PL181026B1 - Frakcja kopolimeru-1, kompozycja do leczenia stwardnienia rozsianego i sposób wytwarzania kopolimeru-1 o żądanym ciężarze cząsteczkowym - Google Patents
Frakcja kopolimeru-1, kompozycja do leczenia stwardnienia rozsianego i sposób wytwarzania kopolimeru-1 o żądanym ciężarze cząsteczkowymInfo
- Publication number
- PL181026B1 PL181026B1 PL95317331A PL31733195A PL181026B1 PL 181026 B1 PL181026 B1 PL 181026B1 PL 95317331 A PL95317331 A PL 95317331A PL 31733195 A PL31733195 A PL 31733195A PL 181026 B1 PL181026 B1 PL 181026B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- copolymer
- molecular weight
- average molecular
- trifluoroacetyl
- fraction
- Prior art date
Links
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 title claims abstract description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 10
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 13
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000010512 small scale reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 abstract description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 3
- 239000013628 high molecular weight specie Substances 0.000 description 3
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- ATCFYQUZTYQTJN-AXDSSHIGSA-N (2s)-2-amino-4-benzylpentanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ATCFYQUZTYQTJN-AXDSSHIGSA-N 0.000 description 2
- KNCHTBNNSQSLRV-YFKPBYRVSA-N (2s)-6-amino-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]hexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)C(F)(F)F KNCHTBNNSQSLRV-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[6-amino-2-[[2-[[2-[[5-amino-2-[[2-[[1-[2-[[6-amino-2-[(2,5-diamino-5-oxopentanoyl)amino]hexanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)p Chemical compound C1CCN(C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CCC(N)=O)C1C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000016557 Acute basophilic leukemia Diseases 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 102000047918 Myelin Basic Human genes 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101710107068 Myelin basic protein Proteins 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000012997 experimental autoimmune encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L glutamate group Chemical group N[C@@H](CCC(=O)[O-])C(=O)[O-] WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000013365 molecular weight analysis method Methods 0.000 description 1
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 1
- 210000003007 myelin sheath Anatomy 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940124606 potential therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 235000002374 tyrosine Nutrition 0.000 description 1
- -1 tyrosine anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
- C07K14/4713—Autoimmune diseases, e.g. Insulin-dependent diabetes mellitus, multiple sclerosis, rheumathoid arthritis, systemic lupus erythematosus; Autoantigens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
- C08G69/02—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids
- C08G69/08—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids derived from amino-carboxylic acids
- C08G69/10—Alpha-amino-carboxylic acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Rehabilitation Therapy (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Marine Sciences & Fisheries (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Polyamides (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
Abstract
1. Frakcja kopolimeru-1, znamienna tym, ze kopolimer ma sredni ciezar czasteczkowy w zakresie od 4000 do 8000. 2. Frakcja kopolimeru-1, znamienna tym, ze kopolimer ma sredni ciezar czasteczkowy w zakresie od 6250 do 8400. 3. Kompozycja do leczenia stwardnienia rozsianego, zawierajaca substancje czynna i dopuszczalny farmaceutycznie nosnik, znamienna tym, ze jako substancje czynna zawiera farmaceutycznie efektywna ilosc frakcji kopolimeru 1, w której kopolimer-1 ma sredni ciezar czasteczkowy od 4000 do 8000. 4. Kompozycja do leczenia stwardnienia rozsianego, zawierajaca substancje czynna i dopuszczalny farmaceutycznie nosnik, znamienna tym, ze jako substancje czynna zawiera farmaceutycznie efektywna ilosc frakcji kopolimeru-1, w której kopolimer-1 ma sredni ciezar czasteczkowy od 6250 do 8400. 5. Sposób wytwarzania kopolimeru-1 o srednim ciezarze czasteczkowym 4000 do 8000 obejmujacy reakcje chronionego kopolimeru-1 z kwasem bromowodorowym z wytworzeniem trifluoroacetylo- kopolimeru-1, w temperaturze i czasie, ustalonych podczas reakcji na mala skale, znamienny tym, ze wy- tworzony trifluoroacetylo-kopolimer-1 traktuje sie wodnym roztworem piperydyny wytwarzajac surowy kopolimer-1 i oczyszcza sie surowy kopolimer-1 do czystego kopolimeru-1 o srednim ciezarze czasteczko- wym od 4000 do 8000. 8. Sposób wytwarzania kopolimeru-1 o srednim ciezarze czasteczkowym od 6250 do 8400 obejmuja- cy reakcje chronionego kopolimeru-1 z kwasem bromowodorowym z wytworzeniem trifluoroacetylo- kopolimeru-1, w temperaturze i czasie, ustalonych podczas reakcji na mala skale, znamienny tym, ze wy- tworzony trifluoroacetylo-kopolimer-1 traktuje sie wodnym roztworem piperydyny wytwarzajac surowy kopolimer-1 i oczyszcza sie surowy kopolimer-1 do czystego kopolimeru-1 o srednim ciezarze czasteczko- wym od 6250 do 8400. PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest frakcja kopolimeru-1, kompozycja do leczenia stwardnienia rozsianego i sposób wytwarzania kopolimeru-1 o żądanym ciężarze cząsteczkowym.
Podstawa wynalazku
Kopolimer-1 jest syntetycznym analogiem polipeptydowym zasadowego białka mieliny (MBP), które jest naturalnym składnikiem osłonki mielinowej. Uważa się go za potencjalny czynnik leczniczy w stwardnieniu rozsianym (Eur. J. Immunol., (1971) 1:242; J. Neurol. Sci., (1977) 31:433). Zainteresowanie kopolimercm-jjako immunoterapią stwardnienia rozsianego pochodzi z obserwacji poczynionych w latach 50, że składniki mieliny, takie jak np. MBP zapobiegają albo zatrzymują postęp eksperymentalnego autoagresyjnego zapalenia mózgu i rdzenia kręgowego (EAE). EAE jest chorobą, którą można wywołać u podatnych zwierząt, przypominającą stwardnienie rozsiane.
181 026
Kopolimer-1 został opracowany przez doktorów Amona i Sela oraz współpracowników w Instytucie Weizmanna (Rehovot, Izrael). Wykazano, że hamuje EAE (Eur. J. Immunol., (1971) 1:242; patent USA Nr 3 849 550). Ostatnio, wykazano, że kopolimer-1 jest korzystny dla pacjentów z zaostrzająco-ustępującą postacią stwardnienia rozsianego (N. Engl. J. Med., (1987) 317:408). Pacjenci leczeni codziennymi wstrzyknięciami kopolimeru-1, mieli rzadsze zaostrzenia choroby i wolniejszy postęp kalectwa, w porównaniu z pacjentami kontrolnymi.
Kopolimer-1 jest mieszaniną polipeptydów zbudowanych z alaniny, kwasu glutaminowego, lizyny i tyrozyny w stosunku molowym, odpowiednio, w przybliżeniu 6:2:5:1. Jest on syntetyzowany przez chemiczną polimeryzację czterech aminokwasów, tworzącą produkt o średnim ciężarze cząsteczkowym rzędu 23000 Da. (patent USA Nr 3 849 550).
