HUP0201005A2 - Karbaminsavszármazékok, és felhasználásuk mint metabotrop glutamát receptor ligandok, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Karbaminsavszármazékok, és felhasználásuk mint metabotrop glutamát receptor ligandok, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HUP0201005A2
HUP0201005A2 HU0201005A HUP0201005A HUP0201005A2 HU P0201005 A2 HUP0201005 A2 HU P0201005A2 HU 0201005 A HU0201005 A HU 0201005A HU P0201005 A HUP0201005 A HU P0201005A HU P0201005 A2 HUP0201005 A2 HU P0201005A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
general formula
compounds
xanthene
oxadiazol
carboxylic acid
Prior art date
Application number
HU0201005A
Other languages
English (en)
Inventor
Konrad Bleicher
Vincent Mutel
Eric Vieira
Jürgen Wichmann
Thomas Johannes Woltering
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag. filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag.
Publication of HUP0201005A2 publication Critical patent/HUP0201005A2/hu
Publication of HUP0201005A3 publication Critical patent/HUP0201005A3/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C07D311/82—Xanthenes
    • C07D311/84—Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/90—Carboxylic acid amides having nitrogen atoms of carboxamide groups further acylated
    • C07C233/91—Carboxylic acid amides having nitrogen atoms of carboxamide groups further acylated with carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • C07C333/10—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof having nitrogen atoms of thiocarbamic groups being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g., N-acyl-thiocarbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/10—Dibenzothiopyrans; Hydrogenated dibenzothiopyrans
    • C07D335/12—Thioxanthenes
    • C07D335/14—Thioxanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Találmányunk (I) általános képletű karbaminsav-észter-származékokra [mely képletben
R1 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; 2 2 1
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxicsoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport;
X jelentése -0- , -S- vagy hidat nem képező két hidrogénatom; A1/A2 jelentése egymástól függetlenül fenil-gyűrű vagy egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó 6-tagú heterociklus;
B jelentése (A) általános képletű csoport, ahol 3
R jelentése kis szénatomszamu alkil-, kis szénatomszámú alkenil-, kis szénatomszámú alkinil-, benzil-, kis szénatomszámú alkil-cikloalkil-, kis szénatomszámú alkil-ciano-, kis szénatomszámú alkil-piridinil-, kis szénatomszámú alkil-kis szénatomszámú alkoxi-fenil-, adott esetben kis szénatomszámú alkoxicsoporttal helyettesített kis szénatomszámú alkil-fenil-, adott esetben kis szénatomszámú alkoxicsoporttal helyettesített fenil-, kis szénatomszámú alkil-tienil-, cikloalkil-, kis szénatomszámú alkil-(trifluor-metil)- vagy kis szénatomszámú alkil-morfolinil-csoport;
Y jelentése -0- , -S- vagy kötés;
Z jelentése -0- vagy -S- ; vagy
B jelentése (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű 5-tagú heterociklikus csoport; ahol 4 5
R és R jelentése hidrogénatom, kis szenatomszamú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, ciklohexil-, kis szénatomszámú alkil-ciklohexil- vagy trifluor-metil-csoport;
5 azzal a feltétellel, hogy R és R közül legalább az egyik hidrogénatomot képvisel] és gyógyászatilag alkalmas sóikra vonatkozik.
Különösen előnyösek az (IA), vagy (IB-a), vagy (IB-b), vagy (IB-c) vagy (IB-d) általános képletú vegyületek (ahol a szubsztituensek jelentése a fent megadott).
A találmány szerinti vegyületek és sóik újak és értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletú vegyületek metabotrop glutamát receptor antagonisták és/vagy agonisták.
A központi idegrendszerben (CNS) az ingerátvitel egy neuron által kibocsátott neurotranszmitter és egy neuroreceptor között lejátszódó kölcsönhatás révén történik.
Nagyszámú fiziológiai folyamatban az L-glutaminsav döntő szerepet játszik; az L-glutaminsav a központi idegrendszerben leggyakrabban előforduló neurotranszmitter. A glutamát-függő inger receptorok két fő csoportba oszthatók. Az első csoport ligandok által ellenőrzött ioncsatornákat képez. A metabotrop glutamát receptorok (mGluR) a második fő csoportba és ezenkívül a G-fehérjéhez kapcsolódó receptorok családjába tartoznak.
Jelenleg nyolc különböző mGluR típus ismert és ezek közül néhány altípusokkal is rendelkezik. A nyolc mGluR receptortípus a szekunder metabolitok szintézisére kifejtett eltérő hatásuk és kis molekulatömegű kémiai vegyületek iránti eltérő affinitásuk alapján három alcsoportba sorolható:
Az I. csoportba az mGluRl és mGluR5, a II. csoportba az mGluR2 és mGluR3, míg a III. csoportba az mGluR4, mGluR6, mGluR7 és mGluR8 tartozik.
Az első csoportba tartozó metabotrop glutamát receptorok ligandjai akut és/vagy krónikus neurológiai rendellenességek, pl. pszichózis, skizofrénia, Alzheimer-betegség, kognitív rendellenességek és memóriazavarok, valamint krónikus és akut fájdalom kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók.
A további kezelhető indikációk közé tartoznak a bypass operációk vagy transzplantátumok által okozott korlátozott agyfunkció, a gyenge agyi vérellátás, a gerincagy sérülései, fejsérülések, terhesség által okozott hipoxia, szívleállás és hipoglikémia. Ezenkívül az alábbi kezelhető indikációkat említjük meg: Huntington-korea, amiotrop laterális sclerosis (ALS), AIDS által okozott demencia, szemsérülések, retinopátia, idiopatikus Parkinsonizmus vagy gyógyszerek által okozott Parkinsonizmus, valamint glutamát-hiányos funkciókhoz vezető állapotok, pl. izomgörcsök, konvulziók, migrén, vizelet inkontinencia, nikotinfüggőség, pszichózis, opiátfüggőség, szorongás, hányás, akut és krónikus fájdalom, diskinézia és depressziók.
Találmányunk tárgya • (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik, önmagukban és gyógyászati hatóanyagként;
• az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítása;
• (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját tartalmazó gyógyászati készítmények és előállításuk;
• (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik felhasználása a fentemlített betegségek kezelésére vagy megelőzésére, illetve az e célra alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
Az (I) általános képletű vegyűletek előnyös csoportját képezik azok a származékok, amelyekben A jelentése fenilcsoport; X jelentése hidat nem képező két hidrogénatom és B jelentése valamely 3 (A) általános képletű csoport (ahol Z jelentése -0- és R és Y jelentése a fent megadott).
A fenti vegyület-csoport előnyös képviselői az alábbi vegyületek:
difenil-acetil-karbaminsav-butil-észter;
difenil-acetil-karbaminsav-etil-észter; vagy difenil-acetil-karbaminsav-pent-4-inil-észter.
Az (I) általános képletű vegyűletek másik előnyös csoportját képezik azok a származékok, amelyekben A jelentése fenilcsoport; X jelentése -0- vagy -S- és B jelentése (A) általános képletű csoport (ahol Z jelentése -0- vagy R3 és Y jelentése a fent megadott) .
A fenti vegyület-csoport előnyös képviselői az alábbi vegyületek:
(9H-xantén-9-karbonil)-karbaminsav-etil-észter;
(9H-xantén-9-karbonil)-karbaminsav-butil-észter;
(9H-tioxantén-9-karbonil)-karbaminsav-butil-észter.
Az (I) általános képletű vegyűletek további előnyös csoportját képezik azok a származékok, amelyekben A jelentése fenilcsoport ;
X jelentése hidat nem képező két hidrogénatom és B jelentése valamely (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű heterociklikus cso4 5 port (ahol R és R jelentése a fent megadott).
A fenti vegyület-csoport előnyös képviselői az alábbi vegyületek:
N-(5-etil-oxazol-2-il)-2,2-difenil-acetamid;
N-(5-metil-oxazol-2-il)-2,2-difenil-acetamid;
2,2- difenil-N-(5-propil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-acetamid;
N- [5-(2-metoxi-etil)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-2,2-difenil-acetamid;
N- (3-metil- [1,2,4]oxadiazol-5-il)-2,2-difenil-acetamid;
N-(3-ciklopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-2,2-difenil-acetamid; vagy N-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2,2-difenil-acetamid.
Az (I) általános képletű vegyületek további előnyös csoportját képezik azok a származékok, amelyekben A jelentése fenilcsoport, X jelentése -0- vagy -S- ; és B jelentése valamely (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű heterociklikus csoport.
A fenti vegyület-csoport előnyös képviselői az alábbi vegyületek :
9H-xantén-9-karbonsav-oxazol-2-il-amid;
9H-xantén-9-karbonsav-(5-propil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-amid;
9H-xantén-9-karbonsav-(5-etil-oxazol-2-il)-amid;
9H-xantén-9-karbonsav-(5-metil-oxazol-2-il)-amid;
9H-xantén-9-karbonsav-(5-propil-oxazol-2-il)-amid;
9H-xantén-9-karbonsav-(5-etil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-amid;
9H-xantén-9-karbonsav-[5-(ciklopropil-metil)-[1,3,4] oxadiazol-2-il]-amid;
9H-xantén-9-karbonsav-(4-metil-oxazol-2-il)-amid;
9H-xantén-9-karbonsav-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-amid;
9H-xantén-9-karbonsav- [5-(trifluor-metil)- [1,3,4]oxadiazol-2-il] -amid;
9H-xantén-9-karbonsav-[5-(metoxi-metil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il] -amid;
9H-xantén-9-karbonsav-(3-ciklopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-amid; vagy
9H-xantén-9-karbonsav-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)-amid.
Találmányunk az összes sztereoizomer formára és racemátra kitérj ed.
A jelen szabadalmi leírásban használt kifejezések értelmezése a következő:
A kis szénatomszámú alkilcsoport kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú, 1-7 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó telített szénhidrogén-csoportok értendők (pl. metil-, etil-, η-propil-, izopropil-csoport és más hasonló csoportok).
