HUP0202425A2 - 2-arylimino-2,3-dihydrothiazoles, their preparation and use thereof as somatostatin receptor ligands - Google Patents

2-arylimino-2,3-dihydrothiazoles, their preparation and use thereof as somatostatin receptor ligands

Info

Publication number
HUP0202425A2
HUP0202425A2 HU0202425A HUP0202425A HUP0202425A2 HU P0202425 A2 HUP0202425 A2 HU P0202425A2 HU 0202425 A HU0202425 A HU 0202425A HU P0202425 A HUP0202425 A HU P0202425A HU P0202425 A2 HUP0202425 A2 HU P0202425A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
straight
carbon atoms
branched
general formula
Prior art date
Application number
HU0202425A
Other languages
English (en)
Inventor
Christophe Moinet
Carole Sackur
Christophe Thurieau
Original Assignee
Sod Conseils Rech Applic
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sod Conseils Rech Applic filed Critical Sod Conseils Rech Applic
Publication of HUP0202425A2 publication Critical patent/HUP0202425A2/hu
Publication of HUP0202425A3 publication Critical patent/HUP0202425A3/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A61P5/08—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the anterior pituitary hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)

Description

Τ,^ζΓ/ΟΖ. ··;;.·.
KÖZZÉTÉTELI 42Í·· ·
PÉLDÁNY , r ^LOALUTKUK ,
2-ARILIMINO-2,3-DIHIDROTIAZOLOR/ÍÉS ALKALMAZÁSUK SZOMATOSZTATIN RECEPTOROK LIGANDUMAIKÉNT
A találmány új 2-arilimino-2,3-dihidrotiazol-származékokra és ezek előállítására vonatkozik. Ezek a termékek jó affinitást mutatnak bizonyos szomatosztatin receptor altípusok iránt, tehát előnyös farmakológiai tulajdonságokat mutatnak. A találmány kiterjed ugyanezen termékekre, mint gyógyszerekre, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre és ezen vegyületek alkalmazására olyan patológiás állapotok vagy betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, amely patológiás állapotokban vagy betegségekben egy (vagy több) szomatosztatin receptor vesz részt.
A szomatosztatin (SST) egy gyűrűs tetradekapeptid, amelyet először hipotalamuszból izoláltak növekedési hormont gátló anyagként [P., Brazeau és munkatársai, Science, 179, 77-79 (1973)]. Az agyban neurotranszmitterként is működik [T., Reisine és munkatársai, Neuroscience, 67., 777-790 (1995); T., Reisine és munkatársai, Endocrinology, 1.6, 427442 (1995)]. Molekuláris klónozással kimutatták, hogy a szomatosztatin biológiai aktivitása közvetlenül összefügg öt, membránhoz kötődő receptor családdal.
A szomatosztatin biológiai funkcióinak heterogenicitásának vizsgálata során megkísérelték azonosítani a szo96158-7887B-FO-fa
- 2matosztatin receptorokon lévő peptid analógok szerkezetaktivitás összefüggését, ennek során öt receptor altípust fedeztek fel [Yamada és munkatársai, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 89, 251-255 (1992); K., Raynor és munkatársai, Mól. Pharmacol., 44, 385-392 (1993)]. Manapság intenzíven tanulmányozzák ezen receptorok funkcionális szerepét. A szomatosztatin receptorok különböző altípusainak affinitását az alábbi rendellenességek/betegségek kezelésével hozták kapcsolatba. A 2-es és 5-ös altípusok aktiválása a növekedési hormon (GH) gátlásával, közelebbről a GH kiválasztó adenómákéval (akromegália) és a TSH hormon kiválasztókéval kapcsolatos. A 2-es altípus aktiválása, de az 5-ös altípusé nem, a prolaktint kiválasztó adenómák kezelésével kapcsolatos. A szomatosztatin receptorok altípusainak aktiválásával kapcsolatos egyéb indikációk a következők: a sztenózis visszatérése, az inzulin és/vagy a glukagon kiválasztásának gátlása és különösen a diabétesz mellitusz, hiperlipidémia, inzulin érzéketlenség, X szindróma, angiopátia, proliferatív retinopátia, dawn jelenség és nefropátia; a gyomorsav kiválasztás gátlása, különösen a peptikus fekély, az enterokután és pankreatikokután fisztula, irritált bél szindróma, dömping szindróma, vizes hasmenés szindróma, AIDS-szel összefüggő hasmenés, kemoterápia által okozott hasmenés, akut és krónikus hasnyálmirigy gyulladás és szekréciós gyomorbélrendszeri tumorok; rák, például hepatóma kezelése; angiogenézis gátlása, gyulladásos rendellenességek, például artritisz kezelése; transzplantátum krónikus kilökődése, angioplasztia, beültetett véredények vérzésének megelőzése
- 3és gyomor-bélrendszeri vérzés. A szomatosztatin antagonisták a beteg testtömegének csökkentésére is használhatók.
A szomatosztatinnal összefüggő patológiás rendellenességek közül [J. P., Moreau és munkatársai, Life Sciences, 40, 419 (1987); A. G., Harris és munkatársai, The European Journal of Medicine 2, 97-105 (1993)] megemlíthetők a következők: akromegália, hipofízis adenóma, Cushing-betegség, gonadotropinóma és prolaktinóma, glükokortikoidok katabolikus mellékhatása, inzulin-függő cukorbetegség, diabetikus retinopátia, diabetikus nefropátia, hipertiroidizmus, gigantizmus, endokrin gasztroenteropankreatikus tumorok, beleértve a karcinoid szindrómát, VIPoma, inzulinóma, neszidioblasztóma, hiperinzulinémia, glükagonoma, gasztrinóma és Zollinger-Ellison szindróma, GRFoma, továbbá nyelőcső visszértágulat akut vérzése, gyomor-nyelőcső reflux, gasztroduodenális reflux, hasnyálmirigy-gyulladás, enterokután és hasnyálmirigy fisztula, továbbá hasmenés, szerzett immunhiány szindrómánál előforduló makacs hasmenés, krónikus kiválasztásos hasmenés, irritált bélszindrómával összefüggő hasmenés, gasztrin felszabadító pepiiddel kapcsolatos rendellenesség, bél transzplantátumokkal kapcsolatos szekunder patológiák, cirrózisban szenvedő betegeknél jelentkező máj kapu magas vérnyomás, továbbá a visszértágulatok vérzése, gyomor-bélrendszeri vérzés, gasztroduodenum fekély vérzése, Crohn-betegség, szisztémás szklerózis, dömping szindróma, vékonybél szindróma, alacsony vérnyomás, szkleroderma és medulláris pajzsmirigy karcinóma, sejt túl
- 4szaporodással kapcsolatos betegségek, mint a rák és különösen a mellrák, prosztatarák, pajzsmirigyrák, továbbá hasnyálmirigyrák és bélrendszeri rák, fibrózis, különösen a vese fibrózis, máj fibrózis, tüdő fibrózis, bőr fibrózis és a központi idegrendszer fibrózisa, valamint az orr fibrózisa és kemoterápiával kiváltott fibrózis, továbbá más terápiás területeken a kefáleák, beleértve az agyalapi tumorokkal kapcsolatos kefáleát, fájdalom, pánik roham, kemoterápia, sebek behegedése, késleltetett fejlődésből származó veseelégtelenség, hiperlipidémia, elhízás és elhízással összefüggő késleltetett fejlődés, késleltetett méh fejlődés, csontváz diszplázia, Noonan szindróma, alvási apnea szindróma, Graves betegség, a petefészkek policisztás betegsége, pankreász pszeudociszta és has vízkór, leukémia, meningioma, rákos leromlás, H pilori gátlása, pszoriázis, továbbá Alzherimer-kór. Végül megemlíthető az oszteoporózis.
Jelen bejelentők felismerték, hogy az alábbiakban ismertetésre kerülő (I) általános képletű vegyületek a szomatosztatin receptorok iránt affinitást és szelektivitást mutatnak. A szomatosztatin és ennek peptid analógjai orális úton beadva gyenge biológiai hozzáférhetőséget és gyenge szelektivitást mutatnak [C., Robinson, Drugs of the Future, 19. 992 (1994); J. C., Reubi és munkatársai, TIPS, 16 110 (1995)], ezért ezek a vegyületek, a szomatosztatin nem-peptid típusú agonistái vagy antagonistái, és jól használhatók a fent bemutatott patológiás állapotok vagy betegségek kezelésére,
- 5amelyekben egy (vagy több) szomatosztatin receptor részt vesz. Az említett vegyületek előnyösen akromegália, hipofízis adenóma és endokrin gasztroenteropankreatikus tumor kezelésére alkalmasak, beleértve a karcinoid szindrómát.
A találmányunk szerinti vegyületek az (I) általános képlettel
(I) írhatók le, ide értve ezek racém és enantiomer formáit vagy ezen formák összes kombinációját. Az (I) általános képletben
R1 jelentése amino-(2-7 szénatomos alkil)-, aminoalkilarilalkil-, aminoalkilcikloalkilalkil-, 1-15 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 1-6 szénatomos alkil-(3-6 szénatomos cikloalkil)-, 3-6 szénatomos ci kloal ki I a Iki I-, ciklohexenilalkil-, alkenil-, alkinil-, karbociklusos arilcsoport, amely legalább két gyűrűt tartalmaz, amelyek közül legalább az egyik nem-aromás, karbociklusos vagy heterociklusos aralkilcsoport, amely adott esetben arilcsoportján helyettesített, bisz-arilalkil-csoport, alkoxialkil-csoport, furanilalkil-csoport, tetrahidrofuranilalkilcsoport, dialkilaminoalkil-csoport, N-acetamidoalkil-csoport, cikloalkilcsoport, alkiltioalkil-csoport, arilhidroxialkil-csoport, aralkoxialkil-csoport, morfolinoalkil-csoport,
- 6pirrol idinoalkil-cspport, piperidinoalkil-csoport, N-alkilpirrolidinoalkil-csoport,
N-alkilpiperazinilalkil-csoport vagy oxopirrolidinoalkil-csoport, vagy
RI jelentése
R1 jelentése -C(R11 )(R12)-C0-R10 általános képletű csoport;
R2 jelentése adott esetben helyettesített karbociklusos árucsoport, vagy
R2 jelentése
[O, S]
[H, NO2]
R3 jelentése alkil-, adamantil-, adott esetben helyettesített karbociklusos vagy heterociklusos arilcsoport, karbociklusos vagy heterociklusos aralkilcsoport, amely arilcsoportján adott esetben helyettesített, vagy
R3 jelentése
- 7R3 jelentése -C0-R5 általános képletű csoport;
R4 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, karbociklusos vagy heterociklusos aralkilcsoport, amely adott esetben arilcsoportján helyettesített, vagy a
a molekula részlet jelentése,
ahol i jelentése 1 és 3 közötti egész szám;
R5 jelentése -N(R6)(R7) általános képletű csoport;
R6 jelentése 1-16 szénatomos alkilcsoport, cikloalkilalkil-csoport, hidroxialkil-csoport, ariloxialkil-csoport, karbociklusos vagy heterociklusos aralkilcsoport, amely arilcsoportján adott esetben helyettesített, aralkoxialkil-csoport, arilhidroxialkil-csoport alkoxialkil-csoport, alkil-tioalkil-csoport, alkenil-, alkinil-, ciklohexenil-, ciklohexenilalkil-, alkiltiohidroxialkil-csoport, cianoalkil-csoport, N-acetamidoalkil-csoport, bisz-arilalkil-csoport, amelynek arilcsoportja adott esetben helyettesített, diarilalkil-csoport, amelynek arilcsoportja adott esetben helyettesített, morfolinoalkil-csoport, pirrolidinoalkil-csoport, piperidinoalkil-csoport, N-alkilpirrolidinoalkil-csoport, oxopirrolidinoalkil-csoport, tetrahidrofuranilalkil-csoport, N-benzilpirrolidinoalkil-csoport, N-alkilpipera
- 8zinilalkil-csoport, N-benzilpiperazinilalkil-csoport, N-benzilpiperidinilalkil-csoport vagy N-alkoxikarbonilpiperidinil-csoport, vagy
R6 jelentése 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport, amely adott esetben egy hidroxilcsoporttal vagy egy alkilcsoporttal helyettesített, vagy
R6 jelentése
R7 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, hidroxialkil-csoport, mono- vagy diaminoalkil-csoport vagy aralkilcsoport; vagy a -N(R6)(R7) általános képletű csoport,
általános képletű csoportnak felel meg, amely képletben R8 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, hidroxialkilcsoport, adott esetben helyettesített karbociklusos vagy heterociklusos arilcsoport, adott esetben arilcsoportján helyettesített aralkilcsoport, alkenilcsoport, alkoxialkil-csoport, cikloalkilcsoport, cikloalkilalkil-csoport, bisz-arilalkil-cso
- 9port, piperidinil-, pirrolidinil-, hidroxil- vagy arilalkenilcsoport, vagy
R8 jelentése -X-(CH2)b-R9 általános képletű csoport; ahol
R9 jelentése hidrogénatom alkilcsoport, alkoxicsoport, ariloxi-csoport, adott esetben helyettesített karbociklusos vagy heterociklusos arilcsoport, morfolinil-, pirrolidinil-, alkilamino-csoport vagy N,N'-(alkil)(aril)amino-csoport;
X jelentése =CO, -CO-NH- vagy =SO2 képletű csoport;
Y jelentése alkinilcsoport vagy nitrogénatom;
a jelentése 1 vagy 2;
b jelentése 0 és 6 közötti egész szám;
vagy -N(R6)(R7) általános képletű csoport *
általános képletű csoportnak felel meg, amelynek képletében
Z jelentése alkinilcsoport, oxigén- vagy kénatom;
c jelentése 0 és 4 közötti egész szám; vagy szintén
-N(R6)(R7) általános képletű csoport jelentése az alábbi csoportok egyike
- IO-
RIO jelentése amino-(2-7 szénatomos alkil)-amino-, aminoalkilarilalkilamino-csoport, aminoalkilcikloalkilalkilaminoRIO
-csoport, piperazinil- vagy homopiperazinil-csoport, vagy jelentése
R11 jelentése hidrogénatom;
R12 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben helyettesített karbociklusos vagy heterociklusos aralkilcsoport, propargil-, allil-, hidroxialkil-, alkiltioalkil-, arilalki lalkoxialki I-, arilalkiltioalkoxialkil-csoport;
és a találmányunk szerinti vegyületekhez tartoznak az (I) általános képletű vegyületek sói.
- 11 Amikor az (I) általános képletű vegyületek R1, R2, R3, R4, R6, R8 vagy R9 szubsztituensei helyettesített árucsoportot vagy árucsoportján helyettesített aralkilcsoportot tartalmaznak, akkor ezek az aril- és aralkil-csoportok előnyösen a következők:
R1 esetében a helyettesített arilcsoport 1-5 helyettesítőt tartalmaz (eltekintve attól a kötéstől, amellyel a molekula többi részéhez kapcsolódik), ahol a helyettesítők egymástól függetlenül halogénatom vagy alkilcsoport, alkoxicsoport, alkiltio-csoport, halogénalkil-csoport, halogénalkoxi-csoport, aril-, aralkoxivagy -SO2NH2 képletű csoport. Két helyettesítő kívánt esetben egymáshoz kapcsolódva gyűrűt, például metiléndioxi- vagy propiléncsoportot képez.
R2 esetében a helyettesített arilcsoport 1-5 helyettesítőt tartalmaz (eltekintve attól a kötéstől, amellyel a molekula többi részéhez kapcsolódik), ahol a helyettesítők egymástól függetlenül halogénatom, alkilcsoport, alkoxicsoport, alkiltio-csoport, halogénalkil-csoport, alkenilcsoport, halogénalkoxi-csoport, nitro-, ciano-, azidocsoport, -SO2N- képletű csoport, mono- vagy dialkilamino-csoport, aminoalkil-csoport, aralkoxicsoport vagy arilcsoport. Két helyettesítő kívánt esetben egymáshoz kapcsolódva gyűrűt képez, például metiléndioxi-, etiléndioxi- vagy propiléncsoportot.
R3 esetén az aril- vagy aralkilcsoportból származó arilcsoport(ok) a helyzettől függően 1-5 helyettesítő
- 12vel van helyettesítve (eltekintve attól a kötéstől, amellyel a molekula többi részéhez kapcsolódnak), A karbociklusos aril- vagy aralkilcsoportok arilgyűrűjükön 1-5 helyettesítőt tartalmazhatnak, ahol a helyettesítők egymástól függetlenül halogénatom, alkilcsoport, hidroxilcsoport, alkoxicsoport, halogénalkil-csoport, halogénalkoxi-csoport, nitro-, ciano-, azido-, mono- vagy dialkilamino-csoport, pirrolidinil-, morfolinil-, aralkoxicsoport vagy arilcsoport. Két helyettesítő kívánt esetben egymással összekapcsolódva gyűrűt alkot, például 1-3 szénatomos alkiléndioxi-csoportot. Az R3 helyettesítő heterociklusos arilcsoportja vagy aralkilcsoportja gyűrűjében egy vagy két helyettesítőt tartalmazhat, ahol a helyettesítők egymástól függetlenül halogénatom vagy alkilcsoport.
R4 helyettesítő esetében a helyettesített arilcsoport 1-5 helyettesítőt tartalmaz (eltekintve attól a kötéstől, amellyel a molekula többi részéhez kapcsolódik), ahol a helyettesítők egymástól függetlenül halogénatom vagy alkilcsoport vagy alkoxicsoport.
R6 esetén a helyettesített arilcsoport(ok) 1-5 helyettesítőt tartalmaz(nak) (eltekintve attól a kötéstől, amellyel a molekula többi részéhez kapcsolódódik), ahol az arilcsoport helyettesítői egymástól függetlenül halogénatom vagy alkilcsoport, alkoxicsoport, alkiltiocsoport, halogénalkil-csoport, halogénalkoxicsoport, aril-, ariloxi-csoport vagy -SO2NH2 képletű
13csoport.
R8 jelentése a helyettesített arilcsoport(ok) 1 és 5 közötti számú helyettesítőt tartalmaz(nak) (eltekintve attól a kötéstől, amellyel a molekula többi részéhez kapcsolódnak), ahol az arilcsoport adott esetben jelenlévő helyettesítői egymástól függetlenül halogénatom vagy alkilcsoport, halogénalkil-csoport, alkoxicsoport, hidroxil-, ciano-, nitrocsoport vagy alkiltio-csoport;
- R9 esetén a helyettesített karbociklusos vagy heterociklusos arilcsoport 1 és 5 közötti számú helyettesítővei helyettesített (eltekintve attól a kötéstől, amellyel a molekula többi részéhez kapcsolódik), ahol az arilcsoporton adott esetben jelenlévő helyettesítők egymástól függetlenül halogénatom vagy alkilcsoport, halogénalkil-csoport, alkoxicsoport, halogénalkoxi-csoport, alkiltio-csoport, karbociklusos, aril-, hidroxil-, ciano- vagy nitrocsoport.
- R12 esetén a helyettesített karbociklusos vagy heterociklusos arilcsoport 1 és 5 közötti számú helyettesítővei helyettesített (eltekintve attól a kötéstől, amellyel a molekula többi részéhez kapcsolódik), ahol az adott esetben az arilcsoporton jelenlévő helyettesítők egymástól függetlenül halogénatom vagy alkilcsoport, alkoxicsoport, karbociklusos aril-, aralkoxi-csoport, hidroxil-, ciano- vagy nitrocsoport.
- 14Alkil kifejezésen, hacsak nincs másképp megadva, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó alkilcsoportot értünk. CikloalkiT kifejezésen, hacsak nincs másképp jelezve, 3-7 szénatomos monociklusos szénatomokból álló rendszert értünk. Alkenil kifejezésen, hacsak nincs másképp feltüntetve, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó alkilcsoportot értünk, amely legalább egy kétszeresen telítetlen kötést (kettős kötést) tartalmaz. Alkinil kifejezésen, hacsak nincs másképp feltüntetve, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó alkilcsoportot értünk, amelyik legalább egy kétszeresen telítetlen kötést (hármas kötést) tartalmaz. Karbociklusos vagy heterociklusos arilcsoport kifejezésen legalább egy aromás gyűrűt tartalmazó karbociklusos vagy heterociklusos rendszert értünk, amely rendszert heterociklusosnak nevezzük, ha legalább egyik gyűrűje egy heteroatomot (oxigén-, nitrogénvagy kénatomot) tartalmaz. Halogénalkil kifejezésen olyan alkilcsoportot értünk, amelynek legalább egyik hidrogénatomja (adott esetben az összes) halogénatommal van helyettesítve.
Alkilto-, alkoxi-, halogénalkil-, halogénalkoxi-, aminoalkil-, alkenil-, alkinil- és aralkilcsoport kifejezésen olyan alkiltio-, alkoxi-, halogénalkil-, halogénalkoxi-, aminoalkil-, alkenil-, alkinil- és aralkilcsoportot értünk, amelynek alkilcsoportját a fent megjelölt módon határozzuk meg.
1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó alkilcsoport-on különösen metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-, pentil-, neopentil-, izopentil-, hexil- vagy izohexil-csoportot értünk. Cikloalkilcsoport-on különösen ciklopropanil-, ciklobutanil-, ciklopentanil-, ciklo
15hexil- vagy cikloheptanil-csoportot értünk. Karbociklusos vagy heterociklusos arilcsoport kifejezésen különösen fenil-, naftil-, piridinil-, furanil-, tiofenil-, indanil-, indolil-, imidazolilbenzofuranil-, benzotiofenil- és ftalimidil-csoportot értünk. Karbociklusos vagy heterociklusos aralkilcsoport-on különösen benzil-, feniletil-, fenilpropil-, fenilbutil-, indoli lalki I-, ftál imidoalkil-, naftilalkil-, furanilalkil-, tiofeni lalki I-, benzotiofenilalkil-, piridinilalkil- és imidazolilalkil-csoportot értünk.
Amikor a kémiai szerkezetben egy nyíl szerepel, ez a nyíl a kapcsolódási pontot jelöli. Például a képletú csoport egy benzilcsoport.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
R1 jelentése -C(R11 )(R12)-C0-R10 általános képletű csoport vagy az alábbi csoportok egyike:
n = 1-6
N. x~x 0 ♦ A A - * * * MeO^ xL ^^OMe x t>- 0'' >L p = 0-15 | q = 0-4 X >k /A A ♦ 1 I * * Ί * * 6‘ X · * CxCx^'
[Cl, F, OMe, Me, CFJ
[Cl, F, CF3, OMe, Me]
OMe
[F, Cl, OMe, SMe, Me, CF3, OCF3, Ph, OPh]
[F, Cl, Me, OMe]
[F, OPh, Me, OMe]
[F, Cl, Me, OMe]
[F, Cl, Me, CF3, OMe, Me]
[F, Cl, Br, OMe, Me]
[H, OMe]
[H, OMe]
[Me, Et]
,N [Me, iPr]^
[OMe, Me, Cl]
OMe, Br, Me, SO2NH2, OEt, Et, OPh, F, Ph, Br, Cl]
- 21 R2 jelentése az alábbi csoportok egyike
[H, Cl, Br, F, I, OMe, SMe, OEt, CF3, OCF3, NO2, CN, Me, Et, iPr, Ph]
[Cl, Br, F, I, OMe, SMe, CF3, OCF3, NO2, CN, Me, Et, iPr, OCH2Ph]
[Cl, Br, F, I, OMe, OEt, CF3, OCF3, NO2, CN, Me, Et, iPr, nBu, tBu, NMe2, NEt2]
[CI.Br, F, CF3,OMe, Me,NO
fCI.Br, F.OMe, Me]
μ. Cl, Br, F, Me]
- 22[Cl. B r, F, Me,OMe,NO2, iPr.CF3
- 23R3 jelentése -C0-R5 általános képletű csoport vagy a következő csoportok egyike:
[OMe, NO2, Br, F, Cl, CN]
[Br, Cl, F, OMe, Ph, Me, NO2, N3, OCF3, CN, CF3, NEt2, nC4H9, nC5Hn, OCH2Ph]
/ f OMe । OMe ’V' í' CF3 [H, OMe] ★ [OMe, MeJ-^^^^OMe, Me] ÍX OCX Cl * '--CF3 Cl ÍH, OF,] [H, OMe]'xX^^
R4 jelentése hidrogénatom, alkil-, karbociklusos vagy heterociklusos aralkilcsoport, amely árucsoportján adott esetben helyettesített; vagy az
általános képletű molekularészlet jelentése
általános képletű csoport
- 25ahol i jelentése 1 és 3 közötti egész szám;
R5 jelentése
[Me, Et, Ph, CH2Ph]
OMe
[H, Br, F, Cl, Me, OMe]
[F, Cl, Me, OMe]
[F, Cl, CF3, OMe, Me]
[F, Cl, Br, OMe, Me]
[F, Cl, OMe, Me, CFV OCR, Ph] □ o *
Ο
(Me, Etl'^'^f'^^Me, Et] 1 . * N * N^ KI d # rOH /S^ T Jr O^ ^N 1 ' ♦ * * J * * OTT O^J / o \ . Ο o d! :? ’ Μ W (yz f f i Ά # 0 o \_/ ..... ( \ / » /~™\ / \ / /2 \ ·*Λ / \ )—( · \ 0=/ / - '--\ · '--( '--' \ )— Λ *^ζ 3 \ χ > / \-( .^Ζ / Ζ*/ · )— * \ /
[H.F, Cl, NO2, Me, Et, OH, OMe, OEt, SMe, CN]
[F, Cl, NO2, OH, OMe, OEt, Me, CN, CFJ
[Me, Et, nBu, CH2Ph, CH2CH2Ph, CO2Et, CO2CH2Ph, CHO, COMe]—N N
f _N. [Me, Et, nPr, nBu. iBu, iAm. CH2Ph, CH2CH2Ph] [Me, Et, nPr, nBu, iBu, iAm, CH2Ph, CH2CH2Ph]
[Cl, OMe]
R11 jelentése hidrogénatom;
R12 jelentése
amikor R4 jelentése helyettesített arilcsoport, ez 1 és 5 közötti számú helyettesítőt tartalmaz (leszámítva azt a kötést, amellyel a molekula többi részéhez kapcsolódik), ahol a helyettesítők egymástól függetlenül halogénatom, alkil- vagy alkoxicsoport.
A találmányunk szerinti vegyületekben R4 jelentése előnyösen hidrogénatom.
A találmányunk, szerinti vegyületek előnyösebben a (II) általános képlettel írhatók le,
a képletben
RI jelentése képletű csoport,
R2 jelentése
képletű csoport,
R3 jelentése
képletű csoport és
R4 jelentése hidrogénatom;
vagy
R1 jelentése képletű csoport,
- 39R2 jelentése
képletű csoport,
R3 jelentése -C0R5 általános képletű csoport, R4 jelentése hidrogénatom és
R5 jelentése 0 F M * I j képletű csoport; vagy R1 jelentése -C(R11 )(R12)-C0-R10 port, ahol R10 jelentése képletű csoport, R11 jelentése hidrogénatom és III * l íQr Ϊ * általános képletű cső-
- 40R12 jelentése
képletű csoport,
R2 jelentése
képletű csoport,
R3 jelentése
képletű csoport és
R4 jelentése hidrogénatom.
Ezen túlmenően találmányunk kiterjed a fent ismertetett (I) általános képletű vegyületek szilárd hordozón történő előállítására, továbbá alkalmazható a megfelelő (II) általános képletű vegyületekre.
A találmányunk szerinti megoldásban az (la) általános képletű vegyületeket,
R4 (I)a
- 41 a képletben
R1 jelentése -CH2-A1-NH2 általános képletű csoport, ahol A1 jelentése -(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)p- általános képletű csoport, aralkilén- vagy cikloalkilalkilén-csoport, n és p jelentése 1 és 6 közötti egész szám;
R2 és R4 jelentése az (I) általános képletnél az 1. igénypontban megadott; és
R3 jelentése az (I) általános képletű vegyületnél az 1. igénypontban megadott, azzal az eltéréssel, hogy jelentése -C0-R5 általános képletű csoporttól eltérő;
előállítására, amelynek során az alábbi egymást kővető lépéseket hajtjuk végre:
1) p-nitrofenilkarbonát Wang gyantát aprotikus oldószerben, előnyösen diklórmetánban vagy dimetilformamidban nagy mennyiségű R1-NH2 általános képletű szimmetrikus diaminnal kezelünk;
2) az 1) lépés után izolált gyantát aprotikus oldószerben, előnyösen diklórmetánban vagy dimetilformamidban R2-N=C=S általános képletű aromás izotiocianát-származékkal, a képletben R2 jelentése az (la) általános képletnél a tárgyi körben megadott, kezeljük;
3) a 2) lépésben előállított gyantát aprotikus oldószerben, előnyösen dioxánban vagy dimetilformamidban (III) általános képletű vegyülettel,
Br
(ΠΙ)
- 42a képletben R3 és R4 csoport jelentése az (la) általános képletnél a tárgyi körben megadottal azonos, kezeljük;
4) a gyantát savas körülmények között hasítjuk;
5) a 4) pontban előállított terméket bázisos körülmények között kezeljük.
A p-nitrofenilkarbonát Wang gyanta előállítását részletesen ismertetjük a Találmányunk szerinti vegyületek előállítása című részben.
A fenti eljárás 1) lépésében nagy felesleg kifejezésen előnyösen 10 ekvivalens és 20 ekvivalens közötti mennyiségű RI-NH2 általános képletű diamint értünk. Az 1) lépést előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. A 3) lépést szobahőmérsékletnél magasabb hőmérsékleten, például 60 °C és 90 °C közötti hőmérsékleten végezzük 2 ekvivalens és 5 ekvivalens közötti nagyságrendű (III) általános képletű vegyület alkalmazásával. A 4) lépésben a savas körülményeket például diklórmetán/trifluorecetsav 50 %-os keverékével állítjuk elő, amely körülményeket előnyösen 1-2 órán át fenntartjuk. Az 5) lépésben a bázisos körülményeket például telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat alkalmazásával vagy bázisos alumínium-oxid tölteten végzett elúcióval alakítjuk ki.
A találmányunk szerinti megoldásban az (Ib) általános képletű vegyületeket,
a képletben
R1 jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos csoportok, azzal az eltéréssel, hogy jelentése olyan -CH2AI-NH2 típusú csoporttól eltérő, amelynek képletében A1 jelentése -(CH2)n-, (CH2)n-O-(CH2)p- általános képletű csoport, aralkilén- vagy cikloalkilalkilén-csoport, n és p jelentése 1 és 6 közötti egész szám, továbbá jelentése -C(R11 )(R12)-C0-R10 általános képletű csoporttól eltérő;
R2 jelentése aminoalkilfenil-csoport;
R3 jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos, azzal az eltéréssel, hogy jelentése -CO-R5 általános képletű csoporttól eltérő; és
R4 jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos csoportok;
úgy állítjuk elő, hogy az alábbi egymást követő lépéseket hajtjuk végre:
1) p-nitrofenilkarbonát Wang gyantát R2-NH2 általános képletű aminoalkilanilin-származék nagy feleslegével, a képletben R2 csoport jelentése az (Ib) általános képletnél megadottal azonos, kezelünk aprotikus oldószerben, előnyösen diklórmetánban vagy dimetilformamidban;
2) az 1) lépésben izolált gyantát egy aprotikus oldószerben, előnyösen diklórmetánban vagy dimetilformamidban R1-N = C = S általános képletű izotiocianát-származékkal, a képletben R1 csoport jelentése az (Ib) általános képletnél megadottal azonos, kezelünk;
3) a 2) lépésben előállított gyantát aprotikus oldószerben, előnyösen dioxánban vagy dimetilformamidban, (III) ál-
- 44talános képletű vegyülettel,
a képletben R3 és R4 jelentése az (Ib) általános képletben megadottal azonos, kezelünk;
4) a gyantát savas körülmények között lehasítjuk;
5) a 4) lépésben előállított terméket bázisos körülmények között kezeljük.
A fenti eljárás 1) reakciólépésében nagy felesleg kifejezésen előnyösen 5 ekvivalens és 10 ekvivalens közötti mennyiségű aminoalkilanilint értünk. Az 1) lépést előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. A 3) lépést szobahőmérsékletnél magasabb hőmérsékleten, például 60 °C és 90 °C közötti hőmérsékleten végezzük 2 ekvivalens és 5 ekvivalens közötti nagyságrendű (III) általános képletű vegyület alkalmazásával. A 4) lépésben a savas körülményeket például diklórmetán/trifluorecetsav 50 %-os elegyével hozzuk létre, amely savas körülményeket előnyösen 1 óra és 2 óra közötti időtartamig fenntartjuk. Az 5) lépésben a bázisos körülményeket például nátrium-hidrogén-karbonát telített oldatának alkalmazásával vagy bázisos alumínium-oxid tölteten történő elúcióval hozzuk létre.
- 45A találmányunk szerinti megoldásban az (le) általános képletű (I)c vegyületeket, a képletben
R1 jelentése -CH2-A1-NH2 általános képletű csoport, ahol A1 jelentése -(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)p- általános képletű csoport, aralkilén- vagy cikloalkilalkilén-csoport, n és p jelentése 1 és 6 közötti egész szám;
R2 jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos;
R3 jelentése -C0-R5 általános képletű csoport; és
R4 és R5 jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos;
úgy állítjuk elő, hogy az alábbi egymást követő lépéseket hajtjuk végre:
1) p-nitrofenilkarbonát Wang gyantát R1-NH2 általános képletű aminoalkilanilin-származék nagy feleslegével, a képletben R1 csoport jelentése az (le) általános képletnél megadottal azonos, kezelünk aprotikus oldószerben, előnyösen diklórmetánban vagy dimetilformamidban;
2) az 1) lépésben izolált gyantát egy aprotikus oldószerben, előnyösen diklórmetánban vagy dimetilformamidban R2-N = C = S általános képletű izotiocianát-származékkal, a képletben R2 csoport jelentése az (le) általános képletnél
- 46megadottal azonos, kezelünk;
3) a 2) lépésben előállított gyantát aprotikus oldószerben, előnyösen dioxánban vagy dimetilformamidban, (IV) általános képletű savval,
R4 O
Βγ^^^ΟΗ O (IV) a képletben R4 jelentése az (le) általános képletben megadottal azonos, kezeljük;
4) a peptidet kapcsoljuk;
5) a gyantát savas körülmények között hasítjuk;
6) az 5) lépésben előállított terméket bázisos körülmények között kezeljük.
A fenti eljárásban az 1. lépésben nagy felesleg kifejezésen 10 ekvivalens és 20 ekvivalens közötti mennyiségű diamint értünk. Az 1) lépést előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. A 3) lépést szobahőmérsékletnél magasabb hőmérsékleten, például 60 °C és 90 °C közötti hőmérsékleten végezzük 2 ekvivalens és 5 ekvivalens közötti nagyságrendű (IV) általános képletű savszármazék alkalmazásával. A peptid kapcsolására vonatkozó 4) lépést például dimetilformamidban végezzük olyan kapcsolószerrel, mint például a diciklohexilkarbodiimid (DCC), diizopropilkarbodiimid (DIC), DIC/N-hidroxibenzotriazol (HOBt) keverék, benzotriazoliloxitrisz(dimetilamino)foszfónium-hexafluorfoszfát (PyBOP), 2-(1H
- 47-benzotriazol-1 -il)-1.1,3,3-tetrametilurónium-hexafluorfoszfát (HBTU) vagy 2-(1 H-benzotriazol-1-il)-1.1,3,3-tetrametilurónium-tetrafluorborát (TBTU) és aminált vegyületekkel végezzük. A kapcsolószert előnyösen 4 ekvivalens és 5 ekvivalens közötti arányban használjuk az aminált vegyületekhez hasonlóan, és a reakciót szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten végezzük 1 óra és 24 óra közötti időtartamig. Az 5) lépésben a savas körülményeket például diklórmetán/trifluorecetsav 50 %-os elegyének alkalmazásával hozzuk létre, amely savas körülméyneket előnyösen 1 óra és 2 óra közötti időtartamig tarjuk fenn. A 6) lépésben a bázisos körülményeket például telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat alkalmazásával vagy bázisos alumínium-oxid tölteten történő elúcióval biztosítjuk.
A találmányunk szerinti megoldásban az (Id) általános képletű vegyületeket,
a képletben
R1 jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos csoportok, azzal az eltéréssel, hogy jelentése olyan -CH2-AI-NH2 típusú csoporttól eltérő, amelynek képletében A1 jelentése -(CH2)n-, (CH2)n-O-(CH2)P-, aralkilénvagy cikloalkilalkilén-csoport, n és p jelentése 1 és 6 közötti egész szám, eltérő, továbbá, -C(R11 )(R12)-CO-R1 0 általános képletű csoporttól eltérő;
- 48R2 jelentése aminoalkiífenil-csoport;
R3 jelentése -CO-R5 általános képletű csoport; és
R4 és R5 jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos csoportok;
úgy állítjuk elő, hogy az alábbi egymást követő lépéseket hajtjuk végre:
1) p-nitrofenilkarbonát Wang gyantát R2-NH2 általános képletű aminoalkilanilin-származék nagy feleslegével, a képletben R2 csoport jelentése az (Id) általános képletnél megadottal azonos, kezelünk aprotikus oldószerben, előnyösen diklórmetánban vagy dimetilformamidban;
2) az 1) lépésben izolált gyantát egy aprotikus oldószerben, előnyösen diklórmetánban vagy dimetilformamidban R1-N=C = S általános képletű izotiocianát-származékkal, a képletben R1 csoport jelentése az (Id) általános képletnél megadottal azonos, kezelünk;
3) a 2) lépésben előállított gyantát aprotikus oldószerben, előnyösen dioxánban vagy dimetilformamidban, (IV) általános képletű savval,
R4 o Βγ^\^οη O (IV) a képletben R4 jelentése az (Id) általános képletben megadottal azonos, kezeljük;
4) a pepiidet kapcsoljuk;
5) a gyantát savas körülmények között hasítjuk;
6) az 5) lépésben előállított terméket bázisos körűimé-
- 49nyek között kezeljük.
A fenti eljárás 1) lépésében nagy felesleg kifejezésen előnyösen 5 ekvivalens és 10 ekvivalens közötti mennyiségű aminoalkilanilint értünk. Az 1) lépést előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. A 3) lépést szobahőmérsékletnél magasabb hőmérsékleten, például 60 °C és 90 °C közötti hőmérsékleten végezzük 2 ekvivalens és 5 ekvivalens közötti nagyságrendű (IV) általános képletű savszármazék alkalmazásával. A 4) lépésben a peptid kapcsolást például dimetilformamidban végezzük olyan kapcsolószerekkel, mint a diciklohexilkarbodiimid (DCC), diizopropilkarbodiimid (DIC), DIC/N-hidroxibenzotriazol (HOBt) keverék, benzotriazoliloxitrisz(dimetilamino)foszfónium-hexafluorfoszfát (PyBOP), 2-(1 H-benzotriazol-1 -il)-1.1,3,3-tetrametilurónium-hexafluorfoszfát (HBTU) vagy 2-(1 H-benzotriazol-1-il)-1.1,3,3-tetrametilurónium-tetrafluorborát (TBTU) és aminált vegyületekkel végezzük. A kapcsolószert előnyösen 4 ekvivalens és 5 ekvivalens közötti arányban használjuk az aminált vegyületekhez hasonlóan, és a reakciót szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten végezzük 1 óra és 24 óra közötti időtartamig. Az 5) lépésben a savas körülményeket például diklórmetán/trifluorecetsav 50 %-os elegyével hozzuk létre, amely savas körülményeket előnyösen 1 óra és 2 óra közötti időtartamig tarjuk fenn. A 6) lépésben a bázisos körülményeket például telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat alkalmazásával vagy bázisos alumínium-oxid tölteten történő elúcióval biztosítjuk.
