HUP0302016A2 - Piperazin és piperidinvegyületek, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás elżállításukra és alkalmazásuk - Google Patents

Piperazin és piperidinvegyületek, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás elżállításukra és alkalmazásuk Download PDF

Info

Publication number
HUP0302016A2
HUP0302016A2 HU0302016A HUP0302016A HUP0302016A2 HU P0302016 A2 HUP0302016 A2 HU P0302016A2 HU 0302016 A HU0302016 A HU 0302016A HU P0302016 A HUP0302016 A HU P0302016A HU P0302016 A2 HUP0302016 A2 HU P0302016A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
atom
compounds
szb
compound according
Prior art date
Application number
HU0302016A
Other languages
English (en)
Inventor
Roelof W. Feenstra
Johannes A. M. Heijden
Cornelis G. Kruse
Stephen K. Long
Gustaaf J. M. Scharrenburg
Original Assignee
Solvay Pharmaceuticals B.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Solvay Pharmaceuticals B.V. filed Critical Solvay Pharmaceuticals B.V.
Publication of HUP0302016A2 publication Critical patent/HUP0302016A2/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

A találmány tárgyát az (I) képletű vegyületek, sóik és gyógyszerelőalakjaik képezik, amely képletben - Y jelentése hidrogénatom,halogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, trifluor-metil-tio-csoport, 1-3 szénatomosalkoxicsoport, aminocsoport, vagy 1-3 szénatomos alkilcsoporttalhelyettesített mono- vagy dialkil-aminocsoport, vagy hidroxilcsoport,- X jelentése oxigénatom, kénatom, szulfoxidcsoport, vagyszulfoncsoport, - Z jelentése C, =C vagy -N, - R1 és R2 jelentéseegymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, -Q jelentése benzilcsoport, vagy 2-, 3-, vagy 4-piridil-metilcsoport,amely csoportok helyettesítve lehetnek egy vagy több halogénatommal,nitrocsoporttal, cianocsoporttal, aminocsoporttal, mono- vagydiszubsztituált 1-3 szénatomos alkilamino-csoporttal, 1-3 szénatomosalkoxicsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, trifluor-metoxi-csoporttal, trifluor-metil-tio-csoporttal, 1-4 szénatomosalkilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal vagyhidroxilcsoporttal. A találmány szerinti vegyületek részleges D2agonista és szerotonin és/vagy noradrenerg receptorok felé mutatottaffinitás kombinációjával rendelkeznek. Ó