A kis szénatomszámú alkoxicsoport kifejezés a fentiekben meghatározott, oxigénatomon keresztül kapcsolódó kis szénatomszámú alkilcsoportokra vonatkozik.
A halogénatom kifejezés a fluor-, klór-, brőm- és jódatomot öleli fel.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik elállítására.
A találmány tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy
a) (IA-1) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (II) általános képletű vegyületet valamely (III) általá nos képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletekben a helyettesítők jelentése a fent megadott) ; vagy
b) (IA) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (IV) általános képletű vegyületet valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletekben G jelentése megfelelő kilépő csoport, pl. klóratom, brómatom vagy aciloxi-csoport; vagy valamely karbonil-klorid-ekvivalens, mint pl. karbonil-pirazolid, karbonil-imidazol, karbonil-benzotriazol, karbonil-oxi-szukcinimid; vagy valamely aktivált észter, mint pl. p-nitro-fenil-észter, pentaklór-fenil-észter vagy más hasonló csoport; és a többi helyettesítő jelentése a fent megadott); vagy
c) (IA-1) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (VI) általános képletű vegyületet valamely (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletekben a helyettesítők jelentése a fent megadott); vagy
d) (IA) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (VI) általános képletű vegyületet valamely (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletekben a helyettesítők jelentése a fent megadott); vagy
e) [IB(a-d)] általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (IV) általános képletű vegyületet valamely (IX) általános képletű heterociklikus vegyülettel reagáltatunk (mely képletekben B jelentése valamely (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű 5-tagú heterociklikus csoport és a többi helyettesítő jelentése a fent megadott); és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületben levő funkcionális csoportot egy másik funkcionális csoporttá alakítunk; és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítunk.
Az a) eljárás szerint valamely (III) általános képletú vegyülethez (pl. valamely alkohol, mint pl. 1-butanol, benzil-alkohol, allil-alkohol, izopropil-alkohol), diklór-metánban valamely (II) általános képletű vegyületet (pl. difenil-acetil-izocianát) adunk és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük.
A b) eljárás szerint (IA) általános képletű vegyületeket állítunk elő. Egy (V) általános képletű vegyületet (pl. megfelelő uretán vagy karbaminsav-alkil-észter) valamely (IV) általános képletú vegyülettel (pl. 9H-xantén-9-karbonil-klorid vagy -bromid) vagy egy (IV) általános képletű vegyület aciloxi-származékával, vagy egy (IV) általános képletű vegyület karbonil-pirazolid-csoportot, karbonil-imidazol-csoportot, karbonil-benzotriazol-csoportot vagy karbonil-oxi-szukcinimid-csoportot tartalmazó karbonil-klorid-ekvivalensével, vagy egy aktivált észterrel (pl. p-nitro-fenil-észter, pentaklór-fenil-észter és más hasonló vegyületek) reagáltatunk. A reakciót oldószerben (pl. piridin), szobahőmérsékleten, önmagában ismert módon végezzük el.
A c) és d) eljárás szerint az (IA-1) és (IA) általános képleletú vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet egy (VII), illetve (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A reakciót a b) eljáráshoz hasonlóan hajtjuk végre.
Az e) eljárás szerint az (IB) általános képletú vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely (IX) általános képletű heteo rociklikus vegyületet N,N-dimetilammo-pindin jelenlétében 0 C-on egy (IV) általános képletú vegyülettel reagáltatunk. Oldószerként előnyösen metil-kloridot alkalmazhatunk.
A gyógyászatílag alkalmas sókat önmagában ismert módon, az (I) általános képletű vegyületek jellegének figyelembevételével állítjuk elő. A bázikus (I) általános képletű vegyületek gyógyászatiig alkalmas szervetlen vagy szerves savakkal képezett sóikká alakíthatók. A sóképzéshez pl. sósav, hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav, foszforsav vagy citromsav, hangyasav, fumársav, maleinsav, ecetsav, borostyánkősav, borkősav, metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav és más hasonló savak alkalmazhatók. A savas (I) általános képletű vegyületek alkálifémeket vagy alkáliföldfémeket (pl. nátrium, kálium, kalcium, magnézium vagy más hasonló fémek) tartalmazó vegyületekke1, bázikus aminokkal vagy bázikus aminosavakkal történő reagáltatással alakíthatók gyógyászatílag alkalmas sókká.
Az (IA) általános képletű vegyületek előállítását az 1. reakciósémán tüntetjük fel. Egyes (IA) általános képletű vegyületek előállításának részleteit az 1-30., 32. és 34-43. példában mutatjuk be. Az (IB) általános képletű vegyületek előállítását a 2. reakciósémán tüntetjük fel. Egyes (IB) általános képletű vegyületek előállításának részleteit a 31., 33. és 44-69. példában mutatjuk be.
Az 1. reakciósémán a helyettesítők jelentése a fent megadott.
A 2. reakciósémán a helyettesítők jelentése a fent megadott.
Az 1. és 2. reakcióséma szerint felhasznált kiindulási anyagok ismertek vagy önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatílag alkalmas sóik - mint már említettük - metabotrop glutamát receptor agonisták és/vagy antagonisták és akut és/vagy krónikus neurológiai rendellenességek (pl. pszichózis, skizofrénia, Alzheimer-betegség, kognitív rendellenességek és memóriazavarok, valamint krónikus és akut fájdalom) kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók. A további kezelhető indikációk közé tartoznak a bypass operációk vagy transzplantátumok által okozott korlátozott agyfunkció, a gyenge agyi vérellátás, a gerincagy sérülései, fejsérülések, terhesség által okozott hipoxia, szívleállás és hipoglikémia. Ezenkívül az alábbi kezelhető indikációkat említjük meg: Alzheimer-betegség, Huntington-korea, ALS, AIDS által okozott demencia, szemsérülések, retinopátia, idiopatikus Parkinsonizmus vagy gyógyszerek által okozott Parkinsonizmus, valamint glutamát-hiányos funkciókhoz vezető állapotok, pl. izomgörcsök, konvulziók, migrén, vizelet inkontinencia, nikotinfüggőség, opiátfüggőség, szorongás, hányás, diskinézia és depressziók.
A találmány szerinti vegyületek az I. csoportba tartozó mGluR receptor agonisták és/vagy antagonisták. Azt találtuk, hogy az 1-22.és 30-69. példa szerinti vegyületek agonista aktivitást mutatnak, míg a 23-29. példa szerinti vegyületek antagonista hatással rendelkeznek. A vegyületek az alábbi teszt szerint 50 μΜ vagy kisebb, általában 1 μΜ vagy kisebb, előnyösen 0,5 μΜ vagy kisebb aktivitást mutatnak.
Néhány találmány szerinti vegyület aktivitási adatait az 1. Táblázatban tüntetjük fel.
Példa sorszáma Agonista/antagonista IC50 (μΜ)
10. agonista 0,22
32 . agonista 0,14
65 . agonista 0,4
23 . antagonista 6,31
24 . antagonista 2,79
25 . antagonista 1,38
A teszt leírása
S. Nakanishi professzortól (Kyoto, Japán) kapott, patkány mGluR la receptort kódoló cDNS-t az alábbi irodalmi helyen leírt eljárás felhasználásával átmenetileg EBNA sejtekbe transzferálunk; Schlaeger et al. : New Dev. New Appl. Anim. Cell Techn., 2 +
Proc. ESACT 15. ülés, 105-112. és 117-120. (1998). A [Ca ]i méréseket mGluR la transzfektált EBNA sejteken végezzük el, miután a sejteket Fluo-3 AM-el (0,5 μΜ végső koncentráció) 37 °C-on 1 órán át inkubáltuk, majd teszt-pufferrel (Hank-féle sóval és 20 mM 2 +
HEPES-el kiegészített DMEM) négyszer mostuk. A [Ca ]i méréseket fluorometria képleképző lemez leolvasó (FLIPR, Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA, USA) felhasználásával végezzük el. A találmány szerinti vegyületek antagonistaként történő értékelését 10 μΜ glutamát agonistával szemben teszteljük.
A gátló (antagonists) vagy aktiváló (agonista) görbéket négy paraméteres logisztikai egyenletbe illesztjük és az EC50-t és a Hill koefficienst ismétlődő nem-lineáris görbeillesztő szoftver (Microcal Software Inc., Northampton, MA, USA) felhasználásával nyerjük.
Találmányunk tárgya továbbá gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját tartalmaz. A találmány szerinti gyógyászati készítmények orálisan (pl. tabletták, bevonatos tabletták, drazsék, kemény- és lágyzselatinkapszulák, oldatok, emulziók vagy szuszpenziók), rektálisan (pl. kúpok) vagy parenterálisan (pl. injekciós oldatok) adagolhatok.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények az (I) általános képletű vegyületen vagy gyógyászatilag alkalmas sóján kívül inert, szervetlen vagy szerves gyógyászati hordozóanyagokat tartalmaznak. A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és keményzselatinkapszulák előállításánál hordozóanyagként pl. laktózt, kukoricakemenyitot vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit stb. alkalmazhatunk. A lágyzselatinkapszulák hordozóként pl. növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd és folyékony poliolokat stb. tartalmazhatnak; a lágyzselatinkapszulák azonban - a hatóanyag jellegétől függően - általában hordozó nélkül is előállíthatok. Az oldatok és szirupok hordozóanyagként pl. vizet, poliolokat, szacharózt, invertcukrot, glükózt stb. tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületek vízoldható sóit tartalmazó vizes injekciós oldatok készítésénél adjuvánsokat (pl. alkoholok, poliolok, glicerin, növényi olajok stb.) alkalmazhatunk, ezekre azonban általában nincs szükség. A kúpok hordozóanyagként pl. természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat, féligfolyékony vagy folyékony poliolokat stb. tartalmazhatnak.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények továbbá tartósító-, szolubilizáló-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló-, édesítőszereket, színezőanyagokat, ízesítőanyagokat, az ozmózisnyomás változtatására szolgáló sókat, puffereket, maszkírozószereket vagy antioxidansokat tartalmazhatnak. A találmány szerinti gyógyászati készítmények ezenkívül további gyógyászati hatóanyagokat tartalmazhatnak .
