UA72337C2 - Сполуки піперазину та піперидину, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування розладів цнс (варіанти) - Google Patents
Сполуки піперазину та піперидину, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування розладів цнс (варіанти) Download PDFInfo
- Publication number
- UA72337C2 UA72337C2 UA2002129990A UA2002129990A UA72337C2 UA 72337 C2 UA72337 C2 UA 72337C2 UA 2002129990 A UA2002129990 A UA 2002129990A UA 2002129990 A UA2002129990 A UA 2002129990A UA 72337 C2 UA72337 C2 UA 72337C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compounds
- alkyl
- hydrogen
- compound according
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- -1 nitro, cyano, amino Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 abstract description 13
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 abstract description 13
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 230000008484 agonism Effects 0.000 abstract description 5
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 abstract description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 101100027896 Arabidopsis thaliana OCP3 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 abstract 1
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 abstract 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 abstract 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 4
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 2
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical class C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVRZLXVKQFICTC-UHFFFAOYSA-N 3-benzylpiperidin-2-one Chemical compound O=C1NCCCC1CC1=CC=CC=C1 XVRZLXVKQFICTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVCVKLFYUIZIDL-UHFFFAOYSA-N 4-(1-ethyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1N(CC)CCC(C=2C=3CC(=O)NC=3C=CC=2)=C1 AVCVKLFYUIZIDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- RREANTFLPGEWEN-MBLPBCRHSA-N 7-[4-[[(3z)-3-[4-amino-5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidin-2-yl]imino-5-fluoro-2-oxoindol-1-yl]methyl]piperazin-1-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical class COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(\N=C/3C4=CC(F)=CC=C4N(CN4CCN(CC4)C=4C(=CC=5C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=5C=4)C4CC4)F)C\3=O)=NC=2)N)=C1 RREANTFLPGEWEN-MBLPBCRHSA-N 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940005501 dopaminergic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013504 emergency use authorization Methods 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000012048 forced swim test Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 241001515942 marmosets Species 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000028838 turning behavior Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Винахід стосується групи нових похідних піперазину та піперидину з формулою, де Y - водень, галоген, алкіл(1-3С) або CN, СF3, ОСF3, SСF3, алкокси(1-3С), аміно або моно- чи діалкіл(1-3С)заміщений аміно або гідрокси, X - O, S, SO aбo SO2, ---Z являє собою —С, =С або —N, R1 та R2 незалежно один від одного являють собою водень або алкіл(1-3С), Q - бензил або 2-, 3- або 4-піридилметил, причому ці групи можуть бути заміщені одним або кількома замісниками з групи галоген, нітро, ціано, аміно, моно- або (1-3С)алкіламіно, (1-3С)алкокси, СF3, ОСF3, 3СF3, (1-4С)алкіл, (1-3С)алкілсульфоніл або гідрокси та їхніх солей й пролікарських препаратів. Встановлено, що ці сполуки виявляють цікаві фармакологічні властивості завдяки сполученню (часткового) агонізму до членів підродини рецепторів допаміну D2 та спорідненості до відповідних рецепторів серотоніну та/або норадренергіну.
Description
Винахід стосується нової групи похідних піперазину та опіперідину, які посідають цікавих фармакологічних властивостей завдяки сполученню (часткового) агонізму до членів підродини рецепторів допаміну Ш2 та спорідненості до відповідних рецепторів серотонину та/або норадренергину.
З ЕР 0189612 відомо, що похідні піперазину, у яких один атом азоту є заміщений феніл- гетероциклічною групою, посідають психотропну активність.
Далі, з ЕР 0190472 відомо, що бензофуран- та бензодіоксол-похідні піперазину, заміщені у іншому атомі азоту піперазинової групи, також посідають психотропну активність.
Нарешті, з ЕР 0169148 відомі болезаспокійливі властивості 1,3-дігідро-4-(1-етил-1,2,3,6- тетрагідропіридин-4-іл)-2Н-індол-2-ону та подібних сполук.
Зараз несподівано встановлено, що невеличка група похідних піперазину та піперідину формули (1)
КИ щй о
Х уві Й в М 2 їх де
У - водень, галоген, алкіл(1-3С), або СМ, СЕз, ОСЕз, СЕЗ, алкоксі(1-3С), амін або моно- чи діалкіл(1- 3С)-заміщений амін або гідроксил,
Х - О, 5, 5О або 50» -7 представляє -С, -С або -М,
Ві та Ко незалежно один від одного представляють водень або алкіл(1-3С),
О - бензил або 2,3- або 4-піридилметил, причому ці групи можуть бути заміщені одним або кількома замінниками з групи галоген, нітро, ціано, аміно, моно- або (1-3С)алкіламін, (1-3С)алкоксі, СЕз, ОСЕз, СЕ, (1-4С)алкіл, (1-3С)алкілсульфонил або гідроксі та їхні солі й пролікарські препарати посідають сполучення (часткового) агонізму до членів підродини рецепторів допаміну ОО» та спорідненості до відповідних рецепторів серотонину та/або норадренергину.