Przedmiotem wynalazku jest frakcja kopolimeru-1, w której kopolimer-1 ma średni ciężar cząsteczkowy w zakresie od 4000 do 8000 oraz frakcja kopolimeru-1, w której średni ciężar cząsteczkowy kopolimeru jest w zakresie od 6250 do 8400.
Okazało się, że kopolimer o wskazanym średnim ciężarze cząsteczkowym jest szczególnie odpowiedni do leczenia stwardnienia rozsianego.
Ponadto, wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej do leczenia stwardnienia rozsianego, która zawiera farmaceutycznie efektywną ilość frakcji kopolimeru-1, w której kopolimer-1 ma średni ciężar cząsteczkowy od 4000 do 8000.
W zakres wynalazku wchodzi też kompozycja farmaceutyczna do leczenia stwardnienia rozsianego, która zawiera farmaceutycznie efektywną ilość frakcji kopolimeru-1, w której kopolimer-1 ma średni ciężar cząsteczkowy od 6250 do 8400.
Kompozycje według niniejszego wynalazku mogą być przygotowywane standardowymi sposobami znanymi w technice. Korzystnie, kompozycja jest liofilizowana i odtwarzana jako roztwór wodny, odpowiedni do wstrzyknięcia podskórnego. Alternatywnie, kopolimer-1 może być przygotowany w dowolnej znanej postaci użytkowej, stosowanej do podawania leków peptydowych doustnie, donosowo, dopoliczkowo lub doodbytniczo.
Zwykle, kopolimer-1 podawany jest pacjentom cierpiącym na stwardnienie rozsiane codziennie w dawce rzędu 20 mg.
Figura 1 przedstawia rozkład ciężaru cząsteczkowego trzech partii kopolimeru-1, pokazujący obecność gatunku o ciężarze cząsteczkowym powyżej 40 kDa. Figura 2 pokazuje podobne dane dotyczące frakcji molarnej.
Kopolimer-1 może być wytworzony sposobami znanymi w technice, przykładowo, sposobem ujawnionym w opisie patentowym USA 3 849 550, w którym N-karboksy-bezwodniki tyrozyny, alaniny, y-benzyloglutaminianu i E-N-trifluoro-acetylolizyny, poddawane są polimeryzacji w temperaturze otoczenia w bezwodnym dioksanie z dodatkiem dietyloaminy jako inicjatora. Odblokowanie grup γ-karboksylowych kwasu glutaminowego przeprowadza się za pomocą bromowodoru w lodowatym kwasie octowym, po czym usuwa się grupy trifluoroacetylowe z reszt lizynowych przez działanie 1 M piperydyny. Określenie „temperatura otoczenia” i „temperatura pokojowa” powinny być rozumiane jako temperatura w zakresie od około 20°C do około 26°C.
Według wynalazku sposób wytwarzania kopolimeru-1 o żądanym ciężarze cząsteczkowym, mianowicie o średnim ciężarze cząsteczkowym od 4000 do 8000 i od 6250 do 8400, obejmuje reakcję chronionego kopolimeru-1 z kwasem bromowodorowym z wytworzeniem trifluoroacetylo-kopolimeru-1, w temperaturze i czasie, ustalonych podczas reakcji na małą skalę, po czym wytworzony trifluoroacetylo-kopolimer-1 traktuje się wodnym roztworem piperydyny wytwarzając surowy kopolimer-1 i oczyszcza się surowy kopolimer-1 do czystego kopolimeru-1 o żądanym średnim ciężarze cząsteczkowym.
Korzystnie chroniony kopolimer-1 poddaje się reakcji z kwasem bromowodorowym przez 10-50 godzin w temperaturze 20-28°C, a najkorzystniej poddaje się reakcji z kwasem bromowodorowym przez 17 godzin w temperaturze 26°C.
Kopolimer-1 o żądanym profilu ciężaru cząsteczkowego może być wytworzony z surowego kopolimeru-1 znanymi technikami. Sposoby te obejmują chromatografię kopolimeru-1, zawierającego gatunki o dużym ciężarze cząsteczkowym, i zbieranie frakcji pozbawionych niepożądanych gatunków albo przez częściową hydrolizę kwaśną lub enzymatyczną, w celu
181 026 usunięcia gatunków o dużym ciężarze cząsteczkowym, i następnie oczyszczanie przez dializę albo ultrafiltrację. Innym sposobem uzyskania kopolimeru-1 o pożądanym profilu ciężaru cząsteczkowego jest wytwarzanie pożądanego gatunku przy zablokowanych jeszcze aminokwasach i uzyskanie pożądanego gatunku bezpośrednio po usunięciu grup ochronnych.
Wynalazek zostanie przedstawiony, ale nie ograniczony, przez poniższe przykłady.
Przykład 1
Chromatograficzny sposób przygotowania kopolimeru-1 o małej toksyczności
Wytworzono dwie partie kopolimeru-1, znanymi sposobami, przykładowo, według patentu USA 3 849 550. Jedną z partii poddano rozdziałowi chromatograficznemu, jak to opisano niżej.
Kolumnę do chromatografii żelowej, FRACTOGEL TSK HW55 (600 x 26 mm) przygotowano we wkładzie Merck Superformance 26, według instrukcji producenta. Kolumnę zrównoważono wodą, po czym wstrzyknięto roztwór acetonu do objętości całkowitej. Kolumnę zrównoważono buforem, 0,2 M octanem amonowym o pH 5,0. Do kolumny wprowadzono 30 ml próbkę kopolimeru-1 (20 mg/ml w 0,2 M octanie amonu, pH 5,0) i zbierano frakcje co 10 minut. Frakcję o ciężarze cząsteczkowym rzędu 7-8 kDa wyizolowano w przedziale 120-130 minut (partia A).
Analiza ciężaru cząsteczkowego
Absorbancję UV przy 275 nm oznaczono w spektrofotometrze UVIKON 810. Próbki rozcieńczono aby uzyskać absorbancję UV poniżej 1 jednostki absorbcji. Rozkład cząsteczkowy 2 partii określono na kalibrowanej kolumnie do chromatografii żelowej (Superose 12).
Stwierdzono, że partia A kopolimeru-1, ma średni ciężar cząsteczkowy rzędu 7-8 kDa. 2,5% tej partii miało średni ciężar cząsteczkowy powyżej 32 kDa, ale nie występował w tej partii gatunek kopolimeru-1 o ciężarze cząsteczkowym powyżej 40 kDa.
Inna partia kopolimeru-1, której nie poddano chromatografii, miała średni ciężar cząsteczkowy rzędu 12 kDa. 2,5% tej partii miało średni ciężar cząsteczkowy powyżej 42 kDa, a 5% kopolimeru-1 w tej partii miało ciężar cząsteczkowy powyżej 40 kDa.
Przykład 2
Analiza toksyczności
A: in vivo
Trzy partie kopolimeru-1 o średnim ciężarze cząsteczkowym rzędu 7,3 i 8,4 kDa (poniżej 2,5% kopolime'ru-1 o ciężarze cząsteczkowym powyżej 40 kDa) i 22 kDa (powyżej 5% kopolimeru-1 o ciężarze cząsteczkowym powyżej 40 kDa) poddano badaniu toksyczności, opisanemu poniżej. W każdym przypadku stosowano 5 myszy w grupie doświadczalnej.
