JP2003105000A - コポリマー１ - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 新規コポリマー１の提供。
【解決手段】 本発明は、40キロダルトンを超える分子
量を有する種類が実質的にないコポリマー１を含むコポ
リマー１の改良された組成物に関する。
量を有する種類が実質的にないコポリマー１を含むコポ
リマー１の改良された組成物に関する。
Description
【０００１】コポリマーの組成物における改良
本願は、1994年３月24日に出願されたU.S.S.N.08／248,
037 の継続である1994年11月23日に出願されたU.S.S.N.
08／344,248 の一部継続である。 発明の背景 コポリマー１(Copolymer-1）はミエリン鞘の天然の構成
物であるミエリン塩基性蛋白質(MBP）の合成ポリペプチ
ドアナログである。多発性硬化症のため潜在的な治療剤
として示唆されている（Eur. J. Immunol. (1971) 1 :
242 ; 及びNeurol. Sci. (1977) 31 : 433) 。本明細書
に言及される全ての引用は、その全体において引用によ
り本明細書に組み込まれている。多発性硬化症のための
免疫療法としてのコポリマー１における関心は、MBP の
ようなミエリン構成物が実験的自己免疫性脳脊髄炎(EA
E）を防ぐ又は抑えるという1950年代に最初に示された
観察結果から生じている。EAE は感受性のある動物にお
いて誘導され得る多発性硬化症に似た病気である。
037 の継続である1994年11月23日に出願されたU.S.S.N.
08／344,248 の一部継続である。 発明の背景 コポリマー１(Copolymer-1）はミエリン鞘の天然の構成
物であるミエリン塩基性蛋白質(MBP）の合成ポリペプチ
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として示唆されている（Eur. J. Immunol. (1971) 1 :
242 ; 及びNeurol. Sci. (1977) 31 : 433) 。本明細書
に言及される全ての引用は、その全体において引用によ
り本明細書に組み込まれている。多発性硬化症のための
免疫療法としてのコポリマー１における関心は、MBP の
ようなミエリン構成物が実験的自己免疫性脳脊髄炎(EA
E）を防ぐ又は抑えるという1950年代に最初に示された
観察結果から生じている。EAE は感受性のある動物にお
いて誘導され得る多発性硬化症に似た病気である。
【０００２】コポリマー１は、Weizmann Institute (Re
hovot, Israel)においてDrs. Sela.Arnon、及び彼らの
共同研究者らにより開発された。それはEAE を抑制する
ことが示されている（Eur. J. Immunol. (1971) 1 : 24
2 ; 米国特許第 3,849,550号）。更に最近に、コポリマ
ー１は多発性硬化症の憎悪−軽減形態における患者に有
益であることが示されている（N. Engl. J. Med.（198
7）317:408 ）。コポリマー１の毎日の注入で治療され
た患者はほとんど悪化せず、対照患者よりその廃疾状態
が少し増加した。
hovot, Israel)においてDrs. Sela.Arnon、及び彼らの
共同研究者らにより開発された。それはEAE を抑制する
ことが示されている（Eur. J. Immunol. (1971) 1 : 24
2 ; 米国特許第 3,849,550号）。更に最近に、コポリマ
ー１は多発性硬化症の憎悪−軽減形態における患者に有
益であることが示されている（N. Engl. J. Med.（198
7）317:408 ）。コポリマー１の毎日の注入で治療され
た患者はほとんど悪化せず、対照患者よりその廃疾状態
が少し増加した。
【０００３】コポリマー１は各々約６：２：５：１のモ
ル比におけるアラニン、グルタミン酸、リシン及びチロ
シンからなるペプチドの混合物である。それは、23,000
ダルトンの平均分子量を有する産物を形成する４つのア
ミノ酸を化学的に重合することにより合成される（米国
特許第 3,849,550号）。