Description

Ρ Ο 3 0 2 0 1 6
75.631/SZE > W. U.
H-iug.' j * j
Telefon: 4ÖI J</> , dd -ci itXV
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY , |Űj PIPERAZIN ÉS PIPERIDIN VEGYÜLETEK^ o-l·' Wsiet'ocoi e, ÍL । -e ·£(^t^0jLLt±G^Ud^--->COi. -J. i
A találmány a piperazin és piperidin vegyületek új csoportjára vonatkozik, amelyek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek a dopamin D2 receptor alcsalád tagjai felé mutatott (részleges) agonista hatás és a releváns szerotonin és/vagy noradrenerg receptorok felé mutatott affinitás kombinációja következtében.
Az EP 0189612 számú szabadalomból ismeretes, hogy az egyik nitrogénatomon fenil-heterociklusos csoporttal helyettesített, a másik nitrogénatomon helyettesítetlen piperazin származékok pszichotróp hatással rendelkeznek.
Ismeretes továbbá az EP 0190472 számú szabadalomból, hogy a piperazin gyűrű másik nitrogénatomján helyettesített benzofurán- és benzodioxol-piperazin származékok ugyancsak pszichotróp aktivitással rendelkeznek. Végül ismeretes az EP 0169148 számú szabadalomból, hogy az 1,3-dihidro-4-(1-etil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2H-indol-2-on és hasonló szerkezetű vegyületek fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) képletű piperazin és piperidin származékok egy csoportja, amely képletben
Y jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, trifluor-metil-tio-csoport, 1-3 szénatomos alkoxiesoport, aminocsoport, vagy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített mono- vagy dialkil-amino-csoport, vagy hidroxilcsoport,
- X jelentése oxigénatom, kénatom, szulfoxid-csoport, vagy szulfon-csoport,
- --Z jelentése C, =C vagy -N,
- Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
Q jelentése benzilcsoport, vagy 2-, 3-, vagy 4-piridil-metilcsoport, amely csoportok helyettesítve lehetnek egy vagy több halogénatommal, nitrocsoporttal, ciano-csoporttal, aminocsoporttal, mono- vagy diszubsztituált 1-3 szénatomos alkil-amino-csoporttal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, trifluor-metoxi-csoporttal, trifluor-metil-tio-csoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkilszulfonil-csoporttal vagy hidroxilcsoporttal, és az (I) képletű piperazin és piperidin származékok sói és gyógyszer előalakjai, amelyek a dopamin D2 receptor alcsalád tagjai felé mutatott (részleges) agonista hatás és a releváns szerotonin és/vagy noradrenerg receptorok felé mutatott affinitás kombinációjával rendelkeznek.
A találmány szerinti előnyös (I) képletű vegyületek és azok sói esetében Y, Rí és R2 jelentése hidrogénatom, X jelentése oxigénatom, és --Z és Q jelentése a fenti.
Különösen előnyös vegyületek esetében Y, R-j és R2 jelentése hidrogénatom, X jelentése oxigénatom, és --Z jelentése nitrogénatom és Q jelentése adott esetben helyettesített benzilcsoport.
A találmány vegyületei affinitást mutatnak a dopamin D2 receptor alcsalád legalább két tagjával szemben (pKi tartomány: 6,0 - 9,5), a releváns serotonin (5-HT1A, 5HT5A, 5HT7) receptorokkal szemben (pKi tartomány: 5,0 - 8,0) és/vagy a noradrenerg (α^ α2) receptorokkal szemben, amelyeket jól ismert módszerekkel mutattunk ki (például Creese I, Schneider R és Snyder SH, [3H]-S p i ro p e rid ο 11 a I jelzett dopamin receptorok a patkány hipofízisben és agyban, Eur. J. Pharmacol 1997, 46: 377-381 és Gozlan H, El Merstikawy S, Pichat L, Glowinsky J és Hamon M, 1983, A preszinaptikus szerotonin autoreceptorok azonosítása, egy új ligand a 3H-PAT alkalmazása, Nature 1983, 305: 140-142).
A vegyületek változó affinitást mutatnak, mint (részleges) agonisták a dopamin D2 receptor?alcsalád felé, és meglepő módon a serotonin 5-HTiA receptorral szemben, és/vagy a noradrenerg cn receptorral szemben. Ezt az aktivitást általában az adenilát cikláz alakzat sejtvonalában mértük, kifejezve ezeket a klónozott receptorokat (például a humán D2 receptorokat és az 5-HT1A receptorokat, amelyeket a CHO sejtvonalban fejeztek ki, leírták a következő közleményben: Solomon Y, Landos C, Rodbell M, 1974, Egy nagy mértékben szelektív adenilil cikláz meghatározás, Anal Biochem, 1974, 58: 541-548, és Weiss S, Sebben M, és Bockaert JJ, 1985, Az intracelluláris ciklikus AMP termelés corticotropin-peptid szabályozása a corticális neuronokbán primer kultúrában, J Neurochem 1985, 45:869-874).
