HUP0201301A2 - Polymorphs of a crystalline azabicyclo(2,2,2)octan-3-amine citrate and their pharmaceutical compositions and process for preparation of the compounds - Google Patents
Polymorphs of a crystalline azabicyclo(2,2,2)octan-3-amine citrate and their pharmaceutical compositions and process for preparation of the compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0201301A2 HUP0201301A2 HU0201301A HUP0201301A HUP0201301A2 HU P0201301 A2 HUP0201301 A2 HU P0201301A2 HU 0201301 A HU0201301 A HU 0201301A HU P0201301 A HUP0201301 A HU P0201301A HU P0201301 A2 HUP0201301 A2 HU P0201301A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- crystalline
- citrate monohydrate
- hours
- citrate
- polymorphic form
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- JASMWYNKLTULAN-UHFFFAOYSA-N octan-3-amine Chemical compound CCCCCC(N)CC JASMWYNKLTULAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 5
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 claims description 4
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 claims description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 4
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 claims 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 claims 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 claims 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 claims 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 claims 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 238000001907 polarising light microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
KRISTÁLYOS AZABICIKLO[2,2,2]OKTÁN-3-AMIN-CITRÁT POLIMORFJAI ÉS A POLIMORFOKAT TARTALMAZÓ GYÓGYÁSZATI
KÉSZÍTMÉNYEK
FljOM. AvhC.yuLLHPk ’ .ο.. í ó^QZ^ÉTÉTELI PÉLDÁNY
A találmány az [(I) képletű] vízmentes (2S,3S)-N-(metoxi-5-t-butilfenilmetil-2-difenilmetil-1 -azabiciklo[2,2,2]oktán-3-amin citrátmonohidrát-sójára, egykristályos polimorf A alakjára, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik. A találmány tárgyát képezi továbbá a központi idegrendszerre ható (CNS-aktív) NK-1 receptor-antagonista, amely hányás kezelésére alkalmazható emlősállaton, beleértve az embert is. Kezelésen itt mind kezelést, mind megelőzést értünk.
Az 5 393 762 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és a 08/816 017 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés - amelyeket a találmány ismertetését kiegészítő hivatkozásként foglalunk leírásunkba - gyógyászati készítményeket és hányás kezelését írják le NK-1 receptorantagonisták alkalmazásával. A citrát-monohidrátnak lényegesen nagyobb a stabilitása, mint más sóformáké, például a benzoáté, amely még 5 °C hőmérsékleten sem stabil. A mezilátsó elfolyósodik.
A találmány a (2S,3S)-N-(metoxi-5-t-butilfenilmetil-2-difenilmetil-1 -azabiciklo[2,2,2]oktán-3-amincitrát-monohidrátjára vonatkozik. Az egyik kiviteli formában a citrát-monohidrát kristályos, stabil, nemhigroszkópos egykristályos forma. A kristályos adottságot lapok mutatják, és az alábbi, poralakban felvett röntgendiffrakciós színképpel jellemezhető.
Citrát-monohidrát
| A csúcs száma | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| d távolság | 13,28 | 7,70 | 7,45 | 6,34 | 5,33 | 5,06 | 4,40 |
95722-5863-PT/tm
- 2 A kristályos citrát-monohidrát-só nemhigroszkópos, jellemzője, hogy vizet veszít (párolgás útján) körülbelül 116 °C hőmérsékleten, és körülbelül 152,7 °C-on olvadékká alakul. A vízmentes citrátot vízben alakítottuk monohidráttá.
A CNS-aktív NK-1 receptor-antagonista hatással rendelkező gyógyászati készítmény az A polimorf formát a hányás kezelése szempontjából hatásos mennyiségben, valamint gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot tartalmaz. A hányás kezelésére alkalmazható eljárás abban áll, hogy egy ilyen kezelésre szoruló egyénnek a vegyület polimorf alakjának a hányás ellen hatásos mennyiségét adagoljuk.
