol-3-il)-2-nitropropena u 100 ml THF. Grije se 1 sat uz refluks. Tada se ohladi, suvišni litij-aluminij-hidrid polagano razori dodatkom od 150 ml ledene vode, a nastalu smjesu ekstrahira s diklormetanom. Organsku fazu se osuši s bezvodnim natrij-sulfatom i ispari u vakuumu. Dobije se žuto ulje, koje se osuši u vakuumu i odmah primijeni za reakciju kondenzacije s 2-klor-3-nitro-6-metoksipiridinom.
Iskorištenje: 85 % od teoretskog.
Prema gornjem propisu i analogno općem načinu postupka kako je opisano ispod sheme I, sintetizirani su novi derivati 1H-indazola, koji uz navod broja koda (D-broj) i dotičnog kemijskog označavanja proizlaze iz slijedećeg pregleda. Iz tablice 4 koja tome slijedi razabiru se iz opće formule 1 i supstituenata Y-G, W, X, R1, R2 i R3 strukture ovih spojeva i njihove točke taljenja:
D 23557 N-(piridin-4-il)-2-[1-(4-klorbenzil)-5-metoksi-1H-indazol-3-iloksi]acetamid
D 23590 N-(piridin-4-il)-2-[1-(4-klorbenzil)-1H-indazol-3-iloksi]acetamid
D 23592 N-(piridin-3-il)-2-[1-(4-klorbenzil)-5-metoksi-1H-indazol-3-iloksi]acetamid
D 23593 N-(2-metil-4-kinolil)-2-[1-(4-klorbenzil)-5-metoksi-1H-indazol-3-iloksi]acetamid
D 23686 N-(piridin-3-il)-2-[1-(4-fluorbenzil)-1H-indazol-3-iloksi]acetamid
D 23687 N-(2-nitro-piridin-3-,il)-2-[1-(4-fluorbenzil)-1H-indazol-3-iloksi]acetamid
D 23758 N-(piridin-3-il)-2-[1-(4-klorbenzil)-1H-indazol-3-iloksi]acetamid
D 23760 N-(piridin-3-il)-2-[1-(4-fluorbenzil)-5-metoksi-1H-indazol-3-iloksi]acetamid
D 23761 N-(6-amino-piridin-2-il)-2-[1-(4-klorbenzil)-1H-indazol-3-iloksi]acetamid
D 23778 N-(2-nitro-piridin-3-il)-2-[1-(4-klarbenzil)-1H-indazol-3-iloksi]acetamid
D 23779 N-(piridin-4-il)-2-[1-(4-fluorbenzil)-5-metoksi-1H-indazol-3-iloksi]acetamid
D 23781 N-(piridin-4-il)-2-[1-(4-fluorbenzil)-5-nitro-1H-indazol-3-iloksi]acetamid
D 23782 N-(5-metoksikarbonil-piridin-2-il)-2-[1-(4-fluorbenzil)-1H-indazol-3-iloksi]acetamid
D 23783 N-(6-amino-piridin-2-il)-2-[1-(4-fluorbenzil)-indazol-3-iloksi]acetamid
D 23828 N-(piridin-4-il)-2-[1-(4-klorbenzil)-5-nitro-1H-indazol-3-iloksi]acetamid
D 23829 N-(6-amino-piridin-2-il)-2-[1-(4-klorbenzil-5-metoksi-1H-indazol-3-iloksi]acetamid
D 23830 N-(5-metoksikarbonil-piridin-2-il)-2-[1-(4-fluorbenzil-5-metoksi-1H-indzol-3-iloksi)acetamid
D 23861 N-(6-amino-piridin-2-il)-2-[1-(4-fluorbenzil)-5-metoksi-1H-indazol-3-iloksi]acetamid
D 23874 N-(5-metoksikarbonil-piridin-2-il)-2-[1-(4-klorbenzil-5-metoksi-1H-indazol-3-iloksi]acetamid
D 23915 N-(2-nitro-piridin-3-il)-2-[1-(4-fluorbenzil)-5-metoksi-1H-indazol-3-iloksi]acetamid
D 23930 N-(5-metoksikarbonil-piridin-2-il)-2-[1-(4-klorbenzil-1H-indazol-3-iloksi]acetamid
[image]
[image]
Polazne tvari za reakcije prema shemi V
Polazne tvari za u shemi V opisane reakcije, mogu se proizvesti iz 1-benzil-1H-indazol-3-ola publiciranih i tako poznatih iz literature (L. Baiochchi et al., Synthesis 1978, 633) reakcijom s etilesterom kloroctene kiseline u, DMF s K2CO3 kao hvatačem kiseline, odnosno također, u vodenoj otopini natrijeve lužine kod sobne temperature ili povišene temperature do 80ºC. Pritom se primarno nastali etilesteri(1-benzil-1H-indazol-3-il) oksioctene kiseline konvertiraju s natrijevom lužinom kod 50ºC u smjesi otapala etanol/voda (1:1) i istalože odgovarajuće (1-benzil-1H-indazol-3-il)oksioctene kiseline zakiseljavanjem s razrijeđenom solnom kiselinom.