Metoda
Kopolimer-1 rozpuszczono w wodzie destylowanej, uzyskując roztwór o stężeniu 2 mg/ml składnika czynnego. Każdej myszy wstrzyknięto do żyły ogonowej po 0,5 ml roztworu badanego. Myszy obserwowano w kierunku śmiertelności i znaczących objawów klinicznych przez okres 48 godzin. Obserwacje rejestrowano w 10 minut, 24 godziny i 48 godzin po wstrzyknięciu. Jeżeli po 48 godzinach, wszystkie myszy w grupie były żywe i nie obserwowano objawów niepożądanych, partię określano jako „nietoksyczną”. Jednakże, jeżeli jedna albo więcej myszy padło, albo wykazywało objawy niepożądane, partię oznaczano jako „toksyczną”.
Partie o średnim ciężarze cząsteczkowym rzędu 7,3 i 8,4 kDa oznaczono jako „nietoksyczne”, podczas gdy w grupie, na której badano partię o średnim ciężarze cząsteczkowym rzędu 22 kDa, trzy spośród pięciu myszy padło pod koniec 48 godziny, co spowodowało oznaczenie partii jako „toksyczna”.
B: In vitro
Test degranulacji RLB
I. Wprowadzenie
Uwolnienie histaminy (albo serotoniny) z granulocytu zasadochłonnego uważane jest za model in vitro nadwrażliwości bezpośredniej. Wyprowadzono linię komórkową szczurzej białaczki bazofilowej (RLB-2H3) i stwierdzono, że jest to bardzo wrażliwy, jednolity, łatwy w hodowli i powtarzalny układ (E.L. Basumian, C. Isersky, M.G. Petrino i R.P. Saraganian, Eur.
181 026
J. Immunol., 11, 317 (1981)). Bodziec fizjologiczny do uwalniania histaminy stanowi związanie antygenu ze związanymi z błoną cząsteczkami IgE, powodujące sieciowanie IgE i wyzwolenie wewnętrznej kaskady biochemicznej. Oprócz tych bodźców fizjologicznych, związanych z immunoglobulinami, degranulacja może być wywołana przez różne bodźce nie związane z IgE. Są wśród nich liczne peptydy i polimery syntetyczne, np. polilizyna (R.P. Siraganian, Trends in Pharmacological Sciences, October 432 (1983)). Tak więc, test degranulacji RBL jest stosowany w celu wykrycia tych partii kopolimeru-1, które wywołują znaczną degranulację i w ten sposób mogą spowodować niepożądane uboczne objawy miejscowe i/lub uogólnione.
II. Zasada metody testu
Komórki szczurzej białaczki bazofilowej (RBL-2H3) nasycono [3H]-serotoniną, a następnie inkubowano ze 100 pg badanego kopolimeru-1. Partie kopolimeru-1, które wywoływały nieswoistą degranulację, uwalniały do pożywki [3H]-serotoninę. Radioaktywność pożywki mierzono licznikiem scyntylacyjnym, zaś całkowitą radioaktywność serotoniny komórkowej oznaczano w osadzie komórek. Procent degranulacji obliczano jako procent serotoniny uwolnionej w całkowitej zawartości.
III. Wyniki
Cztery partie kopolimeru-1, o średnim ciężarze cząsteczkowym pomiędzy 6250 i 14500, badano pod kątem zawartości procentowej gatunku o ciężarze cząsteczkowym powyżej 40 kDa oraz w teście degranulacji RBL.
Wyniki podsumowano w tabeli.
| Średni ciężar cząsteczkowy (Da) | % gatunku o ciężarze cząsteczkowym powyżej 40 kDa | % uwalniania serotoniny |
| 6250 | <2,5 | 12,4 |
| 7300 | <2,5 | 21,0 |
| 13000 | >5 | 66,9 |
| 14500 | >5 | 67,8 |
Jak widać, gdy odsetek procentowy gatunku o dużym ciężarze cząsteczkowym jest niski (< 2,5), procent uwalniania serotoniny, wskazującego na toksyczność, jest niski i vice versa.
Przykład 3
Wytwarzanie trifluoroacetylo-kopolimeru-1
Chroniony kopolimer-1 wytworzono jak to opisano przez Teitelbaum i in., Eur. J. Immun., 1:242 (1971), z N-karboksybezwodników tyrozyny (18 g), alaniny (50 g), γ-benzyloglutaminianu (35 g) i trifluoroacetylolizyny (83 g) rozpuszczonych w 3,5 litra dioksanu.
Proces polimeryzacji zapoczątkowano przez dodanie 0,01-0,02% dietyloaminy. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, a następnie przelano do 10 litrów wody. Produkt (chroniony kopolimer-1) przefiltrowano, przemyto wodą i wysuszono. Usunięcie blokujących grup γ-benzylowych z reszty glutaminianu przeprowadzono przez działanie z mieszaniem na chroniony kopolimer-1 33% kwasem bromowodorowym w lodowatym kwasie octowym w temperaturze pokojowej przez 6-12 godzin. Produkt przelano do nadmiaru wody, filtrowano, płukano i suszono, otrzymując trifluoroacetylo-kopolimer-1.
Przykład 4
Wytwarzanie trifluoroacetylo-kopolimeru-1
Chroniony kopolimer-1 wytworzono jak to opisano przez Teitelbaum i in., Eur. J. Immun., 1:242 (1971), z N-karboksylowych bezwodników tyrozyny (18 g), alaniny (50 g), γ-benzylo-glutaminianu (35 g) i trifluoroacetylolizyny (83 g) rozpuszczonych w 3,5 litra dioksanu.
181 026
Proces polimeryzacji zapoczątkowano przez dodanie 0,01-0,02% dietyloaminy. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, a następnie przelano do 10 litrów wody. Produkt (chroniony kopolimer-1) filtrowano, płukano i suszono.
Chroniony kopolimer-1 traktowano 33% HBr w kwasie octowym, który usuwał ochronne grupy ω-benzylowe z 5-karboksylanowej reszty glutaminianu i rozszczepiał polimer na mniejsze polipeptydy. Czas potrzebny do uzyskania kopolimeru-1 o ciężarze cząsteczkowym 7000 ± 2000 Da, zależy od temperatury reakcji oraz wielkości chronionego kopolimeru-1. W temperaturach w zakresie 20-28°C, na każdej partii wykonuje się reakcję testową w różnym czasie, przykładowo w okresach od 10 do 50 godzin.
Obliczono wyniki dotyczące ciężarów cząsteczkowych tych reakcji na małą skalę i wykreślono krzywą ciężarów cząsteczkowych w zależności od czasu. Czas niezbędny do uzyskania ciężaru cząsteczkowego 7000 ± 2000 Da, wyliczono z krzywej i przeprowadzono reakcję na wielką skalę. Średnio, czas reakcji w temperaturze 26°C wynosił 17 godzin. Produkt przelano do nadmiaru wody, filtrowano, płukano i suszono, otrzymując trifluoroacetylokopolimer-1.
