PL172232B1 - Pochodne acyloaminoindolu PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents
Pochodne acyloaminoindolu PL PL PL PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL172232B1 PL172232B1 PL93305558A PL30555893A PL172232B1 PL 172232 B1 PL172232 B1 PL 172232B1 PL 93305558 A PL93305558 A PL 93305558A PL 30555893 A PL30555893 A PL 30555893A PL 172232 B1 PL172232 B1 PL 172232B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compounds
- formula
- indole
- amino
- ylmethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Soft Magnetic Materials (AREA)
- Supply Devices, Intensifiers, Converters, And Telemotors (AREA)
- Materials For Photolithography (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
1. Pochodne acyloaminoindolu o wzorze I w którym W oznacza reszte histydyny, alaniny, glicyny lub fenyloalaniny, R 1 ozna- cza C 6-C6 alkil, R2 oznacza grupe o wzorze -OR5, w którym R5 oznacza C1-C3 alkilo fenyl, R6 oznacza wodór, i ich dopuszczalne farmakologicznie sole. P L 172232 B 1 PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są pochodne acetyloaminoindolu wchodzące w skład kompozycji farmaceutycznych mających zastosowanie w leczeniu migreny i innych zaburzeń.
Opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 4 839 377 i 4 855 314 i publikacja europejskiego zgłoszenia patentowego nr 313 397 dotyczą 5-podstawionych
3-aminoalkiloindoli. Związki te są uważane za użyteczne w leczeniu migreny.
Brytyjskie zgłoszenie patentowe nr 040 279 dotyczy 5-tioamidów i karbonamidów 3-aminoalkilo-1H-indolu. Związki te są uważane za użyteczne w leczeniu nadciśnienia, choroby Raymonda i migreny.
172 232
Publikacja europejskiego zgłoszenia patentowego nr 303 506 dotyczy 3-poli:hydro-pirydylo-5-podstawionych-1H-indoli. Związki te uważa się za posiadające aktywność agonistyczną wobec receptora 5-HTi i skurczowi naczyniowemu i użyteczne w leczeniu migreny.
Publikacja europejskiego zgłoszenia patentowego nr 354 777 dotyczy pochodnych N-piperydynylo:indolilo:etyloalkanosulfonamidu. Związki te są uważane za posiadające aktywność agonistyczną wobec receptora 5-HTi i skurczowi naczyniowemu i użyteczne w leczeniu bólu głowy.
Publikacja europejskich zgłoszeń patentowych nr nr 438 230,494 774 i 497 512 dotyczy podstawionych w części indolowej pięcioczłonowych związków heteroaromatycznych. Związki te są uważane za posiadające aktywność agonistyczną wobec receptora podobnego do 5-HTi i użyteczne w leczeniu migreny i innych zaburzeń, przy których wskazana jest selektywna agonistyczność tych receptorów.
Międzynarodowe zgłoszenie patentowe PCT/GB91/00908 i europejskie zgłoszenie patentowe nr 313 397A dotyczy 5-heterocyklicznych pochodnych indolu. Związki te są uważane za ujawniające właściwości użyteczne w leczeniu i profilaktyce migreny, bólu głowy i bólu głowy związanego z zaburzeniami naczyniowymi. Związki te są również uważane za mające agonizm receptora podobnego do 5-HT.
Publikacja europejskiego zgłoszenia patentowego nr 457 701 dotyczy pewnych pochodnych aryloksyaminy jako mających wysokie powinowactwo do receptorów 5-HTid serotoniny. Związki te są uważane za użyteczne w leczeniu chorób związanych z dysfunkcją receptora 5-HT, zwłaszcza migreny.
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne acyloaminoindolu o wzorze I
w którym W oznacza resztę histydyny, alaniny, glicyny lub fenyloalaniny, R1 oznacza C1-C6 alkil, R2 oznacza grupę o wzorze -OR5, w którym R5 oznacza C1-C3 alkilofenyl, R6 oznacza wodór i ich dopuszczalne farmakologicznie sole. Związki te są użyteczne w leczeniu migreny i innych zaburzeń.
Związki według wynalazku obejmują wszystkie izomery optyczne o wzorze I (np. stereogeniczność R i S w dowolnym miejscu chiralności) i ich mieszaniny racemiczne, diastereomeryczne lub epimeryczne. Korzystne są epimery o absolutnej konfiguracji R w miejscu chiralnego węgla, oznaczonym gwiazdką na wzorze I.
O ile nie wskazano inaczej, to wspomniane grupy alkilowe mogą być liniowe lub rozgałęzione, a również mogą być pierścieniowe (np. cyklopropylowe, cyklobutylowe, cyklopentylowe lub cykloheksylowe) albo mogą być liniowe i rozgałęzione i zawierać ugrupowania pierścieniowe.
Korzystnymi związkami według wynalazku są związki o wzorze I, w którym R1 oznacza C1-C4 alkil.
Następujące związki są szczególnie korzystne:
5-(N-benzyloksykarbo.nyloglicylo)amino-3-(N--metylopirydyn-2-(R)-ylometyk))-1..H-indol,
5-(N-benzyloksykarbonylo-(S)-histydylo)amino-3-(N-metylopirydyn-2-(R)-ylometylo)-lH-indol,
5-(N-benzyloksykarbonylo-(S)-fenyloalanylo)amino-3-(N-metylopirolidyn-2R-ylometylo)-1H-indol i
5-(N-benzyloksykarbonylo-(S)-alanylo)amino-3-(N-metylopirydyn-2-(R)-ylometylo)-1H-indol.
172 232
Kompozycja farmaceutyczna do leczenia stanów wybranych z nadciśnienia, depresji, lęku, zaburzeń łaknienia, otyłości, nadużywania leków, bólu głowy, migreny, bólu i przewlekłego, napadowego, połowicznego bólu głowy i bólu głowy związanego z zaburzeniami naczyniowymi, zawiera skuteczną w leczeniu takiego stanu ilość związku o wzorze I lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik. Sposób leczenia stanu wybranego z nadciśnienia, depresji, lęku, zaburzeń łaknienia, otyłości, nadużywania leków, bólu głowy, migreny, bólu i przewlekłego, napadowego, połowicznego bólu głowy i bólu głowy związanego z zaburzeniami naczyniowymi, polega na podawaniu ssakowi (np. człowiekowi) wymagającemu takiego leczenia skutecznej ilości związku o wzorze I lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli.
Kompozycja farmaceutyczna do leczenia stanów wynikających z niedoboru serotonergicznego przenoszenia nerwowego (np. depresji, lęku, zaburzeń łaknienia, otyłości, nadużywania leków, bólu głowy, migreny, bólu i przewlekłego, napadowego, połowicznego bólu głowy i bólu głowy związanego z zaburzeniami naczyniowymi) zawiera również skuteczną w leczeniu ilość związku o wzorze I lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.
