HUP0200155A2 - Thioamide derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use - Google Patents
Thioamide derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0200155A2 HUP0200155A2 HU0200155A HUP0200155A HUP0200155A2 HU P0200155 A2 HUP0200155 A2 HU P0200155A2 HU 0200155 A HU0200155 A HU 0200155A HU P0200155 A HUP0200155 A HU P0200155A HU P0200155 A2 HUP0200155 A2 HU P0200155A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- lower alkyl
- thioxomethyl
- compounds according
- phenylalanine
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 225
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 170
- -1 cyano, hydroxyl Chemical group 0.000 claims description 158
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 120
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 99
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 90
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 89
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 claims description 70
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 61
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 58
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 53
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 52
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 46
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 45
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 45
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 43
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 40
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 39
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 37
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 34
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 32
- PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N Aluminum nitride Chemical compound [Al]#N PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 26
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 16
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)phenyl]hydrazine;hydrochloride Chemical group [Cl-].[NH3+]NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 13
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 12
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 11
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 10
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 5
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 3
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 148
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 103
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 81
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 71
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 70
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 51
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 40
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 34
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 26
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 description 18
- 108010000134 Vascular Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 18
- 102100023543 Vascular cell adhesion protein 1 Human genes 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 18
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 18
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 16
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 16
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 15
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 12
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 12
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 8
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 8
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 8
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 6
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 5
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JBLIDPPHFGWTKU-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl JBLIDPPHFGWTKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 4
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000013024 dilution buffer Substances 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 4
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBPGRCOIJTYKBE-UHFFFAOYSA-N 1-(2-azidoethyl)cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound [N-]=[N+]=NCCC1(C(=O)O)CCCC1 HBPGRCOIJTYKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JSYRKEIKVJOFDD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfanylbutyl)cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound CSCCCCC1(C(O)=O)CCCC1 JSYRKEIKVJOFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CCYFXIJPJFSTSU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1C=O CCYFXIJPJFSTSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CEFMMQYDPGCYMG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1C(O)=O CEFMMQYDPGCYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- VLNGIOFBRZRQJI-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=C1 VLNGIOFBRZRQJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 3
- JZBJVQCZSYGNRB-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(3-bromopropyl)cyclobutane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(CCCBr)CCC1 JZBJVQCZSYGNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AVPVQCHGTWTMRQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(3-methylsulfanylpropyl)cyclobutane-1-carboxylate Chemical compound CSCCCC1(C(=O)OCC)CCC1 AVPVQCHGTWTMRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YGFZKYNUXXYXLW-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(3-methylsulfonylpropyl)cyclobutane-1-carboxylate Chemical compound CS(=O)(=O)CCCC1(C(=O)OCC)CCC1 YGFZKYNUXXYXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VOLKBKVSZSLNLR-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(4-methylsulfonylbutyl)cyclobutane-1-carboxylate Chemical compound CS(=O)(=O)CCCCC1(C(=O)OCC)CCC1 VOLKBKVSZSLNLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SMVBADCAMQOTOV-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclobutanecarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCC1 SMVBADCAMQOTOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 3
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- BTHMRXRBXYHLRA-FVGYRXGTSA-N methyl (2s)-2-amino-3-(4-nitrophenyl)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTHMRXRBXYHLRA-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 3
- LBYAOSFVLWJIPY-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(4-bromobutyl)cyclopentane-1-carboxylate Chemical compound BrCCCCC1(C(=O)OC)CCCC1 LBYAOSFVLWJIPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FRQZONKOCALJQW-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(4-methylsulfanylbutyl)cyclopentane-1-carboxylate Chemical compound CSCCCCC1(C(=O)OC)CCCC1 FRQZONKOCALJQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 3
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 3
- DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxomolybdenum Chemical compound O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.OP(O)(O)=O DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- GTVVZTAFGPQSPC-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-azaniumyl-3-(4-nitrophenyl)propanoate Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GTVVZTAFGPQSPC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZKYCBJUYINFRW-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methylsulfanylpropyl)cyclobutane-1-carboxylic acid Chemical compound CSCCCC1(C(O)=O)CCC1 RZKYCBJUYINFRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJGVCDNQMRXFJS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methylsulfonylpropyl)cyclobutane-1-carboxylic acid Chemical compound CS(=O)(=O)CCCC1(C(O)=O)CCC1 HJGVCDNQMRXFJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBSPEEKYFGVFNT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfonylbutyl)cyclobutane-1-carboxylic acid Chemical compound CS(=O)(=O)CCCCC1(C(O)=O)CCC1 XBSPEEKYFGVFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDDUGJDOXJJYKO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfonylbutyl)cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound CS(=O)(=O)CCCCC1(C(O)=O)CCCC1 ZDDUGJDOXJJYKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLXRKCGYQAKHSJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1Cl WLXRKCGYQAKHSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQWQHJNUHQEGTN-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1C#N WQWQHJNUHQEGTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGDNRIZDWFLMSI-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-6-methylbenzoic acid Chemical compound CCC1=CC=CC(C)=C1C(O)=O GGDNRIZDWFLMSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- 241000244188 Ascaris suum Species 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 101000622304 Homo sapiens Vascular cell adhesion protein 1 Proteins 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000008359 benzonitriles Chemical class 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQRGNLJZBFXNCZ-UHFFFAOYSA-N calcein am Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(CN(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(C)=O)=C(OC(C)=O)C=C1OC1=C2C=C(CN(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(=O)C)C(OC(C)=O)=C1 BQRGNLJZBFXNCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 2
- 238000003352 cell adhesion assay Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 2
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWIJVSRXDGIHR-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(4-bromobutyl)cyclobutane-1-carboxylate Chemical compound BrCCCCC1(C(=O)OCC)CCC1 CIWIJVSRXDGIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGIKMOCQLWESCS-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(4-methylsulfanylbutyl)cyclobutane-1-carboxylate Chemical compound CSCCCCC1(C(=O)OCC)CCC1 YGIKMOCQLWESCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N methacholine Chemical compound C[N+](C)(C)CC(C)OC(C)=O NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002329 methacholine Drugs 0.000 description 2
- KMLVEAPEJGSNLQ-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(4-methylsulfonylbutyl)cyclopentane-1-carboxylate Chemical compound CS(=O)(=O)CCCCC1(C(=O)OC)CCCC1 KMLVEAPEJGSNLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 2
- 125000004950 trifluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N trimethylphosphine Chemical compound CP(C)C YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- KHZVLGLEHBZEPO-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-hydrazinyl-3-phenylpropanoic acid Chemical class NN[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KHZVLGLEHBZEPO-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical group C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCSPENCTMKMGFE-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2-iodo-3-methylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC(C)=C1I PCSPENCTMKMGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QURCBGJPQRQQHP-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-6-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C(F)(F)F)=NC(C)=C1C(O)=O QURCBGJPQRQQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSZKVKMGSAAAJZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=NC(C)=C1C(O)=O XSZKVKMGSAAAJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UABFDXDSFKGWJM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical class COC1=CC=CC=C1C1=NCCO1 UABFDXDSFKGWJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBRJYBGLCHWYOE-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F FBRJYBGLCHWYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXAVXPMQTGXXJZ-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound NCC(O)=O.OCC(N)(CO)CO AXAVXPMQTGXXJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRXMNWGCKISMOH-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1Br XRXMNWGCKISMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUIZARUATMVYRT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(trifluoromethyl)phenol Chemical compound OC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1Cl SUIZARUATMVYRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSTREUWFTAOOKS-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1F NSTREUWFTAOOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000003504 2-oxazolinyl group Chemical group O1C(=NCC1)* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 3-[chloro-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphoryl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1COC(=O)N1P(=O)(Cl)N1CCOC1=O KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNRLEMMIVRBKJE-UHFFFAOYSA-N 4,4'-Methylenebis(N,N-dimethylaniline) Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1CC1=CC=C(N(C)C)C=C1 JNRLEMMIVRBKJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 4-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000244186 Ascaris Species 0.000 description 1
- 208000030767 Autoimmune encephalitis Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 240000001414 Eucalyptus viminalis Species 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282345 Meles Species 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-1,4-phenylenediamine Chemical compound CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- LFMFPKKYRXFHHZ-UHFFFAOYSA-N R24 Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC=C1NC1=NC(N)=C(C=CC=C2)C2=N1 LFMFPKKYRXFHHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000288960 Saguinus oedipus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005189 alkyl hydroxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000005015 aryl alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- DEGAKNSWVGKMLS-UHFFFAOYSA-N calcein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(CN(CC(O)=O)CC(O)=O)=C(O)C=C1OC1=C2C=C(CN(CC(O)=O)CC(=O)O)C(O)=C1 DEGAKNSWVGKMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011545 carbonate/bicarbonate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N chembl252518 Chemical compound C([C@@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@H](O)[C@@H]4C BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC1 TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- MUWFLEBHLZVPAN-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(2-azidoethyl)cyclopentane-1-carboxylate Chemical compound [N-]=[N+]=NCCC1(C(=O)OCC)CCCC1 MUWFLEBHLZVPAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUTQNUIMWMVCCV-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(2-bromoethyl)cyclopentane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(CCBr)CCCC1 SUTQNUIMWMVCCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- UWSJCCUODNDXOT-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclopentanecarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCC1 UWSJCCUODNDXOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000012921 fluorescence analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008624 imidazolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003601 intercostal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004184 ketamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGEURLXCSVHXLL-INIZCTEOSA-N methyl (2s)-2-[[1-(2-methoxyethyl)cyclopentanecarbonyl]amino]-3-(4-nitrophenyl)propanoate Chemical compound N([C@@H](CC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)C(=O)OC)C(=O)C1(CCOC)CCCC1 JGEURLXCSVHXLL-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- IIHIJFJSXPDTNO-UHFFFAOYSA-N methyl cyclopentanecarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCCC1 IIHIJFJSXPDTNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 210000002433 mononuclear leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229960002378 oftasceine Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000001418 ortho substituted aryl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000008476 powdered milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
- C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
- C07C327/46—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
- C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
- C07C327/48—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/56—Amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
- C07D233/32—One oxygen atom
- C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Gyroscopes (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
Description
Az immunoglobulin (lg) szupergén család tagját képező, vaszkuláris sejttapadó molekula-1 (VCAM-l) aktivált, azonban nem nyugvó endothélumban fejeződik ki. A sok sejttípusban - beleértve a keringő limfocitákat, eozinofilokat, bazofilokat és monocitákat, azonban nem a neutrofilokat - kifejeződő integrin VLA-4 (cLjEJ a VCAM-l fő receptora. A VCAM-l vagy VLA-4 antisejtjei blokkolhatják ezen mono-nukleáris leukocitáknak, valamint melanoma sejteknek az aktivált endothéliumhoz történő in vitro tapadását. Bármely fenti fehérje antitestjei hatékonyan gátolják a leukocita beszűrődést és számos állat gyulladás modellben gátolják a szövetkárosodást. Az anti-VLA-4 monoklonális antitestek adjuváns által előidézett arthritisben blokkolják a T-sejt vándorlást, asztma modellekben megakadályozzák az eozinofil felhalmozódást és a hörgösszehúzódást, valamint csökkentik a paralízist és kísérleti autoimmun enkefalitisben (EAE) gátolják a monocita és limfocita beszűrődést. Az anti-VCAM-1 monoklonális antitestek meghosszabbítják a kardiális allograftok túlélési idejét. Nemrégen végzett vizsgálatok szerint anti-VLA-4 antitestek megelőzhetik az insulitist és diabéteszt nem-elhízott diabetikus egereken, és a colitis gyapot-top tamarin modellben szignifikánsan enyhítik a gyulladást.
így tehát az a4-tartalmú integrinek és VCAM-l közötti kölcsönhatást gátló vegyületek a krónikus gyulladásos betegségek [pl. reumatoid arthritis, sclerosis multiplex (MS), asztma és gyulladásos bélbetegségek (IBD)] által okozott gyulladások kezelésénél felhasználható gyógyászati hatóanyagok.
Találmányunk tárgya (1) általános képletű vegyületek [mely képletben
X jelentése (X-l) általános képletű csoport, ahol
R15 jelentése halogénatom, nitro-, kis szénatomszámú alkilszulfonil-, ciano-, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-, karboxil-, kis szénatomszámú alkilaminoszulfonil-, perfluor- (kis szénatomszámú alkil)-, kis szénatomszámú alkil-tio-, hidroxi-(kis szénatomszámú alkil)-, alkoxi-(kis szénatomszámú alkil)-, kis szénatomszámú alkil-tio-(kis szénatomszámú alkil)-, kis szénatomszámú alkilszulfinil-(kis szénatomszámú alkil)-, kis szénatomszámú alkilszulfonil-(kis szénatomszámú alkil)-, kis szénatomszámú alkilszulfinil-, kis szénatomszámú alkanoil-, aroil-, aril- vagy ariloxi-csoport;
R16 jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitro-, ciano-, kis szénatomszámú alkil-, hidroxil-, perfluor-(kis szénatomszámú alkil)- vagy kis szénatomszámú alkil-tio-csoport; vagy (X-2) általános képletű csoport, ahol
Hét jelentése 5- vagy 6-tagú, egy, két vagy három nitrogén-, oxigén- és/vagy kén-heteroatomot tartalmazó heteroaromás gyűrű; vagy
9- vagy 10-tagú, egy, két, három vagy négy oxigén-, kénés/vagy nitrogén-heteroatomot tartalmazó biciklikus heteroaromás gyűrű;
R15 és R16 jelentése (X-l) jelentésénél megadott;
r30 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; és p értéke 0 vagy 1; vagy (X-3) általános képletű csoport, ahol
R18 jelentése aril-, heteroaril-, aril-(kis szénatomszámú alkil)- vagy heteroaril-(kis szénatomszámú alkil)-csoport ;
R19 jelentése helyettesített vagy helyettesitetlen kis szénatomszámú alkil-, aril-, heteroaril-, aralkil- vagy heteroaralkil-csoport; és
R20 jelentése helyettesített vagy helyettesitetlen kis szénatomszámú alkanoil- vagy aroilcsoport; és Y jelentése (Y-l) általános képletű csoport, ahol
R22 és R23 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, cikloalkil-, aril-, aralkil-, nitro-, ciano-, kis szénatomszámú alkil-tio-, kis szénatomszámú alkilszulfinil-, kis szénatomszámú alkilszulfonil-, kis szénatomszámú alkanoil -csoport , halogénatom vagy perfluor-(kis szénatomszámú alkil)-csoport, mimellett R22 és R23 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű; és
R24 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, aril-, nitro-, ciano-, kis szénatomszámú alkilszulfonil-csoport vagy halogénatom; vagy (Y-2) általános képletű csoport, ahol
Hét jelentése 5- vagy 6-tagú, szénatomon keresztül kapcsolódó és egy, két vagy három nitrogén-, oxigén- és/vagy kén-heteroatomot tartalmazó heteroaromás gyűrű;
R30 és R31 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, cikloalkilcsoport, halogénatom, ciano-, perfluor-alkil- vagy arilcsoport, mimellett R30 és R31 közül legalább az egyik a kapcsolódás helyével szomszédos helyzethez kötődik; és p értéke 0 vagy 1; vagy (Y-3) általános képletű csoport, ahol r25 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, helyettesítetlen vagy fluorral helyettesített kis szénatomszámú alkenilcsoport vagy R2g-(CH2)e- csoport;
R26 jelentése aril-, heteroaril-, azido-, ciano-, hidroxil-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-, kis szénatomszámú alkanoil-, kis szénatomszámú alkil-tio'-, kis szénatomszámú alkilsáulfonil-, kis szénatomszámú alkilszulfinil-, perfluor-(kis szénatomszámú alkanoil)- vagy nitrocsoport vagy valamely -NR28R29 csoport ;
r28 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport ;
R29 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-, kis szénatomszámú alkan°üaroil- , perfluor- (kis szénatomszámú alkanoilmino)-, kis szénatomszámú ~alkilszulfonil-, kis szénatomszámú alkil-amino-ka'rbonil- vagy aril-amino-karbonilcsoport; vagy r28 és r29 együtt 4-, 5- vagy 6-tagú, adott esetben egy oxigén-, kén- vagy nitrogén-heteroatomot tartalmazó telített karbociklikus gyűrűt képez; amely gyűrűben lévő szénatomok helyettesitetlenek vagy kis szénatomszámú alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesítve lehetnek;
Q jelentése -(CH2)fO- , -(CH2)fS- , - (CH2)f-N(R27) - , -(CH2)f- vagy kötés;
r27 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, aril-, kis szsnatomszdw alkanoil- , aroil- vagy kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport;
e értéke 0-4;
f értéke 1-3; és a szaggatott vonallal jelölt kötés adott esetben hidrogénezve lehet] és gyógyászatilag alkalmas sóik és észtereik.
A jelen szabadalmi leírásban használt kifejezések értelmezése a következő:
A halogénatom kifejezés a bróm-, klór-, fluor- és jódatomot öleli fel.
A perfluor kifejezés azt jelenti, hogy az összes hidrogénatom helyén fluoratom van jelen, pl. a perfluor-(kis szénatomszámú alkil)-, perfluor-(kis szénatomszámú alkanoil)- és perfluor-(kis szénatomszámú alkanoil)-amino-csoportokban (pl. trifluor-metil-csoport).
A kis szénatomszámú alkilcsoport kifejezésen - önmagában vagy kombinációkban, pl. a kis szenatomszamú alkanoil-csoportokban - egyenes- vagy elágazóláncú, legfeljebb 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok értendők (pl. metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, szekunder butil-, izobutil-, tercier butil-, η-pentil-, n-hexil-csoport és más hasonló csoportok). A kis szénatomszámú alkilcsoportok helyettesítetlenek lehetnek vagy egy vagy több, azonos vagy különböző alábbi helyettesítőt hordozhatnak: cikloalkil-, nitro-, ariloxi-, aril- (előnyösen fenil- vagy piridilcsoport), hidroxi-, [kis szénatomszámú alkil—hidroxi- vagy hidroxi-(kis szénatomszámú alkil)-csoportok], halogén-, ciano-, kis szenatomszamú alkoxi- [alkoxi-(kis szenatomszamú alkil)- vagy (kis szénatomszámú alkil)-alkoxi-csoportok], kis szénatomszámú alkanoil-, kis szénatomszámú alkil-tio-, kis szénatomszámú alkil-tio-(kis szénatomszámű alkil)-, szulfinil- (kis szénatomszámú alkilszulf inil)-, szulfinil-kis szénatomszámú alkil- (kis szénatomszámú alkilszulfinil-(kis szénatomszámú alkil)-, szulfonil- (kis szénatomszámú alkilszulfonil)-, szulfonil-(kis szénatomszámú alkilszulfonil-kis szénatomszámú alkil)-, perfluor- (perfluor-kis szénatomszámú alkil)-, és helyettesített aminocsoportok, pl. aminoszulfonil- (kis szénatomszámú alkil-aminoszulfonil)- vagy aminokarbonil-csoport (kis szénatomszámű alkil-amino-karbonil-csoport). A helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoportok közül pl. a 2-hidroxi-etil-, 3-oxo-butil-, ciano-metil- és 2-nitro-propil-csoportot említjük meg.
A kis szénatomszámú alkil-tio-csoport kifejezés kétértékű kénatomon keresztül kapcsolódó kis szénatomszámú alkilcsoportokra vonatkozik (pl. metil-merkapto- vagy izopropil-merkapto-csoport).
A cikloalkilcsoport kifejezésen helyettesitetlen vagy helyettesített 3-7-tagú karbaciklikus gyűrűk értendők. A jelen szabadalmi leírás szerinti helyettesítő előnyösen hidroxilcsoport, halogénatom, ciano-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkanoil-, kis szénatomszámú alkil-, aroil-, kis szénatomszámú alkil-tio-, kis szénatomszámú alkilszulfinil-, kis szénatomszámú alkilszulfonil-, aril-, heteroaril- vagy helyettesített aminocsoport lehet.
A kis szénatomszámú alkoxicsoport kifejezés oxigénatomon keresztül kapcsolódó, a fentiekben meghatározott kis szénatomszámú alkilcsoportokra vonatkozik (pl. metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, tercier butoxi-csoport és más hasonló csoportok) .
A kis szénatomszámú alkenilcsoport kifejezésen nem-aromás, részlegesen telítetlen, legalább egy kettőskötést tartalmazó és előnyösen 1-10, különösen előnyösen 1-6 szénatom lánchosszúságú szénhidrogén-láncok értendők. A kis szénatomszámú alkenil-csoport helyettesitetlen lehet vagy megfelelő helyettesítőt (pl. fluoratom) hordozhat. A kis szénatomszámú alkenilcsoportok közül pl. a vinil-, allil-, dimetil-allil-, butenil-, izobutenil- és pentenil-csoportot említjük meg.
Az arilcsoport kifejezésen mono- vagy biciklikus aromás csoportok (pl. fenil- vagy naftilcsoport) értendők, amelyek helyettesi tetlenek vagy helyettesítve lehetnek. A helyettesítők előnyösen kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, hidroxi-(kis szénatomszámú alkil)-, hidroxi-, hidrox'i-alkoxi- , halogén-, kis szénatomszámú alkil-tio-, kis szénatomszámú alkilszulfinil-, kis szénatomszámú alkilszulfonil-, -ciano-\ nitro-, perfluor-alkil-, alkahoil-, aroil-, aril-aíkinil-, kis szénatomszámú alkinil-·, amino-alkil-karbonil-, aril-amino-karbonil- és kis szénatomszámú alkanoil-amino-csoportok lehetnek. Az arilcsoportok különösen előnyösen kis szénatomszámú alkil-, ^hidroxi1- és perfluor-(kis szénatomszámú alkil)-helyettesítőt hordozhatnak. Az arilcsoportok közül pl. a fenil-, p-tolil-, p-metoxi-fenil-, p-klór-fenil-, m-hidroxi-fenil-, m-(metil-tio)-fenil-, 2-metil-5-nitro-fenil-, 2,6-diklór-fenil-, 1-naftil-csoportot és más hasonló csoportokat említjük meg.
Az aralkilcsoport kifejezés a fentiekben meghatározott, egy vagy több hidrogénatom helyén a fentiekben meghatározott arilcsoportot tartalmazó kis szénatomszámú alkilcsoportokra vonatkozik. Találmányunk értelmében bármely szokásos aralkil-csoport felhasználható (pl. benzilcs'oport és más hasonló csoportok). A hetero aralkil-csoport értelmezése az aralkil-csoportokénak felel meg, azzal az eltéréssel, hogy a heteroaralkil-csoportok arilcsoport helyett heteroaril-csoportot tartalmaznak. A fenti csoportok helyettesi tetlenek lehetnek vagy a gyűrűn szokásos helyettesítőket hordozhatnak.
A heteroaril-csoport kifejezésen helyettesitetlen vagy helyettesített, 5- vagy 6-tagú heteroaromás gyűrűk, vagy 9- vagy 10-tagú biciklikus heteroaromás gyűrűk értendők, amelyek egy, két, három vagy négy nitrogén-, kén- és/vagy oxigén-heteroatomot tartalmaznak. A heteroaril-gyűrúk közül pl. a piridin-, benzimidazol-, indol-, imidazol-, tiofén-, izokinolin-, kinazolin-gyűrűt és más hasonló gyűrűket említünk meg. A heteroaril-csoportok az arilcsoportok értelmezésénél megadott helyettesítőket hordozhatnak. A heteroaromás gyűrű és heteroaril-csoport kifejezés egymással felcserélhető.
A kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport kifejezés karbonilcsoporton keresztül kapcsolódó kis szénatomszámú alkoxicsoportokra vonatkozik (pl. etoxi-karbonil-csoport és más hasonló csoportok).
A kis szénatomszámú alkilkarbonil-oxi-csoport kifejezés oxigénatomon keresztül kapcsolódó kis szénatomszámú alkilkarbonil-csoportokra vonatkozik (pl. acetoxi-csoport).
A kis szénatomszámű alkanoilcsoport kifejezésen karbonilcsoporton keresztül kapcsolódó kis szénatomszámú alkilcsoportok értendők (pl. acetil-, propionilcsoport és más hasonló csoportok). A kis szénatomszámű alkanoilcsoportok helyettesitetlenek vagy szokásos helyettesítőkkel (pl. alkoxi-, kis szénatomszámú alkil-, hidroxil-, aril- és heteroaril-csoportok) helyettesítve lehetnek.
A kis szénatomszámú alkil-karbonil-amino-csoport kifejezésen nitrogénatomon keresztül kapcsolódó kis szénatomszámú alkil-karbonil-csoportok értendők (pl. acetil-amino-csoport).
Az aroilcsoport kifejezés karbonilcsoporton keresztül kapcsolódó mono- vagy biciklikus aril- vagy heteroaril-csoportokra vonatkozik (pl. benzoil-, 3-ciano-benzoil-, 2-naftoil-csoport és más hasonló csoportok). Az aroilcsoportok helyettesitetlenek vagy szokásos helyettesítőkkel helyettesítve lehetnek.
Az aril-oxi-csoport kifejezés a korábbiakban meghatározott, oxigénatomon keresztül kapcsolódó arilcsoportokra vonatkozik. Az aril-oxi-csoport előnyösen fenoxi-csoport lehet.
Az elektronhiányos helyettesítő kifejezésen aromás vagy heteroaromás gyűrűn elhelyezkedő, pl. az alábbi irodalmi hely szerint pozitív Hammett szigma-értékkel rendelkező helyettesítők értendők: Jerry March Advanced Organic Chemistry, 2. kiadás, McGraw Hill, 246-253. oldal (1977). Az elektronvonzó csoportok tipikus képviselői a ciano-, nitro-, klór-, alkoxi-karbonil-, kis szénatomszámú alkilszulfonil- és amino-karbonil-csoportok.
Az (1) általános képletű vegyületekben Y előnyösen valamely (Y-l) általános képletű csoportot képvisel. Ezek a vegyületek az (1-1) általános képletnek felelnek meg (ahol X, R22, R23 és R24 jelentése a fent megadott).
Az (Y-l) általános képetben R22 előnyösen hidrogénatomot, halogénatomot, kis szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoportot (különösen trifluor-metil-csoportot) képvisel. R23 jelentése előnyösen halogénatom, kis szénatomszámú alkil-, vagy perfluor-alkil-csoport (különösen trifluor-metil-csoport). R24 jelentése előnyösen hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxicsoport vagy halogénatom. Még előnyösebben R22 és R23 jelentése kis szénatomszámú alkil-, trifluor-metil-csoport vagy halogénatom, legelőnyösebben kis szénatomszámú alkilcsoport vagy halogénatom. R24 előnyösen hidrogénatomot képvisel.
Az R23 helyén kis szénatomszámú alkilcsoport vagy halogénatomot tartalmazó (Y-l) általános képletű csoportok közül előnyös a (22) , (23), (24) , (25), (26), (27), (28), (29) , (30), (31), (32), (33), (34), (35), (36) vagy (37) képletű csoport.
Az Y helyén (Y-2) áltlános képletű csoportot tartalmazó vegyületekben Hét jelentése előnyösen 6-tagú, előnyösen egy, két vagy három nitrogén-heteroatomot tartalmazó heteroaromás gyűrű. A fenti (Y-2) csoport legelőnyösebben (38), (39) vagy (40) képletű csoport lehet.