Nadalje, dobivaju se spojevi opće formule 1 s G = (ii) prema načinu sinteze sheme VI, pri čemu vrijedi:
W = CH
X = N
Y = O
[image]
Prema priloženoj shemi VI dobiveni su spojevi 1-(4-klorbenzil)-3-[2-(1-metilpirolidin-2-il)-etoksi]-1H-indazol (D 22591) i 1-(4-klorbenzil)-3-(1-metil-azepan-4-iloksi)-1H-indazol (D 22175)
Propis:
4,1-(4-klorbenzil)-3-[2-(1-metilpirolidin-2-il)-etoksi]-1H-indazol (1) i 1-(4-klorbenzil)-3-(1-metil-azepan-4-iloksi)-1H-indazol (2)
U otopinu od 5 g (19 mmol) 1-(4-klorbenzil)-1H-indazola-3-ona u 150 ml bezvodnog THF nakapana je uz miješanje kod 23ºC otopina od 3,75 g (29 mmol) 1-metilazepan-4-ola u 15 ml bezvodnog THF. Nakon cca 10 min miješanja kod sobne temperature dodano je 7,6 g (29 mmol) trifenilfosfina, a potom otopina od 5,1 g (29 mmol) dietilestera azodikarbonske kiseline u 10 ml bezvodnog THF. Nakon 5 sati miješanja kod sobne temperature ispareno je otapalo u vakuumu. Lišćenje ostatka uslijedilo je Flash-kromatografijom: s kombinacijom otapala CH2Cl2/aceton (80:20) eluirani su trifenilfosfin-oksid i male količine neizreagiranog 1-(4-klorbenzil)-1H-indazola 3-ona. Eluiranje sa smjesom CH2Cl2/metanol (80:20) dalo je smjesu koja se sastoji od dva naslovna spoja 1 i 2: 1-(4-klorobenzil)-3-[2-(1-metilpirolidin-2-il)-etoksi]-1H-indazol (1) i 1-(4-klorbenzil)-3-[(1-metilazepan-4-il)oksi]-1H-indazol (2).
Struktura i elementarna analiza od (1) (D 22591)
[image]
C21H24N3OCl (369,9):
izračunato: C 68,19% H 6,54% N 11,36%
nađeno: C 67,95% H 6,33% N 11,15%
Struktura i elementarna analiza od (2) (D 22175)
[image]
C21H24N3OCl (369,9):
izračunato: C 68,19% H 6,54% N 11,36%
nađeno: C 68,09 H 6,50% N 11,10%
Opći propis za pripremu spojeva opće formule 1 za G = (ii)
K otopini derivata indazola u organskom otapalu, kao primjerice THF, dioksanu, DMF ili DMA, dokapa se kod sobne temperature otopina amina. Kratko se miješa, prije nego se dodaju trifenilfosfin i ester azodikarbonske kiseline u THF. Miješa se, i nakon završetka reakcije ukloni otapalo. Čišćenje uslijedi kromatografijom na koloni. Eluiranje je uslijedilo s metilenkloridom/aceton (80:20).
Prema gornjem propisu za sintezu novih derivata indazola prema shemi VI i prema ilustriranom primjeru kao i općem propisu sintetizirani su slijedeći spojevi, koji uz navod broja koda (D-broj) i dotičnog kemijskog označavanja proizlaze iz slijedećeg pregleda. Iz tablice 5 koja slijedi razabiru se iz opće formule 1 i supstituenata Y-G, W, X, R1, R2, R3 strukture ovih spojeva i njihove točke taljenja:
D 21963 1-(4-fluorbenzil)-3-(1-metilazepan-4-il=oksi)-1H-indazol
D 22055 1-(4-fluorbenzil)-3-(1-metil-4-piperidil=oksi)-1H-indazol
D 22105 1-(4-klorbenzil)-3-(1-metil-4-piperidil=oksi)-1H-indazol
D 23172 1-(4-klorbenzil)-3-[2-(1-metilpirolidin-2-il)-etoksi]-5-nitro-1H-indazol
D 23173 1-(4-klorbenzil)-3-(1-metilazepan-4-il=oksi)-5-nitro-1H-indazol
D 22453 1-(4-fluorbenzil)-3-[3-(N-dietilamino)-propoksi]-1H-indazol
D 22470 1-(3-piridilmetil)-3-[3-(N-dietilamino)-propoksi]-1H-indazol
D 22585 1-(4-fluorbenzil)-3-[3-(N-dimetilamino)-propoksi)-1H-indazol hidroklorirl
D 22627 1-(2-kinolilmetil)-3-[3-(N-dimetilamino)-propoksi]-1H-indazol
D 22634 1-(2-kinolilmetil)-3-[3-(N-dimetilamino)-propoksi]-1H-indazol hidroklorid
D 22768 1-(4-fluorbenzil)-3-[3-(N-dimetilamino)propoksi]-1H-indazol maleat
D 22814 1-(4-klorbenzil)-3-[3-(N-dimetilamino)-propoksi]-1H-indazol
D 22890 1-(4-klorbenzil)-3-[3-(N-dietilamino)-propoksi]-5-nitro-1H-indazol hidroklorid
