HUT70148A - Isoquinolone derivatives as techykinin receptor antagonists, process for producing thereof and pharmaceutical compositions comprising them - Google Patents
Isoquinolone derivatives as techykinin receptor antagonists, process for producing thereof and pharmaceutical compositions comprising them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT70148A HUT70148A HU9301080A HU9301080A HUT70148A HU T70148 A HUT70148 A HU T70148A HU 9301080 A HU9301080 A HU 9301080A HU 9301080 A HU9301080 A HU 9301080A HU T70148 A HUT70148 A HU T70148A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- optionally substituted
- compound
- group
- alkoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
A találmány tárgya tachikinin receptor antagonista kompozíció, ilyen antagonista aktivitással bíró heterogyűrűs vegyület, valamint eljárás ezek előállítására.
P anyag receptor antagonista aktivitással bíró vegyületekként ismertek a következők:
(1) a 333 174 A számú európai szabadalmi leírásban ismertetik az R^-A-D-TrpíR2)-Phe-R3 általános képletű vegyületeket, ahol RÍ jelentése hidrogénatom vagy amino-védőcsoport; R2 jelentése hidrogénatom, amino-védőcsoport, karbamoil-(rövid szénláncú alkil)-csoport, karboxi-(rövid szénláncú)-alkil-csoport, vagy védett karboxi-(rövid szénláncú alkil)-csoport; R3 jelentése ar(rövid szénláncú alkil)-csoport, vagy egy (1) általános képletű csoport, ahol R4 és R5 jelentése hidrogénatom, arilcsoport vagy rövid szénláncú alkilcsoport, amely helyettesített lehet, vagy R4 és R5 együttesen benzolgyűrÖvei kondenzált rövid szénláncú alkiléncsoportot vagy -0R6 általános képletű csoportot alkotnak, ahol R6 jelentése hidrogénatom, arilcsoport vagy adott esetben egy vagy több helyettesítőt hordozó rövid szénláncú alkilcsoport; A jelentése vegyértékkötés vagy egy vagy két aminosav egység, azzal a megkötéssel, hogy ha A jelentése -D-Trp- aminosav egység, akkor R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő, valamint a fenti vegyületek sói;
(2) a 436 334 A számú európai szabadalmi leírásban többek között az (A) képletű vegyületet írják le;
(3) a 429 366 A számú európai szabadalmi leírásban többek között a (B) képletű vegyületet Írják le;
(4) a Journal of Medicinái Chemistry, 34, 1751 (1991) szakirodalmi helyen többek között a (C) képletű vegyületet • · ·*· ······ ···· ··· «· ·· ··
- 3 írják le.
Fentieken kívül ismertek még az alábbi 1. táblázatban bemutatott heterogyűrűs vegyületek is. Azonban nem szerepel arra vonatkozó kitanítás, hogy ezen vegyületek bármely, a P anyag receptorával kapcsolatos aktivitással bírnának.
1. Táblázat
| A megfelelő szabadalmi bejelentés | A (D) általános V W | képletben -Y-R | Alkalmazás |
| US 3862152 | -N= =CH- | H 1 3 -N-R3 (R3=H, alkil, aril, aralkil, stb.) | Fekélyellenes SZi |
| EP 354 994 | (0)m =CH -N= | H 1 -N-(CH2)n-Ph stb. | ACAT inhibitor |
| EP 421456 | R1 1 -N-, -N= -C0-, = | R2 H 1 1 =C- -N-(CH2)n· | ACAT -Ph inhi- tor |
A tachikinin a neuropeptidek egy csoportját jelölő generikus megnevezés. Emlős állatokban a P anyag, a neurokinin-A és a neurokinin-B ismertek. Az is ismert, hogy az élő szerve • · ·«· ······ • · · · · · ···· ··· · · · ♦ ·· zetben jelenlévő megfelelő receptorjaikhoz kötődve ezek a peptidek különböző biológiai hatásokkal bírnak.
Közülük a P anyag egy olyan neuropeptid, amely legrégebben ismert, és legrészletesebben tanulmányozott. A P anyag ismeretes módon kritikus szerepet játszik mind a perifériás, mind a központi idegrendszerben közvetítő anyagként. Feltehetően szerepe van ennek az anyagnak különböző kóros állapotokban is (fájdalom, gyulladás, allergia, mentális zavarok, stb.). Ennek a helyzetnek megfelelően komoly törekvés irányult olyan gyógyszerek alkalmazására, amelyekkel az előzőekben említett kóros állapotok kezelhetők, olyan vegyületek kifejlesztésére, amelyek hatásos tachikinin receptor antagonista aktivitással bírnak, különösen olyanokéra, amelyek a P anyag receptor ellen bírnak nagy antagonista hatással, és amelyek más kedvező tulajdonságokkal is bírnak, például biztonságosság, és az adagolást követően megfelelően hosszú időtartamú hatás.
A találmány célja gyógyászati célra hasznos tachikinin receptor antagonista kompozíció vagy készítmény biztosítása, amely olyan heterogyűrűs vegyületet vagy sóját tartalmazza, amely szerkezetileg az előzőekben említett ismert vegyületek mindegyikétől különbözik, és amely javított tachikinin receptor antagonista hatással bír, azaz ilyen antagonista hatással bíró új heterogyűrűs vegyületek biztosítása és ezek kereskedelmi célú gyártására alkalmas módszer.
Arra a felismerésre jutottunk, hogy a (2) vázszerkezettel bíró vegyületek és sóik nemvárt módon magas tachikinin receptor antagonista aktivitással bírnak, különösen nagy a P anyag receptor elleni antagonista hatásuk.
• · ··· ······ • · · · · * • ·β · ··« ♦· ·« ··
A találmány tárgya a fentieknek megfelelően (1) θ9Υ tachikinin receptor antagonista kompozíció, amely egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaz - a képletben az A és B gyűrűk mindegyike adott esetben helyettesített benzolgyűrű; R jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített alkilcsoport; R1 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített alkilcsoport; R2 jelentése adott esetben helyettesített szénhidrogén-csoport, vagy adott esetben helyettesített heterogyűrűs csoport, vagy R1 és R2 a közrezárt nitrogénatommal együtt egy adott esetben helyettesített gyűrűt alkotnak; valamint a fenti vegyületek sói;
(2) az (Ia) általános képletű új vegyületek - a képletben az A és B gyűrűk mindegyike adott esetben helyettesített benzolgyűrű, R jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített alkilcsoport; R1 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített alkilcsoport; R2 jelentése adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport vagy adott esetben helyettesített heterogyűrűs csoport; vagy R1 és R2 a közrezárt nitrogénatommal együtt egy adott esetben helyettesített gyűrűt alkotnak, azzal a megkötéssel, hogy ha R1 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, akkor az A gyűrű két alkilcsoporttal vagy két halogénatommal helyettesített, és a B gyűrű helyettesítő nélküli vagy halogénatommal helyettesített; valamint a fenti vegyületek sói, (3) eljárás az (Ia) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amely eljárás abban áll, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a helyettesítők jelentése az előzőekben ·· · ·· ·· ·· • · · · · · · · · • · ··· ······ • · · · · megadott - vagy sóját egy (III) általános képletű vegyülettel a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott - vagy sójával reagáltatjuk; továbbá (4) eljárás az (Ia) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, amely eljárás abban áll, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott - vagy sóját egy (V) általános képletű vegyülettel - a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott vagy sójával vagy reakcióképes származékával reagáltatjuk.
A fenti képletekben az A gyűrű és a B gyűrű mindegyike benzolgyűrű, amelyek adott esetben helyettesítettek lehetnek. A benzolgyűrű helyettesítője vagy helyettesítői többek között a következők lehetnek: halogénatomok, adott esetben halogénezett alkilcsoportok, adott esetben halogénezett alkoxicsoportok, adott esetben halogénezett alkil-tio-csoportok, 1-7 szénatomos acil-amino-csoportok, (például formil-amino-, acetil-amino-, propionil-amino-, butiril-amino- vagy benzoil-aminocsoport); 1 - 3 szénatomos acil-oxi-csoportok, (például formil-oxi-, acetoxi- vagy propionil-oxi-csoport); hidroxil-, nitro-, ciano-, amino- vagy mono- vagy di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoportok, (például metil-amino-, etil-amino-, propil-amino-, dimetil-amino- vagy dietil-amino-csoport); gyűrűs aminocsoportok, például 5-9-tagú gyűrűs aminocsoportok, amelyek 1-3 heteroatomot, például oxigén- és kénatomot tartalmazhatnak a nitrogén gyűrűképző tag mellett, (például pirrolidino-, piperidino- vagy morfolinocsoport); (1-4 szénatomos alkil)karbonil-amino-csoportok, (például acetil-amino-, propionil-amino- vagy butiril-amino-csoport); 1 - 4 szénatomos alkil-szulfonil-amino·· · ·4 ·· ·· • · ·· * ·· ♦ · • · · · · ······ • · · · · · ···· ··· · · · · · ·
-csoportok, (például metil-szulfonil-amino- vagy etil-szulfonil-amino-csoport); (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportok, (például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil- vagy propoxi-karbonil-csoport); karboxilcsoport, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoportok, (például metil-karbonil-, etil-karbonil- vagy propil-karbonil-csoport); karbamoilesöpört, mono- vagy di-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoportok, (például metil-karbamoil- vagy etil-karbamoil-csoport) és 1 - 6 szénatomos alkil-szulfonil-csoportok, (például metil-szulfonil-, etil-szulfonil- vagy propil-szulfonil-csoport).
Az előzőekben említett halogénatom megjelölésen fluor-, klór-, bróm- és jódatomot értünk, ezek közül előnyösek a klórés fluoratom.
Az adott esetben halogénezett alkilcsoportok példáiként említjük az egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoportokat, amelyek adott esetben 1-5 halogénatommal helyettesítettek lehetnek, ilyenek például a metil-, klór-metil-, difluor-metil-, triklór-metil-, trifluor-metil-, etil-, 2-bróm-etil-, 2,2,2-trifluor-etil-, pentafluor-etil-, propil-, 3,3,3-trifluor-propil-, izopropil-, 2-trifluor-metil-etil-, butil-, 4,4,4-trifluor-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, neopentil-, 5,5,5-trifluor-pentil-, 4-trifluor-metil-butil-, hexil-, 6,6,6-trifluor-hexil- vagy 5-trifluor-metil-pentil-csoport. Előnyösek az egyenes vagy elágazó láncú, adott esetben 1-3 halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoportok, például a metil-, klór-metil-, difluor-metil-, triklór-metil-, trifluor-metil-, etil-, 2-bróm-etil-, 2,2,2-trifluor-etil-, propil-, 3,3,3-trifluor-propil-, izopropil-, 2-trifluor-metil-etil-, butil-, 4,4,4-trifluor-butil-, izobutil-, szek-butil- és terc-butil-csoport.
Az adott esetben halogénezett alkoxiesoportok és az adott esetben halogénezett alkil-tio-csoportok példáiként azokat a csoportokat említhetjük, amelyek az előzőekben említett, adott esetben halogénezett alkilcsoportoknak oxigén- vagy kénatomhoz való kötődése révén jönnek létre.
Az adott esetben halogénezett alkoxiesoportok példáiként említhetjük az egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos, adott esetben 1-5 halogénatommal helyettesített alkoxicsoportokat, például a metoxi-, difluor-metoxi-, trifluor-metoxi-, etoxi-, 2,2,2-trifluor-etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, 4,4,4-trifluor-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, pentoxi- és hexil-oxi-csoportot. Előnyösek az egyenes vagy elágazó láncú, adott esetben 1-3 halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkoxiesoportok, például az adott esetben helyettesített alkilcsoportoknál az előzőekben említett csoportoknak megfelelő, adott esetben helyettesített alkoxiesoportok, például a metoxi-, difluor-metoxi-, trifluor-metoxi-, etoxi-, 2,2,2-trifluor-etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, 4,4,4-trifluor-butoxi-, izobutoxi- és szek-butoxi-csoport.
Az előzőekben említett, adott esetben halogénezett alkil-tio-csoportok példáiként említhetjük az egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos, adott esetben 1-5 halogénatommal helyettesített előzőekben említett alkilcsoportoknak megfelelő alkil-tio-csoportokat, például a metil-tio-, difluor-metil—tio—, trifluor-metil-tio-, etil-tio-, propil-tio-, izopropiltio-, butil-tio-, 4,4,4-trifluor-butil-tio-, pentil-tio- és • · ·«· ·«···· • * · · · · ···· ·♦· ·· ·· ·· hexil-tio-csoportot. Előnyösek az 1 - 4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú, adott esetben 1-3 halogénatommal helyettesített alkil-tio-csoportok, például a metil-tio-, difluor-metil-tio-, trifluor-metil-tio-, etil-tio-, propil-tio-, izopropil-tio-, butil-tio- és 4,4,4-trifluor—butil—tio—csoportok.
Az adott esetben helyettesített A vagy B gyűrű helyettesítői két vagy több helyettesítő jelenléte esetén azonosak vagy különbözőek. A helyettesítők száma 1 és 4 között változó lehet. Az A vagy B gyűrűn lévő szomszédos szénatomok -(CH2)n~ csoporttal lehetnek összekötve, ahol n értéke 3 és 5 közötti egész szám, az így kialakuló 5-, 6- vagy 7-tagú gyűrűt, például ciklopentén-, ciklohexén- vagy ciklohepténgyűrűt tartalmazó (I) általános képletű vegyületek ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartoznak.
Az A gyűrű konkrét példáiként említjük a (3) általános képletű csoport körébe tartozó (4) képletű csoportot, az (5) vagy (6) általános képletű csoportokat, ahol az A1, A2 és A3 helyettesítők azonosak vagy különbözőek, jelentésük halogénatom, például klór- vagy fluoratom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil- vagy izopropil-csoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, például metoxicsoport.
Az A gyűrű előnyös képviselői a (7) általános képlettel leírható csoportok, a képletben A4 és A5 azonos vagy különböző, jelentésük 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metilcsoport. Különösen előnyösek a (7a) általános képletű csoportok, ahol A4 és A5 jelentése az előzőekben megadott.
A B gyűrű konkrét példáiként említjük a (8) általános képlettel leírható csoportokat, amelyek körébe tartoznak a (9) • · · ·· ·· ·· • ···« « * « · • · · ·· ······ • · · · · · • ·· · ··· ·· ·· «· képletű csoport, valamint a (10), (11) és (12) általános képletű csoportok, ahol B3·, B2, B3, B4, B3 és B^ azonos vagy különböző, jelentésük halogénatom, például klór- vagy fluoratom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metil- vagy etilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, például metoxicsoport.
A B gyűrű előnyös képviselői a (9) képletű csoport, a (10) és (13) általános képletű csoport, ahol B1 jelentése az előzőekben megadott, B7 és B8 azonos vagy különböző, jelentésük halogénatom, például fluoratom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metilcsoport. Különösen előnyösek a (9) képletű csoport és a (14) általános képletű csoport, ahol B9 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metilcsoport.
Az előzőekben említett képletek vonatkozásában R jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített alkilcsoport. Az R helyettesítőként álló, adott esetben helyettesített alkilcsoport alkilrésze például 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy (36 szénatomos cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport. Az egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoportok példáiként említhetjük a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, neopentil- és hexilcsoportot. Előnyösek az 1 - 4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportok, például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- és terc-butil-csoportok. A 3 - 6 szénatomos cikloalkilcsoportok lehetnek például ciklopropil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport. A (3-6 szénatomos cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkil)• · ······ ··· • * « · · · • ··· ·«· · · β« ·· csoportok közé tartoznak például a ciklopropil-metil- és ciklopropil-etil-csoport.
Az adott esetben helyettesített alkilcsoport helyettesítői lehetnek például halogénatomok (például fluor-, klór-, bróinvagy jódatom), nitro-, ciano- vagy hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoportok (például metoxi-, etoxi-, propil-oxi-, butil-oxi- vagy izopropil-oxi-csoport) ,1-4 szénatomos alkil-tio-csoportok (például metil-tio-, etil-tio- vagy propil-tio-csoport), aminocsoport, mono- vagy di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoportok (például metil-amino-, etil-amino-, propil-amino-, dimetil-amino- vagy dietil-amino-csoport) , gyűrűs aminocsoportok (például 5- és 9- közötti tagszámú gyűrűs aminocsoportok, amelyek a gyűrűben 1-3 heteroatomot tartalmazhatnak a nitrogénatomon kívül, ezek a heteroatomok oxigén- és kénatomok lehetnek, ilyen csoportok például a pirrolidino-, piperidino- és morfolino-csoport), (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoportok (például acetil-amino-, propionilamino- vagy butiril-amino-csoportok) ,1-4 szénatomos alkilszulfonil-amino-csoportok (például metil-szulfonil-amino- vagy etil-szulfonil-amino-csoport), (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportok (például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil- vagy propoxi-karbonil-csoport) , karboxilcsoport, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoportok (például metil-karbonil-, etil-karbonil- vagy propil-karbonil-csoport) , karbamoil-csoport, monovagy di-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport (például metil-karbamoil- vagy etil-karbamoil-csoport) ,1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoportok (például metil-szulfonil-, etil-szulfonil- vagy propil-szulfonil-csoport) . Ezen helyettesi• · ··♦ ··«·«« • · · · · « •··· ·»· ·· 4 · ··
- 12 tőkből 1-5, előnyösen 1 vagy 2 fordul elő.
Az R helyettesítő előnyös képviselői a hidrogénatom vagy az 1 - 4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportok, például a metil-, etil-, n-propil- és n-butil-csoport. Ugyancsak az R helyettesítő előnyös képviselői közé tartoznak a dimetil-amino-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoportok, például a dimetil-amino-etil-csoport.
Továbbra is az előzőekben említett képletekre való hivatkozással a képletekben R1 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített alkilcsoport. Az alkilcsoport kifejezés magában foglalja előnyösen az egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoportokat, a 3 - 6 szénatomos cikloalkilcsoportokat és a (3-6 szénatomos cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkil)-csoportokat. Az előzőekben említett egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoportok közé tartoznak például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, neopentil- és hexilcsoport, előnyösen ezek a csoportok 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú csoportok, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoport. A 3 - 6 szénatomos cikloalkilcsoportok lehetnek például ciklopropil-, ciklopentil- vagy ciklohexil-csoport. A (3-6 szénatomos cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkil)-csoportok közé tartoznak például a ciklopropil-metil- és ciklopropil-etil-csoport.
Az R1 helyettesítőként álló, adott esetben helyettesített alkilcsoportok helyettesítői azonosak lehetnek az R helyettesítőnél a helyettesített alkilcsoportokra megadott helyettesítők«· * «4 1 ·« ♦ 4 ·4 4 4 # · · • · ·♦· »44 ·44 • · 4 ♦ * 4
4444 ·»4 ·· 4 4 « « kel, továbbá a helyettesítő lehet még fenilcsoport.
R1 előnyös jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos, adott esetben fenilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutilvagy benzilesöpört.
Az R1 helyettesítő legelőnyösebb képviselői az 1 - 4 szénatomos alkilcsoportok, például metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoport.
Továbbra is az előzőekben ismertetett képletekre hivatkozva, R2 jelentése adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport vagy adott esetben helyettesített heterogyűrűs csoport. Az adott esetben helyettesített szénhidrogén-csoport szénhidrogén csoport része az R2 helyettesítőben alkil-, aril- vagy aralkilcsoport. Előnyösek az aril- és aralkilcsoport, még előnyösebb az aralkilcsoport.
Az előzőekben említett alkilcsoport előnyösen 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy (3-6 szénatomos cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport. Az 1 - 8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportok közé tartozik például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, neopentil-, hexil-, heptilés oktilcsoport. Különösen előnyösek az egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoportok, például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, neopentil- és hexilesöpörtök. A 3 -6 szénatomos cikloalkilcsoportok közé tartoznak például a ciklopropil-, ciklopentil- és ciklohexilcsoport. A (3-6 szénato·* 4 «4 ·· ·· • · ·· ♦ «4 » · • 4 *·· ··· β·« • « · 4 · ···· «·· ·· »· ·· mos cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkil)-csoportok közé tartoznak például a ciklopropil-metil-, ciklopropil-etil-, ciklobutil-metil-, ciklopentil-metil- és ciklohexil-metil-csoportok.
Az előzőekben említett arilcsoportok előnyösen 6-10 szénatomos arilcsoportok, például fenil- vagy naftilcsoport, még előnyösebben 6-8 szénatomos arilcsoportok, például fenilcsoport.
Az előzőekben említett aralkilcsoportok közé tartoznak előnyösen a 7 - 16 szénatomos aralkilcsoportok, például a benzil-, 1-fenil-etil-, 2-fenil-etil-, 1-fenil-propil-, 2-fenil-propil-, 3-fenil-propil-, difenil-metil-, 1-naftil-metil- és 2-naftil-metil-csoport, még előnyösebben a 7 - 13 szénatomos aralkilcsoportok, például a benzil-, 1-fenil-etil-,
2-fenil-etil-, 1-fenil-propil-, 2-fenil-propil-, 3-fenil-propil- és difenil-metil-csoport. Különösen előnyösek a 7 - 8 szénatomos aralkilcsoportok, például a benzilcsoport és az 1-fenil-etil-csoport.
Az R2 helyettesítőként álló szénhidrogéncsoportok 1-5, előnyösen 1-3 helyettesítőt hordozhatnak, amelyek lehetnek azonosak vagy különbözőek. Az ilyen helyettesítők példáiként említjük a halogénatomokat (például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot), a nitro-, ciano- és hidroxilcsoportot, az 1 - 4 szénatomos alkoxicsoportokat (például metoxi-, etoxi-, propil—oxi—, butil-oxi- és izopropil-oxi-csoportot), az 1 - 4 szénatomos alkil-tio-csoportokat (például a metil-tio-, etil-tio-, propil-tio-, izopropil-tio- és butil-tio-csoportot), az aminocsoportot, a mono- vagy di-(l-4 szénatomos alkil)-aminocsoportokat (például a metil-amino-, etil-amino-, propil-ami15 no-, dimetil-amino- és dietil-amino-csoportot), a gyűrűs aminocsoportokat (például az 5 és 9 közötti tagszámú gyűrűs aminocsoportokat, amelyek a gyűrűben 1-3 heteroatomot tartalmazhatnak, például oxigén- és kénatomot a nitrogénatomon kívül (ilyen csoportok például a pirrolidino-, piperidino- és morfolinocsoport), az (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoportokat (például az acetil-amino-, propionil-amino- és butiril-amino-csoportot), az amino-karbonil-oxi-csoportot, a mono- vagy di(l-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-oxi-csoportokat (például a metil-amino-karbonil-oxi-, etil-amino-karbonil-oxi-, dimetil-amino-karbonil-oxi- és dietil-amino-karbonil-oxi-csoportot), az 1 - 4 szénatomos alkil-szulfonil-amino-csoportokat (például a metil-szulfonil-amino-, etil-szulfonil-amino- és propil-szulfonil-amino-csoportot), az (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportokat (például a metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil- és izobutoxikarbonil-csoportokat), a benzil-oxi-karbonil-csoportot, a karboxilcsoportot, az (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoportokat (például a metil-karbonil-, etil-karbonil- és butil-karbonil-csoportot), (3-6 szénatomos cikloalkil)-karbonil-csoportokat (például ciklohexil-karbonil-csoportot), karbamoilcsoportot, mono- vagy di(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoportokat (például metil-karbamoil-, etil-karbamoil-, propil-karbamoil-, butil-karbamoil-, dietil-karbamoil- és dibutil-karbamoil-csoportot),1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoportokat (például metil-szulfonil-, etil-szulfonil- és propil-szulfonil-csoportot). Továbbá, ezen szénhidrogéncsoport helyettesítője lehet az R2 helyettesítőként álló, adott esetben
helyettesített heterogyűrűs csoportok valamelyike, amelyeket a későbbiekben írunk le részletesen. Ezek az adott esetben helyettesített heterogyűrűs csoportok lehetnek többek között például 5- vagy 6-tagú aromás monociklusos vagy heterociklusos-csoportok (például furil-, tienil-, pirrolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, imidazolil-, pirazolil-, 1,2,3-oxadiazolil-, 1,2,4-oxadiazolil-, 1,3,4-oxadiazolil-, furazanil-, 1,2,3-tiazolil-, 1,2,4-tiazolil-, 1,3,4-tiadiazolil-, 1,2,3-triazolil-, 1,2,4-triazolil-, tetrazolil-, piridil-, piridazinil-, pirimidinil-, pirazinil- és triazinil-csoport) , amelyek 1-3 helyettesítőt hordozhatnak, és a helyettesítők lehetnek például 1-4 szénatomos alkilcsoportok (például metil-, etil-, propil- és butilcsoport),3-6 szénatomos cikloalkilcsoportok (például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexil-csoport), halogénatomok (például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom), hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoportok (például metoxi-, etoxi-, propil—oxi—, butil-oxi- vagy izopropil-oxi-csoport), 1-4 szénatomos alkil-tio-csoportok (például metil-tio-, etil-tio-, propil—tio—, izopropil-tio- vagy butil-tio-csoport), aminocsoport, mono- vagy di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoportok (például metil-amino-, etil-amino-, propil-amino-, dimetil-amino- vagy dietil-amino-csoport), (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportok (például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil- vagy izobutoxi-karbonil-csoport), karboxilesöpört, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoportok (például metil-karbonil-, etil-karbonil- vagy butil-karbonil-csoport). Ha R2 szénhidrogén-csoport jelentése egy 3-6 szénatomos cikloalkil17 • f
................
csoport, arilcsoport vagy aralkilcsoport, ez 1 - 4 szénatomos alkilcsoport helyettesítőt, például metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport helyettesítőt hordozhat.