Az Y-helyén levő (Y-3) általános képletű csoportban Q jelentése előnyösen -(CH2)fO- , -(CH2)fS- , -(CH2)f-N(R27) - vagy -(CH2)f- , még előnyösen -(CH2)f- . Az Y helyén levő (Y-3) általános képletű csoportban Q jelentése még előnyösebben a fent megadott, és a szaggatott vonallal jelölt kötés adott esetben hidrogénezve lehet; előnyösen Q jelentése -(CH2)f- és a szaggatott vonallal jelölt kötés hidrogénezve van;
R25 jelentése R26-(CH2)e- ; e értéke 0-4, előnyösen 2-4; és R26 jelentése azido-, ciano-, hidroxil-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-, kis szénatomszámű alkanoil-, kis szénatomszámú alkilszulfonil-, kis szénatomszámú alkilszulfinil-, perfluor-(kis szénatomszámú alkanoil)-, nitro-, kis szénatomszámú alkil-tio-, fenil- vagy alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport; előnyösen azido-, ciano-, hidroxil-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-, kis szénatomszámú alkanoil-, kis szénatomszámú alkilszulfonil-, kis szénatomszámú alkilszulfinil-, perfluor-(kis szénatomszámú alkanoil)-, nitro- vagy kis szénatomszámú alkil-tio-csoport; vagy R26 valamely -NHR29 csoportot képvisel, ahol R2g jelentése kis szénatomszámú alkanoil-, kis szénatomszámú alkoxi-karbonil- vagy kis szénatomszámú alkil-amino-karbonil-csoport.
Y-3 jelentése különösen előnyösen 4-5-tagű vagy 4-6-tagú cikloalkil-gyűrű; Q jelentése -(CH2)f- ; f értéke 1, 2 vagy 3. r25 jelentése R26~(CH2)e- ; e értéke 0-4, előnyösen 2-4 és R26 jelentése alkoxi-, kis szénatomszámú alkilszulfonil-, kis szénatomszámú alkil-tio-, fenil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, előnyösen kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkilszulfonil- vagy kis szénatomszámú alkil-tio-csoport, vagy R26 jelentése -NHR29 csoport, ahol R29 jelentése kis szénatomszámú alkanoil-, kis szénatomszámú alkoxi-karbonil- vagy kis szénatomszámú alkil-amino-karbonil-csoport; és a szaggatott vonallal jelölt kötés hidrogénezve van.
| (Y-3) | jelentése | legelőnyösebben | (41) | , (42), | , (43), | (44) | , (45 | |
| (46) , | (47) | , (48), (49 | ), (50), (51), | (52) , | (53) , | (54) , | (55) , | (56) |
| (57) , | (58) | , (59), (60 | ), (61), (62), | (63) , | (64) , | (65) , | (66) , | (67) |
| (68) , | (69) | , (70), (71 | ), (72), (73), | (74) , | (75) , | (76) , | (77) , | (78) |
| (79) , | (80) | vagy (81) | képletű csoport |
Az (X-l) csoportban R^ és R^g jelentése előnyösen hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, nitro-, cianocsoport, halogénatom, kis szénatomszámú alkilszulfonil-, kis szénatomszámú alkil-tiovagy perfluor-(kis szénatomszámú alkil)-csoport; R15 jelentése még előnyösebben kis szénatomszámú alkil-, nitro-, cianocsoport, halogénatom, kis szénatomszámú alkilszulfonil- vagy perfluor-(kis szénatomszámú alkil)-csoport és R16 jelentése még előnyösebben hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, nitrocsoport, halogénatom (különösen klór- vagy fluoratom), perfluor-alkil-, kis szénatomszámú alkil-tio- vagy cianocsoport. R15 jelentése különösen előnyösen kis szénatomszámú alkil-, nitro-, cianocsoport, halogénatom, kis szénatomszámú alkil-tio-, perfluor-(kis szénatomszámú alkil)-csoport (különösen trifluor-metil-csoport) és R16 különösen előnyösen az orto-helyzethez kapcsolódik és jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, nitro-, cianocsoport, halogénatom, kis szénatomszámú alkil-tio- vagy perfluor-(kis szénatomszámú alkil)-csoport (különösen trifluor-metil-csoport). R15 és R16 jelentése legelőnyösebben egymástól függetlenül klór- vagy fluoratom .
Előnyösek továbbá azok a vegyületek, amelyekben R1S, vagy R15 és R16 a fentiekben meghatározott elektronhiányos csoportot képvisel .
(X-l) jelentése különösen előnyösen (82), (83), (84), (85), (86) vagy (87) képletű csoport.
Az (X-2) általános képletű csoportban Hét jelentése előnyösen 5- vagy 6-tagú, egy, két vagy három nitrogénatomot, vagy egy nitrogénatomot és egy kénatomot, vagy egy nitrogénatomot és egy oxigénatomot tartalmazó monociklikus heteroaromás gyűrű. Ha Hét biciklikus heteroaromás gyűrűt képvisel, úgy előnyösen egy-három nitrogén-heteroatomot tartalmaz. R15 jelentése előnyösen nitro-, kis szénatomszámú alkilszulfonil-, ciano-, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, perfluor- (kis szénatomszámú -alkil)-, kis szénatomszámú alkil-tio-, kis szénatomszámú alkanoil- vagy arilcsoport (különösen helyettesítetlen fenilcsoport); R16 jelentése előnyösen hidrogénatom, halogénatom, nitro-, ciano-, kis szénatomszámú alkil- vagy perfluor-(kis szénatomszámú alkil)-csoport és R30 - ha jelen van - előnyösen hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot képvisel .
Az (X-2) általános képletű csoportban Hét különösen előnyösen egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó, 6-tagú monociklikus heteroaromás gyűrűt - előnyösen piridin- vagy pirimidin-gyűrűt vagy egy nitrogénatomot tartalmazó 10-tagú biciklikus heteroaromás gyűrűt képvisel; R15 jelentése kis szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport és R16 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport és R30 nincs jelen.
(X-2) jelentése különösen előnyösen (88), (89), (90) vagy (91) képletű csoport.
Az (X-3) általános képletű csoportban R18 jelentése előnyösen fenilcsoport; R19 jelentése előnyösen helyettesitetlen vagy piridil- .vagy fenilcsoporttal helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoport; R20 jelentése előnyösen helyettesített vagy előnyösen helyettesitetlen kis szénatomszámú alkanoilcsoport, legelőnyösebben acetilcsoport.
Az előnyös (X-3) általános képletű csoportokban R18 jelentése fenilcsoport; R19 jelentése helyettesitetlen vagy piridil- vagy fenilcsoporttal helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoport és R20 jelentése kis szénatomszámú alkanoilcsoport. Előnyösek továbbá azok az (X-3) általános képletű csoportok, amelyekben R18 jelentése helyettesitetlen vagy halogénatommal vagy kis szénatomszámú alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport; Rig jelentése helyettesi tetlen vagy kis szénatomszámú alkoxicsoporttal helyettesített fenil-(kis szénatomszámú alkil)-csoport, piridil-(kis szénatomszámú alkil)-csoport vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; és R20 jelentése helyettesített vagy előnyösen helyettesitetlen kis szénatomszámú alkanoilcsoport, előnyösen acetilcsoport.
(X-3) jelentése különösen előnyösen (92), (93), (94), (95), (96), (97), (98), (99), (100), (101), (102) vagy (103) képletű csoport.
A találmány szerinti vegyületek sztereoizomerek és diasztereomerek alakjában lehetnek jelen. Találmányunk ezekre a sztereoizomerekre és diasztereomerekre is kiterjed.
A találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek további előnyös kiviteli alakjait az alábbiakban ismertetjük.
1.1. Az egyik kiviteli alak szerint az (1) általános képletű vegyületekben X jelentése valamely (X-l) általános képletű csoport (ahol Y, R15 és R16'jelentése a fent megadott) ; különösen R15 jelentése kis szénatomszámú alkil-, nitrocsoport, halogénatom, perfluor-metil- vagy cianocsoport és R16 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, nitrocsoport, halogénatom, perfluor-metil- vagy cianocsoport; különösen előnyösen R15 és R16 jelentése egymástól függetlenül klór- vagy fluoratom. Legelőnyösebben (X-l) jelentése egy (82), (83), (84), (85), (86) vagy (87) képletű csoport .
1.2. Egy másik kiviteli alak szerint az (1) általános képletű vegyületekben X jelentése valamely (X-2) általános képletű csoport (ahol p, Y, R15, Rig és R30 jelentése a fent megadott); különösen Hét jelentése 5- vagy 6-tagú, egy, két vagy három nitrogénatomot, vagy egy nitrogénatomot és egy kénatomot, vagy egy nitrogénatomot és egy oxigénatomot tartalmazó monociklikus heteroaromás gyűrű, vagy egy-három nitrogénatomot tartalmazó biciklikus heteroaromás gyűrű; különösen előnyösen R15 jelentése nitro-, kis szénatomszámú alkilszulfonil-, ciano-, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, perlfuor-(kis szénatomszámú alkil)-, kis szénatomszámú alkil-tio-, kis szénatomszámú alkanoil- vagy arilcsoport (különösen helyettesitetlen fenilcsoport); különösen előnyösen R15 jelentése helyettesitetlen fenilcsoport és R16 jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitro-, ciano-, kis szén atomszámú alkil- vagy perfluor-(kis szénatomszámú alkil)-csoport; és R30 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport.
A fenti kiviteli alak szerint Hét jelentése különösen előnyösen 6-tagű, egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó monociklikus heteroaromás gyűrű vagy 10-tagú, egy nitrogénatomot tartalmazó biciklikus heteroaromás gyűrű; R15 jelentése kis szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport és R16 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport és R30 nincs jelen.
(X-2) jelentése legelőnyösebben valamely (88), (89), (90) vagy (91) képletű csoport.
1-3. Egy további kiviteli alak szerint az (1) általános képletű vegyületekben X jelentése (X-3) általános képletű csoport (ahol Y, R18, R19 és R20 jelentése a fent megadott); különösen R18 jelentése fenilcsoport; vagy különösen R19 jelentése helyettesítetlen vagy piridil- vagy fenilcsoporttal helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoport és R20 jelentése helyettesített vagy helyettesi tetlen kis szénatomszámú alkanoilcsoport.
A fenti kiviteli alak szerint R18 jelentése még előnyösebben fenilcsoport; R19 jelentése még előnyösebben helyettesitetlen vagy piridil- vagy fenilcsoporttal helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoport és R20 jelentése még előnyösebben kis szénatomszámú alkanoilcsoport; vagy R18 jelentése helyettesitetlen vagy halogénatommal vagy kis szénatomszámú alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport; R19 jelentése helyettesitetlen vagy kis szénatomszámú alkoxicsoporttal helyettesített fenil-(kis szénatomszámú alkil)-csoport, piridil-(kis szénatomszámú alkil)-csoport vagy kis szénatomszámú alkilcsoport és R20 jelentése helyettesített vagy helyettesi tetlen kis szénatomszámű alkanoilcsoport.
ΙΊ (X-3) jelentése legelőnyösebben valamely (92), (93), (94), (95), (96), (97), (98), (99), (100), (101), (102) vagy (103) képletű csoport.
1,4. Egy további kiviteli alak szerint az (1) általános képletű vegyületekben Y jelentése (Y-l) általános képletű csoport és ^22' ^23 ®s R24 jelentése a fent megadott; előnyösen R22 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, trifluor-metil-csoport vagy halogénatom; R23 jelentése kis szénatomszámú alkil-, trifluor-metil-csoport vagy halogénatom; és R24 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámű alkil-, kis szénatomszámú alkoxicsoport vagy halogénatom; még előnyösebben R22 és R23 jelentése kis szénatomszámú alkil-, trifluor-metil-csoport vagy halogénatom és R24 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxicsoport vagy halogénatom.
(Y-l) jelentése legelőnyösebben valamely (22), (23), (24), (25), (26), (27), (28), (29), (30), (31), (32), (33), (34), (35), (36) vagy (37) képletű csoport.
1.5. Egy további kiviteli alak szerint az (1) általános képletű vegyületekben Y jelentése (Y-2) általános képletű csoport és p, X, Hét, R30 és R31 jelentése a fent megadott; előnyösen Hét jelentése 6-tagú heteroaromás gyűrű, amely heteroatomként különösen előnyösen nitrogénatomot tartalmaz.
(Y-2) jelentése legelőnyösebben valamely (38), (39) vagy (40) képletű csoport.
1.6. Egy további kiviteli alak szerint az (1) általános képletű vegyületekben Y jelentése (Y-3) általános képletű csoport; R25 és Q jelentése a fent megadott és a szaggatott vonallal jelölt kötés adott esetben hidrogénezve lehet.
(Y-3) jelentése legelőnyösebben valamely (41), (42), (43), (44), (45), (46), (47), (48), (49), (50), (51), (52), (53),(54), (55), (56), (57), (58), (59), (60), (61), (62), (63), (64),(65), (66) , (67), (68), (69), (70), (71), (72), (73), (74), (75),(76), (77), (78), (79), (80) vagy (81) képletű csoport.
1.7. Egy további előnyös kiviteli alak szerint az (1) általános képletű vegyületekben X jelentése (X-l) általános képletű csoport és Y jelentése (Y-l), (Y-2) vagy (Y-3) általános képletű csoport; vagy X jelentése (X-2) általános képletű csoport és Y jelentése (Y-l), (Y-2) vagy (Y-3) általános képletű csoport; vagy X jelentése (X-3) általános képletű csoport és Y jelentése (Y-l), (Y-2) vagy (Y-3) általános képletű csoport [ahol (X-l), (X-2), (X-3), (Y-l), (Y-2) és (Y-3) jelentése a korábbiakban megadott].
Egy különösen előnyös kiviteli alak szerint az (1) általános képletű vegyületekben X jelentése valamely (X-l) általános képletű csoport [ahol R16 jelentése orto-helyzetű hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, nitro-, cianocsoport, halogénatom, kis szénatomszámú alkil-tio- vagy perfluor-(kis szénatomszámú alkil)-csoport és R15 jelentése kis szénatomszámű alkil-, nitro-, cianocsoport, halogénatom, kis szénatomszámú alkilszulfonil- vagy perfluor-(kis szénatomszámú alkil)-csoport] és Y jelentése (Y-l) általános képletű csoport (ahol R22 jelentése hidrogénatom halogénatom, trifluor-alkil- vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; R23 jelentése halogénatom, trifluor-alkil- vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; és R24 jelentése hidrogénatom); vagy Y jelentése (Y-3) általános képletű csoport (ahol Q jelentése a fent megadott és a szaggatott vonallal jelölt kötés adott esetben hidrogénezve lehet; R25 jelentése R26-(CH2)e- ; e értéke 2-4 és R26 jelentése azido-, ciano-, hidroxi-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkoxi-kar bonil-, kis szénatomszámú alkanoil-, kis szénatomszámú alkilszulfonil-, kis szénatomszámú alkilszulfinil-, perfluor-(kis szénatomszámú alkanoil)-, nitro- vagy kis szénatomszámú alkil-tio-csoport, vagy R25 jelentése -NHR29, ahol R29 jelentése kis szénatomszámú alkanoil- vagy kis szénatomszámú alkil-amino-karbonil-csoport). A fenti kiviteli alak szerint különösen előnyösen X jelentese (X-l) általános képletű csoport [ahol R16 az orto-helyzethez kapcsolódik és jelentése hidrogénatom, kis szénatomszamu alkil-, nitro-, cianocsoport, halogénatom, kis szénatomszámú alkil-tiovagy perfluor-(kis szénatomszámú alkil)-csoport és R15 jelentése kis szénatomszámú alkil-, nitro-, cianocsoport, halogénatom, kis szénatomszámú alkilszulfonil- vagy perfluor-(kis szénatomszámu alkil) -csoport] és Y jelentése (Y-l) általános képletű csoport (ahol r22 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy kis szénatomszamu alkilcsoport; R23 jelentése halogénatom vagy kis szénatomszamu alkilcsoport és R24 jelentése hidrogénatom); különösen ahol R16 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom és R15 jelentése halogénatom, R22 jelentése hidrogénatom, halogénatom, etil- vagy metilcswoport és R23 jelentése halogénatom, etil- vagy metilcsoport; különösen ahol R15 az orto-helyzethez kapcsolódik és R15 és R16 egyaránt klóratomot képvisel és R22 jelentése metilcsoport és R23 jelentése klóratom vagy etilcsoport. Különösen előnyös vegyület a
4- [ [ (2.6-diklór-fenil) -karbonil] -amino] -N- [ (2-klór-6-metil-feml) -tioxo-metil] -L-fenil-alanin.
Egy még előnyösebb kiviteli alak szerint X jelentése (X-l) általános képletű csoport [ahol R16 jelentése az orto-helyzetben levő hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, nitro-, cianocsoport, halogénatom, kis szénatomszámú alkil-tio- vagy perfluor-(kis szén atomszámú alkil)-csoport és R15 jelentése kis szénatomszámú al kil-, nitro-, cianocsoport, halogénatom, kis szénatomszámú alkilszulfonil- vagy perfluor-(kis szénatomszámú alkil)-csoport] és Y jelentése (Y-3) általános képletű csoport [amely 4-6-tagú cikloalkil-gyűrű; R25 jelentése R26-(CH2)e- ; e értéke 2-4 és R26 jelentése azido-, ciano-, hidroxil-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-, kis szénatomszámú alkanoil-, kis szénatomszámú alkilszulfonil-, kis szénatomszámú alkilszulfinil-, perfluor-(kis szénatomszámú alkanoil)-, nitro- vagy kis szénatomszámú alkil-tio-csoport és a szaggatott vonallal jelölt kötés hidrogénezve van], különösen R16 jelentése halogénatom és R15 jelentése hidrogén- vagy halogénatom; és (Y-3) jelentése négy vagy öttagú gyűrű és R26 jelentése kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkilszulfonil-, kis szénatomszámú alkilszulfinil- vagy kis szénatomszámú alkil-tio-csoport; még előnyösebben R15 az orto-helyzethez kapcsolódik és R15 és R16 jelentése klóratom és R26 jelentése kis szénatomszámú alkilszulfonil- vagy kis szénatomszámú alkil-tio-csoport. Különösen előnyös vegyület a 4-[[(2,6-diklór-fenil)-karbonil]-amino]-N-[[1-[(4-metilszulfonil)-butil]-ciklopentil]-tioxo-metil]-L-fenil-alanin.
Egy még előnyösebb kiviteli alak szerint X jelentése (X-l) általános képletű csoport (ahol R16 jelentése hidrogén- vagy halogénatom és R15 jelentése halogénatom) és Y jelentése (Y-l) általános képletű csoport (ahol R22 jelentése hidrogénatom, halogénatom, etil- vagy metilcsoport; R23 jelentése halogénatom, etil- vagy metilcsoport és R24 jelentése hidrogénatom) vagy Y jelentése (Y-3) általános képletű csoport [amely 4- vagy 5-tagú gyűrű; R25 jelentése R2g-(CH2)e- , e értéke 2-4 és R2g jelentése kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkilszulfonil-, kis szénatomszámú alkilszulf inil- vagy kis szénatomszámú alkil-'tio-csoport és a szag orto-helyzethez kapcsolódik és R15 és R16 jelentése klóratom; és ha Y jelentése (Y-l) általános képletű csoport, úgy R22 metilcsoport és R23 klóratom vagy etilcsoport; és ha Y jelentése (Y-3), ez 4- vagy 5-tagú gyűrű és R26 jelentése kis szénatomszámú alkilszulfonil- vagy kis szénatomszámú alkil-tio-csoport.
Egy másik kiviteli alak szerint az (1) általános képletű vegyületekben Y jelentése az (1) általános képletnél megadott és X jelentése (X-l) általános képletű csoport [ahol R15 az orto-helyzethez kapcsolódik és jelentése halogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy perfluor-(kis szénatomszámú alkil)-csoport és R16 jelentése hidrogénatom, halogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport] ; különösen R15 jelentése klóratom és R16 jelentése hidrogén- vagy klóratom.
Ennél a kiviteli alaknál Y jelentése előnyösen (Y-l) általános képletű csoport (ahol R22 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; R23 jelentése halogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport és R24 jelentése hidrogénatom) ; különösen R15 jelentése klőratom és R16 jelentése hidrogén- vagy klóratom.
Különösen előnyös vegyületek az alábbiak:
4-[[(2,6-diklór-fenil)-karbonil]-amino] -N-[(2-bróm-fenil)-tioxo-metil]-L-fenil-alanin;
4-[[(2,6-diklór-fenil)-karbonil] -amino] -N- [(2-etil-6-metil-fenil) -tioxo-metil]-L-fenil-alanin;
4-[[(2,6-diklór-fenil)-karbonil]-amino] -N-[(2-fluor-fenil) -tioxo-metil]-L-fenil-alanin; vagy
4-[[(2,6-diklór-fenil)-karbonil]-amino] -N-[[2-(trifluor-metil)-fenil]-tioxo-metil]-L-fenil-alanin.
Ennél a kiviteli alaknál alternatív módon Y jelentése (Y-3) általános képletű csoport (amely 4-6-tagú cikloalkil-gyűrű; R25 jelentése R26-(CH2)e- ; e értéke 2-4 és R26 jelentése alkoxi-, kis szénatomszámú alkilszulfonil-, kis szén-atomszámú alkil-tiocsoport; R26 jelentése előnyösen metoxi-, metilszulfonil- vagy metil-tio-csoport; vagy -NHR29, ahol R29 jelentése kis szénatomszámú alkoxi-karbonil- vagy kis szénatomszámú alkil-amino-karbonil-csoport és a szaggatott vonallal jelölt kötés hidrogénezve van).
Különösen előnyösek az alábbi vegyületek:
4-[[(2,6-diklór-fenil)-karbonil]-amino]-N-[[1-[2-(acetil-amino)-etil]-ciklopentil]-tioxo-metil]-L-fenil-alanin;
4-[[(2,6-diklór-fenil)-karbonil]-amino]-[[1-[2-[ [ (metil-amino)-karbonil]-amino]-etil]-ciklopentil]-tioxo-metil]-L-fenil-alanin;
4-[[(2,6-diklőr-fenil)-karbonil]-amino]-N-[[1-(2-metoxi-etil) -ciklopentil]-tioxo-metil]-L-fenil-alanin;
4-[[(2,6-diklór-fenil)-karbonil]-amino]-N-[[1-[(4-metilszulfonil) -butil]-ciklobutil]-tioxo-metil]-L-fenil-alanin;
4-[[(2,6-diklór-fenil)-karbonil]-amino]-N-[[1-(3-metil-tio)-propil]-ciklobutil]-tioxo-metil]-L-fenil-alanin; vagy
4-[[(2,6-diklór-fenil)-karbonil]-amino]-N- [ [1-(3-metilszulfonil)-propil]-ciklobutil]-tioxo-metil]-L-fenil-alanin.
Egy másik kiviteli alak szerint az (1) általános képletú vegyületekben Y jelentése az (1) általános képletnél megadott és X jelentése (X-2) általános képletú csoport (ahol Hét jelentése piridin- vagy pirimidin-gyúrú; R15 jelentése kis szénatomszámű alkil- vagy perfluor-alkil-csoport és R16 és R30 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport.
Ennél a kiviteli alaknál Y jelentése előnyösen (Y-l) általános képletú csoport (ahol R22 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; R23 jelentése halogénatom, kis szén atomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport és R24 jelentése hidrogénatom.
Ennél a kiviteli alaknál alternatív módon Y jelentése (Y-3) általános képletű csoport [amely 4-6-tagú cikloalkil-gyűrű; R25 jelentése R26-(CH2)e~ í e értéke 2-4^és R26 jelentése alkoxi-, kis szénatomszámú alkilszul-fonil-, kis szénatomszámú alkil-tio-csoport, előnyösen metoxi-, metilszulfonil- vagy metil-tio-csoport; vagy -NHR29 , ahol R29 jelentése kis szénatomszámú alkoxi-karbonil- vagy kis szénatomszámú alkil-amino-karbonil-csoport és a szaggatott vonallal jelölt kötés hidrogénezve van].
Különösen előnyösek az alábbi vegyületek:
4-[(2,6-dimetil-3-piridinil-karbonil)-amino]-N-[ [1- [ (4-metilszulfonil)-butil]-ciklopentil]-tioxo-metil]-L-fenil-alanin;
4-[[[4-(trifluor-metil)-5-pirimidinil]-karbonil] -amino] -N- [[1- (4-metilszulfonil)-butil]-ciklobutil]-tioxo-metil]-L-fenil-alanin; vagy
4-[[[2,4-dimetil-6-(trifluor-metil)-3-piridinil]-karbonil] -amino] -N-[[1-[(4-metilszuhfonil)-butil]-ciklobutil]-tioxo-metil]-L-fenil-alanin.
Egy másik kiviteli alak szerint Y jelentése az (1) általános képletnél megadott és X jelentése (X-3) általános képletű csoport [ahol Rig jelentése piridinil-(kis szénatomszámű alkil)- vagy fenil-(kis szénatomszámú alkil)-csoport, R20 jelentése kis szénatomszámú alkanoilcsoport és R18 jelentése fenilcsoport].
Ennél a kiviteli alaknál Y jelentése előnyösen (Y-l) általános képletű csoport [ahol R22 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; R23 jelentése halogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport és R24 jelentése hidrogénatom] .
Különösen előnyös vegyület a 4-[(2S,4R)-3-acetil-2-fenil-4-[(3-piridinil)-metil]-5-oxo-imidazolidin-1-il]-N-[(2-etil-6-metil-fenil)-tioxo-metil]-L-fenil-alanin.
Ennél a kiviteli alaknál alternatív módon Y jelentése (Y-3) általános képletű csoport [amely 4-6-tagú cikloalkil-gyűrű; R25 jelentése R26-(CH2)e- ; θ értéke 2-4 és R26 jelentése alkoxi-, kis szénatomszámú alkilszulfonil- vagy kis szénatomszámú alkil-tio-csoport, előnyösen metoxi-, metilszulfonil- vagy metil-tio-csoport; vagy R25 jelentése -NHR29 , ahol R29 jelentése kis szénatomszámú alkoxi-karbonil- vagy kis szénatomszámú alkil-amino-karbonil-csoport, és a szaggatott vonallal jelölt kötés hidrogénezve van] .
Különösen előnyösek az alábbi vegyületek:
-[(2S,4R)-3-acetil-2-fenil-4 -[(3 - feni1)-metil] - 5-oxo-imidazolidin-l-il]-N- [ [ (4-metilszulfonil)-butil]-ciklopentil]-tioxo-metil]-L-fenil-alanin; vagy
- [ (2R,4R)-3-acetil-2-fenil-4-[(3-fenil)-metil]-5-oxo-imidazolidin-l-il]-N-[[(4-metilszulfonil)-butil]-ciklopentil]-tioxo-metil]-L-fenil-alanin.
Egy másik kiviteli alak szerint X jelentése az (1) általános képletnél megadott és Y jelentése (Y-l) általános képletű csoport (ahol R22 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; R23 jelentése halogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport és R24 jelentése hidrogénatom); előnyösen R22 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R23 jelentése halogénatom, etil- vagy trifluor-metil-csoport.