Találmányunk tárgya továbbá eljárás valamely (I) általános vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját és inert excipienseket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Ezeket a gyógyászati készítményeket oly módon állítjuk elő, hogy egy vagy több (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját és kívánt esetben egy vagy több további gyógyászati hatóanyagot inert hordozóanyagokkal összekeverünk és galenikus formára hozunk.
A találmány szerinti vegyületek dózisa tág határokon belül változik és természetesen mindenkor az adott eset körülményeitől függ. A hatékony orális vagy parenterális dózis valamennyi felsorolt indikációban általában 0,01-20 mg/kg/nap, előnyösen 0,1-10 mg/kg/nap. Egy 70 kg testtömegű felnőtt napi dózisa ennek megfelelően általában 0,7-1400 mg, előnyösen 7-700 mg.
Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas sóikat - mint már említettük - gyógyászati készítmények - előnyösen a fentiekben tárgyalt akut és/vagy krónikus neurológiai rendellenességek - kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására alkalmazhatjuk. A találmány szerinti vegyületek fenti felhasználása ugyancsak találmányunk tárgyát képezi.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk.
1. példa
Difenil-acetil-karbaminsav-butil-észter
0,32 ml (3,49 millimól) 1-butanol 4 ml diklór-metánnal képezett oldatához keverés közben 2,33 ml (1,16 millimól) 0,5 mólos diklór-metános difenil-acetil-izocianát-oldatot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó sárga olajat szilikagélen végzett oszlopkromatografálással és 1:2 arányú etil-acetát/hexán eleggyel végrehajtott elválással tisztítjuk. Világossárga szilárd anyag alakjában 0,3 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 83 %. Op.: 82-84 °C. MS: m/e = 334 (M+Na+).
2. példa
Difenil-acetil-karbaminsav-benzil-észter
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, difenil-acetil-izocianát és benzil-alkohol reakciójával állítjuk elő. Fehér szilárd anyag. Op.: 100-101 °C. MS: m/e = 345 (M+).
3. példa
Difenil-acetil-karbaminsav-allil-észter
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, difenil-acetil-izocianát és allil-alkohol reakciójával állítjuk elő. Fehér szilárd anyag. Op.: 118-120 °C. MS: m/e = 295 (M+).
4. példa
Difenil-acetil-karbaminsav-izopropil-észter
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, difenil-acetil-izocianát és izopropil-alkohol reakciójával állítjuk elő. Fehér szilárd anyag. Op.: 122-124 °C. MS: m/e = 297 (M+) .
5. példa
Difenil-acetil-karbaminsav-tercier butil-észter
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, difenil-acetil-izocianát és tercier butil-alkohol reakciójával állítjuk elő. Világossárga szilárd anyag. Op.: 160-162 °C. MS: m/e = 334 (M+Na+).
6. példa (9H-xantén-9-karbonil)-karbaminsav-etil-észter
0,82 g (9,21 millimól) uretán és 0,05 g (0,41 millimól) DMAP _ o ml piridinnel kepezett oldatához 0 C-on keveres közben 1,50 g (6,13 millimól) 9H-xantén-9-karbonil-kloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 17 órn át keverjük, majd bepároljuk. A maradékhoz 50 ml víz és 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyét adjuk. A szilárd anyagot leszűrjük és előbb vízből, majd etanol/hexán elegyből kristályosítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 1,22 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 67 %. Op. : 228 °C (bomlás) . MS: m/e = 298,2 (M+H+) .
7. példa (RS)-(2-bróm-9H-xantén-9-karbonil)-karbaminsav-etil-észter
A cím szerinti vegyületet a 6. példában ismertetett eljárással analóg módon, uretán és 2-bróm-9H-xantén-9-karbonil-klorid reakciójával állítjuk elő. Világosbarna szilárd anyag.
Op.: 203 °C. MS: m/e = 375 (M+).
8. példa (9H-xantén-9-karbonil)-karbaminsav-butil-észter
A cím szerinti vegyületet a 6. példában ismertetett eljárással analóg módon 9H-xantén-9-karbonil-klorid és karbaminsav-butil-észter reakciójával állítjuk elő. Fehér szilárd anyag.
Op.: 180-183 °C. MS: m/e = 325,4 (M+H+).
9. példa
Difenil-acetil-karbaminsav-etil-észter
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, difenil-acetil-izocianát és etanol reakciójával állítjuk elő. Fehér szilárd anyag. Op. : 133 °C. MS: m/e = 284,2 (M+H+).
10. példa
Difenil-acetil-karbaminsav-(ciklopropil-metil)-észter
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, difenil-acetil-izocianát és ciklopropil-metanol reakciójával állítjuk elő. Fehér szilárd anyag. Op.: 108 °C.
MS: m/e = 309,4 (M+H+).
11. példa
Difenil-acetil-karbaminsav-pent-4-inil-észter
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, difenil-acetil-izocianát és pent-4-in-l-ol reakciójával állítjuk elő. Fehér szilárd anyag. Op.: 109 °C.
MS: rn/e = 321,4 (M+H+).
12. példa
Difenil-acetil-karbaminsav-2-(ciano-etil)-észter
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, difenil-acetil-izocianát és 3-hidroxi-propionitril reakciójával állítjuk elő. Fehér szilárd anyag. Op.: 113 °C. MS: rn/e = 308,3 (M+H+).
13. példa
Difenil-acetil-karbaminsav-3-piridin-4-il-propil-észter
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, difenil-acetil-izocianát és 3-piridin-4-il-propán-l-ol reakciójával állítjuk elő. Barna szilárd anyag. Op.: 147-150 °C. MS: m/e = 374,4 (M+H+) .
1.4.^.é W
Difenil-acetil-karbaminsav-3-(benziloxi-propil)-észter
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, difenil-acetil-izocianát és 3-benziloxi-propán -l-ol reakciójával állítjuk elő. Színtelen olaj. MS: m/e = 403,5 (M+H+) .
15, példd
Difenil-acetil-karbaminsav-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-észter
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, difenil-acetil-izocianát és 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etanol reakciójával állítjuk elő. Fehér szilárd anyag. Op.: 144 °C. MS: m/e = 419,5 (M+H+).
16. példa
Difenil-acetil-karbaminsav-(RS)-2-fenil-oropil-észter
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, difenil-acetil-izocianát és (RS)-2-fenil-propán-l-ol reakciójával állítjuk elő. Fehér szilárd anyag. Op.: 131 °C. MS: m/e = 373,5 (M+H+).
17, példa
Difenil-acetil-karbaminsav-tien-2-il-metil-észter
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, difenil-acetil-izocianát és tien-2-il-metanol reakciójával állítjuk elő. Fehér szilárd anyag. Op.: 116 °C.
MS: m/e = 351,4 (M+H+).
18. példa
Difenil-acetil-karbaminsav-ciklopentil-észter
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, difenil-acetil-izocianát és ciklopentanol reakciójával állítjuk. Fehér szilárd anyag. Op.: 120-123 °C. MS: m/e = 323,4 (M+H+).
19. példa
Difenil-acetil-karbaminsav-ciklohexil-észter
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, difenil-acetil-izocianát és ciklohexanol reakciójával állítjuk elő. Fehér szilárd anyag. Op.: 117-119 °C. MS: m/e = 337,4 (M+H+) .
20, példa
Difenil-acetil-karbaminsav-4-fenil-butil-észter
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, difenil-acetil-izocianát és 4-fenil-bután-l-ol reakciójával állítjuk elő. Világossárga szilárd anyag.
Op.: 118 °C. MS: m/e = 387,5 (M+H+).
21Λ.....pélfe
Difenil-acetil-karbaminsav-3.5-dimetoxi-fenil-észter
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, difenil-acetil-izocianát és 3,5-dimetoxi-fenol reakciójával állítjuk elő. Fehér szilárd anyag. Op.: 150-152 °C. MS: m/e = 391,4 (M+H+).
22. példa
Difenil-acetil-karbaminsav-2,2,2-trifluor-etil-észter
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, difenil-acetil-izocianát és 2,2,2-trifluor-etanol reakciójával állítjuk elő. Fehér szilárd anyag.
Op.: 125-127 °C. MS: m/e = 337,3 (M+H+).
23. példa (2,2-difenil-propionil)-karbaminsav-metil-észter
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, 2,2-difenil-propionil-izocianát és etanol reakciójával állítjuk elő. Színtelen gumi. MS: m/e = 297,4 (M+H+).
24. példa (2,2-difenil-propionil)-karbaminsav-allil-észter
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, 2,2-difenil-propionil-izocianát és prop-2-én-l-ol reakciójával állítjuk elő. Fehér szilárd anyag. Op.: 89 °C. MS: m/e = 309,4 (M+H+).
25. példa (2,2-difenil-propionil)-karbaminsav-butil-észter
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, 2,2-difenil-propionil-izocianát és bután-l-ol reakciójával állítjuk elő. Fehér szilárd anyag. Op.: 83 °C. MS: m/e = 325,4 (M+H+).
26. példa (2,2-difenil-propionil)-karbaminsav-(ciklopropil-metil)-észter
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, 2,2-difenil-propionil-izocianát és ciklopropil-metanol reakciójával állítjuk elő. Fehér szilárd anyag.
Op.: 125 C. MS: m/e = 323,4 (M+H ).
27. példa (2,2-difenil-propionil)-karbaminsav-ciklohexil-észter
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, 2,2-difenil-propionil-izocianát és ciklohexanol reakciójával állítjuk elő. Fehér szilárd anyag. Op.: 126 °C. MS: m/e = 351,4 (M+H+).