- 50A találmányunk szerinti megoldásban az (le) általános képletű vegyületeket
a képletben
R1 jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos csoportok, azzal az eltéréssel, hogy jelentése olyan -CH2A1-NH2 általános képletű csoporttól eltérő, amelynek képletében A1 jelentése -(CH2)n-, (CH2)n-O-(CH2)p-, aralkilén- vagy cikloalkilalkilén-csoport, n és p jelentése 1 és 6 közötti egész szám, eltérő, továbbá, -C(R11 )(R12)CO-R10 általános képletű csoporttól eltérő;
R2 jelentése az (I) általános képletnél meghatározottal azonos;
R3 jelentése -CO-R5 általános képletű csoport;
R4 jelentése hidrogénatom;
R5 jelentése -NH-CH2-A1-NH2 általános képletű csoport, ahol A1 jelentése 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó alkiléncsooprt, -(CH2)n-O-(CH2)p- általános képletű csoport, aralkilén- vagy cikloalkilalkilén-csoport, n és p jelentése 1 és 6 közötti egész szám vagy
R5 jelentése -N(R6)(R7) általános képletű csoport, mégpedig
- 51 általános képletű csoport, utóbbi képletben
R8 jelentése hidrogénatom;
Y jelentése nitrogénatom; és a jelentése 1 vagy 2;
úgy állítjuk elő, hogy az alábbi egymást követő lépéseket hajtjuk végre:
1) p-nitrofenilkarbonát Wang gyantát R5-H általános képletű szimmetrikus dimamin-származék nagy feleslegével kezelünk aprotikus oldószerben, előnyösen diklórmetánban vagy dimetilformamidban;
2) az 1) lépésben előállított gyantán peptid kapcsolást hajtunk végre (IV) általános képletű savval,
R4 o
O (IV) amelynek képletében R4 csoport jelentése az (le) általános képletnél megadottal azonos;
3) az R1-NH2 általános képletű primer amint R2-NCS általános képletű izocianáttal reagáltatjuk egy oldószerben, előnyösen dimetilformamidban vagy dioxánban, a képletekben R1 és R2 jelentése az (le) általános képletnél megadottal azonos;
4) a 3) lépésben előállított tiokarbamidot a 2) lépésben előállított gyantára addicionáljuk, és a keveréket melegítjük;
5) a gyantát savas körülmények között hasítjuk;
6) az 5) lépésben előállított terméket bázisos körülmények között kezeljük.
A fenti eljárás 1. lépésében nagy felesleg kifejezésen előnyösen 10 ekvivalens és 20 ekvivalens közötti mennyiségű R5-NH2 általános képletű diamin-származékot értünk. Az 1) lépést előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. A 2) lépés szerinti kapcsolást dimetilformamidban végezzük olyan kapcsolószerrel, mint például a DIC/N-hidroxibenzotriazol (HOBt) keverék. A 3) lépés szerinti reakciót előnyösen oldószerként dimetilformamidban vagy dioxánban végezzük. A 4) lépés szerinti addícióban 2 ekvivalens és 5 ekvivalens közötti mennyiségű tiokarbamidot használunk egy gyanta ekvivalensre számítva; a melegítést előnyösen szobahőmérsékletnél magasabb hőmérsékleten, például 40 °C és 100 °C közötti (különösen körülbelül 80 °C körüli) hőmérsékleten végezzük 2 óra és 24 óra közötti időtartamig. Az 5) lépésben a savas körülményeket például diklórmetán/trifluorecetsav 50 %-os keverékével hozzuk létre, amely savas körülményeket előnyösen 1 óra és 2 óra közötti időtartamig fenntartjuk. A 6) lépésben a bázisos körülményeket például telített nátrium-hidrogén-karbonátoldat alkalmazásával vagy bázisos alumínium-oxid tölteten végzett eluálással biztosítjuk.
A találmányunk szerinti megoldásban az (If) általános képletű vegyületeket,
a képletben
RI jelentése -C(R11 )(R12)-C0-R10 általános képletű csoport;
R2, R3 és R4 jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos;
R10 jelentése amino-(2-7 szénatomos alkil)-amino-, (aminoalkil-aril)-alkilamino-, (aminoalkil)-cikloalkil-alkilamino-, piperazinil-, homopiperazinil-csoport vagy
RIO jelentése
képletű csoport;
R11 jelentése hidrogénatom;
R12 jelentése hidrogénatom vagy alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, adott esetben helyettesített karbociklusos vagy heterociklusos aralkil-, propargil-, allil-, hidroxialkil-, alkiltioalkil-, arilalkilalkoxialkil-, arilalkiltioalkoxialkil-csoport;
úgy állítjuk elő, hogy az alábbi egymást követő lépéseket hajtjuk végre:
1) p-nitrofenilkarbonát Wang gyantát R10-NH2 általános képletű aminoalkilanilin-származék nagy feleslegével, a képletben R10 csoport jelentése az (If) általános képletnél meg- adottal azonos, kezelünk aprotikus oldószerben, előnyösen diklórmetánban vagy dimetilformamidban;
2) az 1) lépésben előállított gyantán HOOCC(R11 )(R12)-NH-Fmoc általános képletű aminosavval, a képletben Rí 1 és R12 jelentése az (If) általános képletnél megadottal azonos, peptidkapcsolást hajtunk végre;
3) a 2) lépésben előállított gyanta Fmos csoportját hasítjuk;
4) a 3) lépésben előállított gyantát R2-NCS általános képletű izocianát-származékkal, a képletben R2 jelentése az (If) általános képletnél megadottal azonos, reagáltatjuk;
5) a gyantát savas körülmények között hasítjuk;
6) az 5) lépésben előállított terméket bázisos körülmények között kezeljük.
A fenti eljárás 1) lépésében nagy felesleg kifejezésen előnyösen 10 ekvivalens és 20 ekvivalens közötti mennyiségű R10-H általános képletű diamint értünk. Az 1) lépést előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. A 2) lépés szerinti peptid kapcsolást például dimetilformamidban végezzük olyan kapcsolószerekkel, mint a diciklohexilkarbodiimid (DCC), diizopropilkarbodiimid (DIC), DIC/N-hidroxibenzotriazol (HOBt) keverék, benzotriazoliloxitrisz(dimetilamino)foszfónium-hexafluorfoszfát (PyBOP), 2-(1 H-benzotriazol-1 -il)-1.1,3,3-tetrametilurónium-hexafluorfoszfát (HBTU) vagy 2-(1H-benzotriazol-1 -iI)-1.1,3,3-tetrametilurónium-tetrafluorborát (TBTU) végezzük. A 2) lépés szerinti reakciót előnyösen szobahőmérsékleten végezzük 1 óra és 24 óra közötti időtartamig. A 3) lépésben a védőcsoport-eltávolítást például 20 % piperidint
- 55tartalmazó dimetilformamidos keverékkel végezhetjük. A 4) lépést előnyösen oldószerként dimetilformamid vagy diklórmetánban végezzük, az izotiocianátot előnyösen 5 ekvivalens és 10 ekvivalens közötti arányban adagoljuk a 3) lépésben előállított gyanta ekvivalenseire számítva. Az 5) lépésben a savas körülményeket például diklórmetán/trifluorecetsav 50 %-os keverékével állítjuk elő, amely savas körülményeket előnyösen 1 óra és 2 óra közötti időtartamig fenntartjuk. A 6) lépésben a bázisos körülményeket például telítet nátrium-hidrogén-karbonát-oldat alkalmazásával vagy bázisos alumínium-oxid tölteten végzett elúcióval hozzuk létre.
Találmányunk kiterjed a fent ismertetett (I) és (II) általános képletű vegyületekre vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóira, mint gyógyszerekre is. Találmányunk kiterjed továbbá az említett vegyületeket vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazó gyógyszerkészítményekre és ezek alkalmazására olyan patológiás állapotok vagy betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, amelyben egy (vagy több) szomatosztatin receptor szerepet játszik.
A fent ismertetett (I) és (II) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói olyan gyógyszerkészítmények előállítására alkalmazhatók, amelyek az alábbi patológiás állapotok vagy betegségek kezelésére alkalmasak: akromegália, hipofízis adenóma, Cushing-betegség, gonadotropinóma és prolaktinóma, glükokortikoidok katabolikus mellékhatása, inzulin-függő cukorbetegség, diabetikus retinopátia, diabetikus nefropátia, X szindróma, dawn jelenség, angiopátia, angioplasztia, hipertiroidizmus, gigantizmus,
- 56endokrin gasztroenteropankreatikus tumorok, beleértve a karcinoid szindrómát, VIPoma, inzulinóma, neszidioblasztóma, hiperinzulinémia, glükagonoma, gasztrinóma és ZollingerEllison szindróma, GRFoma, továbbá nyelőcső visszértágulat akut vérzése, fekély, gyomor-nyelőcső reflux, gasztroduodenális reflux, hasnyálmirigy-gyulladás, enterokután és hasnyálmirigy fisztula, továbbá hasmenés, szerzett immunhiány szindrómánál előforduló makacs hasmenés, krónikus kiválasztásos hasmenés, irritált bélszindrómával összefüggő hasmenés, kemoterápia által kiváltott hasmenés, gasztrin felszabadító pepiiddel kapcsolatos rendellenesség, bél transzplantátummal kapcsolatos szekunder patológiák, cirrózisban szenvedő betegeknél jelentkező máj kapu magas vérnyomás, továbbá a visszértágulatok vérzése, gyomorbélrendszeri vérzés, gasztroduodenum fekély vérzése, beültetett véredények vérzése, Crohn-betegség, szisztémás szklerózis, dömping szindróma, vékonybél szindróma, alacsony vérnyomás, szkleroderma és medulláris pajzsmirigy karcinóma, sejt túlszaporodással kapcsolatos betegségek, mint a rák és különösen a mellrák, prosztatarák, pajzsmirigyrák, továbbá hasnyálmirigyrák és bélrendszeri rák, fibrózis, különösen a vese fibrózis, máj fibrózis, tüdő fibrózis, bőr fibrózis és a központi idegrendszer fibrózisa, valamint az orr fibrózisa és kemoterápiával kiváltott fibrózis, továbbá más terápiás területeken a kefáleák, beleértve az agyalapi tumorokkal kapcsolatos kefáleát, fájdalom, gyulladásos rendellenességek, mint az artritisz, pánik roham, kemoterápia, sebek behegedése, késleltetett fejlődésből származó veseelégtelenség, hiper
- 57 lipidémia, elhízás és elhízással összefüggő késleltetett fejlődés, késleltetett méh fejlődés, csontváz diszplázia, Noonan szindróma, alvási apnea szindróma, Graves betegség, a petefészkek policisztás betegsége, pankreász pszeudociszta és hasvízkór, leukémia, meningioma, rákos leromlás, H pilori gátlása, pszorizázis, transzplantátum krónikus kilökődése, továbbá Alzherimer-kór és végül oszteoporózis.
A fent ismertetett (I) és (II) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előnyösen olyan gyógyszerkészítmények előállítására használhatók, amelyek az alábbi patológiás állapotok vagy betegségek kezelésére alkalmasak: akrmegália, hipofízis adenóma vagy endokrin gasztroenteropankreatikus tumorok, beleértve a karcinoid szindrómát, továbbá gyomor-bélrendszeri vérzés.
Gyógyászatilag elfogadható són előnyösen szervetlen savakkal képzett addíciós sókat értünk, mint a hidroklorid, szulfát, foszfát, difoszfát, hidrogénbromid és nitrát, vagy szerves savakkal képzett sókat, mint az acetát, maleát, fumarát, tartarát, szukcinát, citrát, laktát, metánszulfonát, p-toluolszulfonát, pamoát, oxalát és sztearát. Találmányunk oltalmi körébe tartoznak a bázisokkal, például nátrium-vagy kálium-hidroxiddal képzett sók, amikor ilyenek kialakíthatók. A gyógyászatilag elfogadható sókkal kapcsolatban a szakirodalomra hivatkozunk (Pharmaceutical salts, J. Pharm. Sci., 66, 1 (1977)].
A gyógyszerkészítmény lehet szilárd formában, mint a porok, granulátumok, tabletták, kapszulák, liposzómák vagy kúpok. Az ezekben alkalmazható megfelelő szilárd hordozók
- 58például a kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, talkum, cukrok, laktóz, dextrin, keményítő, zselatin, cellulóz, metilcellulóz, nátrium-karboximetil-cellulóz, polivinilpirrolidon vagy viasz. A szuszpenziók különösen hatóanyaggal töltött nyújtott felszabadulású mikrorészecskék szuszpenziói lehetnek (különösen po I i I aktid-ko-g I i ko I id vagy PLGA mikrorészecskék, ilyeneket ismertettek például az US 3 773 919 amerikai egyesült államokbeli, EP 52 510 és EP 058 481 számú európai és a PCT/WO 98/47489 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben), amelyekkel lehetővé válik néhány nap vagy néhány hét időtartamon át meghatározott napi dózis beadása.
A találmányunk szerinti vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények folyadék formában is lehetnek, mint az oldatok, emulziók, szuszpenziók vagy szirupok. Az ezekben alkalmazható megfelelő folyékony hordozók, például a víz vagy a szerves oldószerek, mint a glicerin vagy a glikolok, továbbá ezek vízzel különböző arányban alkotott keverékei.
A találmányunk szerinti gyógyszerkészítmény beadható például topikális, orális, parenterális úton vagy intramuszkuláris injekcióban.
A találmányunk szerinti gyógyszerkészítmény adagolási dózisa 0,1 mg és 10 g közötti az alkalmazott hatóanyag típusától függően.
Ezeket a vegyületeket az alábbi eljárások szerint állíthatjuk elő.
- 60Ezután az aktivált karboxilcsoportot diazometán alkalmazásával éteres oldatban diazoketonná alakítjuk át vagy kereskedelemben beszerezhető trimetilszilildiazometán oldatban [T., Aoyama; T., Shiori, Chem. Pharm. Bull., 29, 3249-3255 (1981)] aprotikus oldószerben, mint a dietil-éter, a tetrahidrofurán (THF) vagy az acetonitril.
A brómozást egy brómozó reagens, például ecetsavas hidrogén-bromid vagy vizes hidrogén-bromid alkalmazásával végezzük dietil-éterben vagy diklórmetánban.
1. előállítási példa
2-(4-Bróm-3-oxobutil)-1H-izoindol-1,3(2H)-dion (Ci2H10BrNO3, MM = 296,12):
reakcióvázlat
l)(COCl)2 2)TMSCHN2
3) vizes HBr
120 ml diklórmetánban oldott 9,96 g (44,5 mmól) Pht-β-Ala-OH-hoz 5,8 ml (66,7 mmól) oxalil-kloridot és 3 csepp dimetilformamidot (DMF) adunk. A keveréket szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az oldószer eltávolítása után kapott fehér szilárd anyagot 200 ml 1:1 arányú vízmentes tetrahidrofurán-acetonitril keverékben felvesszük, majd cseppenként 0 °C-on 49 ml 2 mól/l-es hexános (trimetiIsziIiI)
- 61 diazometán-oldatot (97,9 mmól) adunk hozzá. Az oldószereket egy éjszakán át 0 °C-on keverve eltávolítjuk. Ezután a halványsárga szilárd anyagot 60 ml diklórmetánban oldjuk és cseppenként 0 °C-on 12 ml 48 %-os vizes hidrogénbromidot adunk hozzá. A keveréket addig keverjük, amíg a hőmérséklete eléri a 15 °C-ot és 50 ml telített nátrium-bikarbonát-oldatot adunk hozzá. A szerves fázist sós vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Dietil-éterből kristályosítjuk, így 11,39 g fehér szilárd anyagot állítunk elő 86 %-os kitermeléssel.
1H NMR (DMSO D6, 100 MHz, δ): 7,83 (s, 4H), 4,36 (s, 2H, CH2Br), 3,8 (t, 2H, J = 7,1 Hz, NCH2), 2,98 (t, 2H, J = 6,9 Hz, CH2CO).
2-11. előállítási példa
Az alábbi táblázatban megadott vegyületeket az 1. előállítási példában bemutatotthoz hasonló eljárással állítjuk elő.
Eá. pld. R3 Kitermelés Eá. pld. R3 Kitermelés
2* * 78 7 67
3* 60 8 51
4* 10 9 * 38
* A vegyületek a szakirodalomban ismertek.
Második eljárás
Kiindulási anyagként arilmetilketont vagy heteroarilmetil-ketont használunk.
3. reakcióvázlat
A kiindulási arilmetilketont vagy heteroarilmetilketont a megfelelő α-brómketonná alakítjuk át különböző brómozószerek alkalmazásával:
- CuBr2 [L. C., King; G. K., Ostrum, J. Org. Chem., 29, 3459-3461 (1964)], amelyet etil-acetátban vagy dioxánban hevítünk;
- N-brómszukcinimid szén-tetrakloridban vagy vizes acetonitrílben [Η. E., Morton; M. R., Leanna, Tetrahedron Lett., 34, 4481-4484 (1993)];
- bróm jégecetben vagy kénsavban;
- feniltrimetilammónium-tribromid [J. P_, Sanchez; R. P., Parcell, J. Heterocyclic Chem., 25, 469-474 (1988)] 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten aprotikus oldószerben, mint a tetrahidrofurán vagy tetrabutilammónium-tribromid [S., Kajigaeshi; T., Kakinami; T., Okamoto; S. Fujisaki, S. Bull. Chem. Soc. Jpn., 60, 1159-1160 (1987)] diklórmetán/metanol keverékben szobahőmérsékleten;
- brómozószer polimer hordozón, például perbromid Amberlyst A-26 gyantán, vinilpiridínium-hidrobromid-perbromidjának polimer-származéka [J. M. J., Frechet; M. J., Farrall, J. Macromol. Sci. Chem., 507-514 (1977)] protikus oldószerben, mint a metanol, körülbelül 20 °C és 35 °C közötti hőmérsékleten körülbelül 2-10 órán át.
2. előállítási példa
-(1 -Benzofuran-2-il)-2-bróm-1 -etanon (C10H7BrO2, MM = 239,06):
4. reakcióvázlat
8,75 g (17,5 mmól, 1,4 ekvivalens) piridin-hidrobromid perbromid származékából készült polimert adunk 2 g (12,5 mmól) (benzofuran-2-il)metilketon 40 ml metanollal készült ol- 64datához. A kapott keveréket szobahőmérsékleten 7 órán át keverjük, és a reakciót szűréssel leállítjuk. A metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a várt termék kristályosodását további dietil-éter hozzáadásával elősegítjük, így 3,6 g anyagot kapunk 60 %-os kitermeléssel.
1H NMR (DMSO D6, 100 MHz, δ): 8,09 (s, 1H), 7,98 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,58 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,4 (t, 1H, J = 7 Hz), 4,83 (s, 2H, CH2Br).
8-12. előállítási példa
Az alábbi táblázatban bemutatott vegyületeket a 12. előállítási példában ismertetetthez hasonló módon állítjuk elő:
Eá.pld. R3 Reakció időtartama (óra) Kitermelés, (%)
13* 8 78
14* 2 62
15* 10 56
16* Ύ * MeO^^y OMe 2 53
17* A- 3 95
18 FX^X * 8 27
- 65A vegyületek a szakirodalomban ismertek.
II. 2-Arilimino-2,3-dihidrotiazol-származékok előállítása szilárd fázisú szintézissel p-nitrofenilkarbonát Wang gyanta előállítása
5. reakcióvázlat
A gyantát Wang gyantából állítjuk elő (Bachem-től vagy Novabiochem-től beszerezve) 0,89 mmól/g-nál nagyobb terheléssel, jól ismert eljárás szerint [B. A., Bunin, The Combinatorial Index, Academic Press, 62-63 (1998)· B A Dressman; L. A., Spangle; S. W. Kaldor, Tetrahedron Lett., 37, 937-940 (1996); J. R., Hauske; P. Dorff, Tetrahedron Lett. 36, 1589-1592 (1995); J., Cao; G. D., Cuny; J. R., Hauske, Molecular Diversity, 3, 173-179 (1998)]: diklórmetánban (DCM) vagy tetrahidrofuránban (THF) szobahőmérsékleten előduzzasztott Wang gyantához egymás után N-metilmorfolint vagy piridint és bázisként 4-nitrofenilklórformiátot adunk. A keveréket egy éjszakán át keverjük. Ezután a gyantát egymást követően tetrahidrofuránnal, dietil-éterrel és diklórmetánnal mossuk, egy éjszakán át csökkentett nyomáson 50 °C-on szárítjuk.
- 66A eljárás
Egyik csoportján védett szimmetrikus diaminok előállítása
6. reakcióvázlat
Szimmetrikus i diamin :
Oldószer (at)
Az általános eljárás a szakirodalomban ismert [D. M., Dixit; C. C., Leznoff, J. C. S. Chern. Comm., 798-799 (1977); D. M., Dixit; C. C., Leznoff, C. C., Israel, J. Chem., 17. 248252 (1978); K. Kaljuste; A. Unden, Tetrahedron Lett., 36, 9211-9214 (1995); M. C., Munson; A. W., Cook; J. A., Josey; C., Rao, Tetrahedron Lett., 39, 7223-7226 (1998)], eszerint p-nitrofenilkarbonát Wang gyantát nagy mennyiségű (10-20 ekvivalens) szimmetrikus diaminnal kezelünk aprotikus oldószerben, mint a diklórmetán vagy a dimetilformamid, egy éjszakán át keverjük, így állítjuk elő az egyik csoportján védett diamint.
Tiokarbamid gyanta előállítása
7. reakcióvázlat
o
R2NCS
Oldószer
- 67Általános eljárás: aromás és heteroaromás izotiocianátokat (5-10 ekvivalens) adunk [J., Smith; J. L., Liras; S. E., Schneider; E. V., Anslyn, J. Org. Chem., 61. 8811-8818 (1996)] egyik csoportján védett szimmetrikus diaminokhoz, az eljárásban oldószerként diklórmetánt vagy dimetilformamidot használunk, és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Egymást követően dimetilformamiddal és diklórmetánnal mossuk, a tiokarbamid gyantát izoláljuk és egy éjszakán át csökkentett nyomáson 50 °C-on szárítjuk.
19. előállítási példa (Fenilaminotioil)etil-karbamát Wang gyanta
o ml (8,5 mmól, 5 ekvivalens) fenilizotiocianátot adunk 2 g (1,72 mmól, 0,86 mmól/g) etilén-diamin-N-karbamát Wang gyantához, amelyet 50 ml diklórmetánban duzzasztunk. Egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a gyantát egymást követően 5 x 20 ml dimetilformamiddal és 5 x 20 ml diklórmetánnal mossuk. A kapcsolás eredményességét Kaiser ninhidrid teszt alkalmazásával ellenőrizzük [E., Kaiser; R. L., Colescott; C. D., Bossinger; P. I. Cook, Anal. Biochem., 34, 595-598 (1970)]. 1,79 g halványsárga gyantát állítunk elő 0,648 mmól/g terheléssel, amelyet kén elemanalízisből számítunk ki.
- 682-Arilimino-2,3-dihidrotiazol előállítása
8. reakcióvázlat
oldószer i 80 °C
2) hasítási lépés
3) bázisos kezelés
Általános eljárás: régioszelektív ciklizálási lépést végzünk [M. J., Korohoda, A. B., Bojarska, Polish J. Chem., 58, 447-453 (1984); F. A., Ragab; Μ. M., Hussein; Μ. M., Hanna; G. S., Hassan, S. A., Kenawy, Egypt. J. Pharm. Sci., 34. 387400 (1993); Η. Y., Hassan; N. A., El-Koussi; Z. S., Farghaly, Chem. Pharm. Bull., 46, 863-866 (1998)] aprotikus oldószerben, mint a dioxán vagy a dimetilformamid 80 °C-on 2-3 órán át a tiokarbamid gyanta és a-brómketon (2-5 ekvivalens) között. Ezután a gyantát egymást követően dimetilformamiddal, metanollal és diklórmetánnal mossuk, majd csökkentett nyomáson megszárítjuk. A 2-arilimino-2,3-dihidrotiazol gyantát savas körülmények között (diklórmetán/trifluorecetsav 50 %-os elegye) hasítjuk 1-2 órán át, majd diklórmetánnal öblítjük. Az oldószert lepárologtatjuk, és a szabad bázist bázisos körülmények között végzett kezelés (telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat) után izoláljuk, diklórmetánnal extraháljuk vagy bázisos alumínium-oxid tölteten (500 mg, Interchim) me- 69tanollal eluáljuk.
1. példa
N-[3-(2-Aminoetil)-4-(4-klórfenil)-1,3-tiazol-2(3H)-i I idén ]-an i I in (C17Hi6CIN3S, MM = 329,86):
Cl (11)
30,2 mg (129 pmól, 2 ekvivalens) 2-bróm-4'-klóracetofenont oldunk 1 ml dimetilformamidban és 100 mg (64,8 pmól, 0,648 mmól/g terhelés) fentiek szerint előállított tiokarbamid gyantához adjuk. A keveréket 80 °C-on 2 órán át keverjük. Ezután a gyantát egymást követően 3 x 2 ml dimetilformamiddal, 3 x 2 ml metanollal és 3 x 2 ml diklórmetánnal mossuk. A felszabadítási lépést 1 ml diklórmetán/trifluorecetsav 50 %-os keverékében végezzük 1 óra 30 perc keverés után olajat kapunk, amelyet bázisos alumínium-oxid tölteten (500 mg, Interchim) metanollal eluálunk. A szabad bázist kvantitatív formában izoláljuk, így 21,3 mg sárga színű olajat kapunk, amelynek tisztasága UV spektrometriával meghatározva 220 nm-nél 98 %.
1H NMR (DMSO D6, 100 MHz) δ: 7,55 (s, 5H), 7,3 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 6,21 (s, 1H, H azol), 3,74 (t, 2H, J = 6,2 Hz, NCH2), 3,32 (széles s, 2H, NH2), 2,72 (t, 2H, J = 6,2 Hz, NCH2). SM/LC: m/z = 330 (M+H)+.
- 70A 2-arilimino-2l3-dihidrotiazol-származékok sorozatát szintetizáljuk a fenti A eljárással, robot rendszerünk alkalmazásával (ACT MOS 496):
A szubsztituensek jelentése a következő:
R1 jelentése
R2 jelentése
Cl, Br, F, I, OMe, SMe, OEt, CF3, OCF3, NO2, CN, Me, Et, iRr, Ph]
CL Br, F, I, OMe, SMe, CF3, OCF3, NO2, CN, Me, Et, iPr, OCH2Ph]
Cl, Br, F, I, OMe, OEt, CF3, OCF3, NO2, CN, Me, Et, iPr, nBu, tBu, NMe2, NEt2]
f T Q Q [Cl,OMe, Me,CF3,NO2K [CI.Br, F.OMe, Mef [Cl, Br, F, CF3,0Me, Me, NO2K [Cl, CF3, Me, OMeR^/X * Cl, CF3, Me,OMe] [Cl, Me] tCI’ * OC L L ^^^pi.Br, F.OMe, Me] ί| | [I 1
ÍQ. F, Me] [H.CI, Br. F. Mer^^^tCI. F. Me] [CI.Br, F. Me,OMe.NO2. ϊΡγ,ΟΕ,Γ f s; Z X O o N 3 N W O [Cl, B r, F, Me, O Me, CF„ O CF„ NO 1 Γ 3 3 2^ 1 * OMe Q| [j^i^ C|vS-* γ^α » Cl
Ol, Me, OMe]
R3 jelentése
OMe, NO2, Cl]
[OMe, NO2, Br, F, Cl, CN]
Br, Cl, F, OMe, Ph, Me, NO2, N3, OCF3, CN, CF3, NEt2, nC4H9, nC5H,v OCH2Ph]
[Cl, F, NO2, Me]
R4 jelentése hidrogénatom, alkil-, karbociklusos vagy heterociklusos aralkilcsoport, amely arilcsoportján adott esetben helyettesített; vagy a
általános képletű molekularészlet jelentése
általános képletű csoport, ahol i jelentése 1 és 3 közötti egész szám;
amikor R4 jelentésében az arilcsoport helyettesített, ez 1 és 5 közötti számú helyettesítőt tartalmazhat (eltekintve attól a kötéstől, amellyel a molekula többi részéhez kapcsolódik), ezek a helyettesítők egyenes vagy elágazó láncú halo génatom vagy alkil- vagy alkoxicsoport.
- 75B eljárás
Karbamát Wang gyanta előállítása aminoalkilanilin-származékokból
9. reakcióvázlat
o
Általános eljárás: a szakirodalomban ismert [C., Hulme; J., Peng; G., Morton; J. M., Salvino; T., Herpin; R. Labaudiniere, Tetrahedron Lett., 39, 7227-7230 (1998)], eszerint p-nitrofenilkarbonát Wang gyantát aminoalkilanilin feleslegével (5-10 ekvivalens) kezelünk diklórmetánban vagy dimetilformamidban és szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A gyantát egymást követően dimetilformamiddal, metanollal és diklórmetánnal mossuk, majd egy éjszakán át csökkentett nyomáson 50 °C-on szárítjuk.
20. előállítási példa
4-Aminofeniletil-karbamát Wang gyanta
(VI)
2,48 g (17,3 mmól, 5 ekvivalens) 2-(4-aminofenil)
- 76etilamin 30 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatát 4,05 g (3,47 mmól, 0,857 mmól/g terhelés) p-nitrofenilkarbonát Wang gyantához adjuk, amelyet 50 ml vízmentes dimetilformamidban előduzzasztunk. A keveréket szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük és szűrjük. A gyantát egymást követően 10 x 30 ml dimetilformamiddal, 5 x 30 ml metanollal és 5 x 30 ml diklórmetánnal mossuk. 3,7 g sárga színű gyantát kapunk (0,8 mmól/g terhelés, amelyet nitrogén elemanalízisből számítunk ki), amely pozitív Kaiser ninhidrin tesztet ad, izoláljuk, és egy éjszakán át csökkentett nyomáson 50 °C-on szárítjuk.
Tiokarbamid gyanta alifás izotiocianát-származékokból történő előállítása
10. reakcióvázlat
R1NCS
Oldószer (a.t.)
Általános eljárás: 5-10 ekvivalens alifás izotiocianátot adunk aminoalkilanilin gyantához, az eljárásban oldószerként diklórmetánt vagy dimetilformamidot használunk, és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Egymást követően dimetilformamiddal és diklórmetánnal mossuk, a tiokarbamid gyantát izoláljuk és egy éjszakán át csökkentett nyomáson 50 °C-on szárítjuk.
- 77 21. előállítási példa
4-{( Feni let ilamino)karbotioil]amino}-feniletil-karbamát Wang gyanta [(VII) képletű vegyület]
(VII)
0,5 g (0,4 mmól, 0,8 mmól/g terhelés) fent ismertetett gyantához argon légtérben 10 ml vízmentes dimetilformamidot és 624 μΙ (4 mmól, 10 ekvivalens) feniletilizotiocianátot adunk. A reakcióközeget egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, negatív Kaiser ninhidrin tesztet mutat. Ezután a gyantát egymást követően 5 x 20 ml dimetilformamiddal és 5 x 20 ml diklórmetánnal mossuk. Csökkentett nyomáson 50 °C-on szárítjuk, így 488 mg gyantát kapunk (terhelés 0,629 mmól/g, amelyet kén elemanalízissel számítunk ki).
2-Arilimino-2,3-dihidrotiazol-származékok előállítása
11. reakcióvázlat
Oldószer 80°C
2) Hasítási lépés
3) Bázisos kezelés
- 78Általános eljárás: a tiokarbamid gyanta és az a-brómketon (2-5 ekvivalens) között végbemenő ciklizálási lépést aprotikus oldószerben, például dioxánban vagy dimetilformamidban végezzük 80 °C-on 2 órán át. Ezután a gyantát egymást követően dimetilformamíddal, metanollal és diklórmetánnal mossuk, majd csökkentett nyomáson megszárítjuk. Az iminotiazol gyantát savas körülmények között végzett kezeléssel hasítjuk (diklórmetán/trifluorecetsav 50 %-os elegye) 1-2 órán át, majd diklórmetánnal öblítjük. Az oldószert elpárologtatjuk, és a szabad bázist bázisos körülmények között végzett extrakcióval izoláljuk (telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat), diklórmetánnal extraháljuk vagy metanollal eluáljuk bázisos alumínium-oxid tölteten (500 mg, Interchim).
2. példa
4-(2-Aminoetil)-N-[4-(4-klórfenil)-3-fenetil-1,3-tiazol2(3H)-ilidén]anilin [(I2) képletű vegyület] (C25H24CIN3S, MM = 434,01):
(I2)
100 mg (62,9 pmól, 0,629 mmól/g terhelés) tiokarbamid gyantát és 30 mg (125,8 pmól, 2 ekvivalens) 2-bróm-4'
- 79-klóracetofenont oldunk 1 ml dimetilformamidban és 80 °C-on 2 órán át hevítjük. Ezután a gyantát egymást követően 5x10 ml dimetilformamiddal, 5 x 1 ml metanollal és 5 x 1 ml diklórmetánnal mossuk. A gyantát 1 ml diklórmetán/trifluorecetsav 50 %-os keverékében 1 óra 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A gyantát 5 x 1 ml diklórmetánnal öblítjük és a szűrletet csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A gyantát metanolban oldjuk, bázisos alumínium-oxid tölteten eluáljuk (500 mg, Interchim), így kvantitatív mennyiségben (27,3 mg) állítjuk elő a várt terméket szilárd formában (UV tisztasága: 97 %).
1H NMR (DMSO D6, 100 MHz) δ: 7,9 széles s, 2H, NH2), 7,53 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,32-7,15 (m, 7H), 7,08-6,9 (m ,4H), 6,37 (s, 1H, H azol), 4,07 (m, 2H, NCH2), 3,03 (m, 2H, NCH2), 2,88 (m, 4H). MS/LC: m/z = 435 (M + H)+.
2-Arilimino-2,3-dihidritiazol-származékok sorozatát állítjuk elő a B eljárás szerint robot rendszerünkkel (ACT MOS 496). A helyettesítők jelentése az alábbi R1 jelentése
* JlX <ΪΖ MeO^y^OMe O OMe ^^OMe OMe R2 jelentése N .OMe J^/OMe 'OMe ^^^OMe I Oí ' ιΡί^ '
R3 és R4 jelentése az A eljárásnál megadott.
- 82C eljárás
2-Arilimino-1,3-tiazol-4(3H)-karboxamid-származékok előállítása
12. reakcióvázlat
R4 o
Oldószer gQ»Q
2) Pepiid kapcsolás
3) Hasítási lépés
4) Bázisos kezelés
Általános eljárás: a régioszelektív ciklizálási lépést a-brómpiruvinsavval (2-5 ekvivalens) végezzük az A eljárásban előállított tiokarbamid gyantából kiindulva aprotikus oldószerben, például dioxánban vagy dimetilformamidban 80 °C-on 2-3 órán át. Ezután a gyantát egymást követően dimetilformamiddal, metanollal és diklórmetánnal mossuk, majd csökkentett nyomáson szárítjuk. A peptid kapcsolását [R., Knorr; A., Trzeciak; W., Bannwarth; D., Gillessen,
Tetrahedron Lett., 30, 1927-1930 (1989)] dimetilformamidban végezzük szobahőmérsékleten 1-24 órán át különböző standard kapcsoló anyagokkal (4-5 ekvivalens), mint a diciklohexilkarbodiimid (DCC), diizopropilkarbodiimid (DIC), DIC/N-hidroxibenzotriazol (HOBt) keverék, benzotriazoliloxitrisz(dimetilamino)foszfónium-hexafluorfoszfát (PyBOP) 2-
ViLDÁNY - 83
-(1 H-benzotriazol-1 -il)-1.1,3,3-tetrametilurónium-hexafluorfoszfát (HBTU) vagy 2-(1 H-benzotriazol-1 -il)-1.1,3,3-tetrametilurónium-tetrafluorborát (TBTU) vagy aminált vegyületek (4-5 ekvivalens). A 2-arilimino-1,3-tiazol-4(3H)-karboxamid gyantát savas körülmények között (diklórmetán/trifluorecetsav 50 %-os elegye) 1-2 órán át végzett kezeléssel hasítjuk, majd diklórmetánnal öblítjük. Az oldószert elpárologtatjuk, és a szabad bázist bázisos kezelés után (telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat) izoláljuk, az extrakciót diklórmetánnal vagy bázisos alumínium-oxid tölteten (500 mg, Interchim) metanolos elúcióval végezzük.
3. példa
3-(4-Aminobutil)-N-benzhidril-2-[(4-brómfenil)iminoJ1,3-tiazol-4(3H)-karboxamid [(I3) képletű vegyület] (C27H27BrN4OS, MM = 535,51):
mg (27,5 pmól, 0,55 mmól/g terhelés) karbonsav gyantát 15 percig 14,8 mg (0,11 mmól, 4 ekvivalens) N-hidroxibenzotriazollal és 35,3 mg (0,11 mmól, 4 ekvivalens) TBTU-val aktiválunk 800 pl vízmentes dimetilformamidban. 20,7 mg (0,11 mmól, 4 ekvivalens) aminodifenilmetánt oldunk
- 84200 μΙ vízmentes dimetilformamidban, majd a fentihez hozzáadjuk, és egy éjszakán át szobahőmérsékleten történő keverés után a gyantát kiszűrjük. Egymást követően 5 x 1 ml dimetilformamiddal, 5 x 1 ml metanollal és 5 x 1 ml diklórmetánnal mossuk, és a kapott gyantát savas körülmények között (diklórmetán/trifluorecetsav 50 %-os elegye) 1 óra 30 percig kezeljük. A gyantát 5 x 1 ml diklórmetánnal öblítjük és a szűrletet csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A gyantát metanolban felvesszük, bázisos alumínium-oxid tölteten (500 g, Interchim) eluáljuk, így 8,2 mg halványsárga szilárd anyagot állítunk elő 55,7 %-os kitermeléssel, UV tisztasága 220 nm-en meghatározva 94 %.
’H NMR (DMSO D6, 100 MHz, δ): 9,6 (d, 1H, J = 8,6 Hz, NH), 7,49 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,35 (s, 10H), 6,92 (s, 1H, H azol), 6,91 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,27 (d, 1H, J = 8,5 Hz, NHCH), 4,02 (m, 2H, NCH2), 3,45 (széles m, 2H+2H, NH2 és NCH2), 1,55-1,24 (széles m, 4H). MS/LC: m/z = 535 (M+H).
2-Arilimino-1,3-tiazol-4(3H)-karboxamid-származékok sorozatát szintetizáljuk a C eljárás szerint robot rendszerünk alkalmazásával (ACT MOS 496). A vegyületek képletében R1 és R2 jelentése az A eljárásnál megadott;
R3 jelentése -CO-R5;
R4 jelentése hidrogénatom;
R5 jelentése
[Me, OH, tBu]
[F, Cl, Me, OMe] [F, Cl, Br, OMe, Me]
[F, Cl, CF3, OMe, Me]
ΗΟ §·Ν
I s = 2-6 *
[CH2, O, S]
[Cl, OH, OMe, Me, CF3]
[H,F, Cl, NO2, Me, Et, OH, OMe, OEt, SMe, CN]
[F, Cl, NO2, OH, OMe, OEt, Me, CN, CFJ
[Me, Et, nBu, CH2Ph, CH2CH2Ph, CO2Et, CO2CH2Ph, CHO, COMe]—N N
[Me, Ph, CH2Ph, CO2Et,
CO2CH2Ph, OH, CH2OH, CONHJ
I
N
[Me, Et, nPr, nBu, iBu, iAm, CH2Ph, CH2CH2Ph]^ ^[Me, Et, nPr, nBu, iBu, iAm, CH2Ph, CH2CH2Ph]
[Cl, OMe]
- 97foszfát (HBTU) vagy 2-(1H-benzotriazol-1-il)-i.ii3i3.(e(ra. metílurónium-tetrafluorborát (TBTU) vagy aminált vegyületek (4-5 ekvivalens). A 2-arilimino-1,3-tiazol-4(3H)-karboxamid gyantát savas körülmények között (diklórmetán/trifluorecetsav 50 %-os elegye) 1-2 órán át végzett kezeléssel hasítjuk, majd diklórmetánnal öblítjük. Az oldószert elpárologtatjuk, és a szabad bázist bázisos kezelés után (telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat) izoláljuk, az extrakciót diklórmetánnal vagy bázisos alumínium-oxid tölteten (500 mg, Interchim) metanolos elúcióval végezzük.
4. példa (2Z)-2-{[4-(2-Aminoetíl)-fenil]ímino}-N-(4-klórbenzíl)-3-(2-feniletil)-2,3-dihidro-1,3-tiazol-4-karboxamid [(14) képletű vegyület) (C27H27CIN4OS, MM = 491,05):
200 mg (190 pmól, 0,946 mmől/g terhelés) 20. előállítási példa szerint előállított aminált gyantához 310 mg (1,9 mmól, 10 ekvivalens) feniletilizotiocianátot adunk 3 ml
- 98dimetilformamidban. Egy éjszakán át szobahőmérsékleten végzett keverés után a Kaiser ninhidrin teszt negatív. A gyantát egymást követően 5 x 3 ml dimetilformamiddal és 5x3 ml diklórmetánnal mossuk, majd 1 órán át vákuumban szárítjuk és 63,4 mg (380 pmól, 2 ekvivalens) brómpiruvinsavat adunk hozzá, amelyet előzőleg 3 ml dimetilformamiddal hígítottunk. A keveréket 2,5 órán át 80 “C-on keverjük. A gyantát kiszűrjük és 5 x 3 ml dimetilformamiddal, 3 x 3 ml metanollal, majd 5 x 3 ml diklórmetánnal mossuk. A karbonsav gyantát 2 ml vízmentes dimetilformamiddal hígított 244 mg (0,76 mmól, 4 ekvivalens) TBTU-val elöaktiváljuk 1 órán át. 110 mg (0,76 mmól, 4 ekvivalens) 4-klórbenzilamint oldunk 1 ml vízmentes dimetilformamidban és hozzáadjuk, egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a gyantát kiszűrjük. Egymást követően 5 x 3 ml dimetilformamiddal, 3 x 3 ml metanollal és 3 x 3 ml diklórmetánnal mossuk, a kapott gyantát 1 óra 30 percen át savas körülmények között keverjük (diklórmetán/trifluorecetsav 50 %-os elegye). A gyantát 5 x 1 ml diklórmetánnal öblítjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot diklórmetánnal felvesszük, nátrlum-hidrogén-karbonát telített oldatával semlegesítjük, így bepárlás után 38,2 mg szilárd anyagot állítunk elő 41 %-os kitermeléssel, amelynek UV tisztasága %.