Az R2 helyettesítőként álló, adott esetben helyettesített heterogyűrús csoportok heterogyűrű része különböző 5 és 9 közötti tagszámú, előnyösen 5- vagy 6-tagű aromás vagy nem aromás heterogyűrús csoportot foglal magában, amelyek 1-4, előnyösen 1 vagy 2 heteroatomot tartalmaznak, a heteroatomok lehetnek például nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomok a gyúrűalkotó szénatomok mellett.
Az előzőekben említett aromás heterogyűrús csoportok közé tartoznak például az aromás monociklusos heterogyűrús csoportok, például furil-, tienil-, pirrolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, imidazolil-, pirazolil-, tiofenil-, 1,2,3-oxadiazolil-, 1,2,4-oxadiazolil-, 1,3,4-oxadiazolil-, furazanil-, 1,2,3-tiadiazolil-, 1,2,4-tiadiazolil-, 1,3,4-tiadiazolil-, 1,2,3-triazolil-, 1,2,4-triazolil-, tetrazolil-, piridil-, piridazinil-, pirimidinil-, pirazinil- és triazinilcsoport, továbbá aromás kondenzált heterogyűrús csoportok, például benzofuranil-, izobenzofuranil-, benzo(b)tienil-, indolil-, izoindolil-, ΐΗ-indazolil-, benzimidazolil-, benzoxazolil-, 1,2-benzizoxazolil-, benzotiazolil-, 1,2-benzizotiazolil-, ΙΗ-benzotriazolil-, kinolil-, izokinolil-, cinnolinil-, kinazolinil-, kinoxalinil-, ftálazinil-, naftiridinil-, purinil-, pteridinil-, karbazolil-, α-karbolinil-, B-karbolinil-, ^-karbolinil-, akridinil-, fenoxazinil-, fenotiazinil-, fenazinil-, fenoxatiinil-, tiantrenil-, fenantridinil-, fenantrolinil-, indolidinil-, pirrolo[1,2-bJpiridazinil-,
- 18 pirazolo[l,5-a]piridil-, imidazo[l,2-a]piridil-, imidazo[l,5a]piridil-, imidazo[l,2-b]piridazinil-, imidazo[l,2-a]pirimidinil-, l,2,4-triazolo[4,3-a]piridil- és l,2,4-triazolo[4,3-b]piridazinil-csoport.
Az előzőekben említett nem-aromás heterogyűrűs csoportok közé tartoznak többek között az oxiranil-, azetidinil-, oxetanil-, pirrolidinil-, tetrahidrofuril-, tiolanil-, piperidil-, tetrahidropiranil-, morfolinil-, tiomorfolinil- és pirazinilcsoport.
A fenti heterogyűrűs csoportok közül előnyösek az 5- vagy
6-tagú heterogyűrűs csoportok, például a furil-, tienil-, pirrolil-, oxazolil-, izoxazolilpiridil-, piridazinil-, kinolil-, tiadiazolil- és tiofenilcsoport. tiazolil- és tiadiazolilcsoport.
Az R2 helyettesítőként álló, , imidazolil-, pirazolil-, izokinolil-, tiazolil-,
Különösen előnyösek a adott esetben helyettesített heterogyűrűs csoportok 1-3 helyettesítőt hordozhatnak, amelyek lehetnek 1-4 szénatomos alkilesöpörtök (például metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport), 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportok (például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport), halogénatomok (például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom), nitro-, ciano- vagy hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxiesoportok (például metoxi-, etoxi-, propil —oxi—, butil-oxi- vagy izopropil-oxi-csoport),1-4 szénatomos alkil-tio-csoportok (például metil-tio-, etil-tio-, propil-tio-, izopropil-tio- vagy butil-tio-csoport), aminocsoport, mono- vagy di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport (például metil-amino-, etil-amino-, propil-amino-, dimetil-amino- vagy * · · · · ······ • · · · · · • · ♦ · ··· · · ·· · · dietil-amino-csoport), gyűrűs aminocsoportok (például 5-9 gyűrűtagú gyűrűs aminocsoportok, amelyek 1-3 heteroatomot, például oxigén- és kénatomot tartalmazhatnak a nitrogénatomon kívül gyűrűalkotó tagokként, ilyen csoportok például a pirrolidino-, piperidino- vagy morfolinocsoport), (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoportok (például acetil-amino-, propionil-amino- vagy butiril-amino-csoport), amino-karbonil-oxi-csoport, mono- vagy di(l-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-oxi-csoportok (például metil-amino-karbonil-oxi-, etil-amino-karbonil-oxi-, dimetil-amino-karbonil-oxi- vagy dietil-amino-karbonil-oxi-csoport),1-4 szénatomos alkil-szulfonil-amino-csoportok (például metil-szulfonil-amino-, etil-szulfonil-amino- vagy propil-szulfonil-amino-csoport), (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportok (például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil- vagy izobutoxi-karbonilcsoport), karboxilcsoport, (1-6 szénatomos alkil)-karbonilcsoportok (például metil-karbonil-, etil-karbonil- vagy butil-karbonil-csoport), (3-6 szénatomos cikloalkil)-karbonil-csoportok (például ciklohexil-karbonil-csoport), karbamoil-csoport, mono- vagy di(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoportok (például metil-karbamoil-, etil-karbamoil-, propil-karbamoil-, butil-karbamoil-, dietil-karbamoil- vagy dibutil-karbamoil-csoport),1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoportok (például metil-szulfonil-, etil-szulfonil- vagy propil-szulfonil-csoport),3-6 szénatomos cikloalkil-szulfonil-csoportok (például ciklopentil-szulfonil- vagy ciklohexil-szulfonil-csoport), továbbá fenil-, naftil-, fenoxi-, benzoil-, fenoxi-karbonil-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, fenil-kar- 20 bamoil-, fenil-(1-4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-, benzoil-amino-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-szulfonil-, fenil-szulfonil-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-szulfinil-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-szulfonil-amino- vagy fenil-szulfonil-amino-csoportok, amelyek 1-4 helyettesítőt hordozhatnak (a fenilvagy naftilcsoporton elhelyezkedő helyettesítők közé tartoznak többek között az 1 - 4 szénatomos alkilcsoportok, például metil-, etil-, propil-, butil- vagy izopropil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoportok, például metoxi-, etoxi-, n-propil—oxi—, izopropil-oxi- vagy n-butil-oxi-csoport, halogénatomok, például klór-, bróm- vagy jódatom, hidroxilesöpört, benzil-oxi-csoport, aminocsoport, mono- vagy di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoportok, amelyeket az előzőekben részletesen ismertettünk, nitrocsoport és az előzőekben ismertetett (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoportok.
Előnyösen R2 jelentése (1) fenilcsoport vagy 7-8 szénatomos araikilesöpört (például benzil- vagy 1-fenil-etil-csoport) , amely 1-3 helyettesítőt hordozhat, ahol a helyettesítők halogénatomok (például fluor- vagy klóratom),1-4 szénatomos alkilcsoportok (például metil- vagy etilcsoport) vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportok (például metoxi-, etoxi-, propil-oxi- vagy izopropil-oxi-csoport) , (2) 3-7 szénatomos cikloalkil-metil-csoport (például ciklohexil-metil-csoport) , (3) 1-8 szénatomos alkilcsoport, például metilcsoport, amely egy heterogyűrűs csoporttal, például egy olyan 5- vagy 6-tagú heterogyűrűs csoporttal helyettesített, amely 1-3 heteroatomot (például nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot) tartalmazhat a szénatomokon kívül (például furil-metil-, piridil-metil- vagy ♦
- 21 tienil-metil-csoport) , vagy (4) egy 5- vagy 6-tagú heterogyűrűs csoport, amely a szénatomokon kívül 1-3 heteroatomot (például nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot) tartalmaz (például furil-, piridil-, tienil-, tiazolil- vagy tiadiazolilcsoport), és amely csoport 1-4 szénatomos alkilcsoporttal (például metilvagy etilcsoporttal) vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal (például ciklopropilcsoporttal) helyettesített lehet.
RÍ és R2 a közrezárt nitrogénatommal együtt egy adott esetben helyettesített gyűrűt alkothatnak. Az adott esetben helyettesített gyűrű gyűrű része lehet például egy nitrogéntartalmú heterogyűrű, amely 1-3 heteroatomot tartalmaz a nitrogénatom és a szénatomok mellett, és a heteroatomok nitrogén-, oxigén- vagy kénatom, ez a gyűrű különösen 3- és 13- közötti tagszámú nitrogéntartalmú heterogyűrű.
Közelebbről ez a gyűrű lehet bármely telített monociklusos, nem-konjugált telítetlen monociklusos, telítetlen monociklusos, policiklusos és áthidalt gyűrűs heterociklusos rendszer.
A telített monociklusos heterogyűrűk közé tartoznak az 5 és 9 közötti tagszámú monociklusos heterogyűrűk, például a pirrolidin, piperidin, hexametilén-imin, heptametilén-imin, oxazolidin, morfolin, tiazolidin, tiomorfolin, imidazolidin, piperazin és homopiperazin.
A nem-konjugált telítetlen monociklusos vagy telítetlen monociklusos heterogyűrűk közé tartoznak az 5 és 9 közötti tagszámú nem-konjugált monociklusos vagy telítetlen monociklusos heterogyűrűk, például a pírról, az 1,2-dihidropiridin, az 1,4-dihidropiridin, az 1,2,3,6-tetrahidropiridin, a 2-oxa22
Zolidon, a 2-tiazolidon, az imidazol, a pirazol és az 1,4,5,6tetrahidropirimidin.
Az előzőekben említett többgyűrűs heterociklusos csoportok közé tartoznak például olyan csoportok, mint a 2,3-dihidro-lH-indol, 1,2,3,4-tetrahidrokinolin, 2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin, 2,3-dihidro-lH-izoindol, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, 2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepin, 2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin, 1,2,3,4,5,6-hexahidro-l-benzazocin,
1.2.3.4.5.6- hexahidro-2-benzazocin, 1,2,3,4,5,6-hexahidro-3-benzazocin, 2,3,4,5,6,7-hexahidro-lH-l-benzazonin,
2.3.4.5.6.7- hexahidro-lH-2-benzazonin, 2,3,4,5,6,7-hexahidro-ΙΗ-3-benzazonin, 2,3,4,5,6,7-hexahidro-lH-4-benzazonin, β-karbolin, fenoxazin, fenotiazin, indol, 3H-3-benzazepin, 3,4-dihidrokinolin, benzimidazol és 1,4-benzodiazepin.
Az áthidalt gyűrűs heterogyűrűk közé tartoznak például az 1,8-diazaspiro[4,5]dekán, a 2,8-diazaspiro[4,5]dekán, az 1,3,8-triazaspiro[4,5]dekán, az l,5,9-triazaspiro[5,5]undekán, az 1-oxa-3,9-diazaspiro[5,5]undekán, a 7-azabiciklo[2,2,1Jheptán, a 8-azabiciklo[3,2,ljoktán és a 9-azabiciklo[3,3,ljnonán.
Az R1 és R2 helyettesítők és a közrezárt nitrogénatom által együttesen alkotott adott esetben helyettesített gyűrű gyűrű része előnyösen egy telített egygyűrűs heterociklusos csoport, amelyeket az előzőekben említettünk. Közelebbről ez a csoport lehet például pirrolidil·} piperidir; piperazil- és morfolilcsoport, különösen előnyös a piperidil- és a piperazilcsoport.
Az R1 és R2 helyettesítők és a közrezárt nitrogénatom által alkotott adott esetben helyettesített gyűrű helyette·· · ·· ·· ·· • ···· · * · · • · ··· ······ ···· ··· Μ* ·»♦ · sítője lehet például egy adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport vagy egy adott esetben helyettesített heterogyűrűs csoport, amelyeket R2 helyettesítő jelentésében részletesen bemutattunk.
Az R1 és R2, valamint a közrezárt nitrogénatom által alkotott adott esetben helyettesített gyűrű előnyös képviselői a (15) és a (16) általános képletű gyűrűk, ahol R5 és R6 mindegyike adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport vagy adott esetben helyettesített heterogyűrűs csoport.
A fenti képletben az adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport és az adott esetben helyettesített heterogyűrűs csoport, amelyek jelölése R5 és R6, lehetnek például az R2 helyettesítő esetén ismertetett adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoportok és adott esetben helyettesített heterogyűrűs csoportok.
R5 és R6 helyettesítők előnyös példáiként említjük az előzőekben bemutatott szénhidrogéncsoportokat, különösen a 6 10 szénatomos arilesöpörtokát, például a fenilcsoportot és a 7-
- 8 szénatomos aralkilcsoportokat, például a benzilcsoportot.
Ha a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületben R1 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése halogénatommal, például két fluoratommal helyettesített fenilcsoport, például a (17) általános képletű csoport a (18) képletnek megfelelő, akkor előnyösen az (A) gyűrű egy két alkilcsoporttal, például 1
- 4 szénatomos alkilcsoporttal vagy két halogénatommal helyettesített benzolgyűrű, és a B gyűrű egy halogénatommal helyettesített benzolgyűrű. Ha az (I) általános képletben R1 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése alkilcsoporttal, például 1-4 ···«
- 24 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, például ha a (17) általános képletű csoport az (19) képletnek megfelelő, akkor az A gyűrű előnyösen két alkilcsoporttal, például 1 4 szénatomos alkilcsoporttal vagy két halogénatommal helyettesített benzolgyűrű, és a B gyűrű egy egy halogénatommal helyettesített benzolgyűrű.
Különösen hasznosak azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R2 adott esetben helyettesített heterogyűrűs csoport, vagy egy adott esetben helyettesített heterogyűrűs csoporttal helyettesített alkilcsoport, valamint ezen vegyületek sói.
Az (I) általános képletű vegyületek körén belül előnyösek továbbá az (Ib) általános képletű vegyületek - a képletben R3 és R4 jelentése alkilcsoport, a többi helyettesítő jelentése az előzőekben megadott -, valamint ezen vegyületek sói.
A fenti (Ι*5) általános képletben az R3 és R4 helyettesítőként álló alkilcsoportok előnyösen egyenes vagy elágazó láncú 1
- 6 szénatomos alkilcsoportok, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportok vagy (3-6 szénatomos cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkil)-csoportok. Az előzőekben említett egyenes vagy elágazó láncú 1
- 6 szénatomos alkilcsoportok közé tartoznak például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, neopentil- és hexilcsoport, különösen előnyösek az egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoportok, például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- és terc-butil-csoportok. A 3 - 6 szénatomos cikloalkilcsoportok lehetnek például ciklopropil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoportok. A (3-6 szénatomos • · -·· ·· ·· • ·· · · · · · .· * ··♦·♦· ···· ··· ·** φφ· ·<#·
- 25 cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkil)-csoportok közé tartoznak például a ciklopropil-metil- és ciklopropil-etil-csoport.
A fenti (Ib) általános képletű vegyületek és sóik különféle fajtái közül különösen előnyösek azok, amelyek az alábbi (1)-(6) feltétel közül legalább egyet kielégítenek.
(1) R3 és R4 mindegyike egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy izobutilcsoport, előnyösen metilcsoport.
(2) AB gyűrű adott esetben egy halogénatommal, például fluor- vagy klóratommal helyettesített benzolgyűrű.
(3) R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metilcsoport.
(4) R2 jelentése adott esetben helyettesített aralkilcsoport, különösen 7-8 szénatomos aralkilcsoport, például benzil- vagy 2-fenil-etil-csoport, amely egy vagy két helyettesítőt hordozhat, és a helyettesítők például halogénatom, például fluor- vagy klóratom, és 1 - 4 szénatomos alkoxiesoport, például metoxi- vagy etoxiesoport.
(5) A B gyűrű egy helyettesítő nélküli benzolgyűrű, R2 helyettesített fenilcsoport, különösen egy vagy két helyettesítőt hordozó fenilcsoport, ahol a helyettesítők például halogénatom, például fluor- vagy klóratom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metil- vagy etilcsoport, és 1 - 4 szénatomos alkoxiesoport, például metoxi- vagy etoxiesoport.
(6) R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely egy adott esetben helyettesített heterogyűrűs csoport helyettesítőt hordoz (például adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített
- 26 tiazolil- vagy tiadiazolil-csoport, például tiazolil-, metil-tiazolil-, metil-tiadiazolil- vagy ciklopropil-tiadiazolil-csoport).
Az (Ib) általános képletű vegyületek vagy sóik előnyös képviselőinek a fenti feltételek közül legalább kettőt vagy többet kell kielégíteniük a következők szerint:
1. (1) és (4) ,
2. (1), (2) és(4),
3. (1), (3) és(4),
4. (1), (2), (3) és (4),
5. (1) és (5),
6. (1), (3) és(5).
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyület sói előnyösen fiziológiás szempontból elfogadható savaddíciós sók. Az ilyen sók közé tartoznak például a szervetlen savakkal, például hidrogén-kloriddal, foszforsavval, hidrogén-bromiddal vagy kénsawal alkotott sók, továbbá szerves savakkal, például ecetsavval, hangyasawal, propionsawal, fumársavval, maleinsawal, borostyánkősavval, borkősavval, citromsavval, almasavval, oxálsawal, benzoesawal, metánszulfonsawal vagy benzolszulfonsavval alkotott sók. Ha a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek egy savas csoporttal, például karboxilcsoporttal bírnak, ezek az (I) általános képletű vegyületek szervetlen bázisokkal (alkálifém vagy alkáliföldfém, például nátrium, kálium vagy magnézium alkotta bázisokkal vagy ammóniával), vagy szerves bázisokkal (például tri(l-3 szénatomos alkil)-aminokkal, például trietil-aminnal) is alkothatnak sókat.
A következőkben az (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítási eljárását ismertetjük.
Az (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállíthatók például az alábbi (1) és (2) alternatív eljárásokkal.
így az (I) általános képletű vegyületek vagy sóik szintetizálhatok:
(1) egy (II) általános képletű heterociklusos izocianát vagy sója és egy (III) általános képletű amin vagy sója reagáltatásával, vagy (2) egy (IV) általános képletű heterogyűrűs amin vagy sója és egy (V) általános képletű helyettesített aminokarbonsav vagy sója vagy karboxilcsoporton képzett reakcióképes származéka reagáltatásával.
Az alábbiakban az (1) és a (2) eljárásokat részletesen ismertetjük.
(1) eljárás: Ha egy (II) általános képletű vegyületet vagy sóját reagáltatjuk egy (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával [a (II) általános képletű vegyület és a (III) általános képletű vegyület sója is a megfelelő szervetlen savval, például hidrogén-kloriddal, kénsawal vagy szerves savval, például metánszulfonsawal, benzolszulfonsawal, toluolszulfonsavval, oxálsawal, fumársawal vagy maleinsawal alkotott só] a (III) általános képletű vegyület önmaga alkalmazható oldószerként, de a reagáltatás végrehajtható ettől eltérő oldószerben is. Bármely olyan oldószer alkalmazható, amely nem vesz részt a reakcióban. így előnyösen használhatók például különféle éterek (például dietil-éter, diizopropil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, dimetoxi-etán), aromás szénhid-
·· ·· • · · ··· ·«« • · · ·· ·· rögének (például benzol, toluol, xilol), észterek (például metil-acetát, etil-acetát), amidok (például N,N-dimetil-formamid) , és szulfoxidok (például dimetil-szulfoxid) . Ha a (III) általános képletű vegyületet só formájában használjuk, a reagáltatást előnyösen a sót eltávolító anyag jelenlétében végezzük. Előnyös sóeltávolító anyagok például a tercier aminok, például a trimetil-amin, trietil-amin, N-metil-morfolin és az aromás aminok, például a piridin, pikolin és az N,N-dimetil-anilin. Az ilyen sóeltávolító szerek mennyisége 1-5 mólekvivalens, előnyösen 1-3 mólekvivalens a (III) általános képletű vegyület sójának 1 mólnyi mennyiségére számítva. A reakcióhőmérséklet általában -10 és 180 °C közötti, előnyösen 0 és 120 °C közötti. A reagáltatás ideje általában 15 perc és 4 óra közötti, előnyösen 30 perc és 20 óra közötti. A (III) általános képletű vegyület vagy sója aránya a (II) általános képletű vegyület vagy sója mólnyi mennyiségére számítva 1-5 mólekvivalens, előnyösen 1-3 mólekvivalens.
(2) eljárás: Az (V) általános képletű helyettesített aminokarbonsav vagy sója vagy reakcióképes származéka reagáltatása egy (IV) általános képletű vegyülettel vagy sójával egy amidkötést kialakító reakció, és ez a reakció különféle módokon hajtható végre. Például, ha egy (IV) általános képletű vegyületet vagy sóját (például a megfelelő szervetlen savval, például hidrogén-kloriddal vagy kénsavval, vagy szerves savval, például metánszulfonsawal, benzolszulfonsawal, toluolszulfonsawal, oxálsawal, fumársawal vagy maleinsawal alkotott sóját) egy (V) általános képletű vegyülettel vagy sójával (például a megfelelő alkálifém- vagy alkáliföldfém-, »·· például nátrium-, kálium- vagy magnéziumsójával) reagáltatjuk, célszerűen megfelelő kondenzálószert alkalmazunk, vagy az (V) általános képletű vegyületet vagy sóját először reakcióképes származékává alakítjuk szakember számára ismert módon, ezután reagáltatjuk a származékot a (IV) általános képletű vegyülettel vagy sójával. A reakcióban kondenzálószerként használhatunk például diciklohexil-karbodiimidet (DCC), dietil-ciano-foszfátot (DEPC) vagy difenil-foszforil-azidot (DPPA). Ha ilyen kondenzálószert alkalmazunk, a reagáltatást előnyösen oldószerben (például éterben, észterben, szénhidrogénben, amidban vagy szulfoxidban, például tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetoxi-etánban, etil-acetátban, benzolban, toluolban, N,N-dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban) végezzük. A reakció gyorsítható azáltal, ha bázis jelenlétében hajtjuk végre. A reagáltatást általában -10 °C és 100 °C közötti, előnyösen 0 és 60 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióidő általában 1 és 96 óra közötti, előnyösen 1 és 72 óra közötti. Az (V) általános képletű vegyület vagy sója és a kondenzálószer aránya a (IV) általános képletű vegyület vagy sója 1 mólnyi mennyiségére viszonyítva általában 1-5 mólekvivalens, előnyösen 1-3 mólekvivalens. Az alkalmazható bázisok körébe tartoznak például az alkil-aminok, így a trietil-amin, és gyűrűs aminok, például az N-metil-morfolin és a piridin. A bázis mennyisége a (IV) általános képletű vegyület vagy sója 1 mólnyi mennyiségére vonatkoztatva 1-5 mólekvivalens, előnyösen 1-3 mólekvivalens.