A (részleges) dopamin D2 receptor alcsalád agonista hatás és a releváns szerotonin és/vagy noradrenerg receptorok irányában mutatott affinitás kombinációja egy meglepően nagyfokú aktivitást eredményez néhány állatmotlellen, a pszichiátriai és/vagy neurológiai zavarok esetén.
A vegyületek meglepő magas hatékonyságot mutatnak a szorongással járó tünetek javítása terén, mint antidepresszáns anyagok, a kondicionált ultraszonikus vokalizálás modellen patkányokban (lásd például Molewijk HE, Van dér Poel AM, Mos J, Van dér Heyden JAM és Oliver B (1995), Kondicionált ultraszonikus vokalizálás felnőtt nőstény patkányokban és egy paradigma a pánik betegségek elleni szerek tesztelésére, Psychopharmacology 1995, 117: 32-40).
A vegyületek aktivitása ezeken a modelleken egy alacsony mikrogram / testtömeg kg tartományban mutatkozott, amely meglepően erősebb hatás (100-3000-szeres), összehasonlítva a korábban leírt EP 0190472 és EP 0398413 szabadalom vegyületeivel.
Továbbá ezen vegyületek szintén hatékonyak ma’gasabb dózisban mint antidepresszánsok (forszírozott úszás teszt, lásd például Porsolt RD, Anton G, Blavet N és Jalfre M, 1978, A kétségbeesett viselkedés patkányokban: egy antidepresszáns kezelésre érzékeny új modell, Eur. J. Pharmacol 1978, 47: 379-391, és a patkányok válasz modellje alacsony fokának megkülönböztető fokozódása , lásd például McGuire PS és Seiden LS, A triciklusos antidepresszánsok hatása a patkányok teljesítményére az alacsony fokú program megkülönböztető fokozódása alatt, J Pharmacol Exp Ther 1980, 214: 635-641).
A dopamin D2 receptor alcsalád felé mutatott részleges agonista hatás fokától függően a vegyületek teljes dopamin receptor agonista hatást mutatnak az egerek indukált kényszermozgás tesztjén, vagy egy teljes dopamin receptor agonista jelenlétében úgy viselkednek, mint a dopamin antagonisták, például az apomorfin által indukált kényszermozgás egéren (az apomorfin indukálta kényszermozgás egéren, például Costall B, Naylor RJ, és Nohria V, A tipikus és atipikus ágensek különböző hatásai az apomorfin két viselkedési formájára egéren, British J. Pharmacol 1978, 63: 381-382; a lokomotor aktivitás szupressziója, például File SE és Hyde JRG, A szorongás tesztje, amely megkülönbözteti a benzodiazepinek és a többi minor trankvilláns vagy stimuláns hatását, Pharmacol Biochem Behav 1979, 11: 65-79).
A találmány vegyületei hatékonyak állat modelleken, mint Parkinson kór ellenes szerek. Hatékonyak a 6-OH-DA indukálta változó viselkedés esetén patkányokban (Ungerstedt U, a központi monoamin neuronok 6-OH-DU indukált degenerációja, Eur. J. Pharmacol, 1968, 5: 107-110, MPTP-vel kezelt Marmoset majmok (Nomoto M, Jenner P, Marsden CD: a dopamin agonista D2, az agonista LY 141865 megfordítja az 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahido-piridin (MPTP) által indukált parkinzonizmust a közönséges Marmoset majmokon, azonban a Di agonista SKF 38393 jelű vegyület nem rendelkezik ilyen hatással, Neorosci. Lett., (1985) 57: 37-41). Meglepő módon a találmány vegyületeinek nincs a jelenleg alkalmazott dopaminerg gyógyszerekkel kapcsolatba hozható nem kívánatos mellékhatása, mint a sztereotípia, hányinger, szédülés, émelygés.
A találmány vegyületei alkalmasak a központi idegrendszer rendellenességeinek vagy betegségeinek kezelésére, amelyeket a dopaminerg és/vagy szerotonerg és/vagy noradrenerg rendszerek zavarai okoznak, például a szenvedélybetegség (beleértve a beteges éhséget), a szorongásos rendellenességek (beleértve az általános szorongást, a pánikbetegséget, a kínzó, kényszer képzettel kapcsolatos rendellenességeket), a depresszió, az autizmus, a skizofrénia, a Parkinson kór, az észlelés és a memória rendellenességei kezelésére.
A megfelelő savak, amelyekkel a találmány vegyületei gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sókat képeznek, például a sósav, kénsav, foszforsav, salétromsav, és a szerves savak, mint például a citromsav, fumársav, maleinsav, borkősav, ecetsav, benzoesav, p-toluol-szulfonsav metán-szulfonsav és a naftalin-szulfonsav.
A gyógyszer előalakok az (I) képletű vegyületek származékai, amely képletben egy olyan csoport van jelen, amely könnyen leválik a szer adagolása után. Az alkalmas gyógyszer előalakok például az olyan vegyületek, amelyek egy amidincsoportot, enamin-csoportot, Mannich bázist, hidroxi-metilén-származékot, egy O-(aciloxi-metilén-karbamát) származékot, karbamátot vagy enaminont tartalmaznak.