Sposób leczenia stanów wynikających z niedoboru serotonergicznego przenoszenia nerwowego (np. depresji, lęku, zaburzeń łaknienia, otyłości, nadużywania leków, bólu głowy, migreny, bólu i przewlekłego, napadowego, połowicznego bólu głowy i bólu głowy związanego z zaburzeniami naczyniowymi) polega również na podawaniu ssakowi (np. człowiekowi) wymagającemu takiego leczenia skutecznej ilości związku o wzorze I lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli.
Związkami użytecznymi jako związki pośrednie do wytwarzania związków o wzorze I są związki o wzorze
w którym R1 oznacza C1-C6 alkil, Rć oznacza wodór, a chiralny atom węgla jest oznaczony gwiazdką. Korzystne są epimery o absolutnej konfiguracji R w miejscu chiralnego węgla, oznaczonym gwiazdką na wzorze II.
Związki według wynalazku można wytwarzać jak przedstawiono na następującym schemacie reakcji 1:
II
Schemat 1
III
172 232
Związki o wzorze I wytwarza się przez reakcję sprzęgania związku o wzorze II, w którym R1 i R<, mają wyżej podane znaczenie, ze związkiem o wzorze III, w którym R2 i W mają wyżej podane znaczenie, przy czym W terminalny C w postaci kwasu karboksylowego po prawej stronie a terminalny N po lewej stronie reszty. Reakcję prowadzi się w obecności czynnika aktywującego kwas karboksylowy, w obojętnym rozpuszczalniku. Odpowiednie czynniki aktywujące kwas karboksylowy obejmują chlorek oksalilu, chlorek tionylu, karbonylodiimidazol, dicykloheksylokarbodiimid i 1-etylo-3-(3-dimetyłoaminopropylo)-karbodiimid. Korzystnym czynnikiem aktywującym kwas karboksylowy jest karbonylodiimidazol. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują eter etylowy, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, chloroform, chlorek metylenu lub N,N-dimetyloformamid. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest chlorek metylenu. Reakcja biegnie w temperaturze od około 0°C do około 65°C, korzystnie w około 25°C (temperatura pokojowa).
Związki o wzorze III są albo dostępne w handlu albo mogą być otrzymane z zastosowaniem metod znanych ze stanu techniki, na przykład, jak opisano w M.Bodanszky, Peptide Synthesis, John Wiley and Sons, New York (1976).
Związki o wzorze II można wytwarzać jak przedstawiono na następującym schemacie reakcji 2:
V
R1 nie jest wodorem
Schemat 2
172 232
Związki o wzorze IIC, w którym Ri i Ró są jak określono wyżej, są wytwarzane przez alkilowanie związku o wzorze IIB, w którym Re jest jak określono wyżej, czynnikiem alkilującym i zasadą w obojętnym rozpuszczalniku. Odpowiednie czynniki alkilujące obejmują halogenki alkilowe (chlorki, bromki lub jodki), tosylany alkilowe, mesylany alkilowe, triflaty alkilowe, α.β-nienasycone ketony, αβ-nienasycone estry, «/©nienasycone aldehydy, «./©nienasycone amidy i «,β-nienasycone nitryle. Korzystne są halogenki (jodki) alkilowe. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują chlorek metylenu, chloroform, czterochlorek węgla, acetonitryl, tetrahydrofuran, eter etylowy, dioksan, N,N-dimetyloformamid, etanol, propanol, metanol. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest acetonitryl. Reakcję prowadzi się pomiędzy temperaturą od około 0°C do około 150°C, korzystnie około 0°C do około 25°C.
Związki o wzorze IIA, w którym Ró jest jak określono wyżej, wytwarza się przez redukcję katalityczną związku o wzorze IV, w którym Ró jest jak określono wyżej, w atmosferze wodoru, korzystnie pod ciśnieniem od około 98,07 kPa do około 294,21 kPa, albo stosując źródło wodoru, takie jak mrówczan amonu lub kwas mrówkowy w obojętnym rozpuszczalniku. Odpowiednimi katalizatorami są pallad na węglu, wodorotlenek palladu na węglu, nikiel Raneya i tlenek platyny. Korzystnym katalizatorem jest wodorotlenek palladu na węglu. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują Ci do C6 alkohole, N,N-dimetyloformamid, octan etylu i acetonitryl. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest etanol. Reakcję prowadzi się w temperaturze od około 0°C do około l00°C, najkorzystniej w około 50°C.
Związki o wzorze IIB, w którym Ri jest jak określono wyżej, wytwarza się przez redukcję katalityczną związku o wzorze V, w którym Ri jest jak określono wyżej, w atmosferze wodoru, korzystnie pod ciśnieniem od około 98,07 kPa do około 294,21 kPa, albo stosując źródło wodoru, takie jak mrówczan amonu lub kwas mrówkowy w obojętnym rozpuszczalniku. Odpowiednimi katalizatorami są pallad na węglu, wodorotlenek palladu na węglu, nikiel Raneya i tlenek platyny. Korzystnym katalizatorem jest wodorotlenek palladu na węglu. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują C1 do C6 alkohole, N,N-dimetyloformamid, octan etylu i acetonitryl. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest etanol. Reakcję prowadzi się w temperaturze od około 0°C do około 100°C, najkorzystniej w około 50°C.
Związki o wzorze IV otrzymuje się przez wodorkową redukcję związku o wzorze VI stosując metody znane w technice, na przykład, j ak opisana w W. A. Reimers,' ' Indole Aldehydes and Ketons w seriach The Chemistry of Heterocyclic Compounds, tom 25, część II, Weissberger, A and Taylor, E. C. (eds), John Wiley and Sons, New York, str. 403 - 405 (1979).
Związki o wzorze V otrzymuje się przez wodorkową redukcję związku o wzorze VI stosując metody znane w technice, na przykład, jak opisana w W. A. Reimers, ndole Aldehydes and Ketons w seriach The Chemistry of Heterocyclic Compounds, tom 25, część III, Weissberger, A. and Taylor, E. C. (eds), John Wiley and Sons, New York, str. 403 - 405 (1979).
Związki o wzorze VI otrzymuje się stosując metody znane w technice, na przykład, jak opisana w W. A. Reimers, Indole Aldehydes and Ketons w seriach The Chemistry of Heterocyclic Compounds, tom 25, część III, Weissberger, A. and Taylor, E. C. (eds), John Wiley and Sons, New York, str. 383 - 389 (1979).
