HUP9902425A2 - Új taxoidok, előállításuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Új taxoidok, előállításuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HUP9902425A2
HUP9902425A2 HU9902425A HUP9902425A HUP9902425A2 HU P9902425 A2 HUP9902425 A2 HU P9902425A2 HU 9902425 A HU9902425 A HU 9902425A HU P9902425 A HUP9902425 A HU P9902425A HU P9902425 A2 HUP9902425 A2 HU P9902425A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
groups
carbon atoms
general formula
alkyl
Prior art date
Application number
HU9902425A
Other languages
English (en)
Inventor
Hervé Bouchard
Jean-Dominique Bourzat
Alain Commercon
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone-Poulenc Rorer S.A. filed Critical Rhone-Poulenc Rorer S.A.
Publication of HUP9902425A2 publication Critical patent/HUP9902425A2/hu
Publication of HUP9902425A3 publication Critical patent/HUP9902425A3/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/06—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

A találmány tárgyát (I) általános képletű új taxoidok - ahol Z hidrogénatom vagy egy általános képletű csoport, amelyben: R1 adott esetben szubsztituált benzoilcsoport vagy R2-O-CO- általánosképletű csoport, amelyben R2 alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, cikloalkenil-,bicikloalkil-, adott esetben szubsztituált fenil- vagy heterociklusoscsoport; R3 alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, fenil-, naftil- vagyaromás heterociklusos csoport; R4 hidroxi- vagy alkoxi-, alkenil-oxi-, adott esetben szubsztituáltalkinil-oxi-, alkanoil-oxi-, alkenoil-oxi-, alkinoil-oxi-, alkoxi-acetil- vagy alkoxi-karbonil-oxi-, vagy cikloalkoxi-, cikloalkenil-oxi-, aril-karbonil-oxi-, vagy heterociklil-karbonil-oxi-csoport; és R5 adott esetben szubsztituált alkoxi- vagy cikloalkoxi-, vagycikloalkenil-oxi-csoport -, valamint eljárás előállításukra képezik. Atalálmány tárgya még a fenti vegyületeket tartalmazó antitumorális ésantineoplasztikus hatású gyógyszerkészítmények. Ó

Description

S’6’. OVl/BE
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY «μ.
Szabadalmi Iroda H-1062 Budapest, Andrássy út 113. Telefon: 34-24-950, Fax: 34-24-323
Új taxoidok, előállításuk és ezeket tartalmazó
A találmány az gyógyszerkészítmények
OCOC6H5 általános képletű új taxoidokra vonatkozik — amely képletben
Z jelentése hidrogénatom vagy egy R1NH 0
ÖH (II) általános képletű csoport, amelyben:
Rj jelentése adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző halogénatommal, illetve 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-, tenoil-, vagy furoilcsoporttal szubsztituált benzoilcsoport vagy egy R2 -O-CO- általános képletű csoport, ahol
R2 jelentése:
- 1-8 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos alkenil-, 3-8 szénatomos alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 4-6 szénatomos cikloalkenil-, 7-10 szénatomos bicikloalkil-csoport, amely csoportok adott esetben egy vagy több halogénatommal, illetve hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, dialkil-amino-csoporttal (amelynek mind egyik alkil része 1-4 szénatomot tartalmaz), piperidinocsoporttal, morfolinocsoporttal, 1-piperazinil-csoporttal (amely adott esetben 4-helyzetben szubsztituált egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy fenil-alkil-csoporttal, melynek alkil része 1-4 szénatomot tartalmaz), 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoporttal, 4-6 szénatomot tartalmazó cikloalkenil-csoporttal, fenilcsoporttal (amely adott esetben egy vagy több halogénatommal vagy egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált) , ciano-, karboxi- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal (amelynek alkil része 1-4 szénatomot tartalmaz) szubsztituáltak;
- fenilcsoport vagy a- vagy β-naftilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, illetve egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy egy 5-tagú aromás, heterociklusus csoporttal, előnyösen furil- vagy tienil-csoportok valamelyikével szubsztituált; vagy
4-6 szénatomos telített, heterociklusos csoport, amely adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált;
R3 jelentése 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy 2-8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkenilcsoport, 2-8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkinilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil- vagy a- vagy β-naftilcsoport, amely
66.071/BE adott esetben egy vagy több halogénatommal, illetve alkil-, alkenil-, alkinil-, aril-, aralkil-, alkoxi-, alkil-tio-, aril-oxi-, aril-tio-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, merkapto-, formil-, acil-, acil-amino-, aroil-amino-, alkoxi-karbonil-amino-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, alkil-karbamoil-, dialkil-karbamoil, ciano-, nitro- és trifluor-metil-csoporttal vagy egy 5-tagú aromás, heterociklusos csoporttal (amely egy vagy több azonos vagy különböző heteroatomot, úgymint nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmaz, és adott esetben a halogénatomok és az alkil-, aril-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, alkoxi-karbonil-amino-, acil-, aril-karbonil-, ciano-, karboxi-, karbamoil-, alkil-karbamoil-, dialkil-karbamoil- vagy alkoxi-karbonil-csoportok közül választott egy vagy több, azonos vagy különböző szubsztituenst hordoz) szubsztituált, azzal a megkötéssel, hogy a fenil-, a- vagy β-naftil-csoportok és az aromás heterociklusos csoportok szubsztituenseiben az alkilcsoportok és a többi csoportok alkil részei 1-4 szénatomot tartalmaznak, és az alkenil- és az alkinilcsoportok 2-8 szénatomot tartalmaznak, és az arilcsoportok fenilcsoportok vagy a- vagy β-naftilesöpörtök;
R4 jelentése hidroxiesoport vagy 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkoxiesoport, 3-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkenil-oxi-csoport, 3-6 szénatomos, egyenes
66.071/BE vagy elágazó láncú alkinil-oxi-csoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-oxi-csoport, 3-6 szénatomos cikloalkenil-oxi-csoport, alkanoil-oxi-csoport, amelynek alkanoil része 2-6 szénatomból álló egyenes vagy elágazó szénláncot tartalmaz, alkenoil-oxi-csoport, amelynek alkenoil része 3-6 szénatomból álló egyenes vagy elágazó szénláncot tartalmaz, alkinoil-oxi-csoport, amelynek alkinoil része 3-6 szénatomból álló egyenes vagy elágazó szénláncot tartalmaz, alkoxi-acetil-csoport, amelynek alkil része 1-6 szénatomból álló egyenes vagy elágazó szénláncot tartalmaz, alkil-tio-acetil-csoport, amelynek alkil része 1-6 szénatomból álló egyenes vagy elágazó szénláncot tartalmaz, alkoxi-karbonil-oxi-csoport, amelynek alkil része 1-6 szénatomból álló egyenes vagy elágazó szénláncot tartalmaz, és ezek a csoportok adott esetben szubsztituáltak lehetnek egy vagy több halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoporttal vagy karboxi-, alkoxi-karbonil-csoporttal (amelynek alkil része 1-4 szénatomot tartalmaz), ciano-csoporttal, karbamoil-csoporttal, N-alkil-karbamoil- vagy N,N-dialkil-karbamoil-csoporttal (melynek mindegyik alkil része 1-4 szénatomot tartalmaz, vagy a kapcsolódó nitrogénatommal egy telített, heterociklusos csoportot képez, amely 5-6 tagból áll, és adott esetben egy második heteroatomot is tartalmaz, mely lehet oxigén-, kén- vagy nitrogénatom, és amely adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy fenilcsoporttal vagy fenil-alkil-csoporttal szubsztituált, amelynek alkil része 1-4 szénatomot tartalmaz); vagy pedig
66.071/BE
R4 jelentése karbamoil-oxi-csoport, N-alkil-karbamoil-oxi-csoport (amelynek alkil része 1-4 szénatomot tartalmaz), Ν,Ν-dialkil-karbamoil-oxi-csoport (amelynek mindegyik alkil része 1-4 szénatomot tartalmaz), benzoil-oxi-csoport vagy heterociklil-karbonil-oxi-csoport, melyben a heterociklusos rész egy 5 vagy 6 tagból álló aromás heterociklusos csoport, mely egy vagy több heteroatomot tartalmaz az oxigén-, kénvagy nitrogénatomok közül;
R5 jelentése 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport,amely adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 3-6 szénatomos alkenil-oxi-csoporttal, 3-6 szénatomos alkinil-oxi-csoporttal, 3-6 szénatomos cikloalkoxi-csoporttal, 3-6 szénatomos cikloalkenil-oxi-csoporttal szubsztituált, és ezek a csoportok adott esetben egy vagy több halogénatommal, vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoporttal, vagy egy karboxi-, alkoxi-karbonil-csoporttal (amelynek alkil része 1-4 szénatomot tartalmaz), ciano-csoporttal, karbamoil-csoporttal, N-alkil-karbamoil-csoporttal, vagy N,N-dialkil-karbamoil-csoporttal (melynek mindegyik alkil része 1-4 szénatomot tartalmaz, vagy a kapcsolódó nitrogénatommal egy telített, heterociklusos csoportot képez, amely 5-6 tagból áll, és adott esetben egy második heteroatomot is tartalmaz, amely lehet oxigén-, kén- vagy nitrogénatom, és amely adott esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy fenilcsoporttal vagy egy fenil-alkil-csoporttal szubsztituált, amelynek alkil része 1-4 szénatomot tartalmaz) szubsztituáltak.
66.071/BE
Az Rj szubsztituensként előnyös árucsoportok fenil-csoportok vagy a- vagy β-naftil-csoportok, amelyek adott esetben egy vagy több halogénatommal (fluor-, klór-, bróm-, jódatom), vagy alkil-, alkenil-, alkinil-, aril-, aralkil-, alkoxi-, alkil-tio-, aril-οχι-, aril-tio-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, merkapto-, formil-, acil-, acil-amino-, aroil-amino-, alkoxi-karbonil-amino-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, dialkil-karbamoil-, ciano-, nitro- és trifluor-metil-csoporttal szubsztituáltak; azzal a megkötéssel, hogy az alkilcsoportok és a többi csoport alkil részei 1-4 szénatomot tartalmaznak, az alkenil- és az alkinil-csoportok 2-8 szénatomot tartalmaznak, valamint az aril-csoportok fenilcsoportok vagy avagy β-naftil-csoportok.
Az R3 szubsztituensként előnyös heterociklusos csoportok 5 tagú aromás heterociklusus csoportok, amelyek egy vagy több azonos vagy különböző atomot tartalmaznak a nitrogén-, oxigén- vagy kénatomok közül, és amelyek adott esetben szubsztituáltak lehetnek egy vagy több azonos vagy különböző szubsztituenssel, amelyek a halogénatomok (fluor-, klór-, bróm-, jódatom), vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportok, 6-10 szénatomos arilcsoportok, 1-4 szénatomos alkoxi-, 6-10 szénatomos aril-oxi-csoportok, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoportok, dialkil-aminocsoportok (amelyek mindegyik alkil része 1-4 szénatomot tartalmaz) , acil-amino-csoportok (amelyek acil része 1-4 szénatomot tartalmaz), 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoportok, 1-4 szénatomos acilcsoportok, aril-karbonil-csoportok (amelyek aril része 6-10 szénatomot tartalmaz), ciano-, karboxi-, karbamoil
66.071/BE
-csoport vagy alkil-karbamoil-csoportok (amelyek alkil része 1-4 szénatomot tartalmaz), dialkil-karbamoil-csoportok (amelynek mindegyik alkil része 1-4 szénatomot tartalmaz) vagy alkoxi-karbonil-csoportok (amelyek alkoxi része 1-4 szénatomot tartalmaz) közül kerülnek ki.