í A vegyületeket és azok sóit az ismert eljárásokkal folyékony vagy szilárd segédanyagokat használva olyan formává alakíthatjuk, amely alkalmas gyógyszerként történő adagolásra.
A találmány vegyületei előállíthatok az analóg vegyületek szintézisére alkalmazott ismert módszerekkel.
„A módszer
Az (I) képletű vegyületeket, amely képletben --Z jelentése -N vagy -C, előállíthatjuk a megfelelő vegyület, ahol Q jelentése hidrogénatom, és a Q-Hal képletű vegyület reakciójával, ahol Q jelentése a korábban megadott és Hal jelentése halogénatom, előnyösen brómatom. A reakciót végezhetjük oldószerben, mint az acetonitril, bázis, mint például etil-diizopropil-amin vagy trietil-amin jelenlétében.
Azok a kiindulási anyagok, amely képletben Q jelentése hidrogén és --Z jelentése -N ismertek, és előállíthatok az EP 0189612 sz. szabadalomban leírtak alapján. Azok a kiindulási anyagok, amely képletben Q jelentése hidrogén és --Z jelentése -C előállíthatok az A.i reakcióvázlatban leírt (lll-H vegyület) módszer alapján.
„B” módszer
A „B1” vegyületek, azaz az olyan (I) képletű vegyületek, amely képletben --Z jelentése =C, előállíthatok az A.i reakcióvázlat alapján.
A (ii) lépés kiindulási anyagát előállíthatjuk a J. Org. Chem. 45, (1980), 4789 közleményben leírtak alapján és a (ii) lépést elvégezhetjük a J. Org. Chem. 47, (1982), 2804 közleményben leírtak alapján.
A (iii) lépést az ilyen típusú kémiai reakciók ismert módszereivel végezhetjük.
A találmányt a következő példákkal mutatjuk be:
1. Példa
Az A módszer általános eljárása
a) 1 mmól Q-Hal képletű halogén vegyülethez adjuk a 0,8 mmól (l-H) képletű vegyület (-Z jelentése =N) 7,5 ml acetonitriles oldatát. Ezt követően 0,43 ml (2,5 mmól) diizopropil-etil-amint adunk hozzá, és a reakcióelegyet 3 órán át kevertetjük 85 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, majd 7,5 ml diklór-metánt adunk hozzá, majd a kapott oldatot egy szilárd fázisú extrakciós oszlop (5 g Varian, Si-típus) tetejére öntjük, majd az értékes anyagot tartalmazó frakciókat ezt követően egy másik oszlop [5 g Varian, 0,8 meq./g típusú erős kation cserélő gyanta (SCX), amelyet először metanollal, majd diklór-metánnal kezeltünk] tetejére öntjük, majd az oszlopot kétszer metanollal mossuk. Ezután a második oszlopot mossuk 0,1 M NH3 /metanol oldattal. És az elúciót 1,0 Μ NH3 /metanol oldattal végezzük. Az értékes anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük, az oldószert és a ma- radék diizopropil-etil-amint vákuumban ledesztilláljuk, így a kívánt terméket nyerjük.
A tisztítási lépést elvégezhetjük standard oszlop-kromatográfiás módszerrel is. Egy egyedi esetben, azaz az (A1) bázis előállítása esetén oldószerként dimetil-formamidot (DMF) alkalmaztunk (lásd lentebb).
b) 10,2 g (40 mmól) (l-H) HCI vegyületet szuszpendálunk 150 ml dimetil-formamidban, a szuszpenzióhoz keverés közben 21 ml (120 mmól) diizopropil-etil-amint adunk. Keverés közben szobahőmérsékleten a reakcióelegyhéz adjuk a 7,0 g (41 mmól) benzil-bromid 25 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 10 perc alatt, a reakció enyhén exoterm (5-10 °C). A reakcióelegyet további 3 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 700 ml vízre öntjük. Ezt követően a vizes fázist extraháljuk 3 x 250 ml etil-acetáttal, az egyesített szerves fázist mossuk 2 x 150 ml vízzel, végül magnézium-szulfáttal szárítjuk. A szárítószert kiszűrjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, maradékként 10,5 g nyersterméket nyerünk. A nyersterméket flash kromatográfia (szilikagél, eluens: diklórmetán - metanol 98:2) alkalmazásával tisztítjuk.
így 8,5 g (69 %) tiszta (A1) vegyületet nyerünk szabad bázis formájában. Olvadáspont: 189-190 °C.
Az A2 - A46 képletű vegyületeket az A táblázatban jelölt módon az A módszer a) eljárásának analógiájára állítottuk elő.
A Táblázat b= bomlás szb = szabad bázis a (IV) képletben a helyettesítők helyzete
Vegyület Hal só op.°C C-2 C-3 C-4 C-5 C-6
A1 Br szb 189-90
A2 Br szb 220-22 b Br
A3 Br szb 170-2 b F F F F F
A4 Br szb 220-2 b CN
A5 Br szb 130-2 b OMe
A6 Br szb 223-5 b SO2Me
A7 Br szb 235-7 b Cl Cl
A8 Br szb 190-2 b F Me
A9 Br szb 200-2 b F F
A10 Br szb 122-4 b scf3
A1 1 Br szb >250 b Cl Cl
