HUT77005A - Simaizom sejtburjánzást gátló polianionos benzil-glikozidok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents
Simaizom sejtburjánzást gátló polianionos benzil-glikozidok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDFInfo
- Publication number
- HUT77005A HUT77005A HU9702077A HU9702077A HUT77005A HU T77005 A HUT77005 A HU T77005A HU 9702077 A HU9702077 A HU 9702077A HU 9702077 A HU9702077 A HU 9702077A HU T77005 A HUT77005 A HU T77005A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- bis
- hepta
- sodium
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 title description 12
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 title description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 98
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 60
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 49
- 239000011734 sodium Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 35
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 31
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 22
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 14
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 13
- -1 terephthalamide tetradecan sodium Chemical compound 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- TVIDDXQYHWJXFK-UHFFFAOYSA-N dodecanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCC(O)=O TVIDDXQYHWJXFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 6
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 claims description 6
- 239000011591 potassium Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- MHSKRLJMQQNJNC-UHFFFAOYSA-N terephthalamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(C(N)=O)C=C1 MHSKRLJMQQNJNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SNCZNSNPXMPCGN-UHFFFAOYSA-N butanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(N)=O SNCZNSNPXMPCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- OJFYOVLTCQXMQV-UHFFFAOYSA-F [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C(CCC(=O)[NH-])(=O)[NH-].C(CCC(=O)[NH-])(=O)[NH-].C(CCC(=O)[NH-])(=O)[NH-].C(CCC(=O)[NH-])(=O)[NH-] Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C(CCC(=O)[NH-])(=O)[NH-].C(CCC(=O)[NH-])(=O)[NH-].C(CCC(=O)[NH-])(=O)[NH-].C(CCC(=O)[NH-])(=O)[NH-] OJFYOVLTCQXMQV-UHFFFAOYSA-F 0.000 claims description 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 7
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 52
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 49
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 42
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 38
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 28
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 24
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 21
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 21
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 20
- WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromopyrazol-1-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(Br)C=NN1CCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 16
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 16
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 15
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- NEQFBGHQPUXOFH-UHFFFAOYSA-N 4-(4-carboxyphenyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NEQFBGHQPUXOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical compound CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 9
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 9
- 239000000072 sodium resin Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 8
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- OYPCNAORHLIPPO-UHFFFAOYSA-N 4-phenylcyclohexa-2,4-diene-1,1-dicarboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)(C(O)=O)CC=C1C1=CC=CC=C1 OYPCNAORHLIPPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 6
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 6
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- QDBOAKPEXMMQFO-UHFFFAOYSA-N 4-(4-carbonochloridoylphenyl)benzoyl chloride Chemical compound C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 QDBOAKPEXMMQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 4
- NLFHLQWXGDPOME-VRECAULFSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-3,4,5-triacetyloxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5-diacetyloxy-2-(acetyloxymethyl)-6-bromooxan-3-yl]oxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1O[C@H](Br)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1 NLFHLQWXGDPOME-VRECAULFSA-N 0.000 description 4
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 4
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 4
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- URCWIFSXDARYLY-UHFFFAOYSA-N (4-methyl-3-nitrophenyl)methanol Chemical compound CC1=CC=C(CO)C=C1[N+]([O-])=O URCWIFSXDARYLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JDTUPLBMGDDPJS-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2-phenylethanol Chemical compound COC(CO)C1=CC=CC=C1 JDTUPLBMGDDPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 3
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 3
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 3
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 3
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 3
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYFNZOKBMZKTSC-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-5-nitrobenzene Chemical group CC1=CC(C)=CC([N+]([O-])=O)=C1 BYFNZOKBMZKTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTKMFQOHBDVEBC-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3-buten-1-ol Chemical compound OCCC(Br)=C RTKMFQOHBDVEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXTNASSYJUXJDV-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 NXTNASSYJUXJDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABSXMLODUTXQDJ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-sulfophenyl)benzenesulfonic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 ABSXMLODUTXQDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001085205 Prenanthella exigua Species 0.000 description 2
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical group [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 2
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 2
- NLFHLQWXGDPOME-PCIRLDFKSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-diacetyloxy-2-(acetyloxymethyl)-6-bromooxan-3-yl]oxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1O[C@@H](Br)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1 NLFHLQWXGDPOME-PCIRLDFKSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229920001586 anionic polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 150000004836 anionic polysaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001857 anti-mycotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002543 antimycotic Substances 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- FDQSRULYDNDXQB-UHFFFAOYSA-N benzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 FDQSRULYDNDXQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- LWJYMKDMGMOTSB-UHFFFAOYSA-L dichlorotin;hydrate Chemical compound O.Cl[Sn]Cl LWJYMKDMGMOTSB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 2
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002634 heparin fragment Substances 0.000 description 2
- 102000043827 human Smooth muscle Human genes 0.000 description 2
- 108700038605 human Smooth muscle Proteins 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229940075610 mercuric cyanide Drugs 0.000 description 2
- NGYIMTKLQULBOO-UHFFFAOYSA-L mercury dibromide Chemical compound Br[Hg]Br NGYIMTKLQULBOO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- QLLRQJDSYJIXTN-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-3-nitrophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 QLLRQJDSYJIXTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULYZTHQGJXPEFT-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-2-nitrophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O ULYZTHQGJXPEFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical class C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTFAWEIFBPUXOH-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorosulfonylphenyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C1C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 OTFAWEIFBPUXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPPQQLYIXMUBRE-UHFFFAOYSA-N 4-phenylcyclohexa-2,4-diene-1,1-dicarbonyl chloride Chemical compound C1=CC(C(=O)Cl)(C(Cl)=O)CC=C1C1=CC=CC=C1 KPPQQLYIXMUBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBWNDBNSJFCLBZ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-3h-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidine-4-thione Chemical compound N1=CNC(=S)C2=C1SC1=C2CCC(C)C1 RBWNDBNSJFCLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- AFSDNFLWKVMVRB-UHFFFAOYSA-N Ellagic acid Chemical compound OC1=C(O)C(OC2=O)=C3C4=C2C=C(O)C(O)=C4OC(=O)C3=C1 AFSDNFLWKVMVRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJXMQHAMYVHRX-CPCISQLKSA-N Ellagic acid Natural products OC1=C(O)[C@H]2OC(=O)c3cc(O)c(O)c4OC(=O)C(=C1)[C@H]2c34 ATJXMQHAMYVHRX-CPCISQLKSA-N 0.000 description 1
- 229920002079 Ellagic acid Polymers 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- OHJKXVLJWUPWQG-PNRHKHKDSA-N Heparinsodiumsalt Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NS(O)(=O)=O)[C@@H](O)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C(O)=O)O1 OHJKXVLJWUPWQG-PNRHKHKDSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000305 Nylon 6,10 Polymers 0.000 description 1
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 1
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- CYAYKKUWALRRPA-RGDJUOJXSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-bromooxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1O[C@H](Br)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O CYAYKKUWALRRPA-RGDJUOJXSA-N 0.000 description 1
- NLFHLQWXGDPOME-KQGMPROSSA-N [(2r,3s,4s,5r,6s)-3,4,5-triacetyloxy-6-[(2r,3r,4s,5r)-4,5-diacetyloxy-2-(acetyloxymethyl)-6-bromooxan-3-yl]oxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1OC(Br)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1 NLFHLQWXGDPOME-KQGMPROSSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- WQIGTJCFDYKONE-QNXMXSBRSA-N acetic acid;(2r,3r,4s,5s,6r)-2-bromo-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.OC[C@H]1O[C@H](Br)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQIGTJCFDYKONE-QNXMXSBRSA-N 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 1
- 210000002403 aortic endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003433 aortic smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- YRQNKMKHABXEJZ-UVQQGXFZSA-N chembl176323 Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@]3(C)CC(N=C4C[C@]5(C)CCC6[C@]7(C)CC[C@@H]([C@]7(CC[C@]6(C)[C@@]5(C)CC4=N4)C)CCCCCCCC)=C4C[C@]3(C)CCC2[C@]2(C)CC[C@H](CCCCCCCC)[C@]21C YRQNKMKHABXEJZ-UVQQGXFZSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- AMHIJMKZPBMCKI-PKLGAXGESA-N ctds Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H]2O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H](O[C@@H]1CO)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H]1O[C@@H](O[C@@H]1CO)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H]1O[C@@H](O[C@@H]1CO)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H]1O[C@@H](O[C@@H]1CO)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H]1O[C@@H](O[C@@H]1CO)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H]1O2 AMHIJMKZPBMCKI-PKLGAXGESA-N 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- GTZOYNFRVVHLDZ-UHFFFAOYSA-N dodecane-1,1-diol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)O GTZOYNFRVVHLDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQGXAZQXZQTSHR-UHFFFAOYSA-N dodecane-1,1-diol dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCCCCCCCCCCC(O)O VQGXAZQXZQTSHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229960002852 ellagic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000004132 ellagic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QZUPTXGVPYNUIT-UHFFFAOYSA-N isophthalamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C(N)=O)=C1 QZUPTXGVPYNUIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- FAARLWTXUUQFSN-UHFFFAOYSA-N methylellagic acid Natural products O1C(=O)C2=CC(O)=C(O)C3=C2C2=C1C(OC)=C(O)C=C2C(=O)O3 FAARLWTXUUQFSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000009701 normal cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 108010000685 platelet-derived growth factor AB Proteins 0.000 description 1
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M silver trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Ag+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Polymers *S* 0.000 description 1
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 1
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 1
- UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide-pyridine complex Substances O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LXEJRKJRKIFVNY-UHFFFAOYSA-N terephthaloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 LXEJRKJRKIFVNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Polymers *S* 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWSCPROMPSAQOL-UHFFFAOYSA-N trimethylazanium;sulfate Chemical compound CN(C)C.CN(C)C.OS(O)(=O)=O UWSCPROMPSAQOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
A találmány polianionos benzil-glikozidokra és simaizom sejtburjánzást gátlóként történő alkalmazásukra valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik, mely készítmények simaizom burjánzás túltengéssel, pl. resztenózissal jellemezhető betegségek és állapotok kezelésére alkalmasak.