Az R4 szubsztituensként előnyös csoportok a hidroxicsoport vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport vagy 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, amely adott esetben metoxi-, etoxi-, metil-tio-, etil-tio-, karboxi-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, ciano-, karbamoil-, N-metil-karbamoil-, N-etil-karbamoil-, N,N-dimetil-karbamoil-, N,N-dietil-karbamoil-, N-pirrolidino-karbonil- vagy N-piperidino-karbonil-csoporttal szubsztituált, és Rs jelentése 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxi-csoport.
Előnyösen a találmány olyan (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, amelyek képletében
Z jelentése hidrogénatom vagy egy (II) általános képletű csoport, amely képletben
Rí jelentése benzoilcsoport vagy egy R2-O-CO- általános képletű csoport,amely képletben R2 jelentése terc-butil-csoport; és
R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil-csoport, amely adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző halogénatommal (fluor-, klóratom), illetve egy vagy több azonos vagy különböző alkil(metil-), alkoxi- (metoxi-), dialkil-amino- (dimetil
66.071/BE
-amino-), acil-amino- (acetil-amino-), alkoxi-karbonil-amino- (terc-butoxi-karbonil-amino-) vagy trifluor-metil- vagy 2- vagy 3-furil-, 2- vagy 3-tienil- illetve 2-, 4- vagy 5-tiazolil-csoporttal szubsztituált; és
R4 jelentése hidroxicsoport vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxi-csoport vagy 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoport; és
R5 jelentése 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport .
Még előnyösebben a találmány olyan (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, amelyek képletében
Z jelentése hidrogénatom vagy egy (II) általános képletű csoport, amelyben
Rx jelentése benzoilcsoport vagy egy R2-O-CO- általános képletű csoport, amely képletben
R2 jelentése terc-butil-csoport; és
R3 jelentése izobutil-, izobutenil-, butenil-, ciklohexil-, fenil-, 2-furil-, 3-furil-, 2-tienil-, 3-tienil-, 2-tiazolil-, 4-tiazolil- vagy 5-tiazolil-csoport; és
R4 jelentése hidroxicsoport vagy metoxi-, etoxi- vagy propoxi-csoport; és
R5 jelentése metoxicsoport.
Az (I) általános képletű temékek — amely képletben Z jelentése egy (II) általános képletű csoport — figyelemreméltó antitumorális és antileukémiás tulajdonságokkal rendelkeznek.
A 10(10α)-helyzetben lévő szubsztituens epi sztereokémiáját mutató taxoid-származékokat már leírták az EP 555 485 és
66.071/BE
WO 96/03394 számú szabadalmi iratokban is; azonban a leirt 10α
-vegyületek a 7-helyzetben egyidejűleg csak egy hidroxicsoportot tartalmaznak, és ezekből a szabadalmi iratokból semmilyen információ sem vonható le az ugyanezen 7-es helyzetben lévő éter-szubsztituensek lehetőségére vonatkozóan.
A találmány szerint az (I) általános képletű új vegyületeket — amely képletben Z jelentése egy (II) általános képletű csoport — előállíthatjuk egy
(III) általános képletű vegyület — amely képletben R4 és R5 jelentése megegyezik az előzőekben definiáltakkal — és egy
(ív) általános képletű sav — amely képletben Rx és R3 jelentése megegyezik az előzőekben definiáltakkal, vagy R6 jelentése hidrogénatom, és R7 jelentése a hidroxi funkciós csoport egy védőcsoportja, vagy R6 és R7 együttesen egy 5-6 tagú telített, heterociklusos csoportot képez — vagy ennek a savnak egy származéka által végrehajtott észterezési reakciójával, ami az
66.071/BE
általános képletű észtert eredményezi — amely képletben Rx, r3, R4, R5, R6, és R7 jelentése megegyezik az előzőkben definiáltakkal — és amely reakciót az R7 és/vagy az R6 és R7 védőcsoportok hidrogénatomokkal való helyettesítése követ.
Olyan (I) általános képletű vegyület előállítása céljából — amely képletben R4 jelentése hidroxicsoport — az észterezés előtt előnyös megvédeni a (III) általános képletű vegyület 10-helyzetű hidroxi funkciós csoportját, például egy alkoxi-acetoxi-csoporttal, majd helyettesíteni a 10-helyzetű védőcsoportot egy hidroxicsoporttal (például hidrazin-hidrát segítségével), és az R7 és/vagy az R6és R7 védőcsoportokat pedig hidrogénatomokkal.
Egy (IV) általános képletű savval való észterezését kondenzálószer (karbodiimid, karbonát-reagens) és aktiválószer (amino-piridinek) jelenlétében végezhetjük el, szerves oldószerben (éterek, észterek, ketonok, nitrilek, alifás szénhidrogének, halogénezett alifás szénhidrogének, aromás szénhidrogének), -10 °C és 90 °C közötti hőmérsékleten.
Az észterezést elvégezhetjük a (IV) általános képletű sav szimmetrikus anhidrid formájával is aktiválószer (amino-piridinek) jelenlétében, szerves oldószerben (éterek, észterek, ketonok, nitrilek, alifás szénhidrogének, halogénezett alifás
66.071/BE szénhidrogének, aromás szénhidrogének), 0 °C és 90 °C közötti hőmérsékleten dolgozva.
Az észterezést elvégezhetjük a (IV) általános képletű sav halogenid-formájával vagy egy alifás vagy aromás savval képzett vegyes anhidridjével (amelyet adott esetben in situ készítünk el) , egy bázis (alifás tercier-amin) jelenlétében, szerves oldószerben (éterek, észterek, ketonok, nitrilek, alifás szénhidrogének, halogénezett alifás szénhidrogének, aromás szénhidrogének) , 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten dolgozva.
Az R6 szubsztituensként előnyös a hidrogénatom, és R7 szubsztituensként előnyös a hidroxi funkciós csoport egy védőcsoportja, vagy pedig R6 és R7 együtt egy 5-6 tagú telített heterociklusos csoportot képeznek.
Amikor R6 jelentése hidrogénatom, akkor R7 szubsztituensként előnyös egy metoxi-metil-, 1-etoxi-etil-, benzil-oxi-metil-, trimetil-szilil-, trietil-szilil-, β-trimetil-szilil-etoxi-metil-, benzil-oxi-karbonil- vagy tetrahidropiranil-csoport.
Amikor R6 és R7 együtt képeznek egy heterociklusos csoportot, akkor ez előnyösen egy oxazolidin gyűrű, amely adott esetben a 2-helyzetben monoszubsztituált vagy geminálisan diszubsztituált.
Az R7 és/vagy az R6 és R7 védőcsoportok hidrogénatomokkal való helyettesítését jellegüktől függően a következőképpen végezhetjük el:
1) Amikor R6 jelentése hidrogénatom, és R7 jelentése a hidroxi funkciós csoport egy védőcsoportja, akkor a védőcsoportok hidrogénatomokkal való helyettesítését ásványi savval (sósav, kénsav, hidrogén-fluorid) vagy szerves savval (ecetsav, metánszulfonsav,
66.071/BE trifluor-metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav) végezzük, a sava kat egyedül vagy elegyükben alkalmazva, szerves oldószerben (alkoholok, éterek, észterek, alifás szénhidrogének, halogénezett alifás szénhidrogének, aromás szénhidrogének vagy nitrilek) dolgozva, -10 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten; vagy fluoridion
-forrás segítségével [ (hidrogén-fluorid)-(trietil-amin) komplex] vagy katalitikus hidrogénezéssel.
2) Amikor R6 és R7 együtt egy 5-6 tagú telített heterociklusos csoportot képeznek, előnyösen egy
R1—Nx^/O R8 R9 általános képletű oxazolidin gyűrűt — amely képletben Rx jelentése azonos az előzőekben definiálttal,
R8 és R9 azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy aralkilcsoport (amelynek alkil része 1-4 szénatomot tartalmaz, és az aril részének előnyös jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált) vagy arilcsoport (melynek jelentése előnyösen fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált); vagy pedig
R8 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy egy trihalogén-metil-csoport (triklór-metil-) vagy egy (trihalogén-metil)-csoporttal (triklór-metil-) szubsztituált fenilcsoport; és
R9 jelentése hidrogénatom; vagy
66.071/BE
R8 és R9 a hozzájuk kapcsolódó szénatommal együtt egy 4-7 tagú gyűrűt képeznek —, akkor az Rfi és R7 által képzett védőcsoport hidrogénatomokkal való helyettesítését az Rr, R8 és R9 jelentéseitől függően a következőképpen végezhetjük el: a) amikor
Rr jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport,
Rg és R9 azonosak vagy különbözők, és jelentésük alkilcsoport vagy aralkilcsoport (benzil-) vagy arilcsoport (fenil-); vagy pedig
R8 jelentése trihalogén-metil-csoport vagy (trihalogén-metil)-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, és
Rg jelentése hidrogénatom; vagy
R8 és R9 együttesen egy 4-7 tagú gyűrűt alkotnak, akkor az (V) általános képletű észter kezelése ásványi- vagy szerves savval, adott esetben szerves oldószerben (mint például egy alkohol) a
általános képletű vegyületet eredményezi — amely képletben
R3 R4 és R5 jelentése azonos az előzőekben definiáltakkal — és amely terméket benzoil-kloriddal (amelyben a fenil mag adott esetben szubsztituált), tenoil-kloriddal, furoil-kloriddal vagy
66.071/BE egy r2-o-co-x (Vili) általános képletű vegyülettel — amely képletben
R2 jelentése azonos az előzőekben definiálttal, és
X jelentése halogénatom (fluor-, klóratom) vagy egy -O-R2 vagy -O-CO-O-R2 általános képletű csoport — acilezünk egy (I) általános képletű vegyületté, amelyben Z jelentése egy (II) általános képletű csoport.
Az (V) általános képletű vegyületet előnyösen hangyasavval kezeljük 20 °C körüli hőmérsékleten, a (VII) általános képletű vegyület előállítása céljából.