Az (V) általános képletű vegyület reakcióképes származékai körébe tartoznak például a sav-halogenidek (például kloridok ·«·« vagy bromidok), savanhidridek, vegyes savanhidridek (például monométil-karbonáttal, monoetil-karbonáttal és monoizobutil-karbonáttal alkotott anhidridek), aktív észterek (például hidroxi-szukcinimid-észter, 1-hidroxi-benzotriazol-észter, Nhidroxi-5-norbornén-2,3-dikarboximid-észter, p-nitro-fenol-észter és 8-oxi-kinolin-észter). Különösen előnyösek a sav-halogenidek (például kloridok vagy bromidok). Ha egy (IV) általános képletű vegyületet vagy sóját az (V) általános képletű vegyületnek egy ilyen reakcióképes származékával reagáltatjuk, a reagáltatást általában oldószerben (például halogénezett szénhidrogénekben, éterekben, észterekben, szénhidrogénekben vagy amidokban, például kloroformban, diklór-metánban, etil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetoxi-etánban, etil-acetátban, benzolban, toluolban, piridinben vagy N,N-dimetil-formamidban) végezzük. A reakció felgyorsítható azáltal, ha bázis jelenlétében vezetjük. A reagáltatás hőmérséklete általában 10 ’C és 120 ’C közötti, előnyösen 0 ’C és 100 ’C közötti. A reakcióidő általában 1-48 óra, előnyösen 1 - 24 óra. Az (V) általános képletű vegyület reakcióképes származékának aránya 1 mól (IV) általános képletű vegyületre vagy sójára vonatkoztatva általában 1-5 mólekvivalens, előnyösen 1-3 mólekvivalens. Az alkalmazható bázisok körébe tartoznak például az alkil-aminok, így trietil-amin, gyűrűs aminok, például N-metil-morfolin vagy piridin, aromás aminok, például Ν,Ν-dimetil-anilin vagy Ν,Ν-dietil-anilin, alkálifém-karbonátok, például kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát, továbbá alkálifém-hidrogén-karbonátok, például nátrium-hidrogén-karbonát vagy kálium-hidrogén-karbonát és ezen bázisok aránya
a (IV) általános képletű vegyület vagy sója 1 mólnyi mennyiségére számítva 1-5 mólekvivalens, előnyösen 1-3 mólekvivalens. Ha a reakcióban alkalmazott oldószer vízzel nem elegyedő, a reakciórendszerhez vizet adagolhatunk, hogy a reakciót kétfázisú oldószerrendszerben hajtsuk végre.
Ha a fenti (1) vagy (2) eljárással kapott (I) általános képletű vegyület vagy sója az A gyűrűiként, B gyűrűként vagy R2 helyettesítőként álló benzolgyűrűk bármelyikén 1-6 szénatomos alkoxicsoport helyettesítőt hordoz, az ilyen vegyület fenti alkoxicsoportja kívánt esetben bór-tribromiddal vagy hasonló reagenssel reagáltatva hidroxilcsoporttá alakítható. Ezt a reakciót általában oldószerben (például halogénezett szénhidrogénben vagy szénhidrogénben, például diklór-metánban, kloroformban, szén-tetrakloridban, benzolban vagy toluolban) hajtjuk végre mintegy -20 és +80 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten. A bór-tribromid mennyisége az 1 - 6 szénatomos alkoxicsoportra vonatkoztatva mintegy 1 10 mólekvivalens, előnyösen mintegy 1-5 mólekvivalens. A szükséges reakcióidő általában 15 perc és 24 óra közötti, előnyösen 30 perc és 12 óra közötti. Ha az (1) vagy (2) eljárással kapott (I) általános képletű vegyület vagy sója az (A) gyűrű, B gyűrű vagy R2 helyettesítő helyén álló bármely benzolgyűrűn hidroxilcsoport helyettesítőt tartalmaz, ez a helyettesítő kívánt esetben alkilezéssel vagy acilezéssel alkoxi- vagy acil-oxi-csoporttá alakítható. Ezt az alkilezési reakciót alkilezőszer alkalmazásával, például halogeniddel (kloriddal, bromiddal vagy jodiddal), szulfát-észterrel vagy szulfonát-észterrel (például metánszulfonát, p-toluolszulfonát vagy benzolszulfo* * · ·· ·· ·' t ··! ··· ··* ·’·· ··· ·« ·· ··*
- 32 nát) vagy adott esetben helyettesített alkánnal végezzük bázis (például szerves bázis, például trimetil-amin, trietil-amin, N-metil-morfolin, piridin, pikolin, Ν,Ν-dimetil-anilin vagy szervetlen bázis, például kálium-karbonát, nátrium-karbonát, kálium-hidroxid vagy nátrium-hidroxid) jelenlétében, oldószerben (például alkoholban, így például metanolban,-etanolban vagy propanolban, éterben, például dimetoxi-etánban, dioxánban vagy tetrahidrofuránban, ketonban, például acetonban, vagy amidban, például N,N-dimetil-formamidban). A reakciót általában -10 °C és 100 °C közötti, előnyösen 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az alkilezőszer mennyisége 1 mól kiindulási anyagul szolgáló fenolszármazékra vonatkoztatva 1 5 mólekvivalens, előnyösen 1-3 mólekvivalens. A reakcióidő általában 15 perc és 24 óra közötti, előnyösen 30 perc és 12 óra közötti.
Az acilezési reakciót tetszés szerinti karbonsav vagy reakcióképes származéka alkalmazásával hajtjuk végre. A reakciókörülmények az acilezőszer természetétől, valamint a kiindulási anyagul szolgáló fenolszármazéktól függően különbözőek, általában azonban az acilezési reakciót oldószerben (például szénhidrogénekben, éterekben, észterekben, halogénezett szénhidrogénekben, amidokban vagy aromás aminokban, például benzolban, toluolban, etil-éterben, etil-acetátban, kloroformban, diklór-metánban, dioxánban, tetrahidrofuránban, N,N-dimetil-formamidban vagy piridinben) hajtjuk végre, adott esetben megfelelő bázis jelenlétében (például hidrogén-karbonátok, így nátrium-hidrogén-karbonát vagy kálium-hidrogén-karbonát, karbonátok, például nátrium-karbonát vagy kálium-kar• · ··· ····· • · · · · · «··· · · · · · · · ·· bonát, acetátok, például nátrium-acetát, tercier-aminok, például trietil-amin vagy aromás aminok, például piridin jelenlétében) , amely bázisok a reakció gyorsítására szolgálnak. Az ilyen karbonsavak reakcióképes származékaként használhatók például a megfelelő savanhidridek, vegyes savanhidridek vagy sav-halogenidek (például kloridok vagy bromidok). Az acilezőszer mennyisége 1 mól fenolszármazék kiindulási anyagra számítva 1-5 mólekvivalens, előnyösen 1-3 mólekvivalens. A reagáltatást általában 0 és 150 °C közötti, előnyösen 10 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakcióidő általában 15 perc és 12 óra közötti, előnyösen 30 perc és 6 óra közötti.
Ha az (I) általános képletű vegyületet szabad formájában nyerjük, az ilyen vegyületet önmagában ismert eljárással vagy azzal analóg módon, az előzőekben említettek szerint, sóvá alakíthatjuk, míg ha az (I) általános képletű vegyületet sója formájában nyerjük, ezt önmagában ismert eljárással vagy bármely analóg eljárással szabad bázis formára hozhatjuk, vagy más sóvá alakíthatjuk.
Az így kapott kívánt (I) általános képletű vegyületet vagy sóját ismert módon izolálhatjuk, és tisztíthatjuk (például bepárlással, oldószeres extrahálással, oszlopkromatográfiás eljárás vagy átkristályosítás alkalmazásával).
A (II) és (IV) általános képletű kiindulási anyagok, beleértve sóikat is, amely vegyületeket az (I) általános képletű vegyületek előállításánál alkalmazunk, előnyösen állíthatók elő ipari léptékben az 1. reakcióvázlatban bemutatott eljárással vagy bármely azzal analóg eljárással.
Az 1. reakcióvázlatban szereplő képletekben az A gyűrű, a • · · · · · ···· ··· « · · · · ·
B gyűrű és az R helyettesítő jelentése az előzőekben megadott; R7 jelentése karboxi1 védőcsoport; R8 jelentése hidrogénatom vagy karboxi1 védőcsoport.
Az 1. reakcióvázlatban bemutatott eljárásban kiindulási anyagként a (VII) általános képletű 2-benzoil-benzoesav-származékot alkalmazzuk.
A reakciósor 1. lépése a (VIII) általános képletű 4-fenil-izokumarin-3-karbonsav előállítása, ezt a reakciót ismert eljárással végezhetjük [például az F. Duro és P. Condorelli, Boll. Acad. Gioenia Sci. Nat. Catania, 5. kötet, 606. oldal, 1960 szakirodalmi helyen leírt módon], vagy bármely ezzel analóg eljárást alkalmazhatunk.
A 2. reakciólépés a (VIII) általános képletű vegyület átalakítása (XIII) általános képletű izokinolonkarbonsawá, ezt a reakciót ismert eljárással [például az N.A. Santagati, E. Bousquet, G. Rómeó, A. Garuso és A. Prato, Bolletino Chimico Farmaceutico, 125. kötet, 437. oldal, 1986 szakirodalmi helyen leírt módon] vagy azzal analóg módon hajtjuk végre.
Ezt a (XIII) általános képletű izokinolon-karbonsavat előállíthatjuk a (VII) általános képletű vegyületből is a 3-6. reakciólépések útján.
így a 3. reakciólépés egy eljárás a (X) általános képletű amid előállítására a (VII) általános képletű vegyület karboxilcsoportjának és a (IX) általános képletű glicinszármazék aminocsoportjának reakciója révén. A (VII) általános képletű vegyületnek vagy karboxilcsoporton képzett reakcióképes származékának ezt a (IX) általános képletű vegyülettel való reakcióját azonos körülmények mellett hajthatjuk végre, mint az előzőekben • · ··· ······ • · « · · « ···· ··· ·· ·· ··
- 35 említett (IV) és (V) általános képletű vegyületek közötti reakciót az (I) általános képletű vegyületek előállítására [(2) eljárás].
A 4. lépés a (X) általános képletű vegyület bázissal való kezelése, minek következtében intramolekuláris addíció révén gyűrűzárással a (XI) általános képletű vegyület jön létre. Ebben a reakcióban előnyösen alkalmazható bázisok például a szerves bázisok, például az 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-én (DBN), l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én (DBU), N-benzil-trimetil-ammónium-hidroxid (Triton B), valamint szervetlen bázisok, például nátrium-metoxid, nátrium-etoxid, kálium-(terc-butoxid), nátrium-hidrid, kálium-hidrid, n-butil-lítium és lítium-diizopropil-amid, alkalmazhatók azonban azok a bázisok is, amelyeket a (2) eljárásban a (IV) és (V) általános képletű vegyületek reagáltatásánál alkalmazunk. A bázis mennyisége általában 0,5 - 20 mólekvivalens, előnyösen 1-5 mólekvivalens. A reakciót általában oldószerben hajtjuk végre. Erre a célra alkalmazhatók azok az oldószerek, amelyeket a (2) eljárásban a (IV) és (V) általános képletű vegyületek reagáltatásánál használunk. Bár a reakcióhőmérséklet az alkalmazott bázistól függ, általában a reagáltatást -80 °C és 200 °C közötti, előnyösen -50 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakcióidő, amely ugyancsak függ a kiválasztott kiindulási anyagtól, a bázistól, az oldószertől, valamint a reakcióhőmérséklettől, általában 10 perc és 24 óra közötti.
Az 5. lépés a (XI) általános képletű vegyület dehidratálási reakcióval történő átalakítása a (XII) általános képletű izokinolonszármazékká.
• · · · · ···· ··· · · ·· ··
Általában ezt a reakciót előnyösen savkatalizátor jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazott savkatalizátor lehet például egy szulfonsav, például p-toluolszulfonsav vagy metánszulfonsav, karbonsav, például ecetsav vagy trifluor-ecetsav, szervetlen sav, például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid vagy kénsav, továbbá Lewis-sav, például bór-trifluorid-etil-éter vagy alumínium-klorid. A savkatalizátor aránya a (XI) általános képletű vegyület 1 móljára számítva 0,1 - 20 mólekvivalens, előnyösen 0,1-5 mólekvivalens. Ezt a reakciót általában oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az oldószer bármely olyan oldószer lehet, amely a (2) eljárásban a (IV) és (V) általános képletű vegyületek reagáltatásánál használható. A reakcióhőmérséklet az alkalmazott katalizátortól függően változó, de általában -10 °C és 200 °C közötti, előnyösen 0 °C és 150 °C közötti. A reakcióidő, amely ugyancsak függ a kiindulási anyag fajtájától, a bázistól, az oldószertől, valamint a reakcióhőmérséklettől, általában 30 perc és 24 óra közötti.
Vannak esetek, amikor a 4. reakciólépésben a dehidratív gyűrűzárás termékeként a (XII) általános képletű vegyületeket nyerjük a (X) általános képletű vegyület fajtájától, a bázistól vagy az oldószertől vagy a reakcióhőmérséklettől és időtől függően.
A 6. reakciólépésben az R8 védőcsoportot távolítjuk el a (XII) általános képletű vegyület karboxilcsoportjárói, így a (XIII) általános képletű vegyületet nyerjük. Ezt a reakciót különféle eljárásokkal hajthatjuk végre a (XII) általános képletű vegyület R8 csoportjától függően [például a T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley &
• · ··· ······ • · · · · · ···· ··· · · ·· · ·
Sons, New York, 1981, 157-187. oldal szakirodalmi helyen leírt eljárásokkal]. Ha például a (XII) általános képletű vegyület védőcsoportja egy rövid szénláncú alkilcsoport, például metilvagy etilcsoport, ez eltávolítható például hidrolízis révén, amint azt a későbbiekben a 8. reakciólépésnél leírjuk.
A 7. reakciólépésben a (XIII) általános képletű izokinolonkarbonsavat (II) általános képletű izocianáttá alakítjuk.
A legszokásosabb reakcióút a sav-azidon át történő reakció, de a szakirodalomban található számos eljárás bármelyike alkalmazható a (XIII) általános képletű vegyület átalakítására.
Például a (XIII) általános képletű vegyület sav-azidja előállítható a (XIII) általános képletű vegyületnek egy azidképző szerrel (például difenil-foszforil-aziddal, a továbbiakban DPPA) való reagáltatásával. Ezt a reakciót általában inért oldószerben (például egy éterben, például etil-éterben, izopropil-éterben, dimetoxi-etánban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, aromás szénhidrogénekben, például benzolban, toluolban vagy xilolban, észterekben, például metil-acetátban vagy etil-acetátban, ketonokban, például acetonban vagy 2-butanonban, aromás aminokban, például piridinben vagy amidokban, például Ν,Ν-dimetil-formamidban) hajtjuk végre. Ennek a folyamatnak a meggyorsítására a reakciót vezethetjük bázis (például trimetil-amin, trietil-amin vagy N-metil-morfolin) jelenlétében. A reakcióidő általában 5 perc és 12 óra közötti, előnyösen 10 perc és 6 óra közötti. A reakció hőmérséklete általában mintegy -10 °C és 150 °C közötti, előnyösen mintegy -5 °C és 120 °C közötti. Az azidképző szer (például DPPA) ··· ·· · »4 ·· • · · · 4 »4* • 4 ····»· • 4 44 • 4· 4 ·*· ··4 ·
- 38 mennyisége a (XIII) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1-3 mólekvivalens, előnyösen 1-2 mólekvivalens.
A kapott sav-azid önmagában ismert eljárásokkal izolálható és tisztítható, de a reakcióelegy közvetlen melegítésével átalakíthatjuk az azidot a (II) általános képletű izocianáttá. Ezt az átalakítási reakciót előnyösen az azidképző reakcióban használthoz hasonló oldószerben végezzük, általában mintegy 20 °C és 200 °C közötti, előnyösen mintegy 30 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten. A reakcióidő általában mintegy 5 perc és 10 óra közötti, előnyösen mintegy 5 perc és 6 óra közötti. A kapott (II) általános képletű vegyületet önmagában ismert eljárásokkal izoláljuk, vagy a reakcióelegyet közvetlenül használjuk fel az (I) vagy (IV) általános képletű vegyületek előállítására.
A 8. reakciólépésben a (II) általános képletű vegyületek izocianáto csoportjának aminocsoporttá történő alakításával állítjuk elő a (IV) általános képletű vegyületeket. Ezt a lépést általában a hidrolízisnek megfelelő körülmények mellett végezzük. A reagáltatást végezhetjük oldószerben (például alkoholokban, például metanolban, etanolban, propanolban vagy butanolban, éterekben, például tetrahidrofuránban, dioxánban vagy dimetil-oxi-etánban, valamint ezek elegyeiben), lúgos körülmények mellett egy alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid, például nátrium-hidroxid vagy bárium-hidroxid jelenlétében, vagy savas körülmények között, egy szervetlen sav, például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid vagy kénsav jelenlétében. A reakcióhőmérséklet általában mintegy 0 °C és 120 °C közötti, előnyösen mintegy 15 °C és 100 °C közötti. A reakcióidő mintegy 30 perc és 36 óra közötti, előnyösen mintegy 1 óra és 20 óra ··« ··· ···
- 39 ~ közötti.
Az előbbi reakcióvázlatban kiindulási anyagul szereplő (VII) általános képletű vegyületek előállíthatók ismert eljárással [például a P. Aeberli, P. Edén, J. H. Gogerty, W. J. Houlihan és C. Penberthy által a J. Med. Chem. 18/ 177 (1975) szakirodalmi helyen leírt módon], vagy bármely analóg eljárással .
A (III) és (V) általános képletű vegyületek ismert eljárásokkal vagy analóg eljárásokkal állíthatók elő.
Az előzőekben említett (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI)/ (XII) és (XIII) általános képletű vegyületek mindegyike só formájában is lehet. Ezen sók közé tartoznak a megfelelő szervetlen savakkal (például hidrogén-kloriddal, foszforsavval, hidrogén-bromiddal vagy kénsavval) vagy szerves savakkal (például ecetsavval, hangyasavval, propionsawal, fumársavval, maleinsawal, borostyánkősavval, borkősawal, citromsavval, almasavval, oxálsawal, benzoesawal, metánszulfonsawal vagy benzolszulfonsawal) alkotott sók. Amennyiben ezen vegyületek bármelyike egy savas csoporttal, például karboxilcsoporttal bír, ezek a vegyületek szervetlen bázisokkal is alkothatnak sókat (például alkálifém- vagy alkáliföldfém-sókat, például nátrium-, kálium-, kalcium- vagy magnéziumsót, valamint ammóniumsót) , valamint szerves bázisokkal, például tri(1-3 szénatomos alkil)-aminnal, például trietil-aminnal is alkothatnak sót.
Az 1-8. lépések mindegyikében nyert vegyületek izolálhatok és tisztíthatok önmagukban ismert eljárásokkal, például bepárlással, pH-állítással, újramegosztással, oldószeres extrahá·· • · ··· »·»··« * * · · · · ···· ··· ·· ·· ··
- 40 lássál, oszlopkromatográfiás eljárással, kristályosítással és átkristályosítással. Azonban a reakcióelegyek közvetlenül is felhasználhatók a következő reakciólépésben.
Az (I) általános képletű vegyületek, kiindulási anyagaik vagy sóik előállítására szolgáló reakciók mindegyikében alkalmazhatjuk az amino-, karboxil- vagy hidroxilcsoport helyettesítővei bíró kiindulási vegyületeket a megfelelő védőcsoporttal ellátott formájukban, védőcsoportként a peptidkémiában vagy a kémia más területein szokásosan alkalmazott csoportokat alkalmazzuk, majd a reagáltatást követően a védőcsoport eltávolításával nyerjük a védőcsoport nélküli vegyületet.
Az aminocsoportok védőcsoportjaként alkalmazhatunk például adott esetben helyettesített (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoportokat (például formil-, metil-karbonil- vagy etil-karbonil-csoportot) , fenil-karbonil-csoportot, (1-6 szénatomos alkil)-oxi-karbonil-csoportokat (például metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoportot) , fenil-oxi-karbonil-csoportokat (például benzoxi-karbonil-csoportot) , (7-10 szénatomos aralkil)-karbonil-csoportokat (például benzil-oxi-karbonilcsoportot), tritil- vagy ftaloil-csoportot. Ezek a csoportok adott esetben egy - három helyettesítőt hordozhatnak, például halogénatomot (például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot), (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoportot (például metil-karbonil-, etil-karbonil- vagy butil-karbonil-csoportot), vagy nitrocsoportot.
A karboxilesöpörtök védőcsoportjai közé tartoznak például az adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoportok (például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil- és
- 41 terc-butil-csoport), fenil-, tritil- vagy szililcsoport. A helyettesítők száma 1-3, jelentésük lehet halogénatom (például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom), (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport (például formil-, metil-karbonil-, etil-karbonil- vagy butil-karbonil-csoport), vagy nitrocsoport.
A hidroxilesöpörtök védőcsoportjai lehetnek például adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoportok (például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil- vagy terc-butil-csoport), fenilcsoport, 7-10 szénatomos aralkilcsoport (például benzilcsoport), (1-6 szénatomos alkil)-karbonilcsoport (például formil-, metil-karbonil- vagy etil-karbonil-csoport), fenil-oxi-karbonil-csoport (például benzoxi-karbonil-csoport) , 7-10 szénatomos aralkil-karbonil-csoport, (például benzil-oxi-karbonil-csoport), piranil-, furanil- és szililcsoport. A fenti csoportok adott esetben jelenlévő 1-4 helyettesítője lehet például halogénatom (például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom),1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, 7-10 szénatomos aralkilcsoport vagy nitrocsoport.
Ezek a védőcsoportok önmagukban ismert eljárásokkal vagy bármely analóg eljárással eltávolíthatók. A védőcsoportok eltávolítására alkalmazható például savas vagy lúgos kezelés, redukálás, ultraibolya fénnyel történő besugárzás, hidrazinnal, fenil-hidrazinnal, nátrium-N-metil-ditiokarbamáttal, tetrabutil-ammónium-fluoriddal vagy palládium-acetáttal történő reagáltatás.
A fenti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek rutin eljárásokkal, például átkristályosítással, ·· · ·* ·· ·♦ • · ··· · « ·· • · ··· »·· ·«· • 9 · · 9 · ··** · · · ·« ·· ·· desztillálással és kromatografálással izolálhatok és tisztíthatok. Ha az (I) általános képletű vegyületet szabad formában nyerjük, ezt önmagában ismert eljárással (például semlegesítéssel) vagy bármely analóg eljárással sóvá alakíthatjuk. Fordítva, ha a terméket só formájában nyerjük, ezt szabad vegyületté vagy más sóvá alakíthatjuk önmagában ismert módon vagy analóg eljárással.
Ha az (I) általános képletű vegyület optikailag aktív, ez szokásos optikai rezolválási eljárásokkal rezolválható a d- és 1-vegyületekké.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek kiváló tachikinin receptor antagonista aktivitással bírnak, különösen hatásos antagonisták a P anyaggal szemben, és akut toxicitásuk alacsony (egérnél 300 mg/kg p.o. és 100 mg/kg i.p. adagolás mellett az akut toxicitási tünetek és az autonóm hatások 72 órán át történő megfigyelése alapján azt találtuk, hogy nincs toxikus hatás), ugyancsak alacsony krónikus toxicitásuk, így gyógyászatilag szempontból hasznos és biztonságos anyagok.
A P anyag egy neuropeptid, amelyet ló bélcsatornájának extraktumában találtak 1931-ben, szerkezetét tekintve 1971-ben állapították meg, hogy 11 aminosavból áll. A P anyag a központi és a perifériás idegrendszerben nagyjából eloszlott, azon kívül, hogy primer szenzoros neurotranszmitter, különböző fiziológiás hatásokkal bír, például értágító hatással, simaizom-összehúzó hatással, neuron-ingerlő hatással, nyálhajtó és diuretikus hatással. Különösen jól ismert, hogy a fájdalom-impulzus hatására a gerincagy hátsó szarvának végén felszaba» 4 44 · ·« « 4
4 ··· ··· ♦·· • 4 · · · «
44·4 44« 44 ff «· dúló anyag fájdalom információt közvetít a szekunder neuronokhoz, és hogy a perifériás idegvégződéseken felszabadult P anyag gyulladásos választ vált ki a fájdalomátvivő (nociceptív) területen. Ezen kívül feltételezik, hogy a P anyag résztvesz az Alzheimer típusú demenciában. Ezért az (I) és (Ia) általános képletű vegyületek és sóik hatásos P anyag receptor antagonista aktivitásuk folytán értékesek mint biztonságos megelőző és terápiás hatóanyagok fájdalom, gyulladás, allergia és demencia esetén emlősökben (például egérben, patkányban, hörcsögben, nyúlban, macskában, kutyában, marhában, birkában, majomban és emberben) való alkalmazására.