ル比におけるアラニン、グルタミン酸、リシン及びチロ
シンからなるペプチドの混合物である。それは、23,000
ダルトンの平均分子量を有する産物を形成する４つのア
ミノ酸を化学的に重合することにより合成される（米国
特許第 3,849,550号）。
【０００４】本発明の目的はコポリマー１の改良された
組成物を提供することである。 発明の概略 本発明は、40キロダルトン(KDa）を超える分子量を有す
るコポリマー１の種類が実質的にないコポリマー１の組
成物に関する。
組成物を提供することである。 発明の概略 本発明は、40キロダルトン(KDa）を超える分子量を有す
るコポリマー１の種類が実質的にないコポリマー１の組
成物に関する。
【０００５】本発明は更に、約２KDa 〜約２０KDa の範
囲の分子量におけるコポリマー１の分子フラクションの
75％超を有するコポリマー１に関する。
囲の分子量におけるコポリマー１の分子フラクションの
75％超を有するコポリマー１に関する。
【０００６】更に、本発明は、約４〜約8.6KDaの平均分
子量を有するコポリマー１に関する。
子量を有するコポリマー１に関する。
【０００７】更に本発明は、先に記載されるコポリマー
１を用いる多発性硬化症の治療のための医薬組成物及び
方法に関する。 発明の詳細な記載 本発明は40キロダルトン(KDa）を超える分子量を有する
コポリマー１の種類が実質的にないコポリマー１の組成
物に関する。好ましくは、組成物は40KDa 以上の分子量
を有するコポリマーの種類の５％未満を含む。更に好ま
しくは、この組成物は、40KDa 以上の分子量を有するコ
ポリマー１の種類の 2.5％未満を含む。
１を用いる多発性硬化症の治療のための医薬組成物及び
方法に関する。 発明の詳細な記載 本発明は40キロダルトン(KDa）を超える分子量を有する
コポリマー１の種類が実質的にないコポリマー１の組成
物に関する。好ましくは、組成物は40KDa 以上の分子量
を有するコポリマーの種類の５％未満を含む。更に好ま
しくは、この組成物は、40KDa 以上の分子量を有するコ
ポリマー１の種類の 2.5％未満を含む。
【０００８】本発明は更に、約２KDa 〜約20KDa の範囲
の分子量におけるコポリマー１の分子のフラクションの
75％超を有するコポリマー１に関する。
の分子量におけるコポリマー１の分子のフラクションの
75％超を有するコポリマー１に関する。
【０００９】更に、本発明は、約４〜約8.6KDaの平均分
子量を有するコポリマー１に関する。特に、本発明は約
４〜約８KDa の平均分子量を有するコポリマー１及び約
6.25〜約8.4KDaの平均分子量を有するコポリマー１に関
する。
子量を有するコポリマー１に関する。特に、本発明は約
４〜約８KDa の平均分子量を有するコポリマー１及び約
6.25〜約8.4KDaの平均分子量を有するコポリマー１に関
する。
【００１０】本発明に従うコポリマー１は、当該技術に
おいて周知である方法、例えばチロシン、アラニン、ｙ
−ベンジルグルタメート及びＥ−Ｎ−トリフルオロ−ア
セチルリシンがイニシェーターとしてジエチルアミンを
用いて無水ジオキサン中において周囲の温度において合
成される米国特許第 3,849,550号において開示される方
法により調整され得る。グルタミン酸のｙ−カルボキシ
ル基のデブロッキング(debloking）は氷酢酸中の臭化水
素により行われ、次に１Ｍビペリジンによりリシン残基
からトリフルオロアセチル基が除去される。適用の目的
のために、“周囲温度”及び“室温”という言葉は約20
〜約26℃の範囲の温度を意味すると理解されるべきであ
る。
おいて周知である方法、例えばチロシン、アラニン、ｙ
−ベンジルグルタメート及びＥ−Ｎ−トリフルオロ−ア
セチルリシンがイニシェーターとしてジエチルアミンを
用いて無水ジオキサン中において周囲の温度において合
成される米国特許第 3,849,550号において開示される方
法により調整され得る。グルタミン酸のｙ−カルボキシ
ル基のデブロッキング(debloking）は氷酢酸中の臭化水
素により行われ、次に１Ｍビペリジンによりリシン残基
からトリフルオロアセチル基が除去される。適用の目的
のために、“周囲温度”及び“室温”という言葉は約20
〜約26℃の範囲の温度を意味すると理解されるべきであ