Wytwarzanie kopolimeru-1 o małej toksyczności g trifluoroacetylo-kopolimeru-1 zdyspergowano w 1 litrze wody, do której dodano 100 g piperydyny. Mieszaninę mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej i przefiltrowano. Roztwór surowego kopolimeru-1 rozdzielono do worków dializacyjnych i dializowano wobec wody w 10-20°C do momentu osiągnięcia pH 8. Następnie dializowano je wobec około 0,3% kwasu octowego i ponownie wobec wody do uzyskania pH = 5,5 - 6,0. Roztwór zatężono i liofilizowano do sucha.
181 026
I CIĘŻAR CZĄSTECZKOWY a
Q ω
cc
Ό3
_sz σ>
'ω §
_c0
Z5
O
JD
O
Ciężar cząsteczkowy φ
4->
•H
O rM ¢0
O
C\J
LL
Wi.
181 026
ŚREDNI CIĘŻAR CZĄSTECZKOWY
w.
JZ a:
'φ ω
Z5 o
_φ o
Ciężar cząsteczkowy
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 2,00 zł.
Claims (10)
- Zastrzeżenia patentowe1. Frakcja kopolimeru-1, znamienna tym, że kopolimer ma średni ciężar cząsteczkowy w zakresie od 4000 do 8000.
- 2. Frakcja kopolimeru-1, znamienna tym, że kopolimer ma średni ciężar cząsteczkowy w zakresie od 6250 do 8400.
- 3. Kompozycja do leczenia stwardnienia rozsianego, zawierająca substancję czynną i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera farmaceutycznie efektywną ilość frakcji kopolimeru 1, w której kopolimer-1 ma średni ciężar cząsteczkowy od 4000 do 8000.
- 4. Kompozycja do leczenia stwardnienia rozsianego, zawierająca substancję czynną i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera farmaceutycznie efektywną ilość frakcji kopolimeru-1, w której kopolimer-1 ma średni ciężar cząsteczkowy od 6250 do 8400.
- 5. Sposób wytwarzania kopolimeru-1 o średnim ciężarze cząsteczkowym 4000 do 8000 obejmujący reakcję chronionego kopolimeru-1 z kwasem bromowodorowym z wytworzeniem trifluoroacetylo-kopolimei'ii-1, w temperaturze i czasie, ustalonych podczas reakcji na małą skalę, znamienny tym, że wytworzony trifluoroacetylo-kopolimer-1 traktuje się wodnym roztworem piperydyny wytwarzając surowy kopolimer-1 i oczyszcza się surowy kopolimer-1 do czystego kopolimeru-1 o średnim ciężarze cząsteczkowym od 4000 do 8000.
- 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że chroniony kopolimer-1 poddaje się reakcji z kwasem bromowodorowym przez 10-50 godzin w temperaturze 20-28°C.
- 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że chroniony kopolimer-1 poddaje się reakcji z kwasem bromowodorowym przez 17 godzin w temperaturze 26°C.
- 8. Sposób wytwarzania kopolimeru-1 o średnim ciężarze cząsteczkowym od 6250 do 8400 obejmujący reakcję chronionego kopolimeru-1 z kwasem bromowodorowym z wytworzeniem trifluoroacetylo-kopołimeru-1, w temperaturze i czasie, ustalonych podczas reakcji na małą skalę, znamienny tym, że wytworzony trifluoroacetylo-kopolimer-1 traktuje się wodnym roztworem piperydyny wytwarzając surowy kopolimer-1 i oczyszcza się surowy kopolimer-1 do czystego kopolimeru-1 o średnim ciężarze cząsteczkowym od 6250 do 8400.
- 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że chroniony kopolimer-1 poddaje się reakcji z kwasem bromowodorowym przez 10-50 godzin w temperaturze 20-28°C.
- 10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że chroniony kopolimer-1 poddaje się reakcji z kwasem bromowodorowym przez 17 godzin w temperaturze 26°C.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24803794A | 1994-05-24 | 1994-05-24 | |
| US34424894A | 1994-11-23 | 1994-11-23 | |
| PCT/US1995/006551 WO1995031990A1 (en) | 1994-05-24 | 1995-05-23 | Copolymer-1 improvements in compositions of copolymers |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL317331A1 PL317331A1 (en) | 1997-04-01 |
| PL181026B1 true PL181026B1 (pl) | 2001-05-31 |
Family
ID=26939072
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95317331A PL181026B1 (pl) | 1994-05-24 | 1995-05-23 | Frakcja kopolimeru-1, kompozycja do leczenia stwardnienia rozsianego i sposób wytwarzania kopolimeru-1 o żądanym ciężarze cząsteczkowym |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (11) | US5800808A (pl) |
| EP (1) | EP0762888B1 (pl) |
| JP (2) | JPH10500955A (pl) |
| KR (1) | KR100403750B1 (pl) |
| CN (2) | CN1310673C (pl) |
| AT (1) | ATE212857T1 (pl) |
| AU (1) | AU2602195A (pl) |
| BR (2) | BR9507758A (pl) |
| CA (1) | CA2191088C (pl) |
| CZ (1) | CZ292247B6 (pl) |
| DE (2) | DE10299030I1 (pl) |
| DK (1) | DK0762888T3 (pl) |
| EE (1) | EE03423B1 (pl) |
| ES (1) | ES2172586T3 (pl) |
| FI (1) | FI120236B (pl) |
| GE (1) | GEP20002205B (pl) |
| HU (1) | HU223473B1 (pl) |
| IL (2) | IL113812A (pl) |
| LU (1) | LU90987I2 (pl) |
| MD (1) | MD1443G2 (pl) |
| NL (1) | NL300096I2 (pl) |
| NO (1) | NO324528B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ287335A (pl) |
| PL (1) | PL181026B1 (pl) |
| PT (1) | PT762888E (pl) |
| SI (1) | SI0762888T1 (pl) |
| SK (1) | SK283699B6 (pl) |
| TJ (1) | TJ392B (pl) |
| UA (1) | UA62908C2 (pl) |
| WO (1) | WO1995031990A1 (pl) |
Families Citing this family (130)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6077509A (en) * | 1990-03-30 | 2000-06-20 | Autoimmune, Inc. | Peptide fragments of myelin basic protein |
| US7090982B2 (en) | 1991-10-22 | 2006-08-15 | The Governors Of The University Of Alberta | Methods of predicting therapeutic efficacy of treatment of a multiple sclerosis patient |
| US6252040B1 (en) | 1991-10-22 | 2001-06-26 | The Governors Of The University Of Alberta | Peptide specificity of anti-myelin basic protein and the administration of myelin basic protein peptides to multiple sclerosis patients |
| IL113812A (en) * | 1994-05-24 | 2000-06-29 | Yeda Res & Dev | Copolymer-1 pharmaceutical compositions containing it and its use |
| US5858964A (en) * | 1995-04-14 | 1999-01-12 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising synthetic peptide copolymer for prevention of GVHD |
| IL119989A0 (en) * | 1997-01-10 | 1997-04-15 | Yeda Res & Dev | Pharmaceutical compositions for oral treatment of multiple sclerosis |
| EP1054880A1 (en) * | 1998-02-13 | 2000-11-29 | Autoimmune, Inc. | TREATMENT OF MULTIPLE SCLEROSIS USING COP-1 AND Th2-ENHANCING CYTOKINES |
| WO2000005249A2 (en) | 1998-07-23 | 2000-02-03 | The President And Fellows Of Harvard College | Synthetic peptides and methods of use for autoimmune disease therapies |
