CZ302073B6 - 2-Arylimino-2,3-dihydrothiazoly a jejich použití jako ligandu somatostatinových receptoru - Google Patents

2-Arylimino-2,3-dihydrothiazoly a jejich použití jako ligandu somatostatinových receptoru Download PDF

Info

Publication number
CZ302073B6
CZ302073B6 CZ20020187A CZ2002187A CZ302073B6 CZ 302073 B6 CZ302073 B6 CZ 302073B6 CZ 20020187 A CZ20020187 A CZ 20020187A CZ 2002187 A CZ2002187 A CZ 2002187A CZ 302073 B6 CZ302073 B6 CZ 302073B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
resin
syndrome
formula
dcm
dmf
Prior art date
Application number
CZ20020187A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2002187A3 (cs
Inventor
Moinet@Christophe
Sackur@Carole
Thurieau@Christophe
Original Assignee
Ipsen Pharma, S.A.S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ipsen Pharma, S.A.S. filed Critical Ipsen Pharma, S.A.S.
Publication of CZ2002187A3 publication Critical patent/CZ2002187A3/cs
Publication of CZ302073B6 publication Critical patent/CZ302073B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A61P5/08—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the anterior pituitary hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)

Abstract

Rešení se týká nových derivátu 2-arylimino-2,3-dihydrothiazolu obecného vzorce I, které mají dobrou afinitu k jistým podtypum receptoru somatostatinu, a proto se používají pri lécení patologických stavu nebo onemocnení, na kterých se podílí jeden (nebo více) receptoru somatostatinu, napr.: akromegalie, adenomy hypofýzy, endokrinní gastroenteropankreatické nádory vcetne karcinoidu nebo gastrointestinální krvácení.

