HUT71404A - 2,5-dioxo-2,5-dihydro-1h-benz[b]azepines as nmda receptor antagonists - Google Patents

2,5-dioxo-2,5-dihydro-1h-benz[b]azepines as nmda receptor antagonists Download PDF

Info

Publication number
HUT71404A
HUT71404A HU9403498A HU9403498A HUT71404A HU T71404 A HUT71404 A HU T71404A HU 9403498 A HU9403498 A HU 9403498A HU 9403498 A HU9403498 A HU 9403498A HU T71404 A HUT71404 A HU T71404A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
hydrogen
phenyl
compounds
Prior art date
Application number
HU9403498A
Other languages
English (en)
Inventor
Marc Jerome Chapdelaine
Gregory David Harris
Paul Francis Jackson
Original Assignee
Zeneca Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zeneca Ltd filed Critical Zeneca Ltd
Publication of HUT71404A publication Critical patent/HUT71404A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

KőpvlMlői fisUalaaiMk* Ojörgy»< 8®Μ< Táx8ká>iia«lő« Dr.TótWJrbáa LáaeXS Ogytád
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
158/958
WAo-BBCBPfQfi AWGCBXSTA HATÁSÚ 2»5-010X0-2,5-DlHIC® O-1H·
WSGA iXMITO» taatan» Mao*&rltaMta
Mtalálák*
CHAPBBXaXM Ma*· Jataaa» Mitatagtaa» fialaaax·»
HAIIBXS Gxagar* fia*U9 Vllatagt··» fiaXawaxa»
JACOOlt Faal ffcaaaia» OMaáá· tatá» 2aaaa*l*aata»
Awixital ta**aGlt ÁUaaak a tajalaatta aapjat 1993« 96« 09·
Bleőbbeé*·! 1992· 06· 10· (9212100.2)
Hag*-2*ltaaal·
A M*aatk8si bajalantf· utal PCT/G893/01218
A amatkOai ktasátátal aatai WO 93/29934
A találata* aalMk · MGatMM aobaxek · aaaiolágtal xaDdalltaaaataaiAak kaaaláaábaa falkaaaaálbatá Maa^fVaa·» *ta«*ae*Mlatak*a voaatkoslk· A találata* aaastatl *eg*ttl«tak alataoxtaa a kttááa áe/ta** ata oeaxoáagoaaxatlv xaaáallaaa»· eágok» páláául kipeglukánUt kgapentl bánnláo» tsanslOMi agyi Isakánlás tóba»· peilnatállo lágsáaolakaááa» epllepssla» pasi* ehásia» B<urtlagtoa»aaMf6aae IsoMOtvaááaoe latoxálls sskls* Hala» HabalMtiMtóit Peiklnsen*káx» pontoseiebellárla stíl* fia» vlsue-ereáetU asttsoáegenesatlv aogbetogoáéaok (lo es AIÖS oktat· aousoáegeaeiatlv Mgbetegoáásak is as ássál já*4 4eMMla)· oxlgánhiáayoe állapotok (pálááal falla4áa okosta oxigénhiány}» geslneagyi áa agyi trauaák 4a kxénikuo fájáéi* aak kosoléséfo» a gyágyasse* és alkobol*olvanáakof fellépi elvonási tanotok negjolenásénok negolésésésot velealnt a ká* kltá hatása fájáaloaoslllapkté sseiekbes veié bossássokás 4a as asektál veié fttggáaég nsgskaáályosáMxa slkslnssak· A te* lálnáay saoslntl bses^7asopln-vegy^letek kaiSabson oldayb· són alkalmashaták a neuxeléglal áegeaoxatlv olváltosások (pél 4áal a Mt44a okosta elváltosások ás aa sasai kapcsolatos funk« olonálls xonáellensMégak) sulyosságáMk vlsesassoxltáoáxa· A találmány asoxlntl vegyttlotek loskénlás osenényok után bo* adva as adott iaskéaláa esemény gyógyItáaáya vagy aa lsskéal* ás esemény által kiváltott toadollonosségok súlyosságának ooBkkantéoéso bassnálhaták föl· a kosolás pxoventlv eélu is lobot a vágható laskémlás esemény bokbvotkoséae olétt (pél* 4áal hdáéoxe hajlamos betegek vátbatá isskónlás gobaaainak MgelÓséoo esetén}· lanestt begy as lsskánlás oseaényok hatásága lenáklvfUl sóstókban nogná a glutaalnssv és as sospagsglaaav (kát leges* 14 aaUoosv) aejtoaklvnii koneoatsáoléja· a konesntsáeláae* vokeáós a nousoMk hoesaentaitá ingeilóséhes vésőt» aalnek eredményeként nagy nesnylségU kaloiun áramlik as agyi aoufon· sej tok belsejébe a sejten klv&ll tár bál· így as agyi Boáién* sejtekben kalolun»tultoiheléo láp fel» ami egy sas bsssokap*
- 3* «sóiddá eamány vágazaánáayakánt aaJt*katab«118Mial!koa» tevőt* kaaáakáppan aajtpaastaláabaa veaat· As laakáaiáa tMaásji k®* •atá» aajtpuantnláakaa vasatá aaanánylánaolatban Jalentáa ana* zapa* Játszik aa X*«atll*lMsnparaglaát (BMDA) zaaeptaz konplax·
A találmány mez Inti v«g>ttUt«t antaganlaálják as Ingezlá aalnsoavakat» sanak aagfelalfen ssános neorodegeneza* tlv zanáallenaaaág negolásáaáz·· llletvo kasaláaára lakatnak alkalmasak· A vagyglatek antaganlsta katása kSsvetottan árvá* nyaimikat a glatarót«kBt&nl> allaastázlkn· aááMltása kávást okban az aaetban a vogyttlatek na Hűk raaaptor konglax aatzlak* nlnze ázsákatlan gll«ln zeaeptorát antagonlsiljAk· A vegykla* tok azokban kkavetloagl la kif«Jtb«tlk antagoaiata hatáankat agy» hogy kksvotlanai na KkOA zeeeptoz kaaplen glntnBát«Mt8· helyáim kspeeoládnak· a 3*aninoMHBatii-2t5*4ioxo*2e5-dihi4z©*iiM»«ne£’y* aooplnt a 4* Ozg· Cba*· £&» 3874*3877 (1375) k8slaeány lem* tett· ab 1974« Jolin· 29-án kbaaát«tt 49*38754 na* Japán aaa* bedőlni leírás olyan bona^Vaa^líMvegyálatokat lanoztot» a* nolyak anlnooaopoztat vagy dl«lkll*osnbsztltaált anino«alkll* *anlno*oaoportot hordósnak, vagy aaalyok 3*ao hely ásták·» ·* ldásott asabadalai leírásban *8t* vagy hattagn gy^r8 ráosát kápazá gymta$Mmlnooooport*«mk navasatt ssobastltneas kap* eseládlk· a VO 92/11854 es· naasatkOsi kVasátátali irat» as 1 340 334 sa· nagy*bzitannlal saaMalni leírás, vslanlnt a Oan· J· Ches. & (4)· 810*815» a kai· Phsreaool. & (8)» 1130* *1141 ás · <· Kst· Chem. £&» 793 (1989) kbslenáoy a 3*as hely* sóiban hldroxil* vagy alkoxlosoporital saobsatltttált» a 4-as bolyáéiban eaabsstliuálatlan bens£V*sapl»*vegyaietek«t la» •aztat·
A toldlaény tárgy· éljárán noorológlai teadollaneeoégok kosoléeéro oly «44«ι begy a késelést igényié ealMkaok hatáson m>ia<(bM valaaely (X) tégy (XX) általános képlett! vegytintát vagy annak gyógyéosatilag alkalaaskató adját adjak be * a képletekben
Jt\ R** 1P ga fi* Joloatése ogyaáotdl filggetleattl bldiogénatoa* halogénaton vagy 1·3 asénetoaos poxflaor-alMii·* altié· vagy olaaoosopoxt* ti? hldregénatoaot vagy 1*6 asénatosoo alkilanoportot jelent* a® <a ti? Jelöntése ogyaástél függőtlengi hidxegénatoa* 1·6 sséaatonon alkilcsoport* 2-6 ssénat^eos alkenileeo· pert* 3»7 ssánatOBee elklMlklleooport* 3·7 evése te* sós eikloalkil-(l-6 axénatorna alkil)«csoport* árucsoport* arlMl«6 asénatoaoc alkil)«sooport* hetoro* arU«esoport· Matercár11·(1*6 ásásátoson alkil )·οοο» poxt vagy -CH^X általános képlett csoport* esélyben X *(CM0H)aCM2Gíi vagy <<Μ2)βΒ9 általános képlett! esc· pertől Jelest* ée es etébbl képletekben a értéke 0·5» a évtéke 1*5* én
B® bléxexll·* 1-6 eséseIonos alkoxi** (1-6 aséaato· »os alkosxl )-karbonll- vagy kar boriié söpörte! vágj -KB<B® általános képlett! ·aoportol jelent» év aa ntébbi képletben és B® egysástól függetlenül hidxagénatoaot vagy 1-4 svénstonos alkilesopoztet jelent» vagy pé ge Re 8 ^svesáit nitrogéné testtel egy ttt te· ütött* 5·» 6· vagy 7-laga* adott oaet* ben egy további nitrogén·* oxigén· vagy k黫heto*ootonot le testálnásó hetes oelkluaoe gyűrűt alkati vagy
B® én fi7 a kbsbeeást nltsoginatenttal ogytttt a neloknla további sióéiba· · késbeeást eltiegéeetetten kerecetül kapooo· lédé· 5·» 6· tégy T»t«gn· odett ecetben egy további Altsegin·· oxigén· tégy kin*hoteiootonot 1« tetteiméi hoteseelklttooe gyOsttt olket· onelyho· adott ecetben legfeljebb kit 1-é eeinetcnoe alkil·· fenil·· fenil· *(1«4 ecinctottoc elkll)·· fenexl· éa/vagy fenlMM esinetetten dkexl)*esebestltaene kapcsolódhat· in fe8 bldiogiaatanét· haloginatoaot · adott esetben anlno*t (1*4 osénatonee coll )*enlae·· kasbcxil· vgy karbcxMldommpost· tel eanbestltuált 1*4 asénatOMoe olklloeopostet· asll*(l*6 osineteno· elkll )«eeopcstet tégy hotosoesll«<l«4 eeinctcttoe •lkil)«oaepostot Jelent· nlnellett e fenti noghatásosáeben ceeteyli aslleMpost* neg· Jolblio fenil· vagy naftllcaepoctot· a botos ess il«ooopest* aogjolbli· pedig legfeljebb háton oxigén·· kin· is/vogy nltsogin*hotesoetonot taitalessé· bt* begy hattagn atonáo coopox* tót Jelent· ie ·· etil» io betosoesll«eoope*tokhos adott ecet· ben legfeljebb kit halogén·· olono·· hldsoxll·· korbexll·· nltio·· 1«4 eainatenoe alkil·· 1*4 oainatonoa alkoxi·· 2*4 Minatottoo alkenil·· fenil·· fenil·! IM cainatonoc alkil)·· fenoxl*· fenil·! 1*4 eainatonoe alkoxi)· ia/tegy (1«4 eeinate· no· alkoxi)«kasboall«oettbestltneno kapcsolódhat| •esel a feltétellel· hogy β (XX) áltolánoe képletü ve· gyttle tokben M® Jelentése esek hidrogénét óntól öltésé lobot· ie sasai a további feltétellel· hegy a keeoléebe· fel· haeanálhaté vegyületek késén kivttl ennek esek a (XX) ált alánon képletú vegyületek io gyégyáosetlleg alkalMBható sóik· no» * 6 · ly ekben a1-®* ée B$ egyaránt hidrogénatomot ée ugyanakkor B8 bxómatomot jelent·
Á találmány továbbá a fentiekben magbatároséit (I) éa (IX) általános képletü vegyületekre és gy égy ásza illeg elkel* nashatá sóikra vonatkozik gyógyászati felhassaáláa oóljárai a találmány tárgyát képezi különösen a fentiekben meghatáxoaott (I) és (XI) általános képletü vegyületek és gyógy ássa tllag alkalnashatÓ sóik felhasználása neurológiai rendellenee&Ógek ke* aeléaére alkalsme gyógyszexkészítményok elŐállltásábos·
A találmány továbbá neurológiai rendellenességek ke* zeléeéro alkalmas gyógyászati késs Ítmény előre vonatkoslk» eme* lyek a fentiekben moghatárosott (X), illetve (XX) általános képletü vegy&lntftket vagy ások gyógyáazatilag alkalmasbató sóit tartolhassák gyógyászatilag alkalmasbató hlgitósserrel, hordozóanyaggal és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt·
Anélkül, iwgy találmányunkét elméleti megfontolások* bős kívánnánk kötni * megj egy eszük, begy e fenti vegyületek önmagukban fejthetnek ki gyógybétáét és/vagy In vivő körülmények kősóit a megfelelő 3-biáxoxl-ssárfisaitokká alakulhatnak, ahol a >bldxoxl-ezáxmsókét fejtenek ki gyógybatáat (es utóbbi esetben a vegyietek ttelÓgyógyssor**oknek tokinihotók)·
A fentiekben meghatóiosott (X) tt (XI) általános képletü vegyületek számos képviselője nj· Oltalmi igényünk es uj (X) és (XX) általános képletü vegy^áetekxe és ások gyó* gyássaiileg alkalmasható sóira is kiterjed· A találmány tobát továbbá olyan (X), illetve (XX) általános képletü vegyületek* re és ások gyógyászatilag alkalmazható sóira vonatkozik, eme* lyek képletében
- τ ·
Β1* Β2* h3 i* B* Jelentése egynáetél függetlenül hidrogén· tm* ha legén· tea vagy 1*3 az én· Ionos pexflmr*·!* kll*» nitro* vagy elanoosopoxt*
B5 biáregénatonet vagy 1*4 ••éMleaee alkileeopertet Jelent·
R6 4· H7 Jelenté·· egynáetél függetlenül biáxogénetm* 1*6 ssénetonm slkilmoport» 2*4 •sénetmoe alkeni!···* port» >7 sséneleom elklealkilesepert· 3*7 saénote* no· sikló· lkll*( 1*4 ména ionos alkll)*esopoxt* etil· e«öp«t| eril*(l*6 eséseionos elkll)*csöpört* betör·* axil*esöpört· hetei mxil*( 1*6 méaatom· alkilMao* port vagy «CBg? általán·· képletű «mpoxt» amelyben X -<CHCH}aCH2Gtí vagy általános képletet me* portét Jelent» ée «· alábbi képletekben a értéke 0-*9 n értéke 1*$· 4· Be hldxoxll»* 1*4 szénatomé alkoxi·* (1*4 ménato* ma alkoxi )*karkenil* vagy karbexileeopertet vagy általán·· képlete eeeportet Jelent»
4· ·· alábbi képletben &á és R* ogynástél függetlenül hldxogénatonol vagy 1*4 ssénetonoa alkilmeporlot Je* lent» vagy k* é· R* · kbxbeaárt nitrogénétornai egyelt te* Illett» 5·» 4* vagy 7*tega» aéott esel* ben egy további nitrogén*· oxigén* vagy kén*hetoreeto®ot la tartalomé betexmiklmos gyűrűt elkeli vagy ée í? · kűsbesárt nitrogénetoonal együtt a nolekuls további réeaébe· a kéebeaárt nltxogénatonos körömiül kapós·* lédé* 5·* 4* vagy 7·tagú* síelt esetben egy további • · * · • s* nitrogén*» oxigén* vagy kén*boteroatomot 1· tartalma* só hatexooiklaeoa gyűrűt síkot» amelybe* adott csatban legfeljebb kit 1·6 Másat omoa alkil*» fenil·* fenil· «(1*4 asénatomos alkil)·» fenoxl* éa/tegy fonll*(l*4 ssénatomos alkoxi)*e*ubs»titassa keposolódhat» és h® hidrogénatomot» halagéne tómat» adott esetben amino*» (1*6 ősén* ionos ηο11)·οη1ηο»» kaxboxll* vagy kaxboxamldo*esopoxt* tel osubastltuált 1*6 seinatoftoo alkllosopostot· ηχ11·(1·6 osénatonos elkil)*esop<tttot vág? hetoxaaxil»(l<*6 osénatonos alkil )*esopoxtót jelent» ninollett a fenti meghálálóvásban asexepli árucsoport* meg* jolttlés fenil* vagy naftilcaoportot» a hetoroaxiWoopert” megjelölés pedig legföljebb hárem oxigén** kín* és/vagy nito* rogén«b*teroatomot tartalmasé» bt* vagy hattagu aromáé osopor· tat jelent* 4a a* axil* íe hetsxoexll-osoportokba* adott eset* ben legfeljebb kit halogén** eleső*» hidzoxll** kaxboxll** nitro·» 1*6 esénatanos alkil*» 1*6 esésetomos alkoxi·» M eséMtonos alkenll·» fenil*» íenll«(l*4 esénetonoe alkil)*» fenoxl·* feall*(l*4 esése tomos alkoxi)* ís/vogy (1·$ oséssto* nos alkoxi )*kaxbcMdl*sa«ibaat Itassa kepoeolédhati assel a föltétellel* hogy a (XX) általános képletű ve* gyeletekben B® jelentése esek hidrogénatomtól oltéxó lehet» és ássál a további feltétellel» hogy a találmány ovo* xintl uj vagyaiétok küxén kívül esnek • esek a (XX) általános képletű vegyületek éo gyó* Oás&atllag alkalmasba tó sóik· amelyekben B^*B^ és a? egyaránt hidrogénatomot» K® pedig ugyanakkor bxóiaaiomot jelent» * ások as (X) általános képletű vegyületek éa gyógyáasatllag alkalmashaté sóik» amelyekben &*·&*» B® és 1J egyaránt hidrogénatomot* és ugyanakkox B® hidrogénatomot vagy aetiteeepoxtet jelent» • ások ás (X) általésoe képtetí vegyületek 4a gydgyé* esetileg alkelaastetd edlk» saalyekben Β^·Β® 4« ő® egyaxtet hMiogésateMt jaltai» 4e ügyetekből ifi t* sfi a kösbestet alt* togána teánál együtt öt· vagy tettagn gyüxlit képe*· 4a • etek aa (X) általátee képtetí vegyítetek 4e gydgyte esetileg alkalsasható sóik, amly ekben B® 4e B® egye· xtet hidiogénatosot» 4e egyesekkor ifi ·€β2Χ általános képtetí osepoxtet jelent» anelyben l általános képtetí ess· pofiét» 4a as utóbbi képletben B° ~«Α· áltslteoe képletű caopoxtöt jelent» amelyben ifi 4e Be 1*4 ssénetteoa alkiteeopex· tét képvisel· á teliteken 4e as IgényponiootosatbaM as ”alkiteeo* poxt” megjelölésen se egyenes 4a elégesd láteu ssopextokát egy* tetet éxtjík· á* egyedi alkllteoptetok eegneveteeteer ascatea kUlöa utalunk as eeettegee láteelága*teto| Így például a *propllosopoft* eegjelöléeea esek as aoenealteeu» alg a& teopzo· piloaopcit tegjelöléeen esek as elégesd lésen oeopoxtot élt· jök· és általános Ktelogénatoa* negjelölésen fluoi·, kiér·» bxde* 4e jddatomt tettek·
Jsakonbei estetea nyilvánvaló» kegy a fentiekben le· nettóiéit vegyítetek azteoe képviseltje kíltebösí teutteev né· doaulatok tornájában te létestet· á teliteken feltüntetett képletek 4o vagy Öle ttegaeveséeek esőket a taeteoes eddoaulato· kát te nagukbas foglalják·
As 1*4 aséaatomos alkllesopoet például aetil·» etil·» pxopll·» iaopxopll·» butil·» laebatil·» pontit·» isepontll·» teopentil·» texll* te laohexll-csoport letet·
Rl«B® 1*3 esénatteoa pexfluos*ulkll*esoptetk4at pél· • · ♦ · •··· ·· · ♦
-10 · dául txlfluor-Mtil·» pentafluor-etil· vagy heptafluor-propll· -csoportot jelenthet·
B^«&8 hslogénatonként például fluor·»» kiőr·» trón· v&O jódatoxaot Jelenthet·
Az. adott esetben Jelenlévő acll-eclno^asubeatltuens például foxnll*» aootil- » propanoíl-» isopxopanoil·» butiril-» űobutiril·, peatanoll- és pivalollcooport lehet·
R8» B8 és B^ sralkllcs©portként például benxil-» 1· -fenil-etil· és 2-feMl-etll-cooportot jelenthet·
B8» E8 és iJ heteioaxil-alkil-c apportként például pl· rldil*®etil·» piriBldinil-netil- és Imid ásol il-se ti l-c seper · tót jelenthet·
H8 és alkenilesopcrtként például vinil·» allil·, but-2-enil-» but-3-enil- és 2-satil*2-pxopenÍl-osoportot jelenthet·
B8 és 8^ oikloalkilcsoportként például ciklopropil-» clklobutil·» olklopentll· és ciklohexilesepertót jelenthet·
B8 és d? elkloalkll-alkil-eaoportként például ciklopxopil-metil·» oiklobutil-netil·» ciklopontll-aBtil-» 2-(clk· lopropll)-otil· áe ciklohexll-íaetll-esoportot jelenthet·
Be alkoxiósoportként például netoxi·» etoxi-» propoxi-» isopropoxi-» butoxi*, isobutoxi- és tero-batoxi-esoportet j·· lonthot·
R* alkoxi-kerbonil-csoportként példás! mtsxi-karboall-» etoxi-karbonil·»» propoxi-karbonll-» is© propoxi-karbonll-» butoxi-karbonil-1 isobutoxi-karbonil- és tero-butoxi-kaxbonll-csoportot jelenteket· fi8 és Re alkilescportként például stHl·, etil-» pxopil-» isopropll· és betűcsoportot jelenthet·
As ·θΜ csoport által alkotott őt-, hat· vagy hét- 11 · tagú telített gyilxU például pixxolidteil-» pipeiidtail-»
4-eoz tol teli-» plpexesteli- de peihldzo-esopteil-osopast letet· u ΛΤκ· ősapáit által alkotott* a Molekula tovtabl réföaéte» nitiogétetecum keieestttl kapsaolédd* adott eeottett egy további Ritiogéü-. oxigén- vagy kén-heteioatoaot is tar* tálassá 5*7 tagú tetexooikluses ^yUxfi például teidasolil·» pixiolidteil-» pixiolo-» plxasolil-* plpexldiail-» 4-aoxfollail-» pipeiastell-» l»4-tiasia-é-il*» 1»4-oxaste-4-il- és pexhidxo-asepteil-oaoptet letet· ás öt-» tat* vagy héttagú tetexooikluaos gyteUhös adott esetbea ssutestituéuakéat kapoeolódé alkiloeopoxt például aetll*» etil-» pxopil-» isopxopil· és butlloeopoxt* a feail-alkil-oeopoxt például beasll-» l-faall*otil* és Maall-etil-esopoit» alg a feall*alkoxl-eeopoxt például feall•aataxi-» 1-fenil-otoxi-» 2-feail-ettei- és Xeail-pxopoxi-osopoxt letet·
A legföljebb tetős nitrogén-, cmigéa- és/vagy kén* •tetexoetoaot taxtalaate* bt* vagy tattago tetexoaxil-oaoport például plxldil—» plxxelo-» pixasiall-» pixteldiail-» pixldesteli-» isotiasoliX-» taidasolil-» lsoxesolil-* tiasolil*» oxasolil- és tilasolilasopott letet· as szil- la tetetoaxil-osoportoktes adott eeettea kap· esőiddé alkil-ssuba^tltueus például «etil*» etil-» propil·» Isoptopil- és butilosoport» ex alkoxi-asutastltaea· például •etoxi-» etoxi-» pxopoxl-» isopxopexl- és butoxiesopoxt* as ílkenil-öBubastituoaa például vtell-» allll-» but-2-esil*» but-3-eail- és 2-Metil*2*pxopeaÍl-esopott» a feail-alkil-esub· astituoas például beasll-» 1-fenll-etll- és 2-feail-etil-oaeport, a fenll-alkoxi-ssubsstltueus például beasll-oxi*» l»£osll*otoxi* és 2*fesil-etoxi»oaopöxt» sig as alkoxl*kaxbo· &ll*ssabsstitassa például setexl*kaxbeáll*· etoxl-kaxbosll*f pxopoxi*kax beáll*· lsepzep@xl*kax beáll*· butoxl*kaxboall*· isobutoxl-kaibeáll* és tere-butoxi*kaxbosil-o söpört lehet· ám Βθ· Illette ifi hel>és álló· adott esetbe» lég* füljebb két ssubsstlttesst tax telessé axllosoport (Illette as axalklleaopext xéssét képesó Ilye* eilleeopwt) péKául tealleeapost· 2*· 3* és 4*haloge«-<enil-«a©p(at· 2*· 3* és 4* ->bidroxl*feuil-oaopox t· 2*· 3* és 4*oieno*feoil*©a©poxt» 23* és 4*filtro-fosll-oaapoxt· 2»· 3* és 4-aetll-feall-oaopoxt· 2*· 3* és 4*etil*íaall*G9Opozt· 2*· 3* és 4*px©pil*faall-oso* pofi» 2*· 3» és 4*KStc>xl-ísfill-aeöp©xt· 2*> 3* és 4*atoxi*fe* sll*esopoxt· 2*· 3* és 4*pxopoxWeull*eaopoxt· 2,4*dlhalogéh* •feoll-asopöxt· 2t3*dlkalogéh*faall*osopext· 3»4*dl*(befisil* *oxi)*Xeall*asopoxt· 4*(aetüxl*kaxbonll)*XeaÍl*eaoport és fiaitllesepsrt lakat· ás 1*6 esése teste alkllesoptet köselebbfól aetll*· etil* és pxopllosopúit lehet· gl^é ssésatoste pexíluox-alkll-oeopoxtkéat köss* lebbxél txlíluQx«eatll· és peateílaex*etll*esopextot Jelest* bet· hal ogéaa teaként kbselebbxől fluor*· klót· ée bxósatcsot Jelofithet· ás ifi eaopoxt előspbtes hldxogátetos· adott esetbe» aelso*· (1*6 szésatosos aoll )*asiso*· kaxboxll* tagy katbex* ősido*eeopoxttel asubastituált 1*6 esése teste alkllosopext· axll-(l*6 esósataeos alkil)-oeopoxt tagy tetteoaxll«(l*6 esés* átesés alkil)-esopoxt lehet· és ifi elŐs>bsss például a kötetkező oaopoxtokát Jelesthetli hldxogésatte· 1*6 széna teste alkilesopott· 3*7 • 13ssénaionos olkl©alkll-(l-6 aséaa ionos alkil )-esöpört, axiloeopoxi» axil-(l-6 Ménatonoa alkil)-csapőrt, hetexoax11-(1-6 eséaa ionos alkil )-osopaxi és áltslánoo képletü esepoxi>
enelyben 1 -(CüC.i)BCH20H vagy általános képlett!