Az érplasztikák valamennyi formája, mint pl. az angioplasztika és a vénás bypass eljárások, reakciót váltanak ki a sérülésre, amely végül is a simaizomsejt burjánzáshoz vezet (SMC), majd ezt követően nagy mennyiségű extracelluláris mátrix lerakódását idézi elő (Clowes, A. W.; Reidy, M. Á. J. Vasc. Surg 1991, 13, 885). Ezek az események az atheroszklerózis patogenézisének is központi folyamatai (Raines E. W.; Ross R. Br. Heart J. 1993, 69 (Supplement), S 30), valamint a transzplantációs arterioszklerózisnek is (Isik, F. F.; McDonald, T.O.; Ferguson, M.; Yamanaka, E.; Gordon Am. J. Pathol. 1992, 141, 1139). Az angioplasztikát követő resztenózis esetén a klinikailag megfelelő megoldások az SMC burjánzás szabályozására farmakoiógiai úton, mind a mai napig bizonytalanok maradtak (Herrman, J. P. R.; Hermans, W. R. M; Vos, J.; Serruys P. W. Aktaszám: 85574-1212A KY/hzs
-2Drugs 1993, 4, 18 és 249). A szelektív SMC burjánzásgátlás sikeres megközelítésének nem szabad befolyásolnia az endoteliális (belhám) sejtállapotot vagy más sejtek normális burjánzását és működését (Weissberg, P. L.; Grainger, D. J.; Shanahan C. M.; Metcalfe, J. C. Cardiovascular Rés. 1993, 27, 1191).
Valóban, fontos gyógyászati szempont, hogy elősegítsük a sérült terület újra endotelializálódását, egyidejűleg az SMC burjánzásgátlással (Casscells, W. Circulation 1992, 86, 722; Reidy, M. A.; Lidner, V. in Endothelial Cell Dysfunctions, Simionescu, N. és Simionescu M., Ed. Plenum Press, NY, NY, (1992), 31).
A glikóz-amino-glikán heparin- és heparán-szulfát az SMC burjánzás endogén inhibitorai, mégis képesek előidézni az endoteliális sejtnövekedést (Castellot, J. J. Jr.; Wright, T. C.; Karnovsky, M. J. Seminars in Thrombosis and Hemostasis 1987, 13, 489; Wight, T. N. Arteriosclerosis 1989, 9, 1).
A heparin, heparin-fragmensek, kémiailag módosított heparin, alacsony molekulatömegű heparinok és más heparin utánzó anionos poliszacharidok teljes klinikai előnyei más farmakológiái tulajdonságok következményei lehetnek (különösen túlzott vérzés antikoagulációs hatásból eredően), összekapcsolva különböző készítmények különbözőségével (Borman, S. Chemical and Engineering News, 1993, június 28, 27; Schmid, K. M.; Preisack, M.; Voelker, W.; Sujatta M.; Karsch, K. R. Seminars in Thrombosis and Hemostasis 1993, 19 (Suppl. 1), 155; Amann, F. W.; Neuenschwander, C.; Meyer, B.Seminars in Thrombosis and Hemostasis 1993, 19 (Suppl. 1), 160;
-3Radhakrishnamurthy, B.; Sharma, C.; Bhandaru, R. R.; Berenson, G. S.; Stanzani, L.; Mastacchi, R. Atherosclerosis, 1986 60, 141; Maffrand, J. P.; Hervert, Μ. M.; Bernat, A.; Defreyn, G.; Delevassee, D.; Savi, P.; Pinot, J. J.; Sampol, J. Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 1991, 17 (Suppl. 2), 186).
Minthogy ezen szerek közül sok antikoaguláns hatást mutat és ezek függnek az SMC burjánzásgátló hatásától, az lett volna várható, hogy a homogénebb készítmények, melyeknek jobban definiált molekuláris szerkezete van, egy kívánatosabb profilt mutatnak kevesebb mellékhatással, amelyek a fent említett anionos poliszacharidokkal kapcsolatosak.
A WO 92/18546 számú szabadalmi bejelentés heparin speciális szekvenciáit írja le, amelyeket tiszta formában lehet előállítani szintézissel vagy heparin fragmens izolálással és ezek SMC burjánzásgátló hatást mutatnak. A béta-ciklodextrintetradeka-szulfátot leírták mint simaizomsejt burjánzást gátlót és hatékony resztenózis inhibitort (Weisz, Ρ. B.; Hermann, H. C.; Joullie, Μ. M.; Kumor, K.; Levine, E. M.; Macarak, E. J.; Winer, D. B. Angiogenesis: Key Principle - Science Technology - Medicine - Steiner R., Weisz, Ρ. B.; Langer, R. Eds. Birkhauser Verlag, Basel Switzerland, 1992, 107 old.; Hermann, H. C.; Okada, S. S.; Hozakowska, E.; LeVeen, R. F.; Golden, M. A.; Tomaszewski J. E.; Weisz, Ρ. B.; Barnathan E.
S. Arteriosclerosis and Thrombosis 1993, 13, 924; Reilly, C. F.; Fujita, T.; McFall, R. C.; Stabilito, I. I.; Wai-si E.; Johnson, R. G. Drug Development Research 1993, 29, 137). Az 501 9562 számú USA szabadalmi bejelentés ciklodextrinek anionos szár-4mazékait írja le a nem-kívánatos sejt- vagy szövetnövekedéssel kapcsolatos patológiás állapotok kezelésére. A WO 93/09790 szénhidrát-csoportonként legalább két anionos csoportot tartalmazó antiproliferatív polianionos ciklodextrin-származékot ír le. Meinetsberger a 312087 A2 és 312086 A2 számú európai szabadalmi leírásokban szulfátéit bisz-aldonsav-amidok antikoaguláns és antitrombotikus hatását írja le.
A 4,431,636, 4,431,637, 4,431,638 és 4,435,387 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások poliszulfatált tio- és oxi-aril-glikozid-származékokat írnak le mint a komplement rendszer modulátorait.
A találmány szerinti vegyületek annyiban különböznek az irodalomban szereplőktől, hogy a) benzil-glikozidok, melyek szerkezetileg nem hasonlítanak a heparinra, szulfátéit ciklodextrinekre vagy szulfatált laktobionsav-dimerekre, b) nem tartalmaznak 3-nál több szomszédos cukormaradékot (triszacharidot) és c) meghatározott összetételűek.
A találmány tárgya (I) általános képletű szulfatált benzilglikozidok és alkalmazásuk.
Az (I) általános képletben az összes R1, R2, R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatom, SO3M vagy a) képletű cukorcsoport, és az összes oligoszacharid-csoport b) képletű és 1-3 cukorcsoportot tartalmaz,
M jelentése lítium, nátrium, kálium vagy ammónium, n értéke 1 vagy 2,
X jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport,
Y jelentése karbonil- vagy szulfonilcsoport,
Z jelentése -(CH2)p-, ahol p 1-12 közötti egész szám, vagy c), d), e) vagy f) képletű csoport és X jelentése a fenti, vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
Ha R1 többször fordul elő egy (I) általános képletű molekulában, akkor ezek azonosak vagy különbözőek lehetnek. Hasonlóképpen, ha R2, R3 vagy R4 többször fordul elő, akkor ezek is azonosak vagy különbözőek lehetnek a másik R2, R3 vagy R4től. Hasonlóképpen, ha Y fordul elő egy adott molekulában, akkor jelentésük azonos vagy különböző lehet, ugyanez a helyzet n esetében.