A (2S,3S)-N-(metoxi-5-t-butilfenilmetil-2-difenilmetil-1 -azabiciklo[2,2,2]oktán-3-amin-citrát-monohidrát-só A polimorf alakjának egyik előállítási módszere abban áll, hogy a szabad bázis acetonos oldatához citromsavat adunk. A szilárd anyag körülbelül 2 óra alatt oldódik. A tiszta oldatot szűrjük és éjszakán át keverjük. Ehhez az elegyhez előbb szűrt diizopropil-étert, majd szűrt vizet adunk. Az így kapott elegyet szobahőmérsékleten addig keverjük, míg a kristályosodás meg nem indul, majd a keveréket körülbelül 16 órán át granuláljuk. A fehér, kristályos formát szűréssel elkülönítjük és körülbelül 45 °C-on, vákuumban nitrogéngázzal öblítve, körülbelül 24 órán át szárítjuk.
A találmány részletes leírása
A kristályos citrát-monohidrát A polimorf alakjának egyik előállítási módja a következő. 353,9 g (1,1 ekvivalens, citromsav; vízmentes, 99,5+%) citromsavat adtunk 785 g szabad bázis 7,85 liter acetonnal készült oldatához. Miután a szilárd anyag körülbelül 2 óra alatt feloldódott, a tiszta oldatot szűrtük, éjszakán át kevertük, majd előbb 7,85 liter szűrt diizopropil-étert, utána 334 ml szűrt vizet ad
- 3 tünk hozzá. Az így kapott keveréket környezeti hőmérsékleten kevertük, amíg a kristályosodás meg nem indult, majd további 16 órán át granuláltuk. Az így kialakult fehér, kristályos sót szűréssel elkülönítettük és 45 °C-on vákuumban, nitrogéngázöblítéssel 24 órán át szárítottuk. így 992 g (89.9%-os) hozamot értünk el. Az így kapott citrát-monohidrát-só polimorf alakját a PLM, poralakban felvett röntgendiffrakció, proton NMR, Karl-Fischer meghatározás, DSC és elemanalízis útján jellemeztük. A poralakban felvett röntgendiffrakció és PLM igazolták, hogy a termék kristályos. A kristályos adottság lapokban nyilvánul meg. A legerősebb visszaverődések -ad távolságoknak megfelelően - a röntgensugár-diffrakcióban a 13,280, 7,702, 7,446, 6,337, 5,332, 5,057 és 4,398 A távolságnál mutatkoztak. A kristályok vizet veszítettek (párolgás útján) 116 °C hőmérsékleten, és 152,7 °C-on bomlás közben olvadás állt be. A higroszkóposság mérése megmutatta, hogy 90% viszonylagos nedvesség mellett 2,52 tömeg% víz abszorbeálódott. A Karl-Fischer elemzés 2,7% víz jelenlétét mutatta (az elméleti érték 2,66%); ez igazolta, hogy a monohidrátot kaptuk. Az elemanalízis igazolta a szintetizált só tisztaságát.
A vízmentes citrát vízzel végzett szuszpendálása a kristályos monohidráthoz vezetett, amely a szárítási körülmények között, például vákuumban 45 °C hőmérsékleten nem veszített vizet.