'H NMR (DMSO D6, 400 MHz, δ): 9,1 (m, 1H), 7,39 (d 2H, J = 8,4 Hz), 7,33 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,25 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 7,19 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 7,11 (m, 4H), 6,8 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,75 (s, 1H, H azol), 4,34 (d, 2H, J = 6 Hz), 4,27 (t, 2H J
- 99- 6,8 Hz), 3,14 (m, 1H), 2,89 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,73 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 2,62 (m, 2H). MS/LC: m/z = 491,24 (M+H)+.
2-Arilimino-1,3-tiazol-4(3H)-karboxamid-származékok sorozatát állítjuk elő a D eljárással robot rendszerünkben (ACT MOS 496).
A vegyületek képletében
R1 és R2 jelentése a B eljárásnál megadott;
R3 jelentése -C0-R5 képletű csoport;
R4 jelentése hidrogénatom;
R5 jelentése a C eljárásnál megadott.
E eljárás α-Brómpiruvinsav funkcióscsoportot tartalmazó, egyik csoportján védett diamin gyanta előállítása
14. reakcióvázlat
Peptid kapcsolás
Általános eljárás: egyik csoportján védett szimmetrikus primer vagy szekunder diamin gyantára (előállítását az A eljárásnál ismertettük) peptid kapcsolással funkcióscsoportot viszünk be 10 ekvivalens a-brómpiruvinsav, 10 ekvivalens DIC és 10 ekvivalens HOBt alkalmazásával, oldószerként dime- 100tilformamidban szobahőmérsékleten. A gyantát egymást követően dimetilformamiddal, majd diklórmetánnal mossuk, 2-24 órán át keverjük, majd vákuumban szárítjuk. A negatív Kaiser ninhidrin teszt a funkcióscsoport bevitel teljes végbemenetelét jelzi.
22. előállítási példa
2-[(3-Bróm-2-oxopropanoil)amino]etil-N-karbamát Wang gyanta [(Vili) képletű vegyület]
O
O O
0,93 g (6,88 mmól) HOBt-t és 1,18 g (6,88 mmól) a-brómpiruvinsavat oldunk 28 ml dimetilformamidban (0,5 mól/l). Ezután az aktivált savhoz egy fecskendővel 1,07 ml (6,88 mmól) DIC-et adunk. A keveréket szobahőmérsékleten körülbelül 15 percig keverjük, majd 0,8 g (0,688 mmól, 0,86 mmól/g terhelés) etilén-diamin Wang gyanta N-karbamát-származékához adjuk. 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ekkor a Kaiser ninhidrin teszt negatív, a gyantát szűrjük és egymást követően 5 x 20 ml dimetilformamiddal, majd 5 x 20 ml diklórmetánnal mossuk, majd vákuumban szárítjuk. 0,812 g okker színű gyantát állítunk így elő, amelynek bróm elemanalízissel meghatározott terhelési aránya 0,525 mmól/g.
2-Arilimino-1,3-tiazol-4(3H)-karboxamid-származékok
- 101 előállítása
15. reakcióvázlat
R1NH2 + R2NCS
1) Oldószer (a.t.)
U
Oldószer, 80°C
3) Hasítási lépés
4) Bázisos kezelés
Általános eljárás: a tiokarbamid előállításánál oldószerként dímetilformamidot vagy dioxánt használunk, az eljárás során ekvimoláris mennyiségű primer amint és aromás vagy heteroaromás izotiocianátot keverünk össze. 2-24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a funkcióscsoportot tartalmazó gyantához 2-5 ekvivalens tiokarbamidot adunk, majd 80 C-on 2-4 órán át hevítjük. A 2-arilimino-1,3-tiazol-4(3H)-karboxamid gyantát savas körülmények között végzett kezeléssel (diklórmetán/trifluorecetsav 50 %-os elegye) hasítjuk 1-2 órán át, majd diklórmetánnal öblítjük. Az oldószert lepárologtatjuk, és a szabad bázist bázisos kezelés után (telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat) izoláljuk, diklórmetánnal extraháljuk vagy bázisos alumínium-oxid tölteten (500 mg, Interchim) metanollal eluáljuk.
- 1025. példa (2Z)-N-(2-Aminoetil)-3-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-2-(fenilimino)-2,3-dihidro-1,3-tiazol-4-karboxamid [(I5) képletű ve gyület] (C22H26N4O3S, MM = 426,54):
pl (105 pmól, 2 ekvivalens) p-(3,4-dimetoxi· feniljetilamint és 12,6 pl (105 pmól, 2 ekvivalens) femlizotiocianátot 18 órán át keverünk 1 ml dimetilformamídban. A tiokarbamidot 100 m8 (52,5 pmól, 0,525 mmól/g terhelési arány) 22. előállítási példa szerinti gyantához adjuk, és a keveréket 80 ”C-on 3 órán át hevítjük. Ezután a gyantát kiszűrjük és egymást követően 5 x 1 ml dimetilformamiddal, 5 x 1 ml metanollal, majd 5 x 1 ml diklórmetánnal mossuk. A gyantát vákuumban szárítjuk, majd 1 ml 50 %-os diklórmetan/trifluorecetsav keveréket adunk hozzá. 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a gyantát kiszűrjük és diklórmetánnal öblítjük. A visszamaradó anyagot bepárlással kinyerjük, majd bázisos alumínium-oxid tölteten metanollal eluáljuk, így 22,2 mg barna szilárd anyagot izolálunk, amely szabad aminnak felel meg (kvantitatív kitermeléssel, UV tisztasága
- 103 230 nm-en meghatározva 93,4 %).
1H NMR (DMSO D6, 100 MHz, δ): 8,42 (m, 1H, NH) 7,32 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 7,08-6,63 (m, 6H), 5,76 (s, 1H, H azol), 4,31 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,72 (s, 6H, OCH3), 3,32 (széles s, 2H), 3,17 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 2,62 (m, 2H). MS/LC: m/z = 427,17 (M+H)+.
2-Arilimino-1, 3-t i azol-4(3 H)-karboxamid-származékok sorozatát állítjuk elő az E eljárással, robot rendszerünk alkal mazásával (ACT MOS 496).
A vegyületek képletében
R1 jelentése
[H, Br, Cl, F, OMe, Me]
- 104-
[H, F, Br, Cl, OMe, SMe, OEt, CF3, OCF3, Ph, Me]
, Cl, OMe, Me, CF3, OCF3, Ph]
[Cl, F, OMe, Me,
Me, F, OMe]
[Cl, F, OMe, Me]
[F, Cl, Me, OMe]
[F, Cl, Me, CF3, OMe, Me]
[Me, Cl, F, OMe]
[F, Cl, CF3, OMe, Me] [F, Cl, Br, OMe, Me]
- 105-
[Η, OMeK J CJ * N * [H, OMeJ^^^^N x> . [Me, Et] । [Me, Et]'xNx-/x^z\ * ICH2Ph, CO^tJ-'X-^ * j^^fOMe, OEt, Br, Me, Cl] [Me, Cl] [H,*CI, OMe, OEt, Me, OPh] > * /N\X [Me, iPr] [Me, iPr]^^'^^\^X * * r [OMe, CF3, OEt, F, Cl, Me] i rC MeO^^^OMe Λ 1 ^X/OMe ^^^OMe ί 1 j * ^^^/[OMe, Me, Cl]
- 106-
[OMe, Br, Me, SO2NH2, OEt, Et, OPh, F, Ph, Br, Cl]
- 107-
108R2 jelentése az A eljárásban megadott;
R3 jelentése -CO-R5 képletű csoport;
R4 jelentése hidrogénatom;
R5 jelentése
F eljárás
Egyik csoportján védett diamin gyanta előállítása amely nitrogénatomján védett aminosav (Fmoc) funkciós csoportot tartalmaz [(IX) képletű vegyület]
(IX)
Általános eljárás: a kereskedelemben hozzáférhető, egyik csoportján N-Fmoc aminosavval védett diamin gyantán (6-10 ekvivalens) [B. A., Bunin, The Combinatorial Index, Academic Press, 77-82 (1998)] peptid kapcsolást végzünk
- 109szobahőmérsékleten dimetilformamidban 1-24 órán át különböző standard kapcsolószerekkel (4-10 ekvivalens), mint a diciklohexilkarbodiimid (DCC), diizopropilkarbodiimid (DIC), DIC/N-hidroxibenzotriazol (HOBt) keverék, benzotriazoliloxitrisz(dimetilamino)foszfónium-hexafluorfoszfát (PyBOP) 2-(1H-benzotriazol-1-il)-i.i,3,3-tetrametilurónium-hexafluorfoszfát (HBTU) vagy 2-(1 H-benzotriazol-1 -il)-1.1,3,3-tetrametilurónium-tetrafluorborát (TBTU). Ezután a gyantát egymást követően dimetilformamiddal és diklórmetánnal mossuk. A kapcsolási szekvenciát (egyszer vagy kétszer) megismételhetjük, amíg a Kaiser ninhidrin teszt negatívvá válik.
23. előállítási példa
4-[({[(9H-Fluoren-9ilmetoxi)karbonil]amino}acetil)amino]butil-N-karbamát Wang gyanta [(X) képletű vegyület]
(X)
2,36 g (7,94 mmól) Fmoo-Gly-OH savat aktiválunk 1,07 g (7,94 mmól) HOBt-vel és 1,25 ml (7,94 mmól) DIC-cel 22 ml dimetilformamidban 5 percig, majd a keveréket 10 ml dimetilformamidban elöduzzasztott 1 g (0,794 mmól/g terhelési arány) butilamin-N-karbamát Wang gyantához adjuk. 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a gyantát egymást kő
- 110vetően 5 x 20 ml dímetilformamiddal és 5 x 20 ml diklórmetánnal mossuk és vákuumban szárítjuk. így 1,27 g halványsárga gyantát állítunk elő, amelynek Kaiser ninhídrin tesztje negatív.
A tiokarbamid gyanta előállítása
1) DMF/pipericSn 20%
2)R2NCS, Oldószer
R11 R12
Általános eljárás: egy fentiekben ismertetett gyanta védőcsoportját 20 dimetilformamid/piridin keverékkel eltávolítjuk. Szobahőmpérsékleten 1 órán át keverjük, majd a gyantát leszűrjük és egymást kővetően dímetilformamiddal, majd diklórmetánnal mossuk. A védőcsoport eltávolítás/mosás szekvenciát másodszor is megismételjük, majd a gyantát vákuumban szárítjuk. Az utóbbit egy oldószerben, például dimetilformamidban vagy diklórmetánban elöduzzasztjuk, majd aromás vagy heteroaromás izocianátot (5-10 ekvivalens) adunk hozzá. A keveréket szobahőmérsékleten 2-24 órán át keverjük, mielőtt a gyantát leszűrjük, és egymást követően dímetilformamiddal, majd diklórmetánnal mossuk. A gyantát ezutn vákuumban szárítjuk. A negatív Kaiser ninhídrin teszt megerősíti, hogy a szubsztitúciós reakció teljesen végbement.
- 111 -
24. előállítási példa
4-[({[(1 -Naftilamino)karbotioil]amino}acetil)amino]butil
-N-karbamát Wang gyanta [(XI) képletű vegyület]
1,2 7 g 23. előállítási példa szerinti gyanta védőcsoportját 14 ml 20 %-os dimetilformamid/piridin eleggyel eltávolítjuk. A keveréket 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a gyantát leszűrjük és 5 x 30 ml dimetilformamiddal, majd 5 x 30 ml diklórmetánnal mossuk. A védőcsoport eltávolítás/mosás szekvenciát még egyszer megismételjük, majd a gyantát vákuumban szárítjuk. 0,781 g halványsárga gyantát állítunk így elő, amelynek terhelési aránya kén elemanalízissel kiszámítva 0,758 mmól/g. 416 mg (2,2 mmól, 10 ekvivalens) 1-naftilizotiocianátot hígítunk 6 ml dimetilformamidban, és 0,3 g (0,22 mmól) ilyen tiokarbamid gyantához adjuk. A keveréket szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A gyantát leszűrjük, majd egymást követően 5 x 20 ml dimetilformamiddal és 5 x 20 ml diklórmetánnal mossuk. Vákuumban történő szárítás után 310 mg halványsárga gyantát izolálunk, amelynek terhelési aránya nitrogén elemanalízissel kiszámítva 0,66 mmól/g.
- 112 2-Arilimino-2,3-dihidrotiazoJ-származékok előállítása
17. reakcióvázlat
R11 R12
Oldószer 80°C
2) Hasítási lépés
3) Bázisos kezelés
Általános eljárás: a tiokarbamid gyanta és 2-5 ekvivalens α-brómketon között regíoszelektív ciklizálási lépést hajtunk végre aprotikus oldószerben, például dioxánban, dimetilformamidban vagy N-metilpirrolidinonban 80 °C-on 2-3 oran at. Ezután a gyantát egymást követően dimetilformamiddal, metanollal és diklórmetánnal mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. A 2-arilimino-2,3-dihidrotiazol gyantát savas körülmények között (diklórmetán/trifluorecetsav 50 %-os elegye) hasítjuk 1-2 órán át, majd diklórmetánnal öblítjük. Az oldószert elpárologtatjuk, és a szabad bázist bázisos körülmények között végzett kezelés (telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat) után izoláljuk, majd diklórmetánnal extrahaljuk vagy bázisos alumínium-oxid tölteten (500 mg, Interchim) metanollal eluáljuk.
6. példa
N-(4-Aminobutil)-2-((2Z)-4-(4-klórfenil)-2-(1-naftilimi
- 113 no)-1,3-tiazol-3(2H)-il)acetamid f(l6) képletű vegyület] (C25H25CIN4OS, MM = 465,02):
(16) mg 24. előállítási példa szerinti tiokarbamid gyantát (52,8 pmól, terhelési arány 0,66 mmól/g) és 25,1 mg (105 6 mmél, 2 ekvivalens) 2-bróm-4'-klöracetofenont 1 ml dimetilformamiddal hígítunk. A keveréket 80 °C-on 2 órán át hevítjük. A gyantát leszűrjük, majd 5 x 1 ml dimetilformamiddal, 5 x 1 ml metanollal és 5 x 1 ml diklórmetánnal mossuk és vákuumban szárítjuk. 1 ml 50 %-os diklórmetán/trifluorecetsav keveréket adunk hozzá, és 1 óra 30 percig keverjük A gyantát kiszűrjük és diklórmetánnal öblítjük. A szűrletet elpárologtatjuk, majd metanollal visszahígítjuk bázisos alumínium-oxidon végzett elucio céljából. 20,6 mg sárga szilárd anyagot izolálunk a megfelelő savas bázis elpárologtatása után, amelynek kitermelése 84 %, UV tisztasága 220 nm-nél meghatározva 94,2 %.
Ή NMR (DMSO D6, 100 MHz, δ): 8,36 (t, 1H, J = 4 7 Hz, NH), 8,12 (dd, 1H, J = 2,1 és 7,3 Hz), 7,87 (dd, 1H, J = 2,7 es 6,3 Hz), 7,63-7,34 (m, 8H), 7,13 (dd, 1H, J = 1,6 és 7,8 Hz), 6,33 (s, 1H, H azol), 4,44 (széles s, 2H), 3,14 (m, 2H) 2,7 (m, 2H), 1,5 (m, 4H). MS/LC: m/z = 465,21 (M+H)+
- 1142-Arilimino-2,3-dihidrotiazol-származék sorozatot állí tünk elő az F eljárással robot rendszerünk alkalmazásává (ACT MOS 495).
A vegyietekben a helyettesítők jelentése a következő: R1 jelentése -C(R11 R12)-C0-R10 képletű csoport;
R2, R3 és R4 jelentése az A eljárásnál megadott;
R10 jelentése
R11 jelentése hidrogénatom;
R12 jelentése
- 115-
[H, OH, F, Br, Cl, I, OMe, Ph, Me, NO2, CN]
Példák
Az A, B, C, D, E és F példák szerinti vegyületeket az alábbi táblázatban mutatjuk be. Ezeket a példákat kizárólag az említett eljárások szemléltetése céljából mellékeljük, és találmányunk oltalmi körét nem korlátozzuk az ezekben foglaltakra.
Az előállított vegyületeket retenciós idejükkel (rt) és (M+H)+ tömegspektrometriás adatukkal jellemezzük.
- 116A táblázatokban a jelentések az alábbiak: Ex. = Példa száma
Purity = Tisztaság
Chiral = királis
^Z^^ —ω z^ \ tN cr nh2 -R3
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
18 * 0 50.4 3.14 339.2
19 0 * Or^' 48.9 3.38 535.2
20 Q 1 b * 39.3 3.26 339.2
21 Q * « Q IL 49.5 3.06 343.2
22 Q * z b * 42.3 3.29 366.2
23 1 0 0 ö 43.4 3.7 394.3
24 * 'Cl 56.7 3.16 359.2
25 * 0 OO' 45.3 3.09 383.2
26 Q ♦ jr\ 45.7 3.3 409
27 0 96.8 3.41 332.3
28 Γ} 92.8 3.7 366.3
CM X z^ \ co v z \ CM or
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
29 * Qn' 90.6 3.84 380.3
30 * \ \ ) (j ♦ \ q 93.7 3.76 366.3
31 * ♦ \ Q u. 94.4 3.63 370.2
32 w z b \ 89.1 3.82 393.2
33 * q 0 90.1 4.12 410.2
34 * Cl 96.7 3.83 386.2
35 K CO' 95.8 3.67 410.2
36 93.4 4.17 436.1
37 88.4 3.64 329.25
38 91.8 4.03 363.2
39 CN 88.6 4.15 377.2
nh2 R2^ 1 z>—R3
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
40 CXIM b \ * 1 94.1 4.22 363.2
41 ! « Q U. 95.2 4.1 376.2
42 [Q' O IM b \ 92.8 4.35 390.2
43 O' ON 0 b \ 94.1 4.54 418.2
44 95 4.34 383.1
45 '''''Χ'Χ”””'' CO- 95.1 4.06 407.2
46 93 4.7 433.1
47 >| 96.4 3.32 332.3
48 92.9 3.62 366.3
49 s 95.6 3.76 380.3
50 b \ * 95.6 3.64 366.33
4(9
XJ NJ \ /Z co--XI ω \
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
51 T1 b \ » 96 3.51 370.2
52 z b \ » 87 3.69 390.2
53 Q 0 80.9 4.04 421.3
54 97.1 3.7 436.1
55 CO' 94.6 3.59 410.2
56 tr^x^ jO 95.6 3.92 436.1
57 ,^- Ά* 82.1 3.66 368.2
58 90.7 3.94 402.2
59 * I T 85.5 4.06 416.2
60 4 \ 0 94.4 4.09 402.2
61 Clv/^,- o^ Q IL 95.1 3.99 406.2
Ο) X Z. \ CO ---(Λ \ CM Qi
Ex. R2 R3 Purity (%) rt(min.) [M+H]+
62 * \ q '0 z 93.6 4.21 429.2
63 T Ί Q b \ 93.6 4.39 457.2
64 T T Cl 96 4.22 422.1
65 C»' 91.6 3.96 446.2
66 Cl^-^. ^- o^ jo Br-O/' — 94 5 4.65 472
67 <°xx w 97 3.07 348.2
68 <°XT 93.6 3.36 382.2
69 CO ίι 'ίΓ i |l λ t 93.4 3.54 396.2
70 co b \ » ; 94.7 3.41 382.1
71 b \ I » : 96.3 3.24 386.2
72 co z b \ * 94.5 3.44 409.1
»«e
nh2 / R2 1 /)—R3
EX. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
73 O— Ö \ 93.4 3.83 437.2
74 <XO * Cl 95.4 3.41 402.1
75 c»' 95.7 3.32 426.2
76 fi Br^s'^ 92.4 3.64 452.2
77 lT^j^ ίΑγ 98.1 3.66 324.2
78 [T^l ^ ’ 91.2 3.98 388.2
79 Qr^' 81.9 4.09 402.2
80 b ♦ 96.1 4.12 388.2
81 * \ q IL 96.1 4.03 392.2
82 z ϋι 1 0 \ * 94.2 4.24 415.2
83 b \ 93.3 4.39 443.3
at
CM T z. \ co & z \ CM Ct
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
84 - * *C^ * ci 96.3 4.28 408.1
85 CO' 94.2 4,0 432.2
86 J~\ 95.6 4.7 458.1
4Z^
__nh2 n. y R2^ —Nk 1 A·---R3
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
87 * * 97 3.35 338.2
88 * 94 3.51 352.3
89 * θ 94 3.58 352.3
90 0 I 97 3.42 356.2
91 jr af jO fA^CT^A·^ 86 4.01 422.2
92 * b ö 96 3.99 407.3
93 w czxx H 7 3.65 391.3
94 w c> 92 4.11 378.2
95 w —\ 95 3.43 435.2
96 * yy 97 3.91 422.1
97 * 43 3.19 339.2
__-nh2 R2 N 1 /)---R3 s^z
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
98 0 * 32 3.33 353.2
99 0 » b * 39 3.45 353.2
100 0 U L 39 3.28 357.2
101 0 ρ ΓΥ F'^''CTX— 42 3.8 423.2
102 0 b 41 3.89 408.2
103 0 * ‘ H 14 3.43 392.2
104 * Ö 39 3.62 379.2
105 Ü 28 3.2 436.2
106 * ÍJ /1 35 3.56 423.1
107 Mr 95 4.65 464.1
108 Ö 89 4.64 478.2
__nh2 KI R2^ 1 //---R3 s^z
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
109 * M 1—-------- 82 4.88 478.1
110 ~| τ Ö \ » 92 4.76 482.1
111 1 V jTY 90 5.41 548.1
112 \ Q o 86 5.13 533.2
113 w 1 C£“5 ^KT H 9 4.5 517.1
114 QT3 ^cr 95 5.49 504.1
115 ty^XciTy—\ X1 y 80 4.4 561.1
116 '1 Br-^xsy- 89 5.4 548,0
117 (L^C X F 96 4.85 422.2
118 F 91 4.86 436.2
119 F F b \ . 1 88 5.08 436.2
__·νη2 __Ν. / R2 Ν\ 1 ---R3
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
120 O ^F F 0 u. 95 4.96 440.2
121 ΟΧ X *O^\^F F x 81 5.56 506.2
122 CJC X F 0 b \ 83 5.34 491.2
123 0 0 ' ΎΙ XXX ^hT H 3 4.7 475.3
124 XX X F 0X3 _ 91 5.59 462.2
125 XX X F [T^^xq^N— 92 4.61 519.2
126 ^''''^ F JT\ 92 5.52 506.1
127 b 98 3.63 366.3
128 Ό 97 3.76 380.3
129 ύ * \ q 98 3.82 380.3
130 \ Q u. 98 3.67 384.2
__nh2 N. / R2^ 1 bb—R3
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
131 P XX 97 4.16 450.2
132 Q 0 96 4.2 435.3
133 H 21 3.9 419.3
134 CD^3 _ c> 88 4.28 406.2
135 Cib^lZb/^—\ 97 3.68 463.3
136 JT\ Br^sT 82 4.09 450.1
137 b ✓« oz\ z N I 93 3.44 417.2
138 a ✓ w 0*\ z N I 94 3.5 431.2
139 I M z \Λ> ,ÜT 'b \ b \ » 95 3.71 431.2
140 ?.bO' H=N o T1 b \ * 95 3.58 435.2
141 a >ur 0^ \ z « I p JO' 94 4.27 501.2
__nh2 N. / R2-^ ^r^N\ 1 Λ---R3 s-^z
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
142 I N z \*0 b 0 b \ 93 4.05 486.6
143 h2n c^·.^ ^c> 94 4.28 457.2
144 k oz\ z N I —\ z 92 3.39 514.2
145 Q, ,ωζ Oz\ z Ct I Π B^s^ 85 4.16 501.1
146 < Jl J w 97 3.36 382.2
147 94 3.53 396.2
148 b \ » 97 3.6 396.2
149 Π--\ Q u. 97 3.43 400.2
150 O'— J<F jCX 97 3.95 466.2
151 Q 0 95 4.01 451.3
152 O--- ^hJ H 15 3.57 435.2
113
-- NH2 N. / R2^ -N 1 ---R3 s-^z
Ex. R2 R3 Purity (%) rt(min.) [M+H]+
153 o— ^c> 94 4.0 422.2
154 O--- 95 3.45 479.3
155 Br-^s^ 95 3.84 466.1
156 96 4.11 388.2
157 90 4.14 402.2
158 * 0 96 4.31 402.2
159 H b \ * 96 4.21 406.2
160 ry 97 4.83 472.3
161 _ * 0 b \ 95 4.57 457.3
162 _ - Cü~3 ^c> * 96 5.12 428.2
163 iT^cb/^—\ 1 y 88 4.01 485.3
νη2 R2 — Ό^ι--- 1 —R3
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
165 93 3.52 332.3
166 θ τ= 99 3.76 370.3
167 1 b \ » 97 3.9 393.3
168 k o b \ Λ 98 4.25 436.2
169 w no2 98 4.14 431.2
170 * 99 4.79 488.2
171 Mr or 98 3.74 410.2
172 98 4.28 410.3
173 ^Qrx Ό 98 4.38 392.2
174 Ck Cx> _ 98 4.73 456.2
175 98 4.06 374.3
in
nh2 . N ./ / J R2 ----- | ---R3
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
176 98 4.37 412.3
177 q I 'rt z 97 4.46 435.3
178 J<F jO^ 98 4.8 478.3
179 iXXX cr—* NOa 99 4.78 473.3
180 Ος^ Xg>' 94 5.43 530.3
181 CO' 97 4.27 452.3
182 85 4.73 452.4
183 cr * 98 5.07 434 3
184 Gk CmC 93 5.33 498.3
185 | 98 4.61 458.2
186 97 5.23 496.1
__N R2 --- S —_ N --R3 nh2
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
187 * \ Q z 96 5.34 519.1
188 p JlX 97 5.72 562.1
189 w I no2 98 5.57 557.1
190 F^lC^ F'^^'F 96 6.16 614.1
191 * 1 OP 96 4.97 536.1
192 w cT^C 85 5.67 536.2
193 CH ^CT 96 5.86 518.1
194 ~-| cl Co 97 6.32 582.1
195 NC Jr 96 4.16 357.3
196 NC^^ 98 4.74 395.2
197 NC.^/^ 'n z 97 4.86 418.2
ηΊ
νη2 __Ν / ί R2 Ν\ 1 χ>---R3
Εχ. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
198 ng P XX 98 5.26 461.2
199 Cl no3 98 5.12 456.2
200 χ^τ ^^Q 97 5.72 513.2
201 c»' 96 4.51 435.2
202 98 5.18 435.3
203 CIXa ^cx *“ 95 5.37 417.2
204 Ck 95 5.84 481.2
205 * * 96 3.63 350.3
206 0 U. 98 3.95 388.2
207 0 u. s \ » I 95 4.07 411.2
208 * \ Q ll L· ΓΥ 98 4.44 454.2
nh2 R2 --N. 1 —R3
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
209 n b * Cl- mo2 97 4.38 449.2
210 b » F'-*'^ F 89 5.03 506.2
211 ♦ I q u. w 96 3.87 428.2
212 0 IL 97 4.4 428.3
213 η b 4O“3 _ ex ~~ 96 4.63 410.2
214 Q LL Gl 96 4.96 474.2
215 JO ci no2 w 94 5.38 411.2
216 no2 98 5.63 449.2
217 jC^j no2 J? I u \ * 96 5.77 472.2
218 no2 iFXb^ 98 6.04 515.2
219 no2 C1 no2 98 5.74 510.1
N. R2 —— S-— si b>---R3 nh2
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
220 Cl^ no2 H V-H Γ Fa 11 nJ ’ H \ 91 6.29 567.2
221 mo2 w 98 5.53 489.2
222 no2 96 6.38 489.3
223 no2 ^C) 97 6,0 471.2
224 ci no2 GL cy> _ 98 6.49 535.1
225 - njjx 98 3.99 426.3
226 1 ♦ b· 98 4.34 464.2
227 7 Ü 1 96 4.43 487.3
228 1 o Cl'''''^^^^ Q X 97 4.78 530.2
229 1 jí nú C. O no2 98 4.76 525.2
230 ,l,__^____ _ - ZX οι-^ γ 11 Vn n 11 rJ Tl Hj H \ 96 5.36 582.2
nh2 R2 —— Ns 1 —R3
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
231 Ó * ci— ---'O CbO' 95 4.23 504.3
232 X_______ · jT bL ci '----- ~~o 97 4.7 504.3
233 » » CZX3 Ό 98 4.99 486.2
234 s -0 Ö Gl. 97 5.3 550.2
235 'b, .ÜT 0z \ 2 CM I w 96 3.44 411.2
236 V Q, & \ z N I Od ’ 95 3.94 449.2
237 .or 0z\ z CM I z b » 96 4.11 472.3
238 .or oz \ 2 N X p 95 4.52 515.2
239 ^jO h2n xXo no2 95 4.39 510.2
240 X M z \<° .or b \ 94 5.01 567.2
241 a \ 2 CM I CX3· 96 3.74 489.2
11«
nh2 ..-N. ./ ~~~~/ * R2 1 s'?----R3
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
242 Q, cr \ z N I 96 4.41 489.3
243 I w z \<0 96 4.56 471.2
244 vO' H2N Wo Gk 97 5.01 535.2
IW
___nh2 R2^ 1 z>—
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
245 98.1 3.2 290.2
246 * 96.9 3.78 324.2
247 69.3 3.88 355.2
248 * 99.3 3.79 335.2
249 w b \ * 99.4 3.86 324.2
250 w Z 1 b \ » 98 3.97 351.2
251 w co b \ ----u 98.7 4.14 388.1
252 w 0 b \ \ 93.5 4.24 379.3
253 w 82.4 5.16 446.2
254 * ibO' 98.8 3.7 368.2
255 98.5 3.9 332.3
4^10
---NH2 1 z>---R3
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
256 92.3 4.4 366.3
257 82.3 4.55 397.2
258 98.4 4.48 377.3
259 Ö \ 97.3 4.49 366.3
260 n \ 1 95.4 4.59 393.3
261 * \ q CD 98.7 4.77 430.2
262 tyXXX^ 0 b \ 90.9 4.76 421.3
263 98.7 5.72 488.2
264 cxr 97.7 4 33 410.3
265 I N z \<° zw '0 X t*r 98.5 3.42 369.2
266 °ΆΑ ΆΝ ^ο 94.9 3.91 403.2
NH2 ^N. / R2 ---N I —R3 S-^Z
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
267 Q, .<0z cr \ z N I 98.1 3.81 434.2
268 ,(0z cr \ z Ne 97.9 3.78 414.1
269 1 M z \<° ,coz b » I 98.1 4.06 403.2
270 Q, oz \ z N I 0 z 96.2 4.14 430.2
271 Q, \ z N X 98.3 4.28 467.1
272 J z \ Z.0 ,«z 'b 0 b \ 96.8 4.5 458.2
273 Q, .(0 z oz \ Z N I 98.3 4.92 525.2
274 Q, Oz \ z N X OO' 97.1 3.84 447.2
275 Q-^ 96.5 4.28 354.2
276 93.3 5.02 388.2
277 O^ no2 68.7 4.96 419.2
AL
R2 S- NH2 -N /Z--R3
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
278 97.8 4.86 399.2
279 Ύ Ί q 1--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 96 5.13 388.2
280 o^ q [ z 96.9 5.18 415.2
281 (D b \ \ » 98.6 5.31 452.1
282 Q 0 89.5 5.54 443.2
283 ΟΙχ/χ,· o^ 65.5 5.89 510.2
284 . \ Ü Ö OO' 97.8 4.89 432.2
285 Cl ώο2 93.2 5.08 369.2
286 no2 94.6 5.31 403.1
287 no2 zzzz^^^o-. 97.6 5.07 434.1
288 Cl'^^ M°2 99.1 5.05 414.1
___νη2 R2 ----Ν χ 1 ζ>---R3 s^z
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
289 no2 99.1 5.39 403.1
290 Cl T no2 b \ » 98.3 5.44 430.2
291 no2 ? b \ * 99.4 5.47 467.1
292 Cl no2 Q 0 97.4 5.86 458.2
293 no2 F 99.5 5.87 525.1
294 NOa C JL J 98.5 5.21 447.2
295 95.7 4.41 396.3
296 ——* ΓΤΤ ^Έ1 92.9 5.06 430.3
297 _ ———· po c j f I'^ O (COibr ^***·^^*^,,**· NO2 54 5.19 461.2
298 _ ——· rr^'C^Ti ΓΣ ~ D 91.8 5.07 441.2
299 b \ » 95.8 5.18 430.3
--NH2 NL / R2 1 z>---R3
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
300 π r: Γ] z b \ V 96 5.28 457.3
301 —— rr^ r^~ n q ! co 1-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 96.9 5.45 494.2
302 [T2^~^ r 0 b \ 87 5.49 485.3
303 --- n ~Ti i l U 71 rf i 35.6 6.18 552.2
304 _—- Π T*^1 11 Π cn- 96.7 4.97 474.3
305 FbX^X 83.9 5.24 380.2
306 F * F 92.8 5.39 414.2
307 F F^X^X7 F no2 92 5.14 445.2
308 F F 2X^X7 NC 97.4 5.11 425 1
309 0 98.1 5.47 414.2
310 F ^- * 97.2 5.47 441.1
/Μ'
νη2 R2^ 1 ---R3 s^/z
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
311 < IL IL CD b \ 97 5.52 478.1
312 F F*****^***·^^*^*· F F 0 b \ 93.3 5.99 469.2
313 1 n » F^O 98.3 5.91 536.1
314 < IL IL Ob 96.5 5.31 458.2
315 98.7 4.12 340.3
316 93.4 4.66 374.2
317 98.9 4.78 405.2
318 NC.^^ 97.8 4.71 385.2
319 b \ * 98.1 4.78 374.2
320 “z\ Q \ i \ » 97.2 4.9 401.2
321 CD b \ I 98.8 5.09 438.1
··<>
hL R2 — -N /Z—R3
Ex. R2 R3 Purity (%) rt(min.) [M+H]+
322 — * b 0 95.8 5.07 429.3
323 98.5 5.82 496.2
324 ¢^1 * LL^I^ CO' 97.5 4.59 418.2
/—-NH2 b--R3
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
325 >| 93 3.71 358.2
326 * θ' R 68 + 30 4.0 + 4.1 396.2
327 * p jbr 69 + 31 4.5 + 4.6 462.2
328 * q o b 66 + 27 4.7 + 4.8 484.3
329 * cr no2 67 + 31 4.4 + 4.6 457.2
330 * Q-s 0 67 + 30 4.3 + 4.5 541.2
331 * CO' 62 + 33 3.9 + 4.0 436.2
332 64 + 30 3.5 + 3.6 447.3
333 * cr 65 + 30 4.7 + 4.9 418.2
334 >1 68 + 29 3.8 + 3.9 372.3
335 69 + 29 4.2 + 4.3 410.2
Μ
Ν. . R2^ ~^-nh2 si )>--R3
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
336 U í J 68 + 30 4.6 + 4.8 476.2
337 3 b ' 61 +32 4.8 + 4.89 498.3
338 c.-^^ NO2 66 + 30 4.55 + 4.71 471.2
339 q 0 68 + 29 4.46 + 4.58 555.2
340 MO***^ γ55^ 22 + 11 5.13 + 5.22 520.4
341 CXT 67 + 24 4.09 + 4.14 450.3
342 0^ 71 + 23 3.7 + 3.74 461.3
343 C^n 67 + 31 4.82 + 5.02 432.2
344 CT S''' w 66 + 31 4.14 + 4.39 404.3
345 * 65 + 31 4.74 + 4.94 442.2
346 S^ L· A 65 + 31 5.25 + 5.47 508.2
. N K RZ^ J b--R3
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
347 A o^° 62 + 29 5.28 + 5.5 530.3
348 no2 65 + 30 5.21 + 5.38 503.2
349 Q. 0 63+*30 5.03 + 5.24 587.2
350 64 + 30 5.59 + 5.84 552.3
351 * ^X^XS^ α> 58 + 28 4.49 + 4.66 482.3
352 ^X^^Xs^ 64 + 26 4.01 +4.11 493.3
353 * ^X--^^ S^ Ο£~λ c> ““ 65 + 31 5.54 + 5.71 464.2
354 Z b \ * τΛτ 57 + 24 4.08 + 4.19 399.3
355 z b \ * 62 + 28 4.52 + 4.7 437.2
356 z b \ * P ΓΧ F'' ''O'''X-Χ 62 + 28 5 + 5.2 503.2
357 z b \ » 8 b \ 58 + 26 5.08 + 5.25 525.3
-- NH2 N / X-- R2 1 z>—R3
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
358 z b » jTA 01 no2 62 + 29 4.98 + 5.19 498.2
359 z b » 0 62 + 29 4.82 + 4.99 582.2
360 * ΗΟ'^^γ^ 62 + 28 5.39 + 5.58 547.3
361 b ___________» cXr 56 + 26 4.37 + 4.49 477.3
362 z b C^A _ c> 64 + 32 5.32 + 5.55 459.2
363 u. 'yk A m >| 94 6.36 505.2
364 LL öv A Ű 98 6.39 542.1
365 co Q 'V. n L· jCV 25 + 72 6.74 + 6.77 608.1
366 u. \ )v A m o 0 b 92 7.07 630.2
367 no2 23 + 73 6.38 + 6.42 603.1
368 CD n 0 ’V'· •n \ A_s 0 26 + 69 6.73 + 6.76 687.1
Μ
s—/, /^NH2 z>—R3
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
369 u. A m 60 7.55 652.3
370 CD 0 71 CO' 82 6.39 582.1
371 Br — 94 5.74 593.2
372 u. tn ΧΧλ _ c> * 22 + 73 6.68 + 6.74 564.1
373 O’N >| 59 + 27 4.88 + 5.13 403.3
374 67 + 30 5.35 + 5.44 441.2
375 p PT 64 + 34 5.84 + 5.92 507.2
376 o2n^^ Q 0 b 62 + 28 6 + 6.13 529.3
377 χχ γμο2 97 5.58 502.2
378 XX ps Q 65 + 32 5.71 + 5.8 586.2
379 HO****^— 49 + 23 6.45 + 6.58 551.3
R2^ N J b--R3 h2
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
380 •Ο cxy 61 + 26 5.18 + 5.3 481.2
381 45 + 21 4.57 + 4.68 492.3
382 ΧΧλ _ c> * 84 5.9 463.2
383 Cl 56 + 26 4.65 + 4.89 410.2
384 jTp Cl Γχ 1=· 64 + 30 5.29 + 5.47 448.2
385 ” ''^XX^ p XX 65 + 30 5.78 + 5.95 514.2
386 ^^XX^ Q 0 8 63 + 27 5.8 + 6.02 536.2
387 Cl hJO2 65 + 31 5.71 + 5.81 509.1
388 Cl Q. 0 62 + 32 5.59 + 5.79 593.1
389 ”^^~^XX^ HO' 30+14 6.22 + 6.45 558.3
390 00’ 57 + 26 5.01 + 5.2 488.2
κι
NH2 KI R2 ___N 1 />—R3
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
391 Ο<ί^Ί^ 54 + 26 4.46 + 4.61 499.2
392 Ól ^cr 27 + 11 6.09 + 6.18 470.2
393 —* π χτν f _ D 63 + 29 4.53 + 4.6 464.3
394 — -— rr । L “q π 65 + 30 4.78 + 4.93 502.3
395 [Γ~~^*ΤΊ rr _ D o b \ 61 +28 5.16 + 5.35 568.2
396 π ΓΤ*^ 13 8 b \ 59 + 25 5.3 + 5.42 590.3
397 LZ__jJ no2 60 + 30 5.12 + 5.34 563.2
398 rí 'q’^i i: ~~T1 Br 63 + 32 5.01 +5.17 647.2
399 ΗΟ*^^^Ί— 59 + 26 5.55 + 5.7 612.4
400 — Π ΓΟ D 52+14 4.35 + 4.4 553.3
401 cx22~-1 C^r>_ 61 +29 5.36 + 5.64 524.3
δ A r^y A—R3 mh2
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
402 / 88.5 4.52 442.1
403 * \ P X 94.6 4.72 432.15
404 z b \ » 95 4.78 455.16
405 iX^X MOa 98.6 5.19 493.12
406 \ Q° Q 95.8 4.99 577.11
407 OO' 95.1 4.44 472.19
408 96.3 4,0 483.21
409 ΧΛ 94.5 5.35 498.04
410 GXy_ c> 94.1 5.61 454.15
411 83 5.43 526.03
412 1 * \ p U. 94.9 5.4 515.97
δ \ (f)— / L\ ! r^y 1 Λ--R3 mh2
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
413 · I 0 \ » 93.4 5.52 539.00
414 - I mo2 97.1 5.48 576.95
415 1 Q-4 0 92.7 5.69 660.99
416 -1 92.2 5.27 555.98
417 92 4.7 567.00
418 — 1 JT\ Br^S^ 89.7 5.73 581.87
419 CZ£r>^ ^c> *“ 87.8 5.77 538.00
420 84.4 4.74 446.14
421 s--^ T Ő \ 92.6 4.9 436.08
422 . \ b z b \ » 91.2 5,0 459.10
423 h 0 72.4 5,0 487.16
. N . R2 I JQ^ I b—R3 \IH2
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
424 P \ ' Cl*--no2 94.9 5.19 497.07
425 Φ 0 91.7 5.18 581.05
426 * OO' 91.5 4.67 476.12
427 * 89.6 4.16 487.13
428 xo Br^XsO- 91.7 5.38 501.96
429 Coo c> * 89.9 5.48 458.10
430 P XX F'^O'^'^ / 87.1 5.26 484.14
431 p jTj' * \ P IL 95.7 5.41 474.10
432 jz rr z b \ » 94.6 5.51 497.12
433 pff --- no2 97.4 5.64 535.01
434 ρ XX F'^X'O/X^ Q. 0 96.2 5.69 619.04
nh2 jyr7 | /)—R3
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
435 jz ry CZ' 94.4 5.21 514.10
436 p XX o^ZZ^a^ 94.7 4.67 525.11
437 tF jTY jr\ Br-^\SZ 92.7 5.84 539.94
438 y jO^ CjC3 c> *“ 91 5.93 496.09
439 az' s 82.4 4.82 492.18
440 az' 92.2 5.03 482.14
441 az' z b ♦ 90.4 5.08 505.15
442 az' 0 b \ 33.4 5.14 533.18
443 az' nyy c\^ ‘ r^ no2 97.6 5.45 543.07
444 az' y-n—γ- O^_____J Br 93.9 5.26 627.10
445 az' CZ' 93.6 4.78 522.14
/it
δ \ Η Ή ω Ζ \ ^ζ I hí
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
446 α.Ό'' 94 4.34 533.15
447 CW 91.6 5.6 547.98
448 α.Ό'· CX3 92.6 5.82 504.14
449 οι ο £ 84.9 5.76 468.08
450 Cl C^l T b \ * 95.4 5.54 458.03
451 CI οι z b \ » 93.3 5.74 481.03
452 °’ CXI Q b \ 85.3 6.21 509.06
453 Cl d iT^J^ cr no2 97.4 5.62 518.97
454 <οι Qs Q 92 5.91 602.90
455 CI d Q 0\__0 91.4 5.54 498.06
456 *θι Cl 91.4 4.98 509.06
δ /A h yy7 Λ—R3 jh2
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+HJ+
457 CXI Cl 88.7 5.9 523.88
458 Cl 88.5 5.88 480.05
459 «—>- —· 1 [ L T] 6 88.2 4.69 506.18
460 ---- Π 'ί i^~~ f 1 _ ~~p u Ő \ » 93.1 4.87 496.15
461 ___- Ll A1 f z b * 91.2 4.92 519.15
462 — Γ1 1 r Cr D Q 0 26.9 5.01 547.17
463 - Ll - 1 [ ΖΓ, ^Ll bJo2 93.9 5.26 557.08
464 — Π ~ Σ 1 rC**^ D 0 93.2 5.08 641.13
465 —- Π 1 ΓΤ**Α Ώ CO' 95.7 4.64 536.15
466 π 1r ~~ p 95.3 4.24 547.15
467 — 1 — Ci r - D AO Br-^\SA *- 92.3 5.39 562.00
R2 rO^ J i—R3 nh2
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
468 Π 1 ~~ ~D ^CT 92 5.6 518.14
469 - * ci·^- **— M 75.3 4.59 494.13
470 jT P u. 97.1 4.73 484.11
471 * ci' '—o . Ö 'Λ z 95.4 4.81 507.11
472 5 —0 - 0 Q 0 10.7 4.9 535.14
473 A Cl-^^^ mo2 96.4 5.07 545.02
474 bnTZJLT Qj 0 96.5 4.98 629.05
475 X OO' 95.2 4.5 524.08
476 1 ίτ 96 4.06 535.09
477 1 o jT 7Γ Cl o Br-^s^ - 95.3 5.22 549.95
478 X - - ZXT^lT ci—^~~ ' o o^ ~~ 94.1 5.36 506.08
N. / R2 s^y --’NH2 b--R3
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
479 CN •A· 45.6 4.95 377.14
480 * ^''''^^''CN Mr 79 5.17 431.07
481 Mr yy^cN ♦ 56.8 4.84 442.08
482 Mr 'CN θ F7 79.2 5.04 415.07
483 CN z b \ » 78.4 5.25 438.11
484 Ή b 82.6 5.47 481.10
485 CN \ Q o Ö 72.6 5.81 503.17
486 Q 0 79 5.36 560.04
487 ^^-^^^CN Jl 72.1 5.34 480.98
488 ^y^cN /\ 0 0 Ö / 76.9 5,0 441.09
489 94.5 4.6 386.09
\ 04 or --NH2 --R3
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) (M+Hf
490 Cl 95.4 5.34 440.04
491 ^~~xX^ * ^^^NO2 95.3 5.05 451.06
492 Cl 95.2 5.23 424.07
493 b 'n z 93.4 5.35 447.07
494 96.1 5.67 490.07
495 ''''''xx^ q b 88.5 5.84 512.12
496 ^^~~~χχ^ Q-“ 0 92.9 5.55 569.00
497 Cl JT\ Br^s^ 92.8 5.64 489.95
498 ^~~^xx^ 92 5.03 450.08
499 Ar 96.5 4.87 397.11
500 ^~~^xx^ ^^^^^'Cl 96.1 5.26 451.06
-NH2 1 >>---R3
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
501 NO2 96.1 4.95 462.07
502 O'' no2 96.3 5.15 435.08
503 (O’-' ' no2 z b \ 96.2 5.31 458.11
504 Q ’ no2 hp jTY 96.5 5.57 501.08
505 Q 0 b 89.3 5.86 523.15
506 Q-s 0 95.8 5.46 580.03
507 jr% 94.2 5.45 500.96
508 93.5 5.07 461.08
509 w 98.5 4.29 408.18
510 97.2 4.98 462.13
511 96.4 4.81 473.19
N τ z ✓ <o vl )—ω zr \ CM a:
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
512 96.3 4.9 446.17
513 '! 'n z 94.7 4.93 469.19
514 p ΓΤ 96.9 5.29 512.17
515 Q 0 b 90.6 5.33 534.20
516 — Q-· Q 96.3 5.15 591.13
517 _O Br-^s'·^ 93.5 5.47 512.04
518 ^XZA <°xO 95 4.65 472.19
519 F ·* 95.5 5.14 420.13
520 Cl 95.6 5.63 474.07
521 F 93.8 5.35 485.10
522 \ A \7 x7 L IL 95.1 5.53 458.09
--NH2 1 Z>---R3
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
523 F z h » i 94.2 5.67 481.10
524 TI 0 1 Q u. o “Z u. 94.6 5.9 524.09
525 F 8 b \ 88.4 6.15 546.11
526 jXX Br 92.6 5.83 603.07
527 F _o 89.8 5.87 523.97
528 F Z\ 0 0 8 / 92.3 5.41 484.11
529 . '! Ά· 98.2 3.75 380.18
530 Π 96.4 4.35 434.11
531 * 96.5 4.19 445.13
532 1.......................... ♦ Q 95.7 4.25 418.14
533 z b \ t 94.4 4.33 441.13
--NH2 N R2 1 Λ--R3
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
534 b » f F χγ F'^'O'^^ 95.5 4.69 484.14
535 h » 8 b \ 89.5 4.81 506.18
536 P » Cf? 95.5 4.54 563.08
537 Ö 92.2 4.79 484.03
538 « \ / r? 93.7 4.07 444.14
539 [Γ o I * 95.4 4.25 416.10
540 Cl O I w Ό) 95.7 5.05 470.07
541 o I ^^^no2 95.6 4.81 481.05
542 2 Ü 95.4 4.96 454.07
543 O I z b \ » 94.4 5.05 477.10
544 o pF 95.9 5.4 520.04
---NH2 'Ν χ 1 /)—R3
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
545 c> I Q 0 b 89.5 5.51 542.11
546 IL CL *o I Q. 0 94 5.26 599.02
547 o I o 92.9 5.4 519.93
548 C1 ^'C < XX 92.3 4.72 480.08
549 Br Br—b^b-Br XX^ 92 6.01 585.84
550 Br bb==b^Ci 96.7 6.18 639.79
551 Br Br'^'''''^^·^-Br 95.8 5.84 650.83
552 Br JCX Br' ^^'Br [0^3 96 6.04 623.81
553 Br Br^^^^Br z b \ » 94.7 6.22 646.85
554 Br Br^ Br >f rq 95 6.39 689.82
555 ® 3 Cp c 3 b \ 88.8 6.7 711.88
KÖZZÉTÉTEL!
PÉLDÁNYÍJ