Переважними сполуками за винаходом є сполуки формули (І), де У, Ві та Ко - водень, Х представляє кисень, а -27 та О мають вищенаведені значення, та їхні солі.
Особлива перевага віддається сполукам, де У, Кі та ЕК» - водень, Х - кисень, -2 представляє -М, а О - бензил, можливо, заміщений.
Сполуки за винаходом виявляють спорідненість до принаймні двох членів підродини рецепторів допаміну О2 (інтервал рКі 6,0-9,5) та рецепторів (інтервал рКі 5,0-8,0) серотонину (5-НТА, 5НТа, 5НТІ?) та/або рецепторів норадренергину (81, 82), замірюваних відомими методами (наприклад, Сгеезе І.,
Зеппеїдег А. апа Зпуаег 5.Н., ІЗНІ-Зрігорегідо! Іабеіє доратіпе гесеріоїв іп гаї рішіагу апа Ббгаїп, ЕЄншг. 5.
РПпагтасої. 1997, 46: 377-381 та боліап Н., ЕІ МезіїкКаугу 5., Ріснаї Г., СіоміпеКку У. апа Натоп М., 1983,
Ідейісайноп ої ргезупаріїс зегоїюопіп ашогесеріогв ивіпу а пему/ Іщдапа ЗН-РАТ, Маїйшге 1983, 305: 140-142).
Ці сполуки виявляють змінну активність у ролі (часткових) агоністів до членів підродини рецепторів допаміну О»2 та, як не дивно, до рецептору серотонину 5-НТід та/або норадренергину 81. Ця активність в цілому вимірюється утворенням аденілатциклази у клітинних лініях, що відбивають ці клоновані рецептори (наприклад, рецептори людського О2 та рецептори 5-НТА, відбиті у клітинній лінії СНО за методами, що описані у Боїотоп У., Гапдо5 С, Коареї! М., 1974, А підпіу зеіІесіїме адепуїу! сусіазе аззау, Апаї. Віоспет. 1974, 58: 541-548 та М/віз5 5., зерреп М. Апа Воскаеп 4.9., Сопісоїгоріпе-рерііде гедшайоп ої іпігасеїїшіаг сусіїс АМР ргодисійоп іп сопіса! пейгопв іп ргітагу сийиге, У. Меишгоспет. 1985, 45: 869-874).
Унікальне сполучення (часткового) агонізму до членів підродини рецепторів допаміну О2 та спорідненості до відповідних рецепторів серотонину та/"або норадренергину призводить до незвичайно широкого спектру дії у кількох моделях на тваринах, що дозволяє передбачити їхню активність при психічних та/або неврологічних розладах.
Сполуки виявляють напрочуд високу ефективність у терапевтичній моделі анксіолітично- антидепресивної дії: моделі обумовленої ультразвукової вокалізації у щурів (див., наприклад, Моїем/к Н.Е.,
Мап дег Роеєї А.М., Моз .)., Мап дег Неудеп .А.М. апа Оїїмег В. (1995), Сопайопеа шгазопіс мосаїї2айопв іп адиїк таїгїе гаїв аз а рагадідт г зстеєпіпд апії-рапіс агпидз, Рвуспорпаптасоїіоду 1995, 117: 32-40). Активність даних сполук у цієї моделі становила кілька мікрограмів на кг, що на багато порядків (від 100 до 3000 разів) вище у порівнянні з речовинами, описаними у ЕР 0190472 та ЕР 0398413.
Крім того, ці сполуки виявляють дію у моделях, що дозволяють передбачити антидепресивну активність у більш високих дозах (тест вимушеного плавання, див., наприклад, Рогзої К.О., Апіоп с., Віамеї М. апа
Уанте М., 1978, Вепаміога! езраїг іп гаїв: А пем/ тодеї! вепзйїме Юю апіідергеззапі ігеайтепів, Єиг. У. Рнапгтасої)., 1978, 47: 379-391 та диференційоване підсилення слабких рівнів реагування у щурів, див., наприклад,
Месціге Р.5. апа беїдеп І.5., Те ейесів ої іпісусіїс апійдергеззапіє оп репоптапсе ипадег а аїйегепіа!- геіпіогсетепі-ої-Іом/-гасе зспешіе іп гаїв, У. Рнагптасої. Ехр. ТНег., 1980, 214: 635-641).