A rövidszénláncú alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó láncú és jelenthet metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy butilcsoportot. Hasonlóképpen az alkoxicsoport egyenes vagy elágazó láncú lehet és lehet pl. metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi- vagy butoxicsoport.
Előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, ahol R1, R2, R3 és R4 az összes előfordulásában egymástól függetlenül hidrogénatom, SO3M vagy a) képletű csoport lehet vagy az összes oligoszacharid b) képletű csoport, amely 1 vagy 2 cukorcsoportot tartalmaz,
M jelentése lítium, nátrium, kálium vagy ammónium, n értéke 1 vagy 2,
X jelentése hidrogén- vagy halogénatom, rövidszénláncú 1-6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport,
Y jelentése karbonil- vagy szulfonilcsoport,
Z 1-12 szénatomos alkilcsoport vagy
vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
A legelőnyösebb találmány szerinti vegyületek a kővetkezők:
Dodekándisav-bisz-{[2-metil-5-(hepta-O-szulfáto-p-Dcellobiozil-oximetil)-fenil]-amid}-tetradeka-nátriumsó vagy gyógyászatilag elfogadható sója;
N,N,-Bisz-[5-(hepta-O-szulfáto-p-D-cellobiozil-oximetil)-2metil-fenil]-tereftálamid-tetradeka-nátriumsó vagy gyógyászatilag elfogadható sója;
Bifenil-4,4'-dikarbonsav-bisz-{[5-hepta-O-szulfáto-p-Dcellobiozil-oximetil)-2-metil-fenil]-amid}-tetradeka-nátriumsó vagy gyógyászatilag elfogadható sója;
N,N'-Bisz-[5-(hepta-O-szulfáto-p-D-cellobiozil-oximetíl)-2metil-fenil]-izoftálamid-tetradeka-nátriumsó vagy gyógyászatilag elfogadható sója;
Dekándisav-bisz-{[3,5-bisz-(hepta-O-szulfáto-P-Dcellobiozil-oximetil)-fenil]-amid}-oktakóza-nátriumsó vagy gyógyászatilag elfogadható sója;
Bifenil-4,4'-dikarbonsav-bisz-{[3,5-bisz-(hepta-O-szulfáto-pD-cellobiozil-oximetil)-fenil]-amid}-oktakóza-nátriumsó vagy gyógyászatilag elfogadható sója;
• · *
-7Bifenil-4,4'-dikarbonsav-bisz-{[3,5-bisz-(hepta-O-szulfáto-pD-laktozil-oximetil)-fenil]-amid}-oktakóza-nátriumsó vagy gyógyászatilag elfogadható sója;
Bifenil-4,4'-dikarbonsav-bisz-{[3,5-(bisz-(hepta-O-szulfátop-D-maltozil-oximetil)-fenil]-amid}-oktakóza-nátriumsó vagy gyógyászatilag elfogadható sója;
Bifenil-4,4'-dikarbonsav-bisz-{[3,5-bisz-(tetra-O-szulfáto-pD-glükozil-oximetil)-fenil]-amid}-hexadeka-nátriumsó vagy gyógyászatilag elfogadható sója;
Bifenil-4,4'-dikarbonsav-bisz-{[2-klór-5-(hepta-O-szulfáto-pD-cellobiozil-oximetil)-fenil]-amid}-tetradeka-nátriumsó vagy gyógyászatilag elfogadható sója;
Bifenil-4,4'-dikarbonsav-bisz-{[4-klór-2-(hepta-O-szulfáto-pD-cellobiozil-oximetil)-fenil]-amid}-tetradeka-nátriiimsó vagy gyógyászatilag elfogadható sója;
N,N'-Bisz-[3,5-bisz-(hepta-0-szulfáto-p-D-cellobioziloximetil)-fenil]-szukcinamid-oktakóza-nátriumsó vagy gyógyászatilag elfogadható sója;
N.N'-Bisz-tS.S-bisz-íhepta-O-szulfáto-p-D-cellobioziloximetil)-fenil]-tereftálamid-oktakóza-nátriumsó vagy gyógyászatilag elfogadható sója;
Bifenil-4,4'-disziilfonsav-bisz-{[2-metil-5-(hepta-O-szulfátop-D-cellobiozil-oximetil)-fenil]-amid}-tetradeka-nátriumsó vagy gyógyászatilag elfogadható sója;
N,N'-Bisz-[2-metil-5-(213,4,6-tetra-O-szulfáto-p-Dglükopiranozil-oximetil)-fenil]-szukcinamid-okta-nátriumsó vagy gyógyászatilag elfogadható sója;
• ·
-83,3'-[N,N'-Ureido]-bisz-{B-[2-metil-5-(hepta-O-szulfáto-p-Dmaltozil-oximetil)-fenil]}-benzamicl-tetracleka-nátriumsó vagy gyógyászatilag elfogadható sója;
3,3'-(N,N'-Ureido)-bisz-({N-[2-klór-5-(hepta-O-szulfáto-p-Dcellobiozil-oximetil)-fenil]}-benzamid)-tetradeka-nátriumső vagy gyógyászatilag elfogadható sója;
N,N'-Bisz-{3-[2-metil-5-(hepta-O-szulfáto-p-D-maltoziloxi meti l)-fen il-karbamoil]-fenil}-izofta lám id-tetradeka-nátriumsó vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
A találmány az 1. reakcióvázlat szerint állítható elő, ahol R, η, X, Y és Z jelentése a fenti.
Az 1. általános képletű glikozil-bromidot 2. képletű benzilalkohollal kondenzáljuk katalizátor, pl. higany-bromid, higanycíanid, ezüst-trifIát vagy ezüst-perklorát jelenlétében aprotikus oldószerben, pl. diklór-metánban, éterben, toluolban vagy nitrometánban -40°C-tól szobahőmérsékletig, és így 3. képletű glikozidot kapunk. A 3. képletű vegyület nitrocsoportjának redukcióját redukálószerrel, pl. ónkloriddal végezhetjük poláros aprotikus oldószerben, pl. etil-acetátban szobahőmérséklettől refluxig, vagy katalitikus hidrogénezéssel katalizátor, pl. palládium/csontszén jelenlétében, és így 4. képletű anilinovegyületei kapunk. A 4. képletű vegyületet bisz-savkloriddal vagy szulfonil-kloriddal (CIY-Z-YCI) aminbázis, pl. trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin jelenlétében kondenzálhatjuk aprotikus oldószerben, pl. diklór-metánban vagy tetrahidrofuránban, és a cukrokon jelenlévő bármelyik acetátcsoportot bázissal, pl. nátrium-metoxiddal hidrolizáljuk metanolban vagy vizes nátrium-hidroxiddal metanolban szobahőmér-
-9séklettöl refluxig, és néhány vagy valamennyi szabad hidroxilcsoportot a cukrokon szulfatálhatjuk egy reagenssel, pl. kéntrioxid-trimetil-amin komplexszel vagy kén-trioxid-piridin komplexszel poláros aprotikus oldószerben, pl. dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban 0 - 100°C-ig terjedő hőmérsékleten, és így kapjuk az (I) általános képletű célvegyületeket.
Másik módszer szerint a szulfátcsoportot a 3. képletű vegyületbe vihetjük az acetátcsoportok hidrolízise után és a 3. képletű szulfátéit vegyületet ezután 4. képletű szulfátéit vegyületté redukálhatjuk és CIY-Z-YCI képletű vegyülettel kondenzálva kaphatjuk az (I) általános képletű vegyületet.
A találmány gyógyszerkészítményekre is vonatkozik, amelyek önmagukban vagy segédanyagokkal, pl. gyógyászatilag elfogadható farmakológiai hatás nélküli segédanyagokkal együtt szulfátéit benzil-glikozidokat tartalmaznak. Az ilyen készítmények alkalmasak arra, hogy olyan betegségeket vagy állapotokat kezeljünk velük, amelyeket a túlzott simaizom sejtburjánzás, pl. resztenózis jellemez és amely gyakran az érplasztikai sebészeti vagy átültetési beavatkozások következménye, mint amilyenek pl. a felfújással végzett angioplasztika, az érátültetési sebészet, a koronária artéria bypass sebészet és a szívátültetések. Más betegségek, amelyeknek során nem kívánatos az érburjánzás, pl. a magas vérnyomás, az asztma és a vértolulásos szívelégtelenség. A találmány szerinti vegyületek az ilyen betegségek és állapotok kezelésére is használhatók.