osepoaiei jelent* 4a aa utóbbi képletekben n értéke 0-5» η értéke 1-3» B° pedig hldxoxlloaopoxtot* (1-6 szénataacwi alk«cl)· «kaxbonll-osoporiot vagy általános képletü eaoportot jelent* aeelyben B^ és h® azonos vagy vitézé 1-4 asénetonoa alkilosopoxtot képviseli vagy éa 1J a kösbesáxt nltzogénatonsal együtt a sala· kula további réaaéke* a kösbesáxt ni ti ©g é na teeon kexeastül kapcsolódó* öt-» nat- vagy kéttagút adott esetben egy további nitrogén-» oxigén- vagy kén-heteroaionot taxtalnazó hetéroelklusoa gyűrűt jelent* amely hes adott esetben legföljebb két 1-6 ssénatomoa alkil-» fenil-* fenll-(l«4 ssénaionos alkil)-* fenoxl- éa/vagy fenll-(l-4 asénaionos alkoxl)-esnbastituens kapesolódhati
4« a felaoxölt csepeliekben sserepló aril-» Illetve netexoaxll-eaopoxtokhos adott esetben legföljebb két balogén-» olano-* hidxoxll-» xarboxll·* nitro-* 1-6 seénatcnoa alkll-* 1-6 csénaiMMw elkeni-» 2-6 sséna ionos alkenil-* fenil·* fanll-(l-4 eséastenos alkil)-> fenoxl-» 1ca11-(1-4 ssénaioatoa elkeni)· és/vagy (1-6 saénaionos alkoxl)*karbonil-esubssii* tavas kapcsolódhat·
M® előnyösen például hidxegénatenot» 1-6 asénatonoa alklleeopoxtot* halogén® lomot vagy fenll-(l-6 ezénatoaoe alkll)-osopoxtot* különösen előnyösen hidrogéné ionét* 1-4 azénatonoa alklleeopoxtot vagy jódatomot jelenthet· * 14 * í<\ η2, és előnyösen például hidrogénatomot vagy halogénatoaot (isy Uái· vagy bxóma tonot) jelenthet·
Bendeaerint előnyöa, ha as arilosoport fenileaopörtöt jelent» amelyhes adott esetben a korábbiskban felsorolt ssubsstituensek kapcsolódhatnak·
Λa osoport által alkotott hetezooIktassa gyűrd rendaserlnt előnyösen morfollnocaoport, imldasolllcsöpört, pixrolldinilosöpört» pírróloesoport» pírarolllesöpört» a 4*es helyseiben adott esetben 1-6 ssénatomos alkil-, fenll-(l-6 esÓnatoeos alkil)·» fenoxi· vagy fenll-ssubsstltuensit hordóssá p Iparid ini lo.™ oport» 4-morfollnll-cscport» a 4-es helyset ben adott esetben 1-6 esémtomoa alkil-» feni1-(1-6 esénatomoe el* kll)- vagy fenll-szubastttuenot hordósé piperaslnilcsoport» továbbá perhidro-asepinll-esoport lehat· h® halégénatómként előnyösen például jódatemot jelenthet· p* jelentése előnyösen például hidrogénatom lehet· h® jelentése előnyösen például hidrogénatom, metiicsoport vagy jódatom lehet· üondsserlnt például előnyös, ha H2 és R* egyaránt hidrogénatomot, és ugyanakkor halogénatomot (például klóratomot) jelest·
Peadaeexint előnyös például» ha R* hidrogénatomot, 1-6 osénatomoa alkil-, aril- vagy axil-(l-6 asdnatomoa alkil)* -csoportot vagy -CHgi' általános képletü csoportot jelent» ahol 8« utóbbi képletben ϊ -(CHOH^CMgQB vagy *(<^2^* általános képletü csoportot képvisel, amelyekben m értéke 0-5» n értéke 1-5» pedig (1-6 ssémtomoa alkoxi)-katbonil«asöpörtót jelenti és ugyanakkor hidrogénatomot vagy 1*6 ssénaionos alkilcsoportot képviseli vagy R* éa a kösbesárt nitrogén•tonnái együtt a aolekule további xé«séh«s a kösbesárt nitro* gén· ionon koresstttl kapaaolááó» adott őseiben egy további oxigén-» Ma* vagy altxogén*hoi«>o«tonet tartelnasé» öt*» hab* vagy héttagú heteroalklusos gyíltUt jelent· «melybe· adott esőiben legföljebb hát l«é osánateaoo alkil·» fenil·» fenil· •(1*4 méné ionos alkil)·» fonoxi· áa/vagy fsaiig 1*4 esés· ionos ellőni )*ssubsstitttens kapeaolédhot| és s fenti folooooláobon as arilesoport feaileseperioi jelenti és a fenti fölsorolásban •serepló etil· és hetei ooril«esoper többes adott esetben lóg» följobb két halogén·» hldroxil-» kexboxll·» nitro·» 1*6 ősén* atomos alkil*» 1*6 ssénatonos alkoxi-, 2*6 esénstonos elkenil·» fenil·» fenil*(l«4 ssénatomoa alkil)-» fonoxi·» foniMM ssénatmoe alkoxi)· és/vagy (1*6 ssénstenos alkoxi)-karhoni 1•ssubsstitatna kapcsolódhat·
1Λ» k2 és fi4 például Mdrogénstonet» és ugyanekkor például hidrogénetonot vagy klératonot jelenthet· például hUrsgématom» jédaton vagy hanoii·» no· til· vagy 4*(metoxl*kaxboil)«be&sil<-esopoxt lehet· például hidrogénétea vagy netilesopert lehet· AS V •••port például oaino·» meiil-enino·» dinétil-enino·» dletil«oaino*» fonetil-emino·» 4*norfolino*» ellil-anlno·» e-netll-bensll-aaino-» (texo»batoxi*karbeáll)· •netil*amine*» l-p«xhldro«asepinil·, l-plriolldinll·» anilino·» pixrolo·» 4*fenU*plpexasin»l*ll·» 4*benall*pipeiaain»l»il·» piperidino·, 2*(h ,i.-dietil-eaino)*«til«emiao·, glökaalno*» 4-fenoxi-plpexidlno·· beasll-asina·, oiklopropil*notil«eadno·» 3»4*di*(bensil»oxi )*feseti l-anloo·, 2~(4*ialdssolil )*«til-«· minő·» B»h*bl8s(2*bldioxl*otil)«enino* és E-(2-kldxoxi*otll)-amino-caoport lehet· kiként korábban kösöltttk» a találmány esetInti • lé * késelési eljáráaban (X)» illetve (XX) általiadé képletű vagyü* leteket hssanálunk fel* A találata tehát 9gyxéa&^ olyan eljárásra vonatkozik neurológiai rendelleneaségok keeelétare» a&elyr.eá sorún a késelést Igényló tataiak hsttae Mennyiségű (X) ált a lánca képlet Ü vegyületet adunk ba| ebbe a köxbe tata»* nak továbbá es (X) általán©· képletű vegyületeket taxtaaaaá gyógyh«Mtl késsitatack» «· (X) általános képletű vegyületek körébe totoad uj vegyületek* valanlnt esek előállítási aljái» xáse· Mtaé&axől a találata olyan alj ár ász a venstkoslk neu* xoldgial xtaallanaaaégek kesaldséze» eaelynan során a .kese· lést igénylő tataiak hatás©· mennyiségű (XX) általánoa kép* lötü vegyületet adunk bo| ebbe a küxbe tettesnek továbbá a (XX) általános képletű vegyületeket tsztexasié gyógyászati ké* aMt&taek* a (XX) általános képletű vegyületek aj képviselői* vsltant ások előállítási eljárása.
A találata «gyű epecláli· kiviteli elekje eljázáa neurológiai rendalleneaségek kezelésére oly aódon* hogy a ke· kelést igénylő tataiak hatása· iiannyiaégü (X) általán©· kép· letü vegyületet vagy annak gytaáeastilag alkalnashaté sóját adjuk be · a képletben xJ* H^* és i3 jelentése egytél függetlenül hidrogén* atoa* halogénatoa vagy 1*3 altatón©· pexfluor -elkll-» nitro· vagy ©Unoesopoft» i-6 óe rJ jelentése egy®ástél függetlenül hidrogénatom» vagy -Qlgi általános képletű esopoxt» easlyben * -(Chg)ftüü vagy •(Cn^l^iigvd csoportot jelent» és ® értéke 0*5» »lg n értéke 1-5» vagy aril* vagy axil-(l-£> ősénél©·» aoe alkil)*esopoxt» amelyekben a* exlloaoport fenil· vagy naítllcűoport lehet» és az árucsoportokhoz adott esetben legföljebb két halogén*» ciano-» hidx* oxil-· nitxo-* 1-6 asénatomoa alkil-· 1-6 osénatcmos alkoxi-· vinll- és/vagy allil-saubsatituene kapcsolód hat· vagy hűtüroaril- vagy hatos oar 11-(1-6 asénato»o· alkil)-csoport· amelyekben a botoroaril-coopőrt legföljebb három oxigén-· kén- és/vagy nitrogén-heterostomat tartalmad* öt- vagy hattagú aromás gyűrű Ionét| vagy k6 és h? a kösbosárt nitrogénatómmal együtt a molekula további résséhes a kösbesárt nitrogénatomon kórsastul kapcsolódó· adott esetben egy további nitrogén-· oxigénvagy kén-botoroatomot ia tartalmad· bt-· hat- vagy béttaga heterociklusos gyUrűt alkott és
HQ uldzagénatomot* adott esetben amino-* (1-6 as énatomos acil)-aalno-· karboxil- vagy karboxamldo-esopcrttsl ssubsstitiiált 1-6 ssémtenos slkilsaoportot vagy aril»(l-6 ssémto* aoB alkil)-csoportot jelent· ás (1) általános képletű vegyUletakbon a esubsstitusnsak különös· illetve előnyös jelentései megogyesnek a korábban felsoroltakkal· ágy további kiviteli alak aserint a koselésben a jelen bokosdéaben mghatáxosott (1) általános képletül vegyUleteknek megfeleld 3-hidroxl-vogyUloteket hsamnáljuk fel* ás (I) általános képletű vegyületek és gydgyássatllag slkaimasható sóik különösen értékes csoportját alkotják ások a származékok* amelyekben
B2* és jelentése ágyáéitól függetlenül hidrogénatom* halogénétóm vagy 1-3 asénatomos porfluor-al* kil-* mitro- vagy eianoosoport* ás d? jelentése agyfáétól függőt lenül hidrogénatom· vagy -öágl általános képletű csoport· amelyben I -(CHg)aOK • · · · ···· ·· ♦ · ···
- 18 vagy -(CHOHJ^CHgOil általános képletei csoportot jelent* és es utóbbi képletekben & értéke 0-5 és n értéke 1-5» vagy aril- vagy arll-(l-6 azénatomos alkil)-cnoport, ahol es arilcacpoart fenil- vagy naftilcsoport lehet, amelyékhez adott eoetber. legföljebb két haló— gén-, eiaro-» hidrofil-, nltro-, 1-6 ssÓnstosos alkil-, 1-6 ssénatCEo® alkcxi-» vinll- és/vagy allil-ssubsstitaens kape^olódhst, vagy hetexoaril- vagy heVroaxl 1-(1-5 szénatomba alkil)-osöpört, ahol a hetexoaxil-cscport legföljebb báron oxigén-, kénéa/vagy nitrogén-heteidterset tartslraszó, bt- vagy hattagú aromás gyűrű lehet, én
R® hidrogénatomot, adott esetben stMnc-, (1-6 ssénr.tom.ca acilj— -amino-, karbexll- vagy karboxamido-ssabsatltuenst hordozó 1-6 ez énatomos alkllessoportot vagy aríl-(l-6 ssén®to®os alkil)-csoportot jelent, ássál s? feltétellel, hogy ha Γ^-γΛ, b® és l·? egyaránt hldxogénstosot jelent, B® esek hidrogéné torától vagy setilcsopoxttól eltérő lehet·
A fenti (I) általános képletű vegyílletekben a azubaztitueneek különös, illetve előnyös jelentései megegyeznek a korábban íeleoreltekkel· Egy további kiviteli alak szerint a keseléebes a jelen bekezdésben meghatározott (I) álteláncs képletű vegyületeknek megfeleld 3-hldróxÍ-vegyöleteket használjuk fel·
As (X) általános képletű vegyületek uj képviselőinek speciális csoportját alkotják azok a származékok, amelyekben ΐΛ, 8®, ée 0 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,, halsgónatom vagy 1-3 ssénatoaoa peifluor-sík11-, nltro- vagy clsnocaoport, • · · · · • · · · · ·· ········ · • · ♦· · fi6 és Jelenté·· egys^tél függetlenül hidrogénatom· 1*6 ••égetem· elkll-· 2*6 ména törne elkeni!-· 3-7 mén* etem· oikloalkil·* 3*7 esése törne alkloelk!l«<l*6 esémtoem alkil)»· axil-* ex 11-(1-6 rnéna torna el* kll)»· hetosoaxil» vagy heleioer11-(1-6 ménatome alkil)«esopoit* vagy -Gilgl általános képletű csoport* •melyben
X -(UlQíí)Bai2UH vagy -(GH2)bKc általános képletű csoportot Jelent» és as alábbi képletekben a ásták· 0*5· n élték· 1*5» ée kc hldioxll-* 1*6 mén·torna alkoxi-· (1*6 mén·torna alkoxi)-kasbenti* vagy kas boxi lompos tót vagy -1A€ általános képletű eaopoxtot Jelent* amlyben és H* agyasául bidsogénatomt Jelent* vagy jjá ^e a kbftbeaást nitsogénatmml együtt bt** hat* vagy béttaga* telitett· adott eset» ben egy további aitsogéa-* oxigén* vagy kén*betexoatomt is tartalmad beteso* ciklon os gyűrűt Jelent* és hidrogén· tomt* balogén· lomot * adott esetben anino-* (1-6 mémtmoe acHj-enlne-· kaxboxil- vagy karboxanldo-csopoxttal esubastltuált 1*6 sa éne torna alkilcsoportot· vagy art 1-(1-6 mémtome alkil)- vagy heteroaxil-(l*6 · a éne torna elkil)*esopoxtot Jelent * é· · fenti felsorolásban ·· axilcaopoxt megjelölés fenil* vagy naftilesöpörtót* a nhetaxoaxil-cmpoxt* mgjelűlée pedig legföljebb náxca oxigén** kén· és/vagy nitrogén-hetexoatonot tartalmad* öt* vagy hattagú hetescaxosás caopoxtot Jelent*
• 2Ö · ée es aril* és heteroazll*ceoportokhos adott esetben legföljebb két balogé**, ciano*, bidxoxil·, karbexil·, nitro*,
1*6 asésstemoo alkil*, 1*6 e&éustemoe alkoxi*, 2*6 szénaionon alkenil*, fenil*, l'enil*(l*4 szénaionos alkil)*, fenoxi*, fenil*(l*4 eaéne ionos alkoxi)* éa/vagy (1*6 széna ionos alkoxi)· •karbonil*ozuboztltueas kapcsolódhat, azzal, a feltétellel, hogy be <· B7 egyaránt
Mér egész tenot jelent, bs eeak Már egésztestéi és setilaoo* porttól eliéró jelentésű lobét· valamint e felsorolt vegyületek gyógyászatilag sikál* neshetó sói· z fenti vagyÜlőinkben ez egyik esabaatitneneek, illet* ve esepertek különös és előnyös jelentései megegyeznek a ko* rábblakban negadottakkal· további értékes csoportot alkotnak ások a (II) élte* lánoo képletü vegyületek ée gyógyászátilag alkalmazható sóik, amelyokben
K1, k2, B3 és a4 jelentése agyasétól függetlenül hidrogénatom, belegázolom vagy 1*1 ssénztomoe perfluar*ol* Mii*, nitro* vagy oianoceopart, hidrogénéionét vagy 1*6 szénaionos alkileaopcrtot jelest, és
Bö eril*(á**6 osónatonoo alkil )«caoportót vagy adott esetben amino*, (1*6 az énatomos aoil)»aaáno·, karbcxil* vagy ksrb* oxaaldo*oeopoxttal szabsztiimáit 1*6 szénatenne alkiloso* portot jelent· a festi vagy öletekben az «α·ι asabestitueneek, il* letve csoportok különös ée előnybe jelentései megegyeznek a korábban megadottakkal· irtékeseknek bizonyaitah a példákban ismertetett ve* ··· • · · ♦ •··· ···· « ·
- 21 gyülotek ás győgyá®aatilag alkalnaahatő sőik» közülük első* aorban a« l·, 2·» 5·. 19·· 15·· 34·« 18·» 20·» 35. és 37· példában iaaaitatait vegyületek ás győgy^szatllag alkalmshatő sóik·
A találmány azexlntl bens£’,'^7azepüi*veoálet®kat ön* magukban iírnext, a rokonasexkesetü vegyületek előállítására küsölt mődssexekkel állíthatjuk elő· As elősőekben Ismertetett uj beM£~<^azopln<<együloUk előállítási eljárása Is a talál* ftúftj tárgyát képezi·^ s uj bexi«^(~jj7asepljR-vegyületek előállt* .1^. .14.. .1Ú0U.W»» L-^UMOM. . felsői viendő képletükben * aaecnylben mást non közlünk * as általános sslsbőlunok Jelentése a fenti·
A találmány tárgya tehát továbbá eljárás as (X)» 11* Intve (II) általános képletü aj benggf^TkMpin-vegpülatok előállítására· a találmány érteidében a következőképpen Járnak olt (a) (X) általános képletü vegyületek előállítására as helyén alkllosoportot tartalmad (XX) általános képit* tü vegyieteket Π^Λη általános képletü salnokkal reagál* tatjuk· ás alkllesopert például 1*6 azénatomos alkllGaopoxt» Így metil* vagy etllesopoxt lehet· λ xeakolőt rendszerint kö* lülbelül U°C és 150°C közötti hőzéisékloton végessük· A reak* olőközog esózepét maga as aalnroagena is betöltheti» kívánt esetben azonban a reakelőt megfelelő oldőeser» például általános képletü alkohol (Így metanol) vagy egyéb oldásáéi» például dlnatll-foxmaMd Jelenlétében végezhetjük· eljárhatunk például úgy* &0O a (XX) általános képletü vegyület és az iiVmi általános képletü aaln elegyét « olddssorként magát as AL»U általános képletü amint használva, vagy oldőezsr··*· ···· • 22 · ként d leél11-fürmeidet alkelmsve * taxijuk· vagy a reakcióslágyát netanoloa kösegben v inasai oly atáo késben fos* saljuk* (b) h2 helyén hldrogéaatómt taxtalmsó (i) általános képletü vegyületek olóállitáaáxe as kö helyén halogén· lmot tőlelmsó (XX) általános képleté vegyületeket kG«7hu álba· lánoe képletü minőkkel reagál tatjak· « kiindulási anyagokként í’e inasénált (XX) általános képletü vegyülotekben ifi például Jód* vagy brémtomt · előny émn Jódstonet · Jelentnél· a reakciót előnyösen hígítót* len aninvegyélotben· esobahőnéraéklet és a reakclóelagy forráspont Ja késétti nőnézaéklelen végeisük· metánként előnyös lehat· ha a reakciót aycnásálló edénykén· ne légit és késben (például 6ü°C*on) végessük· ás e reakció fi helyén halcgémtomt tartalmáé (X) általános képletü vegyületek előállítására is alkalma lehat· a legtöbb esetben esenban idtomékként ifi helyén hidrogémtomt tartalmad (X) általános képleté vegyületek képadónak· (c) helyén üalogénetoaot tartalmad (X) vagy (XI) általános képletü vegyületek előállítására a aegfelClő· fi helyén hidrogén· tömi textalsesó (X)· illetve (XX) általános képleté vegyületeket aalogétiessük· áeagensként például elenl halogéneket· Így bxémt vagy klórt· vagy nalegén·sóssexeket· például Jód-aonokloxidot vagy xenon-tetxafluoxldot vagy -nexsfluoxidot hassnálhatunk· •u reakciót xeaáaaerint alkalma eldóssas· például Jégesőt Jelenlétében» körülbelül Λ és a xeakoióelagy forráspontja kö* söttl tiÓnéxaékleten végessük· (d) ifi hidrogénatom* tartalmad (XX) általános képletü vegyületek előállításúra a megfelelő, 13 helyén alkil* csoportot tartsl&aző (II) általános képletü vegyületeket bőr* -txiúalogenldekkel reagáltatjuk« á kiindulási anyagokban például 1-6 szénatoaoa ulkllatíopcrt, így aotil* vagy étilesöpört lehet· Mr*txihal©* amidként különösön előnyösen haasnúlhatunk bóx-trlbromldot· » reakciót rendasarlnt közöaböu oÍrószerbent így diklóx-aotán* bán, SBobahóciéraőkleten végessük· (e) Ηθ helyén hidrogénatomtól eltérd csoportot tar* túlesned (-), illetve (XI) általúnoa képletü vegyületek elŐál* látására a megfelelő· hS helyén halogénatc&ot tartalmazó (I), illetve (II) általános képletü vegyületeket katalizátor jelen* létébe i &3*öilU általános képletü vegyületekkel reagáltatjük η»