28, példa (2,2-difenil-propionil)-karbaminsav-4-fenil-butil-észter
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, 2,2-difenil-propionil-izocianát és 4-fenil-bu tán-l-ol reakciójváal állítjuk elő. Sárga olaj. MS: m/e = 401,5 (M+H+).
29. példa (2,2-difenil-propionil)-karbaminsav-2,2,2-trifluor-etil-észter
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, 2,2-difenil-propionil-izocianát és 2,2,2-trifluor-etanol reakciójával állítjuk elő. Fehér szilárd anyag, o +
Op.: 143-145 C. MS: m/e = 351,3 (M+H ).
30. példa (9H-tioxantén-9-karbonil)-karbaminsav-etil-észter
A cím szerinti vegyületet a 6. példában ismertetett eljárással analóg módon, 9H-tioxantén-9-karbonil-klorid (US 3 284 449 sz. szabadalom) és uretán reakciójával állítjuk elő. Fehér szilárd anyag. Op.: 179-182 °C. MS: m/e = 314,2 (M+H+).
31. példa
9H-tioxantén-9-karbonsav-oxazol-2-il-amid
0,048 g (0,575 millimól) 2-amino-oxazol [Cockerill & al.: Synthesis, 591 (1976)] és 0,003 g (0,03 millimól) DMAP 2 ml piridinnel képezett oldatához 0 °C-on keverés közben 0,100 g (0,384 millimól) 9H-tioxantén-9-karbonil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékhoz 5 ml víz és 2 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyét adjuk. A szilárd anyagot szűrjük, diklór-metánban oldjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyers maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatografálással és 40:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 0,022 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 18 %. Op.: 188-191 °C. MS: m/e = 309,1 (M+H+).
32. példa (9H-tioxantén-9-karbonil)-karbaminsav-butil-észter
A cím szerinti vegyületet a 6. példában ismertetett eljárással analóg módon, 9H-tioxantén-9-karbonil-klorid és karbaminsav-butil-észter reakciójával állítjuk elő. Fehér szilárd anyag, o , , +v
Op.: 151-154 C. MS: m/e = 342,2 (M+H ).
33. példa
9H-xantén-9-karbonsav-oxazol-2-il-amid
A cím szerinti vegyületet a 31. példában ismertetett eljárással analóg módon 9H-xantén-9-karbonil-klorid és 2-amino-oxazol o reakciójával állítjuk elő. Fehér szilárd anyag. Op.: 232-235 C. MS: m/e = 292 (M+) .
34. példa
Difenil-acetil-karbaminsav-2-morfolin-4-il-etil-észter
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, difenil-acetil-izocianát és 2-morfolin-4-il-etanol reakciójával állítjuk elő. Fehér szilárd anyag.
Op.: 135-137 °C. MS: m/e = 369,3 (M+H+).
35. példa
Difenil-acetil-tiokarbaminsav-S-buti!-észtér
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, difenil-acetil-izocianát és butántiol reakciójáéi val állítjuk elő. Fehér szilárd anyag. Op.: 99 C.
MS: m/e = 327 (M+) .
36. példa
Γ F3-klőr-5-(trifluor-metil)-piridin-2-ill -m-tolil-acetill-karbaminsav-etil-észter μΐ (95 mg, 0,80 millimól) dietil-karbonátot és 38 μΐ (30 mg, 0,50 millimól) izopropanolt 2 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük és 29 mg (0,67 millimól) 55 %-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót adunk hozzá. Ezután 0 °C-on részletekben 164 mg (0,50 millimól) 3-klór-5-(trifluor-metil)-2-piridil-3-metil-fenil-acetamidot adagolunk be. A reakcióele, , , o gyet egy oran at 0 C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és egy éjjelen át keverjük. A reakcióelegyet a szokásos módon ammónium-klorid-oldattal és etil-acetáttal dolgozzuk fel. A kapott sárga olajat szilikagélen végzett flash-kromatografálással és 5:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 14,1 mg (0,035 millimól) [[3-klór-5 - (trifluor-metil)-piridin-2-il]-m-tolil-acetil]-karbaminsav-etil-észtert kapunk. Kitermelés 7 %. Op.: 146-147 °C. MS: m/e = 401,3 (M+H).
37. példa (9H-xantén-9-karbonil)-karbaminsav-(ciklopropil-metil)-észter
A cím szerinti vegyületet a 36. példában ismertetett eljárással analóg módon 9H-xantén-9-karbonil-klorid és karbaminsav-(ciklopropil-metil) -észter reakciójával állítjuk elő. Fehér szilárd o + anyag. Op.: 183-185 C. MS: m/e = 323 (M ).
38. példa _[4- (trifluor-metil) -9H-xantén-9-karbonil) -karbaminsav-etil-észter
A cím szerinti vegyületet a 36. példában ismertetett eljárással analóg módon 4-(trifluor-metil)-9H-xantén-9-karbonil-klorid és karbaminsav-etil-észter reakciójával állítjuk elő. Fehér szilárd anyag. Op. : 196-198 °C. MS: m/e = 365 (M+) .
39. példa
Cikloprooánkarbonsav-difenil-acetil-amid
500 mg (2,36 millimól) 2,2-difenil-acetamid 20 ml tetrahidroo furannal képezett 0 C-ra hűtött oldatához keverés közben 95 mg (2,36 millimól) 60 %-os nátrium-hidridet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten félórán át keverjük, majd szobahőmérsékleten 247 mg (2,36 millimól) ciklopropánkarbonsav-klorid 5 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük és 2x70 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 50 ml konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással és 19:1 arányú toluol/etil-acetát eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. Etil-acetátos átkristályosítás után fehér szilárd anyag alakjában 133 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 20 %. Op.: 178 °C. MS: m/e = 279 (M+).
40. példa
9H-xantén-9-karbonsav-butiril-amid
A cím szerinti vegyületet a 39. példában ismertetett eljárással analóg módon 9H-xantén-9-karbonsav-amid és propánkarbonsav-klorid reakciójával állítjuk elő. Fehér szilárd anyag.
Op.: 222 °C. MS: m/e = 295 (M+).
41. példa N-difenil-acetil-butiramid
A cím szerinti vegyületet a 39. példában ismertetett eljárással analóg módon 2,2-difenil-acetamid és propánkarbonsav-klorid reakciójával állítjuk elő. Fehér szilárd anyag. Op.: 205 °C. MS: m/e = 281 (M+) .
42. példa Pentánkarbonsav-difenil-acetil-amid
A cím szerinti vegyületet a 39. példában ismertetett eljárással analóg módon 2,2-difenil-acetamid és pentánkarbonsav-klorid reakciójával állítjuk elő. Fehér szilárd anyag. Op.: 87 °C. MS: m/e = 309 (M+) .
43. példa Pentánsav-difenil-acetil-amid
A cím szerinti vegyületet a 39. példában ismertetett eljárással analóg módon 2,2-difenil-acetamid és butánkarbonsav-klorid reakciójával állítjuk elő. Fehér szilárd anyag. Op.: 83 °C. MS: m/e = 296,3 (M+H+) .
44. példa
9H-xantén-9-karbonsav-(5-propil-Γ1,3,41 oxadiazol-2-il)-amid
a) 76 mg (0,60 millimól, 1,2 ekvivalens) 5-propil-[1,3,4]oxadiazol-2-il-amin és 6 mg (0,05 millimól, 0,1 ekvivalens) N,N-dimetil-amino-piridin 2 ml vízmentes piridinnel képezett oldatához 122 mg (0,5 millimól) 9H-xantén-9-karbonsav-klorid és 1,22 ml meo o tilen-klorid oldatát csepegtetjük 0 C-on. A reakcióelegyet 0 C-on 3-4 órán át, majd egy éjjelen keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet alapos keverés közben 50 ml etil-acetát és 50 ml víz elegyébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk. A vizes réteget 2x25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 2x25 ml vízzel mossuk és bepároljuk. A maradékot kb.
ml etil-acetátban felvesszük és szárazrapároljuk. A nyersterméket (167 mg, világossárga szilárd anyag) etanolból átkristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 62 mg 9H-xantén-9-karbonsav-(5-propil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-amidot kapunk. Kitermelés 37 %.
ο , +
Op.: 215-216 C. MS: m/e = 335 (M ).
b) A kiindulási anyagként felhasznált 5-propil-[1,3,4]oxadiazol-2-il-amint a következőképpen állítjuk elő:
5,0 g (47,0 millimól) cianogén-bromid és 50 ml metanol oldatához 30 perc alatt 4,80 g (47,0 millimól) vajsav-hidrazid 50 ml metanollal képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet 15 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd vákuumban a kristályosodás megindulásáig bepároljuk. A kristályokat (9 g) szűrjük és 60 ml etanolban felvesszük. Ezután 5 g finoman porított kálium-karbonátot adunk hozzá és a szuszpenziót szobahőmérsékleten 5 percen át keverjük. A narancsszínű szuszpenziót szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó narancssárga port (5,5 g) szilikagél-oszlopon végzett kromatografálással és 80:10:1 arányú metilén-klorid/metanol/28 %-os ammónia eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Fehér kristályok alakjában 3,95 g (31,1 millimól) 5-propil-[1,3,4]oxadiazol-2-il-amint kapunk. Kitermelés 66 %. MS: m/e = 127 (M ).
.45^......példa
2.2- difenil-N-(5-propil-Γ1.3,41oxadiazol-2 -il)-acetamid
A cím szerinti vegyületet a 44a) példában ismertetett eljárással analóg módon, 5-propil-[1,3,4]oxadiazol-2-il-amin és 2,2-difenil-acetil-klorid reakciójával állítjuk elő. Viszkózus olaj. MS: m/e = 322,4 (M+H+).
46. példa
9H-xantén-9-karbonsav-í1.3.41oxadiazol-2 -il-amid
A cím szerinti vegyületet a 44a) példában ismertetett eljárással analóg módon, [1,3,4]oxadiazol-2-il-amin és 9-xantén-9-karbonsav-klorid reakciójával állítjuk elő. Fehér szilárd anyag.