Description

2-Arylimino-2,3-dihydrothiazoly a jejich použití jako ligandů somatostatinových receptorů
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových derivátů 2-arylimino-2,3-dihydrothiazolů a způsobů jejich přípravy. Tyto produkty mají dobrou afinitu k jistým podtypům receptorů somatostatinu a proto mají užitečné farmakologické vlastnosti. Předložený vynález se týká také použití těchto produktů jako léčiv, farmaceutických kompozic sjejich obsahem ajejich použití pri přípravě léčiv určených pro léčení patologických stavů nebo nemocí, na kterých se podílí jeden nebo více receptorů somatostatinu.
Dosavadní stav techniky
Somatostatin (SST) je cyklický tetradekapeptid, který byl poprvé izolován z hypothalamu jako látka, která inhibuje růstový hormon (Brazeau P. a kol., Science 1973, 179, 77-79). Působí také jako neurotransmiter v mozku (ReisineT. a kol., Neuroscience 1995, 67, 777-790; ReisineT, akol., Endocrinology 1995, 16, 427-442). Molekulární klonování umožnilo prokázat, že biologická účinnost somatostatinu závisí přímo na třídě pěti receptorů vázaných k membráně. Heterogenita biologických funkcí somatostatinu vedla ke studiím, které se pokoušely identifikovat vztah struktury a účinnosti peptidových analogů na somatostatinových receptorech, které vedly k objevu 5 podtypů receptorů (Yamada a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. U.S.A., 89, 251-255, 1992; Raynor, K. a kol., Mol, Pharmacol., 44, 385-392, 1993). Funkční role těchto receptorů jsou v současné době intenzivně studovány. Afinity k různým podtypům somatostatinových receptorů jsou spojovány s léčbou onemocnění dále uvedených. Aktivace podtypů 2 a 5 je spojována s potlačením růstového hormonu (GH) a obzvláště s adenomy vylučujícími GH (akromegalie) a vylučujícími hormon TSH. Aktivace podtypu 2 ale nikoliv podtypu 5 je spojována s léčením adenomů vylučujících proláklin. Další indikace související s aktivací podtypů somatostatinových receptorů jsou rekurence stenózy, inhibice sekrece inzulínu a/nebo glukagonu a obzvláště diabetes mellitus, hyperlipidemie, necitlivost na inzulín, Syndrom X, angiopatie, proliferativní retinopatie, dawnův fenomén a nefropatie; inhibice sekrece žaludečních kyselin a obzvláště peptické vředy, enterokutánní a pankreatikokutánní pištěle, syndrom střevního podráždění, dumping syndrom, syndrom vodného průjmu, průjem související s AIDS, průjem indukovaný chemoterapií, akutní nebo chronická pankreatitida a sekreční gastrointestinální nádory; léčení rakoviny jako jsou hepatomy; inhibice angiogeneze, léčení zánětlivých poruch jako je artritida; chronická rejekce allogenních Štěpů; angioplastika; prevence krvácení z cévních Štěpů a gastrointestinální krvácení .Agonisté somatostatinu mohou také být použiti pro snížení hmotnosti pacienta.
Jako patologické poruchy související se somatostatinem (Moreau J. P. a kol., Life Sciences 1987, 40, 419; Harris A. G. a kol., The European Journal of Medicine, 1993, 2, 97-105), mohou být uvedeny například: akromegalie, adenomy hypofyzy, Cushingův syndrom, gonadotrofinomy a prolaktínomy, katabolické vedlejší účinky glukokortikoidů, na inzulínu závislý diabetes mellitus, diabetická retinopatie, diabetická nefropatie, hyperthyroidismus, gigantismus, endokrinní gastroenteropankreatické nádory včetně karcinoidu, VlPom, insulinom, nesidioblastom, hyperinzulínemie, glukagonom, gastrinom a Zollinger-Ellisonův syndrom, GRFom stejně tak jako akutní krvácení z esofageálních varixů, gastroesofageální reflux, gastroduodenální reflux, pankreatitida, enterokutánní a pankreatické pištěle, ale také průjmy, úporné průjmy pri syndromu získané imunodeficience, chronický sekreční průjem, průjem související se syndromem dráždivého tračníku, poruchy související s gastrin uvolňujícím peptidem (gastrin releasing peptide), sekundární patologie intestinálních štěpů, portální hypertenze stejně tak jako krvácení z varixů u pacientů s cirhózou, gastrointestinální krvácení, krvácení z gastroduodenálního vředu, Crohnova nemoc, systémové sklerózy, dumping syndrom, syndrom tenkého střeva, hypotenze, skleroderma
- 1 CZ 302073 B6 se k buněčné hyperproliferaei jako jsou rakoviny a obzvláště rakovina prsu, rakovina prostaty, rakovina štítné žlázy stejně tak jako rakovina slinivky břišní a kolorektální rakovina, fibrózy a obzvláště fibróza ledvin, fibróza jater, fibróza plic, fíbróza kůže, také fibróza centrálního nervového systému stejně tak jako fíbróza nosu a fibróza indukovaná chemoterapií a další tera5 pculické oblasti jako jsou například bolesti hlavy včetně bolesti hlavy související s nádory hypofýzy, bolest, panické ataky, chemoterapie, jizvení ran, ledvinová nedostatečnost vzniklá opožděným vývojem, obezita a opožděný vývoj, související s obezitou, opožděný vývoj dělohy, dysplázie kostry, Noonanův syndrom, syndrom spánkového apnoe, Gravesova nemoc, syndrom poiycystických vaječníku, pankreatické pseudocysty a ascites, leukemie, meningiom, kachexie io spojená s rakovinou, inhibice H. pylori, psoriáza, stejně tak jako Alzheimerova nemoc. Může být také uvedena osteoporóza.
Přihlašovatelé zjistili, že sloučeniny obecného vzorce I popsaného dále mají afinitu a selektivitu pro receptory somatostatinu. Jelikož somatostatin ajeho peptidové analogy mají často špatnou biologickou dostupnost při podávání orální cestou a nízkou selektivitu (Robinson, C., Drugs of the Future, 1994, 19, 992; Reubi, J. C. a kol., TIPS, 1995, 16, 110), uvedené sloučeniny, nepeptidoví agonisté nebo antagonisté somatostatinu, mohou být výhodně používány pro léčení patologických stavů nebo onemocnění uvedených výše, na kterých se podílí jeden nebo více receptorů somatostatinu. Výhodně mohou být uvedené sloučeniny použity pro léčení akromegalie, adeno20 mů hypofýzy nebo endokrinních gastroenteropankreatických nádorů včetně karcinoidů.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká sloučenin obecného vzorce 1
v racemické, enantiomemí formě nebo ve všech kombinacích těchto forem, ve kterém:
Rl představuje zbytek amino(C2-C7)alkyl, aminoalkylarylalkyl, aminoalkylcykloalkylalkyl, 30 (Ci“C|s)alkyl, (C3^C7)cykloalkyl, (Ci-C6)alkyl(Cr-C6)cykloalkyl, (CHZt,)cykloalkylalkyl, cyklohexenylalkyl, alkenyl, alkinyl, karbocyklický arylový zbytek obsahující alespoň dva kruhy, z nichž alespoň jeden není aromatický, karbocyklický nebo heterocyklický aralkylový zbytek popřípadě substituovaný na arylové skupině, zbytek bisary laiky I, alkoxyalkyl, furanylaikyI; tetrahydrofuranylalkyl, dialkylaminoalkyl, N-acetamidoalkyl, kyanoalkyl, alkylthioalkyl, aryl35 hydroxyalkyl, aral koxy alkyl, morfolinoalkyl, pyrrolidinoalkyl, piperidinoalkyl, N-alkylpyrrolídinoalkyl, N-alkylpiperazinylalkyl nebo oxopyrrolidinoalkyl, nebo Rl představuje jeden z následujících zbytků:
nebo také R1 představuje zbytek -C(R 11 )(R 12)-CO-R 10;
-2CZ 302073 B6
R2 představuje popřípadě substituovaný karbocyklický nebo heterocyklický arylový zbytek, nebo R2 představuje jeden z následujících zbytků:
R3 představuje alkyl, adamantyl, popřípadě substituovaný karbocyklický nebo heterocyklický arylový zbytek, karbocyklický nebo heterocyklický aralkyl popřípadě substituovaný na arylové skupině nebo R3 představuje jeden z následujících zbytků:
io nebo také R3 představuje zbytek -CO R5;
R4 představuje H nebo alkyl, karbocyklický nebo heterocyklický aralkyl popřípadě se nacházející na arylovém zbytku;
nebo také zbytek představuje zbytek obecného vzorce
ve kterém i představuje celé číslo v rozmezí od 1 do 3;
R5 představuje zbytek N(R6)(R7);
R6 představuje zbytek (Cj-Ci6)alkyl, zbytek cykloalkyl alkyl, hydroxyalkyl, aryloxyalkyl, karbocyklický nebo heterocyklický aralkyl popřípadě substituovaný na arylové skupině, zbytek aralkoxyalkyl, arylhydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, alkenyl, alkinyl, cyklohexenyl, cyklohexenylalkyl, alkylthiohydroxyalkyl, kyanoalkyl, N-acetamidoalkyl, zbytek bisaiylalkyl popřípadě substituovaný na arylových skupinách, zbytek diarylalkyl popřípadě substituovaný na aryl o vých skupinách, zbytek morfolinoalkyl, pyrrol idinoalkyl, piperidinoalkyl, Nalkylpyrrol-3CZ 302073 B6 idinoalkyl, oxopyrrolidinoalkyl, tetrahydrofuranylalkyl, N-benzylpyrrolidinoalkyl, N-alkylpíperazinylalkyl, N-benzylpiperazinylalkyl, N-benzylpiperidinylalkyl nebo N-alkoxy karbony lpi peridinyl nebo R6 představuje zbytek (C3-Cy)cykloalkyl popřípadě substituovaný zbytkem zvoleným ze souboru zahrnujícího zbytek hydroxy a zbytek alkyl, nebo R6 představuje jeden z následujících zbytků:
R7 představuje H nebo zbytek alkyl, hydroxyalkyl, mono- nebo diaminoalkyl nebo aralkyl; nebo zbytek -N(R6) (R7) představuje zbytek následujícího obecného vzorce:
Y- R8 io ve kterém:
R8 představuje H, alkyl, hydroxyalkyl, popřípadě substituovaný karbocyklický nebo heterocyklický aryl, aralkyl popřípadě substituovaný na arylové skupině, alkenyl, alkoxyalkyl, cyklo15 alkyl, cykloalkylalkyl, bisarylalkyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, hydroxy, arylalkenyl, nebo R8 představuje -X-(CH2)b-R9;
R9 představuje H nebo zbytek alkyl, alkoxy, aryloxy, popřípadě substituovaný karbocyklický io nebo heterocyklický aryl, morfolinyl, pyrrolidinyl, alkylamino nebo N,Nr-(alkyl)(aryl)amino;
X představuje CO, CO-NH nebo SO2;
Y představuje CH nebo N;
a představuje 1 nebo 2;
b představuje celé číslo v rozmezí od 0 do 6;
nebo zbytek N(R6) (R7) představuje zbytek obecného vzorce r~\ * *—N .z ve kterém:
-4CZ 302073 B6
Z představuje CH, O nebo S; c představuje celé číslo v rozmezí od 0 do 4;
nebo zbytek N(R6XR7) představuje jeden z následujících zbytků:
O
R10 představuje zbytek amino(C2-C7)alkylamino, ((aminoalkyl)aryl)alkylamino, ((aminoalkyl) cykloalkyl)alkylamino, piperazinyl, homopiperazinyl,
-5 CZ 302073 B6 nebo R10 představuje jeden z následujících zbytků:
Rl 1 představuje H;
R12 představuje H nebo zbytek alkyl, (ÍX-CXjcykloalkyl, popřípadě substituovaný karbocyklický nebo heterocyklický aralkyl, propargyl, allyl, hydroxyalkyl, alkylthioalkyl, arylalkylalkoxyalkyl, arylalkylthioalkoxyalkyl;
nebo jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu solemi sloučenin obecného vzorce I. Pokud sloučeniny obecného vzorce I obsahují zbytky Rl, R2, R3, R4, R6, R8 nebo R9, obsahující substituovaný arylový zbytek nebo aralkyl substituovaný na arylové skupině, uvedené zbytky aryl nebo aralkyl jsou výhodně takové, že:
- v případě Rl, pokud arylová skupina je substituovaná, potom může být substituovaná 1 až 5krát (jinak než vazbou, která ji váže ke zbytku molekuly) zbytky nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, alkoxy, alkylthio, halogenalkyl, halogenalkoxy, aryl, aralkoxy nebo SO2NH2. Dva substituenty mohou, je-li to možné, být spolu vázány a vytvářet kruh, například mohou spolu vytvářet zbytek methylendioxy nebo propylen.
- v případě R2, pokud arylová skupina je substituovaná, potom může být substituovaná 1 až 5krát (jinak než vazbou, která ji váže ke zbytku molekuly) zbytky nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytky alkyl, alkoxy, alkylthio, halogenalkyl, alkenyl, halogen alkoxy, nitro, kyano, azido, SO2N, mono- nebo dialkylamino, aminoalkyl, aralkoxy nebo aryl. Dva substituenty mohou, je-li to možné, být spolu vázány a vytvářet kruh, například mohou spolu vytvářet zbytek methylendioxy, ethylendioxy nebo propylen.
- v případě R3, pokud arylová skupina nebo skupiny (pocházející ze zbytku aryl nebo aralkyl) jsou substituované, potom mohou být, v závislosti na konkrétním případě, substituovány 1 až 5krát (jinak než vazbou, kteráje váže ke zbytku molekuly). Karbocyklický arylový nebo aralkylový zbytek je substituovaný 1 až 5krát na arylovém kruhu zbytky zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, hydroxy, alkoxy, halogenalkyl, halogenalkoxy, nitro, kyano, azido, mono- nebo dialkylamino, pyrrolidinyl, morfolinyl, aralkoxy nebo aryl. Dva substituenty mohou, je-li to možné, být spolu vázány a vytvářet kruh, například mohou spolu vytvářet zbytek alkylendioxy obsahující I až 3 atomy uhlíku. Heterocyklické arylové nebo aralkylové zbytky substituentu R3 mohou být substituované 1 až 2krát na kruhu zbytky zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl.
- v případě R4, pokud arylová skupina je substituovaná, potom může být substituovaná 1 až Skrát (jinak než vazbou, která již váže ke zbytku molekuly). Arylový zbytek může být substituovaný zbytky zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl nebo alkoxy.
- v případě R6, pokud arylová skupina nebo skupiny jsou substituované, potom mohou být substituované 1 až 5krát (jinak než vazbou, kteráje váže ke zbytku molekuly). Případné substituenty na arylových skupinách jsou zvoleny nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, alkoxy, alkylthio, halogenalkyl, halogenalkoxy, aryl, ary loxy nebo SO2NH2.
- v případe R8, pokud aiylová skupina nebo skupiny jsou substituované, potom mohou být substituované 1 až 5krát (jinak než vazbou, kteráje váže ke zbytku molekuly). Případné substituenty na arylových skupinách jsou zvoleny nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, halogenalkyl, alkoxy, hydroxy, kyano, nitro nebo alkylthio.
- v případě R9, pokud karbocyklický nebo heterocyklický arylový zbytek je substituovaný, potom může být substituovaný 1 až 5krát (jinak než vazbou, kteráje váže ke zbytku molekuly). Případné substituenty na arylové skupině jsou zvoleny nezávisle ze souboru zahrnujícího atom
-6CZ 302073 B6 halogenu a zbytek alkyl, halogenalkyl, alkoxy, halogenalkoxy, alkylthio, karbocyklický aryl, hydroxy, kyano nebo nitro,
- v případě R12, pokud karbocyklický nebo heterocyklický arylový zbytek je substituovaný, potom může být substituovaný 1 až 5krát (jinak než vazbou, která je váže ke zbytku molekuly).
Případné substituenty na arylové skupině jsou zvoleny nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, alkoxy, karbocyklický aryl, aralkoxy, hydroxy, kyano nebo nitro.
Výrazem alkyl, pokud není uvedeno jinak, se míní přímý nebo rozvětvený alky Iový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Výrazem cykloalkyl, pokud není uvedeno jinak, se míní monoio cyklický uhlíkatý systém obsahující 3 až 7 atomů uhlíku. Výrazem alkenyl, pokud není uvedeno jinak, se míní přímý nebo rozvětvený alky lovy zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a který má alespoň jedno místo nenasycení (dvojnou vazbu). Výrazem alkinyl, pokud není uvedeno jinak, se míní přímý nebo rozvětvený alky Iový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, který má alespoň jedno místo dvojitého nenasycení (trojnou vazbu). Výrazem karbocyklický nebo heterocyklický aryl se míní karbocyklický nebo heterocyklický systém obsahující alespoň jeden aromatický kruh, systém je označován jako heterocyklický pokud alespoň jeden z kruhů, kterými je tvořen, obsahuje heteroatom (O, N nebo S). Výrazem halogenalkyl se míní alky Iový zbytek, ve kterém alespoň jeden atom vodíku (a popřípadě všechny) je nahrazen atomem halogenu.
Výrazem alkylthio, alkoxy, halogenalkyl, halogenalkoxy, aminoalkyl, alkenyl, alkinyl a aralkyl se míní zbytek alkylthio, alkoxy, halogenalkyl, halogenalkoxy, aminoalkyl, alkenyl, alkinyl a aralkyl, ve kterých alkylový zbytek má výše uvedený význam.
Výrazem přímý nebo rozvětvený alkyl, který má od 1 do 6 atomů uhlíku, se míní obzvláště zbytky methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl a terc-butyl, pentyl, neopentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl. Výrazem cykloalkyl se míní obzvláště zbytky cyklopropanyl, cyklobutanyl, cyklopentanyl, cyklohexyl a cykloheptanyl. Výrazem karbocyklický nebo heterocyklický aryl se míní obzvláště zbytky fenyl, naftyI, pyridinyl, furanyl, thiofenyl, indanyi, indolyl, imidazolyl, benzo furanyl, benzothiofenyl, ftalimidyl. Výrazem karbocyklický nebo so heterocyklický aralkyl se míní obzvláště zbytky benzyl, feny lethyl, feny lpropyl, fenylbutyl, indolylalkyl, ftalimidoalkyl, naftyíalkyl, furanylalkyl, thiofenylalkyl, benzothiofenylaikyI, pyri diny laiky 1 a imidazoly laiky 1.
Pokud z obrázku chemické struktury vystupuje šipka, uvedená šipka označuje místo připojení.
Například
představuje zbytek benzyl.
Výhodně jsou sloučeniny obecného vzorce I takové, že:
Rl představuje -C(R11)(R12)-CO-R10 nebo jeden z následujících zbytků:
-7 CZ 302073 B6
>-· >k ''V
A A
I
-8CZ 302073 B6
-9CZ 302073 B6 .N
O
O' ''K
[F. Cl, OMe, Me, CF3, OCF3, Ph] á[H, F, Br, Cl, OMe, SMe, OEt, CF3, OCF3, Ph, Mel
IF, Ci, OMe, SMe, Me, CF3, OCF3, Ph, OPh] (F, Cl, Me, OPh, Me, OMe) v
[Cl, Me, F, OMe] [Cl, F, OMe, Me]
[F, Cl, CF3, Me, OMe] [F, Cl, Me, OMe] [H,
[F, Cl, Me, CF3, OMe, Me] [F/CI, Br. OMe, Me]
- 10CZ 302073 B6
-11CZ 302073 B6
[OMe, Me. ClJ
[OMe, Br. Me. SO2NH2, OEt. Et. OPh. F, Ph. Br. ClJ
- 12CZ 302073 B6
R2 představuje jeden z následujících zbytků:
Oť ^H, Cl, Br, F, 1, OMe, SMe, OEt, CF3, OCF3, NO2, CN, Me, Et, iPr, PhJ
- 13 CZ 302073 B6
Cl, Br, F, I, OMe, SMe, CF3, OCF3, NO2, CN, Me. Et, iPr, OCH2Ph) * t
Cl. Br, F, I, OMe, OEt, CF,, OCF,, NO,, CN, Me, Et, iPr, nBu, tBu, NMe2, NEy
- 14CZ 302073 B6
- 15 CZ 302073 B6
R3 představuje CO R5 nebo jeden z následujících zbytků:
[Br. Cl, F, OMe, Ph, Me, NOZ, N3, OCF3, CN, CF3, NE^, nC4H0, ηΟ5Ηιν OCH2Ph]
CF3 [H, OMe]
- 16CZ 302073 B6
R4 představuje H, alkyl, karbocyklický nebo heterocyklický aralkyl, popřípadě substituovaný na arylovém zbytku; nebo také zbytek
R3
R4 představuje zbytek obecného vzorce // io ve kterém i představuje celé číslo v rozmezí od 1 do 3;
- 17CZ 302073 B6
R5 představuje jeden z následujících zbytků:
[Me. OH, tBu]
[Me. Et. Ph, CH,Ph)
N
OMe [H. Br, F. Cl, Me. OMe]
[F, Cl, Me, OMe] [F, Cl, Br, OMe. Me]
Cl, F, OMe]
- 18CZ 302073 B6
[F, Cl, OMe, Me, CF3, OCF3, PhJ
N
N ,N
[Ct, F, OMe, Me, CFJ [Cl, F, CF3, OMe, Me]
N
I
[F, Cl. OMe, SMe, Me, CF3, OCF3, Ph, OPh]
Ίθ, S
N
- 19 CZ 302073 B6
-20CZ 302073 B6
*
(Η. ΟΜβ, [Me, Et^[O'TsL^^'N [Η. OMef (H, OMeJ
-21 CZ 302073 B6
-23 CZ 302073 B6
Ν.
HO'
.Ν (CH,. O, Sl N— *
Q-Ο** [H.F, Cl, NOJ( Me, Et, OH, OMe, OEt. SMe, CN] [H, CF3, CN]— [F, Cl, NO,, OH, OMe, OEt, Me, CN, CFJ[Me, Et. nBu, CH2Ph, CH2CH2Ph, CO2Et, CO2CH2Ph, CHO, COMeJ—_ U
-24CZ 302073 B6
[Μθ, Ph, CH2Ph, CO2Et, CO2CH2Ph, OH, CH2OH, CONHJ
-25 CZ 302073 B6
-26CZ 302073 B6
ú
-27CZ 302073 B6
-28CZ 302073 B6
Rl 2 představuje jeden z následujících zbytků:
* *
přičemž se rozumí, že R4, pokud arylová skupina je substituovaná, může být substituována 1 až 5krát (jinak než vazbou, která ji váže ke zbytku molekuly) zbytky zvolenými nezávisle ze soubo5 ru zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl nebo alkoxy.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou výhodně takové, že R4 představuje H.
-29CZ 302073 B6
Výhodněji sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou obecného vzorce II
ve kterém:
· bud1 Rl představuje jeden z následujících zbytků
R2 představuje jeden z následujících zbytků
R3 představuje jeden z následujících zbytků
F
a R4 představuje H;
• nebo také Rl představuje jeden z následujících zbytků
R2 představuje jeden z následujících zbytků
R3 představuje CO-R5, R4 představuje H,
-30 CZ 302073 B6 a R5 představuje jeden z následujících zbytků
• nebo nakonec Rl představuje zbytek -C(R11)(R12)-CO-R10 ve kterém R10 představuje zbytek
Rl 1 představuje H a R12 představuje zbytek io R2 představuje zbytek
R3 představuje zbytek
NC.
a R4 představuje H.
Kromě toho se předložený vynález týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I popsaných výše na pevném nosiči (který je také použitelný na sloučeniny obecného vzorce II).
-31 CZ 302073 B6
Podle předloženého vynálezu mohou být sloučeniny obecného vzorce la
ve kterém:
R1 představuje zbytek -CH2~A 1-NEE, ve kterém A1 představuje zbytek -(CH2)„-, -(CH2)n”O--(CH2)p-, aralkylen nebo cykloalky laiky len, nap představují celá čísla v rozmezí od I do 6;
R2 a R4 představují tytéž zbytky jako v obecném vzorci 1;
a R3 představuje tytéž zbytky jako v obecném vzorci I, s výjimkou zbytků -CO-R5;
připraveny například způsobem, který zahrnuje následující po sobě jdoucí etapy:
1) zpracování, v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dimethylformamid, p-nitrofeny Ikarbonátu Wangovy pryskyřice velkým přebytkem symetrického diaminu R1-NH2;
2) zpracování, v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dimethylformamid, pryskyřice izolované v Etapě 1) aromatickým isothiokyanátem obecného vzorce R2-N=C=S, ve kterém zbytek R2 má stejný význam jako v obecném vzorci Ia;
3) zpracování, v aprotickém rozpouštědle jako je dioxan nebo dimethylformamid, pryskyřice získané v Etapě 2) sloučeninou obecného vzorce III
R3 (III).
ve kterém zbytky R3 a R4 mají stejný význam jako v obecném vzorci Ia;
4) odštěpení pryskyřice za kyselých podmínek;
5) zpracování produktu získaného v Etapě 4) za bazických podmínek.
Příprava p-nitrofeny Ikarbonátové Wangovy pryskyřice je popsána dále v části nazvané „Příprava sloučenin podle předloženého vynalezu“. Výhodně se ve výše uvedené způsobu pro získání velkého přebytku v Etapě 1) používá řádově 10 až 20 ekvivalentů diaminu Rt-NH2. Etapa 1) se výhodně provádí za teploty okolí. Etapa 3) se provádí za teploty vyšší než teplota okolí, například za teploty v rozmezí od 60 do 90 °C, použitím řádově 2 až 5 ekvivalentů sloučeniny obecného vzorce III. V Etapě 4) mohou být kyselé podmínky dosaženy například použitím 50% směsi dichlormethan/trifluoroctová kyselina, přičemž uvedené kyselé podmínky se výhodně udržují po dobu řádově 1 až 2 hodin. V Etapě 5) mohou být bazické podmínky získány například použitím
-32CZ 302073 B6 nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného nebo vymýváním na bazické náplni oxidu hlinitého.
Ve variantě způsobu podle předloženého vynálezu mohou být sloučeniny obecného vzorce Ib
ve kterém:
Rl představuje tytéž zbytky jako v obecném vzorci I, s výjimkou zbytků typu -CH2-A1-NH2, ve kterém Al představuje zbytek -(CH2)n- -(CH2)n-O-(CH2)p- aralkylen nebo cykloalkylalkylen, nap představují celá čísla v rozmezí od 1 do 6 a také s výjimkou zbytků -C(R1 l )(R 12)— CO-RtO;
R2 představuje zbytek aminoalky Ifeny 1;
R3 představuje tytéž zbytky jako v obecném vzorci I, s výjimkou zbytků -CO-R5;
a R4 představuje tytéž zbytky jako v obecném vzorci I;
připraveny například způsobem, který zahrnuje následující po sobě jdoucí etapy:
1) zpracování, v aprotíckém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dimethylformamid, p-nitrofenylkarbonátové Wangovy pryskyřice přebytkem aminoalky lan i linu obecného vzorce R2—NH2, ve kterém zbytek R2 má stejný význam jako v obecném vzorci Ib;
2) zpracování, v aprotíckém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dimethylformamid, pryskyřice izolované v Etapě 1) isothiokyanátem obecného vzorce R1-N=OS, ve kterém zbytek Rl má stejný význam jako v obecném vzorci lb;
3) zpracování, v aprotíckém rozpouštědle jako je dioxan nebo dimethylformamid, pryskyřice získané v Etapě 2) sloučeninou obecného vzorce lil
(1ΙΪ).
ve kterém zbytky R3 a R4 mají stejný význam jako v obecném vzorci Ib;
4) odštěpení pryskyřice za kyselých podmínek;
5) zpracování produktu získaného v Etapě 4) za bazických podmínek.
-33CZ 302073 B6
Výhodně se ve výše uvedeném způsobu pro získání přebytku v Etapě 1) použije 5 až 10 ekvivalentů aminoalkylanilinu, Etapa 1) se výhodně provádí za teploty okolí. Etapa 3) se provádí za teploty vyšší než teplota okolí, například za teploty v rozmezí mezi 60 a 90 °C, za použití řádově 2 až 5 ekvivalentu sloučeniny obecného vzorce III. V Etapě 4) mohou být kyselé podmínky získány například použitím 50% směsi diehlormethan/trifluoroctová kyselina, přičemž uvedené kyselé podmínky se výhodně udržují po dobu řádově od 1 do 2 hodin. V Etapě 5) mohou být bazické podmínky získány například použitím nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného nebo vymýváním na bazické náplni oxidu hlinitého.
io Při postupu podle další varianty podle předloženého vynálezu mohou být sloučeniny obecného vzorce Ic
ve kterém:
Rl představuje zbytek -CH2-AI-NH2, ve kterém Al představuje zbytek -(CE^),,-, *JCH2)n O-(CH2)p-, aralkylen nebo cykloalky laiky len, nap představují celá čísla v rozmezí od 1 do 6;
R2 představuje tytéž zbytky jako v obecném vzorci I;
R3 představuje zbytek -CO-R5;
a R4 a R5 představují tytéž zbytky jako v obecném vzorci I;
připraveny způsobem, ve kterém následují po sobě jdoucí etapy:
1) zpracování, v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dimethylformamid, p-nitrofenylkarbonátové Wangovy pryskyřice velkým přebytkem symetrického diaminu obecného vzorce R1-NH2, ve kterém zbytek Rl má stejný význam jako v obecném vzorci Ic;
,10 2) zpracování, v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dimethylformamid, pryskyřice izolované v Etapě 1) aromatickým isothiokyanátem obecného vzorce R2-N-C-S, ve kterém zbytek R2 má stejný význam jako v obecném vzorci Ic;
3) zpracování, v aprotickém rozpouštědle jako je dioxan nebo dimethylformamid, pryskyřice získané v Etapě 2) kyselinou obecného vzorce IV
(IV).
ve kterém zbytek R4 má stejný význam jako v obecném vzorci Ic;
- 34CZ 302073 B6
4) peptidová kopulace;
5) odštěpení pryskyřice za kyselých podmínek;
6) zpracování produktu získaného v Etapě 5) za bazických podmínek.
Výhodně se ve výše uvedeném způsobu pro získání velkého přebytku v Etapě 1) použije řádově až 20 ekvivalentů symetrického diaminu. Etapa 1) se výhodně provádí za teploty okolí, ío Etapa 3) se provádí za teploty vyšší než teplota okolí, například za teploty v rozmezí mezi 60 a 90 °C, za použití řádově 2 až 5 ekvivalentů kyseliny obecného vzorce IV. Peptidová kopulace v Etapě 4) se provádí například v DMF s kopulačními činidly jako je například dicyklohexylkarbodiimid (DCC), diisopropylkarbodiimid (DIC) a směs DIC/N-hydroxybenzotriazol (HOBt), benzotriazolyloxytris(dimethylamino)fosfonium hexafluorfosfát (PyBOP), 2-f 1 H-benzotriazol— i5 l-y 1)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorfosfát (HBTU) nebo 2-(lH-benzotriazol—l-y!)-l,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluorboritan (TBTU) a aminované sloučeniny. Výhodně se kopulační činidla používají v množství 4 až 5 ekvivalentů, stejně tak pro aminované sloučeniny a reakce se provádí za teploty řádově teploty okolí po dobu řádově od 1 do 24 hodin. V Etapě 5) mohou být kyselé podmínky získány například použitím 50% směsi dichlormethan/trifluoroctová
2o kyselina, přičemž uvedené kyselé podmínky se výhodně udržují po dobu řádově od l do 2 hodin.
V Etapě 6) mohou být bazické podmínky získány například použitím nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného nebo vymýváním na bázické náplni oxidu hlinitého.
V ještě další variantě mohou být sloučeniny obecného vzorce Id
ve kterém:
Rl představuje tytéž zbytky jako v obecném vzorci I, jak je definován v nároku 1, a výjimkou zbytků typu —CH2-AI-NH2, ve kterých Al představuje zbytek -(CH2)n-, -{CEDn-O-JCFDp-, aralky lem nebo cykloalkylalkylen, nap představují celá čísla v rozmezí od 1 do 6 a také s výjimkou zbytků-C(Rl l)(Rl 2)-CO-R 10;
R2 představuje zbytek aminoalkylfenyl;
R3 představuje zbytek-CO-R5;
a R4 a R5 představují tytéž zbytky jako v obecném vzorci I;
připraveny způsobem, který zahrnuje následující po sobě jdoucí etapy:
1) zpracování, v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dimethylformamid, p-nitrofenylkarbonátové Wangovy pryskyřice přebytkem aminoalkylanilinu obecného vzorce R2-NH2, ve kterém zbytek R2 má stejný význam jako v obecném vzorci Id;
-35CZ 302073 B6
2) zpracování, v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dimethylformamid, pryskyřice izolované v Etapě 1) isothiokyanátem obecného vzorce Rl-N-OS. ve kterém zbytek Rl má stejný význam jako v obecném vzorci Id;
3) zpracování, v aprotickém rozpouštědle jako je dioxan nebo dimethylformamid, pryskyřice získané v Etapě 2) kyselinou obecného vzorce IV
(IV).
ve kterém zbytek R4 má stejný význam jako v obecném vzorci Id; io 4) peptidová kopulace;
5) odštěpení pryskyřice za kyselých podmínek;
6) zpracování produktu získaného v Etapě 5) za bazických podmínek.
Výhodně se ve výše uvedeném způsobu pro získání přebytku v Etapě 1) použije řádově 5 až 10 ekvivalentů aminoalkylanilinu. Etapa 1) se výhodně provádí za teploty okolí. Etapa 3) se provádí za teploty vyšší než teplota okolí, například za teploty v rozmezí mezi 60 a 90 °C, za použití řádově 2 až 5 ekvivalentů kyseliny obecného vzorce IV. Peptidová kopulace v Etapě 4) se provádí například v DMF s kopulačními činidly jako jsou například dicyklohexylkarbodiimid (DCC), diisopropylkarbodiimid (DIC) a směs DIC/N-hydroxybenzotr iazol (HOBt), benzotriazolyloxytris(dimethylamino)fosfoniurn hexafluorfosfát (PyBOP), 2-(l H-benzotriazol-l-y 1)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorfosfát (HBTU) nebo 2-(lH-benzotriazol~l-yl)-l, 1,3,3tetramethyluronium tetrafluorboritan (TBTU) a aminované sloučeniny. Výhodně se kopu lační činidla používají v poměru 4 až 5 ekvivalentů, stejně jako aminované sloučeniny a reakce se provádí za teploty řádově teploty okolí po dobu řádově od 1 do 24 hodin. V Etapě 5) mohou kyselé podmínky být například dosaženy použitím 50% směsi dichlormethan/trifluoroctová kyselina, přičemž uvedené kyselé podmínky se výhodně udržují po dobu řádově od 1 do 2 hodin.
V Etapě 6) mohou bazické podmínky být například dosaženy použitím nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného nebo vymýváním na bazické náplni oxidu hlinitého.
V ještě další variantě mohou být sloučeniny obecného vzorce Ie
ve kterém:
Rl představuje tytéž zbytky jako v obecném vzorci I, s výjimkou zbytků -CH2-AI-NH2, ve kterých Al představuje zbytek -(CH2)„- -(CH2)n-O“(CH2)p~ aralkylem nebo cykloalky laiky len,
-36CZ 302073 B6 nap představují celá čísla v rozmezí od 1 do 6 a také s výjimkou zbytků -C(R11)(R12)-COR10;
R2 představuje tytéž zbytky jako v obecném vzorci I;
R3 představuje zbytek -CO-R5;
R4 představuje H;
io R5 představuje zbytek -CH2-A1-NH2, ve kterém Al představuje přímý nebo rozvětvený alkylenový zbytek, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, -(CH2)n-O-(CH2)p- aralkylen nebo cykloalkylalkylen, nap představují celá čísla v rozmezí od 1 do 6, nebo také R5 představuje zbytek N(R6)(R7), kteiý má některý z následujících obecných vzorců:
ve kterém:
R8 představuje H;
Y představuje N;
a představuje t nebo 2;
připraveny způsobem, ve kterém se provádějí následující po sobě jdoucí etapy:
l) zpracování, v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dimethylformamid, p-nitrofenylkarbonátové Wangovy pryskyřice velkým přebytkem symetrického diaminu obecného vzorce R5-H;
2) peptidová kopulace s kyselinou obecného vzorce IV ne pryskyřici získané v Etapě 1)
kde zbytek R4 má stejný význam jako v obecném vzorci Ie;
3) reakce primárního aminu obecného vzorce R2-NCS v rozpouštědle jako je dimethylformamid nebo dioxan, přičemž Rl a R2 mají stejný význam jako v obecném vzorci Ie;
4) adice thiomočoviny získané v Etapě 3) na pryskyřici získanou v Etapě 2) a zahřívání směsi;
5) odštěpením pryskyřice za kyselých podmínek;
6) zpracování produktu získaného v Etapě 5) za bazických podmínek.
Výhodně se ve výše uvedeném způsobu pro získání velkého přebytku v Etapě 1) používá řádově 10 až 20 ekvivalentů diaminu R5-NH2. Etapa 1) se výhodně provádí za teploty okolí. Peptidová
-37CZ 302073 B6 kopulace v Etapě 2) se provádí v DMF s kopu lačním činidlem jako je například smčs DIC/N-hydroxybenzotriazol (HOBl). Výhodně se reakce v Etapě 3) provádí v rozpouštědle jako je dimethylformamid nebo dioxan. V průběhu Etapy 4) se používá 2 až 5 ekvivalentů thiomočoviny na jeden ekvivalent pryskyřice; výhodně se provádí zahřívání na teplotu vyšší než teplota okolí, například na teplotu v rozmezí od 40 do 100°C (obzvláště na teplotu přibližně 80 °C) a po dobu řádově od 2 do 24 hodin. V Etapě 5) mohou kyselé podmínky být například dosaženy použitím 50% směsi dichlormethan/trifluoroctová kyselina, přičemž uvedené kyselé podmínky se výhodně udržují po dobu řádově od 1 do 2 hodin. V Etapě 6) mohou být bazické podmínky například dosaženy použitím nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného nebo io vymýváním na bazické náplní oxidu hlinitého.
V ještě další variantě mohou být sloučeniny obecného vzorce lf
ve kterém:
R1 představuje zbytek -C(R 11 R12/CO-R10;
R2, R3 a R4 představují tytéž zbytky jako v obecném vzorci I;
RI0 představuje zbytek amino(C2~C7)alkylamino, ((aminoalkyl)aryl)alkylamino, ((aminoalkyl)cykloalkyl)alkylamino, piperazinyl, homopiperazinyl, nebo R10 představuje následující zbytek:
Rl 1 představuje H;
R12 představuje H nebo zbytek alkyl, (C3-C7)cykloalkyl, popřípadě substituovaný karbocyklický nebo heterocyklický aralkyl, propargyl, allyl, hydroxyalkyl, alkylthioalkyl, arylalkylalkoxyalkyl, arylalkylthioalkoxyalkyl;
připraveny způsobem, který zahrnuje následující po sobě jdoucí etapy:
1) zpracování, vaprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dimethylformamid, p-nitrofenylkarbonátové Wangovy pryskyřice velkým přebytkem symetrického diamínu obecného vzorce R10-H, ve kterém R10 má stejný význam jako v obecném vzorci lf;
2) peptidová kopulace pryskyřice získané v Etapě I) s aminokyselinou obecného vzorce HOOC-C(R1I)(R12)-NH-Fmoc, ve které Rl 1 a R12 mají stejný význam jako v obecném vzorci lf;
-38 CZ 302073 B6
3) odštěpení skupiny Fmoc pryskyřice získané v Etapě 2);
4) reakce pryskyřice získané v Etapě 3) s isothiokyanátem obecného vzorce R2-NCS, ve kterém R2 má stejný význam jako v obecném vzorci If;
5) odštěpení pryskyřice za kyselých podmínek;
6) zpracování produktu získaného v Etapě 5) za bazických podmínek.
Výhodně se ve výše uvedeném způsobu pro získání velkého přebytku v Etapě 1) používá 10 až 20 ekvivalentů diaminu R10-H. Etapa 1) se výhodně provádí za teploty okolí. Peptidová kopulace v Etapě 2) se provádí například v DMF s kopulaěními činidly jako je například dicyklohexylkarbodiimid (DCC), diisopropylkarbodiimid (DIC) a směs DIC/N-hydroxybenzotriazol (HOBt), benzotriazolyloxytris(dimethylamino)fosfonium hexafluorfosfát (PyBOP), 2-(lHbenzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluronium hexafluorfosfát (HBTU) nebo 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l, 1,3.3-tetramethyluronium tetrafluorboritan (TBTU). Výhodně se reakce v Etapě 2) provádí za teploty okolí a po dobu v rozmezí od 1 do 24 hodin. Deprotekce v Etapě 3) může být prováděna například použitím směsi DMF obsahujícího 20 % piperidinu. Etapa 4) se výhodně provádí v rozpouštědle jako je dimethylformamid nebo dichlormethan, isothiokyanát se výhodně přidává v množství 5 až 10 ekvivalentů na jeden ekvivalent pryskyřice získané v Etapě 3). V Etapě 5) mohou být kyselé podmínky získány například použitím 50% směsi dichlormethan/trifluoroctová kyselina, přičemž uvedené kyselé podmínky se výhodně udržují po dobu řádově od 1 do 2 hodin. V Etapě 6) mohou být bazické podmínky dosaženy například použitím nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného nebo vymýváním na bazické náplni oxidu hlinitého.
Předložený vynález se také týká sloučenin obecných vzorců I a II popsaných výše nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí jako léčiv. Vynález se také týká farmaceutických kompozic obsahujících uvedené sloučeniny nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole ajejich použití pro přípravu léčiv určených pro léčení patologických stavů nebo onemocnění, na kterých se podílí jeden (nebo více) receptorů somatostatinu.
Konkrétně mohou být sloučeniny obecného vzorce I a II popsané výše nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole použity pro přípravu léčiva určeného pro léčení patologických stavů nebo onemocnění zvolených ze souboru zahrnujícího následující patologické stavy nebo onemocnění; akromegalie, adenomy hypofyzy, Cushingův syndrom, gonadotrofinomy a proíaktinomy, katabolické vedlejší účinky glukokortikoidů, na inzulínu závislý diabetes mellitus, diabetická retinopatíe, diabetická nefropatie, syndrom X, Dawnův fenomén, angiopatie, angioplastika, hyperthyroidismus, gigantismus, endokrinní gastroenteropankreatické nádory včetně karcinoidu, VlPom, insulinom, nesídioblastom, hyperinzulinemie, glukagonom, gastrinom a Zollinger-Ellisonův syndrom, GRFom stejně tak jako akutní krvácení z esofageálních varixů, vředy, gastroesofageální reflux, gastroduodenální reflux, pankreatitída, enterokutánní a pankreatické píštěle, ale také průjmy, úporné průjmy při syndromu získané imunodeficience, chronický sekreční průjem, průjem související se syndromem dráždivého tračníku, průjmy indukované chemoterapií, poruchy související sgastrin uvolňujícím peptidem (gastrin releasing peptide), sekundární patologie intestinálních štěpů, portální hypertenze stejně tak jako krvácení z varixů u pacientů s cirhózou, gastrointestinální krvácení, krvácení z gastroduodenálního vředu, krvácení z cévních štěpů, Crohnova nemoc, systémové sklerózy, dumping syndrom, syndrom tenkého střeva, hypotenze, skleroderma a medulámí karcinom štítné žlázy, onemocnění související s buněčnou hyperprolíferací jako jsou rakoviny a obzvláště rakovina prsu, rakovina prostaty, rakovina štítné žlázy stejně tak jako rakovina slinivky břišní a kolorektální rakovina, fibrózy a obzvláště fíbróza ledvin, fibróza jater, fibróza plic, fibróza kůže, také fibróza centrálního nervového systému stejně tak jako fibróza nosu a fibróza indukovaná chemoterapií a v dalších terapeutických oblastech jako jsou, například, bolesti hlavy včetně bolesti hlavy související s nádory hypofyzy, bolest, zánětlivé poruchy jako je artritida, panické ataky, chemoterapie, jizvami ran, ledvinová nedostatečnost vzniklá opožděným vývojem, hyperlipidemie, obezita a opožděný vývoj, související s obezitou, opožděný vývoj