- a képletben L egy a lka lse a ligandumot jelent» h jelentéee pedig e hidrogénatom éa halogénéin* kivételével magegyesik I® jelentésével· ή például 1-b szénatomon alkllesoport, előnyösen butilötíopcit lehet· ástaHsátörökként például palládium(lX)· «katallsátoxokat, Így transz~dibenzil«palládiuai(II)*kloridckat hassnálhatunk· Különösen előnyös katalizátornak bizonyult a trens»-bensll*(klér)*(trileoil*foezfin)*palládlu*(IX)· A re* ekeiét rendszerint kösögbös szénhidrogén oldószerben, példa* ul tduóiban, körülbelül szobahőaéreéklet éa a reakoióelegy forráspontja közötti hőmétsékleteken · előnyösen a reakolő* elegy forralása közben - végezzük.
áx as eljárás rendezel int a későbbiekben ismerte* tendő (g) eljárásnál előnyösebben alkalsashatő olyan texmé* kok előállítására, amelyekten az csoportok közül egy
Vagy több hidrogénatomtól eltérő jelentésű· c 7 (f) Az n csoport nelyén plrxolocsoportot tar* tálcásé (X) ál talaja oa képleté vegyületek előállítására. a Megfelelő» k® és áelyén agyaként hidrogénétövet tortáivá· só (X) általános képleté vegyületeket egy 2»5«dielkoxl*tetra· nidroiuránnal reagáltatjuk* bialkoxl*tetxshldroXazán*xeagen«ként például 2 »5-d 1· awtoxi-tetrahidrofuránokat haaxnálaatunk* a retkeiét rendese· ríni oldóaMxben· például Jégőseiben» kérttlbolél csobakóvér* aéklot éa a reekcióelegy forráspontja köobttl báhérsékletekea - előnyösen a reakcióelogy vlsssefolyatás késben végsőit fór· xslácával · végessUk· (g) Bö bolyén kiérégésetantál oltáré eoopoxiot tar· talnasó (IX) általános képleté vegyületek előállításé» a sag» íololóv a® bolyén Márogéaatövet tertalvasé (II) általános képleté vegyélotekot Βδΐ általánoe képleté vegyttletekkel re· egál tatjuk baals Jelenlétében » a képletben X kilépő esopor· tót Jelent> pedig a hldrogéaaton kivételével negogyaalé k8 Jelentésével·
A reagensben 2 például halogéné tonot (Így bróv· vagy Jédatevot)· nesllosoportet vagy tssileooportet Jelent· A re· ekeiében bániéként például οΜ1·1111αχagyéleteket· igy be· tU«lltluvot bassaálbatunk· a reakcióban rend cser int két nól· ekvivalens (vagy annál kiesé nagyobb nonsylaégé) bániét kaes· nálunk· éa a reakelót rendeset int ovin· Így di*lsopxopll*avla jelenlétében végessék· & reakcióolegy elkállfánsét· így Ilii· uv-kloxldot is taxtalsasbet· a seskoiót rendeseiint köréibe» lél ·70°α és -20% későül bónéroékleten Rendjük» vajé es Így képződéit diániont köréibeldl ·40% és 25% későül kővár· sékleten reagáltatjuk a Mgfelelő X általános képleté re· ágenssel (például a végfalaié Jogiddal)· λsokat a (XX) általános képletű vegyül©leket* amelyekben ifi hidrogéné lomot jelent* úgy állíthatjuk elő* hogy • megfelelő (XXX) általános képletű alkll-enol-étereket hlgi· tutién trifluox-mtán-azulfcnaüvban vagy tömény kénsavban nát* rlum-azlddal reagáltatjuk (^huldt reakció) körülbelül és Stóobahöeiéraéklet közötti hőmérsékleten· Ha a kiindulási anya®· bon legalább egyike halogénetóm©t jelent* reukcióközegként előnyösen txlfluor-metán-szulfanaavat használunk· ^nnek érdekében* uogy a ..c^Adt reakciót elősegítsük* előnyösen oa lyan vegyülő tökből indulunk ki* «mely okban it cetli- vagy etildsopertot jelent· λ (Iái) áltslánoe képletű vegyületeket - például a negfele 15 metil-enol-étexeket - agy állíthatjuk elő* hogy a (IV) általános képletű hidxoxi-naftokinonokat sav* Így vízmentes bidzogéu-kloild jelenlétében a megfelelő tfiö'á általánoe képletű alkoholokkal - például netanóllal vagy etanollal xaagáltatjuk· χ (XV) általános képletű hidroxi-naftoklnonokat a megfelelő (V) vagy (va) általános képletű tetxalonok oxlíú1ásóval állíthatjuk elő· ha oxldáoiót előnyösen kvási-egylépést a (a*as egy reakelóedényben végzett) eljárással* megfelelő oldószer (Így teic-butaucl) és básls (1@ kállum-tero* -butoxld) jelenlétében végeazük agy* hogy e xeakcióelegyen e
oxigént buborékollatünk kxeeatUl· ngy előnyős megoldás azelint a (Π) általános képletül nilxoxl-naftoklhonokat úgy el®· kithatjuk ki* hogy k»lius.-biöz(tri&etil-szilil)-emid dlmetll-foxiamiddal készített oldatán oxigént buborékoltatunk át* majd beadagoljuk a kiindulási anyagot* éa az oxidáció teljessé válásáig folytatjuk &z oxlgér* bevesetéaét· Őzt ez eljárást alternatív megoldásként részletesebben ismertetjük as 1· példa o) pontjának második részében· ..zskember asámár© nyíl26 vdnvaló, hogy a kvázi-egylépéaes eljárás helyett osokaosoo vagy több icukclóedényben végzett műveletet le alkalmeshatunk· <> fenti raakclónoa szükséges (»), illetve (Ve) ál· talános képleté t «niaionok számos képviselője kereskedelemben áoszáférüető vegyület, illetve Iámért módon állítható elé* Így például as (V) általános képletű 1-tfitralonokat a magié· lelő (VI) általános képistű karbonsavak sava· körülmények kb* zött végzett eikilaáláauval uliituatjuk elő· javként például pollfeszioraavet üaöználuatunk· és a roakelót melegítés közben végesnetjük· az (Va) általános képletű 2*tetxalonokst úgy állítástjak eló, hogy a megtaláló (VXa) általános képletű fenll«eoetll-fcloxld-νegyÜlttekbe etilénláneet építünk be» t-ajd a kapott termákat «Ikllzáljuk* ás aljáiéit Mosoasky és munkatársai ismertetik (ü· urg· tkom· j£, 4288 /1968/)·
A (¥1) általános képletű vegyUlotoket a megfelelő ketonok redukálásával állíthatjuk elé· eljárhatunk például ugy« hogy a (¥11) általános képletű vegyülő tokot ismert sódon redukáljuk· ·. rodukelót például a karbont le söpörtök redukáló· ólra általánoaan alkalmazott kisunyev*«olff módesexrel véges· betjűk· reagensként hidraaint és bániét hassnálva· a (Vls) általános képletű vegyül·tokot s köveik·*· sóképpen állíthatjuk elér ss λ helyén nldxoxllo seper tót tar· telmazó (Vili) általános képletű vegyUleteket · esés bansll· •alkohol-aaáxmazékokat megfelelő reagenssel, például tlanll· •kloxxddal reagált«tva a mogtblelő bansll-kloxld*6zárnazékokká, üzuz Λ helyén klóratomot taxtalmssó (¥111) általános képlet ti vegyületekké alakítjuk· «z Így kapott vogyűleteket síkú· lifér.-cianidokkal (például nutrlum-clanlddal) reagáltatva a klóratomot olsnldooopoxtxa oeexéljük· k képsődött benail-eia· nidokból, asas a melyén clanocsöpörtöt tartelessé (¥111) ál· · · · · • « · · · ♦ • · · · · · · · • 2Τ talán·· káglstu wgjSlitiWrfl «sután ionért sál·* « «a«a« kő· rttlnánysk kinőtt vigsott hlársMsísesl alakítjuk ki a (fia) általános káplatfi karbonsavakat·
Más nogoliás sssrint a (VXa) általán·· kiplatS vegye· Istókét vu la sláállíthatjuk· hogy aa X bolyán hürogánatsaot tartalmai (VXXX) általánsa kiplstő vsgyőlotekst brámssnk* mji aa igy kapott* X hslyán brámtsmt tartalmai (VXIX) ál· talános kiplsttt vegyőlotskbál a fontiokbsn kősőlt nőim* a mgfslslá sianíáesármsákon ksrssstől alakítjuk ki a (VI·) ál· talános káplstő karbonsavakat·
MegjegysasUk, hogy a (XXX) általános kiplsttt sml*i· terek osáms kápvlmlttjit 3·Τ· Porri ás aunkatársai (Org· Syn. jf* 220) ás J«M· Besrtlng ás 8«w· Mssrs (4* 0v> Oh·*· H* 404ŐM050 4W1/) nüsssrivel is oliálllthatjiik· Ist a ssiatá· simiást as X· reakoíáváslaton sssnliltstjttk· A ssintásls sl· •4 ligásában a (10) általános kiglottt sssrvss lítimvogyttlst·* kot (12) általános káglsttt slklsbstán^sgyfilstskksl reagál* tatjuké skker (14) általános káglsttt 4«(áissubsstituált aril)· •y«slkssl*4*hiársxi«2«eíklsbiitsasa«ssárnasákskat kapunk· A (12) általános kiplsttt siklobut^H>vsgyttlst«kot Bssriing is Msere font íiásstt kőslanányibsn leírtak sssrlnt sgysssrOsn kialaki thatjuk úgy* hogy a mgfelsli áialkíl*sskvarátskat (páliául áiotíl·* áí«isopropilw vagy <ibutil«sskvarátst| a vegyhlstek as Alárísh Chsaisal Co· I»ti· sigtil bssssrsshstik) redukáXásaorrel* gáláiul litíua-eri«tsro*butaxi«aluainíun· •hiiríiásl kessljttk* mji as igy kápsáátttt kisbsnsá teraákekst vlsos sisavoliattal hlárolísáljuk· A (14) általános kip· lsttt vegyttlstekst mgfslslá sláásMfbsn* gáláim silóiban nelegltvo (Iá) általános kiplsttt hlároklmnmaármsikskká a* lakit jak· A (14) általános káglsttt hiirokinsn«osárms4kokbil
- 28 .
emtin alakítjuk ki a negfolelő (18) iltalénm képletü naftokinonwegyQÍ«tsket| sxldiléaaorfcéat pélMul vm(XXX)*kloridot hassnálhatuuk· SsttkoÓg esetén a Bartókiam* -vegyületek est követő Sehaidt roakeióje előtt a (18) általi* nos képletU naftoklnonokat · például metanolm hldrogén*klerld« dal koséivá · itéestmoshetjttk| ekkor például a (20) általi* sós képlete motoxi-nsftokinonokat kapjak, amelyek egyúttal a (XIX) általános képletnek la megfelelnek·
A fentiekben ismertetett asintésleekbos ssükeégm ki* Indulási anyagokat * emmyibon ások kereskodelmi forgalmbaa mm szereahotők be * ismert oeerveo kémiai nédmerekkel· a rokoneserkesotü ismert vegyületek előállítására alkalmas· is* mert mgoldimkkal· vagy a fentiekben ismertetett· illetve a példákban küslendŐ eljárásokkal analóg módon állíthat juk elé· ösakea^er maiméra nyilvánvaló, hogy a tdílmóny osorin* ti vegyületek agy·· esetleges esubastitueneeit a Maróbban is* mortetott eljárásokat nogalósőm vagy küsvotlenül ások végre* hajtása után ismert ormáé osubostitueióe reatoeidkkal vagy a meglévő asubostltmaeek Ismert átalakltáeával/emeréjével is bevihetjük a molekulába· Oltalmi igényünk esőkre es átalakító* sokra is kiterjed· Ilyen megoldón lehet például a nitroeeeport vagy a halogón-mubestitmaa bevitele a molekulába· As ormié gyűrű asubsstitmaeeimk kialakítására alkalom reagensek és reakoiókürUlményok a esakirodalomból jü ismertek· a találmány aserlnti vegyületek egyes képviselői is* mert módszerekkel gyógyászatilag alkalmasható sóikká alakit* hatók· így péIdául a megfelelőm báaikuo (X) vagy (XI) általi* mse képletü vegyületeket Ólettanllag elfogadható aniont esel* gáltató savakkal roagáltatva· vagy a kellőm neves (I) vagy (XI) általános képlete vegyületeket élettanilag elfogadható
- 29 kationt esolgálUtó básisokkal reagáltetva alakíthatjuk át gyógyássatllag alkalmasható sókká· a taldlmáay szerinti bess£)^asopin*vegy eleteket· illetve esek gyógyéssatilag alkalmashetó sóit readasoriat gyógyáasati kéasltaónyek foraá jóban hnesaáljuk fel a neurológiai reaóa nemességek késelésére (például a hSdést követé felyena* tokba való terápiás télé boavatkoséara)· A gyógyéesatl késeitményok a hatóanyagén kívül esekáeoe gyógy aseréessti hordásé* vagy hígítóanyagakat és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmashatnak· Oltalmi igényűnk esőkre a gyégyéssati kéesitményekro ia kiterjed· A gyégyéssati késsitnényekot ismert gyógyssertochaológlei eljárásokkal állíthatjak elé· Óe ssokáeos gyégyasor* faraikká alakíthatjuk· a gyógyesorfomák például a követkesék lohstaeks orálisan adagolható tabletták· kapesulák· oldatok vagy esusspenalóki rektáliaan adagolható kupokf továbbá intravénás vagy intrsmueskulárla Injekció vagy lnfusió formájában beadható steril oldatok vagy esuespansiók·
A találméay ssarinti vegyélotok ssűkeógos napi ÓÓsiea as orvosi gyakorlatból jól ismert téayoaóktól· köstűk as adagolás séd jótól· as isskéaiás rondelloasMÓg aulyesadgá* tólf valamint a beteg aérotoitél óe korától függése váltesik· ia (X)· illetve (IX) általános képletű vogyUlotSkst a kívánt hatás olóróséhss ssűkséges óóslsbaa adjuk be melegvórUoknok (például onberokask)| as intravénás dóais például körülbelül 0tl-10 mg/testtömeg kg lehet·
Ssakeabor teására nyilvánvaló· hogy a találmány esorl&tl vegyületek aa átokkal orvosilag nos lakoapatibllls sás gyógyhatású vagy profilaktikua hatású anyagokkal és/vagy gyógyssstukkel együtt la adagolhatók·
Miként sár korábban kösöltűk· a találmány ssorinti • · • · · · ···· ···· • 30 ·
VogyhlOtek és gyógyászatilag alkalmazható sóik oaldoSk - köztük okkerek * neurológiai rendelleneseégeinok kezelésére használhatók fel·
A hatóanyagokaak az MKSA reooptor koaplen gliola-reeoptorjára gyakorolt antagenleta hatását a kővetkező farmakológia! addazorekkel viasgáltuki ^H«gliein nogkdtóaánek vizsgálatai teagérlaalao Heusea glutanáttal kiváltott Oeesehneddások antagonizálásának vizsgálata (in vitro kÓrOladayek között végzett funkcionális vizsgálat )| valamint ezret ia-elzárédáeoal előidézett lsskáaláre gyakorolt hatás vizsgálata la vivő körülmény ek között· vereenyogéren· A farmakológiai vizsgálata* kát ás ások eredaéuyeit az alábbiakban részletesen ismertetjük·
A vizsgálat «áljára körülbelül 230 g toattQMgá ki· fejlett hia sprague-Dawley patkányok ágyékéi nauromálio ezinaptikos maabránpreparétumotat készítettünk* A patkányok frissen kimoteaett agykérgét és hippoeaapusát 0t32 «élez Mzeha· ráz oldattal homogenizáltuk (110 ag/al)· A ezinapto az ónákat 10 páráig 1000 g gyorsuláson végzett oeatrifugáláesal eltold* nitottük· a felülussót 20 poráig 20 000 g gyorsuláson vég* sett eentrlfugálásaal pelletté alakítottuk· aajd kétszer desz* tillált vízben újra szuzzpendáltuk· A ssusspensiét 20 poréig 8000 g obwuláeen oentrlfágáltuk· A kapott folOlusaét éa ál* kártyás burkolatot kétszer aostuk (az ujraesuazpoaldláehes kétezer ioanentooitett vizet használtnak· és a ssussponsidt 10 poréig 48 000 g gyorsuláson oentrifugáltuk) · A véged puliétól kétszer ionszntositott vis alatt ssáraajég/otanol fOr* dákon hirtelen negfagyasztottuk» éa -70®C-en tároltuk·
A vizsgálat elvégzésének napjáé a oainaptikue neak* ránpreparátunekai felengedni hagytuk· és Srinkaann Polytron ··· • 31 típusa szövethomogenizáld berendezésben (védjegyI gyártja a Brlnknann Inetrwsante oég» >oetbury» Ι·Χ·) 50 aillimáloa t riaz(hldroxl-maliiJ-amino-xetán-eltrát puff ereidet tál (pH 7»1) homogenizáltuk· A meabránokat pufferoldattal készített 0»04 '/>-os Sufaet*AOS X1C0 oldattal (védjegyI gyártja a Pieree eégt Rockferd» Illinois) 20 poréig 37*δ*οη inkuMltuk» majd a puffaroldatban újra szusapondálva és 48 000 g gyorsulássá 10 poréig centrifugálva hatszor mostuk· A vizsgálat géljére a végső pelletet 200 ag nedves törneg/ml arányban homogenizál* tűk a pufferoldattal·
As R-aetll-O-ansparaginát receptoron való ^H-glicin* «megkötés vizsgálatára a membránpreparátun 50 nlllimdlos trlss(hldroxl««atll)«amino«Mtán · nitrát puffsrrel (pH 7*1) késsltstt szusspsnzldjáhoa 20 Benőnél ^-gllslat (aktivitási 40-40 Cl/msál| gyártja a Ssw England Kucle&r oég» Boston» ^aesachueotte) adtunk» és az elegyet 30 poréig 4®C-on inkuháltuk· A non specifikus kötődés meghatározására 1 allIlmáios glloia-aldatet hasénál tünk· A megköt őt t ^H-glieint ^hateaa 02/3 tlpuou» elősstessn 0,025 ^*es poli(etilén-lein)-ben áztatott Üvegroet-ezarővel (gyártja a Srandel cég, GalthersWrg» iiaryland) felszerelt Srandel tipusu sejteseparitoron (Memedinai Besoamh and Oevelepment Raboratoriosi Qalthorsburg» Mryland) vákuumban végzett esOrássel kölinitettük el a meg nem kötött ^H-gllcintől· Az Uvegrost-ssQrőa maradt mintát három részletben összesen 2»5 ml jéghideg pufferoldattal Öblítettük» majd felyadékezointilldoiás anémiáiéval meghatároztuk a minta radioaktivitását· Az XCgQ*drt ékeket az adatok logaritmikus transsforeálésa és a legkisebb négyzetek nádezorável végzett regreesdée analízis alapján határoztuk Mg· A vizsgált hatdenyagok IC^Q-értékei,* : ' kösttl példaként a kővetkezőket • 32 Botoljuk felt 12« példában las.jwr teteit (X) általános képlett vagyOleti kb· 4*7 x 10*® nél| 19· példákén inseitotott (X) általi··· k<>l«M *·0Μ·*ι kb. 4*3 z W”5 Ml.