N / R2^ --'NH2 X/ >--R3
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
556 Br Q‘ 0 94.9 6.4 768.76
557 Br r\ Br^s>-- 95 6.35 689.71
558 m o— 93.7 6.01 649.83
< --R3
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
559 0 87.5 4.07 408.18
560 w « q !------L 89.6 4.15 458.09
561 w z b \ __2.1 89.5 4.04 421.17
562 Me Q 0 54.6 4.37 449.23
563 V 11 92.7 4.85 516.14
564 no2 92.5 4.27 459.14
565 Mr c»' 94.2 3.87 438.18
566 Mr 92.6 4.41 444.2
567 92.2 3.5 449.21
568 92.4 4.53 420.17
569 86.7 4.23 422.21
R2 \ // 3-J
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
570 w co b \ > 93.7 4.38 472.12
571 * z b \ » 88.7 4.27 435.19
572 * k Q o 64.2 4.53 463.25
573 * F 93.8 5.15 530.18
574 « ci-'''''^^ mo2 93.6 4.55 473.17
575 R CO' 86.8 4.07 452.21
576 R. jQQ 93.4 4.65 458.24
577 * o^OC^ 91.8 3.71 463.23
578 7 \ / \ 91.6 4.85 434.20
579 (P’ 83.1 4.38 436.23
580 jiO 92.7 4.56 486.14
R2Z « 1 ^N^y_—R3 M
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
581 z b * 88.9 4.43 449.24
582 0 b \ 80.4 4.65 477.25
583 F· 93 5.34 544.19
584 ΠΧΧ^ ώο2 94.3 4.75 487.20
585 w 93.2 4.23 466.23
586 94 4.82 472.28
587 92.1 3.88 477.28
588 91.7 5.06 448.23
589 r 83.1 4.62 419.20
590 (D b 93 5.06 469.09
591 z b \ ; . 88 4.89 432.18
R2Z ^-Nx-___R3 N
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
592 0 b \ 88.5 5.02 460.23
593 cp' F'^^’F 93.2 5.69 527.16
594 χχι csr*j hJO2 91.6 5.11 470.15
595 C»' 90.2 4.53 449.19
596 91.9 5.4 455.19
597 o^bbob 90.2 3.99 460.20
598 CN ^x·^^ 93 5.41 431.16
599 * 86.1 4.05 424.22
600 o u m 91.8 4.17 474.12
601 z b \ » 90.2 4.04 437.19
602 Χ^Σ) 0 b \ 86.4 4.34 465.24
Hí
R2^ ,N^_— R3 b-^ N
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
603 93.5 4.91 532.19
604 kjo2 93.4 4.3 475.16
605 ~ CO' 87.9 3.86 454.20
606 jOO^ 91.8 4.47 460.25
607 ' * 90.7 3.48 465.21
608 —--**θ ΓΧ5* 92 4.55 436.19
609 0 \*0 ✓0 °'ö \ O^'' 85.9 5.19 541.25
610 Q, 1 .»z 0* \ 0 0 b 92.4 5.6 591.13
611 0 \*O z«z 'b \ z b \ t 89.7 5.45 554.23
612 Q, ! >w I oz\ 0 Q b \ 88.7 5.58 582.28
613 0 \x0 zwz 'b :«í 93.2 6.06 649.24
Oh
R2Z __R3 s—U N
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
614 yO χχ % MOZ 94.1 5.55 592.18
615 yO' XX ° oo' 90 5.09 571.23
616 0 ΧχΟ 'b 93.3 5.91 577.26
617 a 0*\ 0 91.4 4.53 582.24
618 y-O' cTj ° ^\íí^ 92.1 5.84 553.22
619 0 u. 76.6 5.06 490.15
620 T Ö ? ? ö \ » 91.2 5.56 539.99
621 0 b X » 86.7 5.39 503.12
622 ΊΊ b CD ' Q 0 81 5.47 531.15
623 • v “ ü u. 92.2 6.13 598.06
624 * . tű ö U- ct'^ no2 84.8 5.59 541.03
R2/NA « ^Ν·^_—R3 Μ
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
625 ρ-^^^ΒΓ Q 0__/0 88 5.04 520.11
626 η h 91.6 5.91 526.14
627 Ρ Α^Ο^^ Br 89.4 4.49 531.11
628 η ο ' -1 » Γχν \ίΑ^Ο 90.3 5.89 502.10
629 83.3 4.41 458.20
630 Ο Br— 91.5 4.72 508.08
631 C'x^X 1 Ζ ω» b \ > 87.8 4.57 471.18
632 if Τ' — b 0 57.7 4.71 499.23
633 A AL V F ^ΑΑΑι^ 92.8 5.54 566.12
634 Cix^A^X Cl μο2 93.5 4.93 509.13
635 ο CO' 89.3 4.29 488.19
^N\_—R3
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) fM+H]+
636 1 jOO^ 93.6 4.99 494.21
637 IL JX 1 O^^'N'^''''^ 91.7 3.88 499.21
638 l xl 1 91.9 5.22 470.18
R2 \ // s—J
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
639 * * 95 7.28 374.10
640 * CF3-^^ * 87 7.62 364.24
641 * * 84 6.75 342.23
642 * W 79 6.6 321.24
643 I + 81 4.96 339.29
644 _____ w it 82 6.44 324.28
645 * Jr 83 7.16 338.30
646 OMe Jr 59 6.6 356.25
647 Q θζ •Jr 86 7.28 402.23
648 84 7.29 346.26
649 π b * ♦ « 85 7.66 388.1
R2 \ // S---'
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
650 cf3-^^ Ö \ i * 84 7.96 378.21
651 * b 4 85 7.14 356.23
652 * b bl 73 7.02 335.26
653 Q /z * 76 5.37 353.29
654 b 83 6.84 338.30
655 b \ ♦ 81 7.51 352.29
656 TJ OMe b \ , * I 75 6.99 370.27
657 0X) b \ » b \ * I 77 7.6 416.26
658 b \ ♦ 80 7.65 360.25
659 0) b \ » Π b \ * 87 7.37 392.10
660 b IL 71 7.7 382.16
N—</N\_^R3 R2 \ // s—J
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
661 * b \ * 63 6.9 360.21
662 * T b * 59 6.7 339.23
663 I b \ * 80 5.06 357.26
664 Q LL 63 6.61 342.26
665 n b \ 1 82 7.28 356.25
666 MeO./^. ibj OMe T1 b * 39 6.74 374.22
667 04b b \ * n b \ » 85 7.42 420.24
668 n b * 81 7.39 364.26
669 0 u co b 0 93 8.28 443.2
670 * cf3-^^ \ Q o 88 8.61 433.2
671 * \ q 0 88 7.7 411.2
N\___R3 R2 \ // s—J
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
672 * Q Ö \ 80 7.76 390.26
673 1 * Q 0 85 6.08 408.3
674 Q 0 89 7.36 393.3
675 1 « Q 0 84 8.03 407.3
676 OMe Q 0 81 7.59 425.3
677 Q Ό Q Ö \ » 83 8.03 471.3
678 n----- Q 0 91 8.24 415.2
/13(
N,^_/NK^R3 R2 \ // s—J
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
679 ο2ν^^^^ 78 7.41 419.09
680 75 6.98 369.23
681 0x2^ ★ O2N^X 81 7.51 383.23
682 O2N^^^^ 85 7.46 391.20
683 * NC·^^ MeO^^ x * 74 6.79 351.21
684 ιΧχ I ΜβΟ^^^χ 81 5.18 369.26
685 MeO^^x 76 6.73 354.26
686 y Γ\ \ ’ MeO^^^x 87 7.39 368.27
687 * 80 7.48 376.22
688 — * 83 8.14 424.11
689 Mr ΟΡ3^Χ^ * 83 8.37 414.14
690 * M W \ 78 7.48 371.21
691 I * 85 5.88 389.24
4Í1
R2 \ // s—J
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
692 * 79 7.53 374.24
693 * 83 8.1 388.23
694 w 77 8.18 452.23
695 * 81 8.14 396.20
696 χχι - * xx i 76 7.94 413.16
AM
__R3 R2 \ // s—J
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
697 1 w ▲ 86 7.41 402.01
698 ocf3 w A 93 7.57 360.16
699 IM 74 6.32 361.23
700 CFO * ____ 88 7.75 344.19
701 z b » f 83 6.88 317.22
702 ♦ u u ___ m f 93 8.33 509.9
703 ci 'Cl Cl 90 8.69 411.99
704 XX Ml 72 8.16 382.21
705 8 ' MS 81 7.27 382.2
706 1 82 7.7 436.05
707 91 7.85 394.16
R2 \ // S—J
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
708 80 6.59 395.19
709 CF3\/^.- ‘ 87 7.99 378.16
710 z b \ * 83 7.3 351.2
711 Br Br^^^Br 89 8.58 543.85
712 Cl X XL Cl Cl Cl 89 8.9 446.01
713 rr * 72 8.35 416.19
714 Q 0 8 82 7.62 416.19
715 1 b \ » 85 7.84 436.05
716 ocf3 b \ ♦ 88 7.97 394.14
717 b \ * 75 6.82 395.21
718 lX b \ * 88 8.13 378.13
R2 \ / s—' N ___R3
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) (M+H]+
719 b » b \ 78 7.5 351.2
720 * u “Ό u co b * 1 91 8.65 543.86
721 ci-^'—F^’^^CI Cl b * ! 89 8.97 446,0
722 b * : 75 8.55 416.19
723 Q 0 b b \ * 83 7.84 416.19
724 1 * cf3o^^^ 90 8.24 506.01
725 ocf3 * cf3o^^^ 88 8.37 464.1
726 o N It cf3o'^^ 76 7.43 465.17
727 CF3^ * * cf3o^^^ 86 8.52 448.1
728 z b \ ♦ * cf3o^^ 84 8 11 421.11
729 Br Br-^^^^Br * cf3o^^^ 89 8.97 613.8
^N^/N^R3 R2 \ // S—J
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
730 ci* Cl * CF3O^^^ 90 9.24 515.94
731 rv O Me w cf3o'x^^ 74 8.94 486.17
732 jO CC° * cf3o'^^^ 81 8.51 486.16
733 1 Br CY’ 82 8.15 584.93
734 oc f3 Br 81 8.26 543.05
735 [r^jr^ Br °Ον^0^ 69 7.31 544.1
736 CF3^ * Br °0N-0^ 80 8.43 527.07
737 * Br CY- 82 7.99 500.1
738 Br Br 88 8.92 692.79
739 Cl Cl Br 85 9.23 594.87
740 j^Y Br 71 8.84 565.1
R2 \ / S— N ___R3
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
741 Q 0 b Br 79 8.36 565.08
742 1 --W N 82 7.77 475.06
743 OOFg k \ΛΖ H 81 7.91 433.13
744 N _____J > H 86 6.72 434.21
745 CFO^ * > ^z 82 8.03 417.15
746 z b * b 74 7.32 390.17
747 Br Br b-ZbX-rP^ 86 8.61 582.85
748 Jt Cl^ Cl CJ .—I»— --N 76 8.94 485.01
749 £Τ — —-N 73 8.33 455.19
750 8 b \ I 84 7.59 455.2
751 1 Xii^S 67 8.82 525.96
JU
R2 \ / s—J N R3
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
752 ocf3 \Z-s 75 8.93 484.08
753 r—° 3 I 68 8.08 485.14
754 CFO^ * \X~s 75 9.08 468.06
755 z b \ * o 3 1 78 8.77 441.06
756 Br JtxC Br'^---^Br o 81 9.56 633.79
757 C\ Cl C,Z^Z—\ 81 9.77 535.91
758 j^jC 3 1 70 9.55 506.12
759 b 0 b 78 9.21 506.13
/—N —R3
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
760 CFaO^x^^ 92.9 5.03 436.23
761 90.4 5.56 422.33
762 * cf3-X^ 94.36 4.94 420.26
763 fb^T 88.08 5.09 428.30
764 jXX 77.6 4.42 423.34
765 ''jXXX)^ HO' T^ 92.4 5.52 480.38
766 * 84.6 4.8 402.25
767 c^x 89.8 5.79 462.37
768 0 n b \ ( 91.9 5.12 460.20
769 * cf3 91.4 5.14 476.21
770 \\ A y__/ w > -----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------1 ΊΓΧ) <k 94.2 5.67 514.18
771 CF3 ' AA cf3 93,0 5.37 464.18
<(90
/—N
R2 ~~~R3
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
772 1 cf3\ cf3 94.5 5.64 572.07
773 CF,. ΓΥ cf3 87.9 5.76 522.21
774 CF3--- γυ cf. 91.2 5.12 474.23
775 bScp- cf3^ cf3 78.1 5.82 530.27
776 cf3o^^^ * 88.8 4.55 408.22
777 90.7 5.13 394.34
778 h 92.6 4.45 392.23
779 88.8 4.65 400.30
780 b 76.5 3.94 395.33
781 » Ό HO 90.8 5.11 452.38
782 * 87.7 4.33 374.29
783 91.5 5.35 434.38
/-N N/
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
784 cf3°^2^ 92.1 4.61 424.25
785 οινιθ 89.3 5.28 410.33
786 * cf3--^^ 95 4.49 408.22
787 ^CT’ (Γχτ 82.4 4.74 416.27
788 Q ^Z—\ 73.8 3.95 411.30
789 92.9 5.27 468.36
790 * 84.9 4.39 390.28
791 91.5 5.53 450.37
792 ί φ cf 3O^^^ ‘ T> 90 5.5 462.19
793 93.9 6.25 448.31
794 * 94.9 5.41 446.22
795 czEE^ 93.5 5.76 454.26
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min J [M+H]+
796 XT 89.8 4.95 449.30
797 HO--- 92.4 6.22 506.34
798 OO^ 93 5.52 428.245
799 Q? * 92.8 6.39 488.34
800 0 » CF3O.^. ‘ 87.6 5.11 412.20
801 92.5 5.9 398.30
802 0” J cf3'ZO 93.5 5 396.20
803 ♦ _ CXj^ 92.2 5.35 404.26
804 0” » 'J b • 90.7 4.41 399.28
805 0” » >50'' HO---— 94.2 5.87 456.34
806 0 » It 89.3 5.05 378.23
807 ZzZoZZ·^ 90.9 6.07 438.33
/-N □ 9—N. / R2 N
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
808 CF3O^^^^ 88.8 5.43 520.09
809 1 /x^jQx 94 6.19 506.19
810 1 cF^^y 95.9 5.33 504.12
811 1 öXj 92.9 5.68 512.15
812 88.9 4.8 507.18
813 1 ^Xor’ MO* 92.3 6.17 564.20
814 1 ★ 93.9 5.41 486.14
815 93.5 6.35 546.18
816 CFgO^X^^ ‘ 91.9 5.41 470.25
817 M V 93 5.98 456.34
818 * cF/^y 91.4 5.29 454.24
819 M / \ * y (□< 90.4 5.49 462.29
4^4
/—N Rz-V-n' —R3
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
820 86.5 4.75 457.34
821 '>ιχχ1χχ HO' 90.5 5.94 514.34
822 « 90.1 5.21 436.26
823 89.7 6.18 496.37
824 cf3o>^^>< * 79.4 4.56 422.22
825 92.5 5.08 408.32
826 w crb^ 93 4.45 406.23
827 90.2 4.63 414.26
828 Q Z—\ 76.3 4.01 409.31
829 w ^5x23^ 94 5.08 466.36
830 OO^ 90.7 4.34 388.25
831 92.9 5.29 448.36
/-N R3
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
832 56 5.3 478.29
833 83.9 5.7 464.38
834 * cfí^^ 82.1 5.19 462.29
835 J^j)^ (Qt^ 80.5 5.31 470.35
836 70.6 4.8 465.39
837 MO 82.9 5.67 522.41
838 o ♦ 81 5.07 444.33
839 cSc^ 83.5 5.91 504.41
( 9G
N R2^ 1 z>—R3
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
840 no2 35 + 64 3.68 + 3.7 3 423.2
841 OlVIe cp^ <^ικ/ιθ 98 3.7 438.3
842 Cl 35 + 63 4.3 + 4.4 446.2
843 CO' 97 3.71 436.3
844 / < o 32 + 65 3.28 + 3.34 447.3
845 Q 96 3.84 392.3
846 Ιχ^ 96 4.18 447.3
847 o G7^CZ/n—\ 30 + 64 3.62 + 3.64 475.3
848 36 + 61 4.46 + 4.61 418.3
849 ίΓχΧ Br no2 96 5.89 569.1
850 p\^^p OMe OMe 94 6.09 584.2
2___ \ > CO z \ CM a:
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
851 ^T^F jnJy y''^ Cl 57 + 39 6.55 + 6.6 592.1
852 Br' --- 00' 96 6.16 582.2
853 Br** 28 + 59 5.53 + 5.61 593.2
854 F-^^^F Br·^^— ★ 95 6.35 538.2
855 0 b \ i 54 + 41 6.8 + 6.88 593.3
856 o Cic5N~x y 94 5.96 621.2
857 Br^^^ 56 + 39 6.46 + 6.55 564.2
858 NO2 34 + 63 4.09 + 4.2 451.3
859 Ch \ Í θΜθ dr' OMe 96 4.03 466.4
860 1 Cl 33 + 64 4.69 + 4.76 474.3
861 1 X 00’ 27 + 70 4.04 + 4.07 464.4
41»
z___ \ y co or z \ CN 0Í
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
862 33 + 63 3.63 + 3.71 475.4
863 0 95 4.18 420.4
864 < Q b \ 89 4.46 475.4
865 c5'' oddidx—\ 22 + 68 3.94 + 3.98 503.4
866 do 35 + 62 4.9 + 5.01 446.4
867 Cl no2 35 + 61 4.39 + 4.52 487.3
868 OMe * <tl OMe CS' OMe 33 + 63 4.22 + 4.29 502.3
869 θινιθ Cl Cl 35 + 62 5.08 + 5.2 510.2
870 οινιθ Cl CO· 31+63 4.26 + 4.34 500.3
871 OMe / ZA z / O 33 + 62 3.82 + 3.91 511.3
872 OMe C3I 0 31 + 62 4.42 + 4.51 456.3
ni
N R2 ΙΟ
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
873 ΟΜθ Ól q 0 29 + 64 4.66 + 4.72 511.4
874 OMe CX Ól —\ 33 + 57 4.11 +4.2 539.3
875 οινιθ OO Ól 35 + 62 5.26 + 5.39 482.3
876 <XO no2 32 + 65 3.63 + 3.7 467.3
877 <bO OMe 002^ OMe 97 3.69 482.4
878 o— Cl 35 + 62 4.2 + 4.28 490.3
879 O—0^0^ 05' 94 3.69 480.3
880 'o'XÍ^ 28 + 68 3.3 + 3.33 491.3
881 0^/0>X O'^C?^ * 96 3.8 436.3
882 CO Q 0 96 4.18 491.4
883 OxZ 0 ^l3Ozn—\ 94 3.63 519.3
Ν R2^ Ν 1 Ζ>— R3 s-^y
Εχ. R2 R3 Purity (%) rt(min.) [M+Hf
884 < J J 36 + 61 4.28 + 4.42 462.3
885 OM® OMe no2 36 + 62 4.24 + 4.36 517.3
886 OM® Cl^^-T^ OMe <OIV»e φ-· 28 + 69 4.15 + 4.21 532.3
887 OMe Cl^ OMe Cl 35 + 62 4.84 + 4.96 540.2
888 OMe ŐM& co' 33 + 64 4.15 + 4.22 530.3
889 OM® Cl^ OMe 32 + 63 3.76 + 3.84 541.3
890 OMe OMe b \ * 32 + 63 4.28 + 4.36 486.3
891 OMe ci— OMe b 0 24 + 73 4.56+4.6 541.3
892 OM® ci— OMe o —\ 31+59 4.05 + 4.11 569.3
893 OMe Ol OMe 35 + 61 4.99 + 5.14 512.3
894 Q ω z cT 33 + 64 5.59 + 5.7 576.3
4οι
Ν R2 ι /)—R3
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
895 'XW' οινιθ orx/ϊθ 35 + 61 5.29 + 5.3S 591.3
896 W Cl 26 + 71 6.32 + 6.35 599.2
897 34 + 63 5.41 + 5.5 589.3
898 Ρ in b 35 + 61 4.88 + 4.99 600.3
899 buy 35 + 62 5.63 + 5.72 545.3
900 χνσ 0 ö \ 34 + 61 5.76 + 5.86 600.3
901 o íy^-Cb'^—\ 34 + 68 5.16 + 5.28 628.3
902 Ρ X £Λ b 98 6.45 571.3
903 ν. XX οζ χο no2 35 + 60 3.84 + 3.93 502.3
904 Ν. XL ΟΜθ [T^l OMe 32 + 62 3.72 + 3.79 517.3
905 ν. XX Cl 32 + 62 4.59 + 4.68 525.2
ítot.
R2^ 'Ογ-'Λ sX N —R3
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
906 a 1.. z 0 00' 33 + 61 3.75 + 3.82 515.3
907 V ω ”b \ < o 29 + 64 3.18 + 3.26 526.3
908 V ω ö 32 + 59 4 + 4.09 471.3
909 N. XX cX xo 0 0 32 + 60 4.28 + 4.38 526.3
910 \ o 34 + 56 3.62 + 3.71 554.3
911 co \ 31+63 4.58 + 4.66 497.3
R1 yr> -R3
Ex. R1 R3 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
912 V * ^>| 6.8 + 91.2 3.6 + 3.76 332.22
913 θ 88.1 3.94 352.19
914 y * 89.6 4.22 380.22
915 gXXX r 61.6 3.95 382.17
916 V * CZ^1^ iru 83.5 3.8 377.19
917 ^^y^^ * Br' 84.2 4.41 430.10
918 * Ö \ » 70.9 4.24 393.18
919 o2n^^ 84.1 4.1 397.16
920 * _o Br^ZsZ— . 82.2 4.55 436.05
921 * Oyv ^CJ 82.8 4.66 392.17
922 δ sAr 98 4.25 380.22
923 S 91.1 4.26 100.17
λοΊ
RI PTT -R3
Ex. R1 R3 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
924 ΟΧ' 3 92.4 4.46 428.21
925 s T 93.8 4.23 430.20
926 86.4 4.14 425.17
927 6 m b \ » 92.3 4.7 478.11
928 8 q ' « 1 82 4.56 441.18
929 8 90.9 4.44 445.18
930 8 _O 89.8 4.9 484.07
931 8 CXa 86.4 5,0 440.17
932 Λ· 97.2 4.38 394.22
933 * 86.3 4.48 414.18
934 : 92.6 4.68 442.22
935 91 4.44 444.22 _
R1
Ex. R1 R3 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
936 1 85.9 4.34 439.18
937 C m 88.2 4.86 492.12
938 Q z 83.6 4.71 455.2
939 o2n^^ 87.8 4.59 459.19
940 ry 89.8 5,0 498.09
941 ^cr 83.9 5.14 454.20
942 87.7 4.26 384.17
943 ^X^^Xp 94.7 4.5 404.15
944 o^ 18.6 + 76.4 4.2 + 4.64 432.18
945 ^^^F C^u? 95.2 4.32 434.16
946 GXfM 92 4.46 429.15
947 to b \ 94.4 5.08 482.06
r R1 99J s^ -R3
Ex. R1 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
948 C z 93 4.86 445.16
949 c N z b \ 1 94.2 4.82 449.13
950 B fl XT * 93.1 5.34 488.03
951 zi—•^'X vO ^C> 93.7 5.47 444.16
952 w 91.5 4.43 400.13
953 95 4.82 420.12
954 ( s 14.8 + 81.2 4.38 + 4.88 448.15
955 Ύ 95.8 4.64 450.13
956 '''brb^ irj 95 4.79 445.11
957 Br Ö X 95.4 5.4 498.06
958 Ni b \ * 93.9 5.14 461.12
959 o2 9 z 94.5 5.12 465.10
Μ
R1 Ν' II Τ I J-R3 Ν
Εχ. R1 R3 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
960 #η BrOs^- . 94.6 5.62 504.00
961 Caja ^c> 96.4 5.74 460.13
962 6.5 + 87.5 4.2 + 4.54 416.19
963 4V 92.9 4.76 436.17
964 / Η Γγ o^: 17.3 + 6.2 4.5 + 4.9 464.21
965 92.6 4.64 466.17
966 I q 89 4.76 461.16
967 * c; m 94.1 5.32 514.09
968 η) Η / ί z b \ 92.1 5.09 477.19
969 nJ Η / * 90.5 5.1 481.16
970 —* * nTA 92 5.56 520.02
971 ^c> 93 5.72 476.17
R1 J
I , Γ i—R3 e //
Ex. R1 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
972 o'Xb •a 91.6 4 410.16
973 o'\b 89.7 4.28 430.15
974 <xr- 3 83.4 4.46 458.19
975 <xy 96.9 4.19 460.16
976 <χτ· 58.2 4.29 455.12
977 <χο « \ q m 81.4 4.84 508.06
978 <χτ· z b \ t 85.8 4.64 471.15
979 <xo o2n^X^^ 46.8 4.62 475.14
980 <Xbx· _O 77.4 5.06 514.02
981 ^CT 61.7 5.24 470.16
982 7 °x \ 4.8 3.54 356.15
983 ° b 71.4 4.1 376.14
qy R1 / N -R3
Ex. R1 R3 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
984 & 79 4.3 404.17
985 88.3 4,0 406.13
986 cLr>i 12.2 5.32 401.11
987 \ ? Ö 46.5 4.72 454.04
988 \ z b 56.3 4.49 417.15
989 \ « 13.8 5.52 421.12
990 _O Br^Xs^ * 35.3 4.95 460.02
991 CjA ^C> 9.1 5.71 416.11
UO
R1 ΧτΎΧ
Ex. R1 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
992 w 95.3 3.33 367.12
993 91.9 3.97 400.03
994 * b \ » 92.5 3.64 336.17
995 b z 83.7 3.75 363.13
996 c Xnr F^’^’F 94.7 4.88 458.11
997 w- * 93.1 4.03 372.14
998 •Λ* θα ’ 92.6 3.37 380.14
999 -a»r 92.1 4.36 362.12
1000 w- p Oc^o 91 3.32 405.11
1001 87.8 3.9 397.14
1002 * 64.2 4.46 430.09
1003 ϋ 61.6 4.18 366.23
Μ
z to— J
Ex. R1 R3 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
1004 * 0 z 45.6 4.26 393.16
1005 * 72.4 5.28 488.17
1006 w 67 4.47 402.17
1007 w 51.1 3.86 410.16
1008 w 57.6 4.86 392.16
1009 * 0 0 z^° \ » 75.1 3.92 435.16
1010 1 * 90.7 3.24 399.13
1011 1 * 79.6 3.79 432.06
1012 1 Q 74.5 3.55 368.16
1013 I ★ Q Z 58.8 3.62 395.15
1014 i Xq' F—_,l _ 81 4.65 490.15
1015 1 86.8 3.88 404.17
R1
N
R3
I Ex. R1 R3 | Purity (%) rt (min.) [M+Hf
1016 * L T J 714 3.3 412.13
1017 1 * Ü Ί 73 7 4.13 \i^O 394.15
1018 4 * ¢^12^-X 80.5 3.3 ο Ι I 437.15
1019 (Xjxl 946 4-19 —^^^*no2 I I 417.10
1020 94.8 4.76 450.07
1021 92.9 4.42 386.13
1022 ♦ b nJ J 88.8 4.56 1 | 413.11
1023 94.1 I 5.48 508.13
1024 93.8 4.79 422.13
1025 b 0\__Q 92.3 4.04 430.15
1026 * CO 90 5.08 112.10
1027 CC<N~\ o 93.2 3.95 i 155.13
r r A R1 TXr:
Ex. R1 R3 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
1028 0 ^F * no2 92.6 4.3 435.1
1029 0 * 92.8 4.9 470.1
1030 F * b » 89.2 4.6 404.1
1031 Ö ^F * n3- b \ » 89.2 4.76 431.1
1032 Ö ^F * F 94.3 5.6 526.1
1033 Ö ^F * 93.5 5 440.2
1034 Ö ^F * 8 \ » 92.4 4.2 448.1
1035 87.9 5.2 430.1
1036 Ö F ★ gc5n~\ o 93.6 4.1 473.2
1037 r * 80.4 4.16 447.14
1038 P * 72.7 4.72 480.08
1039 jP * b \ * 77 4.39 416.14
ΖΙΊ
“O0 R1 Xj- 3
Ex. R1 R3 Purity (%) rt (min.; [M+Hf
1040 z b \ 59.2 4.5 443.16
1041 n ‘ b IL 16.8 5.98 538.12
1042 59.5 4.74 452.16
1043 £ J * 74 4.02 460.16
1044 26.3 5.52 442.13
1045 o oc5n~\ o 91 3.82 485.17
1046 Ϊ^-^^NO;, 89.8 5.09 507.19
1047 (Xj) 84.5 5.52 540.091
1048 XbO b \ » 86 5.06 476.21
1049 ζ5ϋ I------------------------------------------------------------------------------------------< \ q. z 75.6 5.22 503.21
1050 η V-u U? X 11 0 ------lJ 90.3 6.14 598.15
1051 b / 1 ^ZZx^ZZ^ 85.9 5.38 512.22
RI Ύ-ν TJ^’
Ex. R1 R3 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
1052 * (O OCT' 81.3 4.68 520.19
1053 (^b0L C^D 83.3 5.66 502.20
1054 Ο;χ·._ CO p Ογ~\ o 82 4.92 545.17
1055 * 93.1 4.34 445.16
1056 ! 81.5 4.77 478.10
1057 ! b \ » 79.9 4.46 414.17
1058 jO^: z Ui 1 b b 70.2 4.56 441.15
1059 jQ^' 85.8 5.56 536.11
1060 ! 84.1 4.73 450.19
1061 CCr 78.4 4.12 458.20
1062 jO^: 83.3 5.13 440.16
1063 p Oc5n-\ o 83.1 4.22
Μ
R1 Jp··
Ex. R1 R3 Purity (%) rt (min.) [M+Hf |
1064 86.6 3.52 338.12
1065 ^^^b-NO3 90.4 3.44 383.09
1066 CT'^Pi'^ 87.3 4.25 422.10
1067 CD b \ » 85.9 4.04 416.04
1068 ^X^^^X^X^ jO^ QT 70.5 4.4 444.18
1069 Ö IL 80.1 4.83 474.13
1070 A x^^X^^ 80.6 4.34 402.16
1071 /Άρ^Χ ^Xi^ 80.8 4.37 378.14
1072 Q o I 86.5 4.77 442.061
1073 _____ 83.4 4.72 405.12
1074 ^°\ΧΧ * 90.5 3.02 340.15
1075 no2 93.5 2.98 385.10
R1 -N^N I )>—Rc S^z J
Ex. R1 R3 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
1076 rT^^n^' 91.7 3.9 424.12
1077 * 90.8 3.62 418.04
1078 \ Q 0 b 80.8 4.09 446.18
1079 * b 88.1 4.6 476.12
1080 91.5 3.98 404.16
1081 it 89.2 3.87 380.13
1082 * 0 <0 ω * 87.3 4.36 444.10
1083 * --^ 90.6 4.24 407.13
1084 86.4 4.24 414.15
1085 no2 91.8 4.21 459.17
1086 q^i [Γχ^ΤΊ 88.2 4.89 498.19
1087 (X^^: b \ » 85.8 4.71 492.12
R1 xX
Ex. R1 R3 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
1088 b b \ 76.1 4.9 520.21
1089 |QP^! IL 83.3 5.45 550.17
1090 Qp^- 84.9 4.9 478.24
1091 XXX 86.1 5.08 454.19
1092 QP^* Q p w K/^\ I 78 5.38 518.14
1093 QP^- 84.5 5.38 481.21
1094 37.5 3.36 386.14
1095 no2 57.1 3.35 431.14
1096 * cr^Xn 44 3.78 470.17
1097 * ♦ \ q m 42 3.62 464.09
1098 q 0 b \ 38.8 4.14 492.21
1099 L IL 45.2 3.98 522.14
Íl3
RI '%^N Tx* J
Ex. R1 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
1100 XXX 33.4 3.99 450.20
1101 44.7 3.68 426.14
1102 i Φ ΰ 33.4 4.08 490.12
1103 * - 42.4 3.67 453.17
1104 92.6 4.23 390.14
1105 NO^ 91.9 4.1 439.1
1106 1 t5 0 92.1 5 474.13
1107 Ű ¢0 93 4.85 468.04
1108 8 b \ 86.5 5.04 496.18
1109 « 92.8 5.5 526.13
1110 92.8 5.1 454.17
1111 92 5.1 430.10
R1
Ex. R1 R3 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
1112 o o W /7^ ♦ 92.8 5.48 494.08
1113 K 92.8 5.1 457.18
1114 Cl 93.8 4.6 406.10
1115 * Cl 93.6 4.5 451.03
1116 93.1 5.2 490.10
1117 * Cl 94.5 5.1 483.99
1118 9 0 b \ 89.54 5.29 512.13
1119 b IL 95.2 5.6 542.1
1120 92.8 5.38 470.15
1121 £020^ * Cl 93.4 5.3 445.94
1122 0 I 94.7 5.7 510.05
1123 <=V - 94.3 5.3 473.04
Ui
R1 N' ti T I z>— R3
Ex. R1 R3 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
1124 89.5 4.06 400.12
1125 w No2 92.1 4.13 445.13
1126 88.9 4.81 484.15
1127 88.8 4.56 478.09
1128 82.4 4.76 506.20
1129 88.6 5.36 536.12
1130 85.7 4.78 464.18
1131 jOX’ 84 4.94 440.15
1132 o o I 64.3 5.38 504.10
1133 - 88.4 5.16 467.17
1134 82.7 3.76 446.16
1135 θ^ΑχΓ''’''T * ^Χχ^ no2 89 3.77 491.14
UY RI UÚ’ 3
Ex. R1 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
1136 I - rrb^Yi 87.1 4.4 530.13
1137 X - - m b \ » 84.6 4.21 524.08
1138 —T - Q b 76 4.52 552.19
1139 χ ΥΓ i - R- 85.6 4.98 582.12
1140 - « 83.1 4.44 510.21
1141 X °XlT5C ’ - 88.3 4.6 486.19
1142 X ΤΓ i —T - o o 1 ,i 1.5 5.07 550.12
1143 X Xl^CT^' - 84 4.75 513.16
113
N. 1 R1 σΝτζ
Ex. R1 R3 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
1144 M- 75 4.48 300.16
1145 8 82 4.89 348.16
1146 Mr w· 86.7 4.72 354.09
1147 Mr 9 ώ 89 4.96 398.01
1148 * * NC''^^ 87 4.37 345.18
1149 Mr 90 5.4 396.1
1150 HO'^^S5®^ 89 5.9 448.2
1151 Mr _O Br^X-^ * 85 5 404
1152 Mr 85 4.96 360.10
1153 Mr o [Ε^ΧΕΖζ—\ ’ z z 91 4.39 417.14
1154 95 5.14 366.21
1155 s 92 5.52 414.17
22-M
N- I R1
Ex. R1 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
1156 * Cl 95 5.37 420.13
1157 /^χΑ^^ ő \ » 93 5.6 464.08
1158 zA^x-A^^ 94 5 411.2
1159 91 6.04 462.19
1160 χΑ^χΑ^^ jPX 91.5 6.4 514.2
1161 χΑ^ΧχΑ^' ΓΑ 92.6 5.7 470.1
1162 Α^χΑ^^ 93.8 5.6 426.14
1163 CJcív> y 91.4 5.02 483.21
1164 Cl AT * c|Ax-a^ --^¼— * 96.3 5.55 420.10
1165 Cl Cl^^i^ 6 78.2 5.81 468.10
1166 Cl c.^ Άτ 96.7 5.6 474.06
1167 Cl C|A^xí^ 96.9 5.8 517.97
R1
R3
Ex. R1 R3 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
1168 Cl Cl NC.Cx^ 94.2 5.18 465.06
1169 Cl Cl 94 6.25 516.10
1170 Cl C|d\d 96.4 6.52 568.2
1171 Cl _o Bi * 94.6 5.9 524,0
1172 Cl C|d\id 94.9 5.81 480.07
1173 Cl Cl o C5dP^ % z 91.9 5.25 537.09
1174 p, Φ 0) S 2 77.4 5.24 486.16
1175 OÓ —’ 96.8 5.36 402.15
1176 3 92.4 5.66 450.19
1177 \ A A Jr Cl 93.3 5.48 456.12
1178 H U \ Í CD Ő \ * 93.3 5.7 500.08
1179 \ A A ★ 90.7 5.12 447.15
N\ 1 R1 || T I 8—R3
Ex. R1 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
1180 y tn 1 91.9 6.12 498.21
1181 VA A ho 95.1 6.5 550.3
1182 lA A 92.8 5.7 506,0
1183 94.9 5.74 462.15
1184 y tn I Cdxd^o v> 91.4 5.13 519.17
1185 O'-. — -a*r 73.6 3.52 346.19
1186 ___ s 71.5 4.5 394.17
1187 w Cl 82.2 4.58 400.10
1188 * \ P u m 78.6 4.86 444.09
1189 O'-. cd* 70.5 5.3 442.17
1190 76.8 5 406.13
1191 O'-. o cdxdM—\ O 80.5 4.1 463.19
2.11
N R2 N <3 R5
Ex. R2 R5 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
1192 28.3 3.61 373.15
1193 Μ N t 64.3 2.55 396.15
1194 CCT: 66.8 3.58 425.13
1195 ^S. n 51.9 3.47 387.07
1196 [T^ z-► Ju A 75.8 4.43 471.21
1197 N-^^X -X N 66.4 2.38 399.15
1198 /χ/χ/Ν χ ^Xj ;s; o' 'o 42.6 3.11 474.14
1199 CX^”^ XJ) 45.3 4.39 457.18
1200 θ / z _/v/ o 64 4.62 485.21
1201 Cl\^/^^ 55.1 4.09 429.12
1202 f ΓΑΧ” F 75 4.22 449.13
N R2 — N<Xr--N\ λΡ R5
Ex. R2 R5 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
1203 qq 67.9 3.64 417.11
1204 31.7+17.3 4.65 + 4.8 429.24
1205 (ΧΧΖ/ 41.8 3.86 407.14
1206 cbx ^''T’**'^'''--' N CX 67.8 4.58 487.20
1207 33.2 4.31 415.20
1208 N N i 60.9 3.29 438.21
1209 XT; * 58 4.29 467.18
1210 ,Ξ. X N / 51.9 4.21 429.15
1211 Cl^. bC 1 Qi * 70 5.03 513.24
1212 c5^ N-S^^X, ^=====/^1---\ IM 22.9 3.17 441.19
1213 «.JU »s% 71.8 3.81 516.16
115
N R2 S-'Z X R5
Ex. R2 R5 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
1214 cSa 35.4 5.03 499.23
1215 Q' / z JHj A 64 5.18 527.25
1216 68.2 4.71 471.19
1217 faJM i F 76.5 4.84 491.18
1218 F (uXT» 67.6 4.35 459.16
1219 28.7+14.2 5.27 + 5.4 471.30
1220 CA 66.9 4.52 449.21
1221 ffAl * ex 64.1 5.17 529.21
1222 ▲ ceκ 49.7 4.55 423.19
1223 f N--- ------ N 78.8 3.41 446.17
1224 4 <χπ 76.2 4.48 475.15
z \ Λ 10 I Y h z \ CM 01
Ex. R2 R5 Purity (%) rt(min.) [M+H]+
1225 f v n 68.3 4.42 437.12
1226 'X H -*****-^*γ-*^*^· M 79.6 5.24 521.17
1227 A M-^^X —Ύ hl 49.1 3.29 449.20
1228 f P^P^ -.JU ' ZSC o' 'o 72.2 4 524.15
1229 A 1 69.7 5.22 507.20
1230 f oo Q Ob z 75 5.42 535.20
1231 f P^P^ 78 4.93 479.13
1232 ▲ t T ΤΧ11 —X 79.1 5.04 499.16
1233 ♦ ώθ 82.6 4.56 467.13
1234 A 45 + 24.6 5.53 + 5.7 479.26
1235 OO 1 « Z X 77 4.75 457.18
N R2 N\ R5
Ex. R2 R5 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
1236 Q 0 CU 70.4 5.41 537.18
1237 0 b » 47.7 4.38 407.12
1238 0 □ ? 71.3 3.27 430.12
1239 0 b » ecn 70.2 4.35 459.10
1240 0 b 68.1 4.27 421.06
1241 0 b » 78.8 5.13 505.13
1242 * bfS^^X hl 24 3.17 433.11
1243 * /χ/Χ-ζΧ N. oz ^0 74.2 3.86 508.08
1244 0 * 43 5.16 491.08
1245 cr / z yW O 71.8 5.38 519.12
1246 * X/x/X/X u 69.9 4.85 463.05
I'll
N r2-n<^n //^ R5
Ex. R2 R5 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
1247 Z —· ZA ll-v 79.2 4.96 483.10
1248 g b λ f 77.9 4.45 451.07
1249 0 b » 42.6 + 23.5 5.42 + 5.6 463.20
1250 b ________ » (bbrbb- n 70 4.65 441.11
1251 0 b » C^L C^b° 72 5.36 521.12
1252 θ' F ~*** F v 28.2 4.96 441.14
1253 F^ * F N 1 65.8 3.69 464.14
1254 θ' F* F <°XY 51 4.86 493.14
1255 / 64.5 4.79 455.08
1256 I___ F--- F C^L ------------------- O’ * 72.2 5.55 539.16
1257 F^^^^^^F 1^-===^ NJ 27.2 3.59 467.16
N R2 N Ο / R5
Ex. R2 R5 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
1258 N. JL^J ySf o' xo 38.6 4.38 542.12
1259 *F o 49.4 5.53 525.16
1260 XX f^ '· *F — Q A-( z —.. ' 1 60.6 5.73 553.20
1261 F ***^ * F 67.7 5.27 497.13
1262 O ' rf^T^^N F 1 F 80.8 5.34 517.12
1263 t oCí 78 4.92 485.13
1264 F*-^ F 28.5 + 14.4 5.87 + 6.0 497.26
1265 (XZX^ I1' x. z o i 60.5 5.13 475.16
1266 ft) 1 7..' Jv b 65.7 5.73 555.14
1¾
R2 N<X-^ N\ zP R5
Ex. R2 R5 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
1267 pp-N^í:í^OMe 60 3.86 439.18
1268 cor 88.1 2.89 478.24
1269 θ 89.1 3.83 389.20
1270 [T^ Z -* < δ 94.3 2.41 396.14
1271 [T^] Z N o^J 94 2.33 418.20
1272 θ ,N^ ^-° [Oj 80.3 4.05 533.17
1273 [θ ¢01 ΓΜ CJ 93 4.33 485.23
1274 [T^ CO 90.5 4.27 471.22
1275 tx^ vb • -*- z 82.4 3.94 423.20
1276 tx^^^ /χ/\/Ν χ 92.8 4.07 487.10
1277 ix^^^j rT’’*^555^^ C^-SS-· t 92.3 4.09 463.16
S~--Z R5
Ex. R2 R5 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
1278 « Γ \--N x 90.6 2.9 430.20
1279 b 94.7 3.69 431.14
1280 0 1 2-» a o 90.6 4.37 471.21
1281 οχ 86.4 4.51 501.20
1282 XX: cr Cl 93.1 4.16 463.09
1283 F X^Me 63.6 5.58 541.11
1284 F jrAk ci-^^ ZX X/N\ xZ\zNx/ 82.4 4.23 580.17
1285 F F F npj Cl'*’**^ — Xj/Xz^x 87.6 5.63 491.16
1286 F F Cl^^ R » ♦- z 91.5 4.03 498.13
1287 g Öb \ ’ 1 --Nx < N A. °\z^ 89.5 3.91 520.13
1288 xpbk CX '— Q\ « * őx 82.2 5.61 635.14
N. R2 y-'r--' s--- __N N O yy R5
Ex. R2 R5 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
1289 r F r οι bbb ^^^*****^^^T* 'N bbö ' 92.3 5.9 587.14
1290 Cy-. bb 89.9 5.86 573.11
1291 F F R nbb^ Cl'^***^*'— * - z 90 5.66 525.14
1292 F 7 F fbbb * 90.9 5.73 589.02
1293 F F jCbi Cl--- z ► * \—λ IL A/ IL “· 91.2 5.69 565.07
1294 F F F nbb 89.4 4.72 532.13
1295 ' H T \ * -<-z 93.3 5.44 533.08
1296 F F·__j___ F Pbbb ci—‘ ’’’’’^ z -* * o o 93.1 5.95 573.11
1297 F jX'bbb Ci--- ojr 90.1 6.06 603.16
1298 F bci^^ ,Xb'· cr Cl 90.3 5.79 565.00
1299 py^N< ^X^OMe 63.6 4.65 515.20
—N R2 N o —y R5
Ex. R2 R5 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
1300 O' 82.9 3.63 554.24
1301 Χ^/\/Νχ 85.9 4.67 465.23
1302 -0 0 85.4 3.41 472.20
1303 ..A 0 Z\/h. / O^J 83.7 3.31 494.23
1304 Ό y (b \ / 0λ 84.2 4.79 609.20
1305 (Τηι___ Ο ! 86.5 5.11 561.20
1306 tXO 84.2 5.11 547.19
1307 ¢^( 84.8 4.75 499.23
1308 89 4.89 539.15
1309 °τ0^Μχ· 85.9 3.76 506.23
1310 [XjyjL I Η Ή ) * Z 88.5 4.59 507.17
11g
__N
Ν R2 X.--- N
R5
Ex. R2 R5 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
1311 z -► « o o 87.8 5.16 547.20
1312 •X 0 an xA 1.5 5.6 577.22
1313 0 Cl N r 89.7 4.99 539.10
1314 bj d ^^OMe /Nx 65.3 4.81 545.20
1315 ¢00 OCT o n r- 86.7 3.82 584.25
1316 ¢00 OCX ^Νχ 87.6 4.81 495.24
1317 ¢00 OCX Ö I 91 3.63 502.20
1318 C d °x0 90.2 3.54 524.24
1319 a °C 1 S vr 85.4 4.91 639.22
1320 ¢00 OCT Cc ▼ 1 85.7 5.21 591.23
1321 Ch Q Oc O M 90 5.19 577.22
1Ü9
s 'Z R5
Ex. R2 R5 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
1322 d C^f 87.9 4.87 529.22
1323 d Br^ 86.4 5 593.12
1324 [jxx OCX igO 87.5 5.01 569.16
1325 xx OCX °γ^ο 89.7 4 536.23
1326 Op 0 CQ F 89.6 4.73 537.18
1327 XX OCX Z “► · o o 89.6 5.24 577.24
1328 p °b) (ur 86.7 5.33 607.24
1329 Op 0 Z '► « ^c Ö 90.6 5.1 569.10
1330 XXpzX /\XzN\ ^^OMe 62.1 4.17 467.23
1331 car 92.8 3.23 506.28
1332 \^Z\/Nx 81.3 4.14 417.24
£Mo
Ex. R2 R5 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
1333 ε • -- ζ 91.9 2.95 424.19
1334 < Ν ν °χ^ 91.8 2.87 446.24
1335 ΥΎ 78.7 4.31 561.19
1336 U (η ~^ζ 89.5 4.58 513.25
1337 ίΟχ^Μ..^ Ο 91.3 4.54 499.24
1338 C^! 80.3 4.24 451.23
1339 ZUzU/Nx ΒΓ^ 77.6 4.37 515.12
1340 X ’ 85.7 4.37 491.18
1341 92.3 3.34 458.25
1342 F 90.8 4.05 459.19
1343 χ— A 79.9 4.63 499.25
R5
Ex. R2 R5 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
1344 oz-· 76.6 4.75 529.24
1345 Ji J * cr Cl 91.9 4.45 491.13
mt
NI R2----__-θ s— /z X R5
Ex. R2 R5 Purity (%) rt (min.) [M+H]+|
1346 F C^/N 56.9 + 24.5 4.07 + 4.2 417.23
1347 F F-^^-N^N- 64.6 + 24.4 4.98 + 5.1 526.30
1348 F * 62.4 + 25.1 3.96 + 4.1 430.25
1349 F 80.5 3.44 490.37
1350 F M (A / 2 / 65.4 + 27.8 4.9 + 5.0 503.31
1351 F ci ♦ 64.5 + 25.5 5.6 + 5.7 536.35
1352 F M-*- 86.8 3.3 509.30
1353 F F cSr * 64.1 + 29.8 5.02 + 5.1 537.26
1354 F νγ Z 1 / 60.8 + 32.2 5.37 + 5.5 543.32
1355 F QA 59.6 + 31.5 5.24 + 5.3 545.30
1356 OMe 61.6 + 24.8 4.69 + 4.8 527.31
Λ Μ dA 01
Εχ. R2 R5 Purity (%) rt (min.) [M+Hj*
1357 Cjl PxX^'N~'V 88.7 3.8 536.36
1358 F co 87.5 3.8 528.38
1359 F 58 + 25.2 4.12 + 4.3 417.27
1360 ΠζΧΧ 68.1 + 24.5 5.22 + 5.3 529.31
1361 F bJ 64.8 + 23.1 5.12 + 5.2 535.19
1362 [^^N 61.9 + 21.6 5.46 + 5.5 535.23
1363 e f Xo ff F— 90.4 6.06 644.33
1364 i 89.7 5.31 548.24
1365 F ' jQ F'^’^'F --L 84.3 4.5 608.34
1366 ? F f~-.I Ε*^^·Ε / z /—k X 95.2 6.06 621.27
1367 o r 90.9 6.6 654.4
Λ W γ w \ N £
Ex. R2 R5 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
1368 84.2 4.41 627.29
1369 T.F Qv ) ΊΙ H * 92.8 6.12 655.27
1370 F F F^’^'F / z __.by 91.9 6.4 661.33
1371 F üZjA F^^^F αχη 93.2 6.3 663.32
1372 ? F - F-^~ F OMe Μ«0^χ^ΑΧ^Νχ 87.3 5.9 645.32
1373 Aq' ΑΧ 1—< 87.5 4.7 654.4
1374 F ^L^r cur 84.8 4.7 646.38
1375 y IL 71.8 5.53 535.23
1376 A IL rrg^i (lÍt + 94.2 6.28 647.32
1377 F^^'F Kl °· °* uZ^r 91.6 6.25 653.22
1378 l^yN 63 + 26.1 3.98 + 4.2 441.30
10 Y w \ Ν ϊ
Εχ. R2 R5 Purity (%) rt(min.) [M+H]+
1379 F—C^VY * 64.5 + 28 4.8 + 5.0 550.36
1380 1 N<5Ss^\^'N\ 65.1 + 26.9 3.93 + 4.1 454.30
1381 Jx. 56.6 + 30.1 3.54 + 3.6 514.40
1382 Λ\ o J z Λ • 1 I 64.8 + 30.3 4.64 + 4.9 527.34
1383 ^Χ^^ 1 o' T 64.3 + 28.3 5.33 + 5.6 560.39
1384 X^—/ N* 64.5 + 24.8 3.5 + 3.6 533.35
1385 1 F cS^t 62.9 + 27.5 4.77 + 5.0 561.29
1386 vY 4Y z ' / 48.5 + 20.8 5.08 + 5.3 567.36
1387 ~ί) \ z —► · b ^o 61.2 + 27.5 4.98 + 5.2 569.33
1388 OMe χχ 58.4 + 22.7 4.5 + 4.7 551.36
1389 d d 65.1 + 26.4 3.92 + 4.0 560.38
2MG
NI
Ex. R2 R5 Purity (%) rt(min.) [M+H]+
1390 XO 63.6 + 26.1 3.92 + 4.1 552.43
1391 X' 64 + 27.3 4.01 +4.2 441.30
1392 rrpXi dpi t 66.2 + 28.9 4.96 + 5.2 553.35
1393 62.8 + 26.6 4.84 + 5.0 559.23
1394 ΡχΝ 59.4 + 26.3 3.95 + 4.1 445.26
1395 ex 63.7 + 28.7 4.89 + 5.1 554.28
1396 \ p —w I 62 + 27.9 3.9 + 4.1 458.27
1397 lP J\ ^N 58.9 + 28.7 3.48 + 3.5 518.35
1398 i „,' -N CXJJ 62.9 + 29.3 4.75 + 5.0 531.28
1399 0 —0 b ( T 63.2 + 28.4 5.46 + 5.7 564.32
1400 0— ő \ * 58.3 + 30.4 3.39 + 3.5 537.30
Π*
J) Μ 1 ζ JO σι
Ex. R2 R5 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
1401 I F C^r * 61.8 + 28.3 4.88 + 5.0 565.23
1402 co— Ő l< Q 61.5 + 27.9 5.2 + 5.4 571.28
1403 I αχο 62.2 + 29.5 5.09 + 5.3 573.28
1404 P —« OMe Xx 60.6 + 26.7 4.54+4.7 555.30
1405 P —co Ol 59.2 + 31.8 3.86 + 4.0 564.32
1406 I COX 59.3 + 31.2 3.86 + 4.0 556.37
1407 I - N 49.3 + 21.7 4 + 4.2 445.26
1408 I [TXX + 64.4 + 29.7 5.07 + 5.3 557.28
1409 I ei^_ ^ca 61.7 + 27.9 4.96 + 5.1 563.20
1410 tn z cT l-EyN^ 62.4 + 25.4 5.24 + 5.4 552.27
1411 Q tn 0 Z cT 63.6 + 28.1 5.91 +6.0 661.33
10 Y VT· \ Ν ϊ
Εχ. R2 R5 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
1412 i 60.5 + 30.2 5.14 + 5.2 565.25
1413 — *< 87.2 4.43 625.36
1414 r-x · ¢50 60.9 + 31.9 5.88 + 6.0 638.30
1415 W 0 61.1+31.2 6.47 + 6.6 671.37
1416 „° 0 co N-> 89.3 4.34 644.35
1417 * 66.6 + 25.7 5.96 + 6.0 672.28
1418 0,0' 1/ ΛΑ ΛΑ 65.1 +25.4 6.25 + 6.3 678.35
1419 Q.X 63 + 27.5 6.13 + 6.2 680.32
1420 OMe “θθχ^/^/χ^Ν χ 54.7 + 29.8 5.75 + 5.8 662.33
1421 'ΌΧ Ol 91.7 4.71 671.38
1422 cw 89.3 4.72 663.41
2.M9
R2 <55'T S in
Ex. R2 R5 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
1423 „° P ω b ΓΜ ..___ 49 + 23.9 5.34 + 5.4 552.26
1424 P p b brxx-i CZX 7 64.1 +27.2 6.18 + 6.2 664.34
1425 •P b α °* 62.3 + 27.3 6.13 + 6.2 670.25
Μ R2 N<Z--- R5
Ex. R2 R5 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
1426 y b^ 78.4 4.58 463.27
1427 θ^Νχ 53.4 4.48 471.23