Gyógyászati célra a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat megfelelő gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagokkal vagy segédanyagokkal (például keményítővel, laktózzal, szacharózzal, kalcium-karbonáttal vagy kalcium-foszfáttal), kötőanyagokkal (például keményítővel, gumiarábikummal, karboxi-metil-cellulózzal, hidroxi-propil-cellulózzal, kristályos cellulózzal, alginsawal, zselatinnal vagy poli(vinil-pirrolidon)-nal, csúszást elősegítő szerekkel (például sztearinsawal, magnézium-sztearáttal, kalcium-sztearáttal vagy talkummal), szétesést elősegítő szerekkel (például karboxi-metil-cellulóz-kalciummal vagy talkummal) és hígítóanyagokkal (például fiziológiás sóoldattal) formálhatjuk, és orálisan vagy más úton, például olyan dózisformákban, mint porok, finom granulumok, granulumok, tabletták, kapszulák és injekciók adagolhatjuk. A dózis az alkalmazott (I) általános képletű vegyülettől vagy sójától, az adagolás útjától, a betegség súlyosságától, a beteg korától és más befolyásoló ·« 44 44 • · 44 · 4 4 44 « 444 ·«♦ ··· • · · 4 4« ··· 44 44 44
- 44 tényezőktől függ. Orális adagolás esetén azonban felnőtt betegnek például mintegy 0,005 - 50 mg, előnyösen 0,05 - 10 mg, még előnyösebben 0,2 - 4 mg napi dózist adagolunk testtömeg kgonként napi 1-3 adagra osztva.
A következőkben a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik gyógyászati hatékonyságára vonatkozó kísérleti adatokat mutatunk be.
(1) Radioligandum receptor kötődése gátlásának vizsgálata patkány előagyból származó receptor alkalmazásával
R. Qirion és C. Pilapil [Neuropeptide 4, 325 (1984)] eljárásának módosított változatát alkalmazzuk. A receptorokat hím, 8 hetes Charles-River Wistar patkányok agyából készítjük. A patkányokat lefejezéssel öljük le, és előagyukat elkülönítjük. Az előagyat patkányonként 30 ml pH 7,4-es, 120 mmól/1 nátrium-kloridot és 5 mmól/1 kálium-kloridot tartalmazó 150 mmól/l-es trisz-HCl pufferrel homogenizáljuk Polytron homogenizátorban (Kinematika, Németország), és a homogenizátumot 40 000 x g mellett 20 percig centrifugáljuk. Az üledéket 30 ml pH = 7,4-es, 300 mmól/1 kálium-kloridot és 10 mmól/1 etilén-diamin-tetraecetsavat tartalmazó 50 mmól/l-es trisz-HCl pufferben szuszpendáljuk, és jéghutés mellett 30 percig keverjük. Ezt a szuszpenziót 40 000 x g mellett 20 percig centrifugáljuk, majd az üledéket 30 ml pH = 7,4-es, 50 mmól/l-es trisz-HC1 pufferrel mossuk. Az így kapott receptor mintát -80 °C hőmérsékleten fagyasztva tároljuk.
A fenti mintát 1,5 mg/ml fehérjekoncentrációra szuszpendáljuk a reakció-pufferben (50 mmól/l-es, pH = 7,4-es trisz-HC1 puffer, amely 0,02 % marha szérum-albumint, 1 mmól/1
fenil-metil-szulfonil-fluoridot, 2 Mg/ml kimosztatint, 40 ^g/ml bacitracint és 3 mmól/1 mangán-klóridőt tartalmaz), és ebből a szuszpenzióból a reakcióban 100 μΐ-t használunk fel. A fenti szuszpenzióhoz a mintát és 125 I-BHSP-t (0,46 KBq) adunk, és a reagáltatást 0,2 ml reakció-pufferben 25 °C hőmérsékleten 30 percig végezzük. A nemspecifikus kötődés mennyiségét a P anyagnak 2 χ 10-6 mól/1 végkoncentrációig való adagolásával határozzuk meg. A reakció lejátszódása után sejt-gyűjtő (290 PHD, Cambridge Technology, Inc., Anglia) alkalmazásával, majd üvegszűrőn (GF/B, Whatman, USA) végzett gyors szűréssel állítjuk le a reakciót. A szűrőn lévő anyagot 250 μΐ 50 mmól/l-es, 0,02 % marha szérum-albumint tartalmazó Trisz-HCl pufferrel háromszor mossuk, majd a szűrőn maradt radioaktivitást 'T-sz^ini^i°vai mérjük. Felhasználás előtt a szűrőt 0,1 %-os polietiléniminbe merítjük 24 órára, majd levegőn szárítjuk.
Az egyes vizsgált anyagok antagonista hatását annak a koncentrációnak a megjelölésével, amely a fenti körülmények között 50 %-os gátlás (IC5Q) létrehozásához szükséges μιηόΐ/ΐ mennyiségben a 2. táblázatban adjuk meg.
2. Táblázat
Példa szerinti vegyület
IC50 (Mmól/l)
2.
0,019
0,064
0,042
0,056 ·· ···
2. Táblázat (folytatás)
| Példa szerinti vegyület | IC50 (Mmól/l) |
| 15. | 0,076 |
| 16. | 0,011 |
| 17 . | 0,018 |
| 18. | 0,014 |
| 19. | 0,032 |
| 24 . | 0,10 |
(2) Radioligandum receptor kötődése gátlásának vizsgálata humán limfoblaszt sejtekből (IM-9) származó receptorok alkalmazásával
A. Margaret és munkatársai [Molecular Pharmacology 42, 458 (1992)] eljárásának módosított változatát alkalmazzuk. A receptorokat humán limfoblaszt sejtekből (IM-9) készítjük. Az IM-9 sejteket 175 cm2 felületű szövettenyésztő lombikban (100 ml x 10) tenyésztjük mintegy 2xl05 RPMI 1640/ml sűrűségig, a tápközeg L-glutamint, 10 térfogat% hővel inaktivált magzati borjúszérumot, 100 pg/ml penicillint és 100 pg/ταΐ sztreptomicint tartalmaz, a tenyésztést 37 °C hőmérsékleten végezzük 5 % szén-dioxidot tartalmazó levegőben 3 napon át. A kapott IM-9 sejteket 500 g mellett 5 °C hőmérsékleten 5 perc alatt kicentrifugáljuk. A kapott üledéket foszfátpufferrel (Flow Laboratories, CAT. No. 28-103-05) egyszer mossuk, majd Polytron homogenizátor (Kinematika, Németország) alkalmazásával 30 ml 50 mmól/l-es, 120 mmól/1 nátrium-kloridot, 5 mmól/1 kálium-klo·· · ·· ·· ·· • · ·ν· · · ·· « · 999 999 999
9 9 9 9 9
999 ··· 99 99 9· ridot, 2 Mg/ml fenil-metil-szulfonil-fluoridot és 1 mmól/1 etiléndiamin-tetraecetsavat tartalmazó trisz-HCl pufferben homogenizáljuk, majd az elegyet 40 000 g mellett 20 percig centrifugáljuk. Az üledéket 30 ml fenti pufferrel kétszer mossuk, majd -80 °C hőmérsékleten fagyasztva tároljuk.
A fenti mintát 1,5 mg/ml fehérjekoncentrációra szuszpendáljuk a reakció-pufferben (50 mmól/l-es, pH = 7,4-es trisz-HCl puffér, amely 0,02 % marha szérum-albumint, 1 mmól/1 fenil-metil-szulfonil-fluoridot, 2 Mg/ml kimosztatint, 40 pg/itil bacitracint és 3 mmól/1 mangán-kloridot tartalmaz), a szuszpenziókból a reakcióban 100 pg mennyiséget alkalmazunk. A mintát és 125I-BHSP-t (0,46 KBq) hozzáadjuk a szuszpenzióhoz, és a reakciót 0,2 ml reakciópufferben 25 °C hőmérsékleten 30 percig folytatuk. A nemspecifikus kötődés mértékét a P anyagnak 2 x 10“6 mól/1 végkoncentrációra való adagolásával határozzuk meg.
A reakció lejátszódása után sejtgyűjtő (290PHD, Cambridge Technology, Inc., Anglia) alkalmazásával és üvegszűrőn (GF/B, Whatman, USA) való gyors szűréssel állítjuk le a reakciót. A szűrőn maradt anyagot 250 pl 50 mmól/l-es, pH = 7,4-es, 0,02 % marha szérum-albumint tartalmazó trisz-HCl pufferrel mossuk, és a szűrőn maradt radioaktivitást r- számlálóval mérjük.
Felhasználás előtt a szűrőt 0,1 %-os polietiléniminbe merítjük 24 órára, majd levegőn szárítjuk. Az egyes vizsgálati anyagok antagonista hatását a fenti körülmények mellett 50 %-os gátlást (IC5Q) eredményező koncentrációja pmól/1-ben megadott értékeivel fejezzük ki, ezeket az eredményeket a 3. táblázatban közöljük.
···
3. Táblázat
| Példa szerinti vegyület | IC50 (gmól/l) |
| 1. | 0,016 |
| 3. | 0,023 |
| 42. | 0,076 |
| 52. | 0,0042 |
| 53 . | 0,066 |
A 2. és 3. táblázatból látható, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik kiváló P anyag receptor antagonista hatással bírnak.
A következőkben a találmányt referencia példákban és példákban mutatjuk be a korlátozás szándéka nélkül.
A további leírásban szobahőmérséklet megjelölésen 10 °C és 35 °C közötti hőmérsékletet értünk.
Az NMR adatok megadásánál az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk:
s, szinglett; d, dublett; t, triplett; q, kvartett; m, multiplett; b, széles; Hz, Herz.
1. Referencia példa
4-Fenil-2,6,7-trimetil-l(2H)-izokinolinon-3-karbonsav előállítása
I. Lépés
6,7-Dimetil-4-feníl-izokumarin-3-karbonsav előállítása
II, 4 g 2-benzoil-4,5-dimetil-benzoesav, 300 ml aceton, 10 ml dimetil-formamid, 6,83 g kálium-karbonát és 12,84 g dietil·· · ·· «· ·· • · ·· ♦ ···· • · ··· ··· ·«· • · · · · ♦ • ·· · ··· ·♦ ·· ·· bróm-malonát elegyét szobahőmérsékleten 60 órán át keverjük. Az elegyről ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyaghoz etil-acetátot adunk. Az elegyet vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd ledesztilláljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyaghoz 180 ml ecetsavat és 180 ml hidrogén-kloridot adunk, és az elegyet 5 órán át 110 °C hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet ezután bepároljuk, a visszamaradó anyagot vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd lepároljuk róla az oldószert. A kapott kristályokat etil-acetát és izopropil-éter elegyéből átkristályosítva nyerjük a cím szerinti vegyületet. A kapott termék olvadáspontja 265-268 ’C.
2. Lépés
4-Fenil-2,6,7-trimetil-l(2H) -izokinolinon-3-karbonsav előállítása
3,75 g, az 1. lépés szerint előállított vegyület 50 ml metanolban készült oldatához 40 %-os metanolos metil-amin oldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk róla, a visszamaradó anyaghoz 50 ml 4 n hidrogén-kloridos etil-acetátot adunk, és a visszamaradó anyagot szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután az oldószert lepároljuk róla, a visszamaradó anyaghoz vizet adunk, a kapott kristályokat kiszűrjük, vízzel, acetonnal, majd etil-éterrel mossuk, így 3,51 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen kristályok formájában. Az etanolból átkristályosított termék olvadáspontja >300 ’C.
NMR (200 MHz, CDC13 + DMSO-d6) ppm: 2,25 (3H, s), 2,39 (3H, s), 3,67 (3H, s), 6,91 (1H, s) , 7,39-7,42 (5H, m), 8,24 (1H, S) ·· « »· ·· ·· ·<·······« • · «·· ·«· ··· • · · » ♦ · ···· ··· ·4 ·· ··
Elemzési eredmények a C19H17NO3 képlet alapján: számított: C % = 74,25, H % = 5,58, N % = 4,56; talált: C % = 74,40, H % = 5,50, N % = 4,41.
Az 1. referencia példa 1. lépése szerint előállított terméket és etil-amint, n-butil-amint, N,N-dimetil-amino-etil-amint, illetve ammóniát alkalmazva a metil-amin helyett, egyéb tekintetben a fenti 2. lépés szerinti eljárást követve a 2-5. referencia példák termékeit nyerjük színtelen kristályok formájában.
2. Referencia példa
6.7- Dimetil-2-etil-4-fenil-1(2H)-izokinolinon-3-karbonsav előállítása
A termék olvadáspontja etil-acetát és metanol elegyéből átkristályosítva 254-256 ’C.
3. Referencia példa
2-(n-butil)-6,7-dimetil-4-fenil-1(2H)-izokinolinon-3-karbonsav előállítása
A kapott termék olvadáspontja etil-acetát és izopropil-éter elegyéből átkristályosítva 218-219 ’C.
4. Referencia példa
2-(2-Dietil-amino-etil)-6,7-dimetil-4-fenil-l(2H)-izokinolinon-3-karbonsav előállítása
A kapott termék olvadáspontja kloroform és metanol elegyéből átkristályosítva 291-293 ’C.
5. Referencia példa
6.7- Dimetil-4-fenil-1(2H)-izokinolinon-3-karbonsav előállítása
A kapott termék olvadáspontja kloroform és metanol • ··· .< .··. .*·. .·· • · ·· ··· ·«· • · · · · ··· ·· ·· ··
- 51 elegyéből átkristályosítva 325-327 °C.
6. Referencia példa
4- (4-Fluor-fenil)-2,6,7-trimetil-l(2H) -izokinolinon-3-karbonsav előállítása
Az 1. referencia példa 1. lépése szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 2-benzoil-4,5-dimetil-benzoesav helyett 4,5dimetil-2-(4-fluor-benzoil)-benzoesavat alkalmazunk. így 4-(2-fluor-fenil)-6,7-dimetil-izokumarin-3-karbonsavat nyerünk, amelynek olvadáspontja etil-acetátból átkristályosítva 214 - 217 °C. Ezt a vegyületet az 1. referencia példa 2. lépése szerint kezelve a cím szerinti vegyületet nyerjük színtelen kristályok formájában. A kapott termék olvadáspontja kloroform és metanol elegyéből történő átkristályosítás után 309-312 ’C.
7. Referencia példa
5- Fluor-4-(4-fluor-fenil) -2-metil-l(2H)-izokinolinon-3-karbonsav előállítása
Az 1. referencia példa 2. lépése szerinti eljárást végezzük el 5-fluor-4-(4-fluor-fenil)-izokumarin-3-karbonsav és metil-amin alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában nyerjük. A kapott termék olvadáspontja aceton és izopropil-éter elegyéből átkristályosítva 256 - 257 °C.
8. Referencia példa
6,7-Diklór-2-metil-4-fenil-1(2H)-izokinolinon-3-karbonsav előállítása
Az 1. referencia példa 1. lépése szerint járunk el 2-benzoil-4,5-dimetil-benzoesav helyett 2-benzoil-4,5-diklór-benzoesavat alkalmazva, a kapott 6,7-diklór-4-fenil-izokumarin:
3-karbonsav olvadáspontja etil-acetát és izopropil-éter -elegyéből átkristályosítva 243 - 244 °C. Ezt a vegyületet az 1. referencia példa 2. lépésében leírt módon kezelve nyerjük a cím szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában. A kapott termék olvadáspontja kloroform és metanol elegyéből átkristályosítva >300 °C.
9. Referencia példa
4-(2-Metil-fenil)-2,6,7-trimetil-l(2H)-izokinolinon-3-karbonsav előállítása
1. Lépés
4,5-Dimetil-2-(2-metil-benzoil) -benzoesav-N-ciano-metil-N-metil-amid előállítása
7,7 g 4,5-dimetil-2-(2-metil-benzoil)-benzoesav, 100 ml diklór-metán, 2,74 ml oxalil-klorid és 3 csepp N,N-dimetilformamid elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután az oldószert lepároljuk róla, a visszamaradó anyagot 50 ml diklór-metánban oldjuk. Az oldatot cseppenként hozzáadjuk 4,86 g N-metil-amino-acetonitril-hidrogén-klorid, 12,0 ml trietil-amin és 70 ml diklór-metán elegyéhez, az adagolás közben az elegyet jégben hűtjük és keverjük. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük, majd lepároljuk róla az oldószert, és a visszamaradó anyaghoz etil-acetátot adunk. Az elegyet egymást követően vízzel, híg hidrogén-kloriddal, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, ezután magnézium-szulfáton szárítjuk. Az elegyről az oldószert lepárolva 9,2 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olaj formájában.
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,26 (3H, s) , 2,35 (3H, s) , 2,37 (3H, s), 2,99 (3H, s), 4,47 (2H, s), 7,05-7,40 (6H, m) .
·· t ♦· ·· ·· • · ·· · · · « · • 9 ·»Ι ·♦· »·· • · · · « · ·*·* ««· ·· «· ··
2. Lépés
3- Ciano-4- (2-metil-fenil) -2,6,7-trimetil-l (2H) -izokinolinon előállítása
9,1 g, az 1. lépés szerint előállított vegyület, 200 ml toluol és 8 ml l,8-diazabiciklo[5.4.0]-7-undecén elegyet keverés mellett visszafolyató hűtő alatt 7 órán át forraljuk. Ezután az elegyhez etil-acetátot adunk, majd egymást követően vízzel, híg hidrogén-klorid-oldattal, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, ezután magnézium-szulfáton szárítjuk. Az elegyről az oldószert lepároljuk, így 6,3 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen kristályok formájában. A termék olvadáspontja etil-acetátból átkristályosítva 217-218 °C.
3. Lépés
4- (2-Metil-fenil)-2,6,7-trimetil-l(2H)-izokinolinon-3-karbonsavamid előállítása
5,8 g, a 2. lépés szerint előállított vegyület, 20 ml etanol és 25 ml In nátrium-hidroxid elegyét keverés mellett visszafolyató hűtő alatt 3 órán át forraljuk. Az elegyet ezután bepároljuk, a visszamaradó anyaghoz híg hidrogén-klorid-oldatot adunk, és az elkülönülő kristályokat kiszűrjük, és vízzel, acetonnal, majd etil-éterrel mossuk. így 6,1 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen kristályok formájában. A termék olvadáspontja metanolból átkristályosítva 296-299 °C.
4. Lépés
4-(2—Metil-fenil)-2,6,7-trimetil-l(2H)-izokinolinon-3-karbonsav előállítása
1,0 g, a 3. lépés szerint előállított termék, 15 ml ecetsav és 30 ml tömény hidrogén-klorid elegyéhez részletekben, keverés mellett hozzáadunk 6,2 g nátrium-nitritet, és az elegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Ezután az elegyhez vizet adunk. A kiváló kristályokat kiszűrjük, vízzel, acetonnal, majd etil-éterrel mossuk, így 0,97 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen kristályok formájában. A kapott termék olvadáspontja etil-acetátból átkristályosítva 291 - 292,5 °C
A 9. referencia példa 1. lépésében 4,5-dimetil-2-(2-metil-benzoil)-benzoesav helyett különböző módon helyettesített 2-benzoil-benzoesav-származékokat alkalmazva, majd a 9. referencia példa 2-4. lépéseit végrehajtva nyerjük a 10-15. referencia példák szerinti vegyületeket színtelen kristályok formájában.
10. Referencia példa
4- (2,6-Dimetil-fenil) -2-metil-l (2H) -izokinolinon-3-karbonsav előállítása
A kapott termék olvadáspontja metanol és etanol elegyéből való átkristályosítás után 284-285,5 °C.
11. Referencia példa
4- (4-Fluor-2-metil-f enil) -2-metil-l (2H) -izokinolinon-3-karbonsav előállítása
A kapott termék olvadáspontja etil-acetát és etanol elegyéből történő átkristályosítás után 257,5 - 260 ’C.
12. Referencia példa
2-Metil-4- (2-metil-fenil) -1 (2H) -izokinolinon-3-karbonsav előállítása
A kapott termék olvadáspontja etil-acetát és etanol elegyéből történő átkristályosítás után 225 - 227 °C • Λ «* · * « · · • · ··· ··· ··»
Λ · I · · · ·*Λ· ·9· · « ·· ·«
13. Referencia példa
4- (2-Etil-fenil) -2-metil-l (2H) -izokinolinon-3-karbonsav előállítása
A kapott termék olvadáspontja etil-acetát és izopropil-éter elegyéből történő átkristályosítás után 100 - 102 °C.
14. Referencia példa
4-(2-Etil-fenil)-2,6,7-trímetil-l(2H) -izokinolinon-3-karbonsav előállítása
A kapott termék olvadáspontja etil-acetát és etanol elegyéből történő átkristályosítás után 214 - 215 oc.
15. Referencia példa
4-(2,6-Dimetil-fenil)-2/6,7-trimetil-l(2H) -izokinolinon -3-karbonsav előállítása
A kapott termék olvadáspontja etil-acetát és etanol elegyéből végzett átkristályosítás után >300 ’C.
1. Példa
N-Benzil-N*-(l,2-dihidro-2,6,7-trimetil-l-oxo-4-fenil-izokinolin-3-il)-N-metil-karbamid előállítása
307 mg 4-fenil-2,6,7-trimetil-l(2H)-izokinolinon-3-karbonsav, 0,290 ml difenil-foszforil-azid (DPPA) és 20 ml benzol elegyéhez cseppenként, állandó keverés mellett, szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,142 ml trietil-amint. Az elegyet szobahőmérsékleten további 1 órán át, majd visszafolyató hűtő alatt forralva 30 percig keverjük. Ezután az elegyhez 0,154 ml N-metil-benzil-amint adunk, és 30 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, vízzel, híg hidrogén-klorid-oldattal, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd lepá♦ · · ·· ·* ·· < · ·· · ···· • 4 ··♦ ··· ··· • Λ · · · ♦ ·♦·· <·♦ *« ·· 4« roljuk róla az oldószert. így 250 mg cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen kristályok formájában. A kapott termék olvadáspontja aceton és etil-éter elegyéből történő átkristályosítás után 174 - 176 °C.
NMR (200 MHz,
s), 3,65 (3H,
CDC13) ppm: 2,23 (3H, s), 2,37 (3H, s) , 2,65 (3H,
s) , 4,39 (2H, b), 5,70 (1H, s) , 6,85 (1H, s), 7,0-
7,5 (10H, m),
8,23 (1H, s).
Elemzési eredmények a C27H27N3O2 képlet alapján:
| számított: | C % = 76,21, | H % = 6,40, | N | % = 9,87; |
| talált: | C % = 75,88, | H % = 6,53, | N | % = 9,66. |
| 2-74. AZ 1. | Példák példa szerinti | eljárással, | de | különböző helyettesi- |
tőket hordozó 1(2H)-izokinolinon-3-karbonsav-származékokat DPPAval és trietil-aminnal benzolban reagáltatva, majd különböző he lyettesítőket hordozó aminokkal folytatva a reagáltatást a megfelelő, a 2-74. példák szerinti vegyületeket nyerjük.
2. Példa
N-Benzil-N·- (l,2-dihidro-2,6,7-trimetil-l-oxo-4-fenil-izokinolin-3-il)-karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja tetrahidrofuránból történő átkristályosítás után 234 - 236 °C.
NMR (200 MHz,
CDCI3) ppm: 2,21 (3H, s), 2,33 (3H, s), 3,61 (3H,
4,33 (2H,
7,4 (10H, m),
8,14 (1H, s).
Elemzési eredmények a C26H25N3°2 képlet alapján:
számított: C % = 75,89, H % = 6,12, N % = 10,21; talált: C % = 75,76, H % = 6,12, N % = 10,13.
φ ·· ·· ·· < · ·· · · · · · • · ··· ··· ··· • · * · ·<4*
3. Példa
Ν-(1,2-Dihidro-2,617-trimetil-l-oxo-4-fenil-izokinolin-3-il)-Ν'-(2-metoxi-benzil) -Ν' -metil-karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja etil-acetát és etil-éter elegyéből történő átkristályosítás után 270 - 272 ’C.
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,23 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,81 (3H, s) , 3,62 (3H, S), 3,74 (3H, s), 4,28 (2H, s), 6,07 (1H, s), 6,80-7,41 (10H, m), 8,23 (1H, s).