Clu*aM*t«l kiváltott ii.iMSu.ósá.ak i^iéM *«nzMlmalac Hasasat a viasgálatokat kasai és nunkatáxsai nádssoxével végeitek (bi. J. JhMxaeool· j£* 1271-1277 /1989/). A noseaanti leset és es ehhos kapásaiddá bélisonsati idegfenatot kiesőitek* éa oxigénnel koséit sédooitott Kxebo-ttaBocleit oldatta (118 snél ka€l* 4*7 esdi KC1* 2*9 naél OaOlg* 1*2 anél &HgPO^, 23 «tel KaHCOj és 11 nndl glttkéa) tel*estílk· A estisét* paopeiátiwekat thregisdak segítségév·! sasi viliid ékbe fUggeastett&k 0*5 g nyegalal tanaié alett· a piepaxátanokat 80 sülinél kálion-lont taitelnaaá oldattal dapolatleéltek as ΉΏΑ loaoptox esatoina kosplex esetleges nagnésiusos felékké* láaáaek aagesOntetéso végett* najd 100 siklóséi glatanát beadagolásával a pxopeiátnnaken lángáataat idéstttak elé* én •s Isoaatxlkua seatenikai leakeiákat feljegyostílk· A tatéoayag beadagolása elétt a asdvetpsapasátsaekat legalább 2 dián át egyensúlyba hagytak jutni· a vissgálandé hetéaa*·* déaia-ceakeié görbéjét a te* táaayagMk a glatasáttal kiváltott tiMaotasódás nagyaágáta gyakorolt tatás alapján vettek fel a kövotkostaéppaai 20 pex* •oo iddktatinkéat a pxopaxátanokon glatanáttal taesenusódáaokát idéstOnk olá| a tetéanyageC · kiutasát beadagolása előtt 5 paiecel adtuk be· kiadta egye· dániait neghatái estek aa öaasehiuédáa néitékét a koatiollhos vionos*itva· a taxaadik ösasahusédást esek 100 alkxosál glntaaáttal váltottuk ki ugyanabban a asövetf üld éten. As IC^Q áttéteket a ndzt adatok lagoiitaikao tienssfoináláoa és a legkisebb négysetok nádas··«· • 33 révei végsőit regroaasióo analisis alapján ssáMtottuk ki*
A dóslameekaló görbe felvéioléhes tartósé otolsé Össsehusódásl vimgálat után a glotemát beadagolásátél számi* tett 10 porc elteltével a férődben 100 nikronól glleint adtunk· 10 pere elteltével beadtuk a vlssgált hatóanyag becséit I0$0* •XCyg értékének megfeleld mennyiségé hatóanyagot» majd ojabb 10 pere elteltével a férdőhös ösamhusódások kiváltására la* nét glntanátot adtunk· Essél o kísérlettel a glieinmoversiőt* (a gllcinnak a vlssgált hatóanyag össsohusódásesökkontő haté* sát kivédd képességét* ont a glleln és a hatóanyag receptorok* boa kötődése kösöttl verseny eredménye) vleegáltek· twKMttiiw la un. twttiatMtx. uam .jtimn vlmgálatek»
50*T0 g testtömegé kifejlett nőstény mongol verseny* egereket 2*3 ^*os halotán*oldettal oltattoak· la állatok bl* laterális kösöc earotls artériáját a nyéki rémen ssabaddá tették* éo kis Őresipeamkkel elaecrltotluk· 10 pere eltelté* vei a eaipoaaekot eltávolítottak* a earotls artériákban a vér* áramlást helyreállni hagytok* Ős as állatok bőrét ösosovarr* tok· Λ elsétálandó vagyéletet aa érelsáráo előtt és otán (példán! 45 perccel as érelsáráa előtt éo 5 perccel as éréi* zárás után) adtok be lntraporltonaália utón· Omsohamslitás céljából ugyanígy koséitök a rninleg operált állatokat le* sasai aa eltéréssel* hogy ereknél as állatoknál as artériát non caeritottok el* ás őrolsáxáat követő első 24 óra alatt 2 órán át megfigyelték as állatok általános viselkedését és motorm aktivitását· 4 mp elteltével as állatokat dekapltálásrnl leélték* as állatok egyvclcJŐt kiemelték* fixáltuk* felamletolték* és hamtcxllln/ees ínnal ón kresll*ibolyával mgfestették· • · ··· • 34 *
A megfestett agy asslet-pr eper átenokot a hippotaJBptabán neuronális karosodáeokxa vinegáltak| aa éeslelt károsodásokat a követkeső nstaakilával jollemestűkt · nem károsodott (normális) » enyhe (legföljebb 25 'w»i károsodást a károsodás a
Cál/snbieulu* tatárra koslátasédik · sár sókéit (legföljebb 5C S-oa) károsodást nyilvánvaló ká· rosodás, amely a CA1 tartamán# falóméi kisebb területre koxlátoaódik · jelentés (legföljebb 75 >-oe) károsodás, amely a Gál tar- tomány felénél nagyobb területet érint · a CA1 tartományon talteijenakedó károsodás
Minden egér-egyvelőből 7 mikron méretű eselsteket késaitettünk és visegáltank· kantonként assiamotxikiis károsédánt éssloltUnkt ekkor a károsodás mértékét a két oldalon tapasstalt kár esőd ásóknak megfelelő eséséi lékek átlagaként vettük figyelembe· áa egyes állattscportokra megtatárostak as agykárosodás átlagos ssámdxtékét, és a tatósnyaggal kosait áliatasoporton mért értéket össsetasonlitottiik a nordosőanyag* gal késéit állatesQporton mért értékkel (as össaotaeonlitást úilcoxoxwBank öaesegaési módaaerrel végostúk)· léidéként kii aölj ük, hogy a 12· példában ismertetett (I) általános képletü vegyűlet a fentiek ősei inti eljárásban, kétesei 20 mg/testtömeg kg-οβ intraperitOMálle dóaisban beadva a sslnleg operált Montiollokhos viMonyitve körülbelül 62 fc-os nearepiotektiv tatáét fejtett ki| a 19· példában ismertetett (I) általános képletü vegyálet kétesei 20 e*/testi*» meg kg-os intraperitoneális dósióban beadva körülbelül 30 -os nearoprotcktiv tatást fejtett ki| míg a 6· példában ismertetett (1) általános képletü vegyűlet kétesei 20 mg/teáttő• · · » · « · · · · · • · · · · · · · ········ · · • · · · · · ·
- 35 ·
Mg kg-os inti eper itoneális dóslsban bead*· körülbelül 43 %*oc neoroprotektlv haláét fejtett ki· a találmányt as oltalmi kör korlátosé·* nélkül ·· alábbi példákban réezleteeen lemertétjük· Amennyiben a példák* ben mást nem közlünk» (I) a műveleteket ssobahMrsékleten, asas 18-25yö-on végestűki (II) a ezerre· oldatokat v lement·· MgnéslM*«salfát fölött asáxitottttk» «s oldósserek lepárlását forgó lepár* lő készülékben, csökkentett nyomáson (600-4000 Pa| 4,5*30 agam}, legföljebb 60®C füxdöhőaéreékleten végestük!
(ill) · kzoBatografálá·” megjelöléeen ^oxaiao»^ togrefáláet értünk, amit •slllkagélen végestünkf · vókonyrétegkroMtografálást (TI£) •slllkagél lOMseken végestüki (tv) a reaksiők menetét rendsserlmt vékonyrétegkro* mstogrefélássel követtük, ősért · közölt reekelőldők esek Iá* jékostató jellegűek!
(v) as olvaddepont-éilékek korrigál· tlsn adatok! ••etenként egy·· vegyületek polimorf módosulatok formájában képedének, esi es olvadáspontból! eltérést msgysrásssi (vi) · végtermékek spektruma minden esetben Mg* felelt a várt szerkezetnek!
(vll) a kösölt hosam*edatek esopán tájékoztató jellegűek, és Ma jelentik szükségképpen es elérhető maxlmuMti (vili) ez MKS spektrumok ecetén · kémlel eltolódé·* -értékeket delta skálán, ppa egységekben adtok meg tetraMtil-cellán belső etendardra vonatkoztatva! a •poktronakat 300 küs fiekveMián, perdootero-dlMlil-esalf estidben (üMJO-dg) vettük fel, a csatolási állandók értékét Bs egySágokban adtok neg| (ix) a esökkentatt nyomás-értékeket Pa, a Mgnö* «·♦ · «··« • 38 · veit nyoms-éx tékákét bax egy Bégekben adtuk neg| (x) a kösölt oldéssex-axányok téxíogataxányok| (xl) a töaogepoktxunokát kémiai leniaáelés nádasé*· xel (öl)· 70 eV elaktron-energiávsl, aa lonlsáeiénak közvetlenül kitett Mátén vettük feli «seténként aa loaisáelót alaki* xon-ütkösáasel (SX) vagy gyoxa atcn-boabéaéaaal (f&b) váltottak kl| xandasexint esek aa alaptönegnek negfeleld ionok n/s értékeli kösöltük.
1· példa kiuJOUim
0,4 g S*klóx-3*aet©xl-2t>di©xo-2t5»dlnidxo-lii«befis^'Vaaeplntaes 80 ni -78°G-ce folyékony viuaantaa aandMát adunk· ás elegyet lesért nyonésálló edényben 22,5 érén át 26°0*on taxijuk, nejé es aanénla fölöslegét elpáxologtatjuk* a kapott salláxd anyagét 5 »1 forró dtaetil-foxnanid és vis elegyéből átkrlstályesltjuki a krlatályosadás elősegítésére as oldatot jégfüxdón btttjttk· a kapott salloxd anyagét klsalixjük» vlssol mossuk, és 15 fa nyesésen 100G0*en ssáx ltjuk· 0,274 g el® asexinti vegyületet kapunk| ορ·ι 344»5*346,4°0 (boaláej·
IBB epektxiwa adatait 11,47 (·» 1H), 8^10 (d, In, J-8,7), 7»53 (d, ltí» J.2,0), 7»2? (dd» lü, J»8,7 és 2,0), 7»1 (asélas st 2ü, 1¾). 6,23 (β,ΊΜ).
klensés a képlet alapjáét sKÚnltotti Cl 53.35 >» ki 3,17 »· Bt 12,56 tolálti Gi 53,80 üt 3,34 >, ki 12,89 *· a kiindulási anyagként felbasasált 3-klóx-3-«atoxi-2,5«dloxo-295«dihidxo-Ui-beniiX'<a^aseplAt a ktfveikes&téppen állítjuk elét
9 • 37 a) 4*(4*kléz*X«nll)*vaJaav előállítását
49*94 £ 3*(4*kláx*benaoil)*pxoplonaavat 320 ml tri* etllén-glikolbaa oldunk· ás oldatba* kovexés hősben 44*5 £ ká· lium^bldxoxidot* majd 29*0 g 98 %·©* hidxasin-hldxátot adunk· ás elegyet 2 érán át visssafolyatáa kőiben forraljuk (142*0)· A vitat <a a hidxasin-hidxátot atmossfexikus nyomáson lapátolj ak| ekősben as edény hőmérséklete 195-200°C-ra emelkedik· ás «legyet 0*5 érán át 195»200®C-oa tartjuk* majd ssobahőnér* aékletxe kötjük* és 320 ml vissei hígítjuk· A vises oldatot 200 ml 6 Jt vises sésavoldatba öntjük* és a kapott elegyet 200 ni Jeges vissei tovább hígítjuk· ás elegybél állás küsban ssiláxd anyag válik ki* amit kissüsünk* vissei mosunk* és 15 2a nyomáson 25öG*ea ssárltunk· 43*81 g kívánt karbonsavat kapunk fehér szilárd anyag tornájában·
b) 7*&ldx*l*tetxaloa előállításai
150 g forrd (90°0*oa) polifossforsavhos 26*82 g 4*(4*klés*feail)-vajsavat sdonk* és as ologyat 0*33 érán át 9O-95°G-an tartjuk· A xeakaiéolegyet asobahómérsékletre hűljük* és kévéséé hősben 400 ml Jeges vlakos adjuk· a kapott oldatot eaoböbdaéxsékletse hagyjuk melegedni· á képződött eaapadékot kissürjük* vissei mosnak* éa lovagén ssárltjuk· ás Így kapott 22*3 * halványsárga asilárd anyagot 50 ml toluol· bél -10eC-on átkxletilyhaltjuk· á kristályokat elkülönítjük· és hideg toluollal* majd hexán-isomaxeleggy·! mossuk· 13*18 g 7-kldr-l-tetxa lent kapunk halványsárga kristályon anyag formájábani op.t 100*3*101*1®C·
a) 7«<léx*2*hidxoxi*l*4*naftokinon előállítását 27*56 g 7*kléx«l*tetxalant 445 ml visméntee tero-butaaolban oldunk* és as Így kapott oldatot egy éra alatt 102*7 g frissen ssubIlmáit kállum-toxa-butoxid oxigénnel teli* • ·
- 30 tett 1»15 liter tex c-but a collal készített oldatáhos adjuk· az adagolás befejosése után es elaggna hót órán át oxigént vese· tünk kexeestül· Az elegyet keverés közben 1»9 liter jéghideg 2 J» vizes eóesvoldatbs öntjük» és a kapott elegyet dietil-éter* tel extxaháljuk· As étexes oxtxaktuMOkat bepakoljak» és a ka* pott séxge sziláid anyagét etil-esetáttel eldörzsöljUk· A ssi· Iáid anyagot kiszűrj ük» viszel mossuk» és 13 Be nyomáson 25°C<•on szét ltjuk· 10 »5 g igy kapott szilárd anyagot v»5 litex forró etil-eeetátben oldunk» és as oldatot 30 *1 vágtóxfogat* xa bepároljuk· a kristályosodás olősegltéze céljából ss oldatot jégfürdőn hUtjUk· A kivált szilárd anyagot kiszűrjük» hideg etil-acetáttel és hexánnal eossuk» nejé 13 ás nyomáson 25°C*on szárítjuk· 7»10 g sin ezer inti vegyületet kapunk sárga» Isaesss kristályok faradjában^ ορ·ι 215*216»3°C«
Más Megoldás szarint a 7-klór-2*hidroxi-l»4-naftokinoat a követkeső eljárásáéi is előállíthatjuk 7*klóx*l*tet* latosbóli
Hornéiövei» a visszaszívást megakadályozó belső csapdával ellátott» közepesen írittolt üvegből készített génbe* vezető csővel» 230 al Űrtartalma adagoló töltőárral és Mágneses átverővel ellátott» 1 liter áztatta lau négynyaku lombikba 75 Ml viaMoatoo dlaetil*foiMaidot ón 222 m! 0»5 mólos toluoloe kálium-bisz(txla»til-a»llil)-anid (OMPá) oldatot (· 111 mmól kálium»bÍM/trlmetil«ssilil/*amid) Mérünk be· A halványsárga oldatot keverés hősben 5°C*ra hűtjük» 70*100 al/pexe sebességgel megindítják az oxigéngáz bevezetését· és as el* datba 10 g 7*klór*l*tetxalo® 125 al vízmentes dimstll-foxna* Middel készített oldatát csepegtetjük olyan sebességgel» hogy e zsskelóslsgy hőmét oókle te - a külső jeges hűtés slkalsasása Mellett - 15°C alatti érték maradjon· a reagens beadagolása körülbelül 30 percet Igényel· a& oxigénbevesetést a kiindulási anyag elfogyásáig (körülbelül 1,5 órán át) folytatják· A kiindulási anyag Jelenlétét vékonyxétegkxoeatcgxáfiás sIcbzéssel kísérj ük f igy elsősei· ás eloAzéshas a siet át úgy késeit J ük elő, hogy a rsakcióclegy^ tett néhány ess» aintát 2 I vises sósavoldattal körülbelül pa 1 értékre savanyítjuk, majd est es elegy·* etil-acetáttal extxaháljuk· A futtatást 3«1 térfogstalányu kloroform/®· tanul slcggye! végessük· á reakció előrehaladtával as elegy fokosatosaa élénkrőlősre ssinesődlk* és ssilárd anyag kiválása indul asg· a reakció végín as elegy·! ensia (percxidás) katalisátort is hordósé redéx indikátorpapírral pexoxidok Jelenlétére visagáljuk· ás •legyet 250 ml Jéghideg 4 1 visss sósav oldatba öntjük, és a kapott sárga elsgyst 30 percig keverjük· á kivált élénksárga ssilárd anyagot kissürjük, és a ssOrólepényt éterrel mossuk, majd ssár ltjuk· 5,47 g kívánt naftoklnon-vegy illetet kapunk· A asür letet válas*tótölcaéxbe töltjük, a ssaxves tárlat elválása tjük, oajd asáxltjuk és bepároljuk· á maradékct éterrel eldöx seölj ük, és a szilárd anyagot kiás Űrjük és ssár ltjuk· fovábbl 1,14 g kívánt naftokiuon-vegyületet kapunk·
d) 7-Klór-2-metoxi-l,4-naftoklnon előállításai ni 4 töaeg >i-os metanolos hldrogén-klcxid oldat hás 0,73 g 7-klóx-2-hldxoxi-l,4*naftokinont adunk· ás oldatot fél órán át viassatolyatás kosban forraljuk, aajd aacbahŐ&éxeíkletxe hütJük· A kivált csapadékot kiesüxjük, metanollal mossuk, és 15 Pe nyomáson 25®C-on ssárltjuk· 0,72 g kiránt terméket kapunk naranssvörös ssilárd anyag formájában· spektrum adatai (250 1Hs)i 6,10 (d, Ili, J»2,2), 8,04 (d, Ili, J-8,3), 7*71 (dd, 1H, J«8,3 és 2,2), 6*19 (s* 1H), 3*92 (s, 3K).