1428 X^J^ Ouy 86.2 3.67 526.29
1429 y^x OMe tí~o* 86 4.58 542.25
1430 xC^^ y*~ Cl 84.9 4.98 546.21
1431 ---N °^J i 42.9 3.26 494.27
1432 y o^^n^x o 84.4 4.14 522.26
1433 Ol °X o 83.2 4.72 570.25
1434 yr^X Cxo o=\ 0 X 87.1 4.04 530.22
1435 Γ N---< X--N X 45.6 3.16 464.25
1436 F cb> * 85.6 4.4 475.20
lit
N R2
Ex. R2 R5 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
1437 f yyy ρΛο^^ ! F 84.2 4.96 541.18
1438 /=/ N-* {j 87.2 3.88 554.28
1439 i 84.5 4.39 437.23
1440 33.8 5.34 593.17
1441 9.5 4.7 463.24
1442 OMe d y 78.8 5.11 499.20
1443 <Ο>ΚΛβ O' ’ Cl |/^yx^Nx 46.9 4.98 507.17
1444 OMe * Cl Oua 87.9 3.88 562.19
1445 OMe <0l OMe 85.6 4.95 578.19
1446 OMe Cl —q /N~*~ Cl 84.9 5.3 582.14
1447 OMe d Οχ'ν'^χ^Ο^ν * 49 3.45 530.19
Ν R2 —’ --Λ* R5
Ex. R2 R5 Purity (%) rt (min.) [Μ+Η]+
1448 Cl rv___> O 81.4 4.62 558.18
1449 CZ>I\ZI«=* Ol ο 83 5.06 606.20
1450 ON4e Gjzxn Cl η η< ο 84.9 4.42 566.15
1451 OMe ci Γ Ν—\ \—— Ν X 40.7 3.5 500.19
1452 ΟΛΛ«» G^^^ Ól ο ♦ 85.1 4.87 511.13
1453 GZZ^S Ól F [Γ^ϊ!::ϊτ^^'ν Á Ab F \ 0 F 87.4 5.33 577.13
1454 OMe cZx Cl /=/ Ν-^ \J 85.6 4.08 590.24
1455 OMe Ól 2.. 54.9 4.92 473.21
1456 OMe (XjXX Ól τ Λ-71 •η ρ pj Ή /χ) » ·* ζ 43 5.66 629.13
1457 Ól 17.2 5.2 499.20
1458 <Xb 77.6 4.3 479.20
WC/oz
PÉLDÁNY
isi R2--^''P---Νχ //’ s bis
Ex. R2 R5 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
1459 Ο^χ-^χ-χ*' 55.3 4.2 487.18
1460 Ο^χ-^-χ*' AO 85.2 3.32 542.22
1461 Ο^χχ-^^ς-χ*' o^xz OMe 87 4.22 558.19
1462 O^x-^j-x*' οΆ^ί^ ppy Cl 85.9 4.64 562.14
1463 o-^xj I 82.9 2.74 510.23
1464 \ b °\z° vx o 81.6 3.84 538.20
1465 Ο^χχ^^χ*' Ol O's^-'N'VWP o 84.1 4.41 586.21
1466 οΆ^ r\ O 85.5 3.66 546.16
1467 °\z° Γ N---s 1 -X >--N X 49.3 2.8 480.20
1468 O^/O x * 81.7 4.11 491.15
1469 .ex F 83.7 4.71 557.14
Uh
N R5
Ex. R2 R5 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
1470 /=/ o/ \ w 82.2 3.59 570.24
1471 <xx O z ► < 66.1 4.11 453.19
1472 f>5qo F^^F 29.5 5.12 609.14
1473 < Yj 9.9 4.44 479.20
1474 OXX Y 82.8 5.36 491.28
1475 \jQx 58.2 5.29 499.26
1476 OuY 86.5 4.37 554.27
1477 OMe N-^ 86.6 5.33 570.26
1478 cyO’ Cl 84.1 5.67 574.20
1479 °^J í 70.3 3.89 522.29
1480 0^^Νχο o 84.2 4.94 550.28
N s—\5
Ex. R2 R5 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
1481 o 84.5 5.44 598.26
1482 rl· XT o 86 4.84 558.24
1483 1 N—\ 1 '----N \ 50.1 3.93 492.29
1484 F ÖXX 82.5 5.23 503.25
1485 F iYYN AY : F 79.3 5.68 569.19
1486 CjO Ok o T 87.3 4.51 582.31
1487 N i 79.7 5.22 465.25
1488 fCx* F^^-F 26.1 6.06 621.20
1489 __- 16.1 5.51 491.28
1490 t> u. FM 77 5.02 453.22
1491 T 6 \ * 48.4 4.88 461.16
N R2-----N Ko
Ex. R2 R5 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
1492 p u. o 83.3 3.74 516.22
1493 T \ * OMe (5-0* 84.6 4.85 532.2
1494 * p u. q^o* a 84.4 5.23 536.15
1495 T Ő » O^J ί 69.9 3.29 484.23
1496 11 Ő __‘ o 79.5 4.51 512.22
1497 P U. Ol o 81.9 4.96 560.17
1498 p u. 0 \=0 Ó 85.5 4.29 520.16
1499 p u. [ N--- \--N X 67.7 3.32 454.19
1500 Ő όο 82.7 4.78 465.14
1501 P u. j F 82.1 5.26 531.13
1502 71 d t /=/ b_/ Μ_». \J 84.8 3.95 544.22
N R2 Ν<5η—— N Ο S R5
Ex. R2 R5 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
1503 ♦ P u. • MZ 77.5 4.83 427.16
1504 F^^'F 24 5.6 583.11
1505 Xc^ 17.7 5.12 453.21
N
Ex. R2 R5 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
1506 oO b OU f F F 89.7 5.52 596.26
1507 ?,o -' —C^~^ 87.2 5.37 562.23
1508 0D Ö » 77 4.62 583.26
1509 oD b ... oX 89.1 3.7 579.25
1510 bbo-’ C~ 88.6 5.32 535.23
1511 Q -θΆ) 87.6 4 570.27
1512 F-0 cr ChO’ 88 5.12 474.19
1513 F----- cr 90.5 5.09 519.14
1514 f—h-— cr chCK> 91.2 5.7 505.1
1515 f—b> cr OXO 88 3.74 475.17
1516 F-— cr 86.7 5.58 487.20
N R5
Ex. R2 R5 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
1517 F—\ /“* cr ACn 88.3 3.88 532.18
1518 r\ P v <0- 90.4 3 487.27
1519 ' ysj — 92.8 4.86 443.21
1520 -(pO 87.8 3.58 478.28
N //° R5
Ex. R2 R5 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
1521 CHO* ‘ 90.4 5.2 478.28
1522 Ob 79.8 5.37 488.26
1523 HO 4KH 90.3 5.13 523.27
1524 81.2 5.7 509.2
1525 Ö-O- 91 3.88 479.26
1526 hO- 91.5 5.62 491.29
1527 — -o· xy 91.1 4.1 536.28
1528 — -o· ^OO FF 91.9 5.68 546.25
1529 — *Crp Cl 92 5.54 512.24
1530 — o· 91.4 3.7 529.3
1531 — o- .....— * 92.4 5.49 485.23
Ml
R2 N 3 T> R5
Ex. R2 R5 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
1532 / V . 89.4 4.2 520.28
pL/
1533 yi— 90.1 4.56 452.20
1534 0-0 76.8 4.76 462.18
1535 MeC PHP 92.5 4.58 497.22
1536 σο- 93.4 3.21 453.21
1537 MeC 91.2 5.04 465.22
1538 .-p pp 92.7 3.44 510.22
1539 * * ^€/v) F F 89.6 5.14 520.18
1540 MeO^^^^ * Cl 90.2 4.93 486.17
1541 MeO * 89.4 2.98 503.26
1542 MeO * ^1 ·— * 90.9 4.84 459.18
2ÍL
Ά; KO
Ex. R2 R5 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
1544 t CO * 83.5 4.19 425.25
1545 W 78.8 5.1 535.25
1546 ?: b 79.7 4.67 484.23
1547 ?: ° iQ' 88 5.46 537.27
1548 ?: ° XT I A H » 87.4 4.72 480.22
1549 ° iO^ CJCIX 82 4.94 494.23
1550 ?: ° 1 τ rC / » 89.6 4.92 522.18
1551 ?: ° b*~“~ ' 86.9 5.03 599.27
1552 ?: 84.3 4.7 486.20
1553 ?: ° QQ 82.7 3.36 455.18
1554 ?: °co^ OuQ 82 3.68 543.20
Ex. R2 R5 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
1555 ?: ° lO^ CL 86.7 3.91 557.20
1556 80.9 5.06 496.26
1557 £ ösü3í^ * 83.1 4.35 420.21
1558 £ 87.5 5.2 530.22
1559 ax' 1 * 76.7 4.62 495.27
1560 ax' 80.9 4.44 531.25
1561 ax' c^o-· 85.7 5.16 584.30
1562 ax' Q Í 85.4 4.51 527.25
1563 ax' c^cz^ 82.1 4.66 541.25
1564 ax' T1 Tl \/ (r\ \=j '2 / ♦ 87.4 4.66 569.19
1565 ax' X 9 82.9 5.03 646.34
-AAA
Ex. R2 R5 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
1566 CW' 82.7 4.44 533.23
1567 w' QQ 85 3.46 502.24
1568 w' 81.8 3.82 590.27
1569 CW' CL cy 84.5 4.03 604.26
1570 w 81.9 4.74 543.27
1571 W ★ 84.3 4.13 467.25
1572 CW'' 77.4 4.9 577.2
1573 CX>O^ o' 'o 1 * 77.7 5.15 550.3
1574 o °C b X • 80.7 4.9 586.24
1575 X A 86.4 5.6 639.34
1576 \ ^=( ,0 0“ 1----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------o (/ \=/ 86.2 4.94 582.25
- *o \—ω \ CXI ít
Ex. R2 R5 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
1577 ő 82 5.17 596.28
1578 ° /=\ o 89.7 5.14 624.22
1579 X 'λ'0 /“a —b b~~ ’ 86.1 5.22 701.35
1580 0 X » ----NI X- 85.1 4.92 588.23
1581 q, tí' * 81.7 3.67 557.23
1582 X 'χ/0 0' Q-χρ 81 3.9 645.32
1583 GL νΊ? 85.2 4.12 659.31
1584 X o Χ,ο A 82.4 5.26 598.26
1585 b A'° o * 83.6 4.62 522.25
1586 °P 0 X * 85.3 5.39 632.29
1587 Br^/^χ 1 82.8 4.94 181.16
261
Xu
Ex. R2 R5 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
1588 χΠι 84.3 4.71 517.16
1589 Yo- 89.6 5.54 570.16
1590 * 0 \ ) 87.8 4.78 513.13
1591 C^CZ3 85.2 4.99 527.15
1592 f * FXI I 90.9 4.98 555.07
1593 ^ZZ^—b~~ 88.1 5.21 632.22
1594 86.9 4.72 519.10
1595 Br·^^-^ rC^X^'N 87.4 3.47 488.12
1596 ★ Οχθ-· 82.5 3.82 576.16
1597 ro d \ * c^ 86.1 4.06 590.12
1598 0p^/X, 85.1 5.08 529.16
'Ac
Ex. R2 R5 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
1599 Br-^z^^z * 84.8 4.34 453.13
1600 74.9 5.26 563.13
N R2 S</ R5
Ex. R2 R5 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
1601 '''bcbpb (y· * 88.1 3.87 409.24
1602 90.1 4,0 423.26
1603 Cl 0^7 60.2 4.1 443.21
1604 F cs 91 3.9 427.24
1605 xryx f- 57.6 4.4 493.23
1606 XQO 48.1 4.12 423.27
1607 xcyx Lb * 45.1 4.2 443.22
1608 boo 60.8 4.49 493.24
1609 Lb ♦ 54.5 3.98 454.26
1610 XyzX 0 84 4.19 443.23
1611 X? o J -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------1 92.8 4.49 493.25
λ=Κ>
Ν R2 b__\ R5
Ex. Γ R2 R5 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
1612 0 2d 86.2 4.51 477.21
1613 dxjdd Fir^S!aT' ~N XX ! 84.1 4.84 545.22
1614 πό lO''''? 77.7 4.34 459.30
1615 0^1 90.6 3.95 423.29
1616 Γζ^χπ.___ (C^r't 91.8 4.6 499.35
1617 dXJXd XX-1 -XCXt 91.9 4.86 519.27
1618 62 4.6 545.3
1619 91.7 4.28 449.32
1620 ΓιΤν Vs/ z / t 63.1 4.62 483.29
1621 83.8 4.41 431.26
1622 64.2 4.55 445.26
N .N, Μ R2 γ \__ SO/ R5
Ex. R2 R5 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
1623 Ol Co ♦ 48.9 4.66 465.21
1624 T Οι * 89 4.46 449.27
1625 - Fp O' 7 56.7 4.94 515.24
1626 * / 78.4 4.65 445.25
1627 (T^L - 0 44.5 4.72 465.21
1628 χο 84.7 5.01 515.24
1629 Ο,Χχρ, X> ♦ 73.9 4.5 476.27
1630 * 2 -► * p o 76.8 4.74 465.21
1631 f p ibyyx XAJ i F^ O — 88.6 5.02 515.24
1632 θ Cl 90.6 5.05 499.19
1633 •n Vni Λ । np pÁ ή /U * *-Z 89.4 5.35 567.21
Ν R2 S-P/ R5
Εχ. R2 R5 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
1634 < A (τ ψ • ♦ζ 80.6 4.88 481.28
1635 θό 90.6 4.49 445.26
1636 -— 'τηιιι^η.. * LL^b^J ί 91.1 5.14 521.28
1637 cdZ-'-c^ * oC^1 orUOPS 91.2 5.38 541.23
1638 n*n 90 5.1 567.3
1639 92.9 4.84 471.28
1640 ^ρ \ ί 88.3 5.13 505.28
Εχ. /Νχ Ν R2 y s-~y R2 Γ^Χ^Ν O R5 R5 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
1641 QO * 83.5 3.86 423.29
N R2 \__/7 R5
Ex. R2 R5 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
1642 81.9 4 437.30
1643 Ol o * 81.1 4.07 457.25
1644 T Qr “ 89.9 3.89 441.27
1645 f= Οτχ 91.5 4.35 507.27
1646 XJX χ· P 70.6 4.08 437.31
1647 / 0 73.2 4.14 457.26
1648 F^-F ^ΟΎ 91.7 4.42 507.27
1649 Ο=Νθ^θ^Ν u * 61.9 3.96 468.26
1650 ,2o i M Ö 82.6 4.16 457.25
1651 ΛΧΧ* 78.5 4.46 507.26
1652 °θο Cl 80 4.46 491.21
N
S—7 R5
Ex. R2 R5 Purity (%) rt (min.) [M+Hf |
1653 Ί1 • A 80.7 4.78 559.24
1654 öCCL Tj t 90.3 4.28 473.33
1655 z-< 1 j------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 91.4 3.93 437.30
1656 +* 93.5 4.55 513.33
1657 .Αθί 92.8 4.82 533.27
1658 1Γ^ 58 4.5 559.3
1659 92.1 4.24 463.32
1660 Γ- Ύ . / Z 92.2 4.53 497.29
1661 4 36.9 4.42 445.25
1662 [y^L - ppUx, 31 4.56 459.28
1663 Ol cc i 38.9 4.67 479.24
N R2 γ\_# S-X/ R5
Ex. R2 R5 Purity (%) rt (min.) [M+H]*
1664 If CX * 43.4 4.47 463.27
1665 fp 0^7 47.9 4.98 529.2
1666 LX j 32.1 4.66 459.28
1667 * c,X^r^N LX । 23 4.74 479.23
1668 Zz< 38.1 5.02 529.25
1669 35.5 4.51 490.27
1670 obOQ 47.1 4.74 479.23
1671 F p rf^ZXl XV ! 37.1 5.04 529.25
1672 ^Xr^yx cyxx Cl 60.9 5.07 513.19
1673 FXyrx 82.8 5.34 581.23
1674 * 11301 XJ ; 20.5 4.91 495.27
2#
N
Ex. R2 R5 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
1675 * QrS 72 4.52 459.28
1676 oOC— * ilOX 91.1 5.14 535.30
1677 * ιΧχΧ 89.3 5.4 555.23
1678 —-θ— 52 5.1 581.3
1679 * 91.3 4.84 485.31
1680 COl — iX^X / z 71.7 5.14 519.29
z \ °d / -w z^ \ CXI DC
Ex. R2 R5 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
1681 dd 72.7 4.26 471.34
1682 dd~dd 76.3 4.36 485.34
1683 51.6 4.47 485.33
1684 db dd ^hn' 33.6 4.39 501.32
1685 Cd Cd f f 79.9 4.7 539.29
1686 dd dd O V-F 1 F 76 4.77 555.28
1687 Cd Cd F 'hn'' Cd^3 53.2 434 489.30
1688 Cd dd C) N 59.2 4.51 505.27
1689 dd Cd Br 74.7 4.57 549.21
1690 db dd ^>-|N 82 4.84 547.34
1691 dd~dd Ól N ^θ/ 68.8 4.49 485.32
I--- /-N P R2 ·^ \_ S-X R5
Ex. R2 R5 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
1692 co co X- ^HN ° 73.4 4.25 501.37
1693 co—co hiN'Xjj^Xj^0 75.0 4.83 555.27
1694 co co h-l N F 44.5 4.39 489.30
1695 co co X- hiN^O^01 42.7 4.57 505.25
1696 co co X, or o z /x 79.8 4.97 547.32
1697 O-CO hl N 78.9 4.56 499.39
1698 co co o X /\ /L HN || 70.8 4.27 531.36
1699 co co F 'ΗΝΧτρΧ| xx^f 77.5 4.35 507.33
1700 co co x. F F 78.9 4.34 507.33
1701 co co * F ΧΝ^ΧτρΧη F-^X^5^ 75.8 4.27 507.32
1702 * HN^XP<XtF X-j^Xp 74.9 4.41 507.32
Rí
z \ —co z^ \ CM Qí
Ex. R2 R5 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
1703 db db 75.3 4.49 507.29
1704 <dbyAZb Cl ^Cl HN II Xq 73.5 4.75 539.22
1705 db Cd 82.9 4.7 521.31
R1
Ο
R5
Ex. R1 R5 Purity (%) rt (min.) [M+H]+|
1706 no 87.3 3.8 448.31
1707 p~o* Cl 86.0 4.3 482.24
1708 * + in N 90.0 2.4 370.24
1709 z ► < 76.6 3.88 387.26
1710 Ar b 53.2 3,0 394.2
1711 Γ\ ΓΆ 91.2 2.3 449.29
1712 Ar M CK \—f Z / 87.7 4.13 443.29 j
1713 T Ar CO 88.3 3.7 419.28
1714 Ar <xo 70.8 3.5 437.25
1715 CXx... o> 87.0 4.4 469.30
1716 * |PpY*A ΒγΎ^ 82.5 4.12 485.20
Oil
RI R5
Ex. R1 R5 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
1717 ▼ * 88.1 2.59 428.29
1718 /=\ N-- 88.7 2.8 490.35
1719 * F 79.0 4.68 529.23
1720 * b 78.0 3.94 399.29
1721 1 * 87.4 3.7 480.32
1722 1 T * \— Cl 83.1 4.14 514.28
1723 ▲ in N 89.1 2.44 402.24
1724 1 N r 81.5 3.73 419.3
1725 /°x/\ 1 * 9 » -*- z 56.1 3,0 416.2
1726 * !Γ\ r\ 90.1 2.3 481.33
1727 1 * f=\ ! Q V—/ '2 / 87.3 3.96 475.31
IXL
R1 pc s-x \5
Ex. R1 R5 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
1728 I ZX /X r n x^ x °v^ 75.2 2.9 448.3
1729 z°x/\ 1 * CO 85.7 3.61 451.29
1730 * ο^Ά q • z 74.5 3.37 469.28
1731 /°\^X 1 Cp. 83.7 4.22 501.32
1732 1 * pp/O 86.7 3.95 517.20
1733 1 o 80.6 2.61 460.32
1734 1 χζ 80.8 2.8 522.35
1735 i * :Opo F'*|'*F F 74.0 4.48 561.23
1736 /Οχ^ζχ 1 ★ « » t- z 81.2 3.8 431.31
1737 or X^ 87.1 4.76 546.27
1738 re' Cl 85.5 5.16 580.24 _
R1 M / CTXh R5
Ex. R1 R5 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
1739 / • z I 85.5 3.72 468.24
1740 Ϊ 82.1 4.74 485.29
1741 jQy * 80.7 3.04 492.24
1742 cr'''''' z—N /—( 87.7 3.4 547.28
1743 jQy* H VO '—' z / 81.9 4.96 541.23
1744 /x /x /N. °\Y 55.2 2.9 514.27
1745 - CO' 87.2 4.7 517.25
1746 li । Π \ f b O/0 73.7 4.39 535.21
1747 jQy Ou^. cb 84.3 5.22 567.25
1748 joy 74.7 4.9 583.16
1749 jQy' o 1* 76.8 3.53 526.28
ΜΊ
R1 χηχ Ν /° Ν R5
Εχ. R1 R5 Purity (%) rt (min.) [Μ+Η]+
1750 * QP' 84.3 3.7 588.34
1751 jQY- 74.4 5.41 627.20
1752 9 • ζ 80.9 4.88 497.31
1753 F ΧχΧ * ΟΌ^ 83.4 4.53 516.2
1754 χΧ^ * XXJ Ζ CI 83.2 4.96 550.24
1755 F A hl 84.1 3.39 438.25
1756 F i 84.7 4.71 455.28
1757 F fAXXX 56.6 2.8 462.24
1758 F χζγ^ * r\ η C X Ν Ν-^ 85.0 3,0 517.30
1759 F bZbbE^1*^ 84.6 4.9 511.26
1760 F χΧ^^ * /\ < Ν X °Ά 82.1 2.8 484.3
R1 „A Tut
Ex. R1 R5 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
1761 CO 84.4 4.44 487.27
1762 F trjy * ' I s 52.0 4.3 505.23
1763 F CC--. O’ 84.5 5.12 537.28
1764 F py\ Br^YU 81.5 4.93 553.17
1765 F * + 80.2 3.34 496.29
1766 (T^X * r=X 85.9 3.5 558.31
1767 F * Ata* F 53.4 5.39 597.22
1768 « / TA i * 81.6 4.81 467.29
1769 ' 83.5 3.5 540.32
1770 QTO —n^ X— Cl 82.4 5.01 574.27
1771 QTO 4 N 80.9 3.72 462.30
1Λ
Rí XXH R5
Ex. R1 R5 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
1772 -- ▼ 77.9 4.78 479.36
1773 z -► « b 1________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ 79.3 3.11 486.32
1774 PP^ r~ N /—\ ξρ—ΝγχΝ* 85.0 3.4 541.35
1775 iQP^ / Z /----k vJA \=/ 85.3 4.9 535.31
1776 θρ^ Z N V °xZ^ 74.9 3,0 508.34
1777 CO 83.9 4.58 511.33
1778 ccn 69.1 4.4 529.3
1779 QP^· Co-. xj] 83.1 5.1 561.3
1780 bZX^ 81.8 4.9 577.23
1781 θρ^i / 83.6 3.64 520.34
1782 QP^! P°x 80.9 3.7 582.4
líf
R1 M / GM
Ex. R1 R5 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
1783 ! F 68.0 5.34 621.28
1784 N kx * 76.3 4.85 491.36
R1
Ex. R1 R5 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
1785 77.9 4.44 435.25
1786 ox' N ♦ 78.8 4.83 437.30
1787 OX; 0 y--y 7—\ ’ N \—/ 79.5 3.13 464.27
1788 OX' CW'· 80.3 3.28 526.38
1789 OX\ Ο^^-ιΧν* ’ 86.6 4.67 543.32
1790 OX ♦ 74.8 2.9 458.32
1791 OX: O 81.7 3.99 508.34
1792 OX: ^“Ον* 86.9 5.41 526.38
1793 OXr ciXx 86.4 4.85 511.27
1794 ox ♦ * 82.2 5.07 533.35
1795 OX: %7 A 1 X z ; / -----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------1 83.1 3.55 536.28
1796 OX' c^? 82.3 4.66 471.3
M9
R1 XT M
Ex. R1 R5 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
1797 Ύ 86.3 4.41 461.31
1798 jlXl CXZX 85.1 4.95 505.33
1799 θτ^' . Φ b- 76.0 3.5 532.3
1800 OX' ΐχΧΧΡ 81.1 4.87 483.34
1801 68.62 3.96 387.33
1802 4 N ♦ 73.4 4.39 389.33
1803 Ψ O y---v /--\ N“*~ ' N 8---' 81.2 2.57 416.32
1804 oxr 79.2 2.9 478.3
1805 Y0* 83.2 4.26 495.34
1806 + ÍX^. + 70.2 2.5 410.3
1807 O 73.3 3.6 460.37
1808 ^Ύ- —\ /N~*~ 75.0 5.01 478.39
ο
R1 χΓτφ
Ex. R1 R5 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
1809 4 70.3 4.45 463.31
1810 4 rXAi ___ [^J] ‘ 83.9 4.73 485.37
1811 °s 2 η z / 76.5 3.14 488.31
1812 79.1 4.28 423.35
1813 4 •n • **-z 1 79.2 3.99 413.29
1814 ilXl OxCX 75.5 4.55 457.33
1815 ' 4 Φ 67.7 3.1 484.3
1816 ISI 5 0X33 62.7 4.44 435.33
1817 H) K 85.7 5.02 471.33
1818 H tn t XXXs—N I 70.2 5.31 473.37
1819 m A ° > V V--ζ N-^ * N ' ' 86.6 3.59 500.35
1820 m n OAT 83.8 3.7 562.4
194
R1 OTTÓ
Ex. R1 R5 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
1821 H th t 88.5 5.04 579.32
1822 y th 1 --- + 39.8 3.3 494.3
1823 FA H th r rvN- O 85.8 4.55 544.33
1824 —b /N~*~ ’ 86.4 5.78 562.36
1825 y th 1 q^j + 84.3 5.27 547.25
1826 'tA K (T^l____ y^ + * 69.7 5.58 569.32
1827 \ A A Z\/\/\ N.JU oz xo 70.3 4.17 572.27
1828 'X) A Z -► ♦ o 85.4 5.17 507.34
1829 H th 1 Tl N * 82.3 4.91 497.28
1830 y th 1 loX CGCXn 82.4 5.41 541.29
1831 y th 1 Φ ♦ 79.4 3.8 568.3
1832 A 1 86.9 5.31 519.33
Ά R1 ΖςκχΝ XH 0 R5
Ex. R1 R5 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
1833 86.3 4.99 455.27
1834 XX i 84.5 5.3 457.30
1835 Cl 0 /—I /—\ N-*~ N '----' 88.3 3.42 484.27
1836 oar 83.6 3.65 546.29
1837 ο,ν-^^-νΡ* · 88.8 4.91 563.24
1838 Cv^ ♦ 65.2 3.3 478.24
1839 C.^ ο o 87.6 4.5 528.30
1840 c.xp 90.4 5.68 546.30
1841 xx Ff T * 82.8 5.31 531.23
1842 ci^C^ c^Ax----. bz. ♦ 68.2 5.57 553.28
1843 %/z co η z / 72.4 4.11 556.21
1844 83.9 5.15 491.29
Ά R1 hH
Ex. R1 R5 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
1845 Tl N CO * 86.4 4.93 481.27
1846 zOl OCX 86.3 5.29 525.25
1847 0~V ‘--s N N-* · 82.6 3.7 552.3
1848 y-^ COCO 88.1 5.3 503.29
1849 OMe 82.9 4.25 451.32
1850 OMe ¢00^ * ♦ 82.1 4.64 453.35
1851 OMe COO * 0 y---1 /--\ N~*~ ' N '----' 85.6 2.72 480.33
1852 &7· 82.9 3.16 542.35
1853 87.7 4.28 559.29
1854 o^ N M ♦ 75.3 2.82 474.33
1855 O 84.4 3.83 524.32
1856 <x>~co 87.0 5,0 542.36
19>1
R1 ^•zX' o TZ R5
Ex. R1 R5 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
1857 OMe Sí ♦ 82.6 4.73 527.28
1858 XCZ ♦ * 65.8 5.01 549.31
1859 OMe °χ f ^<n :Q z / 76.4 3.49 552.26
1860 « / °\J QX 80.4 4.54 487.35
1861 η ♦ -*-z 81.3 4.28 477.30
1862 OMe ΕχΧ^ * jEXl CCXX . 79.9 4.59 521.29
1863 Qi / » Ó és 77.5 3.2 548.3
1864 c^xx 86.5 4.65 499.32
R1 .Ο
Ex. R1 R5 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
1865 CX' 84.7 4.94 435.29
1866 ΐΡργ 85.0 4.66 443.26
1867 o z< ^zx ♦ 26.2 4.82 494.26
1868 F—N* 1 88.4 4.8 502.28
1869 83.6 5.48 519.28
1870 63.17 5.3 451.33
1871 <xw 91.1 3.4 542.3
1872 CT» 35.7 4.48 435.20
1873 O /--\ 4^/0 88.8 3.8 502.26
1874 / z b 87.1 5.41 533.29
1875 ^00 89.5 5.14 513.22
1876 O>\ 47.8 4.82 455.24
R1 jO
Ex. R1 R5 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
1877 ad 77.1 5.32 521.24
1878 * 81.8 5.31 505.26
1879 19.7 4.37 395.24
1880 o^- / z u. u. 61.4 5.14 511.22
1881 N^ 82.7 4.95 463.31
1882 82.2 4.71 471.27
1883 roPN^ 67.2 4.84 522.26
1884 F-^^-l/-M* ’ 87.7 4.9 530.28
1885 79.4 5.54 547.28
1886 80.8 5.3 479.34
1887 0X0'' 88.9 3.6 570.24
1888 /χ^/χ/ s^.___ tn 30.2 4.53 463.23
RI -ΧΤΎΗ
Ex. R1 R5 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
1889 O /--y 4^ 0 88.9 3.98 530.26
1890 / z Xw A 84.2 5.42 561.30
1891 Vo 75.8 5.17 541.22
1892 QO\ 85.8 4.86 483.28
1893 oar 71.7 5.33 549.26
1894 irqqq*i ci^YX 86.6 5.34 533.29
1895 (X^* 54.1 4.43 423.28
1896 / z 47.7 5.16 539.26
1897 N^ 74.6 4.44 509.30
1898 MeOs/X/X jj 1 Metr''^ Nx 77.6 4.2 517.27
1899 ΜθΟχ^^/χ^ it 1 Z^^^s^ ^Z^ 1 38.8 4.53 568.26
1900 MeOx^x/^ XX 1 F-^y-cx 80.1 4.5 576.3
R1
Ex. R1 R5 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
1901 ΜθΟχ/Χ/Χ IT 1 MeO'^xA 72.3 5.17 593.30
1902 MeO^XA 77.0 4.88 525.34
1903 80.5 3.3 616.3
1904 b J 3 OA 34.6 4.03 509.21
1905 ΜβΟχΑΧΑ-\ IT 1 MeO'^xA O /--\ C/o 81.3 3.6 576.2
1906 I___i yj 77.1 5.04 607.31
1907 IT 1 MeO^— Ζ*Χ^ Z---X AAU; 79.6 4.76 587.24
1908 MeOx/X/\ AX 1 MeO^XA z ' 77.8 4.38 529.28
1909 Μθθχ/ΧζΧ^ AX 1 MeO^XA ΑΧΓ; 78.0 4.95 595.28
1910 IT 1 MeO'XA rryn tcir * 81.1 4.88 579.29
1911 ^°xAxa\ AX 1 MeO'^^x 32.4 3.89 469.29
1912 ΜθΟ,ζχζ^ AX 1 MeO^XA F Ρχ! zU ax zN^ F Jj 49.3 4.7 585.26
R1 XyVW R5
Ex. R1 R5 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
1913 Cl 87.0 5.59 503.20
1914 Q / 88.5 5.3 511.15
1915 Q / • I ♦ 69.5 5.28 562.16
1916 F—H* ’ 89.4 5.3 570.1
1917 Q / • lT~^Zd i 79.1 5.98 587.17
1918 82.4 5.84 519.23
1919 Cl Cl^^^ <XL0' 89.5 3.9 610.1
1920 Cl Ο^ϊ 27.2 5.12 503.11
1921 Cl \__/1 88.6 4.41 570.13
1922 Cl ex 86.4 5.91 601.19
1923 Cl Fdp*'F ΧΧϊ 84.9 5.66 581.11
1924 Cl CO\ 86.4 5.44 523.13
3oű
R1 χηχ
Ex. R1 R5 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
1925 Ci ap 61.9 5.81 589.16
1926 o / 84.7 5.85 573.15
1927 / 0 36.8 5.1 463.16
1928 / 0 F P >< ^x ^-x >£Τ^ 76.4 5.68 579.13
1929 N^ 79.4 4.65 415.30
1930 84.5 4.41 423.29
1931 N“*~ 44.0 4.62 474.29
1932 ★ F—N-k 86.1 4.65 482.3
1933 * 78.5 5.33 499.31
1934 * 30^ 79.6 5.06 431.33
1935 <XLO' 84.6 3.4 522.30
1936 9 ’ -<'Z 54.6 4.2 415.21
3o|
R1
Ex. R1 R5 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
1937 *- Ο /--\ 85.4 3.7 482.29
1938 * Ο 83.5 5.21 513.32
1939 Ο,. 7Γ ^ΊΙ— Ν ιίθ ♦ 85.7 4.92 493.24
1940 ? ^ζ 83.0 4.58 435.29
1941 αχη 75.1 5.1 501.31
1942 88.2 5.1 485.31
1943 76.1 4.08 375.28
1944 * F F-J S>k F 10Γ^ · 81.1 4.9 491.28
R1 R5
Ex. R1 R5 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
1945 TT-pp * 84.3 4.24 512.26
1946 / pN N\=N 85.4 3.63 514.25
1947 & 86.8 3.1 526.27
1948 3 (V ' 87.7 4.32 530.23
1949 θΥ: {V * 87.5 4.24 557.23
1950 8 z- N /—\ 88.8 2.9 513.26
1951 8 84.5 4.92 540.28
1952 3 ^~y~ 87.7 4.49 526.27
1953 3 AoCO 62.5 3.66 567.26
1954 8 \ Μ ΓΆ o-/ Vn n* 89 4.08 542.26
1955 8 ^N-*- F 87.7 4.38 530.24
1956 8 N^^-N^N-* ’ 82.4 2.7 513.28
R1
Ex. R1 R5 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
1957 χχχ /-*no2 87.7 4.31 557.23
1958 δ o-^ <Z —g /N~*~ 91.0 4.44 556.27
1959 n-x ΛΆ e Xn n\=N VV 80.7 3.44 514.25
1960 0 68.6 4.67 535.24
1961 ^y-NQV- 85.3 4.32 526.27
1962 z-N j—\ ( Xn N— ’ VN VJ 83.0 3.75 528.25
1963 0-^ 88.7 3.28 540.28
1964 π[χν · 86.8 4.37 544.25
1965 r\ ojh' Vn n- * 2 \=/ VJ 89.4 4.29 571.24
1966 X^X^'^ Φ 86.9 3.1 527.25
1967 86.1 4.94 554.29
1968 Ó 87.6 4.54 540.27
R1 N R5
Ex. | RI 1969 R5 | Purity (%) V N—< N-* · 1 J==< \s 65.4 vo rt (min.) 3.76 [M+Hf 581.27
1970 ’ 86·3 4.16 556.28
1971 1972 1973 q cm oo © co 5 co co co ♦ 1 ♦ 0 Φ 0 X- I. u O u 4.43 2.8 4.38 544.25 527.3 571.24
1974 * 1975 1976 * 1977 ' 1978 ' q q N; N. Ü © c<i in © CO CD CD • ♦ 1 ♦ x Ö $ c u ö X ό ζ 4.5 3.55 4.71 4.41 3.82 570.28 528.26 549.27 526.29 528.27
c Ό N-* ’ \=N \_v 84.2
1979 F /—X /N~*~ cz# 87.4 3.28 540.28
1980 ' ’-θ-Ν^Ν* ’ 86.6 4.47 544.24
R1
Ex. R1 R5 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
1981 86.4 4.38 571.24
1982 z- N /—\ * 85.9 3.1 527.27
1983 85.3 5.06 554.28
1984 - · 85.3 4.66 540.28
1985 J. π 60.8 3.8 581.28
1986 \ Μ ΓΆ 0-/ w n* ’ 86.1 4.25 556.28
1987 1/ · F 86.4 4.54 544.25
1988 75.9 2.86 527.28
1989 QO- NO2 86.5 4.46 571.24
1990 o-/ θ_^Ν_ . 88.4 4.6 570.29
1991 £C nA ΓΛ y_N N_^. \=N 79.8 3.62 528.27
1992 1 z Qq 63.2 4.82 549.26
3oC
R1
Ex. R1 R5 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
1993 OMe ΧΧΓ^^; OMe 1 81.8 4.15 572.25
1994 OMe ΧχΓ^^: OMe / y N— \=N 81.0 3.58 574.25
1995 OMe XXr' OMe 83.5 3.08 586.3
1996 OMe (TAt : OMe Ε-θ~χ\- 84.3 4.2 590.27
1997 • Π · MU Ο2Ν-θ-κΑ* ’ 85.3 4.12 617.26
1998 Λ-N ΓΛ 86.1 2.91 573.28
1999 Οι « t_7 « 0-O- 85.5 4.74 600.31
2000 OMe ΧΧτ^^; OMe PQ 0 I 87.3 4.37 586.28
2001 OMe ΧΧτ^''': OMe ÓOθ 68.4 3.6 627.28
2002 OMe ΧχΓ : OMe \ Μ M ou Vn n* * 85.4 3.98 602.28
2003 OMe xxa^' OMe χ~^—l/ ’ F 83.1 4.26 590.27
2004 OMe : OMe N^^-N^N-* ’ 84.5 2.7 573.26
3ο}
f YX R1 / _-N /
Ax J S. X \5
Ex. R1 R5 Purity (%) rt (min.) [M+Hpl
2005 OMe OMe Q^nC NO2 N* ’ 85.9 4.2 617.27
2006 OMe Χγτ OMe Ó- 86.9 4.32 616.31
2007 OMe OMe Ν~ά Γ OY N-* ’ 81.2 3.4 574.24
2008 OMe irOr OMe Qi N-*- * 69.0 4.54 595.29
2009 CYX''' * {>€ N— * 82.1 4.72 574.25
2010 CY CK N-* ’ 80.1 4.15 576.271
2011 Ö0 '—* c^~ M e · 83.9 3.53 588.27
2012 (T^T f— N-> ' 80.8 4.78 592.26
2013 öb N-* ’ 83.0 4.68 619.26
2014 C~N /—\ Chv N-*- * 85.6 3.35 575.25
2015 0Ό pc N* ’ 82.9 5.41 602.30
2016 px N-r- · 81.9 4.96 588.26
1P<5
R1 ν/\ΛΧ \5
Ex. R1 R5 Purity (%) rt (min.) (M+Hf
2017 Oy ő • 58.6 4.09 629.29
2018 ____ \ f\ r\ o-f Vn n-> 81.7 4.53 604.27
2019 N\ /N~*~ ’ F 81.4 4.84 592.26
2020 ___ 78.7 3.06 575.31
2021 / 1 Q-O*’ NOj 83.9 4.74 619.25
2022 _______ 82.6 4.89 618.29
2023 _____ N-a LN N* ' \=N W 79.5 3.9 576.27
2024 1 z w 64.2 5.15 597.27
3o9
R1
Ex. R1 R5 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
2025 / o O Φ 88.8 4.94 574.23
2026 / o 88.4 4.96 592.25
2027 • / o o 02N-^^- PX ’ 87.7 4.86 619.24
2028 / o Φ ♦ 89.7 3.61 575.2
2029 / o QX' 70.4 5.13 571.25
2030 / o CZ^-\P/N* 88.0 5.58 602.28
2031 o p « 87.8 5.15 588.26
2032 o Λθex 76.5 4.24 629.28
2033 / o o \ /Λ /X 0 \ / N N** 88.8 4.7 604.27
2034 / o Q 8 /N >~ F 88.3 5.04 592.25
2035 b b-»- ’ no2 89.5 4.96 619.24
2036 o ^V-' 87.5 5.41 642.26
R1 /
Ex. R1 R5 Purity (%) rt (min.) l[M+H]+
2037 / Ο ο F— F N-* 88.9 5.12 610.24
2038 ο ο / K| a 89.4 5.07 618.27
2039 / ο ο F 'X ' NOj _yi* 88.7 5.42 687.24
2040 / ο ο oc N-* 87.7 3.68 580.301
2041 ο ο / » O~€ N-* ’ 85.2 4.89 574.23
2042 ο ο / • N-* ’ 84.4 4.9 592.25
2043 / ο ο 02Ν-θ-Ν^ N-> ’ 84.7 4.78 619.23
2044 / ο ο z- N /— Chv N~- ’ 89.0 3.58 575.25
2045 / ο ο N— ’ 61.5 5.16 571.22
2046 / ο ο z 'n-*- ’ 83.2 5.57 602.28
2047 ο ο / * yc N— ’ 84.4 5.1 588.25
p
2048 ΝχΝ_/ λ c_> N-*- ’ 73.2 4.25 329.271
3«
R1 θΤΗ
Ex. R1 R5 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
2049 / o \ /Λ ΛΛ o-f Vn n-> ' 85.5 4.64 604.26
2050 / o o F 85.6 4.99 592.2
2051 / o Q-O-· no2 85.7 4.93 619.24
2052 O o • 1 86.2 5.34 642.25
2053 / 0 I 85.1 5.06 610.23
2054 / o h( \l^ 84.6 5.06 618.27
2055 / 1 o 85.4 5.37 687.23
2056 O Q / » Φ I 85.8 3.68 580.30
2057 Ó 1 68.0 4.37 528.26
2058 q— 86.3 4.41 546.22
2059 32N~^y~Yx* * 88.1 4.32 573.19
2060 Ó 86.1 3 529.25
R1
R5
N
[ Ex. R1 R5 Purity (%) rt (min.) [M+H]+|
2061 [}{}. 67.2 4.56 525.25
2062 Φ- 91.2 4.98 556.26
2063 ^Χ^/θχΧ'Χ /N~* 87.8 4.56 542.26
2064 JX Cd 75.6 3.73 583.23
2065 \ f\ ΓΛ o-f Vn n* ' 88.7 4.16 558.23
2066 ^X/^ \l— ’ F 88.4 4.46 546.22
2067 ‘x/^ Q-O-· NO, 87.4 4.4 573.20
2068 oo* 87.7 4.88 596.21
2069 zX Λ u F~d^~\Z/N^ F 87.9 4.56 564.21
2070 ^χΧ^ o— d$—\ /— 87.5 4.51 572.26
2071 XX /0. o Υ/Λ -)—€ 2~N N-* · F no2 88.8 4.91 541.20
2072 χΧ/θχ^χ Ó 86.2 3.08 534.27
R1
Ex. R1 R5 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
2073 Ó 71.7 4.78 562.25
2074 (Jbbfb F<y p- 82.1 4.8 580.23
2075 bbb^ o^ ' 82.6 4.68 607.23
2076 bbb^ ό 79.5 3.4 563.21
2077 tbbbjb 0“Cn*· 67.5 4.92 559.23
2078 0ό-· 83.0 5.39 590.27
2079 ^~~y~\ /*- ’ 82.5 4.98 576.26
2080 obS yb—<^ \ — · CG 42.5 4.1 617.23
2081 Csb^ o-by~NQ/* ’ 86.9 4.58 592.26
2082 yN~~ ’ F 82.5 4.88 580.23
2083 'bbb^^^ 0^-0 /N~*~ no2 81.4 4.77 607.23
2084 ^b^^b^^ θ* ’ 82.3 5.24 630.26
R1
R5
N
I Ex. R1 R5 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
2085 * <h /n* F 83.5 4.97 598.20
2086 <^X>—ιχ 81.6 4.93 606.28
2087 ♦ 82.7 5.25 675.23
2088 ό 84.4 3.4 568.26
2089 ¢0^' Ó 67.0 4.64 562.24
2090 00^: hQhPn- ’ 83.0 4.66 580.23
2091 00^: 02Ν-θ-Χ\* ’ 83.6 4.54 607.22
2092 OQT: Φ 82.5 3.3 563.25
2093 QO: 0-Q-· 84.2 4.8 559.22
2094 ¢0^! Xo-· 86.2 5.21 590.29
2095 qqo' 83.2 4.82 576.28
2096 ¢0^' p ex 62.8 3.99 J17.26
Lwi
Ex. R1 R5 Purity (%) rt (min.' [M+H]+
2097 QX: \ fX ΓΛ 0-# Vn N- 86.0 4.44 592.2
2098 00^: F 85.8 4.72 580.25
2099 00^ Q-O*· NO2 84.0 4.62 607.23
2100 83.4 5.09 630.26
2101 QX: F—ΟΝ* F 84.8 4.8 598.21
2102 OX: . 83.7 4.78 606.29
2103 00^: F-p# Vh N* · F \=( b_/ NO, 83.6 5.1 675.24
2104 ¢0^ Ó 5.6 3.05 568.28
R1
R2
O
R5
Ex. R5 R2 R1 Purity (% I rt (min.) [M+H]+]
2105 Cl / z M 81.5 4.9 468.27
2106 x zx/XzNH. Cl tr^r^ och 81.4 5.01 465.28
2107 Xn^zx/N^ Cl I 0 AT / 1 77.3 5.34 505.31
2108 Xn^ZV/^ Cl 73.5 4.7 447.29
2109 Xn/\Z\z'NH2 :VT 70.5 5.28 499.26
2110 x^\Z\/NH2 Cl / o o 73.9 5.38 491.3( )
2111 x^A/1^ Cl OMe C^T : OMe 72.0 4.5 489.31
2112 ^/XZX^ Cl [Χχχ CW 73.0 5.5 521.29
2113 X A A /NH, NZ VV 2 ▼ 90.0 4.23 381.29
2114 X zx/X/NH, v n/\Z\z 2 * 76.1 5.02 443.30
2115 X^VV^ w 56.9 4.2 434.32
2116 X Z\ z\ zNH, n/vv 2 w 79.8 4.29 431.31
2117 XjfZSsZX/^ 4r / Jw A 79.1 4.45 471.35
“SIT
R1 R5
Ex. R5 R2 R1 Purity (%) rt (min. [M+H]+
2118 V/WNH: F 70.2 3.56 413.29
2119 * or 72.4 4.68 465.27
2120 * w Q 78.3 4.66 457.33
2121 X z\ /x ,ΝΗ, * ΟΜθ OMe 90.1 3.41 455.33
2122 Χ^ζχ^χχ/ΝΗ, It? CUT! 82.2 4.38 487.36
2123 X Χ\ζΧ/ΝΗ2 N 2 * i 68.8 2.99 347.34
2124 X ΧΧζ^, * ppjp * 75.2 4.13 409.33
2125 x zX/X/NH, N 2 X^T O O ίΓ^ϋζ —N 56.9 4.01 513.30
2126 x χχΛ fv V 2 A b » 'Ό M 70.1 3.88 510.29
2127 x zx z\ zNH, N VV 2 o o 3 ibO Π |\=/ 77.8 4.16 550.29
2128 xxx /NH, N 2 .. zSP O O 67.7 3.49 492.28
2129 XXX zNH, N ZW 2 .. jpp / o o 71 4.27 536.28
2130 X xx/NKj o o OMe [bp t OMe | 71.4 3.38 534.30
RI R5
Ex. R5 R2 R1 Purity (% rt (min ) [M+Hf
2131 X Ο Ο /NK KT Xz n IT o o ο 67.7 4.29 566.30
2132 X /\/X/NH o o ▼ 54.5 2.98 426.29
2133 X/X/X/W b Λ 'Χ^Υ' * 70.1 3.85 488.31
2134 ΉρΤ OP Ν 57.1 4.5 462.36
2135 ^jfXz^Xz^ OpT ρχΥ 83.2 4.61 459.35
2136 Hipp y Γη / .._ ' I 91.6 4.72 499.40
2137 X^OXX/1^ Y^ F 80.7 3.94 441.32
2138 V/WNH2 YpXY o 73.9 4.99 493.32
2139 X ZXX\zNH2 N 2 YpXY ο ο 77.5 4.95 485.37
2140 X Ο /NH, N 2 HpT OMe ΥΥΟ^- OMe 77.4 3.79 483.36
2141 Xl^Ox/N^ YpJY οχη 66.1 4.62 515.38
2142 XjAx^K/NH2 ΧρΥΥ 701 3.49 375.33
2143 Xn/\OxNH2 γγρτ Yby^Y 74.1 4.46 137.35
3(9
R1 R5
Ex. R5 R2 R1 Purity (%) rt (min. ) [M+H]+
2144 X 2 / Cl (d^d dX^ ' 93.8 5.14 516.28
2145 dddx 90.0 5.27 513.28
2146 o^. o 81.4 5.58 553.30
2147 / z Cl ddd d^d^' 78.6 5.02 495.27
2148 ^ΝρρρΝΠ, Cl AO 81.4 5.51 547.21
2149 / z Cl (d^d / o o i______________________________________________________________________________________ 85.5 5.62 539.29
2150 3f Z / Cl d^^ ΟΜθ cdx^’ OMe 78.9 4.86 537.28
2151 xNpQpNH2 C^d cur· 83.2 5.76 569.28
2152 zf z / cEd ♦ 90.5 4.62 429.28
2153 / i \=/ / 91.8 5.31 491.31
2154 w· * u O 60.4 4.47 482.33
2155 nT z / * d Π 83.6 4.62 479.31
2156 XhdQdNH2 * y fn / 79.1 4.72 519.34
RI
Ex. R5 R2 R1 Purity (%) rt (min. [M+H]-
2157 4 z yr tXx^: 72.6 3.96 461.31
2158 ΛΧΓ 75.7 5,0 513.27
2159 / o o 79.3 4.99 505.34
2160 * OMe Cbb^t OMe 89.6 3.72 503.34
2161 * ryx OUT· 89.6 4.7 535.32
2162 4 z J* w ▼ 73.5 3.38 395.32
2163 x * byjx * 80.1 4.5 457.32
2164 4 z V » Ö \ » M z\b> / * 58.8 4.24 561.29
2165 I / ! z Ji: N J1X' O O 77.9 4.16 558.27
2166 4 z b Á O 85.5 4.42 598.29
2167 X N ;sX— o o 82.8 3.87 540.27
2168 χΧ0ΧΗ> n^jO 0^ 'o ÁXT 1.54 4.52 592.25
2169 / z yO o o / o o 56.0 4.54 584.25
171.
R1 R2-VO° R5
Ex. R5 R2 R1 Purity (%) rt (min.; [M+H]+
2170 4 z o o OMe CZA Ί OMe 82.5 3.76 582.30
2171 4 z J* .. O O an 71.8 4.58 614.31
2172 4 A Z o Ύ 71.9 3.43 474.30
2173 4 z o o 80.9 4.16 536.28
2174 4 z bAX 61.9 4.76 510.36
2175 4 z jr AAJA CÓ 83.1 4.93 507.35
2176 AXpjA Οφ^. Xj] 92.0 4.99 547.36
2177 4 z F 88.3 4.27 489.35
2178 / 4 z .5= AXpd ΦΦ' 86.3 5.41 541.29
2179 — / o O 79.7 5.36 533.36
2180 if 2 / OMe OMe 82.5 4.13 531.35
2181 JXpA can 74.0 4.99 563.34
2182 χγχΡΝΗ! Ann ▼ 76 3.89 423.35
R1 R5
Ex. R5 R2 R1 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
2183 z * / i________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ 79.8 4.89 485.38
au
R1 rAÁ/
Ex. R5 R2 R1 Purity (%) rt (min. [M+Hf
2184 ^l^/XZXZ^^ 0 X 80.8 4.43 501.32
2185 χχ\ζ\ζχΗ2 rQ b X OMe (Υχ ’ 66.2 4.18 545.31
2186 [Oj IL JLk *' 64.6 5.18 569.27
2187 z .Zr 57.2 4.78 589.30
2188 ^χχ/χζχ^ rQ b X 65.7 4.41 529.36
2189 χ/ΧΖΧ/Χ^ A) b X b ____0 65.4 4.52 549.28
2190 Z rv r=/ O'/^/ 65.8 4.24 521.29
2191 ^/xzx/^ q (P° 71.4 4.19 481.37
2192 ^n/X/X/^N^ Cs lT A ^όο ex 83.9 4.8 577.32
2193 oP) b X Cl 76.5 4.54 583.24
2194 ^/X/X/^NHj 67.2 4.76 473.22
2195 OMe [Xpr : 66.6 4.69 517.20
2196 χ/Χ/ΧΖχ^ f-Zl—i= cpx * 71 5.2 541.18
aw
R1 R5
Ex. R5 R2 R1 Purity (%) rt (min. [M+H]+
2197 69 4.73 561.15
2198 74.8 5.04 501.24
2199 cXXO- 69.5 5.18 521.16
2200 Ox- 79.3 4.8 493.18
2201 V^X/X/^ '^-**X^*N*^**>X* * 74.9 4.79 453.24
2202 Br ♦ ^X^cO (oMr 68.9 5.41 549.20
2203 V^X/X/^ Cl 68 5.2 555.11
2204 a^' 66 5.02 463.27
2205 ''/X/X/^ X'- f=--T “F7 OMe CXk^’ 62.2 4.83 507.28
2206 x n/\z\/%H2 OX F7--- F-~JY= cCv * 65.2 5.48 531.24
2207 xiXXh2 C^ ’ jir 66.3 4.99 551.22
2208 72.9 5.22 491.31
2209 ^I^X/XM^ * jQO' 77.2 5.31 511.24
RI R2/N'Y'N\ X s / \ R5
Ex. R5 R2 R1 Purity (%) rt (min. [M+Hf
2210 ^/χ/χ/γ γΧΖΧ~^ ΟΧζ- 62.8 4.98 483.24
2211 ^γ/χ/γ 62.4 4.98 443.31
2212 ''/x/xXn^ + XXj] Oj^ 69.6 5.55 539.29
2213 . / \ 0 / XT0 63.5 5.41 545.19
2214 ^/χ/χ/γ I __. ο 41.2 4.09 455.28
2215 ό * ~~τΧΧΐ __ο OM& : 58.5 3.73 499.35
2216 '‘ΎΧχ/γ _ ΊΓΧ χγ (ΓγΥ - 68.8 4.78 523.28
2217 \ΛΑγ _ ΊΓ^Χ] ο JO' 36.2 4.37 543.28
2218 ^/χ/χ/γ 'ixL ο 42.9 4.1 483.36
2219 ^/Χ/Χ/γ ό _ - ο jOP^' 46.1 4.24 503.30
2220 Ύχχγ 1 ΐΓ^ ο 48.4 3.87 475.28
2221 1 θ 39 3.8 435.34
2222 ο A 48.3 4.55 531.30
R1
R2
R5
Ex. R5 R2 R1 Purity (% rt (min ) [M+H]+ J
2223 X Z\ Z\ Z\ N N 1 ιΐχ£3 θ x^xZa Cl 47 4.33 537.20
2224 try z XX jXTX 57.4 4.64 541.34
2225 ¢5 lL jlXX OMe (ίΧΧΑ^; 69.1 4.34 585.37
2226 ex lL JXXX ^Aj>= yyu 64.6 5.36 609.35
2227 rO b \ err 40.2 4.94 629.34
2228 xNyQp^ A) b \ (Χ^χ 62.6 4.57 569.3
2229 ^Ny^y^NHj ex z Xb jXXX Ö 68 4.72 589.31
2230 XNy|^jz^NH! ex XT XXX ΧΆ/^ 61.2 4.44 561.31
2231 o - XX XXX 61.2 4.37 521.36
2232 xi<~^^y'xNH2 Q - XX jXX cÁ0 80.7 5.02 617.37
2233 ^N^^jA^y^NHj ex XX jXX^ z^^z-CI Cl 74.2 4.77 623.28
2234 qX^Xj 68.1 4.99 513.23
2235 OMe cXt * 66.1 4.98 557.22
2«
R1 ” TO R5
Ex. R5 R2 R1 Purity (%) rt (min.' (M+H]+
2236 O^ 68.8 5.38 581.20
2237 O' 69.7 4.9 601.19
2238 XXXj^J/XNHJ a- 67.1 5.27 541.23
2239 X%T 72.6 5.45 561.16
2240 xiX^^ Ok/- 75.6 5.09 533.17
2241 xfX''j/^ 74.6 5.08 493.26
2242 xXv^xj/Xnh 2 f Cr° 74.2 5.6 589.22
2243 XhX|^^ Cl 70 5.48 595.14
2244 63.2 5.24 503.32
2245 xnx^^^ OM® : 61.1 5.1 547.30
2246 ΧίΖΧ|ζ^/ΧΝΗ2 cCZ^i F^-^T 'F7 F cik 63.3 5.65 571.25
2247 O' 63.7 5.15 591.28
2248 XhOQpNH2 67.2 5.46 531.31
Σ Μ \ ω— -A ϋι
Ex. R5 R2 R1 Purity (% ) rt (min ) [M+H]+
224S ¢27^3^ o 76 5.58 551.24
2250 lx/- I 60.2 ο 1 5.25 523.26
2251 [y^Xl '-X—. 58 8 5.24 483.3
2252 ^iZy^y^NH, ¢22^3 ^-**T***F? A 1 _-XXXJ 72.1 EXr^ I 5.76 579.31
2253 x ν' ryrcl I 65.2 Cl 5.66 585.20
2254 ^N^^y^NH, 1 uZX CD CD b 4.36 495.33