Związki o wzorze VII otrzymuje się stosując metody znane ze stanu techniki, na przykład, jak opisano w Aoyama, T. and Shioiri, T., Chem. Pharm. Buli., 3249 (1981). W miejsce chlorku we wzorze VII można stosować inne halogenki, otrzymywane z zastosowaniem metod znanych ze stanu techniki, jednak chlorek jest korzystny.
Związki o wzorze VIII otrzymuje się stosując metody znane w stanie techniki, takie jak na przykład jak opisane w przykładzie VIII.
Grupa -COzCH2Ph w związku o wzorze VII i grupy PhCH2- w związku o wzorze VIII są grupami ochronnymi dla atomów azotu w każdym z odpowiednich związków i są korzystne. Inne grupy chroniące obejmują -COCF3, -COCH2CCl3, -COC(CH3)3 i -CH2OCH2Ph. Związki o wzorach VII i VIII mające te inne grupy chroniące mogą być otrzymane metodami znanymi w stanie techniki. Usunięcie tych innych grup chroniących w celu otrzymania związków o wzorach IIA, IIB i IV może być również dokonane z zastosowaniem metod znanych w stanie techniki, na przykład jak opisano w T. W. Greene, Protecting Groups in Organie Synthesis, John Wiley and Sons, New York (1981), str. 218 - 287.
172 232
Związki o wzorze I, które mają charakter zasadowy, mają zdolność tworzenia szerokiej gamy różnych soli z różnymi kwasami nieorganicznymi i organicznymi. Chociaż takie sole muszą być dopuszczalne farmaceutycznie do podawania zwierzętom, to często jest pożądane w praktyce początkowe wyodrębnienie związku o wzorze I z mieszaniny reakcyjnej jako soli niedopuszczalnej farmaceutycznie a następnie zwykłe przekształcenie tej ostatniej ponownie w związek w postaci wolnej zasady przez traktowanie reagentem alkalicznym i kolejne przekształcenie wolnej zasady w dopuszczalną farmaceutycznie kwasową sól addycyjną. Kwasowe sole addycyjne zasadowych związków według wynalazku otrzymuje się łatwo przez traktowanie zasadowego związku praktycznie równoważnikową ilością wybranego kwasu mineralnego lub organicznego w wodnym środowisku rozpuszczalnikowym lub w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak metanol lub etanol. Po ostrożnym odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się potrzebną stałą sól.
Kwasami, które są używane do wytwarzania dopuszczalnych farmaceutycznie, kwasowych soli addycyjnych zasadowych związków według wynalazku, są kwasy tworzące nietoksyczne, kwasowe sole addycyjne, czyli sole zawierające aniony dopuszczalne farmakologicznie, takie jak sole chlorowodorowe, bromowodorowe, jodowodorowe, azotanowe, siarczanowe lub wodorosiarczanowe, fosforanowe lub kwaśne fosforanowe, octanowe, mleczanowe, cytrynianowe lub kwaśne cytrynianowe, winianowe lub dwuwinianowe, bursztynianowe, maleinianowe, fumaranowe, glukonianowe, cukrzanowe, benzoesanowe, metanosulfonowe i pamonianowe [czyli l,l'-metyleno-bis-(2-hydroksy-3-naftonianowa)].
Te związki o wzorze I, które mają również charakter kwasowy, czyli związki, w których W zawiera karboksylan, są zdolne do tworzenia soli zasadowych z różnymi, dopuszczalnymi farmakologicznie kationami. Przykładami takich soli są sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, a zwłaszcza sole sodowe i potasowe. Wszystkie te sole wytwarza się znanymi metodami. Zasadami chemicznymi używanymi jako reagenty do wytwarzania dopuszczalnych farmaceutycznie soli zasadowych według wynalazku są takie, które tworzą nietoksyczne sole zasadowe z opisanymi tu związkami kwaśnymi o wzorze I. Te nietoksyczne sole zasadowe obejmują te, które pochodzą od dopuszczalnych farmaceutycznie kationów, takich jak na przykład sód, potas, wapń i magnez. Sole te mogą być łatwo otrzymywane przez traktowanie odpowiednich związków kwasowych wodnym roztworem zawierającym pożądane, dopuszczalne farmaceutycznie kationy, a następnie odparowanie otrzymanego roztworu do sucha, korzystnie pod obniżonym ciśnieniem. Alternatywnie, można je również otrzymać przez mieszanie roztworów w niższych alkanolach kwaśnych związków i pożądanego alkoholanu metalu alkalicznego, a następnie odparowanie roztworu do sucha, w ten sam sposób, jak poprzednio. W każdym przypadku stosuje się korzystnie stechiometryczne ilości reagentów w celu zapewnienia kompletności reakcji, jak również maksymalnych wydajności otrzymywanego produktu końcowego.
Związki o wzorze I i ich dopuszczalne farmaceutycznie sole (dalej również określane jako związki czynne według wynalazku) są użytecznymi psychoterapeutykami i są silnymi agonistami serotoniny (5-HTi) i mogą być używane w leczeniu depresji, niepokoju, zaburzenia łaknienia, otyłości, nadużywania leków, bólu głowy, migreny, bólu i przewlekłego, napadowego, połowicznego bólu głowy, bólu głowy związanego z zaburzeniami naczyniowymi, bólu i innych zaburzeń wynikających z niedoboru serotonergicznego przenoszenia nerwowego. Związki te mogą również być używane jako środki działające przeciw nadciśnieniowo i rozszerzająco na naczynia. Związki czynne według wynalazku oceniane jako środki przeciw migrenie przez badanie stopnia, w jakim naśladują one sumatriptan w kurczeniu wyizolowanego paska żyły odpiszczelowej psa [P. P. A. Humphrey i in., Br. J. Pharmacol., 94,1128 (1988)]. Wpływ ten może być blokowany przez methiothepin, znanego antagonistę serotoniny. Sumatriptan jest znany jako użyteczny w leczeniu migreny i powoduje selektywny spadek odporności naczyniowej tętnicy szyjnej u uśpionego psa. Sugerowano [W. Fenwick i in., Br. J. Pharmacol., 96, 83 (1989)], że jest to podstawa ich skuteczności.
Aktywność agonistyczną 5-HTi serotoniny mierzy się w próbach wiązania receptora in vitro jak opisano dla receptora 5-HTia stosując korę szczura jako źródło receptora i [3H]-8-OH-DPAT jako radioliganda [D. Hoyer i wsp. Eur. J. Pharm., tom 118,13 (1985)] i
172 232 jak opisano dla receptora 5-HTid stosując wołowe ciało ogoniaste jako źródło receptora i [3H]serotoninę jako radioliganda [R. E. Heuring i S. J. Peroutka, J. Neuroscience, tom 7, 894 (1987)]. Aktywność agonistyczna 5-HTi jest określana przez czynniki z powinowactwami (IC50) 250 nM lub mniejszymi w dowolnej próbie wiązania (tabela).