る。
【００１１】必要とされる分子量プロファイルを有する
コポリマー１はそれ自体周知である方法によりいずれに
おいても得られうる。このような方法は高分子量の種類
を含むコポリマー１のクロマトグラフィー及び不必要な
種類を含まないフラクションの収集、又は部分酸又は酵
素加水分解により高分子量種類を除去して次に透析もし
くは限外ろ過による精製を含む。必要な分子量プロファ
イルを有するコポリマー１を得るための更なる方法は、
アミノ酸がなお保護されてその後保護を除去することに
直接よる正確な種類を得る必要な種類を調製することに
よる。本発明の組成物は当該技術において周知である慣
用的方法により製剤される。好ましくは、組成物は凍結
乾燥され、皮下注入に適した水溶液内に形成される。あ
るいは、コポリマー１はペプチド薬剤の経口、鼻、頬、
又は直腸製剤を調製するための当該技術において周知で
ある形態のいずれかにおいて調剤され得る。
コポリマー１はそれ自体周知である方法によりいずれに
おいても得られうる。このような方法は高分子量の種類
を含むコポリマー１のクロマトグラフィー及び不必要な
種類を含まないフラクションの収集、又は部分酸又は酵
素加水分解により高分子量種類を除去して次に透析もし
くは限外ろ過による精製を含む。必要な分子量プロファ
イルを有するコポリマー１を得るための更なる方法は、
アミノ酸がなお保護されてその後保護を除去することに
直接よる正確な種類を得る必要な種類を調製することに
よる。本発明の組成物は当該技術において周知である慣
用的方法により製剤される。好ましくは、組成物は凍結
乾燥され、皮下注入に適した水溶液内に形成される。あ
るいは、コポリマー１はペプチド薬剤の経口、鼻、頬、
又は直腸製剤を調製するための当該技術において周知で
ある形態のいずれかにおいて調剤され得る。
【００１２】典型的には、コポリマー１は20mgの投与量
において多発性硬化症を患う患者に毎日投与される。
において多発性硬化症を患う患者に毎日投与される。
【００１３】本発明は以下の実施例により例証されるで
あろうが必要に限定されない。 実施例１ 低毒性コポリマー１の調製のクロマトグラフィー法コポ
リマー１の２つのバッチを当該技術において周知である
方法、例えば米国特許第 3,849,550号に従って調製し
た。
あろうが必要に限定されない。 実施例１ 低毒性コポリマー１の調製のクロマトグラフィー法コポ
リマー１の２つのバッチを当該技術において周知である
方法、例えば米国特許第 3,849,550号に従って調製し
た。
【００１４】その後１つのバッチに以下に記載のように
クロマトグラフィー分離を行った。
クロマトグラフィー分離を行った。
【００１５】ゲルろ過のためのカラム、FRACTOGEL TSK
HW 55 (600×26mm）を製造元の説明書に従ってSuperfor
mance 26 Merckカートリッジ中に調製した。カラムを水
で平衡化してアセトン溶液を全容量決定のために注入し
た。このカラムを 0.2Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液pH5.0
で平衡化した。30mlのコポリマー１サンプル（20mg／m
l， 0.2Ｍ酢酸アンモニウムpH5.0 中）をカラム上に流
して10分毎にフラクションを収集した。７〜８KDa の平
均分子量を有するフラクションを 120〜130 分の間にお
いて単離した（バッチＡ） 分子量分析 UVIKON 810分光光度計において 275nmにおけるUV吸収を
測定した。サンプルを１吸収単位より低いUV吸収を得る
ために希釈した。２つのバッチの分子の分布を検定用ゲ
ルろ過カラム（Superose 12)上で測定した。
HW 55 (600×26mm）を製造元の説明書に従ってSuperfor
mance 26 Merckカートリッジ中に調製した。カラムを水
で平衡化してアセトン溶液を全容量決定のために注入し
た。このカラムを 0.2Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液pH5.0
で平衡化した。30mlのコポリマー１サンプル（20mg／m
l， 0.2Ｍ酢酸アンモニウムpH5.0 中）をカラム上に流