A gyógyászati készítmény szempontjából a citrát-monohidrát hatásos adagja az adagolás tervezett útjától, a jelzőtől, a kezelésre váró javallattól és további tényezőktől, például a beteg korától és testtömegétől függ. Az alább következő dózistartományokban az „mg A” megjelölés a monohidrát milligrammjának a mennyiségére vonatkozik. Az orális adagolásra ajánlott adagolási tartomány naponta 5300 mg A, előnyösen naponta 40-200 mg A, még előnyösebben naponta 40-80 mg A egyszerre vagy több részdózisra elosztva. Orális
Claims (10)
- adagolás céljára a javasolt tartomány olyan orális gyógyszerformákban, mint a pirulák vagy tabletták, napi 2,5-160 mg A, előnyösen napi 5-80 mg A. Az A vegyület intravénásán is adható.A találmányt az alábbi, nem-korlátozó jellegű kiviteli példával részletesen ismertetjük.1. példaKristályos citrát-monohidrát előállításaKörnyezeti körülmények között 47 g szabad bázist 470 ml diizopropil-éterben szuszpendáltunk. Az így kapott híg, fehér szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten 21,42 g vízmentes citromsavat adtunk. Ezt a szuszpenziót alkalmaztuk a monohidráttá való átalakításra úgy, hogy 150 ml vízben 18 órán át szuszpenzióban tartottuk. A szuszpenziót szűrve fehér, kristályos szilárd terméket kaptunk. E szilárd anyagról készített röntgensugárdiffrakciós vizsgálat igazolta, hogy a vegyület a citrát-monohidrát.Szabadalmi igénypontok1. Az (I) képletű (2S,3S)-N-(metoxi-5-t-butilfenilmetil-2-difenilmetil-1 -azabiciklo[2,2,2]oktán-3-amin citrátjának kristályos alakja, ahol a kristályforma stabilis polimorf A forma, amelynek poralakban felvett röntgendiffrakciós diagramja az alábbi:A csúcs száma 1 2 3 4 5 6 7 d távolság 13,28 7,70 7,45 6,34 5,33 5,06 4,40
- 2. Az 1. igénypont szerinti citrát-monohidrát polimorf alakja, ahol a kristályos adottság külső megnyilvánulásai a lapok.
- 3. Az 1. igénypont szerinti citrát-monohidrát polimorf alakja, ahol a citrát-monohidrát nemhigroszkópos.
- 4. Az 1. igénypont szerinti citrát-monohidrát polimorf alakja, ahol a párolgás körülbelül 116 °C hőmérsékleten következik be.
- 5. Az 1. igénypont szerinti citrát-monohidrát polimorf alakja, ahol az olvadás körülbelül 152,7 °C hőmérsékleten következik be.
- 6. A központi idegrendszerben hatásos (CNS-aktív), NK-1 receptor-antagonista aktivitással rendelkező gyógyászati készítmény, amely az 1. igénypont szerinti polimorf alakot a hányás kezelése szempontjából hatásos mennyiségben, gyógyászati szempontból elfogadható vivöanyaggal együtt tartalmazza.
- 7. Az 1. igénypont szerinti vegyület polimorf A alakjának alkalmazása hányásellenes hatású gyógyászati készítmény előállítására.
- 8. Eljárás az (I) képletű (2S,3S)-N-(metoxi-5-t-butilfenilmetil-2-difenilmetil-1-azabiciklo[2,2,2]oktán-3-amin citrát-monohidrát-sója kristályos polimorf alakjának az előállítására, azzal jellemezve, hogy a szabad bázis acetonos oldatához citromsavat adunk, a szilárd terméket körülbelül 2 óra alatt oldjuk, szűrjük, és a tiszta oldatot szobahőmérsékleten keverjük; ezt követően szúrt diizopropil-étert, majd utána szűrt vizet adunk hozzá; az így kapott keveréket környezeti hőmérsékleten addig keverjük, amíg kristályosodás el nem kezdődik, majd körülbelül 16 órán át szemcsézzük, az így kialakult fehér, kristályos sót szűréssel elkülönítjük és körülbelül 45 °C hőmérsékleten nitrogénöblítéssel vákuumban mintegy 24 órán át szárítjuk.
- 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szuszpendálást környezeti körülmények között, mintegy 1,5-72 órán át tartó szemcsézéssel diizopropil-éterben, izopropil-alkoholban és vízben végezzük.