Előnyösek továbbá azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése az (1) általános képletnél megadott és Y jelentése (Y-3) általános képletű csoport ahol [amely 4-6-tagú cikloalkil-gyűrű; R25 jelentése R26-(CH2)e- ; e értéke 2-4 és R26 jelentése alkoxi7, kis szénatomszámú alkilszulf onil- , kis szénatomszámú alkil-tio-cxsoport, előnyösen metoxi-, metilszulfonilvagy metil-tio-csoport; vagy -NHR2g , ahol R2g jelentése kis szénatomszámú alkoxi-karbonil- vagy kis szénatomszámú alkil-amino-karbonil-csoport és a szaggatott vonallal jelölt kötés hidrogénezve van] .
A találmány szerinti vegyületek gátolják a VCAM-1 és fibronektin kötődését VLA-4-hoz keringő limfocitákon, eozinofileken, bazofileken és monocitákon (VLA-4 kifejező sejtek). Ismeretes, hogy a VCAM-1 és fibronektin kötődése VLA-4-hoz a fenti sejteken bizonyos betegség állapotoknál szerepet játszik (pl. reumatoid arthritis, sclerosis multiplex, gyulladásos bélbetegség és különösen eozinofileknek tüdő endothéliumhoz történő kötődése, amely az asztmában előforduló tüdőgyulladás oka). Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületek reumatoid arthritis, sclerosis multiplex, gyulladásos bélbetegség és különösen asztma kezelésénél alkalmazhatók.
A találmány szerinti vegyületek gátolják a VCAM-1 és fibronektin kötődését VLA-4-hoz keringő limfocitákon, eozinofileken, bazofileken és monocitákon, és e tulajdonságaik révén a fenti kötődéssel társult rendellenességek kezelésénél gyógyászati hatóanyagként alkalmazhatók. A fenti rendellenességek közül pl. a reumatoid arthritist, sclerosis multiplexet, asztmát és gyulladásos bélbetegségekét említjük meg. A találmány szerinti vegyületek előnyösen tüdőgyulladással kapcsolatos betegségek (pl. asztma) kezelésénél alkalmazhatók. Az asztmában előforduló tüdőgyulladás a tüdőbe irányuló eozinofil beszűrődéssel függ össze, amelynél az eozinofilek valamely asztmát kiváltó esemény vagy anyag által aktivált endothéliumhoz kötődnek.
Ezenkívül a találmány szerinti vegyületek szintén gátolják VCAM-1 és MadCAM kötődését limfocitákon, eozinofileken és T-sejteken kifejezett celluláris a4S7 receptorhoz (más néven LPAM). Az a4S7 és különböző ligandok között gyulladásos állapotokban (pl. asztma) lejátszódó kölcsönhatások pontos szerepe nem teljesen ismert ugyan, az α4β4 és a4B7 receptor kötődést egyaránt gátló találmány szerinti vegyületek az asztma állati modelljeiben különösen hatékonynak bizonyultak. Az a4S7 monoklonális antitestjeivel végzett vizsgálatok szerint az a4B7-nek a MadCAM-hoz vagy VCAM-hoz történő kötődését gátló vegyületek a gyulladásos bélbetegség kezelésénél különösen hatékonyak. Ezek a vegyületek továbbá más betegségek kezelésére alkalmazhatók, amelyeknél a tünetek vagy károsodások kialakulásában a fenti kötődés szerepet játszik.
A találmány szerinti vegyületek orálisan, rektálisan vagy parenterálisan (pl. intravénásán, intramuszkulárisan, szubkutánsan, intratekálisan vagy transzdermálisan), szublinguálisan, szemészeti készítmények vagy tüdőgyulladás esetén aeroszol formájában adagolhatok. Orális adagolás esetén pl. kapszulákat, tablettákat, szuszpenziókat vagy oldatokat; valamint kúpokat, injekciós oldatokat, szemcseppeket, kenőcsöket vagy spray-oldatokat alkalmazhatunk .
Előnyösen intravénásán, intramuszkulárisan, orálisan vagy belélegeztetéssel a szervezetbe juttatott gyógyászati készítményeket alkalmazhatunk. A találmány szerinti vegyületek dózisa a hatóanyag aktivitásától, a beteg által támasztott követelményektől és az adagolás módjától függ. A szükséges dózist bármely szokásos módszerrel (pl. dózist korlátozó klinikai vizsgálatokkal) határozhatjuk meg.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás olyan betegségek kezelésére, amelynek a tüneteiben vagy kialakulásában VCAM-1-nek vagy fibronektinnek VLA-4-t kifejező sejtekhez történő kötődése okozati tényezőként szerepel, azzal jellemezve, hogy a fenti betegségben szenvedő egyénnek a VCAM-1 vagy fibronektin VLA-4-t kifejező sejtekhez való kötődését gátló mennyiségben valamely találmány szerinti vegyületet adunk be.
A találmány szerinti vegyületek napi dózisa általában kb. 0,1 mg/kg testtömeg és kb. 100 mg/kg testtömeg közötti érték, előnyösen kb. 1-25 mg/kg testtömeg, különösen előnyösen kb. 1-10 mg/kg testtömeg^.
Találmányunk tárgya továbbá gyógyászati készítmények, amelyek hatékony mennyiségben valamely találmány szerinti vegyületet és gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagot tartalmaznak.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket szokásos módszerekkel állíthatjuk elő.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények - különösen a reumatoid arthritis, sclerosis multiplex, gyulladásos bélbetegség és asztma kezelésére alkalmas készítmények - valamely találmány szerinti vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját vagy észterét és kompatibilis gyógyászati hordozóanyagot tartalmaznak.
A tabletták vagy granulátumok számos kötő-, töltő-, hordozóvagy hígítőanyagot tartalmazhatnak. A folyékony készítmények pl. steril vízzel elegyedő oldatok formájában állíthatók elő. A kapszulák a hatóanyagon kívül töltő- vagy sűrítőanyagokat tartalmazhatnak. A találmány szerinti gyógyászati készítmények továbbá ízjavító adalékokat, valamint szokásos tartósító-, stabilizáló-, nedvességet visszatartó anyagokat, emulgeálószereket, az ozmózis28 nyomás megváltoztatására szolgáló sókat, puffereket és más adalékanyagokat tartalmazhatnak.
A fentemlített hordozóanyagként és hígítóanyagként bármely szokásos megfelelő szervetlen vagy szerves gyógyászatilag alkalmas anyag felhasználható (pl. víz, zselatin, laktóz, keményítő-, magnézium-sztearát, talkum, gumi arábikum, polialkilénglikolok és más hasonló anyagok).
Az orális adagolási egységek (pl. tabletták és kapszulák) előnyösen 25-1000 mg találmány szerinti vegyűletet tartalmazhatnak .
Találmányunk tárgya továbbá eljárás az (1) általános képletű vegyületek előállítására.
A találmány szerinti vegyületeket bármely szokásos módszerrel előállíthatjuk.
Az 1. reakcióséma szerint valamely (1) általános képletű 4-nitro-L-fenil-alanin-származékot (mely képletben Rx jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport) valamely (2) általános képletű benzoesav-származékkal aiclezünk (mely képletben R2 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, cikloalkil-, atil-, aralkil-, hitro-, cianö-, kis szénatomszámú alkil-tip-, kis szénatomsz'ámú alkilszulfinil-, kis szénatomszámú alkilszulfonil-, kis szénatomszámú alkanoilcsoport, halogénatom vagy perfluor-(kis szénatomszámú alkil)-csoport; R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport és R4 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, aril-, nitro-, ciano-, kis szénatomszámú alkilszulfonilcsoport vagy halogénatom). Az (1) általános képletű vegyületek ismertek vagy szokásos módszerekkel könnyen előállíthatok. Az acilezést az amid-kötés kialakításának szokásos módszereivel vé gezhetjük el. így pl. a (2) általános képletű vegyületet a megfelelő savkloriddá alakíthatjuk, amelyet savmegkötőszer (pl. tercier alkil-aminok) jelenlétében kondenzálhatunk az (1) általános képletű vegyülettel. Alternatív módon az (1) általános képletű vegyületet a (2) általános képletű karbonsavval standard peptid-kapcsolási körülmények között kapcsolhatjuk, pl. HBTU és DIPEA jelenlétében, poláros aprotikus oldószerben (pl. dimetil-formamidban) 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten.
A kapott (3) általános képletű vegyületet Lawesson-reagenssel - azaz [2,4-bisz-(4-metoxi-fenil)-l,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfiddal] - történő kezeléssel (4) általános képletű tioamiddá alakítjuk. Az eljárást pl. az alábbi irodalmi helyen leírt körülmények között hajthatjuk végre: Scheibey S., Pedersen B.S., Lawesson S.-O.: Bull Soc. Chim. Béig., 229. 87, (1978) és Cava M.P., Levinson M.I.: Tetrahedron, 41, 5061 (1985).
A (4) általános képletű vegyületben levő nitrocsoportot a tioamidokkal kompatibilis bármely szokásos módszerrel a megfelelő aminná redukáljuk. Redukálószerként előnyösen metanol, ammóniumo -klorid és víz jelenlétében cinkport alkalmazhatunk es 35-60 C-on dolgozhatunk.
A kapott. (5) általános képletű vegyületet standard peptid-kapcsolási körülmények között valamely (6) általános képletű aril- vagy heteroaril-karbonsavval acilezünk. A reakciót pl. HBTU és DIPEA jelenlétében, poláros aprotikus oldószerben (pl. dimetil-formamid) 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A reakcióban (7) általános képletű vegyületet kapunk. Bizonyos esetekben - pl. gátolt (6) általános képletű karbonsavak esetében - előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a (6) általános képletű karbonsavat a megfelelő savhalogeniddé alakítjuk, amelyet kis fölöslegben alkalmazott bázis (pl. tercier amin vagy 4-dimetilamino-piridin) jelenlétében reagálhatunk az (5) általános képletű aminnal. A (6) általános képletű karbonsav halogénatommal, nitro-, kis szénatomszámú alkilszulfonil-, ciano-, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-, karboxil-, kis szénatomszámú alkilaminoszulfonil-, perfluor-(kis szénatomszámú alkil)-, kis szénatomszámú alkil-tio-, hidroxi-(kis szénatomszámú alkil)-, alkoxi-(kis szénatomszámú alkil)-, alkil-tio-(kis szénatomszámú alkil)-, alkilszulfinil-(kis szénatomszámú alkil)-, alkilszulfonil-(kis szénatomszámú alkil)-, kis szénatomszámú alkilszulfinil-, kis szénatomszámú alkanoil-, aroil-, aril- vagy ariloxi-csoporttal helyettesítve lehet. Szükség esetén a reakcióképes csoportokat megfelelően megvédhetjük, majd a védőcsoportokat eltávolítva jutunk a találmány szerinti vegyületekhez. A védőcsoportok megválasztása és felhasználása a szakember kötelező tudásához tartozik. A védőcsoportok megválasztása és felhasználása standard referens művek alapján történhet, lásd pl.
T.W. Green és P.G.M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, 2. kiadás, Wiley Interscience, New York (1991).
A (7) általános képletű vegyületben levő észter-csoportot alkálifém-hidroxiddal (pl. lítium-hidroxid) vizes metanolban szobahőmérséklet és 50 °C között végzett észter-hasítással alakíthatjuk a megfelelő karbonsavvá. Rx jelentésétől függően alternatív eljárásokat is alkalmazhatunk. A funkcionális csoportok (pl. tioamidok) jelenlétében végzett észter-hasítás körülményeit az irodalomból ismert módszerek alapján választhatjuk meg.
A kereskedelemben nem beszerezhető orto-helyettesített benzoesav-származékokat szokásos módszerekkel állíthatjuk elő. így pl. az orto-helyettesített aril-jodidokat vagy trifIátokat szén
-monoxid és megfelelő palládium-katalizátor jelenlétében karbonilezhetjük. A fenti jodid és/vagy triflát közbenső termékek előállítása a helyettesítőktől függ és az anilin-származék közvetlen jódozásával vagy diazotálásával, majd valamely jodid-forrással (pl. kálium-jodid) történő azt követő kezeléssel végezhető el. A triflátokat a megfelelő fenolokból szokásos módon pl. trifluor-metánszulfonsavanhidriddel bázis (pl. trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin) jelenlétében, inert oldószerben történő kezeléssel állíthatjuk elő.
Az orto-helyettesített benzoesavak előállításának további módszerét a 2. reakciósémán tüntetjük fel. Egy 2-(metoxi-fenil) -oxazolin-származékot [pl. a (9) képletű vegyületet] valamely Grignard-reagenssel reagáltatunk, majd az oxazolin-gyűrűt a Meyers A.I., Gabel R., Mihelick E.D. : J. Org. Chem. 43 , 1372-1379 (1978) közleményben leírt általános eljárással hidrolizáljuk. A fenti reakcióval (10) általános képletű savat kapunk.
A 2- vagy 2,6-kétszeresen helyettesített benzonitrilek a megfelelő benzoesavak előnyös prekurzorai. A térbelileg erősen gátolt nitrilek (pl. 2-klór-6-metil-benzonitril) savas vagy bázikus körülmények között történő szokásos hidrolízise nehezen végezhető el; ezért jobb eredményeket kapunk oly módon, hogy az ilyen benzonitrileket DIBAL redukcióval a megfelelő benzaldehiddé alakítjuk, amelyet azután nátrium-klorit/hidroperoxid oxidálószerrel oxidálunk .
A (11) általános képletű vegyületeket lényegében az 1. reakciósémán ismertetett eljárással állíthatjuk elő, azzal a változtatással, hogy a (2) általános képletű karbonsavak helyett a megfelelő heteroaromás-karbonsavakat alkalmazzuk.
Az elágazóláncú vagy cikloalkil analógok szintéziséhez az
1. reakciósémán feltüntetetthez hasonló eljárást alkalmazunk, kiindulási anyagként a megfelelő (12) általános képletű elágazóláncú vagy cikloalkil-karbonsavat alkalmazva. Ez esetben R6 jelentése kis szénatomszámú alkil-, helyettesitetlen vagy fluor-helyettesített kis szénatomszámú alkenilcsoport vagy helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoport, amely aril-, heteroaril-, azido-, ciano-, hidroxil-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-, kis szénatomszámú alkil-tio-, kis szénatomszámú alkilszulfonil-, perfluor-(kis szénatomszámú alkanoil)-, nitrovagy védett aminocsoporttal lehet helyettesítve. Az aminocsoport megvédésére csak olyan védőcsoportok alkalmazhatók, amelyek a karboxamidoknak tioamidokká történő átalakítására használt reagensekkel kompatibilisek. így pl. karbamátok (pl. tercier butoxikarbonil-csoportot tartalmazó reagensek) alkalmazhatók. A védőcsoportokat a szintézis későbbi szakaszában eltávolítjuk és a kapott szabad amint standard módszerekkel funkcionális származékokká alakíthatjuk. így pl. az amint megfelelő anhidriddel, izocianáttal vagy halogeniddel acilezhetjük.
A (21) általános képletű imidazolidinonok szintézisét a 3. reakciósémán tüntetjük fel. Valamely (13) általános képletű amino-fenil-alanin-származékot [ahol R6 jelentése aril-, heteroaril-, elágazóláncú alkilcsoport vagy valamely (12) általános képletű vegyületből leszármaztatható csoport és R7 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport] valamely (14) általános képletű N-védett-a-aminosavval (mely képletben R8 jelentése valamely természetes vagy a természetben elő nem forduló D- vagy L-a-aminosav oldallánca és Rg jelentése a peptidkémiában használatos nitrogén-védőcsoport, pl. Fmoc-csoport) kapcsolunk. A reakciót standard peptid kapcso lási körülmények között végezhetjük el. így pl. HBTU és DIPEA jelenlétében, poláros aprotikus oldószerben (pl. dimetil-formamid) o
C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. A reakció során (15) általános képletű vegyületet kapunk. A (16) általános képletű vegyúleteket a (15) általános képletű vegyületekbol az Rg csoport eltávolításával állítjuk elő. A védőcsoport eltávolítására szolgáló módszert az Rg védőcsoport jellegétől függően választjuk meg. Az R9 helyén levő Fmoc csoportot a peptidkémiábol ismert szokásos módszerekkel hasíthatjuk le, pl- piperidinnel dimetil-formamidban végzett kezeléssel jutunk a (16) általános képletű aminhoz. A (16) általános képletű amint vízmegkötőszer o (pl· 4 A molekulaszita) jelenléteben, megfelelő oldószerben (pl. diklór-metán vagy tetrahidrofurán) 25-60 °C-on valamely (17) általános képletű aldehiddel reagálhatjuk [mely képletben R10 jelentése kis szénatomszámú alkil-, aril- vagy aril-(kis szénatomszámú alkil)-csoport]. A kapott (18) általános képletű imint bázis (pl. DIPEA vagy DBU) jelenlétében, megfelelő oldószerben (pl. diklórmetán vagy tetrahidrofurán) 25-60 C-on valamely acilezőszerrel [pl. (19) általános képletű acil-klorid, ahol Ri;l jelentése alkilvagy arilcsoport] végzett reagáltatással (20) általános képletű i1-imidazolidinonná alakítjuk. Alternatív módón más acilezőszereket (pl. savanhidridek vagy vegyes anhidridek) is alkalmazhatunk. A (20) általános képletű vegyületet hidrolízissel alakíthatjuk a (21) általános képletű karbonsavvá. A hidrolízist pl. vizes alkoholban végzett alkálifém-hidroxidos (pl. nátrium-hidroxidos) kezeléssel, majd megsavanyífással hajthatjuk végre.
Általános ismertetés
Az olvadáspontokat Thomas-Hoover készülékben mérjük (nem-korrigált értékek). Az optikai forgatást Perkin-Elmer 241 modell po lariméterrel határozzuk meg. Az H-NMR spektrumokat Varian XL-200 és Unityplus 400 MHZ spektrométerekkel vesszük fel, belső standardként tetrametil-szilánt (TMS) alkalmazunk. Az elektron impaktot (El, 70 ev) és a gyors atom bombázásos (FAB) tömegspektrumokat VG Autospec vagy VG70E-HF tömegspektrométerekkel vesszük fel. Az oszlopkromatografáláshoz szilikagélként flash-kromatografáláshoz használatos Mallincrodt SiliCar 230-400 mesh szilikagélt alkalmazunk; az oszlopokat az áramlás elősegítése céljából 0-5 psi nitrogén-nyomás alatt működtetjük. A vékonyrétegkromatogrammokat az E. Merck cég által forgalombahozott, szilikagéllel bevont üvegréteglemezeken (E. Merck, No. 1.05719) futtatjuk és oly módon teszszük láthatóvá, hogy 254 nm UV fény alatt I2 gőz hatásának kitéve vizsgáljuk; vagy vizes etanolban foszfomolibdénsav (PMA) oldatával, vagy klórgázzal történő kezelés után E. Von Arx, M. Faupel és M. Brugger által leírt [J. Chromatography, 120, 224-228 (1976)] módon előállított 4,4'-tetrametil-diamino-difenil-metán reagenssel permetezzük.
A fordított fázisú nagynyomású folyadék kromatografálást (RP-HPLC) Waters Delta Prep 4000 készülék segítségével, 3x30 cm-es Waters Delta Pák 15 μΜ C-18 oszlop felhasználásával, 40 ml/perc átfolyási sebesség mellett, acetonitril-víz gradiens szerint (mindkét komponens 0,75 % trifluor-ecetsavat tartalmaz), általában 5-95 % acetonitril tartalmú elegyekkel 35-40 percen át végezzük; vagy Rainin HPLC segítségével, 41,4 mm x 30 cm, 8 μΜ, Dynamax C-18 oszlopon, a fenti acetonitril-víz grandiens szerint, 49 ml/perc átfolyási sebességgel hajtjuk végre. A HPLC körülmények a szabványban (5-95-35-215) leírtak; 5 % - 95 % acetonitril vízben lineáris gradiens, 35 percen át, miközben az effluátumot UV detektorral, 214 nM hullámhossz mellett monitorozzuk.
A felhasznált diklór-metán (CH2C12), 2-propanol, DMF, THF, toluol, hexán, éter és metanol Fisher-tisztaságú reagens. Ezeket a reagenseket további tisztítás nélkül alkalmazzuk, kivéve a Fisher HPLC tisztaságú acetonitrilt.
A példákban alkalmazott rövidítések jelentése a következő:
THF = tetrahidrofurán;
DMF = dimetil-formamid;
HOBT = 1-hidroxi-benzotriazol ;
BOP = [(benzotriazol-l-il)-oxi]-trisz-(dimetil-amino)-foszfonium-hexafluoro-foszfát;
HATU = 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronium-hexafluoro-foszfát;
HBTU = O-benzotriazol-N, N,N',N'-tetrametil-uronium-hexafluoro-foszfát;
DIPEA = diizopropil-etil-amin;
DMAP = 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin;
DPPA = difenil-foszforil-azid;
DPPP = 1,3-bisz-(difenil-foszfino)-propán;
DBU = 1,8-diazabiciklo [5.4.0] undec-7-én;
NaH = nátrium-hidrid;
konyhasó-oldat = telített vizes nátrium-klorid-oldat;
VRK = vékonyrétegkromatográfia ;
LDA = lítium-diizopropil-amid;
BOP-C1 = bisz-(2-oxo-3-oxazolidinil)-foszfinsav-klorid;
NMP = N-metil-pirrolidinon;
Lawesson-reagens = [2,4-bisz-(4-metoxi-fenil)-1,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfid] .
Példák
1. példa
N.-[ [1- (2-metoxi-etil) -ciklopentil] -tioxo-metil] -4-nitro-L-fenil-alanin-metil-észter
A cím szerinti vegyület előállítását a 4. reakciósémán tüntetjük fel.
4,30 g (11,4 millimól) [ [1-(2-metoxi-etil)-ciklopentil]-karbonil]-4-nitro-L-fenil-alanin-metil-észter és 20 ml toluol oldatához 2,60 g (6,27 millimól) Lawesson-reagenst adunk. A reakcióo elegyet 50 C-ra melegítjük, 18 órán át keverjük, majd zsugorított üvegszűrőn leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Flash_kromatográfiás tisztítás és 9:1, majd 8:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálás után 2,44 g N-[ [1-(2-metoxi-etil)-ciklopentil]-tioxo-metil]-4-nitro-L-fenil-alanin-metil-észtert kapunk. Kitermelés 54 % (70 %, a visszanyert kiindulási anyagra vonatkoztatva). Világossárga olaj. HR MS: talált tömeg: 395,1639; számított tömeg: 395,1640 (M+H).
2. példa
4- .[ [ (2 ,6-diklór-fenil) -karbonil] -amino] -N- Γ Γ1- (2-metoxi-etil) -cikIgpentil]-tioxo-metil]-L-fenil-alanin-metil-észter
A cím szerinti vegyület előállítását az 5. reakciósémán tüntetjük fel.
4,58 g (11,6 millimól) N-[[1-(2-metoxi-etil)-ciklopentil]-tioxo-metil] -4-nitro-L-fenil-alanin-metil-észter, 7,50 g (116 millimól) cinkpor és 9,20 g (174 millimól) ammónium-klorid 200 ml metanollal képezett szuszpenziójához 5 perc alatt lassan 100 ml vizet adunk. A reakcióelegyet 20 percen át keverjük, majd 400 ml etil
-acetáttal és 150 ml telített ammónium-klorid-oldattal hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk. A szerves réteget 3x100 ml etil-acetáttal visszaextraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat magas vákuumban 2 órán át szárítjuk. 4,5 g nyers 4-amino-N- [ [1-(2-metoxi-etil)-ciklopentil]-tioxo-metil] -L-fenil-alanin-metil-észtert kapunk.
3,40 g (kb. 8,77 millimól; 94 %-os tisztaságra vonatkoztatva) fenti nyers amin és 1,70 ml (9,65 millimól) diizopropil-etil-amin 15 ml diklór-metánnal képezett oldatához 1,9 g (9,21 millimól) 2,6-diklór-benzoil-klorid 5 ml diklór-metánnal képezett oldatát adunk. A reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 150 ml etil-acetátot és 40 ml vizet tartalmazó választótölcsérbe visszük át. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-karbonát-oldattal, majd telített konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon végzett flash-kromatografálással és 3:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 4,50 g 4-[[(2,6-diklór-fenil) -karbonil]-amino]-N-[[1-(2-metoxi-etil)-ciklopentil]-tioxo-metil] -L-fenil-alanin-metil-észtert kapunk. Kitermelés 95 %. HR MS: talált tömeg: 559,1201; számított tömeg: 559,1201 (M+Na).
3. példa
4-(((2,6-diklór-fenil)-karbonill-amino] -N-((1-(2-metoxi-etil)-ciklopentil]-tioxo-metil]-L-fenil-alanin
A cím szerinti vegyület előállítását a 6. reakciósémán tüntetjük fel.
4,00 g (7,44 millimól) 4-[[(2,6-diklór-fenil)-karbonil]-aminő] -N-[[1-(2-metoxi-etil)-ciklopentil]-tioxo-metil]-L-fenil-ala nin-metil-észter és 18 ml metanol oldatához 421 mg (10,5 millimól) nátrium-hidroxid 3 ml vízzel képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd 0,5 mólos sósavval megsavanyítjük (pH kb. 1-2). A reakcióelegyet 150 ml etil-acetátot és 25 ml vizet tartalmazó választótölcsérbe öntjük. A vizes fázist elválasztjuk és 2x50 ml etil-acetáttal visszaextraháljuk. Az egye sített szerves fázisokat telített konyhasó-oldattal mossuk, magné zium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Fordított fázisú HPLC és 25 percen át 15-95 % acetonitril-víz gra diens szerint végzett eluálás után 3,05 g 4-[[(2,6-diklór-fenil) -karbonil] -amino]-N-[[1-(2-metoxi-etil)-ciklopentil]-tioxo-metil] -L-fenil-alanint kapunk. Kitermelés 78 %. HR MS: talált tömetg: 545,1043; számított tömeg: 545,1045 (M+Na).
4. példa
A,(104) képletű 1-(2-azido-etil)-ciklopentán-karbonsav ml (0,396 mól) diizopropil-amin és 85 ml tetrahidrofurán hideg oldatához 240 ml (0,393 mól) 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot adunk 20 perc alatt. Az elegyet 0 °C-on 30 percen át keverjük, -65 °C-os fürdőhómérsékletre hűtjük és 20 perc alatt 37,4 g (0,263 mól) etil-ciklopentán-karboxilát 50 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát adjuk hozzá. Az elegyhez egy óra múlva 47 ml (0,545 mól) 1,2-dibróm-etán 50 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet 3 órán át -65 °C-on állni hagyjuk, majd egy éjszaka alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A reakciót 200 ml telített ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítjuk. A rétegeket szétválasztjuk és a vizes fázist 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 250 ml 1:1 arányú konyhaső-oldat/víz eleggyel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot
100 ml toluollal hígítjuk és bepároljuk. A hígítást és Lepárlást kétszer megismételjük. 52,5 g etil-1-(2-brőm-etil)-ciklopentán-karboxilátot kapunk.