A12 Br szb 160-70 b Me
A13 Cl szb 165-7 b OMe
A14 Br szb 177-9 F F
A15 Br szb 150-2 ocf3
A16 Br szb 146-8 Br
A17 Br szb 193-5 Br OMe
A18 Br szb 170-1 F F F
A19 Br szb 195-7 F F
A20 Br szb 171-3 ocf3
A21 Br szb 191-6 b Cl Cl
A22 Br szb 183-6 Me
A23 Br szb 132-4 cf3
A24 Br szb 194-206 b F F
A Táblázat b= bomlás szb = szabad bázis a (IV) képletben a helyettesítők helyzete
Vegyület Hal só op. °C C-2 C-3 C-4 C-5 C-6
A25 Br szb 124-7 cf3
A26 Br szb 184-6 t-But
A27 Br szb 216-8 b Cl
A28 Br szb 115-20 cf3 F
A29 Br szb 175-8 cf3
A30 Br szb 186-8 Cl cf3
A31 Br szb 1 97-200 F F F
A32 Br szb 159-63 • Br
A33 Cl szb 152-8 b Me Me
A34 Br szb 178-83 F
A35 Br szb 215-9 CN
A36 Br szb 198-200 Me Me
A37 Br szb 190-5 Me
A38 Br szb 166-76 CN
A39 Br szb 188-90 cf3 F
A40 Br szb 210-4 Cl F
A41 Br szb 180-6 F
A42 Br szb 159-63 F
A43 Br szb 178-80 F Cl
Vegyület Hal só op. °C Q
A44 Cl szb 188-90 b 2-piridil- -metil
A45 Cl szb 175-9 3-piridil- -metil
A46 Cl szb 230-5 b 4-piridil- -metil
2. Példa ii és iii lépések (AJ reakcióvázlat)
Inert atmoszférában 16,5 g (78,2 mmól) N-(terc-butoxi-karbonil)-meta-fluor-anilint feloldunk 230 ml száraz tetrahidro-furánban, majd az oldatot lehűtjük -75 °C-ra szárazjéggel acetonban. Az oldathoz adjuk lassú ütemben a 156 mmól (2 mól ekvivalens) terc-butil-lítium heptános oldatát, majd a reakcióelegyet 30 percen át -70 °C-on, majd 2 órán át -25 °C-on kevertetjük. A reakcióelegyet ismét lehűtjük -75 °C-ra, majd hozzáadjuk a 14,4 ml (78 mmól) (1 mól ekvivalens) N-benzil-piperidon 25 ml-es száraz tetrahidro-furános oldatát. A reakcióelegyet hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és további 16 órát kevertettük ezen a hőmérsékleten. Ezt követően 250 ml 2M sósav oldatot adtunk a reakcióelegyhez, és háromszor extraháltuk etil-acetáttal. Az egyesített vizes fázist keverés közben 84 g nátrium-hidrogén-karbonátra öntöttük, majd a vizes fázist ismét extraháltuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítottuk. A szárítószert kiszűrtük, az oldószert vákuumban ledesztilláltuk, maradékként 15 g sötét sárga olajat nyertünk. A termék oszlop kromatográfiás tisztítása (szilikagél, eluens: diklór-metán - metanol 9:1) után 7,5 g (kb. 30 %) világos sárga habszerű anyagot nyertünk. Keverés közben 1 g anyagot kezeltünk dietil-éterrel és csekély mennyiségű etil-acetáttal. 50 óra állás után a szilárd anyagot kiszűrtük, és mostuk dietil-éter - hexán eleggyel. így 0,5 g csaknem fehér szilárd anyagot (x1 )nveHünk.
Olvadáspont: 125-8 °C.
iv lépés (AJ reakcióvázlat)
Keverés közben 6,3 g (19,4 mmól) (x1) képletű anyagot (A.i. reakcióvázlat) feloldottunk 250 ml dioxánban, majd 150 ml cc. sósav oldatot adtunk hozzá, majd az elegyet 1,5 órán át forraltuk. A reakcióelegyet hagytuk lehűlni szobahőmér-sékletre, majd 140 g nátrium-hidrogén-karbonátra öntöttük, ezután kb. 250 ml etil-acetátot és a szilárd anyag feloldásához elegendő mennyiségű vizet adtunk hozzá. Az elegy pH értéke >7. A fázisokat elválasztottuk, és a vizes fázist etil-acetáttal kétszer extraháltuk. Az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítottuk. A szárítószert kiszűrtük, az oldószert vákuumban ledesztilláltuk, így 8 g sötét sárga olajat nyertünk, amely állás közben kristályos anyaggá változott. A termék oszlop kromatográfiás tisztítása (szilikagél, eluens: etil-acetát) 4,5 g (kb. 30 %) csaknem fehér anyagot eredményezett. Az anyagot szuszpendáltuk hexánban, és a szuszpenziót 20 órán át kevertettük. A terméket szűrtük, szárítottuk, így 3,5 g (59 %) (B1) szabad bázist nyertünk fehér kristályos anyag formájában.
Olvadáspont: ~153 °C.
3. Példa
Az A.i. reakcióvázlat lll-H intermedierének előállítása v lépés (A.i reakcióvázlat)
2,71 g (8,9 mmól) (B1) képletű anyagot (A.i. reakcióvázlat) feloldottunk 250 ml absz. etanolban. Az oldathoz 0,6 g 20 %-os Pd/szén katalizátort adtunk majd a reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten hidrogéneztük. A katalizátort hyflo super cel rétegen kiszűrtük, a szűrőn lévő anyagot metanol - trietil-amin 97:3 arányú elegyével mostuk. A szűrletet vákuumban bepároltuk, a bepárlási maradékként nyert csaknem fehér szilárd anyagot etil-acetátban szuszpendáltuk, és a szuszpenziót 20 órán át kevertettük. A terméket szűrtük, majd szárítottuk. így
1,56 g (81 %) (lll-H) intermediert (A.i. reakcióvázlat) nyertünk.