して10分毎にフラクションを収集した。７〜８KDa の平
均分子量を有するフラクションを 120〜130 分の間にお
いて単離した（バッチＡ） 分子量分析 UVIKON 810分光光度計において 275nmにおけるUV吸収を
測定した。サンプルを１吸収単位より低いUV吸収を得る
ために希釈した。２つのバッチの分子の分布を検定用ゲ
ルろ過カラム（Superose 12)上で測定した。
【００１６】コポリマー１バッチＡが７〜８KDa の平均
分子量を有することを見い出した。このバッチの 2.5％
は32KDa を超える分子量を有していたが、40KDa を超え
る分子量を有するこのバッチ中に存在するコポリマー１
種類はなかった。
分子量を有することを見い出した。このバッチの 2.5％
は32KDa を超える分子量を有していたが、40KDa を超え
る分子量を有するこのバッチ中に存在するコポリマー１
種類はなかった。
【００１７】クロマトグラフィーを行っていないコポリ
マー１の他のバッチは12KDa の平均分子量を有してい
た。このバッチの 2.5％は42KDa を超える分子量を有
し、このバッチ中の全コポリマー１種類の５％は40KDa
を超える分子量を有していた。 実施例２ 毒性分析 Ａ：生体内 7.3 及び 8.4KDa (40KDaを超えるコポリマー１種類 2.5
％未満）並びに22KDa(40KDaを超えるコポリマー１種類
５％超）の平均分子量を有するコポリマー１の３つのバ
ッチに以下に記載の毒性テストを行った。各々の場合に
おいて、各々の実験群において５のマウスを用いた。 方 法 コポリマー１を蒸留水中に溶解して２mg／mlの活性成分
の溶液を作り出した。各々のマウスに外側尾部静脈に
0.5mlのテスト溶液を注入した。マウスを死及び関連す
る臨床的症状について48時間にわたり観察した。観察結
果を注入後10分、24時間及び48時間に記録した。48時間
の最後において全ての動物が生きており、不利な症状が
観察されないのであれば、その後バッチを“非毒性”と
した。しかしながら１以上のマウスが死ぬか又は不利な
症状を示したならば、その後バッチを“毒性”とした。
マー１の他のバッチは12KDa の平均分子量を有してい
た。このバッチの 2.5％は42KDa を超える分子量を有
し、このバッチ中の全コポリマー１種類の５％は40KDa
を超える分子量を有していた。 実施例２ 毒性分析 Ａ：生体内 7.3 及び 8.4KDa (40KDaを超えるコポリマー１種類 2.5
％未満）並びに22KDa(40KDaを超えるコポリマー１種類
５％超）の平均分子量を有するコポリマー１の３つのバ
ッチに以下に記載の毒性テストを行った。各々の場合に
おいて、各々の実験群において５のマウスを用いた。 方 法 コポリマー１を蒸留水中に溶解して２mg／mlの活性成分
の溶液を作り出した。各々のマウスに外側尾部静脈に
0.5mlのテスト溶液を注入した。マウスを死及び関連す
る臨床的症状について48時間にわたり観察した。観察結
果を注入後10分、24時間及び48時間に記録した。48時間
の最後において全ての動物が生きており、不利な症状が
観察されないのであれば、その後バッチを“非毒性”と
した。しかしながら１以上のマウスが死ぬか又は不利な
症状を示したならば、その後バッチを“毒性”とした。
【００１８】7.3及び8.4KDaの平均分子量を有するバッ
チは両方とも“非毒性”であり、一方22KDa の平均分子
量を有するバッチにおいては、５のマウスの３以外が48
時間の終りにおいて死んでおり、それは結果として“毒
性”であった。
チは両方とも“非毒性”であり、一方22KDa の平均分子
量を有するバッチにおいては、５のマウスの３以外が48
時間の終りにおいて死んでおり、それは結果として“毒
性”であった。
【００１９】Ｂ：試験管内
RBL −顆粒消失テスト
Ｉ．導 入
好塩基球から遊離したヒスタミン（又はセロトニン）は
迅速な過敏症のための試験管内モデルである。ラット好
塩基性白血病（Rat Basophilic Leukemia)細胞系統（RB
L-2H3)を発達させ、高感受性の、均一な、培養において
維持するのが容易な、及び繁殖可能な系として特徴づけ
た（E.L. Basumian, C. Isersky, M.G.Petrino and R.
