CZ2002187A3 - 2-Arylimino-2,3-dihydrothiazoly a jejich pouľití jako ligandů somatostatinových receptorů - Google Patents

2-Arylimino-2,3-dihydrothiazoly a jejich pouľití jako ligandů somatostatinových receptorů Download PDF

Info

Publication number
CZ2002187A3
CZ2002187A3 CZ2002187A CZ2002187A CZ2002187A3 CZ 2002187 A3 CZ2002187 A3 CZ 2002187A3 CZ 2002187 A CZ2002187 A CZ 2002187A CZ 2002187 A CZ2002187 A CZ 2002187A CZ 2002187 A3 CZ2002187 A3 CZ 2002187A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
general formula
radical
radicals
aryl
ome
Prior art date
Application number
CZ2002187A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ302073B6 (cs
Inventor
Christophe Moinet
Carole Sackur
Christophe Thurieau
Original Assignee
Societe De Conseils De Recherches Et D'application
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Societe De Conseils De Recherches Et D'application filed Critical Societe De Conseils De Recherches Et D'application
Publication of CZ2002187A3 publication Critical patent/CZ2002187A3/cs
Publication of CZ302073B6 publication Critical patent/CZ302073B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A61P5/08—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the anterior pituitary hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)

Description

JUDr. Otakar Švorčík advokát Hálkova 2,120 00 Praha 2
2-Arylimino-2,3-dihydrothiazoly a jejich použiti jako ligandů somatostatinových receptorů
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových derivátů 2-arylimino-2,3dihydrothiazolů a způsobů jejich přípravy. Tyto produkty mají dobrou afinitu k jistým podtypům receptorů somatostatinu a proto mají užitečné farmakologické vlastnosti. Předložený vynález se týká také použití těchto produktů jako léčiv, farmaceutických kompozic s jejich obsahem a jejich použití při přípravě léčiv určených pro léčení patologických stavů nebo nemocí, na kterých se podílí jeden nebo více receptorů somatostatinu.
Dosavadní stav techniky
Somatostatin (SST) je cyklický tetradekapeptid, který byl poprvé izolován z hypothalamu jako látka, která inhibuje růstový hormon (Brazeau P. a kol., Science 1973, 179, 7779). Působí také jako neurotransmiter v mozku (Reisine T. a kol., Neuroscience 1995, 67, 777-790; Reisine T. a kol., Endocrinology 1995, 16, 427-442). Molekulární klonování umožnilo prokázat, že biologická účinnost somatostatinu závisí přímo na třídě pěti receptorů vázaných k membráně. Heterogenita biologických funkcí somatostatinu vedla ke studiím, které se pokoušely identifikovat vztah struktury a účinnosti peptidových analogů na somatostatinových receptorech, které vedly k objevu 5 podtypů receptorů (Yamada a kol., Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A, 89, 251-255, 1992; Raynor, K. a kol, Mol. Pharmacol., 44, 385-392, 1993). Funkční role těchto receptorů jsou v současné době intenzívně studovány. Afinity k různým podtypům somatostatinových receptorů jsou spojovány s léčbou onemocnění dále uvedených. Aktivace podtypů 2 a 5 je spojována s potlačením růstového hormonu (GH) a obzvláště s adenomy vylučujícími GH (akromegalie) a vylučujícími hormon TSH. Aktivace podtypu 2 ale nikoliv podtypu 5 je spojována s léčením adenomů vylučujících proláklin. Další indikace související s aktivací podtypů somatostatinových receptorů jsou rekurence stenózy, inhibice sekrece inzulínu a/nebo glukagonu a obzvláště diabetes mellitus, hyperlipidemie, necitlivost na inzulín, Syndrom X, angiopatie, proliferativní retinopatie, dawnův fenomén a nefropatie; inhibice sekrece žaludečních kyselin a obzvláště peptické vředy, enterokutánní a pankreatikokutánní píštěle, syndrom střevního podráždění, dumping syndrom, syndrom vodného průjmu, průjem související s AIDS, průjem indukovaný chemoterapií, akutní nebo chronická pankreatitida a sekreční gastrointestinální nádory; léčení rakoviny jako jsou hepatomy; inhibice angiogeneze, léčení zánětlivých poruch jako je artritida; chronická rejekce allogenních štěpů; angioplastika; prevence krvácení z cévních štěpů a gastrointestinální krvácení. Agonisté somatostatinu mohou také být použiti pro snížení hmotnosti pacienta.
Jako patologické poruchy související se somatostatinem (Moreau J.P. a kol., Life Sciences 1987, 40, 419; Harris
A.G. a kol., The European Journal of Medicine, 1993, 2, 97105), mohou být uvedeny například: akromegalie, adenomy hypofýzy, Cushingův syndrom, gonadotrofinomy a prolaktinomy, katabolické vedlejší účinky glukokortikoidů, na inzulínu závislý diabetes mellitus, diabetická retinopatie, diabetická nefropatie, hyperthyroidismus, gigantismus, endokrinní gastroenteropankreatické nádory včetně karcinoidu, VlPom, insulinom, nesidioblastom, hyperinzulínemie, glukagonom, gastrinom a ZollingerEllisonův syndrom, GRFom stejně tak jako akutní krvácení z esofageálních varixů, gastroesofageální reflux, gastroduodenální reflux, pankreatitída, enterokutánní a pankreatické píštěle, ale také průjmy, úporné průjmy při syndromu získané imunodeficience, chronický sekreční průjem, průjem související se syndromem dráždivého trakčníku, poruchy související s gastrin uvolňujícím peptidem (gastrin releasing peptide), sekundární patologie intestinálních štěpů, portální hypertenze stejně tak jako krvácení z varixů u pacientů s cirhózou, gastrointestinální krvácení, krvácení z gastroduodenálního vředu, Crohnova nemoc, systémové sklerózy, dumping syndrom, syndrom tenkého střeva, hypotenze, skleroderma a medulární karcinom štítné žlázy, onemocnění vztahující se k buněčné hyperproliferaci jako jsou rakoviny a obzvláště rakovina prsu, rakovina prostaty, rakovina štítné žlázy stejně tak jako rakovina slinivky břišní a kolorektální rakovina, fibrózy a obzvláště fibróza ledvin, fibróza jater, fibróza plic, fibróza kůže, také fibróza centrálního nervového systému stejně tak jako fibróza nosu a fibróza indukovaná chemoterapií a další terapeutické oblasti jako jsou chemoterapii a další terapeutické oblasti jako jsou například bolesti hlavy včetně bolesti hlavy související s nádory hypofýzy, bolest, panické ataky, chemoterapie, jizvení ran, ledvinová nedostatečnost vzniklá opožděným vývojem, obezita a opožděný vývoj, související s obezitou, opožděný vývoj dělohy, dysplá syndrom spánkového apnoe, polycystických vaječníků, ascites, leukemie, meningiom, inhibice H. pylori, psoriáza, nemoc. Může být také uvedena <
zie kostry, Noonanuv syndrom, Gravesova nemoc, syndrom pankreatické pseudocysty a kachexie spojená s rakovinou, stejně tak jako Alzheimerova ísteoporóza.
Přihlašovatelé zjistili, že sloučeniny obecného vzorce (I) popsaného dále mají afinitu a selektivitu pro receptory somatostatinu. Jelikož somatostatin a jeho peptidové analogy mají často špatnou biologickou dostupnost při podávání orální cestou a nízkou selektivitu (Robinson, C., Drugs of the Future, 1994, 19, 992; Reubi, J.C. a koi., TIPS, 1995, 16, 110), uvedené sloučeniny, nepeptidoví agonisté nebo antagonisté somatostatinu, mohou být výhodně používány pro léčení patologických stavů nebo onemocnění uvedených výše, na kterých se podílí jeden nebo více receptorů somatostatinu. Výhodně mohou být uvedené sloučeniny použity pro léčení akromegalie, adenomů hzpofýzy nebo endokrinních gastroenteropankreatických nádorů včetně karcinoidu.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká sloučenin obecného vzorce (I)
v racemické, enantiomerní formě nebo ve všech kombinacích těchto forem, ve kterém:
pí představuje zbytek amino (C2-C7) alkyl, aminoalkylarylalkyl, aminoalkylcykloalkylalkyl, (Ci~ Ci5) alkyl, (C3-C7) cykloalkyl, (Ci-C6) alkyl (C3-C6) cykloalkyl, (C3-C6)cykloalkylalkyl, cyklohexenylalkyl, alkenyl, alkinyl, karbocyklický arylový zbytek obsahující alespoň dva kruhy z nichž alespoň jeden není aromatický, karbocyklický nebo heterocyklický aralkylový zbytek popřípadě substituovaný na arylové skupině, zbytek bisarylalkyl, alkoxyalkyl, furanylalkyl; tetrahydrofuranylalkyl, dialkylaminoalkyl, N-acetamidoalkyl, kyanoalkyl, alkylthioalkyl, arylhydroxyalkyl, aralkoxyalkyl, morfolinoalkyl, pyrrolidinoalkyl, piperidinoalkyl, N-alkylpyrrolidinoalkyl, N-alkylpiperazinylalkyl nebo oxopyrrolidinoalkyl, nebo R1 představuje jeden z následujících zbytků:
nebo také R1 představuje zbytek -C(R11)(R12)-CO-RIO;
R2 představuje popřípadě substituovaný karbocyklický nebo heterocyklický arylový zbytek, nebo R2 představuje jeden z následujících zbytků:
R3 představuje alkyl, adamantyl, popřípadě substituovaný karbocyklický nebo heterocyklický arylový zbytek, karbocyklický nebo heterocyklický aralkyl popřípadě substituovaný na arylové skupině nebo R3 představuje jeden z následujících zbytků:
nebo také R3 představuje zbytek -CO-R5;
R4 představuje H nebo alkyl, karbocyklický nebo heterocyklický aralkyl popřípadě se nacházející na arylovém zbytku;
nebo také zbytek
představuje zbytek obecného vzorce
ve kterém i představuje celé číslo v rozmezí od 1 do 3;
R5 představuje zbytek N(R6)(R7);
R6 představuje zbytek (Ci-Ci6) alkyl, zbytek cykloalkylalkyl, hydroxyalkyl, aryloxyalkyl, karbocyklický nebo heterocyklický aralkyl popřípadě substituovaný na arylové skupině, zbytek aralkoxyalkyl, arylhydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, alkenyl, alkinyl, cyklohexenyl, cyklohexenylalkyl, alkylthiohydroxyalkyl, kyanoalkyl, N-acetamidoalkyl, zbytek bis-arylalkyl popřípadě substituovaný na arylových skupinách, zbytek diarylalkyl popřípadě substituovaný na arylových skupinách, zbytek morfolinoalkyl, pyrrolidinoalkyl, piperidinoalkyl, N-alkylpyrrolidinoalkyl, oxopyrrolidinoalkyl, tetrahydrofuranylalkyl, N-benzylpyrrolidinoalkyl, N-alkylpiperazinylalkyl, N-benzylpiperazinylalkyl, N-benzylpiperidinylalkyl nebo N-alkoxykarbonylpiperidinyl nebo R6 představuje zbytek (C3-C9)cykloalkyl popřípadě substituovaný zbytkem zvoleným ze souboru zahrnujícího zbytek hydroxy a zbytek alkyl, nebo R6 představuje jeden z následujících zbytků:
R7 představuje H nebo zbytek alkyl, hydroxyalkyl, mononebo di-aminoalkyl nebo aralkyl; nebo zbytek -N(R6)(R7) představuje zbytek následujícího obecného vzorce:
ve kterém:
R8 představuje H, alkyl, hydroxyalkyl, popřípadě substituovaný karbocyklický nebo heterocyklický aryl, aralkyl popřípadě substituovaný na arylové skupině, alkenyl, alkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, bisarylalkyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, hydroxy, arylalkenyl, nebo R8 představuje -X-(CH2) b~R9;
. H nebo zbytek alkyl, alkoxy, aryloxy, R9 představuje lcký nebo heterocyklický popřipadd substituovaný aryl, morfolinyl, pyrrolrdrnyl, (alkyl) (aryl) ammo;
. m CO-NH nebo SO2; X představuje CO, ου nh
Y představuje CH nebo N a představuje 1 nebo 2 b představuje celé číslo v rozmezí od 0 do 6;
„ebo zbytek N(R6)(R7) představuje zbytek obecného vzorce
ve kterém:
Z představuje CH, O nebo S c představuje celé číslo v rozmezí od 0 do 4;
nebo zbytek
N(R6)(R7) představuje jeden z následujících zbytků:
R10 představuje zbytek amino (C2-C7) alkylamino, ((aminoalkyl)aryl)alkylamino, ((aminoalkyl)cykloalkyl) - 12 alkylamino, piperazinyl, homopiperazinyl, nebo RIO představuje jeden z následujících zbytků:
Rll představuje H;
R12 představuje H nebo zbytek alkyl, (C3-C7) cykloalkyl, popřípadě substituovaný karbocyklický nebo heterocyklický aralkyl, propargyl, allyl, hydroxyalkyl, alkylthioalkyl, arylalkylalkoxyalkyl, arylalkylthioalkoxyalkyl;
nebo jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu solemi sloučenin obecného vzorce (I). Pokud sloučeniny obecného vzorce (I) obsahují zbytky Rl, R2, R3, R4, R6, R8 nebo R9, obsahující substituovaný arylový zbytek nebo aralkyl substituovaný na arylové skupině, uvedené zbytky aryl nebo aralkyl jsou výhodně takové, že:
- v případě Rl, pokud arylová skupina je substituovaná, potom může být substituovaná 1 až 5 krát (jinak než vazbou, která ji váže ke zbytku molekuly) zbytky nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, alkoxy, alkylthio, halogenalkyl, halogenalkoxy, aryl, aralkoxy nebo SO2NH2. Dva substituenty mohou, je-li to možné, být spolu vázány a vytvářet kruh, například mohou
spolu vytvářet zbytek methylendioxy nebo propylen.
- v případě R2, pokud arylová skupina je substituovaná, potom může být substituovaná 1 až 5 krát (jinak než vazbou, která ji váže ke zbytku molekuly) zbytky nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytky alkyl, alkoxy, alkylthio, halogenalkyl, alkenyl, halogenalkoxy, nitro, kyano, azido, SO2N, mono- nebo dialkylamino, aminoalkyl, aralkoxy nebo aryl. Dva substituenty mohou, je-li to možné, být spolu vázány a vytvářet kruh, například mohou spolu vytvářet zbytek methylendioxy, ethylendioxy nebo propylen.
v případě R3, pokud arylová skupina nebo skupiny (pocházející ze zbytku aryl nebo aralkyl) jsou substituované, potom mohou být, v závislosti na konkrétním případě, substituovány 1 až 5 krát (jinak než vazbou, která je váže ke zbytku molekuly). Karbocyklický arylový nebo aralkylový zbytek je substituovaný 1 až 5 krát na arylovém kruhu zbytky zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, hydroxy, alkoxy, halogenalkyl, halogenalkoxy, nitro, kyano, azido, mononebo di-alkylamino, pyrrolidinyl, morfolinyl, aralkoxy nebo aryl. Dva substituenty mohou, je-li to možné, být spolu vázány a vytvářet kruh, například mohou spolu vytvářet zbytek alkylendioxy obsahující 1 až 3 atomy uhlíku. Heterocyklické arylové nebo aralkylové zbytky substituentu R3 mohou být substituované 1 až 2 krát na kruhu zbytky zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl.
- v případě R4, pokud arylová skupina je substituovaná, potom může být substituovaná 1 až 5 krát (jinak než vazbou, která ji váže ke zbytku molekuly). Arylový zbytek může být substituovaný zbytky zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl nebo alkoxy.
- v případě R6, pokud arylová skupina nebo skupiny jsou substituované, potom mohou být substituované 1 až 5 krát (jinak než vazbou, která je váže ke zbytku molekuly). Případné substituenty na arylových skupinách jsou zvoleny nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, alkoxy, alkylthio, halogenalkyl, halogenalkoxy, aryl, aryloxy nebo SO2NH2.
- v případě R8, pokud arylová skupina nebo skupiny jsou substituované, potom mohou být substituované 1 až 5 krát (jinak než vazbou, která je váže ke zbytku molekuly). Případné substituenty na arylových skupinách jsou zvoleny nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, halogenalkyl, alkoxy, hydroxy, kyano, nitro nebo alkylthio.
- v případě R9, pokud karbocyklický nebo heterocyklický arylový zbytek je substituovaný, potom může být substituovaný 1 až 5 krát (jinak než vazbou, která jej váže ke zbytku molekuly). Případné substituenty na arylové skupině jsou zvoleny nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, halogenalkyl, alkoxy, halogenalkoxy, alkylthio, karbocyklický aryl, hydroxy, kyano nebo nitro.
- v případě R12, pokud karbocyklický nebo heterocyklický arylový zbytek je substituovaný, potom může být substituovaný 1 až 5 krát (jinak než vazbou, která jej váže ke zbytku molekuly). Případné substituenty na arylové skupině jsou zvoleny nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, alkoxy, karbocyklický aryl, aralkoxy, hydroxy, kyano nebo nitro.
Výrazem alkyl, pokud není uvedeno jinak, se míní přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Výrazem cykloalkyl, pokud není uvedeno jinak, se míní a monocyklický uhlíkatý systém obsahující 3 až 7 atomů uhlíku. Výrazem alkenyl, pokud není uvedeno jinak, se míní přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a který má alespoň jedno místo nenasycení (dvojnou vazbu). Výrazem alkinyl, pokud není uvedeno jinak, se míní přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, který má alespoň jedno místo dvojitého nenasycení (trojnou vazbu). Výrazem karbocyklický nebo heterocyklický aryl se míní karbocyklický nebo heterocyklický systém obsahující alespoň jeden aromatický kruh, systém je označován jako heterocyklický pokud alespoň jeden z kruhů, kterými je tvořen, obsahuje heteroatom (0, N nebo S) . Výrazem halogenalkyl se míní alkylový zbytek, ve kterém alespoň jeden atom vodíku (a popřípadě všechny) je nahrazen atomem halogenu.
Výrazem alkylthio, alkoxy, halogenalkyl, halogenalkoxy, aminoalkyl, alkenyl, alkinyl a aralkyl se mini zbytek alkylthio, alkoxy, halogenalkyl, halogenalkoxy, aminoalkyl, alkenyl, alkinyl a aralkyl, ve kterých alkylový zbytek má výše uvedený význam.
Výrazem přímý nebo rozvětvený alkyl, který má od 1 do 6 atomů uhlíku, se míní obzvláště zbytky methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl a terc.butyl, pentyl, neopentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl. Výrazem cykloalkyl se míní obzvláště zbytky cyklopropanyl, cyklobutanyl, cyklopentanyl, cyklohexyl a cykloheptanyl. Výrazem karbocyklický nebo heterocyklický aryl se míní obzvláště zbytky fenyl, naftyl, pyridinyl, furanyl, thiofenyl, indanyl, indolyl, imidazolyl, benzofuranyl, benzothiofenyl, ftalimidyl. Výrazem karbocyklický nebo heterocyklický aralkyl se míní obzvláště zbytky benzyl, fenylethyl, fenylpropyl, fenylbutyl, indolylalkyl, ftalimidoalkyl, naftylalkyl, furanylalkyl, thiofenylalkyl, benzothiofenylalkyl, pyridinylalkyl a imidazolylalkyl.
Pokud z obrázku chemické struktury vystupuje šipka, uvedená šipka označuje místo připojení. Například
představuje zbytek benzyl.
Výhodně jsou sloučeniny obecného vzorce (I) takové, že:
R1 představuje -C(R11)(R12)-CO-R10 nebo jeden z následujících zbytků:
[H, Br, Cl, F, OMe, Me]
[Me, tBu]
[F, Cl, OMe, SMe, Me, CF3, OCF3, Ph, OPh]
&[CI, Me, F, OMe]
[Cl, F, OMe, Me]
[F, Cl, CF3, Me, OMe]
[F, Cl, Me, OMe]
[OMe, CF3, OEt, F, Cl, Me]
[OMe, Me, Cl]
[OMe, Br, Me, SO2NH2, OEt, Et, OPh, F, Ph, Br, Cl]
R2 představuje jeden z následujících zbytků:
Cl, Br, F, I, OMe, SMe, OEt, CF3, OCF3, NO2, CN, Me, Et, iPr, Ph]
Cl, Br, F, I, OMe, SMe, CF3, OCF3, NO2, CN, Me, Et, iPr, OCH2Ph]
Cl, Br, F, I, OMe, OEt, CF3, OCF3, NO2, CN, Me, Et, IPr, nBu, tBu, NMe2, NEtJ
[Cl,Br, F, Me,OMe,NO2, iPr.CF^
R3 představuje C0-R5 nebo jeden z následujících zbytků:
Ol ^^'[H, OMe, NO2, Cl]
[OMe, NO2, Br, F, Cl, CN]
[Br, Cl, F, OMe, Ph, Me, NO2, N3, OCF3, CN, CF3, NEL>, nC4H9, ηΟ5Ηιυ OCH2Ph]
[Cl, F, NO2, Me]
R4 představuje H, alkyl, karbocyklický nebo heterocyklický aralkyl, popřípadě substituovaný na arylovém zbytku;
nebo také zbytek
představuje zbytek obecného vzorce
ve kterém i představuje celé číslo v rozmezí od 1 do 3;
R5 představuje jeden z následujících zbytků:
[Me, OH, tBu]
N p = 0-15
[Me, Et, Ph, CH2Ph]
OMe
OMe
OMe
[H, Br, F, Cl, Me, OMe]
[F, Cl, Me, OMe]
[Cl, Me, F, OMe]
[Cl, F, OMe, Me]
[F, Cl, CF3, Me, OMe] [F, Cl, Me, OMe]
[F, Cl, Me, CF3, OMe, Me]
[F, Cl, Br, OMe, Me]
[Me, Cl, F, OMe]
N
[F, Cl, CF3, OMe, Me]
[Cl, F, OMe, Me, CF3]
«· »· ·· · ··
OH, OMe, OEt, SMe, CN]
[H, CF3, CN]
[F, Cl, NO2, OH, OMe, OEt, Me, CN, CF3]
[Me, Et, nBu, CH2Ph, CH2CH2Ph, CO2Et, CO2CH2Ph, CHO, COMe]
OMe
R10 představuje jeden z následujících zbytků:
Rll představuje H;
R12 představuje jeden z následujících zbytků:
Me HO
[Η, OH, F, Br, Cl, I, OMe, Ph, Me, NO2, CN]
[H, F, Br, Cl] [H, F, Br, Cl]
přičemž se rozumí, že R4, pokud arylová skupina je substituovaná, může být substituována 1 až 5 krát (jinak než vazbou, která ji váže ke zbytku molekuly) zbytky zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl nebo alkoxy.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou výhodně takové, že R4 představuje H.
Výhodněji sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou obecného vzorce (II)
ve kterém:
• buď R1 představuje jeden z následujících zbytků
R2 představuje jeden z následujících zbytků
R3 představuje jeden z následujících zbytků
a R4 představuje H;
• nebo také R1 představuje jeden z následujících zbytků
R2 představuje jeden z následujících zbytků
R3 představuje C0-R5, R4 představuje H, a R5 představuje jeden z následujících zbytků
• nebo nakonec R1 představuje zbytek -C(R11)(R12)-CO-RIO ve kterém R10 představuje zbytek
Rll představuje H a R12 představuje zbytek
R2 představuje zbytek
R3 představuje zbytek
a R4 představuje H.
Kromě toho se předložený vynález týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce (I) popsaných výše na pevném nosiči (který je také použitelný na sloučeniny obecného vzorce (II) ) .
Podle předloženého vynálezu mohou být sloučeniny obecného vzorce (I) a
ve kterém:
R1 představuje zbytek -CH2-A1-NH2, ve kterém AI představuje zbytek -(CH2)n~, - (CH2) n-0- (CH2) p-, aralkylen nebo cykloalkylalkylen, nap představuji celá čísla v rozmezí od 1 do 6;
R2 a R4 představují tytéž zbytky jako v obecném vzorci (I);
a R3 představuje tytéž zbytky jako v obecném vzorci (I), s výjimkou zbytků -C0-R5;
připraveny například způsobem, který zahrnuje následující po sobě jdoucí etapy:
1) zpracování, v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dimethylformamid, p-nitrofenylkarbonátu Wangovy pryskyřice velkým přebytkem symetrického diaminu R1-NH2;
2) zpracování, v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dimethylformamid, pryskyřice izolované v
Etapě 1) aromatickým isothiokyanátem obecného vzorce R2N=C=S, ve kterém zbytek R2 má stejný význam jako v obecném vzorci (I) a;
3) zpracování, v aprotickém rozpouštědle jako je dioxan nebo dimethylformamid, pryskyřice získané v Etapě 2) sloučeninou obecného vzorce (III)
R4
O (ΙΠ) ve kterém zbytky R3 a R4 mají stejný význam jako v obecném vzorci (I)a;
4) odštěpení pryskyřice za kyselých podmínek;
5) zpracování produktu získaného v Etapě 4) za bázických podmínek.
Příprava p-nitrofenylkarbonátové Wangovy pryskyřice je popsána dále v části nazvané Příprava sloučenin podle předloženého vynálezu. Výhodně se ve výše uvedené způsobu pro získání velkého přebytku v Etapě 1) používá řádově 10 až 20 ekvivalentů diaminu R1-NH2. Etapa 1) se výhodně provádí za teploty okolí. Etapa 3) se provádí za teploty vyšší než teplota okolí, například za teploty v rozmezí od 60 do 90 °C, použitím řádově 2 až 5 ekvivalentů sloučeniny obecného vzorce (III). V Etapě 4) mohou být kyselé podmínky dosaženy například použitím 50 % směsi dichlormethan/ trifluoroctová kyselina, přičemž uvedené kyselé podmínky se výhodně udržují po dobu řádově 1 až 2 hodin. V Etapě 5) mohou být bázické podmínky získány například použitím nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného nebo vymýváním na bázické náplni oxidu hlinitého.
Ve variantě způsobu podle předloženého vynálezu mohou být sloučeniny obecného vzorce (I)b
(I)b ve kterém:
R1 představuje tytéž zbytky jako v obecném vzorci (I), s výjimkou zbytků typu -CH2-AI-NH2, ve kterém AI představuje zbytek -(CH2)n-, - (CH2) n-O- (CH2) p~, aralkylen nebo cykloalkylalkylen, nap představují celá čísla v rozmezí od 1 do 6 a také s výjimkou zbytků -C(R11)(R12)-CO-R10;
R2 představuje zbytek aminoalkylfenyl;
R3 představuje tytéž zbytky jako v obecném vzorci (I), s výjimkou zbytků -CO-R5;
a R4 představuje tytéž zbytky jako v obecném vzorci (I);
připraveny například způsobem, který zahrnuje následující po sobě jdoucí etapy:
1) zpracování, v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dimethylformamid, p- nitrofenylkarbonátové Wangovy pryskyřice přebytkem aminoalkylanilinu obecného vzorce R2-NH2, ve kterém zbytek R2 má stejný význam jako v obecném vzorci (I)b;
2) zpracování, v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dimethylformamid, pryskyřice izolované v Etapě 1) isothiokyanátem obecného vzorce R1-N=C=S, ve kterém zbytek R1 má stejný význam jako v obecném vzorci (Db;
3) zpracování, v aprotickém rozpouštědle jako je dioxan nebo dimethylformamid, pryskyřice získané v Etapě 2) sloučeninou obecného vzorce (III)
Br
R4
R3 (ΙΠ) ve kterém zbytky R3 a R4 mají stejný význam jako v obecném vzorci (I)b;
4) odštěpení pryskyřice za kyselých podmínek;
5) zpracování produktu získaného v Etapě 4) za bázických podmínek.
Výhodně se ve výše uvedeném způsobu pro získání přebytku v Etapě 1) použije 5 až 10 ekvivalentů aminoalkylanilinu. Etapa 1) se výhodně provádí za teploty okolí. Etapa 3) se provádí za teploty vyšší než teplota okolí, například za teploty v rozmezí mezi 60 a 90 °C, za použití řádově 2 až 5 ekvivalentů sloučeniny obecného vzorce (III). V Etapě 4) mohou být kyselé podmínky získány například použitím 50 % směsi dichlormethan/ trifluoroctová kyselina, přičemž uvedené kyselé podmínky se výhodně udržují po dobu řádově od 1 do 2 hodin. V Etapě 5) mohou být bázické podmínky získány například použitím nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného nebo vymýváním na bázické náplni oxidu hlinitého.
Při postupu podle další varianty podle předloženého vynálezu mohou být sloučeniny obecného vzorce (I)c
ve kterém:
R1 představuje zbytek -CH2-A1-NH2, ve kterém AI představuje zbytek -(CH2)n-, -(CH2)n O-(CH2)p-, aralkylen nebo cykloalkylalkylen, nap představuji celá čísla v rozmezí od 1 do 6;
R2 představuje tytéž zbytky jako v obecném vzorci (I);
R3 představuje zbytek -CO-R5;
a R4 a R5 představují tytéž zbytky jako v obecném vzorci (I) ;
připraveny způsobem, ve kterém následují po sobě jdoucí etapy:
1) zpracování, v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dimethylformamid, pnitrofenylkarbonátové Wangovy pryskyřice velkým přebytkem symetrického diaminu obecného vzorce R1-NH2 ve kterém zbytek R1 má stejný význam jako v obecném vzorci (I)c;
2) zpracováni, v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dimethylformamid, pryskyřice izolované v Etapě 1) aromatickým isothiokyanátem obecného vzorce R2N=C=S, ve kterém zbytek R2 má stejný význam jako v obecném vzorci (I)c;
3) zpracováni, v aprotickém rozpouštědle jako je dioxan nebo dimethylformamid, pryskyřice získané v Etapě 2) kyselinou obecného vzorce (IV)
R4 O
O (IV) ve kterém zbytek R4 má stejný význam jako v obecném vzorci (I)c;
4) peptidová kopulace;
5) odštěpení pryskyřice za kyselých podmínek;
6) zpracování produktu získaného v Etapě 5) za bázických podmínek.
Výhodně se ve výše uvedeném způsobu pro získáni velkého přebytku v Etapě 1) použije řádově 10 až 20 ekvivalentů symetrického diaminu. Etapa 1) se výhodně provádí za teploty okolí. Etapa 3) se provádí za teploty vyšší než teplota okolí, například za teploty v rozmezí mezi 60 a 90 °C, za použití řádově 2 až 5 ekvivalentů kyseliny obecného vzorce (IV). Peptidová kopulace v Etapě 4) se provádí například v DMF s kopulačními činidly jako je například dicyklohexylkarbodiimid (DCC), diisopropylkarbodiimid (DIC) a směs DIC/N-hydroxybenzotriazol (HOBt), benzotriazolyloxytris(dimethylamino)-fosfonium hexafluorfosfát (PyBOP), 2(IH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorfosfát (HBTU) nebo 2-(IH-benzotriazol-l-yl)1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluorboritan (TBTU) a aminované sloučeniny. Výhodně se kopulační činidla používají v množství 4 až 5 ekvivalentů, stejně tak pro aminované sloučeniny a reakce se provádí za teploty řádově teploty okolí po dobu řádově od 1 do 24 hodin. V Etapě 5) mohou být kyselé podmínky získány například použitím 50 % směsi dichlormethan/ trifluoroctová kyselina, přičemž uvedené kyselé podmínky se výhodně udržují po dobu řádově od 1 do 2 hodin. V Etapě 6) mohou být bázické podmínky získány například použitím nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného nebo vymýváním na bázické náplni oxidu hlinitého.
V ještě další variantě mohou být sloučeniny obecného vzorce (I) d
(I)d ve kterém:
R1 představuje tytéž zbytky jako v obecném vzorci (I), jak je definován v nároku 1, s výjimkou zbytků typu -CH2-A1NH2, ve kterých AI představuje zbytek -(CH2)n-ř -(CH2)n-O(CH2)p-, aralkylen nebo cykloalkylalkylen, nap představují celá čísla v rozmezí od 1 do 6 a také s výjimkou zbytků -C(R11)(R12)-CO-R10;
R2 představuje zbytek aminoalkylfenyl;
R3 představuje zbytek -CO-R5;
a R4 a R5 představují tytéž zbytky jako v obecném vzorci (i) ;
připraveny způsobem, který zahrnuje následující po sobě jdoucí etapy:
1) zpracování, v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dimethylformamid, p nitrofenylkarbonátové Wangovy pryskyřice přebytkem aminoalkylanilinu obecného vzorce R2-NH2, ve kterém zbytek R2 má stejný význam jako v obecném vzorci (I)d;
2) zpracování, v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dimethylformamid, pryskyřice izolované v Etapě 1) isothiokyanátem obecného vzorce R1-N=C=S, ve kterém zbytek Rl má stejný význam jako v obecném vzorci (I)d;
3) zpracování, v aprotickém rozpouštědle jako je dioxan nebo dimethylformamid, pryskyřice získané v Etapě 2) kyselinou obecného vzorce (IV)
(IV) ve kterém zbytek R4 má stejný význam jako v obecném vzorci (I) d;
4) peptidová kopulace;
5) odštěpení pryskyřice za kyselých podmínek;
6) zpracování produktu získaného v Etapě 5) za bázických podmínek.
Výhodně se ve výše uvedeném způsobu pro získáni přebytku v Etapě 1) použije řádově 5 až 10 ekvivalentů aminoalkylanilinu. Etapa 1) se výhodně provádí za teploty okolí. Etapa 3) se provádí za teploty vyšší než teplota okolí, například za teploty v rozmezí mezi 60 a 90 °C, za použití řádově 2 až 5 ekvivalentů kyseliny obecného vzorce (IV) . Peptidová kopulace v Etapě 4) se provádí například v DMF s kopulačními činidly jako jsou například dicyklohexylkarbodiimid (DCC), diisopropylkarbodiimid (DIC) a směs DIC/N-hydroxybenzotriazol (HOBt), benzotriazolyloxytris(dimethylamino)fosfonium hexafluorfostát (PyBOP), 2(IH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorfosfát (HBTU) nebo 2-(IH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3tetramethyluronium tetrafluorboritan (TBTU) a aminované sloučeniny. Výhodně se kopulační činidla používají v poměru 4 až 5 ekvivalentů, stejně jako aminované sloučeniny a reakce se provádí za teploty řádově teploty okolí po dobu řádově od 1 do 24 hodin. V Etapě 5) mohou kyselé podmínky být například dosaženy použitím 50 % směsi dichlormethan/ trifluoroctová kyselina, přičemž uvedené kyselé podmínky se výhodně udržují po dobu řádově od 1 do 2 hodin. V Etapě 6) mohou bázické podmínky být například dosaženy použitím nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného nebo vymýváním na bázické náplni oxidu hlinitého.
V ještě další variantě mohou být sloučeniny obecného vzorce (I)e
ve kterém:
R1 představuje tytéž zbytky jako v obecném vzorci (I) , s výjimkou zbytků -CH2-A1-NH2, ve kterých AI představuje zbytek -(CH2)n-, - (CH2) n-0-(CH2) p-, aralkylen nebo cykloalkylalkylen, nap představují celá čísla v rozmezí od 1 do 6 a také s výjimkou zbytků -C(R11)(R12)-CO-RIO;
R2 představuje tytéž zbytky jako v obecném vzorci (I);
R3 představuje zbytek -CO-R5;
R4 představuje H;
R5 představuje zbytek -CH2-A1-NH2, ve kterém AI představuje přímý nebo rozvětvený alkylenový zbytek, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, - (CH2) n-0- (CH2) p-, aralkylen nebo cykloalkylalkylen, nap představují celá čísla v rozmezí od 1 do 6, nebo také R5 představuje zbytek N(R6)(R7) který má některý z následujících obecných vzorců:
ve kterém:
R8 představuje H;
Y představuje N;
a představuje 1 nebo 2;
připraveny způsobem, ve kterém se provádějí následující po sobě jdoucí etapy:
1) zpracování, v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dimethylformamid, p- nitrofenylkarbonátové Wangovy pryskyřice velkým přebytkem symetrického diaminu obecného vzorce R5-H;
2) peptidová kopulace s kyselinou obecného vzorce (IV) na pryskyřici získané v Etapě 1)
R4 O
O a v) kde zbytek R4 má stejný význam jako v obecném vzorci (I)e;
3) reakce primárního aminu obecného vzorce RI-NH2 s isothiokyanátem obecného vzorce R2-NCS v rozpouštědle jako je dimethylformamid nebo dioxan, přičemž RI a R2 mají stejný význam jako v obecném vzorci (I)e;
4) adice thiomočoviny získané v Etapě 3) na pryskyřici získanou Etapě 2) a zahřívání směsi;
5) odštěpení pryskyřice za kyselých podmínek;
6) zpracování produktu získaného v Etapě 5) za bázických podmínek.
Výhodně se ve výše uvedeném způsobu pro získání velkého přebytku v Etapě 1) používá řádově 10 až 20 ekvivalentů diaminu R5-NH2. Etapa 1) se výhodně provádí za teploty okolí. Peptidová kopulace v Etapě 2) se provádí v DMF s kopulačním činidlem jako je například směs DIC/N-hydroxybenzotriazol (HOBt). Výhodně se reakce v Etapě 3) provádí v rozpouštědle jako je dimethylformamid nebo dioxan. V průběhu Etapy 4) se používá 2 až 5 ekvivalentů thiomočoviny na jeden ekvivalent pryskyřice; výhodně se provádí zahřívání na teplotu vyšší než teplota okolí, například na teplotu v rozmezí od 40 do 100°C (obzvláště na teplotu přibližně 80°C) a po dobu řádově od 2 do 24 hodin. V Etapě 5) mohou kyselé podmínky být například dosaženy použitím 50 % směsi dichlormethan/ trifluoroctová kyselina, přičemž uvedené kyselé podmínky se výhodně udržují po dobu řádově od 1 do 2 hodin. V Etapě 6) mohou být bázické podmínky například dosaženy použitím nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného nebo vymýváním na bázické náplni oxidu hlinitého.
V ještě další variantě mohou být sloučeniny obecného vzorce (I)f
ve kterém:
R1 představuje zbytek -C(R11R12)-CO-R10;
R2, R3 a R4 představují tytéž zbytky jako v obecném vzorci
R10 představuje zbytek ((aminoalkyl)aryl)alkylamino, amino (C2-C7) alkylamino, ((aminoalkyl)cykloalkyl) alkylamino, piperazinyl, homopiperazinyl, nebo RIO představuje následující zbytek:
Rll představuje Η;
R12 představuje Η nebo zbytek alkyl, (C3-C7) cykloalkyl, popřípadě substituovaný karbocyklický nebo heterocyklický aralkyl, propargyl, allyl, hydroxyalkyl, alkylthioalkyl, arylalkylalkoxyalkyl, arylalkylthioalkoxyalkyl;
připraveny způsobem, který zahrnuje následující po sobě jdoucí etapy:
1) zpracování, v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dimethylformamid, pnitrofenylkarbonátové Wangovy pryskyřice velkým přebytkem symetrického diaminu obecného vzorce R10-H, ve kterém R10 má stejný význam jako v obecném vzorci (I)f;
2) peptidová kopulace pryskyřice získané v Etapě 1) s aminokyselinou obecného vzorce HOOC-C(Rll)(R12)-NH-Fmoc, ve které Rll a R12 mají stejný význam jako v obecném vzorci
(i) f;
3) odštěpeni skupiny Fmoc pryskyřice získané v Etapě 2);
4) reakce pryskyřice získané v Etapě 3) s isothiokyanátem obecného vzorce R2-NCS, ve kterém R2 má stejný význam jako v obecném vzorci (I)f;
5) odštěpení pryskyřice za kyselých podmínek;
6) zpracování produktu získaného v Etapě 5) za bázických podmínek.
Výhodně se ve výše uvedeném způsobu pro získání velkého přebytku v Etapě 1) používá 10 až 20 ekvivalentů diaminu R10-H. Etapa 1) se výhodně provádí za teploty okolí. Peptidová kopulace v Etapě 2) se provádí například v DMF s kopulačními činidly jako je například dicyklohexylkarbodiimid (DCC), diisopropylkarbodiimid (DIC) a směs DIC/N-hydroxybenzotriazol (HOBt), benzotriazolyloxytris(dimethylamino) fosfonium hexafluorfosfát (PyBOP), 2(IH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorfosfát (HBTU) nebo 2-(IH-benzotriazol-l-yl)1, 1,3, 3-tetramethyluronium tetrafluorboritan (TBTU) . Výhodně se reakce v Etapě 2) provádí za teploty okolí a po dobu v rozmezí od 1 do 24 hodin. Deprotekce v Etapě 3) může být prováděna například použitím směsi DMF obsahujícího 20% piperidinu. Etapa 4) se výhodně provádí v rozpouštědle jako je dimethylformamid nebo dichlormethan, isothiokyanát se výhodně přidává v množství 5 až 10 ekvivalentů na jeden ekvivalent pryskyřice získané v Etapě 3). V Etapě 5) mohou být kyselé podmínky získány například použitím 50 % směsi dichlormethan/ trifluoroctová kyselina, přičemž uvedené kyselé podmínky se výhodně udržují po dobu řádově od 1 do 2 hodin. V Etapě 6) mohou být bázické podmínky dosaženy například použitím nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného nebo vymýváním na bázické náplni oxidu hlinitého.
Předložený vynález se také týká sloučenin obecných vzorců (I) a (II) popsaných výše nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí jaké léčiv. Vynález se také týká farmaceutických kompozic obsahujících uvedené sloučeniny nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole a jejich použití pro přípravu léčiv určených pro léčení patologických stavů nebo onemocnění, na kterých se podílí jeden (nebo více) receptorů somatostatinu.