A (VII) általános képletű vegyület acilezését előnyösen benzoil-kloriddal (amelyben a fenilcsoport adott esetben szubsztituált) tenoil-kloriddal vagy furoil-kloriddal vagy egy (VIII) általános képletű vegyülettel hajtjuk végre, inert szerves oldószerben (észterekben, mint például etil-acetát, izopropil-acetát, butil-acetát; és halogénezett alifás szénhidrogénekben, mint például metilén-diklorid vagy etilén-diklorid) , ásványi bázis (nátrium-hidrogén-karbonát) vagy szerves bázis (trietil-amin) jelenlétében. A reakciót 0 °C és 50 °C között hajtjuk végre, előnyösen 20 °C körüli hőmérsékleten.
b) amikor
Rx jelentése adott esetben szubsztituált benzoilcsoport, tenoil-, furoil- vagy R2O-CO- általános képletű csoport, amelyben
R2 jelentése megegyezik az előzőekben definiálttal;
R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoport
66.071/BE vagy egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport; és
R9 jelentése hidrogénatom;
akkor az R6 és R7 védőcsoportok hidrogénatomokkal való helyettesítése ásványi sav (sósav, kénsav) vagy szerves sav (ecetsav, metánszulfonsav, trifluor-metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav) jelenlétében megy végbe, amely savakat sztöchiometrikus vagy katalitikus mennyiségben, egyedül vagy elegyükben alkalmazzuk, szerves oldószerben (úgymint alkoholok, éterek, észterek, alifás szénhidrogének, halogénezett alifás szénhidrogének, aromás szénhidrogének) dolgozva -10 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 15 °C és 30 °C között.
A találmány szerint az olyan (I) általános képletű vegyületeket — amelyek képletében
R4 és R5 jelentése megegyezik az előzőekben definiálttal;
R4 jelentése hidroxicsoporttól eltérő; és
Z jelentése hidrogénatom vagy egy (II) általános képletű csoport — előállíthatjuk egy
R’4—Xi (IX) általános képletű vegyület — amely képletben
R' 4 mint R' 4-O- jelentése megegyezik az előzőkben definiálttal, és ΧΣ jelentése halogénatom — és egy
66.071/BE
OCOC6H5 (X) általános képletű vegyület — amely képletben
Zt jelentése hidrogénatom vagy a hidroxi funkciós csoport védőcsoportja vagy egy
O-R7 (XI) általános képletű csoport (amely képletben R1Z R3, R6, és R7 jelentése megegyezik az előzőekben definiáltakkal) — reakciójával, amit adott esetben a védőcsoportok hidrogénatomokkal való helyettesítése követ.
Általánosságban a (IX) általános képletű vegyület és a (X) általános képletű vegyület reakcióját a 10-es helyzetű hidroxicsoport fémmel való helyettesítése után végezzük el, amit egy alkálifém-hidriddel, úgymint nátrium-hidrid; egy alkálifém-amiddal (úgymint lítium-amid) vagy egy alkálifém-alkiláttal (úgymint butil-lítium), szerves oldószerben (úgymint dimetil-formamid vagy tetrahidrofurán) dolgozva, 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékle ten hajtunk végre.
Amikor Z3 jelentése a hidroxi funkciós csoport egy védőcsoportja, akkor a védőcsoport előnyösen egy szililezett csoport (úgymint trialkil-szilil), amelynek hidrogénatommal való helyet
66.071/BE tesítését savval (úgymint hidrogén-fluorid vagy trifluor-ecetsav) végezzük el, egy bázis (úgymint trietil-amin vagy piridin, amely adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált) jelenlétében, adott esetben egy inert szerves oldószerben, ami lehet egy nitril (úgymint acetonitril) vagy egy halogénezett alifás szénhidrogén (úgymint metilén-diklorid) , 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten.
Amikor Zj jelentése egy (XI) általános képletű csoport, akkor az R6 és/vagy az Rfi és R7védőcsoportok hidrogénatomokkal való helyettesítését az (V) általános képletű termék védőcsoportjainak helyettesítése esetében előzőekben leírt körülmények között hajtjuk végre.
A (X) általános képletű vegyületet egy
O O _ .........(X LA (xii) ΠΤγ/Α ξ^° H0 i ÖCOCH3 OCOC6H5 általános képletű vegyület — amely képletben
R5 és jelentése azonos az előzőekben definiáltakkal — redukciójával állítjuk elő
Általában a redukálószer az alumínium-hidridek vagy a tetrahidrido-borátok, úgymint az alkáli- vagy az alkáliföldfémek tetrahidrido-borátjai [nátrium-(tetrahidrido-borát) ] közül kerül ki, és 1-4 szénatomos alifás alkohol jelenlétében (úgymint metanol) végezzük el a reakciót; a reakció hőmérséklete 0 °C és 50 °C kö
66.071/BE zötti, előnyösen 20 °C körül van.
A (XII) általános képletű vegyületet egy oxidálószer és egy
£ OCOCH3
OCOC6H5 általános képletű vegyület — amely képletben
R5 és Zt jelentése azonos az előzőekben definiáltakkal — reakciójával állítjuk elő.
Általában az oxidálószer azok közül a szerek közül kerül ki, amelyek a szekunder alkohol funkciós csoportot úgy képesek oxidálni, hogy közben nem érintik a molekula maradék részét; ilyenek például az oxigén, az ammónium-perrutenát, a mangán-dioxid, réz-acetát vagy piridínium-klór-kromát; és szerves oldószerben dolgozunk, úgymint adott esetben halogénezett alifás szénhidrogénekben (metilén-diklorid) , 0 °C és 50 °C közötti (előnyösen 25 °C körüli) hőmérsékleten.
A (XIII) általános képletű vegyületet hidrazin (előnyösen hidrát alakjában) és egy
általános képletű vegyület reakciójával állítjuk elő — amely
66.071/BE képletben
Zl és R5 jelentése azonos az előzőekben definiáltakkal; és
R4 jelentése alkoxi-acetoxi- vagy (alkil-tio)-acetoxi-csoport, amelynek az alkil része 1-4 szénatomot tartalmaz.
Általában a reakciót 1-4 szénatomos alifás alkoholban (úgymint etanol) hajtjuk végre, 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten.
A (XIV) általános képletű vegyületet egy 1-3 szénatomos alifás alkohol jelenlétében aktivált Raney-nikkel- és egy
R'
általános képletű vegyület reakciójával — amely képletben
Zt és R4 jelentése azonos az előzőekben definiáltakkal;
R' és R azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil- illetve 3-6 szénatomos cikloalkenilcsoport; vagy pedig R' és R a hozzájuk kapcsolódó szénatommal együtt egy 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy 4-6 szénatomos cikloalkenilcsoportot képeznek — állítjuk elő.
Általában az alifás alkohol jelenlétében aktivált Raney-nikkel reakcióját -10 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
66.071/BE
A (XV) általános képletű vegyületet egy
(XVI) általános képletű dialkil-szulfoxid — amely képletben
R' és R jelentése megegyezik az előzőekben definiáltakkal — és egy z-i—on/ V
S\)h1vo (XVII) H0 Ξ OCOCH3 OCOC6H5 általános képletű vegyület — amely képletben
Zi és R4 jelentése megegyezik az előzőekben definiáltakkal — reakciójával állítjuk elő.
Általában a (XVI) általános képletű szulfoxid reakcióját a (XVII) általános képletű termékkel ecetsav és ecetsavanhidrid vagy az ecetsav egy származéka (úgymint egy halogén-ecetsav) elegyének jelenlétében hajtjuk végre, 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 25 °C körül.
A (XVII) általános képletű vegyületet például egy [(trietil-amin)-(hidrogén-fluorid) ] komplex és egy
Zi—On
= OCOCH3 OCOC6H5 (XVIII)
66.071/BE általános képletű vegyület — amely képletben
Zrés R4 jelentése megegyezik az előzőekben definiáltakkal — reakciójával állítjuk elő.
Általában a reakciót szerves oldószerben (úgymint egy alifás szénhidrogén, amely adott esetben halogénezett) hajtjuk végre -25 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten.
A (XVII) általános képletű vegyületet a WO 95/11241 számú szabadalmi iratban leírt körülmények között állítjuk elő.
A találmány szerinti eljárások alkalmazásával kapott (I) általános képletű új vegyületek az ismert módszerekkel tisztíthatok, például átkristályosítással vagy kromatográfiával.
Az (I) általános képletű vegyületek — amely képletben Z jelentése egy (II) általános képletű csoport — figyelemreméltó biológiai tulajdonságokkal rendelkeznek.
A biológiai aktivitás in vitro mérését sertésagyból kivont tubulinon végeztük el, M.L. Shelanski és munkatársai módszerével [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 70, 765-768 (1973)]. A mikrotubulusok tubulinná való depolimerizálásának vizsgálatát G. Chauviere és munkatársai módszere szerint végeztük el [C.R. Acad. Sci., 293, II sorozat, 501-503 (1981)]. Ebben a vizsgálatban az (I) általános képletű vegyületek — amely képletben Z jelentése egy (II) általános képletű csoport — legalább ugyanolyan aktívaknak mutatkoztak, mint a taxol és a Taxoter.
Az (I) általános képletű vegyületek — amely képletben Z jelentése egy (II) általános képletű csoport — in vivo aktívnak mutatkoztak az intraperitoneális úton adagolt, 1 és 10 mg/kg közötti dózisokkal B16-os melanommal átültetett egér esetében, va
66.071/BE lamint más folyékony vagy szilárd daganatokon.
Az új termékeknek antitumorális hatásuk van, és még pontosabban hatásuk van azokra a tumorokra, amelyek rezisztensek a Taxol®-ra vagy a Taxotere®-re.
1. példa:
mg (2R, 4S, 5R)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5β, 20-epoxi— 1β, 10α-όί1^ί0Γθχί-7β-πιβίοχί-9-οχο-11-ί3Χθη-13α-ί1]-3- (terc-butoxi-karbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-l,3-oxazolidin-5-karboxilátot feloldunk 0,74 ml 1% vizet tartalmazó etanolos 0,1 M sósavoldatban. Az így kapott oldatot 2 órán át keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten, majd hozzáadunk 1 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot és 3 ml metilén-dikloridot. 5 percen át keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten, és dekantálással elválasztjuk a szerves fázist. A vizes fázist újraextraháljuk 2 x 3 ml metilén-dikloriddal. A szerves fázisokat összegyűjtjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és szárazra pároljuk csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on. 34 mg fehér habos masszát kapunk, amit kromatográfiásan tisztítunk, szilikagél lemezen [1 mm vastag gél, 1 db 20x20 cm-es lemez; eluens: metilén-diklorid/metanol (95:5 térfogatarányban)]. A kívánt terméknek megfelelő folt UV abszorbcióval való lokalizálása után a foltot levakarjuk, és az összegyűjtött szilikagélt üvegszűrőn 10 x 2 ml etil-acetáttal mossuk. A szűrleteket összegyűjtjük, és szárazra pároljuk csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 °C-on. így 22 mg (2R, 3S) -[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5β,20-θροχί-1β, ΙΟα-dihidroxi-7β-ιηθ^χί-9-οχο-11-ί3Χθη-13α-ί1]-3- (terc-butoxi-karbonil-amino) 66.071/BE
-2-hidroxi-3-fenil-propionátot kapunk fehér habos massza formájában, melynek a jellemzői a következők:
- lH-NMR-spektrum (400 MHz; CDC13; kémiai eltolódások δ ppm-ben; J csatolási állandók Hz-ben) : 1,13 (s, 3H: -CH3 a 16- vagy 17-helyzetben) ; 1,27 (s, 3H: -CH3 a 16- vagy 17-helyzetben) ; 1,38 [s, 9H: -C(CH3)3]; 1,72 (s, 3H: -CH3) ; 1,76 (s, 1H: OH 1-helyzetben) ; 1,82 és 2,75 (2 mts, 1H mindegyik: -CH2 a 6-helyzetben); 2,08 (s, 3H: -CH3) ; 2,28 és 2,35 (2 dd, J = 16 és 9, 1H mindegyik: -CH2 a 14-helyzetben) ; 2,40 (s, 3H: -COCHJ ; 2,71 (d, J = 2, 1H: -OH a 10-helyzetben) ; 3,30 (s, 3H: -OCH3) ; 3,42 (s széles, 1H: -OH a 2'-helyzetben); 4,20 és 4,32 (2d, J = 8,5, 1H mindegyik: -CH2 a 20-helyzetben) ; 4,27 (d, J = 7,5, 1H: -H a 3helyzetben) ; 4,31 (mt, 1H: -H a 7-helyzetben) ; 4,64 (mt, 1H: -H a 2'-helyzetben) ; 5,02 (d széles, J = 10, 1H: -H az 5-helyzetben); 5,21 (mt, 1H: -H a 10-helyzetben); 5,32 (d széles, J = 10, 1H: -H a 3-helyzetben) ; 5,48 (d, J = 10, 1H: -CONH-); 5,65 (d, J = 7,5, 1H: -H a 2-helyzetben) ; 6,18 (t széles, J = 9, 1H: -H a 13-helyzetben) ; 7,25-7,45 (mt, 5H: -C6H5 a 3'-helyzetben) ; 7,52 [t, J = 7,5, 2H: -OCOC6H5 (-H a 3- és -H az 5-helyzetben) ]; 7,62 [t, J = 7,5, 1H: -OCOC6H5 (-H a 4-helyzetben) ]; 8,13 [d, J = 7,5, 2H: -OCOC6H5 (-H a 2- és -H a 6-helyzetben)].
