HU223473B1 - Sclerosis multiplex kezelésére alkalmas alacsony toxicitású kopolimer-1 frakció, eljárás előállítására és az ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents
Sclerosis multiplex kezelésére alkalmas alacsony toxicitású kopolimer-1 frakció, eljárás előállítására és az ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDFInfo
- Publication number
- HU223473B1 HU223473B1 HU9603243A HU9603243A HU223473B1 HU 223473 B1 HU223473 B1 HU 223473B1 HU 9603243 A HU9603243 A HU 9603243A HU 9603243 A HU9603243 A HU 9603243A HU 223473 B1 HU223473 B1 HU 223473B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- copolymer
- kda
- molecular weight
- fraction
- multiple sclerosis
- Prior art date
Links
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 3
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 title description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 7
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 241000894007 species Species 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 5
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KNCHTBNNSQSLRV-YFKPBYRVSA-N (2s)-6-amino-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]hexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)C(F)(F)F KNCHTBNNSQSLRV-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L glutamate group Chemical group N[C@@H](CCC(=O)[O-])C(=O)[O-] WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- OFCNTYBPPAQCRE-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminoethyl)-3h-indol-5-ol Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)C=NC2=C1 OFCNTYBPPAQCRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001718 Immediate Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 206010045240 Type I hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N aflatoxin B1 Chemical compound C=1([C@@H]2C=CO[C@@H]2OC=1C=C(C1=2)OC)C=2OC(=O)C2=C1CCC2=O OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000010216 atopic IgE responsiveness Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005842 biochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000012997 experimental autoimmune encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000013628 high molecular weight specie Substances 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000013365 molecular weight analysis method Methods 0.000 description 1
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 1
- 210000003007 myelin sheath Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010512 small scale reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 235000002374 tyrosine Nutrition 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
- C07K14/4713—Autoimmune diseases, e.g. Insulin-dependent diabetes mellitus, multiple sclerosis, rheumathoid arthritis, systemic lupus erythematosus; Autoantigens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
- C08G69/02—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids
- C08G69/08—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids derived from amino-carboxylic acids
- C08G69/10—Alpha-amino-carboxylic acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Rehabilitation Therapy (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Marine Sciences & Fisheries (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Polyamides (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
Abstract
A találmány egyik tárgya: eljárás javított összetételű kopolimer-1előállítására, amelynek során a védett kopolimer-1- et kb. 10–50 óránát kb. 20–28 °C-on reagáltatják hidrogén-bromiddal. A találmányközelebbről olyan kopolimer-1 előállítására irányul, amely lényegébenmentes a 40 kilodalton (KDa) feletti molekulatömegű kopolimer-1-féleségtől. A találmány tárgyát képezi továbbá az olyan kopolimer-1,amelynek molekulatömege több, mint 75%-át a 2 KDa– 20 KDamolekulatömegű frakció alkotja. Ezenkívül a találmány tárgyát képeziegy olyan kopolimer-1, amelynek átlagos molekulatömege 4–8,6 KDa. Atalálmány tárgyát alkotják azok a sclerosis multiplex kezelésérealkalmas gyógyszerkészítmények is, amelyekben a keresettmolekulatömegű kopolimer-1 frakció van jelen. ŕ
Description
HU 223 473 Β1
A kopolimer-1 a bázisos mielinprotein (BMP) - a mielinhüvely természetes komponense - szintetikus polipeptidanalógja. Leírják lehetséges gyógyszerként való alkalmazását a sclerosis multiplex esetében (Eur. J. Immunoi. 1, p. 242, 1971; J. Neurol. Sci. 31, p. 433, 1977). (Valamennyi, a leírásban idézett hivatkozást teljes teijedelmében a leírás részének tekintünk). A kopolimer-1 iránti érdeklődés, a sclerosis multiplex immunterápiája szempontjából, az először az 1950-es években tett azon megfigyelésből származik, hogy egyes mielinkomponensek (például a MBP) megelőzik vagy megszüntetik a kísérleti autoimmun enkefalomielitiszt (EAE). Az EAE a sclerosis multiplexhez hasonló betegség, amely érzékeny állatokban indukálható.
Az általunk kifejlesztett kopolimer-1-ről kimutatták (Eur. J. Immunoi. l,p. 242, 1971; US 3,849,550), hogy megszünteti az EAE-t. Újabban kimutatták, hogy a kopolimer-1 jótékony hatású olyan betegekben, akik a sclerosis multiplex visszatérő-kiújuló alakjában szenvednek (N. Engl. J. Med. 317, p. 408,1987). A naponta kopolimer-1-injekciókkal kezelt betegek esetében kevesebb kiújulásra lehet számítani, és hátrányos állapotuk kevésbé fokozódik, mint a kontrollbetegeké.
A kopolimer-1 egy polipeptidkeverék, amelynek összetevői az alanin, glutaminsav, lizin és a tirozin kb. 6:2:5:1 mólarányban. Oly módon állítható elő, hogy a négy aminosavat kémiai úton polimerizálják (US 3,849,550) 23,000 dalton átlagos molekulatömegű termékek keletkezése közben.
A találmány tárgya: javított összetételű kopolimer1 előállítása.
A találmány olyan kopolimer-1 előállítására irányul, amely lényegében mentes a 40 kilodalton (KDa) feletti molekulatömegű kopolimer-1-féleségtől.
A találmány tárgyát képezi továbbá az olyan kopolimer-1, amelynek molekulatömege több, mint 75%-át a kb. 2 KDa-kb. 20 KDa molekulatömegű frakció alkotja.
Ezenkívül a találmány tárgyát képezi egy olyan kopolimer-1 is, amelynek átlagos molekulatömege kb... 4-kb. 8,6 KDa. A találmány tárgyát alkotják azok a gyógyszerkészítmények is, amelyekben az előbbi kopolimer-1-et alkalmazzák, valamint egy eljárás a sclerosis multiplex kezelésére.
Az 1. ábra három kísérletből származó kopolimer-1 molekulatömeg-eloszlását mutatja be, a 40 KDa feletti molekulatömegű féleség relatív mennyiségének megadásával. A 2. ábra hasonló adatokat szemléltet a molekula frakcióira vonatkozóan. A találmány olyan kopolimer-1-re vonatkozik, amely lényegében mentes a 40 kilodalton (KDa) feletti molekulatömegű kopolimer1-féleségtől. Ez előnyösen 5%-nál kisebb mennyiségben tartalmazza a 40 KDa vagy ennél nagyobb molekulatömegű kopolimer-1-féleséget. Még előnyösebben 2,5%-nál kisebb a 40 KDa vagy ennél nagyobb molekulatömegű kopolimer-1-féleség mennyisége.
A találmány tárgyát képezi továbbá az olyan kopolimer-1, amelynek molekulatömege több, mint 75%-át a kb. 2 KDa-kb. 20 KDa molekulatömegű frakció alkotja.