Konkrétně mohou být sloučeniny obecného vzorce (I) a (II) popsané výše nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole použity pro přípravu léčiva určeného pro léčení patologických stavů nebo onemocnění zvolených ze souboru zahrnujícího následující patologické stavy nebo onemocnění: akromegalie, adenomy hypofýzy, Cushingův syndrom, gonadotrofinomy a prolaktinomy, katabolické vedlejší účinky glukokortikoidů, na inzulínu závislý diabetes mellitus, diabetická retinopatie, diabetická nefropatie, syndrom X, dawnův fenomén, angiopatie, angioplastika, hyperthyroidismus, gigantismus, endokrinní gastroenteropankreatické nádory včetně karcinoidu, VlPom, insulinom, nesidioblastom, hyperinzulínemie, glukagonom,
gastrinom a Zollinger-Ellisonův syndrom, GRFom stejně tak jako akutní krvácení z esofageálních varixů, vředy, gastroesofageální reflux, gastroduodenální reflux, pankreatitída, enterokutánní a pankreatické píštěle, ale také průjmy, úporné průjmy při syndromu získané imunodeficience, chronický sekreční průjem, průjem související se syndromem dráždivého trakčníku, průjmy indukované chemoterapií, poruchy související s gastrin uvolňujícím peptidem (gastrin releasing peptide), sekundární patologie intestinálních štěpů, portální hypertenze stejně tak jako krvácení z varixů u pacientů s cirhózou, gastro-intestinální krvácení, krvácení z gastroduodenálního vředu, krvácení z cévních štěpů, Crohnova nemoc, systémové sklerózy, dumping syndrom, syndrom tenkého střeva, hypotenze, skleroderma a medulární karcinom štítné žlázy, onemocnění související s buněčnou hyperproliferací jako jsou rakoviny a obzvláště rakovina prsu, rakovina prostaty, rakovina štítné žlázy stejně tak jako rakovina slinivky břišní a kolorektální rakovina, fibrózy a obzvláště fibróza ledvin, fibróza jater, fibróza plic, fibróza kůže, také fibróza centrálního nervového systému stejně tak jako fibróza nosu a fibróza indukovaná chemoterapií a v dalších terapeutických oblastech jako jsou, například, bolesti hlavy včetně bolesti hlavy související s nádory hypofýzy, bolest, zánětlivé poruchy jako je artritida, panické ataky, chemoterapie, jizvení ran, ledvinová nedostatečnost vzniklá opožděným vývojem, hyperlipidemie, obezita a opožděný vývoj, související s obezitou, opožděný vývoj dělohy, dysplázie kostry, Noonanův syndrom, syndrom spánkového apnoe, Gravesova nemoc, syndrom polycystických vaječníků, pankreatické pseudocysty a ascites, leukemie, meningiom, kachexie spojená s rakovinou, inhibice H. pylori, psoriáza, chronická rejekce allogennich štěpů stejně tak jako Alzheimerova nemoc a nakonec osteoporóza.
Výhodně mohou být sloučeniny obecných vzorců (I) a (II) popsaných výše nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole použity pro přípravu léčiva určeného pro léčení patologických stavů nebo onemocnění, zvolených ze souboru zahrnujícího následující patologické stavy nebo onemocnění: akromegalie, adenomy hypofýzy nebo endokrinní gastroenteropankreatické nádory včetně karcinoidu, a gastrointestinální krvácení.
Výrazem farmaceuticky přijatelná sůl se míní obzvláště adiční sole anorganických kyselin jako jsou hydrochlorid, síran, fosforečnan, hydrogenfosforečnan, hydrobromid a dusičnan nebo sole organických kyselin, jako je octan, maleinan, fumaran, vínan, jantaran, citronan, mléčnan, methansulfonát, p-toluensulfonát, pamoát, šťavelan a stearan. Sole vytvořené z bází jako je hydroxid sodný nebo draselný také spadají do rozsahu předmětu předloženého vynálezu a mohou také být použity. Pro další příklady farmaceuticky přijatelných solí může být dána reference na Pharmaceutical salts, J. Pharm. Sci. 66:1 (1977).
Farmaceutická kompozice může být ve formě pevné látky, například prášky, granule, tablety, kapsle, liposomy nebo čípky. Vhodnými pevnými nosiči mohou být například fosforečnan vápenatý, stearan horečnatý, talek, cukry, laktóza, dextrin, škrob, želatina, celulóza, methylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, polyvinylpyrrolidin a vosk. Suspenze zahrnuji obzvláště suspenze mikročástic s trvalým uvolňováním a obsahující účinnou složku (obzvláště mikročástice polylaktid-koglykolid nebo PLGA - viz například U.S. Patent 3,773,919, EP 52 510 nebo EP 58 481 nebo patentovou přihlášku PCT WO 98/47489), které umožňují podávání určených denních dávek v průběhu několika dní až několika týdnů.
Farmaceutické kompozice s obsahem sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou také být předloženy ve formě kapaliny, například jako roztoky, emulze, suspenze nebo sirupy. Vhodné kaplinové nosiče mohou být například voda, organická rozpouštědla jako je glycerol nebo glykoly stejně tak jako jejich směsi, v různých proporcích, s vodou. Podávání léčiva podle předloženého vynálezu může být prováděno cestou topickou, orální, parenterální, intramuskulární injekcí a podobně.
Dávka pro podávání, určená pro léčivo podle předloženého vynálezu, je v rozmezí mezi 0,1 mg a 10 g v závislosti na typu použité sloučeniny. Tyto sloučeniny mohou být připraveny způsoby popsanými dále.
Příprava sloučenin podle předloženého vynálezu
I) Příprava oc-bromketonů
První způsob
Tento způsob je inspirován protokoly popsanými v následujících publikacích: Macholan, L.; Skursky, L. Chem. Listy 1955, 49, 1385-1388; Bestman, H.J.; Seng, F. Chem. Ber. 1963, 96, 465-469; Jones, R.G.; Kornfeld, E.C.; McLaughlin, K.C. J. Tím. Chem. Soc. 1950, 72, 4526-4529; Nimgirawath, S.; Ritchie, E.; Taylor, W.C. Aust. J. Chem. 1973, 26, 183-193).
Karboxylová kyselina se nejprve přemění na kyselinu použitím oxalyl- nebo thionylchloridu nebo aktivací ve formě anhydridu použitím alkylchloroformiátu (například isobutyl-chlorformiátu, viz Krantz, A.; Copp, L.J. Biochemistry 1991, 30, 4678-4687; nebo ethylchloroformiátu, viz Podlech, J. ; Seebach, D. Liebigs Ann. 1995, 1217-1228) v přítomnosti báze (triethylamin nebo N-methylmorfolin).
Aktivovaná karboxylová skupina se potom přemění na diazoketon použitím diazomethanu v etherickém roztoku nebo komerčního roztoku trimethylsilyldiazomethanu (Aoyama, T.; Shiori, T. Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 3249-3255) v aprotickém rozpouštědle jako je diethylether, tetrahydrofuran (THE) nebo acetonitril.
Bromace se potom provádí použitím bromačního činidla jako je kyselina bromovodíková v kyselině octové, vodná kyselina bromovodíková v diethyletheru nebo dichlormethanu.
Příprava 1
2-(4-brom-3-oxobutyl)-IH-isoindol-l,3(2H)-dion (C12H10BrNO3, MM = 296,12):
1)(COC1)2
2) TMSCHN2
3) Aq. HBr
Oxalylchlorid (5,8 ml; 66,7 mmolů) se přidá do Pht-p-Ala-OH (9,96g; 44,5 mmolů) rozpuštěného v dichlormethanu (120 ml) a 3 kapkách dimethylformamidu (DMF). Směs se míchá po dobu 3 hodin za teploty okolí. Po eliminaci rozpouštědla se bílá pevná látka vyjme v 1:1 směsi bezvodého tetrahydrofuranu a acetonitrilu (200 ml) a potom se po kapkách přidá 49 ml 2M roztoku (trimethylsilyl)diazomethanu v hexanu (97,9 mmolů) při teplotě 0 °C. Rozpouštědla se odstraní mícháním přes noc při teplotě 0 °C. Bledě žlutá pevná látka se potom rozpustí v dichlormethanu (60 ml) a po kapkách se přidá 12 ml vodné kyseliny bromovodíkové (48%) při teplotě 0 °C. Směs se míchá dokud teplota nedosáhne 15 °C a přidá se 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se promývá slanou vodou a potom se suší nad síranem sodným. Krystalizace z diethyletheru poskytne bílou pevnou látku (11,39 g; výtěžek = 86%).
NMR (DMSO D6, 100 MHz, δ): 7,83 (s, 4H) ; 4,36 (s, 2H,
CH2Br) ; 3,8 (t, 2H, J = 7,1 Hz, NCH2) ; 2,98 (t, 2H, J = 6,9 Hz, CH2C0) .
Přípravy 2-11
Následující sloučeniny byly připraveny způsobem podobným způsobu popsanému v Přípravě 1:
Přípr. R3 Výtěžek(%) Přípr. R3 Výtěžek(%)
2* 78 7 67
3* ox* 60 8 51
4 * * 10 9 * 38
5* o o^x z 69 10 22
6* « 41 11 rp- 67
* Sloučeniny již popsané v literatuře.
Druhý způsob
Výchozí produkt je arylmethylketon nebo heteroarylmethylketon.
ΊΟ
Bromační činidlo
Výchozí arylmethylketon nebo heteroarylmethylketon se přemění na odpovídající oc-bromketon použitím různých bromačních činidel:
- CuBr2 (King, L.C.; Ostrum, G.K. J Org. Chem. 1964, 29, 3459-3461) zahřívaný v ethylacetátu nebo dioxanu;
- N-bromsukcinimid v CC14 nebo vodném acetonitrilu (Morton, H.E.; Leanna, M.R. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 4481-4484);
- brom v ledové kyselině octové nebo kyselině sírové;
- fenyltrimethylamonium tribromid (Sanchez, J. P.; Parcell, R. P. J. Heterocyclic Chem, 1988, 25, 469-474) při teplotě 20-80 °C v aprotickém rozpouštědle jako je THF nebo tetrabutylamonium tribromid (Kajigaeshi, S. ; Kakinami, T.; Okamoto, T.; Fujisaki, S. Bull Chem. Soc. Jpn. 1987, 60, 1159-1160) ve směsi dichlormethan/methanol za teploty okolí;
- bromační činidlo na polymerovém nosiči jako je perbromid na pryskyřici Amberlyst Ά-26, póly(perbromid vinylpyridinium hydrobromid) (Frechet, J. M. J.; Farrall, M. J. J. Macromol. Sci. Chem. 1977, 507-514) v protickém rozpouštědle jako je methanol při teplotě přibližně 20-35 °C po dobu přibližně 2-10 hodin.
Příprava 12
1- (1-benzofuran-2 yl)-2-brom-l-ethanon (C10H7BrO2, MM = 239, 06):
Polymer perbromidu pyridinbromovodíku (8,75 g; 17,5 mmolů;
1,4 ekvivalentů) se přidá do roztoku (benzofuran-2yl)methylketonu (2 g; 12,5 mmolů) v methanolu (40 ml). Vzniklá směs se míchá za teploty okolí po dobu 7 hodin a reakce se zastaví filtrací. Methanol se odstraní za sníženého tlaku a přidání dalšího diethyletheru umožní krystalizaci očekávaného produktu (3,6 g; výtěžek = 60%).
NMR 1H (DMSO D6, 100 MHz, 8): 8,09 (s, 1H); 7,98 (d, 1H, J = 6,6 Hz); 7,75 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 7,58 (t, 1H, J = 8,4 Hz); 7,4 (t, 1H, J = 7 Hz); 4,83 (s, 2H, CH2Br) .
Přípravy 8-12
Následující sloučeniny byly připraveny způsobem podobným způsobu popsanému v Přípravě 12:
Příprava
R3 Trvání reakce Výtěžek (%)
(hod)
13* 8 78
14* 2 62
15* Br-^s ‘ 10 56
16* Ύ * A J Μβο^ηΚ OMe 2 53
17* A- 3 95
18 8 27
* Sloučenina již popsaná v literatuře
II) Syntéza 2-arylimino-2,3-dihydrothiazolů syntézou na pevné fázi
Příprava p-nitrofenylkarbonátové Wangovy pryskyřice
no2
Tato pryskyřice byla připravena z Wangovy pryskyřice, získané od společnosti Bachem nebo Novabiochem se zátěží větší než 0,89 mmol/g, postupujíce podle obecné procedury (viz Bunin, B.A. The Combinatorial Index, Academic Press, 1998, str. 62-63; Dressman, B.A.; Spangle, L.A.; Kaldor, S.W. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 937-940; Hauske, J.R.; Dorff, P. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1589-1592; Cao, J. ; Cuny, G.D.; Hauske, J.R. Molecular Diversity 1998, 3, 173179) : N-methylmorfolin nebo pyridin jako báze a 4nitrofenylchloroformiát se postupně přidávají k Wangově pryskyřici, předem napuštěné dichlormethanem (DCM) nebo tetrahydrofuranem (THF) za teploty okolí. Směs se míchá přes noc. Pryskyřice se potom postupně promývá THF, diethyletherem a DCM a potom se suší přes noc za sníženého tlaku při teplotě 50 °C.
Způsob A
Příprava mono-chráněných symetrických diaminů
Rozpouštědlo, teplota okolí
Symetrický diamin
O
Obecná procedura: jak je již popsáno v literatuře (Dixit, D.M.; Leznoff, C.C. J. C. S. Chem. Comm. 1977, 798-799; Dixit, D.M.; Leznoff, C.C. Israel J. Chem. 1978, 17, 248252; Kaljuste K. ; Unden, A. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 9211-9214; Munson, M.C.; Cook, A.W.; Josey, J.A.; Rao, C. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7223-7226), pnitrofenylkarbonátová Wangova pryskyřice se zpracovává velkým přebytkem symetrického diaminu (10-20 ekvivalentů), v aprotickém rozpouštědle jako je DCM nebo DMF, pro získáni mono-chráněné diaminové pryskyřice po míchání přes noc.
Příprava thiomočovinových pryskyřic
R2NCS
Rozpouštědlo, teplota okolí
Obecná procedura: aromatické a heteroaromatické isothiokyanáty (5-10 ekvivalentů) se přidají (Smith, J. ; Liras, J.L.; Schneider, S.E.; Anslyn, E.V. J. Org. Chem. 1996, 61, 8811-8818) k mono-chráněným symetrickým diaminům v rozpouštědle jako je DCM nebo DMF za míchání přes noc za teploty okolí. Po postupném promývání DMF a DCM se izoluje thiomočovinová pryskyřice, která se potom suší přes noc za sníženého tlaku při teplotě 50 °C.
Příprava 19 (fenylaminothioyl)ethylkarbamátovaná Wangova pryskyřice
Fenylisothiokyanát (1 ml; 8,5 mmolů; 5 ekv.) se přidá k ethylendiamin N-karbamátové Wangově pryskyřici (2 g; 1,72 mmolů; 0,86 mmol/g) napuštěné DCM (50 ml). Po míchání přes noc za teploty okolí se pryskyřice postupně promývá DMF (5 x 20 ml) a DCM (5 x 20 ml) . Postup kopulace se monitoruje použitím Kaiserova ninhydrinového testu (Kaiser, E.; Colescott, R.L.; Bossinger, C.D.; Cook, P.I. Anal. Biochem. 1970, 34, 595-598). Získá se bledě žlutá pryskyřice (1,79 g) s 0,648 mmol/g vypočteno na základě elementární analýzy sí ry.
Syntéza 2-arylimino-2,3-dihydrothiazolů
2) Etapa štěpení
3) Zpracování bází
Obecná procedura: regioselektivní cyklizačni etapa (Korohoda, M.J.; Bojarská, A.B. Polish J. Chem. 1984, 58, 447-453; Ragab, F.A.; Hussein, M.M.; Hanna, Μ.M.; Hassan, G.S.; Kenawy, S.A. Egypt. J. Pharm. Sci. 1993, 34, 387-400; Hassan, H.Y.; El-Koussi, N.A.; Farghaly, Z.S. Chem. Pharm. Bull. 1998, 46, 863-866) probíhá v aprotických rozpouštědlech jako je dioxan nebo DMF při teplotě 80 °C po dobu 2-3 hodin mezi thiomočovinovou pryskyřicí a abromketonem (2-5 ekvivalentů). Pryskyřice se potom postupně promývá DMF, methanolem a DCM a potom suší za sníženého tlaku. 2-arylimino-2,3-dihydrothiazolová pryskyřice se štěpí za kyselých podmínek (DCM/trifluoroctová kyselina, 50%) po dobu 1-2 hodin a potom proplachuje pomocí DCM. Rozpouštědlo se odpaří a volná báze se izoluje po zpracování za bázických podmínek (nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného), extrahuje pomocí DCM nebo vymýváním methanolem na bázické náplni oxidu hlinitého (500 mg, Interchim).
Příklad 1
N-[3-(2-aminoethyl)-4-(4-chlorfenyl)-1,3-thiazol- 77
2(3/7) yliden] anilin ( Ci7H16CiN3S , MM = 329,86):
2-brom-4'-chloracetofenon (30,2 mg; 129 pmolů; 2 ekv.), rozpuštěný v DMF (1 ml) se přidá k thiomočovinové pryskyřici připravené výše (100 mg; 64,8 μιηοΐύ; 0,648 mmol/g) . Směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 80 °C. Pryskyřice se potom postupně promývá DMF (3 x 2 ml), methanolem (3x2 ml) a DCM (3x2 ml) . Etapa uvolnění, prováděná v 1 ml směsi DCM/trifluoroctová kyselina 50%, dává po 30 minutách olej, který se vymývá methanolem na bázické náplni oxidu hlinitého (500 mg, Interchim). Volná báze se izoluje kvantitativním způsobem (21,3 mg) ve formě žlutého oleje, který má čistotu 98%, měřenou pomocí UV spektrofotometrie na vlnové délce 220 nm.
NMR ΧΗ (DMSO D6, 100 MHz) δ: 7,55 (s, 5H) ; 7,3 (d, 2H, J = 7,1 Hz); 6,99 (d, 2H, J = 7,1 Hz); 6,21 (s, 1H, H azol) ; 3,74 (t, 2H, J = 6,2 Hz, NCH2) ; 3,32 (široký s, 2H, NH2) ; 2,72 (t, 2H, J = 6,2 Hz; NCH2) .
SM/LC: m/z = 330 (M+H)+.
Řada 2-arylimino-2,3-dihydrothiazolů byla syntetizována způsobem A použitím robotického systému (ACT MOS 496):
Skupiny Rl:
nN
n = 1-6
Skupiny R2:
Cl, Br, F, I, OMe, SMe, OEt, CF3, OCF3, NO2, CN, Me, Et, iPr, Ph]
Cl, Br, F, I, OMe, SMe, CF3, OCF3, NO2, CN, Me, Et, iPr, OCH2Ph] (Cl, Br, F, I, OMe, OEt, CF3, OCF3, NO2, CN, Me, Et, iPr, nBu, tBu, NMe2, NEtJ
[Cl, CF3,Me,OMe
[H, F]
[Η, Cl]
R3 groups:
[Me, Cl. OMe]
[Cl, Me, OMe]
OMe, NO2, Cl]
[OMe, NO2, Br, F, Cl, CN]
[Br, Cl, F, OMe, Ph, Me, NO2, N3, OCF3, CN, CF3, NEt,, nC4H9, nC5H1v OCH2Ph]
R4 představuje H, alkyl, karbocyklický nebo heterocyklický aralkyl popřípadě se nacházející na arylovém zbytku;
nebo také zbytek
představuje zbytek obecného vzorce
ve kterém i představuje celé číslo v rozmezí od 1 do 3;
přičemž se rozumí, že R4, pokud arylová skupina je substituovaná, může být substituován 1 až 5 krát (jinak než vazbou, která jej váže ke zbytku molekuly) pomocí zbytků zvolených nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytky alkyl nebo alkoxy.
Způsob B
Příprava karbamátových Wangovových pryskyřic z aminoalkylanilinů
Aminoalkylanilin
Rozpouštědlo, teplota okolí
Obecná procedura: jak již bylo popsáno (Hulme, C.; Peng, J. ; Morton, G.; Salvino, J.M.; Herpin, T.; Labaudiniere, R. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7227-7230), pnitrofenylkarbonátová Wangova pryskyřice se zpracovává přebytkem aminoalkylanilinu (5-10 ekv.) v DCM nebo DMF a míchá se za teploty okolí přes noc. Pryskyřice se postupně promývá DMF, methanolem a DCM a potom suší přes noc za sníženého tlaku při teplotě 50 °C.
Příprava 20
4-aminofenylethylkarbamátová Wangova pryskyřice
Roztok 2-(4-aminofenyl)ethylaminu (2,48 g; 17,3 mmolů; 5 ekv.) v 30 ml bezvodého DMF se přidá k pnitrofenylkarbonátové Wangově pryskyřici (4,05 g; 3,47 mmolů; 0,857 mmol/g) předem napuštěné 50 ml bezvodého DMF. Směs se míchá za teploty okolí přes noc a filtruje. Pryskyřice se postupně promývá DMF (10 x 30 ml), methanolem (5 x 30 ml) a DCM (5 x 30 ml). 3,7 g žluté pryskyřice (0,8 mmol/g vypočteno na základě elementární analýzy dusíku) , která je pozitivní v Kaiserově ninhydrinovém testu, se izoluje po sušení přes noc za sníženého tlaku při teplotě 50 °C.
Příprava thiomočovinových pryskyřic s alifatickými isothiokyanáty
R1NCS
Rozpouštědlo, teplota okolí
Obecná procedura: alifatické isothiokyanáty (5-10 ekvivalentů) se přidají k aminoalkylanilinové pryskyřici v rozpouštědle jako je DCM nebo DMF a míchání se provádí přes noc za teploty okolí. Po promývání postupně pomocí DMF a DCM se izoluje thiomočovinová pryskyřice a suší se přes noc za sníženého tlaku při teplotě 50 °C.
Příprava 21
- { [ (fenylethylamino)karbothioyl]amino}fenylethylkarbamátová Wangova pryskyřice
ml bezvodého DMF a fenylethylisothiokyanát (624 μΐ, 4 mmolů, 10 ekv.) se přidá pod argonovou atmosférou k výše popsané pryskyřici (0,5 g; 0,4 mmolů; 0,8 mmol/g). Reakčni prostředí se míchá přes noc za teploty okolí a je negativní v Kaiserově ninhydrinovém testu. Pryskyřice se potom postupně promývá DMF (5 x 20 ml) a DCM (5 x 20 ml). Sušení za sníženého tlaku při teplotě 50 °C přináší 488 mg pryskyřice s obsahem 0,629 mmol/g, vypočteno z elementární analýzy síry.
Syntéza 2-arylimino-2,3-dihydrothiazolů
Rozpouštědlo, 80 °C
2) Etapa štěpení
3) Zpracování bází
Obecná procedura: cyklizační etapa probíhá v aprotických rozpouštědlech jako je dioxan nebo DMF při teplotě 80 °C po dobu 2 hodin mezi thiomočovinovou pryskyřicí a abromketonem (2-5 ekvivalentů). Pryskyřice se potom postupně promývá DMF, methanolem a DCM a potom suší za sníženého tlaku. Iminothiazolová pryskyřice se štěpí zpracováním za kyselých podmínek (DCM/trifluoroctová kyselina, 50 %) po dobu 1-2 hodin a potom promývá pomocí DCM. Rozpouštědlo se odpaří a volná báze se izoluje po extrakci za bázických podmínek (nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného), extrakci DCM nebo vymývání methanolem na bázické náplni oxidu hlinitého (500 mg, Interchim).
Příklad 2
4-(2-aminoethyl)-N-[4-(4-chlorfenyl)-3-fenethyl-1, 3thiazol-2(3H)yliden]anilin (C25H24C1N3S, MM = 434,01):
100 mg (62,9 μιηοΐύ; 0,629 mmol/g) thiomočovinové pryskyřice a 2-brom-4 '-chloracetofenon (30 mg; 125,8 μιηοΐύ; 2 ekv.) se rozpustí v 1 ml DMF a zahřívají na teplotu 80 °C po dobu 2 hodin. Pryskyřice se potom postupně promývá DMF (5x1 ml), methanolem (5x1 ml) a DCM (5x1 ml). Pryskyřice se míchá v 1 ml směsi DCM/trifluoroctová kyselina, 50%, po dobu jedné hodiny a 30 minut za teploty okolí. Pryskyřice se proplachuje DCM (5x1 ml) a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Residuum, rozpuštěné v methanolu, se vymývá na bázické náplni oxidu hlinitého (500 mg, Interchim) pro kvyntitativní získání (27,3 mg) očekávaného produktu ve formě pevné látky (UV čistota: 97%).
NMR 1H (DMSO D6, 100 MHz) δ: 7,9 (široký s, 2H, NH2) ; 7,53 (d, 2H, J = 8,5 Hz); 7,32-7,15 (m, 7H); 7,08-6,9 (m, 4H) ; 6,37 (s, 1H, H azol); 4,07 (m, 2H, NCH2) ; 3,03 (m, 2H,
NCH2) ; 2,88 (m, 4H) .
MS/LC: m/z = 435 (M+H)+.
Řada 2-arylimino-2,3-dihydrothiazolů byla syntetizována postupem podle způsobu B robotickým systémem (ACT MOS 496):
- Skupiny R1:
[Cl, F, OMe, Me, Ph] •r \CI, OMe]
[Cl, OMe, Me]
MeO
- Skupiny R2:
- Skupiny R3 a R4 jsou jako skupiny uvedené u způsobu A
Způsob C
Syntéza 2-arylimino-l,3-thiazol-4(3H) -karboxamidů
Rozpouštědlo, 80 °C
2) Peptidová kopulace
3) Etapa štěpení
4) Zpracování bází
Obecná procedura: regioselektivni cyklizačni etapa použitím kyseliny a-brompyrohroznové (2-5 ekv.) se provádí vycházejíce z thiomočovinové pryskyřice připravené v způsobu A v aprotických rozpouštědlech jako je dioxan nebo DMF při teplotě 80 °C po dobu 2-3 hodin. Pryskyřice se potom postupně promývá DMF, methanolem a DCM a potom se suší za sníženého tlaku. Peptidová kopulace (Know, R. ;
Trzeciak, A.; Bannwarth, W. ; Gillessen, D. Tetrahedron Lett. 989, 30, 1927-1930) probíhá v DMF za teploty okolí po dobu 1-24 hodin s různými standardními kopulačními činidly (4-5 ekv.) jako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC), diisopropylkarbodiimid (DIG) a směs DIC/N-hydroxybenzotriazol (HOBt), benzotriazolyloxy-tris(dimethylamino)fosfonium hexafluorfosfát (PyBOP), 2-(IH-benzotriazol-lyl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorfosfát (HBTU) nebo 2-(IH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluorboritan (TBTU) a aminované sloučeniny (4-5 ekv.). 2-arylimino-l,3-thiazol-4(377)-karboxamidová pryskyřice se štěpí zpracováním za kyselých podmínek (DCM/trifluoroctová kyselina, 50%) po dobu 1-2 hodin a potom promývá DCM. Rozpouštědlo se odpaří a volná báze se izoluje po zpracování za bázických podmínek (nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného), extrakce se provádí pomocí DCM nebo vymýváním methanolem na bázické náplni oxidu hlinitého (500 mg, Interchim).
Příklad 3
3-(4-aminobutyl)-N-benzhydryl-2-[(4-bromfenyl) imino]-1,3thiazol-4( 377)-karboxamid (C27H27BrN4OS, MM = 535,51):
mg (27,5 μπτοί, 0,55 mmol/g) pryskyřice s karboxylovou kyselinou se aktivuje po dobu 15 minut 14,8 mg (0,11 mmolů, 4 ekv.) N-hydroxybenzotriazolu a 35,3 mg (0,11 mmolů, 4 ekv.) TBTU v 800 μΐ bezvodého DMF. Potom se přidá 20,7 mg (0,11 mmolů, 4 ekv.) aminodifenylmethanu, rozpuštěného v 200 μΐ bezvodého DMF a pryskyřice se filtruje po míchání přes noc za teploty okolí. Postupné promývání pomocí DMF (5 x 1 ml), methanolu (5 x 1 ml) a DCM (5 x 1 ml) dává pryskyřici, která se zpracovává po dobu jedné hodiny a 30 minut za kyselých podmínek (DCM/trifluoroctová kyselina, 50 %) . Pryskyřice se proplachuje DCM (5x1 ml) a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Residuum, vyjmuté v methanolu, se vymývá na bázické náplni oxidu hlinitého (500 mg, Interchim) pro získání bledě žluté pevné látky (8,2 mg; výtěžek 55,7 %; UV čistota 94 % na vlnové délce 220 nm).
NMR XH (DMSO D6, 100 MHz, δ): 9,6 (d; 1H; J = 8,6 Hz; NH); 7,49 (d; 2H; J = 8,6 Hz); 7,35 (s; 10H) ; 6,92 (s; 1H; H azol); 6,91 (d; 2H; J = 8,5 Hz); 6,27 (d; 1H; J = 8,5 Hz; NHCH) ; 4,02 (m; 2H; NCH2); 3,45 (široký m; 2H+2H; NH2 a
NCH2) ; 1,55-1,24 (široký m; 4H) .
MS/LC: m/z = 535 (M+H).
Řada 2-arylimino-l,3-thiazol-4(3H)-karboxamidů byla syntetizována postupem podle způsobu C použitím robotického systému (ACT MOS 496):
- Skupiny Rl a R2 jsou jako již bylo popsáno ve způsobu A;
- R3 = -CO-R5;
-R4=H;
N
[Me, Cl, F, OMe]
[F, Cl, CF3, OMe, Me]
[H, OMe]
[Η, OMe]
101
IF, Cl, NO2, OH, OMe, OEt, Me, CN, CFJ
[Me, Et, nBu, CH2Ph, CH2CH2Ph, CO2Et, CO2CH2Ph, CHO, COMe]
102
t = 0-4 *
[Me, Ph, CH2Ph, CO2Et, CO2CH2Ph, OH, CH2OH, CONHJ
OMe
- 103 -
N
[Me, Et, nPr, nBu, IBu, iAm, CH2Ph, Ch^C^Phr ^[Me, Et, nPr, nBu, IBu, iAm, CH2Ph, CH2CH2Ph]
- 104 -
105
106
Způsob D
Syntéza 2-arylimino-l, 3-thiazol-4(3H) -karboxamidů
R4 O
Rozpouštědlo, 80 °C
2) Peptidová kopulace
3) Etapa štěpení
4) Zpracování bází
Obecná procedura: regioselektivni cyklizační etapa použitím kyseliny a-brompyrohroznové (2-5 ekv.) se provádí vycházejíce z thiomočovinové pryskyřice připravené ve způsobu B v aprotických rozpouštědlech jako je dioxan nebo DMF při teplotě 80 °C po dobu 2-3 hodin. Pryskyřice se potom postupně promývá DMF, methanolem a DCM a potom suší za sníženého tlaku. Peptidová kopulace (Knorr, R. ; Trzeciak, A. ; Bannwarth, W. ; Gillessen, D. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927-1930) probíhá v DMF za teploty okolí po dobu 1-24 hodin s různými standardními kopulačními činidly (4-5 ekv.) jako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC), diisopropylkarbodiimid (DIC), směs DIC/N-hydroxybenzotriazol (HOBt), benzotriazolyloxytris(dimethylamino)fosfonium hexafluorfosfát (PyBOP), 2(IH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorfosfát (HBTU) nebo 2-(lH-benzotriazol-1-yl)
107
1, 1,3,3-tetramethyluronium tetrafluorboritan (TBTU) a aminované sloučeniny (4-5 ekv.). 2-arylimino-l,3-thiazol4(3H)-karboxamidová pryskyřice se štěpí zpracováním za kyselých podmínek (DCM/trifluoroctová kyselina, 50%) po dobu 1-2 hodin a potom se promývá DCM. Rozpouštědlo se odpaří a volná báze se izoluje po zpracování za bazických podmínek (nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného) následovaném extrakcí pomocí DCM nebo vymýváním methanolem na bázické náplni oxidu hlinitého (500 mg, Interchim).
Příklad 4 (2Z)-2-{[4-(2-aminoethyl)fenyl]imino}-N-(4-chlorbenzyl)-3(2-fenylethyl)-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-karboxamid (C27H27C1N4OS, MM = 491,05):
Cl
Fenylethylisothiokyanát (310 mg; 1,9 mmolů; 10 ekv.) v 3 ml dimethylf ormamidu se přidá do 200 mg (190 pmol, 0,946 mmol/g) aminované pryskyřice (viz Příprava 20). Míchání přes noc za teploty okolí přináší negativní Kaiserův ninhydrinový test. Pryskyřice se potom postupně promývá DMF
108 (5 x 3 ml) a DCM (5 x 3 ml) a potom suší za vakua po dobu jedné hodiny před přidáním kyseliny brompyrohroznové (63,4 mg; 380 gmolů; 2 ekv. ) předem zředěné v 3 ml dimethylf ormamidu. Směs se míchá po dobu 2,5 hodin při teplotě 80°C. Pryskyřice se filtruje a promývá DMF (5x3 ml) , methanolem (3 x 3 ml) a potom DCM (5 x 3 ml) . Pryskyřice s karboxylovou kyselinou se předem aktivuje po dobu 1 hodiny pomocí 244 mg (0,76 mmolů; 4 ekv.) TBTU zředěného v 2 ml bezvodého DMF. Přidá se 110 mg (0,76 mmolů; 4 ekv.) 4-chlorbenzylaminu rozpuštěného v 1 ml bezvodého DMF a pryskyřice se filtruje po míchání přes noc za teploty okolí. Postupné promývání DMF (5 x 3 ml), methanolem (3x3 ml) a DCM (3x3 ml) poskytuje pryskyřici, která se zpracovává po dobu jedné hodiny a 30 minut za kyselých podmínek (DCM/trifluoroctová kyselina, 50 %) . Pryskyřice se proplachuje DCM (5x1 ml) a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Residuum, vyjmuté v DCM, se neutralizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a tím se po odpaření získá pevná látka (38,2 mg; výtěžek 41%; UV čistota %).
NMR XH (DMSO D6, 400 MHz, δ): 9,1 (m, 1H); 7,39 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,33 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,25 (q, 2H, J = 6,8 Hz); 7,19 (q, 1H, J = 7,2 Hz); 7,11 (m, 4H); 6,8 (d, 2H, J = 8 Hz); 6,75 (s, 1H, H azol); 4,34 (d, 2H, J = 6 Hz); 4,27 (t, 2H, J = 6,8 Hz); 3,14 (m, 1H) ; 2,89 (t, 2H, J = 6,8 Hz); 2,73 (t, 1H, J = 7,2 Hz); 2,62 (m, 2H).
MS/LC: m/z = 491,24 (M+H)+.
Řada
2-arylimino-l, 3-thiazol-4 (3/7) -karboxamidů byla
109 syntetizována postupem podle způsobu D použitím robotického systému (ACT MOS 496):
- Skupiny RI a R2 jsou jak již bylo popsáno ve způsobu B
- R3 = -CO-R5
- R4=H
- Skupina R5 je jak již bylo popsáno ve způsobu C.
Způsob E
Příprava mono-chráněné diaminové pryskyřice funkcionalizované kyselinou a-brompyrohroznovou
Obecná procedura: mono-chráněná symetrická primární nebo sekundární diaminová pryskyřice (jejíž příprava byla již popsána ve způsobu A) se funkcionalizuje peptidovou kopulací s kyselinou a-brompyrohroznovou (10 ekv.), DIC (10 ekv.) a HOBt (10 ekv.) v rozpouštědle jako je DMF za teploty okolí. Pryskyřice se postupně promývá DMF a potom
110
DCM po 2 až 24 hodinách míchání před sušením za vakua. Negativní Kaiserův ninhydrinový test ukazuje na úplnou funkcealizaci.
Příprava 22
N-karbamát 2-[(3-brom-2-oxopropanoyl) amino]ethylové Wangovy pryskyřice
HOBt (0,93 g, 6,88 mmolů) a kyselina a-brompyrohroznová (1,18 g, 6,88 mmolů) se rozpustí v 28 ml DMF (0,5 M). Potom se stříkačkou přidá DIC (1,07 ml; 6,88 mmolů) pro aktivaci kyseliny. Směs se míchá po dobu přibližně 15 minut za teploty okolí před přidáním do N-karbamátu ethylendiaminové Wangovy pryskyřice (0,8 g; 0,688 mmolů; 0,86 mmol/g). Po míchání po dobu 3 hodin za teploty okolí je Kaiserův ninhydrinový test negativní, pryskyřice se filtruje a promývá postupně DMF (5 x 20 ml) a potom DCM (5 x 20 ml) před sušením za vakua. Získá se okrově zbarvená pryskyřice (0,812 g) s 0,525 mmol/g, vypočteno z elementární analýzy bromu.
Syntéza 2-arylimino-l,3-thiazol-4(3H) -karboxamidů
Ill
R1NH2 + R2NCS
1) Rozpouštědlo, ' teplota okolí O
Br
O O R4
Rozpouštědlo, 80 °C
3) Etapa štěpení
4) Zpracování bází
R1
R4
Obecná procedura: vytvářeni thiomočoviny se provádí v rozpouštědle jako je DMF nebo dioxan mícháním v ekvimolárním množství primárního aminu a aromatickém nebo heteroaromatickém isothiokyanátu. Po míchání po dobu 2 až 24 hodin za teploty okolí se thiomočovina (2 až 5 ekv. ) přidá k funkcionalizované pryskyřici a potom se zahřívá při teplotě 80°C po dobu 2 až 4 hodin. 2-arylimino-l,3-thiazol4(3H)-karboxamidová pryskyřice se štěpí zpracováním za kyselých podmínek (DCM/trifluoroctová kyselina, 50%) po dobu 1-2 hodin a potom proplachováním DCM. Rozpouštědlo se odpaří a volná báze se izoluje po zpracování za bázických podmínek (nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného) extrakcí pomocí DCM nebo vymývání methanolem na bázické náplni oxidu hlinitého (500 mg, Interchim).
Příklad 5 (2 Z)-N-(2-aminoethyl)-3-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-2(fenylimino)-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-karboxamid (C22H26N4O3S, MM = 426, 54) :
112
OMe
μΐ (105 μπιοίύ; 2 ekv. ) β-(3,4-dimethoxyfenyl)ethylaminu a 12,6 μΐ (105 μιηοΐύ; 2 ekv.) fenylisothiokyanátu se míchá v 1 ml DMF po dobu 18 hodin. Thiomočovina se přidá do 100 mg (52,5 μΐϊΐοΐύ; 10,525 mmol/g) pryskyřice (Příprava 22) a směs se zahřívá při teplotě 80°C po dobu 3 hodin. Pryskyřice se potom filtruje a potom promývá postupně DMF (5 x 1 ml) , methanolem (5 x 1 ml) a potom DCM (5 x 1 ml) . Pryskyřice se suší za vakua před přidáním 1 ml směsi 50% DCM/TFA. Míchání se provádí po dobu 1,5 hodiny za teploty okolí, pryskyřice se filtruje a promývá DCM. Residuum získané po odpařeni se potom vymývá methanolem na bázické náplni oxidu hlinitého pro izolaci 22,2 mg (kvantitativní výtěžek; UV čistota 93,4 % při vlnové délce 230 nm) hnědé pevné látky, odpovídající volnému aminu.
NMR 1H (DMSO D6, 100 MHz, δ): 8,42 (m, 1H, NH) ; 7,32 (t, 2H, J = 7,1 Hz); 7,08-6,63 (m, 6H); 5,76 (s, 1H, H azol); 4,31 (t, 2H, J = 6,6 Hz); 3,72 (s, 6H, OCH3) ; 3,32 (široký s, 2H); 3,17 (m, 2H); 2,89 (m, 2H); 2,62 (m, 2H).
MS/LC: m/z = 427,17 (M+H)+.
- 113 Řada 2-arylimino-l,3-thiazol-4(3H)-karboxamidů byla syntetizována postupem podle způsobu E použitím robotického systému (ACT MOS 496):
114
- Skupiny RI:
ά[Η, F, Br, Cl, OMe, SMe, OEt, CF3, OCF3, Ph, Me]
[F, Cl, OMe, Me, CF3, OCF3, Ph]
115
[Cl, F, OMe, Me, CF3]
[F, Cl, CF3, Me, OMe] [F, Cl, Me, OMe]
[F, Cl, Br, OMe, Me]
< 1ST [CH2Ph, CO2Et]^ q. Obx ^y^^lOMe, OEt. Br, Me. Cil [Me, Cl] í^O í ^Í^'[H,ti, OMe, OEt, Me, OPh] X \ * ^íí\ MeO^____ Λ oco ! x: [OMe, Br, Me, SO2NH2, OEt, Et, OPh, F, Ph, Br, Cl] C_7 x* 1 T * /Lz\x r [OMe, CF3, OEt, F, Cl, Me] MeO^^^^^OMe 1 ^L^OMe ^^^ΌΜβ * ^/[OMe, Me, Cl] [OMe, Me, Cl] [Cl. Me] líl^j OMé 11 * HCI,‘Me] ★ .. Y* Y-O *
[H, CH3]
117 • ♦
- 118 ··* · · · ♦
- Skupiny R2 jsou jak již bylo popsáno ve způsobu A
- R3 = -CO-R5
- R4=H
- Skupiny R5:
119
Způsob F
Příprava mono-chráněných diaminových pryskyřic funkcionalizovaných N-chráněnými aminokyselinami (Fmoc)
Obecná procedura: peptidová kopulace mono-chráněných diaminových pryskyřic s N-Fmoc aminokyselinami (4 až 10 ekv.), které jsou komerčně dostupné (Bunin, B.A. The Combinatorial Index, Academie Press, 1998, str. 77-82), se provádí v DMF za teploty okolí po dobu 1 až 24 hodin s různými standardními kopulačními činidly (4 až 10 ekv. ) jako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC), diisopropylkarbodiimid (DIC), směs DIC/N-hydroxybenzotriazol (HOBt), benzotriazolyloxytris(dimethylamino) fosfonium hexafluorfosfát (PyBOP), 2-(IH-benzotriazol-lyl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorfosfát (HBTU) nebo 2-(IH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluorboritan (TBTU). Pryskyřice se potom postupně promývá DMF a DCM. Kopulační sekvence může být opakována (jednou až dvakrát), dokud Kaiserův ninhydrinový test není negativní.
Příprava 23
N-karbamát 4 —[({ [(9H-fluoren-9-ylmethoxy)karbony1]amino}acetyl) amino]butylová Wangova pryskyřice
Kyselina Fmoc-Gly-OH (2,36 g, 7,94 mmolů) se aktivuje pomocí HOBt (1,07 g, 7,94 mmolů) a DIC (1,25 ml, 7,94 mmolů) v 22 ml DMF po dobu 5 minut před přidáním směsi do butylamin N-karbamátové Wangovy pryskyřice (1 g, of 0,794 mmol/g) předem napuštěné 10 ml DMF. Po míchání po dobu 18 hodin za teploty okolí se pryskyřice postupně promývá DMF (5 x 20 ml) a potom DCM (5 x 20 ml) před sušením za vakua.
- 121
Takto se získá 1,27 g bledě žluté pryskyřice, která vykazuje negativní Kaiserův ninhydrinový test.
Příprava thiomočovinových pryskyřic
fmoc
R11 R12
1) DMF/piperidin 20 %
2) R2NCS, rozpouštědlo
R11 R12
Obecná procedura: pryskyřice popsaná výše se zbaví ochrany použitím směsi 20% DMF/piperidin. Po míchání po dobu jedné hodiny za teploty okolí se pryskyřice filtruje a promývá postupně DMF a potom DCM. Sekvence deprotekce/promývání se opakuje po druhé a pryskyřice se suší za vakua. Pryskyřice se potom nechá nabobtnat v rozpouštědle jako je DMF nebo DCM a potom se přidá aromatický nebo heteroaromatický isothiokyanát (5 až 10 ekv.). Směs se míchá po dobu 2 až 24 hodin za teploty okolí před tím, než se pryskyřice filtruje a promývá postupně DMF a potom DCM. Pryskyřice se potom suší za vakua a negativní Kaiserův ninhydrinový test prokazuje, že substituční reakce je ukončena.