| IL141021A0 (en) | 1998-07-23 | 2002-02-10 | Yeda Res & Dev | Treatment of autoimmune conditions with copolymer 1 and related copolymers |
| ES2527760T3 (es) * | 1998-07-23 | 2015-01-29 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Tratamiento de enfermedad de Crohn con copolímero 1 y polipéptidos |
| US6514938B1 (en) | 1998-09-25 | 2003-02-04 | Yeda Research And Development Co. Ltd. At The Weizmann Institute Of Science | Copolymer 1 related polypeptides for use as molecular weight markers and for therapeutic use |
| US6800287B2 (en) * | 1998-09-25 | 2004-10-05 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Copolymer 1 related polypeptides for use as molecular weight markers and for therapeutic use |
| DK2239269T3 (da) | 1998-09-25 | 2013-04-29 | Yeda Res & Dev | Anvendelse af peptider afledt af copolymer-1 som molekylvægtsmarkører |
| WO2000020010A1 (en) * | 1998-10-02 | 2000-04-13 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Alternate day administration of copolymer 1 for treating autoimmune diseases |
| US7083777B1 (en) | 1999-04-02 | 2006-08-01 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Immunomodulating polymers |
| JP4328050B2 (ja) * | 2000-01-20 | 2009-09-09 | イエダ リサーチ アンド デベロップメント カンパニー リミテッド | 神経保護療法のためのコポリマー１、関連ペプチド及びポリペプチドならびにそれらによって処理されたｔ細胞の使用 |
| US7022663B2 (en) * | 2000-02-18 | 2006-04-04 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Oral, nasal and pulmonary dosage formulations of copolymer 1 |
| IL150895A0 (en) * | 2000-02-18 | 2003-02-12 | Teva Pharma | Oral, nasal and pulmonary formulations of copolymer-1 |
| HUP0302333A3 (en) * | 2000-06-05 | 2005-07-28 | Teva Pharma | The use of glatiramer acetate (copolymer 1) for the preparation of pharmaceutical compositions available in the treatment of central nervous system disorders |
| US20020077278A1 (en) * | 2000-06-05 | 2002-06-20 | Yong V. Wee | Use of glatiramer acetate (copolymer 1) in the treatment of central nervous system disorders |
| EP1294390B1 (en) * | 2000-06-07 | 2006-01-04 | YEDA RESEARCH AND DEVELOPMENT CO., Ltd. | The use of copolymer 1 and related peptides and polypeptides and t cells treated therewith for neuroprotection from glutamate toxicity |
| AU6887101A (en) * | 2000-06-20 | 2002-01-02 | Caprion Pharmaceuticals, Inc. | Copolymers and methods of treating prion-related diseases |
| WO2002076503A1 (en) | 2000-06-20 | 2002-10-03 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Treatment of central nervous system diseases by antibodies against glatiramer acetate |
| IL137460A0 (en) | 2000-07-24 | 2001-07-24 | Yeda Res & Dev | Identifying antigen clusters for monitoring a global state of an immune system |
| US20040037828A1 (en) | 2002-07-09 | 2004-02-26 | Bar-Ilan University | Methods and pharmaceutical compositions for healing wounds |
| SV2003000753A (es) | 2000-12-05 | 2003-06-16 | Brigham & Womens Hospital | Uso de polisacaridos zwitterionicos para la especifica modulacion del progreso inmunologico |
| KR100442122B1 (ko) * | 2001-07-31 | 2004-07-30 | 한국전기연구원 | 영구 자석을 이용한 브러시리스 발전기 |
| US7429374B2 (en) | 2001-12-04 | 2008-09-30 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Process for the measurement of the potency of glatiramer acetate |
| US7351686B2 (en) * | 2001-12-06 | 2008-04-01 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Method for neuronal protection in amyotrophic lateral sclerosis by a vaccine comprising Copolymer-1 or Copolymer-1 related peptides |
| WO2003059387A2 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-24 | Ilex Oncology, Inc. | Combination comprising anti-cd52 antibodies and other therapeutic agents for treatment for multiple sclerosis |
| CA2411786C (en) | 2002-11-13 | 2009-01-27 | Brantford Chemicals Inc. | A process for the preparation of polypeptides from n-carboxyanhydrides of amino acids |
| ES2386435T3 (es) | 2003-01-07 | 2012-08-21 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Vacuna en forma de gotas oculares que contiene copolímero 1 para inmunización terapéutica |
| RU2339397C2 (ru) * | 2003-01-21 | 2008-11-27 | Йеда Рисерч Энд Дивелопмент Ко.Лтд. | Сор1 для лечения воспалительных заболеваний кишечника |
| US20070037740A1 (en) * | 2003-03-04 | 2007-02-15 | Irit Pinchasi | Combination therapy with glatiramer acetate and alphacalcidol for the treatment of multiple sclerosis |
| WO2004089407A2 (en) | 2003-03-31 | 2004-10-21 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Zwitterionic immunomodulators for the treatment of asthma and allergy |
| JP2007509981A (ja) * | 2003-10-31 | 2007-04-19 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 薬物デリバリー用ナノ粒子 |
| JP5456235B2 (ja) | 2003-11-12 | 2014-03-26 | イエダ リサーチ アンド デベロップメント カンパニー リミテッド | 神経変性疾患を治療するためのワクチン及び方法 |
| JP4808631B2 (ja) | 2003-12-09 | 2011-11-02 | イエダ リサーチ アンド デベロップメント カンパニー リミテッド | 精神医学的障害の治療用のコポリマー１を含む方法及びワクチン |
| CA2556152A1 (en) * | 2004-02-02 | 2005-08-18 | Mixture Sciences, Inc. | Peptide mixtures with immunomodulatory activity |
| AU2005219876A1 (en) * | 2004-03-01 | 2005-09-15 | Peptimmune, Inc. | Methods and compositions for treatment of autoimmune diseases |
| EP1778286A4 (en) * | 2004-03-03 | 2009-04-08 | Teva Pharma | COMBINATION THERAPY WITH ACETATE OF GLATIRAMER AND RILUZOLE |
| US20050260770A1 (en) * | 2004-04-01 | 2005-11-24 | Cohen Irun R | Antigen array and diagnostic uses thereof |
| JP5495490B2 (ja) | 2004-05-07 | 2014-05-21 | アレス トレーディング エスエイ | ランダム共重合体を用いる疾患の治療方法 |
| US20060194725A1 (en) * | 2004-05-07 | 2006-08-31 | James Rasmussen | Methods of treating disease with random copolymers |
| US7655221B2 (en) * | 2004-05-07 | 2010-02-02 | Peptimmune, Inc. | Methods of treating disease with random copolymers |
| CN101039691B (zh) | 2004-06-25 | 2013-07-31 | 魁北克益得生物医学公司 | 用于治疗神经疾病的组合物和方法 |
| HRP20160455T1 (hr) * | 2004-09-09 | 2016-07-15 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Smjese polipeptida, sastavi koji ih sadrže i postupci za njihovu pripremu, te njihove primjene |
| ZA200702591B (en) * | 2004-09-09 | 2009-03-25 | Teva Pharma | Process for preparation of mixtures of polypeptides using purified hydrobromic acid |
| AR052321A1 (es) * | 2004-10-29 | 2007-03-14 | Sandoz Ag | Procesos para la preparacion de un polipeptido |
| US8324641B2 (en) * | 2007-06-29 | 2012-12-04 | Ledengin, Inc. | Matrix material including an embedded dispersion of beads for a light-emitting device |