2255 ^N^yQp^ uZZXi OMe | LXE ~3 58.6 3.97 539.36
2256 T J -| 70 5,0 563.28
2257 ^hry^y^NKj 1 o---^==,-__ urx __o Χ“Γ 50.2 4.55 583.28
2258 ^N^y^y^NH, 1 O 5—— uTX 432 4.34 523.35
2259 ''N^yyNH, í O -M- _____ o ' 52 4.53 543.29
2260 xzyy ó /\C/Z-/ 52.1 o 1 4.16 515.30
2261 xzyy 1 uZ-X _ O . J 46 2 4.07 475.38
R1 1 /-λ R5
Ex. R5 R2 R1 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
2262 + CXi 55.2 4.82 571.33
2263 Χ|ΤΧ^Χ^ΝΗ2 c. Cl 51.5 4.63 577.22
/N R2
,ο
R5
1 Ex. R5 R2 R1 Purity (% ) rt (min.) [M+HJ+
2264 * UXzXX^ x5a 81.1 4.49 465.35
1 I * 2265 I (A 84.1 4.7 481.36
1 1 * 2266 ♦ ^TUX/X^jq 65.7 4.78 445.36
1 I * 2267 ♦ ▼ 63.0 4.51 399.29
1 1 * 2268 ‘ X^j OA-x T o * 77.8 5.39 555.37
1 1 * 2269 ♦ Cl * 78.5 5.21 485.32
2270 I XOx/X/xN eOt° 74.0 5.02 557.37
2271 O^x/X/^N CH \ 1 OMe MeO^^L^^^ Xa* i 78.1 4.38 525.37
2272 bx/\xN o o 89.2 5.42 527.38
I I * 2273 ' ΝχΟΌΌΧΝ 83.0 5.75 537.30
I I * 2274 f Yx/VU u Ul Ö 6 67.8 5.87 525.21
I I * 2275 I N'XX/'O Cl Cl--- 83.2 5.75 541.16
I I * I 2276 t Ux/X^ 4 \J ^JA n 71.9 6.11 505.25
p1
Ex. R5 R2 RI Purity (%) rt (min.) [M+H]+
2277 t ci οι^Ύ^Υ^α i 70.5 5.14 459.15
2278 I Cl ciY^Y^ci ' o * 74.6 6.44 615.23
2279 I Cl jloC ci-^·—^^Cl 71.5 5.88 545.10
2280 f Cl Cl-^^^^^OI qt 80.2 6.43 617.19
2281 t Cl XoC CI-^^^C1 OMe 93.4 5.82 585.18
2282 I n\ZWW^n Cl jloC ci—Cl / o o 74.9 6.28 587.19
2283 * 1 1 nWWvWn 91 jloC ci XF F F 68.3 6.24 597.14
2284 f * s 65.8 4.02 463.35
2285 ! * q0^ 75.8 4.22 479.33
2286 1 * 69.0 4.21 443.37
2287 ♦ n\/W\/x n Mr T w 4.2 4.36 397.33
2288 * 0 \ * bxf * 82.7 4.74 553.37
2289 * * 89.8 4.62 483.29
η X.
Ex. R5 R2 R1 Purity (% rt (min.) [M+H]+
2290 * I N\XXXX/^ χ^ζθ (Γ2Γ 77.2 4.52 555.33
2291 * OOP pMe Xa 1 69.3 3.98 523.35
2292 I * o o / 73.3 4.98 525.34
2293 I * / / hu U.-V IL 73.1 5.44 535.29
2294 I •K/X/Xz^N rlioa 3 59.4 5.14 482.30
2295 I no2 QXC. 76.0 5.09 498.28
2296 f n\^x/X/x-n cA rsjoa 62.3 5.47 462.32
2297 I NIO2 ▼ w 58.6 4.55 416.22
2298 I Ν''ζΧΧ\/χ Ν imo2 cx^ CO 79.5 5.84 572.32
2299 I X xx xx ^x XXXX^N cA NO2 74.9 5.3 502.25
2300 I N\XxX/p cA no2 coc 72.7 5.71 574.28
2301 t Ρ/ΧΧ.. no2 OMe MeCL^-L^--^ Χγ ’ 71.1 5.06 542.32
2302 I ’A/XX/p MO= / A o 73.0 5.66 544.29
F1
Ex. R5 R2 R1 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
2303 I ΓΜΟ^ φρ F^[fYY' 64.6 5.62 554.24
2304 y^ *” M 92.2 4.62 435.30
2305 b^ —*- cX' 90.1 4.67 451.29
2306 b^ —*- 84.3 4.76 415.32
2307 yj —► * 43.7 4.34 369.27
2308 b^ —*- cx^, [Xj : 83.7 5.44 525.34
2309 N\ —·- 80.3 4.96 455.25
2310 b^ —*- Cpi^'^ CY° 83.7 5.26 527.32
2311 b^ ► OMe XX 1 82.8 4.64 495.34
2312 y^ / (a X 94.1 5.44 497.32
2313 * / (X u. k \ 90.1 5.55 507.29
2314 y^ « o X Ö 64.7 5.62 495.16
2315 y^ CJ C|^\^^C| σ 50.7 5.54 511.15
Kr ' r * , . .
PÉLDÁNY
Ex. R5 R2 R1 Purity (% I rt (min.) [M+H]+
231 € Cl CI^^-^^CI 78.0 5.8 475.22
2317 * Cl cl-^G^í>YC( * 20.9 4.86 429.14
2318 Cl CI^G^G\C1 íy^Lx--^ G-YT^’ 79.2 6.27 585.15
2319 y^ * Cl jloJ CI-'^'-^^CI * 46.3 5.58 515.12
2320 0 vp o « εΦτ 84.1 6.23 587.20
2321 C! JloX ci-^^^^^ci 91.1 5.64 555.18
2322 0 Cp Q » / O iC? 67.8 6.07 557.22
2323 0 Cc Γχ * 23.9 5.96 567.17
2324 —- * 68.1 4.02 433.40
2325 y\j —► * 65.6 4.2 449.38
2326 * * ^^^^^^*****^* Ar 83.5 4.14 413.39
2327 yN 8 \ * T 36.4 3.94 367.35
2328 Μ Gd '’ GG 87.5 4.82 523.39
R1 rO5
Ex. R5 R2 R1 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
2329 65.1 4.42 453.33
2330 91.7 4.59 525.37
2331 * OMe Me°x^kx-\ 81.5 4.01 493.40
2332 * / o o 73.9 4.96 495.39
2333 * / (¼ ** \ u. 72.7 5.3 505.33
2334 cS ‘ Λιθ2 [θ^' 79.9 4.93 452.35
2335 CZS ' no2 81.8 4.88 468.33
2336 0 —— rtio2 85.9 5.17 432.36
2337 ITS -' ' rtio2 ♦ * 36.2 4.25 386.28
2338 * NO2 Q 93.3 5.62 542.36
2339 * ríjo2 76.5 4.96 472.3
2340 * tod 84.9 5.53 544.34
2341 rj<oa OMe MeO^xLx\ To » 80.6 4.96 512.34
p1 r2 v\. R5
Ex. R5 R2 R1 Purity (%) rt (min.) [M+H]-
2342 no2 o o / 79.6 5.42 514.35
2343 cC^ Γ>1θ2 F lOC^ F 64.9 5.34 524.27
11+
F1
I Ex. R5 R2 R1 Purity (% rt (min. [M+H]+
2344 ' X / ΝΧχ,Ν r-^jX Ρχ z°Xx , 76.9 4.54 431.32
2345 f xo >=XX O'' 80.7 5.47 457.38
2346 I y / O' ' jdd' 82.2 5.19 507.34
2347 * xx N^X^-N O' 82.1 5.38 491.35
2348 t xo κχχ,Ν F.O,F O' d^d^' 76.7 5.2 495.30
2349 t X/ N\/X/N |Γχ ’ >ΧΧ F 83.1 5.42 531.30
2350 * XX N>^X^-N fOX (ΠΧ ’ cX ' · 78.5 5.4 547.27
2351 ★ 1 N^Xd-N I i 86.8 5.58 539.33
2352 * X/ N-^X^-N -OX pd] * 79.3 5.37 469.38
2353 f X/ N\/X/N op F 83.1 5.18 499.31
2354 * X / O°\XX * 82.3 4.32 422.33
2355 * X/ z^X/X/x 78.2 5.26 448.39
2356 ♦ X/ Ν,Χχ/Ν n°2 Cjd' ΛβΟ^^ 79.7 4.98 498.37
RI ό
Ex. R5 R2 R1 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
2357 t XX 80.0 5.2 482.38
2358 * XX χαχχΝ 75.3 5,0 486.34
2359 * X/ ^b-zEb jCT fAT 81.9 5.26 522.30
2360 * xx no2 jbx o - 77.7 5.25 538.29
2361 * XX hK^X^N no2 Abx r^ (T^T 83.9 5.4 530.35
2362 t XX N^/XX no2 aOY 81.8 5.16 460.38
2363 t XX N^^X^^N ^bzEb xA * F 79.3 5.03 490.31
2364 t XX N-^qxb^-N 0 tn Xxx'x * 82.5 4.01 441.22
2365 ♦ XX NsXXX ♦ V : m ΧΧΧ^Χ/Χ 80.6 4.98 467.28
2366 t XX hk^>X^-N \ » jOY MeC)''--''^ 82.7 4.72 517.25
2367 t XX N^x^-N 83.6 5,0 501.26
2368 t XX ΧΧχ/Ν CD T r 84.3 4.9 505.23
2369 t XX N\X\^N 00 b 1 FdX fY F 82.5 5.48 541.19
GS3 χΝ R2
R1
Ο
R5
Ex. R5 R2 R1 Purity (% rt (min.; [M+Hf
2370 t \χ χΤχΧ ΰ CD [bpr 86.6 5.5 557.19
2371 * A 0 m (TP ΟΧ * 85.4 5.53 549.24
2372 f XX XX\/N Μ m * 82.3 4.9 479.30
2373 t XX q i-------ÜL / qu. 81.5 5.26 509.21
2374 ♦ XX Ν\ΧΧ/Ν Ρ Ο X * 83.4 4.23 469.37
2375 t XX 8 8 X /\/\/\ 82.3 4.94 495.40
2376 f XX Ρ 8 íjA- MecXXX 88.1 4.73 545.36 I
2377 * XX Ρ 8 xXsXXX^ u 90.4 4.99 529.39
2378 * A 1 X X ΐχΤχΧ 8 8 X 0” 90.6 4.92 533.35
2379 ♦ XX Ν\ΡΧ/Ν Ρ 8 F 85.2 5.62 569.33
2380 f XX N'^pxP/N Ρ 8 X __ db - 84.2 5.6 585.33
2381 ♦ XX Ν^Ρ<Ρ/Ν χ- Ρ Η 1 i ob 85.0 5.54 577.38
2382 * XX Ν\Χ\/Ν 8 Ο * 80.6 4.87 507.41
1 RI
Ex. R5 R2 R1 Purity (%; rt (min. [M+H]+
2383 t OZO-N P d τ ’“C^ / 85.9 5.42 537.34
2384 ^^L-F. /Χ/Χ/χ 74.2 5.32 455.34
2385 F=- T F jQX- MeO^XZ^ 92.3 5.1 505.32
2386 F -0--= (Γ^) * 78.4 5.23 489.33
2387 F-^T^-F 71.3 5.12 493.32
2388 F (d^) / o ll II 74.4 5.32 529.27
2389 F F F Q chr^ - 68.8 5.29 545.25
2390 F ώ' t / ob 77.7 5.44 537.33
2391 vD F^T_F oá ’ * 80.7 5.24 467.36
2392 r^ZZZ^4 F^T^ F 03 ' F 63.3 5.04 497.30
2393 vD no2 χχχ 87.4 4.16 420.33
2394 no2 χχχ /Χ,/Χ/Χ 82.7 5.12 446.38
2395 no2 χχχ Λ b 1 82.4 4.88 496.35
RI /N R2
,Ο
R5
Ex. R5 R2 R1 Purity (% > rt (min. [M+H]+
2396 ΝΟ2 78.0 5.04 480.37
2397 F 75.9 4.9 484.33
2398 Ί 71 o / 71.5 5.16 520.29
2399 F p_ o · 65.4 5.12 536.30
2400 Lb Lb^b * 76.0 5.28 528.33
2401 no2 χχ 93.8 5.03 458.38
2402 F 69.2 4.88 488.30
2403 co b \ * 68.3 3.88 439.23
2404 - m 70.8 4.89 465.28
2405 * BrX^ jfjX» MeO^^ 76.2 4.72 515.23
2406 CD b \ * 76.5 4.88 499.27
2407 CD b \ » 90.1 4.88 503.26
2408 rZ CD b * 78.8 5.36 539.19
R1
Ex. R5 R2 R1 Purity (% rt (min.) [M+H]+
2409 b tn ' * 76.1 5.31 555.17
2410 i « -: m (TXn 80.5 5.29 547.22
2411 b tn 68.2 4.86 477.30
2412 θ m ♦ / IL 55.7 5.1 507.20
2413 1 \ P * 69.2 4.12 467.36
2414 P d /P/\/\ 73.6 4.85 493.41
2415 P d PPr MeO^zZ 73.9 4.72 543.36
2416 J Ö \ 73.4 4.87 527.39
2417 P O 90.6 4.92 531.36
2418 \ P •n -n i p / 71.6 5.5 567.32
2419 f Ö \ X<F * 60.5 5.4 583.32
2420 P d Cpi ίΓχΟτ * 60.8 5.29 575.36
2421 j IO 58.8 4.82 505.39
cm
fl
Ex. R5 R2 R1 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
2422 P d / LL 54.7 5.29 535.31
3HS
Z —N Chiral O R2 h-T
Ex. R10 R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
2423 h2n 1 * 79.8 3.66 476.30
2424 H2N^^X n * * * 59.3 3.68 496.26
2425 H2nX^^N * * o Ö 60.5 4.2 580.22
2426 1 • * Q 0^__p 52.7 3.68 554.24
2427 H2n^---N 1 * οχτ - ♦ 72.3 3.87 490.30
2428 H2nX-^^N ★ w 63.8 3.85 510.26
2429 1 χχ * ΊΊ T o b \ 63.0 4.34 594.23
2430 H2nX^^N 1 54.1 3.82 568.25
2431 1 76.9 3.72 490.30
2432 1 ! * * A- 70.7 3.73 510.26
2433 h3n^^n I * Ή T P o b \ 69.1 4.23 594.24
2434 1 * OO' 52.7 3.72 568.24
1 Ex. 1 RIO R2 I R3 Purity (%) | rt (min. ) [M+H]+
2 N 2435 | Ό \ 1 76.6 3.92 504.32
H-N2 N 2436 | Ό ( \ 64.8 3.9 524.28
2437 | X^ Q o u. L·. I 66.2 4.37 608.24
I X— 2438 | ICO' 59.3 3.86 582.27
I I NH2 2439 lOu^ \ * » 74.3 3.9 544.32
1 lNHa 2440 |XbA^ * \ * Ö 65.4 3.91 564.29
1 nh’ 2441 \ ΤΙ Ή o b \ 63.8 4.41 648.30
I NH2 2442 iXmx * I x oUib 57.6 3.92 622.31
I I 2WULm^ • a 1 77.8 4.09 558.34
I |NH2 12444 aa I \ 1 * 65.5 4.08 578.30
Inh2 24451 a~_^ Ό \ * F OY'*' ! FÚ Jl J 64.3 4.5 562.31
nh2 2446| ULx Ό \ * s \ * 47.6 4.04 336.36
R10
R3
Chiral
I Ex. R10 R2 R3 Purity (%; rt (min. [M+H]+
2447 z · 5* [T^ Mk 78.6 3.88 538.28
2448 J * - z Mr 61.2 3.9 558.24
2449 • -- z Mr Ή T A o b \ 59.8 4.38 642.27
2450 z --- . I· * cxr 48.4 3.88 616.30
2451 b • —- z w 79.9 4.06 552.28
2452 W ♦ * cpx Mr 59.4 4.04 572.25
2453 * dpi < iy 61.4 4.52 656.29
2454 • — z Ό \ Í 11J 50.0 4.02 630.31
2455 Mr Mr 76.1 3.74 488.29
2456 N * 88.3 3.72 508.25
2457 Q o 84.2 4.21 592.22
2458 j ί N »r CIS’ 82.1 3.71 566.24
kmm chtrai 1 yb ° OCiq zIO/Mr3 R2 Mjr o
Ex R10 R2 R3 Purity (% ) rt (min.) [M+H]+
245' -η 9 V^_-N *· 72.4 3.96 502.32
246C > * Ό < w 88.5 3.89 522.27
2461 Nl*—। ।-------b Q o U. LX. 86.6 4.37 606.261
2462 N w CO ‘ 77.2 3.8 580.26
[| Chiral o η/^Rio ZNX--R3 Rz \j__________
Ex. R10 R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+HJ+I
2463 H2NN 1 Mr 86.6 3.96 487.31
2464 h2n' -''N 1 * Mr Mr 58.7 4 507.27
2465 1 T O k·” o b \ 64.9 4.48 591.22
2466 H2N^^-—^-N i * Mr * 40.3 4 565.25
t 2467 42n^—n T ♦ 0- Mr 91.3 4.12 501.31
IM
Z N Chiral il ° .N^^/Nx^-RS R2 \ // S—J
1 Ex. R10 R2 R3 Purity (%, rt (min. [M+HJ+
2468 1 ♦ f a 61.2 4.14 521.25
2469 H2N^^—N 1 * b •Π 71 O b \ 62.4 4.62 605.25
2470 1 ca' 33.1 4.13 579.27
2471 ’’’^xW''—N 1 * MA w 87.3 4.01 501.31
2472 1 * MA MA 54.0 4.05 521.25
2473 HN 2 --- X^ N 1 w MA Π 71 /-H o b \ 69.1 4.51 605.26
2474 H 2N. w-x 2 N 1 T MA Ö 0^__/0 35.4 4.04 579.27
2475 HN 1 CZy* •Ar 88.4 4.18 515.31
2476 H2NXXX^XXn 1 68.0 4.19 535.28
2477 ^xWX^^j^ 1 A T 4 fb' 72.9 4.64 619.25
2478 2xWX—^XN 1 * 0\__0 32.6 4.17 593.28
I 2479 ih2 X^ Mr 92.7 4.18 555.33
299
X N Chiral Y ° ^N.^/Nx^R3 R2 V#
Ex. R10 R2 R3 Purity (% ) rt (min ) [M+H]+
248C nh2 * w 59.4 4.24 575.29
2481 NHj •π τι O b \ 71.8 4.72 659.33
2482 NHj ΦΟ' ’ 36.4 4.2 633.44
2483 NHa w 92.4 4.36 569.34
2484 Nh^ Mr 62.9 4.38 589.32
2485 cxx •η τι O b \ 71.9 4.82 673.33
2486 NH2 cix c»'· 32.2 4.36 647.19
2487 * * w 90.2 4.14 549.28
2488 • —- z w 59.7 4.22 569.24
2489 • — Z w o b \ 66.6 4.7 553.25
2490 z — · 34.5 4.22 527.27
2491 I -Λ- 91.3 4.32 £ >63.30
Z Λ—N Chiral ° R2 Xjr o
Ex. R10 R2 R3 Purity (% rt (min. [M+H]+
2492 • a 60.8 4.35 583.26
2493 z — * cz^ Π T o Ö 73.3 4.8 667.27
2494 M 1 * CZ^ CO'· 32.9 4.34 641.29
2495 N—। w 60.4 3.94 499.30
2496 Ν' | L^_^_N w w 87.0 3.92 519.24
2497 k^^. N * -n m y-^ o Ö \ 84.4 4.41 603.24
2498 Ν' * r°vd^ * 81.4 3.94 577.26
2499 k^^N a * 73.9 4.12 513.31
2500 N' --] w· 91.5 4.09 533.26
2501 T o \ 89.6 4.54 517.26
2502 0 k^_^-N CZpi Ζ \D Ö \ * 85.4 4.09 591.27
I Chiral I ° .0^x03 R2 \ // S—J + 3
Ex. R10 R2 R3 Purity (% ) rt (min ) [M+H]
250: η2νΆΧΧ~^ν kJ 1 Ar 77.7 3.8 471,3<
2504 kJ I 37.7 3.82 491.34
2505 kJ 1 cr^o' 79.7 4.09 525.28
2506 H2N'pyy-x^N kJ 1 w 58.5 4.23 541.33
2507 kJ 1 w 84.6 4.0 485.38
2508 HjN'XZ/O'N kJ 1 cpo MV 73.2 4.0 505.34
2509 kJ 1 CpJ * 82.3 4.25 539.29
2510 KjN-^yp' N kJ 1 74.2 4.37 555.34
2511 H’N— j MV M*r 57.5 3.56 417.32
2512 H,N. χχ χχ 1 * tr 66.9 3.56 437.27
I 2513 Η,Νχ χχ xx 2 —N 1 * MV w b \ * 69.0 3.85 ¢71.26
2514 Η,Νχ Χ*Κχ j MV 71.1 4.0 < 187.33
2515 H3Nx /\ X^\ — — N 1 w 76.4 3.76 4 31.34
on
i Chiral 1 ° γΈΐο /n^ano^R3 R2 \ // S—J
Ex. R10 R2 R3 Purity (%) rt (min. [M+H]+
2516 1 67.8 3.75 451.30
2517 1 * 0 b \ A 75.2 4.02 485.27
2518 1 γο - 70.4 4.16 501.32
Chiral ° '•jb^RIO R2 \ // s—J
Ex. RIO R2 R3 Purity (%) rt (min. (M+HJ+
2519 w * 76.4 3.73 471.38
2520 Ar Ar 67.9 3.76 491.33
2521 Ar 0 u 75.0 4.04 525.28
2522 Η,νΎΥ^Ν kJ 1 Ar * 71.2 4.17 541.34
2523 •Ar 87.9 3.94 485.39
2524 QCpX-} Ar 72.2 3.94 505.34
2525 HjN'^y^y^N S 0 82.1 4.2 539.30
Chiral
R10
R3
IB
Ex. R10 R2 R3 Purity (%) rt (min. [M+H]+
2526 kJ j 80.9 4.33 555.34
2527 h2n^^---N 1 w w 70.7 3.51 417.32
2528 h2n^^_^n 1 w w 50.3 3.52 437.28
2529 1 * w * cr'PxP 72.4 3.8 471.26
2530 h2n^_^n 1 w * 74.5 3.96 487.32
2531 1 •ΛΤ 84.4 3.72 431.321
2532 APxxxp 1 w 68 3.71 451.29
2533 h2n^^^n j θ^· 1 Q 0 89.6 3.98 485.26
2534 1 77.9 4.12 501.32
Chiral
RIO
R3
1 Chiral 1 ° qA\R10 xhk/N\zR3 R2ÍA
Ex. R10 R2 R3 Purity (% rt (min. [M+H]+l
Ex. R10 R2 R3 Purity rt (min. [M+HJ+j
2535 kJ I 84.7 3.83 505.34
2536 kJ ♦ * 75.2 3.89 525.30
2537 kJ 1 w 0 b \ » 75.9 4.17 559.25
2538 kJ j w 70.4 4.29 575.30
2539 Ν,Ν^Υ^Α^ν kJ 1 * 90.9 4.03 519.35
2540 kJ f cpj'' w 71.5 4.04 539.31
2541 Η 2ΝΑγΑγΑ-Ν kJ 1 Cy' w 79.2 4.31 573.25
2542 HjN^>fA^A^N kJ 1 * 80.6 4.43 589.33
2543 1 * T»r 77.2 3.62 451.30
2544 h>>K^^n 1 69.9 3.65 471.27
2545 H2N--^\z^n 1 * u b \ » 74.8 3.92 505.221
2546 1 * 66.7 4.06 521.26
Chiral
RIO
R3
1 Ex, R10 R2 I R3 I Purity (% ) rt (min ) [M+H]+
254' ---iq r 1 83.5 3.82 465.31
2548 2 ''N 1 * 72.9 3.82 485.28
2549 h2n^^.n 1 C^ 33.1 4.1 519.23
2550 I 51.2 4.22 535.28
OH Chiral ° ^N^/N^^RS R2 \ // S—J
1 Ex. R10 R2 R3 Purity rt (min.) [M+H]+
2551 kJ 1 w w 79.8 3.45 521.33
2552 h2n^Y^Y^^n kJ 1 w * 72.6 4.14 541.29
2553 kJ 1 * Q 0 63.7 3.79 575.24
1 2554 kJ 1 * * \ 8 73.8 3.93 591.31
I 2555 ΥΥΎν kJ 1 * w 91.2 3.65 535.35
i 2556 kJ i w 75.6 3.66 Í >55.29
3£t>
1 Chiral 1 ° ,k<,lk,-R3
Ex. R10 R2 R3 Purity (%) rt (min. [M+HJ+
2557 kJ 1 0 b \ * 78.3 3.94 589.26
2558 kJ 1 QT ' * 69.7 4.06 605.35
2559 1 * w 69.1 3.22 467.29
2560 «2^---N 1 * w 73.7 3.26 487.27
2561 h2n^^n 1 W * c>Ux^^ 79.6 3.56 521.20
2562 hsn^^n 1 W 73.5 3.72 537.27
2563 1 w 86.1 3.42 481.31
2564 h2n^^n 1 w 77.1 3.43 501.29
2565 h2n^^^n j ¢22^^-3 0 b \ * 83.0 3.73 535.22
2566 h2n^^^n 1 71.9 3.86 551.28
1 Chiral 1 ° R3
Ex. R10 R2 R3 Purity (% ) rt (min ) [M+HJ+
o Chiral í? S/wo zNíSx/NXr-R3 R2 \ // S—J
Ex. R10 R2 R3 Purity rt (min.; [M+H]+
2567 kJ I * w 82.0 3.99 535.3
2568 kJ I w 40.6 4.04 555.31
2569 Ηχ'ΧΧΤ’1 kJ I w 0 b \ » 47.5 4.31 589.26
2570 kJ j 8 4 37.4 4.43 605.33
2571 h 2n^V^>A^n kJ 1 W 79.3 4.18 549.35
2572 Η,Ν'ΧΧΖ'ν kJ l W 38.8 4.19 569.30
2573 HjN^XXXXX kJ J * q 0 51.6 4.46 603.28
2574 kJ 1 * 36 4.55 619.35
2575 h2n^^^n 1 * w 61.4 3.77 481.30
ι Chiral 1 ° R2 ΊΟ
Ex. R10 R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
2576 h2n^^^n 1 * 37.9 3.81 501.28
2577 j w 0 b \ t 45.6 4.08 535.21
2578 h2n^^^.n I w ★ 34.9 4.2 551.27
2579 1 dpo ’ * 66.2 3.95 495.31
2580 h2n^^n 1 * Cp^ * w 44.8 3.96 515.25
2581 h2n^^^n 1 (TpO ' A 0 54.4 4.23 549.24
2582 •^z^Ax- ·---N 1 Cp^ ~ * 36.5 4.34 565.28
Chiral
RIO
R3
Ex. R10 R2 R3 Purity (% । rt (min ) [M+Hf
2583 * b \ 52.2 3.91 465.24
2584 * 00 b \ 55.9 4 529.14
2585 * cz^^ * 51.3 3.9 445.29
2586 * djZí * 57.4 3.9 510.24
2587 I b \ » 54.3 4.04 479.28
2588 HjN^XX N I dpjn Q _____m 61.7 4.12 543.15
2589 j: 4 z / w 80.0 3.82 465.25
2590 4 z / 61.6 3.85 530.20
2591 4 z 3f lEE^^^J Ö 61.1 3.97 499.25
2592 4 z / w w b \ » 61.3 4.06 563.1
2593 4 z / h— w· 84.2 3.96 179.29
2594 KJ z 4 z / Y— \ 0- \ P z CM 58.8 __ 3.98 t 544.20
I Chiral o PT^RIO izT 1
Ex. R10 R2 R3 Purity (% I rt (min ) [M+H]+
259Í V· b z / Y8T b \ 61.5 4.1 513.26
2596 ® b \ 65.5 4.19 577.1
1 Chiral X ° p^^RIO yX/N\^R3 R2 \ // _________s—7_____________
Ex. R10 R2 R3 Purity rt (min.) [M+H]*
2597 1 * w 28.6 3.7 514.16
2598 1 • * b \ » 39.0 3.83 483.24
2599 * w Q L. CD 39.9 3.92 547.1
2600 1 * (pT-P iAr 53.5 3.8 463.26
2601 1 * Ό * °2n,^^^ * 28.8 3.83 528.19
2602 * Ό \ b \ » 31.0 3.96 497.24
2603 1 T uu b \ * 34.0 4.05 561.1
CW
Chiral bL ° y'^R-IO R2
Ex. R10 R2 R3 Purity (%) rt (min. [M+H]+
2604 b z nT 64.5 3.72 483.24
2605 Jr b z / * 25.4 3.78 548.12
2606 b z / b \ « 36.8 3.9 517.20
2607 b z nT * 03 b 31.2 4 581.1
2608 z / cy'' ^Λτ 72.8 3.86 497.24
2609 b z jf1 31.7 3.9 562.17
2610 b z zT y^ * b » 40.1 4.02 531.21
2611 b z / yx 00 b \ » 38.2 4.12 595.1
Chiral OH O i X y^RIO V
Ex. R10 R2 R3 Purity rt (min.) M+H]+
2612 * yb-i Ά- 45.2 3.49 119.24 _
Chiral yv o -Nx — R3 R2 U
Ex. R10 R2 R3 Purity (%) rt (min. [M+H]+
2613 z / 56.6 3.39 439.21
2614 z w 58.6 3.56 453.23
Chiral ^y o y'-y^v'R10 N^/NX^R3 R2 \ // S—7
Ex. R10 R2 R3 Purity rt (min.) [M+H]+
2615 I * 65.5 3.96 479.28
2616 I * Ar 50.5 4 544.19
2617 I b \ * 55.7 4.11 513.26
2618 I Q m 55.5 4.2 577.13
2619 I * cyzyx Mr 67.1 4.09 493.30
2620 I * Ό \ ♦ °2N'xy2y ^ * 53.7 4.11 558.20
2621 Η2Ν'Ζ^/Χχ/ΧΝ I * cTp b \ » 1 ---------1 55.5 4.22 527.27
Chiral
R10
R3
Ex. RIO R2 R3 Purity (%) rt (min. [Μ+ΗΠ
2622 I * tA^A 72.1 4.3 591.13
2623 b z zT * Ά· 81.1 4.02 513.26
2624 J1 b z / * 51.0 4.08 578.18
2625 b z nf w b \ » 54.1 4.17 547.21
2626 J b z / * q u __________ŰŰ 65.2 4.26 611.11
2627 b z / w 83.9 4.16 527.27
2628 b z nf X^A 60.2 4.18 592.21
2629 b if X^) b t 63 4.3 561.21
I 2630 Jr b z / χΑ] 1 u m 74.0 4.36 625.11
chira| xuy o 'jX^RIO N^-/N\^R3 R2 A O 1
I Ex. RIO R2 R3 Purity r t (min.) [ M+Hf]
Chiral ° ΑέιΟ r2 v/
Ex. R10 R2 R3 Purity (%) rt (min., [M+H]+
2631 HjN^X^X^N I * * Jr 83.1 4.06 515.26
2632 1 * Ji 57.8 4.13 580.20
2633 jyfX/XX'H * * b \ * 37.4 4.22 549.23
2634 H2N^X^^X^'N 1 jr b \ 4 43.3 4.31 613.12
2635 HjN^X^^^N 1 ♦ b Mr 86.7 4.18 529.27
2636 HjN^^X^^N * dt5 °2NX^^ X * 64.3 4.22 594.19
2637 HjN'^X^^^N 1 * 37.0 4.32 563.25
2638 k2n^x^x^'n • dps^ CD b X ♦ 44.3 4.4 627.15
2639 z / •Jr Mr 86.9 4.14 549.23
2640 „X J z / * OjN^z^^ * 53.4 4.23 614.17
2641 J z / : 37 4.3 583.21
2642 z b z / Jr b \ 4 45.7 4.4 647.11
Chiral
°
N ^R10 R3
R2 s
Ex. RIO R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
2643 P Ό * w 88.9 4.24 563.25
2644 η,ιΑ P iC^· * 57.3 4.3 628.19
2645 Η,Ν^ P * b \ » 39.4 4.39 597.22
2646 HjN-^ Ol -NX dyi J * 44.1 4.48 661.15
3«
OH O Chiral ^P^R10 N^xN^-R3 J
Ex. R10 R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
2647 w 25.6 3.18 495.23
2648 Xp^pN^ w \ 1 33.1 3.59 533.15
2649 XHNppp'NH2 * jdd 27.0 3 490.2
2650 XpppNH, [ypi o 33.6 3.14 562.16
2651 Χρρ^ρΝΗ, * ppp Ύ 27.2 3.36 509.21
2652 VHNppp'NH2 * <=»=3 32.5 3.76 547.16
2653 VHNpppXNH2 * 29.7 3.2 504.2
2654 XHNppp*NH, * o 34.8 3.32 576.21
2655 * L._^NH * 73.7 2.93 439.15
2656 ^Ν' t^NH a» 8) 1 60.6 3.37 477.14
2657 NH w NC-dd} 65.1 2.7 434.1
2658 Ν^^| NH * Οχχ-> 69.3 2.92 506.14
2659 N' L.___^NH C^d_? 72.5 3.14 453.17
OH Ο Chiral ^^RIO \ J _______ o 1
Ex. R10 R2 R3 Purity (%) rt (min. [M+Hf
266C * C^z-NH 77.2 3.55 491.14
2661 * NcaC^ 66.4 2.9 448.1
2662 * k___-NH o _A 65.9 3.14 520.15
Q Chiral I Uq^RIO R2 \ // S—J
Ex. R10 R2 R3 Purity rt (min.) [M+H]* |
2663 w CCU r 63.3 3.82 555.21
2664 * 1 85.8 4.24 593.19
2665 ^hnA^a^Y'nH; * * NcX^X 87.5 3.8 550.2
2666 blNA^Ay^NH, * Co-x -A 75.1 3.78 622.22
2667 ^Ny^A^yN^ Ύ 66.1 3.98 569.21
2668 b^A^j-A^jAv^ 1 87.2 4.35 607.21
2669 íCC I 82.9 3.9 564.2
OH O Chiral YR1o R2 \ // s—J
Ex. RIO R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
2670 Op°N-\ 79.1 3.94 636.25
2671 * νΎ k____NH 82.0 3.55 499.18
2672 * <=f=3 82.2 3.93 537.14
2673 * k____NH * 86.4 3.4 494.2
2674 * Ί k__XNH * C^EpX-x 90.4 3.52 566.15
2675 * k^-NH w CXO 88.0 3.72 513.19
2676 * k^,NH LpX * XX' Ar=, 88.8 4.08 551.15
2677 * 88.9 3.6 508.2
2678 * L.__XNH * Oppx 93.6 3.7 580.17
O Chiral xN-^/N\^-R3 R2 Λ Λ S—J
Ex. R10 R2 R3 Purity rt (min.) [M+Hf
2679 w 59.5 4 569.20
OH 0 Chiral _____ o
Ex. R10 I R2 R3 Purity (%; rt (min. (M+H]+
2680 V^y^y^NH, I ‘-'''ϊ^ 82.6 4.37 607.21
2681 Mz*sy^oxNH, I 74.9 3.9 564.2
2682 C^cC-^ o 70.6 3.94 636.26
2683 HN γ γ NH, [I cco — ? 55.3 4.14 583.24
2684 \N'''y^y'^ CT^Yl CZ^3^ <=»==> 85.3 4.49 621.22
2685 x ri— hn V Y nh, [I Nck\^^ 86.1 4.1 578.2
2686 ^N^y^y^NH, 1 öTYem^—\ .z 72.7 4.09 650.26
2687 J L__^NH 1 GX? 87.5 3.74 513.20
2688 '^'N'^*^-] I U_____ NH cf3 86.1 4.1 551.16
2689 L 1 CG ^-•NH — * NC'C^^ 87.4 3.6 508.2
2690 ri X^-NH C5g5n~y ,X 87.9 3.73 580.18
2691 kZC-3 Χ^,ΝΗ 1 C^C 87.2 3.89 527.21
2692 k^NH ^F, 88.3 4.24 565.15
ΊΚ>
OH 0 Chiral ,R3 * v
Ex. R10 R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
2693 Ν''''''-'] “0 í NC^^ 89.8 3.8 522.2
2694 * N Ί Y^-NH XX-Y-x O 92.5 3.86 594.17
8K /=\ / OT \ / v /] I z—< —J 7=0 Chiral 'R10 -R3
Ex. R10 R2 R3 Purity rt (min.) [M+H]+
2695 w (ΤΧχ7 69.9 4.14 605.25
2696 w K) í 81.8 4.55 643.21
2697 » * * 65.3 4.1 600.2
2698 w —χ 69.2 4.11 672.25
2699 * CXy? 74.0 4.28 619.24
2700 69.3 4.67 657.24
2701 ^HNppjpNHj 75.9 4.3 614.2
2702 p 84.8 4.27 686.27
Ή-ι
OH 0 Chiral xNx/N\^-R3 ____ o
Ex. R10 R2 I R3 Purity (%; rt (min. [M+Hf
2703 * φ^-ΝΗ ¢7^177 86.6 3.91 549.16
2704 * 'η Y_^-nh ma 1 b 77.7 4.26 587.13
2705 * MA * 69.4 3.8 544.1
2706 * L.__NH MA —\ 88.0 3.9 616.19
2707 * V_^NH 79.9 4.06 563.18
2708 φ_^ΝΗ qzZ^^í * 75.9 4.38 601.14
2709 MA '^· ni'''''''η V^-NH cp^ * Ncb'xb'’ 62 3.9 603.2
2710 Mr cZZ^^^ 87.7 4.05 630.21
r===\ H O Chiral ^p^R10 Nx/N\W3 R2b-A
Ex. R10 R2 R3 Purity rt (min.) [M+H]+
2711 MA ¢7^177 56.8 3.85 594.20
2712 MA ¢7^3^ 69.7 4.18 632.22
1U
OH 0 Chiral
^R10
JlOk R2 Λ J o ^R3
Ex. R10 R2 R3 I Purity (% rt (min. [M+H]+
2713 MV NC^^ 62.2 3.7 589.2
2714 MV C0>—\ 79.2 3.76 661.23
2715 dp^d * did ? 56.8 4 608.23
2716 di^d * G 70.5 4.31 646.23
2717 * 62 3.9 603.2
2718 dpd οθθ / 76.9 3.92 675.26
2719 ν' η L_____NH MV did 75.5 3.63 538.18
2720 * - N^ k^NH MV h0 79.4 3.96 576.13
2721 iv kx^H MV * 73 3.5 533.2
2722 N'^—| Oc$-> 87.0 3.56 605.17
2723 ''N —j Jx^H di-? 81.8 3.8 552.18
2724 Jx^H iX^X^ czo * <=r- 3 80.1 4.11 590.15
*
2725 θ------j Ιχ_χΝΙ4 l\IC'G— 79.4 3.6 547.2
OH O Chiral
Ex. R10 R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
2726 * φ_χ.ΝΗ [fqjrqb»—\ O S 86.3 3.73 619.18
r^\ H Chiral (Jr xZ ° /--\ N\__/N H R2 \ // s—J
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
2727 73.7 4.7 488.3
2728 * w 87.1 4.2 508.2
2729 w 90.3 4.3 522.3
2730 w 78.2 4.5 586.1
2731 w 73 4.1 533.2
2732 w 0 b * 86.4 4.5 542.2
2733 77.7 4.6 576.2
2734 w T o T b » 80 4.7 592.2
2735 w 76.4 4.9 644.2
2736 w * 81.4 4.6 558.2
2737 79.8 4.4 502.3
N NH
Chiral
1 Ex. | R2 R3 Purity (%) rt (min. [M+H]+
2738 87.5 4.4 522.3
2739 ozz^^ 91.4 4.5 536.3
2740 83.3 4.6 600.1
2741 UZZ^d OISÍ 82 4.3 547.2
I2742 GZZ^í * Cl— 83.9 4.6 556.2
2743 Cp '^F 85.4 4.7 590.2
27441 CZZ^X) η---- X Q u. p 85.2 4.8 606.2
2745 Of 82 4.3 658.2
2746 * 86.7 4.7 572.2
2747 1 •Λτ 31.6 4.3 506.3
2748 Cp 1 ft 71.1 4.3 526.2
H Chiral Or 5 T ° /—\ k/ N\_/NH
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]*
2749 89.5 4.4 540.2
2750 59.6 4.5 604.1
2751 K) \ »i 51.3 4.2 551.2
2752 0 b \ * 62.2 4.5 560.2
2753 59.6 4.7 594.2
2754 Q u. p z ___________u. 63 4.7 610.2
2755 J^F F—J^ 52.5 4.9 662.2
2756 1= * 67.8 4.6 576.1
2757 81.1 4.6 516.3
2758 85.8 4.5 536.3
2759 i^ZZz^^ 85.4 4.7 550.3
m
η Chiral Ολ 3 ° — Pk N NH R2 \ // S—J
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+Hf|
2760 76.6 4.7 614.1
2761 köpd 77.2 4.4 561.2
2762 * Cl-k'··'^} 85.4 4.7 570.2
2763 79.7 4.8 604.2
2764 F^'O'^^ 81.1 4.9 620.2
2765 '''öcbPi 79.2 5.1 672.2
2766 * 82 4.8 586.3
VW
Η nOx R2 \ Ζ S—J Chiral O ^R10 ^R3
Ex. R2 R10 R3 Purity (%) rt (min. [M+H]+
2767 Ar 2 — NH I ii 64.3 3.91 530.20
2768 Ar Η,Ν„______ 2 ----- NH 1 ctlSJ 58.3 3.57 521.22
2769 Ar 2 — NH 1 A 66.7 4.03 564.20
2770 * 2 NH 4 rUo2 65.1 3.71 541.19
2771 * ------- 4 A * NC'b^^ 56.1 3.58 521.21
2772 Ar ---'^NH 4 Gl 42.1 3.93 544.19
2773 Ar 'NH 4 CN 34.6 3.59 535.22
2774 * 4 46.9 4.05 578.21
2775 Ar H2N^^-^ NH A •MO-2 33.3 3.73 555.19
2776 HjN'^^'—^NH A NC'Xbb’ 33.4 3.6 535.22
2777 H,N^ 2 —NH 4 39.6 3.97 558.22
2778 A HN 2 NH 4 ' <ir^ 47.5 3.63 549.23
2779 Ar H,N. x-v. 2 NH 4 - 50.3 4.09 592.23
149
Ex. R2 R10 R3 Purity (% rt(min. [M+H]+
2780 OX 1 r-—-- no2 40.6 3.76 569.19
2781 * HN 2 ---NH 1 42.7 3.63 549.25
2782 w 1 θ' ctl 35.5 4,0 572.17
2783 w Η,Ν'^^^^'ΝΗ 1 <ilM 33.2 3.69 563.26
2784 * Η,Ν'^^ ^NH 1 d^^ 45 4.1 606.27
2785 w· 1 Λιθ^ 36.0 3.82 583.23
2786 * Η^^^/Χ^ΝΠ 1 * NC'^^ 27.1 3.7 563.26
2787 dy * Η,Ν^^— — NH 4 θ·' ii 73.6 3.98 530.19
2788 H,N^ _____ 2 — NH 4 KJ \ I 62.5 3.64 521.21
2789 d^^ H,N^ 2 NH 4 * f=—· 1 f=-------pr 74.8 4.09 564.2
2790 djb^* H,N^ _2 NH 4 rslO-g 67.7 3.77 541.20
2791 H,NK 2 — NH 4 * 71.3 3.65 521.21
2792 ^N'^^^'NH 4 d^1^ <Sl 52.4 4,0 544.18
3^0
Η Chiral Cn ο A^^RIO N^_/Nx^R3 R2 \ ΙΓ s—J
Ex. R2 R10 R3 I Purity (% rt (min. [M+H]+
2793 H2N Ν H θ' Óim 47.0 3.65 535.22
2794 d^^ H2N Ν H 1 54.7 4.11 578.22
2795 θ'' H2N Ν H 1 θ' ’ rMoa 43.7 3.79 555.20
2796 dp^r 1 NcbZ^X^ 44.6 3.67 535.22
2797 d^·^ H,N. 2 NH 1 dpr Ól 53.7 4.03 558.20
2798 cp'' H,N^ 1 θ' Ó IM 51.0 3.69 549.23
2799 d^^' H,N^ 1 56.5 4.15 592.23
2800 d^·^ - H,N. —. 2 NH 1 * θ'' IMOa 48.9 3.83 569.20
2801 H,N. 2 — NH 1 * NcbZ<íb 46.0 3.7 549.24
2802 dp^ * H2N'^X/X/^NH 1 d^t Cil 41.2 4.1 572.21
2803 £lEE^^ Η^ΧΧΧη i θ'· óra 36.7 3.76 563.26
2804 d^^ Η,νΧΧΧ· NH 1 F—--jJ_ F·*^ —F 47.4 4.2 606.26
2805 [On * η,νΧ^Χ^νη 1 37.0 3.89 583.22
sat
r==\ h Chiral Ca 5 o Lj-N nh ^N^/N\^R3 V#
Ex. R3 R2 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
2807 52.1 3.65 547.22
2808 w °^L> 61.7 3.61 563.24
2809 54.1 3.91 561.26
2810 56.7 3.69 563.23
2811 b \ » 54.7 3.65 547.23
2812 * 63.6 3.96 561.25
2813 ^jQT 66.1 4.13 575.26
2814 iixl 34.9 4.29 589.29
2815 CN Q 0 / 69.3 3.66 563.24
2816 * 47.6 3.66 547.23
2817 Ncd^ I 41.4 3.61 563.23
VS
Ex. R3 R2 Purity (%) rt (min.) [M+Hf|
2818 28.5 3.97 561.24
2819 * 56.4 3.71 563.231
2820 * NC'^77^ b \ » 45.6 3.65 547.221
2821 It * 62.6 3.99 561.24
2822 ★ NC^T^ « \ s~ 42.0 4.17 575.26
2823 * NC'^77^ pjQP 45.7 4.32 589.28
2824 * NC'^77^ * f'YTZT’ 23.5 3.65 551.21
2825 mc'^77^ / 0 b \ » 70.9 3.67 563.22
- 383^ ·: · = -
A találmányunk szerinti termékek farmakológiai tulajdonságai
A találmányunk szerinti vegyületek különböző szomatosztatin receptor altípusok iránt mutatott affinitása az alábbi eljárásokkal vizsgálható.
A humán szomatosztatin receptor altípusok affinitásának vizsgálata:
A találmányunk szerinti vegyület humán szomatosztatin receptor altípusok 1-5 (ssh, sst2, sst3, sst4 és st5) iránt mutatott affinitását az [125l-Tyr11]SRIF-14 transzfektált CH0-K1 sejtekhez való kötődése gátlásának mérésével határozzuk meg.
A humán szomatosztatin sst, receptor génjét genom fragmens formájában klónozzuk. 1,5 Kb hosszúságú Pstl-Xmnl szegmenst, amely az át nem írt 5' régió 100 bp-ját tartalmazza, összesen 1,17 Kb hosszúságú kódoló régiót és az át nem írt 3' régió 230 bp-ját tartalmazza, a Bg1 II linker hozzáadásával módosítjuk. A képződő DNS fragmenst egy pCMV-81 BamHI helyén szubklónozzuk emlősökben az expressziós plazmid előállítása céljából (Dr. Graeme Bell, Univ. Chicago biztosította számunkra). Az ssh receptort stabil formában expresszáló klónozott sejtvonalat CHO-K1 sejtekben (ATCC) történő transzfekcióval kapjuk kalcium-foszfát ko-precipitációs eljárás alkalmazásával. Szelekciós markerként pRSV-neo plazmidot (ATCC) tartalmaz. A klónozott sejtvonalakat RPMI 1640 közegben szelektáljuk, amely 0.5 mg/ml G418-at tartalmaz (Gibco), majd cirkulárisán klónozzuk és többszörözzük a
- 384közegben.
A humán szomatosztatin sst2 receptor gén 1,7 Kb hosszúságú BamHI-HindlII DNS genom fragmens formájában van izolálva és pGEMeZ plazmid vektorban (Promega) szubklónozva (Dr. G. Bell, Univ. Chicago biztosította számunkra). Az emlős sejt expressziós vektort úgy hozzuk létre, hogy a pCMV5 plazmiddal kompatibilis endonukleáz restrikciós helyekre 1,7 Kb hosszúságú BamH1-Hindll fragmenst illesztünk be. Klónozott sejtvonalat állítunk elő CH0-K1 sejtekben transzfekcióval kalcium-foszfát ko-precipitációs eljárás alkalmazásával. Szelekciós markerként pRSV-neo plazmidot viszünk be.
Az sst3 receptort genom fragmensként izoláljuk, és a teljes kódoló szekvenciát egy 2,4 Kb hosszúságú BamHI/HindlII fragmens tartalmazza. Az emlősökben az expressziós plazmidot, a pCMV-h3-at úgy hozzuk létre, hogy 2,0 Kb hosszúságú Ncol-Hindlll fragmenst illesztünk be a pCMV vektor EcoR1 helyére a terminálisok módosítása és EcoR1 linkerek hozzáadása után. Az sst3 receptort stabil formában expresszáló klónozott sejtvonalat transzfekcióval kapjuk CHO-K1 sejtekben (ATCC) kalcium-foszfát ko-precipitációs eljárással. Szelekciós markerként pRSV-neo plazmidot (ATCC) tartalmaz. A klónozott sejtvonalakat 0,5 mg/ml G418-at (Gibco) tartalmazó RPMI 1640 közegben szelektáljuk, majd cirkulárisán klónozzuk és tenyészetben többszörözzük.
A humán sst4 receptor expresszáló plazmidját, a pCMVHX-et, Dr. Graeme Bell (Univ. Chicago) biztosítja számunkra. Ez a vektor tartalmazza az 1,4 Kb hosszúságú Nhel-Nhel hu
- 385mán sst4 receptort, az át nem írt 5' régió és 200 pb-ját az át nem írt 3' régió 456 pb-ját kódoló genom fragmenst, amely a PCMV-HX Xbal/EcoR1 helyein klónozott. Az sst4 receptort stabil formában expresszáló klónozott sejtvonalat transzfektálással kapjuk CHO-K1 (ATCC) sejtekben kalcium-foszfát ko-precipitációs eljárással. Szelekciós markerként pRSV-neo (ATCC) plazmidot tartalmaz. A klónozott sejtvonalakat RPMI 1640 közegben szelektáljuk, amely 0,5 mg/ml G418-at (Gibco) tartalmaz, majd cirkulárisán klónozzuk és tenyészetben többszörözzük.
A humán sst5 receptornak megfelelő gén PCR eljárással van előállítva próbaként egy genom λ klón alkalmazásával, amelyet Dr. Graeme Bell biztosít számunkra (Univ. Chicago). A kapott 1,2 Kb hosszúságú PCR fragmens az át nem írt 5' régió 21 bázispárját, a teljes kódoló régiót és az át nem írt 3' régió 55 pb-ját tartalmazza. A kiónt a pBSSK(+) EcoR1 helyére illesztjük. A beillesztett részt 1,2 Kb hosszúságú HindllXbal fragmens formájában kinyerjük pCVM5 emlősökben lévő expresszáló vektorban történő szubklónozás céljából. Az sst5 receptort stabil formában expresszáló klónozott sejtvonalakat CHO-K1 sejtek (ATCC) transzfekciójával kapjuk kalciumfoszfát ko-precipitációs eljárással. Szelekciós markerként pRSV-neo plazmidot (ATCC) tartalmaz. A klónozott sejtvonalakat RPMI 1640 közegben szelektáljuk, amely 0,5 mg/ml G418-at (Gibco) tartalmaz, majd cirkulárisán klónozzuk és tenyészetben többszörözzük.
A CHO-K1 sejteket, amelyek a humán sst receptorokat stabil formában expresszálják, RPMI 1640 közegben te
- 386nyésztjük, amely 10 % marha embrió szérumot és 0,4 mg/ml geneticint tartalmaz. A sejteket 0,5 mmól/l EDTA-val összegyűjtjük és 500 g értéken centrifugáljuk körülbelül 5 percig körülbelül 4 °C-on. A csapadékot 50 mmól/l-es Tris-ben újra szuszpendáljuk pH 7,4 értéken, és 500 g értéken kétszer centrifugáljuk körülbelül 5 percig körülbelül 4 °C-on. a sejteket ultrahanggal lizáljuk, majd 39 000 g értéken centrifugáljuk körülbelül 10 percig 4 °C-on. A csapadékot ugyanezen pufferben újraszuszpendáljuk és 50 000 g értéken ventrifugáljuk körülbelül 10 percig körülbelül 4 °C-on, és az így előállított, csapadékban lévő sejtmembránokat -80 °C-on tároljuk.
A kötés [125l-Tyr11]SRIF-14-gyel való kompetitív gátlásának vizsgálatát 96 mérőhelyes polipropilén tálcákon végezzük duplikátban. A sejtmembránokat (10 pg protein/mérőhely) 0,05 nmól/l [125l-Tyr11]SRIF-14-gyel inkubáljuk körülbelül 60 percig körülbelül 37 °C-on pH 7,4 kémhatású 50 mól/l-es HEPES pufferben, amely 0,2 % BSA-t, 5 mmól/l magnéziumkloridot, 200 KIU/ml Trasylolt, 0,02 mg/ml batitricint és 0,02 mg/ml fenilmetilszulfonil-fluoridot tartalmaz.
A megkötött [125l-Tyr11]SRIF-14-et elválasztjuk a szabad [125|-Tyr11]SRIF-14-től GF/C üvegszálas szűrőlapokon (Unifilter, Packard) keresztül végzett azonnali szűréssel, amelyet előzőleg 0,1% polietiléniminnel (P.E.I.) impregnáltunk, Filtermate 196 (Packard) alkalmazásával. A szűrőket 50 mmól/l HEPES pufferrel mossuk körülbelül 0 °C és 4 °C közötti hőmérsékleten körülbelül 4 másodpercig, majd rádioaktivitásukat egy számlálóval meghatározzuk (Packard Top Count).
- 387A specifikus kötést úgy határozzuk meg, hogy a teljes kötésből kivonjuk a nem-specifikus kötést (0,1 pmól/l SRIF-14 jelenlétében meghatározva). A kötésre vonatkozó adatokat számítógéppel támogatott nem-lineáris regressziós analízissel (MDL) határozzuk meg, és kiszámítjuk az inhibíciós konstansok értékét (Ki).
A találmányunk szerinti vegyület agonista vagy antagonista jellegének meghatározását a fent ismertetett vizsgálat alkalmazásával végezzük.
Funkcionális vizsgálat: Intracelluláris cAMP termelődésének gátlása:
A humán szomatosztatin receptor altípusokat expresszáló CHO-K1 sejteket (SRIF-14) 24 mérőhelyes tálcákon tenyésztjük RPMI 1640 közegben, amely 10 % marha embrió szérumot és 0,4 mg/ml geneticint tartalmaz. A közeget a vizsgálat előtti napon lecseréljük.
A sejteket 105 sejt/mérőhely arányban 0,5 ml új RPMI közeggel kétszer mossuk, amely 0,5 mmól/l 3-izobutil-1 -metilxantinnal (IBMX) kiegészített 0,2 %-os BSA-t tartalmaz, és körülbelül 37 °C-on körülbelül percig inkubáljuk.
A gyűrűs AMP termelődését 1 mmól/l forskolin (FSK) hozzáadásával stimuláljuk 15-30 percig körülbelül 37 °C-on.
Egy agonista vegyület szomatosztatin-gátló hatását 1 pmól/l FSK, 10'12 mól/l és 10’6 mól/l közötti mennyiségű SRIF14 és 10'10 mól/l és 105 mól/l közötti mennyiségű vizsgálandó vegyület egyidejű hozzáadásával határozzuk meg.
- 388A vegyületek antagonists hatását 1 pmól/l FSK, 1 nmól/l és 10 nmól/l közötti mennyiségű SRIF-14 és 10’10 mól/l és 10'5 mól/l közötti mennyiségű vizsgálandó vegyület egyidejű hozzáadásával határozzuk meg.
A reakcióközeget eltávolítjuk és 200 ml 0,1 N sósavoldatot adunk hozzá. A cAMP mennyiségét rádioimmunológiai vizsgálattal meghatározzuk (FlashPlate SMP001A kit, New England Nuclear).
Eredmények:
A fenti előírás szerint végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a bejelentésünkben definiált (I) általános képletű vegyületek jó affinitást mutatnak a szomatosztatin receptorok legalább egy altípusa iránt, a Kj inhibíciós konstans értéke pmól/l-nél kisebb bizonyos példaként bemutatott vegyületek esetében, különösen az alábbi táblázatban bemutatott vegyületeknél.