Залежно від ступеню часткового агонізму до підродини рецепторів допаміну ці сполуки поводяться або як повні агоністи рецепторів допаміну в моделі вимушеного лазання у мишів, або в присутності повного агоніста рецептора допаміну поводяться як антагоністи допаміну при, наприклад, викликаному апоморфіном лазанні у мишів (антагонізм до викликаного апоморфіном лазания у мишів, наприклад, Совзіаї
В., Мауїог КУ. апа Мона М., Оїйегепба! асіопз ої їуріса! апа аїуріса! адепі5 оп їмо Брепаміоцга! епйесів ої аротогрніпе іп Ше тоизе, Вій. У. Ріпаптасої!., 1978, 63: 381-382; придушення локомоторної активності, наприклад, Рііе 5.Е. апа Нуае .К.о., А те5і ої апхієїу (Наї аівііпоцізпевз беїмееп (Пе асіопв ої реп2одіагеріпев апа (Шозе ої оїйег тіпог (апдийвегв ог віїтцапів, Рпаптасої!. Віоспет.
Вепау. 1979, 11: 65-69). Сполуки згідно з винаходом виявляють величезну ефективність у тваринних моделях, що дають змогу передбачати дію проти хвороби Паркінсона. Серед них можна зазначити викликану 6-0ОН-ОА вертляву поведінку в щурів (пдегеїейдї 0., 6-ОН-ОА іпдисей дедепегайоп ої сепіга!
топоатіпе пейгопв, Еиг. ). Рпаптасої. 1968, 5: 107-110), виразки МФТП у мавп Мармосет (Мото М.,
Уеппег Р., Магзаєп С.0О., Те доратіпе адопізї Ю2 адопізі ЇМ 141865 риї пої Ше Ої адопізі 5КЕ 38393, гемегве5 РаїКіпвопізт іпдисеа бу 1-теїпу!-4-рпепу!-1,2,3,6--емануайгоругпдіпе (МРТР) їп Ше соттоп
Маптозеї, Меийгозсі. Гей. (1985) 57: 37-41). Вражає та обставина, що сполуки за винаходом не дають небажаних бічних ефектів, як більшість відомих допамінергійних засобів, таких, як наведені стереотипи, нудота, запаморочення та блювання.
Ці сполуки придатні до лікування розладів або хвороб центральної нервової системи, спричинених ураженнями допамінергійної, та/або серотонергійної та/або норадренергійної систем, наприклад, наркоманії (в тому числі ломки), тривожних станів (наприклад, загальної збентеженості, паніки, нав'язливих примусових розладів), депресії, аутизму, шизофренії, хвороби Паркінсона, розладів розпізнавання та пам'яті.
Кислотами, з якими сполуки за винаходом можуть утворювати прийнятні кислі солі, є, наприклад, соляна, сірчана, фосфорна, азотна та такі органічні кислоти, як лимонна, фумарова, малеїнова, винна, оцтова, бензойна, р-толуолсульфонова, метансульфонова та нафталінсульфонова.
Пролікарські препарати - це похідні сполук формули (І), у котрих присутня група, яка легко видаляється після прийому. Прийнятні є такі, наприклад, пролікарські препарати, як сполуки, що містять одну з наступних груп: амідин, енамін, основи Манніха, похідні гідроксіметилену, похідні О- (ацілоксіметиленкарбамату), карбамат або енамінон.
Сполуки за винаходом та їхні солі можна переробляти на придатні до введення форми відомими способами з застосуванням допоміжних речовин, наприклад, рідких та твердих носіїв.
Сполуки за винаходом можна одержувати способами, відомими для синтезу аналогічних сполук.
Спосіб А
Сполуки формули (І), де -2 представляє -М або -С, можна одержувати реакцією відповідної сполуки, де
О - водень, зі сполукою О-НаїЇ, де О має вищенаведене значення, а Наї - галоген, переважно бром. Цю реакцію можна вести у розчиннику, наприклад, ацетонітрилі, у пристуності основи, наприклад, етилдіїзопропиламіну або тріетиламіну.
Вихідні сполуки, де О - водень, а -7 -М, відомі або можуть бути одержані, як описано у ЕР 0189612.
Вихідні сполуки, де О - водень, а --2 -С, можна одержати, як описано нижче у схемі А.і (сполука ПІ-Н).