| ES2541780T3 (es) * | 2004-11-29 | 2015-07-24 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Inducción de la neurogénesis y terapia con células madre en combinación con el Copolímero 1 |
| JP2008528589A (ja) * | 2005-02-02 | 2008-07-31 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 水素化分解を用いてポリペプチド混合物を作成する方法 |
| US20100167983A1 (en) * | 2007-10-22 | 2010-07-01 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Combination therapy with glatiramer acetate and rasagiline for the treatment of multiple sclerosis |
| WO2006089164A1 (en) * | 2005-02-17 | 2006-08-24 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Combination therapy with glatiramer acetate and rasagiline for the treatment of multiple sclerosis |
| CA2606194A1 (en) * | 2005-04-25 | 2006-11-02 | Yeda Research And Development Company | Markers associated with the therapeutic efficacy of glatiramer acetate |
| WO2007081975A2 (en) * | 2006-01-11 | 2007-07-19 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Method of treating multiple sclerosis |
| US8206726B2 (en) | 2006-02-06 | 2012-06-26 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Zwitterionic polysaccharides for promotion of immune system maturation and health |
| US8378072B2 (en) | 2006-04-13 | 2013-02-19 | Declion Pharmaceuticals, Inc. | Methods for designing and synthesizing directed sequence polymer compositions via the directed expansion of epitope permeability |
| ES2565035T3 (es) | 2006-04-28 | 2016-03-30 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Métodos para evaluar mezclas de péptidos |
| KR100831796B1 (ko) * | 2006-05-29 | 2008-05-28 | 엘지전자 주식회사 | 타임 쉬프트 기능을 내장한 영상표시기기 및 그 재생 방법 |
| AU2007264682B2 (en) | 2006-06-28 | 2012-09-06 | Yeda Research & Development Co. Ltd | Method of treatment of age-related macular degeneration |
| JP2009542864A (ja) * | 2006-07-05 | 2009-12-03 | モメンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | コポリマー１の調製のための改良法 |
| US8753833B2 (en) | 2007-06-21 | 2014-06-17 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Copolymer assay |
| US20090029766A1 (en) * | 2007-07-26 | 2009-01-29 | Lutnick Howard W | Amusement gaming access and authorization point |
| US8993722B2 (en) * | 2007-07-31 | 2015-03-31 | Natco Pharma Limited | Process for the preparation glatiramer acetate (copolymer-1) |
| AP3467A (en) | 2007-10-16 | 2015-11-30 | Peptimmune Inc | Methods for designing and preparing vaccines comprising directed sequence polymer compositions via the directed expansion of epitopes |
| JP2011503104A (ja) | 2007-11-09 | 2011-01-27 | カリフォルニア インスティテュート オブ テクノロジー | 免疫調節化合物ならびに関連組成物および方法 |
| CA2702437C (en) * | 2007-11-28 | 2013-06-25 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Method of delaying the onset of clinically definite multiple sclerosis |
| ES2449865T5 (es) | 2008-04-16 | 2022-11-18 | Momenta Pharmaceuticals Inc | Análisis de composiciones de copolímeros de aminoácidos |
| US8399600B2 (en) * | 2008-08-07 | 2013-03-19 | Sigma-Aldrich Co. Llc | Preparation of low molecular weight polylysine and polyornithine in high yield |
| KR20110059606A (ko) * | 2008-08-07 | 2011-06-02 | 시노팜 타이완 리미티드 | 글라티라머 아세테이트의 합성 |
| AR074881A1 (es) * | 2008-12-24 | 2011-02-16 | Synthon Bv | Un proceso para purificar una mezcla de polimeros |
| RU2011144566A (ru) | 2009-04-03 | 2013-05-10 | Момента Фармасьютикалз, Инк. | Контроль сополимерных композиций |
| WO2010140157A1 (en) * | 2009-06-04 | 2010-12-09 | Council Of Scientific & Industrial Research | Aprocess for the preparation of copolymer - 1 (cop-i), composed of l-alanine, l-lysine, l-glutamic acid and l-tyrosine-drug for the treatment of multiple sclerosis |
| CA2697570C (en) * | 2009-07-15 | 2011-11-01 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Reduced volume formulation of glatiramer acetate and methods of administration |
| US8920373B2 (en) | 2009-07-15 | 2014-12-30 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Reduced volume formulation of glatiramer acetate and methods of administration |
| US8691790B2 (en) * | 2009-07-27 | 2014-04-08 | James Layne Boucher | Therapy of neurological inflammatory diseases with (5'-deoxy-5'-adenosyl) cobamamide, recombinant human growth hormone, interleukins IL-1, IL-6, IL-11, epidermal growth factor, and physiotherapy |
| NZ598661A (en) | 2009-08-20 | 2013-02-22 | Yeda Res & Dev | Low frequency glatiramer acetate therapy |
| HUE060304T2 (hu) | 2010-01-04 | 2023-02-28 | Mapi Pharma Ltd | Glatiramer acetátot tartalmazó depó rendszer |
| USRE49251E1 (en) | 2010-01-04 | 2022-10-18 | Mapi Pharma Ltd. | Depot systems comprising glatiramer or pharmacologically acceptable salt thereof |
| US8377885B2 (en) | 2010-01-04 | 2013-02-19 | Mapi Pharma Ltd. | Depot systems comprising glatiramer or pharmacologically acceptable salt thereof |
| EP2523668A1 (en) | 2010-01-13 | 2012-11-21 | Ramot at Tel-Aviv University Ltd | Treatment of multiple sclerosis |
| US8759302B2 (en) * | 2010-03-16 | 2014-06-24 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Methods of treating a subject afflicted with an autoimmune disease using predictive biomarkers of clinical response to glatiramer acetate therapy in multiple sclerosis |
| JP6027961B2 (ja) | 2010-04-07 | 2016-11-16 | シェン, ユエSHEN, Yue | 粘膜へ化合物を送るための媒体、それに関連する組成物、方法、及びシステム |
| JP2013529194A (ja) * | 2010-04-27 | 2013-07-18 | ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド | ポリペプチドおよびその塩の調製 |
| JP2013530949A (ja) | 2010-05-20 | 2013-08-01 | エル ラウンド ジューン | 抗原特異的Ｔｒｅｇ並びに関連する組成物、方法及びシステム |
| US9109006B2 (en) | 2010-07-29 | 2015-08-18 | Santhanakrishnan Srinivasan | Glatiramer acetate molecular weight markers |
| CA2814500A1 (en) | 2010-10-11 | 2012-04-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Cytokine biomarkers as predictive biomarkers of clinical response for glatiramer acetate |
| CA2827275A1 (en) | 2011-02-14 | 2012-09-20 | Usv Limited | Copolymer-1, process for preparation and analytical methods thereof |
| WO2012143924A1 (en) * | 2011-04-21 | 2012-10-26 | Mapi Pharma Ltd. | Random pentapolymer for treatment of autoimmune diseases |
| US20140348861A1 (en) | 2011-05-05 | 2014-11-27 | National Institute Of Immunology | Synthetic peptides and random copolymers for the treatment of autoimmune disorders |