D 22895 1-(4-klorbenzil)-3-[3-(N-dietilamino)-propoksi]-1H-indazol
D 22952 1-(4-klorbenzil)-3-[3-(N-dietilamino)-propoksi]-5-[(4-metoksifenil)-metilkarbonil-amino]-1H-indazol hidroklorid
D 22953 1-(4-klorbenzil)-3-[3-(N-dietilamino)-propoksi]-5-[(4-metoksifenil)karbonilamino]-1H-indazol hidroklorid
D 22954 1-(4-klorbenzil)-3-[3-(N-dietilamino)-propoksi]-5-[(4-bromfenoksi)karbonilamino]-1H-indazol hidroklorid
D 23097 1-(4-fluorbenzil)-3-[3-(N-dimetilamino)-propoksi)-5-(etoksikarbonilamino)-1H-indazol hidroklorid
D 23174 1-(4-fluorbenzil)-3-[3-(N-dimetilamino)-propoksi]-5-nitro-1H-indazol hidroklorid
D 23225 1-(4-klorbenzil)-3-[3-(N-dietilamino)-propoksi]-5-(cikloheksiloksikarbonilamino)-1H-indazol hidroklorid
D 23236 1-(4-fluorbenzil)-3-[3-(N-dietilamino)propoksi]-5-(cikloheksiloksikarbonilamino)-1H-indazol hidroklorid
D 23308 1-(4-fluorbenzil)-3-[3-(N-dimetilamino)-propoksi]-5-metoksi-1H-indazol
D 23309 1-(4-klorbenzil)-3-[3-(N-dietilamino)-propoksi]-5-(etoksikarbonilamino)-1H-indazol hidroklorid
D 23517 1-(4-fluorbenzil)-3-[3-(N-dimetilamino)-propoksi]-5-(fluorenilmetiloksikarbonilamino)-1H-indazol hidroklorid
D 23584 1-(4-fluorbenzil)-3-[3-(N-dietilamino)-propoksi]-5-(ciklopentiloksikarbanilamino)-1H-indazol hidroklorid
[image]
[image]
[image]

Claims (24)

1. Spojevi karakterizirani time, da imaju opću formulu 1, slijedećeg značenja [image] R1 = vodik, (C1-C6)alkil, pri čemu alkilna grupa može biti ravnolančana ili razgranata i koja može biti jednostruko ili višestruko supstituirana halogenom, fenilom, koji sa svoje strane može biti supstituiran jednostruko ili višestruko halogenom, (C1-C6)alkilom, (C3-C7)cikloalkilom, karboksilnim grupama, esterificiranim karboksilnim grupama, trifluormetilnim grupama, triklormetilnim grupama, hidroksilnim grupama, metoksi grupama, etoksi grupama, benziloksi grupama, benzil grupama ili benzoil grupama, 2- ili 3-tienil, 2-kinolil, 2-, 3-, ili 4-piridil, koji sa svoje strane može biti supstituiran jednostruko ili višestruko halogenom, (C1-C4)alkilnim grupama ili (C1-C4)alkoksi grupama, (C3-C7) cikloalkil, aril, primjerice fenil ili naftil, heteroaril, primjerice 2-, 3- ili 4-piridil, 2- ili 8-kinolil, 2-tienil ili 1,3 ili 8-izokinolil, pri čemu aril, odnosno heteroaril može biti supstituiran jednostruko ili višestruko halogenom, (C1-C4)alkilom, s (C1-C4) alkoksi, s hidroksi, tiolgrupama, tioeterskim grupama, (C1-C4) alkanoilnim grupama, sa CN, sa -COOH, -CF3, s NO2 (C1-C3)alkoksikarbonilom, aminogrupom opće formule - NR2R3 [image] ili s aroilom, s arilom u navedenom značenju, R2 i R3 mogu biti jednaki ili različiti i mogu značiti vodik, (C1-C6)alkil, ravnolančani ili razgranati, (C3-C7)-cikloalkil, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkoksi, halogen, benziloksi, hidroksi; dalje mogu R2 i R3 značiti nitrogrupu, aminogrupu, koja, kako je prethodno opisano može biti supstituirana, metoksi grupu i ester karbaminske kiseline, koji su povezani s N-atomom na aromatu, W može značiti CH ili N, Y može značiti O ili S ili može predstavljati jednostruku vezu, tako da je heterocikl povezan direktno s grupom [image] X može značiti CH ili N, nadalje može X značiti >C= -grupu, ako Y stoji za jednostruku vezu, tako da je heterocikl direktno povezan s grupom [image] , pri čemu je jednostruka veza grupe >C=, koja je u formuli 1 zasićena atomom vodika, sada od R5 vezana preko metilenske grupe na dušikov atom grupe NR6R7, a pri čemu dalje vrijedi, da se za slučaj da su R6 i R7 vodik, ovaj