P. Siraganian. Eur. J. Immunol. 11, 317 (1981)) 。
ヒスタミン遊離のための生理学的刺激は抗原のメンブラ
ン結合IgE 分子への結合に関連し、これは後者の複雑な
生化学的カスケードを誘発する。これらの生理学的免疫
グロブリン媒体誘発の他に、異なる非IgE 媒体刺激によ
り顆粒消失が誘導され得る。これらの間は種々のペプチ
ド及び合成ポリマー、例えばポリリシンである（R.P. S
iraganian. Trends in Pharmacological Sciences, Oct
ober 432 (1983))。それゆえ、RBL 顆粒消失テストは、
実質的な顆粒消失を引きおこし、これにより不必要な局
所的及び／又は全身的副作用を引きおこすコポリマー１
のこれらのバッチを選択排除するために用いられる。 II．テスト方法の原理 ラット好塩基性白血病細胞（RBL-2H3)に〔3H〕−セロト
ニンを入れ、次にテストされるべきコポリマー１ 100μ
ｇと共にインキュベートした。非特異的顆粒消失を誘導
するコポリマー１のバッチは培地内に〔3H〕−セロトニ
ンを遊離する。培地中の放射能をシンチレーションカウ
ンターにより計数して細胞内に組み込まれた全放射能標
識セロトニンをペレット状の細胞において測定する。顆
粒消失の割合を全部の組み込まれたものから遊離したセ
ロトニンの割合として計算する。 III ．結 果 6,250 〜14,500の間の平均分子量を有するコポリマー１
の４つのバッチを40KDa を超える分子量を有する種類の
及びRBL の顆粒消失のための両方の割合（％）について
分析した。結果を次の表に要約する。
迅速な過敏症のための試験管内モデルである。ラット好
塩基性白血病（Rat Basophilic Leukemia)細胞系統（RB
L-2H3)を発達させ、高感受性の、均一な、培養において
維持するのが容易な、及び繁殖可能な系として特徴づけ
た（E.L. Basumian, C. Isersky, M.G.Petrino and R.
P. Siraganian. Eur. J. Immunol. 11, 317 (1981)) 。
ヒスタミン遊離のための生理学的刺激は抗原のメンブラ
ン結合IgE 分子への結合に関連し、これは後者の複雑な
生化学的カスケードを誘発する。これらの生理学的免疫
グロブリン媒体誘発の他に、異なる非IgE 媒体刺激によ
り顆粒消失が誘導され得る。これらの間は種々のペプチ
ド及び合成ポリマー、例えばポリリシンである（R.P. S
iraganian. Trends in Pharmacological Sciences, Oct
ober 432 (1983))。それゆえ、RBL 顆粒消失テストは、
実質的な顆粒消失を引きおこし、これにより不必要な局
所的及び／又は全身的副作用を引きおこすコポリマー１
のこれらのバッチを選択排除するために用いられる。 II．テスト方法の原理 ラット好塩基性白血病細胞（RBL-2H3)に〔3H〕−セロト
ニンを入れ、次にテストされるべきコポリマー１ 100μ
ｇと共にインキュベートした。非特異的顆粒消失を誘導
するコポリマー１のバッチは培地内に〔3H〕−セロトニ
ンを遊離する。培地中の放射能をシンチレーションカウ
ンターにより計数して細胞内に組み込まれた全放射能標
識セロトニンをペレット状の細胞において測定する。顆
粒消失の割合を全部の組み込まれたものから遊離したセ
ロトニンの割合として計算する。 III ．結 果 6,250 〜14,500の間の平均分子量を有するコポリマー１
の４つのバッチを40KDa を超える分子量を有する種類の
及びRBL の顆粒消失のための両方の割合（％）について
分析した。結果を次の表に要約する。
【００２０】
【表１】
【００２１】見られ得るように、高分子量の種類の割合
（％）が低い場合(2.5未満）、毒性を示すセロトニンの