| WO2013009864A1 (en) | 2011-07-11 | 2013-01-17 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Structure assessment of heterogeneous polypeptide mixtures |
| WO2013009885A2 (en) | 2011-07-11 | 2013-01-17 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Evaluation of copolymer diethylamide |
| US9539281B2 (en) | 2011-07-12 | 2017-01-10 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Lipid-containing PSA compositions, methods of isolation and methods of use thereof |
| US8575198B1 (en) | 2011-09-07 | 2013-11-05 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | In-process control for the manufacture of glatiramer acetate |
| HK1200274A1 (en) | 2011-10-10 | 2015-08-07 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Single nucleotide polymorphisms useful to predict clinical response for glatiramer acetate |
| EP2642290A1 (en) | 2012-03-19 | 2013-09-25 | Synthon BV | Glatiramer acetate human monocytic cell line-based potency assay |
| WO2013139728A1 (en) | 2012-03-19 | 2013-09-26 | Synthon Bv | Glatiramer acetate human monocyte cell-based potency assay |
| US20140045740A1 (en) * | 2012-08-13 | 2014-02-13 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Analysis of glatiramer acetate |
| HK1213830A1 (zh) | 2012-10-10 | 2016-07-15 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | 用於预测醋酸格拉替雷临床反应的生物标志物 |
| WO2014060942A2 (en) * | 2012-10-20 | 2014-04-24 | Mahesh Kandula | Compositions and methods of for the treatment of multiple sclerosis and neurodegenerative diseases |
| WO2014128079A1 (en) | 2013-02-19 | 2014-08-28 | Synthon B.V. | Glatiramer acetate multidose formulation |
| PL2774640T3 (pl) | 2013-03-08 | 2015-04-30 | Teva Pharma | Wielorazowe urządzenie strzykawkowe dla strzykawki |
| RS53741B1 (sr) | 2013-03-08 | 2015-06-30 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Injekcioni uređaj za višekratnu upotrebu za špric |
| CN105377308B (zh) | 2013-03-14 | 2019-07-26 | 迈兰公司 | 醋酸格拉替雷响应生物标志物mRNA效力测定 |
| WO2014173463A1 (en) | 2013-04-26 | 2014-10-30 | Synthon Bv | Glatiramer acetate human monocytic cell line-based potency assay |
| CA2911826C (en) | 2013-05-10 | 2022-08-23 | California Institute Of Technology | Probiotic prevention and treatment of colon cancer |
| CN103265624B (zh) * | 2013-05-27 | 2015-04-22 | 成都圣诺生物制药有限公司 | 格拉替雷的制备方法 |
| CN104371012A (zh) * | 2013-08-12 | 2015-02-25 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种合成醋酸格拉替雷的方法 |
| UY35790A (es) | 2013-10-21 | 2015-05-29 | Teva Pharma | Marcadores genéticos que predicen la respuesta al acetato de glatiramer |
| US9995734B2 (en) | 2013-10-24 | 2018-06-12 | Mylan Inc. | Human T cell line assay for evaluating the immunologic identity of glatiramer acetate preparations |
| US10545144B2 (en) | 2013-12-31 | 2020-01-28 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Diagnosis of systemic lupus erythematosus using oligonucleotides antigens |
| CA2942245C (en) | 2014-03-12 | 2021-11-02 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Reducing systemic regulatory t cell levels or activity for treatment of disease and injury of the cns |
| CN104844697B (zh) | 2014-09-26 | 2018-10-23 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 醋酸格拉替雷的制备方法 |
| US9155775B1 (en) | 2015-01-28 | 2015-10-13 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Process for manufacturing glatiramer acetate product |
| EP3265814B1 (en) | 2015-03-01 | 2020-11-18 | Immunarray Ltd. | Diagnosis of systemic lupus erythematosus using protein, peptide and oligonucleotide antigens |
| WO2016201342A1 (en) | 2015-06-10 | 2016-12-15 | California Institute Of Technology | Sepsis treatment and related compositions methods and systems |
| JP6918365B2 (ja) | 2015-08-19 | 2021-08-11 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | 脂質化ｐｓａ組成物および方法 |
| EP3147667B1 (en) | 2015-09-24 | 2019-06-12 | CHEMI S.p.A. | Analysis of the molecular weight distribution of complex polypeptide mixtures |
| EP3170836B1 (en) | 2015-11-23 | 2018-10-24 | Chemi SPA | Rp-hplc analysis of complex polypeptide mixtures |
| CN107522774B (zh) * | 2016-06-22 | 2021-07-02 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种醋酸格拉替雷制备过程中哌啶残留量的实时控制方法 |
| WO2018002930A1 (en) | 2016-06-30 | 2018-01-04 | Stem Cell Medicine Ltd. | Treatment of inflammatory bowel disease with long acting glatiramer and adipose-derived stem cells |
| US11491181B2 (en) | 2016-07-15 | 2022-11-08 | President And Fellows Of Harvard College | Glycolipid compositions and methods of use |
| MX2019001999A (es) | 2016-08-28 | 2019-08-29 | Mapi Pharma Ltd | Proceso para la preparacion de microparticulas que contienen acetato de glatiramer. |
| US12097292B2 (en) | 2016-08-28 | 2024-09-24 | Mapi Pharma Ltd. | Process for preparing microparticles containing glatiramer acetate |
| CN109982712A (zh) | 2016-08-31 | 2019-07-05 | Mapi医药公司 | 包含醋酸格拉替雷的储库系统 |
| CN110382052A (zh) | 2017-03-26 | 2019-10-25 | Mapi医药公司 | 用于治疗进展型形式的多发性硬化症的格拉替雷储库系统 |
| EP3624815A4 (en) | 2017-05-15 | 2021-01-20 | Stem Cell Medicine Ltd. | TREATMENT OF MULTIPLE SCLEROSIS WITH LONG-ACTING GLATIRAMER AND ADAPTIVE STEM CELLS |
| EP3624816A4 (en) | 2017-05-15 | 2021-02-24 | Stem Cell Medicine Ltd. | TREATMENT OF MULTIPLE SCLEROSIS WITH STEM CELLS DERIVED FROM ADIPOUS TISSUE |
| WO2019175869A1 (en) | 2018-03-12 | 2019-09-19 | Yeda Research And Development Co. Ltd | Treatment of a heart disease |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL36670A (en) * | 1971-04-21 | 1974-09-10 | Sela M | Therapeutic basic copolymers of amino acids |
| US4444760A (en) | 1983-06-17 | 1984-04-24 | Merck & Co., Inc. | Purification and characterization of a protein fibroblast growth factor |
| JPS6053535A (ja) | 1983-09-02 | 1985-03-27 | Nitto Boseki Co Ltd | 規則性ポリアミノ酸樹脂の製造方法 |
| SU1182051A1 (ru) | 1984-04-28 | 1985-09-30 | Таджикский государственный университет им.В.И.Ленина | Политрипептиды,обладающие энантовой селективностью в реакци х гидролиза @ -нитрофениловых эфиров карбобензокси - @ - и @ -аланина |
| DE3684333D1 (de) | 1985-06-18 | 1992-04-16 | Univ Emory | Biologisch wirksame kopolymere. |
| DD257174A3 (de) | 1985-12-20 | 1988-06-08 | Ve Forschungszentrum Biotechno | Verfahren zur herstellung der peptide z-ala-ala-lon-p-nitranilid oder z-asp-phe-ome mit metalloprotease |