52,5 g (0,211 mól) fenti bromid és 54 g (0,831 mól) nátrium-azid 200 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát nitrogén-atmoszo feraban 50 C-on 5 órán át keverjük és szűrjük. A szűrletet közel szárazrapároljuk. A maradékot 500 ml etil-acetáttal hígítjuk, szűrjük és bepároljuk. Barna olaj alakjában 40,9 g nyers etil-1- (2-azido-etil)-ciklopentán-karboxilátot kapunk. Ezt a terméket az előző chargeal egyesítjük (összesen 63,5 g) és 250 g szilikagélen végzett kromatografálással és 5 % etil-acetátot tartalmazó hexán/etil-acetát eleggyel végérehajtott eluálással tisztítjuk. 50,3 g világosbarna olajat kapunk.
50,3 g (0,238 mól) fenti olajat 750 ml tetrahidrofuránban és 375 ml metanolban oldunk és 15 g (0,357 mól) lítium-hidroxid-hidrát 300 ml vízzel képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióoldatot o
C-on egy éjjelen át keverjük és bepároljuk. A maradékot 40 ml 1 n nátrium-hidroxidot tartalmazó 2 liter vízben oldjuk és 1 liter hexánnal mossuk. A vizes fázist 375 ml 1 n sósavval megsavanyítjuk és 2x1 liter éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Borostyánszínű folyadék alakjában 37,5 g 1-(2-azido-etil)-ciklopentán-karbonsavat kapunk .
5. példa
N_-.[ [1- (2-azido-etil) -ciklopentill -karbonill -4-nitro-L-fenil-alanin-metil-észter
A cím szerinti vegyület előállítását a 7. reakciósémán tüntetjük fel.
3,0 g (11,5 millimól) 4-nitro-L-fenil-alanin-metil-észter40
-hidroklorid, 2,3 g (12,7 millimól) 1-(2-azido-etil)-ciklopentán-karbonsav és 5,34 g (12,1 millimól) BOP 6 ml diklór-metánnal és 4 ml dimetil-formamiddal képezett oldatához 4,2 ml (24,2 millimől) diizopropil-etil-amint adunk. A reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük; ekkorra vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint (1:1 arányú hexán/etil-acetát elegy) kiindulási anyag már nincs jelen. Az elegyet vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel és telített konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 3:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 4,26 g N-[[1-(2-azido-etil)-ciklopentil]-karbonil]-4-nitro-L-fenil-alanin-metil-észtert kapunk.
6. példa
N- Γ Γ1- Γ-2 - f Γ (1,1-dimetil-etoxi) -karbonill -aminol -etil] -ciklopentil] -karbonil]-4-nitro-L-fenil-alanin-metil-észter
A szintézis 1. lépését a 8.reakciósémán tüntetjük fel.
a) 1,9 g (4,93 millimól) N-[[1-(2-azido-etil)-ciklopentil]-karbonil]-4-nitro-L-fenil-alanin-metil-észter és 20 ml tetrahidrofurán oldatához 1 mólos tetrahidrofurános trimetil-foszfin-oldatot adunk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 20 percen át keverjük és 0,17 ml vizet adunk hozzá. A reakcióelegyet további 2 órán át keverjük, kevés trifluor-ecetsavat adunk hozzá, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk.
A következő lépést a 9. reakciósémán tüntetjük fel.
b) 2,35 g (4,93 millimól), az a) lépés szerint kapott N-[ [1-(2-amino-etil) -ciklopentil]-karbonil]-4-nitro-L-fenil-alanin-metil-észter-trifluorecetsavas só 25 ml dioxánnal képezett oldatához
0,860 ml (4,93 millimól) diizopropil-etil-amint és 1,08 g (4,93 millimól) di-tercier butil-dikarbonátot adunk. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük, zsugorított üvegszúrőn szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon végzett flash-kromatografálással és 3:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 2,20 g N-{ [1-[2-[[(1,1-dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-etil]-ciklopentil]-karbonil]-4-nitro-L-fenil-alanin-metil-észtert kapunk. Kitermelés 95 %. HR MS: talált tömeg: 464,2397; számított tömeg: 464,2397 (M+H).
7. példa
N-ΓΓ1-Γ2-ΓΓ(1,1-dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-etil]-ciklopentil]-tioxo-metil]-4-nitro-L-fenil-alanin-metil-észter
A cím szerinti vegyület előállítását a 10. reakciósémán tüntetjük fel.
1,00 g (2,16 millimól) N-[ [1-[2-[(1,1-dimetil-etoxi)-karbonil] -amino]-etil]-ciklopentil]-karbonil]-4-nitro-L-fenil-alanin-metil-észter 10 ml 1:1 arányú toluol/dioxán eleggyel képezett oldatához 1,524 g (1,29 millimól) Lawesson-reagenst adunk. A reakcióelegyet 50 C-ra melegítjük és 24 órán át keverjük. A reakcióelegyet zsugorított üvegszűrőn leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon végzett flash-kromatograf álással és 6:1, majd 4:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Világossárga olaj alakjában 460 mg N-[[1-[2-[[(1,1-dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-etil]-ciklopentil] -tioxo-metil]-4-nitro-L-fenil-alanin-metil-észtert kapunk. Kitermelés 44 % (65 %, a visszanyert kiindulási anyagra vonatkoztatva) . HR MS: talált tömeg: 478,2014; számított tömeg: 478,2012 (M-H).
8. példa
N-Γ fi- (2-(acetil-amino)-etil] -ciklopentil] -tioxo-metil]-4-nitro-L-fenil-alanin-metil-észter
A cím szerinti vegyület előállítását a 11. reakciósémán tüntetjük fel.
1,26 g (2,63 millimól) N-[[1-[2-[[(1,1-dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-etil]-ciklopentil]-tioxo-metil]-4-nitro-L-fenil-alanin-metil-észter és 15 ml metilén-klorid oldatához 7 ml trifluor-ecetsavat csepegtetünk. A reakciőelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. Sárga olaj alakjában 1,4 g N-[[1-(2-amino-etil)-ciklopentil]-tioxo-metil]-4-nitro-L-fenil-alanin-metil-észtert kapunk.
1,4 g (kb. 2,63 millimól) fenti termék 10 ml metilén-kloriddal képezett oldatához 1,37 ml (7,88 millimól) trietil-amint, majd 0,250 ml (2,63 millimól) ecetsavanhidridet adunk. A reakciőelegyet egy éjjelen át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml etil-acetátot és 40 ml vizet tartalmazó választótölcsérbe visszük át. A vizes fázist elválasztjuk és 1x50 ml etil-acetáttal visszaextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot flash-kromatografálással és 5:1 arányú metilén-klorid/aceton eleggyel végzett eluálással tisztítjuk.
743 mg N- [ [1-[2-(acetil-amino)-etil]-ciklopentil] -tioxo-metil] -4-nitro-L-fenil-alanin-metil-észtert kapunk. Kitermelés 67 %.
HR MS: talált tömeg: 422,1744; számított tömeg: 422,1750 (M+H).
9. példa
4-amino-N-Γ [1-Γ2- (acetil-amino)-etil]-ciklopentil]-tioxo-metil]-k -fenil-alanin-metil-észter
A cím szerinti vegyület előállítását a 12. reakciósémán tüntetjük fel.
740 mg (1,75 millimól) N-[[1-[2 -(acetil-amino)-etil]-ciklopentil]-tioxo-metil]-4-nitro-L-fenil-alanin-metil-észter, 1,14 g (17,5 millimól) cinkpor és 1,41 g (26,3 millimól) ammónium-klorid 20 ml metanollal képezett szuszpenziójához 5 perc alatt lassan 10 ml vizet adunk. A reakcióelegyet 20 percen át keverjük, 80 ml etil-acetáttal és 25 ml telített ammónium-klorid-oldattal hígítjuk és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes réteget 3x25 ml etil-acetáttal visszaextraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat magas vákuumban 2 órán át szárítjuk. 750 mg nyers amint kapunk, amelyet szilikagél-oszlopon végzett flash-kromatografálással és 2:1 arányú metilén-klorid/aceton eleggyel végrehajtott eluálással tisztítunk. 650 mg 4-amino-N-[[1-[2-(acetil-amino) -etil]-ciklopentil]-tioxo-metil]-L-fenil-alanin-metil-észtert kapunk. Kitermelés 95 %. HR MS: talált tömeg: 392,2016; számított tömeg: 392,2008 (M+H).
10. példa
4-f Γ(2,6-diklór-fenil)-karbonil! -amino] -N-fΓ1-(2-(acetil-amino) -etil]-ciklopentil]-tioxo-metil]-L-fenil-alánin
A cím szerinti vegyület előállítását a 13. reakciósémán tüntetjük fel.
195 mg (0,498 millimól) 4-amino-N-[[1-[2-(acetil-amino)-etil]-ciklopentil]-tioxo-metil]-L-fenil-alanin-metil-észter és 0,0950 ml (0,548 millimól) diizopropil-etil-amin 1 ml diklór-metánnal képezett oldatához 110 mg (0,523 millimól) 2,6-diklór-benzoil-klorid és 1 ml diklór-metán oldatát adjuk. A reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot ml etil-acetátot és 10 ml vizet tartalmazó választótölcsérbe visszük át. A vizes fázist elválasztjuk és 1x25 ml etil-acetáttal visszaextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-karbonát-oldattal és telített konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. 300 mg nyers 4-[[(2,6-diklór-fenil)-karbonil]-amino]-N-[[1-[2-(acetil-amino)-etil]-ciklopentil]-tioxo-metil]-L-fenil-alanin-metil-észtert kapunk.
300 mg (kb. 0,498 millimól) fenti metil-észter és 1 ml metanol oldatához 64 mg (14,9-millimól) nátrium-hidroxid 1 ml vízzel képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd 0,5 mólos sósavval pH 1-2 értékre savanyítjuk. A reakcióelegyet 50 ml etil-acetátot és 10 ml vizet tartalmazó választótölcsérbe visszük át. A vizes fázist elválasztjuk és 2x25 ml etil-acetáttal visszaextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot fordított fázisú HPLC úton tisztítjuk: az eluálást 25 percen át 15-95 %-os acetonitril-víz gradiens szerint végezzük el. A terméket tartalmazó frakciókat liofilizáljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 126 mg 4-[[(2,6-diklór-fenil) -karbonil] -am-ino] -N- [ [1- [2- (acetil-amino) -etil] -ciklopentil]-tioxo-metil]-L-fenil-alanint kapunk. Kitermelés 46 %. HR MS: talált tömeg: 550,1330; számított tömeg: 550,1334 (M+H).
11. példa
[ [1- [2- [ [ (metil-·amino) -karbonil] -amino] -etil] -ciklopentil] -tioxo-metil]-4-7 í(2,6-diklór-fenil)-karbonil!-amino]-L-fenil-alanin
A cím szerinti vegyület előállítását a 14. reakciósémán tüntetjük fel.
Az [ [1- [2- [ [(metil-amino)-karbonil]-amino]-etil]-ciklopentil]-tioxo-metil]-4-[ [ (2,6-diklór-fenil)-karbonil-amino] -L-fenil-alanint a 8-10. példában leírt általános eljárás szerint N-[[1-[2-[[(1,1-dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-etil]-ciklopentil] -tioxo-metil]-4-nitro-L-fenil-alanin metil-észterből és metil-izocianátból állítjuk elő. HR MS: talált tömeg: 565,1436; számított tömeg: 565,1443 (M+H). 12. példa 2-klór-6-metil-benzaldehid
A cím szerinti vegyület előállítását a 15. reakciósémán tüntetjük fel.
Mágneses keverővei, hőmérővel, adagolótölcsérrel és argon-bevezetéssel felszerelt 500 ml-es háromnyakú gömblombikba 75 g (494 millimól) 2-klór-6-metil-benzonitrilt és 400 ml, 4 X molekulaszita felett tárolt toluolt mérünk be. Az elegyet -2 °C-ra hűtjük (jég és aceton) és 30 perc alatt 593 ml (593 millimól) 1,0 n hexános DIBAL-oldatot csepegtetünk hozzá, miközben a hőmérsékletet 0 °C alatt tartjuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 0 °C-on egy órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk; vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint kiindulási anyag ekkor már nincs jelen (4:1 arányú hexán-éter elegy; foszformolibdénsavas permetezés, mert az UV fluoreszcencia analízis félrevezető) . A reakcióelegyet 2000 g jég és 50 ml kénsav elegyébe öntjük és egy éjjelen át keverjük. A kiváló szilárd anyagot szűrjük és a szűrletet 2x200 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott nyers aldehidet a fenti szilárd anyaggal egyesítjük. Világossárga szilárd anyag alakjában
71,31 g, a következő lépésnél felhasználható 2-klór-6-metil-benzaldehidet kapunk. Kitermelés 93 %.
13. példa 2-klőr-6-metil-benzoesav
A cím szerinti vegyület előállítását a 16. reakciósémán tüntetjük fel.
Mágneses keverővei, hőmérővel, adagoló tölcsérrel és argon-bevezetéssel felszerelt 1000 ml-es háromnyakú gömblombikba 71,31 g (461 millimól), az előző példa szerint kapott nyers 2-klór-6-metil-benzaldehidet és 750 ml acetonitrilt mérünk be. A kapott szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten 15,9 g (115 millimól; 0,25 ekvivalens) egybázisú nátrium-foszfát 240 ml vízzel képezett oldatát, majd 50 ml 30 %-os hidrogénperoxidot adunk. Ezután 0 °C-on 73,5 g (811 millimól, 1,76 ekvivalens) nátrium-klorit 700 ml vízzel képezett oldatát csepegtetjük hozzá, miközben a hőmérsékleo tét 3 C alatt tartjuk. Az adagolás befejezése után a sárga szusz_ „ o penziót 15 oran at 0 C es szobahőmérséklet közötti hőfokon keverjük; ekkorra a reakcióelegy vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint kiindulási anyagot már nem tartalmaz. A reakcióelegyhez o
C-on a sárga szín eltűnéséig (a kálium-jodidos papír-teszt pozitív) 73 g (701 millimól, 1,52 ekvivalens) nátrium-biszulfit 200 ml vízzel képezett oldatát csepegtetjük. A hűtés az exoterm reakció kézbentartása miatt fontos. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A fehér szilárd maradékot szűrjük és a szűrletet 200 ml éterrel extraháljuk. A fenti szilárd anyagot az éteres oldatban oldjuk és 2x200 ml 10 %-os nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. A bázikus vizes oldatot 10 %-os sósavval megsavanyítjuk (pH kb. 1). A kiváló szilárd anyagot szűrjük és levegőn szárítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 54,88 g 2-klór-6-metil-benzoesavat kapunk. A két lépés összkitermelése 65 %.
14. példa
N-[2-klór-6-(metil-fenil-karbonil)1-4-nitro-L-fenil-alanin-metil-észter
A cím szerinti vegyület előállítását a 17. reakciósémán tüntetjük fel.
1,94 g (7,44 millimól) 4-nitro-L-fenil-alanin-metil-észter-hidroklorid só, 1,4 g (8,2 millimól) 2-klór-6-metil-benzoesav és 3,11 g (8,2 millimól) HBTU 27 ml dimetil-formamiddal képezett oldatához szobahőmérsékleten 3,24 ml (18,6 millimól) diizopropil-etil-amint adunk. Az átlátszó oldatot szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük, majd 100 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az etil-acetátos fázist egymásután 2x50 ml 0,5 n sósavval, 2x50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 100 ml konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 2,67 g N-[2-klór-6-(metil-feni1-karboni1)]-4-nitro-L-fenil-alanin-metil-észtert kapunk. Ki termelés 95 %. Op. : 120-123 °C. HR MS : talált tömeg: 376,4274; számított tömeg: 376,4238 (M+H).
. példa
N-í(2-klór-6-metil-fenil)-tioxo-metill -4-nitro-L-fenil-alanin-me^ til-észter
A cím szerinti vegyület előállítását a 18. reakciósémán tüntetjük fel.
3,64 g (9,66 millimól) N-[2-klór-6-(metil-fenil-karbonil)]-4-nitro-L-fenil-alanin-metil-észter és 2,46 g (6,0 millimól), 0,62 ekvivalens) Lawesson-reagens elegyéhez szobahőmérsékleten 15 ml, 4 A molekulaszita fölött tárolt toluolt adunk. A szuszpenziót ο
90-100 C-ra melegítjük és 24 órán át keverjük; ekkorra vékonyrétegkromatográfiás elemzés szerint kiindulási anyag már nincs jelen. A reakcióelegyet 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, 50 ml vízzel, 50 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 50 ml konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert eltávolítjuk. A nyersterméket szilikagél-oszlopon végzett óvatos kromatografálással és 4:1-2:1 arányú hexán/etil-acetát elegyekkel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Sárga szilárd anyag alakjában 1,52 g N-[(2-klór-6-metil-fenil)-tioxo-metil]-4-nitro-L-fenil-alanin-metil-észtert kapunk. Kitero meles 40 %. Op. : 150-153 C (3:1 aranyu eter-hexan eleggyel végzett eldörzsölés után). HR MS: talált tömeg: 393,0685; számított tömeg: 393,0677 (M+H).
16. példa
4-amino-N-[(2-klór-6-metil-fenil)-tioxo-metill-L-fenil-alanin-metil-észter
A cím szerinti vegyület előállítását a 19. reakciósémán tüntetjük fel.
1,52 g (3,86 millimól) N-[(2-klőr-6-metil-fenil)-tioxo-metil] -4 -nitro-L-fenil-alanin-metil-észter, 2,55 g (39,0 millimól, 10 ekvivalens, kb. 325 mesh) cinkpor és 3,09 g (58,0 millimól, 15 ekvivalens) ammónium-klorid elegyéhez szobahőmérsékleten 50 ml metanolt és 25 ml vizet adunk. A víz hozzáadása után exoterm reakció o indul be és a hőmérséklet 45-50 C-ra emelkedik. A szuszpenziót o 50-60 C-os fürdőhőmérsékleten 2 órán át keverjük; az elegy ekkorra vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint kiindulási anyagot már nem tartalmaz. A reakcióelegyet Celite-ágyon átszűrjük és a szűrőlepényt 50 ml metanollal és 40 ml vízzel mossuk. A szűrletet a metanol eltávolítása céljából vákuumban bepároljuk és a terméket 2x50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 50 ml konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Amorf sárga szilárd anyag alakjában 1,3 g 4-amino-N-[(2-klór-6-metil-fenil)-tioxo-metil]-L-fenil-alanin-metil-észtert kapunk, amelyet a következő lépésnél közvetlenül felhasználunk. Kitermelés 92 %. HR MS: talált tömeg: 363,0932; számított tömeg: 363,0934 (M+H). 17. példa
4-Γ Γ(2,6-diklőr-fenil)-karbonill-amino]-N-Γ(2-klór-6-metil-fenil) -tioxo-metil] -L-fenil-alanin-metil-észter
A cím szerinti vegyület előállítását a 20. reakciósémán tüntetjük fel.
1,296 g (3,57 millimól) 4-amino-N- [ (2-klór-6-metil-fenil)-tioxo-metil]-L-fenil-alanin-metil-észter és 0,785 g (3,75 millimól) 2,6-diklór-benzoil-klorid 20 ml diklór-metnnal képezett oldatához szobahőmérsékleten 0,93 ml (5,35 millimól) diizopropil-etil-amint adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük; ekkorra a reakcióelegy vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint kiindulási anyagot már nem tartalmaz. A reakcióelegyet 30 ml vízzel hígítjuk és a két réteget szétválasztjuk. A vizes fázist 20 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 50 ml konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon végzett kromatografálással és 4:1-1:1 arányú hexán/etil-acetát elegyekkel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Amorf fehér szilárd anyag alakjában 1,91 g 4-[[(2,6-diklór-fenil)-karbonil]-amino]-N-[(2-klór-6-metil-fenil)-tioxo-metil]-L-fenil-alanin-metil-észtert kapunk. Kitermelés 83 %. HR MS: talált tömeg: 535,0399; számított tömeg: 535,0416 (M+H).
18. példa
4-Γ Γ(2,6-diklőr-fenil)-karbonill -aminol-N-Γ (2-klőr-6-metil-fenil)-tioxo-metil]-L-fenil-alanin
A cím szerinti vegyület előállítását a 21. reakciósémán tüntetjük fel.
1,55 g (2,89 millimól) 4-[[(2,6-diklőr-fenil)-karbonil] -amino]-N- [ (2-klór-6-metil-fenil)-tioxo-metil]-L-fenil-alanin-metil-észter és 8 ml etanol oldatához szobahőmérsékleten 5 ml 1,0 n vio zes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakciőelegyet 50-55 C-ra melegítjük és az átlátszó oldatot 3-4 órán át keverjük; ekkorra a reakcióelegy vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint kiindulási anyagot már nem tartalmaz. Az elegyet az etanol eltávolítása céljából vákuumban bepároljuk. A maradékot 15 ml vízzel hígítjuk és a semleges szennyezések eltávolítása céljából 25 ml éterrel extraháljuk. A vizes fázist 1 n sósavval megsavanyítjuk. A kiváló fehér szilárd csapadékot 2x50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Amorf fehér szilárd anyag alakjában 1,45 g 4- [ [ (2,6-diklór-fenil)-karbonil]-amino]-N-[(2-klór-6-metil-fenil)-tioxo-metil] -L-fenil-alanint kapunk. Kitermelés 96 %. HR MS: talált tömeg: 521,0241; számított tömeg: 521,0260 (M+H).
19. példa
4- Γ Γ (2 ,6-diklór-fenil)-karbonill -amino]-N-Γ(2-klőr-6-metil-fenil) -tioxo-metil] -L-fenil-alanin-nátriumsó
A cím szerinti vegyület előállítását a 22. reakciósémán tüntetjük fel.
1,45 g (2,77 millimól) 4-[[(2,6-diklór-fenil)-karbonil]-aminő] -N- [ (2-klór-6-metil-fenil)-tioxo-metil]-L-fenil-alanint szoba hőmérsékleten 4,2 ml (1,5 ekvivalens) 1,0 n vizes nátrium-hidroxid-oldat és 10 ml víz elegyében oldunk. Az oldatot 8 inch hosszú és 1,5 inch átmérőjű, C-18 szilikagélt tartalmazó fordított fázisú oszlopra töltjük és a fölös mennyiségű bázis eltávolítása céljából vízzel eluáljuk. A terméket 5-20 % metanol gradiens szerint metanol-víz elegyekkel eluáljuk. Az egyesített frakciókat bepároljuk. A maradékot 50 ml vízben felvesszük és liofilizáljuk. Fehér amorf szilárd anyag alakjában 1,3 g 4-[[(2,6-diklór-fenil)-karbonil]-amino]-N-[(2-klór-6-metil-fenil)-tioxo-metil]-L-fenil-alanin-nátriumsót kapunk. HR MS: talált tömeg: 543,0076; számított tömeg: 543,0079 (M+H).
20, példa 2-etil- 6-metil-benzoesav
A cím szerinti vegyület előállítását a 23. reakciósémán tüntetjük fel.
250 ml-es nyomásálló lombikba 7,4 g (30,07 millimól) 2-etil-6-metil-jód-benzolt, 334 mg (1,43 millimól) palládium(II)acetátot és 620 mg (1,43 millimól) DPPP-t mérünk be. A lombikot (gumidugóval) lezárjuk és argonnal háromszor evakuáljuk. Fecskendő segítségével egymásután 96 ml acetonitrilt, 26,25 ml (19,0 g, 189 millimól) trietil-amint és 19,1 ml vizet adunk hozzá. A gumidugó helyére szénmonoxid-forrással összekötött, teflonnal bélelt dugót helyezünk. A lombikot szénmonoxid-nyomás alá helyezzük és a fölös nyomást leengedjük. Ezt a műveletet háromszor megismételjük, majd az elegyet 40 psi szénmonoxid-nyomás alatt 5 percen át keverjük. A lombik és a szénmonoxid-forrás közötti kapcsolatot megszakítjuk, majd a lombikot előremelegített (83-85 °C) ólajfürdőbe merítjük. A reakcióelegyet további 14 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, szobahőmérsékletre hűtjük és a nyomást megszüntetjük. Az elegyet 200 ml éterrel és 20 ml 1,0 n nátrium-hidroxid-oldattal hígítjuk. A képződő savat 2x100 ml vízzel extraháljuk. Az egyesített vizes extraktumokat 10 ml 1,0 n sósavval semlegesítjük és 3x100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános extraktumokat konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Egy éjszaka alatt lassan megszilárduló barna olaj alakjában 3,58 g 2-etil-6-metil-benzoesavat kapunk. Kitermelés 72,5 %. HR MS: talált tömeg: 164,0833; számított tömeg: 164,0837 (M+).
21. példa
N-Γ(2-etil-6-metil-fenil)-karbonill -4-nitro-L-fenil-alanin-metil-észter
A cím szerinti vegyület előállítását a 24. reakciósémán tüntetjük fel.
Az N-[(2-etil-6-metil-fenil)-karbonil]-4-nitro-L-fenil-alanin-metil-észtert a 14. példában ismertetett eljárással analóg módon fehér szilárd anyag alakjában 72 %-os kitermeléssel állítjuk elő. Op. : 119-121 °C. HR MS: talált tömeg: 371,1610,- számított tömeg: 371,1607 (M+H).
. példa
N- [(2-etil-6-metil-fenil)-tioxo-metill -4-nitro-L-fenil-alanin-mez til-észter
A cím szerinti vegyület előállítását a 25. reakciósémán tüntetjük fel.
Az N-[(2-etil-6-metil-fenil)-tioxo-metil]-4-nitro-L-fenil-alanin-metil-észtert a 15. példában ismertetett eljárással analóg módon 47 %-os kitermeléssel amorf fehér szilárd anyag alakjában állítjuk elő. HR MS: talált tömeg: 387,1383; számított tömeg: 387,1378 (M+H).
. példa
4-amino-N- Γ (2-etil-6-metil-fenil) -tioxo-metill -E-fenil-alanin-metil-észter
A cím szerinti vegyület előállítását a 26. reakciósémán tüntetjük fel.
A 4-amino-N- [ (2-etil-6-metil-fenil)-tioxo-metil]-L-fenil-alanin-meti1-észtert a 16. példában ismertetett eljárással analóg módon 94 %-os kitermeléssel amorf szilárd anyag alakjában állítjuk elő. HR MS: talált tömeg: 357,1640; számított tömeg: 357,1638 (M+H).
24. példa
4-(((2,6-diklór-f enil) -karbonill -aminol -N- Γ (2-etil -6-metil-f enil] -1 ioxo-met i11 -L-fenil-alanin-met i1-észter
A cím szerinti vegyület előállítását a 27. reakciósémán tüntetjük fel.
A 4-[[(2,6-diklór-fenil)-karbonil] -amino] -N- [(2-etil-6-metil-fenil)-tioxo-metil]-L·-fenil-alanin-metil-észtert a 17. példában ismertetett eljárással analóg módon 70 %-os kitermeléssel amorf fehér szilárd anyag alakjában állítjuk elő. HR MS: talált tömeg: 529,1094; számított tömeg: 529,1119 (M+H).
25. példa
4-(((2,6-diklór-fenil) -karbonill -aminol -N- Γ (2-etil - 6-metil-f enil)_-tioxo-metill -L-fenil-alanin
A cím szerinti vegyület előállítását a 28.reakciósémán tüntetjük fel.