A találmány szerinti vegyületeket szisztematikusan adagolhatjuk pl. intravénás injekcióval, rendszerint 0,1 - 10 mg /kg/óra dózisban 5-30 napig, vagy szubkután injekcióval alacsonyabb ·:.·♦. :·Γ
·.:·X^: ·: ’tj
-10dózisban vagy orális adagolással az intravénás injekciónál nagyobb dózisban. A találmány szerinti vegyületek lokalizált szállítását el lehet érni transzmembránnal, transzdermálisan vagy más topikális adagolási móddal, megfelelő folyamatos hatóanyag felszabadulást biztosító eszköz, pl. hordozó mátrix segítségével, ahol az ilyet lehet alkalmazni. A találmány szerinti vegyületeket a szokásos segédanyagokkal szerelhetjük ki, pl. használhatunk töltőanyagot, szétesést elősegítő szert, kötőanyagot, kenőanyagot, ízesítőszert, stb. Ezeket ismert módon készíthetjük el. A találmány szerinti vegyületeket bármilyen módon és koncentrációban adagolhatjuk, amely a páciens számára hatékony. A szállítás módját és a gyógyszerdózis koncentrációját valamint a készítmény fajtáját egyénileg határozza meg az orvos vagy más gyógyászati szakember, aki a beteget kezeli.
Sejtburjánzásra gyakorolt hatások
A. Seitforrások
A találmány szerinti vegyületek simaizom burjánzást gátló és endoteliális sejtnövekedés moduláló hatását kereskedelmi forrásból vagy bizonyos házilag előállított fajtából kapott izolált aortasejtek alkalmazásával állapítjuk meg. A tanulmány során használt sejtvonalak humán- és sertésaorta simaizom sejtek és humán aorta endoteliális sejtek. A humán aorta sejtvonalakat a Clonetics Corporationtől (San Diego) szereztük be.
Egy helyi vágóhídról kapott sertésaortákat a szállítás alatt jegelünk. Az aortát alaposan megtisztítjuk a zsírszövettől és steril foszfát-pufferezett fiziológiás sóoldatban 2 % antibiotikumot tartalmazó antimikotikumban öblítjük (Gibco katalógusszám: 600 - 5240 AG). A szövetet ezután 10 - 15 ml enzimelegyben
-11 digeráljuk, amely elegy 165 U/ml I. típusú kollagenázt, 15 ml III. típusú elasztázt, 2 mg/ml BSA-t, 0,375 mg/ml szójabab tripszin inhibitort tartalmaz. Ezután 37°C-on inkubáljuk 10 - 15 percig 5 %-os széndioxid alatt. Ezután a kezelés után a járulékos szervek külső felületét könnyen eltávolítjuk úgy, hogy csipesszel lehántjuk. Az aortát ezután hosszirányban elvágjuk és feltárjuk, az endoteliális réteget pedig kaparással eltávolítjuk.
A sejtek középső rétegét enzimoldattal öblítjük és egy 10 ml enzimoldatot tartalmazó új 100 mm-es edénybe helyezzük. Az aortát finom ollóval felaprítjuk és 2 - 3 óra hosszat 37°C-on 30 ml friss enzimoldattal digeráljuk. A digerálás után a szövetet tűzzel fényesített hegyű steril pásztor pipettával vagy egy 200 1000 μΙ steril pipettavégű eppendorf pipettával homogenizáljuk. A szuszpenziót ezután 10 percig 8000 rpm mellett centrifugáljuk és a pelletet 4 - 6 ml friss táptalajban szuszpendáljuk és szellőztetett kupakkal rendelkező 4 - 6 100 mm-es lombikra lemeztenyésztjük. A sejteket hagyjuk összefolyásig növekedni, majd 0,25 %-os tripszinnel hasítjuk. A sejteket kiértékeljük tisztaságra és az összminőségre SMC aktin antitest alkalmazásával.
B. A vegvületek sejtburjánzásra gyakorolt hatásának vizsgálata 3H timidin elegyítéssel
A sejteket korai átoltásban, általában 3-7 átoltásban vizsgáljuk összefolyó körülmények között. A tenyészeteket többüregű 16 mm-es, 24 üregű tenyészedényben növesztjük 199-es táptalajban, amelyet 10 % marha magzati szérummal és 2 % antibiotikummal ill. antimikotikummal egészítünk ki. összefolyásnál a sejteket meghatározott szérummentes táptalajba helyez-
-12zük (AIM-V; Gibco) 24 - 48 órára, mielőtt a kísérleti jegyzőkönyvet felvennénk.
Bár a vegyületeket hatékonyabbnak találtuk hosszabb preinkubációval, általában a kísérleteket úgy indítottuk, hogy hozzáadtuk a vegyületet, a 3H timidint és a szérum növekedési faktort a szérummentes szinkronizált sejtekhez és az eredményeket ennek megfelelően jegyeztük fel. A növekedési faktort és a szérum stimulálásokat minden sejttípusra optimalizáltuk.
A vegyületeket minden üregbe 50-szeres hígításban adagoltuk (20 μΙ/üreg) és a lemezeket 24 - 36 óra hosszat inkubáltuk 37°C-on 5 %-os széndioxidban. A vegyületeket kezdetben 50 %os etanolban oldottuk és sorhígításnak vetettük alá a táptalajba. A vegyületeket rutinszerűen vizsgáltuk 1-100 pmol koncentrációban. Kontrollként egy II. fokozatú sertésbél nyálkahártya heparin nátriumsót használtunk (Sigma H-7005) és ezt rutinszerűen vizsgáltuk valamennyi sejtkészítményben 0,1 - 100 pg/ml koncentrációban.
A kísérlet befejezése után a lemezeket jégre helyeztük, háromszor mostuk jéghideg foszfát-pufferezett fiziológiás sőoldattal (PBS) és jéghideg 10 %-os triklór-ecetsavban inkubáltuk 30 percig, hogy a savoldékony proteineket eltávolítsuk. Az oldatot szcintillációs fiolákba helyeztük, amelyek 0,4 N-sósavat tartalmaztak (500 μΙ/fiola a nátrium-hidroxid semlegesítésére) és minden üreget kétszer öblítettünk át 500 μΙ vízzel 2 ml/fiola össztérfogatra.
Háromszoros ismétlésben kaptuk az adatokat, mind a kontrollra, mind a kísérleti mintákra. A 100 %-os kontroll adatokat a maximálisan ingerelt sejtekből kaptuk, a növekedési faktor vagy • ·
-13a szérum ingerlés eredményeképpen. A kísérleti adatokat a növekedési faktorral vagy szérummal maximálisan ingerelt és a vegyülettel kezelt sejtekből kaptuk. Az adatokat a kontroll százalékában fejeztük ki, amelyből meg lehetett határozni a gátlási százalékot vagy az ICso értéket. A találmány szerinti vegyületek hatékony simaizom burjánzás inhibitorok, ennek összegzése a I. táblázatban található. Továbbá, a találmány szerinti vegyületek humán simaizom sejt burjánzásgátló hatást fejtenek ki (HAOSMC) olyan esetben, amikor a burjánzás 10 %-os magzati marhaszérum (FBS) vagy trombocitamentes növekedési faktor (PDGF, humán rekombináns PDGF-AB, Upstate Biotechnology Inc., Laké Piacid,NY) következményeként jön létre. Például a 18. példa szerinti szulfatált vegyület az FBS (ICSo2OOnM) által előidézett HAOSMC burjánzást gátolja, továbbá gátolja az 5 ng/ml PDGF által előidézett burjánzást is (IC5o38OnM).
C. Az endoteliális sejtnövekedés hatása a simaizom sejtburjánzásra
A simaizom sejtburjánzással egyidejű endoteliális sejtburjánzás elősegítése fontos szempont az érátalakításból eredő sérülésre adott túlzott reakció gátlásánál. A találmány szerinti vegyületek fokozzák a humán belhám sejtnövekedést, amelyet a 2 %-os FBS idéz elő, olyan dózisokban, amelyek gátolják a humán simaizom sejtburjánzást, amelyet a 10 %-os FBS idéz elő. Ezt a 18. példa szerinti szulfatált vegyület mutatja be, Isd. az 1. ábrát.