| SU1469826A1 (ru) | 1986-05-30 | 1995-11-20 | Институт Высокомолекулярных Соединений Ан Ссср | Сополимер l-лизина с l-глутаминовой кислотой, содержащий дофаминовые боковые группы, обладающий пролонгированной гипотензивной активностью и компенсаторным эффектом при геморрагическом шоке, и способ его получения |
| US4828706A (en) | 1988-03-07 | 1989-05-09 | Spectrum Medical Industries | Process for performing a dialysis operation |
| US4908404A (en) * | 1988-08-22 | 1990-03-13 | Biopolymers, Inc. | Synthetic amino acid-and/or peptide-containing graft copolymers |
| DE8900366U1 (de) * | 1989-01-13 | 1989-08-03 | Indag Gesellschaft für Industriebedarf mbH, 69214 Eppelheim | Folienbeutel |
| CA2009996A1 (en) * | 1989-02-17 | 1990-08-17 | Kathleen S. Cook | Process for making genes encoding random polymers of amino acids |
| SU1690368A1 (ru) | 1989-07-20 | 1995-08-20 | Институт Высокомолекулярных Соединений Ан Ссср | Статистические сополимеры в качестве низкотоксичных веществ, обладающих пролонгированным гипотензивным действием, и способ их получения |
| DE3930733A1 (de) | 1989-09-14 | 1991-03-28 | Roehm Gmbh | Verfahren zur herstellung eines komplexierten arzneimittels |
| JP2653255B2 (ja) * | 1990-02-13 | 1997-09-17 | 武田薬品工業株式会社 | 長期徐放型マイクロカプセル |
| JP3345816B2 (ja) * | 1991-11-12 | 2002-11-18 | イー・アイ・デユポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー | コラーゲン様ポリペプチド類 |
| IL113812A (en) * | 1994-05-24 | 2000-06-29 | Yeda Res & Dev | Copolymer-1 pharmaceutical compositions containing it and its use |
| US6214791B1 (en) * | 1997-01-10 | 2001-04-10 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Treatment of multiple sclerosis through ingestion or inhalation of copolymer-1 |
| AU7368798A (en) | 1997-05-06 | 1998-11-27 | Quanta Vision | Tissue analysis apparatus |
| JP4328050B2 (ja) * | 2000-01-20 | 2009-09-09 | イエダ リサーチ アンド デベロップメント カンパニー リミテッド | 神経保護療法のためのコポリマー１、関連ペプチド及びポリペプチドならびにそれらによって処理されたｔ細胞の使用 |
| US6936539B2 (en) * | 2003-09-24 | 2005-08-30 | Micron Technology, Inc. | Antireflective coating for use during the manufacture of a semiconductor device |
-
1995
- 1995-05-22 IL IL11381295A patent/IL113812A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-05-22 US US08/447,146 patent/US5800808A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-23 DE DE2002199030 patent/DE10299030I1/de active Pending
- 1995-05-23 ES ES95920632T patent/ES2172586T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-23 CA CA002191088A patent/CA2191088C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-23 BR BR9507758A patent/BR9507758A/pt active IP Right Grant
- 1995-05-23 PT PT95920632T patent/PT762888E/pt unknown
- 1995-05-23 SK SK1493-96A patent/SK283699B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-05-23 AT AT95920632T patent/ATE212857T1/de active
- 1995-05-23 BR BRPI9507758-8A patent/BRPI9507758B1/pt unknown
- 1995-05-23 EP EP95920632A patent/EP0762888B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-23 AU AU26021/95A patent/AU2602195A/en not_active Abandoned
- 1995-05-23 UA UA96114382A patent/UA62908C2/uk unknown
- 1995-05-23 KR KR1019960706612A patent/KR100403750B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-23 JP JP7530519A patent/JPH10500955A/ja active Pending
- 1995-05-23 WO PCT/US1995/006551 patent/WO1995031990A1/en not_active Ceased
- 1995-05-23 CZ CZ19963410A patent/CZ292247B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-05-23 EE EE9600170A patent/EE03423B1/xx unknown
- 1995-05-23 DE DE69525340T patent/DE69525340T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-23 CN CNB200410064296XA patent/CN1310673C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-23 GE GEAP19953466A patent/GEP20002205B/en unknown
- 1995-05-23 HU HU9603243A patent/HU223473B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1995-05-23 PL PL95317331A patent/PL181026B1/pl unknown
- 1995-05-23 MD MD97-0024A patent/MD1443G2/ro unknown
- 1995-05-23 SI SI9530577T patent/SI0762888T1/xx unknown
- 1995-05-23 TJ TJ96000421A patent/TJ392B/xx unknown
- 1995-05-23 DK DK95920632T patent/DK0762888T3/da active
- 1995-05-23 NZ NZ287335A patent/NZ287335A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-05-23 CN CNB951941011A patent/CN1174753C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-11-15 FI FI964600A patent/FI120236B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-11-22 NO NO19964976A patent/NO324528B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-02-27 US US09/032,616 patent/US5981589A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-27 US US09/032,647 patent/US6054430A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-27 US US09/032,334 patent/US6048898A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-01-05 IL IL13389000A patent/IL133890A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-22 US US09/510,141 patent/US6342476B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 US US09/510,466 patent/US6362161B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-12-14 US US10/014,477 patent/US6620847B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-07-29 NL NL300096C patent/NL300096I2/nl unknown
- 2002-08-05 LU LU90987C patent/LU90987I2/fr unknown
- 2002-08-09 JP JP2002233094A patent/JP3715600B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-07-10 US US10/615,865 patent/US6939539B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-04-05 US US11/098,432 patent/US7199098B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-01-23 US US11/656,505 patent/US7625861B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-09-26 US US13/244,737 patent/US8367605B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL181026B1 (pl) | Frakcja kopolimeru-1, kompozycja do leczenia stwardnienia rozsianego i sposób wytwarzania kopolimeru-1 o żądanym ciężarze cząsteczkowym | |
| RU2198900C2 (ru) | Усовершенствованный сополимер-1 и способ его получения | |
| AU2004202245B2 (en) | Copolymer-1 Improvements in Compositions of Copolymers | |
| AU741590B2 (en) | Copolymer-1 improvements in compositions of copolymers | |
| AU775214B2 (en) | Copolymer-1 improvements in compositions of copolymers | |
| HK1008657B (en) | Copolymer-1 improvements in compositions of copolymers |