vodik supstituira, [image] ili (iii) = R14, pri čemu za G = (i) važi R4 = vodik, (C1-C6)alkil, pri čemu alkilna grupa može biti ravnolančana ili razgranata, (C3-C7) cikloalkil, n = 1-6 m = O ili 1 [image] može za n ≥ 2 značiti -CH=C-jedinicu R5 može značiti N-(C1-C6)alkil-2-pirolidinil ili ostatak [image] pri čemu R6 i R7 mogu biti jednaki ili različiti i mogu značiti ili H, (C1-C6)-alkil, kinolil, fenil, koji može biti supstituiran s piridilmetilnim ostatkom ili piridinsku strukturu, pri čemu piridin može po izboru biti vezan na 2,3 i 4-atom ugljika prstena i supstituiran s ostacima R8 i R9, koji mogu biti jednaki ili različiti i kao ostaci R8 i R9, mogu značiti (C1-C6)alkil, pri čemu alkilna grupa može biti ravnolančana ili razgranata, (C3-C7)-cikloalkil, (C1-C6)-alkoksi, NO2, NH2, etoksikarbonilamino ili fenoksikarbonilamino, nadalje, mogu R6 i R7 zajedno s N-atomom, na koji su vezani, tvoriti piperazinsku strukturu formule 2, [image] pri čemu R10 može značiti grupe (C1-C6)alkil, gdje alkilna grupa može biti ravnolančana ili razgranata, (C3-C7)-cikloalkil i fenil, koji može biti supstituiran s alkilom, s alkoksi, halogenom, benzilhidril- i bis-fluor-benzhidril grupom, nadalje može R5predstavljati 2-, odnosno 4-pirimidinil-prsten, gdje 2-pirimidinilamino-prsten može biti supstituiran jednostruko ili višestruko s metilom, odnosno 4-piperidilamino-prsten, gdje N-atom piperidinskog ostatka može biti vezan katkada s H, (C1-C6)-alkilom, pri čemu alkilna grupa može biti ravnolančana ili razgranata, s (C3-C7)-cikloalkilom, aralkilom, fenilom ili s piridinskim prstenom supstituiranim s grupama NH2, NO2, OCH3 i NHCOOEt, R5 znači nadalje 3-, odnosno 4-tetrahidropiridilamino-prsten, čiji N-atom prstena može biti supstituiran vodikom, (C1-C6)-alkilom, pri čemu alkilna grupa može biti ravnolančana ili razgranata, (C3-C7)-cikloalkilom i aralkilom, Z može značiti O ili S ili dva vodikova atoma za G = (ii) može R11 može imati jednako značenje kao i R1, R12 i R13 mogu biti jednaki ili različiti i mogu neovisno jedan od drugog zauzeti sve položaje ugljika na nearomatiziranom heterociklu, i imaju značenje navedeno gore za R1, a o može biti 1 - 4 za G = (iii) može R14 značiti benzil, koji može biti supstituiran jednostruko ili višestruko halogenom, (C1-C6)alkilom, pri čemu alkilna grupa može biti ravnolančana ili razgranata, s (C1-C6)-alkoksi ili benziloksi, ili grupu [image] gdje R15 može biti hidroksi, 2,3-ili 4-piridilamino, koji može biti supstituiran s amino, nitro ili (C1-C4) alkoksikarbonilom i s (C1-C4)alkoksikarbonilamino, 4-kinolilamino, koji može biti supstituiran s (C1-C4)alkilom ili 2-piridilmetoksi i njihove farmaceutstki primjenjive kiselinske adicione soli.
2. Spoj karakteriziran time, da ima sastav N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorbenzil)indol-3-il]acetamid (D 22558), kao i od njega fiziološki besprijekorne kiselinske adicione soli.
3. Spoj karakteriziran time, da ima sastav N-(piridin-3-il)-2-[1-(4-fluorbenzil)indol-3-il]etilamin (D 22557), kao i od njega fiziološki besprijekorne kiselinske adicione soli.
4. Spoj karakteriziran time, da ima sastav 1-[2-(indol-3-il)acetamid)-4-(4,4'-bisfluorbenzhidril)-piperazin (D 22941), kao i od njega fiziološki besprijekorne kiselinske adicione soli.
5. Spoj karakteriziran time, da ima sastav N-(piridin-4-il)-2-(1-benzil-2-metil-5-izopropilindol-3-il) acetamid, (D 23708), kao i od njega fiziološki besprijekorne kiselinske adicione soli.