Ezenkívül a találmány tárgyát képezi egy olyan kopolimer-1 is, amelynek átlagos molekulatömege kb. 4-kb. 8,6 KDa. Közelebbről a találmány olyan kopolimer-1-re vonatkozik, amelynek átlagos molekulatömege kb. 4-kb. 8 KDa, és egy olyan kopolimer-1-re, amelynek átlagos molekulatömege kb. 6,25-kb. 8,4 KDa.
A találmány szerinti kopolimer-1 a szakember számára ismert módon állítható elő, például az US 3,849,550 szerinti eljárással, amelynek során a tirozin, alanin, τ-benzil-glutamát és az E-N-trifluor-acetil-lizin N-karboxi-anhidridjeit szobahőmérsékleten vízmentes dioxánban polimerizálják dietil-aminnal mint iniciátorral. A glutaminsav τ-karboxilcsoportja védőcsoportjának eltávolítását jégecetben, hidrogén-bromiddal végzik; ezt követi a trifluor-acetil-csoportok eltávolítása a lizinmaradékokból, 1 M piperidinnel. A találmány vonatkozásában a „szobahőmérséklet” kifejezés a kb. 20-kb. 26 °C tartományba eső hőmérsékleteket jelenti.
A kívánt molekulatömeg-eloszlással rendelkező kopolimer-1 tehát ismert módon állítható elő. így eljárhatunk oly módon, hogy a magas molekulatömegű frakciót tartalmazó kopolimer-1-t kromatografáljuk, és azokat a frakciókat fogjuk fel, amelyek nem tartalmazzák a nem kívánt féleséget, vagy enzimes hidrolízist végzünk a magas molekulatömegű frakció eltávolítására, és ezt követően dialízis vagy ultraszűrés segítségével az anyagot tisztítjuk. Egy további eljárás szerint a kívánt molekulatömeg-eloszlással rendelkező kopolimer-1 előállítására védett aminosavakból állítjuk össze a keresett molekulát, majd a védőcsoportok eltávolításával közvetlenül a keresett féleséghez jutunk.
A találmány szerinti készítmények a szakember számára ismert módon állíthatók elő. A készítményt előnyösen liofilizáljuk, és ebből a továbbiakban se. injekcióra alkalmas vizes oldatot készítünk. Egy másik megoldás szerint a kopolimer-1 más, a peptidgyógyszerek esetében ismert módon készíthető ki orális, nazális vagy rektális készítménnyé.
A kopolimer-1 általában 20 mg-os napi dózisban adható be a sclerosis multiplexben szenvedő betegnek.
A találmányt a továbbiakban példákkal szemléltetjük anélkül, hogy ezzel korlátozni kívánnánk.
1. példa
Kromatográfiás eljárás alacsony toxieitású kopolimer-1 előállítására
A szakember számára ismert módon, például az US 3,849,550 szerint két kopolimer-1-tételt állítunk elő.
Az egyik tételt a következőkben leírt módon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá.
A gyártó utasításai szerint 600x26 cm-es FRACTOGEL TSK HW55 oszlopot készítünk el a gélszűréshez, Superformance 26 Merck hordozóban. Az oszlopot vízzel egyensúlyozzuk ki, és az össztérfogat meghatározásához acetonos oldatot injektálunk. Az oszlopot pH 5,0 0,2 M ammónium-acetát-pufferrel hozzuk egyensúlyba. 30 ml-es kopolimer-1-mintákat (20 mg/ml pH 5,0 0,2 M ammónium-acetátban) viszünk
HU 223 473 Β1 fel az oszlopra és 10 percenként frakciókat szedünk. 120-130 perc között egy 7-8 kDa átlagos molekulatömegű frakciót (A tétel) különítünk el.
Molekulatömeg-elemzés
Az UV-abszorpció mértékét UVIKON 810 spektrofotométerrel határozzuk meg 275 nm-en. A mintákat 1 abszorpciós egységnél (A. U.) alacsonyabb UV-abszorpció elérésére hígítjuk. A két tétel molekulaeloszlását kalibrált Superose 12 gélszűrő oszlopon határozzuk meg.
Azt találtuk, hogy a kopolimer-1 A tétel átlagos molekulatömege 7-8 kDa. E tétel 2,5%-a 32 kDa feletti molekulatömeggel rendelkezett, de az ebben a tételben jelen levő kopolimer-1-féleségek egyikének molekulatömege sem nagyobb, mint 40 kDa.
A másik kopolimer-1-tétel átlagos molekulatömege 12 kDa (ezt nem vetettük alá kromatografálásnak). A tétel 2,5%-a 42 kDa feletti molekulatömegű, és az ebben a tételben jelen levő teljes kopolimer-1-féleség 5%ának molekulatömege 40 kDa-nál nagyobb.
2. példa
A toxicitás meghatározása
A: in vivő
Három kopolimer-1-tételt - átlagos molekulatömeg 7,3, illetve 8,4 kDa (a kopolimer-1 2,5%-nál kisebb mennyiségben mutat 40 kDa feletti molekulatömeget) és 22 kDa (5%-nál nagyobb mennyiségben 40 kDa felett) - vetünk alá a következőkben leírt toxicitási vizsgálatnak. Az egyes kísérleti csoportokban minden esetben 5 egeret használtunk fel.
Módszer
A kopolimer-1 -et desztillált vízben oldjuk, és olyan oldatot állítunk elő, amely 2 mg/ml hatóanyagot tartalmaz. Mindegyik egérnek a laterális farokvénába 0,5 ml kísérleti oldatot injektálunk. 48 órán át megfigyeljük az egerek mortalitását és a klinikai tüneteket. A megfigyelések eredményét az injekció beadása után 10 perccel, majd 24 óra és 48 óra elteltével rögzítjük. Ha 48 óra után mindegyik állat él és nem figyelhetők meg negatív tünetek, a tételt „nem toxikusnak” minősítjük. Ha viszont egy vagy több egér elpusztult vagy negatív tüneteket mutat, a tételt „toxikusnak” tekintjük.
A 7,3 és 8,4 kDa átlagos molekulatömegű tétel egyaránt „nem toxikusnak” bizonyul, míg a 22 kDa átlagos molekulatömegű tétel esetében 5 egér közül 3 48 órán belül elpusztult, ezért ezt „toxikusnak” tekintjük.