-39CZ 302073 B6 dělohy, displázie kostry, Noonanův syndrom, syndrom spánkového apnoe, Gravesova nemoc, syndrom polycystických vaječníků, pankreatické pseudocyty a ascites, leukemie, meningiom, kachexie spojená s rakovinou, inhibice H. pylori, psoriáza, chronická rejekce allogenních štěpů stejně takjako Alzheimerova nemoc a nakonec osteoporóza.
S
Výhodně mohou být sloučeniny obecných vzorců 1 a H popsaných výše nebojejich farmaceuticky přijatelné sole použity pro přípravu léčiva určeného pro léčení patologických stavů nebo onemocnění, zvolených ze souboru zahrnujícího následující patologické stavy nebo onemocnění: akromegalie, adenomy hypofýzy nebo endokrinní gastroenteropankreatické nádory včetně karciío noidu, a gastrointestinální krvácení.
Výrazem farmaceuticky přijatelná sůl se míní obzvláště adiční sole anorganických kyselin jako jsou hydrochlorid, síran, fosforečnan, hydrogen fosforečnan, hydrobromid a dusičnan nebo sole organických kyselin, jako je octan, ma lei nan, fumaran, ví nan, jantaran, citronan, mléčnan, methansulfonát, p-toluensulfonát, pamoát, šťavelan a stearan. Sole vytvořené z bází jako je hydroxid sodný nebo draselný také spadají do rozsahu předmětu předloženého vynálezu a mohou také být použity. Pro další příklady farmaceuticky přijatelných solí může být dána reference na „Pharmaceutical salts“, J. Pharm. Sci. 66:1 (1977).
Farmaceutická kompozice může být ve formě pevné látky, například prášky, granule, tablety, kapsle, liposomy nebo čípky. Vhodnými pevnými nosiči mohou být například fosforečnan vápenatý, stearan horečnatý, talek, cukry, laktóza, dextrin, škrob, želatina, celulóza, methylcelulóza, sodná sůl kar boxy methy (celulózy, polyvinyl pyrrolidin a vosk. Suspenze zahrnují obzvláště suspenze mikročástic s trvalým uvolňováním a obsahující účinnou složku (obzvláště mikročástice pólyIaktid-koglykolid nebo PLGA - viz například patent US 3 773 919, EP52 510 nebo
EP 58 481 nebo patentovou přihlášku PCT WO 98/47489), které umožňují podávání určených denních dávek v průběhu několika dní až několika týdnů.
Farmaceutické kompozice s obsahem sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou také být předloženy ve formě kapaliny, například jako roztoky, emulze, suspenze nebo sirupy. Vhodné kapalinové nosiče mohou být například voda, organická rozpouštědla jako je glycerol nebo glykoly stejně takjako jejich směsi, v různých proporcích, s vodou. Podávání léčiva podle předloženého vynálezu může být prováděno cestou topickou, orální, parenterální, intramuskulámí injekcí a podobně.
Dávka pro podávání, určená pro léčivo podle předloženého vynálezu, je v rozmezí mezi 0,1 mg a 10 g v závislosti na typu použité sloučeniny. Tyto sloučeniny mohou být připraveny způsoby popsanými dále.
Příprava sloučenin podle předloženého vynálezu
I) Příprava α-brom ketonů
První způsob
Tento způsob je inspirován protokoly popsanými v následujících publikacích: Macholan, L.; Skursky, L. Chem. Listy 1955, 49, 1385-1388; Bestman, H, J.; Seng, F. Chem. Ber. 1963, 96, 465—469; Jones, R. G.; Komfeld, E. C.; McLaughlin, K.C. J. Am, Chem. Soc. 1950, 72, 4526-4529; Nimgirawath, S.; Ritchie, E.; Taylor, W. C. Aust. J. Chem. 1973, 26, 183-193).
-40CZ 302073 B6
Karboxylová kyselina se nejprve přemění na kyselinu použitím oxalyl- nebo thionylchloridu nebo aktivací ve formě anhydridu použitím alkylchlorformiátu (například isobutylchlorformiátu, viz Krantz, A.; Copp, L. J. Biochemistry 1991, 30, 4678—4687; nebo ethylchlorformiátu, viz Podlech, J.; Seebach, D. Liebigs Ann. 1995, 1217-1228) v přítomnosti báze (triethylamin nebo N-methylmorfolin).
Aktivovaná karboxylová skupina se potom přemění na diazoketon použitím diazomethanu v etherickém roztoku nebo komerčního roztoku trimethylsilyldiazomethanu (Aoyama, T.; Shiori, T. Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 3249-3255) v aprotickém rozpouštědle jako je diethylether, tetrahydrofuran (THF) nebo acetonitril.
Bromace se potom provádí použitím bromačního činidla jako je kyselina bromovodíková v kyselině octové, vodná kyselina bromovodíková v diethyletheru nebo dichlormethanu.
Příprava 1
2-(4-Brom-3-oxobutyl)-l H-isoindol-l ,3(2//)-dion (C,2H,oBrNOb MM = 296,12):
1) (COC1)2
2) TMSCHN2
3) Aq. HBr
Oxalylchlorid (5,8 ml; 66,7 mmol) se přidá do Pht-f3-Ala-OH (9,96 g; 44,5 mmol) rozpuštěného v dichlormethanu (120 ml) a 3 kapkách dimethylformamidu (DMF). Směs se míchá po dobu 3 hodiny za teploty okolí. Po eliminaci rozpouštědla se bílá pevná látka vyjme v 1:1 směsí bezvodého tetrahydrofuranu a acetonitrilu (200 ml) a potom se po kapkách přidá 49 ml 2M roztoku (tri methy lsily l)diazomethanu v hexanu (97,9 mmol) při teplotě 0 °C. Rozpouštědla se odstraní mícháním přes noc při teplotě 0 °C. Bledě žlutá pevná látka se potom rozpustí v dichlormethanu (60 ml) a po kapkách se přidá 12 ml vodné kyseliny bromovodíkové (48%) při teplotě 0 °C. Směs se míchá dokud teplota nedosáhne 15 °C a přidá se 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se promývá slanou vodou a potom se suší nad síranem sodným. Krystal izace z diethyletheru poskytne bílou pevnou látku (11,39 g; výtěžek = 86 %).
NMR 'H (DMSO D6, 100 MHz, δ): 7,83 (s, 4H); 4,36 (s, 2H, CH2Br); 3,8 (t, 2H, J = 7,1 Hz, NCH2); 2,98 (t, 2H, J = 6,9 Hz, CH2O0).
-41 CZ 302073 B6
Přípravy 2--11
Následující sloučeniny byly připraveny způsobem podobným způsobu popsanému v Přípravě 1:
R3^Bf
Sloučeniny již popsané v literatuře.
Druhý způsob
Výchozí produkt je aryl methyl keton nebo heteroaryl methyl keton.
Výchozí ary Imethy 1 keton nebo heteroary Imethy lketon se přemění na odpovídající ct-bromketon použitím různých bromačních činidel:
- CuBr2 (King, L. C.; Ostrum, G. K. J. Org. Chem. 1964, 29, 3459-3461) zahřívaný v ethylacetátu nebo dioxanu;
- N-bromsukcinimid v CC14 nebo vodném acetonitrilu (Morton, Η. E.; Leanna, M. R. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 4481-4484);
brom v ledové kyselině octové nebo kyselině sírové;
- fenyltrimethylamonium tribromid (Sanchez, J. P.; Parcell, R. P. J. Heterocyclic Chem., 1988, 25, 469-474) při teplotě 20 až 80 °C v aprotickém rozpouštědle jako je THF nebo tetra20 butylamoniumtribromid (Kajigaeshi, S.; Kakinami, T.; Okamoto, T.; Fujisaki, S. Bull Chem. Soc. Jpn. 1987, 60, 1159-1160) ve směsi dichlormethan/methanol za teploty okolí;
- bromační činidlo na polymerovém nosiči jako je perbromid na pryskyřici Amberlyst A-26, poly(perbromid vinylpyridinium hydrobromid) (Frechet, J. M. 1; Farrall, M. J. J. Macromol. Sci.
-42CZ 302073 B6
Cem. 1977, 507-514) v protickém rozpouštědle jako je methanol pri teplotě přibližně 20 až 35 °C po dobu přibližně 2 až 10 hodin.
Příprava 12
-(1 -Benzofuran-2-y l)-2-brom-l-ethanon (CioH7Br02, MM = 239,06):
io Polymer perbromidu pyrid i nbromo vodíku (8,75 g; 17,5 mmol; 1,4 ekvivalentů) se přidá do roztoku (benzofuran-2-yl)methylketonu (2 g; 12,5 mmol) v methanolu (40 ml). Vzniklá směs se míchá za teploty okolí po dobu 7 hodin a reakce se zastaví filtraci. Methanol se odstraní za sníženého tlaku a přidání dalšího diethyletheru umožní krystalizací očekávaného produktu (3,6 g; výtěžek = 60 %).
NMR 'H (DMSO D6, 100 MHz, δ): 8,09 (s, IH); 7,98 (d, IH, J= 6,6 Hz); 7,75 (d, IH, J = 8,4 Hz); 7,58 (t, IH, J = 8,4 Hz); 7,4 (t, 1H, J = 7 Hz); 4,83 (s, 2H, CH2Br).
Přípravy 13-18
Následující sloučeniny byly připraveny způsobem podobným způsobu popsanému v Přípravě 12:
Příprava R3 Trvání reakce výtěžek (%)
.................... (h).............
13* 8 78
14* 2 62 1 1
15* sXX. 10 ’ 56
16* OMe 2 53
17* 3 95
18 8 27
Sloučenina již popsaná v literatuře
-43 CZ 302073 B6
11) Syntéza 2-arylimino-2,3-dihydrothiazolů syntézou na pevné fázi Příprava p—nítrofenylkarbonátové Wangovy pryskyřice
teplota okolí
Tato pryskyřice byla připravena z Wangovy pryskyřice, získané od společností Bachem nebo Novabiochem se zátěží větší než 0,89 mmol/g, postupujíce podle obecné procedury (viz Bunin, B. A. The Combinatorial Index, Academie Press, 1998, str. 62-63; Dressman, B. A.; Spangle, L. A.;Kaldor, S. W. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 937-940; Hauske, J. R.; Dorff, P. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1589-1592; Cao, J.; Cuny, G. D.; Hauske, J. R. Molecular Diversity io 1998, 3, 173—179); N-methylmorfolin nebo pyridin jako báze a 4-nitrofcnylchlorťormiát se postupně přidávají k Wangově pryskyřici, předem napuštěné dichlormethanem (DCM) nebo tetrahydrofuranem (THF) za teploty okolí. Směs se míchá přes noc. Pryskyřice se potom postupně promývá THF, diethyletherem a DCM a potom se suší přes noc za sníženého tlaku při teplotě 50 °C.
Způsob A
Příprava mono-chráněných symetrických diaminů
Symetrický diamin
NO2
Rozpouštědlo, teplota okolí
Obecná procedura: jak je již popsáno v literatuře (Dixit, D. M.; Leznoff, C. C. J. C. S. Chem. Comm. 1977, 798-799; Dixit, D. M.; Leznoff, C. C. IsraelJ. Chem. 1978, 17, 248-252; KaljusteK.; Unden, A. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 9211-9214; Munson, M. C.; Cook, A. W.; Josey, J. A.; Rao, C. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7223-7226), p-nitrofenylkarbonátová Wangova pryskyřice se zpracovává velkým přebytkem symetrického diaminu (10 až 20 ekvivalentu), v aprotickém rozpouštědle jako je DCM nebo DMF, pro získání mono-chráněné diaminové pryskyřice po míchání přes noc.
Příprava thiomoěovinových pryskyřic
R2NCS
Rozpouštědlo, teplota okolí
Obecná procedura: aromatické a heteroaromatické isothiokyanáty (5 až 10 ekvivalentů) se přidají (Smíth, J.; Liras, J. L.; Schneider, S. E.; Anslyn, Ε. V. J. Org. Chem. 1996, 61, 8811-8818) k mon o-ch raněným symetrickým diaminům v rozpouštědle jako je DCM nebo DMF za míchání přes noc za teploty okolí. Po postupném promýván í DMF a DCM se izoluje thiomoěovi nová pryskyřice, která se potom suší přes noc za sníženého tlaku při teplotě 50 °C.
-44CZ 302073 B6
Příprava 19 (fenylaminothiolyl)ethylkarbamátovaná Wangova pryskyřice
Fenylisothiokyanát (1 ml; 8,5 mmol; 5 ekv.) se přidá k ethylendiamin N-karbamátové Wangově pryskyřici (2 g; 1,72 mmol; 0,86 mmol/g) napuštěná DCM (50 ml). Po míchání přes noc za teploty okolí se pryskyřice postupně promývá DMF (5x 20 ml) a DCM (5x 20 ml). Postup kopulace se monitoruje použitím Kaiserova ninhydrinového testu (Kaiser, E.; Colescott, R. L.; Bossinger, C. D.; Cook, P. í. Anal. Biochem. 1970, 34, 595-598). Získá se bledě žlutá pryskyřice (1,79 g) s 0,648 mmol/g vypočteno na základě elementární analýzy síry.
Syntéza 2-arylimino-2,3-dihydrothiazolů
2) Etapa štěpení
3) Zpracování bází
Obecná procedura: regioselektivní cyklizační etapa (Korohoda, M. J.; Bojarská, A. B. Polish J. Chem. 1984, 58, 447-453; Ragab, F. A.; Hussein, Μ. M.; Hanna, Μ. M.; Hassan, G. S.; Kenawy, S. A. Egypt. J. Pharm. Sci, 1993, 34, 387-400; Hassan, Η. Y.; El-Koussi, N, A.; Farghaly, Z. S. Chem. Pharm. Bull. 1998, 46, 863-866) probíhá vaprotických rozpouštědlech jakoje dioxan nebo DMF při teplotě 80 °C po dobu 2 až 3 hodin mezi thiomočovinovou pryskyřicí a a-bromketonem (2 až 5 ekvivalentů). Pryskyřice se potom postupně promývá DMF, methanolem a DCM a potom suší za sníženého tlaku. 2-Arylimino-2,3-dihydrothiazolová pryskyřice se štěpí za kyselých podmínek (DCM/trifluoroctová kyselina, 50%) po dobu 1 až 2 hodin a potom proplachuje pomocí DCM. Rozpouštědlo se odpaří a volná báze se izoluje po zpracování za bazických podmínek (nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného), extrahuje pomocí DCM nebo vymýváním methanolem na bazické náplni oxidu hlinitého (500 mg, Interchim).
Příklad 1
N-[3-(2-Aminoethyl)~4~{4-chlorfenyl)-l,3-thiazol-2(3//)-ylÍden]anÍlÍn (CI7Hi6C1N3S, MM = 329,86):
-45 CZ 302073 B6
2-Brom^ -chloracetofenon (30,2 mg; 129 gmol; 2 ekv.), rozpuštěný v DFM (I ml) se přidá k thiomočovinové pryskyřici připravené výše (100 mg; 64,8 gmrnol; 0,648 mmol/g). Směs se míchá po dobu 2 hodin pri teplotě 80 °C. Pryskyřice se potom postupně promývá DMF (3x 2 ml), methanolem (3x 2 ml) a DCM (3x 2 ml). Etapa uvolnění, prováděná v 1 ml směsi DCM/trifluoroctová kyselina 50%, dává po 30 minutách olej, který se vymývá methanolem na bazické náplni oxidu hlinitého (500 mg, lnterchim). Volná báze se izoluje kvantitativním způsobem (21,3 mg) ve formě žlutého oleje, který má čistotu 98 %, měřenou pomocí UV spektrofotometr!e na vlnové délce 220 nm.
io
NMR 'H (DMSO D6, 100 MHz) δ: 7,55 (s, 5H); 7,3 (d, 2H, J = 7,1 Hz); 6,99 (d, 2H, J = 7,1 Hz); 6,21 (s, IH, H azol); 3,74 (t, 2H, J= 6,2 Hz, NCH?); 3,32 (široký s, 2H, NH2); 2,72 (t, 2H, J - 6,2 Hz; NCH2).
SM/LC: m/z ~ 330 (M+H)+.
Řada 2-arylimÍno-2,3-dihydrothiazolů byla syntetizována způsobem A použitím robotického systému (ACT MOS 496):
Skupiny Rl:
-46CZ 302073 B6
Skupiny R2 ;
[H, Cl, Br. F, I. OMe, SMe, OEt, CF3, OCFa, NOa, CN, Me, Et, iPr, Ph] [Cl, Br, F, I, OMe, SMe, CF3, OCF3, NOa, CN, Me, Et, iPr, OCH2Ph] *
I
[Cl. Br, F, I, OMe, OEt, CF3, OCF3, NO2, CN, Me, Et, iPr. nBu. tBu, NMea, NEy
-47CZ 302073 B6
OMe
* MeO
MeO
OMe
IH. NO21
O
O
-48CZ 302073 B6
[OMe. NO2. Br. F. CI, CN] [Br. Cl, F. OMe, Ph, Me. NO2. N3, OCF3, CN, CF3, NEt2, nC4H9, nCsHn, OCH3Ph]
-49CZ 302073 B6
R4 představuje H, alkyl, karbocyklický nebo heterocyklický aralkyl popřípadě se nacházející na arylovém zbytku;
nebo také zbytek představuje zbytek obecného vzorce
ve kterém i představuje celé Číslo v rozmezí od 1 do 3;
-50CZ 302073 B6 přičemž se rozumí, že R4, pokud arylová skupina je substituovaná, může být substituován 1 až 5krát (jinak než vazbou, která jej váže ke zbytku molekuly) pomocí zbytků zvolených nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytky alkyl nebo alkoxy.
Způsob B
Příprava karbamátových Wangových pryskyřic z aminoalkylanilinů
Aminoalky lan ilin
Rozpouštědlo, teplota okolí
Obecná procedura: jak již bylo popsáno (Hulme, C.; Peng, J.; Morton, G.; Salvino, J. M.; io Herpin, T.; Labaudiniere, R. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7227-7230), p-nitrofenylkarbonátová
Wangova pryskyřice se zpracovává přebytkem aminoalkylanilinů (3 až 10 ekv.) v DCM nebo DMF a míchá se za teploty okolí přes noc. Pryskyřice se postupně promývá DMF, methanolem a DCM a potom suší přes noc za sníženého tlaku při teplotě 50 °C.
Příprava 20
4—Aminofenylethylkarbamátová Wangova pryskyřice
Roztok 2-(4-aminofenyl)ethylaminu (2,48 g; 17,3 mmol; 5 ekv.) v 30 ml bezvodého DMF se 20 přidá k p-nitrofenylkarbonátové Wangově pryskyřici (4,05 g; 3,47 mmol; 0,857 mmol/g) předem napuštěné 50 ml bezvodého DMF. Směs se míchá za teploty okolí přes noc a filtruje. Pryskyřice se postupně promývá DMF (lOx 30 ml), methanolem (5x 30 ml) a DCM (5x 30 ml). 3,7 g žluté pryskyřice (0,8 mmol/g vypočteno na základě elementární analýzy dusíku), která je pozitivní v Kaisérově ninhydřínovém testu, se izoluje po sušení pres noc za sníženého tlaku při teplotě 50 °C.
Příprava thiomočovínových pryskyřic s alifatickými isothiokyanáty s
o R2, R1NCS || N Rozpouštědlo, teplota okolí W ||
O
Obecná procedura: alifatické isothiokyanáty (5 až 10 ekvivalentů) se přidají k aminoalkylanili30 nové pryskyřici v rozpouštědle jako je DCM nebo DMF a míchání se provádí přes noc za teploty okolí. Po promývání postupně pomocí DMF a DCM se izoluje thiomočovinová pryskyřice a suší se přes noc za sníženého tlaku při teplotě 50 °C.
-51 CZ 302073 B6
Příprava 21
4-{ [(Feny lethy lam ino)karbothioyljamino} feny lethy Ikarbamátová Wangova pryskyřice
O N
10 ml bezvodého DMF a fenylethylisothiokyanát (624 μ|, 4 mmol, 10 ekv.) se přidá pod argonovou atmosférou k výše popsané pryskyřici (0,5 g; 0,4 mmol; 0,8 mmol/g). Reakční prostředí se míchá přes noc za teploty okolí a je negativní v Kaiserově ninhydrinovém testu. Pryskyřice se potom postupně promývá DMF (5x 20 ml) a DCM (5x 20 ml). Sušení za sníženého tlaku při teplotě 50 °C přináší 488 mg pryskyřice s obsahem 0,629 mmol/g, vypočteno z elementární io analýzy síry.
Syntéza 2-arylimino-2,3-dihydrothiazolů
R4
Rozpouštědlo, 80 “C
2) Etapa štěpení
3) Zpracování bází
Obecná procedura: cyklizační etapa probíhá v aprotických rozpouštědlech jako je dioxan nebo 15 DMF při teplotě 80 °C po dobu 2 hodin mezi thiomočovi novou pryskyřicí a a-bromketonem (2 až 5 ekvivalentů). Pryskyřice se potom postupně promývá DMF, methanolem a DCM a potom suší za sníženého tlaku. Iminothiazolová pryskyřice se štěpí zpracováním za kyselých podmínek (DCM/trifluoroctová kyselina, 50%) po dobu 1 až 2 hodin a potom promývá pomocí DCM. Rozpouštědlo se odpaří a volná báze se izoluje po extrakci za bazických podmínek (nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného), extrakci DCM nebo vymývání methanolem na bazické náplni oxidu hlinitého (500 mg, Interchim).
Příklad 2
4-( 2-am i noethy 1 )-N-[4-(4-c h 1 orfeny 1 )-3-fenethy 1-1,3-th i azo 1-2(3 H)-y I iden ] an i l i n (C,5H24H1N3S, MM = 434,01):
-52CZ 302073 B6
100 mg 62,9 μηιοί; 0,629 mmol/g) thiomočovinové pryskyřice a 2-brom-4'-chloracetofenon (30 mg; 125,8 μιηοΐ; 2 ekv.) se rozpustí v 1 ml DMF a zahřívají na teplotu 80 °C po dobu 2 hodin. Pryskyřice se potom postupně promývá DMF (5x l ml), methanolem (5x 1 ml) a DCM (5x 1 ml). Pryskyřice se míchá v 1 ml směsi DCM/trifluoroctová kyselina, 50%, po dobu jedné hodiny a 30 minut za teploty okolí. Pryskyřice se proplachuje DCM (5x 1 ml) a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Residuum, rozpuštěné v methanolu, se vymývá na bazické náplni oxidu hlinitého (500 mg, Interchim) pro kvantitativní získání (27,3 mg) očekávaného produktu ve formě pevné látky (UV čistota: 97 %).
io NMR *H (DMSO D6, 100 MHz) 8: 7,9 (široký s, 2H, ΝΗ0; 7,53 (d, 2H, J = 8,5 Hz); 7,32-7,15 (m, 7H); 7,08-6,9 (m, 4H); 6,37 (s, IH, H azol); 4,07 (m, 2H, NCH2); 3,03 (m, 2H, NCH2); 2,88 (m, 4H).
MS/LC: m/z = 435 (M+H)+.
Rada 2-arylimino-2,3-dihydrothiazolů byla syntetizována postupem podle způsobu B robotickým systémem (ACT MOS 496):
Skupiny Rl:
i
-53 CZ 302073 B6
-54CZ 302073 B6
Skupiny R2:
N.
- Skupiny R3 a R4 jsou jako skupiny uvedené u způsobu A
-55CZ 302073 B6
Způsob C
Syntéza 2-arylimino-l,3-thiazol—4(3//)-karboxamidů
Rozpouštědlo, 80 °C
2) Peptidová kopulace
3) Etapa štěpení
4) Zpracování bází
R4
Obecná procedura: regioselektivní cyklizační etapa použitím kyseliny a-brompyrohroznové (2 až Sekv.) se provádí vycházejíce z thiomočovinové pryskyřice připravené v způsobu A v aprotických rozpouštědlech jako je dioxan nebo DMF pří teplotě 80 °C po dobu 2 až 3 hodin. Pryskyřice se potom postupně promývá DMF, methanolem a DCM a potom se suší za sníženého tlaku. Peptidová kopulace (Know, R.; Trzeciak, A.; Bannwarth, W.; Gillessen, D. Tetrahedron ni Lett. 989, 30, 1927-1930) probíhá v DMF za teploty okolí po dobu 1 až 24 hodin s různými standardními kopulačními činidly (4 až 5 ekv.) jako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC), diisopropylkarbodiimid (D1C) a směs DIC/N-hydroxybenzotriazol (HOBt), benzotriazolyloxytris(dimethylamino)fosfonium hexafluorfosfát (PyBOP), 2-( 1 H-benzotriazol-1 —y I)— 1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorfosfát (HBTU) nebo 2-(IH-benzotriazol-l-y 1)-1,1,3,3-tetramethyl15 uronium tetrafluorboritan (TBTU) a aminované sloučeniny (4 až 5 ekv.). 2-Arylimino-l,3-thiazol-4(3H)-karboxamidová pryskyřice se štěpí zpracováním za kyselých podmínek (DCM/trifluoroctová kyselina, 50%) po dobu t až 2 hodin a potom promývá DCM. Rozpouštědlo se odpaří a volná báze se izoluje po zpracování za bazických podmínek (nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného), extrakce se provádí pomocí DCM nebo vymýváním methanolem na bazické náplni oxidu hlinitého (500 mg, Interchim).
Příklad 3
3-(4-A m i nobuty 1 )-N~ben zhydry l-2-[(4-bromfeny 1 )i m i no]-1,3—t h iazo 1-4(3 77>-karboxam i d (C27H27BrN4OS, MM = 535,51);
mg (27,5 pmol, 0,55 mmol/g) pryskyřice s karboxylovou kyselinou se aktivuje po dobu 15 minut 14,8 mg (0,11 mmol, 4 ekv.) N-hydroxybenzotriazolu a 35,3 mg (0,11 mmol, 4 ekv.)
TBTU v 800 μΙ bezvodého DMF. Potom se přidá 20,7 mg (0,11 mmol, 4 ekv.) aminodifenyfmethanu, rozpuštěného v 200 μΙ bezvodého DMF a pryskyřice se filtruje po míchání přes noc za teploty okolí. Postupné promývání pomocí DMF (5x 1 ml), methanolu (5x 1 ml) a DCM (5x 1 ml) dává pryskyřici, která se zpracovává po dobu jedné hodiny a 30 minut za kyselých podmínek (DCM/trifluoroctová kyselina, 50%). Pryskyřice se proplachuje DCM (5x 1 ml)
- 56 CZ 302073 B6 a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Residuum, vyjmuté v methanolu, se vymývá na bazické náplni oxidu hlinitého (500 mg, Interchim) pro získání bledě žluté pevné látky (8,2 mg; výtěžek 55,7 %; UV čistota 94 % na vlnové délce 220 nm).
NMR *H (DMSO D6, 100 MHz, δ): 9,6 (d; IH; J = 8,6 Hz; NH); 7,49 (d; 2H; J = 8,6 Hz); 7,35 (s; 10H); 6,92 (s; IH; H azol); 6,91 (d; 2H; J = 8,5 Hz); 6,27 (d; IH; J = 8,5 Hz; NHCH); 4,02 (m; 2H; NCH2); 3,45 (široký m; 2H+2H; NH2 a NCH2); 1,55-1,24 (široký m; 4H).
MS/LC: m/z = 535 (M+H). io
Řada 2-aryIimino-l,3-thiazol-4(3tf)-karboxamidů byla syntetizována postupem podle způsobu C použitím robotického systému (ACT MOS 496):
- Skupiny Rl a R2 jsou jako již bylo popsáno ve způsobu A;
- R3--CO-R5;
- R4=H;
-57CZ 302073 B6
N v 'p p = 0-15 |Me, OH, tBu)
zOMe
ΥΜθ
OMe (H. Br, F, Cl. Me, OMe]
-58 CZ 302073 B6
3, OMe, Mel
-59CZ 302073 B6
Ν
'Ν
-60CZ 302073 B6
-61 CZ 302073 B6
-62CZ 302073 B6
-63 CZ 302073 B6
HO' [H, OMe]
S~\
Ο«™2Ό,3ν/~· Ηον-ν7^·
O-i [Cl, OH, OMe, Me, CFJ )=/ V
Q-O” [H,F, Cl, NO2, Me, Et, OH, OMe, OEt. SMe, CN] [H, CF3, CN]-^_ y-N^_ H [F. Cl, NO2, OH, OMe, OEt, Me, CN, CFJ[Me, Et, nBu, CH2Ph, CH2CH2Ph, CO2Et, CO2CH2Ph, CHO, COMe]—Ν N
[Me. Ph, CH2Ph. CO2Et. CO2CH2Ph. OH. CH2OH, CONH2]—č N
-65 CZ 302073 B6
i [Me. Et. nPr, nBu. iBu, iAm, CH2Ph. CH?CH2Ph]'^ 0Me, Et, nPr, nBu. iBu, iAm, CH2Ph, Ct^C^Ph]
*
-66CZ 302073 B6
-67CZ 302073 B6
-λ
-68CZ 302073 B6
Způsob D
Syntéza 2-arylimino-l,3-thÍazoM(3//)-karboxamidů
O
Rozpouštědlo, 80 °C
2) Peptidová kopulace
3) Etapa štěpení
4) Zpracování bází
Obecná procedura: regioselektivní cyklizační etapa použitím kyseliny α-brompyrohroznové (2 až 3 ekv.) se provádí vycházejíce z thiomočovinové pryskyřice připravené ve způsobu B v aprotických rozpouštědlech jako je dioxan nebo DMF při teplotě 80 °C po dobu 2 až 3 hodin. Pryskyřice se potom postupně promývá DMF, methanolem a DCM a potom suší za sníženého tlaku. Peptidová kopulace (Knorr, R.; Trzeciak, A.; Bannwarth, W.; Gillessen, D. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927-1930) probíhá v DMF za teploty okolí po dobu 1 až 24 hodin s různými standardními kopulačními činidly (4 až 5 ekv.) jako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC), diisopropylkarbodiimid (DIC), směs DIC/N-hydroxybenzotriazol (HOBt), benzotriazolyloxytris(dimethylamino)fosfonium hexafluorfosfát (PyBOP), 2-(IH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluronium hexafluorfosfát (HBTU) nebo 2AlH-benzotriazol-l-yl)-l,l)3,3-tetramethyluronium tetrafluorboritan (TBTU) a aminované sloučeniny (4 až 5 ekv.). 2-Arylimino-l,3-thiazo >4(377)—karboxamidová pryskyřice se štěpí zpracováním za kyselých podmínek (DCM/trifluoroctová kyselina, 50%) po dobu l až 2 hodin a potom se promývá DCM. Rozpouštědlo se odpaří a volná báze se izoluje po zpracování za bazických podmínek (nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného) následovaném extrakcí pomocí DCM nebo vymýváním methanolem na bazické náplni oxidu hlinitého (500 mg, Interchim).
Příklad 4 (2Z)_2-{[4-(2-Aminoethyl)fenyl]imino}-N-(4-chlorbenzyl)-3-(2-feny lethy l)-2,3-dihydro1,3-thiazol-4-karboxamid (C27H27C1N4OS, MM = 491,05):
Fenylethylisothiokyanát (310 mg; 1,9 mmol; 10 ekv.) v 3 ml dimethylformamidu se přidá do 200 mg (190 pmol, 0,946 mmol/g) aminované pryskyřice (viz Příprava 20). Míchání přes noc za teploty okolí přináší negativní Kaiserův ninhydrinový test. Pryskyřice se potom postupně promývá DMF (5x 3 ml) a DCM (5x3 ml) a potom suší za vakua po dobu jedné hodiny před přidáním kyseliny brompyrohroznové (63,4 mg; 380 pmol; 2 ekv.) předem zředěné v 3 ml dimethylformamidu. Směs se míchá po dobu 2,5 hodin pri teplotě 80 °C. Pryskyřice se filtruje a promývá DMF (5x 3 ml), methanolem (3x 3 ml) a potom DCM (5x 3 ml). Pryskyřice s karboxylovou kyselinou se předem aktivuje po dobu 1 hodiny pomocí 244 mg (0,76 mmol; 4 ekv.) TBTU zředěného v 2 ml bezvodého DMF. Přidá se 110 mg (0,76 mmol; 4 ekv.) ío 4-chlorbenzylaminu rozpuštěného v 1 ml bezvodého DMF a pryskyřice se filtruje po míchání přes noc za teploty okolí. Postupné promývání DMF (5x 3 ml), methanolem (3x 3 ml) a DCM (3x3 ml) poskytuje pryskyřici, která se zpracovává po dobu jedné hodiny a 30 minut za kyselých podmínek (DCM/trifluoroctová kyselina, 50%). Pryskyřice se proplachuje DCM (5x 1 ml) a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Residuum, vyjmuté v DCM, se neutralizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a tím se po odpaření získá pevná látka (38,2 mg; výtěžek 41 %; UV čistota 90 % pri 210 nm).
NMR ‘H (DMSO D6, 400 MHz, δ): 9,1 (m, IH); 7.39 (d, 2H, J= 8,4 Hz); 7,33 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,25 (q, 2H, J= 6,8 Hz); 7,19 (q, IH, J- 7,2 Hz); 7,11 (m, 4H); 6,8 (d, 2H,
J - 8 Hz); 6,75 (s, IH, H azol); 4,34 (d, 2H, J = 6 Hz); 4,27 (t, 2H, J = 6,8 Hz); 3,14 (m, IH); 2,89 (t, 2H, J = 6,8 Hz); 2,73 (t, IH, J = 7,2 Hz); 2,62 (m, 2H).
MS/LC: m/z = 491,24 (M+H)+.
Řada 2-arylimino-l,3-thiazol-4(3/7)-karboxamidů byla syntetizována postupem podle způsobu D použitím robotického systému (ACT MOS 496):
- Skupiny Rl a R2 jsou jak již bylo popsáno ve způsobu B
- R3--CO-R5
- R4=H w - Skupina R5 je jak již bylo popsáno ve způsobu C.
Způsob E
Příprava mono-chráněné diaminové pryskyřice funkcionalizované kyselinou a-brompyro55 hroznovou
Peptidová kopulace
Obecná procedura: mono-chráněná symetrická primární nebo sekundární diaminová pryskyřice (jejíž příprava byla již popsána ve způsobu A) se funkcionalizuje peptidovou kopulací s kyselinou ct-brompyrohroznovou (10 ekv.), DIC (10 ekv.) a HOBt (10 ekv.) v rozpouštědle jako je DMF za teploty okolí. Pryskyřice se postupně promývá DMF a potom DCM po 2 až 24 hodinách míchání před sušením za vakua. Negativní Kaiserův ninhydrinový test ukazuje na úplnou funkcionalizaci.
-70CZ 302073 B6
Příprava 22
N-karbamát 2-[(3-brom—2-oxopropanoyl)am i no] ethylové Wangovy pryskyřice
HOBt (0,93 g, 6,88 mmol) a kyselina a-brompyrohroznová (1,18 g, 6,88 mmol) se rozpustí v 28 ml DMF (0,5 M). Potom se stříkačkou přidá DIC (1,07 ml; 6,88 mmol) pro aktivaci kyseliny. Směs se míchá po dobu přibližně 15 minut za teploty okolí před přidáním do N-karbamátu ethylendiaminové Wangovy pryskyřice (0,8 g; 0,688 mmol; 0,86 mmol/g). Po míchání po dobu 3 hodin za teploty okolí je Kaiserův ninhydrinový test negativní, pryskyřice se filtruje a promývá postupně DMF (5x 20 ml) a potom DCM (5x 20 ml) před sušením za vakua. Získá se okrově zbarvená pryskyřice (0,812 g) s 0,525 mmol/g, vypočteno z elementární analýzy bromu.
Syntéza 2~arylimino-l ,3-thiazol—4(3//)-karboxamidů
R1NH2 + R2NCS υ
2)
Rozpouštědlo, teplota okolí
Rozpouštědlo, 60 °C
3) Etapa štěpení
4) Zpracování bází
Br
R4
Obecná procedura: vytváření thiomočoviny se provádí v rozpouštědle jako je DMF nebo dioxan mícháním v ekvimolámím množství primárního aminu a aromatickém nebo heteroaromatíckém isothiokyanátu. Po míchání po dobu 2 až 24 hodin za teploty okolí se thiomočovina (2 až 5 ekv.) přidá k funkcionalizované pryskyřici a potom se zahřívá při teplotě 80 °C po dobu 2 až 4 hodin. 2-Arylimino-l,3-thiazo>4(37/)-karboxamidová pryskyřice se štěpí zpracováním za kyselých podmínek (DCM/trifluoroctová kyselina, 50%) po dobu 1 až 2 hodin a potom proplachováním DCM. Rozpouštědlo se odpaří a volná báze se izoluje po zpracování za bazických podmínek (nasycený roztok hydrogenuhliČitanu sodného) extrakcí pomocí DCM nebo vymývání methanolem na bazické náplni oxidu hlinitého (500 mg, Interchim).
Příklad 5 (2Z)—N—(2-Aminoethyl)-3-[2—(3,4—dimethoxyfenyl)ethyl]-2-(fenylimino)-2,3—dihydro-1,3th i azol—4-karboxam id
- 71 CZ 302073 B6 μΙ (105 pmol; 2 ekv.) (3--(3,4<1 i methoxy fenyl )ethy lam inu a 12,6 μΐ (105 μπιοΙ; 2 ekv.) fenylisothiokyanátu se míchá v 1 ml DMF po dobu 18 hodin. Thiomočovina se přidá do 100 mg (52,5 μιτιοΙ; 10,525 mmol/g) pryskyřice (Příprava 22) a směs se zahřívá při teplotě 80 °C po dobu 3 hodin. Pryskyřice se potom filtruje a potom promývá postupně DMF (5x 1 ml), methanolem s (5x 1 ml) a potom DCM (5x 1 ml). Pryskyřice se suší za vakua před přidáním 1 ml směsi 50%
DCM/TFA. Míchání se provádí po dobu 1,5 hodiny za teploty okolí, pryskyřice se filtruje a promývá DCM. Residuum získané po odpaření se potom vymývá methanolem na bazické náplni oxidu hlinitého pro izolaci 22,2 mg (kvantitativní výtěžek; UV čistota 93,4 % při vlnové délce 230 nm) hnědé pevné látky, odpovídající volnému aminu.
NMR 'H (DMSO D6, 100 MHz, δ): 8,42 (m, IH, NH); 7,32 (t, 2H, J= 7,1 Hz); 7,08-6,63 (m, 6H); 5,76 (s, IH, H azol); 4,31 (t, 2H, J = 6,6 Hz); 3,72 (s, 6H, OCH3); 3,32 (široký s, 2H);
3,17 (m, 2H); 2,89 (m, 2H); 2,62 (m, 2H).
MS/LC: m/z = 427,17 (M+H)+.
Řada 2 arylimino-1,3-thiazol-4(3//)-karboxamidii byla syntetizována postupem podle způsobu E použitím robotického systému (ACT MOS 496):
-72Skupiny Rl:
[H, Br, Cl, F, OMe, MeJ [H, F, Br, a, OMe, SMe, OEt, CF3, OCF3, Ph, Me]
-73 C7 302073 B6
[F, Cl, Br, OMe, Me]
[Me, Et]
-74 CZ 302073 B6
[OMe, Br, Me, SO2NH2, OEt, Et. OPh, F, Ph, Br, Cl]
-75CZ 302073 B6
- 76CZ 302073 B6
- Skupiny R2 jsou jak již bylo popsáno ve způsobu A
- R3~—CO-R5
- R4=H
- Skupiny R5:
-77CZ 302073 B6
Způsob F
Příprava mono-chráněných diaminových pryskyřic funkcionalizovaných N-chráněnými aminokyselinami (Fmoc)
O O
Obecná procedura: peptidová kopulace mono-chráněných diaminových pryskyřic s N—Fmoc aminokyselinami (4 až 10 ekv.), které jsou komerčně dostupné (Bunin, B. A. The Combinatorial Index, Academie Press, 1998, str. 77-82), se provádí v DMF za teploty okolí po dobu 1 až hodin s různými standardními kopulačními činidly (4 až 10 ekv.) jako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC), diisopropylkarbodiimid (DIC), směs DIC/N-hydroxybenzotriazol (HOBt), benzotriazolyloxytris(dimethylamino)fosfonium hexafluorfosfát (PyBOP), 2-(lH-benzotriazol—l-yl)1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorfosfát (HBTU) nebo 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l,1,3,3tetramethyluronium tetrafluorboritan (TBTU). Pryskyřice se potom postupně promývá DMF a DCM. Kopulační sekvence může být opakována (jednou až dvakrát), dokud Kaiserův ninhydridinový test není negativní.
Příprava 23
N-karbamát 4—[({[(9H-fIuoren-9-ylmethoxy)karbonyl]amino}acetyl)amino]butylová Wangova pryskyřice fmoc
Kyselina Fmoc-Gly»H (2,36 g, 7,94 mmol) se aktivuje pomocí HOBt (1,07 g, 7,94 mmol) a DIC (1,25 ml, 7,94 mmol) v 22 ml DMF po dobu 5 minut před přidáním směsi do butylamin N-karbamátové Wangovy pryskyřice (1 g, of 0,794 mmol/g) předem napuštěné 10 ml DMF. Po míchání po dobu 18 hodin za teploty okolí se pryskyřice postupně promývá DMF (5x20 ml) a potom DCM (5x 20 ml) před sušením za vakua. Takto se získá 1,27 g bledě žluté pryskyřice, která vykazuje negativní Kaiserův ninhydrinový test.
Příprava thiomočovinových pryskyřic
R2
R11 R12 2) R2NCS, rozpouštědlo
R10X R11 R12
Obecná procedura: pryskyřice popsaná výše se zbaví ochrany použitím směsi 20% DMF/pi perid in. Po míchání po dobu jedné hodiny za teploty okolí se pryskyřice filtruje a promývá postupně DMF a potom DCM. Sekvence deprotekce/promývání se opakuje po druhé a pryskyřice se suší za vakua. Pryskyřice se potom nechá nabobtnat v rozpouštědle jako je DMF nebo DCM a potom se přidá aromatický nebo heteroaromatický isothiokyanát (5 až 10 ekv.). Směs se míchá po dobu 2 až 24 hodin za teploty okolí před tím, než se pryskyřice filtruje a promývá postupně
DMF a potom DCM. Pryskyřice se potom suší za vakua a negativní Kaiserův ninhydrinový test prokazuje, že substituční reakce je ukončena.
-78 CZ 302073 B6
Příprava 24
4-[( {[(1-Naftylamino)karbothioyl]amino} acetyl )amino] buty 1-N-karbamátová Wangova pryskyřice
1,27 g výše uvedené pryskyřice (viz Příprava 23) se zbaví ochrany pomocí 14 ml směsi DMF/piperidin, 20%. Směs se míchá po dobu jedné hodiny za teploty okolí. Pryskyřice se potom filtruje a potom promývá pomocí DMF (5x 30 ml) a potom DCM (5x 30 ml). Sekvence deprotekce/promývání se opakuje ještě jednou před sušením pryskyřice za vakua. Takto bylo získáno 0,781 g bledě žluté pryskyřice, která vykazovala poměr 0,758 mmol/g, vypočteno na základě elementární analýzy síry. 416 mg (2,2 mmol, 10 ekv.) 1-naftylisothiokyanátu, zředěného 6 ml DMF, se přidá do 0,3 g (0,22 mmol) této thiomočovinové pryskyřice. Směs se míchá po dobu 18 hodin za teploty okolí. Pryskyřice se filtruje a potom promývá postupně DMF (5x20 ml) a potom DCM (5x 20 ml). Takto se izoluje 310 mg bledě žluté pryskyřice po sušení za vakua a s poměrem 0,66 mmol/g, vypočteno na základě elementární analýzy dusíku.
Syntéza 2-arylimino-2,3-dihydrothiazolů ,Br
R4
R11 R12
1) *3
Rozpouštědlo, 80 °C
2) Etapa štěpení
3) Zpracování bází
Obecná procedura: regioselektivní cyklizační etapa se provádí v aprotických rozpouštědlech jako je dioxan, DMF nebo N-methy lpyrrol idinon při teplotě 80 °C po dobu 2 až 3 hodiny mezi thiomočovinovou pryskyřicí a a-brom ketonem (2 až 5 ekv.). Pryskyřice se potom postupně promývá DMF, methanolem a DCM a potom se suší za sníženého tlaku. 2-AryIímino-2,3-dihydrothiazolová pryskyřice se štěpí za kyselých podmínek (DCM/trifluoroctová kyselina, 50%) po dobu l až 2 hodin a potom promývá DCM. Rozpouštědlo se odpaří a volná báze se izoluje po zpracování za bazických podmínek (nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného) následovaném extrakcí DCM nebo vymývání methanolem na bazické náplni oxidu hlinitého (500 mg, Interchim).
Příklad 6
N-(4-Aminobutyl)-2-((2Z)-4“(4-chlorfenyl)-2-( l -nafty limino)-1,3-thiazol-3(2//)-yl)acetamid (C25H25ClN4OS, MM = 465,02):
- 79CZ 302073 B6
mg (52,8 gmol, 0,66 mmol/g) thiomočovinové pryskyřice (Příprava 24) a 25,1 mg (105,6 mmol, 2 ekv.) 2-brom-4'-chloracetofenonu se zředí v 1 ml DMF. Směs se zahřívá při teplotě 80 °C po dobu 2 hodin. Pryskyřice se filtruje a potom promývá DMF (5x 1 ml), methanolem (5x 1 ml) a potom DCM (5x 1 ml) před sušením za vakua. Přidá se 1 ml 50% směsi DCM/TFA a následuje míchání po dobu 1 hodiny 30 minut. Pryskyřice se filtruje a promývá DCM. Filtrát se odpaří a potom znovu zředí v methanolu pro vymývání na bazickém oxidu hlinitém. Takto se po izolaci a odpaření získá 20,6 mg (výtěžek 84 %; UV čistota 94,2 % na vlnové délce 220 nm) žluté pevné látky odpovídající volné bází.
o
NMR 'H (DMSO D6, 100 MHz, δ): 8,36 (t, 1 H, J = 4,7 Hz, NH); 8,12 (dd, 1 H, J = 2,1 a 7,3 Hz); 7,87 (dd, IH, >2,7 a 6,3 Hz); 7,63-7,34 (m, 8H); 7,13 (dd, IH, > 1,6 a6,7 Hz); 6,33 (s, 1 Η, H azol); 4,44 (široký s, 2H); 3,14 (m, 2H); 2,7 (m, 2H); 1,5 (m, 4H).
MS/LC: m/z -465,21 (M+H)+.
Řada 2-arylimino-2,3-dihydrothiazolů byla syntetizována postupem podle způsobu F použitím robotického systému (ACT MOS 496):
- Rl = —C(RI1RI2)-CO-R10 o - Skupiny R2, R3 a R4 jak již bylo popsáno ve způsobu A Skupiny R10:
N /=
-80CZ 302073 B6
[H, OH, F, Br, Cl, 1, OMe, Ph, Me, NO2, CN] [H, F, Br, Cl] [H, F, Br, Cl] ’OH
Příklady provedení vynálezu
Příklady získané způsobem podle A, B, C, D, EaF popsaným výše jsou podány v následujících tabulkách. Tyto příklady jsou uvedeny pro ilustraci výše uvedených způsobů a nesmí být v žádném případě považovány za omezení rozsahu předmětu předloženého vynálezu.
Získané sloučeniny byly charakterizovány jejich retenčními dobami (rt) a hmotovou spektrometío rif (M+H)+.
-81 CZ 302073 B6
NH> J R2^ N Im/ R3
Př. R2 R3 čistota (%) rt (minj [M+H]*
7 O' >y' 91r2 3,09 304,2
8 O'· CO' 93,1 3,38 338,2
9 O' CF· 94 3,56 352,2
10 O' FC'' 93,3 3,42 338,2
11 O' FO' 96,6 3,25 342,2
12 co yy 96,4 3,46 365,2
13 O' o-0 91,9 3,86 393,2
14 O'· 96,4 3,44 358^2
15 O'' CO' 95,6 3,34 382,2
16 O ..-C- 94,5 3,7 408
17 O’ O'' 54,43 2,9 305,2
-82CZ 302073 B6
nh2 1 R2 LZR3
Př, R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]*
18 o O' 50,4 3/14 339,2
19 O· co 48,9 3,38 535,2
20 O OO 39,3 3,26 339,2
21 O' 49,5 3,06 343,2
22 -* O' 42,3 3,29 366,2
23 O' Οθ 43,4 3J 394,3
24 O' 56,7 3,16 359,2
25 co CC 45,3 3,09 383,2
26 O· 45,7 3,3 409
27 oc >r' 96,8 3,41 332,3
28 OC ÍX'' 92,8 3,7 366,3
- 83 CZ 302073 B6
nh2 .. N R2 <řr-\ L#~r3
Př. R2 R3 Čistota í %) rt (min.) [M+Hf
29 * CO 90,6 3,84 380,3
30 oL 00· 93f7 3,76 366,3
31 * .00' 94,4 3,63 370,2
32 OC .00' 89,1 3,82 393,2
33 CC Οθ 90,1 4,12 410,2
34 CC O0 96,7 3,83 386.2 1
35 00 CO 95,8 3,67 410,2
36 * 93,4 4,17 436,1
37 00' >r' as,4 3,64 329,25
38 0?' CO- 91,8 4,03 363,2
39 CO: 88,6 4,15 377,2
-84CZ 302073 B6
NHj
R2' s i •R3
Př, R2 R3 Čistota [%) rt (min.) [M+Hf
40 [Γ OIM XX 94,1 4,22 363,2
41 c cc 95,2 4,1 376,2
42 c „X ] 92,8 4,35 390,2
43 (C 94,1 4,54 418,2
44 Clí 95 4,34 383,1
45 CX 95,1 4,06 407,2
46 c CN r\ Br''^s' 93 4/ 433,1
47 [Γ * w >l ' 96,4 3,32 332,3
48 (Γ • CX'· 92,9 3,62 366,3
49 (Γ * CX 95,6 3,76 380,3
50 (Γ « X' 95,6 3,64 366,33
-85CZ 302073 B6
nh2 , n. £ R2^ —N í^x~R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
51 X 96 3,51 370,2
52 XX'' 87 3,69 390,2
53 cbc' Ο'θ 80,9 4,04 421,3
54 c5c' 03/ 97,1 3/7 436,1
55 cbc' CO' 94,6 3,59 410,2
56 O-:' χχ - 95,6 3,92 436,1
57 XX w X' 82,1 3,66 368,2
58 cr- 90,7 3,94 402,2
59 “XXL cr 85,5 4,06 416,2
60 zr' 94,4 4,09 402,2
61 “XXX XX' 95,1 3,99 406,2
-86CZ 302073 B6
RZ^X-N xR3
Př. R2 R3 Čistota {%) rt (min.) [M+Hf
62 XX X' 93,6 4,21 429,2
63 XX o-0 93,6 4,39 457,2
64 XX o; 96 4,22 422,1
65 X 91,6 3,96 446,2
66 XX 94,5 4,65 472
67 XO O 97 3,07 348,2
68 XO x- 93,6 3,36 382,2
69 xo XO: 93,4 3,54 396,2
70 XO X' 94,7 3,41 382,1
71 XO X' 96,3 3,24 386,2
72 XO X' 94,5 3,44 409,1