6. Spoj karakteriziran time, da ima sastav N-(piridin-4-il)-2-(5-izopropil-1H-indol-3-il)acetamid (D 23711), kao i od njega fiziološki besprijekorne kiselinske adicione soli.
7. Spoj karakteriziran time, da ima sastav N-(piridin-2-il)-2-[1-(4-fluorbenzil)indol-3-il]etilamin (D 23713), kao i od njega fiziološki besprijekorne kiselinske adicione soli.
8. Spoj karakteriziran time, da ima sastav N-(piridin-4-il)-2-[1-(4-fluorbenzil)6-hidroksiindol-3-il]acetamid (D 23714).
9. Spoj karakteriziran time, da ima sastav 1-metil-N-(3-nitro-6-metoksi-piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-β-karbolin (D 23716), kao i od njega fiziološki besprijekorne kiselinske adicione soli.
10. Spoj karakteriziran time, da ima sastav N-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-3-[1-(4-fluorbenzil)indol-3-il)]propenamid (D 23200), kao i od njega fiziološki besprijekorne kiselinske adicione soli.
11. Spoj karakteriziran time, da ima sastav N-(piridin-4-il)-2-(1-benzilindol-3-il)etilamin (D 22685), kao i od njega fiziološki besprijekorne kiselinske adicione soli.
12. Spoj karakteriziran time, da ima sastav N-(piridin-3-il)-3-(1-p-fluorbenzilindol-3-il)propilamin (D 22686), kao i od njega fiziološki besprijekorne kiselinske adicione soli.
13. Spoj karakteriziran time, da ima sastav N-(piridin-4-il)-3-(1-p-fluorbenzil)indol-3- il)propilamin (D 22698), kao i od njega fiziološki besprijekorne kiselinske adicione soli.
14. Spoj karakteriziran time, da ima sastav N-(piridin-4-il)-3-(1-metilindol-3-il) propilamin (D 22697), kao i od njega fiziološki besgrijekorne kiselinske adicione soli.
15. Spoj karakteriziran time, da ima sastav N-(6-amino-5-etoksikarbonil-amino-piridin-2-il)tetrahidro-1,2,3,4-β-karbolin (D 22559), kao i od njega fiziološki besprijekorne kiselinske adicione soli.
16. Spoj karakteriziran time, da ima sastav N-(piridin-4-il)-2-[1-(4-fluorbenzil)indol-3-il] etilamin (D 22561), kao i od njega fiziološki besprijekorne kiselinske adicione soli.
17. Spoj karakteriziran time, da ima sastav N-(piridin-4-il)-2-(1-etil-indol-3-il)acetamid (D 22693), kao i od njega fiziološki besprijekorne kiselinske adicione soli.
18. Spoj karakteriziran time, da ima sastav N-(3-etoksikarbonilamino-6-metoksipiridin-2-il)-2-(1-benzilindol-3-il)etilamin (D 22992), kao i od njega fiziološki besprijekorne kiselinske adicione soli.
19. Spoj karakteriziran time, da ima sastav N-(3-etoksikarbonilamino-6-metoksipiridin-2-il)-3-(1-(4-fluorbenzil)indol-3-il)propilamini (D 22993), kao i od njega fiziološki besprijekorne kiselinske adicione soli.
20. Primjena spojeva prema jednom od zahtjeva 1 do 19 karakterizirana time, da se koristi za proizvodnju lijeka.
21. Primjena spojeva prema zahtjevu 20 karakterizirana time da se koristi za proizvodnju lijeka s protuastmatičnim, protualergijskim, protuupalnim i imunomodulirajućim djelovanjem.
22. Lijekovi, karakterizirani time, koji uz uobičajene nosioce - i/ili sredstva za razrjeđivanje, odnosno pomoćne tvari, sadrže spoj prema jednom od naprijed navedenih zahtjeva 1 do 19.
23. Postupak za proizvodnju lijeka, karakteriziran time, da se spoj prema jednom od prethodnih zahtjeva 1-19 preradi s uobičajenim farmaceutskim nosiocima ili sredstvima za razrjeđivanje, odnosno ostalim pomoćnim tvarima, u farmaceutske pripravke, odnosno dovede u terapeutski primjenjivi oblik.