B: in vitro
RBL (bazofil patkányleukémia-sejt) Degranulációs vizsgálat
I. Bevezetés
A bazofil sejtekből történő hisztamin (vagy szerotonin)-felszabadulás az azonnali túlérzékenység egyik in vitro modellje. Kifejlesztették az RBL-2H3 sejtvonalat, és ezt igen érzékeny, homogén, tenyészetben könnyen fenntartható és reprodukálható rendszerként jellemezték (E. L. Basumian et al., Eur. J. Immunoi. 11, p. 317, 1981). A hisztaminfelszabadulást eredményező biológiai stimulus abból áll, hogy az antigén a membránhoz kötődő IgE-molekulákhoz kötődik, és ez e molekulák között keresztkötések kialakulását eredményezi, ami egy bonyolult biokémiai reakciósort indít el. Ezen fiziológiai, immunglobulinok által közvetített iniciáláson kívül a degranuláció indukálható más, nem IgE által közvetített reakciókkal is. Ilyen indukálószerként kell említenünk a különböző peptideket és szintetikus polimereket, például a polilizint (R. P. Siraganian, Trends in Pharmacological Sciences, 1983 október, p. 432). Ezért az RBL-degranulációs tesztet alkalmaztuk azon kopolimer-1-tételek kiszűrésére, amelyek lényeges mértékű degranulációt idéznek elő, és így nem kívánt helyi és/vagy szisztémás mellékhatásokat válthatnak ki.
II. A vizsgálati módszer elvi alapja
RBL-2H3 sejtekbe (3H)-szerotonint viszünk be, majd ezeket 100 pg vizsgálandó kopolimer-1-gyei inkubáljuk. Azok a kopolimer-1-tételek, amelyek nemspecifikus degranulációt indukálnak, a közegben (3H)szerotonin kibocsátását idézik elő. A közeg radioaktivitását szcintillációs számlálóval mérjük, és a pelletizált sejtekben meghatározzuk a sejtekbe beépült radioaktív szerotonin összmennyiségét. A százalékos degranulációt a teljes beépült szerotoninmennyiség felszabadult hányadaként számítjuk ki.
III. Eredmények kopolimer-1-tétel esetében - ezek átlagos molekulatömege 6,250-14,500 közötti - meghatároztuk a 40 kDa feletti molekulatömegű féleség %-os mennyiségét és az RBL-degranulációt. Az eredményeket a következő táblázatban foglaljuk össze.
| Átlagos Μ. T. (dalton) | A 40 kDa feletti féleség %-a | %-os szcrotoninfelszabadulás |
| 6,250 | <2,5 | 12,4 |
| 7,300 | <2,5 | 21,0 |
| 13,000 | > 5 | 66,9 |
| | 14,500 | > 5 | 67,8 |
Látható, hogy ha a magas molekulatömegű féleség %-os mennyisége alacsony (2,5-nél kisebb), a toxicitásra jellemző %-os szerotoninfelszabadulás alacsony és fordítva.
3. példa
A trifluor-acetil-kopolimer-1 előállítása
Védett kopolimer-1-et állítunk elő a Teitelbaum et al. által leírt módon (Eur. J. Immunoi., vol. 1, p. 242, 1971) a tirozin, alanin, τ-benzil-glutatnát és a trifluoracetil-lizin N-karboxi-anhidridjeiből (mennyiségük: 18 g; 50 g; 35 g és 83 g) 3,5 liter dioxánban.
A polimerizációs folyamatot 0,01-0,02% dietilamin hozzáadásával iniciáljuk. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 liter vízbe öntjük. A terméket (védett kopolimer-1) szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A blokkoló τ-benzilcsoportoknak a glutamátmaradékból való eltávolítására a védett kopolimer-1-et 33%-os HBr-oldattal (jégecetben) kezeljük szobahőmérsékleten 6-12 órán át, keverés mellett. A terméket fölös mennyiségű vízbe öntjük,
HU 223 473 Β1 szűrjük, mossuk és szárítjuk. így a trifluor-acetil-kopolimer-l-et kapjuk.
4. példa
A trifluor-aeetil-kopolimer-1 előállítása
Védett kopolimer- 1-et állítunk elő a Teitelbaum et al. által leírt módon (Eur. J. Immunoi., vol. 1, p. 242, 1971) a tirozin, alanin, τ-benzil-glutamát és a trifluoracetil-lizin N-karboxi-anhidridjeiből (mennyiségük: 18 g; 50 g; 35 g és 83 g) 3,5 liter dioxánban.
A polimerizációs folyamatot 0,01-0,02% dietilamin hozzáadásával iniciáljuk. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 liter vízbe öntjük. A terméket (védett kopolimer-1) szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A védett kopolimer1 -et 33%-os HBr-rel (jégecetben) kezeljük, amely eltávolítja az Ω-benzil-védőcsoportokat a glutamátmaradék 5-karboxilátjáról, és a polimert kisebb peptidekre bontja fel. A 7,000±2,000 Da molekulatömegű kopolimer-1 előállításához szükséges idő függ a reakcióhőmérséklettől és a védett kopolimer-1 méretétől. 20-28 °C közötti hőmérsékleten minden tétel esetében próbareakciót végzünk különböző időtartamon (például 10-50 órán) át. Kiszámítjuk az ilyen kisléptékű reakciókkal kapott molekulatömegekre vonatkozó eredményeket, és felvesszük a molekulatömeg/idő görbét. A görbe alapján kiszámítjuk a 7,000±2,000 Da molekulatömeg eléréséhez szükséges időt, és a reakciót nagyobb léptékben hajtjuk végre. 26 °C-on az időtartam általában 17 óra. A terméket fölös mennyiségű vízbe öntjük, szűrjük, mossuk és szárítjuk; így a trifluor-acetil-kopolimer-1 -et kapjuk.
Alacsony toxicitású kopolimer-1 előállítása g trifluor-acetil-kopolimer-l-et 1 liter vízben diszpergálunk, amelyhez előzetesen 100 g piperidint adtunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd szűrjük. A nyers kopolimer-1-oldatot dialíziszsákokba töltjük és 10-20 °C-on vízzel szemben dializáljuk, pH 8 eléréséig. A dialízist ezután 0,3%-os ecetsavval és vízzel szemben folytatjuk, pH 5,5-6,0 eléréséig. Ezt az oldatot betöményítjük és liofilizálással megszárítjuk.
Claims (12)
1. Kopolimer-1-frakció, amely 5 tömeg%-nál kisebb mennyiséget tartalmaz a 40 kDa-nál nagyobb molekulatömegű kopolimer-1-féleségből, és ennek a frak- 30 ciónak több, mint 75 tömeg%-a a 2 kDa-20 kDa molekulatömeg-tartományba tartozik.
2. Az 1. igénypont szerinti kopolimer-1-frakció, amelyben a kopolimer-1 átlagos molekulatömege 4-8 kDa.
3. Az 1. igénypont szerinti kopolimer-1-frakció, amelyben a kopolimer-1 átlagos molekulatömege 6,25-8,4 kDa.
4. A sclerosis multiplex kezelésére alkalmazható készítmény, amelyben a kopolimer-1-frakció 5 tömeg%- 40 nál kisebb mennyiségben tartalmaz 40 kDa-nál nagyobb molekulatömegű kopolimer-1-féleséget, és e frakcióban a kopolimer-1 mennyiségének 75 tömeg%-a a 2-20 kDa molekulatömeg-tartományba tartozik.