*
•) 8-Klóx-3-®« toxi—2 »5-dloxo-2.5-d lhidXO-la-bteSelőállítása*
4»1 fii tönény kénaavhos Jégfűrddn való hűtés késbe* 0,71 g 7-klÓx-2-netoxl*lt4-naftoklnoAt adunk· a hideg» vörös oldatot nitrogén ataoesféxában kavarjuk, de as oldathoz 0.23 g nátxiun-asidot aduik· a reakcióslegyet 0.33 órás ét Jégfűrdds tartjuk* majd 18 órára oBobahŐnéreékletre hagyjuk aslogodni· . reakcióélegyet Iámét JégfíUdőa hűtJUk. éa újabb 0.21 g nát* xiofi-asidot adunk hőssé· 0.33 óra elteltével a roakeléolegyet 20 érára lenét ssobahóeérsékletre hagyjak nolegedül· ás elegy et Jégfűrdőn visssabűtjük, és újabb 0.21 g nátriumba sídet adunk kossá· ás elegyet 0.33 órán át Jégíttrdőn. sajd 68 órás át ssobahósérsékleten tartjuk» ásatás 200 fii Jéghideg telített vizes nátrluffi-hidxogéjo-kaxbénát oldatbe öntjük· 1 kivált csapadékot kiesülJ ük. v issei soasuk. és 15 la ny ásáson 25ÖG-on «sáritJak· A kapott sötét ssllárd anyagot 3 *1 dleetil-foxfiafild és 1 »1 vls «legyéből átkrlotálySoltjuk· 0.2 g kívánt bens^j^asepin^egy^lh^ kapunk fehér esilárd anyag tornájában· m epaktrun adatai (250 áMs)* 11.39 (e. 1H. »H). 7.93 (d. 1H. 7.47 (d. lű. 0-1.7), 7.28 (dd. 1U. J-8.8 éa 1.7). 6.35 (e, 1H). 3.00 (a. Jd)· háe «ogoldáa sserlnt a 8-klór-3-®«toxi-2,b-dloxo-2.5-dihldío-lH-beas^7asopint a követkcsőképpte állíthatjuk elé 7-klóx-2-ssetoxl-1.4-»»ftckinonbóli
Jégfürdőn hűtött 153 el trifluar-netánssulfonsav* kos 14»74 g 7-klór-2«tetoxl-1.4-naf tekintet adunk, éa as elegy* hes 4.74 g nútrlu®-aaldot adunk· A reakcióelegyet u.33 órán át JégfUrdőn tartjuk, ssjd ssobahőséroéklotso hagyjuk melegedni, és 30 órán át ssobahónérsékleton tartjuk· A raakcióelegyot • · • 41 jégfürdÓn vlsasahütjUk, újabb 2,15 g sáli lum-asídet adunk hozná, majd 0,08 óra elteltével es oLegyet 19 érára ssobahőmér•ékletze hagyjuk melegedni· iratán a reakció·legyei 2»3 liter jéghideg vlaee nátrluB^hldiogén-ksr bonét oldatbe öntjük· A kivált csapadékot kiesujjük, vissei aosauk, és 15 ka nyomáson 25®<**on asáxitjuk· A kapott 13,83 g cseraslnü usllárd anyagot 300 ml forró dlnstll-f ormaidból átkrletály ősi tjük, és 15 Pa nyomáson 25°C~on ss ár ltjuk· 8,12 g kívánt bena^TV***!* *&”*** gyűlölet kapunk halvány ceerssin’l gallérd anyag formájában» ορ·ι 340-342°C (bomlás)·
Llemaés a G^HgClKO^ képlet alapjáns számítotti Ci 55,60 %, Hí 3,39 iu 5,89 ,.j talált! Ct 55»35 Hl 3,38 Jü 6,07
2. példa
HMteWiWiiww-satarAmufiMmATigwu al MHIUm
0,4 g 2,5-dLhldio-2t5-dloxo-3*eotoxl-ltÍ-bena^i7asopinhos 80 al -78°0-o® visméntes folyékony ammóniát adunk· as elegyet Lesűrt nyomásálló edényben 18 órán át 23°C-<m tartjuk· as ammónia fölöslegét elpárologtatjuk· A kapott ssilárd anyagot 120 ni forró metanolban oldjuk, a« oldatot & süljük, és a szűrletet 60 ml végtérfogatra bepótoljuk· A kristályosodás elősegítése céljából as oldatot jégfürdón hUtjük. A kivált sallárd anyagot kist Űrjük, hideg metanollal mossuk, és 15 Pa nyomáson 25°0-on szárítjuk· 0,28 g olm cser Inti v egy lile tét kapunk» op.i 295t2*296,5°C (bomlás).
í.áB spektrum adatai! 11,38 (a, 1H, KH), 8,09 (dd, 1H, 4·8,2 óa 1,6), 7,54 (η, 1K), 7,44 (dd, 1H, J-8,2 éa 1,6), 7,21 (m, 111), 6,23 (s> U)· • · * 42 * óleatós a képlet alepjána eshaltotti ül 63 »82 Üi 4»28 >» Sí 14.99 Ή találta Cl 63»80 ^» Hí 4.41 hl 14.87 ‘tó a kiindulási anyagként xs Iha ássál t 3-metoxi-bens£~i7asepint as l 340 334 o· nagy»bxitannisi askbadaloatefi leírtak asexint állíthatjuk elő· &5t, piUa
As 1· példában leírtakból hasonlóan · a külön későit eltérésekkel * állítjuk elé a aagíelolő. 6$ helyén aetiloao· portot tartalmiad (XI) általános képleté vegyületek és a neg· felelő csínok reagáltatáaával as alábbiakban felsorolt (1) általános képlett! vegyületeket» esélyekben ίϊ\ ü2» á4 ée r8 egyaránt hidrogénatomot Jelent» míg iP és es egyse példákban külön megadott Csoportokat Jelenti·
1·«Ρ^14<4, 1P « klóxatom, ·&»V · Mtll-axalno*ceopoxt· as elegyet 1 napig reagál tatjuk· A t sí tókot mtanolból kristályosítjuk át·
IMi spektrua Jellesuő adatai 5»74 (ο» 14)· Xőmgapoktxum a/s « 237 (Mlj·
Merné a a C^ttgCUjOg képlet alapján.
áshatott a ΰι 55 »83 tó Hí 3.83 lia 11.84 i találta Ca 55.81 tó ua 3.55 >» 11.89 tó £· Júliái * hidrogéné tóm, - metil-amino*
-csoport· ás elegyet 12 órán át reagáltatjuk· λ tér tókot me· tanaiból kristályoaltjuk át·
Uh spektrum Jellemző adatai 5»75 (ο» 111)· xömegapektxuni n/z ·· 203 (*M).
Memtóe a c11^1^2“2 alapján i ssáaitotti Ci 65»33 tó Hí 4»98 %» La 13.85 tó találta Ci 65.18 Ma 4,87 Λ» la 13.78 tó · Móxatom, ~i»AJ « dlaetil-aalno· •csopoxt· As elegyet 4 népig reagálhatjuk· a terméket diaetil* •fax masaid éa via «legyéből kristály ősit jak át·
Ufek spektrum jellemző adatat 5*66 (β, 1χί|· xümegspektrumi xa/s · 251 (&♦!)·
Memaé* a ^2^11^^2^2 képlet alapján* ssáaltotti Üt 57*50 a, Ui 4,42 Bt 11*17 talált* Ct 57*27 ?», üt 4*46 ^* Ki 11*01 #·
UlílU siaaaOiZaaul&dáauiÜM
0*5 g 8*kldr*J*aeto;Kl-2*5-dlem-2,5-dihidxu*lii*bwis£~$7®*epl®h** 5 feoetll-amiat adunk* ás a« elegyet 1 órán át 8O°C*on tartjuk· λ x«akció·legyet ss űrjük, áa a aailáxd anyagot 5 ml forró dlmtil*íormaxald áa vls «legyéből átkxla* túly col tjük· a Biliárd anyagot kiasürJUk, vissei mossak, éa 15 £a nyomáson lGG°G»on eaúxltjuk· 0,325 g cim sserintl vegyö* letet kapunk| op«i 284,4*286*3°C· iMá spektrum jellemé adatai 5*85 (a* 14)· lömgspaktxmi m/s » 327 (a+1).
Mernék a ^gg^xp^202* ^>2 ώ2ώ k^2let alapjánt
8zárnitótti Cl 65*44 k, üt 4*70 >, i«i 8*48 találta Cl 65*42 <*» 4i 4»72 a, ül 8*62 z-ia. »na«
8*Klóx*3«*mtoxi*2*5*diom*2*5*dihidr o*lö«bens^ya* sepin és a megfelelő amin reagál tatásával állítjuk elő a követ· késő példákban felsorolt (1) általános képletú vegyületeket, amelyekben í»1, 82* és egyaránt hidrogéné lomot jelent* fP klóra lomot jelent* as -mAJ oeopoxt Jelentése pedig as egyedi példákban megadott· * reakciót a 6* példában leírtak • ·
ssksxi&t végessük| as eltéréseket külön kbsÖljUk·
ZM>ál&U · moxíollnocsoport· a terméket dimetll-formamid és vis elegyéból kristályesitjük át·
Lkh spektrum jellemed adatéi 6*00 (s, 1H)· Tömegapektrumi m/s · 293 (ű+1)·
-lemaéa a C14U13CU’2°3· 0*2 dgv képlet alapjáni számított: Ci 56*75 ^* ai 4*56 >* M 9*45 találti Ci 56,87 >, ih 4»4C >» M 9*63 a, &·_ρ£Μμ. · allil-eelno-eseport· « reakcióelegyei 2 órán át 80°C-on tartjuk* és a terméket dlmetíl-foxmamid íU víz elegyéból kristályosítjuk át· iUh spektrum Jellemzi adata: 5*79 (s* 1H).
Tümogspektrumi e/s « 263 (m+1)· élessé s a CMaMCUiS°S·
BSÍaitotti C> 58,63 í, tii 4,31
0*2 UgO képlet alapjáni ,-.:* i-: 10*52 r*| találti Ci 58*68 a, Ui 4*28 ti 10*53 r· l«JPÍ^áQX · (ó)-et-ieetil-bonsil-emlno-osöpört· z> reakcióélegyei 1 napig 8v°0-on tartjuk* és a terméket etil-aeetátból kristályosítjuk át· tij. spektrum jellemsó adatat 5*67 (s* XHj· XöaegspektiuBi m/s « 327 (:+!)· ílemsée a C1B^15^2^2· ^^plet alapján:
számított: Cl 64*73 Hl 4*76 a* Bt 8*38 >| talált! Cl 64*73 a* üt 4*63 a, Bi b,38 Á.
1¾ &ójj,dg> -KiA? « (texc»batcxl*-karbonll)-mstil« -omlno-csöpört· t reakcióelegyet 11 órán át 80eC-on tartjuk* és a terméket dlmtll-formamldból kristályősitjük át·
KKH spektrum jellemzó adatai 5*73 (s* 1H).
TöEiegspektrumi n/a · 337 (&♦!)· • · * 45 · elemzés a Ο^’^γΟΙώ^Ο^ képlet alapján» számítottt 0· 57,06 λ, át 5,u9 k# B< 8,32 >»| talált· 0· 56,73 tft 5,u7 », Ni 8,31 $· g 7
JA* Βίμ&. «1& <r · 1-paxaidxo-asaplnli-ca poxt· a reakcióélegyet 3 órán át 80°0-οη tartjuk, ée a terméket élne* tll-foxm&dLd és víg «legyéből kristály esi tjük át·
Uih spektrum jellemző adata· 5,67 (s, 1Η)· xüsegspektrum» m/s » 3u5 (ml), «lauaéö a ő^gá^OLhgUg képlet elzpjáa· uaJmltott» Ci 63,05 >» üt 5,62 %, Li 9,19 á| talált» C» 62,98 x, Hí 5»ö4 ki 9,13 »· μ* Β4μ,ι -Mi6h7 « l-pixrolldinil*ceoport· á reakció* elegyít 5 órán át 05ΰ0-οη tartjuk, ée a terméket dlcxetll-form* amid éa víz elsgyébSl kristály ősit juk át· lílá. spektrum jellemző adatat 5»6O (s, la)·
TOmgapektrum» m/a » 277 (á+1)·
Eleméé a a ^14^13^2^2 képlet alapján· azámított· 0» 60,77 >, át 4,73 á, Ki 10,12 >| talált» Ct 60,67 íia 4,80 M 10,11
7
13* s*l-a» -íüi l·.’ · amllinoosoport· *xeekoióelegyet napig 150öC*on tartjuk, éa a t^xiaéket dimetll-foxmamK és vis «legyéből kristályosítjuh át* kUh spektrum jellemző adatai 6,24 (s, líi)·
Xomegspektruma «/» · 253 (k*l)·
Eleasée a C16‘ill'*li'2U2 képlet alapján» számította C« 64,33 λ» U· 3»71 Λ, Ki 9»36 M talált» 0» 61,89 á, Ha 3,71 λ» kt 9,01 >· g 7
1«* -í4i» η’ · l-renil-pipeiaeln-l-ll-Gsoport· k reakcióelegyet 1 napig 80°G-on tartjuk, és a terméket diné* tll-foraamld és víz «legyéből kristályosítjuk át· • · · · •··» ··*· • 46 · kttk spektm Jellemé adatat 6*04 (a* 1M)· fönegepeklcmt m/β · 368 (ttel)· hleaaés a őso^18c1£3o2* °·2 a2° Wk2·* alapján! oaánitotti Gt 64*67 k* üt 4*59 S* üt 11*31 » talált! Cl 64.71 %. tói 5*00 %* Mi 11*53 JU
1>A 2*Μ* · 4*bansil^l®maain*l^il-<8m«Pt·
A xeakclóelegyet 10*5 étén át ΒΟ^Ομα tartják* éa a toxadkat diantll«foxnaald éa vla elegyékél kxlatályoaitjkk át·
BMR apektsm Jelleaeé adatat 5*58 (a* Itt)· tttaagspadttrmi a/a » 382 (kel)· álaaaéa a G^B^Clk^· 0*1 H^o képlet alapjáéi aeáaitotti Ot 65*71 Mt 5*78 >» Mt 10*55 M talált! Ot 65*40 Mt 5»43 %9 Ml 10*85 *·
16a m® V · pipátidiaeaaepcrt· a raakeid* elegyet 1*5 diáé át BO^CMm» taitjak* és a texaéket etaael és via ologyékől kxiatálymitjttk át·
KMR apektxm Jellemé adatat 5*53 (e* la)· ttfmgspektxmi a/s · 251 (kel)·
Mlamés a 6χ$Μ^01Μ^ρ· °»5 MjO képlat alapjáét aaánitotti Gt 60*10 3» Mt 5*38 >* kt 5*34 talált! Gt 60*08 >* Mt 5*31 M 5*28 *.
17a «82 V · (BMH«etil*bm8il*calnamaepe2t· a xeekaléelagyet 1 napig lOO^Gmn taxtjnk* éa a texaéket ata· nőikéi kxiatályaaitjak át· apektxm Jellemé adatai 5*67 (a* 1B)« 'Xöae&spaktxnni a/a · 327 (kel)· »··«<· · OiAí01*?0?· 0*2 HjO képlet alapjánt ββ iáitól ti Gt 65*43 *· Mi 4*70 St 8*48 £| talált! Gt 65*50 5* Mt 4.50 Mt 8,46 *· • ·· • 47 · föl · 2*(ü,B-dinotil-enino)-etil-a»lno*eoepeit· a reekelóelegyet 1 dada dt 80°0*an tartjuk, de a tárnákét etanolkdl kxlatdlyesltj&k 4t· spektrum jellemé adatai 5,24 (a, 1M)· lömegspektrani a/s · 294 (kel)· dmséa a képlet alapjdat eaánitotti Gi 57,24 >» Mi 5,49 fc, Mi 14,3Q »| tel ál ti Gt 56,94 *, Hl 5,49 k, üt 14,20 $·
19· Példa /GŰtuaia ttíttiMat
0,5 b e^lór*3-aotoxl*2,5*^lloa»*2,5-dlhldre*lH*kens£VaM>la 15 al diaatll*faraaml44al kéaeltett eldatéhoa 1*9 g h-glükwalnt adunk· a reakcióslegyet 1 órán át 80öC*cn tartjuk, najd 24°G*ra ktttjük, éa e aalldrd anyagét klsoUrjtik· a esllárd anyagét 150 al forró etanol éa vls elegyától átkríatályoait* jtik· á tárnákét kleaürjUk, vlesel nőnénk, ás 15 Fa nyomásén 100°C»aA raárltjttk· 0,254 g sin mer inti vegyületet kapnak| op«t 270*272,2®0· kki* apektiita jellemed adatat 5,90 (a, 1M)«
SOMgapektrani n/s · 327 (*♦!)· álenséa a képlet alapján!