Příprava 24
4-[({ [(1-naftylamino)karbothioyl]amino}acetyl) amino]butyl N-karbamátová Wangova pryskyřice
- 122 -
O o
1,27 g výše uvedené pryskyřice (viz Příprava 23) se zbaví ochrany pomocí 14 ml směsi DMF/piperidin, 20%. Směs se míchá po dobu jedné hodiny za teploty okolí. Pryskyřice se potom filtruje a potom promývá pomocí DMF (5 x 30 ml) a potom DCM (5 x 30 ml) . Sekvence deprotekce/promývání se opakuje ještě jednou před sušením pryskyřice za vakua. Takto bylo získáno 0,781 g bledě žluté pryskyřice, která vykazovala poměr 0,758 mmol/g, vypočteno na základě elementární analýzy síry. 416 mg (2,2 mmolů, 10 ekv.) 1naphlhylisothiokyanátu, zředěného 6 ml DMF, se přidá do 0,3 g (0,22 mmolů) této thiomočovinové pryskyřice. Směs se míchá po dobu 18 hodin za teploty okolí. Pryskyřice se filtruje a potom promývá postupně DMF (5 x 20 ml) a potom DCM (5 x 20 ml) . Takto se izoluje 310 mg bledě žluté pryskyřice po sušení za vakua a s poměrem 0,66 mmol/g, vypočteno na základě elementární analýzy dusíku.
123
Syntéza 2-arylimino-2,3-dihydrothiazolů
R11 R12
Rozpouštědlo, 80 °C
2) Etapa štěpení
3) Zpracování bází
Obecná procedura: regioselektivni cyklizačni etapa se provádí v aprotických rozpouštědlech jako je dioxan, DMF nebo N-methylpyrrolidinon při teplotě 80 °C po dobu 2 až 3 hodiny mezi thiomočovinovou pryskyřicí a a-bromketonem (2 až 5 ekv.). Pryskyřice se potom postupně promývá DMF, methanolem a DCM a potom se suší za sníženého tlaku. 2arylimino-2,3-dihydrothiazolová pryskyřice se štěpí za kyselých podmínek (DCM/trifluoroctová kyselina, 50%) po dobu 1 až 2 hodin a potom promývá DCM. Rozpouštědlo se odpaří a volná báze se izoluje po zpracování za bázických podmínek (nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného) následovaném extrakcí DCM nebo vymývání methanolem na bázické náplni oxidu hlinitého (500 mg, Interchim).
Příklad 6
N-(4-aminobutyl)-2-((2Z)-4-(4-chlorfenyl)-2-(1naftylimino)-1,3-thiazol-3(2H)-yl)acetamid (C25H25C1N4OS, MM = 465,02):
- 124
mg (52,8 μτηοΐ, 0,66 mmol/g) thiomočovinové pryskyřice (Příprava 24) a 25,1 mg (105,6 mmolů, 2 ekv.) 2-brom-4'chloracetofenonu se zředí v 1 ml DMF. Směs se zahřívá při teplotě 80°C po dobu 2 hodin. Pryskyřice se filtruje a potom promývá DMF (5 x 1 ml), methanolem (5 x 1 ml) a potom DCM (5x1 ml) před sušením za vakua. Přidá se 1 ml 50% směsi DCM/TFA a následuje míchání po dobu 1 hodiny 30 minut. Pryskyřice se filtruje a promývá DCM. Filtrát se odpaří a potom znovu zředí v methanolu pro vymývání na bázickém oxidu hlinitém. Takto se po izolaci a odpaření získá 20,6 mg (výtěžek 84%; UV čistota 94,2 % na vlnové délce 220 nm) žluté pevné látky odpovídající volné bázi.
NMR ΤΗ (DMSO D6, 100 MHz, δ): 8,36 (t, 1 H, J = 4,7 Hz, NH) ; 8,12 (dd, 1 H, J = 2,1 a 7,3 Hz); 7,87 (dd, 1H, J = 2,7 a 6,3 Hz); 7,63-7,34 (m, 8H); 7,13 (dd, 1H, J = 1,6 a 6,7 Hz); 6,33 (s, 1H, H azol); 4,44 (široký s, 2H) ; 3,14 (m, 2H); 2,7 (m, 2H); 1,5 (m, 4H).
MS/LC: m/z = 465,21 (M+H)+.
Řada 2-arylimino-2,3-dihydrothiazolů byla syntetizována postupem podle způsobu F použitím robotického systému (ACT MOS 496):
- 125
- RI = -C(R11R12)-CO-RIO
- Skupiny R2, R3 a R4 jak již bylo popsáno ve způsobu A
- Skupiny R10:
H
Me
HO
* [H, OH, F, Br, Cl, 1, OMe, Ph, Me, NO2, CN]^ * * rri fr°Xv· \Os \í^ A Co CO CC X^^^Xjz ^X^^ * xz Příklady provedení vynálezu F, Br, Cl] | [H, F, Br, Cl] * ' k h 4- lK ' OQ CCX' >
Příklady získané způsobem podle A, B, C, D, E a F popsaným výše jsou podány v následujících tabulkách. Tyto příklady
- 127 jsou uvedeny pro ilustraci výše uvedených způsobů a nesmí být v žádném případě považovány za omezení rozsahu předmětu předloženého vynálezu.
Získané sloučeniny byly charakterizovány jejich retenčními dobami (rt) a hmotovou spektrometrií (M+H)+.
128
I z X & z \ CM C£
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
7 Mr 91.2 3.09 304.2
8 w (2X 93.1 3.38 338.2
9 w QTi 94 3.56 352.2
10 w b \ » .....-I 93.3 3.42 338.2
11 Mr 0 LL 96.6 3.25 342.2
12 * z b » 96.4 3.46 365.2
13 Mr 0 b 91.9 3.86 393.2
14 Mr Mr 96.4 3.44 358.2
15 «to- CO' 95.6 3.34 382.2
16 #3-. Br 94.5 3.7 408
17 0 -Mr 54.43 2.9 305.2
129
Μ r z. \ σ> Οί ζ \ CM QÍ
Ργ. R2 R3 Čistota [%) rt (min.) [M+H]+
18 W 50.4 3.14 339.2
19 * 0 QT^'< 48.9 3.38 535.2
20 » \ 0 * 39.3 3.26 339.2
21 0 ♦ 49.5 3.06 343.2
22 b > 42.3 3.29 366.2
23 0 ♦ \ Q 0 43.4 3.7 394.3
24 * * CI 56.7 3.16 359.2
25 W ΟΟ· 45.3 3.09 383.2
26 W JT% 45.7 3.3 409
27 \J Γ\ w 96.8 3.41 332.3
28 W 92.8 3.7 366.3
130
CM r z. O' z \ CM Qi
Pr. R2 R3 Čistota '%) rt (min.) [M+H]+
29 * \ \ / \_____/ ř 90.6 3.84 380.3
30 I * \ \J r\ ★ 93.7 3.76 366.3
31 * T b » 94.4 3.63 370.2
32 \) Γ\ \ * z b » 89.1 3.82 393.2
33 * Q b 90.1 4.12 410.2
34 M \ * Mr 96.7 3.83 386.2
35 * 95.8 3.67 410.2
36 v ( ' \ * \ ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________I -OBr-^\e/ ·o 93.4 4.17 436.1
37 04 w 88.4 3.64 329.25
38 nj f 91.8 4.03 363.2
39 88.6 4.15 377.2
131
CM I z^_ \ M Xs ω z \ CM ai
Pr. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
40 w CN * 94.1 4.22 363.2
41 [T^j Clsl Q U. 95.2 4.1 376.2
42 •Or <1 z 92.8 4.35 390.2
43 4 0-! 0 b \ 94.1 4.54 418.2
44 95 4.34 383.1
45 C X J 95.1 4.06 407.2
46 JT\ 93 4.7 433.1
47 < \ / \ / T) tAt 96.4 3.32 332.3
48 92.9 3.62 366.3
49 i \ / ' » 95.6 3.76 380.3
50 y / Í 0 95.6 3.64 366.33
132
nh2 ΓΨ R2 1 Z>---R3 s-^z
Př. R2 R3 Čistota '%) rt (min.) [M+H]+
51 / \ y /\ 96 3.51 370.2
52 I y~ 0 \ » 87 3.69 390.2
53 y /\ 1 b 0 80.9 4.04 421.3
54 /\ * 97.1 3.7 436.1
55 n 1 oo' 94.6 3.59 410.2
56 /\ / \ 1 -OBr-^s^ 95.6 3.92 436.1
57 w 82.1 3.66 368.2
58 90.7 3.94 402.2
59 85.5 4.06 416.2
60 Ύ Ί b \ » 94.4 4.09 402.2
61 * \ q u. 95.1 3.99 406.2
133
nh2 N R2^ 1 />—R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
62 z b \ » 1 93.6 4.21 429.2
63 X^<^22jn 93.6 4.39 457.2
64 w 96 4.22 422.1
65 αγ^χ OO' 91.6 3.96 446.2
66 _o Br^^g/ 94.5 4.65 472
67 ^θ'ζιΓ^5^ tAt 97 3.07 348.2
68 Í^^^JXXX, 93.6 3.36 382.2
69 <°XT ÍL^^r^ 93.4 3.54 396.2
70 <°xx ’ * 94.7 3.41 382.1
71 \ p °\Z° \ Q LL 96.3 3.24 386.2
72 0 'rt Z 94.5 3.44 409.1
134
nh2 R2''N<Sy—\ | z>---R3
Př. R2 R3 Čistota ^%) rt(min.) [M+H]+
73 o b 0 93.4 3.83 437.2
74 w 95.4 3.41 402.1
75 co' 95.7 3.32 426.2
76 O O-- 92.4 3.64 452.2
77 < \ (P w 98.1 3.66 324.2
78 < \ A (r 91.2 3.98 388.2
79 F\J \j \ \ _______________1 81.9 4.09 402.2
80 w 96.1 4.12 388.2
81 b \ 96.1 4.03 392.2
82 i \ (P *n Z 94.2 4.24 415.2
83 í \ \ J\ \T b 0 93.3 4.39 443.3
135
nh2 i Z>---R3
Př. R2 R3 Čistota )%) rt (min.) [M+H]+
84 w 96.3 4.28 408.1
85 94.2 4,0 432.2
86 cP \ t -O^ Br-^s/ - 95.6 4.7 458.1
136
R2^ S— -N /Z--R3 -nh2
Př. R2 R3 Čistota [%) rt (min.) [M+H]+
87 + w 97 3.35 338.2
88 (Qf 94 3.51 352.3
89 b \ » 94 3.58 352.3
90 \ Q u. 97 3.42 356.2
91 * ρ if iT 86 4.01 422.2
92 w 0 t) \ 96 3.99 407.3
93 * ^bT H 7 3.65 391.3
94 w CZž“y_ C) ** 92 4.11 378.2
95 •tr CZ^~--^N—\ 95 3.43 435.2
96 W Br'-^g^ 97 3.91 422.1
97 0 43 ... 3.19 339.2
137
y——NH2 R2^ 1 />—R3
Př. R2 R3 Čistota %) rt (min.) [M+H]+
98 * 0 32 3.33 353.2
99 0 b \ » 39 3.45 353.2
100 b n b \ 39 3.28 357.2
101 0 j> [TY F'x^O'X^Y 42 3.8 423.2
102 w Q 0 41 3.89 408.2
103 *r H 14 3.43 392.2
104 w <y 39 3.62 379.2
105 0 t y 28 3.2 436.2
106 v 0 JT\ 35 3.56 423.1
107 •ér I * 95 4.65 464.1
108 1 89 4.64 478.2
- 138 -
R2^ S- — N β-R3 nh2
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
109 b \ » 82 4.88 478.1
110 •n b \ » 92 4.76 482.1
111 w ♦ v Π' 90 5.41 548.1
112 0 ! ř Q 0 86 5.13 533.2
113 t! CXX H 9 4.5 517.1
114 Wkr CjX <y 95 5.49 504.1
115 * ob^Eb/^—\ \> y 80 4.4 561.1
116 w -1 JT\ Br^s^..... 89 5.4 548,0
117 ΓΤ X F 96 4.85 422.2
118 P. n 91 4.86 436.2
119 (X X F b \ > 88 5.08 436.2
139
R2— S- _-N b>—R3 __-nh2
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
120 F Q IL 95 4.96 440.2
121 LL • P d X? O b \ 81 5.56 506.2
122 p. •n 0 b \ 83 5.34 491.2
123 (OC JL F CZ£~> N 3 4.7 475.3
124 U. '0 ^C> 91 5.59 462.2
125 ’Ή η o . 92 4.61 519.2
126 [Γ^Γ 1 F JT^> Br-^s^ 92 5.52 506.1
127 *r 98 3.63 366.3
128 97 3.76 380.3
129 y I \ 1 i ♦ b \ » 98 3.82 380.3
130 0 u. 98 3.67 384.2
- 140 -
R2^ S- -N zz—R3 — nh2
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H)+
131 i/jí^T 97 4.16 450.2
132 0 b \ 96 4.2 435.3
133 ň 21 3.9 419.3
134 u 1 \ 1 i f ^C> * 88 4.28 406.2
135 o ÍL^C0N—\ 97 3.68 463.3
136 1 i J~A...... ΒΓ'^^θ/ 82 4.09 450.1
137 I N Z \^o x«r b \ ·* 93 3.44 417.2
138 b Ztoz o*\ z f * / b 94 3.5 431.2
139 z \x° ΛΓ b \ b » 95 3.71 431.2
140 ;.Xb' H*N Vo * 95 3.58 435.2
141 z \x° ΛΤ b \ j<f jO 94 4.27 501.2
141
_-nh2 1 /Z“R3
Př. R2 R3 Čistota ’%) rt (min.) [M+H]*
142 Η,Ν- \'o Q 0 93 4.05 486.6
143 I M Z \x° ΛΓ 'b — CZ^3 ^C> 94 4.28 457.2
144 k o^\ z £ C^^CZzN—\ 4 y 92 3.39 514.2
145 o, xor °ZXz « X JT\ 85 4.16 501.1
146 <bO 97 3.36 382.2
147 <xj 94 3.53 396.2
148 b \ * 97 3.6 396.2
149 0 LL 97 3.43 400.2
150 <xj p jQx 97 3.95 466.2
151 < j j Q b \ 95 4.01 451.3
152 C^r> H 15 3.57 435.2
- 142 -
___nh2 R2 N<5>r— N\ 1 —R3 s-~^x
Př. R2 R3 Čistota %) rt (min.) [M+Hf
153 <Xj Ca73 _ c> 94 4.0 422.2
154 <Xb C^C-^N—\ 95 3.45 479.3
155 _O„ Br 95 3.84 466.1
156 « rf\ (r 96 4.11 388.2
157 < A (r 90 4.14 402.2
158 « \ f\ (r b \ » 96 4.31 402.2
159 T b \ __» 96 4.21 406.2
160 » \ A Cr Q u. O 97 4.83 472.3
161 r\J \J » q 0 95 4.57 457.3
162 Ca73 Cl· 96 5.12 428.2
163 A Cr CZA=^n—\ 88 4.01 485.3
- 143 -
- 144 -
nh2 R2 --N. 1 y>---R3
Př. R2 R3 Čistota ;%) rt (min.) [M+H]+
165 ^>l 93 3.52 332.3
166 99 3.76 370.3
167 z b \ 4 97 3.9 393.3
168 * p χτ 98 4.25 436.2
169 no2 98 4.14 431.2
170 99 4.79 488.2
171 w OO' 98 3.74 410.2
172 w 98 4.28 410.3
173 w CCy.. 98 4.38 392.2
174 W Ck 98 4.73 456.2
175 98 4.06 374.3
- 145 -
nh2 __n. ./ i Z R2--’ N\ 1 X>---R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
176 » α· 98 4.37 412.3
177 'j z 97 4.46 435.3
178 k jQT 98 4.8 478.3
179 NOa 99 4.78 473.3
180 I y _T\ 94 5.43 530.3
181 L JU 97 4.27 452.3
182 85 4.73 452.4
183 (l25C^ CZ^ry^ 98 5.07 434.3
184 w c,\ x$z 93 5.33 498.3
185 * 98 4.61 458.2
186 * --- 97 5.23 496.1
146
NH2 R2 N 1 Js>— R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
187 | U '« z 96 5.34 519.1
188 p jTY 97 5.72 562.1
189 Cl no2 98 5.57 557.1
190 i! F F F ig] 96 6.16 614.1
191 1 OO' 96 4.97 536.1
192 Mr 85 5.67 536.2
193 Mr C£”3 G * 96 5.86 518.1
194 Mr 1 CL· QnC 97 6.32 582.1
195 NC,^. x> •Mr 96 4.16 357.3
196 0 t 98 4.74 395.2
197 '« z 97 4.86 418.2
147
___ N. . R2— S-^ sl --R3 nh2
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
198 NC X7 o b \ 98 5.26 461.2
199 nio2 98 5.12 456.2
200 97 5.72 513.2
201 ir^j CO' 96 4.51 435.2
202 98 5.18 435.3
203 <> 95 5.37 417.2
204 CL 95 5.84 481.2
205 “Π b \ > w 96 3.63 350.3
206 U IL [T^] 98 3.95 388.2
207 n b \ t * \ b z 95 4.07 411.2
208 Q u. í F 98 4.44 454.2
148
nh2 __N. R2 — NK 1 ---R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
209 * bJO2 97 4.38 449.2
210 Q u. •F L 89 5.03 506.2
211 * jíY CO' 96 3.87 428.2
212 U u. ^0- 97 4.4 428.3
213 « \ Q u. CZá73 . ^C) 96 4.63 410.2
214 ti b í Gk ζ^~5 _ 96 4.96 474.2
215 no2 94 5.38 411.2
216 NOa CZ^i 98 5.63 449.2
217 jT^] NOa z b \ » 96 5.77 472.2
218 NO2 JcF jCX 98 6.04 515.2
219 jT^J ci·* hioa NOa 98 5.74 510.1
149
R2 — ---- * >>---R3 nh2
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
220 NOa 91 6.29 567.2
221 Ci^^· NOa oo' 98 5.53 489.2
222 no2 96 6.38 489.3
223 cr NOa CXx _ 97 6,0 471.2
224 bioa Ok CžxX 98 6.49 535.1
225 I ° *«*W^*-*^^^ jí ?L 98 3.99 426.3
226 I jt ?r ď o Cpi 98 4.34 464.2
227 , - οι· «j» b \ « 96 4.43 487.3
228 I o JÍ ΖΓ ci-^^ '—' ^~O X’ o b \ 97 4.78 530.2
229 JlT ΤΓ ci'· ci— NOa 98 4.76 525.2
230 * 96 5.36 582.2
150
R2 -r S---z •J --R3 nh2
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
231 _ * Cl oo' 95 4.23 504.3
232 β -v 0 97 4.7 504.3
233 JL OL c> 98 4.99 486.2
234 * JIT zr Cl-^“ ---Ύ Gk 97 5.3 550.2
235 I u Z \^0 i X® b \ 96 3.44 411.2
236 Q, oz\ z H Σ w 95 3.94 449.2
237 I N Z \<0 X® °'b Xei Z 96 4.11 472.3
238 Q, X® oz\ z x f F 95 4.52 515.2
239 Q, X® oz\ z N Z bJO2 95 4.39 510.2
240 Q, X® oz\ z ci Z Tx*F uCJ 94 5.01 567.2
241 Q, X® ox\ z Π X c»' 96 3.74 489.2
151
nh2 R2 ---Nv 1 —R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
242 5<O H.N \'o 96 4.41 489.3
243 Q, ,WZ 0^\ Z « I ^C) 96 4.56 471.2
244 3<O H*N xo GL· 97 5.01 535.2
152
- nh2
__N. R2^ š-^. -N --R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
245 w tAt 98.1 3.2 290.2
246 w 96.9 3.78 324.2
247 w 69.3 3.88 355.2
248 w 99.3 3.79 335.2
249 w h 99.4 3.86 324.2
250 * NJ^ b 98 3.97 351.2
251 w ♦ \ 0 98.7 4.14 388.1
252 -Ar Q 0 93.5 4.24 379.3
253 Ar F^O 82.4 5.16 446.2
254 * 05' 98.8 3.7 368.2
255 Λ· 98.5 3.9 332.3
153
nh2
R3
I Př. R2 R3 Čistota %) rt (min.) |[M+H]+|
256 y Γ\ 92.3 4.4 366.3
257 1 \ \ Γ H Mr 82.3 4.55 397.2
258 u _T\ 98.4 4.48 377.3
259 W 97.3 4.49 366.3
260 y I \ 2 b í 95.4 4.59 393.3
261 y Γ\ \ * * v U co 98.7 4.77 430.2
262 (1 0 b 1 90.9 4.76 421.3
263 y 98.7 5.72 488.2
264 y 97.7 4.33 410.3
265 θ ,wz oz \ z w X 98.5 3.42 369.2
266 — I z\<0 >c/r 0 * 94.9 3.91 403.2
154
__N. R2— — NH N --R3 2
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
267 I M Z \zP 'Λ ’b 98.1 3.81 434.2
268 I M Z \z.o .« b 5 97.9 3.78 414.1
269 Z M Z \zp zM b b » 98.1 4.06 403.2
270 Q, Jfť & \ z H I ' O z 96.2 4.14 430.2
271 I M z \z.o .«Z 0 1_ m 98.3 4.28 467.1
272 I M Z \zP °b Q 0 96.8 4.5 458.2
273 I M Z \zO .W b 98.3 4.92 525.2
274 I U Z \<O xc/r b 97.1 3.84 447.2
275 Ύ Ύ 96.5 4.28 354.2
276 93.3 5.02 388.2
277 68.7 4.96 419.2
155
- nh2 1 ΓχΖ- ^**Λ-**^ \ 1 /2---R3 S—
I Př. R2 R3 | Čistota» | Kmín) M+H]+|
I 278 O ft 978 486 399.2
279 ύ y 96 I 5.13 388.2
280 Ύ T . 0^1 96.9 5.18 I 415.2
281 rj^O 98.6 5.31 i 452.1
282 ύ y 895 554 I I 443.2
283 Cl ύ y T^F I I 655 589 510.2
284 * <°>O^97.8 4.89 I I 432.2
285 JO ' cí·^ no2 93.2 5.08 369.2
286 jqT^í no2 Ί 94 6 5 31 403.1
287 hJO2 97.6 5.07 —íí:>^^'no2 J J 434.1
288 no2 η< 99.1 5.05 414.1
- 156 -
N. R2^ MH N /z—R3 2
Př. R2 R3 Čistota %) rt (min.) [M+Hf
289 rsio2 99.1 5.39 403.1
290 Cl^ bJO2 'n z 98.3 5.44 430.2
291 N°2 w 99.4 5.47 467.1
292 no2 Q 0 97.4 5.86 458.2
293 IMOa ψ F 99.5 5.87 525.1
294 rti<=>a 98.5 5.21 447.2
295 «-,—--*· ΓΓ~~ 2Z I I l . ~~~T] 95.7 4.41 396.3
296 - π -Ί i * P 1) 92.9 5.06 430.3
297 _^-XZZ . - n ti r t” ij [Γ^χνΓ tsJO2 54 5.19 461.2
298 Π ' --I f ~ Τ’ o 91.8 5.07 441.2
299 __XZ2___ - Π L·*! i -“Ρ Tl 95.8 5.18 430.3
157
R2^ νη2 Ν /ζ —R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
300 —· ~~ 71 Γ □ ζ b » 96 5.28 457.3
301 i ★ Br·''''^'''''·'^^ 96.9 5.45 494.2
302 - Π .....721 f _ ~J3 0 t) 87 5.49 485.3
303 [X ~^ΧςΊ 17 lj 35.6 6.18 552.2
304 —— n ~j±i I*' _ ~B Γ ϊ J 96.7 4.97 474.3
305 -R 83.9 5.24 380.2
306 •Π τι Χ' Γ’ 1 92.8 5.39 414.2
307 F ^^^·νο2 92 5.14 445.2
308 F |ΧΧ 97.4 5.11 425.1
309 T Ti ’Ό” Γ\ b » 98.1 5.47 414.2
310 Ρ --------Ε-------- N.r^^__ 97.2 5.47 441.1
158
N. R2--- —NH N --R3 2
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
311 i pp U. IL tn b > 97 5.52 478.1
312 K---~ ~-F Q 0 93.3 5.99 469.2
313 X IL U. 98.3 5.91 536.1
314 F F ..** F L X J 96.5 5.31 458.2
315 < J\ (r 98.7 4.12 340.3
316 cP i ^pppp^ 93.4 4.66 374.2
317 tt no2 98.9 4.78 405.2
318 < > J\ \r X^X 97.8 4.71 385.2
319 cP \ i χΧχ 98.1 4.78 374.2
320 ♦ cP • '« z 97.2 4.9 401.2
321 « \ cP CD b \ \ > 98.8 5.09 438.1
159
__nh2 1 />—R3 S-^%
Př. R2 R3 Čistota %) rt (min.) [M+H]+
322 < J\ (r Q 0 95.8 5.07 429.3
323 IL 98.5 5.82 496.2
324 i A ír CO' 97.5 4.59 418.2
160
R2^N<y---'N x — NH >--R3 2
Př.. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
325 w >l 93 3.71 358.2
326 w (T^J f= 68 + 30 4.0 + 4.1 396.2
327 w p jfbr 69 + 31 4.5+4.6 462.2
328 * Q 0 b 66 + 27 4.7 + 4.8 484.3
329 0 * NOa 67 + 31 4.4 + 4.6 457.2
330 * n— 67 + 30 4.3 + 4.5 541.2
331 <- 62 + 33 3.9 + 4.0 436.2
332 4r 64 + 30 3.5 + 3.6 447.3
333 *r Oo> * 65 + 30 4.7 + 4.9 418.2
334 >>1 68 + 29 3.8 + 3.9 372.3
335 y / \ 69 + 29 4.2 + 4.3 410.2
161
__nh2 R2'^NO>r—N I />—R3 s—y
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
336 Vf jfX 68 + 30 4.6 + 4.8 476.2
337 \ / 0 Q 0 8 61 + 32 4.8 + 4.89 498.3
338 y / \ Cl mo2 66 + 30 4.55 + 4.71 471.2
339 y Q-. 0 68 + 29 4.46 + 4.58 555.2
340 22+11 5.13 + 5.22 520.4
341 i \J Cl ,o.*- C AJ 67 + 24 4.09 + 4.14 450.3
342 71 +23 3.7 + 3.74 461.3
343 y i CaTA . ^c> 67 + 31 4.82 + 5.02 432.2
344 •+e 66 + 31 4.14 + 4.39 404.3
345 . \ 65 + 31 4.74 + 4.94 442.2
346 •*r j> γυ 65 + 31 5.25 + 5.47 508.2
- 162 -
_—-nh2 N / R2 1 z>---R3 s-^z
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
347 « ' \ · 8 b 62 + 29 5.28 + 5.5 530.3
348 [TfA] ~ nio2 65 + 30 5.21 + 5.38 503.2
349 « \ Q. 0 63 + 30 5.03 + 5.24 587.2
350 . \ 8 ''jXAXi 64 + 30 5.59 + 5.84 552.3
351 CX>' 58 + 28 4.49 + 4.66 482.3
352 Q ffl ' \ · 64 + 26 4.01 +4.11 493.3
353 * [AtA CaC3 c> ~~ 65 + 31 5.54 + 5.71 464.2
354 A fTA w 57 + 24 4.08 + 4.19 399.3
355 [TA N;b--- 62 + 28 4.52 + 4.7 437.2
356 r \ > p ΓΤ F'^X'O'^Xs^^ 62 + 28 5 + 5.2 503.2
357 z - \ » Q 0 b 58 + 26 5.08 + 5.25 525.3
163
P z \ a: -NH --R3 2
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
358 z b * no2 62 + 29 4.98 + 5.19 498.2
359 b z P· 0 62 + 29 4.82 + 4.99 582.2
360 0 'n Z ''pXf’Y] 62 + 28 5.39 + 5.58 547.3
361 b 'n z 56 + 26 4.37 + 4.49 477.3
362 b z Cu?T3 64 + 32 5.32 + 5.55 459.2
363 jQO Br— /1 F ft 94 6.36 505.2
364 jCG Br^ --- F F 98 6.39 542.1
365 Br— F ft PF jO ' 25 + 72 6.74 + 6.77 608.1
366 Br — F ,L Q 0 b 92 7.07 630.2
367 jOlA Br^ xTF F ft JlAS no2 23 + 73 6.38 + 6.42 603.1
368 IL \ X“· '____I IL A to P o 0 26 + 69 6.73 + 6.76 687.1
164
n. / R2^ --“NH2 b--R3
Pr. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
369 Br — /ΊΓ F £ JiXbD Η O'-**^*‘*r*-^ 60 7.55 652.3
370 Br 82 6.39 582.1
371 jOO- Br*^ 7>T F F 94 5.74 593.2
372 373 χ Br' °2N\ FX CZž73 ^C> 22+73 6.68 + 6.74 564.1
>l 59 + 27 4.88 + 5.13 403.3
374 O2 N ,χ' 67 + 30 5.35 + 5.44 441.2
375 Xx p Xb^ 64+ 34 5.84 + 5.92 507.2
376 Q 0 b 62 + 28 6 + 6.13 529.3
377 NOa 97 5.58 502.2
378 Q. 0 65 + 32 5.71 + 5.8 586.2
379 HO 49 + 23 6.45 + 6.58 551.3
165
— nh2 KL J. R2^ N 1 7>---R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
380 X JT Ί 61 + 26 5.18 + 5.3 481.2
381 X^X 45 + 21 4.57 + 4.68 492.3
382 CX?3 ^c> *“ 84 5.9 463.2
383 >1 56 + 26 4.65 + 4.89 410.2
384 i^^xx^ 64 + 30 5.29 + 5.47 448.2
385 F** Cl p [TY 65 + 30 5.78 + 5.95 514.2
386 3 b 63 + 27 5.8 + 6.02 536.2
387 ^^''''XX^ (O Cl^ N°2 65 + 31 5.71 + 5.81 509.1
388 Cl Q-. 0 62 + 32 5.59 + 5.79 593.1
389 ”^^xx^ mo'''”^ r 30 + 14 6.22 + 6.45 558.3
390 ”^^XX^ L X J 57 + 26 5.01 + 5.2 488.2
- 166 -
___nh2 N. / x R2^ ---N 1 z> R3
Př. R2 R3 Čistota :%) rt (min.) [M+H]+
391 Ol 54 + 26 4.46 + 4.61 499.2
392 Cj£~3 CT “ 27 + 11 6.09 + 6.18 470.2
393 Π ΞΊ f D w 63 + 29 4.53 + 4.6 464.3
394 ΓΓ^ _ Σ 1 l ť. ' ij i b- 65 + 30 4.78 + 4.93 502.3
395 — i Ώ Ef fC' 61 +28 5.16 + 5.35 568.2
396 — π ~ bc i Γ±ϊ T] 3 b 59 + 25 5.3 + 5.42 590.3
397 nio2 60 + 30 5.12 + 5.34 563.2
398 [j ‘ _- —3 ΕΣ^-JJ jC3 Br 63 + 32 5.01 + 5.17 647.2
399 ~ -1 t ~'. ~Ώ HO*^^· Ύ*--- 59 + 26 5.55 + 5.7 612.4
400 .— [jT~~ ' li ‘” f _ T) 52 + 14 4.35 + 4.4 553.3
401 —* ΐΤχ 3 i uL dJ CX~3 _ 61 +29 5.36 + 5.64 524.3
- 16Ί -
nh2 1 />—R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
402 CX^* 88.5 4.52 442.1
403 p IL 94.6 4.72 432.15
404 Z b \ > 95 4.78 455.16
405 XZ^^^X-.^----' O’ NOZ 98.6 5.19 493.12
406 Br 95.8 4.99 577.11
407 XZ^^Š^X-·-^^-···-'' 95.1 4.44 472.19
408 tx^x£^ 96.3 4,0 483.21
409 C25x^ -O Br--- O 94.5 5.35 498.04
410 X^^XX^^---- CXx ^c> 94.1 5.61 454.15
411 P * M ”Ί 83 5.43 526.03
412 n d 94.9 5.4 515.97
• · ·· · · · · • · · · · « · ···» · ♦ · · · · · ·
- 168 -
nh2 Nv R2 1 />---R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
413 Z h 4 93.4 5.52 539.00
414 d NOa 97.1 5.48 576.95
415 Ί*Γ Q. 0 92.7 5.69 660.99
416 H Γ'θ'Ύ^Ί 92.2 5.27 555.98
417 tfv 92 4.7 567.00
418 i! * Br^ts^ 89.7 5.73 581.87
419 C£r3 ^Ci 87.8 5.77 538.00
420 * 84.4 4.74 446.14
421 * s-^ Ί1 \ * 92.6 4.9 436.08
422 W 'n Z 91.2 5,0 459.10
423 *r tOxT q 0 72.4 5,0 487.16
169
nh2 1 Z>—R3
Př. R2 R3 Čistota %) rt (min.) [M+H]+
424 * rsio2 94.9 5.19 497.07
425 8 Br 91.7 5.18 581.05
426 * 11J 91.5 4.67 476.12
427 •Λ OryL 89.6 4.16 487.13
428 w 91.7 5.38 501.96
429 w CZy3 c> * 89.9 5.48 458.10
430 p jO 87.1 5.26 484.14
431 j/ jO b X 95.7 5.41 474.10
432 p [TV b '« z 94.6 5.51 497.12
433 J? jCX F'^xO'X^x/^ N°a 97.4 5.64 535.01
434 je DX Q‘ 0 96.2 5.69 619.04
170
N / R2 'Χ-'Ά N xxo J>---R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
435 jz ΙχΧ L U 94.4 5.21 514.10
436 v jfbr jXTY 94.7 4.67 525.11
437 x XX Br--*^SX - 92.7 5.84 539.94
438 jz ixX 91 5.93 496.09
439 απ' : 82.4 4.82 492.18
440 α.η' 92.2 5.03 482.14
441 αχτ' < \ q 'n Z 90.4 5.08 505.15
442 α,Ό'' Q 0 33.4 5.14 533.18
443 οχτ no3 97.6 5.45 543.07
444 αχτ ‘ jTO Br 93.9 5.26 627.10
445 * A ΓΤ 93.6 4.78 522.14
- 171
nh2 R2^N<5y^N [ />---R3
Př. R2 R3 Čistota ;%) rt (min.) [M+H]+
446 O'· 94 4.34 533.15
447 axr' _j~y _ O 91.6 5.6 547.98
448 αχτ CDyy c> “ 92.6 5.82 504.14
449 ’Cl cci * 84.9 5.76 468.08
450 QyyxcT ****<= 1 Ól * \ LL 95.4 5.54 458.03
451 [Τ^ίΧΓ C^l d Z b » 93.3 5.74 481.03
452 ^Cl d Q 0 85.3 6.21 509.06
453 C| d N°2 97.4 5.62 518.97
454 tcyxLy Cl d Q‘ 0 92 5.91 602.90
455 “—***d Cl CX5' 91.4 5.54 498.06
456 Qyyxyr --' CCI Cl 91.4 4.98 509.06
- 172 -
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
457 c=i <Sl ....._ Br-- 88.7 5.9 523.88
458 či Cl 88.5 5.88 480.05
459 CT b~] 88.2 4.69 506.18
„Jj
460 ΧΣΤ — - P u. 93.1 4.87 496.15
Π __J ΓΤ“^ ~T)
461 -- rrr~jj 91.2 4.92 519.15
462 n ~' i~ j Γ~~~Q 0 b \ 26.9 5.01 547.17
463 Γ7^ ci*' b4O2 93.9 5.26 557.08
464 íT~~ ~,„ C J ” Br 93.2 5.08 641.13
465 rr~~~ 7 -t1 í * _ ~~n 95.7 4.64 536.15
466 — rr jj 95.3 4.24 547.15
467 CL^ ZTl CZZZSJ__ ΓΛ Br-^\s^ 92.3 5.39 562.00
173
nh2 J^r1 --R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
χΣΣ - -
468 [Ί — J Γ C2áT3 c> ““ 92 5.6 518.14
469 '· ϋ 75.3 4.59 494.13
470 - * biiLjxr Cl'----~~O P u. 97.1 4.73 484.11
471 I jT ΖΓ o z » 95.4 4.81 507.11
472 i ZXT^L C| — ^~~·—~~o 0 b i 10.7 4.9 535.14
473 - * JT zr Cl---- 'O mo2 96.4 5.07 545.02
474 - Cl'-^'—o Q. 0 96.5 4.98 629.05
475 i Cl- --·Ο OO' 95.2 4.5 524.08
476 - · jT 2T cl— O 96 4.06 535.09
477 1 - yCbbXT Cl—b 95.3 5.22 549.95
478 i - 2HlTZ3l7 ci O 94.1 5.36 506.08
174
__nh2 es R2^N<;y^-n 1 ---R3 S-—ÍZ
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
479 A CN Ar 45.6 4.95 377.14
480 a 79 5.17 431.07
481 a CN A ^^^NO;. 56.8 4.84 442.08
482 a 1 Cl· 79.2 5.04 415.07
483 w 'CN z b ____d 78.4 5.25 438.11
484 A O N μ íX ' F'^'O'^^^ 82.6 5.47 481.10
485 c N q 0 b 72.6 5.81 503.17
486 a cxc q_, 0 79 5.36 560.04
487 A CN /ΓΆ Br-^\s^ 72.1 5.34 480.98
488 A ó / 76.9 5,0 441.09
489 94.5 4.6 386.09
175
--NH2 R2'^l%s---Ν χ 1 —R3 s—y
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
490 Cl * 95.4 5.34 440.04
491 w no^ 95.3 5.05 451.06
492 cti u í 95.2 5.23 424.07
493 z ΰ \ * 93.4 5.35 447.07
494 (T^ cti p rv 96.1 5.67 490.07
495 8 b \ \ 88.5 5.84 512.12
496 > Q_s 0 92.9 5.55 569.00
497 Cl Br—* w 92.8 5.64 489.95
498 3 > 92 5.03 450.08
499 cr^Xi no2 96.5 4.87 397.11
500 |SJO2 [Γ^!χ7 96.1 5.26 451.06
176
__nh2 R2NYs—N 1 Z>---R3
Př.. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
501 zPPZZ··''-. No2 96.1 4.95 462.07
502 NO2 CZZZ2 jL 96.3 5.15 435.08
503 rac2>a z b \ 96.2 5.31 458.11
504 no2 p iTX 96.5 5.57 501.08
505 |S1<O2 8 b 89.3 5.86 523.15
506 NO2 Br 95.8 5.46 580.03
507 JT\ 94.2 5.45 500.96
508 93.5 5.07 461.08
509 v P- w 98.5 4.29 408.18
510 'Z^^bíZZiZ^ *c 97.2 4.98 462.13
511 CXxT 96.4 4.81 473.19
177
NH2 R2 -N 1 />—R3 s—y
Př. R2 R3 Čistota %) rt (min.) [M+H]+
512 (r^) F 96.3 4.9 446.17
513 z b \ » 94.7 4.93 469.19
514 W ρ ΓΧ 96.9 5.29 512.17
515 8 b X 90.6 5.33 534.20
516 Ol 96.3 5.15 591.13
517 -O Br'-'.«O O 93.5 5.47 512.04
518 0^-^^=5¾^ < jT J O'— 95 4.65 472.19
519 F -Ar 95.5 5.14 420.13
520 F w 95.6 5.63 474.07
521 f^jCX 93.8 5.35 485.10
522 F F= 95.1 5.53 458.09
178
---·Ν\ — nh2 --R3
Př. R2 R3 Čistota í%) rt (min.) [M+H]+
523 F U 'n z 94.2 5.67 481.10
524 F ρ jQT 94.6 5.9 524.09
525 0 0 ó Λ 88.4 6.15 546.11
526 F Q0 92.6 5.83 603.07
527 F O Br-^S Z 89.8 5.87 523.97
528 -=^Χ^ F O-- 92.3 5.41 484.11
529 « w 98.2 3.75 380.18
530 * ^OC * Cl 96.4 4.35 434.11
531 no2 96.5 4.19 445.13
532 95.7 4.25 418.14
533 o / ' » '(*> z 94.4 4.33 441.13
179
R2-^ S-- /-—NH2 --R3
Př. R2 R3 Čistota W rt (min.) [M+H]+
534 * P íPT 95.5 4.69 484.14
535 A 8 b \ 89.5 4.81 506.18
536 A q_. 0 95.5 4.54 563.08
537 A jr% βγΆ-^ 92.2 4.79 484.03
538 A 93.7 4.07 444.14
539 i 0 w 95.4 4.25 416.10
540 C1 _ j»-- 1 95.7 5.05 470.07
541 í δ ^-^^'NO-, 95.6 4.81 481.05
542 X ΖΓ 95.4 4.96 454.07
543 1 Z » 94.4 5.05 477.10
544 Cl X XL ----“^o 1 Λ'ΧΡ 95.9 5.4 520.04
180
-NH2 --R3
Př. R2 R3 Čistota .%) rt (min.) M+H]+
545 C1 ϊ q 0 8 89.5 5.51 542.11
546 χ jx 1 Q‘ 0 94 5.26 599.02
547 X XX 1 _o Br s 92.9 5.4 519.93
548 cl~—. X ΊΓ 1 o-_ 92.3 4.72 480.08
549 Br Br' ^P^Br >1 92 6.01 585.84
550 Br Br-^^—'Br Cl 96.7 6.18 639.79
551 Br XfXX Br-^^^^~Br no2 95.8 5.84 650.83
552 B r B r cZ^3..... 96 6.04 623.81
553 Br jxxx Br''^''—^^Br z b \ » 94.7 6.22 646.85
554 Br χχχ Br^ ~'Br V (TY 95 6.39 689.82
555 Br Br-^^^^Br 8 0 \ 88.8 6.7 711.88
181
--NH2 R2-^ 1 ---R3
Př. R2 R3 Čistota :%) rt (min.) [M+H]+
556 Br Br o^__ér 94.9 6.4 768.76
557 Br B r b r Br--- O 95 6.35 689.71
558 Br y °\z° 93.7 6.01 649.83
- 182 -
R2 /'
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
559 * 87.5 4.07 408.18
560 w 1 « v q m 89.6 4.15 458.09
561 w z b X > 89.5 4.04 421.17
562 0 b X 54.6 4.37 449.23
563 1 \/ Π př 92.7 4.85 516.14
564 jXbX no2 92.5 4.27 459.14
565 w Γ JJ 94.2 3.87 438.18
566 92.6 4.41 444.2
567 y / \ ♦ .i 92.2 3.5 449.21
568 ·* 92.4 4.53 420.17
569 q f/ / 86.7 4.23 422.21
- 183 -
R2^'r4SS=r^ N -N\__-R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) (M+H]+
570 ? ó » 93.7 4.38 472.12