Спосіб В
Сполуки ВІ, тобто ті сполуки формули (І), де -7 представляє «С, можна одержати за способом, наведеним нижче на схемі А: суто. служу Со
Й ій ж І нн ко «тр "
І я й :
Соє обоє бо 9, т
Х Т й М ях М ФІ з "М я
Моль - ве С но в
Схама А
Вихідні сполуки для етапу (ії) можна одержати за методикою, описаною у 9. Огд. Спет. 45 (1980), 4789, а сам етап (ії) вести, як описано у .). Огуд. Спет. 47 (1982), 2804.
Етап (ії) провадиться за відомою схемою для цього типу хімічних реакцій.
Винахід надалі пояснюється прикладами:
Приклад 1
Загальна методика для способу А а) До Тммоля галіду О-На! додають 0,8ммоля І-Н (---2 - -М), розчинених у 7,5мл СНзСМ. Потім додають
О,4Змл (2,5ммоля) (І-РП2МЕЇ і одержану суміш перемішують З години при 85"С. Після реакції суміш охолоджують до кімнатної температури, додають 7,5мл діхлорметану, одержаний розчин ставлять на твердофазну екстракційну колонку (Магіап 59 їуре 5), після чого фракцію, що містить цільовий продукт, ставлять на твердофазну екстракційну колонку (Магіап 59 0,8мг-екв/г з могутнім катіонообмінником (ЗСХ), кондиціоновану Мен, додають СНесі», після чого колонку двічі промивають Меон. Потім останню колонку промивають 0,1М МНз/Меон та виконують елюювання 1,0М МНз/Меон. Елюат концентрують у вакуумі, видаляючи розчинник, а залишок (І-РП2МЕЇ дає цільовий продукт.
Можливо також провадити очистку за стандартною хроматографічною методикою. В одному випадку (тобто АТ) розчинником слугував діметилформамід (ДМФ) (див. далі).
Б) 10,2г І-НХНСЇІ (40ммолів) суспендують у 150мл ДМФ, до одержаної суміші додають при перемішуванні 21мл (120ммолів) (І-РП.2МЕЇ. Протягом 10 хвилин додають розчин 7,0г (41ммоль) бензилбромиду в 25мМл
ДМФ при кімнатній температурі. Цей процес є трохи екзотермічний (5-10"С). Перемішування триває З години при кімнатній температурі, після чого реакційну суміш виливають до 700мл води. Далі провадять екстракцію Зх250мл етилацетату, органічні фракції зливають разом, промивають 2х250мл води та сушать на М9505. Після видалення сушильного агенту фільтрацією та розчинника у вакуумі одержують 10,5г сирого продукту. Останній очищують рідинною колонковою хроматографією (5102, елюент СНгСІг/мМеон 98/2) та одержують 8,5г (вихід 6990) чистого продукту Ат у вигляді вільної основи з точкою топлення 189-
Сполуки А2-А46, наведені у таблиці А, одержують за методикою а) способу А.
Таблиця А ще "в му, и ше г -к ре дл Здшй а - розкладання 16 - вільна основа 77171111 позицїзаміщення/:/:/://Й,)4СОЮШ
Сполука | Гал | сіль | точкатоплення"Є | 2 | З | 4 | 5 | 6
АТ | ВГ | б | 2 щ189990.4.Й | Й. 11
А? | Ві | б | о 22б22а | В | (| 7/7 177777
А | Ві 0 | щ 22бга | | | см | ЇЇ 2 ж жЗрБв
АБ | Ві | б | 13024 | | оМе | (
Аб | Ві | б | 2 щ 223454. | -: | | 50оМе| -:: Б
А | Ві | б | щ 235-374 | с | | | | с
АВ | Ві | юю | ї9б02а | в | ме
А | Ві | б | 2002а | є | жк
А | Ві | б | щ ї224а | - | 5се | (
А ОЇ ВГ | б | щ 25ба | с | (| (| с
АТМ | Вб | юю | 160704 | ме
А | Сі | б | 16574 | | | омМе
А | ВГ | б | щ 1779 | | є | є
Аї5 | Ві | б | щ1502 2 | | | осв
АТ | Вб | юю | 17468 | | в | | 77/17
АТ | Ві | б | 19355 2 Щ | | в' | ОМе
АВ | Ві | б | 704 | | є | є | є
АЮ | Ві | б | щФл1957 | в | | є | ЇЇ і А2гО | Ві | юю | 173 | осв
Аг | Ві | б | 19164 | | С | с
А2г2 | Ві | б | щ- 18346. | - | ме
А23 | Ві | б | 2 щ- 1324 | --: | (| св | | 77 і А2А | Ві | бю | 1942064 | - | є | | є
А25 | Ві | б | 1247 | | Св
А26 | Ві | б | 2 щ-1846 | | | в