Elemzési eredmények a σ28Η29Ν3ο3 képlet alapján:
számított: C % = 73,82, H % = 6,42, N % = 9,22; talált: C % = 73,57, H % = 6,43, N % = 9,13.
4. Példa
N-(l,2-Dihidro-2,6,7-trimetil-l-oxo-4-fenil-izokinolin-3-il)-Ν'-(2-metoxi-benzil)-karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja tetrahidrofurán és metanol elegyéből történő átkristályosítás után 225 (részleges bomlás) és 270 ’C közötti.
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,23 (3H, s), 2,37 (3H, s), 3,54 (3H, s) , 3,68 (3H, s) , 4,30 (2H, s), 5,27 (1H, b), 5,95 (1H, s), 6,87,4 (10H, m), 8,21 (1H, s).
Elemzési eredmények a ¢37^7^()3 · 0,2H2O képlet alapján: számított: C % = 72,85, H % = 6,21, N % = 9,48;
talált: C % = 72,75, H % = 6,14, N % = 9,38.
5. Példa
N-(1,2-Dihidro-2,6,7-trimetil-l-oxo-4-fenil-izokinolin-3-il)-Ν'-metil-Ν'-fenetil-karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja etil-acetát és etil-éter elegyéből történő átkristályosítás után 184 - 188 °C.
4 ·· ·4 ·· • · ·· 4 ··4 · • · «·· 444··· • · · 4 ·· • 444 ··· 4· ····
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,23 (3H, s) , 2,37 (3H, s), 2,59 (3H, s), 2,6 (2H, m) , 3,56 (2H, m) , 3,54 (3H, s), 5,58 (1H, s), 6,85 (1H, s), 7,1-7,5 (10H, m) , 8,23 (1H, s) .
Elemzési eredmények a C28H29N3O2 képlet alapján:
számított: C % = 76,51, H % = 6,65, N % = 9,56; talált: C % = 76,67, H % = 6,69, N % = 9,42.
6. Példa
2.6.7— Trimetil-4-fenil-3-(4-fenil-piperidino—karbonil) -amino-1(2H) -izokinolinon előállítása
A kapott termék olvadáspontja acetonból történő átkristályosítás után 240 - 242 ’C.
Elemzési eredmények a C3QH31N3O2 képlet alapján:
számított: C % = 77,39, H % = 6,71, N % = 9,03; talált: C % = 77,10, H % = 6,70, N % = 9,00.
7. Példa
2.6.7- Trimetil-4-fenil-3-(4-fenil-piperazino-karbonil)-amino-1(2H)-izokinolinon előállítása
A kapott termék olvadáspontja aceton és etil-acetát elegyéből történő átkristályosítás után 238 - 241 ’C.
Elemzési eredmények a C29H30N4O2·0,2 H2O képlet alapján: számított: C % = 74,08, H % = 6,52, N % = 11,92;
talált: C % = 74,05, H % = 6,44, N % = 11,92.
8. Példa
3-(4-Benzil-piperazino-karbonil)-amino-2,6,7-trimetil-
-4—fenil—1(2H)-izokinolinon előállítása
A kapott termék olvadáspontja metanolból történő átkristályosítás után 233 - 236 °C.
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,23 (3H, s), 2,26 (4H, b), 2,37 (3H,
| • ·· | ·· | ||
| • · | ·· a · | • · | • |
| a | • ··· | ··· | ··· |
| • | • · | • | • · |
| ···* | «·· ·· | ·· | • 4 |
s) , 3,22 (4H, b), 3,46 (2H, s), 3,60 (3H, s), 5,72 (1H, s), 6,86 (1H, S), 7,30-7,48 (10H, m) , 8,22 (1H, s).
Elemzési eredmények a C3QH32N4O2 képlet alapján:
számított: C % = 74,97, H % = 6,71, N % = 11,66;
talált: C % = 75,18, H % = 6,69, N % = 11,66.
9. Példa
N-(1/2-Dihidro-2,6,7-trimetil-l-oxo-4-fenil-izokinolin-3~il)-Ν'-metil-Ν'-fenil-karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja etil-acetát és etil-éter elegyéből történő átkristályosítás után 168 - 170 °C. Elemzési eredmények a C26H25N3°2 képlet alapján: számított: C % = 75,89, H % = 6,12, N % = 10,21; talált: C % = 75,54, H % = 6,21, N % = 10,00.
10. Példa
N-Benzil-N'-[4-(4-(fluor-fenil)-l,2-dihidro-2,6,7-trimetil-l-oxo-izokinolin-3-il]-karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja etil-acetát és metanol elegyéből történő átkristályosítás után 250 - 253 °C.
NMR (200 MHz, CDCI3 + DMSO-d6) ppm: 2,25 (3H, s) , 2,37 (3H,
S) , 3,64 (3H, s) , 4,33 (2H, bs), 6,86 (1H, s), 7,03-7,35 (9H, m) , 8,20 (1H, s) .
Elemzési eredmények a C26H24N3O2FO, 25^0 képlet alapján: számított: C % = 71,96, H % = 5,69, N % = 9,68;
talált: C % = 71,90, H % = 5,64, N % = 9,66.
11. Példa
N-[4-(4-Fluor-fenil)-1,2-dihidro-2,6,7-trimetil-l-oxo-izokinolin-3-il]-Ν' - (2-metoxi-benzil)-karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja etil-acetát és etil-éter elegyéből történő átkristályosítás után 190-191 °C.
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,23 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,90 (3H, s) , 3,60 (3H, s), 3,76 (3H, s), 4,31 (2H, s), 6,06 (1H, s), 6,81 (1H, s), 6,85-7,30 (9H, m), 8,22 (1H, s).
Elemzési eredmények a C28H23N3O3F képlet alapján: számított: C % = 71,02, H % = 5,96, N % = 8,87; talált: C % = 70,90, H % = 6,01, N % = 8,67.
12. Példa
N-(2-Furfuril)-N*- (1,2-dihidro-2,6,7-trimetil-l-oxo-4-fenil-izokinolin-3-il)-karbamid előállítása
A kapott termék tetrahidrofurán és metanol elegyéből átkristályosítva 240 °C-nál elszíneződik, 257-258 °C-nál olvad. NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,24 (3H, s), 2,37 (3H, s), 3,61 (3H, s) , 4,31 (2H, s) , 6,14 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,3 (1H, b), 6,33 (1H, m), 6,91 (1H, s), 7,24-7,42 (6H, m), 8,19 (1H, s).
Elemzési eredmények a C24H23N3O3 képlet alapján: számított: C % = 71,80, H % = 5,77, N % = 10,47; talált: C % = 71,61, H % = 5,78 N % = 10,29.
13. Példa
N-(1,2-Dihidro-21 6,7-trimetil-l-oxo-4-fenil-izokinolin-3-il)-N'-(2-piridin-metil)-karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja tetrahidrofuránból átkristályosítva 221-222 °C.
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,23 (3H, s), 2,37 (3H, s), 3,60 (3H, s) , 4,50 (2H, d, J = 5,8 Hz), 6,35 (1H, b), 6,88 (1H, s), 7,2-7,4 (7H, m), 7,90 (1H, m), 8,23 (1H, s) , 8,46 (1H, m).
• · · ·· ·· ·· • · ··· ······ • ♦ · · · · ···· · · · · · ·· ··
Elemzési eredmények a 035^4^02*0,3^0 képlet alapján: számított: C % = 71,85, H % = 5,93, N % = 13,41;
talált: C % = 71,89, H % = 5,80, N % = 13,13.
14. Példa
N-(l,2-Dihidro-2,6,7-trimetil-l-oxo-4-fenil-izokinolin-3-il)-Ν'-(2-tiofén-metil)-karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja tetrahidrofuránból átkristályosítva 236-239 °C.
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,24 (3H, s), 2,37 (3H, s), 3,63 (3H, s), 4,49 (2H, bs), 6,35 (1H, b), 6,89-7,42 (9H, m), 8,19 (1H, s) .
Elemzési eredmények a C24H23N3O2S képlet alapján:
számított: C % = 69,04, H % = 5,55, N % = 10,06; talált: C % = 68,83, H % = 5,49, N % = 10,04.
15. Példa
N-Ciklohexil-metil-N'-(1,2-dihidro-2, 6,7-trimetil-l-oxo-4-fenil-izokinolin-3-il)-karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja tetrahidrofurán és etil-acetát elegyéből átkristályosítva 224-227 °C.
NMR (200 MHZ, CDCI3) ppm: 0,70-0,95 (2H, m), 1,05-1,40 (4H, m), 1,50-1,80 (5H, m), 2,23 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,94 (2H, t, J = 6 Hz), 3,58 (3H, s), 4,96 (1H, t, J = 6 Hz), 6,17 (1H, s), 6,89 (1H, s), 7,20-7,35 (2H, m) , 7,35-7,55 (3H, m), 8,14 (1H, s) .
Elemzési eredmények a C26H31N3O2 képlet alapján: számított: C % = 74,79, H % = 7,48, N % = 10,06;
talált: C % = 74,61, H % = 7,44, N % = 9,99.
• * » 0 · ·· ·· • · ··« ······ ♦ ♦ · · · ···· ··· »· ·· ··
16. Példa
N-(l,2-Dihidro-2,6,7-trimetil-l-oxo-4-fenil-izokinolin-3-il)-Ν'-(4-metil-benzil)-karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja tetrahidrofurán és izopropiléter elegyéből átkristályosítva 214-216 °C.
| NMR (200 | MHz, | DMSO-d6) | ppm: | 2,21 | (3H, | s), 2,29 (3H, | s) | , 2,35 |
| (3H, s), | 3,45 | (3H, s), | 4,14 | (2H, | bs) , | 6,73 (1H, m), | 6, | 85 (1H, |
| s), 6,99 | (2H, | d, J = 8 | Hz) , | 7,11 | (2H, | d, J = 8 Hz), | 7, | 25 (2H, |
| m) , 7,45 | (3H, | m) , 7,84 | (1H, | s) , | 8,07 | (1H, s). | ||
| Elemzési | eredmények a | C27H27N3°2 | képlet alapján: | |||||
| számított | :: C | % = 76,2 | 1, H | % = | 6,40, | N % = 9,87; | ||
| talált: | C | % = 76,40, H | % = | 6,52, | N % = 9,75. |
17. Példa
N-(l,2-Dihidro-2,6,7-trimetil-l-oxo-4-fenil-izokinolin-3-il)-N·-(3-metil-benzil)-karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja tetrahidrofurán és izopropil-éter elegyéből átkristályosítva 230-233 °C.
| NMR | (200 | MHZ, | DMS0- | -d6) | ppm: | 2,21 | (3H, S), 2,29 (3H, | s), 2,35 |
| (3H, | s) , | 3,46 | (3H, | s) , | 4,15 | (2H, | bs), 6,76 (1H, m), | 6,85 (1H, |
| s) , | 6,80 | -7,55 | (9H, | m) , | 7,85 | (1H, | s), 8,07 (1H, s). |
Elemzési eredmények a C27H2N3O2 képlet alapján:
számított: C % = 76,21, H % = 6,40, N % = 9,87;
talált: C % = 76,00, H % = 6,50, N % = 9,61.
18. Példa
N-(l,2-Dihidro-2/6,7-trimetil-l-oxo-4-fenil-izokinolin-3-il)-Ν’-(2-metil-benzil)-karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja kloroform és metanol elegyéből történő átkristályosítás után 238-241 eC.
NMR (200 MHz, DMS0-d6) ppm: 2,14 (6H, s), 2,35 (3H, s), 3,46 (3H, s), 4,15 (2H, bs), 6,64 (1H, m) , 6,85 (1H, s), 6,99 (1H, m) , 7,1,2 (3H, m) , 7,25 (2H, m) , 7,45 (3H, m) , 7,82 (1H, s), 8,07 (1H, s).
Elemzési eredmények a C27H27N3O2 képlet alapján:
számított: C % = 76,21, H % = 6,40, N % = 9,87; talált: C % = 76,01, H % = 6,65, N % = 9,65.
19. Példa
N-Benzil-N·-(2-etil-l,2-dihidro-6,7-dimetil-l-oxo-4-fenil-izokinolin-3-il)-karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja etil-acetát és metanol elegyéből történő átkristályosítás után 162,5-164,5 °C.
NMR (200 MHz, CDCI3 + DMSO-d6) ppm: 1,33 (3H, t, J = 7 Hz), 2,23 (3H, s), 2,37 (3H, s), 4,03-4,40 (2H, m), 4,30 (2H, bs), 6,89 (1H, s), 7,03-7,46 (10H, m), 8,22 (1H, s).
Elemzési eredmények a C27H27N3O2 képlet alapján:
számított: C % = 76,21, H % = 6,40, N % = 9,87; talált: C % = 75,93, H % = 6,41, N % = 9,75.
20. Példa
N-Benzil-N'-(1,2-dihidro-6,7-dimetil-l-oxo-4-fenil-izokinolin-3-il)-karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja aceton és etil-éter elegyéből átkristályosítva 235-237 °C.
| NMR | (200 | MHz, | CDCI3) | ppm: 2,21 | (3H, s), 2,33 | (3H, s), 4, | 28 (2H, |
| s) , | 5,50 | (1H, | b), 6, | 65 (1H, b) , | 6,74 (1H, s), | 7,20-7,55 | (10H, |
| m) , | 8,10 | (1H, | S) . |
- 64 Elemzési eredmények a C25H23N3O2 képlet alapján: számított: C % = 75,55, H % = 5,83, N % = 10,57; talált: C % = 75,23, H % = 5,81, N % = 10,47.
21. Példa
N-Benzil-N'-(l,2-dihidro-6,7-dimetil-l-oxo-4-fenil-izo-kinolin-3-il)-N-metil-karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja aceton és etil-éter elegyéből átkristályosítva 176-177 °C.
| NMR | (200 | MHz, | CDCI3) ppm: 2 | ,22 | (3H, s), 2,34 | (3H, s), 2, | 75 (3H, |
| s) / | 4,33 | (2H, | s), 6,52 (1H, | s) , | 6,76 (1H, s), | 7,01-7,47 | (10H, |
| m) , | 8,15 | (1H, | s) . |
eredmények a C26H25N3O2 képlet alapján:
Elemzési talált: C % = 75,71, H % = 6,12, N % = 10,19.
22. Példa
N-Benzil-N'-[4- (4-fluor-fenil)-1,2-dihidro-2-metil-l-oxo-izokinolin-3-il]-karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja 219-220 °C etil-acetát és metanol elegyéből átkristályosítva.
NMR (200 MHz, CDCI3 + DMSO-d6) ppm: 3,66 (3H, s), 4,33 (2H, bs), 7,03-7,39 (9H, m), 7,39-7,57 (3H, m), 8,45 (1H, d, J = 7,8 Hz). Elemzési eredmények a C24H2oN3°2F képlet alapján: számított: C % = 71,81, H % = 5,02, N % = 10,47;
talált: C % = 71,57, H % = 5,04, N % = 10,48.
23. Példa
N-Benzil-N'-(6-klór-l,2-dihidro-2-metil-l-oxo-4-fenil-izokinolin-3-il)-karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja etil-acetát és metanol elegyéből átkristályosítva 219-220 °C.
NMR (200 MHz, CDC13 + DMSO-d6) ppm: 3,65 (3H, s) , 4,33 (2H, bs) ,
7,08-7,58 (12H, m), 8,38 (1H, d, J=8,6 Hz).
Elemzési eredmények a C24H20N3O2CI képlet alapján:
számított: C % = 68,98, H % = 4,82, N % = 10,06;
talált: C % = 68,64, H % = 4,86, N % = 9,98.
24. Példa
N-Benzil-N'-[l,2-dihidro-4- (2-metoxi-fenil) -2-metil-l-oxo-izokinolin-3-il]-karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja etil-acetát és metanol elegyéből átkristályosítva 219-221 °C.
NMR (200 MHz, CDCI3 + DMSO-d6) ppm: 3,60 (3H, s) , 3,67 (3H, s) ,
4,30 (2H, dd, J = 15,4, 31,6 Hz), 6,82-7,55 (12H, m), 8,45 (1H, d, J = 7,2 Hz).
Elemzési eredmények a C25H23N3O3 képlet alapján:
számított: C % = 72,62, H % = 5,61, N % = 10,16;
talált: C % = 72,39, H % = 5,66, N % = 10,16.
25. Példa
N-Benzil-N' - [5-f luor-4- (4-f luor-fenil) -1,2-dihidro-2-metil-l-oxo-izokinolin-3-il]-karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja etil-acetát és metanol elegyéből átkristályosítva 214-216 °C.
NMR (200 MHz, CDCI3 + DMSO-d6) ppm: 3,64 (3H, s) , 4,32 (2H, bs) ,
6,97-7,44 (1H, m), 8,29 (1H, d, J=8,0 Hz).
Elemzési eredmények a C24H19N3O2F2 képlet alapján:
számított: C % = 68,73, H % = 4,57, N % = 10,02;
talált: C % = 68,60, H % = 4,56, N % = 9,99.
* * ♦·4 ··«··· • · « · ·
26. Példa
Ν-(l,2-Dihidro-2,6,7-trimetil-l-oxo-4-fenil-izokinolin-3-il)-Ν’ -(3-metil-fenil)-karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja etanolból történő átkristályosítás után >300 ’C.
NMR (200 MHz, CDC13 + DMSO-d6) ppm: 2,24 (3H, s) , 2,30 (3H, s), 2,37 (3H, s), 3,65 (3H, s), 6,82 (1H, d, J = 6,8 Hz), 6,91 (1H, s), 7,00-7,17 (2H, m), 7,21 (1H, bs) , 7,26-7,53 (6H, m), 8,07 (1H, bs), 8,20 (1H, s).
Elemzési eredmények a C26H25N3O2 képlet alapján:
számított: C % = 75,89, H % = 6,12, N % = 10,21; talált: C % = 75,65, H % = 6,28, N % = 10,13.
27. Példa
N-(2,4-Difluor-fenil)-Ν'-(l,2-dihidro-2,6,7-trimetil-l-oxo-4-fenil-izokinolin-3-il)-karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja etanolból történő átkristályosítás után >300 ’C.
NMR (200 MHz, CDC13 4- DMS0-d6) ppm: 2,24 (3H, s) , 2,38 (3H, s) ,
3,66 (3H, S) , 6,72-6,89 (2H, m) , 6,91 (1H, s) , 7,27-7,55 (5H, m), 7,89 (1H, bs), 8,05-8,30 (2H, m), 8,22 (1H, s).
Elemzési eredmények a C25H21N3O2F2 képlet alapján: számított: C % = 69,27, H % = 4,88, N % = 9,69;
talált: C % = 69,36, H % = 4,92, N % = 9,34.
28. Példa
N-(2-Etil-l,2-dihidro-6,7-dimetil-l-oxo-4-fenil-izokinolin-3-il)-N·-(3-metil-fenil)-karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja aceton és tetrahidrofurán elegyéből átkristályosítva 237-240 ’C.
- 67 Elemzési eredmények a C27H27NO2 képlet alapján: számított: C % = 76,21, H % = 6,40, N % = 9,87; talált: C % = 75,95, H % = 6,47, N % = 9,57.
29. Példa
N-(2-n-Butil-l,2-dihidro-6,7-dimetil-l-oxo-4-fenil-izokinolin-3-il)-N’-(3-metil-fenil)-karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja etil-acetát és izopropil-éter elegyéből átkristályosítva 222-223 °C.
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 0,85 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,22-1,45 (2H, m), 1,53-1,80 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,30 (3H, S) , 3,95-4,40 (2H, m), 6,67 (1H, bs) , 6,77-6,97 (4H, m) , 7,02-7,18 (2H, m) , 7,20-7,55 (5H, m), 8,11 (1H, S).
Elemzési eredmények a C29H31N3°2 · 0,3 H2O képlet alapján: számított: C % = 75,89, H % = 6,94, N % = 9,15;
talált: C % = 75,87, H % = 6,92, N % = 8,86.
30. Példa
N-[2-(2-Dietil-amino-etil)-l,2-dihidro-6,7-dimetil-l-οχο-4-fenil-izokinolin-3-il]-N*-(3-metil-fenil)-karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja kloroform és metanol elegyéből átkristályosítva 220-222 °C.
31. Példa
N-[4-(4-Fluor-fenil)-1,2-dihidro-2,6,7-trimetil-l-oxo-izokinolin-3-il]-N·-(3-metil-fenil)-karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja acetonból történő átkristályosítás után 320-325 °C (bomlik).
·· · · · ♦ · • ·♦« ··* ··· « · · · · ··· ·« ·· ··
- 68 Elemzési eredmények a C26H24N3O2F képlet alapján: számított: C % = 72,71, H % = 5,63, N % = 9,78; talált: C % = 72,34, H % = 5,62, N % = 9,58.
32. Példa
N-(l,2-Dihidro-2,6,7-trimetil-l-oxo-4-fenil-izokinolin-3-il)-Ν'-(3-izopropoxi-fenil)-karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja etanolból történő átkristályosítás után >300 °C.
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,31 (6H, d, J = 6 Hz) , 2,24 (3H, s), 2,37 (3H, s), 3,65 (3H, s), 4,56 (1H, q, J = 6 Hz), 6,53 (1H, dd, J = 8,0, 1,8 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 8,0, 1,4 Hz), 6,91 (1H, s), 7,02-7,65 (8H, m), 8,20 (2H, s).
Elemzési eredmények a C28H29N3°3 képlet alapján: számított: C % = 73,82, H % = 6,42, N % = 9,22; talált: C % = 73,77, H % = 6,47, N % = 9,47.
33. Példa
N-(1,2-Dihidro-2,6,7-trimetil-l-oxo-4-fenil-izokinolin-3-il)-Ν'-(2-tiazolil)-karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja etanolból történő átkristályosítás után >300 °C.
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,25 (3H, s), 2,38 (3H, s), 3,65 (3H, s), 6,75-6,93 (1H, m), 6,90 (1H, s), 7,13-7,60 (6H, m), 8,22 (1H, s).
Elemzési eredmények a C22H20N4°2s*5 Et0H képlet alapján: számított: C % = 64,62, H % = 5,42, N % = 13,10;
talált: C % = 64,94, H % = ,29 , N % = 12,92.
34. Példa
N-(l,2-Dihidro-2,6,7-trimetil-l-oxo-4-fenil-izokinolin-3-il)-Ν'-[2-(4-metil-tiazolil)]-karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja tetrahidrofuránból történő átkristályosítás után 268-271 °C.
Elemzési eredmények a C23H22N4O2S képlet alapján: számított: C % = 66,01, H % = 5,30, N % = 13,39; talált: C % = 65,82, H % = 5,29, N % = 13,34.
35. Példa
N-(1,2-Dihidro-2,6,7-trimetil-l-oxo-4-fenil-izokinolin-3-il)-N*-[2-(5-metil-l,3,4-tiadiazolil)]-karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja metanol és kloroform elegyéből átkristályosítva 310-315 °C.
Elemzési eredmények a C22H21N5°2S’0'25 H2° képlet alapján: számított: C % = 62,32, H % = 5,11, N % = 16,52;
talált: C % = 62,27, H % = 4,96, N % = 16,52.
36. Példa
N-[2-(5-Ciklopropil-l,3,4-tiadiazolil)]-N'-(1,2-dihidro-2,6,7-trimetil-l-oxo-4-fenil-izokinolin-3-il)-karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja tetrahidrofuránból történő átkristályosítás után 183-188 °C.
Elemzési eredmények a C24H23N5O2S·0,5 H2O képlet alapján: számított: C % = 63,41, H % = 5,32, N % = 15,40;
talált: C % = 63,52, H % = 5,09, N % = 15,40.
37. Példa
N- (6,7-Diklór-l,2-dihidro-2-metil-l-oxo-4-fenil-izokinolin-3-il)-Ν’- (3-metil-fenil) -karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja kloroform és metanol elegyéből átkristályosítva >300 °C.
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,31 (3H, s) , 3,67 (3H, s), 6,84 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,00-7,64 (10H, m) , 8,19 (1H, bs), 8,53 (1H, s). Elemzési eredmények a C24H19N3O2CI2 ‘^O képlet alapján: számított: C % = 61,29, H % = 4,50, N % = 8,93;
talált: C % = 61,46, H % = 4,29, N % = 8,77.