24. Postupak za proizvodnju spoja opće formule 1, prema zahtjevu 1, karakteriziran time, da se a) spojeve tipa I, gdje X, W, R2 i R3 imaju gore navedeno značenje, [image] pretvori u spojeve tipa II po pOtrebi u prisutnosti jedne baze i po potrebi u prisutnosti sredstva za razrjeđivanje, [image] gdje R1 ima gore navedeno značenje, zatim saponificira u prisutnosti jedne baze i po potrebi sredstva za razrjeđivanje, a zatim u nastavku reakcije pusti dalje reagirati do III s agensom za kopulaciju po potrebi u prisutnosti otapala, [image] pri čemu R5 ima gore navedeno značenje, ili b) da se spojeve tipa III u prisutnosti redukcionog sredstva i po potrebi otapala, prevede u spojeve tipa IV [image] pri čemu X, W, R1, R2, R3 i R5 imaju gore navedeno značenje, ili c) time, što se spojeve tipa V [image] gdje W, R2 i R3 imaju gore navedeno značenje, prevede s glioksilnom kiselinom ili s derivatom glioksilne kiseline u spojeve tipa VI [image] po potrebi u prisutnosti otapala, a zatim po potrebi u prisutnosti otapala i po potrebi u prisutnosti baze pretvori u spojeve tipa VII, [image] pri čemu R5 ima gore navedeno značenje, prije nego se poznatim metodama dalje prevede u derivat, ili d) time, što se spojeve tipa V prevede u spojeve tipa IV, po potrebi u prisutnosti katalizatora, odnosno uz dodatak reagensa za kopulaciju, i po potrebi u prisutnosti baze jednog otapala, ili e) time, što se spojeve tipa VIII, gdje [image] Y, W, X, R1, R2 i R3 imaju gore navedeno značenje, prevede u spojeve tipa IX ili tipa X, po potrebi u prisutnosti sredstva za razrjeđivanje i kondenzacionog sredstva, odnosno reagensa za kopulaciju, [image] gdje R5, R11, R12, R13 i O imaju gore navedeno značenje, ili f) što se spojeve tipa XI, gdje [image] Y, W, X, R1, R2 u R3 imaju gore navedeno značenje, pusti da reagiraju do spojeva tipa XII, po potrebi u prisutnosti otapala i po potrebi u prisutnosti katalizatora, odnosno uz dodatak reagensa za kopulaciju i po potrebi u prisutnosti baze, [image] gdje R14 ima gore navedeno značenje
HR19511916.9A 1994-08-03 1995-08-02 New n-benzylindol and benzopyrazol derivatives with anti-asthmatic, anti-allergic, anti-inflammatory and immunomodulating effects HRP950435A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4427393 1994-08-03
DE19511916A DE19511916A1 (de) 1994-08-03 1995-03-31 Neue N-Benzylindol- und Benzopyrazol-Derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender Wirkung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP950435A2 true HRP950435A2 (en) 1997-12-31

Family

ID=25938901

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR19511916.9A HRP950435A2 (en) 1994-08-03 1995-08-02 New n-benzylindol and benzopyrazol derivatives with anti-asthmatic, anti-allergic, anti-inflammatory and immunomodulating effects

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5965582A (hr)
EP (1) EP0775131A2 (hr)
JP (1) JPH10503501A (hr)
AU (1) AU3162695A (hr)
CA (1) CA2195850A1 (hr)
EG (1) EG21559A (hr)
FI (1) FI971334A0 (hr)
HR (1) HRP950435A2 (hr)
IL (1) IL114795A (hr)
NO (1) NO970412L (hr)
TR (1) TR199500952A2 (hr)
TW (1) TW434227B (hr)
WO (1) WO1996004266A2 (hr)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10503501A (ja) * 1994-08-03 1998-03-31 アスタ メディカ アクチエンゲゼルシャフト 抗喘息、抗アレルギー、抗炎症及び免疫修飾作用を有するインドール、インダゾール、ピリドピロール及びピリドピラゾール誘導体
FR2732969B1 (fr) * 1995-04-14 1997-05-16 Adir Nouveaux composes pyridiniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO1999024422A1 (en) * 1997-11-05 1999-05-20 Neurosearch A/S Azaring-ether derivatives and their use as nicotinic ach receptor modulators
US6861448B2 (en) * 1998-01-14 2005-03-01 Virtual Drug Development, Inc. NAD synthetase inhibitors and uses thereof
CA2317439A1 (en) 1998-01-14 1999-07-22 Wayne J. Brouillette Methods of synthesizing and screening inhibitors of bacterial nad synthetase enzyme, compounds thereof, and methods of treating bacterial and microbial infections with inhibitors of bacterial nad synthetase enzyme
US6673827B1 (en) 1999-06-29 2004-01-06 The Uab Research Foundation Methods of treating fungal infections with inhibitors of NAD synthetase enzyme
PL198983B1 (pl) 1998-04-28 2008-08-29 Elbion Ag Nowe hydroksyindole, ich zastosowanie jako inhibitorów fosfodiesterazy 4 oraz sposoby ich wytwarzania
DE19821002A1 (de) * 1998-05-11 1999-11-18 Dresden Arzneimittel Neue 1,5- und 3-O-substituierte 1H-Indazole mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender, immunmodulierender und neuroprotektiver Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6362213B1 (en) 1999-12-23 2002-03-26 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
US7217722B2 (en) * 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