Op.: 239-240 °C. MS: m/e = 293 (M+) .
A kiindulási anyagként felhasznált [1,3,4]oxadiazol-2-ilamint [fehér szilárd anyag, MS: m/e = 85 (M+)] a 44b) példában ismertetett eljárással analóg módon hangyasav-hidrazid és cianogén-bromid reakciójával állítjuk elő.
47. példa
N-[1,3,4-oxadiazoll - 2-Ϊ1-2,2-difenil-acetamid
A cím szerinti vegyületet a 44a) példában ismertetett eljárással analóg módon [1,3,4]oxadiazol-2-il-amin és 2,2-difenil-ecetsav-klorid reakciójával állítjuk elő. Világossárga szilárd anyag. Op.: 131-132 °C. MS: m/e = 279,2 (M+).
48. t. példa
9H-xantén-9-karbonsav-(5-etil-Γ1.3,41oxadiazol-2-il)-amid
a) 500,5 mg (1,64 millimól) (3,5-dimetil-pirazol-l-il) -(9H-xantén-9-il)-metanont és 186,8 mg (1,64 millimól) 5-etil-[1,3,4]oxadiazol-2-il-amint 1,5 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk és o a szuszpenziót 130 C-on 6 órán át keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni és 5 ml acetont adunk hozzá. Az elegyet 5 percen át keverjük, a kiváló terméket szűrjük, acetonnal mossuk és vákuumban szárítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában
219,5 mg 9H-xantén-9-karbonsav-(5-etil-[1,3,4]oxadiazol-2-il) -amidet kapunk. Op.: 256-257 °C. MS: m/e = 321,2 (M+).
b) A kiindulási anyagként felhasznált 5-etil-[1,3,4]oxadiazol-2-il-amint a következőiképpen állítjuk elő:
6,3 g (72 millimól) propionsav-hidrazid és 50 ml víz oldatához 34 g (75 millimól) telített kálium-hidrogén-karbonát-oldatot és 7,7 g (72 millimól) cianogén-bromid 60 ml vízzel képezett olda» o o tát adjuk. A homéséklet 22 C-ról 32 C-ra emelkedik és széndioxid fejlődik. Harminc perc múlva fehér kristályok jelennek meg. A fehér szuszpenziőt 3 órán át keverjük és egy éjjelen át állni hagyjuk. A reakcióelegyet vákuumban szárazrapároljuk. A nyersterméket 20 ml vízből átkristályosítjuk. A terméket szűrjük, kevés jéghideg vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 6,1 g (54 millimól) 5-etil-[1,3,4]oxadiazol-2-il-amint kapunk. Kitermelés 75 %. Op.: 174-175 °C. MS: m/e = 113,1 (M+) .
c) A kiindulási anyagként felhasznált (3,5-dimetil-pirazol-1-il)-(9H-xantén-9-il)-metanont a következőképpen állítjuk elő:
2,6 g (11 millimól) 9-xantén-karbonsav-hidrazidot 2,5 ml vízben szuszpendálunk, majd 10 ml 2 n sósavat adunk hozzá. A sűrű fehér szuszpenzióhoz 30 ml etanolt adunk, a szuszpenziót 65 °C-ra melegítjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. A kapott világossárga oldathoz erős keverés közben 1,1 g (11 millimól) acetil-acetont adunk. A hőmérséklet 30 °C-ra emelkedik és kb. 2 perc múlva fehér kristályok képződnek. A keverést szobahőmérsékleten 15 _ , o percen at, majd 0 C-on további 15 percen keresztül folytatjuk. A terméket szűrjük és -20 °C-os etanollal mossuk. A nyersterméket 15 ml etanolból átkristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 2,80 g (9,2 millimól) (3,5-dimetil-pirazol-l-il)-(9H-xantén-9-il)-metanont kapunk. Kitermelés 84 %. Op.: 114-115 °C. MS: m/e = 304,1 (M+).
49, pélóa
N-(5-etil - [1,3,41 oxadiazol-2-il)-2,2-difenil-acetamid
A cím szerinti vegyületet a 48a) példában ismertetett eljárással analóg módon 1-(3,5-dimetil-pirazol-l-il)-2,2-difenil-etanon és 5-etil-[1,3,4]oxadiazol-2-il-amin reakciójával állítjuk elő. Fehér szilárd anyag. Op.: 123-125 °C. MS: m/e = 308,2 (M+H+).
A kiindulási anyagként felhasznált 1-(3,5-dimetil-pirazol-l-il)-2,2-difenil-etanont [fehér szilárd anyag, op.: 91-92 °C, MS: m/e = 291,2 (M+H+)] a 48c) példában ismertetett eljárással analóg módon 2,2-difenil-ecetsav-hidrazid [Chem. Zentralblatt. 100, 2414 (1929)] és acetil-aceton reakciójával állítjuk elő.
50, példa
9H-xantén-9-karbonsav- (5-metil- [1,3,41oxadiazol-2-il)-amid
A cím szerinti vegyületet a 44a) példában ismertetett eljárással analóg módon 5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il-amin és 9-xantén-karbonsav-klorid reakciójával állítjuk elő. Fehér szilárd anyag. Op.: 261-263 °C. MS: m/e = 307,1 (M+).
A kiindulási anyagként felhasznált 5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il-amint a 48b) példában ismertetett eljárással analóg módon, ecetsav-hidrazidból és cianogén-bromidból állítjuk elő. Fehér szilárd anyag. MS: m/e = 99 (M+) .
51. példa
N-(5-metil-[1,3,41oxadiazol-2 -il)-2,2-difenil-acetamid
A cím szerinti vegyületet a 44a) példában ismertetett eljárással analóg módon 5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il-amin és 2,2-difenil-acetil-klorid reakciójával állítjuk elő. Fehér szilárd anyag. Op.: 160-161 °C. MS: m/e = 293,1 (M+).
52. példa
9H-xantén-9-karbonsav-[5-(metoxi-metil)-[1.3.41 oxadiazol-2-illamid
A cím szerinti vegyületet a 48a) példában ismertetett eljárással analóg módon (3,5-dimetil-pirazol-l-il)-(9H-xantén-9-il)-metánon és 5-(metoxi-metil)- [1,3,4]oxadiazol-2-il-amin reakciójával állítjuk elő. Fehér szilárd anyag. Op.: 233-234 °C. MS: m/e = 337,1 (M+H+).
A kiindulási anyagként felhasznált 5-(metoxi-metil) - [1,3,4] oxadiazol-2-il-amint [fehér szilárd anyag, op.: 113-114 °C; MS: m/e = 129,2 (M ) ] a 48b) példában ismertetett eljárással analóg módon metoxi-ecetsav-hidrazid [J. Org. Chem. USSR, 6(1), 93 (1970)] és cianogén-bromid reakciójával állítjuk elő.
5.3 . példe
N.-(5-etil- Γ1,3,41 oxadiazol-2-il) -2,2-difenil-acetamid
A cím szerinti vegyületet a 44a) példában ismertetett eljárással analóg módon 2,2-difenil-ecetsav-klorid és 5-(metoxi-metil) - [1, 3 , 4] oxadiazol-2-il)-amin reakciójával állítjuk elő. Fehér szilárd anyag. Op.: 138-140 °C. MS: m/e = 324,3 (M+H+) .
54. példa 9,H-xantén-9-karbonsav- [5- (2-metoxi-etil) - Γ1,3.41 oxadiazol-2-ill -amid
A cím szerinti vegyületet a 44a) példában ismertetett eljárással analóg módon (3,5-dimetil-pirazol-l-il)-(9H-xantén-9-il)-metánon és [5-(2-metoxi-etil)-[1,3,4] oxadiazol-2-il-amin reakciójával állítjuk elő. Fehér szilárd anyag. Op.: 204 °C. MS: m/e = 351,1 (M+H+).
A kiindulási anyagként felhasznált [5-(2-metoxi-etil)-[1,3,4]-oxadiazol-2-il)-amint [op.: 105-106 °C, fehér szilárd anyag, MS: m/e = 143,1 (M )] a 48b) példában ismertetett eljárással analóg módon 3-metoxi-propionsav-hidrazid (US 3 441 606 sz. szabadalmi leírás) és cianogén-bromid reakciójával állítjuk elő. Fehér szilárd anyag. Op.: 105-106 °C.
55. példa
Nz.í.5-(2-metoxi-etil) - Γ1,3,41 oxadiazol-2-ill -2,2-difenil-acetamicl
A cím szerinti vegyületet a 44a) példában ismertetett eljárással analóg módon 2,2-difenil-ecetsav-klorid és [5-(2-metoxi-etil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-amin reakciójával állítjuk elő. Fehér szilárd anyag. Op.: 114-115 C. MS: m/e = 338,2 (M+H ).
56, példa
9H-xantén-9-karbonsav-(5-ciklopropil-Γ1,3,41oxadiazol-2-il)-amid
A cím szerinti vegyületet a 48a) példában ismertetett eljárással analóg módon (3,5-dimetil-pirazol-l-il)-(9H-xantén-9-il)-metánon és 5-ciklopropil-[1,3,4]-oxadiazol-2-il-amin [J. Med. Pharm. Chem., 617 (1962)] reakciójával állítjuk elő. Fehér szilárd anyag. Op.: 246-248 C. MS: m/e = 333,1 (M+H ).
57. példa
N-(5-ciklopropil-fi,3.41 oxadiazol-2-il)-2,2-difenil-acetamid
A cím szerinti vegyületet a 44a) példában ismertetett eljárással analóg módon 2,2-difenil-ecetsav-klorid és 5-ciklopropil-[1,3,4]oxadiazol-2-il-amin reakciójával állítjuk elő. Fehér szilárd anyag. Op.: 159-160 °C. MS: m/e = 320,3 (M+H+).