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) képletű vegyületek, sóik és gyógyszer előalakjaik, azzal jellemezve, hogy
    - Y jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy ciano-, t rif I u o r-m et i I -, trifluor-metoxi-, trifluor-metil-tio-csoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport, vagy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített mono- vagy dialkil-amino-csoport, vagy hidroxilcsoport,
    X jelentése oxigénatom, kénatom, szulfoxid-csoport, vagy szulfon-csoport,
    - --Z jelentése C, =C vagy -N,
    - Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
    - Q jelentése benzilcsoport, vagy 2-, 3-, vagy 4-piridil-metilcsoport, amely csoportok helyettesítve lehetnek egy vagy több halogénatommal, nitrocsoporttal, ciano-csoporttal, aminocsoporttal, mono- vagy diszubsztituált 1-3 szénatomos alkilamino-csoporttal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, trifluor-metil-cso porttal, trifluor-metoxi-csoporttal, trifluor-metil-tio-csoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal vagy hidroxilcsoporttal.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek azzal jellemezve, hogy Y, R1 és R2 jelentése hidrogénatom, X jelentése oxigénatom, Q jelentése (helyettesített) benzilcsoport és -Z jelentése az 1. igénypontban megadott.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyületek azzal jellemezve, hogy Q jelentése benzilcsoport és --Z jelentése -N.
  4. 4. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű vegyületeket, amely képletben Q jelentése hidrogénatom, reagáltatjuk a Q-Hal képletű vegyülettel, amely képletben Q jelentése az 1. igénypontban megadott és Hal jelentése halogénatom.
  5. 5. Gyógyszerészeti készítmény, azzal jellemezve, hogy az aktív hatóanyagként legalább egy 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz.
  6. 6. Eljárás gyógyszerészeti készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti vegyületet gyógyszer adagolására alkalmas formába hozzuk.
  7. 7. Eljárás a CNS rendellenességek kezelésére, azzal jellemezve, hogy az eljárás során egy 1. igénypont szerinti vegyületet alkalmazunk.
  8. 8. Eljárás szorongás és/vagy depresszió kezelésére, azzal jellemezve, hogy az eljárás során egy 1. igénypont szerinti vegyületet alkalmazunk.
  9. 9. Eljárás a Parkinson kór kezelésére, azzal jellemezve, hogy az eljárás során egy 1. igénypont szerinti vegyületet alkalmazunk.
  10. 10. Eljárás függőségek kezelésére, azzal jellemezve, hogy az eljárás során egy 1. igénypont szerinti vegyületet alkalmazunk.
    A meghatalmazott ifj. Szentpéteri Ádám szabadalmi ügyvivő az S.B.G. & K. Szabadalmi Ügyvivői Iroda tagja
    H-1062 Budapest, Andrássy út 113.
    Telefon.461-1000 Fax:461-1099
HU0302016A 2000-05-12 2001-05-10 Piperazin és piperidinvegyületek, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás elżállításukra és alkalmazásuk HUP0302016A2 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00201699 2000-05-12
PCT/EP2001/005320 WO2001085725A1 (en) 2000-05-12 2001-05-10 Piperazine and piperidine compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUP0302016A2 true HUP0302016A2 (hu) 2003-09-29