А2І | Ві | б | 2 щ2гібва | с | | 777777 17777777 і А28 | Ві ОЇ | 71520 | 777 | св | є | (| 2 ж
Аг | Ві | б | 1758 | Се
АЗО | Ві | б | 1868 | сі | (ФГ св
АЗІЇ | Ві | б | 197200 | є | | є | | вє
І АЗ2 | Вб | | 71596374. | ..ЮЮ.(М | .Ю|Ї| в | 171
АЗЗ | СІ | б | 15284 | -- | ме | Ме
АЗЯ | Ві | б | 178583... | є
Аз | Ві | б | 2 щ-Г(|(МБ 2 | см | ЇЇ
АЗВ | Ві | б | 19852200. | 2: | Ме | | ме
АЗУ | Ві | б | 1905 | | | ме
АЗВ | Ві | б | 16676 | | СМ
АЗО | Ві | б | 188-904. | Св | | є
АЮ | Ві | юю | 204 | с | | є | ЇЇ
Ам ОЇ Вб | б | 41806 | | | є
А2 | Ві | б | 15963.4.4.ЙДЦДЇ | ....-Н-УХДЮ жк і АХ3 | ВГ | б | 1785-80 | в | с
Таблиця А (продовження) щі
Ін А В й. х ія оон ле А х ! х У й
Сполука | Гал. | сіль | точкатоплення"Є./ | 0
Приклад 2
Етапи її та їїї (схема А.і)
В інертній атмосфері 16,5г (78,2ммоля) М-(трет-бутилоксікарбонил)-мета-фтораніліну розчинюють у 230мл сухого тетрагідрофурану (ТГФ), після чого розчин охолоджують до -757С (суха крига, ацетон).
Повільно додають з перемішуванням розчин трет-бутил-літію в гептані (біля 156ммолів, 2моль-еківалента), після чого реакційну суміш перемішують 0,5 години при -70"7С и ще 2 години при -25"С. Знову охолоджують реакційну суміш до -757С и додають розчин 14,4мл М-бензилпіперідону (78ммолів, 1моль-еквівалент) у 25мл сухого ТГФ. Реакційну суміш доводять до кімнатної температури та перемішують ще 16 годин. Після того обережно додають 250мл 2М НОСІЇ та тричі екстрагують одержану суміш ЕЮАс. Водну фазу при перемішуванні виливають до 84г Мансо»з і знов екстрагують ЕІЮАс. Одержану органічну фазу сушать на
Маг25О4. Після видалення сушильного агенту фільтрацією та розчинника у вакуумі одержують 15г темно- жовтої олії. Останній очищують рідинною колонковою хроматографією (5102, елюент СНоСіІг/Меон 9/1) і одержують 7,5г (вихід 3090) світло-жовтої піни. їг піни розтирають при перемішуванні з діетилетером та невеличкою кількістю ЕТОАс. Через 50 годин твердий матеріал відфільтровують | промивають діетилетер/гексаном, одержуючи 0,5г майже білої твердої речовини х!1 з точкою топлення 125-12826.
Етап ім (схема А.Ї) 6б,Зг (19,4ммоля) х! (схема) розчинюють з перемішуванням у 250мл діоксану, далі додають 150мл концентрованої НСІ, одержану суміш нагрівають 1,5 години зі зворотним холодильником. Доводять суміш до кімнатної температури, після чого виливають її на 140г Мансо», потім додають біля 250мл ЕЮАс та достатню кількість води, щоб повністю розчинити тверду фазу, при рН»7. Розділяють фази та двічі екстрагують водну фазу ЕОАс. Три органічні фракції зливають разом та яка застигає, коли постоїть.
Останню очищують рідинною колонковою хроматографією (5іОг2, елюент ЕОАс) і одержують 4,56г (вихід 3095) майже білого продукту. Його супендують у гексані та перемішують 20 годин. Фільтрацією та сушкою одержують 3,5г (вихід 59905) білої твердої речовини ВІ у вигляді вільної основи з точкою топлення біля 15376.
Приклад З
Приготування проміжного ПІ-Н за схемою А. 2,71г (8,р9ммолів) В1 за схемою А.ї розчинюють у 250мл абсолютного ЕЮН. До розчину додають 0,6г 2090 РА(ОН): (носій - вуглець), після чого гідрогенізують суміш 18 годин при кімнатній температурі. Далі реакційну суміш фільтрують на мембранному фільтрі типу Нуйо БирегсеІ і осад промивають 97/3 метанол/триетиламіну. Фільтрат концентрують у вакуумі, одержані 1,87г майже білої твердої фази суспендують у ЕЮДАс та перемішують 20 годин. Після фільтрації та сушки одержують 1,56г (вихід 81965) проміжною ПІ-Н (схема А.і).