遊離割合（％）は低く、逆もまた同じである。 実施例３ トリフルオロアセチル−コポリマー１の調製 Teitelbaum et al. Eur. J. Immun. Vol. 1p. 242 (197
1)により記載されるように 3.5リッターのジオキサン中
に溶解されたチロシンのＮ−カルボキシ無水物（18
ｇ）、アラニン（50ｇ）、ｙ−ベンジルグルタメート
（35ｇ）及びトリフルオロアセチルリシン（83ｇ）から
保護されたコポリマー１を調製する。
（％）が低い場合(2.5未満）、毒性を示すセロトニンの
遊離割合（％）は低く、逆もまた同じである。 実施例３ トリフルオロアセチル−コポリマー１の調製 Teitelbaum et al. Eur. J. Immun. Vol. 1p. 242 (197
1)により記載されるように 3.5リッターのジオキサン中
に溶解されたチロシンのＮ−カルボキシ無水物（18
ｇ）、アラニン（50ｇ）、ｙ−ベンジルグルタメート
（35ｇ）及びトリフルオロアセチルリシン（83ｇ）から
保護されたコポリマー１を調製する。
【００２２】0.01〜0.02％ジエチルアミンを加えること
により重合過程を開始する。この反応混合物を室温で24
時間、撹拌して、その後10リッターの水中に注ぐ。この
産物（保護されたコポリマー１）をろ過して水で洗浄
し、乾燥する。撹拌と共に６〜12時間、室温において氷
酢酸中33％の臭化水素酸で保護されたコポリマー１を処
理することによりグルタミン酸残基からγ−ベンジルブ
ロッキング基の除去を行う。この産物を過剰な水中に注
ぎ、ろ過して洗浄し、乾燥させてトリフルオロアセチル
−コポリマー１を製造する。 実施例４ トリフルオロアセチル−コポリマー１の調製 Teitelbaum et al. Eur. J. Immun. Vol. 1p. 242 (197
1)により記載されるように 3.5リッターのジオキサン中
に溶解されたチロシンのＮ−カルボキシ無水物（18
ｇ）、アラニン（50ｇ）、γ−ベンジルグルタメート
（35ｇ）及びトリフルオロアセチルリシン（83ｇ）から
保護されたコポリマー１を調製する。
により重合過程を開始する。この反応混合物を室温で24
時間、撹拌して、その後10リッターの水中に注ぐ。この
産物（保護されたコポリマー１）をろ過して水で洗浄
し、乾燥する。撹拌と共に６〜12時間、室温において氷
酢酸中33％の臭化水素酸で保護されたコポリマー１を処
理することによりグルタミン酸残基からγ−ベンジルブ
ロッキング基の除去を行う。この産物を過剰な水中に注
ぎ、ろ過して洗浄し、乾燥させてトリフルオロアセチル
−コポリマー１を製造する。 実施例４ トリフルオロアセチル−コポリマー１の調製 Teitelbaum et al. Eur. J. Immun. Vol. 1p. 242 (197
1)により記載されるように 3.5リッターのジオキサン中
に溶解されたチロシンのＮ−カルボキシ無水物（18
ｇ）、アラニン（50ｇ）、γ−ベンジルグルタメート
（35ｇ）及びトリフルオロアセチルリシン（83ｇ）から
保護されたコポリマー１を調製する。
【００２３】0.01〜0.02％ジエチルアミンを加えること
により重合過程を開始する。この反応混合物を室温で24
時間撹拌して、その後10リッターの水中に注ぐ。この産
物（保護されたコポリマー１）をろ過して水で洗浄し、
乾燥させる。
により重合過程を開始する。この反応混合物を室温で24
時間撹拌して、その後10リッターの水中に注ぐ。この産
物（保護されたコポリマー１）をろ過して水で洗浄し、
乾燥させる。
【００２４】グルタミン酸残基の５−カルボキシレート
からω−ベンジル保護基を除去してポリマーをより小さ
なポリペプチドに切断する酢酸中33％のHBr で、保護さ
れたコポリマー１を処理する。分子量 7,000±2,000Da
のコポリマー１を得るために必要な時間は反応温度及び
保護されたコポリマー１の大きさによる。20〜28℃の間
の温度において、異なる時間、例えば10〜50時間、それ