5. A 4. igénypont szerinti készítmény sclerosis múl- 45 tiplex kezelésére, amely
- gyógyászatilag hatásos mennyiségű kopolimer-1frakcióból, amelyben a kopolimer-1 átlagos molekulatömege 4-8 kDa, és
- egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagból áll.
6. A 4. igénypont szerinti készítmény sclerosis multiplex kezelésére, amely
- gyógyászatilag hatásos mennyiségű kopolimer-1frakcióból, amelyben a kopolimer-1 átlagos molekulatömege 6,25-8,4 kDa, és
- egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagból áll.
7. Eljárás kopolimer-1 előállítására, amely 75 tömeg%-nál nagyobb mennyiségben tartalmaz 2-20 kDa molekulatömegű frakciót, azzal jellemezve, hogy védett kopolimer-1-et hidrogén-bromiddal reagáltatunk trifluor-acetil-kopolimer-1 előállítására, kis léptékben, előre meghatározott időn át és hőmérsékleten; majd a trifluor-acetil-kopolimer-l-et vizes piperidinoldattal reagáltatjuk a nyers kopolimer-1 előállítására, és a
35 nyers kopolimer-1-et tisztítjuk olyan tiszta kopolimer1 előállítására, amely 75 tömeg%-nál nagyobb mennyiségben tartalmaz 2-20 kDa molekulatömegű frakciót.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a védett kopolimer-1-et 10-50 órán át 20-28 °Con reagáltatjuk hidrogén-bromiddal.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a védett kopolimer-1-et 17 órán át 26 °C-on reagáltatjuk hidrogén-bromiddal.
10. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciókörülmények megválasztásával olyan tiszta kopolimer-1 -et állítunk elő, amelynek átlagos molekulatömege 5-9 kDa.
11. Kopolimer-1-frakció alkalmazása, amelyben a kopolimer-1 átlagos molekulatömege 4-8 kDa, a
50 sclerosis multiplex kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.
12. Kopolimer-1-frakció alkalmazása, amelyben a kopolimer-1 átlagos molekulatömege 6,25-8,4 kDa, a sclerosis multiplex kezelésére alkalmas gyógyszer elő55 állítására.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24803794A | 1994-05-24 | 1994-05-24 | |
| US34424894A | 1994-11-23 | 1994-11-23 | |
| PCT/US1995/006551 WO1995031990A1 (en) | 1994-05-24 | 1995-05-23 | Copolymer-1 improvements in compositions of copolymers |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9603243D0 HU9603243D0 (en) | 1997-01-28 |
| HUT75672A HUT75672A (en) | 1997-05-28 |
| HU223473B1 true HU223473B1 (hu) | 2004-07-28 |
Family
ID=26939072
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9603243A HU223473B1 (hu) | 1994-05-24 | 1995-05-23 | Sclerosis multiplex kezelésére alkalmas alacsony toxicitású kopolimer-1 frakció, eljárás előállítására és az ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (11) | US5800808A (hu) |
| EP (1) | EP0762888B1 (hu) |
| JP (2) | JPH10500955A (hu) |
| KR (1) | KR100403750B1 (hu) |
| CN (2) | CN1310673C (hu) |
| AT (1) | ATE212857T1 (hu) |
| AU (1) | AU2602195A (hu) |
| BR (2) | BR9507758A (hu) |
| CA (1) | CA2191088C (hu) |
| CZ (1) | CZ292247B6 (hu) |
| DE (2) | DE10299030I1 (hu) |
| DK (1) | DK0762888T3 (hu) |
| EE (1) | EE03423B1 (hu) |
| ES (1) | ES2172586T3 (hu) |
| FI (1) | FI120236B (hu) |
| GE (1) | GEP20002205B (hu) |
| HU (1) | HU223473B1 (hu) |
| IL (2) | IL113812A (hu) |
| LU (1) | LU90987I2 (hu) |
| MD (1) | MD1443G2 (hu) |
| NL (1) | NL300096I2 (hu) |
| NO (1) | NO324528B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ287335A (hu) |
| PL (1) | PL181026B1 (hu) |
| PT (1) | PT762888E (hu) |
| SI (1) | SI0762888T1 (hu) |
| SK (1) | SK283699B6 (hu) |
| TJ (1) | TJ392B (hu) |
| UA (1) | UA62908C2 (hu) |
| WO (1) | WO1995031990A1 (hu) |
Families Citing this family (130)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6077509A (en) * | 1990-03-30 | 2000-06-20 | Autoimmune, Inc. | Peptide fragments of myelin basic protein |
| US7090982B2 (en) | 1991-10-22 | 2006-08-15 | The Governors Of The University Of Alberta | Methods of predicting therapeutic efficacy of treatment of a multiple sclerosis patient |
| US6252040B1 (en) | 1991-10-22 | 2001-06-26 | The Governors Of The University Of Alberta | Peptide specificity of anti-myelin basic protein and the administration of myelin basic protein peptides to multiple sclerosis patients |
| IL113812A (en) * | 1994-05-24 | 2000-06-29 | Yeda Res & Dev | Copolymer-1 pharmaceutical compositions containing it and its use |
| US5858964A (en) * | 1995-04-14 | 1999-01-12 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising synthetic peptide copolymer for prevention of GVHD |
| IL119989A0 (en) * | 1997-01-10 | 1997-04-15 | Yeda Res & Dev | Pharmaceutical compositions for oral treatment of multiple sclerosis |
| EP1054880A1 (en) * | 1998-02-13 | 2000-11-29 | Autoimmune, Inc. | TREATMENT OF MULTIPLE SCLEROSIS USING COP-1 AND Th2-ENHANCING CYTOKINES |
| WO2000005249A2 (en) | 1998-07-23 | 2000-02-03 | The President And Fellows Of Harvard College | Synthetic peptides and methods of use for autoimmune disease therapies |
| IL141021A0 (en) | 1998-07-23 | 2002-02-10 | Yeda Res & Dev | Treatment of autoimmune conditions with copolymer 1 and related copolymers |
| ES2527760T3 (es) * | 1998-07-23 | 2015-01-29 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Tratamiento de enfermedad de Crohn con copolímero 1 y polipéptidos |
| US6514938B1 (en) | 1998-09-25 | 2003-02-04 | Yeda Research And Development Co. Ltd. At The Weizmann Institute Of Science | Copolymer 1 related polypeptides for use as molecular weight markers and for therapeutic use |
| US6800287B2 (en) * | 1998-09-25 | 2004-10-05 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Copolymer 1 related polypeptides for use as molecular weight markers and for therapeutic use |
| DK2239269T3 (da) | 1998-09-25 | 2013-04-29 | Yeda Res & Dev | Anvendelse af peptider afledt af copolymer-1 som molekylvægtsmarkører |
| WO2000020010A1 (en) * | 1998-10-02 | 2000-04-13 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Alternate day administration of copolymer 1 for treating autoimmune diseases |
| US7083777B1 (en) | 1999-04-02 | 2006-08-01 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Immunomodulating polymers |