571 K 'n z 88.7 4.27 435.19
572 * 0 b 64.2 4.53 463.25
573 * ,F u. 93.8 5.15 530.18
574 v γμο2 93.6 4.55 473.17
575 Ϊ co' 86.8 4.07 452.21
576 93.4 4.65 458.24
577 8 91.8 3.71 463.23
578 * 03 ” \Ο·^0 91.6 4.85 434.20
579 83.1 4.38 436.23
580 co 92.7 4.56 486.14
- 184 -
R2 V //
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
581 Z A * 88.9 4.43 449.24
582 0 b \ 80.4 4.65 477.25
583 TI Jr-U -η TI __/ 1» Hj T '—' \ 93 5.34 544.19
584 no2 94.3 4.75 487.20
585 XXcXXX··'^-··-··' co' 93.2 4.23 466.23
586 ΧΧΧρ-- 94 4.82 472.28
587 cXXxX^ 92.1 3.88 477.28
588 XXXIXX^^---· ΓΤΎ* \o^c 91.7 5.06 448.23
589 c rvi [θΧ^r 83.1 4.62 419.20
590 ^''''xXX' ro t) A » 93 5.06 469.09
591 z b » 88 4.89 432.18
- 185 -
——R3 N
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
592 orsi 0 b 88.5 5.02 460.23
593 F~*Cj5^ 93.2 5.69 527.16
594 f ίίΧΤ] hJ°2 91.6 5.11 470.15
595 CO' 90.2 4.53 449.19
596 jOO ' 91.9 5.4 455.19
597 i 90.2 3.99 460.20
598 ON 93 5.41 431.16
599 * 86.1 4.05 424.22
600 co 91.8 4.17 474.12
601 z 90.2 4.04 437.19
602 0 b 86.4 4.34 465.24
- 186 -
R2Z < -'M,^__—R3 5— J
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]-
603 (T^j ’ .-b U> 93.5 4.91 532.19
604 .....~~ jT^) no2 93.4 4.3 475.16
605 CO' 87.9 3.86 454.20
606 (T^^J 91.8 4.47 460.25
607 O^ 90.7 3.48 465.21
608 92 4.55 436.19
609 k, 0*\ 0 85.9 5.19 541.25
610 Q \zP Mr 'ó 0 b » 92.4 5.6 591.13
611 Q, .w oz \ 0 - 'o z 89.7 5.45 554.23
612 0 \<0 /« '0 \ Q 0 88.7 5.58 582.28
613 0 \z>0 Ml c /—t U- Λ/ U. I~^ i L u \ li. 93.2 6.06 649.24
- 187 -
_R3 R2 \ // S-J
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
614 Q, .Wz <T \ 0 NO2 94.1 5.55 592.18
615 Q, ý\ 0 αν 90 5.09 571.23
616 Q, .ar 0*\ 0 ^θθ 93.3 5.91 577.26
617 0 \λΟ AT 'b 91.4 4.53 582.24
618 Q, 0z \ ΰ ^^yó^ 92.1 5.84 553.22
619 H IL C^r^y 76.6 5.06 490.15
620 v “ li- i ro t) * 91.2 5.56 539.99
621 0 u. z b » 86.7 5.39 503.12
622 0 U. q 0 81 5.47 531.15
623 7 tL TI V-TI TI JI r4 11 ry η ’—{ \ 92.2 6.13 598.06
624 F'y^^y-Br tslO2 84.8 5.59 541.03
- 188 -
'N\_-K3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
625 T P Π 88 5.04 520.11
626 3 1L 91.6 5.91 526.14
627 * 89.4 4.49 531.11
628 ί^ 90.3 5.89 502.10
629 'f δ 83.3 4.41 458.20
630 I 9 m 91.5 4.72 508.08
631 0 P » z b \ » I 87.8 4.57 471.18
632 ΊΤ ΊΓ o I 0 ó 57.7 4.71 499.23
633 [Γ ?r 92.8 5.54 566.12
634 ul I NOa 93.5 4.93 509.13
635 οι'~-^^-''5ϊς>, iT jt I OO' 89.3 4.29 488.19
189
—R3 R2 γ //
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
636 C 1 jOO 93.6 4.99 494.21
637 01 .^ 91.7 3.88 499.21
638 0 ' -0 ' 4 91.9 5.22 470.18
190
yN.^/Nx^-R3 R2 \ // S—J
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
639 OD b * 95 7.28 374.10
640 * CF3'^^ 87 7.62 364.24
641 ★ -A- 84 6.75 342.23
642 * A* 79 6.6 321.24
643 Q z— / 81 4.96 339.29
644 I * A* 82 6.44 324.28
645 w W 83 7.16 338.30
646 MeO^-ϊ. TJ OMe A 59 6.6 356.25
647 ¢0 - * A 86 7.28 402.23
648 84 7.29 346.26
649 01 b b * 85 7.66 388.1
191
. NR3 R2 \ // S—J
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+H]+
650 * 84 7.96 378.21
651 * *· 85 7.14 356.23
652 A jOT 73 7.02 335.26
653 / -Z b \ 1 76 5.37 353.29
654 83 6.84 338.30
655 w w 81 7.51 352.29
656 Μ Θ O OMe 75 6.99 370.27
657 Q (P° ★ 77 7.6 416.26
658 _^r·· w * « 80 7.65 360.25
659 u m •η č * 87 7.37 392.10
660 * b 1L 71 7.7 382.16
192
. NN R3 R2 \ // s—J
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
661 b /W | * 0 IL 63 6.9 360.21
662 * NC·^^ TI b * 59 6.7 339.23
663 I U. 80 5.06 357.26
664 i i / \ / Q IL 63 6.61 342.26
665 y \ í b ♦ 82 7.28 356.25
666 OMe TI b ♦ 39 6.74 374.22
667 (TO T b ♦ 85 7.42 420.24
668 1 \ r~T\ Cr U L 81 7.39 364.26
669 UJ b f Q 0 93 8.28 443.2
670 •íe cf3'XX^ Q 0 88 8.61 433.2
671 ♦ Q 0 88 7.7 411.2
193
. N-/ N R3 R2 \ // S—J
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
672 * V Q 0 80 7.76 390.26
673 N 1 0 b « 85 6.08 408.3
674 H í Q 0 89 7.36 393.3
675 i \ v / Q b « 84 8.03 407.3
676 Μθθχ^^^] OMe 0 0 81 7.59 425.3
677 oX) b » Q 0 83 8.03 471.3
678 b 0 91 8.24 415.2
194
zNísZNVR3 R2 \ // s—J
Př. R2 R3 Čistota.'%) rt (min.) [M+H]+
679 O-.N'·'^'— 78 7.41 419.09
680 rr CgN'^''''''^ 75 6.98 369.23
681 jCXX O2N·^ 81 7.51 383.23
682 * v J\ Cr ♦ O2N-^Zy 85 7.46 391.20
683 * NC'^^ MeO^x^ 74 6.79 351.21
684 jryy I MeO^^^x 81 5.18 369.26
685 76 6.73 354.26
686 MeO^x^z 87 7.39 368.27
687 ΜβΟ>^ζ^χ 80 7.48 376.22
688 w * 83 8.14 424.11
689 CF3^y^ « v \ 83 8.37 414.14
690 * w ryyx 78 7.48 371.21
691 A I * 85 5.88 389.24
195
R2 \ // s—J
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
692 / \ í ★ 79 7.53 374.24
693 o / i \ ♦ i ♦ v 83 8.1 388.23
694 b CV * n 8.18 452.23
695 í * 81 8.14 396.20
696 i θΑ\ 1 / 2\ o 76 7.94 413.16
196
. NíjY N R3 R2 \ // s—J
Př. R2 R3 Čistota /o) rt (min.) [M+H]+
697 0 » 86 7.41 402.01
698 *r 93 7.57 360.16
699 < 0 74 6.32 361.23
700 CFO^ * 88 7.75 344.19
701 z b 83 6.88 317.22
702 Br BrxX^^Br 93 8.33 509.9
703 Cl * C|-^^Y=*S:J^'CI Cl w 4 90 8.69 411.99
704 jOC 4 72 8.16 382.21
705 Q o b w A 1 81 7.27 382.2
706 1 tzppzz^ 82 7.7 436.05
707 91 7.85 394.16
- 197 -
N\__- R3 R2 \ // s—J
Př. R2 R3 Čistota %) rt (min.) [M+H]+
708 'o 80 6.59 395.19
709 [QT' * 87 7.99 378.16
710 h ♦ 83 7.3 351.2
711 Br Bi^^^Br 89 8.58 543.85
712 Cl J£ JL C|-^ y^cl Cl (Qy 89 8.9 446.01
713 jfX O Me 72 8.35 416.19
714 b 0 b * 82 7.62 416.19
715 1 * Π 85 7.84 436.05
716 « 0 88 7.97 394.14
717 [T^L^ b * 75 6.82 395.21
718 b » 88 8.13 378.13
- 198 -
Př. R2 R3 Čistota %) rt (min.) [M+H]+
719 Z b * 78 7.5 351.2
720 Br ó \ ♦ 91 8.65 543.86
721 Ct'Cl Cl b * 89 8.97 446,0
722 jCTX OMe b _____ * 75 8.55 416.19
723 Q 0 8 ★ 83 7.84 416.19
724 0~ » w CFgO'^^^ 90 8.24 506.01
725 \Ja \—i -η \ ω > ♦ CF3O'^^^^ 88 8.37 464.1
726 N CbXbb * CF3O·^^^ 76 7.43 465.17
727 * * CF3O'^^^ 86 8.52 448.1
728 Z b \ » CF3O·^^^ 84 8.11 421.11
729 Br Br^^^Br * CF3O·^^^ >1 89 8.97 613.8
- 199 -
R2 \ // S—J ___R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
730 Cl CI'^^^^’^'CI Cl * cf3 90 9.24 515.94
731 Mr CF3O'X^^ 74 8.94 486.17
732 Q 0 b * cf3o''^''·^ 81 8.51 486.16
733 t Br °CDn^3~ 82 8.15 584.93
734 OCRg Br ‘O’O* 81 8.26 543.05
735 O OXO Br “(ZoO - 69 7.31 544.1
736 CF3^2^ Br O V_# 80 8.43 527.07
737 w Br °O~t3 82 7.99 500.1
738 Br Br'^^^^^b'Br· Br o<>- 88 8.92 692.79
739 ci Cl Cl Cl Br °CZ/N—t- 85 9.23 594.87
740 jXjC Br °CvnO) ~ 71 8.84 565.1
- 200 -
Í^N N ' R3 R2 \ // S—J
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
741 Q 0 b Br v>4> 79 8.36 565.08
742 1 82 7.77 475.06
743 ocf3 H Z\A i 81 7.91 433.13
744 r 'θ k z 0 86 6.72 434.21
745 CF3^o' * 82 8.03 417.15
746 ΰ 'co z i 74 7.32 390.17
747 Br i 86 8.61 582.85
748 Cl * Cl Cl Π z Xi 76 8.94 485.01
749 iOl ^om© ———.« ,, 1 ~~^^2 73 8.33 455.19
750 0 0 b k 2 \J Π 84 7.59 455.2
751 1 w 3Ι\χ^ϊ>ν---\ Ύ T?- 67 8.82 525.96 _
201
[^JjJ R2X // s—'
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
752 OC 1=3 XX-s 75 8.93 484.08
753 [T^i^ CIY^X\\ 68 8.08 485.14
754 CFsX^/^z XAs 75 9.08 468.06
755 * Q z CI\^X^X I IV \P^-s 78 8.77 441.06
756 Br XX-S 81 9.56 633.79
757 Cl -•r d-^ x d d \XS 81 9.77 535.91
758 JlAC OMe T IX \zk^~-s 70 9.55 506.12
759 b 0 b H-s 78 9.21 506.13
202
y-N R2 —N —R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) M+H]+
760 of3o^^^ ,^ * 92.9 5.03 436.23
761 4 90.4 5.56 422.33
762 * CFí^^ 94.36 4.94 420.26
763 [T^J 88.08 5.09 428.30
764 Q n 77.6 4.42 423.34
765 Μ O -^***>r-*·^ 92.4 5.52 480.38
766 767 ★ 84.6 4.8 402.25
C^XX^ 89.8 5.79 462.37
768 a \ 1 lTJ cf3 91.9 5.12 460.20
769 CD* iTJ 91.4 5.14 476.21
770 Qb \ 1 CP3^_.---------- lTJ cf3 94.2 5.67 514.18
771 CFS CF^ 93,0 5.37 464.18
- 203 -
y—N RO'-'N / R2 'K—N —R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) M+H]’
772 ♦ n LL 0 94.5 5.64 572.07
773 u y CFj 87.9 5.76 522.21
774 lí7^ cf3 91.2 5.12 474.23
775 c. * CP3 78.1 5.82 530.27
776 u I i 1 CF 3 O^x-^^- ’ 88.8 4.55 408.22
777 /x/\Px^X 90.7 5.13 394.34
778 * A 92.6 4.45 392.23
779 0 \ t 88.8 4.65 400.30
780 76.5 3.94 395.33
781 90.8 5.11 452.38
782 ♦ 87.7 4.33 374.29
783 tr í (^^ΙΓ^Ι 91.5 5.35 434.38
- 204 -
y-N *2-Νγ_,/ —R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
784 CF3°'^x^s·^ * Lx 92.1 4.61 424.25
785 89.3 5.28 410.33
786 * cf3-X^ 95 4.49 408.22
787 íOj^^ 82.4 4.74 416.27
788 Q r 73.8 3.95 411.30
789 ~'>jXXXX M O 92.9 5.27 468.36
790 it 84.9 4.39 390.28
791 91.5 5.53 450.37
792 0? \ í cf3o^^^ * 90 5.5 462.19
793 /x^jO^ 93.9 6.25 448.31
794 jXC cFr^— 94.9 5.41 446.22
795 (h \ 1 i^XX [T^X 93.5 5.76 454.26
205
y-N Rz-'yV —R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
796 ry 89.8 4.95 449.30
797 92.4 6.22 506.34
798 OCX 93 5.52 428.245
799 92.8 6.39 488.34
800 cf3o^^^ * 87.6 5.11 412.20
801 F 92.5 5.9 398.30
802 F 93.5 5 396.20
803 f qt0 92.2 5.35 404.26
804 i ___jTX 90.7 4.41 399.28
805 i J) ^XnOXO 94.2 5.87 456.34
806 1 OCX 89.3 5.05 378.23
807 y ’ > 90.9 6.07 438.33
- 206 -
y-N R2^Nx / -N S\X^~R3
Př. R2 R3 Čistota)%) rt (min.) [M+H]+
808 y~ í CF3O^^<- * XJ 88.8 5.43 520.09
809 x^X/\^Cz^ 94 6.19 506.19
810 cf3-'X^ 95.9 5.33 504.12
811 tLXr 92.9 5.68 512.15
812 jQT 88.9 4.8 507.18
813 92.3 6.17 564.20
814 * 93.9 5.41 486.14
815 93.5 6.35 546.18
816 οΑΧΓ-—- —O CF 3O-^5- * x> 91.9 5.41 470.25
817 /^v/^X/C^X 93 5.98 456.34
818 CZAA-—-, CFy^X 91.4 5.29 454.24
819 A \Y 0 90.4 5.49 462.29
207
RZ-Ny.)/ 7--N ~R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
820 y y Q ^Ζ-ξ 86.5 4.75 457.34
821 ΜΟ·**^ 90.5 5.94 514.34
822 0 \Η π * 90.1 5.21 436.26
823 0 Γ\ y 89.7 6.18 496.37
824 cf3°-^2^ * 79.4 4.56 422.22
825 * \/ A 92.5 5.08 408.32
826 y~ / \ » « oF^y^ 93 4.45 406.23
827 828 w “2 \ ♦ 90.2 4.63 414.26
w v) b \ 76.3 4.01 409.31
829 y /k ! _____________í HO— ·*[^ 94 5.08 466.36
830 y :Π I * « \ 0 90.7 4.34 388.25
831 i \/ A 92.9 5.29 448.36
208
y-N DO—-N / R2 Y-N —R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
832 CFjO-^/^x * 56 5.3 478.29
833 xXz^jO^ 83.9 5.7 464.38
834 w cf3X^^ 82.1 5.19 462.29
835 Qr^ 80.5 5.31 470.35
836 70.6 4.8 465.39
837 ΐΕχ^ιχ^ 82.9 5.67 522.41
838 * 81 5.07 444.33
839 ga 83.5 5.91 504.41
209
N 1 1 /)—R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) M+H]+
840 no2 35 + 64 3.68 + 3.78 423.2
841 θινιθ <~>ινιθ 98 3.7 438.3
842 Cl 35 + 63 4.3 + 4.4 446.2
843 OO 97 3.71 436.3
844 32 + 65 3.28 + 3.34 447.3
845 b \ » 96 3.84 392.3
846 [θ 0 b 96 4.18 447.3
847 o yycZzN—\ b, y 30 + 64 3.62 + 3.64 475.3
848 ^C^'''·^ 36 + 61 4.46 + 4.61 418.3
849 Ρ^·γ<1Γ no2 96 5.89 569.1
850 F^^-F J*~F (Γ0] Br^ OfVl49 94 6.09 584.2
210
z^_ Oí z \ CM tr
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
851 jC^}^ Cl 57 + 39 6.55 + 6.6 592.1
852 p~-F OJ 96 6.16 582.2
853 Άτ^''^ O \ 2 o / 28 + 59 5.53 + 5.61 593.2
854 ^ρ—F jCa) * 95 6.35 538.2
855 F-^-<-F 1i'F fT^A Q b 54 + 41 6.8 + 6.88 593.3
856 p—F o gAiZb—\ y 94 5.96 621.2
857 F F jljA Br'^'— 56 + 39 6.46 + 6.55 564.2
858 no2 ciíA 34 + 63 4.09 + 4.2 451.3
859 Ch \ ί I OM© ¢^) «~>rvi<=> 96 4.03 466.4
860 Cl 33 + 64 4.69 + 4.76 474.3
861 [A^r OO' 27 + 70 4.04 + 4.07 464.4
211
N N. R2^ V4 1 Z>—R3 s·^/
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
862 t vh z 33 + 63 3.63 + 3.71 475.4
863 1 * 95 4.18 420.4
864 i VA 0 0 89 4.46 475.4
865 Ch o iC^-~z5n—\ o w Λ 22 + 68 3.94 + 3.98 503.4
866 Os 35 + 62 4.9 + 5.01 446.4
867 <CI no2 35 + 61 4.39 + 4.52 487.3
868 OMe <~>r/les 33 + 63 4.22 + 4.29 502.3
869 OMe Cl ci·— Cl 35 + 62 5.08 + 5.2 510.2
870 cpfVle» Ol 00' 31 +63 4.26 + 4.34 500.3
871 OMe Cl o \ 2 o z 33 + 62 3.82 + 3.91 511.3
872 <prvi«» <ii d X • 31 +62 4.42 + 4.51 456.3
212
R2^ χ-Ά S-q/ N — R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
873 Cl Q 0 29 + 64 4.66 + 4.72 511.4
874 ii O ΙχΧΧΙζΝ—\ ,Z 33 + 57 4.11 +4.2 539.3
875 OfVle» ΓΎ3 CíY^o 35 + 62 5.26 + 5.39 482.3
876 bJO2 32 + 65 3.63 + 3.7 467.3
877 o— co <Z>ri/le* CX5 C>rvie 97 3.69 482.4
878 οΎΥ Cl 35 + 62 4.2+4.28 490.3
879 <χθ O---- OD' 94 3.69 480.3
880 °—- O'— O / 2 o > 28 + 68 3.3 + 3.33 491.3
881 <Xo t) » 96 3.8 436.3
882 °·— o— 0 0 96 4.18 491.4
883 θ'— O-^AíY ° o z 94 3.63 519.3
213
N R2^ I />—R3 S-^7
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
884 o o-\x 36 + 61 4.28 + 4.42 462.3
885 OMe jtX 01 **^^**1*^^ OMe no2 36 + 62 4.24 + 4.36 517.3
886 OMe OMe OMe <~>rvie» 28 + 69 4.15+4.21 532.3
887 OMe OMe XXX Cl 35 + 62 4.84 + 4.96 540.2
888 OMe Cl-- OMe cxx 33 + 64 4.15 + 4.22 530.3
889 OMe jCbX OMe θ^ζζΡζζΖΡι 32 + 63 3.76 + 3.84 541.3
890 OMe nbjT] ' OMe * 32 + 63 4.28 + 4.36 486.3
891 OMe rrX] Cl'--- OMe 0 0 24 + 73 4.56 + 4.6 541.3
892 OMe OMe 0 (bXbp—\ 31 + 59 4.05 + 4.11 569.3
893 OMe rrfX Cl-^**^*^**^ OMe ífXrX^ 35 + 61 4.99 + 5.14 512.3
894 O 0 ω b X 33 + 64 5.59 + 5.7 576.3
- 214 -
N R2 1 /)—R3 s^y
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
895 0 tA z o' C2> fvl e OMe 35 + 61 5.29 + 5.39 591.3
896 o d co Cl****^^^^^ Cl 26 + 71 6.32 + 6.35 599.2
897 w 34 + 63 5.41 + 5.5 589.3
898 o 0 CO b 35 + 61 4.88 + 4.99 600.3
899 w b » 35 + 62 5.63 + 5.72 545.3
900 co 0 Z cT V 0 0 34 + 61 5.76 + 5.86 600.3
901 ✓° y 34 + 68 5.16 + 5.28 628.3
902 o 0 CO 98 6.45 571.3
903 jO no2 35 + 60 3.84 + 3.93 502.3
904 b 1 0 OM· c=»rvie 32 + 62 3.72 + 3.79 517.3
905 n. XX /sk ox xo Cl 32 + 62 4.59+4.68 525.2
215
N R2^ 1 />— R3
Př. R2 R3 Čistota %) rt (min.) [M+H]+
906 n. XT q’S'q o'' xo 33 + 61 3.75 + 3.82 515.3
907 0 <0. /< z o 29 + 64 3.18 + 3.26 526.3
908 n. XT oT ★ 32 + 59 4 + 4.09 471.3
909 0 Λ ! z 0 Q 0 32 + 60 4.28 + 4.38 526.3
910 n. XL -X TsTX~^ o o ΧΧχΧ/Ν—\ z 34 + 56 3.62 + 3.71 554.3
911 v « \; I 31 +63 4.58 + 4.66 497.3
- 216 -
R1
Př. R1 R3 Čistota.%) rt (min.) [M+Hf
912 V * >l 6.8 + 91.2 3.6 + 3.76 332.22
913 γ * 88.1 3.94 352.19
914 γ * s 89.6 4.22 380.22
915 V * CX^? 61.6 3.95 382.17
916 * (C2XX Glsl 83.5 3.8 377.19
917 V * h (0 84.2 4.41 430.10
918 z b \ 70.9 4.24 393.18
919 V * 84.1 4.1 397.16
920 //b Br-^s-D— . 82.2 4.55 436.05
921 CXy^ ^cr 82.8 4.66 392.17
922 3 w 98 4.25 380.22
923 b *r 91.1 4.26 400.17
R1 N—jCX 8l)-r3
Př. R1 R3 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
924 8 8 92.4 4.46 428.21
925 / T 93.8 4.23 430.20
926 86.4 4.14 425.17
927 / Br 92.3 4.7 478.11
928 8 82 4.56 441.18
929 90.9 4.44 445.18
930 8 oO 89.8 4.9 484.07
931 3 Cjxv 86.4 5,0 440.17
932 •Ar 97.2 4.38 394.22
933 QP^‘ 86.3 4.48 414.18
934 qt^: 92.6 4.68 442.22
935 ΙΓΖΪΧΓ t 91 4.44 444.22
- 218 -
R1 / R3
Př. R1 R3 Čistota(%) rt (min.) [M+Hf
936 SlM 85.9 4.34 439.18
937 Br·^ 88.2 4.86 492.12
938 G 83.6 4.71 455.2
939 O2hX 87.8 4.59 459.19
940 Br— o 89.8 5,0 498.09
941 r^ X3 83.9 5.14 454.20
942 X * w 87.7 4.26 384.17
943 Π F w ιΧχΧ 94.7 4.5 404.15
944 fi -X^^'F * ΙθΓ^: 18.6 + 76.4 4.2 + 4.64 432.18
945 Π A X^XT 95.2 4.32 434.16
946 (Γ X * i <M 92 4.46 429.15
947 Q X T / * ΒΓ L^íí^' 94.4 5.08 482.06
219
R1 I T ' Z>—R3 S^Z N
Př. R1 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
948 y^^y^F N^yyyy 93 4.86 445.16
949 y^^y^ o jO 94.2 4.82 449.13
950 Οζ _o ΒΓ-'-'^Χ'^ . 93.1 5.34 488.03
951 cc czdi^ ^cr 93.7 5.47 444.16
952 w 91.5 4.43 400.13
953 * 95 4.82 420.12
954 o>y^, 14.8 + 81.2 4.38 + 4.88 448.15
955 dd-T 95.8 4.64 450.13
956 < 95 4.79 445.11
957 P m 95.4 5.4 498.06
958 ♦ f A-» z . n \ » 93.9 5.14 461.12
959 K) / * o, jo 94.5 5.12 465.10
220
1 z z ω—( Ji ω
Př. R1 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
960 94.6 5.62 504.00
961 CX~3_ ^Cr 96.4 5.74 460.13
962 / Ji Cr Ar 6.5 + 87.5 4.2 + 4.54 416.19
963 0 92.9 4.76 436.17
964 17.3 + 6.2 4.5 + 4.9 464.21
965 * c^ur 92.6 4.64 466.17
966 C^L^. χχ * 89 4.76 461.16
967 * Π b \ 4 94.1 5.32 514.09
968 I{Xl^ iT^J * 92.1 5.09 477.19
969 C2Jl^ iT^j * * OjN·'^''''''^^ 90.5 5.1 481.16
970 / \r /χ Br-^XS^— . 92 5.56 520.02
971 / JT\ \r 93 5.72 476.17
221
_ I rr R1 I y R3
S o
Ex. R1 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
972 0xb * •A- 91.6 4 410.16
973 O^Xy(Tx^ 89.7 4.28 430.15
974 Φ • 83.4 4.46 458.19
975 0-X^y O'Xz * D^L'r 96.9 4.19 460.16
976 O-^/Xz O'XZ 58.2 4.29 455.12
977 <°xi o—x '''^ * Q m 81.4 4.84 508.06
978 <°XX * q z 85.8 4.64 471.15
979 OCT 0Χχ s'1^ * 46.8 4.62 475.14
980 <°XT * JT\ Br'-Y-s'^ 77.4 5.06 514.02
981 <°u a vX3 o^ —. 61.7 5.24 470.16
982 Λ w 4.8 3.54 356.15
983 lAr 71.4 4.1 376.14
222
R1 R3
Ex. R1 R3 Čistota (%) rt (min.) [Μ+Η]+
984 / 79 4.3 404.17
985 Λ 88.3 4,0 406.13
986 Λ CXxX ON 12.2 5.32 401.11
987 0 ι_ m 46.5 4.72 454.04
988 Λ Nr^CC 56.3 4.49 417.15
989 ^'Ο'^ * ^1 ο2νΧ^ 13.8 5.52 421.12
990 Λ W _Ο 35.3 4.95 460.02
991 χ ο^ 9.1 5.71 416.11
223
R1 N Ti ™ I /)—R3 S^JZ
Ex. R1 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
992 w· imo2 95.3 3.33 367.12
993 w w 91.9 3.97 400.03
994 's5s^r^ w w 92.5 3.64 336.17
995 *r θ z 83.7 3.75 363.13
996 w 94.7 4.88 458.11
997 93.1 4.03 372.14
998 i 1_________ 92.6 3.37 380.14
999 t (Γ^γΓ^^ * 92.1 4.36 362.12
1000 ίΝγ oc5n—\ o 91 3.32 405.11
1001 w A ^^^NO2 87.8 3.9 397.14
1002 •Ar gťZZT^X-^ 64.2 4.46 430.09
1003 Ar 0 « 61.6 4.18 366.23
- 224 -
Z rt π ω
Ex. R1 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1004 r b \ t 45.6 4.26 393.16
1005 * 72.4 5.28 488.17
1006 XT r • 67 4.47 402.17
1007 r * 51.1 3.86 410.16
1008 *r 57.6 4.86 392.16
1009 * Oc^n~\ 75.1 3.92 435.16
1010 1 * A '^^^x'no2 90.7 3.24 399.13
1011 4 * 79.6 3.79 432.06
1012 4 Tfr b \ * 74.5 3.55 368.16
1013 í * U z 58.8 3.62 395.15
1014 1 Ά f F ρ^ιίΓ^ι^ 81 4.65 490.15
1015 4 * * 86.8 3.88 404.17
225
R1
Ex. R1 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
1016 * </ 3 Č \ » 71.4 3.3 412.13
1017 i * lxX3-~ * \c^o 73.7 4.13 394.15
1018 Mr p OcS— 80.5 3.3 437.15
1019 NOa 94.6 4.19 417.10
1020 * QXZX^ 94.8 4.76 450.07
1021 03 ‘ b \ * 92.9 4.42 386.13
1022 ν3-^3^ 88.8 4.56 413.11
1023 f F ^Sa^a * =---^,1 94.1 5.48 508.13
1024 * 93.8 4.79 422.13
1025 ca' 92.3 4.04 430.15
1026 90 5.08 412.10
1027 p CCn~\ o 93.2 3.95 455.13
226
R1
Př. R1 R3 Čistotat%) rt (min.) [M+Hf
1028 tí 92.6 4.3 435.1
1029 T / * 92.8 4.9 470.1
1030 xQX 89.2 4.6 404.1
1031 ti N;X^X 89.2 4.76 431.1
1032 i i κ'’’’ΐ£Χ]'^ F****^^**F 94.3 5.6 526.1
1033 OO^ 93.5 5 440.2
1034 92.4 4.2 448.1
1035 8 87.9 5.2 430.1
1036 --- p OXn~\ o 93.6 4.1 473.2
1037 fX 80.4 4.16 447.14
1038 XX * 72.7 4.72 480.08
1039 yXX b \ ♦ 77 4.39 416.14
- 227 -
R1
Př. R1 R3 Čistota:%) rt (min.) [M+Hf
1040 n3-X^^ 59.2 4.5 443.16
1041 * 16.8 5.98 538.12
1042 59.5 4.74 452.16
1043 Ό/<'χΥ 74 4.02 460.16
1044 26.3 5.52 442.13
1045 o 91 3.82 485.17
1046 CX^ . 89.8 5.09 507.19
1047 ESr 84.5 5.52 540.09
1048 * 86 5.06 476.21
1049 U z 75.6 5.22 503.21
1050 F^ *'F 90.3 6.14 598.15
1051 85.9 5.38 512.22
- 228 -
R1 “'ΧΤχΤ
Př. R1 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1052 OCT 81.3 4.68 520.19
1053 ζχ. íi ΎΛ-* 83.3 5.66 502.20
1054 cxT OCz“\ o 82 4.92 545.17
1055 - 93.1 4.34 445.16
1056 jO^i ^Z^ssss^ 81.5 4.77 478.10
1057 ! b \ » 79.9 4.46 414.17
1058 * 70.2 4.56 441.15
1059 jO^í τ f iQT 85.8 5.56 536.11
1060 jQ^i 84.1 4.73 450.19
1061 ! oa 78.4 4.12 458.20
1062 i 83.3 5.13 440.16
1063 jQn! CX<N_\ o 83.1 4.22
- 229 -
R1
Př. R1 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
1064 Mr 86.6 3.52 338.12
1065 W ^^^no2 90.4 3.44 383.09
1066 w ir^n'^ ’ 87.3 4.25 422.10
1067 « \ q m 85.9 4.04 416.04
1068 Q 0 b 70.5 4.4 444.18
1069 n V-n 1! 1 rJ 1 K) ’ \ t 80.1 4.83 474.13
1070 -X<Z*,*Sx>vwXz^X'* 80.6 4.34 402.16
1071 /Xs^/X 80.8 4.37 378.14
1072 T jT>- 86.5 4.77 442.06
1073 - 83.4 4.72 405.12
1074 /Ο^/χ * w 90.5 3.02 340.15
1075 /θ'χ^'^κ * w no2 93.5 2.98 385.10
- 230 • ···· ·
R1
Př. R1 R3 Čistota %) rt (min.) [M+H]+
1076 /Οχ/χ * F^****X 91.7 3.9 424.12
1077 * 90.8 3.62 418.04
1078 * jCbb 80.8 4.09 446.18
1079 * 88.1 4.6 476.12
1080 * 91.5 3.98 404.16
1081 * 89.2 3.87 380.13
1082 χΧθ\χΧ^ * o o W /Κχ 1 87.3 4.36 444.10
1083 /Οχ^/χ * O 90.6 4.24 407.13
1084 ! 86.4 4.24 414.15
1085 ·νο2 91.8 4.21 459.17
1086 [T~ ~Jz i·^ 88.2 4.89 498.19
1087 ' π b \ « 85.8 4.71 492.12
- 231 -
R1
Př. R1 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
1088 3 b \ 76.1 4.9 520.21
1089 řPbX 83.3 5.45 550.17
1090 í 84.9 4.9 478.24
1091 θρ~^' 86.1 5.08 454.19
1092 QP^: i \7 O 78 5.38 518.14
1093 θΡ^i 84.5 5.38 481.21
1094 37.5 3.36 386.14
1095 XX-no, 57.1 3.35 431.14
1096 ¢2.^^2 44 3.78 470.17
1097 tpp^ - w b \ 4 42 3.62 464.09
1098 Q 0 b 38.8 4.14 492.21
1099 Q / » •n )γ-Ί1 η! /—/ ” η) ' \ > 45.2 3.98 522.14
- 232 • · «
R1 zr/V' II T i /)—R3
Př. R1 R3 Čistota [%) rt (min.) [M+Hf
1100 yP^Px^^ 33.4 3.99 450.20
1101 Ρχ^ΡΡ/^ 44.7 3.68 426.14
1102 o o co zz'-*'- I 33.4 4.08 490.12
1103 n£ o 42.4 3.67 453.17
1104 * 92.6 4.23 390.14
1105 P'x^'P'-'p w 'PPPP”’'''·'no2 91.9 4.1 439.1
1106 pp^pPf S-L^ebJ 92.1 5 474.13
1107 PP^pPf m b \ » 93 4.85 468.04
1108 pp^pPf 8 b \ 86.5 5.04 496.18
1109 pP^^pPf 92.8 5.5 526.13
1110 pp^ppé * 92.8 5.1 454.17
1111 pP^pPf P^pP/> 92 5.1 430.10
- 233 -
R1
Př. R1 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
1112 C'XXx\ X^X^S 92.8 5.48 494.08
1113 o 92.8 5.1 457.18
1114 93.8 4.6 406.10
1115 * Cl N0a 93.6 4.5 451.03
1116 * Cl 93.1 5.2 490.10
1117 XX Cl ro b \ > 94.5 5.1 483.99
1118 ______jO^ [ΤΧ 89.54 5.29 512.13
1119 95.2 5.6 542.1
1120 íXX^' Cl 92.8 5.38 470.15
1121 93.4 5.3 445.94
1122 o g <n z^·'- 1 94.7 5.7 510.05
1123 94.3 5.3 473.04
- 234 -
Ob R1 ÍPR3
Př. R1 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1124 89.5 4.06 400.12
1125 ! NO2 92.1 4.13 445.13
1126 — f” 88.9 4.81 484.15
1127 Br^ 88.8 4.56 478.09
1128 8 b \ 82.4 4.76 506.20
1129 T g—J 88.6 5.36 536.12
1130 85.7 4.78 464.18
1131 84 4.94 440.15
1132 jO^' Cl·^. X -^54—s 64.3 5.38 504.10
1133 jpP'! 88.4 5.16 467.17
1134 । u - 82.7 3.76 446.16
1135 k Q • l'''·''^^'''* N O2 89 3.77 491.14
- 235 -
R1
co 0< z
Př. R1 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
1136 X 1 P~~ Ί 87.1 4.4 530.13
1137 Ύ l Br' 84.6 4.21 524.08
1138 X °ΆΑ Ύ * 8 b \ 76 4.52 552.19
1139 *T + T-.·* '’^ΊΟΑχΑ 85.6 4.98 582.12
1140 «L^ uC^ Ύ 83.1 4.44 510.21
1141 uZ AC OO~*' o 88.3 4.6 486.19
1142 Ύ i ci^ —s 1.5 5.07 550.12
1143 uA= Ύ 1 84 4.75 513.16
- 236 -
l\L 1 R1 || I I JXr3 XX
Př. R1 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1144 * ------ 75 4.48 300.16
1145 δ 82 4.89 348.16
1146 w Cl 86.7 4.72 354.09
1147 I « P m 89 4.96 398.01
1148 * 87 4.37 345.18
1149 i ^^XTX 90 5.4 396.1
1150 t 89 5.9 448.2
1151 w JF\ Br^X^ . 85 5 404
1152 w iC^x* 85 4.96 360.10
1153 1 íZ^~-ZrN—\ 91 4.39 417.14
1154 ---X- 4«r 95 5.14 366.21
1155 8 92 5.52 414.17
- 237 -
* ·
co z z^
Př. R1 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
1156 Mr ci 95 5.37 420.13
1157 b u m 93 5.6 464.08
1158 * 94 5 411.2
1159 ^3 Λ » 91 6.04 462.19
1160 HO’**^***'^^ 91.5 6.4 514.2
1161 BrAZ^ . 92.6 5.7 470.1
1162 jQA· (TXd - 93.8 5.6 426.14
1163 —\ 91.4 5.02 483.21
1164 0 / * •^e 96.3 5.55 420.10
1165 ci s 78.2 5.81 468.10
1166 Cl JOT' * Cl''^'-' -* 96.7 5.6 474.06
1167 Cl Cl'*^^^ P ώ 96.9 5.8 517.97
- 238 -
/Ζ Η 73 ω
Př. R1 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
1168 Cl ίχΧ * w 94.2 5.18 465.06
1169 CI Cl^^ 94 6.25 516.10
1170 Cl ΟΙ^^Ύ HO* **T^ 96.4 6.52 568.2
1171 Cl 94.6 5.9 524,0
1172 Cl ΧχΧ' * ci^ 94.9 5.81 480.07
1173 Cl rV- Cl o ΧΧεΖΧμ—\ o _ 91.9 5.25 537.09
1174 TY i 77.4 5.24 486.16
1175 •M· 96.8 5.36 402.15
1176 3 92.4 5.66 450.19
1177 * 93.3 5.48 456.12
1178 v V \ 1 Π d \ * 93.3 5.7 500.08
1179 NC-^y^ 90.7 5.12 447.15
- 239 -
N I R1 N z II I I />—R3
Př. R1 R3 Čistota (%) rt (min.) [Μ+Η]+
1180 H * 91.9 6.12 498.21
1181 HO* 95.1 6.5 550.3
1182 jr% 92.8 5.7 506,0
1183 1 94.9 5.74 462.15
1184 —\ ο 91.4 5.13 519.17
1185 -^5^*- 73.6 3.52 346.19
1186 [Γ^Γ^: 71.5 4.5 394.17
1187 ___ W 82.2 4.58 400.10
1188 0 4_ m 78.6 4.86 444.09
1189 70.5 5.3 442.17
1190 76.8 5 406.13
1191 [Γ^^]^23ν—\ 1 Λ 80.5 4.1 463.19
240
JÁ R2^%--'N\ //> R5
Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
1192 V 28.3 3.61 373.15
1193 Ox^ N ^*—----- ♦ 64.3 2.55 396.15
1194 <χη 66.8 3.58 425.13
1195 Χ~^Ν i 51.9 3.47 387.07
1196 cx : 75.8 4.43 471.21
1197 N-ss^X f N——v N 66.4 2.38 399.15
1198 ZX/by^x ».xU oAo 42.6 3.11 474.14
1199 CX^·^ Xb 45.3 4.39 457.18
1200 tx^x XJ] 64 4.62 485.21
1201 clVV/VNx • u 55.1 4.09 429.12
1202 O . -.· z 75 4.22 449.13
241
N R2 Χγ-- N O R5
Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
1203 cq 67.9 3.64 417.11
1204 N K 31.7+ 17.3 4.65 + 4.8 429.24
1205 {fbr~XN 41.8 3.86 407.14
1206 CXl CXb 67.8 4.58 487.20
1207 33.2 4.31 415.20
1208 čr^ tsr N ▼ 60.9 3.29 438.21
1209 CM í δ °X/° 58 4.29 467.18
1210 / ·* 51.9 4.21 429.15
1211 1 (jTX-L ^sJL· i OX * 70 5.03 513.24
1212 i íí! N^^X N 22.9 3.17 441.19
1213 /^y/X^X Νκ JLb 71.8 3.81 516.16
242
N R2 -- R5
Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1214 CCn^ 35.4 5.03 499.23
1215 64 5.18 527.25
1216 CI\/^Zz\/NA 68.2 4.71 471.19
1217 z -► * o IL V 76.5 4.84 491.18
1218 0/ \ f F ÓC^ 67.6 4.35 459.16
1219 28.7+ 14.2 5.27 + 5.4 471.30
1220 ífxx>— N 66.9 4.52 449.21
1221 cx ř cx ^=--A * [TJXi 64.1 5.17 529.21
1222 A C^x^N 49.7 4.55 423.19
1223 . * Ob^. i 78.8 3.41 446.17
1224 * oo 76.2 4.48 475.15
243
N R2 N X — R5
Př.. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
1225 f -zs- /} / F 68.3 4.42 437.12
1226 z ►< Λθ 79.6 5.24 521.17
1227 A tu 49.1 3.29 449.20
1228 4 %/z Ul ·: z / 72.2 4 524.15
1229 A CX-x O 69.7 5.22 507.20
1230 A Cji 75 5.42 535.20
1231 ci\AZvnx u 78 4.93 479.13
1232 0 f rT^XX^M F 79.1 5.04 499.16
1233 ♦ OCT? 82.6 4.56 467.13
1234 A X^zJxZ^^1 K 45 + 24.6 5.53 + 5.7 479.26
1235 [| *£^7—n 77 4.75 457.18
244
N R2 Ν<Χγ— N <p M \ R5
Př.. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
1236 y Q*· íXl * [TyT 70.4 5.41 537.18
1237 0 b 47.7 4.38 407.12
1238 0 ? ·-» z 71.3 3.27 430.12
1239 c JO <ΌΊ ★ 70.2 4.35 459.10
1240 0 b * _____ F 68.1 4.27 421.06
1241 o b * (CXl ^***^!Ρ-^*,*γ-***-*^ fM XX ! 78.8 5.13 505.13
1242 A rr N-S^X. 24 3.17 433.11
1243 A Cl ,Λχ/Χ/Ν^ N. JLY A\ 0 0 74.2 3.86 508.08
1244 A Qi.___ 43 5.16 491.08
1245 A CI-JO 71.8 5.38 519.12
1246 A Cl 69.9 4.85 463.05
245
N s-—/ X5