Tabela
| Związek | Dane 0 wiązaniu 5-HTia | (IC50) 5-HTid |
| Przykład IA | 73 nm | 60 nm |
| Przykład IB | 67 nm | 93 nm |
| Przykład IC | 420 nm | 170 nm |
| Przykład ID | 17 nm | 20 nm |
Kompozycje farmaceutyczne mogą być formułowane w znany sposób z zastosowaniem jednego lub kilku dopuszczalnych farmaceutycznie nośników. Tak więc czynne związki według wynalazku mogą być formułowane do podawania doustnego, dopoliczkowego, donosowego, pozajelitowego (np., dożylnego, domięśniowego lub podskórnego) lub doodbytniczego albo w postać odpowiednią do podawania przez inhalację lub wdmuchiwanie.
Do podawania doustnego, kompozycje farmaceutyczne mogą przybierać postać, np. tabletek lub kapsułek wytwarzanych znanymi sposobami z zastosowaniem dopuszczalnych farmaceutycznie zarobek, takich jak środki wiążące (np. wstępnie żelatynizowana skrobią kukurydzianą, poliwinylopirolidon lub hydrcok:^s^]i^i^(^{^\^ltoi^i^1^;^lco^(eluloza), napełniacze (np. laktoza, celuloza mikrokrystaliczna lub fosforan wapniowy), składniki smarujące (np. stearynian magnezu, talk lub krzemionka), środki rozkruszające (np. skrobia ziemniaczana lub skrobiowy glikolan sodu) albo środki zwilżające (np. laurylosulfonian sodu). Tabletki mogą być powlekane metodami dobrze znanymi ze stanu techniki. Ciekłe preparaty do podawania doustnego mogą przybierać postać na przykład roztworów, syropów lub zawiesin, albo mogą być przygotowywane jako suchy produkt do rozcieńczania z wodą lub innym odpowiednim nośnikiem przed użyciem. Takie preparaty ciekłe można wytwarzać znanymi sposobami z dopuszczalnymi farmaceutycznie dodatkami, takimi jak środki suspendujące (np. syrop sorbitolowy, metyloetyloceluloza lub uwodornione tłuszcze jadalne), środki emulgujące (np. lecytyna lub akacja), niewodne zarobki (np. olej migdałowy, estry olejowe lub alkohol etylowy) i środki zabezpieczające (np. p-hydroksybenzoesany metylu lub propylu lub kwas sorbowy).
Do podawania dopoliczkowego, kompozycja może mieć postać tabletek lub pastylek do ssania otrzymanych w znany sposób.
Związki czynne według wynalazku mogą być formułowane do podawania pozajelitowego przez wstrzykiwanie, w tym z zastosowaniem znanych technik kateteryzacji lub infuzji. Preparaty do wstrzykiwania można wytwarzać w postaci dawek jednostkowych, np. w ampułkach lub w pojemnikach wielodawkowych, z dodanym środkiem konserwującym. Kompozycje mogą przybierać takie postaci jak zawiesiny, roztwory lub emulsje w oleju lub wodnych zarobkach, i mogą zawierać czynniki formułujące, takie jak czynniki suspendujące, stabilizujące i/lub dyspergujące. Alternatywnie, czynny składnik może być w postaci proszku do roztwarzania przed użyciem z odpowiednią zaróbką, np. jałową wodą wolną od pirogenów.
Związki czynne według wynalazku można również formułować w kompozycje doodbytnicze, takie jak czopki lub lewatywy do zatrzymywania, np. zawierające znane podłoża czopków, takie jak masło kakaowe lub inne glicerydy.
Do podawania donosowego lub podawania przez inhalacje, związki według wynalazku dostarcza się dogodnie w postaci roztworu lub zawiesiny z pojemnika w postaci rozpylającej pompki, który pacjent ściska lub pompuje nim lek, albo jako aerozolowy spray dostarczany z pojemnika ciśnieniowego lub nebulizera z użyciem odpowiedniego
172 232 propelenta, np. dichlorodifluorometanu, trichlorofluorometanu, dichlorotetrafluoroetanu, dwutlenku węgla lub innego odpowiedniego gazu. W przypadku aerozolu pod ciśnieniem, jednostka dawkowania może być określona przez zaopatrzenie pojemnika w zawór do podawania odmierzonej ilości. Pojemnik ciśnieniowy lub nabulizer może zawierać roztwór lub zawiesinę związku czynnego. Kapsułki i naboje (zrobione na przykład z żelatyny) do stosowania w inhalatorze lub insuflatorze mogą być formułowane jako zawierające proszkową mieszaninę związku według wynalazku i odpowiedniego proszku bazowego, takiego jak laktoza lub skrobia.
Proponowana dawka aktywnego związku według wynalazku do podawania doustnego, pozajelitowego lub dopoliczkowego przeciętnemu, dorosłemu człowiekowi w celu leczenia podanych wyżej stanów (np. migreny) wynosi 0,1 do 200 mg składnika czynnego na jednostkę dawkowania, która powinna być podana, na przykład 1 do 4 razy dziennie.
Preparaty aerozolowe do leczenia omawianych stanów (np. migreny) u przeciętnego, dorosłego człowieka są korzystnie tak przygotowane, żeby każda odmierzona dawka lub porcja zawierała 20 μg do 100θug związku według wynalazku. Całkowita dawka dzienna w aerozolu będzie w zakresie 100 μ g do 10 mg. Podawanie może być stosowane kilka razy w ciągu dnia, na przykład 2,3,4 lub 8 razy, dając na przykład 12 lub dawki za każdym razem.
Następujące, nie ograniczające przykłady ilustrują wytwarzanie związków według wynalazku. Reagenty handlowe używano bez dalszego oczyszczania. Chromatografia odnosi się do kolumny chromatograficznej z żelem krzemionkowym 32 - 63 μm i stosowanej w warunkach ciśnienia azotu (chromatografia rzutowa). Temperatura pokojowa odnosi się do 20 - 25°C.