-87CZ 302073 B6
nh2 n. R2^
Př. R2 R3 Čistota^ %) rt (min.) [M+Hf
73 OT Οθ 93,4 3,83 437,2
74 OT 95,4 3,41 402,1
75 OT OT 95,7 3,32 426,2
76 OT OT- 92,4 3,64 452,2
77 ĚxC'· 98,1 3,66 324,2
78 Ob-· OT· 91,2 3,98 388,2
79 OT' OT 81,9 4,09 402,2
80 Ob'' OT' 96,1 4,12 388,2
81 Ob OT' 96,1 4,03 392,2
82 bOT OT' 94,2 4,24 415,2
83 Ob'' <O 93,3 4,39 443,3
-88CZ 302073 B6
nh2
R2 Τλ -R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
84 'SPS'· CCcl 96,3 4,28 408,1
85 94,2 4,0 432,2
86 ‘sV' .χκ 95,6 V 458,1
-89cz 302073 B6
__N R2^ A R3 —— nh2
S-
Př. R2 R3 Čistota ;%) rt (min.) [M+H]*
87 O'’ O 97 3,35 338,2
88 O' cr- 94 3,51 352,3
89 O· XX' 94 3,58 352,3
90 O' .XX 97 3,42 356,2
91 O· xjx 36 4,01 422,2
92 O' 96 3,99 407,3
93 O· M 7 3,65 391,3
94 O' Όζν- 92 4,11 378,2
95 O'· G<~-> 95 3,43 435,2
96 O'- XX - 97 3,91 422,1
97 O' o< 43 3,19 339,2
-90CZ 302073 B6
_-nh2
R2-^ -N\
S-. R3
Př. R2 R3 Čistota( %) rt (min.) [M+H]*
98 O' O'· 32 3,33 353,2
99 O' o 39 3,45 353,2
100 O’ .00 39 3,28 357,2
101 O’ O 42 3,8 423,2
102 O· Οθ 41 3,89 408,2
103 O' O 14 3,43 392,2
104 co’ 39 3,62 379,2
105 c< 28 3^ 436,2
106 O' JT\ 35 3,56 423,1
107 OC,· O' 95 4;65 464,1
108 OC,' CC'· 89 4,64 478,2
-91 CZ 302073 B6
__·νη2 κι R2^ -Ν L>-R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
109 oc' O'· 82 4y88 478,1
110 w OC, O'· 92 4,76 482,1
111 OC,' ΛΧΧ 90 5,41 548,1
112 OC.' σθ 86 5,13 533,2
113 OC 9 4,5 517,1
114 OC,· O 95 5,49 504,1
115 * O 80 4,4 561,1
116 OC,· „O- 89 5,4 548,0
117 cu, F O’ 96 4,85 422,2
118 CCA, F O'· 91 4,86 436,2
119 CCA, F O 88 5,08 436,2
-92 CZ 302073 B6
-'NH2
N. R2^ S- -N ^>—R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
120 CCA, F CC' 95 4^96 440,2
121 CCA, F 81 5,56 506,2
122 OCa, O^o 83 5,34 491,2
123 CCA. F OC 3 V 475,3
124 CQ, Ga 91 5,59 462,2
125 CCA. F gCa 92 4,61 519,2
126 CCA. F .CA- 92 5,52 506,1
127 cCc‘ O' 98 3,63 366,3
128 óc CF' 97 3(76 380,3
129 ÓF AC' 98 3,82 380,3
130 cC:' ,O 98 3,67 384,2
-93 CZ 302073 B6
-'NH2
R2 -N\
S- ^X”R3
Př R2 R3 Čistota (%) rt (min.) (M+Hf
131 Xc' ,W 97 4,16 450(2
132 O^o 96 4,2 435(3
133 ÓC X’ 21 3,9 419,3
134 Xc' X- 88 4,28 406,2
135 X-> 97 3t68 463,3
136 cX' 82 4,09 450,1
137 kO' ►V V'o O’ 93 3,44 417,2
138 Í.JCS·' CT'· 94 3,5 431,2
139 vO' η,ν-^ +o 95 3,71 431,2
140 % jC^ 95 3,58 435,2
141 vQ' Η,Ν- Wo ,w 94 4(27 501,2
-94 CZ 302073 B6
--NH2
__N. R2— S- -N -R3
Př. R2 R3 Čistota W rt (min.) (M+Hf
142 OO 93 4,05 486,6
143 %C5 ►V*** c?- 94 4,28 457,2
144 \Q' 'k O^c 92 3,39 514,2
145 V-O •XX 85 4,16 501,1
146 CO O 97 3,36 382,2
147 CO CX· 94 3,53 396,2
148 co CO' 97 3,6 396,2
149 CO CO' 97 3,43 400,2
150 CO ΛΟ 97 3,95 466,2
151 CO O-O 95 4,01 451,3
152 CO oj' H 15 3,57 435,2
-95 CZ 302073 B6
_-NH2 N / R2-^ sLo R3
Př R2 R3 Čistota (%) rt (mm.) [M+H]*
153 CO €O 94 4,0 422,2
154 CO O 95 3,45 479,3
155 CO //O\ ΒγΌ^ - 95 3,84 466,1
156 05'' O' 96 4,11 388,2
157 CO · 90 4,14 402,2
158 CC' 96 4,31 402,2
159 05' 96 4,21 406,2
160 Oo ,W 97 4,83 472,3
161 ‘Sir' ojC 95 4,57 457,3
162 96 5,12 428,2
163 i Oí- OC$-x o # 38 4,01 485,3
-96CZ 302073 B6
--NH2
___hk R2 S- -R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
164 97 4,91 472,1
-97CZ 302073 B6
NHj __ R2 N 1 s>—R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt(min.) ÍM+Hf
165 O' X 93 3,52 332,3
166 co X 99 3,76 370,3
167 O' X'' 97 3,9 393,3
168 O’ Λ-0' 98 4,25 436,2
169 O’ X' NO, 98 4,14 431,2
170 co X 99 4,79 488,2
171 co X' 98 3,74 410,2
172 CO x- 98 4,28 410,3
173 O' X- 98 4,38 392,2
174 O' X. 98 4,73 456,2
175 θχ X 98 4,06 374,3
-98 CZ 302073 B6
nh2 R2 -------N LOT3
Př. R2 R3 čistota (%) rt(min.) [M+Hf
176 Ob OT' 98 4,37 412,3
177 OT OT' 97 4,46 435,3
178 Ob AOT 98 4,8 478,3
179 Ob „O5 ’ NO, 99 4,78 473,3
180 Ob OT; 94 5,43 530,3
181 Ob OT 97 4,27 452,3
182 Ob OTr 85 4,73 452,4
183 Ob Q>. 98 5,07 434,3
184 Ob CL 93 5,33 498,3
185 * y 98 4,61 458,2
186 oí; OT' 97 5,23 496,1
-99CZ 302073 B6
nh2
I O-R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) IM+Hf
187 07,' .O'' 96 5,34 519/
188 07.' ao 97 5,72 562,1
189 07, NO, 98 5,57 557,1
190 07,' 96 6,16 614,1
191 07,’ CO 96 4,97 536,1
192 07,' Ό- 85 5,67 536,2
193 07,' O 96 5,86 518,1
194 07,' o 97 6,32 582,1
195 ~Ό 1* >T 96 4,16 357,3
196 Ofy O' F 98 4,74 395,2
197 “O „AA 97 4,86 418,2
- 100CZ 302073 B6
R2'— N 1 7-R3
př. R2 R3 Čistota '%) rt(min) [M+Hf
198 ‘V X& 98 5,26 461,2
199 “O .j?'' bJO3 98 5,12 456,2
200 TA 7c 97 5,72 513,2
201 NCTA OX 96 4,51 435,2
202 NCO XX 98 5,18 435,3
203 TA Qo>- 95 5,37 417,2
204 ΝΟχχ X. 95 5,84 481,2
205 .XX >X' 96 3,63 350,3
206 XX 98 3,95 388,2
207 .XX X'' 95 4,07 411,2
208 .JO ΛΧ 98 4,44 454,2
- 101 CZ 302073 B6
NH? R2 N<X-— [ />-R3
Př R2 R3 Čistota {%) rt (min.) [M+Hf
209 X'' „X' ‘ NO, 97 4,38 449,2
210 X •X 89 5,03 506,2
211 X' OO' 96 3,87 428,2
212 X' 97 4,4 428,3
213 X Xj- 96 4,63 410,2
214 X 96 4,96 474,2
215 NOa 94 5,38 411,2
216 «Oj X F=· 98 5,63 449,2
217 .-X?' ’ X' 96 5,77 472,2
218 •X' ríioa ΛΧ 98 6,04 515,2
219 •X' NO, ,,-Jp'' NO, 98 5,74 510,1
- 102CZ 302073 B6
NH2
R2*^ -¾^---N I R3
Př. R2 R3 Čistota [%) rt (min.) [M+HJ*
220 „X' NO, 91 6,29 567,2
221 t\IO2 ox 98 5,53 489/2
222 „X' NO, 00- 96 6,38 489,3
223 -X’ no3 Qp 97 6,0 471ř2
224 „xx rtio2 CL 98 6,49 535,1
225 Χχ' >r 98 3,99 426,3
226 I O. 98 4,34 464/2
227 Α·χχ-^ cr— X' 96 4,43 487,3
228 Xx I XJX 97 4,78 530,2
229 X; o, JQ' NOa 98 4,76 525,2
230 Χχ Ά 96 5,36 582,2
- 103 CZ 302073 B6
nh2
R2 —’ N XX~R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) IM+Hf
231 Οος CO' 95 4,23 504,3
232 .txx;' 'X 97 4,7 504,3
233 X- 98 4,99 486,2
234 5ος X- 97 5^3 550,2
235 %XX HX Xo >X 96 3,44 411,2
236 vO' HX xX X 1= 95 3,94 449,2
237 XCX HX .X' 96 4,11 472,3
238 Xx XG' 95 4,52 515,2
239 X' x\o „xp'' 95 4,39 510,2
240 jO X % X; 94 5,01 557,2
241 vCx H=N % co' 96 3,74 489,2
- 104CZ 302073 B6
nh2 __NT J Ft2 ' Νχ 1 R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
242 5-sjCX Η.“ Χ'θ 96 4,41 489,3
243 :*<O h3n s\o 96 4,56 471.2 t
244 >O M*N XL> >> 97 5,01 535,2
- 105 CZ 302073 B6
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
245 O’ >T 98,1 3,2 290,2
246 O' cr- 96,9 3,78 324,2
247 O' oo. 69,3 3,88 355,2
248 w O 99,3 3,79 335,2
249 O' JO' 99,4 3,86 324,2
250 O' .JO' 98 3,97 351,2
251 O' LjO' 98,7 4,14 388,1
252 O Οθ 93,5 4,24 379,3
253 O' '0?/ 82,4 5,16 446,2
254 O' 00' 98,8 3,7 368,2
255 °O Λ- O' 98,5 3,9 332,3
- 106 CZ 302073 B6
Γ—nh2
__Ν. R2‘— •N ^x>— R3
Př. R2 R3 Čistota(%) rt (min.) [M+H]*
256 θ-Ο O'· 92,3 4,4 366,3
257 oc 82,3 4,55 397,2
258 M 98,4 4,48 377,3
259 ocr OO' 97,3 4,49 366,3
260 oč ,O'' 95,4 4,59 393,3
261 ..JO' 98,7 4,77 430,2
262 ΟΌ 90,9 4,76 421,3
263 ος7 -^OQ' 98,7 5,72 488,2
264 ος: CO 97,7 4,33 410,3
265 % CO O ' ' 98,5 3,42 369,2
266 M>N o O 94,9 3,91 403,2
- 107CZ 302073 B6
__nh2
N. N JA-R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]*
267 O' 98/ 3,81 434,2
268 Ό 97,9 3,78 414/
269 Aí°' O'' 98/ 4,06 403,2
270 %jO m3<O xXo O'' 96,2 4/4 430,2
271 » 98,3 4,28 467/
272 vO h>n % c.°- 96,8 4,5 458,2
273 %xx H.N- χΧθ V 98,3 4,92 525,2
274 “v O ' »C xo CO' 97,1 3,84 447,2
275 0^/0 ' XO·// >r 96,5 4,28 354,2
276 CC ><>✓ 93,3 5,02 388,2
277 CIOO^. no2 68,7 4,96 419,2
- 108 CZ 302073 B6
——NH,,
R2^ - S^, A“K3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
278 CX NCX-^>, M 97,8 4,86 399,2
279 TC fO'' 96 5,13 388,2
280 “OC X '' 96,9 5,18 415,2
281 TX XX 98,6 5,31 452,1
282 <X' 89,5 5,54 443,2
283 TC CC 65,5 5,89 510,2
284 TX CO' 97,8 4.89 432,2
285 X ’ NO, 93,2 5,08 369,2
286 „CF' NO, CC· 94,6 5,31 403,1
287 „CF' NO, NO2 97,6 5,07 434,1
288 „cp'' NO, X' 99.1 5,05 414,1
- 109CZ 302073 B6
__nh2 N / R2^ X--N Lx~R3
Př. R2 R3 Čistota %) rt (min ) [M+H]+
289 „X'' no2 X'· 99,1 5,39 403,1
290 „X X' ’ 98,3 5,44 430,2
291 X' ‘ nOj X'' 99,4 5,47 467,1
292 X'' no3 OX5 97,4 5,86 458,2
293 CA' NOZ X; 99,5 5,87 525,1
294 ,,-C'' CO' 98,5 5,21 447,2
295 cls> 95,7 4,41 396,3
296 X X 92,9 5,06 430,3
297 X. 54 5,19 461,2
298 líc 91,8 5,07 441,2
299 X'' 95,8 5,18 430,3
-110CZ 302073 B6
-NH2 κί R2 1 />-R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
300 96 5,28 457,3
301 „JO 96,9 5,45 494/2
302 cO 87 5,49 485,3
303 •o?/ 35,6 6Z18 552z2
304 <5 - ~ 1 LI CO 96,7 4,97 474,3
305 r O' 83,9 5,24 380,2
306 >φχ- θ'· 92,8 5,39 414,2
307 jOx R QC 92 5,14 445,2
308 R JO 97,4 5,11 425,1
309 :χφχ.' JO’ 98,1 5,47 414,2
310 -,--E- ..-O'' 97,2 5,47 441,1
— nh2 N / ~ X>-R3
Př. R2 R3 čistota (%) rt (min.) [M+H]*
311 ýy .OT' 97 5,52 478,1
312 ο-θ 93,3 5,99 469,2
313 ::xb' OT' 98,3 5,91 536,1
314 :xb OT' 96,5 5,31 458,2
315 Ob' >r 98,7 4,12 340,3
316 Ob' OT 93,4 4,66 374,2
317 Ob' no2 98,9 4,78 405,2
318 Ob' ncOTotOT OT 97,8 4,71 385,2
319 OT'· OT'' 98,1 4,78 374,2
320 Ob'' OT' 97,2 4,9 401,2
321 OT- .....O-' 98,8 5,09 438,1
-112CZ 302073 B6
z--NH2
R2^ * S-^_ -N -R3
Př. R2 R3 Čistota <%) rt (min.) [M+H]+
322 95,8 5,07 429,3
323 98,5 5,82 496,2
324 cxr 97,5 4,59 418,2
-113CZ 302073 B6
Z—-NH2 NI R2^ UO3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
325 O' >T 93 3,71 358,2
326 o O F=· 68 + 30 4,0 + 4,1 396,2
327 w O·' A-0' 69 + 31 4,5 + 4,6 462,2
328 O' 66 + 27 4,7 + 4,8 484,3
329 O' „A' NOj 67 + 31 4,4 + 4,6 457,2
330 O'“ rO' 67 + 30 4,3 + 4,5 541,2
331 O'· CO' 62 + 33 3,9 + 4,0 436,2
332 O' XO' 64 + 30 3,5 + 3,6 447,3
333 : O'· Ό- 65 + 30 4,7 + 4,9 418,2
334 oc >T 68 + 29 3,8 + 3,9 372,3
335 oc O'’ 69 + 29 4,2 + 4,3 410,2
-114CZ 302073 B6
-NHZ , N / X--- R2^ 1 z> R3 s-^Z
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]*
336 oc ΛΟ' 68 + 30 4,6 + 4,8 476,2
337 OO cO5 61 +32 4,8 + 4,89 498,3
338 OO „-CS' NOS 66 + 30 4,55 + 4,71 471,2
339 OO rO' O Br 68 + 29 4,46 + 4,58 555,2
340 OO Og- 22 + 11 5,13 + 5,22 520,4
341 OO 0Q' 67 + 24 4,09 + 4,14 450,3
342 OO £O' 71 +23 3,7 + 3,74 461,3
343 OO 67 + 31 4,82 + 5,02 432,2
344 * X ' 66 + 31 4,14 + 4,39: 404,3
345 O F= 65 + 31 4,74 + 4,94 442,2
346 ,0-0' 65 + 31 5,25 + 5,47 508,2
- 115 CZ 302073 B6
L3-*3
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
347 Oč jCX 62 + 29 5,28 + 5,5 530,3
348 oč 0'' NO, 65 + 30 5,21 + 5,38 503,2
349 cc.; Br 63 + 30 5,03 + 5,24 587,2
350 oc.; 64 + 30 5,59 + 5,84 552,3
351 oo OC' 58 + 28 4,49 + 4,66 482,3
352 oč 0X0 64 + 26 4,01+4,11 493,3
353 * Q0- 65 + 31 5,54 + 5,71 464,2
354 .00'' O’ 57 + 24 4,08 + 4,19 399,3
355 .00' O3' 62 + 28 4,52 + 4,7 437,2
356 00' 000 62 + 28 5 + 5,2 503,2
357 . -C- 58 + 26 5,08 + 5,25 525,3
- 116 CZ 302073 B6
--NH r—X '2
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
358 O' „O' MOe 62 + 29 4,98 + 5/9 498,2
359 oY 62 + 29 4,82 + 4,99 582,2
360 62 + 28 5,39 + 5,58 547,3
361 OO' 56 + 26 4,37 + 4,49 477,3
362 „AA <O. 64 + 32 5,32 + 5,55 459,2
363 F i >r 94 6,36 505,2
364 Br C/ ' - 98 6,39 542/
365 F F AO' 25 + 72 6,74 + 6,77 608,1
366 BrF F F ΟΤ°° 92 7,07 630,2
367 AX MOa 23 + 73 6,38 + 6,42 603/
368 F F OAA 26 + 69 6,73 + 6,76 687,1
-117CZ 302073 B6
nh2
R2' -V-v?' Lx~R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
369 JÍ F F 5' 60 7,55 652,3
370 jí r F Q o 82 6,39 582,1
371 JÍ F P X O' 94 5,74 593,2
372 X F F Q A- 22 + 73 6,68 + 6,74 564,1
373 o2n^ O' O ' 59 + 27 4,88 + 5,13 403,3
374 O' X 67 + 30 5,35 + 5,44 441,2
375 O' A> O' 64 + 34 5,84 + 5,92 507,2
376 °? N^ O' cn .XX' 62 + 28 6 + 6,13 529,3
377 O' „JC X NO, 97 5,58 502,2
378 o2n^ O' O.^^J Q- Br 65 + 32 5,71 + 5,9 586,2
379 o2n^ O' 0Í? 49 + 23 6,45 + 6,58 551,3
-118CZ 302073 B6
R2 N N J^”R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
380 O2n^ O' OO' 61 +26 5,18 + 5,3 481,2
381 o2n^ O XO' 45 + 21 4,57 + 4,68 492,3
382 o2n^ O' 84 5,9 463,2
383 .JE O' Cl >r 56 + 26 4,65 + 4,89 410,2
384 Λ O='‘ = 64 + 30 5,29 + 5,47 448,2
385 .JE X®' 65 + 30 5,78 + 5,95 514,2
386 Ol θ''0 63 + 27 5,8 + 6,02 536,2
387 „Xg' NO2 65 + 31 5,71 + 5,81 509,1
388 O! Cr? 62 + 32 5,59 + 5,79 593,1
389 Xg- 30+ 14 6,22 + 6,45 558,3
390 É^í OO' 57 + 26 5,01 + 5,2 488,2
-119CZ 302073 B6
--NH2 Kk Ji R2^ \ LA~R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]*
391 XO' 54 + 26 4,46 + 4,61 499,2
392 Cl Oj- 27 + 11 6,09 + 6,18 470,2
393 >1' ' 63 + 29 4,53 + 4,6 464,3
394 Q'' 65 + 30 4,78 + 4,93 502,3
395 o- Λ-0' 61 + 28 5,16 + 5,35 568,2
396 o--°' 59 + 25 5,3 + 5,42 590,3
397 c=Z>e „Xp NO., 60 + 30 5,12 + 5,34 563,2
398 gfr' oO 63 + 32 5,01 + 5,17 647,2
399 Οχ 59 + 26 5,55 + 5,7 612.4 1
400 XO' 52 + 14 4,35 + 4,4 553,3
401 Oj. 61 + 29 5,36 + 5,64 524,3
- 120 CZ 302073 B6
NH, . O >θΧχ x R5
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min,) [M+HJ*
402 X X 88,5 4,52 442,1
403 X' 94,6 4,72 432,15
404 οχ .X 95 4,78 455,16
405 οχ X NOj 98,6 5,19 493,12
406 χ Br 95,8 4,99 577,11
407 οχ 95,1 4,44 472,19
408 X XX 96,3 4,0 483,21
409 οχ οχ - 94,5 5,35 498,04
410 οχ χ 94,1 5,61 454,15
411 ΟΧ,' Ο: 83 5,43 526,03
412 ΟΧ,' X' 94,9 5,4 „ 515,97
- 121 cz 302073 B6
NH, . X R2Vn srpXR3
Př. R2 R3 - — η Čistota (%) I rt (min.) [M+H]*
413 07,' X' 93,4 5,52 539,00
414 07/ „X' NO, 97,1 5,48 576,95
415 707, x-Q' 0Γ 92,7 5/69 660,99
416 ΟΥ, 70 92,2 5,27 555,98
417 70,' XXX 92 4J 567,00
418 07,' =X^ - 89,7 5,73 581,87
419 07,' X 87,8 5,77 538,00
420 ox on 84,4 4,74 446,14
421 Q7 Ό'' 92,6 4,9 436,08
422 OX „X' 9,1,2 5,0 459,10
423 O c/tt. 72,4 5,0 487,16
- 122 CZ 302073 B6
NH,
s-b i}-R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
424 s y Λο2 94,9 5,19 497,07
425 ★ cOT 91,7 5,18 581,05
426 có OO 91,5 4,67 476,12
427 OT 89,6 4,16 487,13
428 w /x 91,7 5,38 501,96
429 OT>- 89,9 5,48 458,10
430 AOT O'·. 87,1 5,26 484,14
431 xy OT' 95,7 5,41 474.10
432 y OT' 94.6 5,51 497,12
433 XSX OT'' NO3 97,4 5,64 535,01
434 XXX OOT 96,2 5,69 619,04
- 123 C7 302073 B6
nh2 R2^'X--N ίχ3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
435 Αΰ' X' 94,4 5,21 514,10
436 AX ΑΧ 94,7 4,67 525,11
437 AX χ - 92,7 5,84 539,94
438 ΑΧ οχ 91 5,93 496,09
439 ΟΧ' X 82,4 4,82 492,18
440 ΟΧ' ΆΧ 92,2 5,03 482,14
441 XX /γ * Χχ'Χ2 X' 90,4 5,08 505,15
442 οχ' 33,4 5,14 533,18
443 οχ' „X' 97.6 f 5,45 543,07
444 αχ' ΟΧ' 93,9 5,26 627,10
445 αχ' X' 93,6 4,78 522,14
- 124 CZ 302073 B6
X v NH, z 2
R2 -N. M Xkro X
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
446 1 X' X Ό' 94 4,34 533,15
447 jl xx xa J 91,6 5,6 547,98
448 k-^. jl O'' Q A- 92,6 5,82 504,14
449 c -=¾ Ol xC CC 84,9 5,76 468,08
450 (F <Z3I ci X 4r 95,4 5,54 458,03
451 c —-¾¾ Cl XF X X 93,3 5,74 481,03
452 (Γ Ot C5I cr JfJ 85,3 6,21 509,06
453 (f Ol Cl „X X' MOa 97,4 5,62 518,97
454 c -0¾. <OI X.' X Br 92 5,91 602,90
455 c ——=¾ COI O O □ ' 91,4 5,54 498,06
456 [Γ <O 1 X X 91,4 4,98 509,06
- 125 CZ 302073 B6
nh2 . <-O R2^NOr-\ Lz-*3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
457 -O 88,7 5,9 523,88
458 0=0 Ol O> 88,5 5,88 480,05
459 OO 88,2 4,69 506,18
460 Ό' 93,1 4,87 496,15
461 „xx' 91,2 4,92 519,15
462 §Ho Ο'θ 26,9 5,01 547,17
463 „-O'' Γ4Ο-, 93,9 5,26 557,08
464 rO^Q O^_O ΘΓ 93,2 5,08 641,13
465 CO' 95,7 4,64 536,15
466 XXX 95,3 4,24 547,15
467 0'' Li__O-1 jrx Gr '3^ ~ 92,3 5,39 562,00
- 126CZ 302073 B6
nh7 XX-' LtoR3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
468 TO - X- 92 5,6 518,14
469 i - - OO 75,3 4,59 494,13
470 i ~ * Ό I OO 97,1 4,73 484,11
471 i - ' C3 T o l OO 95,4 4,81 507,11
472 i - * Cj> Q.XX 10,7 4,9 535,14
473 C|TO-TO-O I 96,4 5,07 545,02
474 Cl o Oo 96,5 4,98 629,05
475 TO' 95,2 4,5 524,08
476 A^__ - 1 TO' 96 4,06 535,09
477 03 Br--X-X - 95,3 5,22 549,95
478 kT>' ' 01 o 94,1 5,36 506,08
- 127 CZ 302073 B6
-—-ΜΗ, R2-Ox--N O>R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) (M+Hf
479 CO >T ' 45,6 4,95 377,14
480 79 5,17 431,07
481 * “CN * no2 56,8 4,84 442,08
482 co CS'* f= 79,2 5,04 415,07
483 OO O 78,4 5,25 438,11
484 oo AO 82,6 5,47 481,10
485 o. θ-.η- 72,6 5,81 503,17
486 r^oQ O Br 79 5,36 560,04
487 co •O- 72,1 5,34 480,98
488 OO co. 76,9 5,0 441,09
489 O <_-l O ' 94,5 4,6 386,09
- 128 CZ 302073 B6
r-NH, N R2%y^-N Lž-”3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]*
490 X CC 95,4 5,34 440,04
491 X' Cl Oč 95,3 5,05 451,06
492 X'’ Cl X' 95,2 5,23 424,07
493 X' Cl X 93,4 5,35 447,07
494 X'· GJ AJO' 96,1 5,67 490,07
495 ¢01 88,5 5,84 512,12
496 X Cl e-‘? - 92,9 5,55 569,00
497 CT' Cl X- 92,8 5,64 489,95
498 X Cl X- 92 5,03 450,08
499 CT' no3 X' ' 96,5 4,87 397,11
500 X 96,1 5,26 451,06
- 129CZ 302073 B6
r-NH2 N / R2 1 z>-R3 s-χ
Př R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+HJ*
501 O'' 96,1 4,95 462,07
502 o rsioa O 96,3 5,15 435,08
503 c5'' X'' 96,2 5,31 458,11
504 X hJO2 X 96,5 5,57 501,08
505 O ΟΧ'θ 89,3 5,86 523,15
506 wo2 rX' Br 95,8 5,46 580,03
507 X NO2 /χ Βγ-Ό8^ - 94,2 5,45 500,96
508 Or ca 93,5 5,07 461,08
509 x' 98,5 4,29 408,18
510 97,2 4,98 462,13
511 X NO., 96,4 4,81 473,19
- 130CZ 302073 B6
<—NH2 La^R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]*
512 yjO' f= 96,3 4,9 446,17
513 .JO'· 94,7 4,93 469,19
514 -yO' A-O' 96,9 5,29 512,17
515 ΓΥ O'^ 90,6 5,33 534,20
516 -ήθΟ c/A 96,3 5,15 591,13
517 yJA' =A> ~ 93,5 5,47 512,04
518 yO' CA. 95 4,65 472,19
519 >A ‘ 95,5 5,14 420,13
520 -γθ 95,6 5,63 474,07
521 -yQ' F 93,8 5,35 485,10
522 F 95,1 5,53 458,09
- 131 CZ 302073 B6
νη2 N / R2 ΧχΝ\ XX“R3
Př. R2 R3 Čistota í%) rt (min.) [M+Hf
523 F X 94,2 5,67 481,10
524 -=χ£2Χ F ΛΧ 94,6 5,9 524,09
525 ,yG' F -O*} 88,4 6,15 546,11
526 -yO' o-?' 92,6 5,83 603,07
527 -yO X- 89,8 5,87 523,97
528 F co. 92,3 5,41 484,11
529 X' w X ' 98,2 3,75 380,18
530 XX’ Ok 96,4 4,35 434,11
531 * ok, 96,5 4,19 445,13
532 XX O 95,7 4,25 418,14
533 XX’ XX 94,4 4,33 441,13
- 132 CZ 302073 B6
^nh2 R2--X^N LJ^R3
Př. R2 R3 Čistota W rt (min.) [M+H]*
534 XX ΛΟ' 95,5 4,69 484,14
535 XX’ ty® 89,5 4,81 506,18
536 XX =9 ‘ 95,5 4,54 563,08
537 XX χχ 92,2 4,79 484,03
538 * <χχ 93,7 4,07 444,14
539 o; I * >Τ 95,4 4,25 416,10
540 Ότ 95,7 5,05 470,07
541 Ť * 95,6 4,81 481,05
542 O t i ςχ 95,4 4,96 454,07
543 , - I χθ' ’ 94,4 5,05 477,10
544 I XXX 95,9 5,4 520,04
-133CZ 302073 B6
z—nh2 R2^ Όγ—N Lo3
Př R2 R3 Čistota <%) rt (min.) [M+Hf
545 I (Č 89,5 5,51 542,11
546 l c>0 94 5,26 599,02
547 I O?- 92,9 5,4 519,93
548 »-T co. 92,3 4,72 480,08
549 čx ’ O' 92 6,01 585,84
550 Γ _ * Br Br CC 96,7 6,18 639,79
551 Br Br^C^--er oč. 95,8 5,84 650,83
552 Br BrčC^ČBr O'- 96 6,04 623,81
553 Br Hr'^'^^0^^'Br .00'' 94,7 6,22 646,85
554 Br 00' 95 6,39 689,82
555 Br „čx. oO' 88,8 6,7 711,88
- 134CZ 302073 B6
—— NH^
s
>-R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
556 Br' Br O: Br oO 94,9 6,4 768,76
557 Br' Br Br JT\ 95 6,35 689,71
558 Br' Br Br CO. 93,7 6,01 649,83
- 135 CZ 302073 B6
oOO3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H/
559 OC CO 87,5 4,07 408,18
560 oc’ oo’ 89,6 4,15 458,09
561 oc OC' 89,5 4,04 421,17
562 cc' c,='· 54,6 4,37 449,23
563 oc’ 'OC 92,7 4,85 516,14
564 oc' ,-£χ rJOa 92,5 4,27 459/4
565 oc’ CO' 94,2 3,87 438,18
566 oc' OO 92,6 4,41 444,2
567 oc CC 92,2 3,5 449,21
568 oc' oo- 92,4 4,53 420/7
569 CO: 86,7 4,23 422,21
- 136CZ 302073 B6
R.3
Př. R2 R3 | Čistota (%) rt (min.) (M+H]+
570 * X' 93,7 4,38 472/2
571 CC X' 88,7 4,27 435,19
572 CC ΟΧ>' 64,2 4,53 463,25
573 Oč X; 93,8 5,15 530,18
574 oč C' NO, 93,6 4,55 473,17
575 Oč X 86,8 4,07 452,21
576 oč jGCf 93,4 4,65 458,24
577 oč X' 91,8 3,71 463,23
578 * 00~ 91,6 4,85 434,20
579 OCy- X 83,1 4,38 436,23
580 op X' 92,7 4,56 486,14
- 137CZ 302073 B6
-,ΙΜ
R^^ -R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) (M+Hf
581 oý y X 88,9 4,43 449,24
582 cy O' JTJ 80,4 4,65 477,25
583 oy y F y 93 5,34 544,19
584 cy 94,3 4,75 487,20
585 oc r\ 0 0 w O' 932 í 4,23 466,23
586 cy jOO' 94 4,82 472,28
587 oy X O' 92,1 3,88 477,28
588 0 X '-O 91,7 5,06 448,23
589 X'' Ό IN CO 83,1 4,62 419,20
590 X A'’ 93 5,06 469,09
591 cy-'· <-ni X X 88 4,89 432,18
- 138CZ 302073 B6
rZXVH:í
Př. R2 R3 Čistota (%) rt(min.) (M+Hf
592 X Οθ 88,5 5,02 460,23
593 X' X 93,2 5,69 527,16
594 NOa 91,6 5,11 470,15
595 X QO' 90,2 4,53 449,19
596 X' Cfsl TO' 91,9 5,4 455,19
597 X XO' 90,2 3,99 460,20
598 X' y v i 93 5,41 431,16
599 x~ (X 86,1 4,05 424,22
600 X X'' 91,8 4,17 474,12
601 X'· ’ θ X'' 90,2 4,04 437,19
602 X'’ ox 86,4 4,34 465,24
- 139 CZ 302073 B6
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]*
603 OT' _,__ o Os 93,5 4,91 532,19
604 OT' ___o y' NO, 93,4 4,3 475,16
605 OT'' QO' 87,9 3,86 454,20
606 5? QO' 91,8 4,47 460,25
607 OT' <o OT' 90,7 3,48 465,21
608 OT' __o oo- 92 4,55 436,19
609 ^irQ' O ° OT 85,9 5,19 541,25
610 c-ÍOT O ° OT' 92(4 5,6 591,13
611 _ vO' Qr·· y 89,7 5,45 554,23
612 >yy O '° 88,7 5,58 582,26
613 v-O' COT OT' 93,2 6,06 649,24
- 140 CZ 302073 B6
R2 x 77
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
614 _ v-O O'’ 00'' isíoa 94,1 5,55 592,18
615 xfiCT O ° ox 90 5,09 571,23
616 ip' o ·· XX 93,3 5,91 577,26
617 _°..jO O'·· XX 91,4 4,53 582,24
618 %jO O ° ox 92,1 5,84 553,22
619 «V X 76,6 5,06 490,15
620 XX 91,2 5,56 539,99
621 XX XX' 86.7 1 5,39 503,12
622 OXA 81 5,47 531,15
623 ΛΧ. V 92,2 5,13 598,06
624 x; „X'· NO, 84,8 5,59 541,03
- 141 CZ 302073 B6
—Ft 3 Ra 8
Př. R2 R3 Čistota W rt (min.) [M+H]*
625 οσ 88 5,04 520,11
626 jCO' 91,6 5,91 526,14
627 XX 89,4 4,49 531,11
626 .XX.. co- 90,3 5,89 502,10
629 'θχ OO 83,3 4,41 458,20
630 i .XX' 91,5 4,72 508,06
631 ^Ok? X'' 87,8 4,57 471,18
632 l <χθ 57,7 4,71 499,23
633 x o 92,8 5,54 566,12
634 Ό i XQ' no3 93,5 4,93 509,13
635 O 1 OO' 89,3 4,29 488,19
- 142 CZ 302073 B6
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
636 TfOr' — ΐ 93,6 4,99 494,21
637 ci~^ TlOXT — T OO' 91,7 3,88 499,21
638 XO 91,9 5,22 470,18
- 143CZ 302073 Bó
N c N^ZN\--R3 R2 // S—
Př R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
639 SO O'· 95 7,28 374,10
640 .„O'' O· 87 7,62 364,24
641 w O' 84 6,75 342,23
642 O'· 79 6,6 321,24
643 -„-θ' I O' 81 4,96 339,29
644 cZC O' 82 6,44 324,28
645 oC O 83 7,16 338,30
646 v OMe O' 59 6,6 356,25
647 O' 86 7,28 402,23
648 o 84 7,29 346,26
649 „JO jO' 85 7,66 388,1
- 144 CZ 302073 B6
Ν ο R2 \ fT s—
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
650 OO -' CO' 84 7(96 378,21
651 OO' CO' 85 7,14 356,23
652 ,cO' cO' 73 7,02 335,26
653 -T-O' CO' 76 5,37 353,29
654 c5o CO' 83 6,84 338,30
655 of CO' 81 7,51 352,29
656 OMe CO' 75 6,99 370,27
657 CO' 77 7,6 416,26
658 CO' 80 7,65 360,25
659 „OO ,XX 87 7,37 392,10
660 „OO Οθ' 71 7J 382,16
- 145CZ 302073 B6
N . N V- R3 R2< // S—27
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
661 XX' 63 6,9 360,21
662 .-O' 59 6,7 339,23
663 I XX' 80 5,06 357,26
664 ÓC X' 63 6,61 342,26
665 ov xx' 82 7,28 356,25
666 MeQ X OMe 42'~ 39 6,74 374,22
667 42' 85 7,42 420,24
668 O’ XX'' 81 7,39 364,26
669 XX' OX 93 8,28 443,2
670 X> O-X 88 8,61 433,2
671 X'' <X 88 Λ 7 411,2
- 146CZ 302073 B6
R2 \ Ν A
Ν J} ^-R3
S
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) (M+Hf
672 „c-O 4 jCX yXX 80 7,76 390,26
673 1 85 6,08 408,3
674 89 7,36 393,3
675 Οθ 84 8,03 407,3
676 X OMe Q.O 81 7,59 425,3
677 . jr Ο'θ 83 8,03 471,3
678 “xX <χθ 91 8,24 415,2
- 147CZ 302073 B6
Ν c
-R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
679 °,C' ’ 78 7,41 419,09
680 cOc' oO ' ’ 75 6,98 369,23
681 Al 81 7,51 383,23
682 O „,c' 85 7,46 391,20
683 OO' Me O x/A M 74 6,79 351,21
684 -/O I 81 5/8 369,26
685 cic Μβ°χΑΑ X5 76 6,73 354,26
686 Oú 87 7,39 368,27
687 OCo T> 80 7,48 376,22
688 Λ * 83 8,14 424,11
689 „C' *- 83 8,37 414/4
690 CO' 78 7,48 371,21
691 AA' I CO'’ 85 5,88 389,24
- 148CZ 302073 B6
N J
r R2 X , y
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
692 cčč co « 79 7,53 374,24
693 co CC' 83 8/ 388,23
694 oo 77 8,18 452,23
695 x- oo -' 81 8,14 396,20
696 N-X ‘ - 76 7,94 413/6
- 149CZ 302073 B6
N Y R2 \ // s—
Př. R2 R3 Čistota </o) rt (min.) [M+H]*
697 dx 4 86 7,41 402,01
698 o<X O' -«* A i 93 7,57 360,16
699 cč7 w A 74 6,32 361,23
700 w A 88 7,75 344,19
701 X' * A 83 6,88 317,22
702 Br bX^'^ 93 8,33 509,9
703 χ; Cl A 90 8,69 411,99
704 *»- A 72 8,16 382,21
705 ;CX' w A I 81 7,27 382,2
706 dx • 82 v 436,05
707 da’ χ· 91 7,85 394,16
- 150CZ 302073 B6
N F R3 R2 'C ff s—
př. R2 R3 čistota (%) rt (min ) [M+H]*
708 CCO x· 80 6,59 395,19
709 °X'' CC- 87 7,99 378,16
710 XO X 83 7,3 351,2
711 Br C 89 8,58 543,85
712 oi” Ol cr- 89 8,9 446,01
713 cr- 72 8,35 416,19
714 cr··0 cr- 82 7,62 l 416,19 ř
715 dx 85 7,84 436,05
716 JC 88 7,97 394,14
717 o° JC 75 6,82 395,21
718 M JC 88 8,13 378,13
- 151 CZ 302073 B6
Ν X R2 ¥ // s—J
Př. R2 R3 Čistota i%) rt (min.) [M+H]*
719 χθ'' XX' 78 7,5 351,2
720 Br-^^ Br XX' 91 8,65 543,86
721 XX Cl o, Cl XX'' 89 8,97 446,0
722 XX'· 75 8Z55 416,19
723 XX'· 83 7,84 416,19
724 ct·'· jO' 90 8,24 506,01
725 CF,O-^^ 88 8,37 464,1
726 07° fy 76 7,43 465,17
727 XX xy' 86 8,52 448,1
728 .XX A'' 84 8,11 421,11
729 xSx „XX'' 89 8,97 613,8
- 152 CZ 302073 B6
Ν c n^an\^R3 R2 fT S—J
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
730 Ol Ol O' 90 9,24 515,94
731 cF.„O' ’ 74 8,94 486,17
732 cr-0' X 81 8,51 486,16
733 ó- νΖχνΊ ~~ 82 8,15 584,93
734 X' - Br O-t> 81 8,26 543,05
735 Qt°° °CZ/N“t)’' 69 7,31 544,1
736 M O-fcl· 80 8,43 527,07
737 χθ Br °CxÓ ~ 82 7,99 500,1
738 jČx' Br Ot>- 88 8,92 692,79
739 Cl Br O“Č)·' 85 9,23 594,87
740 OMe Br o-č> - 71 8,84 565,1
- 153CZ 302073 B6
N c TOTONTOR3 R2 // S—J
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
741 toto QTO °Crot)~ 79 8,36 565,08
742 ÓTO TO 82 7,77 475,06
743 TO' 81 7,91 433,13
744 cc° TO' 86 6,72 434,21
745 CTO'' cTO 82 8,03 417,15
746 TO TO' 74 7,32 390,17
747 .Xx TO 86 8,61 582,85
748 TOTO' ct Cl TO 76 8,94 485,01
749 TO 73 8,33 455,19
750 TO5' TO' 84 7,59 455,2
751 TO' 67 8,82 525,96
- 154CZ 302073 B6
Ν c R2 X f[ s—y
Př R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]*
752 X' X- 75 8,93 484,08
753 ο:° X- 68 8,08 485,14
754 o' X- 75 9,08 468,06
755 X' Tó- 78 8,77 441,06
756 Br 81 9,56 633,79
757 CI^^^CI Cl 81 9,77 535,91
758 q/Ox X- 70 9,55 506,12
759 O^“ X- 78 9,21 506,13
- 155CZ 302073 B6
/-N R2-N / R2 OT—N S^L~-R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
760 OT' CF3°LQ^ · 92,9 5,03 436,23
761 OT' yy 90,4 5,56 422,33
762 é^· yy' 94,36 4,94 420,26
763 OT· Cr° 88,08 5,09 428,30
764 OT’ yS 77,6 4,42 423,34
765 <§· 92,4 5,52 480,38
766 OT' * 84,6 4,8 402,25
767 OT· OT'' 89,8 5,79 462,37
768 OT> OT'' 91,9 5,12 460,20
769 OT'' 91,4 5,14 476,21
770 OT ’ Af3 94,2 5,67 514,18
771 OT' cOTQOT' CFa 93,0 5,37 464,18
- (56CZ 302073 B6
/—N r 2'—N / * R2 —R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
772 X' X'' 94,5 5,64 572,07
773 θχχ X' 87,9 5,76 522,21
774 Xx °'O'' 91,2 5,12 474,23
775 X 78,1 5,82 530,27
776 X' “X 88,8 4,55 408,22
777 X 0' 90,7 5,13 394,34
778 X-· „ JX' 92,6 4,45 392,23
779 X~'~ Ο° 88,8 4,65 400,30
780 X-- X 76,5 3,94 395,33
781 X' T'· 90,8 5,11 452,38
782 X' CG 87,7 4,33 374,29
783 X'~ X 91,5 5,35 434,38
- 157 CZ 302073 B6
/-Ν do-— Ν / R2 -γ-Ν —R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
784 XX' O' 92,1 4,61 424,25
785 89,3 5,28 410,33
786 „ jO' 95 4,49 408,22
787 ¢5-- X: 82,4 4,74 416,27
788 -yO'‘ 73,8 3,95 411,30
789 ΟΜβ Οθ 92,9 5,27 468,36
790 * 84,9 4,39 390,28
791 Co 91,5 5,53 450,37
792 ó'- c F 3° X5 90 5,5 462,19
793 ----O' 93,9 6,25 448,31
794 xx- jfX 94,9 5,41 446,22
795 93,5 5,76 454,26
- 158CZ 302073 B6
Z—Ν R2*~~ N. / ' —R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
796 θ' > 89,8 4,95 449,30
797 ÁA 92,4 6,22 506,34
798 93 5,52 428,245
799 Cb 1 gO'- 92,8 6,39 488,34
800 Č=r- Ό' 87,6 5,11 412,20
801 ^0' 92,5 5,9 398,30
802 ' 93,5 5 396,20
803 có' Cr° 92,2 5,35 404,26
804 cS‘ > 90,7 4,41 399,28
805 Ó' ó$ 94,2 5,87 456,34
806 CQf 89,3 5,05 378,23
807 c5' Co'- 90,9 6,07 438,33
- 159CZ 302073 B6
/-N c?o—N / ' R2 —n S^^~~ R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]*
808 88,8 5,43 520,09
809 1 1 0' 94 6,19 506,19
810 ér- „O' ’ 95,9 5,33 504,12
811 ér Qc° 92,9 5,68 512,15
812 Óa' 88,9 4,8 507,18
813 92,3 6,17 564,20
814 co 93,9 5,41 486,14
815 0X 93,5 6,35 546,18
813 °ó 91,9 5,41 470,25
817 93 5,98 456,34
813 0o 0 ' 91,4 5,29 454,24
819 °Co 0^° 90,4 5,49 462,29
- 160CZ 302073 B6
/—N S^C~-R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
820 86,5 4,75 457,34
821 90,5 5,94 514,34
822 CO’ 90,1 5,21 436,26
823 °č Co- 89,7 6,18 496,37
824 CF’°ry ’ 79,4 4,56 422,22
825 Cc' 92,5 5,08 408,32
826 ČC „X' 93 4,45 406,23
827 ÓC Cr° 90,2 4,63 414,26
828 čx O'' 76,3 4,01 409,31
829 c5c‘ O- 94 5,08 466,36
830 čx * 90,7 4,34 388,25
831 <bc‘ |o- 92,9 5,29 448,36
- 161 CZ 302073 B6
/—Ν DO—' N / R2 S^JC-R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
832 X 56 5,3 478,29
833 X X 83,9 5,7 464,38
834 Xy 82,1 5,19 462,29
835 Xy cX 80,5 5,31 470,35
836 Xy y 70,6 4,8 465,39
837 Xy 82,9 5,67 522,41
838 Xy * 81 5,07 444,33
839 Xy yx 83,5 5,91 504.41
- 162CZ 302073 B6
N IxR3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt(mín.) I ÍM+Hf
840 O cr' 35 + 64 3,68 + 3,78 423,2
841 O' dx 98 3/7 438,3
842 CO X'' Cl 35 + 63 4,3 + 4,4 446,2
843 O' CO' 97 3,71 436,3
844 O' XO. 32 + 65 3,28 + 3,34 447,3
848 O' xx 96 3,84 392,3
846 O' Ο'θ 96 4,18 44/,3
847 O' X 30 + 64 3,62 + 3,64 475,3
848 X- 36 + 61 4,46 + 4,61 418,3
849 JdC O'· 96 5,89 569,1
850 x OMe OMe 94 6,09 584,2
- 163CZ 302073 B6
Μ . . O-' R2^ ÍXR3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]*
851 - „sCp' Cl 57 + 39 6,55 + 6,6 592,1
852 CG 96 6,16 582,2
853 “CO. 28 + 59 5,53 + 5,61 593,2
854 O' 95 6,35 538,2
855 σ°' 54+41 6,8 + 6,88 593,3
856 94 5,96 621,2
857 - co- 56+39 6,46 + 6,55 564,2
858 c$-· óo 34 + 63 4,09 + 4,2 451,3
859 c5' ΟΚΛβ 96 4,03 466,4
860 cS' „X' Cl 33 + 64 4,69 + 4,76 474,3
861 C$^· CO' 27 + 70 4,04+4,07 464,4
- 164 CZ 302073 B6
N ..... R2 X
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min,) [M+Hf
862 XT X. 33 + 63 3,63 + 3,71 475/4
863 X X' 95 4,1S 420,4
864 X' XX. ox 89 4,46 475,4
865 X- X 22 + 68 3,94 + 3,98 503/4
866 X CO- 35 + 62 4,9 + 5,01 446,4
867 OMe X'· Cl X 35 + 61 4,39 + 4,52 487,3
868 GIVlC» Φ'· ©Me 33 + 63 4,22 + 4,29 502,3
669 C7tVI« Cl X' · Cl 35 + 62 5,08 + 5,2 510,2
870 <p>tvio X’ Cl 00' 31 + 63 4,26 + 4,34 500,3
871 ΟΓΛ* X' Ol X. 33 + 62 3,82 + 3,91 511;3
872 Cl X' 31 +62 4,42 + 4,51 456,3
- 165CZ 302073 B6
Ν ,,·Ο R2^ sO~R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt(min.) [M+Hf
873 φ-' Φ 29 + 64 4,66 + 4,72 511,4
874 φ~- Cl 33 + 57 4,11+4,2 539,3
875 φ-· <Cl oo- 35+62 5,26 + 5,39 482,3
876 CO' ¢5' 32+65 3,63 + 3,7 467,3
877 CO 97 3,69 482,4
878 CO Cl 35 + 62 4,2 + 4,28 490,3
879 OO' CC 94 3,69 480,3
880 CO ro. 28 + 68 3,3 + 3,33 491,3
881 CO CO' 96 3,8 436,3
882 CO o-0 96 4,18 491,4
883 OT 94 3,63 519,3
- 166CZ 302073 B6
Ν .. fX Χ-Λ ! ίΧ
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) fM+H]*
884 CO X- 36 + 61 4,28 + 4,42 462,3
885 mo3 O'· 36 + 62 4,24 + 4,36 517,3
386 OMe Cl-A OMe Φ'· OMe 28 + 69 4/5+4,21 532,3
887 OMe Cl OMe „X5' Cl 35 + 62 4,84 + 4,96 540,2
888 OMe ο,αφ OMe CO' 33 + 64 4/5 + 4,22 530,3
889 OMe -X' OMe TO 32 + 63 3,76 + 3,84 541,3
890 OMe ci— OMe X' 32 + 63 4,28 + 4,36 486,3
891 OMe οΟ 24 + 73 4,56 + 4,6 541,3
892 OMe OMe 31 + 59 4,05 + 4/1 569,3
893 OMn ο,χ ' OMe OT 35 + 61 4,99 + 5/4 512,3
894 W no, Cr 33 + 64 5,59 + 5,7 576,3
- 167CZ 302073 B6
Ν R2Ny-N íx R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min,) [M+H]+
895 XX' 35 + 61 5,29 + 5,39 591,3
896 X' Cl 26 + 71 6,32 + 6,35 599,2
897 w OO 34 + 63 5,41 + 5,5 589,3
898 s ΎΧΧ 35 + 61 4,88 + 4,99 600,3
899 X' 35 + 62 5,63 + 5,72 545,3
900 OX5 34 + 61 5,76 + 5,86 600,3
901 X 34 + 68 5,16 + 5,28 628,3
902 w ox 98 6,45 571,3
903 X' o o 6- 35 + 60 3,84 + 3,93 502,3
904 XX o o ΟΚΛ^ CMC 32 + 62 3,72 + 3,79 517,3
905 x o o „X'' Cl 32 + 62 4,59 + 4,68 525,2
- 168 CZ 302073 B6
N R2^ Lx R3
Př. R2 R3 Čistota <%) rt (min.) [M+Hf
906 XX ζ,χ o o OX 33 + 61 3,75 + 3,82 515,3
907 XX o o XX 29 + 64 3,18 + 3,26 526,3
908 ~-.xx „O5'?·o o XX' 32 + 59 4 + 4,09 471,3
909 --.-O' o o cX 32 + 60 4,28 + 4,38 526,3
910 •..J-X o o OXy 34 + 56 3,62 + 3,71 554,3
911 <x o o 03- 31 +63 4,58 + 4,66 497,3
- 169CZ 302073 B6
R1 l| J I λ—R3
Př. R1 R3 Čistota(%) rt (min.) [M+H]*
912 A· >X 6,8 + 91,2 3,6 + 3,76 332,22
913 A'- O' 88,1 3,94 352,19
914 A· A: 89,6 4,22 380,22
915 A· A 61,6 3,95 382,17
916 A'· A'' 83,5 3,8 377,19
917 A· XX 84,2 4,41 430,10
918 A/ xa 70,9 4,24 393,18
919 A-· .XA' 84,1 v 397,16
920 Α'η b,A^G . 82,2 4,55 436,05
921 A'· Ά-- 82,8 4,66 392,17
922 O· 98 4,25 380,22
923 CA íA 91,1 4,26 400,17
- 170CZ 302073 B6
R1
jP
J ŠOT’ R3
Př. R1 R3 Puríty (%) rt (min.) [M+H]*
924 co CO 92,4 4,46 428,21
925 co OT 93,8 4,23 430,20
926 CO OT 86,4 4,14 425,17
927 co y 92,3 4,7 478,11
928 co y 82 4,56 441,18
929 co y 90,9 4,44 445,18
930 co -OT. 89,8 4,9 484,07
931 co 86,4 5,0 440,17
932 OT OT 97,2 4,38 394,22
933 CO 0 \ 1 86,3 4,48 414,18
934 OT' - OT 92,6 4,68 442,22
935 OT'· OT 91 4,44 444,22
- 171 CZ 302073 B6
jC R1 TO N' 3 R3
Př. R1 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
936 TO TO' 85,9 4,34 439,18
937 TO'' .TO 88,2 4,86 492,12
938 TO' „TO 83,6 4,71 455,2
939 TO' „TO 87,8 4,59 459,19
940 TO .-TO 89,8 5,0 498,09
941 TO CTO- 83,9 5,14 454,20
942 TO' 'tAř 87,7 4,26 384,17
943 TO' cTO 94,7 4,5 404,15
944 TO' TO 18,6 + 76,4 4,2 + 4,64 432f18
945 TO' Og 95,2 4,32 434,16
946 TO' TO' 92 4,46 429,15
947 TO' .TO 94,4 5,08 482,06
- 172 CZ 302073 B6
R1 _ 1J X N
Př. R1 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
948 CO XO 93 4,86 445,16
949 CO 42'' 94,2 4,82 449,13
950 ce JT\ 93,1 5,34 488,03
951 co O. 93,7 5,47 444,16
952 “O' Cl 91,5 4,43 400,13
953 O’ 95 4,82 420,12
954 Cl O: 14,8 + 81,2 4,38 + 4,88 448,15
955 O'· 95,8 4,64 450,13
956 re 95 4,79 445,11
957 .X' 95,4 5,4 498,06
958 cy-'· ci xo 93,9 5,14 461,12
959 X'- Cl „X 94,5 5,12 465,10
- 173 CZ 302073 B6
R1
0T0 R3
Př. R1 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
960 0^ B,--^0- · 94,6 5,62 504,00
961 ςχ'· CI C0K. 96,4 5,74 460,13
962 00'· 0·' 6,5 + 87,5 4,2 + 4,54 416,19
963 00'· on 92,9 4,76 436,17
964 00'· cn 17,3 + 6,2 4,5 + 4,9 464,21
965 00'· 92,6 4,64 466,17
966 0- <= fM 89 4,76 461,16
967 00'· ..00' 94,1 5,32 514,09
968 00· 92,1 5,09 477,19
969 00'· „, JO' 90,5 5,1 481,16
970 00'- 00. 92 5,56 520,02
971 00 93 5,72 476,17
- 174 CZ 302073 B6
R1 S-X*-' R3
Ex. R1 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
972 c I z >x' 91,6 4 410,16
973 <: I z Ο 89,7 4,28 430,15
974 <° 0 Ϊ z t X 83,4 4,46 458,19
975 co c I X . 96,9 4,-19 460,16
976 co <0- í X X' 58,2 4,29 455,12
977 <°' 0 I z X , X'' 81,4 4,84 508,06
976 cr 1 J X X' 85,8 4,64 471,15
979 <°' 0 í z X 46,8 4,62 475,14
980 <: Ϊ Z ΛΟ 77,4 5,06 514,02
981 ^co I z X . X-. 61,7 5,24 470,16
982 o' Λ O' 4,8 3,54 356,15
983 o' \χ. Λ O' 71,4 V 376,14
- 175 CZ 302073 B6
Ex.
984
985
986
987
988
989
990
991
R1
R3
Čistota (%) rt (min.) [M+H] o'
C3 <3 &X\ o'
V\\ o
o:
4,3
404,17
88,3
4,0
406,13
12,2
5,32
401,11
Br
O,N
OO
<= Λ
Ό'
46,5
4,72
454,04
56,3
13,8
35,3
4,49
5,52
4,95
5,71
417,15
421,12
460,02
416,11
- 176CZ 302073 B6
R1 XrYX
Ex. R1 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]*
992 <SS^O •*r oc. 95,3 3,33 367/12
993 w 91,9 3,97 400,03
994 Λ· cO 92,5 3,64 336/17
995 5S5!S^A AC' 83,7 3,75 363/13
996 Cg' 94,7 4,88 458/11
997 CO' 93,1 4/03 372/14
998 OO' 92,6 3,37 380,14
999 co-· 92,1 4,36 362/12
1000 <=F= - w O-0-. o 91 3,32 405/11
1001 w oc, 87,8 3,9 397,14
1002 c í c^-· θ<- 64,2 4,46 430/09
1003 Ό AC 61,6 4,18 366,23
- 177CZ 302073 B6
R1
Ex. R1 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]*
1004 XX XA’ 45,6 4,26 393,16
1005 X X; 72,4 5,28 488,17
1006 CO'' 67 4,47 402,17
1007 XA X'· 51/ 3,86 410,16
1008 co- 57,6 4,86 392,16
1009 XA Xa 75,1 3,92 435,16
1010 4 w oř.;. 90,7 3,24 399,13
1011 4 w x 79,6 3,79 432,06
1012 4 XX' 74,5 3,55 368,16
1013 4 XA' 58,8 3,62 395,15
1014 4 V 81 4,65 490,15
1015 ( 0 \ CO' 86,8 3,88 404,17
- 178 CZ 302073 B6
R1
Εχ. R1 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1016 1 CO' 71,4 3,3 412,13
1017 * OC-' 73,7 4,13 394,15
1018 1 *· «Ck o 80,5 3,3 437,15
1019 CC· Oč 94,6 4,19 417,10
1020 O' c 94,8 4,76 450,07
1021 Ο· C 92,9 4,42 386,13
1022 O· ,<O' 88,8 4,56 413,11
1023 CC· -/o 94,1 5,48 508,13
1024 CC- • 93,8 4,79 422,13
1025 CC· cc 92,3 4,04 430,15
1026 CC· 90 5,08 412,10
1027 CC· cO o 93,2 3,95 455,13
- 179 CZ 302073 B6
R1 /N. C N CC C V\ Η I I C>—R3
Př. R1 R3 Čistota [%) rt (min.) [M+H}*
1028 CCC OC, 92,6 4,3 435,1
1029 OC- 92,8 4,9 470,1
1030 oc O 89,2 4,6 404,1
1031 cc C 89,2 4,76 431,1
1032 oc;· -Ce; 94,3 5,6 526,1
1033 cc co 93,5 5 440,2
1034 cc?- Ccc 92,4 Λ2 448,1
1035 cc?· OC-' 87,9 5/2 430,1
1036 cc?· cC· 93,6 473,2
1037 oc oc;. 80,4 447,14
1038 oc C' 72,7 4,72 480,08
1039 OC C 77 4,39 416,14
-180CZ 302073 B6
R1
T Λ)—R3 sx
Př, R1 R3 Čistota! %) rt (min.) [M+H]*
1040 X yy 59,2 4,5 443,16
1041 X· X 16,8 5,98 538,12
1042 X'· X' 59,5 4,74 452,16
1043 X'· χ· 74 4,02 460,16
1044 X'· 26,3 5,52 442,13
1045 X'· X- 91 3,82 485,17
1046 oč. 89,8 5,09 507,19
1047 X' X' Sr 84,5 5,52 540,09
1048 A X' 86 5,06 476,21
1049 Ar X’ 75,6 5,22 503,21
1050 °x X; 90,3 6,14 598,15
1051 X'· X'· 85,9 5,38 512,22
- 181 CZ 302073 B6
R1 •'Ό’χ> -
Př. R1 R3 Čistota (%) rt (min.) (M+H]*
1052 OGr 81,3 4,68 520,19
1053 ox 83,3 5,66 502,20
1054 °S - Οχχ o 82 4,92 545,17
1055 C·. Ok. 93,1 4,34 445/16
1056 9 81,5 4,77 478,10
1057 XX! XX 79,9 4,46 414,17
1058 X': .XX 70,2 4,56 441,15
1059 XX XX 85,8 5,56 536,11
1060 XX rt 84,1 4,73 450,19
1061 XX! co 78,4 4,12 458,20
1062 XX co-· 83,3 5,13 440,16
1063 XX T'. o 83,1 4,22
- 182 CZ 302073 B6
R1
Př. R1 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1064 c< 86,6 3,52 338,12
1065 OA, 90,4 3,44 383,09
1066 CX- 87,3 4,25 422/0
1067 ..-O' 85,9 4,04 416,04
1066 * CO° 70,5 4,4 444,18
1069 Xsr 80,1 4,83 474,13
1070 -OO' 80,6 4,34 402,16
1071 X*F^Z^'Xv^sZX**Z** OO-' 80,8 4,37 378,14
1072 * xd- 86,5 4,77 442,06
1073 χζ*Ζ*Λχ^*^χζ*^ w or-^ **—— - 83,4 4,72 405,12
1074 . * O 90,5 3,02 340,15
1075 x„. 93,5 2,98 385,10
- 183CZ 302073 B6
R1
n^JL 3 Xto
Př, R1 R3 Čjstota(%) rt (min.) [M+Hf
1076 TO » 91,7 3,9 424,12
1077 o \ * „To’ 90,8 3,62 418,04
1078 * cr°^ 80,8 4,09 446,18
jki
1079 « 2 88,1 4,6 476,12
1080 A • 91,5 3,98 404,16
1081 /TO A 89,2 3,87 380,13
1082 > o \ * 87,3 4,36 444,10
1083 > o \ * TO. 90,6 4,24 407,13
1084 cr O 86,4 4,24 414,15
1085 cr- -TO TO. 91,8 4,21 459,17