Family

ID=8171488

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0302016A HUP0302016A2 (hu) 2000-05-12 2001-05-10 Piperazin és piperidinvegyületek, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás elżállításukra és alkalmazásuk

Country Status (27)

Country Link
US (2) US6911448B2 (hu)
EP (1) EP1283838B1 (hu)
JP (1) JP2003532729A (hu)
CN (1) CN1174979C (hu)
AR (1) AR028443A1 (hu)
AT (1) ATE255578T1 (hu)
AU (2) AU6392701A (hu)
BR (1) BR0110592A (hu)
CA (1) CA2405971C (hu)
CZ (1) CZ301464B6 (hu)
DE (1) DE60101386T2 (hu)
DK (1) DK1283838T3 (hu)
DZ (1) DZ3370A1 (hu)
ES (1) ES2211809T3 (hu)
HU (1) HUP0302016A2 (hu)
IL (2) IL152177A0 (hu)
MX (1) MXPA02011084A (hu)
NO (1) NO323778B1 (hu)
NZ (1) NZ522116A (hu)
PL (1) PL198857B1 (hu)
PT (1) PT1283838E (hu)
RU (1) RU2261250C2 (hu)
SK (1) SK286778B6 (hu)
TR (1) TR200302294T4 (hu)
UA (1) UA72337C2 (hu)
WO (1) WO2001085725A1 (hu)
ZA (1) ZA200208537B (hu)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU6392701A (en) * 2000-05-12 2001-11-20 Solvay Pharm Bv Piperazine and piperidine compounds
US7504395B2 (en) * 2001-07-20 2009-03-17 Psychogenics, Inc. Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder
WO2004000837A1 (ja) * 2002-06-25 2003-12-31 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. 新規なベンズオキサゾリノン誘導体
ES2232292B1 (es) * 2003-07-30 2006-11-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Compuestos sulfonamidicos derivados de benzoxazinona, su preparacion y uso como medicamentos.
US7596407B2 (en) 2004-03-26 2009-09-29 Solvay Pharmaceuticals, B.V. Transdermal iontophoretic delivery of piperazinyl-2(3H)-benzoxazolone compounds
EP1595542A1 (en) * 2004-03-26 2005-11-16 Solvay Pharmaceuticals B.V. Transdermal iontophoretic delivery of piperazinyl-2(3H)-benzoxazolone compounds
AR058022A1 (es) * 2005-08-22 2008-01-23 Solvay Pharm Bv Derivados de benzooxazoles, composiciones farmaceuticas y su uso para el tratamiento de desordenes del sistema nervioso.
JP2009504799A (ja) * 2005-08-22 2009-02-05 ソルベイ・フアーマシユーチカルズ・ベー・ブイ ピペラジンおよびピペリジン誘導体のプロドラッグとしてのｎ−オキシド
US7750013B2 (en) 2005-08-22 2010-07-06 Solvay Pharmaceuticals, B.V. N-oxides as prodrugs of piperazine and piperidine derivatives
US20070275977A1 (en) * 2006-05-02 2007-11-29 Van Aar Marcel P N-oxides of pyridylmethyl -piperazine and -piperidine derivatives
US8106056B2 (en) 2006-06-16 2012-01-31 Solvay Pharmaceuticals B.V. Combination preparations comprising bifeprunox and a dopamine agonist
CN101547923A (zh) 2006-12-07 2009-09-30 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为via受体拮抗剂的螺环-哌啶衍生物
JP2010511654A (ja) 2006-12-07 2010-04-15 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー スピロ−ピペリジン誘導体
KR101050558B1 (ko) 2006-12-08 2011-07-19 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｖ1ａ 수용체 길항제로서 작용하는 인돌
MX2009005544A (es) 2006-12-08 2009-06-05 Hoffmann La Roche Indoles.
CN101563324A (zh) 2006-12-22 2009-10-21 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 螺-哌啶衍生物
CN101918382A (zh) * 2008-01-15 2010-12-15 雅培卫生保健产品有限责任公司 联苯芦诺衍生物
CA3034895A1 (en) 2016-08-26 2018-03-01 Exciva Ug (Haftungsbeschrankt) Compositions and methods thereof
JP7186777B2 (ja) * 2018-07-27 2022-12-09 中国塗料株式会社 防汚塗料組成物、防汚塗膜、防汚塗膜付き基材及びその製造方法、並びに補修方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60126275A (ja) * 1983-12-13 1985-07-05 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ベンゾチアゾ−ル誘導体
FR2567884B1 (fr) * 1984-07-19 1987-03-06 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'indole, leur preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
EP0185429A1 (en) 1984-12-21 1986-06-25 Duphar International Research B.V New bicyclic heteroaryl piperazines
ATE81975T1 (de) * 1984-12-21 1992-11-15 Duphar Int Res Arzneimittel mit psychotroper wirkung.
DE4127849A1 (de) * 1991-08-22 1993-02-25 Merck Patent Gmbh Benzodioxanderivate
PT889889E (pt) * 1996-03-29 2007-01-31 Duphar Int Res Composto de piperazina e piperidina
TW530054B (en) * 1997-09-24 2003-05-01 Duphar Int Res New piperazine and piperidine compounds
GB9811879D0 (en) * 1998-06-03 1998-07-29 Knoll Ag Therapeutic agents
UA71590C2 (en) * 1998-11-13 2004-12-15 Duphar Int Res Piperazine and piperidine derivatives
AU6392701A (en) * 2000-05-12 2001-11-20 Solvay Pharm Bv Piperazine and piperidine compounds
US20030186838A1 (en) * 2000-05-12 2003-10-02 Feenstra Roelof W. Use of compounds having combined dopamine d2, 5-ht1a and alpha adrenoreceptor agonistic action for treating cns disorders