eaáaltetti Ct 49,49 >· Mi 4,95 »· Mi 7,24 »| talált! Gi 49,30 *· ül 4,91 S, Mi 7,17
20· példa a 19* pálddkam leírtak seerlnt járnak el, estei e kO* lMakséggel, kegy (h)-gltíkanlm helyett 4*fen<ml*plperidint haatnáluak· a nyers tornákét kronotogiafdlással tlsetltjnk,
• 48 * eluálósserként lil térfogataiénál! hexán-laonerele^/etll-ooetál «lágyát haaanálunk. a «1» aaezlAtl vegyületet kapjak· kW «pektram jellomső «delet 8,02 (a, 1B)· Wmagepektroni n/a · 363 (M+l)· mlemaés · Gpiuip81kgO^· 0»B Mg6 képlet alapjáéi seáaltetlt Gi 85,27 M, Hí 5,ü8 >t Bt 7,25 M talált» 0» 85,12 >» Hl 5,12 >· Bt 7,15 %·
21· néUa
-Hai/Vittgla ilftUUH·
0,5 g 6ME14r+3*Mtexl*2,5*<ieM»»2,5«diMdre*lB*beiie· £*”fe7aaepln 15 ml metemellel késsltett eléetékee 6,3 ml benail* •amint adunk· A * eakeléelegyet 24 évén ét visssafolyatáe kbe* bem íorreljuk, majd ee «ládáéért lopáreljak· A kepeit mailért anyagot 5 ml dinét ll*ter mamid ée vla ologyéből étkristály·· altjuk, vlaaol neeeuk, majd 15 £o nyesésen 100°G-«en eaáritjak· 0,181 g óla aaerlntl vegyületet képünk* ορ·ι 369,^313,96^ kük epektran jellenső edetet 5,73 (e, 12)· tömegepeklreni n/e · 313 (M+l)· mlemsés e O|jííjjG1í*2O2 képlet e lepj ént ssámltetti 6» 85,29 M, Mi 4,19 *. »» 6,98 *| leiéitt 0» 85,02 k, ét 3,98 8, ki 8,81 £·
42*24* *814« 8-<lór*2t5*dioa:o*3*»et«xl*2,5*dlaidro*lli*bena/*^7a· eepln ée a megfelelő «minők reegáltatésável állítják ölő · kővetkeeő példákba!» felsorolt (1) általános képletü vegyi· leköt, amelyekben a^, h2, üt és etS egyaránt kidregématemet jelent, ti? kiére lemet jelent, és ea eeepert jelentéeo es ooü példákban megadott· A reakelét · 21· példában leír* lak «serint végessttki ·« altér éeeket kOldn kbs&jtac·
- 49 · eiklopxopil^etll-uaino-oaGpoxt· A xeekeidelegyet 4*5 dxáa át 65cO-on textjuk* és a telteket dinetll-toxnenid és sin «lágyából te la tál* «altjuk át·
Mkh epektiun Jallente adatai 5*38 (β* 1H)· TMaegapetexuni tea · 277 (**1)« Bleneés a G^Mi^Glhjöj képlet a lap Jani asánltetti Gi 60*77 »» Mi 4*73 /». Mi 10*12 λ| találti Gi 60*62 4* Ml 4*89 k* Ml 10*13 te g3g kéj^gi •fikV · 3»4-dl-(benall*eal)-fe«etll-e«l nteesepext· á leakoldelegyel 0*3 al ixiettl-anln Jelenlétében 1*5 napig 65°G*en taxijuk* ée · telteket diaatll-taxnamld 4« xis elegyébél telatály«altJuk át·
Bt® spetexun Jellente adatai 5*89 (a* Iá)· Töaagapoktxuni te a · 539 (tel)· glanséa a G^Hg^OlbgU^ képlet alapjáéi eternitéit t te 71*30 >, te 5*05 te 5*20 m talált! 0« 70*87 te Mi 5.13 te Mi 5*33 te &4± péfchu -tóM · 2-(4*iMldaBelll)-atll*«Alao* «eeepext· 1 xeakeiéelagpet 7*6 ni txietil-enln Jelenlétében 1*5 napig 65°G-en textjuk* ée a telteket dlaetll-ioanaald és wia elegyébél telatelgeaiijuk át·
BMk epeteken adaté (Jelleste élték)t 5*87 (a* Iá)· Tdaegapektruai tea · 317 (tel)· álanaéa a ^15^13^4^2 képlet elepjáni eaénitetti Ci 56*70 >» Mi 4*44 ** Mi 17*63 >1 talált· 01 >6*72 te Mi 4*28 te Mi 17*49 »· • · * 50 ·
2S.«. példa
A 21· példában leírtak «serint járunk el» e*Ml a ktUbabaéggel» hogy benail-eaixi-vegyület helyett íHUdkaadAt» &«klór*2*5«4ioxe*3*Mtoxi*2*5*dihidxo*lH*bens£M^ra*epiii be· iyett pedig 3^netoxl*2*5^ioxi>*2»5-4ihidro-lii*bexis^Tg7asepint heeanálMk· a terméket etaAol de ele elegyébA végsett átkrie* tályasitással tisztítjuk· A ele asarintA vegyületet kapjuk·
ΜΛ spektrum jelleaső adatai 5 »90 (a* 1H)· füMgdpektru*f a/a * 353 (kel). Hemaée a ^16^20^2^7 alapján* asáaltetti Cl 54*54 fc· rti 5*72 fc* Sí 7»95 H találti Cl 54*51 Hl 5*74 k* ki 7*09 fe
26· példa ^lÓálll^áaa
1*0 g 3-«etoxl*2t5«diMo«<2»5^1hidxo»ld*beaa^a^7aae· pia és 10 Al aallia elegyét 5 órán át vlMMfelyatáa köabea forraljak» aajd a* elegyet viasel hígítjuk* As elegy*** 2 b vlaee eóaaveldatet adunk» ée eaután etll-eeetáttal extrákéi· jak· a aservaa extxektuneket vlsee eevoldattel ée viaee nát* iliMtoklorld oldattal noaauk» aaáritjuk» nejd bapáseXjnk· A ka· patt sailáxd maradékot kroaatograíaláásol ttestitjuk* elu&ló· Marként 1*4 tér foga tMáayu etll«eMtát/telaol elegyet hasa· nálunk· 0*405 g oia «serinti vegyületet kapunk» ορ·ι 227-22δ°0·
Mkü epMtrun jelleasó adata* 6*26 (a* Iá)·
XbaagapektraB (al)* e/s · 264 (k)· •leesés a ^χέ^χρ*^· bgO képlet alapján* esáaiiotti 0* 72*22 &* Mi 4*62 >* bt 10*53 b| • ·
- 51 · találtι Οι 72*32 >, ύι 4,68 >, Μ 10*65 >·
27, példa
M·!, «l&íllítáM á 26· példában leírtak ezer int járnak el* sasai a különbséggel, hegy anilln helyett bensil-aalnt he ásnál unk· A cl** szerinti vegyületet kapjuk· l>i& spektrum jellensó adatai 5,73 (a, 1H)· íümegspektri» (sl)t m/s * 278 (k)· elemzés a ΰ17ϋ1<£2ϋ2 alapjánt szúaitctti Ct 73,37 X», Ha 5,0? >, ka 16,01 >| talált 1 Cl 73,37 *, ki 5,22 i»i 3,78 >·
1,0 g 3»Mtoxl*2,5*diesn*2,5-dlhidxe--lH-ban»^~^7e»e· piii és ló »1 dletanol«aaln elegyét 2 érán át 140°Q*on tartjuk· λ reakelóelogyet »issei hígítjuk, és etil*eeetáttal ext* raháljuk· A szerves extiaktaaokat egybaltjük, vizes aátsinm* -kloxld oldattal mossuk, ssárltjuk^ajd bepároljuk· a szilárd maradékot et ásóiból átkrlatályősitjak· 53 mg óla sserlnti ve* gyületet kapunk| ep«a 204—205°0·
Hkk spektrum jellanaó adatai 5,30 (a, ltí)· lümegspektruai a/s · 277 (1*1)· üle&zés a ΰΐ4^χ4^ΰ4 képlet alapjáéi számította Öa 60,80 k, Ha 5,84 I», *»a 10,14 találta üi 61,23 >, Ha 5,23 ** ka 11,74 >· • 52
23* példa
1,0 g >Haetöxi-2t>^103M>^,>^iiMdi<>-Ui-b«*ía^,i7ae·· pia 20 ni metanollal kéasitett uldatátaa 0,36 g etanol-aadnt adunk* a reakeióelagyot oaapadékklvalánig vieosefelyatáe köatan Xoxxaljuk* taután as elegyet @staeh&tarsókletxe dilijük, ssdxjük, éa a «silóid anyagot «tanéiból átkiiatály amit jak* 0,72 & eim aseiinti vegyületet tapankf op*t 2O7°C* spektrum Jellemsó adatat 5,91 (a, lőj* itaegepektxum (só)» m/a · 232 (M)· blemsée a ^12^12^2^* u·2 ίέ2ύ kópiát a lepj ént aeámitatt* üt 61,11 M, dt 5,30 », Bt 11,80 talált* Ct 61,13 ui 5»2o >, bt 11,72
30* példa aUmntsmdaBií^ZuuuUul^UUÉM λ 29* példában leírtak aseiint járunk ol, oamel a különbtaggel, hogy etanol-aain helyett texo»batoxX-taxbo* nllMMitll-aaint taasnálunk* * ele saexinti vegyületet kapjak* bta t^ekiram jellemsó adatat 5,73 (·, 18)·
AÖmogapsktxümi a/a · 303 (tal)· nlemsée a ^16^18^2^4* **2Ö képlet alapján» osámitotti őt 63,19 Hs 6,03 >, Mi 9,21 >1 talált! Cl 62,97 ai 5,94 á Mi 9,20 *·
O^uttiajü^aun*
0,45 g 4*tansil~3»motoxi*2,5<<”diaxo*2,5*dÍhidio*lH»
- 53 *b«iu^Q^7aMplfi diklóx*se bános a laetához 4*4 «1 bőx*txlbxoiai· dob adu*k· * xoakció leaojlázo alán λλ «lágyat jege® vlah©a ad* juk» 4e a kapott elegyet etil*eeetattal extxahaljuk· A azezves exttaktusokat egyesítjük, vizes natxluz-klox 14 oldattal ®oeauk» szántjuk» ®ejd bepároljuk· a kapott szilárd anyagot tokáéiból átkxlatály ősi tjük· O»33& g óla ezer inti vegy illetet kapnak· op·» 199-2üv°ü.
báb epaktxu® jellosmű adata» 3»97 (β» 2H)· i’ümgapektxum (hl)» a/z · 279 (ü)· áleszós a ^17^13^^3^ képlet alapján» aulait ott» Cl 7 2» 64 fe, hí 4»73 >» ki 4 »98 '*>· talált» ΰ» 72»6£ >, Üt 4»59 á>» λ» 4,94 ^· a kiindulási anyagként felhasznált 4*b©nzil->®etaxl· ^»>-dioxo-2»5-dlnláTO-lx»-bea«4“|j7a»oplnt a 39· példában leli tak szexint állítjuk elé·
12· oá Ida a^taUTÍTMtU^a»Wl8Mw8>WUlM»»riai!rfeWMMClZ· auujumunu·
0»47 g 3-Mtoxl*4^wtll*2t5-dloxo*2»>41hidxo*lü* •bonzl^ezopln diklóx-»»bános oldatához 6»5 al bdx-txlbxwaldot adunk* ás olegyöól csapadék válik ki· * osapadékoa ele* gyet vissei hígítják» ée etll-aootáttal extxaháljuk· á eset* vee extraktuaokab egyesítjük» vizes aátxiua-klexld oldattal aoeeuá» eaáxltjux» majd bepótoljuk· A kapott sziláid anyagot fexxé teluolbál átxxlstaly ©altjuk· O»J1 g el* szerinti vegyit* letet kapunk· ορ·ι 252»3OG«
Mkb spektrum jelloKzó adatat 2»ü7 («· 3B)· lűzagspektxu* (*l)l */s · 2u3 («)· • · • · ··
- 54 χ/iMMée · 0,2 íkgp képlet a lapjául ezánitotti C> 63,89 ai 4*58 1.» 6,77 találta Ca 63*79 á* di 4*49 />» iu 6*73 '»· á kiindulási anyagként felhasznált 3-aetoxl-4*s>etll-2,5«dlexn*2,WlMdzo-lH-bana^~^aseplnt a 40· példában leírtak eeerlnt állítják elé*
33· példa
MMMrtgteí WttBülrfcM ÍWM IrVtMUrUárUaffi=2a=4Aallxs=iJ»daasZZiiZiuiLk_sL4álilUaa
0*35 g 3-notexl-4*(4-®etoxi»köXb©nll)-benzil-2,5-dl<mo*2*5*dihidxe-lu-bens/^w7aaapln dlklóx-metános oldatához 3 ni bóx-trlbromidot adónk· 2 óxn elteltével a x eakclóela&yet vlesel hígítjuk* és etil-acetáttel extra háljuk· á azervea extrák tusokat egyesítjük* vlzas nátxlun-kloxld oldattal mossuk, szárítjuk* majd bepereljük· 0*06 g óira asexinti vegyületet kapunk| cp«i 285-29O°C*
Jmk spektrum jelle&ao adatai 4,03 (s, 2x)· íümegepektromt u/s · 324 1j« zlensée a ö^gh^wg· 0*2 UgC képlet alapjául számítotti Ci 66*13 ή» Ui 4,13 >-, ái 4,28 | találti Cl 66*09 á, ήι 4*23 >, Οι 4,29 a kiindulási anyagként felhassnált 3-«etoxl-4-(4~ -nstexi-kaxbenil )-bensll-2*5-dloxo-2 ,5-dlhidx o-ld-bens£3i7a·· seplnt e 41· példában lelitek s&exlnt állítjuk elő·
3,00 g 8-kléx-3^etoxl-2f5-dÍQxc-2,5-dLhidxc-lü-bensl*^*8*?!* jégeeattal készített ssusapenzlójához
2*07 g nátxium-ecetatot, majd 15,2 ni jód-monoklexidot adónk.
- 55 «4 reakcióölőgyet 1,5 órán át viaszöíulyetáe közben forraljuk* majd lehűlni hagyjuk, és && acetaavat lapár óljuk· « kapott asi* láxd anyagot tetrahldrofuiónban ssuazpendáljuk» ée a esuaspea* siót 15 porcig keverjük. oldatot szűrjük, és a asürlatot bopáioljuk· a kapott sárgás szilárd anyagot visasuíolyatás közben forralt 7üC el toluolból átkiistályoaitjuk· 3,Ü g óin szer inti vegyUlatot kapunk·
Bili spektrum adatai (250 küs)i ll»6ú (esélea ·» 11). 7.59 (d, lű» J«7.1), 7.30 (d, U. ο·1»41» 7.23 (dd. líi. J-7.1 ée 1,6}, 3.90 (o. 3ii), klamés a C^HjOlXkój képlet alapján!
számítót ti Ci 36.34 át 1,54 /-» ki 3.85 találta Cl 36.35 ^» ki 1,17 ki >p32 >.
35. példa
0.50 g 3-klór-4-jód*3»z*otoxi->2.5*dioxo*2.5*dihldJO* •lii-bekt^~^7azöpLat 12 al toluolban ssusspendálunk. és a asus·» panzióhoz 50 mg traAss-bansil(klór)bisx(trifenil-foesíin)· -palládlua(ll}-t éo 6,30 &1 totxamatil-ónt adunk. Az elegyet 17 órán át viaasafolyelás kosban forraljuk, sajd ssobahóeér· sékletre hütjük, és 3 ml IC tomg á*oa vizéé kálium-fluorid oldatot adunk hoasá. osutln us elegyhes 10 ni 3 I» vises sósav* oldatot adunk. - kapott slegyet 6 órán át 50°C-cn tartjuk· «4 elegyet szűrjük, a nyers terméket vissei és hexánnal 16»· suk. majd ditail-f óriásidból és visből kétssor átkxiatályo* altjuk· 110 ng óim ssorihtl vegyüloUt kapunk tóitfehér esi* Iáid anyag for&ajűbaai op.i 277-279 °C.
iük spektrum adatait 11.72 (s. lü), 10.28 (s, lü).
• ·
- 56 7*95 (d* lh* u»b*7)* /*48 (t* IC* o»2*U)* 7*31 (dd*lm* 0·ϋ*7 és 2»u)* 2*07 (o* lu)· elemzés a b-jj^gülh^· w*lv ügü képlet a lap Jani számított» vt 55*18 Λ·> **» 3»45 »-^* 1» 5*85 talált» 0» 55*23 c* a 3*47 >·* U 5*83 %.
30· példa
HMi ~>.M In m-taiiBS ί“ϋ > Wlift W» g-ΐ» WlMfeM» -ειμ/ΊΛμεια tiaautM* v*4 g G-klóx-4-Jód-3-tatoxi-2*5-dioxo-2»5-dinldxo-Iu-bejau4'li7öíse4jicil®® ml dietil-ealnt adujuk· *& «legyet cárt nyomúsállő ©délben 17 órán át 6ű°C-on tartjuk· Az ele* gyet top lx óljuk* és & kapott buxna szilárd ajayagot Xoxrő etil* -ucatutból átkxistúlyásítjuk· kapott szilárd anyagot klaaűrjük* mossuk* oajd levegőn szorítjuk· ;» cin szerinti vegyülőtat kapjuk sárga szilárd anyag ícii.^uban·
u.h spektrum Jellemző adatét 5*70 (a* lü)· Tbizegspektxum m/z » 273 (C<1)· a-í.^i^OffU^ürJr.BUfUW.WtoMigTUirAwV'liZa0*5 g 3*aniXiO—0—klbx—2*5—dlGXO—2*5dih.ldxo—líi—beuju4*yaseplm 5 ml Jégecettel készített oldatába 10 perc alatt 0*3 ml 2*5*dimetoxi-tetxshidxofuránt csepegtetünk· «z elegyet 12 árán át visszaíolyatás közben lozxaljuk. n xaakclóelegyet kiszűrjük* és a szilárd anyagot di&atll-foxmaMd é« víz ©legyéből átkxlstályositjuk· » cím szerinti vegyületet kupjukj op·» 250*>25C*7°C.
ű-a spektrum Jellemző adata» ó*24 (s* Iá)· lümegapcktrumi m/z » 273 (á*l)· hiénáé® a á^u^jlk^Gg képlet a lapján a ezáxltolta C: 61,66 i, dl 3,33 h, ka 10,27 >i találta Cl 62,04 -» Ha 3,54 A, i«a 9,85 *· fi-atát^a-hhMUlTimXaffH-fwHlTÜÍMatiWrgi^air aUifcUrmV Ji7iU8iXti sUUUíhíM
0,4 g 3-klóz-3-metoxi-4-*í»etil-2,‘j-dloxí>-2,5-dlhldxo-Ui-ben^~|7azepindes 100 ml -73°v-xa hűtött folyékony dloo* til-amint adunk· xeakalóelegyet sást nyonáaálló edényben 72 órán út 26°C-on tartjuk· dlíuetil-íuain f öl dal egét elpárologtatjuk. í* kapott olajos anyagot viskón oldjak, éo a* oldás» tót etll-aoutáttal extraháljιύ· « saarves extraktusokat egye* altjuk és tápár ölj ok· Mxna, olajos anyagot kapunk, amit éterrel kristályősitónk· as Így kapott sárga eailárd anyagot kxosatografálaasul tisztítjuk, oluulószárként lal térfogataré* nya etil-ecet át/hexán elegyet uasanálunk· - cin ssexlnti vegyUletot napjuk.
Lhu spoktxua jellemző adata la 2,35 (a, 6ϊί), 2,28 (a, 3h)· lumegapöktzu&a íz/z » 265 (>.*!)· á kiindulási anyagként íelhassnélt d-klóz-3-metoxl-4-mstil-2,5«dioxo-2,5-diiiidro-lu-bcag^Í7aaeplnt a 42* példában leírtak szerint állítjuk elő·
39· uélda
4-^mll-3-g»toxl-^.3-dlQX8-2.5-4mdI»-ld-».n»/~i>7.M« te .8 gftUUáaa
0,5 g di-isopxopil-smin és 5 el vlsmntes tetxakidroíuxán elegyénea -70°o*on 2,1 ml 2,5 mólos nexénos bút11-11tlüE. alantot adunk· elegyet woó-rs melegítjük, majd 0,5 g >metoxl-2,>-dlöxo-k,5-dlaÍQXO-la-behs/,’‘^7asepLn 5 »1 vla• sa · mentes tetrahidrofuránnel készített· -7O®C-os esuszpensiéjéhoz adjuk· Az elegyet 1 érére -50°C-ra hagyjuk melegedni· 2sután az elegyhos 351 ml bensil-broaídot adunk* és as elegyet 17 érára szobahdnérsékletxe hagyjuk melsgadni· As elegy·* rizsei hígítjuk* 2 b sis·· sósesoldattsl megessanyitjuk* és etil* -eeetáttal «xtraháljuk· a szerte· estiek lmokat egyesítjük* siess nátrluia-kloild oldattal mossuk* szárítjuk* majd bepároljuk· A szilárd anyagot kromatogrnfálásssl Hantitjük* oluálésserként 1*4 térfogstarányu etil-eoetát/toluol elegyet hassnálunk· 0*258 g sárga szilárd anyagot kapunk·
ΑΑ» spektrum jellemed adatat 4*07 (s* 20« fömsgepektrum (Sí)t m/s « 293 (M· 40· példa laalBJSlááUUáa ml sizmontse tetrahldrofuránhoz 0*5 g 3-metoxl-2t5-dÍoxo-2t5-dihldio-lH-bene/*^7azepiat és 0*63 g visméntea litium-kloridot adunk* és as «legyet -70®C-ra hütJUk· As ·légy hős 380 di-ieopropil-emint * majd 2*2 ml 2*5 «éles hexánná butil-litlum oldatot adunk* és a kapott el«gyst *20®C-ra melegítjük* 30 pere elteltével es elegy**·* 3°7 ni motil-Jodldót adunk* Az sl«gyot 10 poréig -10°C-on tartjuk* majd viszel hígítjuk* 2 B sísos oósssoldattal megsasonyitjuk* és «til* -eeetáttal extraháljuk· A ssersea sietlek tanokat egyesítjük* siess nátrium-klór id oldattal mossuk* szárítjuk* majd bepároljuk. a kapott ssilárd anyagot kromstograféléssel tisstltjuk, sluálésserként 111 térfogatalánya etll-seetát/toluol elsgyst hassnáltuak· a kapott terméket forrd toluolból étkrlstályositjuk· 0*367 g «lm szerinti ssgyülatst kapunk fehér ssilárd anyag formájában· .űr· spektrum. jelleraső adstíl 2,03 (a, 3*i)·
Töno^spektran (*X)i m/a * 217 (h}· ilk-MUá ö 3-r«etoxi-2,5-dicxo-2,5-dihidxo-XU-bená^j|7ea·pin, 12,5 fe llti'Uí-klorid é.; 7,5 1 di-izopropil-cmin 200 ni tetrahldxofur őnnal készített oldatát -»7t'ov-ea hUtjük, éa an oldathoz - a hőmérsékletet -60°v alatti értéken tartva - 43 ni 2,5 raóloG hexíínos butll-litlura oldatot adunk· . 8 elegyet 1 érára 2Q°C-xa hagyjuk melegedni, majd ·70°0-<μ hütjük· áü igy kapott 0,180 mólóé tetrahidrofux^nos 2,5-dihidro»2,5-dioxo-l,4-dllitic-3-n'.etcxi-l..-bena£*‘^7‘4sepln oldat 20 nl-ee részletét 2,2 g 4-(bróm-metll}-beneoesav-metil-észtei 15 cl tatrah 1 drofux ínr>s 1 készített, -7 L°u-Cfc Cl datához adjuk· «>.; eledet ezobahtórsékletxe melegítjük, vízzel hígítjuk, 2 b vizes eóbavoldatt&l he.rusvanyltj uz, és ctil-ecetrttel extra háljuk· ozervöe ex traktusokat egyesítjük, vizes nátrium-klórid oldattal itassuk, aaáritjuk, msjd bepúxóljuk· A kapott szilárd anyagot kxo&atogr^fdióssal tisztítjuk, eluálósserként 1«3 térfogetalánya etll-ocetát/toluol elegyet hasanálunk· á kívánt ne tox i-kii rbor 11 -ben»1l~v egy ü le ts t napj uk · spektrum jellemzi adatai 3,95 (·» 2B)· iünsfspoktrumi m/s » 352 (k+1), tá.t.