- 10. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy99,5%-nál nagyobb mértékben vízmentes citromsavat használunk.PFIZER PRODUCTS INC.helyett a meghatalmazott:DANUBIASzabadalmi és Védjegy Iroda Kft DnPalágyi Tivadar szabadalmi ügy vivő
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13699299P | 1999-06-01 | 1999-06-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0201301A2 true HUP0201301A2 (en) | 2002-08-28 |
| HUP0201301A3 HUP0201301A3 (en) | 2002-10-28 |
Family
ID=22475338
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0201301A HUP0201301A3 (en) | 1999-06-01 | 2000-05-18 | Polymorphs of a crystalline azabicyclo(2,2,2)octan-3-amine citrate and their pharmaceutical compositions and process for preparation of the compounds |
Country Status (48)
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2638113T3 (es) * | 2004-01-30 | 2017-10-18 | Zoetis Services Llc | Conservantes antimicrobianos para lograr una formulación de dosis múltiples usando ciclodextrinas beta para formas de dosificación líquidas |
| KR100880391B1 (ko) * | 2004-01-30 | 2009-01-30 | 화이자 프로덕츠 인크. | 마취 회복 개선용 ｎｋ-1 수용체 길항제 |
| MXPA06008648A (es) * | 2004-01-30 | 2006-09-04 | Pfizer Prod Inc | Composiciones farmaceuticas de antagonistas del receptor de neuroquinina y ciclodextrina y metodos para una tolerancia mejorada en el sitio de inyeccion. |
| ES2296131T3 (es) * | 2004-02-02 | 2008-04-16 | Pfizer Products Incorporated | Procedimiento para la preparacion de 1-(2s,3s)-2-bencidril-n-(5-terc-butil-2-metoxibencil)quinuclidin-3-amina. |
| US20140275517A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Pearl Therapeutics, Inc. | Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials |
| CN110577522B (zh) * | 2018-06-07 | 2022-12-27 | 东莞市东阳光动物保健药品有限公司 | 马罗匹坦柠檬酸盐新晶型及其制备方法 |
| CN112979639B (zh) * | 2019-12-16 | 2025-08-08 | 凯默斯医药科技(上海)有限公司 | 一种马罗皮坦新晶型及其制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2102179C (en) * | 1991-05-31 | 1998-10-27 | Fumitaka Ito | Quinuclidine derivatives |
| US5393762A (en) * | 1993-06-04 | 1995-02-28 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical agents for treatment of emesis |
| US5576317A (en) * | 1994-12-09 | 1996-11-19 | Pfizer Inc. | NK-1 receptor antagonists and 5HT3 receptor antagonists for the treatment of emesis |
-
2000
- 2000-05-08 US US09/566,307 patent/US6255320B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-17 HN HN2000000077A patent/HN2000000077A/es unknown
- 2000-05-18 ES ES00925528T patent/ES2199825T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-18 KR KR10-2001-7015494A patent/KR100476606B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-18 YU YU81101A patent/YU81101A/sh unknown
- 2000-05-18 BR BR0011094-9A patent/BR0011094A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-18 AT AT00925528T patent/ATE244239T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-18 OA OA1200100318A patent/OA11956A/en unknown
- 2000-05-18 SK SK1733-2001A patent/SK285820B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-05-18 AU AU44248/00A patent/AU767334B2/en not_active Expired
- 2000-05-18 DK DK00925528T patent/DK1181290T3/da active
- 2000-05-18 CA CA002372238A patent/CA2372238C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-18 IL IL14640600A patent/IL146406A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-18 UA UA2001118214A patent/UA66925C2/uk unknown
- 2000-05-18 HU HU0201301A patent/HUP0201301A3/hu unknown
- 2000-05-18 WO PCT/IB2000/000665 patent/WO2000073304A1/en not_active Ceased