Př. R2 R5 Čistota %) rt (min.) [M+Hf
1247 0 b ♦ f3A> ! F 79.2 4.96 483.10
1248 0 b * F ÓC* 77.9 4.45 451.07
1249 0 b i x 42.6 + 23.5 5.42 + 5.6 463.20
1250 A CO\_ 70 4.65 441.11
1251 A [tbx [Γ^Γ 72 5.36 521.12
1252 __ l fS—**^**·^ 28.2 4.96 441.14
1253 z » < A 65.8 3.69 464.14
1254 <:xc 51 4.86 493.14
1255 1256 íXXd θ^Ν * 64.5 4.79 455.08
íxyxx y fn • ♦z 72.2 5.55 539.16
1257 * F ΓΜ 27.2 3.59 467.16
246
N R2 N<^r^- N\ xP R5
Př. R2 R5 Čistota (%) rt(min.) [M+Hf
1258 «=·—I F****^ ^*** F χχ/χ^ζΝ v x JL J ,s; o7 'o 38.6 4.38 542.12
1259 CT^i F -*^***— f=t 49.4 5.53 525.16
1260 w Ay z / 60.6 5.73 553.20
1261 ccXX F?*-**4· f=- ciX[/^j/\/N'a 67.7 5.27 497.13
1262 CZ^ R****· “*** f=r F । FxV^X^ ’ F 80.8 5.34 517.12
1263 (ΤΧΧι =· — , 1 F ciO: ^*^55* F 78 4.92 485.13
1264 28.5+ 14.4 5.87 + 6.0 497.26
1265 czs F·**·^ ·^**· F (XXX-n y \ 60.5 5.13 475.16
1266 1 F**^ ^**F (Oi Qr : 65.7 5.73 555.14
247
R2 ~~ N<*r n\ //* R5
Př. R2 R5 Čistota %) rt (min.) [M+H]+
1267 zZ^Z\/N K ΤΤ^ΌΜθ 60 3.86 439.18
1268 ΟυΤ 88.1 2.89 478.24
1269 x 89.1 3.83 389.20
1270 n^X 94.3 2.41 396.14
1271 < N *- θχΧ 94 2.33 418.20
1272 VO '—( z « / Cn 80.3 4.05 533.17
1273 ιθ z-»·· {) 93 4.33 485.23
1274 CXX-^.^ 90.5 4.27 471.22
1275 CT^; 82.4 3.94 423.20
1276 ΓΥ^Νχ Br'^^ 92.8 4.07 487.10
1277 CTT 92.3 4.09 463.16
248
—Ν R2-n<v^n' //* SX~\5
Př. R2 R5 Čistota %) rt (min.) [M+H]+
1278 οχΡ^Νχ· 90.6 2.9 430.20
1279 CO nX f * F 94.7 3.69 431.14
1280 0 1 Z — * o o 90.6 4.37 471.21
1281 oxo 86.4 4.51 501.20
1282 XTD cr Cl 93.1 4.16 463.09
1283 F f^Jí^f ZX/\/C ^^OMe 63.6 5.58 541.11
1284 cur 82.4 4.23 580.17
1285 C1 -*^*^^***-*^ \^/\ολ 87.6 5.63 491.16
1286 F F^^^-F πχΧΧ C1 ·*·*^^****-**^ 8 91.5 4.03 498.13
1287 R f.^i^.f XCZJ zNx < N Ο\χ8 89.5 3.91 520.13
1288 F>^T^-F JĚ_X) Q-\ 0) / X 82.2 5.61 635.14
249
Ν R2 Ν<ϊϊγ--' z? \5
Př. R2 R5 Čistota %) rt (min.) [M+H]+
1289 F Τ 1= ο ( (CT^L Cji ! 92.3 5.9 587.14
1290 F F F jíXjX) O-^N . _ 89.9 5.86 573.11
1291 F F F ci·*^^^555^ CY^r 90 5.66 525.14
1292 F F nT^) í T A* βγ-ΎΥ 90.9 5.73 589.02
1293 4 \ L i—l ^-A IL ^=( ϋ O ! ^-JL 91.2 5.69 565.07
1294 F F 89.4 4.72 532.13
1295 F F-^I^F »-« z 93.3 5.44 533.08
1296 F F F [TjXl ~~ 01 w o • -· z 93.1 5.95 573.11
1297 ^“XL-**3· JYJX1 wr 90.1 6.06 603.16
1298 F F^j^.F jlXj XL * cr nr * Cl 90.3 5.79 565.00
1299 CTjlJl ZV~\/Nx í T YY^OMe 63.6 4.65 515.20
- 250 -
R2 - N C> X R5
Př. R2 R5 Čistota %) rt(min.) [M+H]+
1300 ασ 82.9 3.63 554.24
1301 \ /\ ζΝχ /I K 85.9 4.67 465.23
1302 , JI 0 z -► · 8 85.4 3.41 472.20
1303 Pjljl /\ ^N. r n '* o^J 83.7 3.31 494.23
1304 _A 0 Qx « ř dx, 84.2 4.79 609.20
1305 qT^i ___ cLbí ’ 86.5 5.11 561.20
1306 . JI 0 CX--” CLj] 84.2 5.11 547.19
1307 0 (T^í 84.8 4.75 499.23
1308 ' « z 89 4.89 539.15
1309 , JA 0 °xý^N'* 85.9 3.76 506.23
1310 ’“Q n ) » * Z 88.5 4.59 507.17
251
R2 Ν<ϊ>γ--Nx /,° S-X\5
Př.. R2 R5 Čistota;%) rt (min.) [M+H]+
1311 W o » ·*·· z 87.8 5.16 547.20
1312 y acr 1.5 5.6 577.22
1313 CXllyL ίί^ϊ%1^~^Ν JI xJ * Cl'' Cl 89.7 4.99 539.10
1314 bj 0 ^γ\/Νχ X^OMe 65.3 4.81 545.20
1315 cor· 86.7 3.82 584.25
1316 d \/\/N X 87.6 4.81 495.24
1317 Ok> ox N^xsJ V * 91 3.63 502.20
1318 OkX x\ x\ < N * 0-s^J 90.2 3.54 524.24
1319 d cPtS 85.4 4.91 639.22
1320 d ^,***^5^^,**-ϊ-**--^,,**· M 85.7 5.21 591.23
1321 > FVo b 90 5.19 577.22
- 252 -
j. N R2 N O S R5
Př.. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
1322 bj 0 Q—» * 87.9 4.87 529.22
1323 \ A-o b zr/r^X JT T 86.4 5 593.12
1324 p K) X CT'. Fo=»X F***^*^F 87.5 5.01 569.16
1325 X 89.7 4 536.23
1326 oo F 89.6 4.73 537.18
1327 O o » -*- z 89.6 5.24 577.24
1328 bq 0 ar' 86.7 5.33 607.24
1329 p K) X XX· cr Cl 90.6 5.1 569.10
1330 X^^OMe 62.1 4.17 467.23
1331 car 92.8 3.23 506.28
1332 81.3 4.14 417.24
- 253 -
—N R2 n\ /? \ ~s R5
Př. R2 R5 Čistota!%) rt (min.) [M+H]+
1333 z -► ♦ δ 91.9 2.95 424.19
1334 < N X 0χΧ 91.8 2.87 446.24
1335 Qx co / cK 78.7 4.31 561.19
1336 ^,**-***^,^*,*γ***Λ^' M oj : 89.5 4.58 513.25
1337 ou 91.3 4.54 499.24
1338 w —'O 80.3 4.24 451.23
1339 * /b/X/’'' Jí T Br'-Z 77.6 4.37 515.12
1340 η . -. z 85.7 4.37 491.18
1341 °χ>^Νχ· 92.3 3.34 458.25
1342 QC* F 90.8 4.05 459.19
1343 • -·· z 79.9 4.63 499.25
- 254 -
_-N r2-n^\z,° ____ R5 ____________
Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [Ml+H]+
1344 OJT 76.6 4.75 529.24
1345 V * iX'“ cr Xf Cl 91.9 4.45 491.13
255
Př. R2 R5 | Čistota (%) | r t (min.) | [M+Hf|
1346 CZ/N 56.9 + 24.5 4. 07 +4.2 417.23
1347 vr N* 64.6 + 24.4 4.98 + 5.1 526.30
1348 F * * 1 1 62.4 + 25.1 3.96 + 4.1 430.25
1349 80.5 3.44 490.37
1350 0” \_/z \\ M N«k | 65.4 + 27.8 4.9 + 5.0 503.31
1351 Τ’ př -^ý-N N-*- 64.5 + 25.5 5.6 + 57 536.35
i 1 1352 Γι'5* nC3~~n\. N-A 86.8 3.3 1509.30
I I F 1353 fi^5 [ΤΑχτ \ »' ) i n > * Z 64.1 +29.8 5.02 + 5.1 537.26
Γ““”| ~ 1354 ^*1 CA O z\/Nx. 60.8 + 32.2 5.37 + 5.5 543.32
I R 1 13551 O,J X: 59.6 + 31.5 5.24 + 5.3 I 545.30
Γ I F 1356 a. OMe 61.6 + 24.8 । 4.69 + 4.8 p27.31
- 256 -
__N
R2 —
S — \δ
Př. 1 R2 R5 | Čistota (%) 1 rt (min.) [ M+H]*
1357 ίΓ F I L^^-N·^ i 88.7 3.8 536.36
1358 rj F íXO 87.5 3.8 528.38
1359 < F I * r η 58 + 25.2 4.12 + 4.3 417.27
1360 rp F try^-1 t 68.1 + 24.5 5.22 + 5.3 529.31
1361 íí F r*i 1 64.8 + 23.1 5.12 + 5.2 535.19
1362 Γ yZ/N 61.9 + 21.6 5.46 + 5.5 535.23
1363 J gr—-A F—/ /N ► 90.4 6.06 644.33
1364 ’ f 1= iTZj' F?-*^ — pr * 4 i 89.7 5.31 548.24
1365 | .N „ 84.3 4.5 608.34
1366^ =·—-lI -<N 95.2 6.06 621.27
1367 Γ —C^~n\ / ** 90.9 6.6 654.4
257
__ISI
r^\1
S — ^RS
Př. 1 R2_____ R5 1 Čistota (%) rt(min.) [M+Hf|
136Ί Ν CC^C./* 84.2 4.41 627.291
1369 .<z 1 92.8 6.12 655.27
J 1370 y z 91.9 6.4 661.33
1371 FtCpl I I F***^ ^F όση OMfl 93.2 6.3 I 663.321
1372 M«0 Xj/^yX\z'N'K J 87.3 5.9 I 645.321
i I Tx^f 13731 uLX (ΓΧ 87.5 4.7 654.4
1 ch i“· l ttt L \ IL 'i CO T“~ CUT 84.8 4.7 | 646.381
I 1375 Γ ΧΧ r- 71.8 5.53 535.23
I X’ 1376 Γ ίζΧ1 [ϊ22^^γ~~ * 94.2 6.28 I 647.321
1377^^^^^1 o -—___. -· A—m, _ — Q 91.6 6.25 I 653.221
13781 CyN 63 + 26.1 3.98 + 4.2 441.301
258
__N
— IM. R2 -IM. o
S — — R5
Př. R2 R5 Čistota'%) | rt (min.) [ M+H]+
1379 TI ~C..^-v N* 64.5 + 28 4 .8 + 5.0 í >50.36
1380 ^X^X N<5sz^\x 65.1 + 26.9 I 3.93 + 4.1 454.301
1381 ^X^^ -^Ν-·κ I 56.6+30.1 3 .54 + 3.6 514.40
N *K
1382 .^XX // \\ X 64.8 + 30.3 | 4.64 + 4.9 527.34
1383 ^^XX' _χ^-Ν i Č) 64.3 + 28.3 5.33 + 5.6 560.39
1384 ^jOX N-* 64.5 + 24.8 3.5 + 3.6 533.35
·=
1385 θ***· (C2^x *F ***“*** tsl i 62.9 + 27.5 4.77 + 5.0 561.29
1386 ^χχ V_( v# /χ^·Νχ 48.5 + 20.8 5.08 + 5.3 567.361
1387 ou T: 61.2 + 27.5 4.98 + 5.2 569.33
OMe
138E ^jCX MeO-A^ k> /*Χ/Νχ. 58.4 + 22.7 4.5 + 4.7 551.361
138’ a ? a x 65.1 + 26.4 3.92 + 4. 0 1560.38 J
259
R2------ S — Γ jAo 01
Př. R2 R5 Čistota (%) rt(min.) | M+Hf|
1390 CD 63.6 + 26.1 3.92 + 4.1 552.43
1391 I — X' 64 + 27.3 4.01 + 4.2 441.30
1392 V \ rrQX ΠΧ^Γ ’ 66.2 + 28.9 4.96 + 5.2 553.35
1393 j *—^-J·— rs» ~~ ____ [Γ~ΤΓΓ 62.8 + 26.6 4.84 + 5.0 559.23
1394 μ_____ · TÍJ CP/N 59.4 + 26.3 3.95 + 4.1 445.26
1395 O] J f—o/* 63.7 + 28.7 4.89 + 5.1 554.28
- 1396 y J 1 N\ 62 + 27.9 3.9 + 4.1 458.27
h . 1397 βΤχ^Γ^ i ^N„. 58.9 + 28.7 3.48 + 3.5 518.35
i 1398 s''xZZ·^' .N *. CTO 62.9 + 29.3 4.75 + 5.0 531.28
I <L —* 1399 ηη' Ó X^S) 63.2 + 28.4 5.46 + 5.7 564.321
1400 ^Lj 58.3 + 30.4 3.39 + 3.Í 537.30
260
1př 1 R2 R5 Čistota %) rt (min.) [ M+Hfj
1401 ύ » ^****^8*5^—*-*****^“ [TJZr * 61.8 + 28.3 4.88 + 5.0 >65.23
1402 VY VY z x 61.5 + 27.9 5.2 + 5.4 571.28
1403 Q.Y 62.2 + 29.5 5.09 + 5.3 573.28
1404 OMe MeO^z-Vx'xXN χ TJ 60.6 + 26.7 4.54 + 4.7 555.30
1405 p-y-· bl L^zN, 59.2 + 31.8 3.86 + 4.0 564.321
1406 I 0,0' 59.3 + 31.2 3.86 + 4.0 556.371
1407 r~ 49.3 + 21.7 4 + 4.2 445.26
1408 Sex (CZX) [bXi * 64 4 + 29.7 5.07 + 5.3 557.281
1409 Kl ‘ <= ' °' [T^ZJ 61.7 + 27.9 4.96 + 5.1 563.20
1410 Q co 0 Z O* PP/N 62.4 + 25.4 5.24 + 5.4 552.27
1411 |w f—^~~y~/ \ -► 63.6 + 28.1 5.91 + 6.( ) 661.33
261 __N
Fez—
Př. | R2 | R5 I Čistota (%) rt (min.) [M+H]+|
1412 *z 0 CO t) z. * ♦ 60.5 + 30.2 5.14 + 5.2 565.251
1413 / I z X <Λ 0 Z ° 87.2 4.43 625.36
Ν..
60.9 + 31.9 5.88 + 6.0 638.30 o2n.
1414
S' ΐ4ΐτΌνΟ' /~\ 61 1 +31.2 6.47 + 6.6 671.37
N N-*·
OjN.
1416
N N8Θ.3
4.34 644.35 s' 1417 ΓΧυΟ
66.6 + 25.7 I 5.96 + 6.0 I 672.28 ,Ν
0,N.
1418
65.1 +25.4 6.25 + 6.3 678.35
S' o,n.
1419
N I I | 63 + 27.5 6.13 + 6.2 680.32
S'
I °2N·
1420
54.7 + 29.8 5.75 + 5.8 662.33
OMa
MeO. Jx.
I V -s- xz | | ZxCoTa 91.7 4.71 I 671.381
—X M N> .P to Q 89.3 4.72 663.41
262
___ NL· R2 S- Λ <n
Př. R2 R5 Čistota (%) rt(min.) [M+H]+
1423 Q (0 0 Z o* 49 + 23.9 5.34 + 5.4 552.26
1424 Q 0 o íbX' 64.1 + 27.2 6.18 + 6.2 664.34
1425 Q CO 0 Z ď rj * O!______-C' [Týl] 62.3 + 27.3 6.13 + 6.2 670.25 ........
263
Μ 7*—1
—Ί'Χ R2 <5>r-— -IM /Ό
S — R5
Př. J R2 R5 Čistota 0/») J rt(min.) [M+H]+|
14261 * * i y ' 78.4 4.58 463.27
1427 ' Ή 53.4 4.48 471.23
14281 yyZ''} /iXO’ 86.2 3.67 526.29
OMe
1429 τ' Φ T 86 4.58 542.25
14301 yyd * 1 0 i 84.9 4.98 546.21
Cl
1431 I 1 >^X ί 42.9 3.26 494.27
1432 * 1 bYCT 84.4 4.14 522.26
o
1433 I * 1 I^N O 83.2 4.72 570.251
1434 1 * \^SXX’N-X^ 87.1 4.04 I 530.22
o
1435 íf^ [ N---k >—n X 45.6 3.16 464.25
F
1436 íf^ HZXi i 85.6 4.4 475.20
I -
264
J Μ 7J X) οι «
Př. R2 R5 Čistota %) rt (min.) | [M+Hf
1437 ^xj^x F i JI J T 10 F 84.2 4.96 541.18
1438 ó 87.2 3.88 554.28
1439 _χΧ^Χ ***N i 84.5 4.39 437.23
1440 Í.F F ιζΧΧ f-«JL 33.8 5.34 1593.17
1441 jX^X c**^b______ 9.5 4.7 463.24
1442 θΙΧ/lt» CXXX ..f^ ly 78.8 5.11 1499.20
1443 cprvie Cl θ/\ΧΧ 46.9 4.98 507.17
1444 θινιθ <ii OuO 87.9 3.88 1562.19
1445 il OMe / bi-- 85.6 4.95 578.19
1446 cprvi*» (TX3 <tl —q Y*~ Cl 84.9 5.3 582.14
1447 OMe [TXj Cl * ΖΧΧ'ΝχΖ^-^~^Ν θ·Χ ’ • 49 3.45 530.19
265
N R2 ' ------ i w
př. L R2 R5 Čistota %) rt(min.) |[M+H]*|
1 OIV1C» 1448 I cSi °X 0 81.4 4.62 558.18
“' I <r>tvio 1449 CCX^ I <ti YY ____ O 83 5.06 1606.20
1 Cp!\/l«s 1450 CX5 I C3I ---0 O 84.9 4.42 1566.15
I C>fVI«> 1451 CX3 I θ1 I N—< >—n X 40.7 3.5 500.19
I <=>r/i«B 1452 CXJ I ci cx* * 85.1 4.87 1511.131
I CpIVIe 1453 CZX^ f <Yr/x'N ! F 87.4 5.33 577.13
| cprvio 1454 CX5 I c?· pj Y/ N* 0 w 85.6 4.08 590.24
I <OIVle 1455 CZX2 I Cl f 54.9 4.92 473.21
I 1456 exil I Í,F f (OTY 43 5.66 629.13
Γ <φ>ι\Λ<=· 1457 —' 17.2 5.2 499.20
1458 K 1 J οΎ^ y 77.6 4.3 479.20
66
N /z° | S——X*5 R5
Př. R2 R5 Čistota(%) rt<min) M+H]+
1459 O-^X^X <XO o-^\x θ/\/Νχ 55.3 4.2 487.18
1460 OcO' 85.2 3.32 542.22
1461 O—XX <Xj OMe N\ /N~*~ 87 4.22 558.19
1462 <°xx yN ” Cl 85.9 4.64 562.14
1463 o—XX—*' <bO Xv'n'x>''''-'x~'xn 82.9 2.74 510.2: jj 3
1464 OO' !^yN^ 0 81.6 3.84 538.2(
1465 CO' Oc ... ^x^s f N o 84.1 4.41 586.21
1466 OO' r\ Oť' χχ^χΝ^χ1 O 85.5 3.66 546.16
1467 ο-^χ^-x <oO L N—k >---N X 49.3 2.8 480.201
1468 CO' SJCj i 81.7 4.11 491.15
146í O-_XX- X 1 <Xj 1O f'Xo F J 83.7 । 4.71 557.14
267
N s'--- ''rs
Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [Μ+Η]+
1470 <°xx P=1 b_/ \N^ w w 82.2 3.59 570.24
1471 OCT ¥ 66.1 4.11 453.19
1472 >F F 'X*J^TrrX,*^T,X-*^ lij ♦ p-XL 29.5 5.12 609.14
1473 ,·* Ο'Τχ x**^___' 9.9 4.44 479.20
1474 82.8 5.36 491.28
1475 θ^χ/ΝΧ 58.2 5.29 499.26
1476 CW 86.5 4.37 554.27
1477 \jQT OMe —N\ /N~ 86.6 5.33 570.26
1478 --N\ yN Cl 84.1 5.67 574.20
1479 X^'n'^x^x^’n °\X 70.3 3.89 522.29
1480 ___X O 84.2 4.94 550.28
268
Μ
1 Př.. 1 R2 R5 | Čistota (%) rt(min.) [M+Hf
1481 [ jQT Ok - 1 N 1 ___J 1 84.5 5.44 598.26
o 1
1482 [ rk O' O\/NO I 86 4.84 558.24
o 1
1483 L N—\ 1 *****/ \_N 1 X 50.1 3.93 492.29
1484 Z ► < Ό 82.5 5.23 503.25
1485 [ b xJX' F \ 0 F 79.3 5.68 569.19
1486 [ o T 87.3 4.51 582.31
1487 [ ίΓ^5^ * **-^^*^^****· Nl T 79.7 5.22 1465.25
1488 [ F ιθϊ 26.1 6.06 621.20
1—M
1489 J 16.1 5.51 491.28
1490 Jj ..^ 77 5.02 453.22
* Z\
I F1491 \ p Η 1 48.4 4.88 461.16
- 269 -
in γ /χ/^ζ J ο y Μ ϊ
Př. 1 R2 R5 Čistota %) rt(min·) M+Hf|
1492 y J CW 83.3 3.74 516.22
F^x-^j. 1493 y J OMe --Ny yN * 84.6 4.85 532.2
I F\x-<5is·, 1494 J —/ *· Cl 84.4 5.23 536.15
1495 J T 69.9 3.29 484.23
I F^x-^5Sx 1496 [f J O 79.5 4.51 512.22
1497 [f J Ok °tn^ o 81.9 4.96 560.17
1498 J r\ O O 85.5 4.29 520.16
F^/S^x 1499 |£ J [ N---- '“^Z \--n X 67.7 3.32 454.19
I F'^X^S^, 1500 Ί F O-sZj * 82.7 4.78 465.14
1501 [[ 1 F AX Λο-V t F 82.1 5.26 531.131
1 F-^x-^S^ 1502 Ί Φ < 84.8 3.95 544.22
- 270 -
0 Y J CM ϊ
Př. 1503 1504 d d * ____»__X___ R5 ^-**^*·--^*·**^* N ▼ f-JL Fr-^^XF Čistota (%) 77.5 24 rt(min.) 4.83 5.6 [M+H]+ 427.16 583.11
1505 17.7 5.12 453.21
- 271 -
N
R2 K o R5
Př. R2 R5 Čistota %) I rt(min.) [M+H]+
1506 oA) b « -Ό4b) F 89.7 5.52 596.26
1507 <rG b * -OD Cl 87.2 5.37 562.23
1508 Q 0-' 77 4.62 583.26
1509 <r0 b » Ογθ 89.1 3.7 579.25
1510 rO b » 88.6 5.32 535.23
1511 Q aJ -0-X) 87.6 4 570.27
1512 F-- cr CbCr 88 5.12 474.19
1513 F-- cr °2Ν-θΗθ* 90.5 5.09 519.14
1514 F— cr 91.2 5.7 505.1
1515 F —- cr 0Ό’ 88 3.74 475.17
151€ f—- cr ·— N y....... 86.7 5.58 487.20
- 272 -
N /Z \5
Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
1517 F—X /“* or b °\X 88.3 3.88 532.18
1518 /—\ 0 90.4 3 487.27
1519 Jsi —- 92.8 4.86 443.21
1520 o t 87.8 3.58 478.28
273
7
R2^
Př. 1 1521 R2 ÁW R5 2hO*' Čistota.%) I 90.4 rt (min.) JI 5.2 4 \A+H]* ^8.28
1522 —f — \ / ”* * íA) 79.8 5.37 ' 188.26
1523 4] 90.3 5.13 523.27
1524 ll 81.2 5.7 509.2
1525 t-o~ 0X3* 4 I 91 3.88 479.26
1526 --* 91.5 5.62 491.29
1527 m- 1 c 4 91.1 4.1 536.28
1528 h>- OAJ F —F 91.9 5.68 546.25
1529 .-04) Cl 92 5.54 512.24
1530 <A * 91.4 3.7 529.3
1531 +o * 92.4 5.49 __- 485.23
274
Ň -vík [M+Hf
Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.)
1532 —\ z-* * -0-0 89.4 4.2 520.28
1533 ΟΌ*' 90.1 4.56 452.20
1534 'tfV 76.8 4.76 462.18
1535 VhQhQ- 92.5 4.58 497.22
1536 MeO.XxX 0X3”' 93.4 3.21 453.21
1537 MeO^^z-^x 91.2 5.04 465.22
1538 £W 92.7 3.44 510.22
1539 * 89.6 5.14 520.18
1540 -οχΐ) Cl 90.2 4.93 486.17
1541 MeO.^^·^^ 'ΟΧθ- 89.4 2.98 503.26
1542 — ' X^J C f \j__ 4 # z 90.9 4.84 459.18
275
276
R2
R5
1 Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) M+Hf
1544 83.5 4.19 425.25
1545 H y CHZ V/ 78.8 5.1 535.25
1546 Aer’ íA.jO 79.7 4.67 484.23
1547 °Ίθ^ x~—· 88 5.46 537.27
1548 °Ό^ b—\ 0 87.4 4.72 480.22
1549 £ ia^czx 82 4.94 494.23
1550 f r * F«sJj I FiO3 89.6 4.92 522.18
1551 C^— 86.9 5.03 599.27
1552 v ď » cz^—x 84.3 4.7 486.20
1553 ?: Z*' A 82.7 3.36 455.18
1554 „P ^0 ry rA 0 82 3.68 543.20
277
2.1Q
R2 R5
Př. R2 R5 Čistota %) rt (min.) [M+H]+
1566 CW'· b P \ 82.7 4.44 533.23
1567 OvO'· cc N 85 3.46 502.24
1568 W 81.8 3.82 590.27
1569 CW' Ct € 84.5 4.03 604.26
1570 CW ^/^/WWx/N . 81.9 4.74 543.27
1571 w * 84.3 4.13 467.25
1572 aw 77.4 4.9 577.2
1573 Q, οΛ WWWWW^N I 77.7 5.15 550.3
1574 P r * Lx-.xO 80.7 4.9 586.24
1575 0 Ό » <^-rCb'^ 86.4 5.6 639.34
1576 PPpsPPP o o « 'ζ-Ά H 86.2 4.94 582.25
279
R5
Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1577 82 5.17 596.28
1578 b 0' fQ | * 89.7 5.14 624.22
1579 « QjCT 86.1 5.22 701.35
1580 b ó 85.1 4.92 588.23
1581 °' . O (Χϊ N 81.7 3.67 557.23
1582 ď Q-νθ-. 81 3.9 645.32
1583 b, 0' 85.2 4.12 659.31
1584 Q o z-7 L » 82.4 5.26 598.26
1585 ď * 83.6 4.62 522.25
1586 b,· cT • <x> 85.3 5.39 632.29
1587 1 82.8 4.94 481.16
280
Př. R2 R5 Čistota %) rt (min.) [M+Hf
1588 A ’ £1 84.3 4.71 517.16
1589 B-p^p C^CX· 89.6 5.54 570.16
1590 Br-p^^p {_) \—Z \ » 87.8 4.78 513.13
1591 * Bp^p 1 \ n z \ / H 85.2 4.99 527.15
1592 f rN^ - F-Xl 1 90.9 4.98 555.07
1593 ob 88.1 5.21 632.22
1594 b pp^p 1 86.9 4.72 519.10
1595 Brp^^^>*- Q^í 87.4 3.47 488.12
1596 * 0~νθ 82.5 3.82 576.16
1597 A erp^s^p ct^ 86.1 4.06 590.12
1598 A Br-p^-^^^- Qp/X/N-x, 85.1 5.08 529.16
- 281 -
^R5
Př. R2 R5 Čistota %) rt (min.) [M+H]+
1599 Br·^ w * 84.8 4.34 453.13
1600 Brx. * w 74.9 5.26 563.13
- 282 -
Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1601 w 1 OO 88.1 3.87 409.24
1602 •d * 0/x/N-^ 90.1 4,0 423.26
1603 d CJ Cpi i 60.2 4.1 443.21
1604 . 1 p- O i 91 3.9 427.24
1605 -d * Z-** II ( Π R 57.6 4.4 493.23
1606 d » ó **-z 48.1 4.12 423.27
1607 0 •-- z 45.1 4.2 443.22
1608 60.8 4.49 493.24
1609 54.5 3.98 454.26
1610 /Co cr 84 4.19 443.23
1611 » z 92.8 4.49 493.25
« ♦
- 283 -
Př. R2 s-A R2 N O R5______ R5 Čistota ((%) rt (min.) [M+Hf
1612 cybO Cl 86.2 4.51 477.21
1613 z->* A7 \/ “ L \ LL 84.1 4.84 545.22
1614 4 í (lXl ___ lO * 77.7 4.34 459.30
1615 1 90.6 3.95 423.29
1616 91.8 4.6 499.35
1617 CA^ X3j 7 or---—- 91.9 4.86 519.27
1618 __ ^?ΖΖ*^ 62 4.6 545.3
1619 91.7 4.28 449.32
1620 63.1 4.62 483.29
1621 QO A 83.8 4.41 431.26
1622 θ^Χ/Νχ< 64.2 4.55 445.26
- 284 -
N ,.N. R2 \__1/ S~~J/ R5
Př. R2 R5 Čistota ((%) rt (min.) [M+Hf
1623 z-· 48.9 4.66 465.21
1624 * F O t 89 4.46 449.27
1625 ř~ tezi * 56.7 4.94 515.24
1626 Z-► ‘ 0 78.4 4.65 445.25
1627 (T^L * uX3^ / o 44.5 4.72 465.21
1628 * F,^J<^ TO j 84.7 5.01 515.24
1629 (TXl i£33^ °’n-O^n * 73.9 4.5 476:27
1630 o b »*-z 76.8 4.74 465.21
1631 [ΓΧί * lCXX Α1Χ» 88.6 5.02 515.24
1632 * 1 Cl 90.6 5.05 499.19
1633 n Λ~η np /=( 71 nJ < -«-z 89.4 5.35 567.21
- 285 -
N R2 R5
Př. R2 R5 Čistota ((%) rt (min.) [M+H]+
1634 XX1 uXXX (í”Ol . 80.6 4.88 481.28
1635 'í ‘♦Z 90.6 4.49 445.26
1636 XXl - Ύ 91.1 5.14 521.28
1637 (lXXi CX>S 91.2 5.38 541.23
1636 90 5.1 567.3
1639 ru \_r \ í 92.9 4.84 471.28
1640 * / z ^0 88.3 5.13 505.28
Γ^\^Ν N /9 R2 \__J/ R5
Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1641 co 83.5 3.86 423.29
- 286 -
N R2 \ ___ sX R5
Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
1642 * O 81.9 4 437.30
1643 «Ir Cl Co ~ 81.1 4.07 457.25
1644 z-*· 89.9 3.89 441.27
1645 fp CXXT 7 91.5 4.35 507.27
1646 XT * 70.6 4.08 437.31
1647 / ΰ 73.2 4.14 457.26
1648 dp2^ bo 91.7 4.42 507.27
1649 ^dp^ LX * * 61.9 3.96 468.26
1650 Xd^X^ z -► · X o 82.6 4.16 457.25
1651 'Xd^^ 78.5 4.46 507.26
1652 Xdps^ z — < 0-s 0 80 4.46 491.21
- 287 -
N R2 \ S-J7 R5
Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1653 χχχ V-Ή lip pA 71 a) • -z 80.7 4.78 559.24
1654 CXl Ό ♦ 90.3 4.28 473.33
1655 C^i 91.4 3.93 437.30
1656 CZj^X [·*** *T1 93.5 4.55 513.33
nbZ—b^ 7
1657 cxrS 92.8 4.82 533.27
1658 XXJX —._, __ 58 4.5 559.3
1659 xxpx 92.1 4.24 463.32
1660 χχ^χ ♦ / z X 92.2 4.53 497.29
1661 CXl iXX Z-* < 8 36.9 4.42 445.25
1662 ^xPj^X Q-·.. 31 4.56 459.28
1663 CXl iXX C! cb^t 38.9 4.67 479.24
- 288 -
N R2 ‘X__ S-^7 R5
Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
1664 (TpX - T O 7 43.4 4.47 463.27
1665 z+< IL \ 11 \Π 47.9 4.98 529.2
1666 [T^L - z-» · δ 32.1 4.66 459.28
1667 b o 23 4.74 479.23
1668 i 38.1 5.02 529.25
1669 * O,hk />. xbo * 35.5 4.51 490.27
1670 qPPZ-x^.^- * ΊΤΧ z -*« ^3 υ 47.1 4.74 479.23
1671 X’ b • -*- z 37.1 5.04 529.25
1672 * Ckm Cl 60.9 5.07 513.19
1673 * Fdc^o· 82.8 5.34 581.23
1674 (C^i __ 1O t 20.5 4.91 495.27
289
N R2 __ύ 3^/ R5
Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1675 5 >*-z 72 4.52 459.28
1676 gj^Cx * ÍL^* 91.1 5.14 535.30
1677 * nXZ) crXX♦ 89.3 5.4 555.23
1678 ___o 52 5.1 581.3
1679 » / z 91.3 4.84 485.31
1680 CXl iX2 71.7 5.14 519.29
290
R2 \__1/ R5
Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
1681 dZxdX 72.7 4.26 471.34
1682 czz o * Η N 76.3 4.36 485.34
1683 c~z—dx ·* 51.6 4.47 485.33
1684 d—Z~ZZZ YhN^^— 33.6 4.39 501.32
1685 F^_^F YF 79.9 4.7 539.29
1686 *czz ζζζ ?Ύρ η ν 76 4.77 555.28
1687 ZZZydZZ F Ύν χχ^] 53.2 4.34 489.30
1688 CZZ ZZZ Cl 59.2 4.51 505.27
1689 CZŽ^ dIZ Br 74.7 4.57 549.21
1690 dX dd {Η} z I 82 4.84 547.34
1691 dZ dZ Η N' Zd^d 68.8 4.49 485.32
291
R2 \__1/ S-w/ R5
Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
1692 P—P P—P XX XX W HN 73.4 4.25 501.37
1693 <cy / i' z °b 75.0 4.83 555.27
1694 .X~x XX xF HN Wp W| 44.5 4.39 489.30
1695 v... Cl HN jj 42.7 4.57 505.25
1696 c~y yy X W O z .1 / 79.8 4.97 547.32
1697 CZP CZP 78.9 4.56 499.39
1698 CZP CZP O^ »- CO HN W 70.8 4.27 531.36
1699 czp yy F 'hn^WiW 77.5 4.35 507.33
1700 <cp> cx F ' Η N F 78.9 4.34 507.33
1701 X F F 75.8 4.27 507.32
1702 cx y y X -X\ XX. xF HN Wy \W\F 74.9 4.41 507.32
292
TO NJ /Z ω— το ° ) cn / Z
Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
1703 * ^-F hn ηΓ| F 75.3 4.49 507.29
1704 Cl hn η-| vY 73.5 4.75 539.22
1705 82.9 4.7 521.31
293
R1 ΧΓΟ n/VXZ R5
Př. R1 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
1706 ▼ w C^~n\Z/n * 87.3 3.8 448.31
1707 ▼ Ar --N\ Cl 86.0 4.3 482.24
1708 w / < <z l 90.0 2.4 370.24
1709 Ά ----N ▼ 76.6 3.88 387.26
1710 i Ar z ► · b 53.2 3,0 394.2
1711 i r\ r\ N\__H + 91.2 2.3 449.29
1712 ▼ Q \j\ i 87.7 4.13 443.29
1713 v * 88.3 3.7 419.28
1714 <χη 70.8 3.5 437.25
1715 t Ar O^L-”(Xj) 87.0 4.4 469.30
1716 Ar /\/\/ř< Br^·^ 82.5 4.12 485.20
294
R1 n'XX S^ R5
Př. R1 R5 Čistota;%) rt (min.) [M+H]+
1717 ▼ w ó—. t 88.1 2.59 428.29
1718 ♦ r=\ r' Cj?n— 88.7 2.8 490.35
1719 * F 79.0 4.68 529.23
1720 T ·* Z -► · 8 78.0 3.94 399.29
1721 /O\/\ i * 87.4 3.7 480.32
1722 x°\X\ 1 * —O Cl 83.1 4.14 514.28
1723 * i ΙΠ N 89.1 2.44 402.24
1724 x°\X\ 1 t * z ► < r 81.5 3.73 419.3
1725 x°'^X\ * ííPTp 56.1 3,0 416.2
1726 x°-^X\ I r\ /“A by N\_* 90.1 2.3 481.33
1727 /°x/X t M w~\ '----f z > 87.3 3.96 475.31
295
R1 μ / R5
Př. R1 R5 Čistota (%) rt (min.) [Μ+Η]+
1728 0x^z\ ί * ζχ ζχ χΐΧ |Ζ χ ΧΖ χ °X/J 75.2 2.9 448.3
1729 1 * ccr 85.7 3.61 451.29
1730 ί 74.5 3.37 469.28
1731 /οχΧ\ i 83.7 4.22 501.32
1732 ζ°\/Χ * ΖΧ/Χ/Νχ βγΌζ 86.7 3.95 517.20
1733 /°\/Χ t Ο ο—.. 80.6 2.61 460.32
1734 ζ°\Χ\ ί OP'' 80.8 2.8 522.35
1735 /θχ/'χ 1 F 74.0 4.48 561.23
1736 τ * ζ ► · b 81.2 3.8 431.31
1737 jOX। CZ-'EZ/'*' 87.1 4.76 546.27
1738 jOX CI 85.5 5.16 580.24
296
| /Z U)---- O X/ 'i ^ 73 σι
Př. R1 R5 Čistota’%) rt (min.) [M+H]+
1739 / • -«-z L 85.5 3.72 468.24
1740 jQX* i 82.1 4.74 485.29
1741 íQOr p . * z 80.7 3.04 492.24
1742 r\ r\ 87.7 3.4 547.28
1743 XT> / V0 O 81.9 4.96 541.23
1744 jQX i « /X /\A < N * °O 55.2 2.9 514.27
1745 XXí CO' 87.2 4.7 517.25
1746 * <χπ 73.7 4.39 535.21
1747 jQO CXx” 84.3 5.22 567.25
1748 XXi Ci-^W/ f Br z%WwNx I 74.7 4.9 583.16
1749 XX* cr''''' N'*Ά—-·\ '----/ i 76.8 3.53 526.28
- 297 -
R1 CTbo X/ ^7 R5
Př. R1 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
1750 íQXr Qcr' 84.3 3.7 588.34
1751 ciO/ 74.4 5.41 627.20
1752 z -► * 8 80.9 4.88 497.31
1753 / / ^“0 3^33 83.4 4.53 516.2
1754 F * j * Cl 83.2 4.96 550.24
1755 F ' * A lil N 84.1 3.39 438.25
1756 ^**^^*^^*^ N t 84.7 4.71 455.28
1757 Ο-' / 1 . «<- Z 56.6 2.8 462.24
1758 F Γ\ ΑΛ 85.0 3,0 517.30
1759 F \O H 84.6 4.9 511.26
1760 /X χΝ^ < N * 82.1 2.8 484.3
298
R1 ΑΓΧΗ Ν /Χζ/^Ζ R5
Př. R1 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1761 F CO 84.4 4.44 487.27
1762 F * \AO ♦ 52.0 4.3 505.23
1763 F COnO 84.5 5.12 537.28
1764 F 81.5 4.93 553.17
1765 F [3γ^ * t 80.2 3.34 496.29
1766 rz=X A*'“ n— 85.9 3.5 558.31
1767 F F 53.4 5.39 597.22
1768 F ί3γ n O> i A 81.6 4.81 467.29
1769 ! ^y-N^N- 83.5 3.5 540.32
1770 C3^* —8 /N~*~ Cl 82.4 5.01 574.27
1771 * A ΙΠ M 80.9 3.72 462.30
- 299 -
R1 frVx° S-'/ R5
Př. R1 R5 Čistota (%) rt (min.) Μ+Η]+
1772 q— Ť 77.9 4.78 479.36
1773 z ► · 8 79.3 3.11 486.32
1774 i r\ r\ 8y~ N\_ 85.0 3.4 541.35
1775 ! / \_/Λ O 85.3 4.9 535.31
1776 /v C κ θΧζ^ 74.9 3,0 508.34
1777 QX^! CO' 83.9 4.58 511.33
1778 QX! <χη 69.1 4.4 529.3
1779 QX^! CC3 83.1 5.1 561.3
1780 QXi β<Ό 81.8 4.9 577.23
1781 QXi i 83.6 3.64 520.34
1782 80.9 3.7 582.4
- 300 -
R1 κι I XT L>X --/ R5 ____
Př. R1 R5 Čistota %) rt (min.) [M+H]+
1783 QT^- F F 68.0 5.34 621.28
1784 QT^! LX + 76.3 4.85 491.36
- 301 -
R1 “XlVYl
Př. R1 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
1785 OO! 77.9 4.44 435.25
1786 OOi i 78.8 4.83 437.30
1787 OO! 0 /—v V--1 N~*~ · N '----' 79.5 3.13 464.27
1788 OO' A ΓΎx· wv 80.3 3.28 526.38
1789 OO! 86.6 4.67 543.32
1790 OO' iíYxl --- »4 i 74.8 2.9 458.32
1791 OO: O 81.7 3.99 508.34
1792 OO 86.9 5.41 526.38
1793 OO* * 86.4 4.85 511.27
1794 1795 íQOj + 82.2 5.07 533.35
OO! oxX z -q Z / 83.1 3.55 536.28
1796 OOí $ » -*- z 82.3 4.66 471.3
- 302 -
R1 ΧΤΎΚ
Př. R1 R5 Čistota [%) rt (min.) [M+H]+
1797 b u. 86.3 4.41 461.31
1798 Jt^L 85.1 4.95 505.33
1799 Φ 76.0 3.5 532.3
1800 QC: fM 81.1 4.87 483.34
1801 ψ 68.62 3.96 387.33
1802 i 73.4 4.39 389.33
1803 0 >-----«. 'v---( N-*- ’ N '----' 81.2 2.57 416.32
1804 oor 79.2 2.9 478.3
1805 Ψ Ο,Ν-^^-Ν^Ν·* ’ 83.2 4.26 495.34
1806 i 70.2 2.5 410.3
1807 Ψ °ppN^^^ o 73.3 3.6 460.37
1808 - L; 75.0 5.01 478.39
303
R1
Př. R1 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1809 F ex; 70.3 4.45 463.31
1810 [Xl ___ * 83.9 4.73 485.37
1811 °C· /Z (Λ η Z / 76.5 3.14 488.31
1812 • 2 79.1 4.28 423.35
1813 Π • -4- Z 79.2 3.99 413.29
1814 czxzx 75.5 4.55 457.33
1815 Ψ Φ 67.7 3.1 484.3
1816 4 CxcC^ 62.7 4.44 435.33
1817 H U \ > 85.7 5.02 471.33
1818 H Ln 1 i 70.2 5.31 473.37
1819 \_A β 0 j---< /--\ N~*~ N '----' 86.6 3.59 500.35
1820 \JA H 0X0' 83.8 3.7 562.4
304
XT R1 ΎΚ
Př. R1 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1821 \ A A OjN-^^-N^N-* ' 88.5 5.04 579.32
1822 Η (ΤΤ1 ___ i 39.8 3.3 494.3
1823 Μ U\ 1 Ο 85.8 4.55 544.33
1824 Η (η > 86.4 5.78 562.36
1825 \ A A 84.3 5.27 547.25
1826 Η υ \ » 69.7 5.58 569.32
1827 < \ A β %/2 σ> Ί ζ / 70.3 4.17 572.27
1828 0 • »- ζ 85.4 5.17 507.34
1829 \ A X b U. 82.3 4.91 497.28
1830 \A β 82.4 5.41 541.29
1831 0 y \ φ i 79.4 3.8 568.3
1832 \ A β Μ-'·'' c5cíx 86.9 5.31 519.33
305
-yr R1 M
Př. R1 R5 Čistota (%) rt (min.) M+Hf
1833 cX'-X * 86.3 4.99 455.27
1834 ♦ 84.5 5.3 457.30
1835 yy * 0 /—\ y—( N-*- * N '—‘ 88.3 3.42 484.27
1836 • α,σ% 83.6 3.65 546.29
1837 o,hQ-(Y 88.8 4.91 563.24
1838 yy CAl Μ “N i 65.2 3.3 478.24
1839 · O 87.6 4.5 528.30
1840 <C^-CZ/* 90.4 5.68 546.30
1841 F> T *= CAT * 82.8 5.31 531.23
1842 (FAl___ + dA ’ 68.2 5.57 553.28
1843 (Λ °'b z / 72.4 4.11 556.21
1844 CI-'^F'^ '’V 0 ? 83.9 5.15 491.29
306
R1 Χτ'τΜ
Př. R1 R5 Čistota %) rt (min.) [M+H]+
1845 n » -<-z 86.4 4.93 481.27
1846 C.^ J£^L CbXJV 86.3 5.29 525.25
1847 Φ I 82.6 3.7 552.3
1848 CXCXi 88.1 5.3 503.29
1849 82.9 4.25 451.32
1850 OMe * I 82.1 4.64 453.35
1851 OMe * 0 /—\ 'v---( N-*- ' N '----' 85.6 2.72 480.33
1852 OMe * 0.0 82.9 3.16 542.35
1853 °4}-(y 87.7 4.28 559.29
1854 OMe * i 75.3 2.82 474.33
1855 OMe * r O 84.4 3.83 524.32
1856 OMe * <X^_nQ2>- · 87.0 5,0 542.36
307
σ R1 bór).