DE10037310A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-07 Asta Medica Ag Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
CA2460347A1 (en) * 2001-09-13 2003-03-20 Synta Pharmaceuticals Corp. 3-glyoxlylamideindoles for treating cancer
SE0200411D0 (sv) * 2002-02-05 2002-02-05 Astrazeneca Ab Novel use
SE0200356D0 (sv) * 2002-02-05 2002-02-05 Astrazeneca Ab Novel use
US20040048866A1 (en) * 2002-03-08 2004-03-11 Teodozyj Kolasa Indazole derivatives that are activators of soluble guanylate cyclase
US20050089559A1 (en) * 2003-10-23 2005-04-28 Istvan Szelenyi Combinations of potassium channel openers and sodium channel inhibitors or sodium channel-influencing active compounds for treating pains
KR20070094747A (ko) * 2004-11-29 2007-09-21 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 치료용 피라졸로［３,４-ｂ］피리딘 및 인다졸
US7825154B2 (en) * 2005-08-12 2010-11-02 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Small molecule inhibitors of botulinum neurotoxins
SG176477A1 (en) * 2006-08-07 2011-12-29 Ironwood Pharmaceuticals Inc Indole compounds
US8722929B2 (en) * 2006-10-10 2014-05-13 Valeant Pharmaceuticals International N-[2-amino-4-(phenylmethoxy)phenyl] amides and related compounds as potassium channel modulators
US8367684B2 (en) * 2007-06-13 2013-02-05 Valeant Pharmaceuticals International Derivatives of 4-(N-azacycloalkyl) anilides as potassium channel modulators
US8563566B2 (en) * 2007-08-01 2013-10-22 Valeant Pharmaceuticals International Naphthyridine derivatives as potassium channel modulators
US7786146B2 (en) * 2007-08-13 2010-08-31 Valeant Pharmaceuticals International Derivatives of 5-amino-4,6-disubstituted indole and 5-amino-4,6-disubstituted indoline as potassium channel modulators
CA2705719C (en) 2007-09-14 2016-10-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Thieno-and furo-pyrimidine modulators of the histamine h4 receptor
AR084433A1 (es) 2010-12-22 2013-05-15 Ironwood Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la faah y composiciones farmaceuticas que los contienen
US20140315956A1 (en) * 2011-07-29 2014-10-23 Nationwide Children's Hospital Small molecule inhibitors of il-6 and uses thereof
US9862698B2 (en) 2014-12-16 2018-01-09 Adt Pharmaceuticals, Inc. Indenyl compounds, pharmaceutical compositions, and medical uses thereof
US20160168108A1 (en) 2014-12-16 2016-06-16 Adt Pharmaceuticals, Inc. Method of treating or preventing ras-mediated diseases
CN112020354A (zh) 2018-04-26 2020-12-01 Adt制药有限责任公司 抗癌茚类、茚满类、氮杂茚类、氮杂茚满类、药物组合物和用途
WO2022211518A1 (ko) * 2021-04-02 2022-10-06 파렌키마바이오텍 주식회사 신규 화합물 및 이의 건선, 천식 또는 전신홍반루푸스의 치료 용도

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US33833A (en) * 1861-12-03 Improved baby jumper and supporter
GB944443A (hr) * 1959-09-25 1900-01-01
NL274491A (hr) * 1961-02-08
US3182071A (en) * 1961-06-27 1965-05-04 Warner Lambert Pharmaceutical Acylated indole derivatives
US3238215A (en) * 1963-10-17 1966-03-01 Sterling Drug Inc 1-[(3-, 2-, and 1-indolyl)-lower-alkyl-, lower-alkenyl-, and lower-alkynyl]piperidines
US3445472A (en) * 1965-12-03 1969-05-20 American Home Prod Mono- and di-aroyl pyridylethyl and piperidylethyl indoles
MC614A1 (fr) * 1966-04-21 1967-05-31 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Nouveau composé analgésique et anti-inflammatoire.
IL28032A (en) * 1966-08-29 1971-08-25 Acraf Indazol-3-yl-oxyalkanoic acids and process for the preparation thereof
BE795457A (fr) * 1972-02-16 1973-08-16 Clin Midy Amines indoliques, leur preparation et leur application en therapeutiques
US4350634A (en) * 1977-07-12 1982-09-21 Sandoz Ltd. N-Benzoyl-N'-3-indolyl-N'alkyl-1,3-diaminopropanes
JPS55105664A (en) * 1979-02-08 1980-08-13 Kawaken Fine Chem Co Ltd Preparation of tryptamine
US4359468A (en) * 1981-02-25 1982-11-16 Boehringer Ingelheim Ltd. Antiallergic N-[4-(indolyl)-piperidino-alkyl]-benzimidazolones
US4760074A (en) * 1983-04-22 1988-07-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel-N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4556660A (en) * 1982-07-12 1985-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
USRE33833E (en) 1982-07-12 1992-02-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4820822A (en) * 1982-07-12 1989-04-11 Janssen Pharmaceutica Novel N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
JPS5935299A (ja) * 1982-08-20 1984-02-25 三菱電機株式会社 速度違反取締システム
US4743609A (en) * 1985-02-12 1988-05-10 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indole derivatives having gastric and antisecretory and cytoprotective properties, and pharmaceutical preparations containing same
GT198900005A (es) * 1988-01-29 1990-07-17 Quinolinas y cinolinas substituidas.