ぞれのバッチにおいてテスト反応を行う。
からω−ベンジル保護基を除去してポリマーをより小さ
なポリペプチドに切断する酢酸中33％のHBr で、保護さ
れたコポリマー１を処理する。分子量 7,000±2,000Da
のコポリマー１を得るために必要な時間は反応温度及び
保護されたコポリマー１の大きさによる。20〜28℃の間
の温度において、異なる時間、例えば10〜50時間、それ
ぞれのバッチにおいてテスト反応を行う。
【００２５】これらの小さなスケールの反応の分子量に
関する結果を計算して、時間に対する分子量の曲線を描
く。分子量 7,000±2,000Da を得るために必要とされる
時間をこの曲線から計算してより大きなスケールの反応
を行う。平均に基づくと、26℃での反応において時間は
17時間である。この産物を過剰な水中に注いで、ろ過し
て、洗浄し、そして乾燥させて、トリフルオロアセチル
−コポリマー１を製造する。
関する結果を計算して、時間に対する分子量の曲線を描
く。分子量 7,000±2,000Da を得るために必要とされる
時間をこの曲線から計算してより大きなスケールの反応
を行う。平均に基づくと、26℃での反応において時間は
17時間である。この産物を過剰な水中に注いで、ろ過し
て、洗浄し、そして乾燥させて、トリフルオロアセチル
−コポリマー１を製造する。
【００２６】低毒性コポリマー１の調製
20ｇのトリフルオロアセチル−コポリマー１を 100ｇの
ピペリジンが添加された１リッターの水内に分散させ
る。この混合物を室温で24時間撹拌してろ過する。粗コ
ポリマー１の溶液を透析バッグ内に分注して、pH＝８に
達するまで水に対して10°〜20℃において透析する。そ
の後約 0.3％の酢酸に対して透析して、pH＝ 5.5〜6.0
となるまで再び氷で透析する。その後この溶液を濃縮し
て凍結乾燥して乾燥状態にする。
ピペリジンが添加された１リッターの水内に分散させ
る。この混合物を室温で24時間撹拌してろ過する。粗コ
ポリマー１の溶液を透析バッグ内に分注して、pH＝８に
達するまで水に対して10°〜20℃において透析する。そ
の後約 0.3％の酢酸に対して透析して、pH＝ 5.5〜6.0
となるまで再び氷で透析する。その後この溶液を濃縮し
て凍結乾燥して乾燥状態にする。
【図１】図１はコポリマー１の３つのバッチの分子量分
布を示し、40KDa を超える分子量を有する種の割合を示
す。
布を示し、40KDa を超える分子量を有する種の割合を示
す。
【図２】図２はそれらのモル分率についての同様のデー
タを示す。
タを示す。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 セラ，ミカエル
イスラエル国，76100 レホボット，ウェ
イツマン インスティテュート オブ サ
イエンス，メオノット ウィックス ２
(72)発明者 テイテルバウム，ドゥボラ
イスラエル国，76209 レホボット，シュ
コルニク ストリート ５
(72)発明者 アーノン，ルース
イスラエル国，76110 レホボット，ウェ
イツマン インスティテュート オブ サ
イエンス，メオノット シャイン ９
Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA07 BA44 CA62 MA17
MA44 MA66 NA07 ZA021
ZA022
4H045 AA10 AA20 AA30 EA22 FA30
FA50 FA58 FA61 GA21
Claims (18)
- 【請求項１】 コポリマー１が約４〜約８キロダルトン
の平均分子量を有することを特徴とするコポリマー１画
分。 - 【請求項２】 コポリマー１が約6.25〜約8.4 キロダル
トンの平均分子量を有することを特徴とするコポリマー
１画分。 - 【請求項３】 多発性硬化症の治療のための組成物であ
って、 医薬的に有効な量のコポリマー１画分であって、該画分