D. Citotoxicitás
Vizuálisan valamennyi sejtről azt találtuk, hogy valamennyi vegyületet nagymértékben tolerálják, azonban annak érdekében,
-14hogy a toxicitást teljesen kizárjuk, megvizsgáltuk a vegyületek citotoxicitását az MTT (3-[4,5-dimeti l-tiazol-2-i l]-2,5-dif en i Itetrazolium-bromid) kereskedelmi módosításával. Röviden, a sejteket ismét növesztettük 24-üregű lemezeken 70 - 80 %-os összefolyásig és mint fent, szérummentesítettük a kísérleti jegyzőkönyv felvétele előtt 24 - 48 óra hosszat. Annak érdekében, hogy az MTT kísérlettel a toxicitást vizsgáljuk és ne a burjánzást, a sejteket 100 gg/ml gyógyszerrel inkubáltuk friss táptalajban 24 óra hosszat, szérum nélkül, 37°C-on nedvesített széndioxid-inkubátorban. A vegyülettel történő kezelés után MRR (3-[4,5-dimetil-tiazol-2-il]-2,5-difenil-tetrazólium-bromid) indikátor festéket adtunk hozzá 4 óra hosszat 37°C-on. Ezután a sejteket lizáltuk és minden üregből alikvotokat helyeztünk egy 96 üregű lemezbe analízis céljából. Az 570 nm hullámhossznál mutatott abszorbanciát 630 nm referencia hullámhossz mellett ELISA lemezolvasóval regisztráltuk. Az eredményeket az életképesség %-ában határoztuk meg, miközben nem használtunk gyógyszert (100 %-os életképesség) és előszolubilizációs standardot használva (0 %-os életképesség). A 10 - .25. és 26. példa 5. lépése szerinti szulfátéit vegyületek esetében 250 μΐηig nem figyeltünk meg toxicitást.
Antikoaguláns hatás
A találmány szerinti vegyületek alvadásgátló hatását egy parciális tromboplasztin időkísérlettel értékeltük ki (APTT) normális humán plazmát alkalmazva, amelyet Fenichel és tsai szerint gyűjtöttünk 5 donorból (Clin. Chem. 1964, 10, 69). Egy BBL fibrométer automatikus precíziós koagulációmérő órát használtunk 0,3 ml mintánál. Egy ellagsavval aktivált parciális
9·-15tromboplasztint használtunk ezekhez a kísérletekhez és ezt a reagenst hozzáadtuk a humán citrált plazmához, melyet 37°C-on egyensúlyoztunk egy vérrögmérő órával egy műanyag üregben. 37°C-on kalciumot adtunk hozzá, a vérrögmérő órát beindítottuk és feljegyeztük a fibrin vérrőgképződési időt másodpercekben. A plazmához adott vegyületek hatását 12,5 - 200 pg/ml koncentrációtartományban meghatároztuk. Bármelyik plazmához, amelyik nem alvadt meg 240 mp után, 240 mp-es alvadási időt jegyeztünk fel. Az 1,25 - 10 pg/ml koncentrációtartományban egy nem frakcionált heparin komparátort (összehasonlító műszert) használtunk. Valamennyi koncentrációra az alvadási teszteket háromszoros ismétlésben végeztük el és randomizált (véletlenszerű) blokkszerkezetre a variancia analízisét használtuk az alvadási időkben észlelt különbségek szignifikanciájának meghatározására. A hatást a heparinhez viszonyítottuk, az 1nél nagyobb arány azt mutatja, hogy pg/ml szinten összevetve a hatás gyengébb a heparinhoz viszonyítva.
I. Táblázat
| Példa szerinti szulfátéit vegyület | Sertés simaizomsejt antiburjánzó hatás IC50 vagy (gátlás % x koncentrációnál | Antikoaguláns hatás (ΑΡΤΤ) heparinhoz viszonyítva |
| 26. példa, 5. lépés | 118 pm | nem vizsgáltuk |
| 25. példa | 8 % gátlás 50 pg/ml-nél | nem vizsgáltuk |
| 10. példa | 161 μιτι | nem vizsgáltuk |
| 24. példa | 58 μπι | nem vizsgáltuk |
| 11. példa | 117 μπι | nem vizsgáltuk |
| 12. példa | 72 μΓϊΐ | nem vizsgáltuk |
| 13. példa | 40,5 - 80 μηη | nem vizsgáltuk |
···· ·· ί··· ·· fi·· ./Hfcp .üti
-16I. Táblázat - folytatás
| Példa szerinti szulfátéit vegyület | Sertés simaizomsejt antiburjánzó hatás IC5o vagy (gátlás % x koncentrációnál | Antikoaguláns hatás (APTT) heparinhoz viszonyítva |
| 14. példa | 3 pm | 6,7 |
| 15. példa | 4,7 pm | 2,0 - 2,3 |
| 20. példa | 45 pm | nem vizsgáltuk |
| 21. példa | 43 pm | nem vizsgáltuk |
| 22. példa | 5,2 - 22 pm | 2,0 |
| 16. példa | 3,6 pm | 2,2 |
| 17. példa | 23 - 50,8 pm | lényegtelen hatás 50 pg/ml-nél |
| 18. példa | 0,85 pm | 2,1 |
| 19. példa | (10-50 % gátlás 20 pm-nél | nem vizsgáltuk |
| 23. példa | 9,5 - 40 pm | 2,0 |
| heparin (H7005) | (45-83 % gátlás 50 pg/ml-nél | 1 |
A találmány további részleteit a következő példákkal illusztráljuk.
1. Példa
1. Lépés
5-(Hepta-O-acetil-B-D-maltozil-oximetil)-2-metil-1 -nitrobenzol
4,0 g, 24 mmól 4-metil-3-nitrobenzil-alkohol és 20,0 g, 29 mmól acetobróm-a-maltóz 60 ml nitro-metánnal készített elegyéhez 6,15 g, 24 mmól higany-cianidot és 6,91 g, 19 mmól higany-bromidot adunk. Az elegyet egész éjjel szobahőmérsékleten keverjük, majd befagyasztjuk telített nátrium-kloriddal és 20 percig keverjük. A reakcióelegyet diklór-metánban extraháljuk.
·· Λ·· • Κ ·
-17A szerves fázist telített nátrium-kloriddal mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk, gyorskromatografáljuk. Etil-acetát és petroléter 1:2 és 1:1 arányú elegyével eluáljuk. Éter és petrol-éter 3:1, majd 4:1, végül 100:0 arányú elegyével újra kromatografálva 7.97 g címszerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában.
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 7,92 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 5,42 (d, 1H), 5,36 (t, 1H), 5,25 (t, 1H), 5,06 (t, 1H), 4,8 - 5,0 (m, 3H), 4,65 (d, 1H), 4,62 (d, 1H), 4,54 (dd, 1H), 4,2 - 4,3 (m, 2H), 3,9 - 4,1 ( m, 3H), 3,65 - 3,71 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,03 (s, 6H), 2,01 (s, 3H) és 2,00 ppm (s, 3H).
2. Lépés
5-(Hepta-O-acetil-B-D-maltozil-oximetil)-2-metil-fenil-amin
A Eljárás: 4,0 g, 5,09 mmól 1. példa szerint előállított 5(hepta-O-acetil-3-D-maltozil-oximetil)-2-metil-1 -nitrobenzol és 8,00 g, 35 mmól ón-diklorid-hidrát 100 ml etil-acetáttal készített elegyét visszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszat melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre és telített nátriumhidrogén-karbonáttal befagyasztjuk. 15 percig keverjük az elegyet, 200 ml diklór-metánnal hígítjuk és szolka pelyhen keresztül leszűrjük (diklór-metán). A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, gyorskromatografáljuk. Etil-acetát és diklór-metán 1:5, majd 1:4, majd 1:2, végül 1:1 arányú elegyével eluálva 3,42 g, 89 % címszerinti vegyületet kapunk színtelen hab formájában.
’H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,01 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,62 (d, 1H), 5,41 (d, 1H), 5,39 (t, 1H), 5,20 (t, 1H), 5,05 (t,
-181Η), 4,82 - 4,90 (m, 2H), 4,75 (d, 1H), 4,54 (d, 1H), 4,51 (d, 1H), 4,26 (dd, 2H), 3,95 - 4,01 (m, 3H), 3,63 - 3,67 (m, 1H), 2,17 (s, 6H), 2,11 (s, 3H), 2,03 (s, 6H), 2,00 (s, 3H) és 1,99 ppm (s, 6).