A 4-[[(2,6-diklór-fenil)-karbonil]-amino]-N- [ (2 - etil- 6-metil-fenil)-tioxo-metil]-L-fenil-alanint a 18. példában ismertetett eljárással analóg módon amorf fehér szilárd anyag alakjában 77 -s
-os kitermeléssel állítjuk elő. HR MS: talált tömeg: 515,0942; számított tömeg: 515,0963 (M+H).
26. példa
4- [ Γ (2R) -2- (Fmoc-amino) -3- (3-piridil) -1-oxo-propil] -amino] -N- [ (2-, -etil-6-metil-fenil)-tioxo-metil]-L-fenil-alanin-metil-észter
A cím szerinti vegyület előállítását a 29. reakciósémán tüntetjük fel.
A 4-[[(2R)-2-(Fmoc-amino)-3-(3-piridil)-1-oxo-propil]-amino] -N-[(2-etil-6-metil-fenil)-tioxo-metil]-L-fenil-alanin-metil-észtert az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon amorf fehér szilárd anyag alakjában 72 %-os kitermeléssel állítjuk elő. HR MS: talált tömeg; 727,2973; számított tömeg: 727,2954 (M+H).
27. példa
4- [ ( (2R) -2-amino-3- (3-piridil) -1 -oxo-propil,].-ammo] -N- Γ (2-etil-6-metil-fenil)-tioxo-metil]-L-fenil-alanin-metil-észter
A cím szerinti vegyület előállítását a 30. reakciősémán tüntetjük fel.
224 mg (0,308 millimól), a 26. példa szerint előállított termékhez 3 ml 25 %/-os NMP-s piperidin-oldatot adunk. Az oldatot egy órán át szobahőmérsékleten keverjük: ekkorra a reakcioelegy vekonyrétegkromatográfiás analízis szerint kiindulási anyagot már nem tartalmaz. Az elegyet 25 ml hexánnal hígítjuk és a két réteget szétválasztjuk. Az alsó sárga réteget hexánnal hígítjuk es elválasztjuk. Az alsó sárga réteget ezután vízzel hígítjuk és 3x25 ml 2:1 arányú etil-acetát/tetrahidrofurán eleggyel eluáljuk. Az egyesített extraktumokat 50 ml vízzel és 50 ml konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot magas vákuumban szárítjuk. Amorf fehér szilárd anyag alakjában 126 mg 4- [[(2R)-2-amino-3-(3-piridil)-1-oxo-propil]-amino]-N- [ (2-etil-6-metil-fenil)-tioxo-metil] -L-fenil-alanin-metil-észtert kapunk. Kitermelés 81 %. HR MS: talált tömeg: 505,2270; számított tömeg: 505,2274 (M+H).
28. példa
- Γ (2S , 4R)-3-acetil-2-fenil-4-F(3-piridinil)-metill-5-oxo-imidazolidin-l-il1 -N-F(2-etil-6-metil-fenil)-tioxo-metil]-L-fenil-alanin-metil-észter
A cím szerinti vegyület előállítását a 31. reakciósémán tüntetjük fel.
113 mg (0,224 millimól) 4 - [[(2R)-2-amino-3 - (3-piridil)-1-oxo-propil]-amino]-N-[(2 - etil-6-metil-fenil)-tioxo-metil)-L-fenil-alanin-meti1-észtér 0,75 ml diklór-metán és 0,75 ml CH(OMe)3 oldatához 27,5 mg (0,25 millimól) benzaldehidet adunk. A kapott világossárga oldatot szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük. A reakcióelegyet 90 °C-on (olaj fürdő-hőmérséklet) melegítjük. Ezután fecskendővel fölös mennyiségű (2,0 millimól, 0,21 ml) ecetsavanhidridet adunk hozzá és az oldatot 110-120 °C-on (ólajfürdő-hőmérséklet) 6 órán át melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A nyers maradékot fordított fázisú HPLC segítségével tisztítjuk. Amorf fehér szilárd anyag alakjában 95 mg 4-[(2S,4R)-3-acetil-2-fenil-4-[ (3-piridinil)-metil]-5-oxo-imidazolidin-l-il]-N-[(2-etil-6-metil-fenil)-tioxo-metil] -L-fe-nil-alanin-metil-észtert kapunk. Kitermelés 67 %. HR MS: talált tömeg: 635,2672; számított tömeg: 635,2692 (M+H). Nagyon kis mennyiségben egy másik izomer is képződik (HPLC < 5 %) ; ennek izolálására nem tettünk kísérletet.
9. példa
4-((25,4R)-3-acetil-2-fenil-4-Γ(3-piridinil)-metil]-5-oxo-imidazolidin-l-il1 -N-F(2-etil-6-metil-fenil)-tioxo-metil]-L-fenil-alanin
A cím szerinti vegyület előállítását a 32. reakciósémán tüntetjük fel.
A hidrolízist a 18. példában ismertetett eljárással analóg módon végezzük el. A terméket fordított fázisú HPLC-el és 5-95 % acetonitril-víz gradiens szerint 30 percen át végzett eluálással tisztítjuk. A kívánt frakciókat összegyűjtjük. Az acetonitrilt vákuumban eltávolítjuk. A terméket 3x25 ml 3:1 arányú etil-acetát/tetrahidrofurán eleggyel eluáljuk. Az egyesített frakciókat konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot magas vákuumban szárítjuk. Amorf fehér szilárd anyag alakjában 4-[(2S,4R)-3-acetil-2-fenil-4-[(3-piridinil)-metil]- 5-oxo-imidazolidin-1-il]-N-[(2-etil-6-metil-fenil)-tioxo-metil]-L-fenil-alanint kapunk. Kitermelés 30 %. HR MS: talált tömeg: 621,2520; számított tömeg: 621,2535 (M+H).
30. példa
N-[(2 - fluor-fenil)-karbonil]-4-nitro-L-fenil-alanin-metil-észter
A cím szerinti vegyület előállítását a 33. reakciósémán tüntetjük fel .
A N-[(2-fluor-fenil)-karbonil]-4-nitro-L-fenil-alanin-metil-észtert a 14. példában ismertetett eljárással analóg módon 2-fluor-benzoesav és N-[(2-fluor-fenil)-karbonil] -4-nitro-L-fenil -alanin-metil-észter reakciójával állítjuk elő. Kitermelés 99 %. A fehér szilárd anyag 137-139 C-on olvad. HR MS: talált tömeg: 346,0977; számított tömeg: 346,0980 (M+H).
31, példa
N^jj^fluor^fenilbitioxosme^^
-észter ί I qί AsΊ Ί ίtását a 34. reakcioseman tűn A cím szerinti vegyulet előállítását a tétjük fel.
Az N- [ (2-fluor-fenil) -tioxo-metil) -4-nitro-L-fenil-alanin-me til-észtert a 15. példában ismertetett eljárással analóg módon N-t<2-Eluor-fenll)-karbonil)-4-nifro-L-fenil-alanin-metil-észterból állítjuk eló. Kitermelés 99 S. Amorf fehér szilárd anyag. HR ΜΞ: talált tömeg: 363.0816; számított tömeg, 363,0815 (M+H).
32. példa
4-amino-N- l (2-f luor^fenilLztioxQzm^^^ “i i- m i aó 111 g η-ί t. a 35. reakciós eman tűn
A cím szerinti vegyulet előállítását a tétjük fel.
A 4-amino-N- [ (2 - fluor-f enil) -tioxo-metil] -L-f enil-alamnmetil-észtert a 16. példában ismertetett eljárással analóg módon N-[(2-fluor-fenil)-tioxo-metil]-4-nitro-L-fenil-alanin-metil-ész térből kiindulva állítjuk elő. Kitermelés 87 %. Amorf fehér szilárd anyag. HR MS: talált tömeg: 332,1042; számított tömeg: 332,1046 (M+H).
-metil] -T;-f enil-alanin-met ί 1-észter ί é- oiAáTUíoí:- a 36 reakciósémán tünA cím szerinti vegyulet előállítását a tétjük fel.
A 4- [ [(2,6-diklór-fenil)-karbonil]-amino] -N-[(2-fluor-fenil) -tioxo-metil)-L-fenil-alanin-metil-észtert a 17. példában ismerte tett eljárással analóg módon 4-ammo-N- [ (2-fluor-fenil)-tioxo-me til]-L-fenil-alanin-metil-észterből 74 %-os kitermeléssel fehér amorf szilárd anyag alakjában állítjuk elő. HR MS: talált tömeg: 505,0561; számított tömeg: 505,0555 (M+H).
34. példa
4-(((2,6-diklór-fenil)-karbonil]-amino] -N-[(2-fluor-fenil) -tioxo-metill-L-fenil-alanin
A cím szerinti vegyület előállítását a 37. reakciósémán tüntetjük fel.
A 4-[[(2,6-diklór-fenil)-karbonil]-amino]-N-[(2-fluor-fenil)-tioxo-metil]-L-fenil-alanint a 18. példában ismertetett eljárással analóg módon 4- [[(2,6-diklór-fenil) -karbonil] -amino] -N- [(2-fluor-fenil)-tioxo-metil]-L-fenil-alanin-metil-észterből 89 %-os kitermeléssel amorf fehér szilárd anyag alakjában állítjuk elő. HR MS: talált tömeg: 491,0407; számított tömeg: 491,0399 (M+H).
35. példa
4-nitro-N-f(2-(trifluor-metil) -fenill -karbonil]-L-fenil-alanin-metil-észter
A cím szerinti vegyület előállítását a 38. reakciósémán tüntetjük fel.
A 4-nitro-N-[[2-(trifluor-metil)-fenil]-karbonil]-L-fenil-alanin-metil-észtert a 14. példában ismertetett eljárással analóg módon 2-(trifluor-metil)-benzoesavból fehér szilárd anyag alakjáo ban 69 %-os kitermeléssel állítjuk elő. Op.: 152-154 C.
HR MS: talált tömeg: 397,1017; számított tömeg: 397,1011 (M+H).
. példa
4-nitro-N- f (2- (trif luor-metil) -fenill -tioxo-metil] -L-fenil-alanin-. -metil-észter
A cím szerinti vegyület előállítását a 39. reakciósémán tüntetjük fel.
A 4-nitro-N-[[2-(trifluor-metil)-fenil]-tioxo-metil]-L-fenil-alanin-metil-észtert a 15. példában ismertetett eljárással analóg módon 4-nitro-N- [ [2-(trifluor-metil)-fenil]-karbonil]-L-fenil-alanin-metil-észterből kiindulva amorf fehér szilárd anyag alakjában 67 %-os kitermeléssel állítjuk elő. HR MS: talált tömeg: 412,0752; számított tömeg: 412,0757 (M+H).
37, példa
4-amino-N-[[2-(trifluor-metil)-fenill -tioxo-metil]-L-fenil-alanin-metil-észter
A cím szerinti vegyület előállítását a 40. reakciősémán tüntetjük fel.
A 4-amino-N-[ [2-(trifluor-metil)-fenil]-tioxo-metil] -L-fenil-alanin-metil-észtert a 16. példában ismertetett eljárással analóg módon 4-nitro-N-[[(2-trifluor-metil)-fenil]-tioxo-metil]-L-fenil-alanin-metil-észterből kiindulva amorf fehér szilárd anyag alakjában 98 %-os kitermeléssel állítjuk elő. HR MS: talált tömeg: 382,1072; számított tömeg: 382,1078 (M+H).
38. példa
4-Γ Γ(2,6-diklór-fenil)-karbonil]-amino]-N- F (2- (trifluor-metil)-fenil] -tioxo-metil]-L-fenil-alanin-metil-észter
A cím szerinti vegyület előállítását a 41.reakciósémán tüntetjük fel.
A 4-[[(2,6-diklór-fenil)-karbonil]-amino]-N-[[2-(trifluor-metil) -fenil]-tioxo-metil]-L-fenil-alanin-metil-észtert a 17. példában ismertetett eljárással analóg módon 4-amino-N-[[2-(trifluor-metil)-fenil]-tioxo-metil]-L-fenil-alanin-metil-észterből kiindulva amorf fehér szilárd anyag alakjában 98 %-os kitermeléssel állítjuk elő. HR MS: talált tömeg: 555,0511; számított tömeg: 555,0524 (M+H).
• · · · ··« « ·· ·· · t • · · · · * ··· · · · · · · ·
39. példa
4-f[(2,6-diklór-fenil)-karbonil)-amino] -N-Γ Γ2- (trifluor-metil) -fenill-tioxo-metil]-L-fenil-alanin
A cím szerinti vegyület előállítását a 42. reakciosémán tűn tétj ük fel.
A 4-[[(2,6-diklór-fenil)-karbonil]-amino] -N- [ [2-(trifluor-metil)-fenil]-tioxo-metil]-L-fenil-alanint a 18. példában ismertetett eljárással analóg módon 4-[[ (2,6-diklór-fenil)-karbonil]-amino] -N-[[2-(trifluor-metil)-fenil]-tioxo-metil] -L-fenil-alanin-metil-észterből kiindulva amorf fehér szilárd anyag alakjában 99 -s -os kitermeléssel állítjuk elő. HR MS: talált tömeg: 541,0358; számított tömeg: 541,.-0367 (M+H).
. példa
1-(4-bróm-butil)-ciklopentán-karbonsav-metil-észter
A cím szerinti vegyület előállítását a 43.reakciósémán tüntetjük fel.
ml (150 millimól) diizopropil-amin 100 ml tetrahidrofurán nal képezett oldatához 58 ml (145 millimól) 2,5 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk -10 C-on, miközben a hőmérsékletet 0 °C alatt tartjuk. Az adagolás befejezése után az oldatot 30 percen át 0 °C-on keverjük. Ezután 13,1 g (100 millimól) metil-ciklopentán-karboxilát és 20 ml tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük hozzá -70 °C-on, miközben a belső hőmérsékletet -60 C és -70 °C között tartjuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet egy órán át -50 °C és -60 °C közötti hőmérsékleten keverjük, majd 21,59 g (100 millimól) 1,4-dibróm-bután 20 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A világosbarna szuszpenziót egy órán át -60 °C és -70 °C közötti hőmérsékleten keverjük, szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és egy éjjelen át keverjük. A reakcióelegyet 200 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 150 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett száríto juk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 120-133 C-on/2,5 Hgmm ledesztilláljuk. Színtelen olaj alakjában 12,8 g 1-(4-bróm-butil)-ciklopentán-karbonsav-metil-észtert kapunk. Kitermelés 48 %. HR MS: talált tömeg: 262,0565; számított tömeg: 262,0568 (M+).
41. példa
1-Γ4-(metil-tio)-butill-ciklopentán-karbonsav-metil-észter
A cím szerinti vegyület előállítását a 44. reakciósémán tüntetjük fel.
g (38 millimól) 1-(4-bróm-butil)-ciklopentán-karbonsav-metil-észter és 100 ml dimetil-formamid oldatához 5,09 g (72,6 millimól) nátrium-tio-metilátot adunk. Az adagolás befejezése után exoterm reakció indul meg és az elegy világosbarna zavaros oldattá változik. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük és 200 ml vízbe öntjük. A szerves vegyületet 2x150 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 150 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk. Színtelen olaj alakjában 4,43 g 1-[4-(metil-tio)-butil]-ciklopentán-karbonsav-metil-észtert kapunk. Kitermelés 51 %. HR MS: talált tömeg: 230,1343; számított tömeg: 230,1341 (M+) .
42. példa
1-Γ4-(metilszulfonil)-butill-ciklopentán-karbonsav-metil-észter A cím szerinti vegyület előállítását a 45. reakciósémán tüntetjük fel.
4,43 g (19,2 millimól) 1-[4-(metil-tio)-butil]-ciklopentán-karbonsav-metil-észter és 20 ml ecetsav oldatához 10 ml 30 %-os hidrogénperoxidot adunk. A reakcióelegyet 70 °C-ra melegítjük és 15 órán át keverjük, ekkorra a reakcióelegy vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint kiindulási anyagot már nem tartalmaz. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük és 3x100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 200 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szülfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk. Színtelen olaj alakjában 4,94 g 1-[4-(metilszulfonil)-butil]-ciklopentán-karbonsav-metil-észtert kapunk. Kitermelés 98 %.
LR MS (C42H22Ó4S) : 263 (M+H) .
43. példa le,.[4- (metilszulfonil) -butil] -ciklopentán-karbonsav
A cím szerinti vegyület előállítását a 46. reakciósémán tüntetjük fel.
4,94 g (18,8 millimól) 1-[4-(metilszulfonil)-butil]-ciklopentán-karbonsav-metil-észter 38 ml tetrahidrofurán és 38 ml metanol elegyével képezett oldatához 38 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 15 órán át 50-55 °C-on keverjük. A reakcióelegy ekkorra vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint kiindulási anyagot már nem tartalmaz. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 100 ml vízzel hígítjuk és a semleges szennyezések eltávolítása céljából 2x50 ml éterrel extraháljuk. A bázikus vizes fázist 1 n sósavval megsavanyítjuk és a terméket 2x75 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vá kuumban bepároljuk. A maradékot magas vákuumban szárítjuk. Alacsony olvadáspontú szilárd anyag alakjában 4,31 g l-[4-(metilszulfonil)-butil]-ciklopentán-karbonsavat kapunk. Kitermelés 92 %. LR MS (C2iH2o04S): 249 (M+H).
44. példa .1- [4- (metil-tio) -butil] -ciklopentán-karbonsav
A cím szerinti vegyület előállítását a 47. reakciósémán tüntetjük fel.
4,94 g (18,8 millimól) 1-[4-(metil-tio)-butil]-ciklopentán-karbonsav-metil-észter 38 ml tetrahidrofurán és 38 ml metanol elegyével képezett oldatához 38 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 15 órán át 50-55 °C-on melegítjük; ekkorra a reakcióelegy kiindulási anyagot vékonyrétegkromatográfiás elemzés szerint már nem tartalmaz. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 100 ml vízzel hígítjuk és a semleges szennyezések eltávolítása céljából 2x50 ml éterrel extraháljuk. A bázikus vizes réteget 1 n sósavval megsavanyítjuk és a terméket 2x75 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot magas vákuumban szárítjuk. Alacsony olvadáspontű fehér szilárd anyag alakjában 4,31 g 1-[4-(metil-tio)-butil]-ciklopentán-karbonsavat kapunk. Kitermelés 92 %. HR MS: talált tömeg: 216,1181; számított tömeg: 216,1184 (M+) .
45. példa — 7 [ [1- [ .(4-metil -tio) -butil] -ciklopentil] -karbonil] -4-nitro-L-fenil-alanin-metil-észter
A cím szerinti vegyület előállítását a 48. reakciósémán tüntetjük fel.
47,41 g (181,84 millimól) 4-nitro-feni1-alanin-metil-észter-hidroklorid só és 38,33 g (177,17 millimól) 1-[4-(metil-tio)-butil]-ciklopentán-karbonsav 470 ml dimetil-formamiddal képezett szuszpenziójához szobahőmérsékleten 67,2 g (177,17 millimól) HBTU-t es 77 ml (443 millimól) diizopropil-etil-amint adunk. Az átlátszó oldatot szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük; ekkorra a reakcióelegy kiindulási anyagot vékonyrétegkromatográfiás elemzés szerint mar nem tartalmaz. A reakcióelegyet 600 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az etil-acetátos fázist egymásután 2x250 ml 0,5 n sósavval, 2x250 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 300 ml konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztítjuk. Amorf feher szilárd anyag alakjában 58,5 g N- [ [1-[(4-metil-tio)-butil] -ciklopentil]-karbonil]-4-nitro-L-fenil-alanin-metil-észtert kapunk. Kitermelés 78 %. HR MS: talált tömeg: 423,1940; számított tömeg: 423,1953 (M+H).
46. példa
4-nitro-N-Γ fi-Γ(4-metilgzulfonil)-butil]-ciklopentil]-karbonil]-L-fenil-alanin-metil-észter
A cím szerinti vegyület előállítását a 49. reakciósémán tüntetjük fel.
58,5 g (138,4 millimól) N-[[1-[(4-metil-tio)-butil]-ciklopentil] -karbonil]-4-nitro-L-fenil-alanin-metil-észter és 1,2 liter diklór-metán oldatához -5 C-on (sósjeges fürdő) 71,7 g (415 millimól) m-klőr-perbenzoesavat adunk. A szuszpenziőt 30 percen át
C-on keverjük, szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és további 5 órán át keverjük; ekkorra a reakcióelegy kiindulási anyagot vékonyrétegkromatográfiás elemzés szerint már nem tartalmaz A szilárd anyagot szűrjük és a szűrletet vákuumban szárazrapároljuk. A fehér maradékot 600 ml etil-acetáttal hígítjuk és 3x300 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Ekkorra a reakcióelegy vékonyrétegkromatográfiás elemzés szerint m-klór-perbenzoesavat már nem tartalmaz. Az etil-acetátos fázist 20 g nátrium-hidrogén- szulf it 150 ml vízzel képezett oldatával, 200 ml telített natrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 300 ml konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük es vákuumban bepároljuk. A nyersterméket etil-acetátban oldjuk, étért es hexánt adunk hozzá és a kiváló olajos csapadékot leszűrjük. Az oldószer egy részét vákuumban eltávolítjuk. A kapott fehér szuszpenziot éterrel hígítjuk. A szilárd anyagot szűrjük és hexánnal mossuk. Szárítás után alacsony olvadáspontú szilárd anyag alakjában 53,9 g 4-nitro-N-[[1-[(4-metilszulfonil)-butil]-ciklopentrl]-karbonul]-L-fenil-alanin-metil-észtert kapunk. Kitermelés 86 %. Op . : 40-44 C. HR MS: talált tömeg: 455,1854; számított tömeg: 455,1852 (M+H).
47. példa
N- [ [1- [ (4-metilszulfonil)-butil]-ciklopentil]-tioxo-metil]-4-njtro-L-fenil-alanin-metil-észter
A cím szerinti vegyület előállítását az 50. reakciósémán tüntetjük fel.
g (33 millimól) N-[[1-[(4-metilszulfonil)-butil]-ciklopentil] -karbonil]-4-nitro-L-fenil-alanin-metil-észter 100 ml, 4 A molekulaszita fölött tárolt toluol és 50 ml frissen desztillált tetrahidrofurán oldatához szobahőmérsékleten 13,35 g (33 millimól, ο
1,0 ekvivalens) Lawessen-reagenst adunk. Az oldatot 60-65 C-ra ιγιθ]_égitjük és 48 órán at keverjük; ekkorra a reakcióelegy kiindulási anyagot vékonyrétegkromatográfiás elemzés szerint már nem tartalmaz. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük és 3x150 ml etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázisban olaj képződik, amelyet elválasztunk, vízzel hígítunk es 2x50 ml etil-acetáttal extrahá lünk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 300 ml konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó világosbarna szirupot szilikagél-oszlopon végzett kromatografálással és 1:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk.
Pelyhes sárga szilárd anyag alakjában 6,87 g N-[ [1-[ (4-metilszulfonil)-butil] -ciklopentil]-tioxo-metil]-4-nitro-L-fenil-alanin-metil-észtert kapunk. Kitermelés 44 %. HR MS; talált tömeg: 493,1438; számított tömeg: 493,1443 (M+Na).
48. példa
4-amino-N-í[1-Γ(4-metilszulfonil)-butil] -ciklop&ntil]-tioxo-me— till-L-fenil-alanin-metil-észter
A cím szerinti vegyület előállítását az 51. reakciósemán tüntetjük fel.
9,07 g (19,3 millimól) gyengén oldódó N-[[1-[(4-metilszulfonil) -butil] -ciklopentil]-tioxo-metil]-4-nitro-L-fenil-alanin-metil-észtert enyhe rázogatás és melegítés közben 150 ml metanolban és 20 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz szobahőmérsékleten 12,62 g (193 millimól, 10 ekvivalens, kb. 325 mesh) cinkport és 15,5 g (289,5 millimól, 15 ekvivalens) ammónium-kloridot, majd ml vizet adunk. A víz hozzáadása után exoterm reakció indul meg o és a hőmérséklet 45-50 C-ra emelkedik. A szuszpenziót egy órán át keverjük; ekkorra a reakcióelegy kiindulási anyagot vékonyrétegkromatográfiás elemzés szerint már nem tartalmaz. A reakcióelegyet szűrjük, a szúrőlepényt 200 ml metanollal és 100 ml tetrahidrofuránnal mossuk. A tetrahidrofuránt és a metanolt vákuumban eltávolítjuk és a szerves maradékot 2x200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 250 ml konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Fehér gumi alakjában 8,37 g 4-amino-N-[[1-[(4-metilszulfonil)-butil]-ciklopentil]-tioxo-metil]-L-fenil-alanin-metil-észtert kapunk, amelyet a következő lépésnél közvetlenül felhasználunk. Kitermelés 98 %. HR MS: talált tömeg: 441,1884; számított tömeg: 441,1882 (M+H).
49. példa
4-Γ Γ(2,6-diklór-fenil)-karbonill-amino] -N-Γ Γ1-Γ (4-meti1szülfőni1) -butill-ciklopentil]-tioxo-metil]-L-fenil-alanin-metil-észter
A cím szerinti vegyület előállítását az 52. reakciósémán tüntetjük fel.
8,37 g (19,0 millimól) 4-amino-N-[[1-[(4-metilszulfonil)-butil] -ciklopentil]-tioxo-metil]-L-fenil-alanin-metil-észter és 4,4 g (21 millimól) 2,6-diklór-benzoil-klorid 90 ml diklór-metánnal képezett oldatához szobahőmérsékleten 5,6 ml (32,3 millimól) diizopropil-etil-amint adunk. Az oldatot 15 órán át keverjük; ekkorra a reakcióelegy kiindulási anyagot vékonyrétegkromatágráfiás elemezés szerint már nem tartalmaz. A reakcióelegyet 100 ml vízzel hígítjuk és a két réteget szétválasztjuk. A vizes fázist 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 200 ml konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szul fát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon végzett kromatografálással és 1:1:1 arányú hexán/etil-acetát/diklór-metán eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 11,54 g 4-[[(2,6-diklór-fenil)-karbonil]-amino]-N-[[1-[(4-metilszulfonil)-butil]-ciklopentil]-tioxo-metil]-L-fenil-alanin-metil-észtert kapunk. Kitermelés 99 %. Op. : 200-202 °C. HR MS: talált tömeg: 613,1367; számított tömeg: 613,1363 (M+H).
. példa
4-Γ Γ(2,6-diklór-fenil)-karbonill -amino] -N-Γ Γ1-Γ(4-metilszulfonil) -butil]-ciklopentill-tioxo-metil]-L-fenil-alanin
A cím szerinti vegyület előállítását az 53. reakciósémán tüntetjük fel.