1086 CTO· “TO- 88,2 4,89 498,19
1087 cr -TO „TO ’ 85,8 4,71 492,12
- 184 CZ 302073 B6
R1 /AA ί I ϊ //—R3 n\AO SA
Př. R1 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+HJ*
1088 CA rTV ΟΆ 76,1 4,9 520,21
1089 o—· -A- 83,3 5,45 550,17
1090 cn ccc 84,9 4,9 478f24
1091 0-! CO 86,1 5,08 454,19
1092 O—· °oC- 78 5,38 518,14
1093 CA A- 84,5 5,38 481,21
1094 oA CA 37,5 3,36 386,14
1095 X'· 57,1 3,35 431,14
1096 cr 44 3,78 470,17
1097 cA XX 42 3,62 464,09
1098 X'- Ο~° 38,8 4,14 492,21
1099 oA 'x:' 45,2 3,98 522,14
- 185CZ 302073 B6
R1 OTOTOT
Př. R1 R3 Čistota:%) rt (min,) [M+H]*
1100 cb- jGO 33,4 3,99 450,20
1101 cb- co- 44,7 3,68 426,14
1102 OT 33,4 4,OS 490,12
1103 OT'- OT 42,4 3,67 453,17
1104 O’ 92,6 4,23 390,14
1105 OT’ oo, 91,9 40 439,1
1106 OT’ OT- 92,1 5 474,13
1107 OT' oO 93 4,85 468,04
1108 OT' OT'- 86,5 5,04 496,18
1109 OT’ OT' 92,8 5,5 526,13
1110 OT' QO 92,8 5/ 454,17
1111 OT' co-· 92 V 430,10
-186CZ 302073 B6
R1
.jy Tč
Př. R1 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1112 CO Ό 92,8 5,48 494,08
1113 CC?' O 92,8 5,1 457,18
1114 O· O^’ 93,8 4,6 406,10
1115 o:..'. 93,6 4,5 451,03
1116 93,1 5,2 490,10
1117 00 94,5 5? 483,99
1118 O'' 89,54 5,29 51^13
1119 “0r Cl ^0 95,2 5,6 542,1
1120 O- XXX 92,8 5,38 470,15
1121 O· O0- 93,4 5,3 445,94
1122 94,7 5,7 510,05
1123 Cl 94,3 5,3 473,04
- 187CZ 302073 B6
R1 CAyA nXX !.Z
Př. R1 R3 Čistota (%) rt(min.) [M+Hf
1124 X O 89,5 4,06 400,12
1125 X 92,1 4,13 445,13
1126 xn 88,9 4,81 484,15
1127 X ,X' 88,8 4,56 478,09
1128 X CXaX^ 82,4 4,76 506,20
1129 X -Xa 88,6 5,36 536,12
1130 X A3X 85,7 4,78 464,18
1131 X X-- 84 4,94 440,15
1132 XX ‘X 64,3 5,38 504,10
1133 X 88,4 5,16 467,17
1134 Oy AX 82,7 3,76 446,16
1135 XCCy NO* 89 3,77 491,14
-188CZ 302073 B6
R1 N Z ll Τ Γ />—R3
Př. R1 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1136 -- xe 87,1 4,4 530,13
1137 »-T - ..X' 84,6 4,21 524,08
1138 OCJ7 X,J^ 76 4,52 552,19
1139 O-T t ksT 85,6 4,98 582,12
1140 »-T - XO' 83,1 4,44 510,21
1141 co- 88,3 4,6 486,19
1142 »-T - Tk f5 5,07 550,12
1143 X-^—^ XX-T Í — ·™- - 84 4,75 513,16
- 189CZ 302073 B6
J R1 άΝνχ
Př. R1 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]*
1144 X 75 4/48 300,16
1145 Αν cn 82 4,89 348,16
1146 X 86.7 4,72 354,09
1147 X' 89 4,96 39Θ,01
1148 X'' 87 4,37 345,18
1149 90 5,4 396,1
1150 89 5,9 448,2
1151 w* r\ XC - 85 5 404
1152 Ά» x-· 85 4,96 360,10
1153 °4“> 91 4,39 417,14
1154 X· -— 95 5,14 366,21
1155 X'· X 92 5,52 414,17
- 190CZ 302073 B6
ÓNV>3
Př. R1 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1156 OO' oc 95 5,37 420,13
1157 OO'· OO' 93 5,6 464,08
1158 OO'· oo 94 5 411,2
1159 OO'· cr° 91 6/04 462,19
1160 OO'· 91,5 M 514,2
1161 00' /ry ^'O'' - 92,6 V 470,1
1162 00'· oo-· 93,8 5,6 426,14
1163 00'· O? 91 f4 5/02 483,21
1164 -o 96,3 5,55 420,10
1165 X-· co 78,2 5,81 468,10
1166 c,Zr OL 96,7 5,6 474,06
1167 Cl oO'· OO 96,9 5,8 517,97
- 191 CZ 302073 B6
1 R1
Př. R1 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1168 X- NCjZ^^ 94,2 5/8 465,06
1169 X'· 94 6,25 516/0
1170 Cl X'· 96,4 6,52 568,2
1171 X- X- 94,6 5,9 524,0
1172 94,9 5,81 480,07
1173 a X'· 91,9 5,25 537,09
1174 XX> MeO^ x-· 77,4 5,24 486/6
1175 ccA X 96,8 5,36 402,15
1176 ocA CO 92,4 5,66 450,19
1177 cxA 93^3 5,48 456/2
1178 cxA X' 93,3 5/ 500,08
1179 ocA NC'^A^ 90,7 5,12 447/5
- 192CZ 302073 B6
X 1 R1 xb
Př. R1 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1180 CCÓ 91,9 6,12 498,21
1181 X‘ 95,1 6,5 550,3
1182 có FX 92,8 5,7 506,0
1183 có 94,9 5,74 462,15
1184 có X 91,4 5,13 519,17
1185 íX. ---— 73,6 3,52 346,19
1186 OT 71,5 4,5 394,17
1187 ťX. Oč 82,2 4,58 400,10
1188 ťX. X' 78,6 4,86 444,09
1189 O-. cr° 70,5 5,3 442,17
1190 X 76,8 5 406,13
1191 íX. X 80,5 v 463,19
- 193 CZ 302073 B6
N
Př. R2 R5 čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1192 O' σ' 28,3 3,61 373,15
1193 O' * 64,3 2,55 396,15
1194 O' ccn 66,8 3,58 425,13
1195 O' vy r 51,9 3,47 387,07
1196 O' 75,8 4,43 471,21
1197 O' X 66,4 2,38 399,15
1198 O' X Λ 0 0 42,6 3,11 474,14
1199 O -¾ 45,3 4,39 457,18
1200 O' 64 4,62 485,21
1201 O' Ck λ xv X οχ γ χ 'v t 55,1 4,09 429,12
1202 O' t F 75 4,22 449,13
- 194CZ 302073 B6
Ν
Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1203 O' Óc? 67,9 3,64 417,11
1204 cr χΑ'· 31,7 + 17,3 4,65 + 4,8 429,24
1205 O' CO~\ ♦ 41,8 3,86 407,14
1206 x Q^. θ' : 67,8 4,58 487,20
1207 c5- CX 33,2 4,31 415,20
1208 T * 60,9 3,29 438,21
1209 <xc 58 4,29 467,18
1210 ťr^r r 51,9 4,21 429,15
1211 é' CX 70 5,03 513,24
1212 CX O— IM 22,9 3,17 441,19
1213 CX jcr~~ V C 0 0 71,8 3,81 516/6
-195CZ 302073 B6
Ν
Př. R2 R5 Čistota [%) rt (min.) [M+Hf
1214 Φ'- ‘A 35,4 5,03 499/3
1215 Φ· 64 5/8 527/5
1216 ΟγΟχ u 68,2 4/71 471,19
1217 φ'- <.Cr' F 76,5 4,84 491/8
1218 φ-~- ÓO 67,6 4,35 459,16
1219 cS'‘ C 28,7 + 14,2 5,27 + 5,4 471,30
1220 φ-· O>\ 66,9 4,52 449,21
1221 φ· A. r! 64,1 5,17 529/1
1222 oó O” 49,7 4,55 423/9
1223 oo t 78,8 3,41 446f 17
1224 có ΛιΡΟ 76,2 4,48 475/5
- 196 CZ 302073 B6
Ν “Ccc
Př.. R2 R5 Čistota (%) rt(min.) [M+Hf
1225 oó F 68,3 4,42 437,12
1226 oó 79,6 5,24 521,17
1227 oó »- X 49,1 3,29 449,20
1228 oó c z,s<. 0 0 72,2 4 524,15
1229 oó 69,7 5,22 507,20
1230 oó 75 5,42 535,20
1231 oó 78 4,93 479,13
1232 oó C: F 79,1 5,04 499,16
1233 oó óo 82,6 4,56 467,13
1234 oó χχ- 45 + 24,6 5,53 + 5,7 479,26
1235 oó co·. 77 4,75 457,18
- 197cz 302073 B6
N R2 - N <3 R5
př.. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) (M+Hf
1236 oó Q— cS - 70,4 5,41 537,18
1237 y' ot 47,7 4,38 407,12
1238 y' r 71,3 3,27 430,12
1239 y <:xb 70,2 4,35 459,10
1240 y' O— ř 68,1 4,27 421,06
1241 y' OT 78,8 5,13 505,13
1242 y' Ό—\_ rJ X 24 3,17 433,11
1243 y' OT 0 0 74,2 3,86 508,08
1244 y OT 43 5,16 491,08
1245 y' 71,8 5,38 519,12
1246 ,y aVOT^' U · 69,9 4,85 463,05
- 198CZ 302073 B6
Γ Ji
Př R2 R5 ČistotaW rt (min.) (M+Hf
1247 yCX F 79,2 4,96 483,10
1248 00' óc? 77,9 4/15 451,07
1249 .JO ' ' 00- 42,6 + 23,5 5,42 + 5,6 463,20
1250 00 ’ co-,. 70 4.65 441,11
1251 .,00 Cu~. <y 72 5.36 521(12
1252 O“' 28,2 4,96 441J4
1253 * 65,8 3,69 464,14
1254 <000 51 4,86 493,14
1255 F^^^F r 64,5 4,79 455,08
1256 O 72,2 5,55 539,16 r
1257 n X 27,2 3.59 í 467,16
- 199cz 302073 B6
N
R2 V N\ X
s^. TO < \. R5
Př. R2 R5 čistotat%) rt(min) [M+Hf
___ * -, ,-N X x
1258 f— F >TO 0 0 38,6 4,38 542,12
1259 (T F— F % 49,4 5,53 525,16
- Cro K|
1260 ¢7 i= - - ^*F č 60,6 5,73 553,20
1261 072 F3-—ΣΞ» f X X/\ 67,7 5,27 497,13
- , Γ V?
1262 Q7 F “ F- F'gJC F x : 80,8 5,34 517,12
TO '’' - F JL
1263 (£7 F — - . F O N 78 4,92 485,13
- < -/Nx
1264 (Γ F — _ — F >x J 28,5+ 14,4 5,87 + 6,0 497,26
____ - o>,
1265 ¢7 F=-- u F 60,5 5,13 475,16
- c I
1266 [Γ F--_ r=“^ Cr M 65,7 5,73 555,14
- 200CZ 302073 B6
Př. R2 R5 Čístota(%) rt (min.) [M+Hf
1267 O' oy 60 3,86 439,18
1268 O' CO·' 88.1 t 2,89 478,24
1269 O' 89,1 3.83 t 389,20
1270 O' 94,3 2,41 396,14
1271 O' /A /ΧΧ O 94 2,33 418,20
1272 O' 80,3 4,05 533,17
1273 c'r x 93 4,33 485,23
1274 O % 90,5 4,27 471,22
1275 O' X: 82,4 3,94 423,20
1276 O' .X 92,8 4,07 487,10
1277 O' ,F ’ 92,3 4,09 463,16
-201 CZ 302073 B6
'X,
Př. R2 R5 Čistota %) rt (min.) [M+Hf
1278 O o 90,6 2,9 430,20
1279 O' QC F 94,7 3,69 431,14
1280 O' X 90,6 4,37 471,21
1281 O' ar 86,4 4,51 501,20
1282 O' „χ; Cl 93,1 4,16 463,09
1283 .....š- x· 63,6 5,58 541,11
1284 xix X' 82,4 4,23 580,17
1285 f~/Xf X' γΧ 87,6 5,63 491,16
1286 fX^-R X: 91,5 4,03 498,13
1287 F^T^-F X PX - 89,5 3,91 520,13
1288 ►XL-f XX ' N „O > X' 82,2 5,61 635,14
-202 CZ 302073 B6
r—N
R2 ^.N -N
L > RS
Př. R2 R5 Člstota<%) rt (min.) (M+H]*
F„ A .F c Xl
1289 ď A X 3 ‘'X A 92,3 5,9 587,14
F-, A .F í . tsj „
1290 oi- A -4¾. A 3 89,9 5,86 573,11
R
χ-
1291 rf --¾¾ Ί'*' A T 90 5,66 525,14
Ol- j
F- A ,F x
1292 oi- A ± 3 bA U 90,9 5,73 589,02
F ,F rf 'N
1293 A 3 li. X T 91,2 5,69 565,07
ci- F
7
1294 Oi- X • A ,—-N Y 89,4 4,72 532,13
Xt
f«. A ,F ff ~N
1295 rf X y u. γΑ 1 93,3 5,44 533,08
oi- X F
I“- A . R íl Ί
1296 oi- A X 3 (Γ X 1 t 93,1 5,95 573,11
F^ F A -F f \ A \A
1297 ff -X= γ- k ID 30,1 6,06 603,16
oi-
F -R fY
1298 Cl' A i 3' cr y Cl V 90,3 5,79 565,00
I 4 C A/X
1299 |í i 63,6 4,65 515,20
-203 CZ 302073 B6
TX
Př. R2 R5 Čistota<%) rt (min.) [M+Hf
1300 °c CA 82,9 3,63 554,24
1301 °c γχΧ 85,9 4,67 465,23
1302 (TVN 85,4 3,41 472,20
1303 < n r x °u 83,7 3,31 494,23
1304 84,2 4,79 609,20
1305 °x X'7 86,5 5,11 561,20
1306 X Xr 84,2 5,11 547,19
1307 °ó 84,8 4,75 499,23
1308 °ň sr: 89 4,89 539,15
1309 Ypr. 85,9 3,76 506,23
1310 °Á 88,5 4,59 507,17
-204CZ 302073 B6
Γ j.-N
Př. R2 R5 Čistota(%) rt (min.) [M+H]*
1311 X X 87,8 5,16 547,20
1312 °c ΟΧ 1,5 5,6 577,22
1313 °c 89,7 4,99 539,10
1314 o? CC 65,3 4,81 545,20
1315 oX Cur- 86,7 3,82 584,25
1316 oč? 87,6 4,81 495,24
1317 oč? C? 91 3,63 502,20
1318 X' CG' 90,2 3,54 524,24
1319 oč? 85,4 4,91 639,22
1320 oč?' 85,7 5,21 591,23
1321 oč?' o,- 90 5,19 577,22
-205CZ 302073 B6
Ν
OK
Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+H]*
1322 oč? CO 87,9 4,87 529,22
1323 oč? ?r 86,4 5 593,12
1324 oč? í? ' 87,5 5,01 569,16
1325 oč? 89,7 4 536,23
1326 oč? QC- F 89,6 4,73 537,18
1327 oč? 89,6 5,24 577,24
1328 oč? or 86,7 5,33 607,24
1329 oč? Cl 90,6 5,1 569,10
1330 V’ O' X/OMe 62,1 4,17 467,23
1331 O 0,0' 92f8 3,23 506,28
1332 81,3 4,14 417,24
-206CZ 302073 B6
j — N
Př. R2 R5 Čistot a(%) rt(mín.) [M+H]*
1333 sp- CQ 91,9 2,95 424,19
1334 °X 91,6 2,87 446,24
1335 'V'· 78;7 4,31 561,19
1336 89,5 4,58 513,25
1337 χχ X; - 91,3 4,54 499,24
1338 Xp·'· 0X 80,3 4,24 451,23
1339 χχ 77,6 4,37 515/2
1340 v £f; 85,7 4,37 491/8
1341 X?' 92,3 3,34 458,25
1342 φο 90,8 4,05 459/9
1343 'V' C;: 79,9 4,63 499,25
-207CZ 302073 B6
-208CZ 302073 B6
€
Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1346 ó On~ 56,9 + 24,5 4,07+4,2 417,23
1347 ó -co- 64,6 + 24,4 4,98 + 5,1 526,30
1348 * i 62,4+25,1 3,96 + 4,1 430,25
1349 éc c 80,5 3,44 490,37
1350 ó- r'- CO 65,4 + 27,8 4,9 + 5,0 503,31
1351 čr “ÓcC 64,5 + 25,5 5,6 + 5,7 536,35
1352 Ó O r\ N Ν N — \=T CJ 86,8 3,3 509,30
1353 Č5'· 64,1 +29,8 5,02 + 5,1 537,26
1354 éx 60,8 + 32,2 5,37 + 6,5 543,32
1355 ČC 0,0 59,6+ 31,5 5,24 + 5,3 545,30
1356 čc OMe 61,6 + 24,8 4,69 + 4,8 527,31
-209CZ 302073 B6
X R5
Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) (M+Hf
1357 ó 88,7 3,8 536,36
1358 ČX ar;' 87,5 3,8 528,38
1359 X' X 58 + 25,2 4,12 + 4,3 417,27
1360 g-? 68,1 +24,5 5,22 + 5,3 529,31
1361 64,8 + 23,1 5,12 + 5,2 535,19
1362 Cn* 61,9 + 21,6 5,46 + 5,5 535,23
1363 7^ Cl· 0 - 90,4 6,06 644,33
1364 7: » i 89,7 5,31 548,24
1365 7c A,-------- 84,3 4,5 608,34
1366 7c X“' 95,2 6,06 621,27
1367 •x Xg- 90,9 6,6 654,4
-210CZ 302073 B6
OT“
R2^ —-r4 ,o
FIS
Př. R2 R5 Čistota! %) rt (min.) [M+Hf
1368 Λ 3 O, fX \=T v y 84,2 4,41 627,29
L ř»
1369 f- s b OT = 92,8 6,12 655,27
1370 F Λ OT b otototc 91,9 6,4 661,33
OT -F *u
1371 F Λ Q CyOT 93,2 6,3 663,32
~F
F 1 OMt 1
1372 F' OT OT y' 87,3 5,9 645,32
OT -F •U
1373 R- Λ Q 87,5 4,7 654,4
~F
L
1374 R- b b cus 84,8 V 646,38
1375 F X Q 3' OT 71,8 5,53 535,23
'F
1376 F- Λ b 2ρ~ 94,2 6,28 647,32
otC ~F GQZJ :
Λ <OT Jf
1377 F* b “OTÍOT 91,6 6,25 653,22
rOT ^OT r\
1378 s OT 2 Cot 63 + 26/1 3,98 + 4,2 441,30
-211 CZ 302073 B6
A' R2 \eS
Př- R2 R5 Čistotaí%) rt (min.) [M+Hf
1379 χθ Ά0 - 64,5 + 28 4,8 + 5,0 550,36
1380 χθ + 65,1 + 26,9 3,93 + 4,1 454,30
1381 Ύθ 56,6 + 30,1 3,54 + 3,6 514,40
1382 χΌ cX 64,8 + 30,3 4,64 + 4,9 527,34
1383 X Χο~ 64,3 + 26,3 5,33 + 5,6 560,39
1384 X η_ρ,.. 64,5 + 24,8 3,5 + 3,6 533,35
1385 χθ R· '___ 62,9 + 27,5 4,77 + 5,0 561,29
1386 χθ 48,5 + 20,8 5,08 + 5,3 567,36
1387 χθ1 αχ; 61,2 + 27,5 4,98 + 5,2 569,33
1388 χτ ΟΜ« Ik 58,4 + 22,7 4,5 + 4,7 551,36
1389 χθ X 65,1 + 26,4 3,92 + 4,0 560,38
- 212 CZ 302073 B6
0' R2 --Μ. R5
Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1390 car 63,6 + 26,1 3,92 + 4,1 552.43
1391 64 + 27,3 4,01 + 4,2 441,30
1392 S-. 66,2 + 28,9 4,96 + 5,2 553,35
1393 γΟ' és' xdxe 62,8 + 26,6 4,84 + 5Ό 559,23
1394 V O~ 59,4 + 26,3 3,95 + 4,1 445,26
1395 CC- 63,7 + 28,7 4,89 + 5,1 554,28
1396 ‘xr' 62 + 27,9 3,9+4,1 458,2?
1397 Xx Χ^χΧ/ K 58,9 + 28,7 3,48 + 3,5 518,35
1398 XX' có 62,9 + 29,3 4,75 + 5,0 531,28
1399 Sx' -ÓO- 63,2 + 28,4 5,46 + 5,7 564,32
1400 *xr' \=T x 58,3 + 30,4 3,39 + 3,5 537,30
-213C7. 302073 B6
A' R2 — K X3 —χ - RS
Př.. R2 R5 Čistota(%) ft (min.) [M+Hf
1401 X ώ—? 61,8 + 28,3 4,88 + 5,0 565,23
1402 \x CX 61,5 + 27,9 5,2 + 5,4 571,28
1403 X- -' αχ 62,2 + 29,5 5,.09 + 5,3 573,28
1404 Sx ΟΙΛ ^γίχΧ^ 60,6 + 26,7 4,54 + 4,7 555,30
1405 X’ O -X 59,2 + 31,8 3,86 + 4,0 564,32
1406 X'· ox 59,3 + 31,2 3,86 + 4,0 556,37
1407 X' X 49,3 ·* 21,7 4 + 4,2 445,26
1408 X' X 64,4 + 29,7 5,07 + 5,3 557,28
1409 i X ~χ£χ 61,7 + 27,9 4,96 + 5,1 563,20
1410 'X On~ 62,4 + 25,4 5,24 +5,4 552,27
1411 X X’· 63.6 + 28,1 5,91 + 6,0 661,33
-214 CZ 302073 B6
r~ ς~
F12-- — Λ __-rsl o -A R5
Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1412 oa C u 0' X N^sz^s^-Ns. 60,5 + 30,2 5,14 + 5,2 565,25
1413 γΧ 1 A' /V Z^A 87,2 4,43 625.36
1414 0Λ X Αχ- /V ΑΧ cX 60,9 + 31,9 5,88 + 6,0 638,30
1415 ο,κ γΧ Χζ 1J X' 0' -Ó-O* 61,1+31,2 6,47 + 6,6 671,37
1416 οΛ γΧ Χζ L J /V SX R,n- \=T cj 89,3 4,34 644,35
1417 θΛ γΧ ji J /V AjX R 66,6 + 25,7 5,96 + 6,0 672,28
1418 ο,κ γΧ Χζ 1J /\z u X 65,1 +25,4 6,25 + 6,3 673,35
1419 γΧ ^ζ 1J 0' αχ 63 + 27,5 6,13 + 6,2 680,32
1420 γΧ Az 1J xz 0 0M« 54,7 + 29,8 5,75 + 5,8 662,33
1421 γΧ Az 1J V u OL~q 91,7 4,71 671,38
1422 ΟΑ γΧ Az 1 1 0' 0,0' 89,3 4,72 663,41
-215CZ 302073 B6
X i -X RS
Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1423 XOlXZX X' 49 + 23,9 5,34 + 5,4 552,26
1424 χχσ §~? 64,1 + 27,2 6,18 + 6,2 664,34
1425 w ΓΜ 62,3 + 27,3 6,13 + 6,2 670,25
-216CZ 302073 B6
R2-~ ^RS
Př R2 R5 Čistota(%) rt (min.) [M+HJ*
1426 X X 78,4 4,58 463,27
1427 X-' (X 53,4 4,48 471,23
1428 χ· QjO' 86,2 3,67 526,29
1429 X CM« Ó~Qr 86 4,58 542,25
1430 X XG- Cl 84,9 4,98 546,21
1431 X'· O ! 42,9 3,26 494,27
1432 X'· r rx °vo o 84,4 4,14 522,26
1433 X'· O? 0“-X O 83,2 4,72 570,25
1434 X-'· Ογθ o 87,1 4,04 530,22
1435 X'· O-x_ 45,6 3,16 464,25
1436 X-'· tX? 85,6 4,4 475,20
-217CZ 302073 B6
IM 0 R2 -X FIS
Př R2 R5 Čist ota( %) rt (min.) [M+Hf
1437 X· Á.XX, F 84,2 4,96 541,18
1438 X' /''\ /_x 0 87,2 3,88 554,28
1439 Ť 84,5 4,39 437,23
1440 33,8 5,34 593,17
1441 X- X 9,5 V 463,24
1442 Cl X /8,8 5,11 499,20
1443 X' 46,9 4,98 507,17
1444 OMe d OP 87,9 3,88 562,19
1445 OMe Po- 85,6 4,95 578,19
1446 po- Cl 84,9 5,3 582,14
1447 Cl ίΎ' °o » 49 3,45 530,19
-218 CZ 302073 B6
A s f^s
Př. R2 R5 Čistota(%) rt (min.) [M+Hf
1448 CCA- <ZI C rV' °YO 0 QQ A 4,62 558,18
1449 <=XI Oy QYU O 83 5,06 606,20
1450 ΟγΟ' 84,9 4,42 566/15
1451 OMe o^_N X 40,7 3,5 500,19
1452 A? -' O Á·' 85,1 4,87 511,13
1453 ,vc F 87,4 5,33 577/13
1454 n_cc /A V--N N* 0 85,6 4,08 590,24
1455 Φ' rj T 54,9 4,92 473,21
1456 φ-' Agro 43 5,66 629,13
1457 OMa <>- - d oc 17,2 5,2 499,20
1458 CO' o 77,6 4,3 479,20
-219CZ 302073 B6
N /
XX
R2
\5
Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1459 O XX' O '-xXx 55,3 4,2 487/8
1460 o- O XX' a XI 85,2 3,32 542,22
1461 o- XX' OM· Xo- 87 4,22 558/9
1462 o- O- XX' Q c, /~X —N N-·- \__/ 85,9 4,64 562/4
1463 <:xr o 1 82,9 2,74 510,23
1464 o- O η' X o a 81,6 3,84 538,20
1465 O- O XX X o 0 Λ 84,1 4,41 586,21
1466 o- O' XX' n 0 -O' 1 85,5 3,66 546/6
1467 o, O XX' o X-(Sl X 49,3 2,8 480,20
1468 O- O XX F č r'.‘ 81,7 4,11 491/5
1469 IX fCo' F ox 83,7 4,71 557/4
-220 CZ 302073 B6
Μ X R2
Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1470 CO x- 82,2 3,59 570,24
1471 CC' V 66,1 4,11 453,19
1472 CO' '^íoro 29,5 5,12 609,14
1473 CO co 9,9 4,44 479,20
1474 CO c 82,8 5,36 491,28
1475 CO C 58,2 5,29 499,26
1476 CO' CC/ 86,5 4,37 554,27
1477 CO OM« Cc- 86,6 5,33 570,26
1478 CO co- Cl 84,1 5,67 574,20
1479 CO orC ♦ 70,3 3,89 522,29
1480 CO o rc YJ o 84,2 4,94 550,28
-221 CZ 302073 B6
n
T A
/ —. IM O
S- ' R5
Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1481 TO °Y”A O 84,5 5,44 598,26
1482 TO jf OyO' 0 86 4,84 558,24
1483 TO o-^N 50,1 3,93 492,29
1484 T 82,5 5,23 503,25
1485 X AT F 79,3 5,68 569,19
1486 AT X X r={ A N N _ 0 87,3 4,51 582,31
1487 X T 79,7 5,22 465,25
1488 X Sgro 26,1 6,06 621,20
1489 X Τ' 16,1 5,51 491/8
1490 X T 77 5,02 453,22
1491 x AT' 48,4 4,88 461,16
- 222 CZ 302073 B6
Ň O < sp
př. R2 R5 ČistotaW rt (min.) [M+Hf
1492 'O' 0.0' 83,3 3,74 516,22
1493 ’Ό' OMe &Qr 84,6 4,85 532,2
1494 Ό'' XC- Cl 84,4 5,23 536,15
1495 Ό'' ! 69,9 3,29 484,23
1496 'CU o rr' YJ o 79,5 4,51 512,22
1497 ΌΧ φο- σ 81,9 4,96 560,17
1498 'Ό'’ 0/7 σ 85,5 4,29 520,16
1499 'Ό O-v_„ 67,7 3,32 454,19
1500 ’Ό'' όό 82,7 4,78 465,14
1501 'Ό’ οχη F 82,1 5,26 531,13
1502 'Ό' Λλ rC\ Ν Ν-·- 0 84,8 3,95 544,22
-223 CZ 302073 B6
ÍM
Ό
R2' _____ νλ X
S—_ RS
Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1503 O' T 77,5 4,83 427,16
1504 O' F' Xy~' 24 5,6 583,11
1505 O' Z' 17,7 5,12 453,21
- 224 CZ 302073 B6
N ·χκ
Př. R2 R5 ČistotaW rt (min.) [M+Hf
1506 9ojo'· -ΟΌ 89,7 5,52 596,26
1507 ^q' --vX/j ct 87,2 5,37 562,23
1508 9°X3'· í/o- 77 4,62 583,26
1509 O<°' 89,1 V 579,25
1510 /jO' 88,6 5,32 535,23
1511 87,6 4 570,27
1512 cr QO- 88 5/2 474,19
1513 cr j* ~ 90,5 5,09 519,14
1514 cr •TO)- 91,2 5,7 505,1
1515 cr CK> 88 3,74 475,17
1516 f-^O - cr 86,7 5,58 487,20
-225 CZ 302073 B6
-τχ
Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1517 cr -Xy 88,3 3,88 532,18
1518 <X<y 90,4 3 487,27
1519 dx p- 92,8 4,86 443,21
1520 dx -tQpO 87,8 3,58 478,28
-226CZ 302073 B6
N )
R2 »s v\ A
\ R5
Př. R2 R5 Čistota'%) rt (min,) [M+Hf
1521 w 90,4 5,2 478,28
w/
1522 L/A-*. ''(To 79,8 5,37 488,26
rw
1523 l_XW “ΌΌ-* 90,3 5,13 523,27
PW
1524 fy · o*· 81,2 5,7 509,2
1525 Λγγ, 91 3,88 479,26
w
1526 ΛΛ- ♦ 91,5 5,62 491,29
w
1527 - fY>yo 91,1 4,1 536,28
w •W U?
1528 •-OQ 91,9 5,68 546,25
v/
1529 — K> Cl 92 5,54 512,24
1530 ry. Ό-Ά 91,4 V 529,3
CJ
1531 λλ . Q-, 92,4 5,49 485,23
w Cr—
-227CZ 302073 B6
'X,
Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+H]*
1532 +o- -θ^-0 89,4 4,2 520,28
1533 CMZx· 90,1 4,56 452,20
1634 'XČ 76,8 4,76 462,18
1535 V 92,5 4,58 497,22
1536 X? CX0 93,4 3,21 453,21
1537 MeoCf 'C 91,2 5,04 465,22
1538 M 92,7 3,44 510,22
1539 89,6 5,14 520,18
1540 čj-p Cl 90,2 4,93 486,17
1541 M <%· 89,4 2,98 503,26
1542 Me<Xy' 8=>-- 90,9 4,84 459,18
-228 CZ 302073 B6
-229CZ 302073 B6
Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1544 oó * 83,5 4,19 425,25
1545 có X 78,8 5,1 535,25
1546 Ao XO 79,7 4,67 484,23
1547 - 88 5,46 537,27
1548 ČO'· CO' 87,4 4J2 480,22
1549 Ay’ X 82 4,94 494,23
1550 Aq-- X'· 89,6 4,92 522,18
1551 ?: XQf 86,9 5,03 599,27
1552 * X 84,3 4/7 486,20
1553 Ay * on 82,7 3,36 455,18
15$4 Aer - Qxq.-· 82 3,68 543,20
- 230 CZ 302073 B6
R2'C R5
Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+H]*
1555 χ. 86,7 3,91 557,20
1556 Ao o— 80,9 5,06 496,26
1557 83,1 4.35 420,21
1558 Aer ‘ \JX> 87,5 5,2 530,22
1559 OvCT « 76,7 4,62 495,27
1560 coO 80,9 4,44 531,25
1561 αχ< <fo- 85,7 5,16 584,30
1562 CO'' 85,4 4,51 527,25
1563 GXr GxO 82,1 4,66 541,25
1564 CuG' X?' 87,4 4,66 569,19
1565 OJ'· X 82,9 5,03 646,34
-231 CZ 302073 B6
R5
Př. R2 R5 Čistota(%) rt (min.) [M+Hf
1566 OjC Mx 82,7 4,44 533,23
1567 QoO' CGT 85 3,46 502,24
1568 C- 81,8 3,82 590,27
1569 oc G ^-•o·-- 84,5 4,03 604,26
1570 81,9 4,74 543,27
1571 oc' w 84,3 4,13 467,25
1572 GC \jxo 77,4 4,9 577,2
1573 CC 0^0 Ϊ ·* 77,7 5,15 550,3
1574 oc' C) o co 80,7 4,9 586,24
1575 cýo· 86,4 5,6 639,34
1576 CyO (X o co 86,2 4,94 582,25
-232CZ 302073 B6
NJ n R2 R5
ΡΓ. R2 R5 Čistota (%) rt(min.) [M+H]*
1577 OX' <XO c6' 82 5,17 596,28
1578 oy o o 89,7 5,14 624,22
1579 οχ' p- 86,1 5,22 701,35
1580 cy' o o MX 00 X _k 4,92 588,23
1581 CpO o o X 81,7 3,67 557,23
1582 οχ' OX) X- 81 3,9 645,32
1583 cy ‘ 85,2 4,12 659,31
1584 X'· XX o o 82,4 5,25 598,26
1585 oA> A 83,6 4,62 522,25
1586 cy' oxo 85,3 5,39 632,29
1587 X' Ϊ 82,8 4,94 481,16
-233 CZ 302073 B6
C<
Př R2 R5 Čistota %) rt (min.) [M+H]*
1588 :,A 84,3 4,71 517/6
1589 Bxor' /o-· 89,6 5,54 570/6
1590 'O X’ 87,8 4,78 513/3
1591 “X' X 85,2 4,99 527/5
1592 X‘ Xj'' 90,9 4,98 555,07
1593 TX χ- 88,1 5,21 632,22
1594 X' 86,9 4,72 519/0
1595 X' T 87,4 3,47 488/2
1596 X' Oxq- · 82,5 3,82 576,16
1597 ΒΓΊΟ< A 86,1 4,06 590,12
1598 X' 0—X 85/ 5,08 529/6
-234CZ 302073 B6
-235 CZ 302073 B6
N xX
Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1601 X' OG * 88,1 3,87 409,24
1602 X· 90,1 4,0 423,26
1603 X^’ X 60,2 443,21
1604 X có—ϊ 91 3,9 427,24
1605 X X, 57,6 4,4 493,23
1606 X PAG * 48,1 4,12 423,27
1607 X' °ΌΟ 45,1 4/2 443,22
1608 X 60,8 4,49 493,24
1609 X -X; * 54,5 3,98 454,26
1610 X‘ X 84 4,19 443,23
1611 X AX 92,8 4,49 493,25
-236 CZ 302073 B6
S-—V R5
Př. R2 R5 Čistota {%) rt (min.) [M+Hf
1612 °xpx 86,2 4,51 477,21
1613 - S- 84,1 4,84 545,22
1614 tHcbr~p 77,7 4,34 459,30
1615 *P' Op 90,6 3,95 423,29
1616 ^P' rr**^íL 91,8 4,6 499,35
1
1617 ^P‘ 91,9 4,86 519,27
1618 'XP' -..-c=C 62 4,6 545,3
1619 ^P' Pd· 91,7 4,20 449,32
1620 63/ 4,62 483,29
1621 •c--· Cl 83,8 4,41 431.26 /
1622 0— 64,2 4,55 445,26
- 237 CZ 302073 B6
Ν AÍ? S-# R5
Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+H]*
1623 cAc 48,9 4,66 465,21
1624 CA' cAx 89 4,46 449,27
1625 AA 56y7 4,94 515,24
1626 AA’ 'ΟΧ 78,4 4,65 445,25
1627 AA' 44,5 4,72 465,21
1628 Acta 84,7 5,01 515z24
1629 Tn 73,9 4,5 476z27
1630 ΑΑ' YCY 76,8 4,74 465,21
1631 ΑΑ' 88,6 5,02 515,24
1632 TC 90,6 5,05 499,19
1633 ΑΑ' FjSgrA 89,4 5(35 567,21
- 238 CZ 302073 B6
N Λ,
Př. R2 RS | Čistota (%) rt (min.) [M+H]*
1634 OT· 80,6 4,88 481.28
1635 OT' cb 90,6 4,49 445,26
1636 OT· 91,1 5,14 521,28
1637 OT- 91,2 5,38 541,23
1638 OT' 90 5/1 567,3
1639 OT- OT' 92,9 4,84 471,28
1640 OT' OT-· 88,3 5,13 505,28
Λδ
Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1641 OT OQ 83,5 3,86 423,29
-239 CZ 302073 B6
N -TO:
Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+H]*
1642 TO' TO 81,9 4 437,30
1643 TO' ČTO; 81,1 4,07 457,25
1644 TO' 89,9 3ř89 441,27
1645 TO' ζ/'Χ'’ CTO ~ 91,5 4,35 507,27
1646 JQTO * 70,6 4,08 437,31
1647 TO' 73,2 4,14 457,26
1648 TO' '^TTO? 91/ 4,42 507,27
1649 TO' °X 61,9 3,96 468,26
1650 TO' „TOTO 82,6 4,16 457,25
1651 TO' TOTO 78,5 4,46 507,26
1652 TO' 'TO7 80 4,46 491,21
-240CZ 302073 B6
Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) (M+Hf
1653 A' 80,7 4,78 559,24
1654 Ά’ “xS t 90,3 4,28 473,33
1655 Ό' P'.' 91,4 3,93 437,30
1656 Pl. 93,5 4,55 513,33
1657 A' 92,8 4,82 533,27
1658 Ά' 58 4,5 559,3
1659 Ά“- 92,1 4,24 463,32
1660 A·- 92,2 4,53 497,29
1661 A- op 36,9 4,42 445,25
1662 Xb' CO 31 4,56 459,28
1663 c&- O ! .38,9 4,67 479,24
-241 CZ 302073 B6
*Χχ° SX R5
Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+H]*
1664 Xa ÓA 43,4 4,47 463,27
1665 Có í 47,9 4,98 529,2
1666 X' ΌΑ 32,1 4,66 459,28
1667 X ΧΩ 23 4,74 479,23
1668 X'· 38,1 5,02 529,25
1669 X'· to * 35,5 4,51 490,27
1670 X 47,1 4,74 479,23
1671 X· xcn 37,1 5,04 529,25
1672 X X 60,9 5,07 513,19
1673 X 82,8 5,34 581,23
1674 X 2½ 20,5 4,91 495.27
- 242 CZ 302073 B6
N
O
Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+H]*
1675 Οχ- CÓ 72 4,52 459,28
1676 Οχ- rc 91,1 5,14 535,30
1677 Ox' 89,3 5,4 555,23
1678 9x 52 5/ 581,3
X, r *** **-— —*4 f
1679 Ox' Oř-- 91,3 4,84 485,31
1680 Ox’ % 71,7 5,14 519,29
-243 CZ 302073 B6
Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1681 OO OQ 72,7 4,26 471,34
1682 0-0 X 76,3 4,36 485,34
1683 X *· 'hnx5 51,6 4,47 485,33
1684 OO X cX 33,6 4,39 501,32
1685 0-0 * O 79,9 4/ 539,29
1686 0-0 X - oÁ 76 4,77 555,28
1687 CX—CX F 'HNOÍC 53,2 4,34 489,30
1688 XXCX 'X 59,2 4,51 505,27
1689 cx—cx Br HNXÓ 74,7 4,57 549,21
1690 CX—CX X -O 82 4,84 547,34
1691 oo MN^XX 68,8 4,49 485,32
-244CZ 302073 B6
XXL
Př. R2 R5 Čistota (%) rt(min.) (M+Hf
1692 CZXCd 'hXX 73,4 4,25 501,37
1693 cd c? HN 75,0 4,83 555,27
1694 OO HX0rF 44,5 4,39 489,30
1695 CdXZZ? 'Q2' 42,7 4,57 505,25
1696 oo 79,8 4,97 547,32
1697 <CZZ> O X 78,9 4,56 499,39
1698 XX 70,8 4,27 531,36
1699 Cd—Cd A 'č 77,5 4,35 507,33
1700 0-0 \ 78,9 4,34 507,33
1701 \ 'OÍ 75(8 4,27 507,32
1702 0-0 ’ηχ 74,9 4.41 z 507,32
-245CZ 302073 B6
Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1703 x F 75,3 4,49 507,29
1704 d^—Cd X 'X° 73,5 4,75 539,22
1705 HN 82,9 4,7 521,31
- 246 CZ 302073 B6
R1 nrVÁ / „xJ sj \5
Př. R1 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1706 ▼ XO- 87,3 3,8 448,31
1707 ▼ GC- Cl 86,0 4,3 482,24
1708 4 N 90,0 2,4 370.24
1709 T 76,6 3,88 387,26
1710 ▼ OG 53,2 3,0 394,2
1711 T /l/G (' 7-Ν N ♦ \=/ \J 91 ;2 2,3 449,29
1712 Ť oX 87,7 4,13 443,29
1713 v eo' 88,3 3.7 419,28
1714 <xn 70,8 3,5 437,25
1715 * 87,0 4/ 469,30
1716 i * /Τ' 82,5 4,12 485,20
-247 CZ 302073 B6
Rl CíntPo ''7 R5
Př. R1 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+H]*
1717 1 T A- ó—. t 88,1 2,59 428,29
1718 t y' 88,7 2,8 490,35
1719 T Qoq F 79,0 4,68 529,23
1720 T OT? 78,0 3,94 399,29
1721 Ϊ o r\ V V» H* \J \/ 87,4 3,7 480,32
1722 1 * a 83,1 4,14 514,28
1723 1 N 89,1 2,44 402,24
1724 1 T n V 81,5 3,73 419,3
1725 q otOT OT“ 56,1 3,0 416,2
1726 Ť OO- 90,1 2,3 481,33
1727 ! 87,3 3,96 475,31
-248 CZ 302073 B6
R1
Př. R1 R5 Čistota(%) rt (min.) [M+Hf
1728 i * 0 75,2 2,9 448,3
1729 * CO' 85,7 3,61 451,29
1730 i « <χο 74,5 3,37 469,28
1731 83,7 4,22 501,32
1732 i JX' 86,7 3,95 517,20
1733 t Δ—, r 60,6 2,61 460,32
1734 i ¥ oO S0,8 2,8 522,35
1735 / x~/\ • :X~: 74,0 4,48 561,23
1736 T CG, 81,2 3,8 431,31
1737 XX XX 87,1 4,76 546,27
1738 xc pGQ- a 85,5 5,16 580,24
-249CZ 302073 B6
R1 R5
Př. R1 R5 Čistota(%) rt (min.) [M+Hf
1739 čA 1 r? 85,5 3/72 468/24
1740 A n t 82,1 4,74 485.29
1741 A CA 80,7 3,04 492.24 /
1742 AA OA 87,7 3,4 547,28
1743 A 81,9 4,96 541,23
1744 A yN-^Nx 0 55,2 2,9 514,27
1745 AO CA 87,2 Λ 7 t 517,25
1746 JX CCG 73/7 4,39 535,21
1747 CCA A· 84,3 5,22 567,25
1748 An ^x βΛυ 74,7 4,9 583,16
1749 A: cr o i 76/8 3,53 526,28
-250CZ 302073 B6
R1 CÁ
Př. R1 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+H)*
1750 X X' 84,3 3J 588,34
1751 x TA 74,4 5/41 627,20
1752 X* 80,9 4,88 497,31
1753 dr- CG- 83,4 4,53 516,2
1754 dr- Q-O * a 83,2 4,96 550,24
1755 dr- A N 84,1 3,39 438,25
1756 A^*'*-*--- ~N 34,7 4,71 455,28
1757 ČT'· X; rt 56,6 2,8 462,24
1758 dr- ac- 86,0 3,0 517,30
1759 x- cds' 84,6 4,9 511,26
1760 dr- 0~' 82,1 2,8 484,3
-251 CZ 302073 B6
R1 -^ΧΧΝΧΗ° N v R5
Př. R1 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
1761 ér-- CO' 84,4 4,44 487,27
1762 &' ppx 52.0 V 505,23
1763 ČT °Ρ· 84,5 5,12 537,28
1764 ST 81,5 4,93 553,17
1765 80,2 3,34 496,29
1766 RP' 85,9 3,5 558,31
1767 :>Soro 53,4 5,39 597,22
1768 OX 81,6 4,81 467,29
1769 CPC oxx 83.5 / 3,5 540,32
1770 Q-O ri 82,4 5,01 574,27
1771 k IM 80,9 3,72 462,30
- 252 CZ 302073 B6
R1
Př. R1 R5 Čistota(%) rt (min.) [M+H]*
1772 cn ř 77,9 4,78 479,36
1773 QX ÍT: 79,3 3,11 486,32
1774 n-o 85,0 3,4 541,35
1775 ρ 85,3 4,9 535,31
1776 pc XX P 0 74,9 3,0 508,34
1777 cn CO' 83,9 4,58 511,33
1778 (X cn 69,1 4,4 529,3
1779 P 83,1 561,3
1780 cn P 81,8 4,9 577,23
1781 ' cx A-—. 83,6 3,64 520,34
1782 cn X 80,9 37 582,4
-253 CZ 302073 B6
- 254 CZ 302073 B6
R1 ΊΧϊΧ
Př. R1 R5 Čistota(%) rt (min.) [M+Hf
1785 0A O· 77,9 4,44 435,25
1786 ♦ 78,8 4,83 437,30
1787 CC K>- 79,5 3,13 464,27
1788 CC OCC 80,3 3,28 526,38
1789 OC 86,6 4,67 543,32
1790 CO 74,8 2,9 458,32
1791 CC X O 81,7 3,99 508,34
1792 CA. C^-O~ 86,9 5,41 526,38
1793 CC ÓA; 86,4 4,85 511,27
1794 CA. e 82,2 5,07 533,35
1795 CA o' Ko 83,1 3,55 536,28
1796 CA. O—; 82,3 4,66 471,3
-255 CZ 302073 B6
R1 M ' R5
Př. R1 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+H]*
1797 TO 'CQ 86,3 4,41 461,31
1798 TO č2x. 85,1 4,95 505,33
1799 TO Cto<j TO H N* * TO 76,0 3,5 532,3
1800 TO ccb 81,1 4,87 483,34
1801 TO- 68,62 3,96 387,33
1802 + 73,4 4,39 389,33
1803 TO· 81,2 2,57 416,32
1804 TO- 79,2 2,9 478,3
1805 i 83,2 4,26 495,34
1806 + 70,2 2,5 410,3
1807 r TOTOYJ O 73,3 3,6 460,37
1808 75,0 5,01 478,39
-256CZ 302073 B6
Ά R1 Tk
Př. R1 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1809 »-07__ θ—♦ 70,3 4,45 463,31
1810 “ i Có~„ 83,9 4,73 485,37
1811 /As. 0 0 76,5 3,14 488,31
1812 O—; 79/1 4,28 423,35
1813 ‘XCr; 79,2 3,99 413,29
1814 dSESc. 75,5 4,55 457,33
1815 - ; Qó-fó· 67,7 3/1 484,3
1816 t CÓ 62,7 4,44 435,33
1817 oó O· 85,7 5,02 471,33
1818 Cri ♦ * 70,2 5,31 473,37
1819 OÓ X>' 86,6 3,59 500,35
1820 oó ocr 83,8 3/ 562,4
- 257 C7. 302073 B6
R1 ........OP,
Př. R1 R5 Čistota (%) rt (min,) [M+H]*
1821 có J\/~\ 88,5 5,04 579,32
1822 có i 39,8 3,3 494,3
1823 cx:5 r OX o 85,8 4,55 544,33
1824 có P-O-' 86,4 5,78 562,36
1825 ó Ó—< 84,3 5,27 547,25
1826 có X 69,7 5,58 569,32
1827 CÓ jpT0· 70,3 4,17 572,27
1828 có O—; * 85,4 5,17 507,34
1829 có' FOX 82,3 4,91 497,28
1830 CÓ č25p. 82,4 5,41 541,29
1831 có’ Cp_cc P +-(1 Ν-» X 79,4 3,8 568,3
1832 có' có 86,9 5,31 519,33
-258 CZ 302073 B6
•ΤΪ R1 xá:
Př. R1 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+H]*
1833 TO CT 86,3 4,99 455,27
1834 XX' 84,5 5,3 457,30
1835 XX- x> 88,3 3,42 484,27
1836 XX'- 0,0' 83,6 3,65 546,29
1837 xx- vhQVA 88,8 4,91 563,24
1838 xx- I 65,2 3,3 478,24
1839 xx- r rpA- o 87,6 4,5 528,30
1840 xx- 90,4 5,68 546,30
1841 xx- CA ? 82,8 5,31 531,23
1842 xx- 68,2 5,57 553,28
1843 xx- X 0 0 72,4 4,11 556,21
1844 XX- op 83,9 5,15 491,29
-259CZ 302073 B6
R1 U sPp
Př. R1 R5 Čistot a í%) . rt (min.) [M+H]*
1845 XX'' '00 * 86,4 4,93 481,27
1846 .XX'· ¢55.. 86,3 5,29 525,25
1847 .XX'- Č~ ^~S '—N H-*· · \.J 82,6 3/ 552,3
1848 XX'· eó 88,1 5,3 503,29
1849 1 t X 0- 82,9 4,25 451 r32
1850 OMe CT· Ϊ 82,1 4,64 453,35
1851 X>' 85,6 2,72 480,33
1852 OMe cX- OuT· 82,9 3,16 542,35
1853 OMe O'- 87/ 4,28 559,29
1854 OMe 6—- * 75,3 2,82 474,33
1855 OMe CT'- r -0- - O 84,4 3,83 524,32
1856 ( Cq- 87,0 5,0 542,36
-260CZ 302073 B6
XT R1 o
5
Př. R1 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+H]*
1857 OM· Ο'· e-__7_ ÓH 82,6 4,73 527,28
1858 OMe x Xc 65,8 5,01 549,31
1859 OMe cT· C' 0 \) 76,4 3,49 552,26
1860 OMe Ór-- 80,4 4,54 487,35
1861 OMe X'· 81,3 4,28 477,30
1862 OMe ď dS£x. 79,9 4,59 521,29
1863 OMe X'- 77,5 3,2 548,3
1864 oó 86,5 4,65 499,32
-261 CZ 302073 B6
R1
Př. R1 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+H]*
1865 CA a'- 84,7 4,94 435,29
1866 θ''' CA”'· 85,0 4,66 443,26
1867 07'' Cep- 26,2 4,82 494,26
1868 07' cy ce 88,4 4,8 502/8
1869 07'- ώ.~- 83,6 5,48 519,28
1870 70'’ CO 63,17 5,3 451,33
1871 07- couO 91,1 Μ 542,3
1872 07'- on 35,7 4,48 435,20
1873 07'- Z - 88,8 3,8 502,26
1874 07 87,1 5,41 533,29
1875 07'- ΌΆ 89,5 5,14 513.22
1876 07'- CA 47,8 4,82 455,24
-262 CZ 302073 B6
α R1 %J Ο
ί5
Př. R1 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+H]*
1877 X'- οχ 77,1 5,32 521,24
1878 C Α· 81,8 5,31 505,26
1879 c Α· 19,7 4,37 395,24
1880 c Α- F 61,4 5,14 511,22
1881 σ α'· 82,7 4,95 463,31
1882 σ QC' 82,2 4,71 471,27
1883 σ ΑΑ\ t αΡ 67,2 4,84 522,26
1884 σ χχ· 87,7 4,9 530,28
1885 σ 79,4 5,54 547,28
1886 σ T/Χ , ΑΟ 80,8 5,3 479,34
1887 σ -Χ/'Χ. 0AG' 88,9 3,6 570,24
1888 σ Crx 30,2 4,53 463,23
-263 CZ 302073 B6
ΧΧΤΗ
Př. R1 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+HJ*
1889 X'· X 88,9 3,98 530,26
1890 σ—. 84,2 5,42 561,30
1891 X' XX; 75,8 5,17 541,22
1892 O' CO\ 85,8 4,86 483,28
1893 cn- αχ 71,7 5,33 549,26
1894 cn- 86,6 5,34 533,29
1895 o— 54,1 4,43 423,28
1896 cn- F 47,7 5,16 539,26
1897 XO o'· 74,6 4,44 509,30
1898 o X'- 77,6 4,2 517,27
1899 :x Cep* 38,8 4,53 568,26
1900 :χη· xc- 80,1 4,5 576,3
-264CZ 302073 B6
-JÍT R1 Xn ,O
uy :s
Př. R1 R5 Čistota(%) rt (min.) [M+H]*
1901 XO Cp 72,3 5,17 593,30
1902 XO OO' 77,0 4,88 525,34
1903 Xo <XW' 80,5 3,3 616,3
1904 XC 34,6 4,03 509,21
1905 81,3 3,6 576,2
1906 X· 77,1 5,04 607,31
1907 xn 'ý ΎΧ 79,6 4,76 587,24
1908 xo CO\ 77,8 4,38 529,28
1909 Xn oy 78,0 4,95 595,28
1910 xn p 81,1 4,88 579,29
1911 xo 32,4 3,89 469,29
1912 Me0V/XZ\ MeO^AX X' 49,3 V 585,26
-265CZ 302073 B6
R1 Xaa aXXa wz R6
Př. R1 R5 Čistota(%) rt (min.) [M+Hf
1913 xX ca· 87,0 5,59 503,20
1914 xX CA“' · 88,5 5,3 511,15
1915 xX ccP~ 69,5 5,28 562,16
1916 X'- Ά C- 89,4 5,3 570,1
1917 X'- cťS 79,1 5,98 587,17
1918 X'- SO 82,4 5,84 519,23
1919 X'- x' 89,5 3,9 610,1
1920 X'· 27,2 5,12 503,11
1921 X X 88,6 4,41 570,13
1922 jix· X 86,4 5,91 601,19
1923 Cl „X' 84,9 5,66 581,11
1924 Cl X QX\ 86,4 5,44 523,13
- 266CZ 302073 B6
R1 χηκ
př. R1 R5 Čistota[%) rt (min.) [M+H]*
1925 A'- QA 61,9 5,81 589,16
1926 A- 5? - C±2—·? 84,7 5,85 573,15
1927 Cl X'· 36,8 5,1 463,16
1928 X'· :>kQA 76,4 5,68 579/13
1929 o· 79,4 4,65 415,30
1930 X'· 84,5 4,41 423,29
1931 44,0 4,62 474/29
1932 * Ar 86,1 4,65 482,3
1933 “A <=S~~- 78,5 5,33 499/31
1934 A 79,6 5,06 431/33
1935 • A 84,6 3,4 522,30
1936 Crx 54/6 4,2 415,21
-267CZ 302073 B6
Rl
Př. R1 R5 Čistota{%) rt (min.) [M+Hf
1937 ^X <X 85,4 3J 482,29
1938 '''X Og__ 83,5 5/21 513,32
1939 '^X X 85,7 4,92 493,24
1940 Co-\ 83,0 4,58 435,29
1941 G.JC 75/ 5? 501,31
1942 X w X, 88,2 5,1 485,31
1943 N 76,1 4,08 375,28
1944 X ř 81,1 4,9 491,28
-268 CZ 302073 B6
R1
Př. R1 R5 Čistota(%) rt (min.) [M+H]*
1945 R· OO- 84,3 4,24 512,26
1946 co ao- 85,4 3,63 514,25
1947 co 86,8 3/ 526,27
1948 co RO 87,7 4,32 530,23
1949 CO “RO* 87,5 4,24 557,23
1950 co OO-' 88,8 2,9 513,26
1951 CO 0-0- 84/ 4,92 540,28
1952 co RO-· 87,7 4,49 526,27
1953 CO o- 62,5 3,66 567,26
1954 CO RC” 89 4,08 542,26
1955 CO Q-O’ F 87,7 4,38 530,24
1956 CO OO-· 82,4 V 513,28
-269 CZ 302073 B6
R1
Př. R1 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+H]*
1957 OT Q-G- no3 87,7 4,31 557,23
1958 OT o-/ tíOT>~ 91,0 4,44 556,27
1959 OT GG- 80,7 3,44 514,25
1960 OT OT 68,6 4,67 535,24
1961 OT'' OO* 85,3 4,32 526,27
1962 OT'- OT 83,0 3,75 528,25
1963 OT'· OT 88,7 3,28 540,28
1964 OT'· QG-' 86,8 4,37 544,25
1965 OT'· °PKr 89,4 4,29 571,24
1966 OT'· OT 86,9 3,1 527,25
1967 OT'· po- 86,1 4,94 554,29
1968 OT''· CO- 87,6 4,54 540,27
-270 CZ 302073 B6
R1 γηχ
Př. R1 R5 čistota (%) rt (min.) [M+H]*
1969 QY'· 65,4 3,76 581,27
1970 cy'· 0 “0 v? *1 86,3 4,16 556,28
1971 CY'· Q-O - f 86,0 4,43 544,25
1972 CC 83,2 2/8 527,3
1973 CC q-o- N02 84,8 4,38 571,24
1974 CY'· dCo~ 87,8 4,5 570,28
1975 CY'· c · 80,9 3,55 528,26
1976 CY'· 62,7 4/71 549/7
1977 a CO- 85,7 4,41 526/9
1978 XC /-¾ r\ (' Vn n— ’ W \Y 84,2 3,82 528/7
1979 ď°·' 87,4 3,28 540/8
1980 OO*' 86,6 4,47 544/4
-271 cz 302073 B6
R1 7? 5
Př. R1 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1981 jCTO 86,4 4,38 571,24
1982 TO to 85,9 3Z1 527,27
1983 TO <^-<TO 85,3 5,06 \ 554,2B
1984 TO p-<D- 85,3 4,66 540,28
1985 TO 60,8 3,8 581,28
1986 TO Ύ0- B6,1 4,25 556,28
1987 TO Q-C- F 86,4 4,54 544,25
1988 TO H G N y—N N— ’ \=/ vx 75,9 2,86 527,28
1989 TO Q-G- NO, 86,5 4,46 571,24
1990 TO 88,4 4,6 570,29
1991 TO TO 79,8 3,62 528,27
1992 TO· TO 63,2 4,82 549,26
-272 CZ 302073 B6
R1 ΥΛΧ
Př. R1 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+H]4
1993 qg orwta XT' 81,8 4,15 572,25
1994 ÓA OMe X' 81,0 3,58 574,25
1995 OMe QG OMe X' 83,5 3,08 586,3
1996 PT OM* TX 84,3 4,2 590,27
1997 OM* dn OM* Xv- 85,3 4,12 617,26
1998 OMe ox OMe TO- 86,1 2,91 573,28
1999 OMe óx OMe po-· 85,5 4,74 600,31
2000 “SKie QG OMe QO-' 87,3 4,37 586,28
2001 OMe QG OMe ^x>- 68,4 3,6 627,28
2002 OMe QG OMe \ O G . TG 85,4 3,98 602,28
2003 OMe ÓX To- F 83,1 4,26 590,27
2004 O!\rtw QG OMe X t~\ Ν Ml N— ' W W 84,5 2,7 573,26
- 273 CZ 302073 B6
R1 ΧΑΗ
Př. R1 R5 Čistota(%) rt (min.) [M+H]4
2005 OM«* QTX OMo 0-0- NO, 85,9 4,2 617,27
2006 čxx dc- 86,9 4,32 616,31
2007 OMe OMm Po- 81,2 3/ 574,24
2008 p—i 69,0 4,54 595,29
2009 §P- PC”' 82,1 4,72 574,25
2010 §x <x>- 80,1 4,15 576,27
2011 X- ď°'· 83,9 3,53 588,27
2012 X- ΌΚΡ 80,8 4,78 592,26
2013 X- oiw Vh n* ' V7 VJ 83,0 4,68 619,26
2014 PC” 85,6 3,35 575,25
2015 §p. po- 82,9 5,41 602,30
2016 X- 81,9 4,96 588,26
-274CZ 302073 B6
G R1
X> <
Př. R1 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+H]*
2017 X- 58,6 4,09 629,29
2018 CG-' 81,7 4,53 604,27
2019 ě 2 Q-O · F 81,4 4,84 592,26
2020 X- cc- 78,7 3,06 575,31
2021 QO-. no2 83,9 4,74 619,25
2022 X- do- 82,6 4,89 618,29
2023 X- CC- 79,5 3,9 576j27
2024 X- 64,2 5,15 597,27
-275CZ 302073 B6
R1 z° s rs
Př. R1 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+H]*
2025 ΧίΧ' no- 88,8 4,94 574,23
2026 °XX'' XG- 88,4 4,96 592,25
2027 X n °rXX*' 87,7 4,86 619,24
2028 Χχ'- XX 89,7 3,61 575,2
2029 Χχ'- CXX 70,4 5,13 571,25
2030 Χχ'· <^-O- · 88,0 5,58 602,28
2031 αθ,.. 87,8 5,15 588,26
2032 C· 76,5 4,24 629,28
2033 Χχ~- o-f Vn n* - \=/ \ / 88,8 4,7 604,27
2034 Xx'· /N~*~ ’ F 88,3 5,04 592,25
2035 Xx- Q-Cx no2 89,5 4,96 619,24
2036 Aqx- ,') Q-Q- · 87,5 5,41 642,26
-276 CZ 302073 B6
.oc v OTO <
Př. R1 R5 Čistota (%) rt(min.) [M+H]*
2037 PrOT r pO* · 88,9 5,12 610,24
2033 OTg'· o—7 89,4 5,07 618,27
2039 O-o- TO, 88,7 5,42 687,24
2040 OG 87,7 3,68 580,30
2041 OT OO- 85,2 4,89 574,23
2042 O& QO- 84,4 4,9 592,25
2043 OT 84,7 4,78 619,23
2044 o° QO- 89,0 3,58 575,25
2045 O-° OO- 61,5 5,16 571,22
2046 a° po-· 83,2 5,57 602,28
2047 OT QO-· 84,4 5,1 588,25
2048 O 73,2 4,25 629,27
-277CZ 302073 B6
R1
Př. R1 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
2049 χ· \ Μ ΟΧ Υ-Ν Ν-* 1 W V7 85,5 4,64 604,26
2050 X' Q-O’· F 85,6 4,99 592,2
2051 ΝΟ, 85.7 f 4,93 619,24
2052 X' ΧΆ 86,2 5,34 642,25
2053 cX'· Χ^Ο~ F 85,1 5,06 610,23
2054 χ· ο-/ aXg/ - 84,6 5,06 618,27
2055 X' χΟΌ-' Ν0, 85,4 5,37 687,23
2056 cX“' ΟΌ 85,8 3,68 580,30
2057 X'· ΑΑ 68,0 4,37 528,26
2058 σ°-· Άτ 86,3 4,41 546,22
2059 σ°-· “«CO*' 88,1 4,32 573,19
2060 σ°-. Αθ- 86,1 3 529,25
-278 CZ 302073 B6
R1 χγχ
Př. R1 R5 Čistota^) rt (min.) [M+Hf
2061 (O ΟΧ- 67,2 4,56 525,25
2062 o- 0-0- 91,2 4,98 556,26
2063 Τ' ρχ- 87,6 4,56 542,26
2064 Ο é^- 75,6 3,73 583,23
2065 σ°-· Ρν*· 88,7 4,16 558,23
2066 ct·· Q-O-· F 88,4 4,46 546,22
2067 Q-O-- νο2 87,4 4,4 573,20
206S τ- CC- 87,7 4,88 596,21
2069 σ°^· P-Q-0-. F 87,9 4,56 564,21
2070 σ°-. X <5-0- 87,5 4,51 572,26
2071 TQ_XX. HO, 88,8 4,91 641,20
2072 ο· σ<τ 86,2 3,08 534,27
-279CZ 302073 B6
R1 S-^ ^5
Př. R1 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+H]*
2073 od' OO- 71,7 4,78 562,25
2074 od RO 82/ 4.8 580,23
2075 od ’ ^-CKr 82/ 4/8 607,23
2076 có ’ OO- 79,5 3,4 563,21
2077 od' OR- 67/ 4,92 559.23 i
2078 od ' po- 83,0 5,39 590,27
2079 od ' p-c— 82/ 4/8 576,26
2080 od'' é^' 42/ V 617,23
2081 có ' K)-Cr 86,9 4/8 592,26