Claims (10)
1. Сполуки формули (1) Н Ки / з -М - со сл ЖЕ р
Кк. | в, (в) де У - водень, галоген, алкіл(1-3С) або СМ, СЕз, ОСЕз, 5СЕз, алкокси(1-3С), аміно або моно- чи діалкіл(1- ЗС)заміщений аміно або гідрокси, Х -О, 5, 5О або 50», --7й являє собою --С, С або --М, Ві та В» незалежно один від одного - водень або алкіл(1-3С), О - бензил або 2-, 3- або 4-піридилметил, причому ці групи можуть бути заміщені одним або кількома замісниками з групи галоген, нітро, ціано, аміно, моно- або (1-3С)алкіламіно, (1- ЗС)алкокси, СЕз, ОСЕз, ЗСЕз, (1-4С)алкіл, (1-3С)алкілсульфоніл або гідрокси, та їхні солі й пролікарські препарати.
2. Сполуки за п. 1, де У, Ві та ЕК» - водень, Х - кисень, О - (заміщений) бензил, а ---2 має значення, наведені в п.1.
3. Сполуки за п. 1, де О - бензил, а ---2 являє собою --М.
4. Спосіб одержання сполук за п.ї7 шляхом реакції сполуки формули (І), де О - водень, зі сполукою формули О-На|, де О має значення, наведене у п. 1, а Наї - галоген.
5. Фармацевтична композиція, що містить принаймні одну сполуку за п. 1 як діючу речовину.
6. Спосіб виготовлення фармацевтичної композиції, який відрізняється тим, що сполуці за п.1 надають форму, придатну для прийому.
7. Спосіб лікування розладів ЦНС, який відрізняється тим, що застосовують сполуку за п.1.
8. Спосіб лікування тривожних станів та/або депресій, який відрізняється тим, що застосовують сполуку за п.1.
9. Спосіб лікування хвороби Паркінсона, який відрізняється тим, що застосовують сполуку за п.1.
10. Спосіб лікування наркоманії, який відрізняється тим, що застосовують сполуку за п.1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00201699 | 2000-05-12 | ||
| PCT/EP2001/005320 WO2001085725A1 (en) | 2000-05-12 | 2001-05-10 | Piperazine and piperidine compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA72337C2 true UA72337C2 (uk) | 2005-02-15 |
Family
ID=8171488
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002129990A UA72337C2 (uk) | 2000-05-12 | 2001-10-05 | Сполуки піперазину та піперидину, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування розладів цнс (варіанти) |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6911448B2 (uk) |
| EP (1) | EP1283838B1 (uk) |
| JP (1) | JP2003532729A (uk) |
| CN (1) | CN1174979C (uk) |
| AR (1) | AR028443A1 (uk) |
| AT (1) | ATE255578T1 (uk) |
| AU (2) | AU6392701A (uk) |
| BR (1) | BR0110592A (uk) |
| CA (1) | CA2405971C (uk) |
| CZ (1) | CZ301464B6 (uk) |
| DE (1) | DE60101386T2 (uk) |
| DK (1) | DK1283838T3 (uk) |
| DZ (1) | DZ3370A1 (uk) |
| ES (1) | ES2211809T3 (uk) |
| HU (1) | HUP0302016A2 (uk) |
| IL (2) | IL152177A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA02011084A (uk) |
| NO (1) | NO323778B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ522116A (uk) |
| PL (1) | PL198857B1 (uk) |
| PT (1) | PT1283838E (uk) |
| RU (1) | RU2261250C2 (uk) |
| SK (1) | SK286778B6 (uk) |
| TR (1) | TR200302294T4 (uk) |
| UA (1) | UA72337C2 (uk) |
| WO (1) | WO2001085725A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200208537B (uk) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6911448B2 (en) * | 2000-05-12 | 2005-06-28 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Piperazine and piperidine compounds |
| US7504395B2 (en) * | 2001-07-20 | 2009-03-17 | Psychogenics, Inc. | Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder |
| AU2003244160A1 (en) * | 2002-06-25 | 2004-01-06 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Novel benzoxazolinone derivative |
| ES2232292B1 (es) * | 2003-07-30 | 2006-11-01 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Compuestos sulfonamidicos derivados de benzoxazinona, su preparacion y uso como medicamentos. |
| US7596407B2 (en) | 2004-03-26 | 2009-09-29 | Solvay Pharmaceuticals, B.V. | Transdermal iontophoretic delivery of piperazinyl-2(3H)-benzoxazolone compounds |
| EP1595542A1 (en) * | 2004-03-26 | 2005-11-16 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Transdermal iontophoretic delivery of piperazinyl-2(3H)-benzoxazolone compounds |