15,87 g (25,86 millimól) 4 -[[(2,6-diklór-fenil)-karbonil]-amino]-N-[[1- [ (4-metilszulfonil)-butil] -ciklopentil]-tioxo-meo til] -L-fenil-alanin-metil-észter és 75 ml etanol oldatához 50 C-on 60 ml 1,0 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 50-55 °C-ra melegítjük és a képződő átlátszó világosbarna oldatot 22 órán át keverjük; ekkorra a reakcióelegy kiindulási anyagot vékonyrétegkromatográfiás elemzés szerint már nem tartalmaz. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni és a jelenlevő kevés szilárd anyagot kiszűrjük. A szúrletet bepároljuk és a visszamaradó vizes oldatot 2x75 ml éterrel mossuk. A bázikus vizes réteget 3,0 n sósavval megsavanyítjuk és a képződő zavaros szuszpenziőt 3x100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 200 ml konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metánban felvesszük és 1:1 arányú éter/hexán eleggyel hígítjuk. A kapott szilárd anyagot szűrjük, kb. 100 ml forró etil-acetáttal kezeljük, és a képződő szuszpenziót kb. 50 ml éterrel hígítjuk. A szilárd anyagot szűrjük. A fenti eljárás megismételjük. Fehér szilárd anyag alakjában 10,89 g 4- [ [ (2,6-diklór-fenil)-karbonil] -amino]-N- [[1-[(4-metilszulfonil) -butil]-ciklopentil]-tioxo-metil] -L-fenil-alanint kapunk. Kitermelés 70 %. HR MS: talált tömeg: 599,1193; számított tömeg: 599,1208 (M+H).
51. példa
- Γ Γ (2 ,6-diklór-fenil)-karbonil] -aminol -N- Γ Γ1-Γ(4-metilszulfonil) -butil]-ciklopentil]-tioxo-metil] -L-fenil-alanin-nátriumsó
A cím szerinti vegyület előállítását az 54. reakciósémán tüntetjük fel.
9,89 g (16,49 millimól) 4-[[(2,6-diklór-fenil)-karbonil]-amino]-N-[[1-[(4-metilszulfonil)-butil]-ciklopentil]-tioxo-metil]-L-fenil-alaninlOO ml vízzel képezett szuszpenziójához szobahőmérsékleten 16,4 ml (16,4 millimól) 1,0 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 40-45 °C-ra melegítjük és kb. 15 ml acetonitrilt adunk hozzá. Kevés szuszpendált szilárd anyagot tartalmazó átlátszó oldatot kapunk, amelyet szűrünk és a szűrletet liofilizáljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 10,0 g cím szerinti nátriumsót kapunk. HR MS: talált tömeg: 621,1023; számított tömeg; 621,1027 (M+H).
52. példa
4-F[(2,4-dimetil-3-piridinil)-karbonil]-amino]-N-[[1-f(4-metilszulfonil) -butil] -ciklopentil] -tioxo-metil] -L-fenil-alanin-metil-. -észter
A cím szerinti vegyület előállítását az 55. reakciósémán tüntetjük fel.
ΊΟ «·«« i»r· ·♦ »* *♦ 5 ϊ • · * * · * • · · · · * * · . · »«ν ·♦ ·* '* mg (0,3 millimól) 2,4-dimetil-3-piridin-karbonsav és 2 ml diklór-metán, egy csepp dimetil-formamidot tartalmazó jéghideg oldatához 0 °C-on 49,5 mg (0,39 millimól) oxalil-kloridot adunk. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és további 2 órán át keverjük. Az oldatot bepároljuk és a maradékot magas vákuumban szárítjuk. A fenti sav-klorid és 88 mg (0,2 millimól) 4-amino-N-[[1- [ (4-metilszulfonil)-butil]-ciklopentil]-tioxo-metil]-L-fenil-alanin-metil-észter 3 ml diklór-metánnal képezett elegyéhez 0,175 ml (1 millimól) diizopropil-etil-amint adunk. Az oldatot 15 órán át keverjük; ekkorra a reakcióelegy kiindulási anyagot vékonyrétegkromatográfiás elemezés szerint már nem tartalmaz. Az elegyet 20 ml vízzel és 20 ml diklór-metánnal hígítjuk és a két réteget elválasztjuk. A vizes fázist 10 ml diklór-meánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 20 ml konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot fordított fázisú HPLC segítségével tisztítjuk. Amorf fehér szilárd anyag alakjában 74 mg 4-[[(2,4-dimetil-3-piridinil)-karbonil]-amino]-N-[[1-[(4-metilszulfonil)-butil]-ciklopentil] -tioxo-metil]-L-fenil-alanin-metil-észtert kapunk. Kitermelés 65 %. HR MS: talált tömeg: 574,2389; számított tömeg: 574,2409 (M+H) .
53. példa
- f Γ (2,6-dimetil-3-piridil) -karbonil] -aminol -N- Γ Γ1- Γ (4 - me t i 1 s zul _fonil)-butil]-ciklopentil]-tioxo-metil] -L-fenil-alanin-trifluorecetsavas só
A cím szerinti vegyület előállítását az 56. reakciósémán tüntetjük fel.
mg (0,118 millimól) 4- [[(2,4-dimetil-3-piridinil)-karboml] -ammo] -N- [ [1- [ (4-metilszulfonil) -butil] -ciklopentil] -tioxo-metil]-L-fenil-alanin-metil-észter és 4 ml etanol oldatához szobahomersekleten 3 ml 1,0 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 45-50 C-ra melegítjük, majd a kapott átlátszó oldatot 3 órán át keverjük; ekkorra a reakcióelegy kiindulási anyagot vékonyrétegkromatográfiás elemzés szerint már nem tartalmaz. Az elegyet bepároljuk. A nyers keveréket fordított fázisú HPLC-vel tisztítjuk. Amorf fehér szilárd anyag alakjában 54,5 mg 4- [ [ (2,4-dimetil-3-piridinil)-karbonil] -amino]-N-[(2-fluor-fenil) -tioxo-metil]-L-fenil-alanin-trifluorecetsavat sót kapunk. Kitermelés 82 %. HR MS: talált tömeg: 560,2240; számított tömeg: 560,2253 (M+H).
54, példa
Et.il-1- (4-bróm-butil) -ciklobután-karboxilát
A cím szerinti vegyület előállítását az 57. reakciósémán tüntetjük fel.
A cím szerinti vegyületet a 40. példában ismertetett általános eljárás szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagként ciklobután-karbonsav-etil-észtert alkalmazunk. Színtelen olaj alakjában 58 %-os kitermeléssel etil-1-(4-bróm-butil)-ciklobután-karboxilátot kapunk. HR MS: talált tömeg: 263,0563; számított tömeg: 263,0568 (M+H) .
55. példa .1- [4- (metil-tio) -butil] -ciklobután-karbonsav-etil-észter
A cím szerinti vegyület előállítását az 58. reakciósémán tüntetjük fel.
A cím szerinti vegyületet a 41. példában ismertetett általános eljárás szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagként 1-(4-bróm72
-butil)-ciklobután-karbonsav-etil-észtert alkalmazunk. Színtelen olaj alakjában 87 %-os kitermeléssel 1-[4-(metil-tio)-butil]-ciklobután-karbonsav-etil-észtert kapunk. HR MS: talált tömeg: 230,1339; számított tömeg: 230,1340 (M+H).
56. példa
1-Γ4- (metilszulfonil)-butil]-ciklobután-karbonsav-etil-észter
A cím szerinti vegyület előállítását az 59. reakciósémán tűn tétjük fel.
A cím szerinti vegyületet a 46. példában ismertetett általános eljárás szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagként 1-[4-(metil-tio)-butil]-ciklobután-karbonsav-etil-észtert alkalmazunk. Színtelen olaj alakjában 92 %-os kitermeléssel 1-[4-(metilszulfonil) -butil]-ciklobután-karbonsav-etil-észtert kapunk. HR MS: talált tömeg: 262,1231; számított tömeg: 262,1238 (M+).
57. példa
1-Γ4-(metilszulfonil)-butil]-ciklobután-karbonsav
A cím szerinti vegyület előállítását a 60. reakciósémán tüntetjük fel.
A cím szerinti vegyületet a 43. példában ismertetett általános eljárás szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagként 1-[4-(metilszulfonil) -butil]-ciklobután-karbonsav-etil-észtert alkalmazunk. Alacsony olvadáspontú fehér szilárd anyag alakjában 92 %-os kitermeléssel 1-[4-(metilszulfonil)-butil]-ciklobután-karbonsavat kapunk. HR MS: talált tömeg: 234;0921; számított tömeg: 234,0918 (M+) .
. példa
N-[(1-í (4-metilszulfonil)-butil]-ciklobutil]-karbonil]-4-nitro-L- feni1-alanin-metil-észter
A cím szerinti vegyület előállítását a 61. reakciósémán tüntetjük fel .
A cím szerinti vegyületet a 45. példában ismertetett általános eljárás szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagként l-[4-(metilszulfonil)-butil]-ciklobután-karbonsavat alkalmazunk. Sárga gumi alakjában 89 %-os ktiermeléssel N-[[1-[(4-metilszulfonil)-butil]-ciklobutil] -karbonil]-4-nitro-L-fenil-alanin-metil-észtert állítunk elő. HR MS: talált tömeg: 441,1700; számított tömeg: 441,1696 (M+H).
59. példa
N-Γ Γ1-Γ(4-metilszulfonil)-butil]-ciklobutil]-tioxo-metil]-4-nitroL-fenil-ala-nin-metil-észter
A cím szerinti vegyület előállítását a 62. reakciósémán tüntetjük fel.
A cím szerinti vegyületet a 47. példában ismertetett általános eljárás szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagként 4-nitro-N- [ [1- [ (4-metilszulfonil)-butil]-ciklobutil]-karbonil]-L-fenil-alanin-metil-észtert alkalmazunk. Fehér szilárd anyag alakjában 80 °C-os kitermeléssel N-[[1-[(4-metilszulfonil)-butil]-ciklobutil]-tioxo-metil]-4-nitro-L-fenil-alanin-metil-észtert kapunk. Op.: 150-152 °C. HR MS: talált tömeg: 457,1464; számított tömeg: 457,1467 (M+H).
60. példa
4-amino-N- F Γ1- F(4-metilszulfonil)-butil]-ciklobutil]-tioxo-metil-L-fenil-alanin-metil-észter
A cím szerinti vegyület előállítását a 63. reakciósémán tüntetjük fel.
A cím szerinti vegyületet a 48. példában ismertetett általános eljárás szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagként N-[[l-[(474
-metilszulfonil)-butil]-ciklobutil] -tioxo-metil] -4-nitro-L-fenil-alanin-metil-észtert alkalmazunk. Higroszkópos szilárd anyag alakjában 94 %-os kitermeléssel 4-amino-N-[[1-[(4-metilszulfonil)-butil]-ciklobutil]-tioxo-metil] -L-fenil-alanin-metil-észtert kapunk. HR MS: talált tömeg: 427,1720; számított tömeg: 427,1725 (M+H).
61. példa
4-(((2,6-diklór-fenil)-karbonill -aminol -N-Γ f1-Γ(4-metilszulfonil) -butil]-ciklobutill-tioxo-metill -L-fenil-alanin-metil-észter
A cím szerinti vegyület előállítását a 64. reakciósémán tüntetjük fel.
A cím szerinti vegyületet a 49. példában ismertetett általános eljárás szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagként 4-amino-N-[[1- [ (4-metilszulfonil)-butil]-ciklobutil]-tioxo-metil]-L-fenil-alanin-metil-észtert alkalmazunk. Amorf fehér szilárd anyag alakjában 92 %-os kitermeléssel 4-[[(2,6-diklór-fenil)-karbonil]-aminő] -N-[[1-[(4-metilszulfonil)-butil]-ciklobutil]-tioxo-metil]-L-fenil-alanin-metil-észtert kapunk. HR MS: talált tömeg: 599,1207; számított tömeg: 599,1208 (M+H).
62. példa
4-(((2,6-diklór-fenil)-karbonill -aminol-N-( (1- ((4-metilszulfonil)-butil!-ciklobutill-tioxo-metil]-L-fenil-alanin
A cím szerinti vegyület előállítását a 65. reakciósémán tüntetjük fel.
A cím szerinti vegyületet az 50. példában ismertetett általános eljárás szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagként 4-(((2,6-diklór-fenil)-karbonil]-amino]-N-((1-[(4-metilszulfonil)-butil]-ciklobutil]-tioxo-metil]-L-fenil-alanin-metil-észtert alkalmazunk. Amorf fehér szilárd anyag alakjában 99 %-os kitermeléssel 4-(((2,6-diklór-fenil)-karbonil]-amino]-N-[[1-[(4-metilszulfonil)···· ··*· · · ·· · · · g *·· · · « · ·· ·
-butil]-ciklobutil]-tioxo-metil] -L-fenil-alanint kapunk. HR MS: talált tömeg: 585,1038; számított tömeg: 585,1051 (M+H).
63. példa
4- Γ[(4-(trifluor-metil)-5-pirimidinil1 -karbonil] -amino]-N- ΓΓ1-Γ(4-metilszulfonil)-butil]-ciklobutil]-tioxo-metil]-L-fenil-alanin-metil-észter
A cím szerinti vegyület előállítását a 66. reakciósémán tűntetjük fel.
A cím szerinti vegyületet a 45. példában ismertetett általános eljárás szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagként 4-amino-N[ [1-[(4-metilszulfonil)-butil] -ciklobutil]-tioxo-metil]-L-fenil-alanin-metil-észtert alkalmazunk. Amorf fehér szilárd anyag alakjában 32 %-os kitermeléssel 4-[[[2-(trifluor-metil)-5-pirimidinil]-karbonil] -amino]-N-[[1-[(4-metilszulfonil)-butil]-ciklobutil]-tioxo-metil]-L-fenil-alanin-metil-észtert állítunk elő. HR MS: talált tömeg: 601,1766; számított tömeg: 601,1766 (M+H).
64. példa
4- [ Γ(4-(trifluor-metil)-5-pirimidinil] -karbonil] -amino]-N- Γ [1-Γ(4-metilszulfonil)-butil]-ciklobutil] -tioxo-metil] -L-fenil-alanin
A cím szerinti vegyület előállítását a 67. reakciósémán tüntetjük fel.
A cím szerinti vegyületet az 50. példában ismertetett általános eljárás szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagként a 63. példa szerint kapott vegyületet alkalmazzuk. Amorf fehér szilárd anyag alakjában 22 %-os kitermeléssel 4-[[[2-(trifluor-metil)-5-pirimidinil] -karbonil]-amino]-N-[[1-[(4-metilszulfonil)-butil]-ciklobutil] -tioxo-metil]-L-fenil-alanint kapunk. HR MS: talált tömeg: 587,1619; számított tömeg: 587,1609 (M+H) .
65. példa
Etil-1-(3-bróm-propil)-ciklobután-karboxilát
A cím szerinti vegyület előállítását a 68. reakciósémán tüntetjük fel .
A cím szerinti vegyületet a 40. példában ismertetett általános eljárás szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagként ciklobután-karbonsav-etil-észtert alkalmazunk. Színtelen olaj alakjában 33 %-os kitermeléssel etil-1-(3-bróm-propil)-ciklobután-karboxilátot állítunk elő. HR MS: talált tömeg: 248,0416; számított tömeg: 248,0412 (M+).
66. példa
Etil-1-[3-(metil-tio)-propil] -ciklobután-karboxilát (RO 28-1367/000, 291556-271-3) és 1-[3 - (metil-tio)-propil]-ciklon bután-karbonsav
A cím szerinti vegyület előállítását a 69. reakciósémán tüntetjük fel.
A cím szerinti vegyületet a 41. példában ismertetett általános eljárás szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagként 1-(3-bróm-propil)-ciklobután-karbonsav-etil-észtert alkalmazunk. Színtelen olaj alakjában 58 %-os kitermeléssel etil-1- [3-(metil-tio)-propil]-ciklobután-karboxilátot [HR MS: talált tömeg: 216,1182; számított tömeg: 216,1184 (M+) ] és színtelen olaj alakjában 16 %-os kitermeléssel 1-[3 -(metil-tio)-propil]-ciklobután-karbonsavat [HR MS: talált tömeg: 188,0872; számított tömeg: 188,0871 (M+)] állítunk elő.
67. példa
N- [ [1- ( (3-metil-tio) -propil] -ciklobutil] -karbonil] -4-nitro-L-feji ni1-a1anin-metil-észter • * « V ···· · · ·· ···>
• · · · · * • · · « ·*· ·· ·
A cím szerinti vegyület előállítását a 70. reakciósémán tüntetjük fel.
A cím szerinti vegyületet a 45. példában ismertetett általános eljárás szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagként 4-nitro-L-fenil-alanin-metil-észter-hidroklorid-sót alkalmazunk. Sárga viszkózus olaj alakjában 92 %-os kitermeléssel N- [ [1-[ (3-metil-tio)-propil]-ciklobutil]-karbonil] -4-nitro-L-fenil-alanin-metilésztert állítunk elő. HR MS: talált tömeg: 395,1638; számított tömeg: 395,1640 (M+H).
68. példa
-N- [ [1- [ (3-metil-tio)-propil]-ciklobutil] -tioxo-metil]-4-nitro-L-fenil-alanin-metil-észter
A cím szerinti vegyület előállítását a 71. reakciósémán tüntetjük f el.
A cím szerinti vegyületet a 47. példában ismertetett általános eljárás szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagként 4-nitro-N- [ [1- [ (3-metil-tio)-propil] -ciklobutil]-karbonil]-4-nitro-L-fenil-alanin-metil-észtert alkalmazunk. Színtelen viszkózus olaj alakjában 95 %-os kitermeléssel N-[ [1-[(3-metil-tio)-propil]-ciklobutil] -tioxo-metil]-4-nitro-L-fenil-alanin-metil-észtert állítunk elő. HR MS: talált tömeg: 411,1408; számított tömeg: 411,1412 (M+H).
9. példa
4-gmino-N- [ (1- [ (3-metil-tio) -propil] -ciklobutil] -tioxo-metil] -L-fenil-alanin-metil-észtér
A cím szerinti vegyület előállítását a 72. reakciósémán tüntetjük fel.
A cím szerinti vegyületet a 48. példában ismertetett általános eljárás szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagként N-[[1-((378
-metil-tio)-propil] -ciklobutil]-tioxo-metil]-4-nitro-L-fenil-alanin-metil-észtert alkalmazunk. Higroszkópos sárga szilárd anyag alakjában 97 %-os kitermeléssel 4-amino-N-[[1-[(3-metil-tio)-propil]-ciklobutil]-tioxo-metil]-L-fenil-alanin-metil-észtert állítunk elő. HR MS: talált tömeg: 381,1660; számított tömeg: 381,1671 (M+H).
70. példa
- [ [ (2,6-diklór-fenil)-karbonil]-aminol -N-Γ Γ1-Γ(3-metil-tio) -propil]_-ciklobutil]-tioxo-metil]-L-fenil-alanin-metil-észter
A cím szerinti vegyület előállítását a 73. reakciósémán tüntetjük fel.
A cím szerinti vegyületet a 49. példában ismertetett általános eljárás szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagként 4-amino-N- [ [1- [ (3-metil-tio)-propil]-ciklobutil]-tioxo-metil]-L-fenil-alanin-metil-észtert alkalmazunk. Fehér szilárd anyag alakjában 83 %-os kitermeléssel 4-[[(2,6-diklór-fenil)-karbonil]-amino]-N- [ [1- [ (3-metil-tio)-propil]-ciklobutil]-tioxo-metil]-L-fenil-alanin-metil-észtert állítunk elő. Op.: 184-186 °C. HR MS: talált tömeg: 553,1139; számított tömeg: 553,1153 (M+H).
71, példa
Γ Γ (2,6-diklór-fenil)-karbonil]-amino]-Μ-Γ Γ1-Γ(3-metil-tio) -propil]-ciklobutil] -tioxo-metil]-L-fenil-alanin
A cím szerinti vegyület előállítását a 74. reakciósémán tüntetjük fel.
A cím szerinti vegyületet a 50. példában ismertetett általános eljárás szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagként 4-[[(2,6-diklór-fenil)-karbonil]-amino]-N-[[1-[(3-metil-tio)-propil]-ciklobutil] -tioxo-metil]-L-fenil-alanin-metil-észtert alkalmazunk. Fehér szilárd anyag alakjában 97 %-os kitermeléssel 4-[[(2,6-di klór-fenil)-karbonil]-amino]-N-[[1-[(3-metil-tio)-propil] -ciklobutil]-tioxo-metil]-L-fenil-alanint állítunk elő. Op.: 186-188 °C HR MS: talált tömeg: 539,0986; számított tömeg: 539,0996 (M+H).
72. példa
1- [3- (metilszulfonil)-propil]-ciklobután-karbonsav-etil-észter
A cím szerinti vegyület előállítását a 75. reakciósémán tüntetjük fel.
A cím szerinti vegyületet a 46. példában ismertetett általános eljárás szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagként etil-1-[3-(metil-tio)-propil]-ciklobután-karboxilátot alkalmazunk. Színtelen olaj alakjában 87 %-os kitermeléssel 1-[3 -(metilszulfonil)-propil]-ciklobután-karbonsav-etil-észtert állítunk elő.
HR MS: talált tömeg: 248,1084; számított tömeg: 248,1082 (M+) .
73. példa
1- [3-(metilszulfonil)-propil]-ciklobután-karbonsav
A cím szerinti vegyület előállítását a 76. reakciósémán tűntet j ük fel.
A cím szerinti vegyületet a 43. példában ismertetett általános eljárás szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagként etil-1-[3(metilszulfonil)-propil]-ciklobután-karboxilátot alkalmazunk.
Fehér szilárd anyag alakjában 76 %-os kitermeléssel 1-[3-(metilszulfonil) -propil] -ciklobután-karbonsavat állítunk elő.
Op.: 113-116 C. HR MS: talált tömeg: 220,0770; számított tömeg: 220,0769 (M+) .
74. példa
4-nitro-N-f ]1-f(3-metilszulfonil)-propil] -ciklobutil]-karbonil]-L-fenil-alanin-metil-észter
A cím szerinti vegyület előállítását a 77. reakciósémán tüntetjük fel.
A 45. példában ismertetett általános eljárás szerint fehér amorf szilárd anyag alakjában 76 %-os kitermeléssel 4-nitro-N-[[1 - [ (3-metilszulfonil)-propil]-ciklobutil]-karbonil]-L-fenil-alanin-metil-észtert állítunk elő. HR MS: talált tömeg: 427,1526; számított tömeg: 427,1539 (M+H).
75. példa
N~Γfi?[(3-metilszulfonil)-propil] -ciklobutil]-tioxo-metil] -4-nitro-L-fenil-alanin-metil-észter
A cím szerinti vegyület előállítását a 78. reakciősémán tüntetjük fel.
A cím szerinti vegyületet a 47. példában ismertetett általános eljárás szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagként N-[(1-((3-metilszulfonil)-propil]-ciklobutil] -kárbonil]-4-nitro-L-fenil-alanin-metil-észtert alkalmazunk. Sárga ragacsos szilárd anyag alakjában 88 %-os kitermeléssel N-([1-[(3-metilszulfonil)-propil] -ciklobutil]-tioxo-metil]-4-nitro-L-fenil-alanin-metil-észtert állítunk elő. HR MS: talált tömeg: 443,1309; számított tömeg: 443,1310 (M+H).
76. példa
4^.amino-N- [ (1- [ (3-metilszulfonil) -propil] -ciklobutill -tioxo-met.i.1] -L-fenil-alanin-metil-észter
A cím szerinti vegyület előállítását a 79. reakciósémán tüntetjük fel.
A cím szerinti vegyületet a 48. példában ismertetett általános eljárás szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagként N-[(1-((3-metilszulfonil)-propil]-ciklobutil] -tioxo-metil]-4-nitro-L-fenilalanin-meti1-észtért alkalmazunk. Higroszkópos sárga szilárd anyag alakjában 97 %-os kitermeléssel 4-amino-N-[[1-[ (3-metilszulfonil)-propil]-ciklobutil]-tioxo-metil] -L-fenil-alanin-metil-ész tert állítunk elő. HR MS: talált tömeg: 413,1556; számított tömeg 413,1570 (M+H).
77. példa
4-1 [ (2,6-diklőr-fenil)-karbonil]-amino] -N- ΓFi-Γ (3-metilszulfonil) —il]-ciklobutil]-tioxo-metil] -L-fenil-alanin-metil-észter
A cím szerinti vegyület előállítását a 80. reakciósémán tüntetjük fel.
A cím szerinti vegyületet a 49. példában ismertetett általános eljárás szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagként 4-amino-N- [ [1- [ (3-metilszulfonil)-propil]-ciklobutil]-tioxo-metil]-L-fenil-alanin-metil-észtert alkalmazunk. Fehér amorf szilárd anyag alakjában 82 %-os kitermeléssel 4-[[(2,6-diklór-fenil)-karbonil]-amino]-N- [[1- [ (3-metilszulfonil)-propil]-ciklobutil] -tioxo-metil]-L-fenil-alanin-metil-észtert állítunk elő. HR MS: talált tömeg: 585,1056; számított tömeg: 585,1051 (M+H).
78. példa
4-FF(2,6-diklór-fenil)-karbonil] -amino] -N- F Fi- F (3-metilszulfonil) —P.ropil]-ciklobutil]-tioxo-metil]-L-fenil-alanin
A cím szerinti vegyület előállítását a 81. reakciósémán tüntetjük fel.
A cím szerinti vegyületet az 50. példában ismertetett általános eljárás szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagként 4-[[(2,6-diklór-fenil)-karbonil] -amino] -N-[[1-[(3-metilszulfonil)-propil]-ciklobutil]-tioxo-metil] -L-fenil-alanin-metil-észtert alkalmazunk. Amorf fehér szilárd anyag alakjában 87 %-os kitermeléssel 4-F [ (2,6-diklór-fenil)-karbonil]-amino]-N- [[1-[(3-metilszulfonil) -propil]-ciklobutil]-tioxo-metil]-L-fenil-alanint állítunk elő. HR MS: talált tömeg: 571,0894; számított tömeg: 571,0895 (M+H).
79. példa
2-klór-5- (trifluor-metil) -fenol-triflát
A cím szerinti vegyület előállítását a 82. reakciósémán tüntetjük fel.
4,8 g (24,4 millimól) 2-klőr-5-(trifluor-metil)-fenol és 160 ml diklór-metán oldatához -70 °C-on 6,7 g (54,0 millimól) DMAP-t, majd -70 °C-on 10,32 g (6,16 ml, 36,6 millimól) triflinsavanhidridet adunk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 30 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és további 3 órán át keverjük; ekkorra a reakcióelegy kiindulási anyagot vékonyrétegkromatográfiás elemzés szerint már nem tartalmaz. Az elegyet 100 ml vízzel hígítjuk és a két réteget szétválasztjuk. A vizes fázist 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános extraktumokat konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott fehér szuszpenziót szilikagél-oszlopon végzett kromatografálással és 4:1 arányú hexán/éter eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Színtelen olaj alakjában 6,8 g 2 klór-5- (trifluor-meti1)-fenol-triflátót kapunk. Kitermelés 85 %. HR MS: talált tömeg: 327,9388; számított tömeg: 327,9392 (M+)
0. példa
2-klór-5-(trifluor-metil)-benzoesav
A cím szerinti vegyület előállítását a 83. reakciósémán tüntetjük fel.