A (2R, 4S, 5R) -[4a-acetoxi-2a- (benzoil-oxi) -5β, 20-epoxi-ip, 10α-dihidroxi-7p-metoxi-9-oxo-ll-taxen-13a-il]-3- (terc-butoxi-karbonil) -2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-l,3-oxazolidin-5-kar-boxilátot a következő módon állíthatjuk elő:
mg (2R, 4S, 5R) -[4a-acetoxi-2a- (benzoil-oxi)-5β, 20-epoxi
66.071/BE
-ip-hidroxi-7p-metoxi-9,10-dioxo-ll-taxen-13a-il]-3-(terc-butoxi-karbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-l, 3-oxazolidin-5-karboxilát 2 ml vízmentes etanollal készített, argon atmoszférában és kevertetés alatt tartott oldatához 20 °C körüli hőmérsékleten hozzáadunk 9 mg nátrium-! tetrahidrido-borát] -ot, és a reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten, majd hozzáadunk 1 ml desztillált vizet, és 5 percen át keverjük 20 °Con. Hozzáadunk 3 ml metilén-dikloridot, és dekantálással elválasztjuk a szerves fázist. A vizes fázist újraextraháljuk 2x3 ml metilén-dikloriddal. A szerves fázisokat összegyűjtjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, üvegszűrőn szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra pároljuk. Fehér habos maszszát kapunk, amit kromatográfiásan tisztítunk, szilikagél lemezen [1 mm vastag gél, 1 db 20x20 cm-es lemez; eluens: metilén-diklorid/metanol (95:5 térfogatarányban)]. A kívánt terméknek megfelelő folt UV abszorbcióval való lokalizálása után a foltot lekaparjuk, és az összegyűjtött szilikagélt üvegszűrőn 10 x 2 ml etil-acetáttal átmossuk. A szűrleteket összegyűjtjük, és szárazra pároljuk csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 °C-on. így 22,5 mg fehér habos massza alakú (2R, 4S, 5R)-[4a-acetoxi-2a-(benzol1-oxi)-5β, 2O-epoxi-Ιβ, 10α-0ίΗί0ηοχί-7β-ιηθίοχί-9-οχο-11-ί3Χθη-13οι-ί1]-3- (terc-butoxi-karbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-l,3-oxazolidin-5-karboxilátot kapunk.
A (2R, 4S, 5R) -[4a-acetoxi-2a- (benzoil-oxi) -5β, 20-epoxí-^-hidroχί-7β-ιηθίοχί-9,10-díoxo-ll-taxen-13a-il]-3- (terc-butoxi-karbonil) -2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-l,3-oxazolidin-5-karboxilátot a kö
66.071/BE vetkező módon állítjuk elő:
100 mg (2R, 4S, 5R)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5β,20-epoxi-1β, 10β-0ίόί0Γθχί-7β-ιηθίοχί-9-οχο-11-Ρ3Χθη-13α-ί1]-3- (terc-butoxi-karbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-l,3-oxazolidin-5-karboxilát 5 ml metilén-dikloriddal készített, argon atmoszférában keverés alatt tartott oldatához 20 °C körüli hőmérsékleten fokozatosan hozzáadunk 500 mg por formájú 4 A pórusméretű molekulaszűrőt és 43 mg piridínium-klór-kromátot. A kapott szuszpenziót 21 órán keresztül kevertetjük 20 °C körüli hőmérsékleten, majd leszűrjük Celittel töltött üvegszűrőn. Az üvegszűrőt 3 x 5 ml metilén-dikloriddal átmossuk. A szűrleteket összegyűjtjük, és állati eredetű szénport adunk hozzá, majd leszűrjük üvegszűrőn, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra pároljuk. így sárga habos masszát kapunk, amit kromatográfiásan tisztítunk, szilikagél lemezen [1 mm vastag gél, 1 db 20x20 cm-es lemez; eluens: metilén-diklorid/metanol (95:5 térfogatarányban)]. A kívánt terméknek megfelelő folt UV abszorbcióval való lokalizálása után a foltot lekaparjuk, és az összegyűjtött szilikagélt üvegszűrőn 10 x 5 ml etil-acetáttal mossuk. A szűrleteket összegyűjtjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 °C-on szárazra pároljuk. így 47 mg világos drapp színű habos massza formájú (2R, 4S, 5R) -[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5β,20-epoxi-^-hidroxi-7β-πΐθίοχί-9,10-dioxo-ll-taxen-13a-il]-3- (terc-butoxi-karbonil) -2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-l,3-oxazolidin-5-karboxilátot kapunk.
A (2R, 4S, 5R) -[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5β, 20-6ροχί-1β,10β-ΰί1ιίΰηοχί-7β-πιοίοχί-9-oxo-ll-taxen-13a-il]-3- (terc-butoxi-karbo
66.071/BE nil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-l,3-oxazolidin-5-kar-boxilátot a következőképpen állítjuk elő:
150 mg (2R,4S,5R)-[4cc-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi-ip-hidroxi-7p-metoxi-10p-(metoxi-acetoxi) - 9-oxo-ll-taxen-13a-il]-3-(terc-butoxi-karbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-l,3-oxazolidin-5-karboxilát 4 ml vízmentes etanollal készített, argonatmoszférában kevertetés alatt tartott oldatához 20 °C körüli hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 0,263 ml hidrazin-monohidrátot. A reakcióelegyet 1 órán keresztül 20 °C körüli hőmérsékleten kevertetjük, majd 100 ml etil-acetát és 50 ml desztillált víz elegyébe öntjük. Dekantálással elválasztjuk a szerves fázist, majd a vizes fázist újraextraháljuk 2 x 50 ml etil-acetáttal. A szerves fázisokat összegyűjtjük, 4 x 50 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra pároljuk. 180 mg fehér habos masszát kapunk, amit kromatográfiásan tisztítunk, szilikagél lemezeken [1 mm vastag gél, 20x20 cm-es lemezek; eluens: metilén-diklorid/metanol (90:10 térfogatarányban)], 90 mg-os részletekben (2 lemez). A kívánt terméknek megfelelő folt UV abszorbcióval való lokalizálása után a foltot lekaparjuk, és az összegyűjtött szilikagélt üvegszűrőn 10 x 10 ml etil-acetáttal mossuk. A szűrleteket összegyűjtjük, és szárazra pároljuk csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on. így 113 mg fehér habos massza alakú (2R, 4S,5R) -[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5β,20-epoxi-ip,10β-0ί1Ίί0Γθχί-7β-ιηθ1οχί-9-οχο-11^3Χθη-13α-ί1]-3- (terc-butoxi-karbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-l,3-oxazolidin-5-karboxilátot kapunk.
66.071/BE
A (2R, 4S, 5R) -[4a-acetoxi-2a- (benzoil-oxi) -5β, 20-οροχί-1β-ήίάΓθχί-7β-πθίοχί-10β-(metoxi-acetoxi)-9-oxo-ll-taxen-13a-il]-3-(terc-butoxi-karbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-l,3-oxazolidin-5-karboxilátot a következőképpen állítjuk elő:
1,041 g (2R, 4S, 5R)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5β, 20-epoxi-1β-ήί0Γθχί-10β-(metoxi-acetoxi)-7β-(metil-tio-metoxi)-9-oxo-ll-taxen-13a-il]-3- (terc-butoxi-karbonil) -2- (4-metoxi-fenil) -4-fenil-l, 3-oxazolidin-5-karboxilát 100 ml vízmentes etanollal készített, argonatmoszférában kevertetés alatt tartott oldatához 20 °C körüli hőmérsékleten hozzáadunk 100 ml etanollal készült Raney-nikkel szuszpenziót (amelyet 80 ml körülbelül 50%-os kereskedelmi vizes szuszpenzióból állítunk elő 15 x 100 ml desztillált vízzel és 4 x 150 ml etanollal végzett pH 7 körüli értékig történő fokozatos mosással) . A reakcióelegyet 7 napon keresztül 20 °C körüli hőmérsékleten kevertetjük, majd üvegszűrőn szűrjük. Az üvegszűrőt 3 x 100 ml etanollal mossuk, a szűrleteket összegyűjtjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra pároljuk. 821 mg fehér habos masszát kapunk, amit kromatográfiásan tisztítunk egy 75 g szilikagélt (0,063-0,2 mm) tartalmazó 2,5 cm átmérőjű oszlopon [eluens: metilén-díklorid/etil-acetát (90:10 térfogatarányban)], 5 ml-es részleteket összegyűjtve. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és szárazra pároljuk csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on. így 228 mg fehér habos massza alakú (2R,4S,5R)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5β, 20-θροχί-1β-1ιί0ηοχί-7β-ιηθίοχί-10β- (metoxi-acetoxi) -9-oxo-ll-taxen-13a-il]-3-(terc-butoxi—karbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-l, 3-oxazolidin-5-karboxilátot kapunk.