| US7750013B2 (en) | 2005-08-22 | 2010-07-06 | Solvay Pharmaceuticals, B.V. | N-oxides as prodrugs of piperazine and piperidine derivatives |
| AR058022A1 (es) * | 2005-08-22 | 2008-01-23 | Solvay Pharm Bv | Derivados de benzooxazoles, composiciones farmaceuticas y su uso para el tratamiento de desordenes del sistema nervioso. |
| ATE417834T1 (de) * | 2005-08-22 | 2009-01-15 | Solvay Pharm Bv | N-oxide als prodrugs von piperazin- und piperidinderivaten |
| US20070275977A1 (en) * | 2006-05-02 | 2007-11-29 | Van Aar Marcel P | N-oxides of pyridylmethyl -piperazine and -piperidine derivatives |
| US8106056B2 (en) | 2006-06-16 | 2012-01-31 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Combination preparations comprising bifeprunox and a dopamine agonist |
| JP2010511661A (ja) | 2006-12-07 | 2010-04-15 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Ｖ１ａ受容体アンタゴニストとしてのスピロ−ピペリジン誘導体 |
| BRPI0720246A2 (pt) | 2006-12-07 | 2013-12-31 | Hoffmann La Roche | Derivados de espiro-piperidina |
| WO2008068184A1 (en) | 2006-12-08 | 2008-06-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Indoles which act as via receptor antagonists |
| WO2008068183A1 (en) | 2006-12-08 | 2008-06-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Indoles |
| MX2009006454A (es) | 2006-12-22 | 2009-06-26 | Hoffmann La Roche | Derivados de espiro-piperidina. |
| EP2234990A1 (en) * | 2008-01-15 | 2010-10-06 | Abbott Healthcare Products B.V. | Bifeprunox derivatives |
| JP7096813B2 (ja) | 2016-08-26 | 2022-07-06 | エクシーバ ゲーエムベーハー | 組成物及びその方法 |
| WO2020022431A1 (ja) * | 2018-07-27 | 2020-01-30 | 中国塗料株式会社 | 防汚塗料組成物、防汚塗膜、防汚塗膜付き基材及びその製造方法、並びに補修方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60126275A (ja) * | 1983-12-13 | 1985-07-05 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ベンゾチアゾ−ル誘導体 |
| FR2567884B1 (fr) | 1984-07-19 | 1987-03-06 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'indole, leur preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
| EP0190472B1 (en) | 1984-12-21 | 1989-07-12 | Duphar International Research B.V | New pharmaceutical compositions having anti-psychotic properties |
| DE3586794T2 (de) * | 1984-12-21 | 1993-05-27 | Duphar Int Res | Arzneimittel mit psychotroper wirkung. |
| DE4127849A1 (de) * | 1991-08-22 | 1993-02-25 | Merck Patent Gmbh | Benzodioxanderivate |
| AU708053B2 (en) * | 1996-03-29 | 1999-07-29 | Duphar International Research B.V. | Piperazine and piperidine compounds |
| TW530054B (en) * | 1997-09-24 | 2003-05-01 | Duphar Int Res | New piperazine and piperidine compounds |
| GB9811879D0 (en) * | 1998-06-03 | 1998-07-29 | Knoll Ag | Therapeutic agents |
| UA71590C2 (en) * | 1998-11-13 | 2004-12-15 | Duphar Int Res | Piperazine and piperidine derivatives |
| US6911448B2 (en) * | 2000-05-12 | 2005-06-28 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Piperazine and piperidine compounds |
| WO2001085168A1 (en) * | 2000-05-12 | 2001-11-15 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Use of compounds having combined dopamine d2, 5-ht1a and alpha adrenoreceptor agonistic action for treating cns disorders |
-
2001
- 2001-05-10 US US10/257,677 patent/US6911448B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-10 ES ES01938214T patent/ES2211809T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-10 AT AT01938214T patent/ATE255578T1/de active
- 2001-05-10 MX MXPA02011084A patent/MXPA02011084A/es active IP Right Grant
- 2001-05-10 AU AU6392701A patent/AU6392701A/xx active Pending
- 2001-05-10 NZ NZ522116A patent/NZ522116A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-10 WO PCT/EP2001/005320 patent/WO2001085725A1/en not_active Ceased
- 2001-05-10 DE DE60101386T patent/DE60101386T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-10 CZ CZ20023721A patent/CZ301464B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-10 PT PT01938214T patent/PT1283838E/pt unknown