2082 có ’ q-c- F 82/ 4,88 580,23
2083 có ’ Q-O- NO? 81,4 4,77 607,23
2084 od” OOO' 82,3 5,24 630,26
-280CZ 302073 B6
Př. R1 R5 Čistota(%) rt (min.) [M+Hf
2085 ok XQ-O-’ F 83,5 4,97 598,20
2086 ok'' CS-O*- 81,6 4,93 606,28
2087 ok ck.KX N0, 82,7 5,25 675,23
2085 ok cco*· 84,4 3,4 568,26
2089 CC'· O 67,0 4,64 562,24
2090 CCA GC- 83,0 4,66 580,23
2091 CCa- OjM-e Vh n* * 83,6 4,54 607,22
2092 CJ· cx> 82,5 3,3 563,25
2093 coa o· 84,2 4,8 559,22
2094 CCa· c^o· 86,2 5,21 590,29
2095 cco 83,2 4,82 576,28
2096 CCA k°- 62,8 3,99 617,26
-281 CZ 302073 B6
R1
Př. R1 R5 Čistota(%) rt (min.) [M+Hf
2097 CCO \ o 0 U y_T 86,0 4,44 592,2
2098 GCC <Q~O~· F 85,8 4,72 580,25
2099 CCa. Q~O~ 84,0 4,62 607,23
2100 CC: CO- 83,4 5,09 630,26
2101 ccai F 84,8 4,8 598,21
2102 □Cl cC 83,7 4,78 606,29
2103 cca! XQ-O*' NO, 83,6 5,1 675,24
2104 CCí ao- 5,6 3,05 568,28
-282 CZ 302073 B6
R1 “'ΝτΧ
Př. R5 R2 R1 Čistota(%) rt (min.) (M+Hf
2105 τ· οΡ 81,5 4,9 468,27
2106 τ- CÓ 81,4 5,01 465,28
2107 τ- Τ' 77,3 5,34 505,31
2108 '',ρχ/χΛ Τ'- sS·. 73,5 V 447,29
2109 τ- ατ 70,5 5,28 499,26
2110 '/V\A Τ'- Τ' 73,9 5,38 491,30
2111 ''„AvXA Τ’ 72,0 4,5 489,31
2112 '/V\A Τ-- αχ 73,0 5,5 521,29
2113 \\/\Λ Τ- Τ 90,0 4,23 381,29
2114 '•i/X/xA*1! Τ- 76,1 5,02 443,30
2115 VXXXx1^ Ο’ οΡ' 56,9 4Č 434,32
2116 * Ο CÓ 79,8 4,29 431,31
2117 'ν-''χ-/ΆΑ Ο’ Τ'- 79,1 4,45 471,35
-283 CZ 302073 B6
R1
Př. R5 R2 R1 Čistotal%) rt (min.) [M+H)+
2118 O'- Ór~-: 70,2 3,56 41^29
2119 ''‘ν-'ΧζχΧ Q'’ 72,4 4,68 465,27
2120 O' P 78,3 4,66 457,33
2121 ^„λζ\Λ O’ OMe cn 90,1 3,41 455,33
2122 xnz\z^\/N^ O'· 0AC 82,2 4,38 487,36
2123 O' T 68,8 2,99 347,34
2124 X Ίφη- 75,2 4,13 409,33
2125 >cP cep 56,9 4,01 513,30
2126 O±3 70,1 3,88 510,29
2127 .y'' o o A· 77,8 4,16 550,29
2128 \ /\/\ χΝΗ, /Vv ! xsx o o ón 67,7 3,49 492,28
2129 νθ o o e/P 71 4,27 536,28
2130 ί ''ΐ/Κ/’ΆΗ, - / χθ o o -c OMe CO OMe 71,4 3,38 534,30
-284CZ 302073 B6
Rt
Př. R5 R2 Rl i ČistotafA) rt (min.) [M+Hf
2131 Οθ' <Λ opn 67,7 4,29 566,30
2132 >P ▼ 54,5 2,98 426,29
2133 70,1 3,85 488,31
2134 c cep 57,1 4,5 462,36
2135 '/x/XA Ίφ' có 83,2 4,61 459,35
2136 V T 91,6 4,72 499,40
2137 P3' 80,7 3,94 441,32
2138 X Př 73,9 4,99 493,32
2139 ''/'oC X cX 77,5 4,95 485,37
2140 ____ 77,4 3,79 463,36
2141 c QjX: 66,1 4,62 515,38
2142 '/VCi P 70,1 3,49 375,33
2143 ''Κ-ΌΌ/ΝΠι X C 74,1 4,46 437,35
-285 CZ 302073 B6
R1
Př. R5 R2 R1 ČístotaVX) rt (min.) [M+Hf
2144 AppA, άχ QÓ' 93,8 5,14 516,28
2145 ''''YQ/nh, OÓ 90,0 5,27 513,28
2146 νφ0Γ'ΝΗι °3 -' 81,4 5,58 553,30
2147 ''ιΧθΧΜ, ό- čn 78,6 5,02 495,27
2148 Ύφχ ér- XX 81,4 5,51 547,21
2149 ' Φ0ΡΝΗ· c- cC 85,5 5,62 539,29
2150 v'X''0A|h, OMe QTÓ OMe 78,9 4,86 537,28
2151 'Χζρ, cyx: 83,2 5,76 569,28
2152 ó- 90,5 4,62 429,28
2153 ^lAjQp-NH, čr 91,8 5,31 491,31
2154 O’ Cep 60,4 4,47 482,33
2155 ''κΥθ^π, O' οώ 83,6 4,62 479,31
2155 ^Κ-ρΡρΝΠ, O' 05' 79,1 4,72 519,34
-286 CZ 302073 B6
R1 -'AR
Pt R5 R2 R1 Čistota<%> rt (min.) [M+Hf
2157 VN^0jANHi O’ ón 72.6 3,96 461,31
2158 cr' AA 75/7 5#0 513,27
2159 O' A' 79,3 4/99 505,34
2160 'ΊΤ'θΆ O' A Ofvto 89,6 3,72 503,34
2161 O'· QA 89,6 4/ 535,32
2162 ''’ΑΚΚ'νπ. cr 73,5 3,38 395,32
2163 O' 80,1 4,5 457,32
2164 αΡ 58/8 4,24 561,29
2165 77/9 4Z16 558,27
2166 Ά0^νη, A' ‘ cAo A- 85/5 4,42 598,29
2167 'aqa -Y5'' oo čo 82,8 3,87 540,27
2168 Ά RX ' cAc NL Of Α,Α 1/54 4,52 592,25
2169 Ά0Α A O^o A' 56/0 4,54 584,25
-287CZ 302073 B6
R1 R2X:
Př. R5 R2 R1 ČistotaW rt (min.) [M+Hf
2170 Ύ' ozxo ΟΜ» OTO ΟΜβ 82,5 3,76 562,30
2171 X ’ o'Ao αχ 71 f8 4,58 614,31
2172 Y’ 0^0 71,9 3,43 474,30
2173 'TOjQgTO .„jTO <><s O o χ 80,9 4,16 536,28
2174 TO cTO 61,9 4,76 510,36
2175 yQTO TO cc 83,1 4,93 507,35
2176 νν^θρΝΗι TO' TO- 92,0 4,99 547,36
2177 TO' <TO 88,3 4,27 489,35
2178 TO TOX 86,3 5,41 541,29
2179 TO cTO 79,7 5,36 533,36
2180 TO' ΟΜβ ΟΜβ 82,5 4,13 531,35
2181 '-v-gQpn, TO' αχ 74,0 4,99 563,34
2182 '/gppNH, TO' ▼ 76 3,89 423,35
-288 CZ 302073 B6
-289 CZ 302073 B6
R1
Př. R5 R2 R1 Čistoty %) rt (min.) {M+Hf
2184 Ro- CR· 80,8 4,43 501.32
2185 ''iRRRh, Ro- OTVIa QR 66,2 4,18 545,31
2186 Ro- R- 64,6 5,18 569,27
2187 Ro- RC' 57,2 4,78 589,30
2188 '/VV^ Ro- CR' 65,7 4,41 529,36
2189 Ro- ,p: 65,4 4,52 549,28
2190 VjRR <R~ 65,8 4,24 521,29
2191 vn/X/X/xnh, 9/0' 71,4 4,19 481,37
2192 XN/VV^ Ro- CC° 83,9 4,8 577,32
2193 'iR/xRh, Ro- R. Cl 76,5 4,54 583,24
2194 ''ν-όΌμη, óo- <R 67,.2 4,76 473,22
2195 VN/\Xk/X'NH! R-' 66,6 4,69 517,20
2196 ''NZX/X/XNH! R-- R- 71 5,2 541,18
-290CZ 302073 B6
R1
R2' TM
Př R5 R2 R1 čistota*») rt (min.) ÍM+Hf
2197 V+X T ** X 69 4,73 561,15
2198 pAp * O 74,8 5,04 501,24
2199 r' w X 69,5 5,18 521,16
2200 'nzX/X/X«H! a X * ΤΛ / - 79,3 4,8 493,18
2201 )' * 74,9 4,79 453,24
2202 PX a 3 0Ρθ 68,9 5,41 549,20
2203 pwy a X * pp 68 5,2 555,11
2204 'X+Ph, 3 CS 66 5,02 463z27
2205 ''κΆΡχ 3 62,2 4,83 507,28
2206 3 X - - 65,2 5,48 531,24
2207 ''XX, í? 3'· 0T' 66,3 4,99 551,22
2208 3' cr- 72,9 5,22 491,31
2209 P-X pn 77,2 5,31 511,24
-291 CZ 302073 B6
R1 ra'NrX:
Př. R5 R2 R1 Čistota! %> rt (min.) [M+Hf
2210 X- 62,8 4,98 483,24
2211 ''H/S/X/XNH) cr -· 62,4 4,98 443,31
2212 Cr cA 69,6 5,55 539,29
2213 vNx/\/^NHi X- 63,5 5,41 545,19
2214 ΧΝ'/χΖΥΖχΝΗ] °pr ' __o cr- 41,2 4,09 455,28
2215 ' M/XZXZ''NHi SpT' o _________ 58,5 3,73 499,35
2216 Sqr' ___o X- 66,8 4,78 / 523,28
2217 'ΧΑπ, θ X' 36,2 543,28
2218 VNZx/\/vNH2 p·' · o 42,9 4J 483,36
2219 p _. o X 46,1 4f24 503,30
2220 Ύ'Ό'Χιη, p> o 48,4 3,87 475,28
2221 ~pr' 39 3,8 435,34
2222 p ’ c/° 48,3 4,55 531,30
-292CZ 302073 B6
R1
Př. R5 R2 R1 Čistota O i rt (min.) [M+Hf
2223 v»/x/x/^hh! OT' OT- 47 4,33 537,20
2224 tCo' OT' 57,4 4,64 541,34
2226 2jO' 69,1 4,34 585,37
2226 2x5' b - - 64,6 5,36 609,35
2227 Oo- 40,2 4,94 629,34
2228 VNXX0Z NH’ Čo' OT 62,6 4,57 569,3
2229 OT 68 4,72 589,31
2230 2x5' Q/- 61,2 4,44 561,31
2231 61,2 4,37 521,36
2232 bQ^NH: 2.X5' O30 80,7 5,02 617,37
2233 ^iX^QQnH, 2x5' OT- 74,2 4,77 623,28
2234 ^nQbQNH, OT COT 68,1 4,99 513,23
2235 >vXZ^NHl 2b __ 66,1 4,98 557,22
- 293 CZ 302073 B6
R1
Př. R5 R2 R1 čistota%) rt (min.) [M+Hf
2236 X· X- 68,8 5,38 581,20
2237 X-· 69,7 4.9 601,19
2238 ''ΐΟθ^-ΝΗ, x- 67,1 5,27 541.23
2239 x · 24 72,6 5,45 561,16
2240 x- Oz- 75,6 5,09 533,17
2241 a- J— 74,6 5,08 493,26
2242 χ'ΧΡ''ΝΗ’ a·- 0° 74,2 5,6 589,22
2243 χι>Οθ^ΝΗ! a- X-. 70 5,48 595,14
2244 \/νρι«, O'· 63,2 5,24 503^32
2245 ČO 61,1 547,30
2246 Υ'ρρ... f£'' CC'· 63,3 5,65 571,25
2247 XSSNH’ O' ' frX X ° 63,7 5,15 591,28
2248 O jjXjOxX x 67,2 5,46 531,31
-294CZ 302073 B6
R1 X:
Př RS R2 R1 Čistotě) rt (min.) [M+H]*
2249 'zy^yA -SpT A: 76 5,58 551,24
2250 A- 60,2 5,25 523,29
2251 SpT 58,8 5,24 483,3
2252 X.'' C7° 72,1 5,76 579,31
2253 'zyy-NH, X- 65,2 5,66 585,20
2254 Ayy/A λ-ρ'· θ CA 36 4,36 495,33
2255 Sqr o ΟΜθ ΟΧ 58,6 3,97 539,36
225S ___e> X- 70 5,0 563,28
2257 'zyyp^ Xpx X' 50/ 4,55 583,28
2253 XX o X 43,2 4,34 523,35
2259 'iZy-^yAK, \x __- o „XA: 52 4/3 543,29
2260 Ίχ 1=1 Ά- 52,1 4/6 515,30
2261 Ayyy-NH, θ 46,2 4,07 475,38
-295CZ 302073 B6
R2 X R1 / -N 0 R5
S-
Př. R5 R2 1 Ri Čistota! %) rt (ruin.) [M+Hf
2262 X X'' o 0° 55,2 4,82 571,33
2263 'X ''NH, ___ o X- 51,5 4,63 577,22
-296 CZ 302073 B6
P1 CK
Př. R5 R2 R1 < čistota (%) rt (min.) [M+H]*
2264 I cS'' on 81,1 4,49 465,35
2265 • i J cS' cr 84,1 4,7 481,36
2266 čS' 65,7 4,78 445,36
2267 i 2Sr * ▼ 63,0 4,51 399,29
2268 i ČS'· 77,8 5,39 555,37
2269 4 I cC X- 78,5 5,21 485,32
2270 « 25 po. cr 74,0 5,02 557,37
2271 cS'· OMe 78,1 4,38 525,37
2272 i 2~r' Ger 89,2 5,42 527,38
2273 * c5. 83,0 5,75 537,30
2274 i O'': 67,8 5,87 525,21
2275 4 r, · σ°- 83,2 5,75 541,16
227Θ 4 >j—. 71,9 6,11 505,25
-297 CZ 302073 B6
R1 cR
Př. R5 R2 R1 i Čistota(%) rt (min.) [M+Hf
2277 ? ' T 70,5 5,14 459,15
2278 « Tc 74,6 6,44 615,23
2279 1 1 \ p s ČC'· 71,5 5,88 545,10
2280 • t Qc CA 80,2 6,43 617/9
2281 * 1 CT^^^CI OM· O; 93,4 5,82 585/8
2282 B t θΧΧ 74,9 6,28 587/9
2283 A OfX 68,3 6,24 597/4
2264 * CO X 65,8 4,02 463,35
2285 CO'·' (T 75,8 4,22 479,33
2286 i t CO'· 69,0 4,21 443,37
2287 1 CO'- ř V 4,36 397,33
2288 í T-Txz/, CO X > 82,7 4,74 553,37
2289 1 CO &- 89,8 4,62 483,29
-298CZ 302073 B6
Př. R5 R2 R1 ( iistota(%) rt (min.) [M+Hf
2290 CO'- y- 77,2 4,52 555,33
2291 Χτχχ CO' Μ·°0$Τ 69,3 3,98 523,35
2292 * i CO' T 73,3 4,98 525,34
2293 CO' pr 73,1 5,44 535,29
2294 í Φ* O: 59,4 5,14 482,30
2295 1 X 76,0 5,09 498,28
2296 4 1 >x. 62,3 5,47 462,32
2297 <=-· 1^10, r «r 58,6 4,55 416,22
2298 « 79,5 5,84 572,32
2299 < Φ - &- 74,9 5,3 502,25
2300 * X X cr 72,7 5,71 574,28
2301 • L O ! 71,1 5,06 542,32
2302 1 1 č Ty- 73,0 5,66 544,29
-299CZ 302073 B6
xk
Př. R5 R2 R1 Čistota<%) rt (min.) [M+Hf
2303 I G='~ Xrp r 64,6 5,62 554,24
2304 O- ό'- CG 92,2 4,62 435,30
2305 O- X' σ' 90,1 4,67 451,29
2306 C$ - ' 84,3 4,76 415,32
2307 O— 25r- f 43,7 4,34 369,27
2308 O* cS'· 83,7 5,44 525,34
2309 <k- s- X- 80,3 4,96 455,25
2310 kk c5' cc ď 83,7 5,26 527,32
2311 o~ c$'· OMí Me°Xk^> 82,8 4,64 495,34
2312 O* c$>-' θΧ' 94,1 5,44 497,32
2313 <z>* p' 90,1 5,55 507,29
2314 O - CO 64,7 5,62 495,16
2315 o- X' 50,7 5;54 511,15
-300CZ 302073 B6
Př. R5 R2 R1 < Sistota(%> rt (min.) [M+HJ*
2316 o- G t—. 78,0 5,8 475,22
2317 P 20,9 4,86 429,14
2316 X 79,2 6,27 585,15
2319 O- A: X- 46,3 5,58 515,12
2320 O~ Ao cP 84,1 6,23 587,20
2321 OMo 91,1 5,64 555,18
2322 o- Rx 67,8 6,07 557,22
2323 o- Pc ci-X^c, 23,9 5,96 567,17
2324 o- CO' ΟΊ 68,1 4,02 433,40
2325 o- CO' G 65,6 4/2 449,38
2326 O- CO' 83,5 4,14 413,39
2327 o- co T 36,4 3,94 367,35
2328 O- CO' Cv 87,5 4,82 523,39
-301 CZ 302073 B6
Př. R5 R2 R1 Čistotaí%) rt (min.) [M+H]*
2329 O- CO'' P- 65,1 4,42 453,33
2330 o~ <P Q__ P 91,7 4,59 525,37
2331 o* CO-' OMe 81,5 4,01 493,40
2332 co Xy- 73,9 4,96 495,39
2333 o- C0' •O F 72,7 5,3 505,33
2334 o- X’ O: 79,9 4,93 452,35
2335 o- P‘ Ňo, P 81,8 4,88 468,33
2336 CA RÉT 85,9 5,17 432,36
2337 O - φ-· i * 36,2 4,25 386,28
2338 o - Φ o 93,3 5,62 542j 36
2339 o- P' P- 76,5 4,96 472,3
2340 <z> - P P. P 84,9 5,53 544,34
2341 o*- P OMe Me(jpp·^>, 80,6 4,96 512,34
-302 CZ 302073 B6
Př. R5 R2 R1 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
2342 O- Φ' r-AO* °χχ· 79,6 5,42 514,35
2343 O- Φ'· wo2 64,9 5,34 524/7
-303CZ 302073 B6
A c
Př. R5 R2 R1 ČistotaW rt (miř.) (M+Hf
2344 * A A * 76,9 4,54 431,32
2345 * A 80,7 5,47 457,36
2346 i NYX X/N '^ - - .A 82,2 5,19 507,34
2347 1 'S-- A 82,1 5,38 491,35
2346 » A- ÓTG 76,7 5,2 495,30
2349 A A X Y 'S-- A' 83,1 5,42 531,30
2350 <* A NYJb\Y N Č5-- X- 78,5 5,4 547,27
2351 A N.JX^,N Ά - X~- 86,8 5,58 539,33
2352 w A Ά - X'· 79,3 5,37 469,38
2353 A Á''· 83,1 5,18 499,31
2354 0?>An no2 A 82,3 4,32 422,33
2355 - \ Y NO, X' /x^/< 78,2 5,26 448,39
2356 NO, X' A 79,7 4,98 498,37
- 304 CZ 302073 Bó
rtoto€
Př. R5 R2 R1 Čistota(%) rt (min.) [M+Hf
2357 A A nOXx γο2 X'· CTO' 80,0 5/2 482,38
2358 Ό>Όν NOa TO' cTO: 75,3 5,0 486,34
2359 * A TO 81,9 5,26 522,30
2360 n-TOTO-n wo2 TO- TO- 77,7 5,25 538/29
2361 * no2 w TO TO- 83,9 5,4 530,35
2362 TO' O'· 81,8 5,16 460,38
2363 «r i TO Χχ · 79,3 5,03 490,31
2364 » * \ X Ν^ΧΧΧ^Ν .TO' 82,5 4,01 441,22
2365 A N^J7>TO^N .TO' /X-X/x 80,6 4,98 467,28
2366 A A .TO' TO 82,7 4,72 517,25
2367 A .TO (TO 83,6 5,0 501,26
2368 *r t TO X N^X><X-N .TO' 84,3 4,9 505,23
2369 A i TO X .TO 82,5 5,48 541,19
- 305 CZ. 302073 B6
XR
Př. R5 R2 R1 ČistotaP) rt (min.) [M+Hf
2370 * X pp 86,6 5,5 557,19
2371 * i C §--· 85,4 5,53 549,24
2372 * yy CS 82,3 4,9 479,30
2373 * t PP nRRp yy' bčR- 81,5 5,26 509,21
2374 * t PP χΧ Xp^ v * 83,4 4,23 469,37
2375 * PP nXPan XAA/a 82,3 4,94 495,40
2376 PP-N CZ^axPap^·^ X 88,1 4,73 545,36
2377 * (X 90,4 4,99 529,39
2378 * ŇČP0N CZ^-s^p^-Xj^ Ón 90,6 4,92 533,35
2379 4 P^P^ CRqx X F 85,2 5,62 569,33
2380 * CRq. pp 84,2 5,6 585,33
2381 N^Jp<R-N 85,0 5,54 577,38
2382 4 x / nRtRn X'- 80,6 4,87 507,41
- 306CZ 302073 B6
Př. R5 R2 R1 Čistotě·) rt (min.) [M+Hf
2383 * ΎΥ'- 85,9 5,42 537,34
2384 O' Φ-- 74/ 5,32 455,34
2385 O Φ- oc. 92,3 5,1 505,32
23B6 O c- CY' 78,4 5,23 489,33
2387 O' 71,3 5,12 493,32
2388 O' Φ-- φ 74,4 5,32 529,27
2389 O' C- 68,8 5,29 545,25
2390 O' C- 77,7 5,44 537,33
2391 O' Φ- cc 80,7 5,24 467,36
2392 O' Φ-- 63,3 5,04 497,30
2393 O' no2 c 87,4 4,16 420,33
2394 O' r· c /WX 82,7 5,12 446,38
2395 O' T°· JO XX· MeoXX · 82,4 4,88 496,35
- 307 CZ 302073 B6
R1
Př. R5 R2 R1 Čistota(%) rt (min.) [M+HJ*
2396 O' no2 R’ CR' 78,0 5,04 480,37
2397 O' jR čn 75,0 4Č 484,33
2398 O no2 R-' 71,5 5,16 520,29
2399 O no2 R'· dbc 65,4 5,12 536,30
2400 O no2 R'· §R 76,0 5,28 528,33
2401 O no2 R’ O'· 93,8 5,03 458,38
2402 O' R' ΎΧ F 69,2 4/8 488,30
2403 O' „R’ CR . 68,3 3,88 439,23
2404 O .R' 70,8 4,89 465,28
2405 O .R'· R 76,2 4,72 515,23
2406 O .R' CR' 76,5 4,88 499,27
2407 cx .R čn 90,1 4,88 503,26
2408 O' ,R' ;R' 78,8 5,36 539,19
-308 CZ 302073 B6
R1
XaN s-A X
Př. R5 R2 R1 Čistota(%) rt (min.) (M+H)’
2409 O .X' X- 76,1 5,31 555,17
2410 O' X' X- 80,5 5,29 547,22
2411 cx X' CA' 68,2 4,86 477,30
2412 O- .X χχ' · F 55,7 5,1 507,20
2413 CX c * 69,2 4,12 467,36
2414 X' Οχθ. 73,6 4,85 493,41
2415 O X 73>9 4,72 543,36
2416 O' A' 73,4 4,87 527,39
2417 O' ή. 90,6 4,92 531.36 I
2418 X' 71,6 5;5 567,32
2419 O CZA— X- 60,5 5,4 583,32
2420 O' A 60,8 5,29 575,36
2421 O' CA· 58,8 4,82 505,39
-309cz 302073 B6
-310CZ 302073 B6
Z Chiralní O
Př. R10 R2 R3 Čistotaf/o) rt (min.) [M+H]+
2423 HjW' ‘-''''''N O' w· >1 ' 79,8 3,66 476,30
2424 Η-,Ν N i * O'· O' 59,3 3,68 496,26
2425 H;OTOT 1 O' c 60,5 4,2 580,22
2426 N ! í O’ OT' 52,7 3,68 554,24
2427 h2n-^—^n 1 OT' w >1 ' 72,3 3,87 490,30
2428 » y O' 63,8 3,85 510,26
2429 Η2Ν'^^^ΛΝ y :OT 63,0 4,34 594,23
2430 y OT'' 54,1 3,82 568,25
2431 η.ν·^-^ν 1 ♦ y 76,9 3,72 490,30
2432 h5n^_^n í y O' 70,7 3,73 510,26
2433 h,n^_^n 1 O’ 69,1 4,23 594,24
2434 i* O' OT 52,7 3,72 568,24
-311 CZ 302073 B6
cc X < v R2 \ // S—J Chirální 3 ^R1O ^R3
Př. R1O R2 R3 Čistota^) rt (min.) [M+HJ+
2435 I « Ύ' >1 ' 76,6 3,92 504,32
2436 i* O' 64,8 3,9 524,28
2437 i Ύ' Y 66,2 4,37 608,24
2438 J1 Y c Y'' 59,3 3.86 582,27
2439 NH, X O'’ >Y 74,3 3/ 544,32
2440 τχ O’ O' 65,4 3,91 564,29
2441 O' Y 63,8 4,41 648,30
2442 Ύ. O' c Y'' 57,6 3,92 622,31
2443 Y Y 77,8 4,09 558,34
2444 Ύ-. Y O'' 65,5 4,08 578,30
2445 NH, Y Y 64,3 4,5 662,31
2446 NH, Y,~. Y'' t c γ-' 47,6 4,04 636,36
-312CZ 302073 B6
ό //-N Chirální θ j^^RIO R2 \ ff
Př. R10 R2 R3 ČistotaCft) rt (min.) [M+H]+
2447 Ό cr -tr >l 78,6 3,88 538,28
2448 O: O' w O' 61,2 3,9 558,24
2449 αχ· O'· XQ2 59,8 4,38 642/27
2450 OJ: w O2' CO' ’ 48,4 3,88 616,30
2451 Ό O'' *P O' 79.9 4,06 552,28
2452 X'· O2'· 59,4 4,04 572,25
2453 οχ; « XX' 61,4 4,52 656,29
2454 Ό « O2'· & 50,0 4,02 630,31
2455 O' >1 ' 76,1 3,74 488,29
2456 ν' η cr' O2'' 88,3 3,72 508,25
2457 Μ j O*’ OX' 84,2 4,21 592,22
2458 η O'· c»' 82,1 3,71 566,24
-313 CZ 302073 B6
<Qx c Chirální 3 ^R10 ^R3
R2 V
Př. R1O R2 R3 Čistota %) rt (min.) [M+H]+
2459 X A' 72,4 3,96 502,32
2460 NJ X O' 88,5 3,89 522,27
2461 ^rM A. X Á-O' 86,6 4,37 606,26
2462 řsl’****' ... A'· c A'' 77/ 3,8 580/6
f| XX Chirální
u aX zA O
^R10
R2 N^zNa^-R3 u
Př. R10 R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
2463 H2rX '''άΆ'^Ν t O'· w G ' 86,6 3/6 487,31
2464 h2n^ i O' O'- 58,7 4 507,27
2465 h2W N r O'' X' 64,9 4,48 591/2
2466 h2n^ 4 O’ c A' ’ 40,3 4 565,25
2467 h?íA i A'’ w >1' 91,3 4,12 501,31
-314CZ 302073 B6
CH Chírální ) ^R10 _^R3
R2 c a T>
Př. R10 R2 R3 Čistotě) rt (min.) [M+H]+
2468 1 «1 T' O'- 6112 4,14 521/5
2469 h2i\T T X :X0' 62,4 4/2 605/5
2470 h2n t * αχ 33/ 4,13 579/7
2471 i O' X' 67,3 4/1 501/1
2472 1 t < O * O’ 54/ 4/5 521/5
2473 O * 69/ 4/1 605/6
2474 1 t CA' αχ' 35,4 4/4 579/7
2475 1 T' Άτ X' 88/ 4,18 515,31
2476 H2NX t T O' 68/ 4/9 535/8
2477 H2NX 1 v T' CQ' 72/ 4,64 619/5
2478 H2NX i θ' X' 32/ 4,17 593/8
2479 NH, O A -* X ' 92,7 4/8 555,33
-315 cz 302073 B6
Z β— N Chirální cR,. N^/NaA3 “ Ά
Př. R1O R2 R3 Čistota(%) rt (min.) [M+H1+
2480 Ό... O' ce 59,4 4,24 575,29
2481 O- O’ 2®' 71,8 4,72 659,33
2482 O.. O' 04' 36,4 <2 633,44
2483 e,... A’ *r >y 92,4 4(36 569,34
2484 NH, y.. A'' O’ 62,9 4.38 589,32
2485 NH, ΌΧ A XA 71,9 4,82 673,33
2486 NH, y A'- 04' 32,2 4,36 647,19
2487 O * O'· O 90,2 4,14 549,28
2488 O O' 59,7 4,22 569,24
2489 ’VXCS O' XA' 66,6 653,25
2490 O' W 34.5 4,22 627,27
2491 -yy: A’ w y-' 91,3 4,32 563,30
-316CZ 302073 B6
Ck Chirální
PJ o
kRW
kT
Př. R10 R2 R3 Čistota(%) rt (min.) IM+HJ+
2492 cy; * X O'· 60,8 4,35 583,26
2493 X P0' 73,3 4,8 667,27
2494 cpx cp'' 32,9 4,34 641,29
2495 * O'' w >i ' 60,4 3,94 499,30
2496 w O'· O' 87,0 3,92 519,24
2497 Χ^^,Ν .. O'· PO' 84,4 4,41 603,24
2498 X^^-N O'' Cp'' 81,4 3,94 577,26
2499 X X w G' 73,9 4,12 513,31
2500 rs*''''''i X__fX * X O' 91,5 4,09 533,26
2501 n^ i X^_^w. P PO' 89,6 4,54 617,26
2502 Χ_^-Ν - P cp'’ 85,4 4,09 591,27
-317CZ 302073 B6
1 Chirální \x,„ «γΥ
Př. R10 R2 R3 Čistota(%)i rt (min.) [M+H]+
2503 O’ —' 77,7 3,8 471,39
2504 O’ O' 37,7 3,82 491,34
2505 O' JT 79,7 4,09 525,28
2506 HjNppPj O’ CO' 58f5 4,23 541,33
2507 X w 84,6 4,0 485,38
2508 X' o 73/2 4,0 505,34
2509 * X' Y’ 82,3 4,25 539,29
2510 HiMC^rC « X XY 74,2 4,37 555,34
2511 i o^‘ w >X 57,5 3,56 417,32
2512 1 o' O’ 66,9 3,58 437,27
2513 í O' XX' 69,0 3,85 471,26
2514 * O-' CO 71,1 4,0 487,33
2515 1 * X' 76,4 3,76 431,34
-318CZ 302073 B6
1 Chirální \Xo
Ex. R10 R2 R3 Čistota(%) rt (min.) [M+H)+
2516 P Ρ'· 67,8 3,75 451,30
2517 I Ρ .Ρ 75,2 4,02 485,27
2518 Ρ cp’ 70/ 4,16 501,32
Chirální '|P^R1O
Ex. R10 R2 R3 Čistota(%) rt (min.) [M+H]+
2519 αΡ 76/ 3,73 471,38
2520 Ο'· 67,9 3,76 491,33
2521 Ο' Ρ 75,0 4,04 525,28
2522 Ο’ ccc 71,2 4,17 541,34
2523 Ρ' 87,9 3,94 485,39
2524 Η·ΡΡ Ρ Ο'· 72/ 3/4 505,34
2525 ΌΓ; ρ αΡ’ 82,1 V 539/0
-319CZ 302073 B6
1 Chirální 1 ° R2 \ // s—J
Př. R10 R2 R3 Ďistota(%) rt (min.) [M+HJ+
2525 80,9 4,33 555,34
2527 I « cy -*r >i 70,7 3,51 417,32
2528 t O O' 50/ 3,52 437,28
2529 í cr cJO’ 72,4 3,8 471/6
2530 4 « C' CO'' 74,5 3,96 487/2
2531 i P'- >r 84,4 3,72 431,32
2532 1 Ύ'’ Cr' €8 3,71 451/9
2533 i P'' OC 89,6 3,98 485/6
2534 1 cp-' CO'· 77,9 4,12 501,32
[j j Chirální TX / R10
- 320CZ 302073 B6
1 Chirální
\k. «'O'·“
Př. R10 R2 R3 Člstota(%) rt (min.) [M+HJ+
Př. R10 R2 R3 Čistotaf%) rt (min.) [M+HJ+
2535 • O 84,7 3,83 505,34
2536 cr O 75,2 3,89 525,30
2537 d' 75,9 4,17 559,25
2538 *r O'·' p 70,4 4,29 575,30
2539 HjNpyyp cR w >1 90,9 4,03 519,35
2540 w^pyyp R'· O’’ 71,5 4,04 535,31
2541 uXp^y^N * R· 79,2 4,31 573/5
2542 R'· CO* 80,6 4,43 589,33
2543 4 * θ' >1 77,2 3,62 451,30
2544 i « O'· o' 69,9 3,65 471,27
2545 4 • O pP 74,8 3,92 505,22
2546 4 * cp CO' 66,7 4,06 521/6
-321 CZ 302073 B6
1 Chirální γγ θ
Př R10 R2 R3 Čislota(%) rt (min.)
2547 t • Y'' Ί ' ' 83,5 3,82 465,31
2548 I Y' cr 72,9 3,82 485,28
2549 —'''Ύ i » Y‘ Υ 33,1 V 519,23
2550 { Y' OO' 51,2 4,22 535,28
OH rj^ Chirální Υ», »'Ύ”
Př. R10 R2 R3 Purity rt (min.) (M+HJ+
2551 O' Y' 79,8 3,45 521,33
2552 o' O 72,6 4,14 541,29
2553 C< cY' 63,7 3,79 575,24
2554 O’ CO' 73,8 3,93 591,31
2555 γ-' 91,2 3,65 535,35
2556 Y~ O’ 75,6 3,66 555,29
- 322 CZ 302073 B6
I Chirální y„. ra- Aje
Př. R1O | R2 R3 Čistota(%) rt (min.) [M+HJ+
2557 rt X' eX’ 78,3 3,94 589,26
2558 X' CO' 69,7 4,06 605,35
2559 1 >r ’ 69,1 3,22 467,29
2560 1 * O’ O’ 75,7 3,26 487,27
2561 I O' CC 79,6 3,56 521,20
2562 * X' CO' 73,5 3,72 537,27
2563 1 X' 86,1 3,42 481,31
2564 1 « x‘ O' 77f1 3,43 501,29
2565 { X' eX' 83,0 3,73 535,22
2566 HzN^X\X^- J X' CO' 71,9 3,86 551,28
- 323 CZ 302073 B6
g o Chirální
v TO10
N<-TONTOR3 GG
Př. R10 R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
9 Chirální
o TO»» -TOTO'
Př. R10 R2 R3 Čistota(%> rt (min.) [M+HJ+
2567 O' w >r 82,0 3,99 535,3
2568 O' O 40,6 4,04 555,31
2569 O' „TO' 47,5 4,31 589,26
2570 O' OTO 37,4 4,43 605,33
2571 ΗιΜ^ΤΖΧ^Ν TO' O' 79,3 4,18 549,35
2572 TO' O’ 38,8 4,19 569,30
2573 HjN ” TO' „TO 51,6 4,46 603,28
2574 TO' OJ 36 4,55 619,35
2575 I O' * 61,4 3,77 481,30
-324CZ 302073 B6
1 Chirální V-
Př. R1O R2 R3 Čistota(%} rt (min.) [M+HJ+
2576 Ϊ * O O’ 37,9 3,81 501,28
2577 H hk ~ i cr A 45,6 4,08 535,21
2578 o • 34,9 V 551,27
2579 1 Ά w >r 66,2 3,95 495,31
2580 i * A' o< 44,8 3,96 515,25
2581 1 C^3' ' X 54,4 4,23 549,24
2582 1 A' * 36,5 4,34 565,28
- 325 CZ 302073 B6
Chiralní V- R2 Χ-Γ
Př. R1O R2 R3 Čistota(%) rt (min.) [M+H)*
2583 I * O'· y 52,2 3,91 465,24
2584 i y y 55,9 4 529,14
2585 i y A- >1 51,3 3,9 445,29
2586 í OT' °zn^OTOTOT * o 57,4 3,9 510,24
2587 I OT' y 54,3 4,04 479,28
2588 YOTOTQ 1 * ot' y' 61,7 4,12 543,15
2589 Xu, O’ * >r scyo 3,82 465,25
2590 'XX.. y °íNtx * 61,6 3,85 530,20
2591 'Xu. O' y 61,1 3,97 499,25
2592 'XU y 61,3 4,06 563,1
2593 Xu X'' w y 84,2 3,96 479,29
2594 vXu OT' °2Νχχ ’ 58.8 / 3,98 544,20
- 326 CZ 302073 B6
Chirální v„,„ zA/N\A3 AX
Př. R10 R2 R3 Čistota(%) rt (min.) [M+Hf
2595 OXfR •sAz\ A w 61,5 V 513,26
2596 -χχ. A‘ ..A’ 65,5 4,19 577,1
Λ Chirální -X ° v+. N^xNx^R3 m A
Př. R1O R2 R3 Čistota(%) rt (min.) [M+H]*
2597 Η2Ν/ΑΑΧχν i * O’ opj * 28,6 3/7 514,16
2598 i w O’ A' 39,0 3,83 483,24
2599 I « O’ A' ’ 39,9 3,92 547,1
2600 r l· A' y-'' 53,5 3,8 463,26
2601 HpAAAN 1 A'” 28,8 3,83 528,19
2602 i A- AJ 31,0 3,96 497,24
2603 HjN-AxAAn { » A'' .A' 34,0 4,05 561,1
-327CZ 302073 B6
Chirální
R2 Λ X
Př. R10 R2 R3 Čistota(%) rt (mtn,) fM+Hf
2604 O' >X 64,5 3,72 483,24
2605 ne, O'· °'“X ’' 25,4 3,78 548,12
2606 XX O' XX'' 36,8 3.9 / 517,20
2607 XX O'· XX' 31,2 4 581,1
2608 XX, 9'· X' 72,8 3,86 497,24
2609 9=n °!X5 31,7 3,9 562,17
2610 XX cp JO' 40,1 4,02 531,21
2611 XX 9' „XX' 38,2 4,12 595,1
Chirální
OH O I 'RW
™ XX
Př. R10 R2 R3 Čistota(%) rt (min.) [M+Hf
2612 Hp-n-x-·—-N T cp-· * 45,2 3,49 419,24
-328 CZ 302073 B6
Chirální
Xo
r2 Rx 03
Př. R10 R2 R3 Čistota(%) rt (min) [M+Hf
2613 X A >r 56,6 3,39 439,21
2614 X X >r 58,6 3,56 453,23
‘0 Chirální
O II
f ^R10
s— ^-R3
Př. R10 R2 R3 Čistota(%> rt (min.) [M+Hf
2615 hjn/X/Tz^n i O'· w A' 65,5 3,96 479,28
2616 Π* ♦ ♦ O' AT 50,5 4 544,19
2617 i O' 55,7 4,11 513,26
2618 t * O' X'· 55,5 4,2 577,13
2619 I Τ'' 67,1 4,09 493,30
2620 T 0'· b^\X0s, 53,7 V1 558,20
2621 T' T 55,5 4,22 527,27
- 329 CZ 302073 B6
Chírální zNTNTR3 Aj
Př. R1O R2 R3 Čistota (%) rt (min.) (M+Hf
2622 Ϊ X'- T' 72/ 4,3 591/3
2623 XX. O'· X ' 81/ 4,02 513/6
2624 'αχ.. O· °2XX ’ 51,0 4/8 578/8
2625 OX-. O'· XX'' 54/ 4/7 547/1
2626 αχ.. O’ .XA'' 65,2 4/6 611/1
2627 HjNGřG Uxz^X θ w X ' 83,9 4/6 527/7
2628 T M 60/ 4/8 592/1
2623 XX. Τ’ XX' 63 4,3 561,21
2630 XX T Br 74/ 4,36 625/1
í| Chírální \o° N--_xNx^R3 ce
Př. R10 R2 R3 Čist ota í%) rt (min.) [M+Hf
-330CZ 302073 B6
Chirální N^xNx^-R3 R2 G // Q—V
Pf. R10 R2 R3 Ďistota(%) rt (min.) [M+Hf
2631 * O' * >1' 83,1 4,06 515,26
2632 1 O’ °’ΝΟ * 57,8 4,13 580,20
2633 i O· XX 37z4 4,22 549,23
2634 hQXYXn { O’ X 43,3 4,31 613,12
2635 t X * a6,7 4,18 529,27
2636 t ft X °2ΝγΥΧ M 64,3 4,22 594,19
2637 H3NX'^-'/'x^'N I X' X 37,0 4,32 563,25
2635 Η,ν^ΧΑΧν i X X 44,3 4,4 627,15
2639 X ex >1' 86,9 4,14 549,23
2640 Ρ'ΐ Xv. T’ v 53,4 4,23 614,17
2641 -Xl. . O'·' X 37 M 583,21
2642 kAz\ o X' 45,7 4,4 647,11
-331 CZ 302073 B6
Chirální
V R2 VJr *R1O -R3
Př. R10 R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]*
2643 Tu P 8^.9 4,24 563,25
2644 P ο,Νηθ, - 57,3 4,3 628,19
2645 p-’ P 39,4 4,39 597,22
2646 Gu P „P 44,1 4,48 661,15
- 332 CZ 302073 B6
9H O Chirální
Př. s
R10 R2 R3 Čistota (%) rt (min.) (M+Hf
2647 Ayyv Ο'' ο; 25,6 3,18 495/3
2648 ca X 33,1 3,59 533/5
2649 Ο’ X'· 27,0 3 490,2
2650 Ο Άτ> 33,6 3,14 562,16
2651 \.N'^Ay^NHř X' ος 27,2 3,36 509,21
2652 CNXjAj^NHj X' X' 32,5 3,76 547,16
2653 V^pNn, X' «ΧΑ 29,7 3,2 504,2
2654 X' Ά 34,8 3,32 576,21
2655 4* η 0 AH Ο< ος' 73,7 2,93 439,15
2656 XNH Ο’ X' 60,6 3,37 477,14
2657 Ν' ‘η C^MH Ο' „XX 65,1 2/ 434,1
2658 Μ Η Ο'~ Χ-> 69,3 2,92 506,14
2659 Χά X' ος' 72,5 3,14 453,17
-333 CZ 302073 B6
9H 9 Chirální y^R10
Př. ypy3
R10 R2 R3 éistota(%) rt (min.) [M+Hf
2660 A.-NH P P‘ 77,2 3,55 491,14
2661 ,.χ 66,4 2,9 448,1
2662 Ρ'’ p-> 65,9 3,14 520,15
9, Chirální
Př. R10 R2 R3 Čistota(%) rt (min.) [M+Hf
2663 A-yy-»., y ρ 63,3 3,82 555,21
2664 op P' 85,8 4,24 593,19
2665 \-y0A P aP' 87,5 3,8 550,2
2666 Ρ-ΑθΡπ, O’ P 75,1 3,78 622,22
2667 P' p 66,1 3,98 569,21
266Θ P' P’ 87,2 4,35 607/1
2669 X aP 82,9 3,9 564,2
-334CZ 302073 B6
9H 9 Chirální
v# R3
Př. RlO R2 R3 Čistota(%) rt (mín.) [M+Hf
2670 A' xp 79,1 3,94 636,25
2671 Ν'“ R cy' 82,0 3,55 499,18
2672 R^-nh O’ A' 82,2 3,93 537,14
2673 cy' A'' 86,4 3,4 494,2
2674 R_^.nh cy' Ar 90,4 3,52 566,15
2675 R^.nh A' 88,0 3,72 513,19
2676 « n~R A' Λ· X 88,8 4,08 551,15
2677 Ν~'''~η R^nh A' A' 88,9 3,6 508/2
2678 * A' Ar 93,6 3,7 580,17
A « ? Chirální
R^^RIO n^ana-R3 Ά
pt R1O R2 R3 Čistota(%) rt (min.) [M+Hf
2679 O' Ga? 59,5 4 569/20
-335CZ 302073 B6
QH Q Chirální y/
Př. R10 R2 R3 Čistota(%) rt (min.) [M+Hf
2680 O' c 82,6 4,37 607/1
2681 O' oc' 74,9 3/9 564,2
2682 Υ'Υθ'^ΝΠ, C Φ 70,6 3,94 636/6
2683 <Φ ος· 55,3 4,14 583/4
2684 'ηΤ'-'ΡΡ^ Ύ' CC 85,3 4,49 621,22
2685 9 OC 86,1 4/1 578/
2686 °oc 72,7 4,09 650/6
2687 L__ZNH O’ o:/ 87,5 3,74 513/0
2688 Y_^NH cy CC 86/ V 551,16
2689 Ν'Λ'η O’ „•O 87,4 3,6 508/
2690 N^p cy 87,9 3,73 580,18
2691 Α^,,ΝΗ Ó' 87,2 3,89 527/1
2692 Ν' p L^^,,nh P p 88,3 4,24 565,15
-336CZ 302073 B6
OH O Chirální
Př. Na/VR3
R10 R2 R3 Č Hstota(%> rt (min.) (M+Hf
2693 * X' X' 89,8 3,8 522,2
2694 χ e.___„NH X' Ϋ? 92,5 3,86 594,17
Ok Xj Chirální
X^^RIO α-χ
Př. R10 R2 R3 Čistota(%) rt (min.) [M+Hf
2695 O' Ος 69,9 4,14 605,25
2696 Χ'^θ^-ΝΗ, X X' 81,8 4,55 643,21
2697 dXQX X 65,3 V 600,2
2698 \ν'^χ^2^^’νηι O θα 69,2 4,11 672,25
2699 ΧΐΝ^ζ^^ΝΚ, X' ocT 74,0 4,28 619,24
2700 χ- X‘ 69,3 4,67 657,24
2701 NM, χ- 75,9 614,2
2702 X' X~> 84,8 4,27 686,27
- 337 CZ 302073 B6
í? Chirální R1° xy s
Př. R10 R2 R3 Čisto1a(7o) rt (min.) [M+Hf
2703 * X^—NH O' w CC, 86,6 3,91 549,16
2704 * X^-NH O' P 77,7 4,26 587,13
2705 X^-NH O' P' 69,4 3,8 544,1
2706 * X^^-NH O' KT 88,0 3,9 616,19
2707 X^-NH P 79,9 4,06 563,18
2708 X^^-NH P' P 75,9 4,38 601,14
2709 X^-NH P' „P' 62 3,9 603,2
2710 w k^-NH P' cp> 87,7 4,05 630,21
ΓΗ ΧΧ k c h irální T °
V R2 \ 7] s— ^R10 ^R3
Př. R10 R2 R3 Čistota(%) rt (min.) [M+H}*
2711 O' cc,' 56,8 3,85 594,20
2712 \ 0 P 69,7 4,18 632,22
- 338 CZ 302073 B6
Q Chirální
Př nYv--R3
Γ R10 R2 R3 Čistota(%) rt (min.) [M+H]*
2713 O'' jY 62,2 3,7 589,2
2714 0 Y> 79,2 3,76 661,23
2715 Y' o? 56,8 4 608,23
2716 Y Y 70,5 4,31 646,23
2717 Y' ΥΥ 62 3,9 603,2
2718 Y’ Yr> 76,9 3,92 675,26
2719 w N i Ο^,ΝΗ O’ ος' 75,5 3,63 538,18
2720 * X Υ 79,4 3,96 576,13
2721 O’ ΥΥ 73 3Γ5 533,2
2722 C^-NH cy' Ύ-> 87,0 3,56 605,17
2723 ' -N—! X^-nh Y' Ο? 81,8 3,8 552,18
2724 * Ν'Λ'η YXNH Y‘ Υ' 80,1 4,H 590,15
2725 Ν''~'η Y' γΥ 79,4 | 3,« 547,2
-339 CZ 302073 B6
-340CZ 302073 B6
H QR Chirální L<I/H ^R3
Př. R2 R3 Čistota(%) rt (min.) [M+H]*
2727 O’ . 73,7 v 488,3
2728 cR O' 87,1 4Z2 508,2
2729 o< CR 90,3 4;3 522,3
2730 o< R B r 78/ 4,5 586,1
2731 O' 73 4,1 533,2
2732 O’ R 86,4 4,5 542,2
2733 o' R0 77,7 4,6 576,2
2734 cR AO 80 4,7 592,2
2735 oc XR 76,4 4/ 644,2
2736 cR 4 81,4 4,6 558,2
2737 PR’ w 79,8 4,4 502,3
-341 CZ 302073 B6
Chirální —N\ /NH 'g’
Př. R2 R3 Čistota(%) rt (min.) |M+H]*
2738 TO' O' 87,5 4,4 522,3
2739 TO' TO‘ 91,4 4,5 536,3
2740 TO' TO’ 83,3 4,6 600,1
2741 TO' 82 4/3 547,2
2742 TO' 83,9 4,6 556,2
2743 TO' 85,4 4/ 590,2
2744 TO' TO 85,2 4,8 606,2
2745 TO' TO 82 4,3 658,2
2746 TO' CO' 86,7 4,7 572,2
2747 TO' != o . 31,6 4,3 506,3
2748 TO' O' 71,1 4,3 526,2
-342 CZ 302073 B6
Qb Chirální _/NH ^-R3
Př. R2 R3 Čístota(%) rt (min.) [M+H)*
2749 y 1= OT- 89,5 4,4 540,2
2750 y y 59,6 4/5 604,1
2751 y y 51,3 4,2 551,2
2752 y „y 62,2 4,5 560,2
2753 y 59,6 4/ 594,2
2754 y xy 63 4,7 610,2
2755 y bsr 52,5 4,9 662,2
2756 y * 67,8 4,6 576,1
2757 y 81,1 4,6 516,3
2758 y y 85,8 4,5 536,3
2759 y y- 85,4 -»7 550,3
-343 CZ 302073 B6
05 Chirální ? /—\ XT ^R3
Př. R2 R3 Čistota(%) rt (min.) [M+Hf
2760 w X' 76,6 4,7 614/
2761 w 77,2 4,4 561/
2762 ΑΧ' 85,4 V 570/
2763 fXX F 79,7 4,8 604/
2764 ,A'' 81,1 4,9 620/
2765 yp- 79,2 5,1 672/
2766 yp- CO” 82 S8 566,3
-344CZ 302073 B6
Rč Chirální
Př. R2 R10 R3 Čistota(%) rt (min.) [M+HJ+
2767 CC NH 4 “X 64?3 3,91 530,20
2768 oč NH 4 * 58,3 3,57 521,22
2769 oč H2N^^--- nh 4 X’ 66,7 4,03 564,20
2770 oč NH 4 TC 65/ 3,71 541/9
2771 oč HaN 'NH 4 X' 56/ 3,58 521,21
2772 oč nh X 42/ 3,93 544/9
2773 oč Η,Ν'^ΧΧ X 4 X 34,6 3,59 535,22
2774 oč ~NH 4 * c?- --F* 46,9 4,05 578,21
2775 oč η2ν·^~χΧ ^NH 4 fr RSR 33,3 3,73 555,19
2776 oč XNH 4 yy 33,4 3,6 535,22
2777 oč 1 y 39,6 3,97 558,22
2778 oč ηϊν'^Α\^- Xh 4 y 47,5 3,63 549/3
2779 oč Xh 4 y 50,3 4,09 592,23
- 345 CZ 302073 B6
H
po Chirální
*R10
-O ^-R3
Př. R2 R10 R3 Čistota(%) rt (min.) [M+H]+
2780 CC 4 c 40,6 3,76 569,19
2781 oč 4 .ď * 42,7 3,63 549,25
2782 oč κΝ-'χηχ ^ΝΗ 4 C' 35,5 4,0 572,17
2783 cč '''NH 4 C' 33,2 3,69 563,26
2784 CC' ^ΝΗ 4 •V—* —-1= 45 4,1 606,27
2785 CC' tJH 4 Cp- NOa 36,0 3r82 583,23
2786 oč ^ΝΗ 4 αχ 27,1 V 563,26
2787 cp-- Η/Ν^,- / >* ζ I C' 73,6 3,98 530,19
-|ΝΗ C' -
2788 4 62,5 3,64 521,21
2789 cp-' -ΝΗ 4 č?č 74,8 4,09 564,2
2790 cp-’ η2Ν^^-—- '''(ΜΗ 4 C' 67,7 3,77 541,20
2791 cp-- μ3ν^_^—. -ΝΗ 4 .JO' 71,3 3,65 521,21
^ΝΗ -
2792 ttčp 4 52,4 4,0 544,18
-346 CZ 302073 B6
H Chírální Αχ.,.
Př. R2 R10 R3 čistota(%; rt (min.) 1M+H]+
2793 Τ' Η,Ν 'Τ.Τ-' Ν Η Τ' 47,0 3,65 535/2
2794 τ' Ν Η * Τ' 54,7 4/1 578/2
2795 τ' ΝΗ τ' 43,7 3,79 555/0
2796 Τ' Μ2Ν xcr' 44,6 3,67 535/2
2797 τ' Η1Ν'^ΤΤΤ^·ΜΗ { • Τ' 53,7 4,03 558,20
2798 τ' Τ' 51/ 3,69 549/3
2799 τ' Τ' 56/ 4,15 592/3
2800 τ’ * Afoa 48,9 3,83 569/0
2801 Τ' —^ΝΗ » • * NCJcR 46,0 V 549/4
2802 τ' Τ' 41,2 4? 572/1
2803 Τ' Η,Ν-'Τ'ΤΤγιπ ί Τ' 36,7 3,76 563/6
2804 τ' HaN ΝΗ I Τ' 47,4 4Č 606,26
2805 τ' Ηϊν''''ΤΤ''Τ''ΝΗ i Τ' 37,0 3,89 583/2
-347 CZ 302073 B6
-348 CZ 302073 B6
TO C J-iZ \h X hirální
-'TO
Př. R3 R2 Čistota(%) rt (min.) [M+H]*
2807 oc 52,1 3,65 547,22
2808 TO' ccg 61,7 3,61 563,24
2809 TO' TO' 54,1 3,91 561,26
2810 TO’ TO' 56,7 3,69 563,23
2811 TO' 54,7 3,65 547,23
2812 TO' ar 63,6 3,96 561,25
2813 TO' χθ 66,1 4,13 575,26
2814 TO' 34,9 4,29 589,29
2815 TO' TO 69,3 3,66 563,24
2816 „o-O * oc 47,6 3,66 547,23
2817 rx' o; 41,4 3,61 563,23
-349 CZ 302073 B6
rz^X η Chirální Οχ ο Ů_ / \ Χχ“ 0 /ΝΗ Ν^._χΝ\„^Κ3 - XR
Př. R3 R2 Čistota(%) rt (min.) [M+Hf
2818 .XX' Ο 28,5 3,97 561,24
2819 .XX' O 56,4 3,71 563,23
2820 .XX' χθ- 45,6 3,65 547,22
2821 .XX’ xO' 62,6 3,99 561,24
2822 .XX· gO 42,0 4,17 575,26
2823 .XX' 45,7 4,32 589,28
2824 .XX· r 23,5 3,65 551,21
2825 .XX RX' 70,9 3,67 563,22
- 350 CZ 302073 B6
Farmakologické vlastnosti produktů podle předloženého vynálezu
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být a byly testovány na jejich afinitu k různým podtypům receptorů somatostatinu použitím procedur, které jsou popsány dále.
Studie afinity pro podtypy lidských receptorů somatostatinu:
Afinita sloučenin podle předloženého vynálezu na podtypy lidských receptorů somatostatinu 1 až 5 (ssti, sst2, sst3, sst4 a sst5) se určuje měřením inhibice vazby [125I-TyrH]SRIF-14 ktransfektovaným buňkám CHO-K1,
Gen lidského receptoru somatostatinu sstt byl klonován ve formě fragmentu genomu. Segment Pst\-Xmn\ o délce 1,5 Kb obsahující 100 párů bází netranskribované oblasti 5\ celkově 1,17 Kb kódující oblasti a 230 párů bází netranskribované oblasti 3', se modifikuje přidáním linkeru BglII. Vzniklý DNA fragment se subklonuje v místě BamHi vpCMV-81 pro získání plasmidu exprese u savců (poskytl Dr. Graeme Bell, Univ. Chicago). Klonovaná buněčná linie exprimující stabilním způsobem receptor sstj se získá transfekcí v buňkách CHO-K1 (ATCC) použitím koprecipitačního způsobu s využitím fosforečnanu vápenatého. Selekce klonovaných buněčných linií byla provedena v médiu RPMI 1640, obsahujícím 0,5 mg/ml G418 (Gibco) a byla následována cirkulámím klonováním a multiplikací v kultuře.
Gen receptoru sst? lidského somatostatinu, izolovaný ve formě fragmentu genomu DNA o délce 1,7 Kb BamII\—Hind\\[ a subklonovaný v plasmidovém vektoru pGEM3Z (Promega), poskytl Dr. G. Bell (Univ. Chicago). Vektor exprese savčích buněk byl zkonstruován vložením fragmentu BamHl-HindW o délce 1,7 Kb v endonukleázových restrikčních místech slučitelných s plasmidem pCMVS. Klonovaná buněčná linie se získá transfekcí v buňkách CHO-K1 použitím koprecipitačního způsobu s využitím fosforečnanu vápenatého. Plasmid pRSV-neo se vloží jako selekční markér.
Receptor sst3 se izoluje jako fragment genomu a úplná kódující sekvence je obsažena v BamfíX/HincftW fragmentu o délce 2,4 Kb. Plasmid exprese u savců pCMV-h3, se konstruuje vložením fragmentu NcoI-H/WIII o délce 2,0 Kb v místě EcoRI vektoru pCMV po modifikaci konců a přidání linkerů EcoRI. Klonovaná buněčná linie exprimující stabilním způsobem receptor sst3 se získá transfekcí v buňkách CHO-K1 (ATCC) použitím koprecipitačního způsobu s využitím fosforečnanu vápenatého. Plasmid pRSV-neo (ATCC) se vloží jako selekční markér. Selekce klonovaných buněčných linií byla provedena v médiu RPMI 1640 obsahujícím 0,5 mg/ml G4I8 (Gibco) a byla následována cirkulámím klonováním a multiplikací v kultuře.
Plasmid exprese lidského receptoru sst4, pCMV-ΗΧ, poskytl Dr. Graeme Bell (Univ. Chicago). Tento vektor obsahuje fragment genomu, kódující lidský receptor sst4, o délce 1,4 Kb Nhe\-Nhe\, 456 párů bází netranskribované oblasti 5' a 200 párů bází netranskribované oblasti 3', klonovaný v místě AJal/EcoRl v PCMV-HX. Klonovaná buněčná linie exprimující stabilním způsobem receptor sst4 se získá transfekcí v buňkách CHO-K1 (ATCC) použitím koprecipitačního způsobu s využitím fosforečnanu vápenatého. Plasmid pRSV-neo (ATCC) se vloží jako selekční markér. Selekce klonovaných buněčných linií byla provedena v médiu RPMI 1640 obsahujícím 0,5 mg/ml G418 (Gibco) a byla následována cirkulámím klonováním a multiplikací v kultuře.
Gen odpovídající lidskému receptoru sst5, získaný pomocí PCR použitím genomového λ klonu jako sondy, poskytl Dr. Graeme Bell (Univ. Chicago). Vzniklý PCR fragment o délce 1,2 Kb obsahuje 21 párů bází netranskribované oblasti 5' celou kódující oblast a 55 párů bází netranskribované oblasti 3'. Klon se vloží do místa EcoRI plasmidu pBSSK(+). Insert se získá ve formě Hindl\l-~Xba\ fragmentu o délce 1,2 Kb pro subklonování ve vektoru exprese u savců, pCVM5. Klonované buněčné linie exprimující stabilním způsobem receptor ssts se získají transfekcí v buňkách CHO-K1 (ATCC) použitím koprecipitačního způsobu s využitím fosforečnanu vápenatého. Plasmid pRSV-neo (ATCC) se vloží jako selekční markér. Selekce klonovaných buněě-351 CZ 302073 B6 ných linií byla provedena v médiu RPMI 1640 médium obsahujícím 0,5 mg/ml G418 (Gibco) a byla následována cirkulámím klonováním a multiplikací v kultuře.
Buňky CHO-KI, které exprimují stabilním způsobem lidské receptory sst5 se kultivují v médiu 5 RPM1 1640 obsahujícím 10% fetálního telecího séra a 0,4 mg/ml geneticinu. Buňky se získají pomocí EDTA při 0,5 mM a centrifúgují se při 500 g po dobu přibližně 5 minut při teplotě přibližně 4 °C. Pelet se znovu suspenduje v Tris 50 mM o pH 7,4 a dvakrát centrifuguje při 500 g po dobu přibližně 5 minut při teplotě přibližně 4°C. Buňky se lýzují sonikací a potom se centrifugují při 39 000 g po dobu přibližně 10 minut při teplotě 4 °C. Pelet se resuspenduje v témž in pufru a centrifuguje při 50 000 g po dobu přibližně 10 minut pří teplotě přibližně 4 °C a získané buněčné membrány se uchovávají při teplotě -80 °C.
Experimenty s kompetitivní inhibici vazby s [1251-Tyrl 1 ]SRIF-14 se provádí dvojmo v 96-jamkových polypropylenových destičkách. Buněčné membrány (10 μg proteinu na jamku) se inkubují s [ 251-Tyr'']SRIF-14 (0,05 nM) po dobu přibližně 60 minut při teplotě přibližně 37 °C v pufru HEPES 50 mM (pH 7,4), obsahujícím BSA 0,2 %, MgCh 5 mM, Trasylol 200 KlU/ml, bacitricin 0,02 mg/ml, fenylmethylsulfonylfluorid 0,02 mg/ml.
Vázaný [1251~Tyr1 ']SRIF-14 se oddělí od volného [,25I-Tyr”]SRIF-14 okamžitou filtrací pres 2o filtrační desky GF/C ze skelných vláken (Unifilter, Packard), předem navlhčené 0,1 % polyethylen i minu (P.E.L.), použitím přístroje Filtermate 196 (Packard). Filtry se promývají pufrem mM HEPES při teplotě přibližně 0 až 4 °C po dobu přibližně 4 vteřin a jejich radioaktivita se určuje použitím čítače (Packard Top Count).
Specifická vazba se získá odečtením nespecifické vazby (určené v přítomnosti 0,1 μΜ SRIF-14) od celkové vazby. Data vztahující se k vazbě se analyzují počítačem podporovanou nelineární regresí (MDL) a určí se hodnoty inhibiěních konstant (IQ.
Určení agonistického nebo antagonistického charakteru sloučeniny podle předloženého vynálezu se provádí použitím dále popsaného testu.
Funkční test: Inhibice produkce intracelulámího cAMP:
Buňky CHO-KI exprimující podtypy lidských receptorů somatostatinu (SRIF-14) se kultivují v 24-jamkových destičkách v médiu RPMI 1640 obsahujícím 10% fetálního telecího séra a 0,4 mg/ml geneticinu. Médium se vymění v den předcházející experimentu.
Buňky v množství 105 buněk na jamku se dvakrát promývají 0,5 ml nového média RPMI obsahujícího 0,2 % BSA doplněného o 0,5 mM 3-isobutyl-l-methylxanthin (IBMX) a inkubují se po dobu přibližně 5 minut při teplotě přibližně 37 °C.
Tvorba cyklického AMP se stimuluje přidáním 1 mM forskolinu (FSK) po dobu 15 až 30 minut při teplotě přibližně 37 °C.
Inhibiční účinek somatostatinu agonistickou sloučeninou se měří současným přidáním FSK (ΙμΜ), SRIF-14 (10~12 M až 10 6 M) a testované sloučeniny (ΙΟ10 M až 105 M).
Antagonistický účinek sloučeniny se měří současným přidáním FSK (ΙμΜ), SRIF-14 (1 až 10 nM) a testované sloučeniny (ΙΟ-10 M až 105 M).
Reakční prostředí se odstraní a přidá se 200 ml 0,lM HCI. Množství cAMP se měří radioimunologickým testem (souprava FlashPlate SMP001 A, New England Nuclear).
-352 CZ 302073 B6
Výsledky:
Testy prováděné výše uvedenými protokoly prokázaly, že sloučeniny obecného vzorce I definované v předložené přihlášce vynálezu mají dobrou afinitu pro alespoň jeden z podtypů receptorů somatostatinu, inhibiění konstanta Kj je nižší než mikromolámí pro jisté ze zkoumaných sloučenin a obzvláště pro látky uvedené v následující tabulce.
-353 CZ 302073 B6
Vzorec sloučeniny Kt (uM)
N P o Xa <200
Xa ct <200
Ά/ά-Ά} <200
<200
CH i^ ° /—\ V~V GX ' CN <200
-354-