Claims (14)

1) p-nitrofenilkarbonát Wang gyantát R10-NH2 általános képletű aminoalkilanilin-származék nagy feleslegével, a kép
- 443letben R10 csoport jelentése az (If) általános képletnél megadottal azonos, kezelünk aprotikus oldószerben, előnyösen diklórmetánban vagy dimetilformamidban;
1) p-nitrofenilkarbonát Wang gyantát R5-H általános képletű szimmetrikus dimamin-származék nagy feleslegével kezelünk aprotikus oldószerben, előnyösen díklórmetánban vagy dimetilformamidban;
1) p-nitrofenilkarbonát Wang gyantát R2-NH2 általános képletű aminoalkilanilin-származék nagy feleslegével, a képletben R2 csoport jelentése az (Id) általános képletnél megadottal azonos, kezeljük aprotikus oldószerben, előnyösen diklórmetánban vagy dimetilformamidban;
1) p-nitrofenilkarbonát Wang gyantát R1-NH2 általános képletű aminoalkilanilin-származék nagy feleslegével, a képletben R1 csoport jelentése az (le) általános képletnél megadottal azonos, aprotikus oldószerben, előnyösen diklórmetánban vagy dimetilformamidban kezelünk;
1) p-nitrofenilkarbonát Wang gyantát aprotikus oldószerben, előnyösen diklórmetánban vagy dimetilformamidban nagy mennyiségű R2-NH2 általános képletű aminoalkilanilincsoporttal, a képletben R2 csoport jelentése az (Ib) általános képletnél megadottal azonos, kezelünk;
- 436-
1) p-nitrofenilkarbonát Wang gyantát aprotikus oldószerben, előnyösen diklórmetánban vagy dimetilformamidban nagy mennyiségű R1-NH2 általános képletű szimmetrikus diaminnal kezelünk;
1. (I) képletű vegyület
R1 /
N (!) racém vagy enantiomer formában vagy ezen formák bármelyikének kombinációjában, a képletben
R1 jelentése amino-(2-7 szénatomos alkil)-, aminoalkilarilalkil-; aminoalkilcikloalkilalkil-; 1-15 szénatomos alkil-; 3-7 szénatomos cikloalkil-; 1-6 szénatomos alkil-(3-6 szénatomos cikloalkil)-; 3-6 szénatomos cikloalkilalkiI-; ciklohexenilalkil-; alkenil-; alkinil-; karbociklusos arilcsoport, amely legalább két gyűrűt tartalmaz, amelyek közül legalább az egyik nem-aromás, karbociklusos vagy heterociklusos aralkilcsoport, amely adott esetben arilcsoportján helyettesített és 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó alkilcsoportot tartalmaz, bisz-arilalkil-csoport, ahol az alkilcsoport 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó; alkoxialkil-csoport, ahol az alkilcsoport 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó; furanilalkil-csoport, ahol az alkilcsoport 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó; tetrahidrofuranilalkil-csoport, ahol az alkilcsoport 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó; dialkilaminoalkil-csoport, ahol az alkilcsoport 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó; N-acetamidoalkil-csoport, ahol az alkil
- 393csoport 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó, cianoalkilcsoport, ahol az alkilcsoport 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó; alkiltioalkil-csoport, ahol az alkilcsoport 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó; áriIhidroxialkiI-csoport, ahol az alkilcsoport 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó; aralkoxialkil-csoport, ahol az alkilcsoport 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó; morfolinoalkil-csoport, ahol az alkilcsoport 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó; pirrolidinoalkil-csoport, ahol az alkilcsoport 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó; piperidinoalkilcsoport, ahol az alkilcsoport 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó; N-alkilpirrolidinoalkil-csoport, ahol az alkilcsoport 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó, N-alkilpiperazinilalkil-csoport, ahol az alkilcsoport 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó; vagy oxopirrolidinoalkil-csoport, ahol az alkilcsoport 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó; vagy
R1 jelentése
R1 jelentése -C(R11)(R12)-C0-R10 általános képletű csoport;
R2 jelentése adott esetben helyettesített karbociklusos arilcsoport, amely karbociklusos arilcsoport olyan gyúrűrendszert tartalmaz, amelyben legalább az egyik gyűrű aromás; vagy
- 394R2 jelentése adott esetben helyettesített heterociklusos árucsoport, amely heterociklusos arilcsoport olyan gyűrűrendszert tartalmaz, ahol legalább az egyik gyűrű aromás és legalább az egyik gyűrű egy heteroatomot, mégpedig oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatomot tartalmaz; vagy
R2 jelentése
[H, NO 2]
R3 jelentése 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó alkilcsoport; adamantilcsoport; vagy
R3 jelentése adott esetben helyettesített karbociklusos arilcsoport, amely karbociklusos arilcsoport egy olyan gyűrűrendszert tartalmaz, amelynek legalább egyik gyűrűje aromás; vagy
R3 jelentése adott esetben helyettesített heterociklusos arilcsoport, amely heterociklusos arilcsoport olyan gyűrűrendszert tartalmaz, amelynek legalább egyik gyűrűje aromás, és legalább egyik gyűrűje egy heteroatomot, mégpedig oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatomot tartalmaz; vagy
R3 jelentése karbociklusos aralkilcsoport, amely adott esetben árucsoportján helyettesített, amelynek karbociklusos árucsoportja olyan gyűrűrendszert tartalmaz, amelynek legalább egyik gyűrűje aromás, és amelynek alkilcsoportja
- 3951-6 szénatomos egyenes vagy elágazó; vagy
R3 jelentése heterociklusos aralkilcsoport, amely adott esetben arilcsoportján helyettesített, amelynek heterociklusos arilcsoportja olyan gyűrűrendszert tartalmaz, amelynek legalább egyik gyűrűje aromás, és legalább egyik gyűrűje egy heteroatomot, mégpedig oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatomot tartalmaz, és amelynek alkilcsoportja 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó; vagy
R3 jelentése
R3 jelentése -C0-R5 általános képletű csoport;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó alkilcsoport; vagy
R4 jelentése karbociklusos aralkilcsoport, amely adott esetben arilcsoportján helyettesített, amelynek karbociklusos arilcsoportja egy olyan gyűrűrendszert tartalmaz, amelynek legalább egyik gyűrűje aromás, és amelynek alkilcsoportja 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó; vagy
R4 jelentése heterociklusos aralkilcsoport, amely arilcsoportján adott esetben helyettesített, amelynek heterociklusos arilcsoportja olyan gyűrűrendszert tartalmaz, amelynek legalább egyik gyűrűje aromás, és legalább egyik gyűrűje egy heteroatomot, mégpedig oxigén-, nitrogén- és/vagy kén heteroatomot tartalmaz, és amelynek
- 396alkilcsoportja 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó; vagy a
R4 képletű molekula részlet egy képletű csoportnak felel meg, ahol i jelentése 1 és 3 közötti egész szám;
R5 jelentése -N(R6)(R7) általános képletű csoport;
R6 jelentése 1-16 szénatomos alkilcsoport, cikloalkilalkil-csoport, amelynek cikloalkilcsoportja 3-7 szénatomot tartalmaz, és amelynek alkilcsoportja 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó; hidroxialkil-csoport, amelynek alkilcsoportja 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó; ariloxialkil-csoport, amelynek alkilcsoportja 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó; vagy
R6 jelentése karbociklusos aralkilcsoport, amely arilcsoportján adott esetben helyettesített, amelynek karbociklusos arilcsoportja olyan gyűrűrendszert tartalmaz, amelynek legalább egyik gyűrűje aromás, és amelynek alkilcsoportja 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó; vagy
R6 jelentése heterociklusos aralkilcsoport, amely aralkilcsoportján adott esetben helyettesített, amelynek hetero
- 397ciklusos arilcsoportja olyan gyűrűrendszert tartalmaz, amelynek legalább egyik gyűrűje aromás, és legalább egy heteroatomot, mégpedig oxigén-, nitrogén- és/vagy kén heteroatomot tartalmaz, és amelynek alkilcsoportja 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó; vagy
R6 jelentése aralkoxialkil-csoport, amelynek alkilcsoportja 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó; áriIhidroxialkiI-csoport, amelynek alkilcsoportja 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó; alkoxialkil-csoport, amelynek alkilcsoportja 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó; alkiltioalkil-csoport, amelynek alkilcsoportja 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó; alkenil-; alkinil-; ciklohexenil-; ciklohexenilalkil-; alkiltiohidroxialkil-csoport, amelynek alkilcsoportja 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó; cianoalkil-csoport, amelynek alkilcsoportja 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó; N-acetamidoalkil-csoport; bisz-arilalkil-csoport, amelynek árucsoportja adott esetben helyettesített, és amelynek alkilcsoportja 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó; diarilalkil-csoport, amelynek árucsoportja adott esetben helyettesített, és amelynek alkilcsoportja 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó; morfolinoalkil-csoport, amelynek alkilcsoportja 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó; pirrolidinoalkil-csoport, amelynek alkilcsoportja 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó; piperidinoalkil-csoport, amelynek alkilcsoportja 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó; N-a I ki I pirrolidinoalkil-csoport, amelynek alkilcsoportja 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó; oxopirrolidinoalkil-csoport,
- 398amelynek alkilcsoportja 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó; tetrahídrofuranilalkil-csoport, amelynek alkilcsoportja 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó; N-benzilpirrolidinoalkil-csoport, amelynek alkilcsoportja 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó; N-alkilpiperazinilalkil-csoport, amelynek alkilcsoportja 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó; N-benzilpiperazinilalkil-csoport, amelynek alkilcsoportja 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó; N-benzilpiperidinilalkil-csoport, amelynek alkilcsoportja 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó; vagy N-alkoxikarbonilpiperidinil-csoport, amelynek alkilcsoportja 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó; vagy
R6 jelentése 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport, amely adott esetben egy hidroxilcsoporttal vagy egy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó alkilcsoporttal helyettesített; vagy szintén
R6 jelentése
R7 jelentése hidrogénatom; 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó alkilcsoport; hidroxialkil-csoport, amelynek alkilcsoportja 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó; mono- 399vagy diaminoalkil-csoport, szénatomos egyenes vagy amelynek alkilcsoportja 1-6 ágazó; vagy amelynek alkilcsoportja 1-6 elágazó; vagy aralkilcsoport, szénatomos egyenes vagy elaz -N(R6)(R7) általános képletű csoport a
csoportnak felel meg, amely képletben
R8 jelentése hidrogénatom; 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó alkilcsoport; hidroxialkilcsoport, amelynek alkilcsoportja 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó; vagy
R8 jelentése adott esetben helyettesített karbociklusos arilcsoport, amely karbociklusos arilcsoport egy olyan gyűrűrendszert tartalmaz, amelynek legalább egy gyűrűje aromás; vagy
R8 jelentése adott esetben helyettesített heterociklusos arilcsoport, amely heterociklusos arilcsoport olyan gyűrűrendszert tartalmaz, amelynek legalább egyik gyűrűje aromás, és legalább egyik gyűrűje egy heteroatomot, mégpedig oxigén-, nitrogén- és/vagy kén heteroatomot tartalmaz; vagy
R8 jelentése aralkilcsoport, amely arilcsoportján adott esetben helyettesített, és alkilcsoportja 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó; alkenil-; alkoxialkil-csoport, amelynek alkilcsoportja 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó; 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; cikloalkilalkil-csoport, amelynek cikloalkilcsoportja 3-7 szénatomos, és az
- 400alkilcsoportja 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó; bisz-arilalkil-csoport, amelynek alkilcsoportja 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó; piperidinil-; pirrolidinil-; hidroxil- vagy arilalkenil-csoport; vagy
R8 jelentése -X-(CH2)b-R9 általános képletű csoport; ahol
R9 jelentése hidrogénatom; 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó alkilcsoport; 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó alkoxicsoport; ariloxi-csoport; vagy
R9 jelentése adott esetben helyettesített karbociklusos arilcsoport, amely karbociklusos arilcsoport egy olyan gyűrűrendszert tartalmaz, amelynek legalább egyik gyűrűje aromás; vagy
R9 jelentése adott esetben helyettesített heterociklusos arilcsoport, amelynek heterociklusos arilcsoportja egy olyan gyűrűrendszert tartalmaz, amelynek legalább egyik gyűrűje aromás, és legalább egyik gyűrűje egy heteroatomot, mégpedig oxigén-, nitrogén- és/vagy kén heteroatomot tartalmaz; vagy
R9 jelentése morfolinil-; pirrolidinil-; alkilamino-csoport, amelynek alkilcsoportja 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó; vagy N,N'-(alkil)(aril)amino-csoport, amelynek alkilcsoportja 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó;
X jelentése =CO, -CO-NH- vagy =SO2 képletű csoport;
Y jelentése alkinilcsoport vagy nitrogénatom;
a jelentése 1 vagy 2;
b jelentése 0 és 6 közötti egész szám; vagy az
-N(R6)(R7) általános képletű csoport a
PÉLDÁ®Y
csoportnak felel meg, amelynek képletében
Z jelentése alkinilcsoport, oxigén- vagy kénatom;
c jelentése 0 és 4 közötti egész szám; vagy az -N(R6)(R7) általános képletű csoport jelentése
- 402képletű csoport,
R10 jelentése amino-(2-7 szénatomos alkil)-amino-, aminoalkilarilalkilamino-csoport, amelynek alkilcsoportja 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó; aminoalkilcikloalkilalkilamino-csoport, amelynek alkilcsoportja 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó, és amelynek cikloalkilcsoportja 3-7 szénatomos; piperazinil- vagy homopiperazinil-csoport; vagy
R10 jelentése
képletű csoport;
R11 jelentése hidrogénatom;
R12 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; vagy
R12 jelentése karbociklusos aralkilcsoport, amely árucsoportján adott esetben helyettesített, és amelynek karbociklusos arilcsoportja olyan gyűrűrendszert tartalmaz, amelynek legalább egyik gyűrűje aromás, továbbá amelynek alkilcsoportja 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú; vagy
R12 jelentése heterociklusos aralkilcsoport, amelynek arilcsoportja adott esetben helyettesített, és amelynek heterociklusos arilcsoportja egy olyan gyűrűrendszert tartalmaz, amelynek legalább egyik gyűrűje aromás és legalább egyik gyűrűje egy heteroatomot, mégpedig oxigén-, nitrogén- vagy kén heteroatomot tartalmaz, és amelynek
- 403alkilcsoportja 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó; vagy
R12 jelentése propargil-; allil-; 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó hidroxialkil-; a I k i It ioa Ik i I-csoport, amelynek alkilcsoportja 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó; arilalkilalkoxialkil-csoport, amelynek alkilcsoportja 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó; arilalkiltioalkoxialkil-csoport, amelynek alkilcsoportja 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó; ahol
i) R1 esetében a helyettesített arilcsoport 1-5 helyettesítőt tartalmaz (eltekintve attól a kötéstől, amellyel a molekula többi részéhez kapcsolódik), ahol a helyettesítők egymástól függetlenül halogénatom vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó alkilcsoport, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó alkoxicsoport, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó alkiltio-csoport, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó halogénalkil-csoport, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó halogénalkoxi-csoport, arilcsoport, aralkoxicsoport, amelynek alkilcsoportja 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó, vagy -SO2NH2 képletű csoport, amelyek közül két helyettesítő kívánt esetben egymáshoz kapcsolódva gyűrűt képeznek, például metiléndioxi- vagy propiléncsoportot alkotva;
ii) R2 esetében a helyettesített arilcsoport 1-5 helyettesítőt tartalmaz (eltekintve attól a kötéstől, amellyel a molekula többi részéhez kapcsolódik), ahol a helyettesítők egymástól függetlenül halogénatom; 1-6 szén
- 404 atomos egyenes vagy elágazó alkilcsoport; 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó alkoxicsoport; 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó alkiltio-csoport; 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó halogénalkil-csoport; alkenilcsoport; 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó halogénalkoxi-csoport; nitro-; ciano-; azidocsoport; -SO2N- képletű csoport; mono- vagy dialkilamino-csoport, amelynek alkilcsoportja 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó; aminoalkil-csoport, amelynek alkilcsoportja 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó; aralkoxicsoport, amelynek alkilcsoportja 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó; vagy arilcsoport, amelynek két helyettesítője kívánt esetben egymáshoz kapcsolódva gyűrűt képez, például metiléndioxi-, etiléndioxi- vagy propiléncsoportot alkotva;
iii) R3 esetében az (aril- vagy aralkilcsoportból származó) arilcsoport(ok) a helyzettől függően 1-5 helyettesítőt tartalmaz(nak) (eltekintve attól a kötéstől, amellyel a molekula többi részéhez kapcsolódnak), amely karbociklusos aril- vagy aralkilcsoportok arilgyúrűjükön 1-5 helyettesítőt tartalmazhatnak, ahol a helyettesítők egymástól függetlenül halogénatom; 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó alkilcsoport; hidroxilcsoport; 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó alkoxicsoport; 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó halogénalkil-csoport; 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó halogénalkoxi-csoport; nitro-; ciano-;
- 405azido-; mono- vagy dialkilamino-csoport, amelynek alkilcsoportja 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó; pirrolidinil-; morfolinil-; aralkoxicsoport, amelynek alkilcsoportja 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó; vagy arilcsoport, amelynek két helyettesítője kívánt esetben egymással összekapcsolódva gyűrűt alkot, például 1-3 szénatomos alkiléndioxi-csoportot; amíg az R3 helyettesítő heterociklusos arilcsoportja vagy aralkilcsoportja gyűrűjében egy vagy két helyettesítőt tartalmazhat, ahol a helyettesítők egymástól függetlenül halogénatom vagy alkilcsoport;
iv) R4 esetében a helyettesített arilcsoport 1-5 helyettesítőt tartalmaz (eltekintve attól a kötéstől, amellyel a molekula többi részéhez kapcsolódik), ahol a helyettesítők egymástól függetlenül halogénatom vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó alkilcsoport, vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó alkoxicsoport;
v) R6 esetében a helyettesített arilcsoport(ok) 1-5 helyettesítőt tartalmaz(nak) (eltekintve attól a kötéstől, amellyel a molekula többi részéhez kapcsolódódnak), ahol az arilcsoport helyettesítői egymástól függetlenül halogénatom; 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó alkilcsoport; 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó alkoxicsoport; 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó alkiltiocsoport; 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó halogénalkil-csoport; 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó halogénalkoxi-csoport; aril-;
- 406ariloxi-csoport vagy -SO2NH2 képletű csoport;
vi) R8 esetében a helyettesített arilcsoport(ok) 1 és 5 közötti számú helyettesítőt tartalmaz(nak) (eltekintve attól a kötéstől, amellyel a molekula többi részéhez kapcsolódnak), ahol az arilcsoport adott esetben jelenlévő helyettesítői egymástól függetlenül halogénatom vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó alkilcsoport, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó halogénalkil-csoport, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó alkoxicsoport, hidroxil-, ciano-, nitrocsoport vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó alkiltiocsoport;
vii) R9 esetén a helyettesített karbociklusos vagy heterociklusos arilcsoport 1 és 5 közötti számú helyettesítővei helyettesített (eltekintve attól a kötéstől, amellyel a molekula többi részéhez kapcsolódik), ahol az arilcsoporton adott esetben jelenlévő helyettesítők egymástól függetlenül halogénatom vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó alkilcsoport, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó halogénalkil-csoport, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó alkoxicsoport, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó halogénalkoxi-csoport, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó alkiltio-csoport, karbociklusos aril-, hidroxil-, ciano- vagy nitrocsoport;
viii) R12 esetén a helyettesített karbociklusos vagy heterociklusos arilcsoport 1 és 5 közötti számú helyettesítővei helyettesített (eltekintve attól a kötéstől,
- 407amellyel a molekula többi részéhez kapcsolódik), ahol az adott esetben az arilcsoporton jelenlévő helyettesítők egymástól függetlenül halogénatom; 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó alkilcsoport; 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó alkoxicsoport; karbociklusos aril-; aralkoxi-csoport, amelynek alkilcsoportja 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó;
hidroxil-; ciano- vagy nitrocsoport, továbbá a fenti (I) általános képletű vegyület sója.
2) az 1) lépésben előállított gyantán HOOCC(R11 )(R12)-NH-Fmoc általános képletű aminosavval, a képletben R11 és R12 jelentése az (If) általános képletnél megadottal azonos, peptidkapcsolást hajtunk végre;
2) az 1) lépésben előállított gyantán peptid kapcsolást hajtunk végre (IV) általános képletű savval,
R4 o
O αν) amelynek képletében R4 csoport jelentése az (le) általános képletnél megadottal azonos;
2) az 1) lépésben izolált gyantát egy aprotikus oldószerben, előnyösen diklórmetánban vagy dimetilformamidban R1-N=C=S általános képletű izotiocianát-származékkal, a képletben R1 csoport jelentése az (Id) általános képletnél megadottal azonos, kezelünk;
2) az 1) lépésben izolált gyantát egy aprotikus oldószerben, előnyösen diklórmetánban vagy dimetilformamidban R2-N=C=S általános képletű izotiocianát-származékkal, a képletben R2 csoport jelentése az (le) általános képletnél megadottal azonos, kezelünk;
2) az 1) lépésben izolált gyantát egy aprotikus oldószerben, előnyösen diklórmetánban vagy dimetilformamidban R1-N=C=S általános képletű izotiocianát-származékkal, a képletben Rí csoport jelentése az (Ib) általános képletnél megadottal azonos, kezeljük;
2) az 1) lépés után izolált gyantát aprotikus oldószerben, előnyösen diklórmetánban vagy dimetilformamidban R2-N=C=S általános képletű aromás izotiocianát-származékkal, a képletben R2 jelentése az (la) általános képletnél a tárgyi körben megadott, kezeljük;
2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében
R1 jelentése -C(R11 )(R12)-CO-R10 általános képletű csoport, mégpedig általános képletű csoport, ahol n értéke 1 és 6 közötti szám,
- 408-
- 409-
[H, F, Br, Cl, OMe, SMe, OEt, CF3, OCF3, Ph, Me]
- 410-
OMe
OMe
OMe
OMe
[F, Cl, OMe, SMe, Me, CF3, OCF3, Ph, OPh]
[F, Cl, Me, OMe]
[F, OPh, Me, OMe]
[F, Cl, CF3, Me, OMe] [F, Cl, Me, OMe]
- 411 -
[OMe, CF3, OEt, F, Cl, Me]
[OMe, Me, Cl]
- 412 -
- 413-
képletű csoport;
R2 jelentése
[H, Cl, Br, F, I, OMe, SMe, OEt, CF3, OCF3, NO2, CN, Me, Et, iPr, Ph]
Cl, Br, F, I, OMe, SMe, CF3, OCF3, NO2, CN, Me, Et, iPr, OCH2Ph] ♦
[Cl, Br, F, I, OMe, OEt, CF3, OCF3, NO2, CN, Me, Et, iPr, nBu, tBu, NMe2, NEy
- 414-
- 415-
képletű csoport;
R3 jelentése -C0-R5 általános képletű csoport, mégpedig
OMe, NO2, Cl]
[OMe, NO2, Br, F, Cl, CN] f
ÍBr, Cl, F, OMe, Ph, Me, NO?, N,, OCF„ CN, CFV NEL, nC,Hq, nC_H„, OCH,Ph] l'' X Ο Ο Ο Λ σ □ I 1 x J
- 416OMe
OMe
- 417-
képletű csoport;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó alkilcsoport; vagy
R4 jelentése karbociklusos aralkilcsoport, amely adott esetben arilcsoportján helyettesített, amelynek karbociklusos arilcsoportja egy olyan gyűrűrendszert tartalmaz, amelynek legalább egyik gyűrűje aromás, és amelynek alkilcsoportja 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó; vagy
R4 jelentése heterociklusos aralkilcsoport, amely arilcsoportján adott esetben helyettesített, amelynek heterociklusos arilcsoportja olyan gyűrűrendszert tartalmaz, amelynek legalább egyik gyűrűje aromás, és legalább egyik gyűrűje egy heteroatomot, mégpedig oxigén-, nitrogén- és/vagy kén heteroatomot tartalmaz, és amelynek alkilcsoportja 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó;
vagy a
képletű molekula részlet egy
- 418képletű csoportnak felel meg, ahol i jelentése 1 és 3 közötti egész szám;
R5 jelentése
[F, Cl, Me, OMe]
[Cl, Me, F, OMe]
[Cl, F, OMe, Me]
[F, Cl, Me, OMe]
[F, Cl, Me, CF3, OMe, Me]
[F, Cl, CF3, OMe, Me]
[F, Cl, Br, OMe, Me]
- 419-
- 420- pMe.GF3.OEt. F, Cl, Me] jp^o^e X^^OMe X/Xx * * N MeO^YY^Z^x [H, Cl, OMe, OEt, Me, OPh] OMe * X
Cl
Xi b Q' [OMe, Br, Me, SO2NH2, OEt, O VJ N Z * [Η, θΜβ]\Υγ^γ. [H, OMe] /N. exO r J</[OMe, Me, Cl] ^[Cl, Me] f| Et, OPh, F, Ph, Br, Cl] [OMe, Me, Cl] ÍJ * N Λ co! 11 I á XX^[OMe, OEt, Br, Me, Cl] [Me, Cl] *
- 421 -
[H, Br, OMe] [H, [H, Br, OMeJ^T^'^ [H, OMe] N^\ NC—\ [N^ VN N * //////., (H. OMe, Br] b/ ’ [H, OMe] X—N n' /__HoO nO^n ox T । \ N^O s = 2-6 * * /N^ Γ ‘ ? I * 1 III * \j/O °<γ^Ν [H, Me] U * J * * * N^ Vy [Me· E,Sobsr^N 0Me] I * [Me, Et] ___ * J *
- 422 -
- 423-
- 424[CH2, O, S] N
HO
[Cl, OH, OMe, Me, CFJ
N N—[H, CF3, CN]
[H,F, Cl, NO2, Me, Et, OH, OMe, OEt, SMe, CN]
[F, Cl, NO2, OH, OMe, OEt, Me, CN, CFJ
[Me, Et, nBu, CH2Ph, CH2CH2Ph, CO2Et, CO2CH2Ph, CHO, COMeJ—y *
- 425-
[Me, Ph, CH2Ph, CO2Et, CO2CH2Ph, OH, CH2OH, CONH2]
I
N
[Me, Et, nPr, nBu, iBu, iAm, CH2Ph, CH2CH2Ph]^ YMe, Et, nPr, nBu, >Bu, iAm, CH2Ph, CH2CH2Ph]
- 426[Cl, OMe],
- 427-
- 428-
- 429-
R10 jelentése η N λ ' ( Í N \_ n = 1-6 * / ♦ N co eb b 1 * II N !N hT R11 jelentése hidrogénatom; R12 jelentése Λ H Me HO * [H, OH, F, Br, Cl, 1, OMe, Ph, Me, NO2, CN]^ A ^OH )--< o x / \ * —7 N / X c/ * 1 Y^[H, F, Br, Cl] [H, F, Br, Cl] * ί z* Á '
- 430-
amikor R4 jelentése helyettesített arilcsoport, akkor az 1 és 5 közötti számú helyettesítőt tartalmazhat (eltekintve attól a kötéstől, amellyel a molekula többi részéhez kapcsolódik), ahol a helyettesítők egymástól függetlenül halogénatom vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó alkil- vagy alkoxicsoport.
3) a 2) lépésben előállított gyanta Fmos csoportját hasítjuk;
3) az R1-NH2 általános képletű primer amint R2-NCS általános képletű izocianáttal reagáltatjuk, a képletekben R1 és R2 jelentése az (le) általános képletnél megadottal azonos, egy oldószerben, előnyösen dimetilformamidban vagy dioxánban;
3) a 2) lépésben előállított gyantát aprotikus oldószerben, előnyösen dioxánban vagy dimetilformamidban, (IV) általános képletű savval,
R4 O
(IV) a képletben R4 jelentése az (Id) általános képletben megadottal azonos, kezeljük;
3) a 2) lépésben előállított gyantát aprotikus oldószerben, előnyösen dioxánban vagy dimetilformamidban, (IV) általános képletű savval,
R4 O
Br Υγ^ΟΗ O (IV)
- 438a képletben R4 jelentése az (le) általános képletben megadottal azonos, kezeljük;
3) a 2) lépésben előállított gyantát aprotikus oldószerben, előnyösen dioxánban vagy dimetilformamidban, (III) általános képletű vegyülettel,
a képletben R3 és R4 jelentése az (Ib) általános képletben megadottal azonos, kezeljük;
3) a 2) lépésben előállított gyantát aprotikus oldószerben, előnyösen dioxánban vagy dimetilformamidban (III) általános képletű vegyülettel,
a képletben R3 és R4 csoport jelentése az (la) általános képletnél a tárgyi körben megadottal azonos, kezeljük;
3. A 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek szúkebb körét képező (II) általános képletű vegyületek,
a képletben
R1 jelentése
képletű csoport,
- 431 R2 jelentése
képletű csoport,
R3 jelentése
képletű csoport és
R4 jelentése hidrogénatom; vagy
R1 jelentése
képletű csoport,
R2 jelentése
képletű csoport,
R3 jelentése -C0R5 általános képletű csoport, R4 jelentése hidrogénatom és
- 432R5 jelentése
képletű csoport; vagy
R1 jelentése -C(R11 )(R12)-C0-R10 általános képletű csoport, ahol
R10 jelentése
képletű csoport,
R11 jelentése hidrogénatom és
R12 jelentése
képletű csoport,
- 433R2 jelentése
képletű csoport,
R3 jelentése
képletű csoport és
R4 jelentése hidrogénatom.
4) a 3) lépésben előállított gyantát R2-NCS általános képletű izocianát-származékkal, a képletben R2 jelentése az (If) általános képletnél megadottal azonos, reagáltatjuk;
4) a 3) lépésben előállított tiokarbamidot a 2) lépésben előállított gyantára addicionáljuk, és a keveréket melegítjük;
4) a pepiidet kapcsoljuk;
4) a peptidet kapcsoljuk;
4) a gyantát savas körülmények között lehasítjuk;;
4) a gyantát savas körülmények között hasítjuk;
4. Eljárás az (la) általános képletű vegyület,
a képletben
Rí jelentése -CH2-A1-NH2 általános képletű csoport, ahol A1 jelentése -(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)p- általános képletű csoport, aralkilén- vagy cikloalkilalkilén-csoport, n és p jelentése 1 és 6 közötti egész szám;
R2 és R4 jelentése az (I) általános képletnél az 1. igénypontban megadott; és
R3 jelentése az (I) általános képletű vegyületnél az 1. igénypontban megadott, azzal az eltéréssel, hogy jelentése -C0-R5 általános képletű csoporttól eltérő;
- 434eIőá11ítására, azzal jellemezve, hogy az alábbi egymást követő lépéseket hajtjuk végre:
5) a gyantát savas körülmények között hasítjuk;
5) a gyantát savas körülmények között hasítjuk;
5) a gyantát savas körülmények között hasítjuk;
5) a gyantát savas körülmények között hasítjuk;
5) a 4) lépésben előállított terméket bázisos körülmények között kezeljük.
5. Eljárás az (Ib) általános képletű vegyület,
- 435-
a képletben
R1 jelentése az (I) általános képletnél az 1. igénypontban megadottal azonos csoportok, azzal az eltéréssel, hogy jelentése olyan -CH2-A1-NH2 típusú általános képletű csoporttól eltérő, amelynek képletében A1 jelentése -(CH2)n, -(CH2)n-O-(CH2)p- általános képletű csoport, aralkilén- vagy cikloalkilalkilén-csoport, n és p jelentése 1 és 6 közötti egész szám, továbbá, -C(R11)(R12)-C0R10 általános képletű csoporttól eltérő;
R2 jelentése aminoalkilfenil-csoport;
R3 jelentése az (I) általános képletnél az 1. igénypontban megadottal azonos, azzal az eltéréssel, hogy jelentése CO-R5 általános képletű csoporttól eltérő; és
R4 jelentése az (I) általános képletnél az 1. igénypontban megadottal azonos;
előállítására, azzal jellemezve, hogy az alábbi egymást követő lépéseket hajtjuk végre:
5) a 4) pontban előállított terméket bázisos körülmények között kezeljük.
6) az 5) lépésben előállított terméket bázisos körülmények között kezeljük.
6) az 5) lépésben előállított terméket bázisos körülmények között kezeljük.
- 442-
6) az 5) lépésben előállított terméket bázisos körülmények között kezeljük.
6) az 5) lépésben előállított terméket bázisos körülmények között kezeljük.
6. Eljárás az (le) általános képletű vegyület,
a képletben
R1 jelentése -CH2-AI-NH2 általános képletű csoport, ahol A1
- 437 jelentése -(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)p- általános képletű csoport, aralkilén- vagy cikloalkilalkilén-csoport, n és p jelentése 1 és 6 közötti egész szám;
R2 jelentése az (I) általános képletnél az 1. igénypontban megadottal azonos;
R3 jelentése -CO-R5 általános képletű csoport; és
R4 és R5 jelentése az (I) általános képletnél az 1. igénypontban megadottal azonos;
előállítására, azzal jellemezve, hogy az alábbi egymást követő lépéseket hajtjuk végre:
7. Eljárás az (Id) általános képletű vegyület,
a képletben
R1 jelentése az (I) általános képletnél az 1. igénypontban megadottal azonos, azzal a megkötéssel, hogy jelentése olyan -CH2-A1-NH2 típusú csoporttól eltérő, amelynek képletében A1 jelentése -(CH2)n-, (CH2)n-O-(CH2)p-, aralkilén- vagy cikloalkilalkilén-csoport, n és p jelentése 1 és 6 közötti egész szám, továbbá -C(R11 )(R12)-C0-R10 általános képletű csoporttól eltérő;
R2 jelentése aminoalkilfenil-csoport;
R3 jelentése -C0-R5 általános képletű csoport; és
R4 és R5 jelentése az (I) általános képletnél az '1. igénypontban megadottal azonos csoportok;
előállítására, azzal jellemezve, hogy az alábbi egymást követő lépéseket hajtjuk végre:
- 439-
8. Eljárás az (le) általános képletű vegyület,
- 440-
a képletben
R1 jelentése az (I) általános képletnél az 1. igénypontban megadottal azonos csoportok, azzal az eltéréssel, hogy jelentése olyan -CH2-A1-NH2 általános képletű csoporttól eltérő, amelynek képletében A1 jelentése -(CH2)n-, (CH2)n-O-(CH2)p-, aralkilén- vagy cikloalkilalkilén-csoport, n és p jelentése 1 és 6 közötti egész szám, továbbá -C(R11 )(R12)-CO-R1 0 általános képletű csoporttól eltérő;
R2 jelentése az (I) általános képletnél az 1. igénypontban meghatározottal azonos;
R3 jelentése -CO-R5 általános képletű csoport;
R4 jelentése hidrogénatom;
R5 jelentése -NH-CH2-A1 -NH2 általános képletű csoport, ahol A1 jelentése 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó alkiléncsoport, -(CH2)n-O-(CH2)p- általános képletű csoport, aralkilén- vagy cikloalkilalkilén-csoport, n és p jelentése 1 és 6 közötti egész szám vagy
R5 jelentése -N(R6)(R7) általános képletű csoport, mégpedig
általános képletű csoport, utóbbi képletben
- 441 R8 jelentése hidrogénatom;
Y jelentése nitrogénatom; és a jelentése 1 vagy 2;
előállítására, azzal jellemezve, hogy az alábbi egymást követő lépéseket hajtjuk végre:
9. Eljárás az (If) általános képletű vegyület,
a képletben
Rí jelentése -C(R11 )(R12)-CO-R10 általános képletű csoport;
R2, R3 és R4 jelentése az (I) általános képletnél az 1. igénypontban megadottal azonos;
R10 jelentése amino-(2-7 szénatomos alkil)-amino-, (aminoalkil-aril)-alkilamino-, (aminoalkil)-cikloalkilalkilamino-, piperazinil-, homopiperazinil-csoport vagy R10 jelentése
O <
* képletű csoport;
R11 jelentése hidrogénatom;
R12 jelentése hidrogénatom vagy alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, adott esetben helyettesített karbociklusos vagy heterociklusos aralkil-, propargil-, allil-, hidroxialkil-, alkiltioalkil-, árilalkilalkoxialkil-, arilalkiltioalkoxialkil-csoport;
előállítására, azzal jellemezve, hogy az alábbi egymást követő lépéseket hajtjuk végre:
10. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti termék vagy ezen termék gyógyászatilag elfogadható sója, mint gyógyszerkészítmény.
11. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti terméket vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza.
12. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti termék vagy ezen termék gyógyászatilag elfogadható sójának alkalmazása olyan patológiás állapotok vagy betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, amely állapotokban
- 444vagy betegségekben egy (vagy több) szomatosztatin receptor vesz részt.
13. A 12. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a kezelendő patológiás állapot vagy betegség akromegália, hipofízis adenóma, Cushing-betegség, gonadotropinóma és prolaktinóma, glükokortikoidok katabolikus mellékhatása, inzulin-függő cukorbetegség, diabetikus retinopátia, diabetikus nefropátia, X szindróma, dawn jelenség, angiopátia, angioplasztia, hipertiroidizmus, gigantizmus, endokrin gasztroenteropankreatikus tumorok, beleértve a karcinoid szindrómát, VIPoma, inzulinóma, neszidioblasztóma, hiperinzulinémia, glükagonoma, gasztrinóma és Zollinger-Ellison szindróma, GRFoma, továbbá nyelőcső visszértágulat akut vérzése, fekély, gyomor-nyelőcső reflux, gasztroduodenális reflux, hasnyálmirigy-gyulladás, enterokután és hasnyálmirigy fisztula, továbbá hasmenés, szerzett immunhiány szindrómánál előforduló makacs hasmenés, krónikus kiválasztásos hasmenés, irritált bélszindrómával összefüggő hasmenés, kemoterápia által kiváltott hasmenés, gasztrin felszabadító peptiddel kapcsolatos rendellenesség, bél graftokkal kapcsolatos szekunder patológiák, cirrózisban szenvedő betegeknél jelentkező máj kapu magas vérnyomás, továbbá a visszértágulatok vérzése, gyomor-bélrendszeri vérzés, gasztroduodenum fekély vérzése, beültetett véredények vérzése, Crohn-betegség, szisztémás szklerózis, dömping szindróma, vékonybél szindróma, alacsony vérnyomás, szkleroderma és medulláris pajzsmirigy karcinóma, sejt túlszaporodással kapcsolatos be-
- 445tegségek, mint a rák és különösen a mellrák, prosztatarák, pajzsmirigyrák, továbbá hasnyálmirigyrák és bélrendszeri rák, fibrózis, különösen a vese fibrózis, máj fibrózis, tüdő fibrózis, bőr fibrózis és a központi idegrendszer fibrózisa, valamint az orr fibrózisa és kemoterápiával kiváltott fibrózis, továbbá más terápiás területeken a kefáleák, beleértve az agyalapi tumorokkal kapcsolatos kefáleát, fájdalom, gyulladásos rendellenességek, mint az artritisz, pánik roham, kemoterápia, sebek behegedése, késleltetett fejlődésből származó veseelégtelenség, hiperlipidémia, elhízás és elhízással összefüggő késleltetett fejlődés, késleltetett méh fejlődés, csontváz diszplázia, Noonan szindróma, alvási apnea szindróma, Graves betegség a petefészkek policisztás betegsége, pankreász pszeudociszta és has vízkór, leukémia, meningioma, rákos leromlás, H pilori gátlása, pszorizázis, transzplantátum krónikus kilökődése, továbbá Alzherimer-kór és végül oszteoporózis.
14. A 13. igénypont szerinti alkalmazás, a hol a kezelendő patológiás állapot vagy betegség akromegália, hipofízis adenóma vagy endokrin gasztroenteropankreatikus tumor, beleértve a karcinoid szindrómát, vgy gyomor-bélrendszeri vérzés.
HU0202425A 1999-07-22 2000-07-21 2-arylimino-2,3-dihydrothiazoles, their preparation and use thereof as somatostatin receptor ligands HUP0202425A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9909496A FR2796643B1 (fr) 1999-07-22 1999-07-22 Derives de 2-arylimino-2, 3-dihydrothiazoles, leurs procedes de preparation et leur utilisation therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP0202425A2 true HUP0202425A2 (en) 2002-10-28
HUP0202425A3 HUP0202425A3 (en) 2002-12-28