38. Példa
N- (1,2-Dihidro-2,6,7-trimetil-l-oxo-4-f enil-izokinolin-3-il)-N·-(4-metoxi-benzil)-karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja tetrahidrofurán és izopropil-éter elegyéből átkristályosítva 210-211 °C.
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,17 (3H, s) , 2,24 (3H, s), 3,50 (3H, S), 3,77 (3H, S), 4,17 (2H, bs), 5,57 (1H, bs), 6,37 (1H, s), 6,78 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,80 (1H, s) , 7,04 (2H, d, J = 8,8 HZ), 7,05-7,20 (2H, m) , 7,30-7,40 (2H, m) , 7,96 (1H, s) .
Elemzési eredmények a C27H27N3O3 képlet alapján:
számított: C % = 73,45, H % = 6,16, N % = 9,52; talált: C % = 73,11, H % = 6,09, N % = 9,45.
39. Példa
N-(1,2-Dihidro-2,6,7-trimetil-l-oxo-4-fenil-izokinolin-3-il)-N*-(3-metoxi-benzil)-karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja tetrahidrofurán és izopropiléter elegyéből átkristályosítva 221,5-222,5 °C.
NMR (200 MHz, CDCI3) PPm: 2·22 C3H' s) > 2,35 (3H, s), 3,62 (3H, ♦ ♦ ··
- 71 s) , 3,79 (3Η, s), 4,29 (2Η, bs), 6,10 (1Η, bm) , 6,70-6,85 (3H,
m) , 6,89 (1H, s), 7,05 (1H, s), 7,15-7,45 (6H, m) , 8,17 (1H, s).
Elemzési eredmények a C27H27N3O2 képlet alapján: számított: C % = 73,45, H % = 6,16, N % = 9,52;
talált: C % = 73,32, H % = 6,12, N % = 9,35.
40. Példa
N-(4-Klór-benzil)-Ν’ -(1,2-dihidro-2,6,7-trimetil-l-oxo-4-fenil-izokinolin-3-il)-karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja tetrahidrofurán és izopropil-éter elegyéből átkristályosítva 245 °C (bomlik).
| NMR | (200 | MHZ, | CDCI3) | ppm: 2,22 (3H, s), | 2,34 (3H, s), 3,60 | (3H, |
| s) , | 4,26 | (2H, | bs) , 6 | ,18 (1H, bm), 6,87 | (1H, s), 7,00-7,45 | (10H, |
| m), | 8,14 | (1H, | s) . |
Elemzési eredmények a C26H24N3O2CI képlet alapján: számított: C % = 70,03, H % = 5,42, N % = 9,42; talált: C % = 69,77, H % = 5,39, N % = 9,25.
41. Példa
N-(4-Klór-benil)-Ν' - (1,2-dihidro-2,6,7-trimetil-l-oxo-4-fenil-izokinolin-3-il)-karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja tetrahidrofurán és izopropil-éter elegyéből átkristályosítva 208-210,5 °C.
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,13 (3H, s), 2,16 (3H, s), 3,47 (3H, s) , 4,19 (2H, d, J = 5,0 Hz), 6,15 (1H, m), 6,69 (1H, s), 6,77 (1H, s) , 6,85-7,00 (1H, m) , 7,05-7,20 (5H, m), 7,25-7,40 (3H, m), 7,81 (1H, s).
Elemzési eredmények a C26H24N3O2CI képlet alapján: számított: C % = 70,03, H % = 5,42, N % = 9,42; talált: C % = 69,91, H % = 5,38, N % = 9,32.
42. Példa
N-(2-Klór-benzil)-Ν'-(1,2-dihidro-2,6,7-trimetil-l-oxo-4-fenil-izokinolin-3-il)-karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja tetrahidrofurán és izopropil-éter elegyéből átkristályosítva mintegy 230 °C (bomlik).
| NMR | (200 | MHz, | CDCI3) | ppm: 2,22 (3H, | s) , | 2,34 | (3, s), 3,59 | (3H, |
| S) , | 4,38 | (2H, | bs), 6, | ,20 (1H, bm), 6, | 88 | (1H, s) | , 7,10-7,45 | (10H, |
| m) , | 8,15 | (1H, | s) . |
Elemzési eredmények a C26H24N3O2CI képlet alapján: számított: C % = 70,03, H % = 5,42, N % = 9,42; talált: C % = 69,73, H % = 5,34, N % = 9,13.
43. Példa
N-Karbo-benzil-oxi-metil-N'-(1,2-dihidro-2,6,7-trimetil-l-oxo-4-fenil-izokinolin-3-il)-karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja tetrahidrofurán és izopropil-éter elegyéből átkristályosítva 200,5-201 °C.
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,17 (3H, S), 2,26 (3H, s), 3,57 (3,
s), 4,00 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,14 (2H, s), 5,96 (1H, m), 6,48 (1H, s), 6,84 (1H, s), 7,20-7,50 (10H, m), 8,01 (1H, s).
Elemzési eredmények a C28H27N3°4’1H2° képlet alapján: számított: C % = 71,35, H % = 5,82, N % = 8,92;
talált: C % = 71,13, H % = 5,85, N % = 9,03.
44. Példa
N-(2-Klór-benzil)-Ν'-[4-(2-etil-fenil)-1,2-dihidro-2-metil-l-oxo-izokinolin-3-il)-N-metil-karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja etil-acetátból történő átkristályosítás után 158-161 °C.
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 0,94 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,34 (2H,
m) , 2,70 (3H, s) , 3,67 (3H, s), 4,58 (2H, s) , 5,71 (1H, bs, NH) ,
6,83 (1H, dd, J = 7,2, 2,0 Hz), 6,93 (1H, dd, J = 7,0, 2,2 Hz), 7,17-7,52 (9H, m) , 8,48 (1H, dd, J = 7,0, 2,6 Hz).
Elemzési eredmények a C27H26N3O2CI képlet alapján:
számított: C % = 70,50, H % = 5,70, N % = 9,14;
talált: C % = 70,11, H % = 5,78, N % = 8,83.
45. Példa
N-[2-Karbo(1,1-dimetil-etil)-oxi-etil]-Ν' -(1,2-dihidro-2,6,7-trimetil-l-oxo-4-fenil-izokinolin-3-il) -karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja tetrahidrofurán és izopropil-éter elegyéből átkristályosítva 175-176 °C.
| NMR | (200 | MHz, CDCI3) ppm: 1,40 (9H, s), 2, | 22 (3H, | s), 2,35 (3H, |
| s) , | 2,35 | (2H,t,?), 3,30-3,40 (2H, m), 3,58 | (3H, s) | , 5,39 (1H, |
| m) , | 6,24 | (1H, s), 6,88 (1H, s), 7,20-7,30 | (2H, m), | 7,35-7,50 |
(3H, m) , 8,17 (1H, s) .
Elemzési eredmények a C26H31N3O4 képlet alapján:
számított: C % = 69,47, H % = 6,95, N % = 9,35;
talált: C % = 69,44, H % = 6,96, N % = 9,47.
46. Példa
N-(2-Bróm-benzil)-Ν' - (1,2-dihidro-2,6,7-trimetil-i-oxo-4-fenil-izokinolin-3-il)-karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja tetrahidrofurán és izopropil-éter elegyéből átkristályosítva 239-241 °C.
| NMR | (200 | MHz, | CDCI3) | 1 ppm: 2,23 (3H, s), 2,36 (3H, s), 3,62 | (3H, |
| S) , | 4,39 | (2H, | bs) , | 6,34 (1H, m), 6,90 (1H, s), 7,10-7,60 | (10H, |
| m), | 8,18 | (1H, | s) . |
- 74 Elemzési eredmények a C26H24N3°2Br’2H2° képlet alapján: számított: C % = 63,22, H % = 4,98, N % = 8,51;
talált: C % = 63,11, H % = 4,95, N % = 8,53.
47. Példa
N- (2,6-Diklór-benzil)-Ν'-(l,2-dihidro-2,6,7-trimetil-l-oxo-4-fenil-izokinolin-3-il)-karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja tetrahidrofurán és izopropiléter elegyéből átkristályosítva mintegy 237 °C (bomlik).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,23 (3H, s), 2,36 (3H, s), 3,61 (3H, s), 4,65 (2H, bs), 6,18 (1H, m), 6,91 (1H, s), 7,15-7,45 (9H, m), 8,17 (1H, s).
Elemzési eredmények a C26H23N3O2CI2 képlet alapján:
számított: C % = 65,01, H % = 4,83, N % = 8,75;
talált: C % = 64,68, H % = 4,91, N % = 8,43.
48. Példa
N-(l,2-Dihidro-2,6,7-trimetil-l-oxo-4-f enil-izokinolin-3-il) -Ν' -(2-nitro-benzil)-karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja tetrahidrofurán és izopropil-éter elegyéből átkristályosítva 216-216,5 °C.
NMR (200 MHz,
CDCI3) ppm: 2,22 (3H, s), 2,35 (3H, s),
3,58 (3H,
s), 4,58 (2H, d, J = 6,6 Hz), 6,57 (1H, m), 6,88 (1H,
s), 7,107,70 (9H, m) ,
8,06 (1H, dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 8,17 (1H, s).
Elemzési eredmények a C26H24N4°4 képlet alapján:
számított: C % = 68,41, H % = 5,30, N % = 12,27; talált: C % = 68,34, H % = 5,45, N % = 12,18.
• 9
999
49. Példa
N-Ciklohexil-metil-N*-[4-(2-etil-fenil)-1#2-dihidro-2,6,7-trimetil-l-oxo-izokinolin-3-il)]-N-metil)-karbamid előállítása
A terméket színtelen olaj formájában nyerjük.
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1,13 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,40-1,80 (9H, m), 2,23 (3H, s), 2,32 (2H, m), 2,39 (3H, s) , 2,89 (3H, s), 3,45 (3H, s), 3,86 (2H, bs) , 6,70 (1H, s), 7,10-3,34 (4H, m) , 8,26 (1H, s).
50. Példa
N-(2,4-Diklór-benzil)-Ν'-(l,2-dihidro-2,6,7-trimetil-l-oxo-4-fenil-izokinolin-3-il)-karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja tetrahidrofurán és izopropil-éter elegyéből átkristályosítva 212,5-214 °C.
| NMR | (200 | MHz, | CDCI3) | ppm: 2,22 |
| s) , | 4,32 | (2H, | bs) , 6 | ,31 (1H, m) |
| m), | 8,14 | (1H, | s) . |
(3H, s), 2,34 (3H, s), 3,58 (3H, , 6,88 (1H, S), 7,05-7,45 (9H,
Elemzési eredmények a C26H23N3O2C12 képlet alapján:
számított: C % = 65,01, H % = 4,83, N % = 8,75;
talált:
C % = 65,01, H % = 4,96, N % = 8,72.
51. Példa
N-(1,2-Diklór-2,6,7-trimetil-l-oxo-4-fenil-izokinolin-3-il)-[4-(dimetil-amino)-benzil]-karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja tetrahidrofurán és izopropil-éter elegyéből átkristályosítva 215-215,5 ’C.
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,20 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,92 (6H, s), 3,54 (3H, s), 4,16 (2H, d, J = 5,4 Hz), 5,17 (1H, t, J =
5,4 Hz), 6,12 (1H, s, 6,64 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,85 (1H, s), ·· · ·♦ ·· ·· • · ·· · « · · · • · ♦·· ·♦· ··· • · « · · ♦ • ··· ·« ·· 99 ··
7,04 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 (2H, m) , 7,37 (3H, m) , 8,09 (1H, s) .
Elemzési eredmények a C28H30N4°2 képlet alapján:
számított: C % = 73,98, H % = 6,65, N % = 12,33; talált: C % = 73,80, H % = 6,54, N % = 12,49.
52. Példa
N- (2-Klór-benzil) -Ν' [ - (l,2-dihidro-2,6,7-trimetil-l-oxo-4-fenil-izokinolin-3-il)-N-metil]-karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja tetrahidrofurán és izopropil-éter elegyéből átkristályosítva mintegy 207 °C (bomlik).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,23 (3H, s) , 2,36 (3H, s), 2,72 (3H,
s), 3,62 (3H, s) , 4,49 (2H, s), 5,81 (1H, s), 6,84 (1H, s) , 6,94 (1H, m), 7,15-7,50 (8H, m), 8,21 (1H, s).
Elemzési eredmények a C27H26N3O2C1 képlet alapján: számított: C % = 70,50, H % = 5,70, N % = 9,14; talált: C % = 70,69, H % = 5,80, N % = 8,98.
53. Példa
N-Benzil-N-etil-N'-(1,2-dihidro-2,6,7-trimetil-l-oxo-4-fenil-izokinolin-3-il) -karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja tetrahidrofurán és izopropil-éter elegyéből átkristályosítva 153-155 °C.
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 0,88 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,23 (3H,
s) , 2,36 (3H, s) , 3,14 (2H, m), 3,61 (3H, s), 4,32 (2H, s) , 5,69 (1H, s), 6,84 (1H, s), 7,00-7,10 (2H, m), 7,26 (5H, m), 7,42 (3H, m), 8,22 (1H, S).
Elemzési eredmények a C28H29N3°2*°/4 H2° képlet alapján: számított: C % = 75,28, H % = 6,72, N % = 9,41;
talált: C % = 75,18, H % = 6,79, N % = 9,15.
54. Példa
N-Benzil-N*- (l,2-dihidro-2,6,7-trimetil-l-oxo-4-fenil-izokinolin-3-il)-N-(1-metil-etil)-karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja tetrahidrofurán és izopropil-éter elegyéből átkristályosítva 161-164 °C.
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1,06 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,21 (3H,
| s), 2,35 | (3H, | s), 3,53 | (3H, | s), 3,89 | (1H, | m) , 4,18 | (1H, m), 4,47 |
| (1H, m), | 5,53 | (1H, s), | 6,80 | (1H, s), | 6,98 | (2H, m), | 7,15-7,35 |
| (5H, m), | 7,46 | (3H, m), | 8,19 | (1H, s) . |
Elemzési eredmények a C29H31N3O2 képlet alapján:
számított: C % = 76,79, H % = 6,89, N % = 9,26;
talált: C % = 76,39, H % = 6,88, N % = 9,40.
55. Példa
N,N-Dibenzil-N’ - (1,2-dihidro-2,6,7-trimetil-l-oxo-4-fenil-izokinolin-3-il)-karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja tetrahidrofurán és izopropil-éter elegyéből átkristályosítva 192-193,5 °C.
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,22 (3H, s), 2,35 (3H, s), 3,56 (3H, s) , 4,31 (4H, bs) , 5,76 (1H, s), 6,81 (1H, s), 7,04 (4H, m) , 7,20-7,55 (UH, m) , 8,20 (1H, s) .
Elemzési eredmények a ¢33^^302 · 0,2 H2O képlet alapján: számított: C % = 78,45, H % = 6,26, N % = 8,32;
talált: C % = 78,49, H % = 6,46, N % = 8,60.
56. Példa
N-Benzil-N’- [ 1/ 2-dihidro-2,6,7-trimetil-l-oxo-4-(2-metil-fenil) -l-oxo-izokinolin-3-il]-N-metil-karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja etil-acetátből történő átkristályosítás után 170-174 °C (bomlik).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,02 (3H, s) , 2,22 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,61 (3H, s), 3,66 (3H, s), 4,34 (2H, bs) , 5,66 (1H, bs, NH), 6,66 (1H, s), 6,98 (2H, m) , 7,12-7,39 (7H, m), 8,24 (1H, s) .
Elemzési eredmények a C28H29N3°2’Q>2H2° képlet alapján: számított: C % = 75,89, H % = 6,69, N % = 9,48;
talált: C % = 75,89, H % = 6,57, N % = 9,32.
57. Példa
N-Benzil-N·-[1,2-dihidro-2,6,7-trimetil-l-oxo-4-(2-metil-fenil)-l-oxo-izokinolin-3-il]-karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja etil-acetátból történő átkristályosítás után 198-200,5 °C.
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,97 (3H, s), 2,21 (3H, s) , 2,35 (3H, s), 3,62 (3H, s), 4,30 (2H, bt, J = 5,8 Hz), 4,94 (1H, bt, J = 4,4 Hz, NH), 5,79 (1H, s, NH), 6,65 (1H, s) , 7,03-7,36 (9H, m) , 8,18 (1H, s).
Elemzési eredmények a C27H27N3O2 képlet alapján: számított: C % = 76,21, H % = 6,40, N % = 9,87; talált: C % = 75,87, H % = 6,62, N % = 9,73.
58. Példa
N-(2-Klór-benzil)-N*-[1,2-dihidro-2,6,7-trimetil-4-(2-metil-fenil)-l-oxo-izokinolin-3-il]-karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja etil-acetátból történő átkristályosítás után 219-221 °C.
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,92 (3H, S), 2,20 (3H, s), 2,32 (3H, s), 3,56 (3H, s), 4,36 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,50 (1H, bt, NH), 6,39 (1H, s, NH), 6,65 (1H, s, 7,02-7,32 (8H, m), 8,10 (1H, s).
• ··« ··· ··· • 4 4 4 4 ·♦· ·· ·· ·· • ·· ·
- 79 Elemzési eredmények a C27H26N3O2CI·0,1 H2O képlet alapján: számított: C % = 70,22, H % = 5,72, N % = 9,10;
talált: C % = 70,08, H % = 5,80, N % = 8,80.
59. Példa
N-Benzil-N'-[4-(2-etil-fenil)-l,2-dihidro-2,6,7-trimetil-l-oxo-izokinolin-3-il]-N-metil-karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja etil-acetátból történő átkristályosítás után 180-182 °C.
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 0,96 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,21 (3H, s), 2,32 (2H, m), 2,36 (3H, s), 2,61 (3H, s), 3,65 (3H, s), 4,33 (2H, bs), 5,67 (1H, bs, NH), 6,66 (1H, s), 6,96 (2H, bt, J = 3,6
HZ), 7,12-7,41 (7H, m), 8,22 (1H, s).
Elemzési eredmények a C29H31N3O2 képlet alapján: számított: C % = 76,79, H % = 6,89, N % = 9,26;
talált: C % = 76,43, H % = 6,92, N % = 9,39.
60. Példa
N-(2-Klór-benzil)-Ν'-[4-(2-etil-fenil)-1,2-dihidro-2,6,7-trimetil-l-oxo-izokinolin-3-il]-karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja etil-acetátból történő átkristályosítás után 204-207 °C.
| NMR | (200 | MHz, | CDCI3) ppm: 0,95 (3H, t, J | = 7, | 4 Hz) | , 2,21 (3H, |
| S) , | 2,28 | (2H, | m) , 2,36 (3H, s), 3,61 (3H, | s) , | 4,39 | (1H, bd, J = |
| 4,0 | HZ) , | 5,07 | (1H, bt, NH), 5,75 (1H, S, | NH) , | 6,6 | (1H, S), 7,01 |
| (1H, | d, | J = 7 | ,0 Hz), 7,12-7,38 (7H, m), | 8,20 | (1H, | s) . |
Elemzési eredmények a C28H28N3°2C1’°'2 H2° képlet alapján: számított: C % = 70,42, H % = 5,99, N % = 8,80;
talált: C % = 70,15, H % = 5,77, N % = 8,72.
.ί .··. .·· • · ··«··· ··· * · ♦ · · « ···· · ·· »» ·· ··
61. Példa
N-Benzil-N·-[1,2-dihidro-2,6,7-trimetil-4-(2,6-dimetil-fenil)-l-oxo-izokinolin-3-il]-N-metil-karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja etil-acetátból történő átkristályosítás után 212-214 °C.
NMR (200MHz, CDC13) ppm: 1,97 (6H, s), 2,22 (3H, s), 2,38 (3H,
s), 2,60 (3H, s), 3,67 (3H, s), 4,32 (2H, bs), 5,53 (1H, s,
NH), 6,61 (1H, s), 6,94-6,99 (2H, m), 7,12-7,31 (6H, m) , 8,26 (1H, s).
Elemzési eredmények a C29H31N3O2·0,3H2O képlet alapján: számított: C % = 75,89, H % = 6,93, N % = 9,15;
talált: C % = 75,75, H % = 6,85, N % = 9,22.
62. Példa
N-(2-Klór-benzil)-Ν'-[1,2-dihidro-2,6,7-trimetil-4-(2,6-dimetil-fenil)-l-oxo-izokinolin-3-il]-karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja etil-acetát és metanol elegyéből átkristályosítva 258-261,5 °C.
NMR (200MHz, CDCI3) ppm: 1,89 (6H, s), 2,21 (3H, s), 2,37 (3H, s), 3,63 (3H, s), 4,38 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,11 (1H, bs, NH) ,
5,61 (1H, s, NH), 6,59 (1H, s), 7,08-7,36 (7H, m), 8,22 (1H, s).
Elemzési eredmények a C28H28N3°2'0>2H2° képlet alapján: számított: C % = 70,42, H % = 5,99, N % = 8,80;
talált: C % = 70,29, H % = 6,05, N % = 8,48.
63. Példa
N-Benzil-N·-[1,2-dihidro-2-metil-4-(2-metil-fenil)-1-oxo-izokinolin-3-il]-N-metil-karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja etil-acetátból történő át kristályosítás után 166-168 eC.
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,02 (3H, s) , 2,63 (3H, s) , 3,68 (3H, s) , 4,35 (2H, bs), 5,71 (1H, bs, NH) , 6,89-7,00 (3H, m), 7,17-
7,50 (9H, m), 8,49 (1H, dd, J = 7,0, 2,4 Hz).
Elemzési eredmények a C26H25N3°2’0·2H2° képlet alapján: számított: C % = 75,23, H % = 6,17, N % = 10,12;
talált: C % = 75,33, H % = 6,04, N % = 10,18.
64. Példa
N-(2-Klór-benzil)-N*-[l,2-dihidro-2-metil-4-(2-metil-fenil)-l-oxo-izokinolin-3-il]-karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja etil-acetátból történő átkristályosítás után 208,5-210,5 ’C.
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,93 (3H, s), 3,60 (3H, s) , 4,38 (2H, d, J = 5,8 HZ), 5,28 (1H, bt, J = 5,8 Hz, NH), 6,12 (1H, s, NH), 6,91 (1H, dd, J = 7,2, 1,6 Hz), 7,03-7,49 (10H, m), 8,39 (1H, dd, J = 7,4, 1,6 Hz).
Elemzési eredmények a C25H22N3O2C1 képlet alapján: számított: C % = 69,52, H % = 5,13, N % = 9,73; talált: C % = 69,71, H % = 5,06, N % = 9,98.
65. Példa
N-Benzil-N’-[4-(2-etil-fenil) -1,2-dihidro-2-metil-l-oxo-izokinolin-3-il]-N-metil-karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja etil-acetátból történő átkristályosítás után 179-180 ’C.
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 0,95 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,34 (2H, m) , 2,63 (3H, s), 3,68 (3H, s), 5,68 (1H, bs, NH) , 6,90-7,48 (12H, m), 8,48 (1H, dd, J = 7,2, 2,2 Hz).
··♦
Elemzési eredmények a C27H27N3O2·0,2Η2Ο képlet alapján: számított: C % = 75,57, H % = 6,44, N % = 9,79;
talált: C % = 75,63, H % = 6,44, N % = 10,03.
66. Példa
N- (2-Klór-benzil) -Ν' - [4 - (2-etil-fenil) -1,2-dihidro-2-metil-l-oxo-izokinolin-3-il] -karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja etil-acetátból történő átkristályosítás után 189,5-191,5 °C.
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 0,93 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,27 (2H, m), 3,61 (3H, s), 4,39 (2H, d, J = 6,2 Hz), 5,21 (1H, b, J = 6,2 Hz, NH), 5,93 (1H, s, NH), 6,93 (1H, dd, J = 7,2, 2,4 Hz), 7,03 (1H, d, J = 7,2 HZ), 7,11-7,45 (9H, m) , 8,39 (1H, dd, J = 7,2, 2,2 Hz).
Elemzési eredmények a C26H24N3°2C1 képlet alapján: számított: C % = 70,03, H % = 5,42, N % = 9,42; talált: C % = 70,00, H % = 5,58, N % = 9,53.
67. Példa
N-Benzil-N' -[l,2-dihidro-2-metil-4- (2,6-dimetil-fenil) -1-oxo-izokinolin-3-il]-N-metil-karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja etil-acetát és metanol elegyéből átkristályosítva 200-202,5 °C.