mg txÍ3z(ditenzillúéi.-ucetoE)-dipalládium(0)
150 c.l tüluollal készített oldutáhos 25°0·©η 72 mg. txlíuxll— ··« • 60 · *fossfint adónk· 15 perce» keverés után as elegy késdetl vő* röe esi» sárgára váltosik* k sárga oldatbos 3,5 g 8-klór* •4-jód-3-metoxi-2,5-dioxo«2t5-dÍhLdxo-lH-bene£*Vsseplot ·* dónk» nejé 1,5 ml tettemet ll*ónt adagolunk be· A kapott ele* gyet 5 órán át visoMÍolyotás késben forraljuk· as elegyet 30*0* •ra bilijük, és es olegybas további 70 mg fenti palládium-katalizátort és 70 mg txifuxil-fossfimt adunk· As elegyet újabb 17 órán át visssafolyatás késben forraljuk· A reakció befője· sődéeéig as elégyhes még két alkalomnál kell katallsátort ed* nőnk· a reakciöelegy a reakció előrehaladtával söldeefekcté* re ssinesódik· As elegyet esUrjük, és a eaUrlethes 60 ml 1 mó.. 10» visea kállum-fluoxid oldatot adunk· As oldatot distónföl* dön át e sütjük, és a sslirlet fásisait elv A Is estjük egymástól· a esexves fáslet bepótoljuk, és a ssiláxd maradékot krosmto* gxafáláesal tisstitjuk· bluáléssorként 3»2 térfogatsrányu etil*ooetát/hexán elegyet hassnálunk· A kapott sárga ssilárd anyagot forró toluolból átkxistályősitJuk· Sárga esilárd anyag formájában iMaór*3»metoxi*4*metil«2,5*dÍoxo*2,5*dibldro*lH* -bonSjfiT®ccpint kapunk· m spektrum JeUemső adataii 3,81 (b, 3U), 2,04 (a, 38)·
Tbmsgopektrumt m/s » 252 (M+l)· 43i-jHl^ a követkosőkben a humán gyógyászatban terápiás vagy pxofiloktikus célokra felhasználható gyógyássati kéasitmények üsesotételét ismertetjük· A kéesitmények hatóanyagként (I) vagy (IX) általános képletű vegyületeket » például as elásó példák bármelyikében említett vegyületeket * tartalmasnak· A hatóanyag* megjelölésen esőket a vegyületeket éltjük· • · · * •··
- fi - « · · · · ·♦
(«) wam Hatóanyag Kamit (US? nlnóeórö) Kroaakarmllósmátrim KukorloakeMfayltÓ (Hldxoxl-propil)*mtli~aellalóa (us?j ninéadgH) 50*0 ng/tablatta 223.75 · 8*0 · 15*0 * 2.25 ·
Magnéslua^steaiát 3*0
(>) Hatóanyag Masnit (US? minőségű) Kroaskarmllóamdtrim Magnésiumsataarát (·} M«mfe 10*0 m/kapmula 480.5 15*0 · 1.5 *
Intravénás adagaláa góljára «Lkaim· átall alma oldatokat például úgy állíthatnak alá* hagy a hatóanyagai 0*5 tőmg * (hldxaKl-propll)-mtil*aellulóst éa 0*1 ténag % tusán 80mt tartalmeó daastilldlt vinban oldjuk· Így példé* •1 a kWetkeaó bamotételtt alma oldatot állíthatjuk elét
Hatóanyag 3*5 g/1 (HidrojO-propllJ-mtll-aellulós (US? nindoégH) 1*0 g/1 faoen 80 ( polloM-eti lón-mor hl táiMonoolaát) 5*0 g/1 a folaorolt gyégyaaokőaaltnényekot imáit gyógy aaar· teohnológiel Köteletekkel állíthatjuk aló· Kívánt esetben a tablettákra lamrt sódon enteroasolvms bevonatot* például eollulóameotát-ftalát bevonatot vihetünk fal· Aa injektálna· tó oldateket e poonterálie kóasltsónyek elóállitáoámk la· mrt nódmaraivol alakíthatják ki| Így például e hatóanyag oldódásának oléaagitóadra as elegyet hanggal beaugáxoahatjuk·

Claims (13)

1 egy -(0¾)^ ’·® -(CH0H)aCS2m általános képlet* csoportot jelent* és as utóbbi képletekben n értéke 0*5» és λ értéke 1*5* vagy aril* vagy aril*(l*6 ssénatesős alkil )*coepa*t* ano* lyekben as arilcsoport fenil* vagy naftllesoport le* hat* és osekhos as asllosoportokhos adott esetben legfeljebb két halegén»* eleno»* hidreodl·* hitre** 1*6 ssénatonss alkil»* 1*6 esénstenee elkeni·· vlnil* és/vagy ellÍl*csSbestitassa kapcsolódhat* vagy hetet««11* vagy hoteroar 11-(1-6 asénatoncs alkil)· •aaopert» aaelyMbea a heteroaril*eaoport legfeljebb bárén oxigén*» kán* éeAegy nitrogén-beteree tanét tertalunoó Bt· vagy hattagú arénáé gyűrű leheti vagy B® ée B7 a kösbosárt aitiogénataanal együtt a nelekuls tovább· bl róaaéhea e kösbesárt nitrogénétouon korooetűl kap* osolódó· öt·· hat· vagy héttagú· adott eeotben egy további nitrogén*» oxigén* vagy kdnmetoroatnaet la tartalnasó hoterooiklueoa gyűrűt alkot» de B® hidrogénatoaot» adott esetben aalno·» (1*6 aaénatoaoa aall)· •enine*· karbonil· vagy karboxanido»eaoporttal oaubsstitu· ált 1*6 oadaatoaoa alkileaopertot vagy aril«(l*6 osénatonae alkil )*csoportot jelent·
1 e » e e v e, hogy a keseléohos (X) dltolánoe képlete ve* gy Kleteket hnasnálank, melyekben
B* és R7 jelentése agyadétól függetlenéi hldrogénatm, 1*6 ssénatemc alkileneport, 3*7 osém tanon olkloalkil* •(1*6 seénateaM alkil )*esoport, arileaepoct, etil* •(1*6 aséaatonoe alkil)*esöpört, botoriaril*(1*6 énén* atmeo alkil)-esepert vagy *GMgl Óltalános képlete senyéét, anelyben
I -(CHOH^GHgOH vagy *ÍCH2)br· általános képlete eve* portat jelent, de es ntóbbi képletekben * értéke 0*5, n értéke 1*5» éa
B® felár oxllsaopor tót, (1*6 asénatoMs elkeni Hsat* bonil*eooportet vagy *BB*b· általáneo képlete eeepsrtet jelent, melyben
B* és k· eaonee vagy eltérd 1*4 eséaatenas alkil» eaepertet jelents vagy s6 fi7 g fcgabegjjt nitrogéné tornai együtt e noleknla tevék* bi xéraéfeas a kísbmárt nitrogdaetonon keresetűi kap* cselédé, 5», 6* vagy 7*tagn, adott esetben egy tavibb! nitrogén*, oxigén* vagy kén*heteroetomt is tar* talnasó botoroolklusoe gyűrűt alkot, amlyhm odott esetben legfeljebb két 1-6 snémtmas alkil*, fenil», fenll*(l«4 ssénatonos alkil)*· fenenl* és/vagy te* • · · · * 65 * nil*(l*4 szénatoaoa alkoxi )*ssabsstituens kapeaolőd* hat.
almi lati as aril* vagy hotozeaxil-caoportokbos adott sasiban logfttljobb két balog*»»· elán©·. hldroxil·. karbonil*· nitre·· 1*6 azénatosos alkil*. 1*6 azénatosoe alkart*. 2*6 széna lemos •Ikanll*· fenil*· feAil»(l«4 saésotomeo alkil)*· fonoxi»· fe* all*(l*4 ssénsteoms elkeni)· és/vagy (1*6 ssdnatomos alkart)· •karbanil*saubsattinón* kapcsolódhat·
1· Bljáráa asutoliglai ««aásllanoasigok ksasláaárs* iMil J · 1 l · a · a v ·* hegy a koaeláet igáayli mii· •ttkask hatásé· aeaaylaigbSB velamly (X) vagy (XX) általáao· kiplsttt vogyttlstst vagy ások gy^gyássetlleg alkalaeahati oá* ját adjak be ♦ · kiplstskbMi
B*t Bf t sfl is B4 jsleatiao agyaiétól fttggstlsattl hldregtatm* halogáaatoa vagy 1*3 aaáaetoaoo porfluor*al* kit** alt*·» vagy elanosaepeit, hltrogáaataaat vagy 1*4 asáaatoasa alkllosopsftet joleat*
B4 ia B^ jeloatáos egyaáatil ftlggetlsattl hUrogáaata·· 1*4 •sáaatorna elkilaoopegt* 2*4 aaiaatoaoa alksailoao* patt* >7 asáaato··· olkloalkllswpatt· >7 asiaat·» aoa slkloaikll*(l*4 ssáBatoasa alkil)«eoopott* akii* ostort* atil*(l*4 asiaatOBoa alkilMoopoft» hetére* s*ll*ssopo*t· hotsroetll*(l*4 asámtoass alkil )*«··* port vegy általiam kiplsttt osopeet· easlybsa
Ϊ -(CHOHJgCHjOB Tag? o(CB2)yt* általába MpteU Μ».
pattot Jaloet, áa « alábbi Mólotokba· * áltik· 0*5» a itták· 1*5» <·
B® hldroxil*, 1*4 esése téma alkoxi*, (1«4 esésete* aoo slksxl )*kMboail* vagy karboxilaaopostot vagy «bA® áltsláaos Hplsttt ampertől jelest* i· aa utóbbi képletbe· B4 i· B® agyaiétól fttggotlmttl hüxogáaatsaot vagy 1*4 ssámtoma alkUssopottót ja* lset, vagy
B4 áa e® a kttsbsaáit sltrogémteaml agytttt te· • 63 ·
Illett, 5·, 6* vagy 7*tags, adott esetben egy további nitrogén-» oxigénvagy kén*heteseotenot la tastalnoad heteioolMusos gyüsUt tikett vagy B® és iJ a kOsbosárt nitsogénatoMMl agyfitt a aoleksla továb· bl séeséhea a kbsbesási nltsogésatosos kereestttl kap* esolódó, $·, 6* ti© 7-tegn, adott esetben egy további aitsagén-, oxigén- vagy kén-hotoroatonot le testei* sasé hatosoeiklusos gyftrttt elkel, anolyhos adott oeotben logfiljobb két 1*6 esésotonee alkil·, fenil*, fonÍl-(l-4 ssénalonoo alkil)·, fanoxi- és/vagy foMénatenoo alkoxi)«ssabastituons kapeooldd· hat, éa fi® hldsogénetonot, ha legén* tanét, adott esetben aniso·, (1*6 •sénotonea aell)*enlne·, karboxil* vagy kasboxanide-asopesttol asnbestitndlt 1*6 ssésatonos alkilesopostet, asll*(l*6 esésatonoe alkil Msepoftet botasoasll»(l-6 Mésalonoo alkil )«asopos tat Jelent, nlnellott a fonti neghatárosáabaa ssosoplé esllaaepori” sog* Jeleién fenil* vagy naftlleoopertot, a hetesaasll-esopast* negjelmés pedig legfeljebb háton oxigén*, kén* éa/vagy nlt· sogén-hatosoetonet tastalnasé, ét* vagy battegn arénáé eaepos* let Jelent, éa as aril* és hetesoerll-eeoportokhoa adott esel* ben legfeljebb két halogén·, eiase·, hldroxll·» kasboxll-, sltso·, 1*6 esénotonoa alkil*» 1*6 oséaaionos elkeni-» 3*6 ssésatenos alkenil·, fenil·, fenll-{l*4 esése lenes alkil)·, fenexi-, fenll-(l«4 eséaaionoo alkoxi)- és/vagy (1-6 anénato* nos alkoxi)-kasboci1-ssubestitoone kapesolédhatt őssel a feltétellel, hogy a (IX) általános képlett vegyttletokbos fi® Jelentése esek hldsagénolontél öltésé lobot, *64* és asssl « tovíbbi Μ tétellel, hegy · keeelértm felhassadlfeató vegyületek kűrén kivel ennek etek a (II) élte* Iónon képlete vegyítetek ée gyógydnsatilag alknlnashntó sóik, melyekben B^*8^ és B® agyaránk feldrogéaatenot és ugyanakkor B* brdaatanot jelent·
2, is l, igénypont ssorinti eljárót, sesal jel*
3—( <*bensil*piper asin-l-il j—8—klót—2 *5—dioxo-2 *5-dÍhidro-lil-benhi^Veespá··
3· As 1· Igénypont oaerinti eljárás. sasai Jel· lenézve, begy a késelésben olyan (X) vagy (XX) általános képlete vegyülő tokot hasanálonk, amelyekben Bx, B*· B^ és B* egyaástól függetlenül Midi ogéaa tanai vagy he· legénalomot jelent·
B* hidrogént leset vagy netilesoportol Jelent·
B^ hidrogénatomot. 1*6 esénatoaos alkilosopertet, arilesepex* tol, aril*(l«6 ssdnaleseo olkil)«eeopostot vagy CSgl ál* talános képlett csoportot Jelent· amelyben ϊ •(CHCaíj^CttjOH vagy általános képletü eeopertot képvisel· és as előbbi képletekben a értéke 0·5, a értéke 1*5· ée
R* (1*6 oséaatonoa elkeni)*karbont1·οοοροιtol Jelent· és ugyanakkor hidrogénatomot vegy 1*6 oaénataaos alkilaaoportot Jelent· vagy
B* ée B? a kOabesárt nitrogénatosmal együtt e aolekala továb* bi résséhes a közbosárt nitrogénatonan keresetül kap* oeolődó 5*· 6* vagy 7*tago heterociklusos gyűrűt· éspedig sorfalinoesopertót· imUMoliUsoportot· pir· rolldinilosopartot· pirroloesaportot· piroaolilaaa· • 66 portot» adott esetben a 4-ea helyseiben 1-6 ssénatemos alkil*» fonil-(l-6 estestenea alkil)-· fenexlvagy ftaHosoporttel ssnbsstituált piperidinilosoportot» é-morfolinilMisopartot» eteti esetben a 4-os be Ipséiben 1*6 esten tomos alkil-· fenil«(l*6 asésate* non alkil )* vagy fonilesoporttal raabastitaált pipái* asinileaeperiot vagy porhídxo-esopinll-oaoportoi kápa»· és as axllesopcrt” tenilosepaxtet Jelent» <a as etil- eagy botorwll-esopozttaboe adott esetben legfeljebb két balogén»· bldroxll-· kaxbexil*» altié*» 1-6 ssdnatomes elkll*» 1*6 esés* atomos alkaxl*» B-6 eséaatomos alkanü*» fenil*· fesil*(l-4 asésatemoa alkil)-» fonoxi*· fesil-(l-4 esése ionos alkoxl)* és/vagy (1*6 asénatonoe alkoxi)*kaibonil-oaepoxt kapcsaidébat ssabaatitaeaaként» te & hMxogémtoaot» 1-6 asénattaos alkiloaoportoi vagy Jéd* etemet Jaleat·
4»fenoxl*pipezldino** bonsll-enlno*» cikloprepü· -«•Η1-ιι1μ·ι 3*4«41*(bensoil*«cl )»fenotll*anino»* 2»(4*lMdasolil Mtll-anino** X *ü-bles( 2-hldresi* »ot 11 Hualfib· vagy X*(t*hi<xo«l*otil)*enin»'»oaepegt* és
Βε hidrogénatomot, jódatonot vagy bensll** netil* vagy 4-(eetenl-karbonil )*bonsil»osoportot jelent·
4· és 1· igénypont esorlntl oljáráe» sasai J a 1 1 e a e s v o« begy e keseléahes olyas (1) vagy (XX) általános képlete vogyUleteket basanálonk» amelyekben B*» B2 ée egyaránt bldrogéae tanét jelent» B® bldrogénatonoi vagy kléxatomot Jelent» B® hidrogénetomot vagy netilosoportet Jelent» as -BaV csoport Jelentése anino-· netil-anino·» dlnetil-en&ao·» diotU-aniao*· fonetll-enlno*· 4-merfolinoellll-anlao-· «a-metil-bensil-aaino-» (iero-bt*iaKÍkazbonil)«*eetil-eaino»· 1-pezhidzo-asopinil-, l-pizrolldiall-· aMliao·» pirrole*· 4*fonil«plperealn-1-11-» 4-bensil-pipexasÍa-l-ll-· plperldlne*· 2»(B »B-dietil-enino )-etil-enlno-» glOkanino-» • 67 ·
5· Aa 1· Uéflyyeet sserintl eljárót* estei j e 1 1 e* b e s v e* hegy a keseléshos olyan (IX) általáeee képlet* vagy Öleteket hees&álehk* esélyekben V? hiíregénatenet jelent·
6« kijárás eear«légiéi rendellenességek keseléeéte* ssssl jollenesvo* hegy e keselést igényié enld» eöknek hatásoe mennyiségben valamely (X) általános képlet* vegyületet vagy annak gyógy ássa illeg alkalnasható edját adjuk be * a képletben gl* a2* iP és jelentése egymástól f^gotleaffll hUregénaten* halagéaaton vagy 1*3 sséaatonoe perfluor*el* fcil** nitre* vagy etaneesepert*
B6 és jelentése agyadétól függetleníti Mdregénaten* vagy általánsa képlet* csapért* amelyben
7· (X) de (XX) általánsa képlete vegyületek de gydgyá* esetileg alkolaaaható aólk · a képletekben
B®» gd joleutéee egy náatd 1 f^tgetlenűl hidrogéneken» hslogdnaton vagy 1*3 oséaatoaoe perfluor·*!* kil·» altra* vagy eianoeoopert» hidregéaoUBbt vagy 1*6 ssónetonos alklleeoportot jelent» B® éa B7 jelentése agyadétól függetlenül hidiegéaatoa» 1*6 aséaatoaee alkileeeport» 2*6 nsÓaatOBM alkanlleae* port» >7 asénatoaos oikloalklleoopori» 3*7 osdaato* non elkloelkll*(l*6 esésetoaoe alkil)«eaeport» aril* csapért» arll*(l*6 ssénatonoe alkil)*eeeport» hatóra* aril*esopert» heteroaril*(l«6 cédáé tenor alkil Mao* port vagy általános képletű csoport» esélyben x -(CaQH)BCH2ca vagy •(Cüg)^· általános kápletü őse* portot jelent· de as utóbbi képletekben b értéke 0-5» a értéke 1*5» de • 63 Ββ hidxoxll*, 1*6 asénatomos elkext», (1*6 ssénite* nos alkoxi )«karbonll* vagy karboxilosoportot vagy *ΕΙ^β· általános képlete esoportet jelent, és as alábbi képletben Bá h 3* egymáetél függetlenül hidrogéné lanot vagy 1*4 ssémtonoo alkilesopertot jo* lent, vagy és B* a kbsbeaárt nitrogénatonmal együtt te* Illett, 5«, 6* vagy 7«tcge, sieti eset* ben egy további nitrogén», oxigén* «© kén-kotoree temet is tartalmasé koterociklaeoo gyttrüt alkot| vagy ti? és a kö®besárt nitrogénétómmal egyeli a noloknle további réoséhas a kbabosárt nitrogént tanon koroestttl kapeeo* lédé, 5», 6» vagy ?»tegn, sióit őseiben egy további nitrogén*, oxigén* vagy kéneket emlőmet le tartalomoá hoterooiklosos gyűrűt «lkot, mlyhes adott őreiben legfeljebb két 1*6 esdaatonoo alkil-, fenil», fa» nil*(l*4 esénatomos alkil)*, fenexi- és/vagy fenil* *(1*4 osénetemoo alkoxi )»owbestitnons kapeo*léihat, és
R& hidrogéné torol, halogén® ionét, adott esetben amino*, (1-6 natetomos aoll)«enlno*, kar borii- vagy karboxanldo-esoport* tel ssttbsstitttált 1-6 esénatonoe alkilosoportot, aril*(l«6 eséne lemos alkil)«osoportot vagy botororr11-(1-6 sséneterse alkil)*osepcrtol jelent, ninellott a fonti magbatáxoslsban sseropld arllosopart* negjeleiés fenil* vagy naftilcsoportol, a «heteroariWsoport* negjelSlés pedig legfeljebb báron oxigén*, kén* és/vagy nitro* génvbetomtomoi taitalrasé, öt* vagy holtága aromán oeopor* * ΤΟ * tét jelent, és es erll- és heteroaril-eeoportokhns adott eset» ben legföljebb két halogén-· elano-, hldroxil-, karboxil-, nitro-, 1-6 Ménatomos alkil-, 1-6 ssénstomos alkoxi*, 2*6 asénatamos alkenil-, fenil-· fenil-(l-4 asénatoaos alkil)-, fenoxi-, fenil-(l-4 SBénstomoa alkexi)- óo/vagy (1*6 esónato* eoe alkoxi í-kaxbonil-Mubaatituene kspoaolódhat| ássál a feltétellel, hogy a (XI) általános képlete rogyülőiben R8 jelentése osak hidrogénétóétól eltérd lehet, és sasai a további feltétellel, begy a találmány ne rinti nj vegyületek körén kisül esnek * ások a (XI) általános képletü vegyületek óe gyógyássatllag alkalessható sóik, amelyekben B^-B® és B^ egyaránt hidrogénatomot, és ugyanakkor B® brónatomot jelent, * ások ss (X) általános képletü vegyűletok de gyé- gyáesatilag alkalmi aha tó sóik, amelyekben B® és $ *S3arául hidrogénatomot, és ugyanekkor B® hidrogénatomot vagy Mtilesoportot jelent, * esek se (I) általános képletü vegyületek én gyó* gyássatilag alkaÍmesható sóik, amelyekben R^-R^ és B® egyaránt hidrogénatomot jelent, ée ugyanakkor B® éo B^ a kSsbesárt nitrogéné tómnál együtt öt* vagy hattagú gyűrűt képes, és * ások ne (X) általános képletü vegyületek és gyó* gyáesatilag alkolmotantó sóik, amelyekben B® Óe egyaránt hidrogénatomot, óe ugyanakkor -CHgY általános kép* lotü oooportot jelent, amelyben Y általános kópia* tü csoportot de ss alábbi képletben B® általános kép* letü csoportot jelent, amelyben B® de B* 1*4 esénstomoe alkil* csoportot képvisel·
A 6« igénypont cserinti (I) általános képletü vegyületek és gyégyássetilag alkalmasható sóik, amelyekben
Bl, Β2, 3? és Β* egymástól függetlenül hidrogénatomot, hal©· génatomot vagy 1·3 széna tenne pexfluot-alkil*, nitro- vagy ©ianoosoportet jelent,
B® ée $ jelentése egymástól függetlenül hidxogénatem, 1*6 szénatomom elkllooopozt, 2-6 ez énatomos a lkánál eme· part, 3-7 szénatemos eiklealkál«eopozt, 3-7 szénát©· mos olkloalkll*(l*6 szénatomoe alkil )-osopoxi, ©zál©sepert, ar11-(1-6 szénatomos alkil)-©sopoxt, ketexoarll-esoport, hetor©ex11-(1-6 ssénatomos alkil)*aeoport vagy -ca^l általános képletü ©söpört, amelyben ϊ egy -(CHűHJaCHgűH vagy -(¾)^ általános képletü ©soportet jelent, és as utóbbi képletekben m érték© Q-5, n érték© 1-5, és E® hldxoxllosopextot , 1-6 ssénatomoa alkoxioeöpoxtat, (1-6 szénatomos alkoxi)-kazbeaál-esopoxtét, karboxáleeapoctet vagy általános képletü ©•©partot j©l©ni, és ©s utóbbi képl©tb©n Rá é© B* hidrogénatomot jelent, vagy Ba és a® © kbzbeséxt nátzegénatcsmal ©gyütt adott esetben agy további nitrogén-, oxigén· vagy kéa-n©t«roat©not la tartalmasé, 5·» 6- vagy 7-tega telített hotoroslk· lusos gyűrűt alkot, éa
B® hléregénatómat, balegóaat©a©t, adott esetben amino-· (1-6 sséaatomoe aoál )-amlno-, karbaxil- vagy kazboxanádo-esab©atitnenat hordozó 1-6 ©zóna ionos alkáleeoportot, az 11-(1-6 szénátamos alkilj-esopottét vagy betszósz11-(1-6 szénatomé© alkil)-oe©poxtat jeleni, mln©ll«tt a fenti meghat ár ozásban szelep lő arilesoport” meg···
- 72 * jelölés fenil- vagy naftűe söpör tót» e hotoroarű-esoport* megjelölés pedig legföljebb hátén oxigén-» kén- és/vagy nitragén-hetexestemet tortalaizó· öt- vagy hattagú hetar©aromás csoportot jelent» és az aril- éa heteioarll-caopcrtokhoz adott esetben legföljebb két halogén-» oiano-» hidroxű-» kaxboxű-» nltxo-» 1-6 szénatomos alkil-» 1-6 ozénatomoa alkoxi-» 2-6 ssénetonoa alkenil-» fenil-» fenll-(l«4 szóna tömés alkil)-» fenoxi-» fenll-(l-4 uzénatomoe elkeni)* és/vagy (1-4 szénét·» mos alkoxi )-k©xbonű-szubzstituena kapcsolódhat» sasai a feltétellel» hogy a fenti vegyületek körén kivQl esnek azok ez (X) általános képletű vegyületek és gyógy ássatűag alkalmazható sóik» amelyekben Bl-ít8» h8 és $ egyaránt feláregésztemet» és ugyanakkor R® hidrogénétenot vagy Betűcsoportot jelent·
8«klór*>plrr olo*2 . 5*dloxo-2 ,5-d íhldr o-líUbens^^ZBaaplia , valamint a felsorolt vegyületek gyógyiassetllag elkalmasható •Ól.