B Eljárás: 31,1 g, 39,6 mmól 1. példa 1. lépése szerint előállított 5-(hepta-O-acetil-p-D-maltozil-oximetil)-2-metil-1nitrobenzol oldatot 50 psi nyomáson 10,0 g 10 %-os palládium/csontszén felett 1 óra hosszat hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a kapott fehér habot vízzel eldörzsöljük. 28,0 g, 94 % címszerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely 154-156°C-on olvad.
2. Példa
1. Lépés
5-(Hepta-Q-acetil-B-D-cellobiozil-oximetil)-2-metil-1 -nitrobenzol
A címszerinti vegyületet az 1. példa 1. lépése szerint 47 %-os termeléssel állítjuk elő 4-metil-3-nitrobenzil-alkohol és acetobróm-cellobióz alkalmazásával. A tisztítást gyorskromatográfiásan végezzük, etil-acetát és petrol-éter 1:2-1:1 - 2:1 arányú elegyével eluáljuk.
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 7,91 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 4,80 - 5,20 (m, 6H), 4,40 - 4,80 (m, 4H), 4,36 (dd, 1H), 4,02 - 4,13 (m, 2H), 3,81 (t, 1H), 3,60 - 3,68 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,01 (s, 3H) és 1,98 ppm (s, 3H).
2. Lépés
5-(Hepta-O-acetil-B-D-cellobiozil-oximetil)-2-met il-f eni I-amin f
f··
-19A címszerinti vegyületet, amely 180-182°C-on olvad, 62 %os termeléssel állítjuk elő az 1. példa 2. lépése A eljárása szerint 5-(hepta-O-acetil-p-D-cellobiozil-oximetil)-2-metil-1 nitrobenzolból. A tisztítást gyorskromatográfiásan végezzük, etil-acetát és petrol-éter 1:1 - 2:1 arányú elegyével eluáljuk.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 6,86 (d, 1H), 6,48 (d, 1H),
6,36 (dd, 1H), 5,24 (t, 1H), 5,10 (m, 1H), 4,80 - 4,90 (m, 3H), 4,61 - 4,72 (m, 2H), 4,56 (d, 1H), 4,30 - 4,31 (m, 2H), 4,22 (dd, 1H), 4,08 (dd, 1H), 3,99 - 4,03 (m, 1H), 3,94 (dd, 1H), 3,73 3,81 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,94 (s, 3H) és 1,91 ppm (s, 1H); tömegspektrum (+FAB) m/z 778.
Analízis a C34H46NO18 képlet alapján: számított: C, 53,97; H, 6,13; N, 1,85;
talált: C, 53,67; H, 5,92; N, 1,62.
3. Példa
1. Lépés
5-(Hepta-O-acetil-B-D-cellobiozil-oximetil)-2-klór-1-nitrobenzol
A címszerinti vegyületet az 1. példa 1. lépése szerinti eljárással 45 %-os termeléssel állítjuk elő 4-klór-3-nitrobenzilalkoholból és acetobróm-celiobiózból.
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,82 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,42 (dd, 1H), 4,80 - 5,20 (m, 5H), 4,73 (d, 1H), 4,51 - 4,66 (m, 4H),
4,30 - 4,40 (m, 1H), 4,03 - 4,11 (m, 2H), 3,81 (t, 1H), 3,60 - 3,68 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,99 (s, 3H) és 1,57 ppm (s, 3H).
2. Lépés
5-(Hepta-O-acetil-B-D-cellobiozil-oximetil)-2-klór-fenil-amin
A címszerinti vegyületet 61 %-os termeléssel szilárd anyagként állítjuk elő 5-(hepta-acetil-p-D-cellobiozil-oximetil)-2klór-1-nitrobenzolból éterrel történő eldörzsőléssel az 1. példa 1. lépése A eljárása szerint.
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,20 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 4,89 - 5,19 (m, 5H), 4,73 (d, 1H), 4,47 - 4,60 (m, 4H),
4,36 (dd, 1H), 4,02 - 4,13 (m, 2H), 3,80 (t, 1H), 3,55 - 3,67 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,02 (s, 6H), 2,01 (s, 3H) és 2,00 ppm (s, 3H).
4. Példa
1. Lépés
2-(Hepta-O-acetil-B-D-cellobiozil-oximetil)-4-klór-1 -nitrobenzol
A címszerinti vegyületet az 1. példa 1. lépése szerint 47 %os termeléssel állítjuk elő 5-klór-2-nitrobenzil-alkoholból és acetobróm-cellobiózból. Gyorskromatográfiásan részben tisztítjuk, diklór-metán és etil-acetát 6:1 arányú elegyével eluáljuk és a terméket felhasználjuk a következő reakcióban.
’H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,09 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,43 (dd, 1H), 4,90 - 5,25 (m, 8H), 4,63 (d, 1H), 4,52 (d, 1H), 4,49 (d, 1H), 4,38 (dd, 1H), 4,03 - 4,16 (m, 3H), 3,79 (t, 1H), 3,60 - 3,68 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,10 (s, 6H), 2,04 (s, 6H), 2,01 (s, 3H) és 1,98 ppm (s, 3H).
2. Lépés
2-(Hepta-Q-acetil-B-D-ceHobiozil-oximetil)-4-klór-fenil-amin
A címszerinti vegyületet 55 %-os termeléssel állítjuk elő az 1. példa 2. lépése A eljárása szerint 2-(hepta-O-acetil-p-D« · ·
-21 céllobiozil-oximetil)-5-klór-1 -nitrobenzolból. A tisztítást éterrel eldörzsölve végezzük.
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,11 (dd, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 5,03 - 5,18 (m, 3H), 4,88 - 4,97 (m, 2H), 4,45 4,80 (m, 5H), 4,36 (dd, 1H), 4,02 - 4,13 (m, 2H), 3,60 - 3,81 (m, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,01 (s, 6H), 2,00 (s, 3H) és 1,98 ppm (s, 3H).
Példa
1. Lépés
5-(Tetra-O-acetil-B-D-glükopiranozil-oximetil)-2-metil-1 -nitrobenzol
A címszerinti vegyületet 54 %-os termeléssel állítjuk elő az 1. példa 1. lépése szerinti eljárással a-D-glükopiranozil-bromidtetraacetátból és 4-metil-3-nitrobenzil-alkoholból.
1H-NMR (CDCb, 300 MHz) δ 7,92 (d, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,33 (d, 1H), 5,06 - 5,24 (m, 3H), 4,92 (d, 1H), 4,66 (d, 1H),
4.59 (d, 1H), 4,28 (dd, 1H), 4,18 (dd, 1H), 3,68 - 3,72 (m, 1H),
2.60 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,03 (s, 3H) és 2,01 ppm (s, 3H).
Lépés
5-(Tetra-O-acetil-B-D-glükopiranozil-oximetiB-2-metil-fenil-amin
A címszerinti vegyületet 63 %-os termeléssel állítjuk elő az 1. példa 2. lépése A eljárása szerint 5-(tetra-O-acetil-p-Dglükopiranozil-oximetil)-2-metil-nitrobenzolból és a nyers reakcióelegyet éterrel eldörzsölve tisztítjuk.
1H-NMR (CDCb, 300 MHz) δ 7,02 (d, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,63 (d, 1H), 5,02 - 5,17 (m, 3H), 4,79 (d, 1H), 4,50 - 4,55 (m, 2H),
-224,29 (dd, 1H), 4,17 (dd, 1H), 3,64 - 3,68 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,01 (s, 3H) és 2,00 ppm (s, 3H).
6. Példa
1. Lépés
3.5- Bisz-(hepta-O-acetil-B-D-cellobiozil-oximetil)-1-nitrobenzol
A címszerinti vegyületet 42 %-os termeléssel állítjuk elő az 1. példa 1. lépése szerinti eljárással 1 ekvivalens 5-nitro-mxilol-a,a'-diol, 2 ekvivalens acetobróm-cellobióz és 2 ekvivalens valamennyi egyéb reagens alkalmazásával. Gyorskromatográfiásan tisztítjuk, etil-acetát és diklór-metán 3:1 arányú elegyével eluáljuk és éterrel eldörzsöljük.
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,10 (s, 2H), 7,48 (s, 1H), 4,88 - 5,30 (m, 12H), 4,68 (d, 2H), 4,52 - 4,59 (m, 6H), 4,38 (dd, 2H), 4,00 - 4,13 (m, 4H), 3,82 (t, 2H), 3,58 - 3,68 (m, 4H), 2,13 (s, 6H), 2,08 (s, 6H), 2,07 (s, 6H), 2,03 (s, 12H), 2,01 (s, 6H) és 1,98 ppm (s, 6H).