- 2001-05-10 IL IL15217701A patent/IL152177A0/xx unknown
- 2001-05-10 CA CA2405971A patent/CA2405971C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-10 DZ DZ013370A patent/DZ3370A1/xx active
- 2001-05-10 AU AU2001263927A patent/AU2001263927B2/en not_active Ceased
- 2001-05-10 EP EP01938214A patent/EP1283838B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-10 SK SK1587-2002A patent/SK286778B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-05-10 DK DK01938214T patent/DK1283838T3/da active
- 2001-05-10 BR BR0110592-2A patent/BR0110592A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-05-10 PL PL358201A patent/PL198857B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-05-10 HU HU0302016A patent/HUP0302016A2/hu unknown
- 2001-05-10 CN CNB018093302A patent/CN1174979C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-10 JP JP2001582326A patent/JP2003532729A/ja not_active Ceased
- 2001-05-10 RU RU2002133458/04A patent/RU2261250C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-05-10 TR TR2003/02294T patent/TR200302294T4/xx unknown
- 2001-05-11 AR ARP010102239A patent/AR028443A1/es active IP Right Grant
- 2001-10-05 UA UA2002129990A patent/UA72337C2/uk unknown
-
2002
- 2002-10-08 IL IL152177A patent/IL152177A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-10-22 ZA ZA200208537A patent/ZA200208537B/en unknown
- 2002-11-08 NO NO20025365A patent/NO323778B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-05-16 US US11/129,465 patent/US7297699B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0346208B1 (fr) | Amino-4 quinoléines et naphtyridines, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments | |
| US5783576A (en) | Benzoyl guanidine derivatives, the preparation thereof and their use in pharmaceutical compositions | |
| US4977159A (en) | 2-[(4-piperidyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indole derivatives, and their application in treating depressive state, anxiety state or hypertension | |
| KR100634039B1 (ko) | 신규한 페닐피페라진 | |
| RU2225406C2 (ru) | Алкил-пиперазинил бензоксазолоновые и алкил-пиперидинил бензоксазолоновые производные, способ их получения и способ лечения | |
| RU2261250C2 (ru) | Соединения пиперазина и пиперидина | |
| KR100812586B1 (ko) | P38 키나아제 저해제로서 유용한 퀴나졸린 화합물 | |
| SK7482000A3 (en) | Method for producing 3-quinoline carboxylic acids derivatives | |
| US5179108A (en) | Derivatives of 4-(aminomethyl) piperidine, their preparation and their therapeutic application | |
| JP4221084B2 (ja) | 新規なピペラジン化合物 | |
| DK172753B1 (da) | N-(5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3--d]pyrimidin-6-yl-alkanoyl)-glutaminsyrederivater, deres anvendelse, farmaceutiske præparat | |
| CZ211196A3 (en) | Process for preparing pharmaceutically acceptable salts of naphthyridonecarboxylic acid | |
| CZ20011353A3 (cs) | (3-tetrahydropyridin-4-yl)indoly pro léčbu psychotických poruch | |
| JP2551472B2 (ja) | ５−アルコキシ−γ−ピロン−３−カルボキサミド誘導体とその製造方法及び植物成長抑制剤 | |
| FR2634207A1 (fr) | Derives de ((piperidinyl-4)methyl) benzazepines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JPH02108668A (ja) | ５−アルコキシピリジン−３−カルボキサミド誘導体とその製造方法及び植物成長抑制剤 | |
| CZ294957B6 (cs) | Způsob přípravy substituované imidazopyridinové sloučeniny | |
| KR100617953B1 (ko) | 피리미디논 화합물 및 이의 염의 제조방법 | |
| EP0302787B1 (fr) | Dérivés de (pipéridinyl-4)méthyl-2 benzofuro[2,3-c]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| US5486614A (en) | Intermediates for preparing antifolate compounds | |
| US5302722A (en) | 3-carboxy-pyrrole derivatives | |
| US5272157A (en) | Derivatives of 4-(aminomethyl) piperidine, their preparation and their therapeutic application | |
| KR20220018486A (ko) | 4-페닐-5-알콕시카르보닐-2-티아졸-2-일-1,4-디히드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라히드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-카르복실산을 제조하는 대체 방법 | |
| JP3161999B2 (ja) | ２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの製法 | |
| JPH10259184A (ja) | 三環性複素環化合物の製造法 |