58, példa
9H-xantén-9-karbonsav-Γ5-(ciklopropil-metil)- fi,3,41oxadiazol-2-ill-amid
A cím szerinti vegyületet a 48a) példában ismertetett eljárással analóg módon (3,5-dimetil-pirazol-l-il)-(9H-xantén-9-il)-metánon és 5-(ciklopropil-metil)-[1,3,4] oxadiazol-2-il-amin reako ciójával állítjuk elő. Fehér szilárd anyag. Op.: 234-236 C.
MS: m/e = 347,1 (M+H+) .
A kiindulási anyagként felhasznált 5-(ciklopropil-metil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il-amint [fehér szilárd anyag, op.: 140-141 °C, MS: m/e = 139 (M+)] a 48b) példában ismertetett eljárással analóg módon, ciklopropánkarbonsav-hidrazid [J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1844 (1974)] és cianogén-bromid reakciójával állítjuk elő.
59. példa
N-Γ5-(ciklopropil-metil)- Fi,3,41 oxadiazol-2-ill-2,2-difenil-acetamid
A cím szerinti vegyületet a 44a) példában ismertetett eljárással analóg módon 2,2-difenil-ecetsav-klorid és 5-(ciklopropil-metil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il-amin reakciójával állítjuk elő. Fehér szilárd anyag. Op.: 158-159 °C. MS: m/e = 334,3 (M+H ).
60. példa
9H-xantén-9-karbonsav-F5-(trifluor-metil)- Fi,3,41oxadiazol-2-ill -amid
A cím szerinti vegyületet a 48a) példában ismertetett eljárással analóg módon (3,5-dimetil-pirazol-l-il)-(9H-xantén-9-il)-metánon és 5-(trifluor-metil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il-amin (US 2 883 391) reakciójával állítjuk elő. Fehér szilárd anyag. Op.: 220-223 °C (bomlás). MS: m/e = 362,2 (M+H+).
61, példa
N-F5-(trifluor-metil)- Fi,3,41 oxadiazol-2-ill-2,2-difenil-acetamid
A cím szerinti vegyületet a 44a) példában ismertetett eljárással analóg módon 5-(trifluor-metil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il-amin és 2,2-difenil-ecetsav-klorid reakciójával állítjuk elő. Fehér szilárd anyag. Op.: 149-150 °C. MS: m/e = 347,2 (M ).
62. példa
9H-xantén-9-karbonsav-(5-etil-oxazol-2-il)-amid
A cím szerinti vegyületet a 44a) példában ismertetett eljárással analóg módon 5-etil-oxazol-2-il-amin [Bér. 95 . 2419 (1962)] és 9-xantén-karbonsav-klorid reakciójával állítjuk elő. Fehér szilárd anyag. Op.: 212-213 °C. MS: m/e = 320,1 (M ).
63. példa
N-(5-etil-oxazol-2-il)-2.2-difenil-acetamid
A cím szerinti vegyületet a 44a) példában ismertetett eljárással analóg módon 5-etil-oxazol-2-il-amin és 2,2-difenil-ecetsav-klorid reakciójával állítjuk elő. Fehér szilárd anyag. Op.: 148-149 °C. MS: m/e = 307,3 (M+H+).
64. példa
9H-xantén-9-karbonsav-(5-metil-oxazol-2-il)-amid
A cím szerinti vegyületet a 44a) példában ismertetett eljárással analóg módon 5-metil-oxazol-2-il-amin [Bér. 95, 2419 (1962)] és 9-xantén-karbonsav-klorid reakciójával állítjuk elő. Fehér szilárd anyag. Op.: 217-220 C. MS: m/e = 306,1 (M ).
65, példa
N- (5-metil-oxazol-2-il)-2,2-difenil-acetamid
A cím szerinti vegyületet a 44a) példában ismertetett eljárással analóg módon 5-metil-oxazol-2-il-amin és 2,2-difenil-ecetsav-klorid reakciójával állítjuk elő. Csaknem fehér szilárd anyag. Op.: 166-168 °C. MS: m/e = 292,2 (M+).
66. példa
9H-xantén-9-karbonsav-(5-propil-oxazol-2-il)-amid
a) A cím szerinti vegyületet a 44a) példában ismertetett eljárással analóg módon 5-propil-oxazol-2-il-amin [Bér. 95. 2419 (1962)] és 9-xantén-karbonsav-klorid reakciójával állítjuk elő. Fehér szilárd anyag. Op.: 203-205 C. MS: m/e = 334,1 (M ).
b) A kiindulási anyagként felhasznált 5-propil-[1,3,4]oxa diazol-2-il-amint a következőképpen állítjuk elő:
21,8 g (0,132 mól) 2-bróm-butiraldehidet [Chern. Bér., 70. 1898 (1937)] 67,5 ml 4:3 arányú dimetil-formamid/víz elegyben oldunk. Az oldathoz keverés közben 8,77 g (0,145 mól) karbamidot _ _ o adunk. Az átlátszó színtelen oldatot 16 oran at 105 C-on kevero jük. A kapott sárga oldatot 0 C-ra hűtjük és 10 ml 45 %-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Az oldat sárga színt vesz fel (pH 10). Az oldathoz 100 ml konyhasó-oldatot adunk és 5x100 ml 9:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel ötször extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat bepároljuk. A kapott vörösesbarna olajat (15,62 g) szilikagélen végzett flash-kromatografálással és 9:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Sárga olaj alakjában 6,2 g (0,049 mól) 5-propil-oxazol-2-il-amint kapunk, amelyet további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználunk. Kitermelés 37 %. MS: m/e = 126,1 (M+).
67. példa
2,2-d ifenil-N-(5-propil-oxazol-2-il)-acetamid
A cím szerinti vegyületet a 44a) példában ismertetett eljárással analóg módon 5-propil-oxazol-2-il-amin és 2,2-difenil-acetil-klorid reakciójával állítjuk elő. Fehér szilárd anyag. Op.: 122 °C. MS: m/e = 320,2 (M+).
68. példa
9H-xantén-9-karbonsav-(4-metil-oxazol-2-il)-amid
A cím szerinti vegyületet a 48a) példában ismertetett eljárással analóg módon (3,5-dimetil-pirazol-l-il)-(9H-xantén-9-il)-metánon és 5-metil-oxazol-2-il-amin (DE 2 459 380) reakciójával állítjuk elő. Világossárga szilárd anyag. Op.: 219-222 °C. MS: m/e = 306,1 (M+).
69. példa
N-(4-metil-oxazol-2-il)-2,2-difenil-acetamid
A cím szerinti vegyületet a 48a) példában ismertetett eljárással analóg módon (3,5-dimetil-pirazol-l-il)-(9H-xantén-9-il)-metánon és 5-metil-oxazol-2-il-amin reakciójával állítjuk elő. o +
Feher szilárd anyag. Op. : 209-211 C. MS: m/e = 306,1 (M ).
70. példa
N-(3-metil-[1,2,41oxadiazol-5 -il)-2,2-difenil-acetamid
A cím szerinti vegyületet a 44a) példában ismertetett eljárással analóg módon 3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-amin [Helv. Chim. Acta, 4 9. 1430-1432 (1966)] és 2,2-dif enil-ecetsav-klorid reakciójával állítjuk elő. Fehér szilárd anyag. Op.: 215 °C. MS: m/e = 293 (M+).
71. példa
9H-xantén-9-karbonsav-(3-metil-[1,2,41oxadiazol-5-il)-amid
A cím szerinti vegyületet a 44a) példában ismertetett eljárással analóg módon 3-metil-[1,2,4] oxadiazol-5-il-amin és 9H-xantén-9-karbonsav-klorid reakciójával állítjuk elő. Fehér szilárd anyag. Op. : 208 °C. MS: m/e = 307 (M+) .
72. példa
N-(3-ciklopropil-[1,2,41oxadiazol-5-il)-2,2-difenil-acetamid
A cím szerinti vegyületet a 44a) példában ismertetett eljárással analóg módon 3-ciklopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il-amin [Helv. Chim. Acta, 49, 1430-1432 (1966)] és 2,2-difenil-ecetsav-klorid reakciójával állítjuk elő. Fehér szilárd anyag.
Op.: 163 °C. MS: m/e = 219 (M+) .
73. példa
9H-xantén-9-karbonsav- (3-ciklopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-amid
A cím szerinti vegyületet a 44a) példában ismertetett eljárással analóg módon 3-ciklopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il-amin és 9H-xantén-9-karbonsav-klorid reakciójával állítjuk elő. Fehér szilárd anyag. Op.: 275 °C. MS: m/e = 333 (M+).
74, példa
N-(5-metil-Γ1,2,41oxadiazol-3-il)-2,2-difenil-acetamid
A cím szerinti vegyületet a 44a) példában ismertetett eljárással analóg módon 5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il-amin (EP 413 545) és 2,2-difenil-acetil-klorid reakciójával állítjuk elő. Fehér szilárd anyag. Op.: 153 °C. MS: m/e = 293 (M+) .
75. példa
9H-xantén-9-karbonsav- (5-metil-[1,2,41 oxadiazol-3-il)-amid
A cím szerinti vegyületet a 44a) példában ismertetett eljárással analóg módon 5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il-amin és 9H-xantén-9-karbonsav-klorid reakciójával állítjuk elő. Fehér o + szilárd anyag. Op.: 186 C. MS: m/e = 307 (M ) .
.7 6..,... példa
A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű tablettákat állítunk elő.
Komponens Mennyiség, mg/tabletta
Hatóanyag 100
Porított laktóz 95
Fehér kukoricakeményítő 35
Poli(vinil-pirrolidon) 8
Nátrium-(karboxi-metil)-keményítő 10
Magnézium-sztearát ___2
Össztömeg
250
77. példa
A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű tablettákat állítunk elő.