Př. R1 R5 Čistota (%) rt (min.) [M-H-ip
1857 rsl * 82.6 4.73 527.28
1858 dó-D * 65.8 5.01 549.31
1859 °<7 η Z / 76.4 3.49 552.26
1860 cr^? 80.4 4.54 487.35
1861 z-*0 IL 81.3 4.28 477.30
1862 OMe jpJJl CGCZX-. 79.9 4.59 521.29
1863 X^^X^ o ‘ 77.5 3.2 548.3
1864 OMe ΧχΧ* C32CÍX 86.5 4.65 499.32
308
R1
Př. R1 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1865 84.7 4.94 435.29
1866 85.0 4.66 443.26
1867 yy^y^ N~* \í^*^N 26.2 4.82 494.26
1868 q- N-* ' 88.4 4.8 502.28
1869 yy^y^ 83.6 5.48 519.28
1870 y^yy^ 63.17 5.3 451.33
1871 yyyy^ 0X0'' 91.1 3.4 542.3
1872 q- CKy 35.7 4.48 435.20
1873 cc* 88.8 3.8 502.26
1874 yy^y^ (^j) 87.1 5.41 533.29
1875 cr - χη 89.5 5.14 513.22
1876 yyyy^ CO~\ 47.8 4.82 455.24
309
R1 ΥΓΤΗ.
Př. R1 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1877 αχη 77.1 5.32 521.24
1878 rt i LI ____J * 81.8 5.31 505.26
1879 19.7 4.37 395.24
1880 F F. | J>L /X. F tQT^ · 61.4 5.14 511.22
1881 82.7 4.95 463.31
1882 82.2 4.71 471.27
1883 O Z ix. ^z i 67.2 4.84 522.26
1884 f~C^-n\Z/n'> ’ 87.7 4.9 530.28
1885 (TLX-*- n 79.4 5.54 547.28
1886 80.8 5.3 479.34
1887 <w 88.9 3.6 570.24
1888 CY; 30.2 4.53 463.23
310
R1
Př. R1 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
1889 1890 O /--\ 88.9 3.98 530.26
CXx-—·^ cO 84.2 5.42 561.30
1891 'coo 75.8 5.17 541.22
1892 z^ 85.8 4.86 483.28
1893 αχ 71.7 5.33 549.26
1894 —7 86.6 5.34 533.29
1895 54.1 4.43 423.28
1896 / Z _^2)> 47.7 5.16 539.26
1897 o o Φ f 74.6 4.44 509.30
1898 ^θχχχχ xj 1 [QP^ · 77.6 4.2 517.27
1899 ΜθΟχΧχΧ\ XX 1 N~*~ 38.8 4.53 568.26
1900 XX 1 f—C_^-nCjn* 80.1 4.5 576.3
311
R1 ΟΓΕΗ
Př. R1 R5 Čistota(%) rt (min.) [M+Hf
1901 Y Y i Υι - 72.3 5.17 593.30
1902 Y Y i MeCT''-'^ 77.0 4.88 525.34
1903 Y Y i <xub 80.5 3.3 616.3
1904 Υ Y i 34.6 4.03 509.21
1905 Y Y i Μβθ'^ΧχΧ f 0 °*Scj> 81.3 3.6 576.2
1906 Υ Υ ι xj 77.1 5.04 607.31
1907 Υ Υ ι ΜθΟ'^^ \> ? 79.6 4.76 587.24
1908 ο ο CO-\ 77.8 4.38 529.28
1909 Me0\zW\ Υ Υ ι MeO^^-^ ax 78.0 4.95 595.28
1910 Υ Υ ι Μβθ'Χ^χΧ + 81.1 4.88 579.29
1911 Υ Υ ι 32.4 3.89 469.29
1912 Υ Υ ι c^z / 49.3 4.7 585.26
312
R1 \5
Př. R1 R5 Čistota(%) rt (min.) [M+Hf
1913 Cl 87.0 5.59 503.20
1914 Cl 0/xznx4 88.5 5.3 511.15
1915 Cl o z X. i 69.5 5.28 562.16
1916 A F-^^-N^N-* ’ 89.4 5.3 570.1
1917 Cl fj'· QppPX^ 79.1 5.98 587.17
1918 Cl * 82.4 5.84 519.23
1919 Cl Ci'*^^5^ cxa' 89.5 3.9 610.1
1920 O / Cr; 27.2 5.12 503.11
1921 Cl ^o- 88.6 4.41 570.13
1922 Cl 86.4 5.91 601.19
1923 Cl dcrx 84.9 5.66 581.11
1924 Cl JlJ CO\ 86.4 5.44 523.13
313
R1
Př. R1 R5 Čistota(%) rt (min.) [M+H]+
1925 Cl αχη 61.9 5.81 589.16
1926 Cl 84.7 5.85 573.15
1927 Cl * 36.8 5.1 463.16
1928 o / d^ z / 76.4 5.68 579.13
1929 czyzN'*k 79.4 4.65 415.30
1930 * ^/^/\_/N x 84.5 4.41 423.29
1931 ^^X « N~* 44.0 4.62 474.29
1932 * F—N-* ’ 86.1 4.65 482.3
1933 '^x « 78.5 5.33 499.31
1934 i 79.6 5.06 431.33
1935 οχσ' 84.6 3.4 522.30
1936 XY; 54.6 4.2 415.21
- 314 -
R1 Ο'ό.
Př. R1 R5 Čistota(%) rt (min.) [M+Hf
1937 * O /--\ Px-O 85.4 3.7 482.29
1938 83.5 5.21 513.32
1939 ★ ΤΧϊ 85.7 4.92 493.24
1940 Cc>-\ 83.0 4.58 435.29
1941 i αχη 75.1 5.1 501.31
1942 ★ CTQm-1 íÍj ? 88.2 5.1 485.31
1943 ★ 76.1 4.08 375.28
1944 F R 1 >L /K F TJ 81.1 4.9 491.28
- 315 -
R1 .OX
Př. R1 R5 Čistota(%) rt (min.) [M+H]+
1945 QX! 84.3 4.24 512.26
1946 QX! / y_N N— · \=N VJ 85.4 3.63 514.25
1947 86.8 3.1 526.27
1948 87.7 4.32 530.23
1949 ΙθΧ, °2Ν-θ~ΐθΐ* * 87.5 4.24 557.23
1950 ίχ^-d^' r~ N /—\ \_yXjN-*· ’ 88.8 2.9 513.26
1951 b - 84.5 4.92 540.28
1952 6 87.7 4.49 526.27
1953 8 1 9 62.5 3.66 567.26
1954 8 \ Γ\ ο-v Vn n-> 89 4.08 542.26
1955 8 d^--/N^ F 87.7 4.38 530.24
1956 QXr 82.4 2.7 513.28
- 316 -
R1
Př. R1 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1957 ! 8 /n~*~ ' no2 87.7 4.31 557.23
1958 8 O 91.0 4.44 556.27
1959 b ó =XJJ 80.7 3.44 514.25
1960 8 jT y\ n-*~ 68.6 4.67 535.24
1961 CbCr 85.3 4.32 526.27
1962 Α-ΖΛ- \—n ! 83.0 3.75 528.25
1963 /~\ ^N~*~ ’ d/ 88.7 3.28 540.28
1964 F~CZ^NZX * 86.8 4.37 544.25
1965 Ο2Ν-θ-Ν^Ν- ' 89.4 4.29 571.24
1966 QC^· r~ N /—\ /Ϋ-ίχΝ-*· ’ 86.9 3.1 527.25
1967 nQ/~ 86.1 4.94 554.29
1968 0 i 87.6 4.54 540.27
- 317 -
R1
Př. R1 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1969 Λο- CO 65.4 3.76 581.27
1970 \ O ΛΛ o-c Vn n-> * 86.3 4.16 556.28
1971 CXx* b~*~~ F 86.0 4.43 544.25
1972 ί€3~Ν\3Ν·* 83.2 2.8 527.3
1973 QXX* QO’· no2 84.8 4.38 571.24
1974 _ O—/ θ-,θ^. 87.8 4.5 570.28
1975 N—λ /—\ (! y~N N-*- ' VN V_/ 80.9 3.55 528.26
1976 1 Z óc 62.7 4.71 549.27
1977 jQXj O€> 85.7 4.41 526.29
1978 jQX Λ—Ν /—\ f y~N n— ’ \=N V_J 84.2 3.82 528.27
1979 jOX' —N\ /*-* ’ 87.4 3.28 540.28
1980 jQX: f^C3~n\Z/n^ ’ 86.6 4.47 544.24
- 318 -
R1 XTM
Př. R1 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1981 JA 32N~yJrN^JN* ' 86.4 4.38 571.24
1982 /ΓΗ ΓΛ 85.9 3.1 527.27
1983 ΑΧ* 0-θ- 85.3 5.06 554.28
1984 i ó 85.3 4.66 540.28
1985 jO-3: <W Vy 60.8 3.8 581.28
1986 1987 jQ3 ^o-^-nY* ’ 86.1 4.25 556.28
J0Y! b~^~N\ /N *~ F 86.4 4.54 544.25
1988 jO3: N^y~NQyN·*· ’ 75.9 2.86 527.28
1989 i ^^—ιχ /N~*~ NOj 86.5 4.46 571.24
1990 o-7 —\ /N~*~ 88.4 4.6 570.29
1991 jQTj N-x r-Λ fl y~N N-* \=N V—/ 79.8 3.62 528.27
1992 jQT! < I 63.2 4.82 549.26
- 319 -
R1 .aá:
Př. R1 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1993 OMe (3^3^' OMe yy-33 * 81.8 4.15 572.25
1994 OMe ¢^33^> OMe r-N r~\ l! ^-N N— ’ \=N \_J 81.0 3.58 574.25
1995 OMe ¢23 OMe 83.5 3.08 586.3
1996 OMe C33^~ OMe 1 84.3 4.2 590.27
1997 OMe ¢33^r. OMe OjN-^-nQn·* ' 85.3 4.12 617.26
1998 OMe ¢233^J OMe 3Cr 86.1 2.91 573.28
1999 Hji 85.5 4.74 600.31
2000 OMe ¢23^ . OMe b i 87.3 4.37 586.28
2001 OMe 033^\ OMe Ao-· C3 68.4 3.6 627.28
2002 Γ1/1 \ 0 r\ o-f Vn n- ' 85.4 3.98 602.28
2003 OMe ¢233^í OMe 1/ ’ F 83.1 4.26 590.27
2004 OMe ¢233^í OMe n0-C- 84.5 2.7 573.26
- 320 -
R1
Př. R1 R5 Čistota %) rt (min.) [M+H]+
2005 OMe OMe Q-O*' NOj 85.9 4.2 617.27
2006 OMe OMe cf7 86.9 4.32 616.31
2007 OMe OMe X Φ i 81.2 3.4 574.24
2008 OMe (tXj i OMe 1 z Qb 69.0 4.54 595.29
2009 ______ β{τ' 82.1 4.72 574.25
2010 CK> 80.1 4.15 576.27
2011 Cic 83.9 3.53 588.27
2012 _____ ΌΌ- 80.8 4.78 592.26
2013 cSi— ’ 0jNO~O* ’ 83.0 4.68 619.26
2014 0-0' 85.6 3.35 575.25
2015 ^-O-· 82.9 5.41 602.30
2016 z i 81.9 4.96 588.26
321
R1 / p
!) k z R5
Př. R1 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
2017 ó< Vjb N-*- ’ 58.6 4.09 629.29
2018 'ο-^^-Ζ N- ’ 81.7 4.53 604.27
2019 __ C^v F N-»- 81.4 4.84 592.26
2020 _______ nC3~nv N* ’ 78.7 3.06 575.31
2021 cS*— ‘ c^c no2 N-*- 1 83.9 4.74 619.25
2022 ______ o-/ ΛΛ-/- N — 82.6 4.89 618.29
2023 [c5r * N~λ Γ~ C\~\ \=N A N-* ’ 79.5 3.9 576.27
2024 ___ €h N-*- ' 64.2 5.15 597.27
322
R1 ynn
Př. R1 R5 Čistota [%) rt (min.) [M+H]+
2025 / O CLO· 88.8 4.94 574.23
2026 / O O fOO~ 88.4 4.96 592.25
2027 / O o οΌΟ* ’ 87.7 4.86 619.24
2028 / o 0 ó 89.7 3.61 575.2
2029 / o O 70.4 5.13 571.25
2030 O Q z » po- 88.0 5.58 602.28
2031 / o o r/ - 87.8 5.15 588.26
2032 o o / » \ J*—\ yN“*' ’ co 76.5 4.24 629.28
2033 o o θΧΧ’θ1* ’ 88.8 4.7 604.27
2034 / o O L yj-*· ’ F 88.3 5.04 592.25
2035 / o o P ρ—~ ' no2 89.5 4.96 619.24
2036 Άν*· 87.5 5.41 642.26
323
R1 rYM
Př. R1 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
2037 / O v) ~Q-O· F 88.9 5.12 610.24
2038 ----------------:------------1 / O o 89.4 5.07 618.27
2039 / o o F-J-ΛΛ-ι/~\*· F NO; 88.7 5.42 687.24
2040 f o ď ó 87.7 3.68 580.30
2041 o o / » ó 85.2 4.89 574.23
2042 f o o 84.4 4.9 592.25
2043 • f o o 84.7 4.78 619.23
2044 / )A o (J-θ- 89.0 3.58 575.25
2045 O Q / * 61.5 5.16 571.22
2046 / o o C^-O-· 83.2 5.57 602.28
2047 / o o ó 84.4 5.1 588.25
2048 (Xi Ao-C5 73.2 4.25 629.27
324
R1
Př. R1 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
2049 f O 'ο-^^-Ν^Ν* ' 85.5 4.64 604.26
2050 f O O Q-O*· F 85.6 4.99 592.2
2051 O O / » 1\ /N*~ ’ no2 85.7 4.93 619.24
2052 / o o fH}O* * 86.2 5.34 642.25
2053 / O o F—^N— ’ F 85.1 5.06 610.23
2054 O O / • ys,—- 84.6 5.06 618.27
2055 / o \—/ I o \=/ Fb—ΧΛ-ν^Ν-* ’ F \=^ \—/ NO, 85.4 5.37 687.23
2056 / o /A ♦ O 85.8 3.68 580.30
2057 0 i 68.0 4.37 528.26
2058 86.3 4.41 546.22
2059 o^-^y-řQyi*' 88.1 4.32 573.19
2060 * ό 86.1 3 529.25
325
R1 XXI
Př.· R1 R5 Čistota rt (min.) [Μ+ΗΓ
2061 OX/” 67.2 4.56 525.25
2062 O- 91.2 4.98 556.26
2063 ^~~^—l/ ^N— ' 87.8 4.56 542.26
2064 Q O 75.6 3.73 583.23
2065 88.7 4.16 558.23
2066 Cr°— \ /n~*~ F 88.4 4.46 546.22
2067 Q-O-· no2 87.4 4.4 573.20
2068 q0'— * 87.7 4.88 596.21
2069 f-hQ-O* F 87.9 4.56 564.21
2070 o-/ XdvX'·^ 87.5 4.51 572.26
2071 jj^x^ “Π A Q i 88.8 4.91 641.20
2072 o + 86.2 3.08 534.27
326
R1 v w R5
Př.. R1 R5 Čistota'%) rt (min.) [M+H]+
2073 O-O*· 71.7 4.78 562.25
2074 XXZX^Jj F γ<> 82.1 4.8 580.23
2075 cXXxfx 02N-^^L\·* ' 82.6 4.68 607.23
2076 cxxxti ΟΌ-· 79.5 3.4 563.21
2077 0~O*' 67.5 4.92 559.23
2078 83.0 5.39 590.27
2079 pO' 82.5 4.98 576.26
2080 Ao€0 42.5 4.1 617.23
2081 \ /~\ 0 \ / N N* 86.9 4.58 592.26
2082 ^X^^X^^ <Q^O* F 82.5 4.88 580.23
2083 ^“O* no2 81.4 4.77 607.23
2084 íXZXX^i ρΧθ~θ'*· ’ 82.3 5.24 630.26
327
R1 rYR
Př. R1 R5 Čistota °/o) rt (min.) M+Hf
2085 F 83.5 4.97 598.20
2086 \ /N~*~ ' 81.6 4.93 606.28
2087 \ r~\ FJ—ř y-N N— · F ^=( / NO, 82.7 5.25 675.23
2088 ό 84.4 3.4 568.26
2089 ¢0^' o i 67.0 4.64 562.24
2090 00^í F_(y (v ’ 83.0 4.66 580.23
2091 QXi 83.6 4.54 607.22
2092 QO^* o i 82.5 3.3 563.25
2093 ¢0^> 0X3*· 84.2 4.8 559.22
2094 ¢0^! 86.2 5.21 590.29
2095 QX! p^O’· 83.2 4.82 576.28
2096 OCXί Aoo . 62.8 3.99 617.26
328
R1 rTÁ<
Př. R1 R5 Čistota)%) rt (min.) [M+Hf
2097 OQd\ O-^y~N^N-* ' 86.0 4.44 592.2
2098 qq-* q-<3F 85.8 4.72 580.25
2099 CH> no2 84.0 4.62 607.23
2100 OCd[ Xy (y ' 83.4 5.09 630.26
2101 OOd! F—\ /N~*~ F 84.8 4.8 598.21
2102 iQQdj 83.7 4.78 606.29
2103 QX; Φ I g ζΊ] lL 83.6 5.1 675.24
2104 OQdj 0-0* 5.6 3.05 568.28
- 329 -
R1 O
Př. R5 R2 R1 Čistota %) rt (min.) [M+H]+
2105 \/\ZX/NH2 ζ • 81.5 4.9 468.27
2106 \/x/^nh2 Η tn ί 81.4 5.01 465.28
2107 X ζχ zX /NH, CI θ Ο· (η / i 77.3 5.34 505.31
2108 X ζχ/χ/ΝΗ, ΟΙ F ! 73.5 4.7 447.29
2109 \/XyxXH2 CI :UT 70.5 5.28 499.26
2110 ^n^Z-XZNH2 ο ο / 73.9 5.38 491.30
2111 X z. ζχ ZNH, Cl OMe OMe 72.0 4.5 489.31
2112 χ zX ζχ ZNH, NZXZX/ 2 αχη 73.0 5.5 521.29
2113 X z\ ζχ ZNH, C! ******^*****Ί ▼ 90.0 4.23 381.29
2114 X ZX/XzNH, ¢-^-5 76.1 5.02 443.30
2115 X ζχ ζχ ,ΝΗ, * ¢5^3 56.9 4.2 434.32
2116 χ ζχ ζχ ΖΝΗ, NzvV 2 *Γ y tn » 79.8 4.29 431.31
2117 χ^χζχΛ Λ· crj) 79.1 4.45 471.35
- 330 -
R1 b^/ R5
Př. R5 R2 R1 Čistota %) rt (min.) [M+Hf
2118 X ZX ZX Λ w F 70.2 3.56 413.29
2119 x zxzx/NH. Νζχ/χζ 2 w zD' 72.4 4.68 465.27
2120 X ZX ZX /NH, yvv 2 *· v) o r 78.3 4.66 457.33
2121 x ZXDX/NH, /VV 2 Λ· OMe O Me 90.1 3.41 455.33
2122 X ZX ZX Mr CMZ 82.2 4.38 487.36
2123 x DXZX/NH, ^X/Xz 2 * t 68.8 2.99 347.34
2124 X/XY\ZNH2 w 75.2 4.13 409.33
2125 x zx zx /NH, yw 2 0^0 56.9 4.01 513.30
2126 X ZXZX/NH, y/X/Xz 2 o o 70.1 3.88 510.29
2127 x zx zx zNH. Nzxz Xz 2 Q, Z/X0 77.8 4.16 550.29
2128 x zx zx /NH, y/χζχζ 2 v 'b » [ 67.7 3.49 492.28
2129 X Z\. Zx /NH, yXZXZ 2 A / o o 71 4.2Z 536.28
2130 2_____ x zx zx /NH, CXZXZ 2 OMe OMe z 71.4 3.38 534.30 ________________/
331
R1 R2-NV'N O Ko
Př. R5 R2 R1 Čistota 7«) rt (min.) [M+Hf
2131 X /NH, ýVV 2 Q, Λ txcn 67.7 4.29 566.30
2132 yW 2 n7sjO o o ▼ 54.5 2.98 426.29
2133 x zx/x/NH, Q. w, & 70.1 3.85 488.31
2134 x ZXZX/NH, N^XZXZ 2 57.1 4.5 462.36
2135 x ZXZX/NH. '/W 2 H u \ í 83.2 4.61 459.35
2136 x ZXZX/NH, N z\ZXZ 2 91.6 4.72 499.40
2137 X zxzx/NH, yvV 2 80.7 3.94 441.32
2138 X ZXZXzNH, XT 73.9 4.99 493.32
2139 X ZXZX/NH, ^xzxz 2 M Q 77.5 4.95 485.37
2140 X ZXZX/NH, OMe (ί”^Γ '[ OMe 77.4 3.79 483.36
2141 V|/X/\ZNH2 αχη 66.1 4.62 515.38
2142 x ZXZXzNH, N^XZXZ 2 + 70.1 3.49 375.33
2143 X ZX zx zNH, t 74.1 4.46 437.35
- 332 -
R1 R5
Př. R5 R2 R1 Čistota ’/o) rt (min.) [M+Hf
2144 O z ♦ 93.8 5.14 516.28
2145 4 z JE 90.0 5.27 513.28
2146 b z JE Cl [ΓχΧ y (n / I 81.4 5.58 553.30
2147 Cl ιχχ F 78.6 5.02 495.27
2148 Á Z & Cl XX Fj ίΎ ρ/Χο'Ύ^ 81.4 5.51 547.21
2149 w O / 85.5 5.62 539.29
2150 OMe OMe 78.9 4.86 537.28
2151 x,rXXNH2 Cl αχη 83.2 5.76 569.28
2152 / z b z kF * ♦ 90.5 4.62 429.28
2153 4 X^r * 91.8 5.31 491.31
2154 ''Ν^θρΝΗ2 * b 60.4 4.47 482.33
2155 4 z JE H \J\ i 83.6 4.62 479.31
2156 'Ν-ΧθρΝΗ, 79.1 4.72 519.34
- 333 -
R1 ^Vm° S-χζ A R5
Př. R5 R2 R1 Čistota%) rt (min.) [M+H]+
2157 * F ! 72.6 3.96 461.31
2158 q Z JE * :UT 75.7 5,0 513.27
2159 νΝχΧ||^|ζ^ΝΗ 3 * Q i /λ i w / 79.3 4.99 505.34
2160 w OMe [pPT 'i OMe 89.6 3.72 503.34
2161 ''Ν^θ^ΝΗ, w ox 89.6 4.7 535.32
2162 'hQj^pNH, w T 73.5 3.38 395.32
2163 w i A_ r_ 80.1 4.5 457.32
2164 N- PX oz o / M 58.8 4.24 561.29
2165 k A z 0 ...^ oXs 77.9 4.16 558.27
2166 ' P0CNH’ Νχθ O O CO-. Oj) 85.5 4.42 598.29
2167 / z JE Q. z o F 82.8 3.87 540.27
2168 'pdp^ a Λ 1.54 4.52 592.25
2169 of z p Q. /A i 0 w O i 56.0 4.54 584.25
- 334 -
R1
Př. R5 R2 R1 Čistota!%) rt (min.) [M+H]+
2170 ΧΝ^θ^ΝΗ2 hXsdQ O O OMe ! OMe 82.5 3.76 582.30
2171 X* ✓ Q. A Z o ox 71.8 4.58 614.31
2172 Q. Λ 71.9 3.43 474.30
2173 4 2 IX jCí o*% / 0~ 80.9 4.16 536.28
2174 ΧΝρρρΝΗ2 CcZ^ 61.9 4.76 510.36
2175 2 b i 83.1 4.93 507.35
2176 xNpQPNH 2 ''XpY of / * 92.0 4.99 547.36
2177 ''hrpQpNH, (χΧΥ[ 88.3 4.27 489.35
2178 / b o U- LU 86.3 5.41 541.29
2179 b 2 / o o 79.7 5.36 533.36
2180 / z OMe OMe 82.5 4.13 531.35
2181 αχό; 74.0 4.99 563.34
2182 ''Npppw, Ycp ▼ 76 3.89 423.35
334; -
R1 R2-NV'N'\//0 R5
Př. R5 R2 R1 Čistot a%) rt (min.) [M+H]+
2183 Ί* 79.8 4.89 485.38
- 336 -
R1 κΑΟ sX XR5
Př. R5 R2 R1 Čistota %) rt (min.) [M+Hf
2184 XN/X/X/XNH2 IL JO 80.8 4.43 501.32
2185 1 ΟΛΑ® t 66.2 4.18 545.31
2186 [TO IL JlA COO * 64.6 5.18 569.27
2187 XN/\/\ZX NHj oY) b \ ΓΟ 02N/x/ 57.2 4.78 589.30
2188 O r^vT A J 65.7 4.41 529.36
2189 Á) b \ XY^i 65.4 4.52 549.28
2190 oY) b \ O-A- 65.8 4.24 521.29
2191 VN/WNH! Oj ib JO 71.4 4.19 481.37
2192 Q {y° 83.9 4.8 577.32
2193 Λ) b \ X-^XZb Cl 76.5 4.54 583.24
2194 ''κ'ΧΛΛ^ * / b 67.2 4.76 473.22
2195 x N/xw^NHj ΟΜθ (γ^Γ ; 66.6 4.69 517.20
2196 xnZv/XZXnh2 cYx ’ 71 5.2 541.18
337
R1 KZ | \ // i // \ R5
Př. R5 R2 R1 Čistota 7o) rt (min.) [M+Hf
2197 XN/\ZV/XNH! gPJzx Xr O,N^ 69 4.73 561.15
2198 b/X/'V'XH, /x/\/x u 74.8 5.04 501.24
2199 69.5 5.18 521.16
2200 VN/X-/\/XNH2 Br CXX Γ\ / 79.3 4.8 493.18
2201 xn/^/Xv/xnh2 74.9 4.79 453.24
2202 cb 68.9 5.41 549.20
2203 XN/\Zx/XNH2 ÍXX' - Cl 68 5.2 555.11
2204 XN/\/\/XNH2 [T^] F 66 5.02 463.27
2205 XN/K/X/X NH2 ΟΜθ 62.2 4.83 507.28
2206 x n-V/\/^NH2 *ř — ΧχΧ * 65.2 5.48 531.24
2207 xn/XZx/xnh2 [bb jv 66.3 4.99 551.22
2208 D^ ‘ 72.9 5.22 491.31
2209 ^/X/X/^Hj bb b o 77.2 5.31 511.24
- 338 -
R1 ^Ν κί o Tjx R5
Př. R5 R2 R1 Čistota %) rt (min.) [M+Hf
2210 (Γ^ F^*Xt F= fAz- 62.8 4.98 483.24
2211 ΧΝ/χ/Κ/ΧΝΗ2 «=***Τ**ρ=· 62.4 4.98 443.31
2212 VNZSs/X/XNH2 [Γ^^Ι Ť [Τ^ΧΓ 69.6 5.55 539.29
2213 xn/k/v/xnh2 Γί^ρΊ ' p*^p^CI Cl 63.5 5.41 545.19
2214 ΧΝ/Χ^/Χ/ΧΝΗ2 [T^Xl b 41.2 4.09 455.28
2215 ν'Ν/χ/Χ/ΧΝΗ2 ó - · ~l£pi OM® CXr^'; 58.5 3.73 499.35
2216 ΧΝ/\/Λχ/Χ ΝΗ2 68.8 4.78 523.28
2217 I ATpX) £rY o2n/x/ 36.2 4.37 543.28
2218 vn^^nh2 42.9 4.1 483.36
2219 νΝΖχ/\/ΧΝΗ2 46.1 4.24 503.30
2220 I O —«ssss- -· LTXj o fx/'- 48.4 3.87 475.28
2221 XN/Xv/Xv/XNH? θ ~T£^] 39 3.8 435.34
2222 χν-/Α/χ^Νη2 l + ob° 48.3 4.55 531.30
339
R1 Ko
Př. R5 R2 R1 Čistota») rt (min.) [M+H]+
2223 XN/K/XZxNH! __ - __. o Cl 47 4.33 537.20
2224 q /----L 0 Aj b 57.4 4.64 541.34
2225 (ΓΥ) OMe 69.1 4.34 585.37
2226 rG b \ Í I 64.6 5.36 609.35
2227 Fj ___ if JtZJ w 02N/x/ 40.2 4.94 629.34
2228 Po- 62.6 4.57 569.3
2229 Q L X J) b υ 68 4.72 589.31
2230 Fj IL jF2 FY/- 61.2 4.44 561.31
2231 Per 61.2 4.37 521.36
2232 A) b \ Ť yjp-Y^ 80.7 5.02 617.37
2233 b y Cl 74.2 4.77 623.28
2234 (γ^^-ΐ 68.1 4.99 513.23
2235 XnJ0JNH2 OMe ^r-: 66.1 4.98 557.22
340
R1 ΑΧ
Př. R5 R2 R1 Čistota ’/0) rt (min.) [M+H]+
2236 I / il π X IL »=/ 68.8 5.38 581.20
2237 vN'A^2y^'NH2 Br JOT 69.7 4.9 601.19
2238 67.1 5.27 541.23
2239 cfX jí 8T * C|A— 72.6 5.45 561.16
2240 Br O-x- 75.6 5.09 533.17
2241 74.6 5.08 493.26
2242 'ιΑθ'Χ t tCx 74.2 5.6 589.22
2243 Cl 70 5.48 595.14
2244 xn/xj^J^nh2 [T^^' 63.2 5.24 503.32
2245 OMe [ΧχΧ^[ 61.1 5.1 547.30
2246 □T^Xi 1 1 ίύ 63.3 5.65 571.25
2247 ^Ζγ^ΝΗ, Xp 0V οχ 63.7 5.15 591.28
2248 'nX^J^NH, (X^X) CX 67.2 5.46 531.31
341
R1 “ΎΧ
Př. R5 R2 R1 Čistota)/o) rt (min.) [M+Hf
2249 Q 76 5.58 551.24
2250 »=—' T ’F* 60.2 5.25 523.26
2251 58.8 5.24 483.3
2252 dlCXX] FX--F= A 72.1 5.76 579.31
2253 Cl 65.2 5.66 585.20
2254 1 ''ipX * __a 36 4.36 495.33
2255 VN/ppZXNH2 _ - - OMo XX ; 58.6 3.97 539.36
2256 ___ - -- θ >=yp>= ίχΧ * 70 5,0 563.28
2257 1 θ'ΤίΧ^] ___. ο ./Ti 50.2 4.55 583.28
2258 ά — * __ ο 43.2 4.34 523.35
2259 ''tPpppNHj 1 XpXi ο V ’ 52 4.53 543.29
2260 VN/xpp'NHa 1 °χρ ry^x - 52.1 4.16 515.30
2261 1 46.2 4.07 475.38
342
R1 /N. n o T>u R5
Př. R5 R2 R1 Čistota:%) rt (min.) [M+H]+
2262 ~ΤΑ^] JxAbD qJJX] 55.2 4.82 571.33
2263 ÍJL^ Cl 51.5 4.63 577.22
343
N A CH
Př. R5 R2 R1 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
2264 * i 6 81.1 4.49 465.35
2265 * 84.1 4.7 481.36
2266 * I 65.7 4.78 445.36
2267 « 1 £^^cásZ| χ-' ▼ * 63.0 4.51 399.29
2268 * 1 1 C^Xi^ O1 77.8 5.39 555.37
2269 1 ci 78.5 5.21 485.32
2270 1 Ww\/an Q/=x °“U / 74.0 5.02 557.37
2271 1 N\/WWN (T^^l OMe ΊΓχΓ ♦ 78.1 4.38 525.37
2272 ! CWZWfj O O / 89.2 5.42 527.38
2273 1 ~~ í,F F iTXX 83.0 5.75 537.30
2274 * 1 nxWxWx/xn 0 0^ - '. b 67.8 5.87 525.21
2275 Cl JLaC Cl·--- xx 'd Q o < / 83.2 5.75 541.16
2276 nxWWX/xn Cl jCwC Cl·^----W3I 71.9 6.11 505.25
344
A,
Př. R5 R2 R1 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
2277 I Cl C|X-k^S*kC| ▼ -* 70.5 5.14 459.15
2278 91 ¢33 Cl'-------- 74.6 6.44 615.23
2279 * ♦ AwwxW-n Cl C|X-k^ř=!X.C| Cl ¢33^ * 71.5 5.88 545.10
2280 I νχ/Χ/\/~^ν 0 O-0 0 ' ____í_ O=b° 80.2 6.43 617.19
2281 1 Cl C| OMe ΧχΓ ’ 93.4 5.82 585.18
2282 t Cl jl3lT CI^^-'^'''CI / 0 0 74.9 6.28 587.19
2283 I Cl Cl-X-k^b^! IL 68.3 6.24 597.14
2284 1 NW\WW\N * 65.8 4.02 463.35
2285 « nwx/\wn * o0- 75.8 4.22 479.33
2286 * 4 * 69.0 4.21 443.37
2287 * ♦ * i * 4.2 4.36 397.33
2288 8 > 33 ♦ xx 82.7 4.74 553.37
2289 1 °θ'..... Cl 89.8 4.62 483.29
345
73 N3 0 σι
Př. R5 R2 R1 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
2290 I Νχ/Χ/Χ/^ * [ΓφΓ 77.2 4.52 555.33
2291 I Nx/sx/X/xN * ΟΜθ Xo ! 69.3 3.98 523.35
2292 f Νχ^χζ-χ/^ * 73.3 4.98 525.34
2293 I ΝχΧΧ/\ζΆΐ * CQX F p F iCX' 73.1 5.44 535.29
2294 I Nx/^x/x^/Xn (IXX) NO2 59.4 5.14 482.30
2295 N''~Z'X'ZX/XN y^y 76.0 5.09 498.28
2296 1 '^x/X^X/^'n NO2 62.3 5.47 462.32
2297 1 nx/X^x/^n rxioa T w 58.6 4.55 416.22
2298 Nx/X/X/XN (φ)~ r-»<=>2 ζφφ 79.5 5.84 572.32
2299 « Νχ/Χ/Χ^ [ddD no2 C! (ΧχΧ ~ 74.9 5.3 502.25
2300 1 Nx/X/X^N (T^XJ IXlOa ~-O 72.7 5.71 574.28
2301 N\_zX/\yXN (ddD Αιθ-, OMe ΜθΟ'^τΥ=5>^*\ Χφ 1 71.1 5.06 542 32
2302 1 nx/X/X/Xn (ΤΧ fXJ<O2 ο ο / 73.0 5.66 544.29
346
Př. R5 R2 R1 Čistota %) rt (min.) [M+Hf
2303 I F F F iCXA F 64.6 5.62 554.24
2304 č 92.2 4.62 435.30
2305 * CA 90.1 4.67 451.29
2306 —·*- črfj 84.3 4.76 415.32
2307 d^A ▼ * 43.7 4.34 369.27
2308 ^\| — CXT-—-oT 83.7 5.44 525.34
2309 d^jA 80.3 4.96 455.25
2310 —·~ CT 83.7 5.26 527.32
2311 —* OMe MeOxxd-XX XJT * 82.8 4.64 495.34
2312 Fy ΖΆ O 94.1 5.44 497.32
2313 [tj5 / / u. 90.1 5.55 507.29
2314 Fy Cl 64.7 5.62 495.16
2315 —~~ Cl CI-X^xXci 50.7 5.54 511.15
347
/R1 R2^ \ // s-X \5
Př. R5 R2 R1 Čistota!%) rt (min.) [M+Hf
2316 ^4 — Cl CI-XAíX^ci 78.0 5.8 475.22
2317 —*- Cl clA^<íA^cl ♦ w 20.9 4.86 429.14
2318 Cl JlAC Cl-— 79.2 6.27 585.15
2319 ^4 —·— Cl α·ΆΑα 46.3 5.58 515.12
2320 ^4 —·” Cl - CA 84.1 6.23 587.20
2321 |\^ ^4 jl ϋ OMe Xpr ’ 91.1 5.64 555.18
2322 δ f O O 67.8 6.07 557.22
2323 yM —·— Cl CI-^AA^-CI / (V u. ) ' U.—K u. 23.9 5.96 567.17
2324 y4 A 'r 68.1 4.02 433.40
2325 y\i — * 65.6 4.2 449.38
2326 A 83.5 4.14 413.39
2327 8 \ 4 T 36.4 3.94 367.35
2328 y4 —— 8 » O8C~^* cAj 87.5 4.82 523.39
348
Př. R5 R2 R1 Čistota %) rt (min.) [M+H]+
2329 A 65.1 4.42 453.33
2330 yxi -·** * [T^jX 91.7 4.59 525.37
2331 |\^ —— A cq^ OMe * 81.5 4.01 493.40
2332 --··* A o O 73.9 4.96 495.39
2333 A GO Jňp F iOG' F 72.7 5.3 505.33
2334 y\| —·— [XO rti<z>2 x^yx^^ 79.9 4.93 452.35
2335 ^\| —··- [X^O^^ Λιο2 (Χ^Χ 81.8 4.88 468.33
2336 --*- |ΤΟ mo2 85.9 5.17 432.36
2337 ** [X^Xl NO2 i A- 36.2 4.25 386.28
2338 (XO rLi«o2 Ol_ jC ' O3 ' 93.3 5.62 542.36
2339 (XO rsl<O2 X-^bX” 76.5 4.96 472.3
2340 (TO) rilOja 84.9 5.53 544.34
2341 dZXi rlio2 OMe MeO^^X^^ 80.6 4.96 512.34
349
/R1 /N. Λ o R2 R5
Př. R5 R2 R1 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
2342 ^X[ — cZXZxi rvioz / o \Ó 79.6 5.42 514.35
2343 - ··* NO2 b »· 64.9 5.34 524.27
- 350 -
Př. R5 R2 R1 Čistota í%) rt (min.) [M+H]+
2344 * i F__T_-1= Ζθχ/ * 76.9 4.54 431.32
2345 * t XX /ΧχΧχ' x 80.7 5.47 457.38
2346 Z * - z »=·-£_-(= jCP< MeO^^ 82.2 5.19 507.34
2347 ♦ - z fXJ-F C3XA 82.1 5.38 491.35
2348 ♦ XX — Fr __ Ί .--1= F 76.7 5.2 495.30
2349 * 4 . y Ν^χχΧ t=-_f qLZ^3 71 71 ! / 83.1 5.42 531.30
2350 t XX i=^_T—.F (rpxr cp-— 78.5 5.4 547.27
2351 A i (=___T— oLZ^ irqCi 86.8 5.58 539.33
2352 Z * - z f=-X^-»= [T^] 79.3 5.37 469.38
2353 z ♦ -*-Z / IL 83.1 5.18 499.31
2354 f \ x K ★ 82.3 4.32 422.33
2355 ♦ XX no2 jPp /\/X/\ 78.2 5.26 448.39
2356 t XX Ν,^χχΧ no2 PPi MeCT'^ 79.7 4.98 498.37
- 351 -
r2O<
Př. R5 R2 R1 Čistota .%) rt (min.) [M+Hf
2357 * XX no2 80.0 5.2 482.38
2358 t XX zL— 75.3 5,0 486.34
2359 4 v / .z-L^L h. u. u. 81.9 5.26 522.30
2360 * Z-Lz^ 77.7 5.25 538.29
2361 * 1 N^Jb>Lz-'N zT\L ίρχ^~ *~ ' 83.9 5.4 530.35
2362 * t XX nOx/n no2 zLY 81.8 5.16 460.38
2363 f XX N^jXbz--N ζΤ\^ XXj * F 79.3 5.03 490.31
2364 ♦ XX nOx/n Q ÍE 82.5 4.01 441.22
2365 * i CD b X * /\zZ*X/X< 80.6 4.98 467.28
2366 * ♦ X X nOxX « 0 (0 jQY। MeO'^XX 82.7 4.72 517.25
2367 z * -* -z CD b X » 83.6 5,0 501.26
2368 t XX NxXY/N Q cc F í 84.3 4.9 505.23
2369 f XX N\zX-x^N q ffl F F 82.5 5.48 541.19
- 352 -
YH
Př. R5 R2 R1 Čistota 0/o> rt (min.) [M+H]+
2370 * t XX co [Γ^Γ^ * 86.6 5.5 557.19
2371 * A a 0) (TCXi 85.4 5.53 549.24
2372 t \x jTd'' Br^^^ 82.3 4.9 479.30
2373 f XX NxX\/N OJ b * [Oř * F 81.5 5.26 509.21
2374 f XX ΝχχΆ-Ν p d X ★ 83.4 4.23 469.37
2375 1 XX P d Ζ/\ζζ/\ζ/χ 82.3 4.94 495.40
2376 * XX N\XX/N P d 88.1 4.73 545.36
2377 * * XX ΝΆχΧΝ dQ)' 90.4 4.99 529.39
2378 * A Ν^Υ/Ν P o d F C^d^> 90.6 4.92 533.35
2379 4 χ , P d LL LL 85.2 5.62 569.33
2380 * * Ň-JdxY-N P ď JdR Cd' * 84.2 5.6 585.33
2381 t XX P d Ά íTC^i QdYj * ‘ 85.0 5.54 577.38
2382 4 . , P d \ 80.6 4.87 507.41
- 353 -
Př. R5 R2 R1 Čistota’Λ) rt (min.) [M+H]+
2383 * ♦ F 85.9 5.42 537.34
2384 ZZ\z/\z//X 74.2 5.32 455.34
2385 (TyXl MeO·^^ 92.3 5.1 505.32
2386 f-^L-f iiyxn 78.4 5.23 489.33
2387 F^F (G^r ~' 71.3 5.12 493.32
2388 θ F=~_~T_—F b U- IL 74.4 5.32 529.27
2389 (pr------* 68.8 5.29 545.25
2390 ~~ [íP^l *~ * 77.7 5.44 537.33
2391 f_Xf * 80.7 5.24 467.36
2392 *^ZZ-5 != _.. F — (p^i FjrpG * F 63.3 5.04 497.30
2393 87.4 4.16 420.33
2394 /Χ^/'χ/'χ 82.7 5.12 446.38
2395 Pp --bC^3 CpMeO^X^ 82.4 4.88 496.35