250 ml-es nyomásállő berendezésbe 6,76 g (20,6 millimól) 2-klór-5- (trifluor-metil)-fenol-triflátót, 384 g (1,71 millimól) palládium(II)acetátot és 701 mg (1,71 millimól) DPPT-t mérünk be. A lombikot dugóval lezárjuk és háromszor argon-atmoszféra alá helyezzük. Az elegyhez fecskendő segítségével egymásután 114 ml ace tonitrilt, 30,7 ml (225,3 millimól) trietil-amint és 22,2 ml vizet adunk. A gumidugót teflonnal bélelt fedőre cseréljük le. A lombikot szén-monoxid nyomás alá helyezzük (40 psi), majd a gáznyomást megszüntetjük. Ezt a műveletet háromszor megismételjük, majd az elegyet nyomás alatt 5 percen át keverjük. A lombikot a gáztartályról o lekapcsoljuk, előremelegített olajfürdőbe (83-85 C) helyezzük es 2 órán át keverjük. A lombikot ismét szén-monoxid nyomás alá helyezzük és további egy órán át keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a nyomást megszüntetjük és az elegyet 250 ml éterrel és 25 ml 1,0 n nátrium-hidroxid-oldattal hígítjuk. A savat 2x100 ml vízzel extraháljuk. Az egyesített vizes extraktumokat 1,0 n sósavval semlegesítjük, majd a savat 3x100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A nyers világossárga szilárd maradékot 100 ml éterben oldjuk és 2x50 ml 1,0 n nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A vizes fázist megsavanyítjuk és 2x100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 100 ml konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 1,6 g 2-klór-5-(trifluor-metil)-benzoesavat kapunk. Kitermelés 35 %. Op.: 82-83,5 C. HR MS: talált tömeg: 223,9852; számított tömeg: 223,9851 (M+) .
81. példa
4-Γ Γr2-klór-5-(trifluor-metil)-fenil] -karbonil] -amino]-N-Γ [1- [ (4-metilszulfonil)-butil]-ciklobutil]-tioxo-metil]-L-fenil-alaninc. -metil-észter
A cím szerinti vegyület előállítását a 84. reakciósémán tüntetjük fel.
A cím szerinti vegyületet az 52. példában ismertetett általános eljárás szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagként 4-amino-N-[[1-[(4-metilszulfonil)-butil]-ciklobutil]-tioxo-metil]-L-fenil-alanin-metil-észtert alkalmazunk. Fehér amorf szilárd anyag alakjában 97 %-os kitermeléssel 4-[[[2-klór-5-(trifluor-metil)-fenil] -karbonil] -amino]-N-[[1-[(4-metilszulfonil)-butil]-ciklobutil]-tioxo-metil] -L-fenil-alanin-metil-észtert kapunk. HR MS: talált tömeg: 633,1477; számított tömeg: 633,1471 (M+H).
82. példa
4-Γ Γ F2-klór-5-(trifluor-metil)-fenil] -karbonil] -amino]-N- F [1-f(4-metilszulfonil)-butil]-ciklobutil]-tioxo-metil]-L-fenil-alanin
A cím szerinti vegyület előállítását a 85. reakciósémán tüntetjük fel.
A cím szerinti vegyületet az 50. példában ismertetett általános eljárás szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagként
4-[[[2-klór-5-(trifluor-metil)-fenil] -karbonil]-amino]-N- [ [1- [ (4-metilszulfonil)-butil]-ciklobutil] -tioxo-metil] -L-fenil-alanin-metil-észtert alkalmazunk. Amorf fehér szilárd anyag alakjában 75 %-os kitermeléssel 4-[[[2-klór-5-(trifluor-metil)-fenil]-karbonil] -amino] -N- [ [1- [ (4-metilszulfonil)-butil] -ciklobutil] -tioxo-metil]-L-fenil-alanint állítunk elő. HR MS: talált tömeg: 619,1315; számított tömeg: 619,1318 (M+H).
83. példa
4-Γ Γ Γ2,4-dimetil-6-(trifluor-metil)-3-piridinil]-karbonill-amino]-N-FFi-f(4-metilszulfonil)-butil]-ciklobutil]-tioxo-metil]-L-fenil-alanin-metil-észter
A cím szerinti vegyület előállítását a 86. reakciósémán tüntetjük fel.
184 mg (0,84 millimól) 2,4-dimetil-6-(trifluor-metil)-3-piridin-karbonsav és 10 ml diklór-metán, 3 csepp dimetil-formamidot o tartalmazó szuszpenziójához 0 C-on 2-3 perc alatt 146 mg (0,1 ml, 1,14 millimól) oxalil-kloridot csepegtetünk. A reakciőelegyet az o adagolás befejezése után 30 percen át 0 C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az átlátszó oldatot szobahőmérsékleten további 2 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot magas vákuumban egy órán át szárítjuk. 298 mg (0,7 millimól) 4-amino-N-[[1-[(4-metilszulfonil)-butil]-ciklobutil]-tioxo-metil]-L-fenil-alanin-metil-észter és 900 mg (1,4 millimól) Amberlyst A-21 10 ml, 4 A molekulaszrta felett tarolt etil-acetáttal képezett elegyéhez 4-nyakú ultrahang berendezésben a fentiek szerint előállított sav-klorid 6 ml etil-acetáttal képezett oldatát szobahőmérsékleten hozzáadjuk. A reakcióelegyet 30 percen át ultrahanggal kezeljük, majd 100 ml vízzel és 100 ml etil-acetáttal hígítjuk. A két réteget szétválasztjuk. A vizes fázist 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 100 ml konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot fordított fázisú HPLC segítségével tisztítjuk. Amorf fehér szilárd anyag alakjában 139 mg 4- [ [ [2,4-dimetil-6-(trifluor-metil)-3-piridinil]-karbonil] -amino]-N- [ [1-[(4-metilszulfonil)-butil]-ciklobutil]-tioxo-metil]-L-fenil-alanin-metil-észtert kapunk. Kitermelés 32 %. HR MS: talált tömeg: 628,2122; számított tömeg: 628,2127 (M+H).
84. példa
4-Γ Γ Γ2,4-dimetil-6-(trifluor-metil)-3-piridinil] -karbonil]-amino]-N- Γ [1-í(4-metilszulfonil)-butil]-ciklobutil]-tioxo-metil]-L-fenil-alanin
..,..... .. —J
125 mg (0,2 millimól) 4-[[[2,4-dimetil-6-(trifluor-metil)-3-piridinil]-karbonil]-amino]-N-[[1-[(4-metilszulfonil)-butil] -ciklobutil]-tioxo-metil]-L-f enil-alanin-metil-észter és 7 ml etanol szuszpenziójához szobahomersekleten 5,0 ml 1,0 mólos nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Néhány perc múlva átlátszó oldat képződik, amelyet keverés közben 45-50 °C-on 4 órán át melegítünk; ekkorra a reakcióelegy kiindulási anyagot vékonyrétegkromatográfiás elemezés szerint már nem tartalmaz. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és az etanolt vákuumban eltávolítjuk. A maradékot fordított fázisú kromatografálással tisztítjuk. Amorf fehér szilárd anyag alakjában 67,5 mg 4-[[[2,4-dimetil-6-(trifluor-metil) -3-piridinil]-karbonil]-amino]-N-[[1-[(4-metilszulfonil)-butil] -ciklobutil]-tioxo-metil]-L-fenil-alanint kapunk. Kitermelés 55 -%. HR MS: talált tömeg: 614,1970; számított tömeg: 614,1970 (M+H).
85. példa
- Γ Γ (2,6-diklór-fenil)-karbonill -aminol -N-Γ(2-bróm-fenil)-tioxo-metill -L-fenil-alanin
A cím szerinti vegyület előállítását,a 87. reakciósémán tüntetjük fel.
A cím szerinti vegyületet a 35-39. példában ismertetett általános eljárás szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagként 2-bróm-benzoesavat.alkalmazunk. HR MS: talált tömeg: 550,9593; számított tömeg: 550,9598 (M+H).
86. példa
4- [ (2S,4R) -3-acetil-2-fenil-4-Γ(3-fenil-metil)-5-oxo-imidazolidiivi -1-Í11-N- [ ΓΓ(4-metilszulfonil)-butill -ciklopentil]-tioxo-metil] -L-fenil-alanin és 4-Γ(2R,4R)-3-acetil-2-fenil-4-[(3-fenil-metil)-5^.
til]-tioxo-metil]-L-fenil-alanin
A cím szerinti vegyület előállítását a 88. reakciósémán tüntetjük fel.
A cím szerinti vegyületeket a 26-29. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az izomereket a metil-észterek szintjén kromatográfiás úton választjuk szét. A 2S,4R izomerre HR MS: talalt tömeg: 650,2670; számított tömeg: 650,2665 (M+Na); a 2R,4R izomerre HR MS: talált tömeg: 650,2679; számított tömeg: 650,2665 (M+Na).
Tesztek
-L--YLA-4/VCAM-1 screenelő teszt
A VLA-4 antagonista aktivitást - azaz az immobilizált VCAM-1-hez való kompetitív kötődést - mennyiségileg szilárdfázisú kettős antitest ELISA segítségével határozzuk meg. A VCAM-l-hez kötődő VLA-4-t (α4β1 integrin) anti-integrin βΐ antitest: HRP-konjugált anti-egér IgG: kromogén szubsztrátum (K-kék) komplex-szel mutatjuk ki. A teszt kezdetén 96 mélyedéses lemezeket (Nunc Maxisorp) rekombmans humán VGCAM-l-el (0,4 pg 100 μΐ PBS-ben) bevonunk, minden lemezt lezárunk, majd a lemezeket 4 °C-on 18 órán át állni hagyjuk. Ezután a VCAM-el bevont lemezeket a nem-specifikus kötődés csökkentése céljából 250 μΐ 1 % BSA/0,02 % nátrium-azid segítségévéi blokkoljuk. A teszt napján az összes lemezt VCAM-teszt-pufferrel (200 μΐ/mélyedés, 50 mM trisz-HCl, 100 mM NaCl, 1 mM MnCl2, 0,05 % Tween 20, pH 7,4) kétszer mossuk. A teszt-vegyületeket 100 %-os dimetil-szulfoxidban oldjuk, majd 1 mg/ml BSA-val kiegészített VCAM teszt-pufferrel 1:20 arányban hígítjuk (azaz a végső dimetilszulfoxid koncentráció 5 %). Ezután 1:4 arányú sorozathigítást végzünk és ily módon minden teszt-vegyület
0,005 ηΜ-1,563 μΜ koncentrációtartományát képezzük. A VCAM-el bevont lemezekhez mélyedésenként 100 μΐ hígítást, majd 10 μΐ Ramos sejtből származó VLA-4-et adunk. Ezeket a lemezeket rázóberendeo „ zésen 1 percen át szekvenciálisán keverjük, 37 C-on 2 oran at inkubáljuk, majd mélyedésenként 4x200 μΐ VCAM teszt-pufferrel mossuk. Minden mélyedéshez 100 μΐ egér anti-humán integrin SÍ antitestet adunk (0,6 pg/ml VCAM teszt-pufferben + 1 mg/ml BSA), majd 1 órán át 37 °C-on inkubáljuk. Az inkubációs időszak végén minden lemezt mélyedésenként 4x200 μΐ VCAM teszt-pufferrel mosunk. A megfelelő második antitestet - HRP-konjugált kecske anti-egér IgG (100 μΐ per mélyedés, 1:800 arányban hígítva VCAM teszt-pufferrel + 1 mg/ml BSA) - minden mélyedéshez hozzáadunk, majd szobahőmérsékleten 1 órán át inkubáljuk és mélyedésenként 3x200 μΐ VCAM teszt-pufferrel mossuk. A színt oly módon fejlesztjük ki, hogy mélyedésenként 100 μΐ K-kéket adunk hozza (15 perc inkubálás, szobahőmérséklet) , majd mélyedésenként 100 μΐ vörös stop puffer hozzáadásával leállítjuk. Minden lemezt UV/Vis spektrofotométeren 650 mM mellett olvasunk le. Az eredményeket a teljes kötődés százalékos gátlása formájában fejezzük ki (azaz VLA-4 + VCAM-1 teszt-vegyület távollétében). A találmány szerinti vegyületek egyes képviselőivel nyert eredményeket az 1. Táblázatban tüntetjük fel.
2. Ramos (VLA-4)/VCAM-1 sejtalapú screen teszt jegyzőkönyve Anyagok
Oldható rekombináns humán VCAM-l-et (az 5- és 7-Ig tartomány keveréke) CHO sejttenyészet táptalajból immunoaffinitás kromatográfia segítségével tisztítunk és 0,1 M trisz-glicint (pH 7,5),
0,1 M NaCl-t, 5 mM EDTA-t, 1 mN PMSF-t, 0,02 % 0,02 % NaN3-t és 10 pg/mL leupeptint tartalmazó oldatban tartunk. A kálóéin AM-t a Molecular Probes Inc. cégtől vásároltuk.
Módszerek
A VLA-4 (α4δ1 integrin) antagonista aktivitást - azaz az immobilizált VCAM-l-hez való kötődéshez a sejtfelületi VLA-4-el mutatott kompe'tíciót - mennyiségileg Ramos-VCAM-1 sejttapadás teszt segítségével határozzuk meg. A sejtfelületi VLA-4-t hordozó Ramos-sejteket fluoreszkáló színezékkel (calcein-AM) jelezzük és vizsgáljuk a VCAN-1 kötődését teszt-vegyület jelenlétében és anélkül. A tapadó sejtekkel asszociált fluoreszcencia-intenzitás csökkenés (%-os gátlás) a teszt-vegyületnek a VLA-4 által közvetített sejttapadásra kifejtett kompetitív gátlását jelzi.
A teszt kezdetén 96-mélyedéses lemezeket (Nunc Maxisorp) rekombináns humán VCAM-l-el bevonunk (100 ng 100 μΐ PBS-ben), minden lemezt lezárunk és a lemezeket 4 C-on 18 órán át állni hagyjuk. A VCAM-el bevont lemezeket Tween-20 PBS-el képezett 0,05 %-os oldatával kétszer mossuk, majd a nem-specifikus kötődés csökkentése céljából 200 μΐ blokkoló pufferrel (1 % BSA/0,02 % thimerosal) egy órán át szobahőmérsékleten blokkoljuk. A blokkoló pufferrel végzett inkubálás után a lemezeket megfordítjuk, blottoljuk és a maradék puffért eltávolítjuk. Minden lemezt 300 μΐ PBS-el mosunk, megfordítunk és a maradék PBS-t eltávolítjuk.
A teszt-vegyületeket 100 %-os dimetil-szulfoxidban oldjuk, majd VCAM sejttapadási teszt-pufferrel (4 mM CaCl2, 4 mM MgCl2 50 mM trisz-HCl-ben, pH 7,5) 1:25 arányban hígítjuk (végső dimetil-szulfoxid koncentráció 4 %). Minden teszt-vegyületből nyolc 1:4 hígítást készítünk (általános koncentrációtartomány nM-12 500 ηΜ)). Minden hígításból mélyedésenként 100 μΐ-t, majd 100 μΐ Ramos-sejtet (200 000 sejt/mélyedés, 1 % BSA/PBS-ben) a VCAM-el bevont lemezekhez adunk. A teszt-vegyületeket tartalmazó lemezeket és Ramos - sejteket szobahőmérsékleten 45 percen át inkubáljuk, majd mélyedésenként 165 μΐ PBS-t adunk hozzá. A lemezeket a nem-tapadó sejtek eltávolítása céljából megfordítjuk, blottoljuk és mélyedésenként 300 μΐ PBS-t adunk hozzá. A lemezeket ismét megfordítjuk, blottoljuk és a maradék puffért óvatosan eltávolítjuk. Minden mélyedéshez 100 μΐ lízis-puffért adunk (0,1 % SDS, 50 mM trisz-HCl-ben, pH 8,5) és forgó rázógépen 2 percen át keverjük. A lemezek fluoreszkáló intenzitását Cytofluor 2300 (Millipore) fluoreszcencia mérőrendszeren leolvassuk (gerjesztés = 485 nm, emisszió = 530 nm).
3. MadCAM RPMI 8866 sejt-alapú teszt
A MadCAM kötődési aktivitást mennyiségileg RPMI8866 sejt-alapú teszt segítségével határozzuk meg. A sejtfelületi MadCAM-ot tartalmazó RPMI 8866 sejteket fluoreszkáló festékkel (Calcein AM) jelöljük és a MadCAM-kötődést teszt-vegyület jelenlétében és anélkül meghatározzuk. A tapadósejtekhez kapcsolódó fluoreszcencia-intenzitás csökkenése (százalékos gátlás) a MadCAM által közvetített sejttapadásnak a teszt-vegyület által előidézett kompetitív gátlását jelzi.
A teszt elején 96-mélyedéses lemezeket (Nunc F96 Maxisorp) 25 ng/mélyedés MadCAM-al bevonunk (100 μΐ/mélyedés bevonó pufferben: 10 mM karbonát/bikarbonát puffer, 0,8 g/1 nátrium-karbonát, 1,55 g/1 nátrium-hidrogén-karbonát, a pH-t 1 n sósavval 9,6-ra állítjuk be), minden lemezt lezárunk és beburkolunk, majd a lemezeket leg alább 24 órán át hűtőszekrényben tartjuk. A MadCAM-al bevont lemezeket ezután 0,05 % Tween-20-t tartalmazó PBS-el mossuk és a nem-specifikus kötődés csökkentése céljából blokkoló pufferrel (1 % nemzsíros szárított tej PBS-ben) szobahőmérsékleten legalább egy órán át blokkoljuk. A blokkoló pufferrel történő inkubálás után a lemezeket PBS-el mossuk, kézzel blottoljuk és a maradék folyadékot eltávolítjuk.
RPMI 8866 sejteket (2xlQ6 sejt/ml x 10 ml per lemez x lemezek száma) PBS-el töltött 50 ml-es centrifuga csövekbe viszünk át, 200 x g mellett 8 percen át centrifugáljuk, majd a PBS-t leöntjük 6 , és a pelletet PBS-ben 10 x 10 sejt/ml koncentrációban újraszuszpendáljuk. A sejtekhez 5 μΐ/ml mennyiségben kalceint (5 mg/ml fagyasztott törzs-oldatból 200 μΐ dimetil-szulfoxiddal hígítva) o adunk. Ezután 37 C-on sötétben 30 percen at inkubaljuk, a sejte6 két PBS-el mossuk és 2x10 sejt/ml koncentrációban sejt-pufferben (RPMI 1640 táptalaj; adalékanyagot nem tartalmaz) újra szuszpendáljuk.
A teszt-vegyületeket 100 %-os dimetil-szulfoxidban oldjuk és kötődési pufferrel (1,5 mM kalcium-klorid, 0,5 mM mangán (11)klorid 50 mM trisz-HCl-ben, a pH-t nátrium-hidroxiddal 7,5-re állítjuk be) 1:25 arányban hígítjuk. A többi hígítást higítási pufferben végézzük el (4 % dimetil-szulfoxid kötődési pufferben -> 2 % dimetil - szulfoxid végső koncentráció, amikor a mélyedésekben 1:2 arányban hígítjuk). Minden teszt-vegyülettel sorozat-hígítást végzünk el. A MadCAM-al bevont lemezeken levő mélyedések első sorába 129 μΐ kötődési puffért töltünk. A többi mélyedéshez 100 μΐ/mélyedés higítási puffért, majd megfelelő hígításban 5,4 μΐ teszt-vegyületet adunk (háromszoros ismétlés). 100 μΐ sejtet (200 000 sejt/mélyedés) adunk hozzá. A kontroll mélyedések 100 μΐ higítási puffért + 100 μΐ sejt-puffért, és 100 μΐ higitási puffért + 100 μΐ sejt-puffért tartalmaznak. A lemezeket szobahőmérsékleten 45 percen át inkubáljuk, majd mélyedésenként 150 μΐ PBS-t adunk hozzá. A lemezeket a nemtapadó sejtek eltávolítása céljából megfordítjuk, blottoljuk és a lemezenként 200 μΐ PBS-t adunk hozzá. A lemezeket ismét megfordítjuk, blottoljuk és a maradék puffért óvatosan eltávolítjuk. Minden mélyedéshez 100 μΐ PBS-t adunk. A lemezeken levő fluoreszcencia-intenzitást fluoreszcencia mérőrendszer segítségével leolvassuk (gerjesztés = 485 nm; emisszió = 530 nm; érzékenység = 2). Minden teszt-vegyület IC50 értékét lineáris regressziós analízissel számítjuk ki.
A kapott eredményeket az 1. Táblázatban foglaljuk össze.
1. Táblázat
| Példa sorszáma | ELISA IC50 nM | Ramos IC50 | RPMI IC50 |
| 3 . | 4,0 | 66,5 | |
| 10 . | 1,5 | 33 | |
| 11 . | 5,6 | 42,5 | |
| 18 . | 0,47 | 60 | |
| 25 . | 6,0 | 101 | |
| 29 . | 220 | ||
| 34 . | 4,180 | ||
| 39 . | 784 | ||
| 50 . | 30 | ||
| 53 . | 148 | ||
| 62 . | 8 | 8,7 | |
| 64 . | 87 | ||
| 71. | 926 | ||
| 78 . | 341 | ||
| 82 . | |||
| 84 . | 3,5 | 83 |
4., példa: Akut légúti gyulladás atonikus prímábban
Majmok légúti gyulladását a Turner és tsai által leírt jegyzőkönyv (Turner et al, 1994) módosításával határozzuk meg. A teszthez 3,6-5,8 kg testtömegú felnőtt hím cynomolgus majmokat (Macaca fascicularis, Hazelton Labs, Denver, PA) használunk. Az összes állat Ascaris suum antigénre pozitív bőr és légúti választ ad, és ascaris extraktum aeroszol hatásának kitéve metakolinra (MCh) legalább háromszor nagyobb érzékenységet mutat.
Minden kísérlet napján az állatokat 12 mg/kg ketamin hidrokloriddal és 0,5 mg/kg xilazinnal érzéstelenítjük, karmantyus endotracheális csővel (3 mm, Mallinckrodt Medical St. Louis, MO) intubáljuk, majd speciálisan megtervezett plexiüveg székben (Plas-Labs, Lansing, MI) függőleges helyzetben ültetjük. Az endotracheális csövet melegített Fleisch pneumotachográffal kapcsoljuk össze. A levegőáramlást a pneumotachográfhoz kapcsolt Validyne differenciális transzduceren (DP-45-24) keresztül mérjük. A transzpulmonáris nyomást a tracheális kannül oldalkarja és a bal mellbimbó alatt levő interkosztális térbe illesztett 18-gauge intrapleurális tű közé kapcsolt második Validyne transzduceren (DP 45-24) keresztül mérjük. A nyomás és áramlás feljegyzését és az RL kiszámítását a fentiekben ismertetett Moduláris Adatbeszerző rendszer felhasználásával végezzük el. Az alapvonal RL értékeket az összes állatnál minden kísérlet napján mérjük; az átlagos érték kb. 0,04 cm H20/ml/mp.
Jegyzőkönyv
A légúti gyulladást oly módon idézzük elő, hogy az állatokat 60 mp-en át A. Suum extraktum aeroszol hatásának tesszük ki. Az aeroszolt az endotracheális csőhöz kapcsolt ködképző (De Vilbiss Model 5000, Healt Care Inc., Somerset, PA) segítségével képezzük.
Az extraktum koncentrációját előzetesen minden állatnál meghatározzuk (500-50 000 PNU) és a légúti ellenállás legalább megkétszereződését okozza. Az antigén kihívás után 24 órával az állatokat a korábban leírt módon érzéstelenítjük és rozsdamentes acélból készült asztalra helyezzük. A légúti gyulladást oly módon határozzuk meg, hogy a légúti lumenbe kb. a 4. vagy 5. generációs hörgőig pediátriai bronchoszkópot helyezünk és steril Hanks kiegyensúlyozott só-oldat 3-2 ml-es aliquot részeivel óvatosan átöblítjük. Az összegyűjtött öblítőfolyadékokban a teljes sejtszámot és differenciális sejtszámot standard hematológiai módszerekkel meghatározzuk .
Gyógyszeres kezelés
Az állatok 2 órával az antigén kihívás előtt p.o. úton teszt-vegyületet vagy hordozót kapnak. Az 1. példa szerinti vegyület az öblítőfolyadékban levő gyulladásos sejtek számát és százalékos arányát a hordozóval kezelt kontroll állatokhoz viszonyítva szignifikáns módon csökkenti.
Claims (37)
- Szabadalmi igénypontok1. (1) általános képletű vegyületek [mely képletben X jelentése (X-l) általános képletű csoport, ahol R15 jelentése halogénatom, nitro-, kis szénatomszámú alkilszulfonil-, ciano-, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-, karboxil-, kis szénatomszámú alkilaminoszulfonil-, perfluor- (kis szénatomszámú alkil)-, kis szénatomszámú alkil-tio-, hidroxi-(kis szénatomszámú alkil)-, alkoxi-(kis szénatomszámú alkil)-, kis szénatomszámú alkil-tio-(kis szénatomszámú alkil)-, kis szénatomszámú alkilszulfinil-(kis szénatomszámú alkil)-, kis szénatomszámú alkilszulfonil-(kis szénatomszámú alkil)-, kis szénatomszámú alkilszulfinil-, kis szénatomszámú alkanoil-, aroil-, aril- vagy ariloxi-csoport;R16 jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitro-, ciano-, kis szénatomszámú alkil-, hidroxil-, perfluor-(kis szénatomszámú alkil)- vagy kis szénatomszámú alkil-tio-csoport; vagy (X-2) általános képletű csoport, aholHét jelentése 5- vagy 6-tagú, egy, két vagy három nitrogén-, oxigén- és/vagy kén-heteroatomot tartalmazó heteroaromás gyűrű; vagy9- vagy 10-tagú, egy, két, három vagy négy oxigén-, kén- és/vagy nitrogén-heteroatomot tartalmazó biciklikus heteroaromás gyűrű;R15 és R16 jelentése (X-l) jelentésénél megadott;r30 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; és p értéke 0 vagy 1; vagy (X-3) általános képletű csoport, ahol rib jelentése aril-, heteroaril-, aril-(kis szénatomszámú alkil)- vagy heteroaril-(kis szénatomszámú alkil)-csoport ;R19 jelentése helyettesített vagy helyettesitetlen kis szénatomszámú alkil-, aril-, heteroaril-, aralkil- vagy heteroaralkil-csoport; ésR2q jelentése helyettesített vagy helyettesitetlen kis szénatomszámú alkanoil- vagy aroilcsoport; és Y jelentése (Y-l) általános képletű csoport, aholR22 és R23 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, cikloalkil-, aril-, aralkil-, nitro-, ciano-, kis szénatomszámú alkil-tio-, kis szénatomszámú alkilszulfinil-, kis szénatomszámú alkilszulfonil-, kis szénatomszámú alkanoil -csoport , halogénatóm vagy perfluor-(kis szénatomszámú alkil)-csoport, mimellett R22 és R23 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű; ésR24 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, aril-, nitro-, ciano-, kis szénatomszámú alkilszulfonil-csoport vagy halogénatom; vagy (Y-2) általános képletű csoport, ahol3ΊHet jelentése 5- vagy 6-tagú, szénatomon keresztül kapcsolódó és egy, két vagy három nitrogén-, oxigén- és/vagy kén-heteroatomot tartalmazó heteroaromás gyűrű;R30 és R31 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, cikloalkilcsoport, halogénatom, ciano-, perfluor-alkil- vagy arilcsoport, mimellett R30 és R31 közül legalább az egyik a kapcsolódás helyével szomszédos helyzethez kötődik; és p értéke 0 vagy 1; vagy (Y-3) általános képletű csoport, aholR25 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, helyettesitétlen vagy fluorral helyettesített kis szénatomszámú alkenilcsoport vagy R26-(CH2)e- csoport;r26 jelentése aril-, heteroaril-, azido-, ciano-, hidroxil-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-, kis szénatomszámú alkanoil-, kis szénatomszámú alkil-tio-, kis szénatomszámú alkilszulfonil-, kis szénatomszámú alkilszulfinil-, perfluor-(kis szénatomszámú alkanoil)- vagy nitrocsoport vagy valamely -NR28R2g csoport ;r28 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport ;r29 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámü alkoxi-karbonil-, kis szénatomszámú alkanoil-, aroil-, perfluor-(kis szénatomszámú alkanoilmino)-, kis szénatomszámú alkilszulfonil-, kis szénatomszámú alkil-amino-karbonil- vagy aril-amino-karbonilcsoport; vagyR28 és R29 együtt 4-, 5- vagy 6-tagú, adott esetben egy oxigén-, kén- vagy nitrogén-heteroatomot tartalmazó telített karbociklikus gyűrűt képez; amely gyűrűben lévő szénatomok helyettesitetlenek vagy kis szénatomszámú alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesítve lehetnek;Q jelentése -(CH2)fO- , -(CH2)fS- , - (CH2.) f-N(R27) - , -(CH2)f- vagy kötés;R27 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, aril-, kis szénatomszámú alkanoil-, aroil- vagy kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport;e értéke 0-4;f értéke 1-3; és a szaggatott vonallal jelölt kötés adott esetben hidrogénezve lehet] és győgyászatilag alkalmas sóik és észtereik.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben X jelentése (X-l) általános képletű csoport (ahol Y, R15 és R16 jelentése az 1. igénypontban megadott).