8-klór-3-( dl© 111-eialno )-2 ,5-dloxo-2 t>>dlhidro*lB*bens/^7a* sepin· de
8-klÓr *3-hidi oxi-4-me t11-2 t5-dloxo-2 t5-dlhidx o*lU*bens£^a* sopinv
8-klór*3*( 2-/I: ^-dime t ll-emlno/-e tLl-eMno)-2.5-dioxo-2t5-dihidr o*lH*bens^7esepin· ö-klór-3-( 4-fonoxl-plper iái no )-2 ,>dloxo-2 ,5-dihldro-liU -bons/“J7ii sepln .
8-klór*X D-glUkeiainoj-2,5-dioxo-2,5-4 in ldxo-U-beus^7asepln,
- 74 ·
9 · «·· · ··
9· A 6· igény pont szerinti (XX) általános képlottt vegyületek ée gyógyászatilag alkalmazható sóik» amelyekben R1» B2» iP és B8 egymástól függetlenül hidrogéné temet» halegénetomot vagy 1-3 asénatonos perflaor-elkil»» Bitre- vagy eianooeeportot jelent» E8 hidrogénatomot vagy 1-6 esénete&os alkileaoportot jelent» és
B® sril-(l-6 szénatamás alkil)-csop©rlet vagy adott esetben amino»» (L-6 szénatomos szilJ-amino-» karboxű- vagy kaxb©xamláo-szubzztltuenst hordozó 1-6 szénatemoa alkilzsopoxtet Jelent·
10« A 6· igénypont szerinti (I) általános képletű vagy Matek» amelyekben
B2» és i8 jelentése egymástól függetlenül hidrogén» atom» halogéné tea vagy 1-3 szénatonos porfluοχ-alkil*» nltro- vagy oianoosepoxi» • 73 — és jelentés· sósáétól függetlenül hidxogésaten* vagy •Ciigf általános képista csoport, esélyben
Ϊ egy -(Ui2)Bai vagy -(ai0ü)BCH2űti általános képista csoportot jelest* és as utóbbi képletekben n érték· 0*5, és n érték· 1*5* vagy aril- vagy aril*(l*6 ssénatemos alkil)*caeport* ahol aa arilcsoport fenil- vagy naftilesopcst lehet* és as arilseoportokhoe adott esetbon legföljebb két halogén** eiano-* hidxoxil-* nitro·* 1-6 ssénatonos alkil-· 1-6 ssénatMMMi alkoxi-* vinil- és/vagy elül* -•subáititassa kapcsolódhat* vagy hetei sárii- vagy netexoeril*(l«6 esése tonoa alkil)* -csoport* ahol · hetercaril-sscpest legföljebb hárem oxigén»* kén* és/vegy nitrogén-hsterostoaot tártálsasé Öt- vagy hattagú arénáé gyűrű lehet* és
B® jelentése hidrogénatom* adott esetben amin»»* (1-6 ssénatenes acll )*β&1ηο»* kaxbexil» vagy kaxboxamldo-ssubsstitussal herdosó 1-6 ssénatonos slkileseport* vagy aril-(1-6 saénatoföos alkil)-esopert·
11· A 6· igénypont assz inti vegyületek kévetkesé kép· viselői* 3-eaino-&-klói-2*5-dlsxo-2*5-diáldrs-lH-bensX')7asepin* 3-asino-2 *5*dioxo*2 (H ihidr c-lü-beng^Tasepin*
MlÓr->(dinetll-snlm)-2*5*dioxo-2*5*dlhidre«lH*bent£,)ü7a· sepin,
12· Sljiráa a 6· igénypont sserlnti (I) de (IX) élte* lánca képletű vegyületek da gyógyáesetllag elkalmazható sóik előállításúra. ássál Jellemesve· hogy
a) (X) általános képlete vegyületek előállítására egy helyén elklleaoportot tartalmasé (XX) általános kópia* tU vegyületet egy általános képletű aduméi reagálta* tank· vagy
b) B8 helyén hidrogénatomot tartalmasó (X) Ólt alános képletű vegyületek előállítására egy K8 helyén halogénatomot tartalmssó (XX) általános képletű vegyületet egy bMm általános képletű amlnnal reagáltatunk| vagy
e) B8 helyén halogénatomot tartalmasé (X) vagy (XI) általános képletű vegyületek előállítására egy megfelelő· FS helyón hidrogénatomot tartalmasé (X) vagy (XX) általános kép* letü vegyületet halogénesünk> vagy
d) F^ helyén hidrogénatomot tartalmasé (XI) általános képletű vegyületek előállítására egy helyén elkileoopor* tét tar teIma só (IX) általános képlett! vegyületet bór-trlhalogenlddol reagáltatunk| vagy ··· • · · · ···· ···· • 75 o) fi helyén nidrogénatoatól eltérő csoportot tartalmáé (X) vegy (XX) általános képletü vegyületek előállítáfi vára egy mgfelelő* h helyén halogéneteket tartalmad (X) Vagy (XX) általános képlett! vegyületet katalizátor jelenlétébon egy fi8*űnlj általános képletü vegyülettel reagáltatunk a képletben L mgfelelő llgandumt Jelent* fi* Jelentése pedig a hidrogénatom és halogénéion kivételével megegye*!* fi-mk aa 1· igénypontban meghatározott jelentésével *| vagy
f) az -KíM képletü csoport helyén plrroloosopmtót tartalmad (I) általános képletü vegyületek előállítására egy (X) általános képletü vegyületet* amlyben h® és R7 egyaránt hldrogé na tömet jelent* egy 2 »5-dlelkoxi-tetrohldrofur énnel reagáltatunki vagy
g) fi helyén hidrogéné lentől eltérő csoportot tartalmad (II) általános képletü vegyületek előállítására egy fi helyén hidrogénatomot tartalmad (II) általános képletü Vegyületet bázis jelenlétében egy B®*Z általános képletü vegyület tel rmgáltatunk - » képletben B8* jelentése e hidrogénatom kivételével aegegyezik B®-nsk az l* igénypontban mg* adott Jelentésével* £ pedig kilépő csoportot jelent -| mjd kívánt esetben a bázlkus (X) vagy (II) áltoláac* képletü vegyületeket élettanilag elfogadható aniont szolgáltató savval* illetve a savas (I) vagy (II) általános képletü vegyületeket élettanilag elfogadható bázissal reegáItatva vagy sás alkalma módon gyógy’ászátllag alkalmsható sóikká alakitjuk|
- amhnylban β fentiekben mást nem közüliünk* a felsorolt képletekben H2» fi9 fi9 fi9 fi9 fi és fi as 1« Igénypontban mgadott megfelelő csoportokat jelenti·
13· GyógyúasBti kéasltr/ny, aszal jellemezve, hogy hatóory ágként valamely, az 1· igénypontban mégha* tározóit (X) vagy (II) általános képletü vegyületet vagy ások gyégyássatllag alkslseshaté sóját tartalmasé, gyógye«eté»eeti célokra alkalmas hordozóanyagokkal, hígítószerekkel és/vagy egyáh segédanyagokkal együtt·
HU9403498A 1992-06-10 1993-06-09 2,5-dioxo-2,5-dihydro-1h-benz[b]azepines as nmda receptor antagonists HUT71404A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929212308A GB9212308D0 (en) 1992-06-10 1992-06-10 Therapeutic compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT71404A true HUT71404A (en) 1995-11-28

Family

ID=10716859

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9403498A HUT71404A (en) 1992-06-10 1993-06-09 2,5-dioxo-2,5-dihydro-1h-benz[b]azepines as nmda receptor antagonists

Country Status (18)

Country Link
US (3) US5492905A (hu)
EP (1) EP0644878B1 (hu)
JP (1) JPH09502157A (hu)
KR (1) KR100298377B1 (hu)
AT (1) ATE205480T1 (hu)
AU (1) AU672799B2 (hu)
CA (1) CA2137834A1 (hu)
DE (1) DE69330754T2 (hu)
DK (1) DK0644878T3 (hu)
ES (1) ES2161718T3 (hu)
FI (2) FI106714B (hu)
GB (1) GB9212308D0 (hu)
HU (1) HUT71404A (hu)
NO (1) NO305168B1 (hu)
NZ (1) NZ253252A (hu)
PT (1) PT644878E (hu)
RU (1) RU94046322A (hu)
WO (1) WO1993025534A1 (hu)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9212308D0 (en) * 1992-06-10 1992-07-22 Ici Plc Therapeutic compositions
GB9311948D0 (en) * 1993-06-10 1993-07-28 Zeneca Ltd Substituted nitrogen heterocycles
US5476933A (en) * 1994-11-16 1995-12-19 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon Azepine synthesis via a diels-alder reaction
AR040126A1 (es) 2002-05-29 2005-03-16 Glaxo Group Ltd Compuesto de fenilsulfonilo, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para la elaboracion de un medicamento
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
US8278345B2 (en) 2006-11-09 2012-10-02 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
ATE554085T1 (de) 2006-11-30 2012-05-15 Probiodrug Ag Neue inhibitoren von glutaminylcyclase
JP5930573B2 (ja) 2007-03-01 2016-06-15 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤の新規使用
EP2142514B1 (en) 2007-04-18 2014-12-24 Probiodrug AG Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
MY169791A (en) 2008-10-22 2019-05-15 Array Biopharma Inc Substituted pyrazolo [1,5-a] pyrimidine compounds as trk kinase inhibitors
JP5934645B2 (ja) 2009-09-11 2016-06-15 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのヘテロ環式誘導体
JP6026284B2 (ja) 2010-03-03 2016-11-16 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤
NZ602312A (en) 2010-03-10 2014-02-28 Probiodrug Ag Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (qc, ec 2.3.2.5)
WO2011131748A2 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Probiodrug Ag Novel inhibitors
EP2686313B1 (en) 2011-03-16 2016-02-03 Probiodrug AG Benzimidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2016199789A1 (ja) * 2015-06-08 2016-12-15 国立大学法人名古屋大学 トリフルオロメチル置換セミスクアレートの製造方法、トリフルオロメチル置換セミスクアレートを起点とするトリフルオロメチル化合物の製造方法及びトリフルオロメチル基含有化合物
EP3458456B1 (en) * 2016-05-18 2020-11-25 Loxo Oncology Inc. Preparation of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB130538A (en) * 1918-12-13 1919-08-07 John Algernon Launder Improvements in or relating to Means for Supporting Garments and Garment Hangers.
GB1340334A (en) * 1970-07-06 1973-12-12 Rees A H Synthesis of benzazetropolones and hence of kynurenic acids
JPS5129522B2 (hu) * 1972-07-13 1976-08-26
JPS5520970B2 (hu) * 1972-07-15 1980-06-06
EP0072352B1 (de) * 1981-08-11 1986-03-05 Ciba-Geigy Ag Benzazepin-2-one, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese Verbindungen enthalten, sowie die Verbindungen zur therapeutischen Verwendung
US4410520A (en) * 1981-11-09 1983-10-18 Ciba-Geigy Corporation 3-Amino-[1]-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids
US4473575A (en) * 1982-07-19 1984-09-25 Ciba-Geigy Corporation 3-Amino-(1)-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids
US4575503A (en) * 1983-02-10 1986-03-11 Ciba-Geigy Corporation 3-Amino-[1]-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids
DE3323568C2 (de) * 1983-06-30 1987-01-29 Bayerische Motoren Werke AG, 8000 München Heiz- und/oder Klimaanlage für Kraftfahrzeuge
US4477446A (en) * 1983-07-01 1984-10-16 Usv Pharmaceutical Corporation 1-Benzazepines and their pharmaceutical uses
DE3416695A1 (de) * 1984-05-05 1985-11-07 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Amidinohydrazone von tetralin-, chromon-, thiochromon- und tretrahydrochinolin-derivaten, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
DK0450097T3 (da) * 1989-10-20 1996-05-20 Otsuka Pharma Co Ltd Benzoheterocykliske forbindelser
GB9100028D0 (en) * 1991-01-02 1991-02-20 Ici Plc Compounds
JPH05105292A (ja) * 1991-10-15 1993-04-27 Nec Corp ロール紙のカール解消装置
GB9212308D0 (en) * 1992-06-10 1992-07-22 Ici Plc Therapeutic compositions
EP0647137B1 (en) * 1992-06-22 2008-08-13 The Regents Of The University Of California Glycine receptor antagonists and the use thereof
GB9311948D0 (en) * 1993-06-10 1993-07-28 Zeneca Ltd Substituted nitrogen heterocycles

Also Published As

Publication number Publication date
NO944781L (no) 1995-01-30
JPH09502157A (ja) 1997-03-04
WO1993025534A1 (en) 1993-12-23
NZ253252A (en) 1996-11-26
DK0644878T3 (da) 2002-03-18
NO305168B1 (no) 1999-04-12
NO944781D0 (no) 1994-12-09
RU94046322A (ru) 1996-11-10
AU672799B2 (en) 1996-10-17
DE69330754D1 (de) 2001-10-18
PT644878E (pt) 2002-02-28
CA2137834A1 (en) 1993-12-23
FI20002725L (fi) 2000-12-12
DE69330754T2 (de) 2002-07-04
GB9212308D0 (en) 1992-07-22
FI20002725A7 (fi) 2000-12-12
FI945807A0 (fi) 1994-12-09
US5492905A (en) 1996-02-20
EP0644878A1 (en) 1995-03-29
US5654295A (en) 1997-08-05
EP0644878B1 (en) 2001-09-12
ES2161718T3 (es) 2001-12-16
FI945807A7 (fi) 1994-12-09
ATE205480T1 (de) 2001-09-15
KR100298377B1 (ko) 2001-12-01
US5712272A (en) 1998-01-27
FI106714B (fi) 2001-03-30
AU4343693A (en) 1994-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT71404A (en) 2,5-dioxo-2,5-dihydro-1h-benz[b]azepines as nmda receptor antagonists
DE60208364T2 (de) Chinolinderivate mit einer azolylgruppe und chinazolinderivate
HUE025013T2 (hu) Szulfonamid-származékok
EP0991627B1 (en) Pyrimidinone compounds, pharmaceutical compositions containing the compounds and the process for preparing the same
US10544138B2 (en) Tricyclic kinase inhibitors of MELK and methods of use
JP6162133B2 (ja) 潰瘍性大腸炎を抑制するプロトベルベリン生物学的アルカロイド誘導体およびその使用
HUT54991A (en) Process for producing quinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US10315990B2 (en) Isothiocyanate compounds and isothiocyanate XPO1 protein inhibitor drugs thereof
TWI718113B (zh) 吡啶甲醯胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
HU229055B1 (hu) Kombretasztatin A-4-foszfát prodrug nitrogént tartalmazó vegyületekkel alkotott sói
HU230380B1 (hu) N-Védett amino-hidroxi-adamantán-karbonsav és eljárás az előálllítására
HUT57739A (en) Process for producing quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
HUE034210T2 (hu) Neprilizininhibitorok
CN107250112B (zh) 荧光合成类视色素
CN112047943A (zh) 一种选择性抑制激酶化合物及其用途
EP2330098A1 (en) Compound with agitation effect on peroxisome proliferator-activated receptor , and preparation method and use thereof
HUT68543A (en) Pyrido-pyrimidin derivatives, intermediates, process for producing them and pharmaceutical compositions
WO1993016064A1 (en) Coumarin derivatives and their analogues inhibiting cell proliferation and tumour growth, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
DE68915555T2 (de) Arzneimittel für Leberkrankheiten und Piperazin-Derivate.
CA2172710A1 (en) Lactone compounds for treating patients with precancerous lesions
WO2013075399A1 (zh) 苯并五元不饱和杂环类化合物或其药用盐及其制备方法、药物组合物及其应用
TW382016B (en) 4-[(thien-2yl)methyl]-imidazole analgesics
CN109415356A (zh) 4-(5-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸的结晶形式及其制备方法
ES2222988T3 (es) Formas de sal especificas de derivados de trifeniletileno como moduladores selectivos de los receptores de estrogenos.
CN116635368B (zh) 2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌烷基醇衍生物及其应用