GB8810203D0 (en) * 1988-04-29 1988-06-02 Ici Plc Heterocyclic compounds
JPH0237496A (ja) * 1988-07-28 1990-02-07 Canon Inc 交通監視システム
IL99320A (en) * 1990-09-05 1995-07-31 Sanofi Sa Arylalkylamines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PL170330B1 (pl) * 1990-10-15 1996-11-29 Pfizer Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu PL PL PL PL PL PL
HUT69705A (en) * 1991-11-25 1995-09-28 Pfizer Indole derivatives
NZ251047A (en) * 1992-04-10 1996-09-25 Pfizer Acylaminoindole derivatives and medicaments
FR2705346B1 (fr) * 1993-05-18 1995-08-11 Union Pharma Scient Appl Nouveaux dérivés de pipéridinyl thio indole, leurs procédés de préparation, compositions pharmaceutiques les contenant, utiles notamment comme antalgiques .
DK139593D0 (da) * 1993-12-16 1993-12-16 Lundbeck & Co As H Compounds
JPH10503501A (ja) * 1994-08-03 1998-03-31 アスタ メディカ アクチエンゲゼルシャフト 抗喘息、抗アレルギー、抗炎症及び免疫修飾作用を有するインドール、インダゾール、ピリドピロール及びピリドピラゾール誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
FI971334L (fi) 1997-04-01
WO1996004266A2 (de) 1996-02-15
NO970412D0 (no) 1997-01-30
FI971334A7 (fi) 1997-04-01
CA2195850A1 (en) 1996-02-15
IL114795A0 (en) 1995-12-08
FI971334A0 (fi) 1997-04-01
US5965582A (en) 1999-10-12
NO970412L (no) 1997-02-27
EP0775131A2 (de) 1997-05-28
EG21559A (en) 2001-12-31
TR199500952A2 (tr) 1996-07-21
TW434227B (en) 2001-05-16
WO1996004266A3 (de) 1996-05-17
IL114795A (en) 1999-11-30
JPH10503501A (ja) 1998-03-31
AU3162695A (en) 1996-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP950435A2 (en) New n-benzylindol and benzopyrazol derivatives with anti-asthmatic, anti-allergic, anti-inflammatory and immunomodulating effects
JP2788551B2 (ja) ５−アリールインドール誘導体およびセロトニン（５−ｈｔ▲下１▼）作用薬としてのそれらの用途
AU761574B2 (en) 3-azabicyclo(3.1.0.) hexane derivatives as opiate receptors ligands
US5834493A (en) Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands
JP3218037B2 (ja) 喘息および呼吸器官の炎症の治療に有用なヘテロサイクリックアミン類
EA000829B1 (ru) Антагонисты гонадотропин-высвобождающего фактора
US5981525A (en) Indole derivatives useful in the treatment of osteoporosis
US5866589A (en) Alkyl substituted piperadinyl and piperazinyl anti-AIDS compounds
CA2399791A1 (en) Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators in treating respiratory and non-respiratory diseases
JPH06271571A (ja) インドール、インダゾール及びベンズイソオキサゾール化合物、それらの製法およびそれらを含有する製薬組成物
PT95899A (pt) Processo para a preparacao de derivados indole
US6903117B2 (en) Indole derivatives for the treatment of osteoporosis
WO1998001428A1 (en) AMIDINOINDOLES, AMIDINOAZOLES, AND ANALOGS THEREOF AS INHIBITORS OF FACTOR Xa AND OF THROMBIN
NZ230068A (en) Indazole-3-carboxylic acid esters and amides of diaza compounds having 6,7, or 8 ring members: preparatory processes and pharmaceutical compositions
NO166862B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,8-nafthyridinderivater og deres salter, solvater, hydrater og estere.
PL172232B1 (pl) Pochodne acyloaminoindolu PL PL PL PL PL PL PL PL
CZ16994A3 (en) Heterocyclic compounds and pharmaceutical preparations in which they are comprised
JPH06505979A (ja) ベンゾフラン誘導体
US5049679A (en) Carboxamide derivatives
JPH07500345A (ja) アンジオテンシン２拮抗剤としてのピリミドシクロアルカン類
HUT64320A (en) Process for production antiallergic imidazole derivatives and pharmaceutical preparations containing these compounds
DE3914764A1 (de) Maleinimid-derivate und deren verwendung als arzneimittel
HUT60477A (en) Process for producing 4-pyrimidinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
AU2004200420A1 (en) Inhibitor of cyclooxygenase
FR2944792A1 (fr) Derives de 1h-pyrazolo[4,3-c]isoquinoleines, leur preparation et leur application en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20010814

Year of fee payment: 7

ODBI Application refused