66,071/BE
A (2R, 4S, 5R) ~[4a-acetoxi-2a- (benzoil-oxi) -5β, 20-epoxi-ip~hidroxi-ΙΟβ-(metoxi-acetoxi)-7β-(metil-tio-metoxi)-9-oxo-ll-taxen-13a-il]-3-(terc-butoxi-karbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-l,3-oxazolidin-5-karboxilátot a következőképpen állítjuk elő:
g (2R, 4S, 5R)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5β,20-οροχί-1β,7β-dihidroxi-ΙΟβ-(metoxi-acetoxi)-9-oxo-ll-taxen-13a-il]-3-(terc-butoxi-karbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-l,3-oxazolidin-5-karboxilát 165 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készített, argonatmoszférában kevertetés alatt tartott oldatához 20 °C körüli hőmérsékleten hozzáadunk 3,35 ml ecetsavat és 11,5 ml ecetsavanhidridet. A reakcióelegyet 3 napon keresztül 20 °C körüli hőmérsékleten kevertetjük, majd beleöntjük 500 ml metilén-díkloridba. Utána erős keverés mellett pH 7 körüli érték eléréséig 100 ml telített vizes kálium-karbonát oldatot adunk hozzá. 10 perc keverés után a szerves fázist dekantálással elválasztjuk, majd a vizes fázist 2 x 250 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat összegyűjtjük, 3 x 100 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra pároljuk. 9, 5 g világossárga olajos terméket kapunk, amit kromatográfiásan tisztítunk egy 250 g szilikagélt (0,063-0,4 mm) tartalmazó, 3 cm átmérőjű oszlopon [eluens: metilén-diklorid/metanol (99:1 térfogatarányban)], 50 ml-es részleteket összegyűjtve. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra pároljuk. így 3,01 g fehér habos massza alakú (2R, 4S, 5R) -[4a-acetoxi-2a- (benzoil-oxi) -5β, 20-epoxi-^-hidroxi— 10β-(metoxi-acetoxi)-7β-(metil-tio-metoxi)-9-oxo-ll-taxen-13a66.071/BE
-il]-3- (terc-butoxi-karbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-l,3-oxazolidin-5-karboxilátot kapunk.
A (2R, 4S, 5R) -[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5β,20-οροχί-1β,7β-dihidroxi-ΙΟβ-(metoxi-acetoxi)-9-oxo-ll-taxen-13a-il]-3-(terc-butoxi-karbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-l,3-oxazolidin-5-karboxilátot a következőképpen állítjuk elő:
g (2R, 4S, 5R)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5β,20-θροχί-7β- (trietil-szililoxi)-1β-Ηί0Γθχί-10β-(metoxi-acetoxi)-9-oxo-ll-taxen-13a-il]-3- (terc-butoxi-karbonil) -2- (4-metoxi-fenil) -4-fenil-l, 3-oxazolidin-5-karboxilát 200 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített, argonatmoszférában kevertetés alatt tartott oldatához 0 °C körüli hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 220 ml [(trietil-amin)- (hidrogén-fluorid) ]-komplexot (1:3 mólarányban) . Ezután a reakcióelegyet 20 °C körüli hőmérsékletre melegítjük, 3 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd beleöntjük 4 liter vizes telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba. így a reakcióelegy pH-ját körülbelül 7-re állítjuk be. 10 perc keverés után a szerves fázist dekantálással elválasztjuk, és a vizes fázist 2 x 100 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat összegyűjtjük, 100 ml desztillált vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra pároljuk. 17,4 g fehér habos massza alakú (2R, 4S, 5R) -[4cc-acetoxi-2a- (benzoil-oxi) -5β, 20-θροχί-1β, 7β-άί1ιί0Γ0χί-10β-(metoxi-acetoxi)-9-oxo-ll-taxen-13a-il]-3-(terc-butoxi-karbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-l,3-oxazolidin-5-karboxilátot kapunk.
66.071/BE
A (2R, 4S, 5R) -[4a-acetoxi-2a- (benzoil-oxi) -5β, 20-οροχί-7β- (trietil-szililoxi)-Ιβ-ήίάΓΟχί-ΙΟβ-(metoxi-acetoxi)-9-oxo-ll-taxen-13a-il]-3-(terc-butoxi-karbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-l,3-oxazolidin-5-karboxilátot a WO 95/11241 számú szabadalmi iratban leirt körülmények között állíthatjuk elő.
2. példa:
mg (2Ρ,43,5Ρ)-[4α-3θ61οχί-2α-φοηζοί1-οχί)-5β,20-θροχί-1β-1ηΐ0η3χί-7β, 10a-dimetoxi-9-oxo-ll-taxen-13a-il]-3- (terc-butoxi-karbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-l,3-oxazolidin-5-karboxilátot feloldunk 0,84 ml 1% vizet tartalmazó etanolos 0,1 M sósavoldatban. Az így kapott oldatot 2 órán át keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten, majd hozzáadunk 1 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot és 2 ml metilén-dikloridot. 5 percen át keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten, és dekantálással elválasztjuk a szerves fázist. A vizes fázist újraextraháljuk 2x2 ml metilén-dikloriddal. A szerves fázisokat összegyűjtjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on. 38 mg fehér habos masszát kapunk, amit kromatográfiásan tisztítunk, szilikagél lemezen [1 mm vastag gél, 1 db 20x20 cm-es lemez; eluens: metilén-diklorid/metanol (95:5 térfogatarányban)]. A kívánt terméknek megfelelő folt UV abszorbcióval való lokalizálása után a foltot levakarjuk, és az összegyűjtött szilikagélt üvegszűrőn 10 x 2 ml etil-acetáttal mossuk. A szűrleteket összegyűjtjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 °C-on szárazra pároljuk. így 14 mg (2R, 3S) -[4oc-acetoxi-2a- (benzoil-oxi) -5β, 20-βροχί-1β-ϊιϊ0Γθχί-7β, 10α66.071/BE
-dimetoxi-9-oxo-ll-taxen-13a-il]-3- (tere-butoxi-karbonil-amino) -2-hidroxi-3-fenil-propionátot kapunk fehér habos massza formájában, melynek a jellemzői a következők:
- lH-NMR-spektrum (400 MHz; COC13; kémiai eltolódások δ ppm-ben; J csatolási állandók Hz-ben) : 1,13 (s, 3H: -CH3 a 16- vagy 17-helyzetben) ; 1,27 (s, 3H: -CH3 a 16- vagy 17-helyzetben) ; 1,39 [s, 9H: -C(CH3)3]; 1,72 (s, 3H: -CH3) ; 1,76 (s, 1H: OH 1-helyzetben) ; 1,78 és 2,78 (2 mts, 1H mindegyik: -CH2 a 6-helyzetben);
2,03 (s, 3H: -CH3) ; 2,27 és 2,37 (2 dd, J = 16 és 9, 1H mindegyik: -CH2 a 14-helyzetben) ; 2,38 (s, 3H: -COCHJ ; 3,28 (s, 3H: -OCH3) ; 3,42 (s széles, 1H: -OH a 2'-helyzetben) ; 3,47(s,3H:
-OCH3) 4,15-4,25 (mt, 2H: -H a 3-helyzetben és -H a7- helyzetben); 4,18 és 4,32 (2 d, J = 8,5, 1H mindegyik: -CH2 a20helyzetben) ; 4,52 (s széles, 1H: -H a 10-helyzetben) ; 4,64(mt,
1H: -H a 2'-helyzetben) ; 5,01 (d széles, J = 10, 1H: -H az 5helyzetben) ; 5,30 (d széles, J = 10, 1H: -H a 3'-helyzetben) ;
5,45 (d, J = 10, 1H: -CONH-) ; 5,65 (d, J = 7,5, 1H: -H a 2helyzetben) ; 6,15 (t széles, J - 9, 1H: -H a 13-helyzetben) ;
7,25-7,45 (mt, 5H: -C6H5 a 31-helyzetben) ; 7,51 [t, J = 7,5, 2H:
-OCOC6H5 (-H a 3- és -H az 5-helyzetben) ]; 7,62 [t, J = 7,5, 1H:
-OCOC6H5 (-H a 4-helyzetben) ]; 8,12 [d, J = 7,5, 2H: -OCOC6H5 (-H a 2- és -H a 6-helyzetben)].
A (2R, 4S, 5R) -[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5β,20-βροχί-1β-hidroxi-7p, 10a-dimetoxi-9-oxo-ll-taxen-13a-il]-3- (terc-butoxi-karbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-l,3-oxazolidin-5-karboxilátot a következő módon állíthatjuk elő:
66.071/BE mg (2R, 4S, 5R)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5β,20-epoxi- 1β, 10α-άίΗίάΓθχί-7β-ιηθϋοχί-9-οχο-11-Ρ3Χθη-13α-ί1]-3- (terc-butoxi-karbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-l,3-oxazolidin-5-karboxilát 0,5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített, argon atmoszférában és kevertetés alatt tartott oldatához 0 °C körüli hőmérsékleten hozzáadunk 0,5 ml metil-jodidot és nátrium-hidrid 3,6 mg 50 tömeg %-os ásványi olajos szuszpenzióját. A reakcióelegyet 30 percen keresztül keverjük 0 °C körüli hőmérsékleten, majd hozzáadunk 10 ml etil-acetátot, és 5 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot. 5 perces kevertetés után a szerves fázist dekantálással elválasztjuk, majd a vizes fázist újraextraháljuk 2x5 ml etil-acetáttal. A szerves fázisokat összegyűjtjük, 2 x 10 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra pároljuk. Fehér habos masszát kapunk, amit kromatográfiásan tisztítunk, szilikagél lemezen [1 mm vastag gél, 1 db 20x20 cm-es lemez; eluens: metilén-diklorid/metanol (95:5 térfogatarányban)]. A kívánt terméknek megfelelő folt UV abszorbcióval való lokalizálása után a foltot lekaparjuk, és az összegyűjtött szilikagélt üvegszűrőn 10 x 2 ml etil-acetáttal átmossuk. A szűrleteket öszszegyűjtjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 °C-on szárazra pároljuk. így 26 mg fehér habos massza alakú (2R,4S,5R)-[4α-acetoxi-2a- (benzoil-oxi) -5β, 20-θροχί-1β-ύίόηοχί-7β, ΙΟα-dimetoxi-9-oxo-ll-taxen-13a-íl]-3- (terc-butoxi-karbonil) -2- (4-metoxi-fenil)-4-fenil-l,3-oxazolidin-5-karboxilátot kapunk.
Az (I) általános képletű új vegyületek — amely képletben Z
66.071/BE jelentése egy (II) általános kéletű csoport — szignifikáns gátló hatást fejtenek ki az abnormális sejtburjánzásra, és olyan terápiás tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek lehetővé teszik az abnormális sejtburjánzással kapcsolatos betegségekben szenvedő betegek kezelését. A patológiás viszonyok magukban foglalják a különböző szövetek és/vagy szervek abnormális rosszindulatú- és nem rosszindulatú sejtes sejtburjánzását, ideértve — a teljesség igénye nélkül — az izom-, csont- vagy kötőszöveteket, a bőrt, az agyat, a tüdőt, a nemi szerveket, a nyirok- vagy veserendszereket, az emlő- vagy vérsejteket, a májat, az emésztőszerveket, a hasnyálmirigyet és a pajzsmirigyeket vagy az adrenális mirigyeket. Ezek közé a patológiás viszonyok közé tartozhat továbbá a pikkelysömör, a kemény daganatok, a petefészek, a mell, az agy, a prosztata, a vastagbél, a gyomor, a vese vagy a here rákjai, a Kaposi-szarkóma, a cholangio-carcinoma, chorio-carcinoma, neuroblastoma, a Wilms-tumor, a Hodgkin-kór, a melanomák, a multiplex mielómák, a krónikus limfocita leukémiák, az akut vagy krónikus granulocitás limfómák. A találmány szerinti új vegyületek előnyösen alkalmazhatók a petefészekrák kezelésére. A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók a patológiás viszonyok megelőzésére, vagy megjelenésük illetve ismételt megjelenésük késleltetésére, vagy ezeknek a patológiás viszonyoknak a kezelésére.