- 2000-05-18 JP JP2001500629A patent/JP3830816B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-18 EA EA200101108A patent/EA003731B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2000-05-18 EP EP00925528A patent/EP1181290B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-18 MX MXPA01012325A patent/MXPA01012325A/es unknown
- 2000-05-18 PL PL00352716A patent/PL196046B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-05-18 CZ CZ20014269A patent/CZ295819B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-05-18 SI SI200030161T patent/SI1181290T1/xx unknown
- 2000-05-18 HR HR20010904A patent/HRP20010904A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-05-18 DE DE60003679T patent/DE60003679T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-18 NZ NZ515349A patent/NZ515349A/xx unknown
- 2000-05-18 TR TR2001/03473T patent/TR200103473T2/xx unknown
- 2000-05-18 PT PT00925528T patent/PT1181290E/pt unknown
- 2000-05-18 EE EEP200100656A patent/EE200100656A/xx unknown
- 2000-05-18 CN CNB008082782A patent/CN1146565C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-18 AP APAP/P/2001/002349A patent/AP2001002349A0/en unknown
- 2000-05-23 PA PA20008496101A patent/PA8496101A1/es unknown
- 2000-05-26 TW TW089110206A patent/TWI285204B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-26 CO CO00039195A patent/CO5170463A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-29 UY UY26176A patent/UY26176A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-30 AR ARP000102663A patent/AR033331A1/es active IP Right Grant
- 2000-05-30 PE PE2000000520A patent/PE20010209A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-30 MY MYPI20002409A patent/MY133508A/en unknown
- 2000-05-31 SV SV2000000093A patent/SV2001000093A/es unknown
- 2000-05-31 TN TNTNSN00120A patent/TNSN00120A1/fr unknown
- 2000-05-31 DZ DZ000101A patent/DZ3050A1/xx active
- 2000-05-31 GT GT200000087A patent/GT200000087A/es unknown
- 2000-05-31 MA MA25997A patent/MA26742A1/fr unknown
- 2000-06-01 EC EC2000003508A patent/ECSP003508A/es unknown
-
2001
- 2001-11-28 ZA ZA200109775A patent/ZA200109775B/en unknown
- 2001-11-30 NO NO20015848A patent/NO20015848L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-12-10 BG BG106204A patent/BG65240B1/bg unknown
-
2007
- 2007-03-27 CY CY2007011C patent/CY2007011I2/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4625776B2 (ja) | イバブラジン塩酸塩のβ−結晶形態、その製造方法およびそれを含む医薬組成物 | |
| MXPA06011766A (es) | Forma cristalina ( de clorhidrato de ivabradina, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que la contienen. | |
| HU197842B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions comprising 2-alkoxy-n-(1-azabicyclo/2.2.2/oct-3-yl)-benzamide derivatives | |
| CN1146565C (zh) | 结晶性氮杂双环[2,2,2]辛烷-3-胺衍生物的柠檬酸盐的多晶型物及其药物组合物 | |
| MXPA02000033A (es) | Polimorfos de un diclorhidrato cristalino de azobiciclo (2, 2, 2)oct-3-ilamina y sus composiciones farmaceuticas. | |
| SK281980B6 (sk) | Kryštallický (+)l-hydrogenvínan, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a jeho použitie | |
| US6387925B1 (en) | Polymorphs of a crystalline azo-bicyclo (2.2.2) oct-3-yl amine citrate and their pharmaceutical compositions | |
| JPH07509239A (ja) | Ｎ▲ｇ▼−モノメチル−ｌ−アルギニン塩酸塩誘導体および敗血性ショックの治療におけるこれらの使用 | |
| HK1046284B (en) | Polymorphs of crystalline azabicyclo(2,2,2) octan-3-aminecitrate and their pharmaceutical compositions | |
| KR20100113887A (ko) | 신규한 복합결정형의 화합물, 그 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| TH62655A (th) | โพลีมอร์ฟของผลึกอโซไบไซโคล [2,2,2] ออกทาน-3-เอมีน ซิเตรตและองค์ประกอบทางเภสัชกรรมอื่น ๆ |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD9A | Lapse of provisional protection due to non-payment of fees |