| JP4328050B2 (ja) * | 2000-01-20 | 2009-09-09 | イエダ リサーチ アンド デベロップメント カンパニー リミテッド | 神経保護療法のためのコポリマー１、関連ペプチド及びポリペプチドならびにそれらによって処理されたｔ細胞の使用 |
| US7022663B2 (en) * | 2000-02-18 | 2006-04-04 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Oral, nasal and pulmonary dosage formulations of copolymer 1 |
| IL150895A0 (en) * | 2000-02-18 | 2003-02-12 | Teva Pharma | Oral, nasal and pulmonary formulations of copolymer-1 |
| HUP0302333A3 (en) * | 2000-06-05 | 2005-07-28 | Teva Pharma | The use of glatiramer acetate (copolymer 1) for the preparation of pharmaceutical compositions available in the treatment of central nervous system disorders |
| US20020077278A1 (en) * | 2000-06-05 | 2002-06-20 | Yong V. Wee | Use of glatiramer acetate (copolymer 1) in the treatment of central nervous system disorders |
| EP1294390B1 (en) * | 2000-06-07 | 2006-01-04 | YEDA RESEARCH AND DEVELOPMENT CO., Ltd. | The use of copolymer 1 and related peptides and polypeptides and t cells treated therewith for neuroprotection from glutamate toxicity |
| AU6887101A (en) * | 2000-06-20 | 2002-01-02 | Caprion Pharmaceuticals, Inc. | Copolymers and methods of treating prion-related diseases |
| WO2002076503A1 (en) | 2000-06-20 | 2002-10-03 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Treatment of central nervous system diseases by antibodies against glatiramer acetate |
| IL137460A0 (en) | 2000-07-24 | 2001-07-24 | Yeda Res & Dev | Identifying antigen clusters for monitoring a global state of an immune system |
| US20040037828A1 (en) | 2002-07-09 | 2004-02-26 | Bar-Ilan University | Methods and pharmaceutical compositions for healing wounds |
| SV2003000753A (es) | 2000-12-05 | 2003-06-16 | Brigham & Womens Hospital | Uso de polisacaridos zwitterionicos para la especifica modulacion del progreso inmunologico |
| KR100442122B1 (ko) * | 2001-07-31 | 2004-07-30 | 한국전기연구원 | 영구 자석을 이용한 브러시리스 발전기 |
| US7429374B2 (en) | 2001-12-04 | 2008-09-30 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Process for the measurement of the potency of glatiramer acetate |
| US7351686B2 (en) * | 2001-12-06 | 2008-04-01 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Method for neuronal protection in amyotrophic lateral sclerosis by a vaccine comprising Copolymer-1 or Copolymer-1 related peptides |
| WO2003059387A2 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-24 | Ilex Oncology, Inc. | Combination comprising anti-cd52 antibodies and other therapeutic agents for treatment for multiple sclerosis |
| CA2411786C (en) | 2002-11-13 | 2009-01-27 | Brantford Chemicals Inc. | A process for the preparation of polypeptides from n-carboxyanhydrides of amino acids |
| ES2386435T3 (es) | 2003-01-07 | 2012-08-21 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Vacuna en forma de gotas oculares que contiene copolímero 1 para inmunización terapéutica |
| RU2339397C2 (ru) * | 2003-01-21 | 2008-11-27 | Йеда Рисерч Энд Дивелопмент Ко.Лтд. | Сор1 для лечения воспалительных заболеваний кишечника |
| US20070037740A1 (en) * | 2003-03-04 | 2007-02-15 | Irit Pinchasi | Combination therapy with glatiramer acetate and alphacalcidol for the treatment of multiple sclerosis |
| WO2004089407A2 (en) | 2003-03-31 | 2004-10-21 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Zwitterionic immunomodulators for the treatment of asthma and allergy |
| JP2007509981A (ja) * | 2003-10-31 | 2007-04-19 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 薬物デリバリー用ナノ粒子 |
| JP5456235B2 (ja) | 2003-11-12 | 2014-03-26 | イエダ リサーチ アンド デベロップメント カンパニー リミテッド | 神経変性疾患を治療するためのワクチン及び方法 |
| JP4808631B2 (ja) | 2003-12-09 | 2011-11-02 | イエダ リサーチ アンド デベロップメント カンパニー リミテッド | 精神医学的障害の治療用のコポリマー１を含む方法及びワクチン |
| CA2556152A1 (en) * | 2004-02-02 | 2005-08-18 | Mixture Sciences, Inc. | Peptide mixtures with immunomodulatory activity |
| AU2005219876A1 (en) * | 2004-03-01 | 2005-09-15 | Peptimmune, Inc. | Methods and compositions for treatment of autoimmune diseases |
| EP1778286A4 (en) * | 2004-03-03 | 2009-04-08 | Teva Pharma | COMBINATION THERAPY WITH ACETATE OF GLATIRAMER AND RILUZOLE |
| US20050260770A1 (en) * | 2004-04-01 | 2005-11-24 | Cohen Irun R | Antigen array and diagnostic uses thereof |
| JP5495490B2 (ja) | 2004-05-07 | 2014-05-21 | アレス トレーディング エスエイ | ランダム共重合体を用いる疾患の治療方法 |
| US20060194725A1 (en) * | 2004-05-07 | 2006-08-31 | James Rasmussen | Methods of treating disease with random copolymers |
| US7655221B2 (en) * | 2004-05-07 | 2010-02-02 | Peptimmune, Inc. | Methods of treating disease with random copolymers |
| CN101039691B (zh) | 2004-06-25 | 2013-07-31 | 魁北克益得生物医学公司 | 用于治疗神经疾病的组合物和方法 |
| HRP20160455T1 (hr) * | 2004-09-09 | 2016-07-15 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Smjese polipeptida, sastavi koji ih sadrže i postupci za njihovu pripremu, te njihove primjene |
| ZA200702591B (en) * | 2004-09-09 | 2009-03-25 | Teva Pharma | Process for preparation of mixtures of polypeptides using purified hydrobromic acid |
| AR052321A1 (es) * | 2004-10-29 | 2007-03-14 | Sandoz Ag | Procesos para la preparacion de un polipeptido |
| US8324641B2 (en) * | 2007-06-29 | 2012-12-04 | Ledengin, Inc. | Matrix material including an embedded dispersion of beads for a light-emitting device |
| ES2541780T3 (es) * | 2004-11-29 | 2015-07-24 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Inducción de la neurogénesis y terapia con células madre en combinación con el Copolímero 1 |
| JP2008528589A (ja) * | 2005-02-02 | 2008-07-31 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 水素化分解を用いてポリペプチド混合物を作成する方法 |
| US20100167983A1 (en) * | 2007-10-22 | 2010-07-01 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Combination therapy with glatiramer acetate and rasagiline for the treatment of multiple sclerosis |
| WO2006089164A1 (en) * | 2005-02-17 | 2006-08-24 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Combination therapy with glatiramer acetate and rasagiline for the treatment of multiple sclerosis |
| CA2606194A1 (en) * | 2005-04-25 | 2006-11-02 | Yeda Research And Development Company | Markers associated with the therapeutic efficacy of glatiramer acetate |