Komponens Mennyiség, mg/tabletta
Hatóanyag 200
Porított laktóz 100
Fehér kukoricakeményítő 64
Poli(vinil-pirrolidon) 12
Nátrium-(karboxi-metil)-keményítő 20
Magnézium-sztearát __4
Össztömeg 400
78. példa
A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű kapszulákat állítunk elő:
Komponens Mennyiség, mg/kapszula
Hatóanyag 50
Kristályos laktóz 60
Mikrokristályos cellulóz 34
Talkum 5
Magnézium-sztearát 1
Kapszula töltőtömege 150
A megfelelő részecskenagyságú hatóanyagot, kristályos laktózt és mikrokristályos cellulózt homogénen összekeverjük, szitáljuk, majd a talkumot és magnézium-sztearátot hozzákeverjük. A kapott keveréket megfelelő nagyságú keményzselatinkapszulákba töltjük.

Claims (19)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. (I) általános képletű vegyületek [mely képletben
    R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport;
    2 21
    R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport;
    X jelentése -O- , -S- vagy hidat nem képező két hidrogénatom; 1 2
    A /A jelentése egymástól függetlenül fenil-gyűrű vagy 6-tagú, egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó heterociklus;
    B jelentése (A) általános képletű csoport, ahol 3 R jelentese 1-7 szenatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkenil-, 1-7 szénatomos alkinil-, benzil-, 1-7 szénatomos alkil-cikloalkil-, 1-7 szénatomos alkil-ciano-, 1-7 szénatomos alkil-piridinil-, 1-7 szénatomos alkil-(1-7 szénatomos alkoxi)-fenil-csoport; adott esetben 1-7 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1-7 szénatomos alkil-fenil-csoport; adott esetben 1-7 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport; 1-7 szénatomos alkil-tienil-, cikloalkil-, 1-7 szénatomos alkil-(trifluor-metil)- vagy 1-7 szénatomos alkil-morfolinil-csoport;
    Y jelentése -0- , -S- vagy kötés;
    Z jelentése -0- vagy -S- ; vagy
    B jelentése (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű 5-tagú heterociklikus csoport; ahol 4 5
    R és R jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkoxi-, ciklohexil-, 1-7 szénatomos alkil-cikhexil- vagy trifluor-metil-csoport; azzal a feltétellel, , 4 _ 5 hogy R es R közül legalább az egyik hidrogénatomot képvisel] és gyógyászatilag alkalmas sóik, kivéve az N-(difenil-acetil)-tiobenzamidot, N-benzoil-difenil-acetamidot, N-fenoxikarbonil-α,a-difenil-acetamidot és N-fenoxikarbonil-a-2-piridil-acetamidot.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (IA) általános képletű vegyületek [mely képletben B jelentése (A) általános képletű csoport és a többi helyettesítő jelentése az 1. igénypontban megadott].
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti [IB(a-d)] általános képletű vegyületek [mely képletben B jelentése (a), (b), (c) vagy (d) általános kép-letű, 5-tagú heterociklikus csoport és a többi helyettesítő jelen-tése az 1. igénypontban megadott].
  4. 4. A 2. igénypont szerinti (IA) általános képletű vegyületek (mely képletben A jelentése fenilcsoport; X jelentése hidat nem képező két hidrogénatom és Z jelentése -0- .
  5. 5. A 4. igénypont szerinti alábbi vegyületek: difenil-acetil-karbaminsav-butil-észter;
    difenil-acetil-karbaminsav-etil-észter; vagy difenil-acetil-karbaminsav-pent-4-inil-észter.
  6. 6. A 2. igénypont szerinti (IA) általános képletű vegyületek (mely képletben A jelentése fenilcsoport; X jelentése -0- és Z jelentése -0- ) .
  7. 7. A 6. igénypont szerinti alábbi (IA) általános képletű vegyületek :
    (9H-xantén-9-karbonil)-karbaminsav-etil-észter;
    (9H-xantén-9-karbonil)-karbaminsav-butil-észter;
    (9H-tioxantén-9-karbonil)-karbaminsav-butil-észter.
  8. 8. A 3. igénypont szerinti (IB) általános képletű vegyületek (mely képletben A jelentése fenil-csoport; X jelentése hidat nem képező két hidrogénatom és Z jelentése -O- ).
  9. 9. A 8. igénypont szerinti alábbi (IB) általános képletű vegyületek :
    N- (5-etil-oxazol-2-il)-2,2-difenil-acetamid;
    N- (5-metil-oxazol-2-il)-2,2-difenil-acetamid;
    2,2-difenil-N-(5-propil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-acetamid;
    N- [5-(2-metoxi-etil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2,2-difenil-acetamid;
    N- (3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-2,2-difenil-acetamid;
    N-(3-ciklopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-2,2-difenil-acetamid; vagy N-(5-metil-[1,2,4] oxadiazol-3-il)-2,2-difenil-acetamid.
  10. 10. A 3. igénypont szerinti (IB) általános képletű vegyületek, amelyekben A jelentése fenilcsoport; X jelentése -0- és Z jelentése -O- .
  11. 11. A 10. igénypont szerinti alábbi (IB) általános képletű vegyületek:
    9H-xantén-9-karbonsav-oxazol-2-il-amid;
    9H-xantén-9-karbonsav-(5-propil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-amid;
    9H-xantén-9-karbonsav-(5-etil-oxazol-2-il)-amid;
    9H-xantén-9-karbonsav-(5-metil-oxazol-2-il)-amid;
    9H-xantén-9-karbonsav-(5-propil-oxazol-2-il)-amid;
    9H-xantén-9-karbonsav-(5-etil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-amid;
    9H-xantén-9-karbonsav-[5- (ciklopropil-metil)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-amid;
    9H-xantén-9-karbonsav-(4-metil-oxazol-2-il)-amid;
    9H-xantén-9-karbonsav-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-amid;
    9H-xantén-9-karbonsav-[5-(trifluor-metil)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-amid;
    9H-xantén-9-karbonsav- [5- (metoxi-metil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-amid;
    9H-xantén-9-karbonsav-(3-ciklopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il) -amid; vagy
    9H-xantén-9-karbonsav-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-amid.
  12. 12. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként valamely, az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját és gyógyászatilag alkalmas excipienseket tartalmaz .
  13. 13. A 12. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, az alábbi betegségek kezelésére vagy megelőzésére: bypass operációk vagy transzplantátumok által okozott korlátozott agyi funkció, gyenge agyi vérellátás, a gerincagy sérülései, fejsérülések, terhesség által okozott hipoxia, szívleállás, hipoglikémia, Alzheimer-betegség, Huntington-korea, amiotrop laterális sclerosis (ALS), AIDS által okozott demencia, szemsérülések, retinopátia, kognitív rendellenességek, memóriazavarok, skizofrénia, idiopatikus Parkinsonizmus vagy gyógyszerek által okozott Parkinsonizmus, valamint glutamát-hiányos funkciókhoz vezető állapotok, izomgörcsök, konvulziók, migrén, vizelet inkontinencia, nikotinfüggőség, pszichózis, opiátfüggőség, szorongás, hányás, akut és krónikus fájdalom, diskinézia és depressziók.
  14. 14. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti vegyűletek és gyógyászatilag alkalmas sóik felhasználása betegségek kezelésére vagy megelőzésére.
  15. 15. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik felhasználása a 13. igénypont szerinti betegségek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására .
  16. 16. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik, akut és/vagy krónikus neurológiai rendellenességek kezelésére vagy megelőzésére.
  17. 17. Eljárás az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) (IA-1) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (II) általános képletű vegyületet valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletekben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott); vagy
    b) (IA) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (IV) általános képletű vegyületet valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletekben G jelentése megfelelő kilépő csoport és a többi helyettesítő jelentése az 1. igénypontban megadott); vagy
    c) (IA-1) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (VI) általános képletű vegyületet valamely (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletekben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott); vagy
    d) (IA) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (VI) általános képletű vegyületet valamely (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletekben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott); vagy
    e) [IB(a-d)] általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (IV) általános képletű vegyületet valamely (IX) általános képletű heterociklikus vegyűlettel reagáltatunk (mely képletekben B jelentése valamely (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű 5-tagú heterociklikus csoport és a többi helyettesítő jelentése az 1. igénypontban megadott); és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületben levő funkcionális csoportot egy másik funkcionális csoporttá alakítunk; és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítunk.
  18. 18. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyeket a 17. igénypont szerinti eljárással állítottunk elő.
  19. 19. A találmány, ahogyan a jelen szabadalmi leírásban ismertetésre került.
    A bejelentő helyett a meghatalmazott:
HU0201005A 1999-04-20 2000-04-19 Carbamic acid derivatives and their use as metabotropic glutamate receptor ligands, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them HUP0201005A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99107843 1999-04-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP0201005A2 true HUP0201005A2 (hu) 2002-07-29
HUP0201005A3 HUP0201005A3 (en) 2004-12-28

Family

ID=8238006

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0201005A HUP0201005A3 (en) 1999-04-20 2000-04-19 Carbamic acid derivatives and their use as metabotropic glutamate receptor ligands, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (32)

Country Link
US (2) US6462198B1 (hu)
EP (1) EP1171423B1 (hu)
JP (1) JP3751825B2 (hu)
KR (1) KR100497889B1 (hu)
CN (1) CN1228337C (hu)
AR (1) AR029626A1 (hu)
AT (1) ATE286875T1 (hu)
AU (1) AU776344B2 (hu)
BR (1) BR0009885A (hu)
CA (1) CA2367368C (hu)
CO (1) CO5160347A1 (hu)
CZ (1) CZ20013736A3 (hu)
DE (1) DE60017376T2 (hu)
ES (1) ES2234601T3 (hu)
HK (1) HK1045683B (hu)
HR (1) HRP20010761A2 (hu)
HU (1) HUP0201005A3 (hu)
IL (1) IL145665A (hu)
MA (1) MA26781A1 (hu)
MY (1) MY126586A (hu)
NO (1) NO20015064D0 (hu)
NZ (1) NZ514487A (hu)
PE (1) PE20010039A1 (hu)
PL (1) PL352825A1 (hu)
PT (1) PT1171423E (hu)
RU (1) RU2248349C2 (hu)
SI (1) SI1171423T1 (hu)
TR (1) TR200103010T2 (hu)
TW (1) TW593241B (hu)
WO (1) WO2000063166A1 (hu)
YU (1) YU73001A (hu)
ZA (1) ZA200107837B (hu)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0005700D0 (en) * 2000-03-09 2000-05-03 Glaxo Group Ltd Therapy
IT1318636B1 (it) * 2000-07-21 2003-08-27 Roberto Pellicciari Derivati dell'acido 2- o 3- tenoico ad attivita' antagonista deirecettori del glutammato.