Przykład I. Ogólne postępowanie w celu sprzęgania pochodnych aminokwasu z pochodnymi 2-aminoindolu
Do mieszanej mieszaniny N-chronionego aminokwasu (1,1 mmola, 1,4 równoważnika) w bezwodnym chlorku metylenu (5 ml) dodano karbonylodiimidazol (180 mg, 1,4 mmola, 1,1 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu do czasu aż roztwór reakcyjny stanie się przejrzysty (15 minut do 24 godzin, w zależności od substratu), w którym to czasie do roztworu reakcyjnego dodano bezpośrednio odpowiednią pochodną 5-aminoindolu (0,80 mmola). Otrzymany roztwór reakcyjny mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 2 godziny, a następnie chromatografowano bezpośrednio stosując żel krzemionkowy (około 20 g) i eluowano CH2O2/CH3O H/trietyloamina [8:1:1] otrzymując sprzężoną pochodną aminokwas/5-aminoindol.
Stosując to postępowanie otrzymano następujące związki.
A. 5-(N-Benzyloksykarbonyloglicylo)amino-3-(N-metylopirolidyn-2R-ylometylo)1H-indol
Użyto N-benzyloksykarbonyloglicynę i 5-amino-3-(N-metylopirolidyn-2R-ylometylo)-lH-indol. Opisana wyżej chromatografia dała tytułowy związek jako przezroczystą, blado czerwoną pianę (74%): Rf=0,3 w CH2Cl2/CH3OH/trietyloamina [8:1:1]; 3HNmR (CDCl3) δ 9,25 (br s, NH), 9,08 (br s, NH), 7,69 (s, 1H), 7,28 (br s, 5H), 7,12 (d, J=8,8Hz, 1H), 7,08 (d, J=9,3Hz, 1H), 6,88 (br s, 1H), 6,32 (br t, NH), 5,09 (s, 2H), 3,99 (br d, J=4,8Hz, 2H), 3,07-3,00 (m, 2H), 2,56-2,36 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,16 (dd, J=8,7 i 17,3Hz, 1H), 1,76-1,44 (m, 4H9; LRMs (m/z, intensywność względna) 420 (2), 418 (22), 310 (4), 228 (4), 171 (13), 108 (25), 84 (100); HRMS obliczono dla C24H 28N 4O 3 420, 216, znaleziono
420, 208.
B. 5-(N-Benzyloksykarbonylo-S-histydylo)amino-3-(N-metylopirolidyn-2R-ylometylo)-1H-indol
Użyto N-benzyloksykarbonylo-S-histydynę i 5-amino-3-(N-metylopirolidyn-2R-ylometylo)-1H-indol. Opisana wyżej chromatografia dała tytułowy związek (46%) jako blado żółtą pianę: Rf=0,4 w CH2Cl2/CH3OH/wodorotlenek amonu [8:2:0,1]; NMR (CD3OD) δ 172,3,158,3, 138,1, 136,2,135,7, 130,7, 12^,^, 129,0, 128,8,128,6, 124,8,117,3,113,4,112,3,
68,4, 67,7, 58,3, 57,3,40,9, 32,2,31,2,30,2,22,4; fAb LRMS (m/z, intensywność względna)
172 232
501 [(MH+), 100], 417 (4), 367 (6), 309 (4), 273 (6). Analiza. Obliczono dla C28H 32N ćO 3 · 0,25 H2O: C 66,58, H 6,49, N 16,63. Znaleziono: 66,47, H 6,56, N 16,48.
C. 5-(N-Benzyloksykarbonylo-S-alanylo)amino-3-(N-metylopirolidyn-2R-ylometylo)-1H-indol
Użyto N-benzyloksykarbonylo-S-alaninę i 5-amino-3-(N-metylopirolidyn-2R-ylometylo)-lH-indol. Opisana wyżej chromatografia dała tytułowy związek (33%) jako białą pianę: Rf=0,1 w CIUCWCHBOH/wodorotlenek amonu [9:1:0,1]; nC NMR (CDCI3) <H7,9, 15^,^, 138,6,13^,^, 131,4,128,4,127,9,127,6,124,0,113,3,112,3,109,1,103,5, 68,6,
66,4, 56,1, 51,3, 39,7, 30,4, 26,4,21,-4,19,4.
Analiza. Obliczono dla C25H30N4O3 · 0,5 octan etylu [C4H8O2] · 0,5 chlorek metylenu [CH2Cl2]: C 63,42, H 6,77, N 10,75.
Znaleziono: C 63,45, H 6,72, N 10,79.
D. 5-(N-B^r^>^ylok^s^y^karbonylu-S-fenyloalanyl(^))amino-3-(N-met^ylopirolidyn-2R-ylometylo)-1H-indol
Użyto N-benzyloksykarbonylo-S-fenyloalaninę i 5-amino-3-(N-metylopirolidyn-2Rylometylo)-1H-indol. Opisana wyżej chromatografia dała tytułowy związek (90%) jako białą pianę: Rf=0,7 w CH2Cl2/CH3OH/wodorotlenek amonu [9:1:0,1]; nC NMR (CDCI3) δ 169,4, 156Λ 13^,^, 136,1, 134,0,129,4, 129,0,128,7,12^,^, 128,:2127,6,127,0,123,4, 11:^,^, 111,4, 111,3,67,1,66,6,57,4, 57,140,7,39,131,4,29,6,21,8; FAB LRMS (m/z, intensywność względna) 511 [(Mh+), 77], 281 (11), 147 (100); HRMs Obliczono dla [C31H34N4O3·Η] ¥ 511, 2712, Znaleziono 511, 2687. Analiza. Obliczono dla
C31H34N4O3 · 0,75 H2O: C 71,04, H 6,83, N 10,69. Znaleziono: C 71,20, H 6,88, N 10,72.
Przykład II. Ogólne postępowanie w celu alkilowania 5-amino-(R)-3-(pirolidyn2-ylometylo)-2H-indolu dającego 5-am'^i^(^^^(.R)-3-(N-aMkpin^oik^yn-2-ylometylo)-1H-indoli
Do mieszanego roztworu 5-amino-(R)-3-(pirolidyn-2-ylometylo)-1H-indolu (1,00 mmol) i trietyloaminy (0,126 g, 1,25 mmola, 1,25 równoważnika) dowolnie w bezwodnym chlorku metylenu, bezwodnym acetonitrylu, absolutnym etanolu lub izo-propanolu (10 ml) w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu, dodano kroplami czynnik alkilujący (1,25 mmola). Otrzymany roztwór reakcyjny mieszano następnie, w atmosferze azotu, w temperaturze pokojowej przez 1 do 20 godzin, w zależności od substratu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (około 25 g) i eluowano chlorkiem metylenu:metanolem:wodorotlenkiem amonu [9:1:0,1], otrzymując 5-amino-(R)-3-(N-alk.ilopirolidyn-2-ylometylo)-1H-i.ndol.