A találmány szerinti termékek a kiválasztott beadási módnak megfelelően különböző formában adhatók a betegeknek, előnyösen parenterális úton. A parenterális úton való adagolás az intravénás, intraperitoneális, intramuszkuláris vagy szubkután adagolást jelenti. Legelőnyösebb az intraperitoneális vagy intravénás
66.071/BE adagolás .
A találmány azokra a gyógyszerkészítményekre is vonatkozik, amelyek legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, a humán- vagy állatorvosi terápiában való alkalmazásra adaptált elegendő mennyiségben. A készítmények a szokásos módszerekkel állíthatók elő, gyógyszerészetileg elfogadható adalék-, hordozó- vagy segédanyag felhasználásával. Megfelelő hordozóanyagok a nem toxikus hígítószerek, steril vizes közegek és oldószerek. A készítmények előnyösen vizes oldatok vagy szuszpenziók, injektálható oldatok, amelyek emulgeálószereket, színezékeket, tartósítószereket vagy stabilizálószereket tartalmazhatnak. Ugyanakkor a készítmények lehetnek szájon át szedhető tabletta, pirula por vagy granula formájúak.
Az adalékanyagok és segédanyagok kiválasztását a termék oldhatósága és kémiai tulajdonságai, a sajátos adagolási mód és a helyes gyógyszerészeti gyakorlat határozhatják meg.
A parenterális alkalmazás során vizes vagy nem vizes steril oldatokat és szuszpenziókat használunk. Nem vizes oldatok vagy szuszpenziók készítése esetében természetes növényi olajok használhatók, úgymint olívaolaj, szezámolaj, paraffinolaj vagy injektálható szerves észterek, úgymint etil-oleát. A steril vizes oldatok egy gyógyszerészetileg elfogadható só vizes oldatai lehetnek. A vizes oldatok abban az esetben alkalmasak intravénás adagolásra, ha a pH megfelelően beállított, és ha az izotónia például megfelelő mennyiségű nátrium-kloriddal vagy glükózzal megoldott. A sterilizálás hőkezeléssel, vagy minden olyan más módszerrel elvégezhető, amely nem károsítja a készítményt.
66.071/BE
Természetesen a találmány szerinti készítményben lévő minden terméknek tisztának- és az alkalmazott mennyiségekben nem toxikusnak kell lennie.
A készítmények legalább 0,01 % terápiásán hatásos vegyületet tartalmazhatnak. Egy készítményben a hatóanyag mennyisége akkora, hogy megfelelő adagolást lehessen előírni. Előnyösen, a készítmények úgy készülnek, hogy parenterális úton való adagolás esetében az egységnyi dózis körülbelül 0,01-1000 mg hatóanyagot tartalmazzon.
A terápiás kezelés más terápiás kezelésekkel (antineoplasztikus gyógyszerek, monoklonális antitestek, immunológiai vagy sugárterápiák, illetve biológiai válaszok módifikátorai) együtt alkalmazható. A válaszok modifikátorai közé tartoznak — a teljesség igénye nélkül — a limfokinok és citokinok, úgymint az interleukinok, interferonok (α, β vagy δ) és a TNF. A sejtek abnormális túlburjánzásából eredő zavarok kezelésében hasznos egyéb kemoterápiás szerek a teljesség igénye nélkül, az alkilezőszerek, úgymint a nitrogén-mustárok (mint a mechloretamin, a ciklofoszfamid, a melphalan és a klórambucil), az alkilszulfonátok, (mint a busulfan), a nitrozo-karbamidok (mint a carmustin, lomustin, semustin és a sztreptozocin), a triazénok (mint dakarbazin), az antimetabolitok, úgymint a folsav-analógok (mint methotrexat) , a pirimidin-analógok (mint fluor-uracil és cytarabin), a purin-analógok (úgymint a merkapto-purin és a tioguanin), a természetes anyagok, úgymint a vinka-alkaloidok (mint a vinblasztin, vinkrisztin és vendezin) , az epipodofillotoxinok, úgymint az etoposid és a teniposid, az antibiotikumok,
66.071/BE úgymint a dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin, bleomicin, plikamicin és a mitomicin, az enzimek, úgymint az L-aszparagináz, a különböző szerek, mint a platina koordinációs komplexei, úgymint a ciszplatin, a szubsztituált karbamidok, úgymint a hidroxi-karbamid, a metil-hidrazin-származékok, úgymint a · prokarbazin, az adrenokortikoid szuppresszorok, úgymint a mitotan és az amino-glutetimid, a hormonok és antagonisták, úgymint adrenokortikoszteroidok úgymint a prednizon, a progesztinek, úgymint a hidroxi-progeszteron-kaproát, a metoxi-progeszteron-acetát és a megösztrol-acetát, az ösztrogének, úgymint a dieti1-stilbösztrol és az etinil-ösztradiol, az antiösztrogének, úgymint a tamoxifen, az androgének, úgymint a tesztoszteron-propionát és a fluoximesteron.
A találmány szerinti módszerek alkalmazásához használt dózisok olyanok, amelyek profilaktikus kezelést vagy maximális terápiás választ tesznek lehetővé . Az adagolások a beadási formától, a kiválasztott speciális vegyülettől és a kezelendő alany saját jellemzőtől függően változnak. Általában a dózisok olyanok, amelyek terápiásán hatásosak egy rendellenes sejttúlburjánzás okozta zavarok kezelésénél. A találmány szerinti termékek olyan gyakran alkalmazhatók, amilyen gyakran szükséges a kívánt terápiás hatás eléréséhez. Egyes betegek gyorsan válaszolhatnak viszonylag erős vagy gyenge dózisokra, majd kicsi vagy nulla fenntartó-dózisokra van szükségük. Általában a kezelés elején kis dózisokat használunk, és ha szükséges, akkor egyre nagyobb dózisokat alkalmazunk az optimális hatás eléréséig. Más betegek esetében szükség lehet napi 1-8 fenntartó-dózis alkalmazására,
66.071/BE előnyösen 1-4-szer, az adott beteg fiziológiás igényeitől függően. Az is lehetséges, hogy egyes betegek esetében csak napi 1-2 dózis szükséges.
Eembernél a dózisok általában 0,01 és 200 mg/kg között vannak. Intraperitoneális beadás esetén a dózisok általában 0,1 és 100 mg/kg között változnak, előnyösen 0,5 és 50 mg/kg között; még pontosabban 1 és 10 mg/kg között. Intravénás adagolás esetén a dózisok általában 0,1 és 50 mg/kg között változnak, előnyösen 0,1 és 5 mg/kg között; még pontosabban 1 és 2 mg/kg között. Természetesen a legalkalmasabb dózis kiválasztásához figyelembe kell venni a beadási módot, a beteg súlyát, általános egészségi állapotát, korát és a kezelés hatékonyságára hatni képes összes tényezőt.
A következő példa egy a találmány szerinti készítményt mutat be.
3. példa
Az 1. Példában kapott termék 40 mg-ját feloldjuk 1 ml Emolphor EL 620-ban és 1 ml etanolban, majd az oldatot hígítjuk 18 ml fiziológiás szérummal.
A készítményt perfuzióval adjuk be 1 órán keresztül a fiziológiás oldat bevezetésével.