- 3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R15 jelentése kis szénatomszámú alkil-, nitrocsoport, halogénatom, kis szénatomszámú alkilszulfonil-, perfluor-(kis szénatomszámú alkil)- vagy cianocsoport és R1S jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, nitrocsoport, halogéhatom, kis szénatomszámú alkil-tio-, perfluor-(kis szénatomszámú alkil)- vagy cianocsoport.
- 4. A 2. vagy 4. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R15 és R16 jelentése egymástól függetlenül klór- vagy fluoratom.
- 5. A 3. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben (X-l) jelentése valamely (82), (83), (84), (85), (86) vagy (87) képletű csoport.
- 6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben X jelentése (X-2) általános képletű csoport (ahol p, Y, R1C-, r,, és R,n jelentése az 1. igénypontban megadott).
- 7. A 6. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben Hét jelentése 5- vagy 6-tagú, egy, két vagy három nitrogénatomot, vagy egy nitrogénatomot és egy kenatomot, vagy egy nitrogénatomot és egy oxigénatomot tartalmazó monociklikus heteroaromás gyűrű.
- 8. A 6. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben Hét jelentése egy-három nitrogénatomot tartalmazó biciklikus heteroaromás gyűrű.
- 9. A 6. igénypont szerinti szerinti vegyületek, amelyekben r15 jelentése nitro-, kis szénatomszámú alkilszulfonil-, ciano-, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, perfluor-(kis szénatomszámú alkil)-, kis szénatomszámú alkil-tio-, kis szénatomszámú alkanoil- vagy arilcsoport.
- 10. A 9. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R15 jelentése helyettesítetlen fenilcsoport.
- 11. A 6. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R16 jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitro-, ciano-, kis szénatomszámú vagy perfluor-(kis szénatomszámú alkil)-csoport és R30 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport.
- 12. A 6. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben Hét jelentése egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó 6-tagú monociklikus heteroaromás gyűrű, vagy egy nitrogénatomot tartalmazó 10-tagú biciklikus heteroaromás gyűrű; R^5 jelentése kis szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport; R4g jelentése hidrogénatom,100 kis szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport és R30 nincs jelen.
- 13. A 6. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben (X-2) jelentése (88), (89), (90) vagy (91) képletű csoport.
- 14. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben X jelentése (X-3) általános képletű csoport.
- 15. A 14. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R18 jelentése fenilcsoport.
- 16. A 14. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben Rig jelentése helyettesítetlen vagy piridil- vagy fenilcsoporttal helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoport.
- 17. A 13. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R20 jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen kis szénatomszámú alkanoilcsoport.
- 18. A 14. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R18 jelentése fenilcsoport; Rig jelentése helyettesítetlen vagy piridilvagy fenilcsoporttal helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoport és R20 jelentése kis szénatomszámú alkanoilcsoport.
- 19. A 14. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R18 jelentése helyettesítetlen vagy halogénatommal vagy kis szénatomszámú alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport; Rig jelentése helyettesítetlen vagy kis szénatomszámú alkoxicsoporttal helyettesített fenil-(kis szénatomszámú alkil)-csoport; piridil-(kis szénatomszámú alkil)-csoport vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; és r20 jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen kis szénatomszámú alkanoilcsoport.
- 20. A 19. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben (X-3) jelentése (92), (93), (94), (95), (96), (97), (98), (99), (100), (101), (102) vagy (103) képletű csoport.101
- 21. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben Y jelentése (Y-l) általános képletű csoport (ahol X. R99, és R., Helentése az 1. igénypontban megadott).
- 22. A 21. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R22 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, perfluor-alkil-csoport vagy halogénatom; R23 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, perfluor-alkil-csoport vagy halogénatom; és R24 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkoxicsoport vagy halogénatom.
- 23. A 22. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben (Y-l) jelentése (22), (23), (24), (25), (26), (27), (28), (29), (30), (31), (32), (33), (34), (35), (36) vagy (37) képletű csoport.
- 24. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben Y jelentése (Y-2) általános képletű csoport (ahol p, X, Hét, R30 és R31 jelentése az 1. igénypontban megadott).
- 25. A 24. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben Hét jelentése 6-tagú heteroaromás gyűrű.
- 26. A 25. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben a heteroaromás gyűrű heteroatomként nitrogénatomot tartalmaz.
- 27. A 26. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben (Y-2) jelentése (38), (39) vagy (40) képletű csoport.
- 28. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben Y jelentése (Y-3) általános képletű csoport (ahol Y, R25 és Q jelentése az 1. igénypontban megadott és a szaggatott vonallal jelölt kötés adott esetben hidrogénezve lehet)
- 29. A 28. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben az (Y-3) általános képletű csoportban R25 jelentése R26-(CH2)e- csoport; e102 értéke 0 4; és R26 jelentése alkoxi-, kis szénatomszámú alkilszulfonil-, kis szénatomszámú alkil-tio-, fenilcsoport vagy alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport vagy -NHR29, ahol R29 jelentése kis szénatomszámú alkanoil-, kis szénatomszámú alkoxi-karbonil- vagy kis szénatomszámú alkil-amino-karbonil csoport és a szaggatott vonallal jelölt kötés hidrogénezve van.
- 30. A 28. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben (Y-3) jelentése (41), (42), (43), (44), (45), (46), (47), (48), (49), (50), (51), (52), (53), (54), (55), (56), (57), (58), (59), (60), (61), (62), (63), (64), (65), (66), (67), (68), (69), (70), (71), (72), (73), (74), (75), (76), (77), (78), (79), (80) vagy (81) képletű csoport.
- 31. Az 1. igénypont szerinti alábbi vegyületek:4-[[(2,6-diklőr-fenil)-karbonil]-amino] -N-[(2-klór-6-metil-feni1)-tioxo-metil]-L-fenil-alanin;4-[[(2,6-diklór-fenil)-karbonil]-amino]-N-[[1-[(4-metilszulfonil)-butil]-ciklopentil]-tioxo-metil]-L-fenil-alanin;4 - [ [ (2,6-diklór-fenil)-karbonil]-amino] -N-[(2-bróm-fenil)-tioxo-metil]-L-fenil-alanin;4-[[(2,6-diklór-fenil)-karbonil] -amino] -N-[(2-etil-6-metil-fenil)-tioxo-metil]-L-fenil-alanin;4-[[(2,6-diklór-fenil)-karbonil] -amino] -N-[(2-fluor-fenil)-tioxo-metil]-L-fenil-alanin;4 -[[(2,6-diklór-fenil)-karbonil] - amino] -N-[[2 -(trifluor-metil)-fenil]-tioxo-metil]-L-fenil-alanin;4- [ (2S,4R)-3-acetil-2-fenil-4-[(3-piridinil)-metil]-5-oxo-imidazolidin-l-il]-N-[(2-etil-6-metil-fenil) -tioxo-metil]-L-fenil-alanin;1034-[[(2,6-diklór-fenil)-karbonil]-amino] -N-[[1-[2-(acetil-amino)-etil] -ciklopentil]-tioxo-metil]-L-fenil-alanin;[ [1-[2-[[(metil-amino)-karbonil]-amino]-etil] -ciklopentil]-tioxo-metil] -4-[[(2,6-diklór-fenil)-karbonil]-amino] -L-fenil-alanin;4-[[(2,6-diklór-fenil)-karbonil]-amino] -N-[[1-(2-metoxi-etil)-ciklopentil] -tioxo-metil]-L-fenil-alanin;4 - [ [ (2,6-diklór-fenil)-karbonil]-amino]-N-[[1-[(4-metilszulfonil)-butil]-ciklobutil]-tioxo-metil]-L-fenil-alanin;4-[[(2,6-diklór-fenil)-karbonil]-amino]-N-[[1-[(3-metil-tio)-propil]-ciklobutil]-tioxo-metil]-L-fenil-alanin;4- [[(2,6-diklór-fenil)-karbonil] -amino] -N-[[1- [(3-metilszulfonil)-propil]-ciklobutil]-tioxo-metil]-L-fenil-alanin;4-[[(2,6-dimetil-3-piridinil)-karbonil] -amino] -N-[[1-[(4-metilszulfonil) -butil]-ciklopentil]-tioxo-metil] -L-fenil-alanin;4- [ [ [4-(trifluor-metil)-5-pirimidinil] -karbonil] -amino]-N-[[1--[(4-metilszulfonil)-butil]-ciklobutil]-tioxo-metil]-L-fenil-alanin;4-[[[2,4-dimetil-6-(trifluor-metil)-3-piridinil] -karbonil]-amino] -N-[[1-[(4-metilszulfonil)-butil]-ciklobutil]-tioxo-metil]-L-fenil-alanin;4-[(2S,4R)-3-acetil-2-fenil-4-[(3-fenil)-metil] -5-oxo-imidazolidin-l-il]-N-[ [ (4-metilszulfonil)-butil]-ciklopentil]-tioxo-metil] -L-fenil-alanin; vagy4 -[(2R,4R)-3-acetil-2-fenil-4-[(3 -fenil)-metil] -5-oxo-imidazolidin-l-il]-N-[[(4-metilszulfonil)-butil]-ciklopentil]-tioxo-metil] -L-fenil-alanin.
- 32. Az 1-31. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, gyógyszerként - különösen reumatoid arthritis, sclerosis multi104 plex, gyulladásos bélbetegség és asztma - kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerként történő felhasználásra.
- 33. Gyógyászati készítmény - különösen reumatoid arthritis, sclerosis multiplex, gyulladásos bélbetegség és asztma kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszer - amely valamely, az 1-31. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját vagy észterét és gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagot tartalmaz.
- 34. Eljárás gyógyászati készítmény - különösen reumatoid arthritis, sclerosis multiplex, gyulladásos bélbetegség és asztma kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1-31 igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját vagy észterét gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagokkal összekeverünk és galenikus formára hozunk.
- 35. Az 1-31. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek vagy gyogyaszatilag alkalmas sóik vagy észtereik felhasználása betegségek - különösen reumatoid arthritis, sclerosis multiplex, gyulladásos bélbetegség és asztma - kezelésére vagy megelőzésére.
- 36. Az 1-31. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek vagy gyógyászatilag alkalmas sóik vagy észtereik felhasználása betegségek - különösen reumatoid arthritis, sclerosis multiplex, gyulladásos bélbetegség és asztma - kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerek előállítására.
- 37. Új vegyületek, gyógyszerek, eljárások és felhasználások, lényegében ahogyan a jelen szabadalmi leírásban ismertetésre kerültek .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12047599P | 1999-02-18 | 1999-02-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0200155A2 true HUP0200155A2 (en) | 2002-06-29 |
| HUP0200155A3 HUP0200155A3 (en) | 2005-04-28 |
Family
ID=22390545
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0200155A HUP0200155A3 (en) | 1999-02-18 | 2000-02-10 | Thioamide derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US6288267B1 (hu) |
| EP (1) | EP1154993B1 (hu) |
| JP (1) | JP2002537286A (hu) |
| KR (1) | KR100649819B1 (hu) |
| CN (1) | CN1213025C (hu) |
| AT (1) | ATE278664T1 (hu) |
| AU (1) | AU773388B2 (hu) |
| BR (1) | BR0008280A (hu) |
| CA (1) | CA2362831C (hu) |
| CZ (1) | CZ20012980A3 (hu) |
| DE (1) | DE60014588T2 (hu) |
| DK (1) | DK1154993T3 (hu) |
| ES (1) | ES2228458T3 (hu) |
| HR (1) | HRP20010595B1 (hu) |
| HU (1) | HUP0200155A3 (hu) |
| ID (1) | ID30129A (hu) |
| IL (2) | IL144636A0 (hu) |
| MA (1) | MA26769A1 (hu) |
| NO (1) | NO20014018D0 (hu) |
| NZ (1) | NZ513254A (hu) |
| PL (1) | PL349461A1 (hu) |
| PT (1) | PT1154993E (hu) |
| RU (1) | RU2245874C2 (hu) |
| SI (1) | SI1154993T1 (hu) |
| TR (1) | TR200102399T2 (hu) |
| WO (1) | WO2000048994A1 (hu) |
| YU (1) | YU58701A (hu) |
| ZA (1) | ZA200106180B (hu) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6939855B2 (en) | 1997-07-31 | 2005-09-06 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Anti-inflammatory compositions and method |
| US6680195B1 (en) * | 1997-11-26 | 2004-01-20 | Inhibitex, Inc. | Extracellular matrix-binding proteins from staphylococcus aureus |
| US6521626B1 (en) * | 1998-03-24 | 2003-02-18 | Celltech R&D Limited | Thiocarboxamide derivatives |
| US6380387B1 (en) | 1999-12-06 | 2002-04-30 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4-Pyrimidinyl-n-acyl-l phenylalanines |
| US6388084B1 (en) | 1999-12-06 | 2002-05-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4-pyridinyl-n-acyl-l-phenylalanines |
| KR100998236B1 (ko) * | 2000-01-26 | 2010-12-06 | 미쓰이 가가쿠 가부시키가이샤 | 올레핀 중합체 및 그의 제조 방법 |
| EP1270547A4 (en) | 2000-03-23 | 2005-07-13 | Ajinomoto Kk | NEW PHENYL ALANIDE DERIVATIVES |
| US6960597B2 (en) * | 2000-06-30 | 2005-11-01 | Orth-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as α4 integrin antagonists |
| DK1317426T3 (da) * | 2000-09-14 | 2006-01-09 | Gruenenthal Gmbh | Betal-thio-aminosyrer |
| US20050026879A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a tyrosine kinase inhibitor, delta opioid receptor antagonist, neurokinin receptor antagonist, or VCAM inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20090297611A1 (en) * | 2003-07-31 | 2009-12-03 | Robinson Cynthia B | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a tyrosine kinase inhibitor, delta opioid receptor antagonist, neurokinin receptor antagonist, or vcam inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20050069227A1 (en) * | 2003-09-29 | 2005-03-31 | Mark Steele | Flexible package having integrated slit member |
| US20050176755A1 (en) * | 2003-10-31 | 2005-08-11 | Dyatkin Alexey B. | Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as alpha4 integrin antagonists |
| ATE371649T1 (de) * | 2004-02-10 | 2007-09-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pyridazinonharnstoffe als antagonisten von a4- integrinen |
| CA2555594A1 (en) * | 2004-02-10 | 2005-08-25 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyridazinones as antagonists of a4 integrins |
| CA2558893A1 (en) * | 2004-03-10 | 2005-09-22 | Merck & Co., Inc. | Vla-4 antagonists |
| AU2005277634B2 (en) * | 2004-08-16 | 2011-02-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | VLA-4 antagonists |
| US7641325B2 (en) * | 2004-10-04 | 2010-01-05 | Kodak Graphic Communications Group Canada | Non-conductive fluid droplet characterizing apparatus and method |
| WO2006081986A1 (en) * | 2005-02-07 | 2006-08-10 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Bambuterol and integrin inhibitor combination |
| WO2006094640A2 (en) * | 2005-03-04 | 2006-09-14 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Roflumilast and integrin inhibitor combination and method of treatment |
| CZ297581B6 (cs) * | 2005-05-26 | 2007-01-10 | Universita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové | Antimykotické a antimykobakteriální thiosalicylanilidy a způsob jejich přípravy |
| CA2635531C (en) | 2005-12-29 | 2014-06-17 | Lexicon Pharmaceutical Inc. | Multicyclic amino acid derivatives and methods of their use |
| WO2008103378A2 (en) | 2007-02-20 | 2008-08-28 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating multiple sclerosis by administration of alpha-fetoprotein in combination with an integrin antagonist |
| CN101888856B (zh) * | 2007-11-07 | 2014-08-27 | 塞尔德克斯医疗公司 | 结合人树突和上皮细胞205(dec-205)的抗体 |
| MX2010011145A (es) | 2008-04-11 | 2011-04-11 | Merrimack Pharmaceuticals Inc | Enlazadores de la albumina de suero humana y conjugados de la misma. |
| WO2010059315A1 (en) | 2008-11-18 | 2010-05-27 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Human serum albumin linkers and conjugates thereof |
| US8343706B2 (en) * | 2010-01-25 | 2013-01-01 | International Business Machines Corporation | Fluorine-free fused ring heteroaromatic photoacid generators and resist compositions containing the same |
| MX2014004025A (es) | 2011-10-17 | 2014-08-01 | Univ Muenster Wilhelms | Metodos de valoracion de riesgo de lmp y aparatos relacionados. |
| WO2014036520A1 (en) | 2012-08-30 | 2014-03-06 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies comprising anti-erbb3 agents |
| ES3013256T3 (en) | 2018-10-30 | 2025-04-11 | Gilead Sciences Inc | Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors for the treatment of inflammatory diseases |
| FI3873884T3 (fi) | 2018-10-30 | 2025-02-24 | Gilead Sciences Inc | 3-(kinolin-8-yyli)-1,4-dihydropyrido[3,4-d]pyrimidiini-2,4-dionijohdannaisia alfa-4-beta-7-integriinin estäjinä tulehdussairauksien hoidossa |
| EP3873605B1 (en) | 2018-10-30 | 2024-10-23 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds for inhibition of alpha4beta7 integrin |
| JP7189368B2 (ja) | 2018-10-30 | 2022-12-13 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | アルファ４ベータ７インテグリンの阻害のための化合物 |
| WO2021030438A1 (en) | 2019-08-14 | 2021-02-18 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin |
| CN113683499B (zh) * | 2021-09-10 | 2024-01-30 | 上海皓鸿生物医药科技有限公司 | 一种制备杜韦利西布中间体的方法 |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE584914A (hu) | 1958-11-24 | |||
| US3527793A (en) | 1967-08-18 | 1970-09-08 | Bristol Myers Co | Phenylglycine derivatives |
| US4604406A (en) * | 1984-11-16 | 1986-08-05 | Ayerst, Mckenna & Harrison, Inc. | N-[6-methoxy-5-(perfluoroalkyl)-1-naphtholyl]-N-methylglycines and their thionaphthoyl analogs |
| IT1190378B (it) | 1985-06-21 | 1988-02-16 | Isf Spa | Derivati pirrolidonici |
| US5039805A (en) | 1988-12-08 | 1991-08-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel benzoic and phenylacetic acid derivatives |
| US5463116A (en) | 1991-07-30 | 1995-10-31 | Ajinomoto Co., Inc. | Crystals of N- (trans-4-isopropylcyclohexlycarbonyl)-D-phenylalanine and methods for preparing them |
| DE69524598T2 (de) | 1994-06-20 | 2002-07-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Kondensierte imidazolderivate, ihre herstellung und verwendung |
| US6306840B1 (en) | 1995-01-23 | 2001-10-23 | Biogen, Inc. | Cell adhesion inhibitors |
| US5804595A (en) | 1995-12-05 | 1998-09-08 | Regents Of The University Of Minnesota | Kappa opioid receptor agonists |
| DE19548709A1 (de) | 1995-12-23 | 1997-07-03 | Merck Patent Gmbh | Tyrosinderivate |
| DE69710319T2 (de) * | 1996-03-29 | 2002-08-14 | G.D. SEARLE & CO., CHICAGO | Para-substituierte phenylpropansäure derivate als integrin-antagonisten |
| DE69706407T2 (de) | 1996-03-29 | 2002-05-29 | G.D. Searle & Co., Chicago | META-SUBSTITUIERTE PHENYLENDERIVATE UND IHRE VERWENDUNG ALS ALPHAvBETA3 INTERGRIN-ANTAGONISTEN ODER INHIBITOREN |
| DE19654483A1 (de) | 1996-06-28 | 1998-01-02 | Merck Patent Gmbh | Phenylalanin-Derivate |
| EP1001764A4 (en) * | 1997-05-29 | 2005-08-24 | Merck & Co Inc | HETEROCYCLIC AMIDE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF CELL ADHESION |
| AU8163398A (en) * | 1997-06-23 | 1999-01-04 | Pharmacia & Upjohn Company | Inhibitors of alpha4beta1mediated cell adhesion |
| JP2001512137A (ja) * | 1997-07-31 | 2001-08-21 | エラン・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | Ｖｌａ−４により媒介される白血球の付着を阻害するジペプチド化合物 |
| BR9812118A (pt) * | 1997-07-31 | 2000-07-18 | Elan Pharm Inc | Compostos do tipo 4-amino-fenilalanina que inibem adesão de leucócito mediada por vla-4 |
| PL338457A1 (en) * | 1997-07-31 | 2000-11-06 | Elan Pharm Inc | Sulphonylated dipeptidic compounds capable to inhibit adhesion of leucocytes through the mediation of vla-4 |
| EP1005445B1 (en) * | 1997-08-22 | 2004-05-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | N-alkanoylphenylalanine derivatives |
| US6229011B1 (en) * | 1997-08-22 | 2001-05-08 | Hoffman-La Roche Inc. | N-aroylphenylalanine derivative VCAM-1 inhibitors |
| CN1276785A (zh) * | 1997-08-22 | 2000-12-13 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | N－烷酰基苯丙氨酸衍生物 |
| IL136584A (en) * | 1997-12-23 | 2005-03-20 | Aventis Pharma Ltd | SUBSTITUTED beta-ALANINES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THEM AND USES THEREOF |
| DE69919334T2 (de) | 1998-02-26 | 2005-08-04 | Celltech Therapeutics Ltd., Slough | Phenylalaninderivate als inhibitoren von alpha4 integrinen |
| US6521626B1 (en) | 1998-03-24 | 2003-02-18 | Celltech R&D Limited | Thiocarboxamide derivatives |
| GB9811159D0 (en) | 1998-05-22 | 1998-07-22 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
-
2000
- 2000-02-10 KR KR1020017010495A patent/KR100649819B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-10 IL IL14463600A patent/IL144636A0/xx active IP Right Grant
- 2000-02-10 DK DK00903680T patent/DK1154993T3/da active
- 2000-02-10 WO PCT/EP2000/001058 patent/WO2000048994A1/en not_active Ceased
- 2000-02-10 YU YU58701A patent/YU58701A/sh unknown
- 2000-02-10 AU AU25475/00A patent/AU773388B2/en not_active Ceased
- 2000-02-10 SI SI200030513T patent/SI1154993T1/xx unknown
- 2000-02-10 DE DE60014588T patent/DE60014588T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-10 NZ NZ513254A patent/NZ513254A/en unknown
- 2000-02-10 TR TR2001/02399T patent/TR200102399T2/xx unknown
- 2000-02-10 RU RU2001124596/04A patent/RU2245874C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-02-10 PL PL00349461A patent/PL349461A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-02-10 ID IDW00200101770A patent/ID30129A/id unknown
- 2000-02-10 BR BR0008280-5A patent/BR0008280A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-02-10 CZ CZ20012980A patent/CZ20012980A3/cs unknown
- 2000-02-10 AT AT00903680T patent/ATE278664T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-02-10 EP EP00903680A patent/EP1154993B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-10 HR HR20010595A patent/HRP20010595B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-10 ES ES00903680T patent/ES2228458T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-10 JP JP2000599735A patent/JP2002537286A/ja active Pending
- 2000-02-10 HU HU0200155A patent/HUP0200155A3/hu unknown
- 2000-02-10 CN CNB008043973A patent/CN1213025C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-10 PT PT00903680T patent/PT1154993E/pt unknown
- 2000-02-10 CA CA002362831A patent/CA2362831C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-17 US US09/505,903 patent/US6288267B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-03-20 US US09/812,325 patent/US20020028933A1/en not_active Abandoned
- 2001-05-23 US US09/864,032 patent/US6426348B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-23 US US09/863,567 patent/US6479666B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-23 US US09/864,104 patent/US6423728B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-23 US US09/863,579 patent/US6458844B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-26 ZA ZA200106180A patent/ZA200106180B/en unknown
- 2001-07-30 IL IL144636A patent/IL144636A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-08 MA MA26290A patent/MA26769A1/fr unknown
- 2001-08-17 NO NO20014018A patent/NO20014018D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUP0200155A2 (en) | Thioamide derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use | |
| MXPA02005564A (es) | 4-pirimidinil-n-acil-l.fenilalaninas. | |
| RU2270193C2 (ru) | 4-пиридинил-n-ацил-l-фенилаланины | |
| JPH06508135A (ja) | 抗変性活性剤としての置換ｎ−カルボキシアルキルペプチジル誘導体 | |
| EP1154987B1 (en) | Phenylalaninol derivatives | |
| DE69209892T2 (de) | Neue 2-Mercaptomethylen-tetrahydronaphthalin- und -indan-2-carboxamide als Enkephalinaseinhibitoren | |
| JPH09188631A (ja) | Ｆａｓリガンド可溶化抑制薬 | |
| MXPA01008376A (en) | Thioamide derivatives | |
| JPH10101677A (ja) | 血小板凝集阻害作用を有するカルボン酸誘導体 | |
| JPWO2001007400A1 (ja) | カルボン酸誘導体及びそれを有効成分とする接着分子阻害剤 | |
| RS58701B1 (sr) | Okvir krila sa najmanje jednim ugaonim delom |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD9A | Lapse of provisional protection due to non-payment of fees |