2. Lépés
3.5- Bisz-(hepta-O-acetil-B-D-cellobiozil-oximetil)-fenil-amin
A címszerinti vegyületet az 1. példa 2. lépésének A eljárásával 54 %-os termeléssel állítjuk elő 3,5-bisz-(hepta-O-acetilB-D-cellobiozil-oximetil)-1-nitrobenzolból. A tisztítást gyorskromatográfiásan végezzük, etil-acetát és petrol-éter 1:1 arányú elegyét használjuk eluálószerként.
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 6,73 (bs, 2H), 6,67 (bs, 1H), 5,03 - 5,30 (m, 6H), 4,97 (d, 2H), 4,91 (d, 2H), 4,75 (d, 2H),
4,49 - 4,61 (m, 6H), 4,37 (dd, 2H), 4,02 - 4,13 (m, 6H), 3,81 (t,
2Η), 3,57 - 3,69 ( m, 4H), 2,15 (s, 6H), 2,08 8s, 6H), 2,03 (s, 6H), 2,01 (s, 18 H) és 1,98 ppm (s, 6H).
7. Példa
1. Lépés
3.5- Bisz-(hepta-O-acetil-B-D-laktozi l-oximetil)-1-nitrobenzol
A címszerinti vegyületet az 1. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elő 1 ekvivalens 5-nitro-m-xilol-a,a'-diolból, 2 ekvivalens acetobróm-laktózból és 2 ekvivalens egyéb reagensekből. A tisztítást először gyorskromatográfiásan végezzük etil-acetát és diklór-metán 3:1 arányú elegyével eluálva, majd újra kromatografáljuk először toluol és etil-acetát 1:1, majd etilacetát és diklór-metán 1:1 - 1:2 arányú elegyével eluálva, és így részben tiszta terméket kapunk, amelyet közvetlenül felhasználunk a következő reakcióban.
2. Lépés
3.5- Bisz-(hepta-O-acetil-B-D-laktozil-oximetil)-fenil-amin
A címszerinti vegyületet az 1. példa 2. lépésének A eljárásával állítjuk elő 3,5-bisz-(hepta-O-acetil-p-D-laktozil-oximetil)1-nitrobenzolból. A részleges tisztítást gyorskromatográfiásan végezzük diklór-metán és etil-acetát 2:1 - 1:2 arányú eluálva, majd újra kromatografáljuk és diklór-metán és etil-acetát 3:1 1:1 arányú elegyével eluálva kapjuk a címszerinti vegyületet.
8. Példa
1. Lépés
3.5- Bisz-(tetra-O-acetil-B-D-glükozil-oximetil)-1 -nitrobenzol
A címszerinti vegyületet az 1. példa 1. lépése szerinti eljárással 1 ekvivalens 5-nitro-m-xilol-a,a'-diolbó,, 2 ekvivalens acetobróm-glükózból és 2 ekvivalens valamennyi egyéb reá-24gensből állítjuk elő. Gyorskromatográfiásan tisztítjuk, etil-acetát és diklór-metán 1:4 - 1: 2 arányú elegyével eluálva 29 %-os termeléssel kapjuk a majdnem tiszta címszerinti vegyületet, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
2. Lépés
3.5- Bisz-(tetra-Q-acetil-B-D-glükozil-oximetil)-fenil-amin
A címszerinti vegyületet az 1. példa 2. lépésének A eljárása szerint állítjuk elő 6,27 g 3,5-bisz-(tetra-O-acetil-p-D-glükoziloximetil)-1-nitrobenzolból. Gyorskromatográfiásan tisztítjuk, diklór-metán és etil-acetát 3:2 arányú elegyével eluálva 2,00 g 39 % címszerinti vegyületet kapunk sárga olaj formájában.
Parciális 1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 6,56 (s, 3H), 5,0 - 5,2 (m, 6H), 4,8 (d, 2H), 4,4 - 4,6 (m, 4H), 3,7 ppm (széles d, 2H).
9. Példa
1. Lépés
3.5- Bisz-(hepta-O-acetil-B-D-maltozil-oximetil)-1 -nitrobenzol
A címszerinti vegyületet az 1. példa 1. lépése szerint állítjuk elő 2,57 g, 14,02 mmól 1 ekvivalens 5-nitro-m-xilol-a,a'diolból, 2 ekvivalens acetobróm-maltózból és 2 ekvivalens valamennyi egyéb reagensből, az összesét 200 ml nitro-metánban alkalmazzuk. Gyorskromatográfiásan tisztítjuk, etil-acetát és diklór-metán 1:2 - 1:1 arányú elegyével eluáljuk. Dietil-éterrel újra kromatografáljuk, 11,4 g, 57 % címszerinti vegyületet kapunk, melyet a következő reakcióban felhasználunk.
Parciális 1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,11 (s, 2H), 7,49 (s, 1H), 5,42 (d, 2H), 5,36 (t, 2H), 5,26 (t, 2H), 5,06 ( t,2H), 4,21 4,29 (m, 4H) és 3,69 - 3,72 ppm (m, 2H).
..·;οΙρκ
-252. Lépés
3.5-Bisz-(hepta-O-acetil-B-D-maltozi 1-oxi met il)-fenil-amin
A címszerinti vegyületet az 1. példa 2. lépésének A eljárása szerint állítjuk elő 3,5-(bisz-hepta-O-acetil-p-D-maltoziloximetil)-1-nitrobenzolból. A tisztítást gyorskromatográfiásan végezzük, diklór-metán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével eluáljuk. 4,43 g, 40 % címszerinti vegyületet kapunk.
Parciális 1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 6,57 (s, 3H), 5,41 (d, 2H), 5,36 (t, 2H), 5,23 (t, 2H), 5,50 (t, 2H), 4,75 (d, 2H), 4,26 (m, 4H) és 3,65 - 3,69 ppm (m, 2H).
10. Példa
1. Lépés
Dodekándisav-bisz-fí5-(B-D-cellobiozÍI-oximetil)-2-metil-fenill-amid)
1,03 g, 1,36 mmól 5-(hepta-O-acetil-p-D-cellobioziloximetil)-2-metil-fenil-amin és 189 μΙ, 1,36 mmól trietil-amin 15 ml tetrahidrofurános oldatához hozzáadunk 170 μΙ, 0,681 mmól dodekán-dioil-dikloridot. Szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd az elegyet metanollal befagyasztjuk, diklórmetánnal hígítjuk, vízzel mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. 1,157 g színtelen szilárd anyagot kapunk, melyet 25 ml metanolban feloldjunk és 11,9 ml, 11,9 mmól 1 N-nátrium-hidroxiddal kezelünk. 5 óra hosszat 50°C-on keverjük, majd a reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre és 9,5 ml, 9,5 mmól 1N-sósavval kezeljük. A színtelen szilárd anyagot izolálva kapjuk a címszerinti vegyületet 566 mg mennyiségben, 75 %-os termeléssel, op. 200°C felett.
*«*· ♦ » ·> A · •η·.·
-26Parciális 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9,25 (s, 2H), 7,32 (s, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,10 (d, 1H), 4,77 (d, 2H), 4,50 (d, 2H), 4,24 - 4,30 (2 dublett, 2H), 3,78 (d, 2H), 3,69 (d, 2H), 3,63 (széles d, 2H), 2,99 (t, 2H), 2,30 (t, 4H), 1,58 (széles t, 4H) és
1,29 ppm (széles s, 12H); 13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 171,1, 136,2, 135,5, 131,1, 130,0, 124,8, 103,2, 101,7, 80,6,
76.8, 76,4, 75,0, 74,9, 73,3, 73,1, 70,0, 69,5, 61,0, 60,4, 35,7,
28.9, 28,8, 28,7, 25,3 és 17,6 ppm; tömegspektrum (-FAB) m/z 1115 (M-H); IR (KBr) 3430 és 1660 cm'1.
Analízis a Cs2H8oN2024-4H20 képlet alapján: számított: C, 52,51; H, 7,46; N, 2,36;
talált: C, 52,53; H, 7,28; N, 2,27.
2. Lépés
Dodekándisav-bisz-U2-metil-5-(hepta-O-szulfáto-B-D-cellobiozil-oximetil)-fenin-amid)-tetradeka-nátriumsó
391 mg, 0,350 mmól bisz-{[5-(p-D-cellobiozil-oximetil)-2metil-fenilj-amid) és 3,66 g, 26,3 mmól kén-trioxid-trimetil-amin komplex 40 ml dimetil-formamidos oldatát 70°C-on 3 napig melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, Sephadex G10 oszlopon kétszer engedjük keresztül. Kationcserét végzünk Dowex 50 X 8 erősen savas nátrium formájú oszloppal, 433 mg címszerinti vegyületet kapunk.