66.071/BE

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Új
    általános képletű taxoidok — amely képletben
    Z jelentése hidrogénatom vagy egy
    RiNH o
    OH általános képletű csoport, amelyben:
    Rx jelentése adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző halogénatommal, illetve 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-, tenoilvagy furoilcsoporttal szubsztituált benzoilcsoport vagy egy R2-O-CO- általános képletű csoport, ahol
    R2 jelentése:
    - 1-8 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos alkenil-, 3-8 szénatomos alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 4-6 szénatomos cikloalkenil-, 7-10 szénatomos bicikloalkil-csoport, amely csoportok adott esetben egy vagy több halogénatommal, illetve hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal, dialkil-amino-csoporttal (amelynek mind
    66.071/BE egyik alkil része 1-4 szénatomot tartalmaz), piperidino-csoporttal, morfolino-csoporttal, 1-piperazinil-csoporttal (amely adott esetben 4-helyzetben szubsztituált egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy fenil-alkil-csoporttal, melynek alkil része 1-4 szénatomot tartalmaz), 3-6 szénatomos cikloalkil-csoporttal, 4-6 szénatomos cikloalkenil-csoporttal, fenilcsoporttal (amely adott esetben egy vagy több halogénatommal vagy egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituált), ciano-, karboxi- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal (amelynek alkil része 1-4 szénatomot tartalmaz) szubsztituáltak;
    fenilcsoport vagy a- vagy β-naftilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, illetve egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy egy 5-tagú aromás, heterociklusus csoporttal, előnyösen furil- vagy tienil-csoportok valamelyikével szubsztituált; vagy
    4-6 szénatomos telített, heterociklusos csoport, amely adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált;
    R3 jelentése 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy 2-8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkenilcsoport, 2-8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkinilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-csoport, fenil- vagy a- vagy β-naftilcsoport, amely
    66.071/BE adott esetben egy vagy több halogénatommal, illetve alkil-, alkenil-, alkinil-, aril-, aralkil-, alkoxi-, alkil-tio-, aril-oxi-, aril-tio-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, merkapto-, formil-, acil-, acil-amino-, aroil-amino-, alkoxi-karbonil-amino-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, alkil-karbamoil-, dialkil-karbamoil-, ciano-, nitro- és trifluor-metil-csoportokkal vagy egy 5-tagú aromás, heterociklusos csoporttal (amely egy vagy több azonos vagy különböző heteroatomot, úgymint nitrogén-, oxigénvagy kénatomot tartalmaz, és adott esetben a halogénatomok és az alkil-, aril-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, alkoxi-karbonil-amino-, acil-, aril-karbonil-, ciano-, karboxi-, karbamoil-, alkil-karbamoil-, dialkil-karbamoil- vagy alkoxi-karbonil-csoportok közül választott egy vagy több, azonos vagy különböző szubsztituenst hordoz) szubsztituált, azzal a megkötéssel, hogy a fenil-, a- vagy β-naftilcsoportok és az aromás heterociklusos csoportok szubsztituenseiben az alkilcsoportok és a többi csoportok alkil részei 1-4 szénatomot tartalmaznak, és az alkenil- és az alkinilcsoportok 2-8 szénatomot tartalmaznak, és az arilcsoportok fenilcsoportok vagy a- vagy β-naftilesöpörtök;
    R« jelentése hidroxiesoport vagy 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkoxiesoport, 3-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkenil-oxi-csoport, 3-6 szénatomos, egyenes
    66.071/BE vagy elágazó láncú alkinil-oxi-csoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-oxi-csoport, 3-6 szénatomos cikloalkenil-oxi-csoport, alkanoil-oxi-csoport, amelynek alkanoil része 2-6 szénatomból álló egyenes vagy elágazó szénláncot tartalmaz, alkenoil-oxi-csoport, amelynek alkenoil része 3-6 szénatomból álló egyenes vagy elágazó szénláncot tartalmaz, alkinoil-oxi-csoport, amelynek alkinoil része 3-6 szénatomból álló egyenes vagy elágazó szénláncot tartalmaz, alkoxi-acetil-csoport, amelynek alkil része 1-6 szénatomból álló egyenes vagy elágazó szénláncot tartalmaz, alkil-tio-acetil-csoport, amelynek alkil része 1-6 szénatomból álló egyenes vagy elágazó szénláncot tartalmaz, alkoxi-karbonil-oxi-csoport, amelynek alkil része 1-6 szénatomból álló egyenes vagy elágazó szénláncot tartalmaz, és ezek a csoportok adott esetben szubsztituáltak lehetnek egy vagy több halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoporttal vagy karboxi-, alkoxi-karbonil-csoporttal (amelynek alkil része 1-4 szénatomot tartalmaz), ciano-csoporttal, karbamoil-csoporttal, N-alkil-karbamoil- vagy N,N-dialkil-karbamoil-csoporttal (melynek mindegyik alkil része 1-4 szénatomot tartalmaz, vagy a kapcsolódó nitrogénatommal egy telített, heterociklusos csoportot képez, amely 5-6 gyúrútagból áll, és adott esetben egy második heteroatomot is tartalmaz, mely lehet oxigén-, kén- vagy nitrogénatom, és amely adott esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy fenilcsoporttal vagy egy fenil-alkil-csoporttal szubsztituált, amelynek alkil része 1-4 szénatomot tartalmaz);
    66.071/BE vagy pedig
    R4 jelentése benzoil-oxi-csoport vagy heterociklil-karbonil-oxi-csoport, melyben a heterociklikus rész egy 5 vagy 6 tagból álló aromás heterociklusos csoport, mely egy vagy több heteroatomot tartalmaz az oxigén-, kén- vagy nitrogénatomok közül;
    R5 jelentése 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 3-6 szénatomos alkenil-oxi-csoporttal, 3-6 szénatomos alkinil-oxi-csoporttal, 3-6 szénatomos cikloalkil-oxi-csoporttal, 3-6 szénatomos cikloalkenil-oxi-csoporttal szubsztituált, és ezek a csoportok adott esetben szubsztituáltak lehetnek egy vagy több halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoporttal, vagy karboxi-, alkoxi-karbonil-csoporttal (amelynek alkil része 1-4 szénatomot tartalmaz), ciano-csoporttal, karbamoilcsoporttal, N-alkil-karbamoil-csoporttal, vagy N,N-dialkil-karbamoil-csoporttal (melynek mindegyik alkil része 1-4 szénatomot tartalmaz, vagy a hozzákapcsolódó nitrogénatommal egy telített, 5-6 tagú heterociklusos csoportot képez, és adott esetben egy második heteroatomot is tartalmaz, mely lehet oxigén-, kén- vagy nitrogénatom, és amely adott esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy fenilcsoporttal vagy egy fenil-alkil-csoporttal szubsztituált, amelynek alkil része 1-4 szénatomot tartalmaz).
    2. Az 1. igénypont szerinti új taxoidok, amelyek képletében
    66.071/BE
    Z jelentése hidrogénatom vagy egy (II) általános képletű csoport — amelyben
    Rt jelentése benzoil- vagy egy R2-O-CO- általános képletű csoport — ahol
    R2 jelentése terc-butil-csoport, és
    R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport (amely adott esetben egy-vagy több azonos vagy különböző halogénatommal, alkil-, alkoxi-, dialkil-amino-, acil-amino-, alkoxi-karbonil-amino- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált), illetve 2vagy 3-furil-, 2- vagy 3-tienil-, 2- vagy 4- vagy 5-tiazoli1-csoport;
    R4 jelentése hidroxicsoport vagy egy 1-6 szénatomos, egyenesvagy elágazó szénláncú alkoxicsoport;, és
    R5 jelentése 1-6 szénatomos, egyenes- vagy elágazó szénláncú alkoxicsoport.
    3. Az 1. igénypont szerinti új taxoidok, amelyek képletében
    Z jelentése hidrogénatom vagy egy (II) általános képletű csoport, amelyben
    R3 jelentése benzoil- vagy egy R2-O-CO- általános képletű csoport, ahol
    R2 jelentése terc-butil-csoport, és
    R3 jelentése izobutil-, izobutenil-, butenil-, ciklohexil-, fenil-, 2-furil-, 3-furil-, 2-tienil-, 3-tienil-, 2-tiazolil-, 4-tiazolil- vagy 5-tiazolil-csoport;
    66.071/BE «
    R4 jelentése hidroxi- vagy metoxicsoport; és
    R5 jelentése metoxi-csoport.
    4. Eljárás egy 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti vegyület előállítására — amelynek képletében Z jelentése egy (II) általános képletű csoport — azzal jellemezve, hogy egy
    OCOC6H5 (III) általános képletű vegyületet — amely képletben
    R4 és R5 jelentése azonos az 1., 2. vagy 3. igénypontok valamelyikében definiálttal, ezenkívül
    R4 jelentése lehet a hidroxi funkciós csoport egy, az alkoxi-acetíl-csoportok közül választott védőcsoportja — egy
    O-R7 általános képletű savval — amely képletben
    RT és R3 jelentése azonos az 1., 2. vagy 3. igénypontok valamelyikében definiálttal, vagy
    R6 jelentése hidrogénatom, és
    R7 jelentése a hidroxi funkciós csoport egy védőcsoportja; vagy
    R6 és R7 együtt egy 5-6 tagú telített heterociklusos csoportot képeznek —
    66.071/BE vagy ennek a savnak valamilyen származékával észterezünk egy
    ÓCOC6H5 általános képletű észterré — amely képletben
    RL, R3, R4, R5, R6 és R7 jelentése azonos az előzőekben definiáltakkal —, és ezt az észterezési reakciót az R7 és/vagy az R6 és R7 védőcsoportok hidrogénatomokkal való és adott esetben az R< csoport hidroxicsoporttal való lecserélése követi.
    5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az észterezést egy (IV) általános képletű savval végezzük egy kondenzálószer és egy aktiválószer jelenlétében, szerves oldószerben, -10 °C és 90 °C közötti hőmérsékleten.
    6. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az észterezést egy (IV) általános képletű sav szimmetrikus anhidrid formájával végezzük egy aktiválószer jelenlétében, szerves oldószerben, 0 °C és 90 °C közötti hőmérsékleten.
    7. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az észterezést egy (IV) általános képletű sav halogenidjével vagy adott esetben in situ egy alifás vagy aromás savval készített vegyes anhidrid formájával végezzük, egy bázis jelenlétében, szerves oldószerben, 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten.
    8. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy
    66.071/BE az R7 és/vagy az Rs és R7 védőcsoportokat hidrogénatomokkal helyettesítjük, és a védőcsoportok jellege szerint a következő módon járunk el:
    1) amikor R6 jelentése hidrogénatom és R7 jelentése a hidroxi funkciós csoport egy védőcsoportja, akkor a védőcsoportokat hidrogénatomokkal helyettesítjük önmagukban vagy elegyükben alkalmazott ásványi vagy szerves savakat használva, az alkoholok, éterek, ész terek, alifás szénhidrogének, halogénezett alifás szénhidrogének, aromás szénhidrogének vagy nitrilek közül választott szerves oldó szerben, -10°C és 60 °C közötti hőmérsékleten dolgozva;
  2. 2) amikor R6 és R7 együtt egy
    (VI) általános képletű 5-6 tagú telített heterociklusos csoportot ké peznek— amely képletben
    R7 jelentése azonos az előzőekben definiálttal;
    Rs és R9 azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy aralkilcsoport (amelynek alkil része 1-4 szénatomot tartalmaz, és az aril rész jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált) vagy arilcsoport (melynek jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált); vagy pedig
    Rg jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy trihalogén-metil-csoport vagy egy trihalogén-metil-csoporttal szubsz66.071/BE tituált fenilcsoport; és
    R9 jelentése hidrogénatom, vagy Ra és R9 a hozzájuk kapcsolódó szénatommal együtt egy 4-7 tagú gyűrűt képeznek;
    az R6 és R7 által képzett védőcsoport hidrogénatomokkal való helyettesítését Rx, R8 és Rg jelentéseitől függően a következőképpen végezzük el: a) amikor
    Rx jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport;
    R8 és Rg azonosak vagy különbözők, és jelentésük alkil-, aralkilvagy arilcsoport; vagy
    R8 jelentése trihalogén-metil-csoport vagy trihalogén-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport; és
    Rg jelentése hidrogénatom; vagy pedig
    Rg és R9 együttesen egy 4-7 tagú gyűrűt alkotnak;
    akkor az (V) általános képletű észtert ásványi vagy szerves savval reagáltatjuk, adott esetben szerves oldószerben, például egy alkoholban egy
    általános képletű — amely képletben
    R3 R4 és R5 jelentése azonos az előzőekben definiáltakkal— vegyületté; és ezt a terméket benzoil-kloriddal [ amelyben a fenilmag adott
    66.071/BE esetben szubsztituált], tenoil-kloriddal, furoil-kloriddal vagy egy
    R2-0-C0-X (Vili) általános képletű vegyülettel — amely képletben
    R2 jelentése azonos az előzőekben definiálttal; és
    X jelentése halogénatom vagy -0-R2 vagy -O-CO-O-R2 általános képletű csoport — acilezzük az 1., 2. vagy 3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületté, amelyben Z jelentése (II) általános képletű csoport; vagy b) amikor
    Rj jelentése adott esetben szubsztituált benzoil-csoport, tenoil- vagy furoil-csoport vagy R2O-CO- általános képletű csoport, amelyben
    R2 jelentése megegyezik az előzőekben definiálttal;
    Ra jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport; és
    R9 jelentése hidrogénatom — akkor az R6 és R7 által képzett védőcsoport hidrogénatomokkal való helyettesítését ásványi vagy szerves sav jelenlétében végezzük (amely savakat sztöchiometrikus vagy katalitikus mennyiségben, egyedül vagy elegyükben alkalmazzuk) az alkoholok, éterek, észterek, alifás szénhidrogének, halogénezett alifás szénhidrogének és aromás szénhidrogének közül választott szerves oldószerben -10°C és 60 °C közötti hőmérsékleten dolgozva.