JP4286788B2 (ja) * 2002-12-23 2009-07-01 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ｍＧｌｕＲ１エンハンサーとしてのオキサゾール
JP2007512227A (ja) 2003-08-06 2007-05-17 セノミックス、インコーポレイテッド Ｔ１ｒヘテロオリゴマー味覚受容体、この受容体を発現する細胞株、および味覚化合物
CA2534529A1 (en) * 2003-08-06 2005-02-24 Pfizer Products Inc. Oxazole compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
MXPA06002567A (es) * 2003-09-06 2006-09-04 Vertex Pharma Moduladores de transportadores con casete de union de atp.
US20050222227A1 (en) * 2004-04-01 2005-10-06 Pfizer Inc Oxazole-amine compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
AU2005270377A1 (en) * 2004-08-09 2006-02-16 Glaxo Group Limited Compounds which potentiate glutamate receptor and uses thereof in medicine
MX2007009388A (es) 2005-02-04 2007-09-25 Senomyx Inc Compuestos que comprenden porciones heteroarilo unidas y su uso como modificadores del sabor unami, saborizantes y mejoradores del sabor para composiciones comestibles.
AR055329A1 (es) 2005-06-15 2007-08-15 Senomyx Inc Amidas bis-aromaticas y sus usos como modificadores de sabor dulce, saborizantes, y realzadores de sabor
EP3235811B1 (en) 2006-04-21 2018-07-25 Senomyx, Inc. Process of preparing oxalamides
PL2083811T3 (pl) 2006-11-22 2017-05-31 Clinical Research Associates, Llc Sposoby leczenia zespołu downa, zespołu łamliwego chromosomu x oraz autyzmu
US20080262066A1 (en) * 2007-04-20 2008-10-23 Green Cross Corporation Azole Derivatives as Cannabinoid CB1 Receptor Antagonists
WO2009015897A1 (en) 2007-08-02 2009-02-05 Recordati Ireland Limited Novel heterocyclic compounds as mglu5 antagonists
EP2093234A1 (en) 2008-02-08 2009-08-26 Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH Oligopeptides for use as taste modulators
TWI429404B (zh) 2008-03-03 2014-03-11 Senomyx Inc 異山梨醇衍生物及彼等作為風味改良劑、促味劑及促味增強劑之用途
WO2010089119A1 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Recordati Ireland Limited Heterocyclic derivatives as m-glu5 antagonists
US20120028931A1 (en) 2009-09-14 2012-02-02 Recordati Ireland Limited Heterocyclic m-glu5 antagonists
US20130058915A1 (en) 2010-03-02 2013-03-07 Children's Medica Center Corporation Methods and compositions for treatment of angelman syndrome and autism spectrum disorders
US20110294879A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Xenoport, Inc. Method of treatment of fragile x syndrome, down's syndrome, autism and related disorders
EA023020B1 (ru) 2010-07-09 2016-04-29 Рекордати Айерленд Лимитед Спирогетероциклические соединения и их применение в качестве антагонистов mglu5
WO2012009646A1 (en) 2010-07-15 2012-01-19 Xenoport, Inc. Methods of treating fragile x syndrome, down's syndrome, autism and related disorders
WO2012054724A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Massachusetts Institute Of Technology Methods of treating seizure disorders
WO2012135517A2 (en) 2011-03-29 2012-10-04 Immunogen, Inc. Preparation of maytansinoid antibody conjugates by a one-step process
TR201902180T4 (tr) 2011-03-29 2019-03-21 Immunogen Inc Tek adimli bi̇r i̇şlem i̇le maytansi̇noi̇d anti̇kor konjugatlarinin hazirlanmasi
RU2661083C2 (ru) 2012-10-04 2018-07-11 Иммуноджен, Инк. Использование пвдф-мембраны для очистки конъюгатов клеточно-связывающий агент - цитотоксический агент
US10413615B2 (en) 2014-11-19 2019-09-17 Immunogen, Inc. Process for preparing cell-binding agent-cytotoxic agent conjugates
WO2017121693A1 (de) 2016-01-15 2017-07-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte thiazol- und thiadiazolamide und ihre verwendung
JP2019510741A (ja) 2016-02-05 2019-04-18 イミュノジェン・インコーポレーテッド 細胞結合剤・細胞毒性剤コンジュゲートを調製するための効率的なプロセス
CA3034211A1 (en) 2016-08-18 2018-02-22 Vidac Pharma Ltd. Piperazine derivatives, pharmaceutical compositions and methods of use thereof
JP7688331B2 (ja) * 2020-09-07 2025-06-04 日産化学株式会社 １，３，４－オキサジアゾール－２－アミン化合物の製造方法
CN120457114A (zh) 2022-12-22 2025-08-08 三菱瓦斯化学尼克斯株式会社 2-氨基-5取代-1,3,4-𫫇二唑的制造方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5073566A (en) * 1989-11-30 1991-12-17 Eli Lilly And Company Angiotensin ii antagonist 1,3-imidazoles and use thereas
DE4215213A1 (de) * 1992-05-09 1993-11-11 Merck Patent Gmbh Arylacetamide
GB9626151D0 (en) 1996-12-17 1997-02-05 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NZ514487A (en) 2004-01-30
TW593241B (en) 2004-06-21
KR100497889B1 (ko) 2005-06-29
NO20015064L (no) 2001-10-18
SI1171423T1 (en) 2005-06-30
CZ20013736A3 (cs) 2002-03-13
AU776344B2 (en) 2004-09-02
IL145665A0 (en) 2002-06-30
CA2367368C (en) 2009-09-01
PT1171423E (pt) 2005-05-31
HK1045683A1 (en) 2002-12-06
EP1171423A1 (en) 2002-01-16
US6596743B2 (en) 2003-07-22
HK1045683B (zh) 2006-02-03
HUP0201005A3 (en) 2004-12-28
JP3751825B2 (ja) 2006-03-01
JP2002542229A (ja) 2002-12-10
ES2234601T3 (es) 2005-07-01
AU4749200A (en) 2000-11-02
US20020091150A1 (en) 2002-07-11
TR200103010T2 (tr) 2002-05-21
BR0009885A (pt) 2002-01-22
CA2367368A1 (en) 2000-10-26
EP1171423B1 (en) 2005-01-12
MY126586A (en) 2006-10-31
CO5160347A1 (es) 2002-05-30
ATE286875T1 (de) 2005-01-15
ZA200107837B (en) 2002-12-23
DE60017376D1 (de) 2005-02-17
CN1347406A (zh) 2002-05-01
AR029626A1 (es) 2003-07-10
WO2000063166A1 (en) 2000-10-26
US6462198B1 (en) 2002-10-08
MA26781A1 (fr) 2004-12-20
HRP20010761A2 (en) 2002-12-31
YU73001A (sh) 2004-09-03
NO20015064D0 (no) 2001-10-18
IL145665A (en) 2005-09-25
KR20010108518A (ko) 2001-12-07
CN1228337C (zh) 2005-11-23
PE20010039A1 (es) 2001-01-29
PL352825A1 (en) 2003-09-08
DE60017376T2 (de) 2006-03-02
RU2248349C2 (ru) 2005-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3751825B2 (ja) カルバミン酸誘導体および代謝型グルタミン酸受容体配位子としてその使用
KR0170458B1 (ko) 신규한 아세틸 콜린에스테라제 저해제로서의 헤테로아릴 아민
WO2008016811A2 (en) Aminopiperidines and realted compounds
AU2001240861B2 (en) Sulphonamido-substituted bridged bicycloalkyl derivatives
KR100968291B1 (ko) Ｍｇｌｕｒ２ 길항제로서의 피라졸로-피리미딘 유도체
CN101511802A (zh) 螺唑烷酮化合物及其作为代谢型谷氨酸受体增效剂的用途
WO2008130853A1 (en) Hydrazides and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators - 681
JPWO2000071517A1 (ja) フェノキシプロピルアミン化合物
CA2580409A1 (en) Triazole derivative or salt thereof
BR112018002304B1 (pt) Compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol como inibidor de histona desacetilase 6 e a composição farmacêutica que compreende os mesmos
AU2010323175A1 (en) Morpholinothiazoles as alpha 7 positive allosteric modulators
KR20100017640A (ko) 옥사디아졸 유도체, 및 대사성 글루타메이트 수용체 강화제로서의 그의 용도 - 842
SK179699A3 (en) Novel 2-(iminomethyl)amino-phenyl derivatives, preparation, application as medicines and compositions containing same
AU714701B2 (en) Novel thiophene derivative and pharmaceutical composition thereof
US20040162278A1 (en) Triazole compounds useful in therapy
JP3971298B2 (ja) テトラゾール誘導体
JP3351748B2 (ja) ２，３−ジ置換−（５，６）−ヘテロアリール縮合−ピリミジン−４−オンの新規なアトロプ異性体
EP3398941A1 (en) Heterocyclic p2x7 antagonists
CA2914282A1 (en) Ethynyl derivatives as metabotropic glutamate receptor antagonists
US5968967A (en) Pyrazolones derivatives
KR100248643B1 (ko) 아릴 및 헤테로아릴 알콕시나프탈렌 유도체
US6803381B1 (en) Carbamic acid derivatives
MXPA01010544A (en) Carbamic acid derivatives and their use as metabotropic glutamate receptor ligands
PL211061B1 (pl) Pochodne oksazolu, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna
GB2640329A (en) Hedgehog acyltransferase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Lapse of provisional protection due to non-payment of fees