Also Published As

Publication number Publication date
US20060089366A1 (en) 2006-04-27
JP2003532729A (ja) 2003-11-05
CA2405971A1 (en) 2001-11-15
US6911448B2 (en) 2005-06-28
TR200302294T4 (tr) 2004-02-23
AU6392701A (en) 2001-11-20
PL198857B1 (pl) 2008-07-31
DZ3370A1 (fr) 2001-11-15
CA2405971C (en) 2010-03-30
WO2001085725A1 (en) 2001-11-15
PL358201A1 (en) 2004-08-09
SK286778B6 (sk) 2009-05-07
SK15872002A3 (sk) 2003-04-01
US7297699B2 (en) 2007-11-20
MXPA02011084A (es) 2003-03-10
AR028443A1 (es) 2003-05-07
ATE255578T1 (de) 2003-12-15
HK1055952A1 (en) 2004-01-30
CN1429226A (zh) 2003-07-09
NZ522116A (en) 2004-04-30
CZ301464B6 (cs) 2010-03-10
BR0110592A (pt) 2003-04-01
PT1283838E (pt) 2004-04-30
ZA200208537B (en) 2004-01-22
UA72337C2 (uk) 2005-02-15
AU2001263927B2 (en) 2004-09-30
NO323778B1 (no) 2007-07-02
ES2211809T3 (es) 2004-07-16
IL152177A0 (en) 2003-05-29
IL152177A (en) 2009-08-03
EP1283838B1 (en) 2003-12-03
EP1283838A1 (en) 2003-02-19
RU2261250C2 (ru) 2005-09-27
DK1283838T3 (da) 2004-03-22
DE60101386D1 (de) 2004-01-15
DE60101386T2 (de) 2004-05-27
US20030119849A1 (en) 2003-06-26
NO20025365D0 (no) 2002-11-08
CN1174979C (zh) 2004-11-10
NO20025365L (no) 2002-11-08
CZ20023721A3 (cs) 2003-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2225406C2 (ru) Алкил-пиперазинил бензоксазолоновые и алкил-пиперидинил бензоксазолоновые производные, способ их получения и способ лечения
CA2405971C (en) New piperazine and piperidine compounds
SK287018B6 (sk) Deriváty fenylpiperazínov, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie
AU2001263927A1 (en) Piperazine and piperidine compounds
CA2052234A1 (fr) Amines alkyl heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0841330B1 (fr) Nouveaux dérivés aminométhyl hétérocycliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6958396B2 (en) 8-{4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-YL)-Propyl]-Piperazin-1-YL}-2-methyl-4H-Benzo[1,4]oxazin-3-one mesylate with high affinity for the dopamine D2 receptor and the serotonin reuptake site
KR100791799B1 (ko) 피페라진 및 피페리딘 화합물 및 이의 제조방법
HK1055952B (en) Piperazine and piperidine compounds
HK1039489B (en) New piperazine and piperidine compounds

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Lapse of provisional protection due to non-payment of fees