Przykład III. (R)-5-Amino-3-(pnOlidyn-2-ylometylo)-1H-indol
Mieszaninę (R)-3-(N-benzyloksykarbonylopirolidyn-2-ylometylo)-5-dibenzyloamino-1H-indolu (7,90 g, 14,91 mmola) i wilgotnego wodorotlenku palladu (II) na węglu (katalizator Pearlmana, 3,16 g) w absolutnym etanolu (100 ml) wstrząsano w atmosferze wodoru (294,21 kPa) przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Otrzymaną mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemkową a przesącz odparowano i osuszono pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując tytułowy związek jako białą pianę. (3,20 g, 100%): 1h NMR (CD3OD) δ 7,18 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,92 (d, J=2,0Hz, 1H), 6,69 (dd, J=1,9 i 8,5Hz, 1H), 3,81-3,69 (m, 1H), 3,30-2,95 (m, 4H), 2,09-1,55 (m, 4H); „C NMR (CD3OD) δ 140,1, 133,4, 129,1, 125,0, 114,6, 113,1,109,8,105,1,62,1,46,0,31,1,29,1,24,3; LRMS (m/z, intensywność względna) 215 (M+, 2), 198 (1), 146 (100), 128 (7), 117 (9), 7, (60).
Przykład IV. (R)-3-(N-Beizylloksykarbonylopirolidyn-2-ylometylo)-5-dibenzyloammo-1H-indol
Do mieszanego roztworu (R)-3-(N-benzyloksykarbonylopirolidyn-2-ylokarbonylo)5-dibenzyloamino-1H-indolu (1,50 g, 2,75 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (30 ml) dodano borowodorek litu (0,24 g, 11,0 mmoli, 4,0 równoważniki) jako ciało stałe. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną ogrzewano 4 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Następnie dodano nasycony roztwór wodorowęglanu sodu (10 ml) i mieszaninę tę mieszano w temperaturze pokojowej 30 minut. Mieszaninę wodną ekstrahowano następnie octanem etylu (3 x 25 ml) i wyciągi organiczne połączono, osuszono (MgSO4) i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Chromatografia kolumnowa pozostałości z użyciem żelu krze172 232 mionkowego (około 50 g) i eluowanie octanem etylu/heksanami [1:3] dała tytułowy związek (1,02 g, 70%) jako białą pianę: FAB LRMS (m/z, intensywność względna) 530 (MH+, 87), 529 (M+, 100), 439 (10), 409 (10), 325 (32), 235 (20).
Przykład V. (R)-3-(N-Benzyloksyk.arbonylopirolidyn-2-ylokarbonylo)-5-dibenzyloamino- lH ł-indol
Do mieszanej mieszaniny (R)-N-karbobenzyloksyproliny (3,59 g, 14,41 mmola) i N,N-dimetyloformamidu (0,1 ml) w chlorku metylenu (45 ml) dodano kroplami chlorek oksalilu (1,87 ml, 21,62 mmola, 1,5 równoważnika). Otrzymaną musującą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano następnie pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując pozostałość [chlorek kwasowy (R)-N-karbobenzyloksyproliny], którą rozpuszczono w bezwodnym eterze (50 ml). Roztwór ten dodano kroplami do mieszanego, przygotowanego wstępnie roztworu 5-dibenzyloaminoindolu (9,00 g, 28,81 mmola, 2,0 równoważniki) i bromek etylomagnezowy (3,0 M w eterze, 10,08 ml, 30,25 mmola, 2,1 równoważnika) w bezwodnym eterze (75 ml), który był mieszany w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu, przez 30 minut przed dodaniem eterowego roztworu chlorku kwasowego (R)-Nkarbobenzyloksyproliny. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 30 minut, a następnie dodano octan etylu (100 ml) i nasycony roztwór wodorowęglanu sodu (75 ml). Usunięto warstwę organiczną, a warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (100 ml). Wyciągi organiczne połączono, osuszono (MgSOą) i odparowano pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując zielony olej. Roztarcie tego oleju w bezwodnym eterze (50 ml) dało tytułowy związek jako białe ciało stałe (3,20 g, 21%): t.p. 176,0-177,0°C; LRMS (m/z, intensywność względna); 543 (100, M+), 453 (10), 407 (7), 339 (40), 307 (10), 247 (10), 154 (38); [a]25 = +112° [tetrahydrofuran (THF), c=l,0];
Analiza. Obliczono dla C35H33N3O3: C 77,32, H 6,12, N 7,73.
Znaleziono: C 77,35, H 6,30, N 7,66.
Przykład VI. (R)-5-Amino-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)-lH-indol
Mieszaninę (R)-5-dibenzylllamino-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)-'lH-indolu (1,08 g, 2,64 mmola) i wodorotlenku palladu (II) na węglu (0,6 g) w absolutnym etanolu (25 ml) wstrząsano w atmosferze wodoru (294,21 kPa) w 40°C 4 godziny. Otrzymaną mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemkową a przesącz odparowano pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując tytułowy związek (0,60 g, 2,62 mmola, 99%) jako białą pianę: Ή NMR (DMSO-ds) ó 10,65 (br s, NH), 7,14 (d, J=2,2Hz, 1H), 7,12 (d, J=8,6Hz, 1H), 6,85 (d, J=1,6Hz, 1H), 6,60 (dd, J=2,0 i 8,6Hz, 1H), 3,63-2,83 (m, 7H), 2,78 (s, 3H), 2,05-1,67 (m, 4H); [a]25 = +9° (MeOH, c=l,0); HRMS.
Obliczono dla C14H19N3: 229, 1575;
Znaleziono: 229, 1593.