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1,97 (6H, s) , 2,62 (3H, s) , 3,69 (3H, s), 4,34 (2H, bs), 5,58 (1H, s, NH) , 6,88 (1H, dd, J = 6,6, 2,4 Hz), 6,94-7,49 (10H, m), 8,51 (1H, dd, J = 6,4, 2,4 Hz).
Elemzési eredmények a C27H27N3O2 képlet alapján: számított: C % = 76,21, H % = 6,40, N % = 9,87;
talált: C % = 76,13, H % = 6,54, N % = 10,07.
• ·· ·· ·· • 4 « 9 9 9 9 * ··· ··· 994 • · · · · ··· ·) 94 ·9
68. Példa
Ν- (2-Klór-benzil) -Ν'-[l,2-dihidro-2-metil-4- (2,6-dimetil-fenil)-l-oxo-izokinolin-3-il]-karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja etil-acetátból történő átkristályosítás Után 185-187,5 °C.
NMR (200MHz, CDC13) ppm: 1,88 (6H, s), 3,61 (3H, s), 4,38 (2H, d, J = 2H, d, J =6,0 Hz), 5,55 (1H, bt, J = 26 Hz, NH), 6,20 (1H, s, NH), 6,84 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,04-7,47 ((9H, m), 8,36 (1H, dd, J = 7,2, 1,8 Hz).
Elemzési eredmények a C26H24N3O2CI·0,2H2O képlet alapján: számított: C % = 69,46, H % = 5,86, N % = 9,34;
talált: C % = 69,17, H % = 5,60, N % = 9,24.
69. Példa
N-Benzil-N'-[4-(4-fluor-2-metil-fenil)-l,2-dihidro-2-metil-l-oxo-izokinolin-3-il]-N-metil-karbamid előállítása A kapott termék olvadáspontja etil-acetátból történő átkristályosítás után 100-102 °C.
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,96 (3H, s), 2,76 (3H, s), 3,65 (3H, s), 4,39 (2H, bs), 5,68 (1H, bs, NH), 6,87 (1H, dd, J =7,0,
2,4 Hz), 6,92-7,52 (10H, m), 8,47 (1H, dd, J = 7,2, 2,4Hz).
Elemzési eredmények a C26H24N3°2F'°/3H2° képlet alapján: számított: C % = 71,81, H % = 5,70, N % =9,66;
talált: C % = 71,76, H % = 5,70, N % =9,60.
70. Példa
N-(2-Klór-benzil)-Ν'-[4-(4-fluor-2-metil-fenil)-1,2-dihidro-2-metil-l-oxo-izokinolin-3-il]-karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja etil-acetátból történő át·· · ·· ·4 ·· ····*···· • · ««· ···«·· • ♦ ♦ φ 9· ···· ♦·♦ ·· «·«« kristályosítás után 220,5-222 °C.
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1,91 (3H, s), 3,61 3H, s), 4,40 (2H, d, J = 6,6 Hz), 5,32 (1H, bt, J = 6,6 Hz, NH), 6,11 (1H, S, NH) ,
6,75-7,55 (10H, m), 8,40 (1H, dd, J = 7,9, 0,9 Hz).
Elemzési eredmények a C25H21N3O2CIF képlet alapján:
számított: C % = 66,74, H % = 4,70, N % = 9,34;
talált: C % = 66,44, H % = 4,81, N % = 9,16.
71. Példa
N-Benzil-N'-(6-klór-l,2-dihidro-2-metil-l-oxo-4-fenil-izokinolin-3-il) -N-metil-karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja etil-acetát és metanol elegyéből átkristályosítva 123-125 °C (bomlik).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,67 (3H, s), 3,64 (3H, s), 4,39 (2H, b s), 5,73 (1, s, NH), 7,04 (2H, m), 7,22-7,44 (10H, m) , 8,40 (1H, d, J = 8,6 Hz) .
Elemzési eredmények a C25H22N3°2C1‘°/5H2° képlet alapján: számított: C % = 68,10, H % = 5,26, N % = 9,53;
talált: C % = 68,25, H % = 4,97, N % = 9,83.
72. Példa
N-[l/2-Dihidro-2/6/7-trimetil-l-oxo-4-fenil-izokinolin-3-il]-N'-(3,5-dimetil-benzil)-karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja tetrahidrofurán és izopropil-éter elegyéből átkristályosítva mintegy 230 °C (bomlik).
| NMR (200 | MHz, | CDCI3) ppm: 2,22 (3H, s), 2,29 | (6H, s), 2,33 (3H, | |
| s), 3,60 | (3H, | s), 4,24 | (2H, bd, J = 4,8 Hz), | 5,96 (1H, m), 6,81 |
| (2H, s), | 6,88 | (2H, s), | 6,95 (1H, s), 7,20-7, | 45 (5H, s), 8,14 |
| (1H, s). |
·· ·« ·· * · · · · ··· ··· ··· • · · · ·· ·· ·* ···
Elemzési eredmények a C26H29N3O2·Ο,2H2O képlet alapján: számított: C % = 75,89, H % = 6,69, N % = 9,48;
talált: C % = 76,01, H % = 6,79, N % = 9,31.
73. Példa
N-(l,2-Dihidro-2,6,7-trimetil-l-oxo-4-fenil-izokinolin-3-il) -N·- (3,5-dimetil-benzil)-Ν'-metil-karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja etil-acetát és izopropil-éter elegyéből átkristályosítva 184-185 °C.
| NMR | (200 MHZ, | CDCI3) ppm: 2 | ,23 (3H, s), 2 | ,30 | (6H, S) | , 2, | 37 (3H, |
| S) , | 2,65 (3H, | S), 3,64 (3H, | s), 4,29 (2H, | bs) | , 5,71 | (1H, | s) , |
| 6,74 | (2H, s), | 6,86 (1H, s), | 6,92 (1H, s), | 7,20-7,45 | (5H, | s) , | |
| 8,23 | (1H, s). |
Elemzési eredmények a C29H31N3O2·0,1H2O képlet alapján: számított: C % = 76,49, H % = 6,91, N % = 9,23;
talált: C % = 76,30, H % = 6,93, N % = 9,30.
74. Példa
N-[3,5-Bisz (trifluor-metil)-benzil-N'-(l,2-dihidro-2,6,7-trimetil-l-oxo-4-fenil-izokinolin-3-il)-karbamid előállítása
A kapott termék olvadáspontja tetrahidrofurán és izopropil-éter elegyéből történő átkristályosítás után mintegy 230 °C (bomlik).
| NMR | (200 | MHZ, | CDCI3) ppm: 2,23 | (3H, s), 2,35 | (3H, s), 3,63 (3H, |
| s) , | 4,45 | (2H, | bs), 6,58 (1H, m) | , 6,89 (1H, s) | , 7,15-7,50 (6H, |
| m) , | 7,71 | (2H, | s), 7,78 (1H, s), | 8,17 (1H, S). |
Elemzési eredmények a C26H23N3°2F6 képlet alapján: számított: C % = 64,43, H % = 4,23, N % = 7,67; talált: C % = 61,47, H % = 4,54, N % = 7,84.
4
4» • · ·
444 444 • 4 · ·· • 444 •4
4· •44 • ··
75. Példa
N-(2-Amino-benzil)-N’-(1,2-dihidro-2, 6,7-trimetil-l-οχο-4-fenil-izokinolin-3-il)-karbamid előállítása
A 48.példa szerint előállított vegyületet tetrahidrofurán és etanol elegyében szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük, így a cím szerinti vegyületet színtelen, kristályos anyag formájában nyerjük. A kapott termék olvadáspontja tetrahidrofurán és izopropil-éter elegyéből átkristályosítva 217,5-218,3 °C.
NMR (200 MHZ, CDCI3) ppm: 2,23 (3H, s), 2,37 (3H, s), 3,61 (3H, s) , 4,24 (2H, m) , 4,42 (2H, bs) , 6,34 (1H, m) , 6,55-6,75 (2H,
m), 6,85-7,15 (3H, m) , 7,20-7,45 (6H, m), 8,17 (1H, s).
Elemzési eredmények a C26H26N4O2·0,2H2O képlet alapján: számított: C % = 72,60, H % = 6,19, N % = 13,03;
talált: C % = 72,71, H % = 6,22, N % = 12,85.
Formálási példa
Tabletták készítése
Az alábbiakban megadott összetevőkből az 1. példa szerint előállított vegyülethez hozzáadjuk a kukoricakeményítőt, a laktózt és a vizes hidroxi-propil-cellulózt, és az elegyet összegyúrjuk, szárítjuk, majd granulumokká aprítjuk.
A kapott granulumokhoz hozzáadjuk a magnézium-sztearátot, és keverés után a teljes elegyet rotációs tablettázógépen egyenként 200 mg tömegű tablettákká formáljuk.
Az összetétel tablettánként:
Az 1.példa szerinti vegyület
Laktóz
Kukoricakeményítő mg
100 mg
43,4 mg ·· · ·· ·· ·· * ······ · · • · ··♦ ·4· ··· • 4 '4 « · « ··*· ··· 44 ·· ··
- 87 Hidroxi-propil-cellulóz
Magnézium-sztearát
Összesen mg
0,6 mg
200 mg • · · ··· ··· • · · ·
Claims (50)
- Szabadalmi igénypontok1. Tachikinin receptor antagonista kompozíció, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű vegyületet - ahol a képletben az A és B gyűrűk mindegyike adott esetben helyettesített benzolgyűrű; R jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített alkilcsoport; R1 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített alkilcsoport; R2 jelentése adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport, vagy adott esetben helyettesített heterogyűrűs csoport, vagy R1 és R2 a közrezárt nitrogénatommal együtt egy adott esetben helyettesített gyűrűt alkotnak; valamint a fenti vegyületek sóit tartalmazza.
- 2. Az 1. igénypont szerinti kompozíció, azzal jellemezve, hogy az A és B gyűrű egy - négy helyettesítőt hordoz, amelyek jelentése egymástól függetlenül halogénatom; adott esetben egy - öt halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, 1-7 szénatomos acil-amino-csoport; 1-3 szénatomos acil-oxi-csoport; hidroxil-, nitro-, ciano-, amino-, mono- vagy di(l-4 szénatomos alkil)-amino-, pirrolidino-, piperidino-, morfolino-, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-amino-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, karbamoil-, mono- vagy di(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil- vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport.
- 3. Az 1. igénypont szerinti kompozíció, azzal jellemezve, hogy az R helyettesítőként álló adott esetben helyettesített al- kilcsoport jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy (3-6 szénatomos cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, amelyek mindegyike adott esetben egy vagy két helyettesítőt hordoz, ahol a helyettesítők jelentése halogénatom, nitro-, ciano-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, amino-, mono- vagy di(l-4 szénatomos alkil)-amino-, pirrolidino-, piperidino-, morfolino-, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-amino-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, karbamoil-, mono- vagy di(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil- vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport.
- 4. Az 1. igénypont szerinti kompozíció, azzal jellemezve, hogy az R1 helyettesítőként álló, adott esetben helyettesített alkilcsoportja 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy (3-6 szénatomos cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, amelyek mindegyike adott esetben egy vagy két helyettesítőt hordozhat, a helyettesítők jelentése halogénatom, nitro-, ciano-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, amino-, mono- vagy di(l-4 szénatomos alkil)-amino-, pirrolidino-, piperidino-, morfolino-, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-amino-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, karbamoil-, mono- vagy di(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonilvagy fenilcsoport.
- 5. Az 1. igénypont szerinti kompozíció, azzal jellemezve, hogy az adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoportja • · · · · ······ • · · · · · ···· ··· ·· · · 9 «1-8 szénatomos alkilcsoport, 3 - 6 szénatomos cikloalkilesöpört, (3-6 szénatomos cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkil)csoport, 6-10 szénatomos arilcsoport vagy 7-16 szénatomos aralkilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben 1-3 helyettesítőt hordozhat, ahol a helyettesítők jelentése (1) halogénatom, (2) nitrocsoport, (3) cianocsoport, (4) hidroxilcsoport, (5) 1-4 szénatomos alkoxicsoport, (6) 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, (7) aminocsoport, (8) mono- vagy di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, (9) pirrolidinocsoport, (10) piperidinocsoport, (11) morfolinocsoport, (12) (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport, (13) amino-karbonil-oxi-csoport, (14) monovagy di(l-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-oxi-csoport, (15) 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-amino-csoport, (16) 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, (17) benzil-oxi-karbonil-csoport, (18) karboxilcsoport, (19) (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport, (20) (3-6 szénatomos cikloalkil)-karbonil-csoport, (21) karbamoilcsoport, (22) mono- vagy di(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, (23) 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport és (24) furil-, tienil-, pirrolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, imidazolil-, pirazolil-, 1,2,3-oxadiazolil-, 1,2,4-oxadiazolil-, 1,3,4-oxadiazolil-, furazanil, 1,2,3-tiazolil-, 1,2,4-tiazolil-, 1,3,4-tiadiazolil-, 1,2,3-triazolil-, 1,2,4-triazolil-, tetrazolil-, piridil-, piridazinil-, pirimidinil-, pirazinil- vagy triazinilcsoport, amelyek mindegyike egy-három helyettesítőt hordozhat, a helyettesítők jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, halogénatom, hidroxil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-csoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-, • · · · ·· ··· • · · · amino-, mono- vagy di-(l-4 szénatomos alkil)-amino-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karboxil- és (1-6 szénatomos alkil) karbonil-csoport.
- 6. Az 1. igénypont szerinti kompozíció, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag adott esetben helyettesített heterogyűrűs csoportja furil-, tienil-, pirrolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, imidazolil-, pirazolil-, 1,2,3-oxadiazolil-, 1,2,4-oxadiazolil-, 1,3,4-oxadiazolil-, furazanil-, 1,2,3-tiadiazolil-, 1,2,4-tiadiazolil-, 1,3,4-tiadiazolil-, 1,2,3-triazolil-, 1,2,4-triazolil-, tetrazolil-, piridil-, piridazinil-, pirimidinil-, pirazinil-, triazinil-, benzofuranil-, izobenzofuranil-, benzo[b]tienil-, indolil-, izoindolil-, ΙΗ-indazolil-, benzimidazolil-, benzoxazolil-, 1,2benzizoxazolil-, benzotiazolil-, 1,2-benzizotiazolil-, 1Hbenzotriazolil-, kinolil-, izokinolil-, cinnolinil-, kinazolinil-, kinoxalinil-, ftálazinil-, nafthidridinil-, purinil-, pteridinil-, karbazolil-, α-karbolinil-, β—karbolinil-, ^-karbolinil-, akridinil-, fenoxazinil-, fenotiazinil-, fenazinil-, fenoxatiinil-, tiantrenil-, fenantridinil-, fenantrolinil-, indolidinil-, pirrolo[1,2-b]piridazinil~, pirazolo[l,5-a]piridil-, imidazofl,2-a]piridil-, imidazo[1,5-a]piridil-, imidazo[l,2-b]piridazinil-, imidazo[1,2-a]pirimidinil-, 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridil-, 1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazinil-, oxiranil-, azetidinil-, oxetanil-, pirrolidinil-, tetrahidrofuril-, tiolanil-, piperidil-, tetrahidropiranil-, morfolinil-, tiomorfolinil- vagy pirazinil-csoport, amelyek mindegyike adott esetben egy-három helyettesítőt hordozhat, amelyek jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, ha• · · ·· ·· ·· * · · · · ·· ·· • · · ·· ······ • · · · · · ···· ··· ·· ·· ··- 92 logénatom, nitro-, ciano-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, amino-, mono- vagy di(l-4 szénatomos alkil)-amino-, pirrolidino-, piperidino-, morfolino-, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-, amino-karbonil-oxi-, monovagy di(l-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-oxi-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-amino-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, (3-6 szénatomos cikloalkil)-karbonil-, karbamoil-, mono- vagy di(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-szulfonil- és fenil-, naftil-, fenoxi-, benzoil-, fenoxi-karbonil-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, fenil-karbamoil-, fenil-(1-4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-, benzoil-amino-, fenil-(1-4 szénatomos alkil)-szulfonil-, fenil-szulfonil-, fenil-(1-4 szénatomos alkil)-szulfinil-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-szulfonil-aminovagy fenil-szulfonil-amino-csoport, amelyek egy-négy helyettesítőt hordozhatnak, ezek jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, hidroxil-, benzil-oxi-, amino-, mono- vagy di(l-4 szénatomos alkil)-amino-, nitro- vagy (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport.
- 7. Az 1. igénypont szerinti kompozíció, azzal jellemezve, hogy hatóanyagában az adott esetben helyettesített gyűrű pirrolidin-, piperidin-, hexametilén-imin-, heptametilén-imin-, oxazolidin-, morfolin-, tiazolidin-, tiomorfolin-, imidazolidin-, piperazin-, homopiperazin-, pírról-, 1,2-dihidropiridin,1,4-dihidropiridin, 1,2,3,6-tetrahidropiridin, 2-oxazolidon, 2-tiazolidon, imidazol, pirazol, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin,2,3-dihidro-lH-indol-, 1,2,3,4-tetrahidrokinolin-, 2,3,4,5• · ··· ······ • · · · ·-tetrahidro-lH-l-benzazepin-, 2,3-dihidro-lH-ízoindol-, 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepin-, 2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-, 1,2,3,4,5,6-hexahidro-l-benzazocin-, 1,2,3,4,5,6-hexahidro-2-benzazocin-, 1,2,3,4,5,6-hexahidro-3-benzazocin-, 2,3 > 4,5,6,7-hexahidro-lH-l-.benzazonin-, 2,3,4,5,6,7-hexahidro-lH-2-benzazonin-, 2,3,4,5,6,7-hexahidro-lH-3-benzazonin-, 2,3,4,5,6,7-hexahidro-lH-4-benzazonin-, β-karbolin-, fenoxazin-, fenotiazin-, indol-, 3H-3-benzazepin-,3,4—dihidrokinolin—, benzimidazol-, 1,4-benzodiazepin-, 1,8diazaspiro[4,5]dekán-, 2,8-diazaspiro[4,5]dekán-, 1,3,8-triazaspiro[4,5]dekán-, l,5,9-triazaspiro[5,5]undekán-, 1-oxa-3,9-diazaspiro[5,5]undekán~, 7-azabiciklo[2,2, l]heptán-, 8-azabiciklo[3,2,l]-oktán- és 9-azabiciklo[3,3,1]-nonán-gyűrű, amelyek adott esetben helyettesítettek lehetnek, helyettesítőik jelentése az 5. igényponban az adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport és a 6. igénypontban az adott esetben helyettesített heterogyűrűs csoport helyettesítőiként megadott csoportok.
- 8. Az 1. igénypont szerint kompozíció, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű hatóanyagának (3) általános képletű csoportja a (7) általános képletnek megfelelő, ahol A4 és A^ mindegyike 1-4 szénatomos alkilcsoport.
- 9. A 8. igénypont szerinti kompozíció, azzal jellemezve, hogy A4 és A5 jelentése metilesöpört.
- 10. Az 1. igénypont szerinti kompozíció, azzal jellemezve, hogy hatóanyagában az R2 helyettesítő jelentése 6-8 szénatomos arilcsoport vagy 7-13 szénatomos aralkilcsoport, amelyek adott esetben 1-3 helyettesítőt hordoznak, és a helyettesítők jelen• · ··· ······ • · · · · * ···· · · · ·· ·· ·· tése (1) halogénatom, (2) nitrocsoport, (3) cianocsoport, (4) hidroxilcsoport, (5) 1-4 szénatomos alkoxicsoport, (6) 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, (7) aminocsoport, (8) mono- vagy di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, (9) pirrolidinocsoport, (10) piperidinocsoport, (11) morfolinocsoport, (12) (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport, (13) amino-karbonil-oxi-csoport, (14) mono- vagy di(l-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-oxi-csoport, (15) 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-amino-csoport, (16) 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, (17) benzil-oxi-karbonil-csoport, (18) karboxilcsoport, (19) (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport, (20) (3-6 szénatomos cikloalkil) -karbonil-csoport, (21) karbamoilcsoport, (22) monovagy di(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, (23) 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport és (24) furil-, tienil-, pirrolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, imidazolil-, pirazolil-, 1,2,3-oxadiazolil-, 1,2,4-oxadiazolil-,1.3.4- oxadiazolil-, furazanil, 1,2,3-tiazolil-, 1,2,4-tiazolil-,1.3.4- tiadiazolil-, 1,2,3-triazolil-, 1,2,4-triazolil-, tetrazolil-, piridil-, piridazinil-, pirimidinil-, pirazinilvagy triazinilcsoport, amelyek mindegyike egy-három helyettesítőt hordozhat, a helyettesítők jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, halogénatom, hidroxil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-, 1-4 szénatomos alkil--tio-, amino-, mono- vagy di-(l-4 szénatomos alkil)-amino-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karboxil- és (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport.
- 11. Az 1. igénypont szerinti kompozíció, azzal jellemezve, hogy hatóanyagának (I) általános képletében R2 jelentése 7 -8 ····- 95 szénatomos aralkilcsopot, amely adott esetben 1-3 helyettesítőt hordoz, és a helyettesítők jelentése (1) halogénatom, (2) nitrocsoport, (3) cianocsoport, (4) hidroxilesöpört, (5) 1-4 szénatomos alkoxiesoport, (6) 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, (7) aminocsoport, (8) mono- vagydi(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, (9) pirrolidinocsoport, (10) piperidinocsoport, (11) morfolinocsoport, (12) (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport, (13) amino-karbonil-oxi-csoport, (14) monovagy di(l-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-oxi-csoport, (15) 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-amino-csoport, (16) 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, (17) benzil-oxi-karbonil-csoport, (18) karboxilesöpört, (19) (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport , (20) (3-6 szénatomos cikloalkil)-karbonilcsoport, (21) karbamoilcsoport, (22) mono- vagy di(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, (23) 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport és (24) furil-, tienil-, pirrolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, imidazolil-, pirazolil-,1.2.3- oxadiazolil-, 1,2,4-oxadiazolil-, 1,3,4-oxadiazolil-, furazanil, 1,2,3-tiazolil-, 1,2,4-tiazolil-, 1,3,4-tiadiazolil-,1.2.3- triazolil-, 1,2,4-triazolil-, tetrazolil-, piridil-, piridazinil-, pirimidinil-, pirazinil- vagy triazinilcsoport, amelyek mindegyike egy-három helyettesítőt hordozhat, a helyettesítők jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, halogénatom, hidroxil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, amino-, mono- vagy di(1-4 szénatomos alkil)-amino-, (1-4 szénatomos alkoxi)-kar bonil-, karboxil- és (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport.
- 12. Az 1. igénypont szerinti antagonista kompozíció, azzal • · ·· · ·« · · • · ··· ······ * · · · · · • · · · ♦ <· · ·· ·· · · jellemezve, hogy a tachikinin receptor egy P anyag receptor.
- 13. Egy (Ia) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy a képletben az A és B gyűrűk mindegyike adott esetben helyettesített benzolgyűrű; R jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített alkilcsoport; R1 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített alkilcsoport; R2 jelentése adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport, vagy adott esetben helyettesített heterogyűrűs csoport, vagy R3 és R2 a közrezárt nitrogénatommal együtt egy adott esetben helyettesített gyűrűt alkotnak, azzal a megkötéssel hogy R1 és R2 alkilcsoporttal vagy halogénatom helyettesített fenilcsoport jelentése esetén az A gyűrű két alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített, és a B gyűrű helyettesítő nélküli vagy egy halogénatommal helyettesített; valamint a fenti vegyületek sói.
- 14. A 13. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy A és B gyűrűje egy-négy helyettesítőt hordoz, amelyek jelentése halogénatom; adott esetben egy - öt halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, 1-7 szénatomos acil-amino—csoport; 1-3 szénatomos acil-oxi-csoport; hidroxil-, nitro-, ciano-, amino-, mono- vagy di(l-4 szénatomos alkil)-amino-, pirrolidino-, piperidino-, morfolino-, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-amino-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, karbamoil-, mono- vagy di(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil- vagy 1-6 szénatomos alkilszulf onil-csoport.
- 15. A 13. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve,- 97 hogy A gyűrűje az (4) képletnek, az (5) vagy (6) általános képletnek megfelelő, ahol A1, A2 és A3 jelentése egymástól függetlenül halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport.