Family

ID=9548380

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0202425A HUP0202425A3 (en) 1999-07-22 2000-07-21 2-arylimino-2,3-dihydrothiazoles, their preparation and use thereof as somatostatin receptor ligands

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6727269B1 (hu)
EP (1) EP1202980A1 (hu)
JP (2) JP4063537B2 (hu)
KR (1) KR100692352B1 (hu)
CN (1) CN100443479C (hu)
AR (1) AR035321A1 (hu)
AU (1) AU782187B2 (hu)
BR (1) BR0012647A (hu)
CA (1) CA2382940C (hu)
CZ (1) CZ302073B6 (hu)
FR (1) FR2796643B1 (hu)
HU (1) HUP0202425A3 (hu)
IL (3) IL147582A0 (hu)
MX (1) MXPA02000723A (hu)
NO (1) NO322394B1 (hu)
NZ (1) NZ516599A (hu)
PL (1) PL353831A1 (hu)
RU (1) RU2266287C2 (hu)
WO (1) WO2001007424A1 (hu)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2819508B1 (fr) * 2001-01-12 2005-01-21 Sod Conseils Rech Applic Derives de 2-arylimino-2, 3-dihydorthiazoles, leurs procedes de preparation et leur utilisation therapeutiques
EP1300401B1 (en) * 2000-06-30 2009-12-09 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Thiazole derivatives for use as antiinflammatories
DE10133665A1 (de) * 2001-07-11 2003-01-30 Boehringer Ingelheim Pharma Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Herstellung
WO2003057214A1 (en) 2001-12-28 2003-07-17 Somatocor Pharmaceuticals, Inc. Imidazolidin-2,4-dione derivatives as non-peptide somatostatin receptor ligands
US7067538B2 (en) 2002-08-09 2006-06-27 Warner-Lambert Company, Llc MCP-1 receptor antagonists and methods of use thereof
JP4896387B2 (ja) * 2003-09-30 2012-03-14 武田薬品工業株式会社 チアゾリン誘導体およびその用途
EP1669352A4 (en) * 2003-09-30 2008-12-17 Takeda Pharmaceutical THIAZOLINE DERIVATIVE AND ITS USE
WO2005082845A1 (en) * 2004-02-27 2005-09-09 Oy Juvantia Pharma Ltd Novel therapies with somatostatin receptor agonists
WO2005082844A1 (en) * 2004-02-27 2005-09-09 Oy Juvantia Pharma Ltd Treatment of diseases by using a somatostatin receptor agonist
AU2012202459B2 (en) * 2004-03-15 2014-06-12 Janssen Pharmaceutica, N.V. Novel compounds as opioid receptor modulators
KR101166342B1 (ko) 2004-03-15 2012-07-18 얀센 파마슈티카 엔.브이. 아편계 약물 수용체 조절자로서의 신규의 화합물
WO2006032273A1 (en) * 2004-09-22 2006-03-30 H. Lundbeck A/S 2-acylaminothiazole derivatives
US7674912B2 (en) * 2005-04-25 2010-03-09 H. Lundbeck A/S Pro-drugs of N-thiazol-2-yl-benzamide derivatives
EP2024349B1 (en) * 2006-05-31 2017-08-02 AbbVie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
BRPI0712720A2 (pt) 2006-05-31 2012-11-20 Abbott Lab compostos tiazàis como ligantes do receptor canabinàide e usos dos mesmos
US8841334B2 (en) 2006-05-31 2014-09-23 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
WO2008028093A1 (en) 2006-08-31 2008-03-06 Abbott Laboratories Compounds as cb2 cannabinoid receptor ligands
WO2008028094A1 (en) 2006-08-31 2008-03-06 Abbott Laboratories Compounds as cb2 cannabinoid receptor ligands
JP2010522760A (ja) 2007-03-28 2010-07-08 アボット・ラボラトリーズ カンナビノイド受容体リガンドとしての１，３−チアゾール−２（３ｈ）−イリデン化合物
US7872033B2 (en) 2007-04-17 2011-01-18 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
WO2008144360A1 (en) 2007-05-18 2008-11-27 Abbott Laboratories Novel compounds as cannabinoid receptor ligands
KR100863239B1 (ko) 2007-05-23 2008-10-15 한국과학기술연구원 신규한 2-이미노-1,3-티아졸린계 화합물 및 이를 함유하는ｔ-형 칼슘 채널 저해제
US9193713B2 (en) 2007-10-12 2015-11-24 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
JP2011513495A (ja) 2008-03-11 2011-04-28 アボット・ラボラトリーズ カンナビノイド受容体リガンドとしての新規な化合物
US8846730B2 (en) 2008-09-08 2014-09-30 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
CA2737199A1 (en) 2008-09-16 2010-03-25 Abbott Laboratories Novel compounds as cannabinoid receptor ligands
PA8854001A1 (es) 2008-12-16 2010-07-27 Abbott Lab Compuestos novedosos como ligandos de receptores de canabinoides
CN104803997A (zh) * 2010-08-09 2015-07-29 株式会社创药分子设计 酪蛋白激酶1δ及酪蛋白激酶1ε抑制剂
EP3997075A1 (de) * 2019-07-10 2022-05-18 Bayer Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von 2-(phenylimino)-1,3-thiazolidin-4-onen
TW202116742A (zh) * 2019-07-10 2021-05-01 德商拜耳廠股份有限公司 製備2-(苯基亞胺基)-1,3-四氫噻唑-4-酮之方法(二)

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3345257A (en) * 1962-01-19 1967-10-03 Ciba Ltd Method for combatting microorganisms
US3264316A (en) * 1963-09-18 1966-08-02 Res Lab Dr C Janssen N V Certain 2-acylimino-3-substitutedthiazoline-4 compounds
DE2926771A1 (de) * 1979-07-03 1981-01-15 Hoechst Ag Thiazolidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3049460A1 (de) * 1980-12-30 1982-07-29 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt "thiazolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen
JPH07324079A (ja) * 1994-04-04 1995-12-12 Sumitomo Chem Co Ltd イミノチアゾリン誘導体およびその用途
EP0683160A1 (en) * 1994-04-04 1995-11-22 Sumitomo Chemical Company, Limited Iminothiazoline derivatives and herbicides containing them as active ingredients
GB9705428D0 (en) * 1997-03-15 1997-04-30 Knoll Ag Therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
AR035321A1 (es) 2004-05-12
MXPA02000723A (es) 2002-09-17
FR2796643A1 (fr) 2001-01-26
RU2266287C2 (ru) 2005-12-20
NO322394B1 (no) 2006-10-02
KR100692352B1 (ko) 2007-03-12
FR2796643B1 (fr) 2005-04-29
NO20020314L (no) 2002-03-06
RU2002104574A (ru) 2004-01-20
WO2001007424A1 (fr) 2001-02-01
IL185786A0 (en) 2008-01-06
AU782187B2 (en) 2005-07-07
IL147582A (en) 2009-08-03
CA2382940C (fr) 2010-08-17
EP1202980A1 (fr) 2002-05-08
KR20020088405A (ko) 2002-11-27
PL353831A1 (en) 2003-12-01
CZ302073B6 (cs) 2010-09-29
NO20020314D0 (no) 2002-01-21
AU7005300A (en) 2001-02-13
BR0012647A (pt) 2002-04-09
HK1048314A1 (zh) 2003-03-28
CN100443479C (zh) 2008-12-17
HUP0202425A3 (en) 2002-12-28
NZ516599A (en) 2004-01-30
CA2382940A1 (fr) 2001-02-01
CZ2002187A3 (cs) 2002-06-12
JP2006257093A (ja) 2006-09-28
US6727269B1 (en) 2004-04-27
CN1362952A (zh) 2002-08-07
JP4063537B2 (ja) 2008-03-19
IL147582A0 (en) 2002-08-14
JP2003505453A (ja) 2003-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
IL185786A0 (en) 2-arylimino-2,3-dihydrothiazoles, and their use thereof as somatostatin receptor ligands
PL351312A1 (en) New compounds, their preparation and use
PL353969A1 (en) Substituted 2-thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridines and the use thereof as adenosine receptor ligands
GB0030327D0 (en) Garment
AU4667101A (en) Indolin-2-one derivatives, preparation and their use as ocytocin receptor ligands
HUP0105039A3 (en) Fungicidal propargylether derivatives, preparation and use thereof
SI1043307T1 (en) 3-amino-3-arylpropan-1-ol-derivates, their preparation and their use
SI1200419T1 (en) Aminothiazole derivatives and their use as crf receptor ligands
PL351279A1 (en) Integrin receptor ligands
AU6913100A (en) Notch receptor ligands and uses thereof
TW529352U (en) Disposable garment
HUP0203678A3 (en) Nitro-sulfobenzamide-derivatives, preparation and use thereof
SI1043306T1 (en) 3-amino-3-arylpropan-1-ol-derivates, their preparation and use
ZA200109571B (en) Novel compounds, their use and preparation.
HUP0204084A3 (en) Novel heteroaryl derivatives, their preparation and use
GB9917553D0 (en) Trousers
GB9910946D0 (en) Garment
GB9917362D0 (en) Rotary shear
HUP0203455A3 (en) 2-arylquinoline derivatives, preparation and therautic use thereof
GB9907383D0 (en) Garment
GB9925802D0 (en) Garment hanger
GB9907550D0 (en) Garment hanger
GB9920046D0 (en) Novel receptor/ligand
AU138492S (en) Poncho
GB9913132D0 (en) Garment

Legal Events

Date Code Title Description
HC9A Change of name, address

Owner name: IPSEN PHARMA S.A.S., FR

Free format text: FORMER OWNER(S): SOCIETE DE CONSEILS DE RECHERCHES ET D'APPLICATIONS SCIENTIFIQUES (S.C.R.A.S.), FR

FD9A Lapse of provisional protection due to non-payment of fees