Przykład VlI. (R)-5-Dibenzyloammo-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)-lH-mdol
Do mieszanej mieszaniny wodorku litowo glinowego (0,96 g, 25,2 mmola, 2,0 równoważniki) w bezwodnym tetrahydrofuranie (125 ml) w 0°C dodano kroplami roztwór (R)-3(N-benzyloksykarbonylopirolidyny-2-ylokarbonylo)-5-dibenzylooImno-lH-indol (6,90 g, 12,69 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (25 ml). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 30 minut. Następnie dodano borowodorek litu (0,55 g, 25,2 mmola, 2,0 równoważniki) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano 6 godzin, w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną (66°C), w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i dodano kolejno wodę (1,5 ml), roztwór wodorotlenku sodu (20%, 1,5 ml) i dalszą ilość wody (4,5 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu, przesączono przez ziemię okrzemkową a przesącz odparowano pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując zielony olej (8,8 g). Olej ten rozpuszczono w absolutnym etanolu (90 ml) i dodano węglan cezu (8,0 g) i węglan sodu (8,0 g). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano 12 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną odparowano następnie pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość podzielono pomiędzy nasycony roztwór wodorowęglanu sodu (50 ml) i octan etylu (100 ml). Warstwę organiczną usunięto a warstwę wodną ekstrahowano
172 232 octanem etylu (100 ml-. Wyciągi organiczne połączono, osuszono (MgSO4- i odparowano pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując brązowy olej. Chromatografia kolumnowa tego oleju z użyciem żelu krzemionkowego (około 200 g- i eluowanie chlorek metylenu/metanol/wodorotlenek amonu [9:1:0,1] dała tytułowy związek (4,63 g, 89%- jako blado zieloną pianę: NMR (CDCl3- (5 7,82 (br s, NH-, 7,35-7,19 (m, 10H-, 7,20 (d, J=8,6Hz, 1H-, 6,95 (d, J=2,1Hz, 1H-, 6,85 (dd, J=2,3 i 8,7Hz, 1H-, 6,80 (d, J=2,2Hz, 1H-, 4,65 (s, 4H-, 3,25-3,02 (m, 2H-, 2,52 (dd, J=9,5 i 13,9Hz, 1H-, 2,39-2,15 (m, 2H-, 2,30 (s, 3H-, 1,85-1,40 (m, 4H-,; C NMR (CDCl3- ó 143,2,139,7, 130,5,128,5,128,2,127,3,126,8,122,9,11^,^, 11^,^, 111,8,
103,4, 67,0, 57,4, 56,4, 40,6, 31,4, 29,7, 21,9; HRMS.
Obliczono dla C28H31N3 409, 2520.
Znaleziono 409, 2475.
Przykład VIII. 5-Dibenzyloamino-1H-indol
Do mieszanej mieszaniny 5-aminoindolu (3,00 g, 22,7 mmola- i trietyloaminy (10,5 ml, 74,9 mmola-, 3,3 równoważnika- w acetonitrylu (30 ml- w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu, dodano kroplami bromek benzylu (8,2 ml, 68,9 mmola, 3,0 równoważniki-. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną ogrzewano 3 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną przesączono a przesącz odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Chromatografia kolumnowa pozostałości z zastosowaniem żelu krzemionkowego (około 200 g- i eluowanie octanem etylu/heksanami (gradient 1:9 do 1:1- dało tytułowy związek jako kremowe ciało stałe (6,19 g, 87%-: t.t. 124,0-126,0°C; nC NMR ó (aceton-dó- 144,3, 140,8, 131,8, 129,9, 129,2, 128,3, 127,5, 125,7,113,5,112,4,106,4,101, 9, 57,0; TLC (15% octanu etylu w heksanach-: Rf=0,3.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe w którym W oznacza resztę histydyny, alaniny, glicyny lub fenyloalaniny, R1 oznacza C1-C6 alkil, R2 oznacza grupę o wzorze -OR5, w którym R5 oznacza C1-C3 alkilofenyl, Ró oznacza wodór, i ich dopuszczalne farmakologicznie sole.
- 2. Pochodna acyloaminoindolu według zastrz. 1, którą jest związek o wzorze I w którym W, Ri, R2, R5 i Ró mają znaczenie podane w zastrz. 1 i jej dopuszczalne farmakologicznie sole.
- 3. Pochodna acyloaminoindolu według zastrz. 2, którą jest epimer cis.
- 4. Pochodne acyloaminoindolu według zastrz. 1, którą jest związek wybrany z 5-(Nbenzyloksykarbonyloglicylo)amino-3-(N-metylopirydyn-2R-ylometylo)-lH-mdolu, 5-(Nbenzyloksykarbonylo-S-histydylo)-amino-3-(N-metylopirolid)m-2R-ylometylo)-1H-mdolu,
- 5-(N-benzyloksykarbonylo-S-alanylo)amino-3-(N-metylopirolid)rn-2R-ylametylo)-1H-indołu i 5-(N-benzyloksykarbonylo-S-fenyloalanylo--amino-3-(N-metylopirolidyn-2Rylometylo-- lH-indolu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US86638292A | 1992-04-10 | 1992-04-10 | |
| PCT/US1993/001807 WO1993021180A1 (en) | 1992-04-10 | 1993-03-04 | Acylaminoindole derivatives as 5-ht1 agonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL172232B1 true PL172232B1 (pl) | 1997-08-29 |
Family
ID=25347493
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL93305558A PL172232B1 (pl) | 1992-04-10 | 1993-03-04 | Pochodne acyloaminoindolu PL PL PL PL PL PL PL PL |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5498626A (pl) |
| EP (1) | EP0635015B1 (pl) |
| JP (1) | JP2544704B2 (pl) |
| KR (1) | KR0179074B1 (pl) |
| CN (1) | CN1038506C (pl) |
| AT (1) | ATE148465T1 (pl) |
| AU (1) | AU670270B2 (pl) |
| BR (1) | BR9306221A (pl) |
| CA (1) | CA2132706C (pl) |
| CZ (1) | CZ282653B6 (pl) |
| DE (1) | DE69307875T2 (pl) |
| DK (1) | DK0635015T3 (pl) |
| EG (1) | EG20466A (pl) |
| ES (1) | ES2097496T3 (pl) |
| FI (2) | FI111256B (pl) |
| GR (1) | GR3022767T3 (pl) |
| HR (1) | HRP930753B1 (pl) |
| HU (1) | HUT64060A (pl) |
| IL (1) | IL105309A0 (pl) |
| MX (1) | MX9301996A (pl) |
| MY (1) | MY115278A (pl) |
| NO (1) | NO309860B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ251047A (pl) |
| PL (1) | PL172232B1 (pl) |
| RU (1) | RU2110516C1 (pl) |
| SK (1) | SK278182B6 (pl) |
| TW (1) | TW394769B (pl) |
| UA (1) | UA34452C2 (pl) |
| WO (1) | WO1993021180A1 (pl) |
| YU (1) | YU48916B (pl) |
| ZA (1) | ZA932536B (pl) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5559246A (en) * | 1990-10-15 | 1996-09-24 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| US5545644A (en) * | 1990-10-15 | 1996-08-13 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| US5578612A (en) * | 1990-10-15 | 1996-11-26 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| US5559129A (en) * | 1990-10-15 | 1996-09-24 | Pfizer Inc | Indole derivatives |
| US5607951A (en) * | 1990-10-15 | 1997-03-04 | Pfizer Inc | Indole derivatives |
| US5747501A (en) | 1992-04-07 | 1998-05-05 | Pfizer, Inc. | Indole derivatives |
| US6380233B1 (en) | 1992-04-07 | 2002-04-30 | Pfizer Inc | Indole derivatives as 5-HT1 agonists |
| ES2070772B1 (es) * | 1993-08-09 | 1996-02-16 | Pfizer | Derivados de acilaminoindol |