中のコポリマー１が、約４〜約８キロダルトンの平均分
子量を有する画分と、 医薬として許容される担体と、を含む組成物。 - 【請求項４】 多発性硬化症の治療のための組成物であ
って、 医薬的に有効な量のコポリマー１画分であって、該画分
中のコポリマー１が、約6.25〜約8.4 キロダルトンの平
均分子量を有する画分と、 医薬として許容される担体と、を含む組成物。 - 【請求項５】 要求される分子量のコポリマー１を製造
する方法であって、 保護されたコポリマー１を臭化水素酸と反応させて要求
される分子量プロフィールを有するトリフルオロアセチ
ルコポリマー１を形成するステップであって、該反応が
テスト反応により予め決められた時間及び温度で行われ
るステップと、 前記要求される分子量プロフィールを有するトリフルオ
ロアセチルコポリマー１をピペリジン水溶液で処理して
要求される分子量プロフィールを有するコポリマー１を
形成するステップと、を含む方法。 - 【請求項６】 前記保護されたコポリマー１を、約10〜
50時間、約20〜28℃の温度で臭化水素酸と反応させるこ
とを特徴とする請求項５に記載の方法。 - 【請求項７】 前記保護されたコポリマー１を、約17時
間、約26℃の温度で臭化水素酸と反応させることを特徴
とする請求項６に記載の方法。 - 【請求項８】 純粋な前記コポリマー１が、約５〜９キ
ロダルトンの分子量を有することを特徴とする請求項７
に記載の方法。 - 【請求項９】 保護されたコポリマー１を臭化水素酸と
反応させて要求される分子量プロフィールを有するトリ
フルオロアセチルコポリマー１を形成するステップであ
って、該反応がテスト規模の反応により予め決められた
時間及び温度で行われるステップと、 前記要求される分子量プロフィールを有するトリフルオ
ロアセチルコポリマー１をピペリジン水溶液で処理して
要求される分子量プロフィールを有するコポリマー１を
形成するステップと、を含む方法により調製される要求
される分子量プロフィールを有するコポリマー１。 - 【請求項１０】 前記保護されたコポリマー１が、約10
〜50時間、約20〜28℃の温度で臭化水素酸と反応させら
れることを特徴とする請求項９に記載のコポリマー１。 - 【請求項１１】 前記保護されたコポリマー１が、約17
時間、約26℃の温度で臭化水素酸と反応させられること
を特徴とする請求項10に記載のコポリマー１。 - 【請求項１２】 純粋な前記コポリマー１が、約５〜９
キロダルトンの分子量を有することを特徴とする請求項
９に記載のコポリマー１。 - 【請求項１３】 保護されたコポリマー１を、テスト反
応により予め決められた時間及び温度で、臭化水素酸と
反応させるステップを含む方法により生産される、要求
される分子量プロフィールを有するトリフルオロアセチ
ルコポリマー１。 - 【請求項１４】 前記保護されたコポリマー１が、約10
〜50時間、約20〜28℃の温度で、臭化水素酸と反応させ
られることを特徴とする請求項13に記載のトリフルオロ
アセチルコポリマー１。 - 【請求項１５】 前記保護されたコポリマー１が、約17
時間、約26℃の温度で、臭化水素酸と反応させられるこ
とを特徴とする請求項14に記載のトリフルオロアセチル
コポリマー１。 - 【請求項１６】 要求される分子量プロフィールを有す
るトリフルオロアセチルコポリマー１を製造する方法で
あって、保護されたコポリマー１を、テスト反応により
予め決められた時間及び温度で、臭化水素酸と反応させ
るステップを含む方法。 - 【請求項１７】 前記保護されたコポリマー１を、約10
〜50時間、約20〜28℃の温度で、臭化水素酸と反応させ
ることを特徴とする請求項16に記載の方法。 - 【請求項１８】 前記保護されたコポリマー１を、約17
時間、約26℃の温度で、臭化水素酸と反応させることを
特徴とする請求項17に記載の方法。
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