- 16. A 13. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy A gyűrűje a (7a) általános képletnek megfelelő, ahol A4 és A5 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport.
- 17. A 13. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy B gyűrűje a (9) képletnek, a (10), (11) vagy (12) általános képletnek megfelelő, ahol B1, B2, B3, B4, B5 és B6 jelentése egymástól függetlenül halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport.
- 18. A 13. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy B csoportja a ((9) képletnek, a (10) vagy (11) általános képletnek megfelelő, ahol B1 jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport és B7 és B8 jelentése egymástól függetlenül halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
- 19. A 13. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az R helyettesítőként álló adott esetben helyettesített alkilcsoport jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy (3-6 szénatomos cikloalkil) -(1-4 szénatomos alkil)-csoport, amelyek mindegyike adott esetben egy vagy két helyettesítőt hordoz, ahol a helyettesítők jelentése halogénatom, nitro-, ciano-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, amino-, mono- vagy di(l-4 szénatomos alkil)-amino-, pirrolidino-, piperidino-, morfolino-, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-amino-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, karbamoil-, mono- vagy di(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil- vagy 1-6 szénatomos alkil-szulf onil-csoport. .........................
- 20. A 13. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az R1 helyettesítőként álló, adott esetben helyettesített alkilcsoportja 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy (3-6 szénatomos cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, amelyek mindegyike adott esetben egy vagy két helyettesítőt hordozhat, a helyettesítők jelentése halogénatom, nitro-, ciano-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, amino-, mono- vagy di(l-4 szénatomos alkil)-amino-, pirrolidino-, piperidino-, morfolino-, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-amino-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, karbamoil-, mono- vagy di(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonilvagy fenilcsoport.
- 21. A 13. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoportja 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3 - 6 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-6 szénatomos cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkil)csoport, 6-10 szénatomos arilcsoport vagy 7-16 szénatomos aralkilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben 1-3 helyettesítőt hordozhat, ahol a helyettesítők jelentése (1) halogénatom, (2) nitrocsoport, (3) cianocsoport, (4) hidroxilcsoport, (5) 1-4 szénatomos alkoxicsoport, (6) 1-4 szénatomos alkil-tio• · ·· ♦ «4 · · • · 99 9 9 99 9» 9 • · ♦ · · ♦999 9 »99 ·» · « 9 9- 99 -csoport, (7) aminocsoport, (8) mono- vagy di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, (9) pirrolidinocsoport, (10) piperidinocsoport, (11) morfolinocsoport, (12) (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport, (13) amino-karbonil-oxi-csoport, (14) monovagy di(l-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-oxi-csoport, (15)1-4 szénatomos alkil-szulfonil-amino-csoport, (16) 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, (17) benzil-oxi-karbonil-csoport, (18) karboxilesöpört, (19) (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport, (20) (3-6 szénatomos cikloalkil)-karbonilcsoport, (21) karbamoilesöpört, (22) mono- vagy di(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, (23) 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport és (24) furil-, tienil-, pirrolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, imidazolil-, pirazolil-, 1,2,3-oxadiazolil-, 1,2,4-oxadiazolil-, 1,3,4-oxadiazolil-, furazanil, 1,2,3-tiazolil-, 1,2,4-tiazolil-, 1,3,4-tiadiazolil-, 1,2,3-triazolil-, 1,2,4-triazolil-, tetrazolil-, piridil-, piridazinil-, pirimidinil-, pirazinil- vagy triazinil-csoport, amelyek mindegyike egy-három helyettesítőt hordozhat, a helyettesítők jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, halogénatom, hidroxil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, amino-, mono- vagy di-(1-4 szénatomos alkil)-amino-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karboxil- és (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport.
- 22. A 13. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag adott esetben helyettesített heterogyűrűs csoportja furil-, tienil-, pirrolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, imidazolil-, pirazolil-, 1,2,3-oxadiazolil-, 1,2,4-oxadiazolil-, 1,3,4-oxadiazolil-, • •9 4·· ·«<• •-F S- 100 furazanil-, 1,2,3-tiadiazolil-, 1,2,4-tiadiazolil-, 1,3,4-tiadiazolil-, 1,2,3-triazolil-, 1,2,4-triazolil-, tetrazolil-, piridil-, piridazinil-, pirimidinil-, pirazinil-, triazinil-, benzofuranil-, izobenzofuranil-, benzo[b]tienil-, indolil-, izoindolil-, 1H-indazolil-, benzimidazolil-, _benzoxazolil-,1,2-benzizoxazolil-, benzotiazolil-, 1,2-benzizotiazolil-, 1H-benzotriazolil-, kinolil-, izokinol.il-, cinnolinil-, kinazolinil-, kinoxalinil-, ftálazinil-, nafthidridinil-, purinil-, pteridinil-, karbazolil-, α-karbolinil-, β-karbolinil-, *y-karbolinil-, akridinil-, fenoxazinil-, fenotiazinil-, fenazinil-, fenoxatiinil-, tiantrenil-, fenantridinil-, fenantrolinil-, indolidinil-, pirrolo[l,2-b]piridazinil-, pirazolo[1,5-a]piridil-, imidazo[l,2-a]piridil-, imidazofl,5-a]piridil-, imidazo[1,2-b]piridazinil-, imidazo[l,2-a]pirimidinil-, 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridil-, 1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazinil-, oxiranil-, azetidinil-, oxetanil-, pirrolidinil-, tetrahidrofuril-, tiolanil-, piperidil-, tetrahidropiranil-, morfolinil-, tiomorfolinil- vagy pirazinilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben egy-három helyettesítőt hordozhat, amelyek jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, halogénatom, nitro-, ciano-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, amino-, mono- vagy di(l-4 szénatomos alkil)-amino-, pirrolidino-, piperidino-, morfolino-, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-, amino-karbonil-oxi-, monovagy di(l-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-oxi-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-amino-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, (3-6 szénatomos cikloalkil)-karbonil-, karbamoil-, mono- vagy di(l-4 szén• · · · ·- 101 atomos alkil)-karbamoil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-szulfonil- és fenil-, naftil-, fenoxi-, benzoil-, fenoxi-karbonil-, fenil-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, fenil-karbamoil-, fenil-(1-4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-, benzoil-amino-, fenil-(1-4 szénatomos alkil)-szulfonil-, fenil-szulfonil-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-szulfinil-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-szulfonil-aminovagy fenil-szulfonil-amino-csoport, amelyek egy-négy helyettesítőt hordozhatnak, ezek jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, hidroxil-, benzil-oxi~, amino-, mono- vagy di(l-4 szénatomos alkil)-amino-, nitro- vagy (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport.
- 23. A 13. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy hatóanyagában az adott esetben helyettesített gyűrű pirrolidin-, piperidin-, hexametilén-imin-, heptametilén-imin-, oxazolidin-, morfolin-, tiazolidin-, tiomorfolin-, imidazolidin-, piperazin-, homopiperazin-, pírról-, 1,2-dihidropiridin, 1,4-dihidropiridin, 1,2,3,6-tetrahidropiridin, 2-oxazolidon, 2-tiazolidon, imidazol, pirazol, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin, 2,3-dihidro-lH-indol-, 1,2,3,4-tetrahidrokinolin-, 2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-, 2,3-dihidro-lH-izoindol-, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, 2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepin-, 2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-, 1,2,3,4,5,6-hexahidro-l-benzazocin-, 1,2,3,4,5,6-hexahidro-2-benzazocin-, 1,2,3,4,5,6-hexahidro-3-benzazocin-, 2,3,4,5,6,7-hexahidro-lH-l-benzazonin-, 2,3,4,5,6,7-hexahidro-lH-2-benzazonin-, 2,3,4,5,6,7-hexahidro-lH-3-benzazonin-, 2,3,4,5,6,7-hexahidro-lH-4-benzazonin-, β-karbolin-, fenoxazin-, fenotiazin-, indol-, 3H-3-benzazepin-, • · ··· ······ • · · · · · ···· · · · ·· ·· ··1023,4-dihidrokinolin-, benzimidazol-, 1, 4-benzodiazepin-, 1,8diazaspiro[4,5]dekán-, 2,8-diazaspiro[4,5]dekán-, 1,3,8-triazaspiro[4,5]dekán-, 1,5,9-triazaspiro[5,5]undekán-, 1-oxa-3,9-diazaspiro[5,5]undekán-, 7-azabiciklo[2,2,ljheptán-, 8-azabiciklo[3,2,l]-oktán- és 9-azabiciklo[3,3,1]-nonán-gyűrű, amelyek adott esetben helyettesítettek lehetnek, helyettesítőik jelentése a 21. igényponban az adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport és a 22. igénypontban az adott esetben helyettesített heterogyűrűs csoport helyettesítőiként megadott csoportok.
- 24. A 13. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R helyettesítője hidrogénatom vagy adott esetben dimetil-amino-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport.
- 25. A 13. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R helyettesítője 1-4 szénatomos alkilcsoport.
- 26. A 13. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R1 helyettesítője hidrogénatom, vagy adott esetben fenilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport.
- 27. A 13. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R1 helyettesítője 1-4 szénatomos alkilcsoport.
- 28. A 13. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R2 helyettesítője fenilcsoport vagy adott esetben 1-3 helyettesítővel helyettesített 7-8 szénatomos aralkilcsoport, ahol a helyettesítők halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport és 1-4 szénatomos alkoxicsoport.
- 29. A 13. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R2 helyettesítője egy olyan 5- vagy 6-tagú heterogyűrűs csoporttal helyettesített metilcsoport, amely heterogyűrű egy-103 három heteroatomot tartalmazhat, ahol a heteroatom nitrogén-, oxigén- és kénatom lehet.
- 30. A 13. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R2 helyettesítője furil-, piridil-, tienil-, tiazolilvagy tiadiazolilcsoport, amelyek adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesítettek.
- 31. A 13. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R2 helyettesítője adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített tiazolil- vagy tiadiazolil-csoport.
- 32. A 13. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R2 helyettesítője (3-7 szénatomos cikloalkil)-metil-csoport.
- 33. A 13. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a (17) általános képletű csoportja a (15) vagy (16) általános képletnek megfelelő, ahol R5 és R6 jelentése 6-10 szénatomos arilcsoport vagy 7-8 szénatomos aralkilcsoport.
- 34. A 13. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy A és B gyűrűjének mindegyike adott esetben egy vagy két helyettesítőt hordozó benzolgyűrű, ahol a helyettesítők halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport; R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R1 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben egy fenilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport; R2 jelentése (i) adott esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, nitro-, amino- vagy dimetil-amino-csoporttal, vagy egy vagy két halogénatommal he-104 lyettesített 7-8 szénatomos araikilesöpört, (ii) tiazolilvagy tiadiazolil-csoport, amely adott esetben egy 1-4 szénatomos alkil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített, (iii) (3-7 szénatomos cikloalkil)-metil-csoport, (iv) egy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy benzil-oxi-karbonil-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy (v) adott esetben egy furilcsoporttal, piridilcsoporttal vagy tienilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy a (17) általános képletű csoport jelentése (15) vagy (16) általános képletű csoport, ahol R5 és R6 jelentése 6-10 szénatomos arilcsoport vagy 7-8 szénatomos aralkilcsoport.
- 35. A 13. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy A gyűrűje adott esetben egy halogénatommal vagy két, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített benzolgyűrű; B gyűrűje adott esetben egy vagy két helyettesítőt hordozó benzolgyűrű, ahol a helyettesítők jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- és 1 - 4 szénatomos alkoxiesoport; R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy fenilcsoporttal helyettesített; R2 jelentése 7-8 szénatomos aralkilcsoport, amely adott esetben egy vagy két halogénatommal vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, egy nitrocsoporttal, egy aminocsoporttal, egy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy egy dimetil-amino-csoporttal helyettesített.
- 36. A 13. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy A gyűrűje adott esetben egy halogénatommal vagy két 1-4105 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített benzolgyűrű, B gyűrűje adott esetben egy vagy két helyettesítőt hordozó benzolgyűrű, ahol a helyettesítők jelentése halogénatom, és 1 - 4 szénatomos alkilcsoport; R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; R2 jelentése adott esetben egy halogénatommal vagy egy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített benzilcsoport.
- 37. A 13. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy A gyűrűje adott esetben egy halogénatommal vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített benzolgyűrű; B gyűrűje adott esetben egy halogénatommal helyettesített benzolgyűrű, R jelentése hidrogénatom vagy adott esetben egy dimetil-amino-etil-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport; R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; R2 jelentése adott esetben két halogénatommal vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport.
- 38. A 13. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy A gyűrűje két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített benzolgyűrű, B gyűrűje helyettesítő nélküli benzolgyűrű, R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; és a (17) általános képletű csoport a (15) vagy (16) általános képletnek megfelelő, ahol R5 és R6 jelentése 6-10 szénatomos arilcsoport vagy 7-8 szénatomos aralkilcsoport.
- 39. A 13. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy A gyűrűje két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített benzolgyűrű, B gyűrűje helyettesítő nélküli benzolgyűrű,R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; R1 jelentése hidrogénatom; R2 jelentése tiazolil- vagy tiadiazolil-csoport, • · · · · ·»···* • · · · · · ···· ·<· ·« <· ··106 amelyek adott esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesítettek lehetnek.
- 40. A 13. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy A gyűrűje két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített benzolgyűrű; B gyűrűje adott esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített benzolgyűrű, R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; RÍ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; és R2 jelentése (3-7 szénatomos cikloalkil)-metil-csoport.
- 41. A 13. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy A gyűrűje két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített benzolgyűrű; B gyűrűje helyettesítő nélküli benzolgyűrű; R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; R1 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy egy benziloxi-karbonil-csoporttal helyettesített lehet.
- 42. A 13. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy A gyűrűje két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített benzolgyűrű; B gyűrűje helyettesítő nélküli benzolgyűrű; R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; R1 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy furil-, piridil- vagy tienilcsoporttal helyettesített.
- 43. A 13. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a vegyület N-benzil-N’-[l,2-dihidro-2,6,7-trimetil-l-oxo-4-fenil-izokinolin-3-il]-N-metil-karbamid.
- 44. A 13. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, • * ·«· ·»···· • 4 » ♦ · ·107 hogy a vegyület N-[l,2-dihidro-2,6,7-trimetil-l-oxo-4-fenil-izokinolin-3-il]-N'-(2-metoxi-benzil)-N'-metil-karbamid.
- 45. A 13. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a vegyület N-(2-klór-benzil)-N'-[l,2-dihidro-2,6,7trimetil-l-oxo-4-fenil-izokinolin-3-il]-N-metil-karbamid.
- 46. A 13. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a vegyület N-benzil-N-etil-N'-[l,2-dihidro~2,6,7-trimetill-oxo-4-fenil-izokinolin-3-il]-karbamid.
- 47. Eljárás a 13. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a helyettesítők jelentése a 13. igénypontban megadott vagy sóját egy (E) általános képletű vegyülettel - a helyettesítők jelentése a 13. igénypontban megadott - vagy sójával reagáltatjuk.
- 48. Eljárás a 13. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése a 13. igénypontban megadott - vagy sóját egy (F) általános képletű vegyülettel - a helyettesítők jelentése a 13. igénypontban megadott - vagy reakcióképes származékával reagáltatjuk.
- 49. Tachikinin receptor antagonista kompozíció, azzal jellemezve, hogy a 13. igénypont szerinti (Ia) általános képletű vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója hatékony mennyiségét és fiziológiás szempontból elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
- 50. P anyag receptor antagonista kompozíció, azzal jellemezve, hogy a 13. igénypont szerinti (Ia) általános ·· · w* ·· ·| • · ··· ·«···· • · · 4 9· ···· ··· ·· <·*· [< - 108 F\t r képletű vegyületet vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját és fiziológiás szempontból elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.A meghatalmazott:
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9529192 | 1992-04-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9301080D0 HU9301080D0 (en) | 1993-06-28 |
| HUT70148A true HUT70148A (en) | 1995-09-28 |
Family
ID=14133676
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9301080A HUT70148A (en) | 1992-04-15 | 1993-04-14 | Isoquinolone derivatives as techykinin receptor antagonists, process for producing thereof and pharmaceutical compositions comprising them |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5523305A (hu) |
| EP (1) | EP0566069A1 (hu) |
| KR (1) | KR930021202A (hu) |
| CN (1) | CN1083054A (hu) |
| AU (1) | AU657045B2 (hu) |
| CA (1) | CA2094117A1 (hu) |
| FI (1) | FI931682L (hu) |
| HU (1) | HUT70148A (hu) |
| NO (1) | NO179550C (hu) |
| NZ (1) | NZ247302A (hu) |
| TW (1) | TW241258B (hu) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0634402A1 (en) * | 1993-07-14 | 1995-01-18 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Isochinolinone derivatives, their production and use |
| TW263498B (hu) * | 1993-11-10 | 1995-11-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| US5552412A (en) * | 1995-01-09 | 1996-09-03 | Pfizer Inc | 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis |
| US5770590A (en) * | 1995-03-24 | 1998-06-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cyclic compounds, their prudiction and use |
| EP0733632B1 (en) * | 1995-03-24 | 2003-06-04 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cyclic compounds, their production and use as tachykinin receptor antagonists |
| WO2003068750A1 (en) * | 2002-02-13 | 2003-08-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Jnk inhibitor |
| JP4719152B2 (ja) | 2003-09-23 | 2011-07-06 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | イソキノリノンカリウムチャネル阻害剤 |
| WO2005030729A1 (en) * | 2003-09-23 | 2005-04-07 | Merck & Co., Inc. | Isoquinoline potassium channel inhibitors |
| WO2013004766A1 (en) | 2011-07-04 | 2013-01-10 | Ferrari Giulio | Nk-1 receptor antagonists for treating corneal neovascularisation |
| US20210015834A1 (en) | 2018-02-26 | 2021-01-21 | Ospedale San Raffaele S.R.L. | Nk-1 antagonists for use in the treatment of ocular pain |
| WO2021180885A1 (en) | 2020-03-11 | 2021-09-16 | Ospedale San Raffaele S.R.L. | Treatment of stem cell deficiency |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2647902A (en) * | 1951-02-16 | 1953-08-04 | Smith Kline French Lab | Method for the preparation of tetrahydroisoquinolone derivatives |
| US2809969A (en) * | 1955-11-07 | 1957-10-15 | Bristol Lab Inc | Isoquinolone derivatives |
| US3247212A (en) * | 1963-03-19 | 1966-04-19 | Dow Chemical Co | Thio substituted 3 amino isoquinolines |
| US3600394A (en) * | 1968-05-17 | 1971-08-17 | Searle & Co | 2-aminoalkyl-3-arylisocarbostyrils |
| DE2030675A1 (en) * | 1969-06-23 | 1971-02-11 | Arthur D Little, Inc , Cambridge, Mass (V St A) | 3-amino-4-phenyl-isoquinoline derivs |
| IL45823A (en) * | 1973-10-20 | 1977-10-31 | Hoechst Ag | Substituted 1-phenyl-4-alkyl(dialkyl or cyclic) aminoalkyl-1,4-dihydro-2h-isoquinoline-3-one derivatives |
| TW205037B (hu) * | 1989-10-06 | 1993-05-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| JPH03181465A (ja) * | 1989-12-11 | 1991-08-07 | Takeda Chem Ind Ltd | キノリン誘導体 |
| US5143919A (en) * | 1990-08-17 | 1992-09-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thienopyridine derivatives and their pharmaceutical use |
| JPH059179A (ja) * | 1990-09-27 | 1993-01-19 | Takeda Chem Ind Ltd | 複素環化合物、その製造法及びａｃａｔ阻害剤 |
| DE69110828T2 (de) * | 1990-10-16 | 1995-11-30 | Takeda Chemical Industries Ltd | Heterozyklische Aminderivate, deren Herstellung und deren Verwendung. |
-
1993
- 1993-03-30 TW TW082102343A patent/TW241258B/zh active
- 1993-03-31 NZ NZ247302A patent/NZ247302A/en unknown
- 1993-04-01 AU AU35663/93A patent/AU657045B2/en not_active Ceased
- 1993-04-13 US US08/045,219 patent/US5523305A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-14 FI FI931682A patent/FI931682L/fi not_active Application Discontinuation
- 1993-04-14 NO NO931364A patent/NO179550C/no unknown
- 1993-04-14 HU HU9301080A patent/HUT70148A/hu unknown
- 1993-04-14 KR KR1019930006221A patent/KR930021202A/ko not_active Abandoned
- 1993-04-14 EP EP93106015A patent/EP0566069A1/en not_active Withdrawn
- 1993-04-15 CA CA002094117A patent/CA2094117A1/en not_active Abandoned
- 1993-04-15 CN CN93105950A patent/CN1083054A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU9301080D0 (en) | 1993-06-28 |
| KR930021202A (ko) | 1993-11-22 |
| CN1083054A (zh) | 1994-03-02 |
| AU657045B2 (en) | 1995-02-23 |
| TW241258B (hu) | 1995-02-21 |
| NZ247302A (en) | 1994-12-22 |
| NO179550B (no) | 1996-07-22 |
| FI931682A7 (fi) | 1993-10-16 |
| CA2094117A1 (en) | 1993-10-16 |
| NO931364L (no) | 1993-10-18 |
| FI931682A0 (fi) | 1993-04-14 |
| FI931682L (fi) | 1993-10-16 |
| US5523305A (en) | 1996-06-04 |
| AU3566393A (en) | 1993-10-21 |
| EP0566069A1 (en) | 1993-10-20 |
| NO931364D0 (no) | 1993-04-14 |
| NO179550C (no) | 1996-10-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5652246A (en) | Piperidine compounds | |
| DE69111029T2 (de) | Kondensierte heterocyclische Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung. | |
| DE69315920T2 (de) | Kondensierte heterozyklische Verbindungen, deren Herstellung und Verwendung | |
| RU2059637C1 (ru) | Гетероциклические производные замещенных 2-ациламино-5-тиазолов, способы их получения, производное замещенного 2-аминотиазола, производные 2-амино-4-фенилтиазола | |
| JP5235887B2 (ja) | Ｒｈｏキナーゼ阻害剤 | |
| CA2051697C (en) | Heterocyclic amines having central nervous system activity | |
| US20040186102A1 (en) | Pyridine, pyrimidine, quinoline, quinazoline, and naphthalene urotensin-II receptor antagonists | |
| EP0869122B1 (en) | Quinolinic sulfide derivatives acting as NMDA receptor antagonists and process for preparation thereof | |
| CA3017740A1 (en) | Small molecules against cereblon to enhance effector t cell function | |
| SK15852000A3 (sk) | Derivát 1-[(1-substituovaného-4-piperidinyl)metyl]-4-piperidínu, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prípravok obsahujúci tento derivát a medziprodukt tohto derivátu | |
| KR20080087070A (ko) | 피리미딘 또는 트리아진 융합된 비시클릭 메탈로프로테아제억제제 | |
| HUP0104280A2 (hu) | Dopamin D3 receptorok modulátoraiként felhasználható tetrahidrobenzazepin-származékok, eljárás az előállításukra, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| JPH11501640A (ja) | ５−ｈｔ▲下４▼拮抗作用を有するジ−置換１，４−ピペリジンエステル類及びアミド類 | |
| JPH09505030A (ja) | ヒドロイソキノリン誘導体 | |
| JP3014001B2 (ja) | 興奮性アミノ酸拮抗剤 | |
| HUT70148A (en) | Isoquinolone derivatives as techykinin receptor antagonists, process for producing thereof and pharmaceutical compositions comprising them | |
| JP5467044B2 (ja) | Ｔｓｈ受容体拮抗性のテトラヒドロキノリン化合物 | |
| DE69828284T2 (de) | Naphthyridinderivate oder salze davon | |
| ES2206604T3 (es) | Inhibidores de la neurotoxicidad del acido kainico y derivados de la piridotiazina. | |
| JPWO1997017970A1 (ja) | カイニン酸神経細胞毒性阻害剤及びピリドチアジン誘導体 | |
| KR20010102544A (ko) | 카르바모일 테트라히드로피리딘 유도체 | |
| JP2003509494A (ja) | ムスカリン拮抗薬 | |
| JPS6335573A (ja) | 新規置換ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン，その製法及びその化合物を含む医薬 | |
| HUT61301A (en) | Process for producing condensed diazepinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| JP2976097B2 (ja) | 環状化合物、その製造法および剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFA9 | Temporary protection cancelled due to abandonment |