- 354 -
R1
Př. R5 R2 R1 Čistota %) rt (min.) [M+Hf
2396 78.0 5.04 480.37
2397 no2 75.9 4.9 484.33
2398 / O IL UL 71.5 5.16 520.29
2399 no2 * 65.4 5.12 536.30
2400 C0X3 Cb^i ~ ‘ 76.0 5.28 528.33
2401 no2 93.8 5.03 458.38
2402 69.2 4.88 488.30
2403 b \ » /°\x^ K 68.3 3.88 439.23
2404 q ca X 70.8 4.89 465.28
2405 dZ1 A jCC MeO'^^ 76.2 4.72 515.23
2406 ^ZZZ* to b \ » ÍL^J^ 76.5 4.88 499.27
2407 r^ZCZ A 90.1 4.88 503.26
2408 ^zzz q m b U. IL 78.8 5.36 539.19
- 355 • ·
N „ R2'YX,
Př. R5 R2 R1 Čistota %) rt (min.) [M+H]’
2409 ! a X<F dx * 76.1 5.31 555.17
2410 vD q CD 80.5 5.29 547.22
2411 * Br^^^ * 68.2 4.86 477.30
2412 θ - F~dddď F 55.7 5.1 507.20
2413 P d z°^ Λ 69.2 4.12 467.36
2414 ^ZZ^4 p o_ 73.6 4.85 493.41
2415 P o d jTT^* MeO^^ 73.9 4.72 543.36
2416 f^ZIZ^4 73.4 4.87 527.39
2417 ι^ΖΖΖ^4 P 0 t 90.6 4.92 531.36
2418 Ι^ΖΖΖ^4 p ď > o uf u. 71.6 5.5 567.32
2419 P O (Γ^3 ’ 60.5 5.4 583.32
2420 P o d t i ob 60.8 5.29 575.36
2421 |^ZZZ^4 ? ó \ C^x·'^ 58.8 4.82 505.39
- 356 -
Př. R5 R2 R1 Čistota %) rt (min.) [M+Hf
2422 QUx [Tdj 54.7 5.29 535.31
357
Z b—-N Chiral 'γ O '••(ΧΧρίΟ R2 V-#
Př. R10 R2 R3 Čistota %) rt (min.) [M+H]+
2423 η2ν·^ΧΧ^ν j w Mr 79.8 3.66 476.30
2424 'N « w 59.3 3.68 496.26
2425 H2NN t « w Q O o U. LL 60.5 4.2 580.22
2426 h2n'^^^'n 1 * Mr Q 0\__0 52.7 3.68 554.24
2427 1 w tOJO Λ· 72.3 3.87 490.30
2428 h2n^-^n ! 1 * (0^0 w 63.8 3.85 510.26
2429 H2N'XX'^N b- F ΐίΆ'^ fJi J| J p-^qX^ 63.0 4.34 594.23
2430 Ί Ό ř CO'' 54.1 3.82 568.25
2431 1 ♦ * Mr •Mr 76.9 3.72 490.30
2432 h2n^^^n t «* w 70.7 3.73 510.26
2433 h2n^_^n * Mr F [AA FOi l| 1 pXcr'-A 69.1 4.23 594.24
2434 _ hsn^^n 1 W ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------1 ΛΑ 0 0 « \ » 52.7 3.72 568.24
358
ά b Ν Chirální ο -p^RIO r2 v/
Př. R10 R2 R3 Čistota %) rt (min.) [M+H]+
2435 h2n^_^n i * •Λτ 76.6 3.92 504.32
2436 ★ xps W 64.8 3.9 524.28
2437 h2n^_^n í 1 0 ΊΊ TI 0’ o b \ 66.2 4.37 608.24
2438 h2n^^^n 1 XpXX 0O- 59.3 3.86 582.27
2439 nh2 ... ·* Mr 74.3 3.9 544.32
2440 NHj w *· 65.4 3.91 564.29
2441 NHa N-XK. w Q O U. LL 63.8 4.41 648.30
2442 NHj ·* w 57.6 3.92 622.31
2443 NHa w xps ^r 77.8 4.09 558.34
2444 nh3 trp 65.5 4.08 578.30
2445 nh2 l N Xp2 jTY 64.3 4.5 662.31
2446 NHa χρχχ h 0^__0 47.6 4.04 636.36
359
Z b—N Chirální o N^/N^-R3 R2 vv
Př. R10 R2 R3 Čistota %) rt (min.) [M+H]+
2447 JE b * z w w 78.6 3.88 538.28
2448 ♦ * A w 61.2 3.9 558.24
2449 HjN'Ppp'X * A FJ X^) x 59.8 4.38 642.27
2450 ££ ♦ * OO'· 48.4 3.88 616.30
2451 z Ά- 79.9 4.06 552.28
2452 b » — z w 59.4 4.04 572.25
2453 JE b »z Π “Π y-n o b \ 61.4 4.52 656.29
2454 b z 3? cXr 50.0 4.02 630.31
2455 N η w •Ar 76.1 3.74 488.29
2456 A 88.3 3.72 508.25
2457 Ν^η A íX^X Q O 84.2 4.21 592.22
2458 ν' η « O\__0 82.1 3.71 566.24
360
Z b—N Chirální O 'Y'^'RIO N^NwR3 R2 v/
Př. R10 R2 R3 Čistota %) rt (min.) [M+HJ+
2459 --'N ^ w i ♦ •Λ· 72.4 3.96 502.32
2460 nA ‘‘-η N dpi w 88.5 3.89 522.27
2461 w f-j jCX 86.6 4.37 606.26
2462 N~ -J N b- CO' 77.2 3.8 580.26
Chirální Τογ o AA^RIO zNwNXR3 R2
Př· R10 R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+HJ+
2463 H2N 'N ♦ * w w 86.6 3.96 487.31
2464 H2N^— * ·* w 58.7 4 507.27
2465 H2N^— v *e “Π T y-m o b \ 64.9 4.48 591.22
2466 H2N-^— 1 * ·*· 0 \0 b t 40.3 4 565.25
2467 H2N'^^^X^N f * *· Ar 91.3 4.12 501.31
361
4 v Chirální O R2'YJr
Př. R10 R2 R3 Čistota)/o) rt (min.) [M+H]+
2468 j CE^ A 61.2 4.14 521.25
2469 V • b F (YX'* FbL JI J 62.4 4.62 605.25
2470 i * OO' 33.1 4.13 579.27
2471 H2N^X^N t w w 87.3 4.01 501.31
2472 Η,Νχ I t « w w 54.0 4.05 521.25
2473 j w TI TI o b \ 69.1 4.51 605.26
2474 hsn^^n t ír 0 \D b 5 * 35.4 4.04 579.27
2475 h2n^^n I w 88.4 4.18 515.31
2476 h2n^^n t * w 68.0 4.19 535.28
2477 H,N. i ft iee^ b o ^7< LL LL 72.9 4.64 619.25
2478 i « « O\__0 32.6 4.17 593.28
2479 im w 92.7 4.18 555.33
362
Λ Λ~~Ν Chirální O R2 re
Př. R10 R2 R3 Čistota0/») rt (min.) [M+HJ+
2480 NKa d^d^N.^ * 59.4 4.24 575.29
2481 NH2 w rj jTj^ 71.8 4.72 659.33
2482 NHa w 05'' 36.4 4.2 633.44
2483 nh2 ddxwN-v * dy w 92.4 4.36 569.34
2484 nh2 dxd^ dJ5 62.9 4.38 589.32
2485 nh2 dy Η ΓΎ 71.9 4.82 673.33
2486 nh2 dx-d/N dy Oz -' 32.2 4.36 647.19
2487 H.N'WVA M i * w *e 90.2 4.14 549.28
2488 HjN^WTCX^N XX ♦ « Άτ 59.7 4.22 569.24
2489 b' z □f * U jfY FZXoxXW 66.6 4.7 653.25
2490 b • ^-: Z W CO-' 34.5 4.22 627.27
2491 Z -·“ * b z nf •^^*1 91.3 4.32 563.30
363
C Chirální ψ o ''••['bb-Rio zN<XNxy---R3 R2 \ // S—J
Př. R10 R2 R3 Čistota(%) rt (min.) [M+H}+
2492 z -► « 8 z ť- CZ^i 60.8 4.35 583.26
2493 M * £25 ' fJ ifY 73.3 4.8 667.27
2494 z * z a cXj·' 32.9 4.34 641.29
2495 N -η A__^-N ... w w 60.4 3.94 499.30
2496 * 87.0 3.92 519.24
2497 Ί N ΊΊ Ή o b \ 84.4 4.41 603.24
2498 w 81.4 3.94 577.26
2499 w 73.9 4.12 513.31
2500 .... w a * 91.5 4.09 533.26
2501 NI . wr Q O A 89.6 4.54 617.26
2502 Q 0 tj 1 » 85.4 4.09 591.27
- 364 -
1 Chirální 1 ° R2 A // s—
Př. R10 R2 R3 Ďistota(%)i rt (min.) [M+H]+
2503 kJ i Mr w 77.7 3.8 471.39
2504 kJ I W 37.7 3.82 491.34
2505 HjN^YY^N kJ I w * 79.7 4.09 525.28
2506 kJ 1 Ή 58.5 4.23 541.33
2507 Η2Ν'/^γχΛχΥΧ*ΧΝ kJ * dpyo i*r 84.6 4,0 485.38
2508 Η2ΝΖ^Ύ^Χ^Ν kJ 1 W 73.2 4,0 505.34
2509 H2N^dddd^N kJ 1 * cdO 82.3 4.25 539.29
2510 HjN'^Y^Y^^N kJ 1 dpJ^*~ 74.2 4.37 555.34
2511 j [d^Xd w 57.5 3.56 417.32
2512 1 w w 66.9 3.56 437.27
2513 h=n-/\^-n j *r A 69.0 3.85 471.26
2514 h2n^^^n 1 W * 71.1 4,0 487.33
2515 H’N-z---- 1 dj^d *Ar 76.4 3.76 431.34
365
1 Chirální 1 ° ,W/N\xR3 R2 \ // S—v
Ex. R10 R2 R3 Čistota(%) rt (min.) [M+H]+
2516 Η,Ν. x. 2 N 1 67.8 3.75 451.30
2517 H2N^x^x^n 1 * 0 b » 75.2 4.02 485.27
2518 1 C^Xi 70.4 4.16 501.32
Chirální ΪΙ -A R10 .N^k^RS R2 \ // S—J
Ex. R10 R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+HJ+
2519 kJ 1 w w 76.4 3.73 471.38
2520 kJ 1 * w 67.9 3.76 491.33
2521 kJ 1 w 0 b \ * 75.0 4.04 525.28
2522 kJ j w oo^ 71.2 4.17 541.34
2523 H 2N^>rxxY^x'N kJ 1 w 87.9 3.94 485.39
2524 kJ i w 72.2 3.94 505.34
2525 kJ 1 'i 0 82.1 4.2 539.30
- 366 -
R10
Chirální
R3
I Př. R10 R2 R3 Čistota (%) rt (min.) FM+H1+
2526 C^XF 80.9 4.33 555.34
2527 H2N- 1 w * 70.7 3.51 417.32
2528 H,Ns. x-x^ N 1 w w 50.3 3.52 437.28
2529 HjN%. .x\ 1 w jTA^ 72.4 3.8 471.26
2530 1 * * t \ 74.5 3.96 487.32
2531 H-hL _x\ .xx 1 A w 84.4 3.72 431.32
2532 Η,Νν. _____ 1 [T^Xi w 68 3.71 451.29
2533 H,Ns. χ-x. .χ-χ. 1 1 jA) cr^ -^ 89.6 3.98 485.26
I I 2534 H-hk XX χχ- 1 A 77.9 4.12 501.32
Chirální
R10
R3
367
1 Chirální 1 ° γΧιο -N-í_xn\^-R3 R2 A // s—J
Př. R10 R2 R3 Čistota(%) rt (min.) [M+H]+
Př. R10 R2 R3 Čistota(%) rt (min.) [M+H]+
2535 X ! Mr w 84.7 3.83 505.34
2536 1 W w 75.2 3.89 525.30
2537 X ! Ar * Cl—'bZb' 75.9 4.17 559.25
2538 by 1 Ar * 70.4 4.29 575.30
2539 bj 1 Ar AV 90.9 4.03 519.35
2540 CJ i w 71.5 4.04 539.31
2541 H/iXXXn by ! ♦ 0 0 79.2 4.31 573.25
2542 H^yy^N bj 1 80.6 4.43 589.33
2543 4 w 77.2 3.62 451.30
2544 h2n^-^^n 1 b 69.9 3.65 471.27
2545 j XbX 0 74.8 3.92 505.22
2546 1 (ddd·' 8 \ f 66.7 4.06 521.26
368
1 Chirální 1 ° R2 \ // s—J
Př. R10 R2 R3 Čistota(%) rt (min.) [M+H]+
2547 H2N^x^xn 1 * * 83.5 3.82 465.31
2548 N 1 • * 72.9 3.82 485.28
2549 h2n^--- 1 * 33.1 4.1 519.23
2550 -------^χΝ 1 * oo^ 51.2 4.22 535.28
OH Í|O Chirální ° ^O^RIO R^V” s
Př. R10 R2 R3 Purity rt (min.) [M+H]+
2551 η,ν'ΆΆ'Ά k> 1 w 79.8 3.45 521.33
2552 h,nzAz\Xxn k> * w 72.6 4.14 541.29
2553 kJ j w 63.7 3.79 575.24
2554 Η,Ν^ΥΥ^Ν kJ 1 •Λτ « 73.8 3.93 591.31
2555 * w 91.2 3.65 535.35
2556 hjN'^X/XV*X'N kJ i w 75.6 3.66 555.29
369
1 Chirální 1 ? R2 \ // s—J
Př. R10 R2 R3 Čistota(%) rt (min.) [M+HJ+
2557 η 2Ν''~'Ύ'''Ύ 'n kj i 78.3 3.94 589.26
2558 HjN' kk i * 69.7 4.06 605.35
2559 1 w Ά- 69.1 3.22 467.29
2560 1 * w 73.7 3.26 487.27
2561 1 Ar jtXd cr''^'··^ 79.6 3.56 521.20
2562 1 OO^ 73.5 3.72 537.27
2563 H2N^x^^n 1 w 86.1 3.42 481.31
2564 h2n^-^^n 1 O \ J w 77.1 3.43 501.29
2565 h2n^^^n * 0 b * 83.0 3.73 535.22
2566 h2n^_^n 1 w 71.9 3.86 551.28
370
1 Chirální 1 ° Yr'-RIO R2 \ // S—J
Př. R10 R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+HJ+
Chirální ^o o yd-R10
Př. R10 R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
2567 w 82.0 3.99 535.3
2568 k> 1 w W 40.6 4.04 555.31
2569 k> j w C 0 47.5 4.31 589.26
2570 hín'x^Y^Y^n kJ 1 w 37.4 4.43 605.33
2571 η,ν'Ύ'υ'Χ kJ j b Ή 79.3 4.18 549.35
2572 Η^ΎΥ^Ν kd 1 w 38.8 4.19 569.30
2573 k> * c ____ϋ 51.6 4.46 603.28
2574 [θθ^ 36 4.55 619.35
2575 h2n^^^n w Λ· 61.4 3.77 481.30
371
1 Chirální I ° ,N^--N\^,R3 R2 \ // s—J
Př. R10 R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
2576 1 * 37.9 3.81 501.28
2577 h5n^^n 1 * crd^-Zi^ 45.6 4.08 535.21
2578 1 * * 34.9 4.2 551.27
2579 HaN^^^N I Ar 66.2 3.95 495.31
2580 h2n^-^^n 1 « dpí^ A 44.8 3.96 515.25
2581 1 dJ5^ 0 b \ > 54.4 4.23 549.24
2582 h2n^-^^n 1 dps^ * 36.5 4.34 565.28
372
Chirální AT
Př. R10 R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]*·
2583 I * b » 52.2 3.91 465.24
2584 Η,Ν'ΧΧ^Χ'Ν i * CD b \ » 55.9 4 529.14
2585 Η2Ν'^χΧΧ'Ν i « d 51.3 3.9 445.29
2586 t d^b O2N^^x^ * 57.4 3.9 510.24
2587 1 t d^=>o b \ \ i * i 54.3 4.04 479.28
2588 η2ν'Χ-'χχ'/''ν ! * b- CD b b 61.7 4.12 543.15
2589 •F X z / * Mr 80.0 3.82 465.25
2590 X * o2n * 61.6 3.85 530.20
2591 JE X z / *- b \ » 61.1 3.97 499.25
2592 JE b z / *» OD ! b » 61.3 4.06 563.1
2593 / ! X z τ' i 84.2 3.96 479.29
2594 b z / d^X) O2N * OJ 58.8 3.98 544.20
373
Chirální XX ° zNít/N\i___R3 R2 __________________
Př. R10 R2 R3 Čistota(% ) rt (min. ) [M+H]+
259í b \ 5 61.5 4.1 513.26
2596 b z r~_______ Π b \ 65.5 4.19 577.1
s Chirální > O jýR-IO R2 __________________
Př. R10 R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
2597 r « O2Np^-^p * 28.6 3.7 514.16
2598 i w 0 39.0 3.83 483.24
2599 I * A 4 l tn 39.9 3.92 547.1
2600 T * (T^X) w 53.5 3.8 463.26
2601 i • XpXi °2Np^<^ „ * 28.8 3.83 528.19
2602 i xps b » 31.0 3.96 497.24
2603 h2n N I (T^ I 'q 0} 34.0 4.05 561.1
- 374 -
Chirální YP θ ηΡΧιο r2 X
Př. R10 R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
2604 b Z / A Ar 64.5 3.72 483.24
2605 b Z X* A °2N^^^.>r· * 25.4 3.78 548.12
2606 b Z X* A b » 36.8 3.9 517.20
2607 b Z X* A A 31.2 4 581.1
2608 Ji b / Ό Ar 72.8 3.86 497.24
2609 z / 31.7 3.9 562.17
2610 b z 3Γ Ό 1 b ♦ 40.1 4.02 531.21
2611 b z z < v q u ca 38.2 4.12 595.1
Chirální OH O ’'P^RIO XN-/N\^R3 ** S-J
Př. R10 R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
2612 ♦ * Ar 45.2 3.49 419.24
375
Chirální LL ° R2 \_r
Př. R10 R2 R3 Čistota(%) rt (min.) [M+H]+
2613 b z / w 56.6 3.39 439.21
2614 b Z / •Ar 58.6 3.56 453.23
T |l Chirální o ''•jL^RW zNí-XNX--R3 R2 \ Y
Př. R10 R2 R3 Čistota(%) rt (min.) [M+H]+
2615 T * w 65.5 3.96 479.28
2616 h2n'xXXx'Xxn t °2NY^X * 50.5 4 544.19
2617 1 w b A » 55.7 4.11 513.26
2618 i • * Q ž 55.5 4.2 577.13
2619 i 0- w 67.1 4.09 493.30
2620 ! °2N^Z^ z- * XL' 53.7 4.11 558.20
2621 HzN'X''''x''X's/'N 1 < b A i 55.5 4.22 527.27
376
Chirální Ά ° R2 yjr
Př. R10 R2 R3 Ďistota(%)i rt (min.) [M+H]+
2622 i * [F^F b 72.1 4.3 591.13
2623 b z zT w Mr 81.1 4.02 513.26
2624 b z / w 51.0 4.08 578.18
2625 b z / w b \ 54.1 4.17 547.21
2626 q ffl 65.2 4.26 611.11
2627 bA/k ♦ y a -Λ- 83.9 4.16 527.27
2628 b z / d^J °2N^X^.X * 60.2 4.18 592.21
2629 b z / dpi b \ \ > 63 4.3 561.21
2630 b z / l· a « v q ž 74.0 4.36 625.11
|| H | Chirální o ''•jJJ-IO ,N^xNx^R3 R2 \ // s—J
Př. R10 R2 R3 Čistota(%) rt (min.) [M+H]+
- 377 -
Chirální o ^X^RIO .N^^N\_^R3 R2
Př. R10 R2 R3 Čistota(%) rt (min.) [M+Hf
2631 1 A Ά 83.1 4.06 515.26
2632 ! * A 57.8 4.13 580.20
2633 * A b \ t 37.4 4.22 549.23
2634 1 A co b X 4 43.3 4.31 613.12
2635 H2NZ^X/^X^‘N 1 b Ά 86.7 4.18 529.27
2636 i * b χχ 64.3 4.22 594.19
2637 h2n zxxzx' n ! « b b * 37.0 4.32 563.25
2638 Η2Ν'^χχΖχ-/Χ'Ν t * b 03 b X ♦ 443 4.4 627.15
2639 b z, i A A- 86.9 4.14 549.23
2640 b z^ τ' A XX 53.4 4.23 614.17
2641 JE d z / A b \ » 37 4.3 583.21
2642 q á 45.7 4.4 647.11
378
° Chirální ''RIO xR3
Př. R10 R2 R3 Čistota(%) rt (min.) (M+H]+
2643 z 88.9 4.24 563.25
2644 z z* dy 57.3 4.3 628.19
2645 3 z 3f Ό * * 39.4 4.39 597.22
2646 z / dp A Bi-PP-P^ 44.1 4.48 661.15
- 379 -
OH ( R2X /) s—J ? Chirální ^R10 R3
Př. R10 R2 R3 Čistota(%) rt (min.) {Μ+ΗΓ
2647 w XXjX ? 25.6 3.18 495.23
2648 blNzp^yZ'sNH2 w XX ck. 33.1 3.59 533.15
2649 <*· NC'^x^' 27.0 3 490.2
2650 eX^XAn—>. o * 33.6 3.14 562.16
2651 XpS x^x T 27.2 3.36 509.21
2652 ^N'p^p'NH, x^^ χγχΑ OF» 32.5 3.76 547.16
2653 ^N'p^p'NH, ik 29.7 3.2 504.2
2654 VHN'pp'/VNH3 —\ 34.8 3.32 576.21
2655 * L^^.nh w X^iX 73.7 2.93 439.15
2656 * ~W'' N^~X| •w X^3^ <=»=%> 60.6 3.37 477.14
2657 b^_NH NC*^X^ 65.1 2.7 434.1
2658 N' X| bx-NH —\ 69.3 2.92 506.14
2659 Ν’' η b^_,NH cpxx χχχ 72.5 3.14 453.17
- 380 -
OH ' w ? Chirální Al0 ^R3
Př. R10 R2 R3 Čistota(%) rt (min.) [M+Hf
2660 * nT [T^A <=^ 77.2 3.55 491.14
2661 * 'ΪΆ * 66.4 2.9 448.1
2662 *· L,__^.NH ia^a oCX-C-x4—\ o 65.9 3.14 520.15
° A Chirální -R10 -R3
Př. R10 R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
2663 TzY|'^j/xnh2 t* c^-? 63.3 3.82 555.21
2664 \wZX^2y^SNH2 *r 85.8 4.24 593.19
2665 <Or NC^^ 87.5 3.8 550.2
2666 \w'^^j''Xh2 —\ o . F 75.1 3.78 622.22
2667 [A^A CAd 66.1 3.98 569.21
2668 T'Y^^Y'NHj (A^XA (AAA <=f=3 87.2 4.35 607.21
2669 XHN '~NHž Ό 1 82.9 3.9 564.2
- 381 -
Př. OH < R10 ? Chirální ^R10 ^R3 R2 R3 Čistota (%)) rt (min.) [M+Hf
2670 —v 79.1 3.94 636.25
2671 fr k^/NH cdx.? 82.0 3.55 499.18
2672 ''N'' —। k___^NH θ A 1=3 82.2 3.93 537.14
2673 * k^^-NH NC^'''·'·^} 86.4 3.4 494.2
2674 A k^/NH w kJ/kCN— 90.4 3.52 566.15
2675 A ' n< ] k^^-NH dpxd '^r 88.0 3.72 513.19
2676 A k^-NH dji di1^ <x=> 88.8 4.08 551.15
2677 A k^/NH IZ^íXi A NC^^ 88.9 3.6 508.2
2678 A k___^NH k^Jkb-^4—\ 93.6 3.7 580.17
U=4 \— Z ] _/ \/W Q '2 j Chirální Xio / R3
Př. R10 R2 R3 Čistota(%) rt (min.) [M+H]+
2679 VHN NHi X* dii? 59.5 4 569.20
382
OH R2 \$ 9 Chirální
^R10 ^R3
Př. R10 R2 R3 Čistota(%)) rt (min.) [M+Hf
2680 ''‘NH, w CCA 82.6 4.37 607.21
2681 'NH, * A 74.9 3.9 564.2
2682 * —\ 70.6 3.94 636.26
2683 * *ΗΝΧ NH, dps^ 55.3 4.14 583.24
2684 'w ''NH, 8 CCA 85.3 4.49 621.22
2685 V'hn'' Xh, 86.1 4.1 578.2
2686 'W '‘NH, í8AcZzn—\ Z 72.7 4.09 650.26
Ar
2687 CC- NH d^ V 87.5 3.74 513.20
2688 N NH w d^2 θΡν, 86.1 4.1 551.16
•r A A
2689 N' NH 87.4 3.6 508.2
2690 A X ' NH W cd s 87.9 3.73 580.18
2691 A N^~^ NH 8 d5 87.2 3.89 527.21
2692 NH h- d^ <Sf3 88.3 4.24 565.15
383
QH 9 Chirální R2' OjT O
Př. R10 R2 R3 Čistota(%),) rt (min.) [M+H]+
2693 * W^NH 89.8 3.8 522.2
2694 *r Ί Χχ-ΝΗ (íPyCd'M—\ <=> 92.5 3.86 594.17
L D Chirální 'W ° yy^Rio t r o
Př. R10 R2 R3 Čistota(%) rt (min.) [M+Hf
2695 w d^-? 69.9 4.14 605.25
2696 * K) \ 1 81.8 4.55 643.21
2697 nh, fr A NC'^PP^ 65.3 4.1 600.2
2698 * [ίζΧ·^ χ1^--\ 69.2 4.11 672.25
2699 dy dd^? 74.0 4.28 619.24
2700 dy^' dw^^ cLr^ 69.3 4.67 657.24
2701 XH NHi dy A NC'^PP^ 75.9 4.3 614.2
2702 b- X^-C^P'1—\ 84.8 4.27 686.27
384
OH 0 i i| Chirálm qq^Rio Pr
Př. R10 R2 R3 Ďistota(%)| rt (min.) [M+Hf
2703 * Ν' ι * 86.6 3.91 549.16
2704 * L__/NH * ά f=3 77.7 4.26 587.13
2705 4f ^n· C * NC-XÍX 69.4 3.8 544.1
2706 * Χ^,ΝΗ * X X 88.0 3.9 616.19
2707 Nr r Q-dP-T 79.9 4.06 563.18
2708 C^-NH b 1 b 75.9 4.38 601.14
2709 V A X^nh NC^^ 62 3.9 603.2
2710 * L^-NH \ 1 O^p-x. 87.7 4.05 630.21
Λ^Χ H (jj R2 \ // S—J Chirální ^R10 —-R3
Př. R10 R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
2711 oJCxC — 56.8 3.85 594.20
2712 nLCxA 69.7 4.18 632.22
385
R10
Př. R10 R2 R3 Čistota(%) rt (min.) [M+H]+
2713 NHa * 62.2 3.7 589.2
2714 (φΑί 0N-. ^c> y 79.2 3.76 661.23
2715 biN NH, 017^13 --Ť 56.8 4 608.23
2716 NHj <=·== 70.5 4.31 646.23
2717 nc^LZ^ 62 3.9 603.2
2718 tzpxx Οχ3~\ o S 76.9 3.92 675.26
2719 * ^rw A k___^NH w CZ^kZ 75.5 3.63 538.18
2720 Ar Ν'Ύ w 79.4 3.96 576.13
2721 Ar Ί k^^NH Ar NC^Ly^ 73 3.5 533.2
2722 Ar Ν' ~ί k^xNH w k5c5M~\ v> y 87.0 3.56 605.17
2723 Ar k^NH oXpXj 81.8 3.8 552.18
2724 « kx-NH czpxx CZ^i^ <br=3 80.1 4.11 590.15
2725 A k^^NH jX3 79.4 3.6 547.2
386
OH O T II Chirální Gr
Př. R10 R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
2726 A 'η G_^nh 86.3 3.73 619.18
387
/ \—n Chirální ° /--\ k-X N NH ™ ΛT
Př. R2 R3 Čistota(%)j rt (min.) [M+Hf
2727 Ar 73.7 4.7 488.3
2728 Ar Ar 87.1 4.2 508.2
2729 w 90.3 4.3 522.3
2730 Ar ES r 78.2 4.5 586.1
2731 Ar 73 4.1 533.2
2732 Ar 0 b » 86.4 4.5 542.2
2733 Ar 77.7 4.6 576.2
2734 Ar P jry- 80 4.7 592.2
2735 ΐ,'lO ř=-JL R- —F· 76.4 4.9 644.2
2736 Ar A 81.4 4.6 558.2
2737 í 79.8 4.4 502.3
388
H Chirátní —-f ° /—\ dp_/NH xN_/Nx^R3 R2 \ // s—J
Př. R2 R3 Čistota (%)i) rt (min.) [M+H]+
2738 * 87.5 4.4 522.3
2739 d^Xd 91.4 4.5 536.3
2740 Ar Ar 83.3 4.6 600.1
2741 G-8^Ši^ 1 82 4.3 547.2
2742 w b 0 83.9 4.6 556.2
2743 w yjdd F 85.4 4.7 590.2
2744 p fbT ρΧ'Ο'Χ^ 85.2 4.8 606.2
2745 Ar 82 4.3 658.2
2746 « 86.7 4.7 572.2
2747 31.6 4.3 506.3
2748 Ά 71.1 4.3 526.2
389
/ —N Chirální ] ° /---\ __/NH .N^^NX_--R3 R2 \ // S—J
Př. R2 R3 Čistota(%)) rt (min.) [M+H]+
2749 tyyzr 89.5 4.4 540.2
2750 Θ r 59.6 4.5 604.1
2751 01X1 51.3 4.2 551.2
2752 (ΟφΥ F7 * .jo 62.2 4.5 560.2
2753 πψΟ F 59.6 4.7 594.2
2754 ιφίΥ ±F jTY 63 4.7 610.2
2755 F—J. Fs- j= 52.5 4.9 662.2
2756 2-Zy=šs3 * 67.8 4.6 576.1
2757 81.1 4.6 516.3
2758 85.8 4.5 536.3
2759 85.4 4.7 550.3
390
N Chirální —Y ° /—\ __/NH R2^yjrR3 s
Př. R2 R3 Čistota(7o),j rt (min.) [M+Hf
2760 76.6 4.7 614.1
2761 Pdj^d I 77.2 4.4 561.2
2762 ϋ δ 85.4 4.7 570.2
2763 drdpzd 79.7 4.8 604.2
2764 ΤφΓ Jexy· 81.1 4.9 620.2
2765 '^ιίΖΖΧ'^ 79.2 5.1 672.2
2766 * oo^ 82 4.8 586.3
- 391 -
/==0 H „ , / >—Ν Chirální PX^RIO R3 R2Z \ // S—J
Př. R2 R10 R3 Čistota(%) rt (min.) [M+H]+
2767 Μ * h2n^~^nh 4 64.3 3.91 530.20
2768 A h2n^^nh 4 K) I 58.3 3.57 521.22
2769 A h2n^^nh 4 ClZ^Xi F-**^***f=s· 66.7 4.03 564.20
2770 A h2n^^nh 4 A 65.1 3.71 541.19
2771 A h2n^_^.nh 4 A A 56.1 3.58 521.21
2772 A ---^NH C05 ii 42.1 3.93 544.19
2773 A H2N'^---''MH * orsi 34.6 3.59 535.22
2774 A * 46.9 4.05 578.21
2775 A CXXX NO2 33.3 3.73 555.19
2776 A Η,Ν^^^^ΝΗ 1 A 33.4 3.6 535.22
2777 A --------NH 1 Cpd * 1 39.6 3.97 558.22
2778 A h2n^-_^nh 1 cd r*i 47.5 3.63 549.23
2779 A h2X^^nh 4 50.3 4.09 592.23
392
Η C χΝ\ Chirální
—9
8 ťk ^R1O R3
Př. R2 R10 R3 Čistota(%) rt (min.) [M+H]+
2780 W HaN-— ^NH 4 dC-d NO2 40.6 3.76 569.19
2781 * KsN^z^\^- ''NH 4 NC b 42.7 3.63 549.25
2782 ^NH 4 dYx· il 35.5 4,0 572.17
2783 ^NH 1 [TdxxY O tsi 33.2 3.69 563.26
2784 * Η,Ν^Ζ^ '‘‘'NH 4 [Γ f= — F=··* F=· 45 4.1 606.27
2785 * h2n‘''X-Xz ^NH 4 * rsio>a 36.0 3.82 583.23
2786 * NH 4 NC' b 27.1 3.7 563.26
2787 d^xd h2n^v^— 'NH 4 <tl 73.6 3.98 530.19
2788 QZZ^^} HaN^_~ VNH 4 did ct 1X1 62.5 3.64 521.21
2789 d^Jd H2N— 'NH 4 (Γ F=· — 1= 74.8 4.09 564.2
2790 dbxxd __________ 'NH 4 dp)^ ~ rsJOja; 67.7 3.77 541.20
2791 dpxd VNH 4 NC' b 71.3 3.65 521.21
2792 dbdd h2n·^-^· ^NH 1 dJ5 <L· । 52.4 4,0 544.18
393
H Chirální VO í? S^RW
Př. R2 R10 R3 Čistota(%] rt (min.) [M+H]+
2793 HaN N H * cLfSJ 47.0 3.65 535.22
2794 djso HÍN''~'X''''NH F^A· -j^ 54.7 4.11 578.22
2795 HjN^^'NH dJ5 ΙΜ<Ζ>Λ 43.7 3.79 555.20
2796 d^r 4 * NC-J'·'··'^ 44.6 3.67 535.22
2797 dJ5 h3n^^^nh 1 d^^ Íl 53.7 4.03 558.20
2798 HzN'^xXX'NH 1 51.0 3.69 549.23
2799 h2n^^.nh 4 A 56.5 4.15 592.23
2800 h2h^^nh 4 dJ5 NOa 48.9 3.83 569.20
2801 [Γ^χο h2n^^.nh 4 * jOd NC'''XX 46.0 3.7 549.24
2802 (Tp^ Η2Ν'^χΧχΧ'ΝΗ ώι 41.2 4.1 572.21
2803 Η,Ν^^Χ^ΝΗ dT5 <Aru 36.7 3.76 563.26
2804 cp- h3n —1= 47.4 4.2 606.26
2805 Η,Ν^^Χ^Χ'ΝΗ dio rM<c>2 37.0 3.89 583.22
- 394 -
H Chirální °
Př. R2 R10 R3 Čistota(%) rt (min.) [M+H]+
2806 « * NcX^··^ 37.3 3.76 563.26
/-==^ H Chirální Ca 3 ° /—\ <J*-N NH N-/N\-R3 R2 \ // s—7
Př. R3 R2 Čistota(%)) rt (min.) [M+H]+
2807 w 52.1 3.65 547.22
2808 K) t 61.7 3.61 563.24
2809 qj í 54.1 3.91 561.26
2810 í 56.7 3.69 563.23
2811 i * 54.7 3.65 547.23
2812 * 63.6 3.96 561.25
2813 * 66.1 4.13 575.26
2814 o rvi * 34.9 4.29 589.29
2815 i (P * 69.3 3.66 563.24
2816 * NcX''·^^ d 47.6 3.66 547.23
2817 * jCY NC^--- CYl? 41.4 3.61 563.23
- 396 -
H Chirální (A 5 o /—\ dJb—1/__/NH n^n\_^R3 R2 \ // s—J
Př. R3 R2 Čistota(%}) rt (min.) [M+H]+
2818 NC 28.5 3.97 561.24
2819 it w 56.4 3.71 563.23
2820 * NC jCJ Ar 45.6 3.65 547.22
2821 * NC * 62.6 3.99 561.24
2822 w NC J- 42.0 4.17 575.26
2823 A 45.7 4.32 589.28
2824 Ar NC jCí=^ W F-J— 23.5 3.65 551.21
2825 A NC jCJ Q 0 70.9 3.67 563.22
- 397 ♦ ·
Farmakologicke vlastnosti produktu podle předloženého vynálezu
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být a byly testovány vzhledem na jejich afinitu k různým podtypům receptorů somatostatinu použitím procedur, které jsou popsány dále.
Studie afinity pro podtypy lidských receptorů somatostatinu:
Afinita sloučenin podle předloženého vynálezu na podtypy lidských receptorů somatostatinu 1 až 5 (ssti, sst2, sst3, sst4 a sst5) se určuje měřením inhibice vazby [125ITyr11] SRIF-14 k transfektovaným buňkám CHO-K1.
Gen lidského receptorů somatostatinu ssti byl klonován ve formě fragmentu genomu. Segment Pstl-Xmnl o délce 1,5 Kb obsahující 100 párů bází netranskribované oblasti 5’, celkově 1,17 Kb kódující oblasti a 230 párů bází netranskribované oblasti 3', se modifikuje přidáním linkeru BglII. Vzniklý DNA fragment se subklonuje v místě BamHI v pCMV-81pro získání plasmidu exprese u savců (poskytl Dr. Graeme Bell, Univ. Chicago). Klonovaná buněčná linie exprimující stabilním způsobem receptor ssti se získá transfekcí v buňkách CHO-K1 (ATCC) použitím koprecipitačního způsobu s využitím fosforečnanu vápenatého. Plasmid pRSV-neo (ATCC) se vloží jako selekční marker. Selekce klonovaných buněčných linií byla provedena v médiu RPMI 1640, obsahujícím 0,5 mg/ml G418 (Gibco) a
- 398
byla následována cirkulárnim klonováním a multiplikací v kultuře.
Gen receptoru sst2 lidského somatostatinu, izolovaný ve formě fragmentu genomu DNA o délce 1,7 Kb BamHI-HindlIl a subklonovaný v plasmidovém vektoru pGEM3Z (Promega), poskytl Dr. G. Bell (Univ. of Chicago). Vektor exprese savčích buněk byl zkonstuován vložením fragmentu BamHlHindlI o délce 1,7 Kb v endonukleázových restrikčních místech slučitelných s plasmidem pCMVS. Klonovaná buněčná linie se získá transfekcí v buňkách CHO-K1 použitím koprecipitačního způsobu s využitím fosforečnanu vápenatého. Plasmid pRSV-neo se vloží jako selekční marker.
Receptor sst3 se izoluje jako fragment genomu a úplná kódující sekvence je obsažena v BamHl/HindlII fragmentu o délce 2,4 Kb. Plasmid exprese u savců, pCMV-h3, se konstruuje vložením fragmentu NcoI-ttindlII o délce 2,0 Kb v místě EcoRl vektoru pCMV po modifikaci konců a přidání linkerů EcoRl. Klonovaná buněčná linie exprimující stabilním způsobem receptor sst3 se získá transfekcí v buňkách CHO-K1 (ATCC) použitím koprecipitačního způsobu s využitím fosforečnanu vápenatého. Plasmid pRSV-neo (ATCC) se vloží jako selekční marker. Selekce klonovaných buněčných linií byla provedena v médiu RPMI 1640 obsahujícím 0,5 mg/ml G418 (Gibco) a byla následována cirkulárnim klonováním a multiplikací v kultuře.