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    5 1. 2 -Ar> limino-2,3-dihvdrothiazol obecného vzorce I (I) v racemické, enantiomemí formě nebo v libovolné kombinaci těchto forem, ve kterém: • buď R1 představuje jeden z následujících zbytků io
    R2 představuje jeden z následujících zbytků
    R3 představuje jeden z následujících zbytků
    NO, nebo Rl představuje jeden z následujících zbytků *
    ‘N
    - 355 CZ 302073 B6
    R2 představuje jeden z následujících zbytků
    R3 představuje COR5,
    5 a R5 představuje jeden z následujících zbytků • nebo nakonec Rl zbytek představuje zbytek -C(R1 l)(Rt2fCO-R10, ve kterém R10 představuje io Rl 1 představuje H a R12 představuje zbytek
    R2 představuje zbytek
    R3 představuje zbytek
    - 356 CZ 302073 B6
    NC nebo sůl sloučeniny obecného vzorce I.
  2. 2. 2-Arylimino-2,3-dihydrothiazol podle z nároku 1 vzorce v racemické, enantiomemí formě nebo v libovolné kombinaci těchto forem, nebo sůl této sloučeniny.
  3. 3. 2-Arylimino~2,3-dihydrothiazol podle jednoho z nároku 1 nebo 2 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl jako léčivo.
  4. 4. Použití 2-Arylimino-2,3-dÍhydrothiazolu podle jednoho z nároků 1 až 2 nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva určeného pro léčení patologických stavů nebo onemocnění, na kterých se podílí jeden (nebo více) receptorů somatostatinu.
  5. 5. Použití podle nároku 4, ve kterém patologické stavy nebo onemocnění, které mají být léčeny, jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího následující patologické stavy nebo onemocnění: akromegalie, adenomy hypoíýzy, Cushingův syndrom, gonadotrofinomy a prolaktinomy, katabolické vedlejší účinky glukokortikoidů, na inzulínu závislý diabetes mellitus, diabetická retinopatie, diabetická nefropatie, syndrom X, Dawnův fenomén, angiopatie, angioplastika, hyperthyroidismus, gigantismus, endokrinní gastroenteropankreatické nádory včetně karcinoidu, VÍPom, insulinom, nesidioblastom, hyperinzulinemie, glukagonom, gastrinom a ZollingerEllisonův syndrom, GRFom stejně tak jako akutní krvácení z esofageálních varixů, vředy, gastroesofageální reflux, gastroduodenální reflux, pankreatitída, enterokutánní a pankreatické píštěle, ale také průjmy, úporné průjmy při syndromu získané imunodeficience, chronický sekreční průjem, průjem související se syndromem dráždivého tračníku, průjmy indukované chemoterapií, poruchy související s gastrin uvolňujícím peptidem (gastrin re leasing peptide), sekundární patologie intestinálních štěpů, portální hypertenze stejně tak jako krvácení z varixů u pacientů s cirhózou, gastrointestinální krvácení, krvácení z gastroduodenálního vředu, krvácení z cévních štěpů, Crohnova nemoc, systémové sklerózy, dumping syndrom, syndrom tenkého střeva, hypotenze, skleroderma a medulámí karcinom štítné žlázy, onemocnění vztahující se k buněčné hyperproliferaci jako jsou rakoviny a obzvláště rakovina prsu, rakovina prostaty, rakovina štítné žlázy stejně tak jako rakovina slinivky břišní a kolorektální rakovina, fibrózy a obzvláště fíbróza ledvin, fíbróza jater, fíbróza plic, fíbróza kůže, také fíbróza centrálního nervového systému stejně tak jako fíbróza nosu a fíbróza indukovaná chemoterapií a v dalších terapeutických oblastech jako jsou, například, bolesti hlavy včetně bolesti hlavy související s nádory hypoíýzy, bolest, zánětlívé poruchy jako je artritida, panické ataky, chemoterapie, jizvami ran, ledvinová nedostatečnost vzniklá opožděným vývojem, hyperlipidemie, obezita a opožděný vývoj, související s obezitou, opožděný vývoj dělohy, displázie kostry, Noonanův syndrom, syndrom spánkového apnoe, Gravesova nemoc, syndrom polycystických vajecníků, pankreatické pseudocyty a ascites,
    -357CZ 302073 B6 leukemie, meningiom, kachexie spojená s rakovinou, inhibice H. pylori, psoriáza, chronická rejekce allogenních štěpů stejně tak jako Alzheimerova nemoc a nakonec osteoporóza,
  6. 6. Použití podle nároku 5, ve kterém patologické stavy nebo onemocnění, které mají být 5 léčeny, jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího následující patologické stavy nebo onemocnění: akromegalie, adenomy hypofyzy nebo endokrinní gastroenteropankreatické nádory včetně karcinoidu a gastrointestinální krvácení.
CZ20020187A 1999-07-22 2000-07-21 2-Arylimino-2,3-dihydrothiazoly a jejich použití jako ligandu somatostatinových receptoru CZ302073B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9909496A FR2796643B1 (fr) 1999-07-22 1999-07-22 Derives de 2-arylimino-2, 3-dihydrothiazoles, leurs procedes de preparation et leur utilisation therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2002187A3 CZ2002187A3 (cs) 2002-06-12
CZ302073B6 true CZ302073B6 (cs) 2010-09-29