| WO2007081975A2 (en) * | 2006-01-11 | 2007-07-19 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Method of treating multiple sclerosis |
| US8206726B2 (en) | 2006-02-06 | 2012-06-26 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Zwitterionic polysaccharides for promotion of immune system maturation and health |
| US8378072B2 (en) | 2006-04-13 | 2013-02-19 | Declion Pharmaceuticals, Inc. | Methods for designing and synthesizing directed sequence polymer compositions via the directed expansion of epitope permeability |
| ES2565035T3 (es) | 2006-04-28 | 2016-03-30 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Métodos para evaluar mezclas de péptidos |
| KR100831796B1 (ko) * | 2006-05-29 | 2008-05-28 | 엘지전자 주식회사 | 타임 쉬프트 기능을 내장한 영상표시기기 및 그 재생 방법 |
| AU2007264682B2 (en) | 2006-06-28 | 2012-09-06 | Yeda Research & Development Co. Ltd | Method of treatment of age-related macular degeneration |
| JP2009542864A (ja) * | 2006-07-05 | 2009-12-03 | モメンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | コポリマー１の調製のための改良法 |
| US8753833B2 (en) | 2007-06-21 | 2014-06-17 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Copolymer assay |
| US20090029766A1 (en) * | 2007-07-26 | 2009-01-29 | Lutnick Howard W | Amusement gaming access and authorization point |
| US8993722B2 (en) * | 2007-07-31 | 2015-03-31 | Natco Pharma Limited | Process for the preparation glatiramer acetate (copolymer-1) |
| AP3467A (en) | 2007-10-16 | 2015-11-30 | Peptimmune Inc | Methods for designing and preparing vaccines comprising directed sequence polymer compositions via the directed expansion of epitopes |
| JP2011503104A (ja) | 2007-11-09 | 2011-01-27 | カリフォルニア インスティテュート オブ テクノロジー | 免疫調節化合物ならびに関連組成物および方法 |
| CA2702437C (en) * | 2007-11-28 | 2013-06-25 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Method of delaying the onset of clinically definite multiple sclerosis |
| ES2449865T5 (es) | 2008-04-16 | 2022-11-18 | Momenta Pharmaceuticals Inc | Análisis de composiciones de copolímeros de aminoácidos |
| US8399600B2 (en) * | 2008-08-07 | 2013-03-19 | Sigma-Aldrich Co. Llc | Preparation of low molecular weight polylysine and polyornithine in high yield |
| KR20110059606A (ko) * | 2008-08-07 | 2011-06-02 | 시노팜 타이완 리미티드 | 글라티라머 아세테이트의 합성 |
| AR074881A1 (es) * | 2008-12-24 | 2011-02-16 | Synthon Bv | Un proceso para purificar una mezcla de polimeros |
| RU2011144566A (ru) | 2009-04-03 | 2013-05-10 | Момента Фармасьютикалз, Инк. | Контроль сополимерных композиций |
| WO2010140157A1 (en) * | 2009-06-04 | 2010-12-09 | Council Of Scientific & Industrial Research | Aprocess for the preparation of copolymer - 1 (cop-i), composed of l-alanine, l-lysine, l-glutamic acid and l-tyrosine-drug for the treatment of multiple sclerosis |
| CA2697570C (en) * | 2009-07-15 | 2011-11-01 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Reduced volume formulation of glatiramer acetate and methods of administration |
| US8920373B2 (en) | 2009-07-15 | 2014-12-30 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Reduced volume formulation of glatiramer acetate and methods of administration |
| US8691790B2 (en) * | 2009-07-27 | 2014-04-08 | James Layne Boucher | Therapy of neurological inflammatory diseases with (5'-deoxy-5'-adenosyl) cobamamide, recombinant human growth hormone, interleukins IL-1, IL-6, IL-11, epidermal growth factor, and physiotherapy |
| NZ598661A (en) | 2009-08-20 | 2013-02-22 | Yeda Res & Dev | Low frequency glatiramer acetate therapy |
| HUE060304T2 (hu) | 2010-01-04 | 2023-02-28 | Mapi Pharma Ltd | Glatiramer acetátot tartalmazó depó rendszer |
| USRE49251E1 (en) | 2010-01-04 | 2022-10-18 | Mapi Pharma Ltd. | Depot systems comprising glatiramer or pharmacologically acceptable salt thereof |
| US8377885B2 (en) | 2010-01-04 | 2013-02-19 | Mapi Pharma Ltd. | Depot systems comprising glatiramer or pharmacologically acceptable salt thereof |
| EP2523668A1 (en) | 2010-01-13 | 2012-11-21 | Ramot at Tel-Aviv University Ltd | Treatment of multiple sclerosis |
| US8759302B2 (en) * | 2010-03-16 | 2014-06-24 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Methods of treating a subject afflicted with an autoimmune disease using predictive biomarkers of clinical response to glatiramer acetate therapy in multiple sclerosis |
| JP6027961B2 (ja) | 2010-04-07 | 2016-11-16 | シェン, ユエSHEN, Yue | 粘膜へ化合物を送るための媒体、それに関連する組成物、方法、及びシステム |
| JP2013529194A (ja) * | 2010-04-27 | 2013-07-18 | ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド | ポリペプチドおよびその塩の調製 |
| JP2013530949A (ja) | 2010-05-20 | 2013-08-01 | エル ラウンド ジューン | 抗原特異的Ｔｒｅｇ並びに関連する組成物、方法及びシステム |
| US9109006B2 (en) | 2010-07-29 | 2015-08-18 | Santhanakrishnan Srinivasan | Glatiramer acetate molecular weight markers |
| CA2814500A1 (en) | 2010-10-11 | 2012-04-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Cytokine biomarkers as predictive biomarkers of clinical response for glatiramer acetate |
| CA2827275A1 (en) | 2011-02-14 | 2012-09-20 | Usv Limited | Copolymer-1, process for preparation and analytical methods thereof |
| WO2012143924A1 (en) * | 2011-04-21 | 2012-10-26 | Mapi Pharma Ltd. | Random pentapolymer for treatment of autoimmune diseases |
| US20140348861A1 (en) | 2011-05-05 | 2014-11-27 | National Institute Of Immunology | Synthetic peptides and random copolymers for the treatment of autoimmune disorders |
| WO2013009864A1 (en) | 2011-07-11 | 2013-01-17 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Structure assessment of heterogeneous polypeptide mixtures |
| WO2013009885A2 (en) | 2011-07-11 | 2013-01-17 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Evaluation of copolymer diethylamide |
| US9539281B2 (en) | 2011-07-12 | 2017-01-10 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Lipid-containing PSA compositions, methods of isolation and methods of use thereof |
| US8575198B1 (en) | 2011-09-07 | 2013-11-05 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | In-process control for the manufacture of glatiramer acetate |