| KR100191973B1 (ko) * | 1993-08-31 | 1999-06-15 | 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 | 5-아릴인돌 유도체 |
| GB9402016D0 (en) * | 1994-02-02 | 1994-03-30 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| GB9402011D0 (en) * | 1994-02-02 | 1994-03-30 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| JPH10503501A (ja) * | 1994-08-03 | 1998-03-31 | アスタ メディカ アクチエンゲゼルシャフト | 抗喘息、抗アレルギー、抗炎症及び免疫修飾作用を有するインドール、インダゾール、ピリドピロール及びピリドピラゾール誘導体 |
| GB9417310D0 (en) * | 1994-08-27 | 1994-10-19 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9420503D0 (en) * | 1994-10-11 | 1994-11-23 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9420529D0 (en) | 1994-10-12 | 1994-11-30 | Pfizer Ltd | Indoles |
| WO1999053956A1 (en) * | 1998-04-16 | 1999-10-28 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedies for obesity |
| US5994352A (en) * | 1998-11-13 | 1999-11-30 | Pfizer Inc. | 5-arylindole derivatives |
| AU2004206909A1 (en) * | 2003-01-22 | 2004-08-05 | Gtx Inc. | Treating androgen deficiency in female (ADIF)-associated conditions with sarms |
| CN101939306A (zh) * | 2007-12-07 | 2011-01-05 | 美国辉瑞有限公司 | 反式-n-异丁基-3-氟-3-[3-氟-4-(吡咯烷-1-基-甲基)-苯基]环丁烷甲酰胺的甲苯磺酸盐 |
| US20140206667A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-07-24 | Michela Gallagher | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| CN103408535B (zh) * | 2013-08-13 | 2016-03-02 | 张家港威胜生物医药有限公司 | 一种依来曲普坦中间体-5-溴-3-(n-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1h-吲哚合成工艺 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA795239B (en) * | 1978-10-12 | 1980-11-26 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| ZA815541B (en) * | 1980-08-12 | 1983-03-30 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| SE454777B (sv) * | 1980-08-12 | 1988-05-30 | Glaxo Group Ltd | 5-substituerade 3-aminoalkyl-1h-indoler, forfarande for framstellning av dessa och en farmaceutisk komposition for behandling av migren |
| GB8600397D0 (en) * | 1986-01-08 | 1986-02-12 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB8719167D0 (en) * | 1987-08-13 | 1987-09-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB8724912D0 (en) * | 1987-10-23 | 1987-11-25 | Wellcome Found | Indole derivatives |
| GB8819024D0 (en) * | 1988-08-10 | 1988-09-14 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| IL96891A0 (en) * | 1990-01-17 | 1992-03-29 | Merck Sharp & Dohme | Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| CA2042295A1 (fr) * | 1990-05-15 | 1991-11-16 | Jacques Chauveau | Derives de mediateurs endogenes, leurs sels, procede de preparation, applications, et compositions les renfermant |
| PT97888B (pt) * | 1990-06-07 | 1998-12-31 | Zeneca Ltd | Processo para a preparacao de compostos heterociclicos derivados de indol e de composicoes farmaceuticas que os contem |
| PL170330B1 (pl) * | 1990-10-15 | 1996-11-29 | Pfizer | Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu PL PL PL PL PL PL |
| US5208248A (en) * | 1991-01-11 | 1993-05-04 | Merck Sharpe & Dohme, Ltd. | Indazole-substituted five-membered heteroaromatic compounds |
| CZ283018B6 (cs) * | 1991-02-01 | 1997-12-17 | Merck Sharp And Dohme Limited | Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a farmaceutické přípravky na jejich bázi |
| HUT69705A (en) * | 1991-11-25 | 1995-09-28 | Pfizer | Indole derivatives |
-
1993
- 1993-03-04 NZ NZ251047A patent/NZ251047A/en unknown
- 1993-03-04 AT AT93907096T patent/ATE148465T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-03-04 CA CA002132706A patent/CA2132706C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-04 DK DK93907096.7T patent/DK0635015T3/da active
- 1993-03-04 ES ES93907096T patent/ES2097496T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-04 BR BR9306221A patent/BR9306221A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-03-04 RU RU94045902/04A patent/RU2110516C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-03-04 UA UA94105907A patent/UA34452C2/uk unknown
- 1993-03-04 EP EP93907096A patent/EP0635015B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-04 WO PCT/US1993/001807 patent/WO1993021180A1/en not_active Ceased
- 1993-03-04 PL PL93305558A patent/PL172232B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-03-04 SK SK1207-94A patent/SK278182B6/sk unknown
- 1993-03-04 DE DE69307875T patent/DE69307875T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-04 CZ CZ942477A patent/CZ282653B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-03-04 AU AU37821/93A patent/AU670270B2/en not_active Ceased
- 1993-03-04 JP JP5518302A patent/JP2544704B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-04 KR KR1019940703551A patent/KR0179074B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-04 US US08/295,792 patent/US5498626A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-09 TW TW082101732A patent/TW394769B/zh active
- 1993-04-02 HR HR930753A patent/HRP930753B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-04-05 IL IL105309A patent/IL105309A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-04-06 MX MX9301996A patent/MX9301996A/es unknown
- 1993-04-07 EG EG21493A patent/EG20466A/xx active
- 1993-04-08 MY MYPI93000646A patent/MY115278A/en unknown
- 1993-04-08 FI FI931613A patent/FI111256B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-04-08 ZA ZA932536A patent/ZA932536B/xx unknown
- 1993-04-09 HU HU9301048A patent/HUT64060A/hu unknown
- 1993-04-09 YU YU25593A patent/YU48916B/sh unknown
- 1993-04-09 CN CN93104439A patent/CN1038506C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-10-07 NO NO943803A patent/NO309860B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-03-07 GR GR970400451T patent/GR3022767T3/el unknown
-
2001
- 2001-02-05 FI FI20010214A patent/FI20010214L/fi unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL172232B1 (pl) | Pochodne acyloaminoindolu PL PL PL PL PL PL PL PL | |
| JP2788551B2 (ja) | ５−アリールインドール誘導体およびセロトニン（５−ｈｔ▲下１▼）作用薬としてのそれらの用途 | |
| JP2860603B2 (ja) | ５−アリールインドール誘導体 | |
| EA000829B1 (ru) | Антагонисты гонадотропин-высвобождающего фактора | |
| KR19990072101A (ko) | 고나도트로핀 분비 호르몬의 길항제 | |
| PL172405B1 (en) | Derivatives of indole | |
| US5717102A (en) | Indole derivatives as 5-HT1 agonists | |
| US5770611A (en) | Indole derivatives as 5HT1 -like agonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20050304 |