Family

ID=9548380

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20020187A CZ302073B6 (cs) 1999-07-22 2000-07-21 2-Arylimino-2,3-dihydrothiazoly a jejich použití jako ligandu somatostatinových receptoru

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6727269B1 (cs)
EP (1) EP1202980A1 (cs)
JP (2) JP4063537B2 (cs)
KR (1) KR100692352B1 (cs)
CN (1) CN100443479C (cs)
AR (1) AR035321A1 (cs)
AU (1) AU782187B2 (cs)
BR (1) BR0012647A (cs)
CA (1) CA2382940C (cs)
CZ (1) CZ302073B6 (cs)
FR (1) FR2796643B1 (cs)
HU (1) HUP0202425A3 (cs)
IL (3) IL147582A0 (cs)
MX (1) MXPA02000723A (cs)
NO (1) NO322394B1 (cs)
NZ (1) NZ516599A (cs)
PL (1) PL353831A1 (cs)
RU (1) RU2266287C2 (cs)
WO (1) WO2001007424A1 (cs)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2819508B1 (fr) * 2001-01-12 2005-01-21 Sod Conseils Rech Applic Derives de 2-arylimino-2, 3-dihydorthiazoles, leurs procedes de preparation et leur utilisation therapeutiques
AU6634501A (en) 2000-06-30 2002-01-14 Sumitomo Pharma Five-membered-ring compound
DE10133665A1 (de) * 2001-07-11 2003-01-30 Boehringer Ingelheim Pharma Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Herstellung
US7189856B2 (en) 2001-12-28 2007-03-13 Gideon Shapiro Non-peptide somatostatin receptor ligands
US7067538B2 (en) 2002-08-09 2006-06-27 Warner-Lambert Company, Llc MCP-1 receptor antagonists and methods of use thereof
JP4896387B2 (ja) * 2003-09-30 2012-03-14 武田薬品工業株式会社 チアゾリン誘導体およびその用途
EP1669352A4 (en) * 2003-09-30 2008-12-17 Takeda Pharmaceutical THIAZOLINE DERIVATIVE AND ITS USE
WO2005082845A1 (en) * 2004-02-27 2005-09-09 Oy Juvantia Pharma Ltd Novel therapies with somatostatin receptor agonists
WO2005082844A1 (en) * 2004-02-27 2005-09-09 Oy Juvantia Pharma Ltd Treatment of diseases by using a somatostatin receptor agonist
AU2005224091B2 (en) 2004-03-15 2012-02-02 Janssen Pharmaceutica, N.V. Novel compounds as opioid receptor modulators
AU2012202459B2 (en) * 2004-03-15 2014-06-12 Janssen Pharmaceutica, N.V. Novel compounds as opioid receptor modulators
EA200700707A1 (ru) * 2004-09-22 2007-08-31 Х. Лундбекк А/С Производные 2-ациламинотиазола
US7674912B2 (en) * 2005-04-25 2010-03-09 H. Lundbeck A/S Pro-drugs of N-thiazol-2-yl-benzamide derivatives
WO2007140439A2 (en) * 2006-05-31 2007-12-06 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US8841334B2 (en) 2006-05-31 2014-09-23 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
CN101454302A (zh) 2006-05-31 2009-06-10 艾博特公司 用作大麻素受体配位体的噻唑化合物及其用途
US7868038B2 (en) 2006-08-31 2011-01-11 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
WO2008028094A1 (en) 2006-08-31 2008-03-06 Abbott Laboratories Compounds as cb2 cannabinoid receptor ligands
JP2010522760A (ja) 2007-03-28 2010-07-08 アボット・ラボラトリーズ カンナビノイド受容体リガンドとしての１，３−チアゾール−２（３ｈ）−イリデン化合物
US7872033B2 (en) 2007-04-17 2011-01-18 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
MX2009012374A (es) 2007-05-18 2009-12-01 Abbott Lab Compuestos novedosos como ligandos del receptor de canabinoides.
KR100863239B1 (ko) * 2007-05-23 2008-10-15 한국과학기술연구원 신규한 2-이미노-1,3-티아졸린계 화합물 및 이를 함유하는ｔ-형 칼슘 채널 저해제
US9193713B2 (en) 2007-10-12 2015-11-24 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
TW200942535A (en) 2008-03-11 2009-10-16 Abbott Lab Novel compounds as cannabinoid receptor ligands
US8846730B2 (en) 2008-09-08 2014-09-30 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
TW201016692A (en) 2008-09-16 2010-05-01 Abbott Lab Novel compounds as cannabinoid receptor ligands
PA8854001A1 (es) 2008-12-16 2010-07-27 Abbott Lab Compuestos novedosos como ligandos de receptores de canabinoides
JP5181156B2 (ja) * 2010-08-09 2013-04-10 株式会社ファルマデザイン カゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１ε阻害剤
KR20220034151A (ko) * 2019-07-10 2022-03-17 바이엘 악티엔게젤샤프트 2-(페닐이미노)-1,3-티아졸리딘-4-온의 제조 방법
BR112022000185A2 (pt) * 2019-07-10 2022-02-22 Bayer Ag Método de preparação de 2-(fenilimino)-1,3-tiazolidin-4-onas

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1081283A (en) * 1963-09-18 1967-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv 2-imino-thiazoline derivatives and their preparation
US3345257A (en) * 1962-01-19 1967-10-03 Ciba Ltd Method for combatting microorganisms
EP0023964A1 (de) * 1979-07-03 1981-02-18 Hoechst Aktiengesellschaft Phenyliminothiazolinderivate, ihre Herstellung und Zwischenprodukte dafür, sie enthaltende pharmazeutische Präparate und deren Herstellung
EP0055458A2 (de) * 1980-12-30 1982-07-07 Hoechst Aktiengesellschaft Thiazolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung sowie pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen
EP0683160A1 (en) * 1994-04-04 1995-11-22 Sumitomo Chemical Company, Limited Iminothiazoline derivatives and herbicides containing them as active ingredients
WO1998041528A1 (en) * 1997-03-15 1998-09-24 Knoll Aktiengesellschaft Substituted 4-arylmethylene-2-imino-2,3-dihydrothiazoles and derivatives and their pharmaceutical use

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07324079A (ja) * 1994-04-04 1995-12-12 Sumitomo Chem Co Ltd イミノチアゾリン誘導体およびその用途

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3345257A (en) * 1962-01-19 1967-10-03 Ciba Ltd Method for combatting microorganisms
GB1081283A (en) * 1963-09-18 1967-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv 2-imino-thiazoline derivatives and their preparation
EP0023964A1 (de) * 1979-07-03 1981-02-18 Hoechst Aktiengesellschaft Phenyliminothiazolinderivate, ihre Herstellung und Zwischenprodukte dafür, sie enthaltende pharmazeutische Präparate und deren Herstellung
US4346088A (en) * 1979-07-03 1982-08-24 Hoechst Aktiengesellschaft Thiazoline derivatives
EP0055458A2 (de) * 1980-12-30 1982-07-07 Hoechst Aktiengesellschaft Thiazolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung sowie pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen
EP0683160A1 (en) * 1994-04-04 1995-11-22 Sumitomo Chemical Company, Limited Iminothiazoline derivatives and herbicides containing them as active ingredients
WO1998041528A1 (en) * 1997-03-15 1998-09-24 Knoll Aktiengesellschaft Substituted 4-arylmethylene-2-imino-2,3-dihydrothiazoles and derivatives and their pharmaceutical use

Also Published As

Publication number Publication date
KR100692352B1 (ko) 2007-03-12
FR2796643B1 (fr) 2005-04-29
AU782187B2 (en) 2005-07-07
RU2266287C2 (ru) 2005-12-20
IL185786A0 (en) 2008-01-06
NO322394B1 (no) 2006-10-02
IL147582A (en) 2009-08-03
CN1362952A (zh) 2002-08-07
WO2001007424A1 (fr) 2001-02-01
US6727269B1 (en) 2004-04-27
PL353831A1 (en) 2003-12-01
NO20020314L (no) 2002-03-06
EP1202980A1 (fr) 2002-05-08
HK1048314A1 (zh) 2003-03-28
CA2382940C (fr) 2010-08-17
KR20020088405A (ko) 2002-11-27
BR0012647A (pt) 2002-04-09
IL147582A0 (en) 2002-08-14
CN100443479C (zh) 2008-12-17
CZ2002187A3 (cs) 2002-06-12
HUP0202425A3 (en) 2002-12-28
CA2382940A1 (fr) 2001-02-01
HUP0202425A2 (en) 2002-10-28
JP2003505453A (ja) 2003-02-12
JP4063537B2 (ja) 2008-03-19
JP2006257093A (ja) 2006-09-28
AU7005300A (en) 2001-02-13
AR035321A1 (es) 2004-05-12
FR2796643A1 (fr) 2001-01-26
MXPA02000723A (es) 2002-09-17
NO20020314D0 (no) 2002-01-21
NZ516599A (en) 2004-01-30
RU2002104574A (ru) 2004-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ302073B6 (cs) 2-Arylimino-2,3-dihydrothiazoly a jejich použití jako ligandu somatostatinových receptoru
CN1713907B (zh) 作为二肽酰肽酶iv抑制剂的n-取代的吡咯烷衍生物
CN1918131B (zh) 谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂
EP2265593B1 (en) Novel 1,2,4-triazole derivatives and process of manufacturing thereof
CZ20004568A3 (cs) Sloučenina imidazolylu, farmaceutický prostředek a způsob výroby
KR20100034763A (ko) 11ｂ-하이드록시스테로이드 탈수소효소의 억제제
CZ298749B6 (cs) Inhibitory serinových proteáz a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
CZ2004760A3 (cs) Deriváty 5-sulfanyl-4H-1,2,4-triazolů, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčivo
RU2283838C2 (ru) Производные 2-арилимино-2,3-дигидротиазолов, способы их получения и их терапевтическое применение
JP2019501188A (ja) ヘテロアリール含有大環状化合物のライブラリならびにその製造方法および使用方法
EP1953148B1 (en) Heterocyclic amide compound and use thereof
HK1048314B (en) 2-arylimino-2,3-dihydrothiazoles, and their use thereof as somatostatin receptor ligands
WO1999032459A1 (en) Chymase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20101220