| HK1200274A1 (en) | 2011-10-10 | 2015-08-07 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Single nucleotide polymorphisms useful to predict clinical response for glatiramer acetate |
| EP2642290A1 (en) | 2012-03-19 | 2013-09-25 | Synthon BV | Glatiramer acetate human monocytic cell line-based potency assay |
| WO2013139728A1 (en) | 2012-03-19 | 2013-09-26 | Synthon Bv | Glatiramer acetate human monocyte cell-based potency assay |
| US20140045740A1 (en) * | 2012-08-13 | 2014-02-13 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Analysis of glatiramer acetate |
| HK1213830A1 (zh) | 2012-10-10 | 2016-07-15 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | 用於预测醋酸格拉替雷临床反应的生物标志物 |
| WO2014060942A2 (en) * | 2012-10-20 | 2014-04-24 | Mahesh Kandula | Compositions and methods of for the treatment of multiple sclerosis and neurodegenerative diseases |
| WO2014128079A1 (en) | 2013-02-19 | 2014-08-28 | Synthon B.V. | Glatiramer acetate multidose formulation |
| PL2774640T3 (pl) | 2013-03-08 | 2015-04-30 | Teva Pharma | Wielorazowe urządzenie strzykawkowe dla strzykawki |
| RS53741B1 (sr) | 2013-03-08 | 2015-06-30 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Injekcioni uređaj za višekratnu upotrebu za špric |
| CN105377308B (zh) | 2013-03-14 | 2019-07-26 | 迈兰公司 | 醋酸格拉替雷响应生物标志物mRNA效力测定 |
| WO2014173463A1 (en) | 2013-04-26 | 2014-10-30 | Synthon Bv | Glatiramer acetate human monocytic cell line-based potency assay |
| CA2911826C (en) | 2013-05-10 | 2022-08-23 | California Institute Of Technology | Probiotic prevention and treatment of colon cancer |
| CN103265624B (zh) * | 2013-05-27 | 2015-04-22 | 成都圣诺生物制药有限公司 | 格拉替雷的制备方法 |
| CN104371012A (zh) * | 2013-08-12 | 2015-02-25 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种合成醋酸格拉替雷的方法 |
| UY35790A (es) | 2013-10-21 | 2015-05-29 | Teva Pharma | Marcadores genéticos que predicen la respuesta al acetato de glatiramer |
| US9995734B2 (en) | 2013-10-24 | 2018-06-12 | Mylan Inc. | Human T cell line assay for evaluating the immunologic identity of glatiramer acetate preparations |
| US10545144B2 (en) | 2013-12-31 | 2020-01-28 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Diagnosis of systemic lupus erythematosus using oligonucleotides antigens |
| CA2942245C (en) | 2014-03-12 | 2021-11-02 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Reducing systemic regulatory t cell levels or activity for treatment of disease and injury of the cns |
| CN104844697B (zh) | 2014-09-26 | 2018-10-23 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 醋酸格拉替雷的制备方法 |
| US9155775B1 (en) | 2015-01-28 | 2015-10-13 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Process for manufacturing glatiramer acetate product |
| EP3265814B1 (en) | 2015-03-01 | 2020-11-18 | Immunarray Ltd. | Diagnosis of systemic lupus erythematosus using protein, peptide and oligonucleotide antigens |
| WO2016201342A1 (en) | 2015-06-10 | 2016-12-15 | California Institute Of Technology | Sepsis treatment and related compositions methods and systems |
| JP6918365B2 (ja) | 2015-08-19 | 2021-08-11 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | 脂質化ｐｓａ組成物および方法 |
| EP3147667B1 (en) | 2015-09-24 | 2019-06-12 | CHEMI S.p.A. | Analysis of the molecular weight distribution of complex polypeptide mixtures |
| EP3170836B1 (en) | 2015-11-23 | 2018-10-24 | Chemi SPA | Rp-hplc analysis of complex polypeptide mixtures |
| CN107522774B (zh) * | 2016-06-22 | 2021-07-02 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种醋酸格拉替雷制备过程中哌啶残留量的实时控制方法 |
| WO2018002930A1 (en) | 2016-06-30 | 2018-01-04 | Stem Cell Medicine Ltd. | Treatment of inflammatory bowel disease with long acting glatiramer and adipose-derived stem cells |
| US11491181B2 (en) | 2016-07-15 | 2022-11-08 | President And Fellows Of Harvard College | Glycolipid compositions and methods of use |
| MX2019001999A (es) | 2016-08-28 | 2019-08-29 | Mapi Pharma Ltd | Proceso para la preparacion de microparticulas que contienen acetato de glatiramer. |
| US12097292B2 (en) | 2016-08-28 | 2024-09-24 | Mapi Pharma Ltd. | Process for preparing microparticles containing glatiramer acetate |
| CN109982712A (zh) | 2016-08-31 | 2019-07-05 | Mapi医药公司 | 包含醋酸格拉替雷的储库系统 |
| CN110382052A (zh) | 2017-03-26 | 2019-10-25 | Mapi医药公司 | 用于治疗进展型形式的多发性硬化症的格拉替雷储库系统 |
| EP3624815A4 (en) | 2017-05-15 | 2021-01-20 | Stem Cell Medicine Ltd. | TREATMENT OF MULTIPLE SCLEROSIS WITH LONG-ACTING GLATIRAMER AND ADAPTIVE STEM CELLS |
| EP3624816A4 (en) | 2017-05-15 | 2021-02-24 | Stem Cell Medicine Ltd. | TREATMENT OF MULTIPLE SCLEROSIS WITH STEM CELLS DERIVED FROM ADIPOUS TISSUE |
| WO2019175869A1 (en) | 2018-03-12 | 2019-09-19 | Yeda Research And Development Co. Ltd | Treatment of a heart disease |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL36670A (en) * | 1971-04-21 | 1974-09-10 | Sela M | Therapeutic basic copolymers of amino acids |
| US4444760A (en) | 1983-06-17 | 1984-04-24 | Merck & Co., Inc. | Purification and characterization of a protein fibroblast growth factor |
| JPS6053535A (ja) | 1983-09-02 | 1985-03-27 | Nitto Boseki Co Ltd | 規則性ポリアミノ酸樹脂の製造方法 |
| SU1182051A1 (ru) | 1984-04-28 | 1985-09-30 | Таджикский государственный университет им.В.И.Ленина | Политрипептиды,обладающие энантовой селективностью в реакци х гидролиза @ -нитрофениловых эфиров карбобензокси - @ - и @ -аланина |
| DE3684333D1 (de) | 1985-06-18 | 1992-04-16 | Univ Emory | Biologisch wirksame kopolymere. |
| DD257174A3 (de) | 1985-12-20 | 1988-06-08 | Ve Forschungszentrum Biotechno | Verfahren zur herstellung der peptide z-ala-ala-lon-p-nitranilid oder z-asp-phe-ome mit metalloprotease |
| SU1469826A1 (ru) | 1986-05-30 | 1995-11-20 | Институт Высокомолекулярных Соединений Ан Ссср | Сополимер l-лизина с l-глутаминовой кислотой, содержащий дофаминовые боковые группы, обладающий пролонгированной гипотензивной активностью и компенсаторным эффектом при геморрагическом шоке, и способ его получения |
| US4828706A (en) | 1988-03-07 | 1989-05-09 | Spectrum Medical Industries | Process for performing a dialysis operation |