    9. Eljárás az 1., 2. vagy 3. igénypontok bármelyike szerin-
    66.071/BE ti vegyulet — ahol Z jelentése hidrogénatom vagy egy nos képletű csoport — előállítására, azzal jellemzve, r’4 xi (IX) (II) általáhogy egy általános képletű vegyületet — amely képletben
    R' 4 jelentése olyan, hogy R' 4-0- jelentése azonos az
    3. igénypontok bármelyikében
    R4 jelentésére megadott definícióval; és
    Xt jelentése halogénatom — reagáltatunk egy
    (X) általános képletű vegyülettel — amely képletben r5 jelentése azonos az 1., 2. vagy
    3. igénypontok bármelyikében megadott definícióval; és
    Ζϊ jelentése hidrogénatom vagy egy hidroxi-védőcsoport vagy egy R1\ xR6 N O
    R3 x OH
    Ö-R7 (XI) általános képletű csoport, amelyben és R3 jelentése azonos az 1., 2. vagy 3. igénypontok bármelyikében megadott definícióval; vagy pedig r6 jelentése hidrogénatom; és r7 jelentése egy hidroxi-védőcsoport; és/vagy
    66.071/BE
    R6 és R7 együtt egy 5-6 tagú telített heterociklusos csoportot képeznek — majd adott esetben a Zx védőcsoportokat a 8. igénypontban leírt körülmények között helyettesítjük.
    10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IX) általános képletű vegyületet és a (X) általános képletű vegyületeket a 10-helyzetű hidroxi-csoport fémionnal (egy alkálifém-hidriddel, egy alkálifém-amiddal vagy egy alkálifémalkiláttal végzett reakcióban) való helyettesítése után dimetil-formamid vagy tetrahidrofurán közül választott szerves oldószerben 0°C és 50 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk.
    11. A (2R,3S)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)~5p,20-epoxi-ip,10a-dihidroxi-7p-metoxi-9-oxo-ll-taxen-13a-il]-3- (terc-butoxi-karbonil-amino)-2-hidroxi-3-fenil-propionát.
    12. A (2R, 3S)-[4a-acetoxi-2oc-(benzoil-oxi)-5β, 20-epoxi-lp-ϊιϊόΓθχί-7β, 10a-dimetoxi-9-oxo-ll-taxen-13a-il]-3- (terc-butoxi-karbonil-amino)-2-hidroxi-3-fenil-propionát.
    13. Gyógyszerkészítmény azzal jellemezve, hogy legalább egy 1., 2. vagy 3. igénypontok bármelyike szerinti terméket [ahol Z jelentése egy (II) általános képletű csoport] tartalmaz egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadott hígítószerrel vagy adalékanyaggal és adott esetben egy vagy több kompatibilis és farmakológiailag hatásos vegyülettel együtt.
    14. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy legalább egy 11. igénypont szerint vegyületet tartalmaz egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadott hígítószerrel vagy adalékanyaggal és adott esetben egy vagy több kompatibilis és farmakológiailag
    66.071/BE hatásos vegyülettel együtt.
    15. Gyógyszerkészítmény azzal jellemezve, hogy legalább egy 12. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz egy vagy több gyógyszerészetíleg elfogadott hígítószerrel vagy adalékanyaggal és adott esetben egy vagy több kompatibilis és farmakológiailag hatásos vegyülettel együtt.
    A meghatalmazott:
    66.071/BE
HU9902425A 1996-03-06 1997-03-05 Novel taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same HUP9902425A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9602804A FR2745814B1 (fr) 1996-03-06 1996-03-06 Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PCT/FR1997/000386 WO1997032869A1 (fr) 1996-03-06 1997-03-05 Taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP9902425A2 true HUP9902425A2 (hu) 2001-04-28
HUP9902425A3 HUP9902425A3 (en) 2001-08-28

Family

ID=9489910

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9902425A HUP9902425A3 (en) 1996-03-06 1997-03-05 Novel taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same

Country Status (34)

Country Link
US (1) US6160135A (hu)
EP (1) EP0885208B1 (hu)
JP (1) JP2000506158A (hu)
KR (1) KR19990087398A (hu)
CN (1) CN1210525A (hu)
AP (1) AP1023A (hu)
AT (1) ATE204266T1 (hu)
AU (1) AU715228B2 (hu)
BG (1) BG63693B1 (hu)
BR (1) BR9707887A (hu)
CA (1) CA2248195A1 (hu)
CZ (1) CZ283498A3 (hu)
DE (1) DE69706146T2 (hu)
DK (1) DK0885208T3 (hu)
EA (1) EA001516B1 (hu)
EE (1) EE03611B1 (hu)
ES (1) ES2161446T3 (hu)
FR (1) FR2745814B1 (hu)
GE (1) GEP20012517B (hu)
GR (1) GR3036410T3 (hu)
HU (1) HUP9902425A3 (hu)
IL (1) IL125998A (hu)
IS (1) IS4809A (hu)
NO (1) NO983472L (hu)
NZ (1) NZ331040A (hu)
OA (1) OA10855A (hu)
PL (1) PL328691A1 (hu)
PT (1) PT885208E (hu)
SK (1) SK121598A3 (hu)
TR (1) TR199801732T2 (hu)
TW (1) TW474928B (hu)
WO (1) WO1997032869A1 (hu)
YU (1) YU38398A (hu)
ZA (1) ZA971746B (hu)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7056946B2 (en) 2000-02-02 2006-06-06 Fsu Research Foundation, Inc. C10 carbonate taxane compositions

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5973160A (en) 1992-12-23 1999-10-26 Poss; Michael A. Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes
MA23823A1 (fr) 1995-03-27 1996-10-01 Aventis Pharma Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions qui les contiennent
US6372780B2 (en) 1995-03-27 2002-04-16 Aventis Pharma S.A. Methods of treating cell lines expressing multidrug resistance P-glycoprotein
AU758418B2 (en) * 1997-12-19 2003-03-20 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Taxane derivatives
EP1020188A1 (en) * 1999-01-13 2000-07-19 Aventis Pharma S.A. New use of taxoid derivatives
CO5280224A1 (es) * 2000-02-02 2003-05-30 Univ Florida State Res Found Taxanos sustituidos con ester en c7, utiles como agentes antitumorales y composiciones farmaceuticas que los contienen
AU2001288805A1 (en) 2000-09-22 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Method for reducing toxicity of combined chemotherapies
FR2859996B1 (fr) * 2003-09-19 2006-02-03 Aventis Pharma Sa Solvat acetonique du dimethoxy docetaxel et son procede de preparation
EP1737444A4 (en) 2004-03-05 2008-05-21 Univ Florida State Res Found C7-LACTYLOXA-SUBSTITUTED TAXANE
CN101835769A (zh) * 2007-08-22 2010-09-15 6570763加拿大有限公司 将9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素ⅲ转化为多烯紫杉醇或太平洋紫杉醇的方法
FR2926551A1 (fr) * 2008-01-17 2009-07-24 Aventis Pharma Sa Formes cristallines du dimethoxy docetaxel et leurs procedes de preparation
KR101712231B1 (ko) 2009-10-29 2017-03-03 아벤티스 파마 소시에떼아노님 카바지탁셀의 신규한 항종양 용도
CN104650012A (zh) 2013-11-22 2015-05-27 天士力控股集团有限公司 一种紫杉烷类化合物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5136060A (en) * 1989-11-14 1992-08-04 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone
EP0555485A4 (en) * 1991-07-17 1993-11-03 Nippon Steel Corporation Antitumor compound nsc-lsc1 and production thereof
CA2100808A1 (en) * 1992-10-01 1994-04-02 Vittorio Farina Deoxy paclitaxels
DE69434190T2 (de) * 1993-03-22 2005-05-25 Florida State University, Tallahassee Pharmazeutische Zusammenstellungen enthaltende eine furyl oder thienyl substituierte Seitenkette
FR2711369B1 (fr) * 1993-10-20 1995-11-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions qui les contiennent.
EP0773938B1 (en) * 1994-07-26 1999-02-03 INDENA S.p.A. Semi-synthetic taxanes with anti-tumoural activity
US6201140B1 (en) * 1994-07-28 2001-03-13 Bristol-Myers Squibb Company 7-0-ethers of taxane derivatives

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7056946B2 (en) 2000-02-02 2006-06-06 Fsu Research Foundation, Inc. C10 carbonate taxane compositions
US7256213B2 (en) 2000-02-02 2007-08-14 Florida State University Research Foundation, Inc. Taxanes having a C10 carbonate substituent

Also Published As

Publication number Publication date
NO983472D0 (no) 1998-07-28
NZ331040A (en) 2000-02-28
GR3036410T3 (en) 2001-11-30
HUP9902425A3 (en) 2001-08-28
AP9801335A0 (en) 1998-09-30
US6160135A (en) 2000-12-12
TW474928B (en) 2002-02-01
IL125998A0 (en) 1999-04-11
AP1023A (en) 2001-11-16
OA10855A (fr) 2003-02-05
GEP20012517B (en) 2001-08-27
EE03611B1 (et) 2002-02-15
JP2000506158A (ja) 2000-05-23
ATE204266T1 (de) 2001-09-15
WO1997032869A1 (fr) 1997-09-12
BG63693B1 (bg) 2002-09-30
EE9800264A (et) 1999-02-15
ZA971746B (en) 1997-09-16
NO983472L (no) 1998-07-28
IL125998A (en) 2002-02-10
YU38398A (sh) 1999-07-28
BG102753A (en) 1999-09-30
AU2030297A (en) 1997-09-22
CN1210525A (zh) 1999-03-10
KR19990087398A (ko) 1999-12-27
FR2745814B1 (fr) 1998-04-03
TR199801732T2 (xx) 1998-12-21
EP0885208A1 (fr) 1998-12-23
DE69706146T2 (de) 2002-05-02
SK121598A3 (en) 1999-01-11
PT885208E (pt) 2001-11-30
IS4809A (is) 1998-07-24
BR9707887A (pt) 1999-09-21
PL328691A1 (en) 1999-02-15
DK0885208T3 (da) 2001-10-15
ES2161446T3 (es) 2001-12-01
EA199800795A1 (ru) 1999-02-25
FR2745814A1 (fr) 1997-09-12
CZ283498A3 (cs) 1999-01-13
EP0885208B1 (fr) 2001-08-16
CA2248195A1 (fr) 1997-09-12
DE69706146D1 (de) 2001-09-20
EA001516B1 (ru) 2001-04-23
AU715228B2 (en) 2000-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6387946B1 (en) Methods for treating pathological conditions of abnormal cell proliferation
US5847170A (en) Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5571917A (en) Taxoid intermediates
JP3953106B2 (ja) 新規なタキソイド、その製造及びそれを含有する製薬学的組成物
HUP9902425A2 (hu) Új taxoidok, előállításuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
EP0820448A1 (fr) Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
HUT74069A (en) Novel method for preparing taxane derivatives, novel derivatives thus obtained and compositions containing them
US6372780B2 (en) Methods of treating cell lines expressing multidrug resistance P-glycoprotein
IL117760A (en) Taxoids, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
RU2144920C1 (ru) Таксоиды, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
HUT77930A (hu) Új taxoidok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
SK139994A3 (en) Taxane derivatives, their preparation and compositions containing same
US5968931A (en) Taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
CA2365776A1 (en) Method for treating abnormal cell proliferation in the brain