Plasmid exprese lidského receptoru sst4, pCMV-ΗΧ, poskytl Dr. Graeme Bell (Univ. Chicago). Tento vektor obsahuje
399 fragment genomu, kódující lidský receptor sst4, o délce 1,4 Kb Nhel-Nhel, 456 párů bázi netranskribované oblasti 5' a 200 párů bází netranskribované oblasti 3', klonovaný v místě Xbal/EcoRl v PCMV-HX. Klonovaná buněčná linie exprimující stabilním způsobem receptor sst4 se získá transfekci v buňkách CHO-Kl (ATCC) použitím koprecipitačního způsobů s využitím fosforečnanu vápenatého. Plasmid pRSV-neo (ATCC) se vloží jako selekční marker. Selekce klonovaných bunecnych linií byla provedena v médiu RPMI 1640 obsahujícím 0,5 mg/ml G418 (Gibco) a byla následována cirkulárním klonováním a multiplikací v kultuře.
Gen odpovídající lidskému receptoru sst5, získaný pomocí PCR použitím genomového λ klonu jako sondy, poskytl Dr. Graeme Bell (Univ. Chicago). Vzniklý PCR fragment o délce 1,2 Kb obsahuje 21 párů bází netranskribované oblasti 5', celou kódující oblast a 55 párů bází netranskribované oblasti 3'. Klon se vloží do místa EcoRl plasmidu pBSSK(+). Insert se získá ve formě HindlII-Xbal fragmentu o délce 1,2 Kb pro subklonování ve vektoru exprese u savců, pCVM5. Klonované buněčné linie exprimující stabilním způsobem receptor sst5 se získají transfekcí v buňkách CHO-K1 (ATCC) použitím koprecipitačního způsobu s využitím fosforečnanu vápenatého. Plasmid pRSV-neo (ATCC) se vloží jako selekční marker. Selekce klonovaných buněčných linií byla provedena v médiu RPMI 1640 medium obsahujícím 0,5 mg/ml G418 (Gibco) a byla následována cirkulárním klonováním a multiplikací v kultuře.
400
Buňky CHO-K1, které exprimují stabilním způsobem lidské receptory sst5 se kultivují v médiu RPMI 1640 obsahujícím 10% fetálniho telecího séra a 0,4 mg/ml geneticinu. Buňky se získají pomocí EDTA při 0,5 mM a centrifugují se při 500 g po dobu přibližně 5 minut při teplotě přibližně 4 °C. Pelet se znovu suspenduje v Tris 50 mM o pH 7,4 a dvakrát centrifugu je při 500 g po dobu přibližně 5 minut při teplotě přibližně 4°C. Buňky se lyžují sonikací a potom se centrifugují při 39000 g po dobu přibližně 10 minut při teplotě 4 °C. Pelet se resuspenduje v témž pufru a centrifuguje při 50000 g po dobu přibližně 10 minut při teplotě přibližně 4 °C a získané buněčné membrány se uchovávají při teplotě -80°C.
Experimenty s kompetitivní inhibicí vazby s [125ITyr11] SRIF-14 se provádí dvojmo v 96-jamkových polypropylenových destičkách. Buněčné membrány (10 μg proteinu na jamku) se inkubují s [125I-Tyr1:1·] SRIF-14 (0,05 nM) po dobu přibližně 60 minut při teplotě přibližně 37 °C v pufru HEPES 50 mM (pH 7,4), obsahujícím BSA 0,2 %, MgC12 5 mM, Trasylol 200 KIU/ml, bacitricin 0,02 mg/ml, fenylmethylsulfonylfluorid 0,02 mg/ml.
Vázaný [125I-Tyr11] SRIF-14 se oddělí od volného [125ITyr11]SRIF-14 okamžitou filtrací přes filtrační desky GF/C ze skelných vláken (Unifilter, Packard), předem navlhčené 0,1 % polyethyleniminu (P.E.L), použitím přístroje
Filtermate 196 (Packard). Filtry se promývají pufrem 50 mM HEPES při teplotě přibližně 0-4 °C po dobu přibližně 4 vteřin a jejich radioaktivita se určuje použitím čítače
401 (Packard Top Count).
Specifická vazba se získá odečtením nespecifické vazby (určené v přítomnosti 0,1 μΜ SRIF-14) od celkové vazby. Data vztahující se k vazbě se analyzují počítačem podporovanou nelineární regresí (MDL) a určí se hodnoty inhibičních konstant (Ki) .
Určení agonistického nebo antagonistického charakteru sloučeniny podle předloženého vynálezu se provádí použitím dále popsaného testu.
Funkční test: Inhibice produkce intracelulárního cAMP:
Buňky CHO-K1 exprimující podtypy lidských receptorů somatostatinu (SRIF-14) se kultivují v 24-jamkových destičkách v médiu RPMI 1640 obsahujícím 10% fetálního telecího séra a 0,4 mg/ml geneticinu. Médium se vymění v den předcházející experimentu.
Buňky v množství 105 buněk na jamku se dvakrát promývají 0,5 ml nového média RPMI obsahujícího 0,2 % BSA doplněného o 0,5 mM 3-isobutyl-l-methylxanthin (IBMX) a inkubují se po dobu přibližně 5 minut při teplotě přibližně 37 °C.
Tvorba cyklického AMP se stimuluje přidáním 1 mM forskolinu (FSK) po dobu 15-30 minut při teplotě přibližně 37 °C.
Inhibiční účinek somatostatinu agonistickou sloučeninou se
402 měří současným přidáním FSK (ΙμΜ) , SRIF-14 (10 12 M až 10“6 M) a testované sloučeniny (ΙΟ10 M až 10“5 M) .
Antagonistický účinek sloučeniny se měří současným přidáním FSK (ΙμΜ), SRIF-14 (1 až 10 nM) a testované sloučeniny (10 10 M až 105 M) .
Reakčni prostředí se odstraní a přidá se 200 ml 0,1 N HC1. Množství cAMP se měří radioimunologickým testem (souprava FlashPlate SMP001A, New England Nuclear).
Výsledky:
Testy prováděné výše uvedenými protokoly prokázaly, že sloučeniny obecného vzorce (I) definovené v předložené přihlášce vynálezu mají dobrou afinitu pro alespoň jeden z podtypů receptorů somatostatinu, inhibiční konstanta Ki je nižší než mikromolární pro jisté ze zkoumaných sloučenin a obzvláště pro látky uvedené v následující tabulce.
403
404
405
Zastupuj e:
dr. Otakar Švorčík
- 406 JUDr. Otakar Švorčík advokát Hálkova 2,120 00 Praha 2

Claims (6)

1. Sloučenina obecného vzorce (I)
v racemické, enantiomerni formě nebo ve všech kombinacích těchto forem, kde:
R1 představuje zbytek amino (C2-C7) alkyl, aminoalkylarylalkyl, aminoalkylcykloalkylalkyl, (C]_Ci5) alkyl, (C3-C7) cykloalkyl, (Ci~C6) alkyl (C3-C6) cykloalkyl, (C3-C6)cykloalkylalkyl, cyklohexenylalkyl, alkenyl, alkinyl, karbocyklický aryl obsahující alespoň dva kruhy z nichž alespoň jeden není aromatický, karbocyklický nebo heterocyklický aralkylový zbytek popřípadě substituovaný na arylové skupině, bis-arylalkyl, alkoxyalkyl, furanylalkyl, tetrahydrofuranylalkyl, dialkylaminoalkyl, N-acetamidoalkyl, kyanoalkyl, alkylthioalkyl, arylhydroxyalkyl, aralkoxyalkyl, morfolinoalkyl, pyrrolidinoalkyl, piperidinoalkyl, N-alkylpyrrolidinoalkyl, N-alkylpiperazinylalkyl nebo oxopyrrolidinoalkyl,
407 nebo R1 představuje jeden z následujících zbytků:
nebo také R1 představuje zbytek -C(Rll)(R12)-CO-R10;
R2 představuje popřípadě substituovaný karbocyklický nebo heterocyklický arylový zbytek nebo R2 představuje jeden z následujících zbytků:
[H, NO2].
R3 představuje alkyl, adamantyl, popřípadě substituovaný karbocyklický nebo heterocyklický arylový zbytek, karbocyklický nebo heterocyklický aralkyl popřípadě substituovaný na arylové skupině nebo R3 představuje jeden z následujících zbytků:
- 408 -
nebo také R3 představuje zbytek -CO-R5;
R4 představuje H, alkyl, karbocyklický nebo heterocyklický aralkyl popřípadě se nacházející na arylovém zbytku;
nebo zbytek
představuje zbytek obecného vzorce
ve kterém i představuje celé číslo v rozmezí od 1 do 3;
R5 představuje zbytek N(R6)(R7);
409
R6 představuje zbytek (Ci-Ci6) alkyl, cykloalkylalkyl, hydroxyalkyl, aryloxyalkyl, karbocyklický nebo heterocyklický aralkyl popřípadě substituovaný na arylové skupině, aralkoxyalkyl, arylhydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, alkenyl, alkinyl, cyklohexenyl, cyklohexenylalkyl, alkylthiohydroxyalkyl, kyanoalkyl, N-acetamidoalkyl, bis-arylalkyl popřípadě substituovaný na arylových skupinách, di-arylalkylový zbytek popřípadě substituovaný na arylových skupinách, morfolinoalkyl, pyrrolidinoalkyl, piperidinoalkyl, N-alkylpyrrolidinoalkyl, oxopyrrolidinoalkyl, tetrahydrofuranylalkyl, N-benzylpyrrolidinoalkyl, N-alkylpiperazinylalkyl, N-benzylpiperazinylalkyl, N-benzylpiperidinylalkyl nebo N-alkoxykarbonylpiperidinyl nebo R6 představuje zbytek (C3C8)cykloalkyl popřípadě substituovaný zbytkem zvoleným ze souboru zahrnujícího zbytek hydroxy a zbytek alkyl, nebo R6 představuje jeden z následujících zbytků:
410
R7 představuje H nebo zbytek alkyl, hydroxyalkyl, mononebo di-aminoalkyl nebo aralkyl;
nebo zbytek -N(R6)(R7) představuje zbytek následujícího obecného vzorce:
ve kterém:
R8 představuje H, alkyl, hydroxyalkyl, popřípadě substituovaný karbocyklický nebo heterocyklický aryl, aralkyl popřípadě substituovaný na arylové skupině, alkenyl, alkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, bisarylalkyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, hydroxy, arylalkenyl, nebo R8 představuje -X-(CH2)b~R9;
R9 představuje H nebo zbytek alkyl, alkoxy, aryloxy, popřípadě substituovaný karbocyklický nebo heterocyklický aryl, morfolinyl, pyrrolidinyl, alkylamino nebo N,N'(alkyl)(aryl)amino;
X představuje CO, CO-NH nebo SO2;
Y představuje CH nebo N;
411 a představuje 1 nebo 2;
b představuje celé číslo v rozmezí od 0 do 6;
nebo N(R6)(R7) zbytek představuje zbytek obecného vzorce
ve kterém:
Z představuje CH, 0 nebo S;
c představuje celé číslo v rozmezí od 0 do 4;
nebo zbytek N(R6)(R7) představuje jeden z následujících zbytků:
- 412 -
R10 představuje zbytek amino(C2-C7)alkylamino, ((aminoalkyl)aryl)alkylamino, ((aminoalkyl)cykloalkyl)alkylamino, piperazinyl, homopiperazinyl,
413 nebo R10 představuje jeden z následujících zbytků:
Rll představuje H;
R12 představuje H nebo zbytek alkyl, (C3-C7) cykloalkyl, popřípadě substituovaný karbocyklický nebo heterocyklický aralkyl, propargyl, allyl, hydroxyalkyl, alkylthioalkyl, arylalkylalkoxyalkyl, arylalkylthioalkoxyalkyl;
nebo sůl sloučeniny obecného vzorce (I)
2. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 1, vyznačující se tím, že
- v případě Rl, pokud arylová skupina je substituovaná, potom může být substituovaná 1 až 5 krát (jinak než vazbou, která ji váže ke zbytku molekuly) zbytky nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, alkoxy, alkylthio, halogenalkyl, aryl, aralkoxy nebo SO2NH2, přičemž dva substituenty mohou, je-li to možné, být spolu vázány a vytvářet kruh, například mohou spolu vytvářet zbytek methylendioxy nebo propylen, — v případě R2, pokud arylova skupina je substituovaná, potom může být substituovaná 1 až 5 krát (jinak než vazbou, která ji váže ke zbytku molekuly) zbytky nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytky alkyl, alkoxy, alkylthio, halogenalkyl, alkenyl, halogenalkoxy, nitro, kyano, azido, SO2N, mono- nebo dialkylamino, aminoalkyl, aralkoxy nebo aryl, přičemž dva substituenty mohou, je-li to možné, být spolu vázány a vytvářet kruh, například mohou spolu vytvářet zbytek methylendioxy, ethylendioxy nebo propylen,
- v případě R3, pokud arylová skupina nebo skupiny (pocházející ze zbytku aryl nebo aralkyl) jsou substituované, potom mohou být, v závislosti na konkrétním případě, substituovány 1 až 5 krát (jinak než vazbou, která je váže ke zbytku molekuly), přičemž zbytky karbocyklický aryl nebo aralkyl mohou být substituovány 1 až 5 krát na arylovém kruhu zbytky zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytky alkyl, hydroxy, alkoxy, halogenalkyl, halogenalkoxy, nitro, kyano, azido, mononebo di-alkylamino, pyrrolidinyl, morfolinyl, aralkoxy nebo aryl, přičemž dva substituenty mohou, je-li to možné, být spolu vázány a vytvářet kruh, například mohou spolu vytvářet zbytek alkylendioxy, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, zatímco zbytek heterocyklický aryl nebo aralkyl R3 může být substituován 1 až 2 krát na kruhu zbytky zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a alkylovy zbytek;
iv) v případě R4, pokud arylová skupina je substituovaná, potom může být substituována 1 až 5 krát (jinak než vazbou, která je váže ke zbytku molekuly) zbytky zvolenými
- 415 nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytky alkyl nebo alkoxy;
v) v případě R6, pokud arylová skupina nebo skupiny jsou substituované, potom mohou být substituované 1 až 5 krát (jinak než vazbou, která je váže ke zbytku molekuly), případné substituenty na arylových skupinách jsou přitom zvoleny nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytky alkyl, alkoxy, alkylthio, halogenalkyl, halogenalkoxy, aryl, aryloxy nebo SO2NH2;
vi) v případě R8, pokud arylová skupina nebo skupiny jsou substituované, potom mohou být substituované 1 až 5 krát (jinak než vazbou, která je váže ke zbytku molekuly), případné substituenty na arylových skupinách jsou přitom zvoleny nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytky alkyl, halogenalkyl, alkoxy, hydroxy, kyano, nitro nebo alkylthio;
vii) v případě R9, pokud karbocyklický arylový zbytek je substituovaný, potom může být substituovaný 1 až 5 krát (jinak než vazbou, která ji váže ke zbytku molekuly), případné substituenty na arylové skupině jsou přitom zvoleny nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytky alkyl, halogenalkyl, alkoxy, halogenalkoxy, alkylthio, karbocyklický aryl, hydroxy, kyano nebo nitro;
viii) v případě R12, pokud karbocyklický nebo heterocyklický arylový zbytek jsou substituované, potom mohou být substituované 1 až 5 krát (jinak než vazbou,
416 která je váže ke zbytku molekuly), případné substituenty na arylové skupině jsou přitom zvoleny nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytky alkyl, alkoxy, karbocyklický aryl, aralkoxy, hydroxy, kyano nebo nitro.
3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že:
R1 představuje -C(R11)(R12)-CO-R10 nebo jeden z následujících zbytků:
- 418
O
[F, Cl, OMe, Me, CF3, OCF3, Ph]
- 419
F. Br. Cl, OMe, SMe, OEt, CF3, OCF3, Ph, Me]
[Cl, F, OMe, Me, CFJ
[Cl, F, CF3, OMe, Me]
[F, Cl, OMe, SMe, Me, CF3, OCF3, Ph, OPh]
[F, Cl, CF3, OMe, Me]
- 420
[OMe, CF3, OEt, F, Cl, Me]
421
[OMe, Me, Cl]
[OMe, Br, Me, SO2NH2, OEt, Et, OPh, F, Ph, Br, Cl]
422
R2 představuje jeden z následujících zbytků:
[H, Cl, Br, F, I, OMe, SMe, OEt, CF3, OCF3, NO2, CN, Me, Et, iPr, Ph]
Ol, Br, F, I, OMe, SMe, CF3, OCF3, NO2, CN, Me, Et, IPr, OCH2Ph]
Ol, Br, F, I, OMe, OEt, CF3, OCF3, NO2, CN, Me, Et, IPr, nBu, tBu, NMe2, NEt2]
423
ICI,CF3.Me,OMe
iCI.Br, F, Me.OMe, CF3,OCF3, NO2] (Cl. Br, F, Me.OMe, NO2, iPr, CF3'
424
R3 represents C0-R5 or one of the following radicals:
[H, OMe, NO2, Cl]
[OMe, NO2, Br, F, Cl, CN]
[Br, Cl, F, OMe, Ph, Me, NO2, N3, OCF3, CN, CF3, NEt2, nC4H9, nCgH^, OCH2Ph]
425
426
[Cl, F, N02, Me]
MeO
MeO
R4 představuje H, alkyl, karbocyklický nebo heterocyklický aralkyl popřípadě substituovaný na arylovém zbytku;
nebo také zbytek
představuje zbytek obecného vzorce
ve kterém i představuje celé číslo v rozmezí od 1 do 3;
R5 představuje jeden z následujících zbytků:
427
428
429
[Cl. F. OMe, Me, CF3]
430
HO «Ν s = 2-6 *
431
OH
HO
434
[CH2, O, S] n
[Cl, OH, OMe, Me, CFJ
[H,F, Cl, NO2, Me, Et, OH, OMe, OEt, SMe, CN]
[F, Cl, NO2, OH, OMe, OEt, Me, CN, CFJ
[Me, Et, nBu, CH2Ph, CH2CH2Ph, CO2Et, CO2CH2Ph, CHO, COMe]
435
I .Ν. [Me, Et, nPr, nBu, iBu, iAm, CH2Ph, CH2CH2Phf [Me, Et, nPr, nBu, iBu, iAm, CK2Ph, CH2CH2Ph]
- 436
437
438
439
R10 představuje jeden z následujících zbytků:
Rll představuje H;
R12 představuje jeden z následujících zbytků:
440
1 Ι-Ω Me Ηθ [Η, OH, F, Br, Cl, 1, OMe, Ph, Me, NO2, CN]X ★ ς f X xXx W X^OH XXX ★ * X Ó * fri ΩΓ'0· \XS XjX it ¢0 (X: €X přičemž se rozumí, že R4, I * j'plH, F, Br, Cl] | [H, F, Br, Cl] * z x ! Ω A X J 4★ zl°<su yx. CQ CP 9 pokud arylová skupina je substituovaná, může být substituovaný 1 až 5 krát (jinak než vazbou, která jej váže ke zbytku molekuly) zbytky zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytky alkyl nebo alkoxy.
4. Sloučenina podle jednoho z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že odpovídá obecnému vzorci (II)
I A--R3 (li) ve kterém:
• buď R1 představuje jeden z následujících zbytků
R2 představuje jeden z následujících zbytků
- 442
R3 představuje jeden z následujících zbytků
a R4 představuje H;
• nebo R1 představuje jeden z následujících zbytků
R2 představuje jeden z následujících zbytků
R3 představuje C0R5, R4 představuje H, a R5 představuje jeden z následujících zbytků
• nebo nakonec R1 představuje zbytek -C(Rll)(R12)-CO-RIO, ve kterém R10 představuje zbytek
Rll představuje H
444 a R12 představuje zbytek
R2 představuje zbytek
R3 představuje zbytek
a R4 představuje H.
5. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I)a
445
ve kterém:
R1 představuje zbytek -CH2-A1-NH2, ve kterém AI představuje zbytek -(CH2)n-, - (CH2) n-0-(CH2) p-, aralkylen nebo cykloalkylalkylen, nap představuji celá čísla v rozmezí od 1 do 6;
R2 a R4 představují tytéž zbytky jako v obecném vzorci (I) jak je definován v nároku 1; a
R3 představuje tytéž zbytky jako v obecném vzorci (I) jak je definován v nároku 1, s výjimkou zbytků -CO-R5;
vyznačující se tím, že zahrnuje následující po sobě jdoucí etapy:
1) zpracování, v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dimethylformamid, pnitrofenylkarbonátové Wangovy pryskyřice velkým přebytkem symetrického diaminu R1-NH2;
2) zpracování, v
aprotickém rozpouštědle jako je
446 dichlormethan nebo dimethylformamid, pryskyřice izolované v Etapě 1) aromatickým isothiokyanátem obecného vzorce R2N=C=S, ve kterém zbytek R2 má stejný význam jako v obecném vzorci (I)a;
3) zpracování, v aprotickém rozpouštědle jako je dioxan nebo dimethylformamid, pryskyřice získané v Etapě 2) sloučeninou obecného vzorce (III)
R4
Br
R3 (III) ve kterém zbytky R3 a R4 jsou stejné jako bylo popsáno v obecném vzorci (I)a;
4) odštěpení pryskyřice za kyselých podmínek;
5) zpracování produktu získaného v Etapě 4) za bázických podmínek.
6. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I)b
447
(I)b ve kterém:
R1 představuje tytéž zbytky jako v obecném vzorci (I) jako je definováno v nároku 1, s výjimkou zbytků typu -CH2-A1NH2, ve kterých AI představuje zbytek -(CH2)n~, -(CH2)n-O(CH2)P-, aralkylen nebo cykloalkylalkylen, nap představují celá čísla v rozmezí od 1 do 6 a také s výjimkou zbytků -C(Rll)(R12)-CO-RIO;
R2 představuje zbytek aminoalkylfenyl;
R3 představuje tytéž zbytky jako v obecném vzorci (I) jak je definován v nároku 1, s výjimkou zbytků -C0-R5;
a R4 představuje tytéž zbytky jako v obecném vzorci (I) jak je definován v nároku 1;
vyznačující se tím, že zahrnuje následující po sobě jdoucí etapy:
1) zpracování, v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dimethylformamid, p448 nitrofenylkarbonátové Wangovovy pryskyřice přebytkem aminoalkylanilinu obecného vzorce R2-NH2, ve kterém zbytek R2 má stejný význam jako v obecném vzorci (I)b;
2) zpracováni, v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dimethylformamid, pryskyřice izolované v Etapě 1) isothiokyanátem obecného vzorce R1-N=C=S, ve kterém zbytek Rl má stejný význam jako v obecném vzorci (I) b;
3) zpracování, v aprotickém rozpouštědle jako je dioxan nebo dimethylformamid, pryskyřice získané v Etapě 2) sloučeninou obecného vzorce (III)
R4
Br
R3 (III) ve kterém zbytky R3 a R4 jsou stejné jako byly definovány v obecném vzorci (I)b;
4) odštěpení pryskyřice za kyselých podmínek;
5) zpracování produktu získaného v Etapě 4) za bázických podmínek.
7. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I)c
449
ve kterém:
R1 představuje zbytek -CH2-A1-NH2, ve kterém AI představuje zbytek -(CH2)n-, - (CH2) „-0-(CH2) p-, aralkylen nebo cykloalkylalkylen, nap představuji celá čísla v rozmezí od 1 do 6;
R2 představuje tytéž zbytky jako v obecném vzorci (I) jak je definován v nároku 1;
R3 představuje zbytek -CO-R5;
a R4 a R5 představují tytéž zbytky jako v obecném vzorci (I) jak je definován v nároku 1;
vyznačující se tím, že zahrnuje následující po sobě jdoucí etapy:
1) zpracování, v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dimethylformamid, pnitrofenylkarbonátové Wangovy pryskyřice velkým přebytkem
450 symetrického diaminu obecného vzorce R1-NH2 ve kterém zbytek R1 má stejný význam jako v obecném vzorci (I)c;
2) zpracování, v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dimethylformamid, pryskyřice izolované v Etapě 1) aromatickým isothiokyanátem obecného vzorce R2N=C=S, ve kterém zbytek R2 má stejný význam jako v obecném vzorci (I)c;
3) zpracování, v aprotickém rozpouštědle jako je dioxan nebo dimethylformamid, pryskyřice získané v Etapě 2) kyselinou obecného vzorce (IV)
(IV) ve kterém zbytek R4 je stejný jako byl definován v obecném vzorci (I)c;
4) peptidová kopulace;
5) odštěpení pryskyřice za kyselých podmínek;
6) zpracování produktu získaného v Etapě 5) za bázických podmínek.
451
8. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I)d
ve kterém:
R1 představuje tytéž zbytky jako v obecném vzorci (I) jak je definován v nároku 1, s výjimkou zbytků typu -CH2-A1NH2, ve kterém AI představuje zbytek -(CH2)n-ř -(CH2)n-O(CH2)P-, aralkylen nebo cykloalkylalkylen, nap představují celá čísla v rozmezí od 1 do 6 a také s výjimkou zbytků -C(Rll)(R12)-CO-R10;
R2 představuje zbytek aminoalkylfenyl;
R3 představuje zbytek -CO-R5;
a R4 a R5 představují tytéž zbytky jako v obecném vzorci (I) jak je definován v nároku 1;
vyznačující se tím, že zahrnuje následující po sobě jdoucí etapy:
1) zpracování, v aprotickém rozpouštědle jako je
- 452 dichlormethan nebo dimethylformamid, pnitrofenylkarbonátové Wangovy pryskyřice přebytkem aminoalkylanilinu obecného vzorce R2-NH2 ve kterém zbytek R2 má stejný význam jako v obecném vzorci (I)d;
2) zpracováni, v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dimethylformamid, pryskyřice izolované v Etapě 1) isothiokyanátem obecného vzorce R1-N=C=S, ve kterém zbytek R1 má stejný význam jako v obecném vzorci (I)d;
3) zpracování, v aprotickém rozpouštědle jako je dioxan nebo dimethylformamid, pryskyřice získané v Etapě 2) kyselinou obecného vzorce (IV):
O
R4
Br
OH (IV) ve kterém zbytek R4 má stejný význam jako v obecném vzorci
4) peptidová kopulace;
5) odštěpení pryskyřice za kyselých podmínek;
6) zpracování produktu získaného v Etapě 5) za bázických
453
podmínek.
9. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I)e
ve kterém:
R1 představuje tytéž zbytky jako v obecném vzorci (I) jak je definován v nároku 1, s výjimkou zbytků -CH2-Al-NH2ř ve kterém AI představuje zbytek -(CH2)n-, - (CH2) n-0-(CH2) p-, aralkylen nebo cykloalkylalkylen, nap představují celá čísla v rozmezí od 1 do 6 a také s výjimkou zbytků C(R11)(R12)-CO-RIO;
R2 představuje tytéž zbytky jako v obecném vzorci (I) jak je definován v nároku 1;
R3 představuje zbytek -CO-R5;
R4 představuje H;
R5 představuje zbytek -NH-CH2-A1-NH2, ve kterém AI představuje přímý nebo rozvětvený alkylenový zbytek
- 454 -
obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zbytek - (CH2) n -0-(CH2) p-, aralkylen nebo cykloalkylalkylen, nap představují celá čísla v rozmezí od 1 do 6, nebo také R5 představuje zbytek N(R6)(R7) obecného vzorce:
ve kterém:
R8 představuje H;
Y představuje N;
a představuje 1 nebo 2;
vyznačující se tím, že zahrnuje následující po sobě prováděné etapy:
1) zpracování, v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dimethylformamid, p- nitrofenylkarbonátové Wangovy pryskyřice velkým přebytkem symetrického diaminu obecného vzorce R5-H;
2) peptidová kopulace kyselinou obecného vzorce (IV) na pryskyřici, získané v Etapě 1)
455
R4 O
O (IV) ve kterém zbytek R4 má stejný význam jako v obecném vzorci (I)e;
3) reakce primárního aminu obecného vzorce R1-NH2 s isothiokyanátem obecného vzorce R2-NCS v rozpouštědle jako je dimethylformamid nebo dioxan, přičemž Rl a R2 mají stejné významy jako v obecném vzorci (I)e;
4) přidání thiomočoviny získané v Etapě 3) do pryskyřice získané v Etapě 2) a zahřívání směsi;
5) odštěpení pryskyřice za kyselých podmínek;
6) zpracování produktu získaného v Etapě 5) za bázických podmínek.
10. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I)f
4 56 ve kterem.
. Hqtavuje zbytek -C(R1D (R12)-CO R10; r1 představuje í tvtéž zbytky jako v obecném vzorci R3 a R4 představuji y (I) jak je definován v nároku 1;
R10 představuje zbytek ((aminoalkyl)aryl)alkylamino, alkylamino, pipe«zinyl, homopiperazrny , amino (C2-C7) alkylamino, ((aminoalkyl)cykloalkyl)nebo . následující zbytek.
R10 představuje nasieouj
Rll představuje H,
R12 , alkyl, (C3-C7)cykloalkyl, popřípadě představuje H ne heterocyklický aralkyl, substituovaný karbocyklicky nebo alkylthioaikyl, propargyl, «alkyl,
457 arylalkylalkoxyalkyl, arylalkylthioalkoxyalkylový zbytek;
vyznačující se tím, že zahrnuje následující po sobě jdoucí etapy:
1) zpracování, v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dimethylformamid, p- nitrofenylkarbonátové Wangovy pryskyřice velkým přebytkem symetrického diaminu obecného vzorce R10-NH2 ve kterém R10H má stejný význam jako v obecném vzorci (I)f;
2) peptidová kopulace pryskyřice získané v Etapě 1) aminokyselinou obecného vzorce HOOC-C(Rll)(R12)-NH-Fmoc ve kterém Rll a R12 mají stejný význam jako v obecném vzorci (i)f;
3) odštěpení Fmoc skupiny pryskyřice získané v Etapě 2);
4) reakce pryskyřice získané v Etapě 3) s isothiokyanátem obecného vzorce R2-NCS, ve kterém R2 má stejný význam jako v obecném vzorci (I)f;
5) odštěpení pryskyřice za kyselých podmínek;
6) zpracování produktu získaného v Etapě 5) za bázických podmínek.
11. Produkt podle jednoho z nároků 1 až 4 nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedeného produktu jako léčivo.
458 « ·
12. Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou složku produkt podle jednoho z nároků 1 až 4 nebo farmaceuticky přijatelnou sůl uvedeného produktu.
13. Použití produktu podle jednoho z nároků 1 až 4 nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedeného produktu pro přípravu léčiva určeného pro léčení patologických stavů nebo onemocnění na kterém se podílí jeden (nebo více) receptorů somatostatinu.
14. Použití podle nároku 13, vyznačující se tím, že patologické stavy nebo onemocnění, které mají být léčeny, jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího následující patologické stavy nebo onemocnění: akromegalie, adenomy hypofýzy, Cushingův syndrom, gonadotrofinomy a prolaktinomy, katabolické vedlejší účinky glukokortikoidů, na inzulínu závislý diabetes mellitus, diabetická retinopatie, diabetická nefropatie, syndrom X, dawnův fenomén, angiopatie, angioplastika, hyperthyroidismus, gigantismus, endokrinní gastroenteropankreatické nádory včetně karcinoidu, VlPom, insulinom, nesidioblastom, hyperinzulínemie, glukagonom, gastrinom a ZollingerEllisonův syndrom, GRFom stejně tak jako akutní krvácení z esofageálních varixů, vředy, gastroesofageální reflux, gastroduodenální reflux, pankreatitída, enterokutánní a pankreatické píštěle, ale také průjmy, úporné průjmy při syndromu získané imunodeficience, chronický sekreční průjem, průjem související se syndromem dráždivého trakčníku, průjmy indukované chemoterapií, poruchy
459 související s gastrin uvolňujícím peptidem (gastrin releasing peptide), sekundární patologie intestinálních štěpů, portální hypertenze stejně tak jako krvácení z varixů u pacientů s cirhózou, gastro-intestinální krvácení, krvácení z gastroduodenálního vředu, krvácení z cévních štěpů, Crohnova nemoc, systémové sklerózy, dumping syndrom, syndrom tenkého střeva, hypotenze, skleroderma a medulární karcinom štítné žlázy, onemocnění vztahující se k buněčné hyperproliferaci jako jsou rakoviny a obzvláště rakovina prsu, rakovina prostaty, rakovina štítné žlázy stejně tak jako rakovina slinivky břišní a kolorektální rakovina, fibrózy a obzvláště fibróza ledvin, fibróza jater, fibróza plic, fibróza kůže, také fibróza centrálního nervového systému stejně tak jako fibróza nosu a fibróza indukovaná chemoterapií a v dalších terapeutických oblastech, bolesti hlavy včetně bolesti hlavy související s nádory hypofýzy, bolest, zánětlivé poruchy jako je artritida, panické ataky, chemoterapie, jizvení ran, ledvinová nedostatečnost vzniklá opožděným vývojem, hyperlipidemie, obezita a opožděný vývoj, související s obezitou, opožděný vývoj dělohy, dysplázie kostry, Noonanův syndrom, syndrom spánkového apnoe, Gravesova nemoc, syndrom polycystických vaječníků, pankreatické pseudocysty a ascites, leukemie, meningiom, kachexie spojená s rakovinou, inhibice H. pylori, psoriáza, chronická rejekce allogenních štěpů stejně tak jako Alzheimerova nemoc a nakonec osteoporóza.
15. Použití podle nároku 14, vyznačující se tím, že patologické stavy nebo onemocnění, které mají být léčeny, jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího následující
- 460 patologické stavy nebo onemocnění: akromegalie, adenomy hypofýzy nebo endokrinní gastroenteropankreatické nádory včetně karcínoidu, a gastrointestinální krvácení.
CZ20020187A 1999-07-22 2000-07-21 2-Arylimino-2,3-dihydrothiazoly a jejich použití jako ligandu somatostatinových receptoru CZ302073B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9909496A FR2796643B1 (fr) 1999-07-22 1999-07-22 Derives de 2-arylimino-2, 3-dihydrothiazoles, leurs procedes de preparation et leur utilisation therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2002187A3 true CZ2002187A3 (cs) 2002-06-12
CZ302073B6 CZ302073B6 (cs) 2010-09-29

Family

ID=9548380

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20020187A CZ302073B6 (cs) 1999-07-22 2000-07-21 2-Arylimino-2,3-dihydrothiazoly a jejich použití jako ligandu somatostatinových receptoru

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6727269B1 (cs)
EP (1) EP1202980A1 (cs)
JP (2) JP4063537B2 (cs)
KR (1) KR100692352B1 (cs)
CN (1) CN100443479C (cs)
AR (1) AR035321A1 (cs)
AU (1) AU782187B2 (cs)
BR (1) BR0012647A (cs)
CA (1) CA2382940C (cs)
CZ (1) CZ302073B6 (cs)
FR (1) FR2796643B1 (cs)
HU (1) HUP0202425A3 (cs)
IL (3) IL147582A0 (cs)
MX (1) MXPA02000723A (cs)
NO (1) NO322394B1 (cs)
NZ (1) NZ516599A (cs)
PL (1) PL353831A1 (cs)
RU (1) RU2266287C2 (cs)
WO (1) WO2001007424A1 (cs)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2819508B1 (fr) * 2001-01-12 2005-01-21 Sod Conseils Rech Applic Derives de 2-arylimino-2, 3-dihydorthiazoles, leurs procedes de preparation et leur utilisation therapeutiques
EP1300401B1 (en) * 2000-06-30 2009-12-09 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Thiazole derivatives for use as antiinflammatories
DE10133665A1 (de) * 2001-07-11 2003-01-30 Boehringer Ingelheim Pharma Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Herstellung
WO2003057214A1 (en) 2001-12-28 2003-07-17 Somatocor Pharmaceuticals, Inc. Imidazolidin-2,4-dione derivatives as non-peptide somatostatin receptor ligands
US7067538B2 (en) 2002-08-09 2006-06-27 Warner-Lambert Company, Llc MCP-1 receptor antagonists and methods of use thereof
JP4896387B2 (ja) * 2003-09-30 2012-03-14 武田薬品工業株式会社 チアゾリン誘導体およびその用途
EP1669352A4 (en) * 2003-09-30 2008-12-17 Takeda Pharmaceutical THIAZOLINE DERIVATIVE AND ITS USE
WO2005082845A1 (en) * 2004-02-27 2005-09-09 Oy Juvantia Pharma Ltd Novel therapies with somatostatin receptor agonists
WO2005082844A1 (en) * 2004-02-27 2005-09-09 Oy Juvantia Pharma Ltd Treatment of diseases by using a somatostatin receptor agonist
AU2012202459B2 (en) * 2004-03-15 2014-06-12 Janssen Pharmaceutica, N.V. Novel compounds as opioid receptor modulators
KR101166342B1 (ko) 2004-03-15 2012-07-18 얀센 파마슈티카 엔.브이. 아편계 약물 수용체 조절자로서의 신규의 화합물
WO2006032273A1 (en) * 2004-09-22 2006-03-30 H. Lundbeck A/S 2-acylaminothiazole derivatives
US7674912B2 (en) * 2005-04-25 2010-03-09 H. Lundbeck A/S Pro-drugs of N-thiazol-2-yl-benzamide derivatives
EP2024349B1 (en) * 2006-05-31 2017-08-02 AbbVie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
BRPI0712720A2 (pt) 2006-05-31 2012-11-20 Abbott Lab compostos tiazàis como ligantes do receptor canabinàide e usos dos mesmos
US8841334B2 (en) 2006-05-31 2014-09-23 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
WO2008028093A1 (en) 2006-08-31 2008-03-06 Abbott Laboratories Compounds as cb2 cannabinoid receptor ligands
WO2008028094A1 (en) 2006-08-31 2008-03-06 Abbott Laboratories Compounds as cb2 cannabinoid receptor ligands
JP2010522760A (ja) 2007-03-28 2010-07-08 アボット・ラボラトリーズ カンナビノイド受容体リガンドとしての１，３−チアゾール−２（３ｈ）−イリデン化合物
US7872033B2 (en) 2007-04-17 2011-01-18 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
WO2008144360A1 (en) 2007-05-18 2008-11-27 Abbott Laboratories Novel compounds as cannabinoid receptor ligands
KR100863239B1 (ko) 2007-05-23 2008-10-15 한국과학기술연구원 신규한 2-이미노-1,3-티아졸린계 화합물 및 이를 함유하는ｔ-형 칼슘 채널 저해제
US9193713B2 (en) 2007-10-12 2015-11-24 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
JP2011513495A (ja) 2008-03-11 2011-04-28 アボット・ラボラトリーズ カンナビノイド受容体リガンドとしての新規な化合物
US8846730B2 (en) 2008-09-08 2014-09-30 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
CA2737199A1 (en) 2008-09-16 2010-03-25 Abbott Laboratories Novel compounds as cannabinoid receptor ligands
PA8854001A1 (es) 2008-12-16 2010-07-27 Abbott Lab Compuestos novedosos como ligandos de receptores de canabinoides
CN104803997A (zh) * 2010-08-09 2015-07-29 株式会社创药分子设计 酪蛋白激酶1δ及酪蛋白激酶1ε抑制剂
EP3997075A1 (de) * 2019-07-10 2022-05-18 Bayer Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von 2-(phenylimino)-1,3-thiazolidin-4-onen
TW202116742A (zh) * 2019-07-10 2021-05-01 德商拜耳廠股份有限公司 製備2-(苯基亞胺基)-1,3-四氫噻唑-4-酮之方法(二)

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3345257A (en) * 1962-01-19 1967-10-03 Ciba Ltd Method for combatting microorganisms
US3264316A (en) * 1963-09-18 1966-08-02 Res Lab Dr C Janssen N V Certain 2-acylimino-3-substitutedthiazoline-4 compounds
DE2926771A1 (de) * 1979-07-03 1981-01-15 Hoechst Ag Thiazolidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3049460A1 (de) * 1980-12-30 1982-07-29 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt "thiazolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen
JPH07324079A (ja) * 1994-04-04 1995-12-12 Sumitomo Chem Co Ltd イミノチアゾリン誘導体およびその用途
EP0683160A1 (en) * 1994-04-04 1995-11-22 Sumitomo Chemical Company, Limited Iminothiazoline derivatives and herbicides containing them as active ingredients
GB9705428D0 (en) * 1997-03-15 1997-04-30 Knoll Ag Therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
AR035321A1 (es) 2004-05-12
MXPA02000723A (es) 2002-09-17
FR2796643A1 (fr) 2001-01-26
RU2266287C2 (ru) 2005-12-20
NO322394B1 (no) 2006-10-02
KR100692352B1 (ko) 2007-03-12
FR2796643B1 (fr) 2005-04-29
NO20020314L (no) 2002-03-06
RU2002104574A (ru) 2004-01-20
WO2001007424A1 (fr) 2001-02-01
IL185786A0 (en) 2008-01-06
AU782187B2 (en) 2005-07-07
IL147582A (en) 2009-08-03
CA2382940C (fr) 2010-08-17
EP1202980A1 (fr) 2002-05-08
KR20020088405A (ko) 2002-11-27
PL353831A1 (en) 2003-12-01
HUP0202425A2 (en) 2002-10-28
CZ302073B6 (cs) 2010-09-29
NO20020314D0 (no) 2002-01-21
AU7005300A (en) 2001-02-13
BR0012647A (pt) 2002-04-09
HK1048314A1 (zh) 2003-03-28
CN100443479C (zh) 2008-12-17
HUP0202425A3 (en) 2002-12-28
NZ516599A (en) 2004-01-30
CA2382940A1 (fr) 2001-02-01
JP2006257093A (ja) 2006-09-28
US6727269B1 (en) 2004-04-27
CN1362952A (zh) 2002-08-07
JP4063537B2 (ja) 2008-03-19
IL147582A0 (en) 2002-08-14
JP2003505453A (ja) 2003-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100692352B1 (ko) 2-아릴이미노-2,3-디히드로티아졸 및 그의 소마토스타틴수용체 리간드로서의 용도
CZ296135B6 (cs) Heterocyklické azahexanové deriváty jako léciva, zpusob jejich prípravy a jeho meziprodukty
CZ20004568A3 (cs) Sloučenina imidazolylu, farmaceutický prostředek a způsob výroby
CZ2004107A3 (cs) Fenylacetamido-thiazolové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití jako protinádorových farmaceutických prostředků
KR20060098374A (ko) 티아졸리디논, 그의 제조 및 의약으로서의 용도
JP4452443B2 (ja) ２−アリールイミノ−２，３−ジヒドロチアゾール、その製造方法及びその治療での使用
KR20080003924A (ko) 염기성 질소를 갖지 않는 신규 티아졸리디논, 그의 제법,및 약제로서의 그의 용도
HK1048314B (en) 2-arylimino-2,3-dihydrothiazoles, and their use thereof as somatostatin receptor ligands
WO2022263548A1 (en) 3-substituted 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine as grk5 modulators
JP2008538756A (ja) 塩基性窒素を有さない新規チアゾリジノン類、それらの生成及び医薬剤としての使用
HK1100943B (en) Inhibitors of glutaminyl cyclase
HK1100943A1 (en) Inhibitors of glutaminyl cyclase

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20101220