| US4908404A (en) * | 1988-08-22 | 1990-03-13 | Biopolymers, Inc. | Synthetic amino acid-and/or peptide-containing graft copolymers |
| DE8900366U1 (de) * | 1989-01-13 | 1989-08-03 | Indag Gesellschaft für Industriebedarf mbH, 69214 Eppelheim | Folienbeutel |
| CA2009996A1 (en) * | 1989-02-17 | 1990-08-17 | Kathleen S. Cook | Process for making genes encoding random polymers of amino acids |
| SU1690368A1 (ru) | 1989-07-20 | 1995-08-20 | Институт Высокомолекулярных Соединений Ан Ссср | Статистические сополимеры в качестве низкотоксичных веществ, обладающих пролонгированным гипотензивным действием, и способ их получения |
| DE3930733A1 (de) | 1989-09-14 | 1991-03-28 | Roehm Gmbh | Verfahren zur herstellung eines komplexierten arzneimittels |
| JP2653255B2 (ja) * | 1990-02-13 | 1997-09-17 | 武田薬品工業株式会社 | 長期徐放型マイクロカプセル |
| JP3345816B2 (ja) * | 1991-11-12 | 2002-11-18 | イー・アイ・デユポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー | コラーゲン様ポリペプチド類 |
| IL113812A (en) * | 1994-05-24 | 2000-06-29 | Yeda Res & Dev | Copolymer-1 pharmaceutical compositions containing it and its use |
| US6214791B1 (en) * | 1997-01-10 | 2001-04-10 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Treatment of multiple sclerosis through ingestion or inhalation of copolymer-1 |
| AU7368798A (en) | 1997-05-06 | 1998-11-27 | Quanta Vision | Tissue analysis apparatus |
| JP4328050B2 (ja) * | 2000-01-20 | 2009-09-09 | イエダ リサーチ アンド デベロップメント カンパニー リミテッド | 神経保護療法のためのコポリマー１、関連ペプチド及びポリペプチドならびにそれらによって処理されたｔ細胞の使用 |
| US6936539B2 (en) * | 2003-09-24 | 2005-08-30 | Micron Technology, Inc. | Antireflective coating for use during the manufacture of a semiconductor device |
-
1995
- 1995-05-22 IL IL11381295A patent/IL113812A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-05-22 US US08/447,146 patent/US5800808A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-23 DE DE2002199030 patent/DE10299030I1/de active Pending
- 1995-05-23 ES ES95920632T patent/ES2172586T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-23 CA CA002191088A patent/CA2191088C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-23 BR BR9507758A patent/BR9507758A/pt active IP Right Grant
- 1995-05-23 PT PT95920632T patent/PT762888E/pt unknown
- 1995-05-23 SK SK1493-96A patent/SK283699B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-05-23 AT AT95920632T patent/ATE212857T1/de active
- 1995-05-23 BR BRPI9507758-8A patent/BRPI9507758B1/pt unknown
- 1995-05-23 EP EP95920632A patent/EP0762888B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-23 AU AU26021/95A patent/AU2602195A/en not_active Abandoned
- 1995-05-23 UA UA96114382A patent/UA62908C2/uk unknown
- 1995-05-23 KR KR1019960706612A patent/KR100403750B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-23 JP JP7530519A patent/JPH10500955A/ja active Pending
- 1995-05-23 WO PCT/US1995/006551 patent/WO1995031990A1/en not_active Ceased
- 1995-05-23 CZ CZ19963410A patent/CZ292247B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-05-23 EE EE9600170A patent/EE03423B1/xx unknown
- 1995-05-23 DE DE69525340T patent/DE69525340T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-23 CN CNB200410064296XA patent/CN1310673C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-23 GE GEAP19953466A patent/GEP20002205B/en unknown
- 1995-05-23 HU HU9603243A patent/HU223473B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1995-05-23 PL PL95317331A patent/PL181026B1/pl unknown
- 1995-05-23 MD MD97-0024A patent/MD1443G2/ro unknown
- 1995-05-23 SI SI9530577T patent/SI0762888T1/xx unknown
- 1995-05-23 TJ TJ96000421A patent/TJ392B/xx unknown
- 1995-05-23 DK DK95920632T patent/DK0762888T3/da active
- 1995-05-23 NZ NZ287335A patent/NZ287335A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-05-23 CN CNB951941011A patent/CN1174753C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-11-15 FI FI964600A patent/FI120236B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-11-22 NO NO19964976A patent/NO324528B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-02-27 US US09/032,616 patent/US5981589A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-27 US US09/032,647 patent/US6054430A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-27 US US09/032,334 patent/US6048898A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-01-05 IL IL13389000A patent/IL133890A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-22 US US09/510,141 patent/US6342476B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 US US09/510,466 patent/US6362161B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-12-14 US US10/014,477 patent/US6620847B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-07-29 NL NL300096C patent/NL300096I2/nl unknown
- 2002-08-05 LU LU90987C patent/LU90987I2/fr unknown
- 2002-08-09 JP JP2002233094A patent/JP3715600B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-07-10 US US10/615,865 patent/US6939539B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-04-05 US US11/098,432 patent/US7199098B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-01-23 US US11/656,505 patent/US7625861B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-09-26 US US13/244,737 patent/US8367605B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU223473B1 (hu) | Sclerosis multiplex kezelésére alkalmas alacsony toxicitású kopolimer-1 frakció, eljárás előállítására és az ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| JP2000512277A (ja) | ペプチド誘導体 | |
| RU2198900C2 (ru) | Усовершенствованный сополимер-1 и способ его получения | |
| AU2004202245B2 (en) | Copolymer-1 Improvements in Compositions of Copolymers | |
| AU741590B2 (en) | Copolymer-1 improvements in compositions of copolymers | |
| AU775214B2 (en) | Copolymer-1 improvements in compositions of copolymers | |
| HK1008657B (en) | Copolymer-1 improvements in compositions of copolymers |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20040601 |
|
| FG4S | Grant of supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: GLATIRAMER ACETAT; REG. NO/DATE: OGYI-T-6008/1 19971216 Spc suppl protection certif: S0400079 Filing date: 20041103 Expiry date: 20150523 |