Parciális 1H-NMR (D2O, 400 MHz) δ 7,39 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,29 (s, 2H), 4,94 (d, 2H), 4,80 - 4,90 (m, 4H), 4,59 (dd, 2H), 2,49 (t, 4H), 2,23 (s, 3H), 2,30 - 2,40 (m, 4H) és 1,30 1,50 ppm (m, 12H); 13C-NMR (D2O, 100 MHz) δ 176,8, 134,9,
134,4, 130,9, 127,8, 127,1, 100,0, 99,1, 77,7, 77,4, 77,1, 74,4, 73,7, 73,5, 73,1, 70,7, 67,7, 66,6, 35,8, 28,5, 28,3, 25,5 és 16,9 • ·
-27ppm; tömegspektrum (negatív elektrospray) (m-zNa)/z 825,6 (M3Na)3', 613,5 (M-4Na)4' és 486,2 (M-5Na)5'.
Analízis a CszHeel^OeeS^Na^-l4H2O képlet alapján: számított: C, 17,83; H, 2,70; N, 0,80; S, 17,40; talált: C, 17,96; H, 2,57; N, 0,72; S, 17,11.
11. Péida
1. Lépés
N.N,-Bisz-f5-(B-cellobiozil-oximetin-2-metil-fenin-tereftalamid
813 mg, 1,08 mmól 5-(hepta-O-acetil-3-D-cellobioziloximetil)-2-metil-fenil-amÍn 20 ml tetrahidrofurános oldatához, amely 148 μ|, 1,08 mmól trietil-amint tartalmaz, hozzáadunk109 mg, 0,538 mmól tereftaloil-kloridot. Szobahőmérsékleten 2 órát keverjük, majd az elegyet metanollal befagyasztjuk, diklórmetánnal hígítjuk és vízzel mossuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárolva nyers terméket kapunk, melyet 25 ml metanollal feloldunk és 8,7 ml, 8,7 mmól 1 N-nátrium-hidroxiddal kezelünk. 50°C-on 3 óra hosszat keverjük, a szuszpenziót leszűrjük. 512 mg, 89 % címszerinti, vegyületet színtelen szilárd anyag formájában, amely 210°C felett olvad.
’H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz) δ 10,07 (s, 2H), 8,10 (s, 4H), 7,35 (s, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 5,22 - 5,24 (m, 4H), 5,01 (d, 2H), 4,99 (d, 2H), 4,82 (d, 2H), 4,68 (d, 2H), 4,54 - 4,64 (m, 6H), 4,32 (d, 2H), 4,25 (d, 2H), 3,75 - 3,80 (d, 2H), 3,63 3,77 (m, 4H), 3,37 - 3,41 (m, 2H), 2,97 - 3,19 (m, 10H) és 2,23 ppm (s, 6H); 13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 164,6, 137,0, 136,0, 135,9, 133,0, 130,1, 127,7, 126,0, 125,6, 103,2, 101,8, ···* »· ·* · · «· É**1
-2880,6, 76,8, 76,4, 75,1, 74,9, 73,3, 73,2, 70,0, 69,3, 61,0, 60,4 és 17,7 ppm; tömegspektrum m/z 1052, 889 és 725.
Analízis a C48H64N2O24 képlet alapján:
számított: C, 54,75; H, 6,13; N, 2,66;
talált: C, 55,54; H, 6,33; N, 2,57.
2. Lépés
N.N’-Bisz-f5-fhepta-O-szulfáto-3-D-cellobiozil-oximetil)-2-metil-fenill-tereftálamid-tetradeka-nátriumsó
321 mg, 0,305 mmól N,N'-bisz-[5-(3-cellobiozil-oximetil)-2metil-fenilj-tereftálamid és 3,06 g, 22,0 mmól kén-trioxidtrimetil-amin komplex 25 ml dimetil-formamiddal készített elegyét 70°C-on 4 napig keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, Sephadex G-10 oszlopon keresztülengedjük és az 1 H-NMR analízis nem teljes szulfatálást mutat. A terméket újra szulfatáljuk 3,06 g, 22,0 mmól kén-trioxid-trimetil-amin komplex 25 ml dimetil-formamidos elegyével 70°C-on 5 napig. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, vákuumban bepároljuk, Sephadex G-10 oszlopon engedjük keresztül. Kationcserét végzünk 50x8 erősen savas nátrium formájú Dowex oszlop alkalmazásával és 469 mg 62 % címszerinti vegyületet kapunk, amely bomlás közben 178°C-on olvad.
Parciális 1H-NMR (D2O; 400 MHz) δ 8,11 (s, 4H), 7,40 7,50 (m, 6H), 4,98 (d, 2H), 4,95 (d, 2H) és 2,32 ppm (s, 6H); 13C-NMR (D2O; 100 MHz) δ 169,5, 136,9, 135,4, 135,2, 134,3, 131,0, 128,1, 128,0, 127,0, 100,0, 99,1, 77,7, 77,4, 77,3, 77,1,
74,4, 73,7, 73,4, 73,1, 70,7, 67,7, 66,7 és 16,8 ppm.
Analízis a C4eH5oN2066Si4Na14-10H20 képlet alapján: számított: C, 20,58; H, 2,51; N, 1,00; S, 17,17;
-29talált: C, 20,21; H, 2,84; N, 0,96; S, 17,34.
12. Példa
B ifeni l-4.4'-di karbonsa v-bisz-(í5-(B-D-ce II obi ozil-oximetil)-2-metil-feniH-amid)
887 mg, 1,18 mmól 5-(hepta-0-acetil-3-D-cellobiozi!oximetil)-2-metil-fenil-amin és 162 μΙ, 1,1 mmól trietil-amin 20 ml tetrahidrofurános oldatához 164 mg, 0,588 mól bifenil-4,4'dikarbonsav-kloridot adunk. Szobahőmérsékleten 4 órát keverjük, majd az elegyet metanollal befagyasztjuk, diklór-metánnal hígítjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk. 1,01 g színtelen szilárd anyagot kapunk. 985 mg, 0,574 mmól nyersanyag 25 ml metanolos oldatát, amely 9,18 ml, 9,18 mmól 1 N-nátrium-hidroxidot tartalmaz, 3 óra hosszat 50°C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, a címszerinti vegyületet fehér porként izoláljuk, 444 mg, 69 % terméket kapunk.
Parciális 1H-NMR (DMSO-d6; 300 MHz) δ 10,01 (s, 2H), 8,13 (d, 4H), 7,94 (d, 4H), 7,37 (s, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 5,24 (d, 2H), 5,00 (q, 2H), 4,84 (d, 2H), 4,56 - 4,69 (m, 4H), 4,33 (d, 2H), 4, 27 (d, 2H) és 2,25 ppm (s, 3H).
2. Lépés
Bifenil-4.4,-dikarbonsav-bisz-íí5-(hepta-O-szulfáto-B-D-cellobiozil-oximetil)-2-metil-fenin-amid)-tetradeka-nátriumsó
437 mg, 0,387 mmól bifenil-4,4'-dikarbonsav-bisz-{[5-p-Dcellobiozil-oximetil)-2-metil-fenil]-amid} és 3,85 g, 27,7 mmól kén-trioxid-trimetil-amin komplex 25 ml dimetil-formamidos oldatát 5 napig keverjük 70°C-on. A reakcióelegyet vízzel befa• * ·« «·
-30gyasztjuk, vákuumban bepároljuk, a maradékot kis mennyiségű vízben oldjuk, Sephadex G-10 oszlopon engedjük keresztül. A kationcserét Dowex 50x8 erősen savas nátrium formájú gyantaoszloppal végezzük, miután toluollal azeotrop-desztilláltuk. 742 mg, 75 % címszerinti vegyületet kapunk, amely bomlás közben 170°C-on olvad.
Parciális 1H-NMR (D2O; 400 MHz) δ 8,09 (d, 4H), 7,97 (d, 4H), 7,40 (m, 6H), 4,98 (d, 2H), 4,94 (d, 2H), 4,63 - 4,68 (m, 4H), 4,56 (dd, 2H), 4,41 (dd, 2H), 4,30 - 4,37 (m, 6H), 4,17 4,23 (m, 4H), 3,99 - 4,05 (m, 4H) és 2,31 ppm (s, 6H); 13C-NMR (D2O; 100 MHz) δ 169,7, 143,2, 135,3, 135,2, 134,4, 132,8,
130,9, 128,1, 128,0, 127,4, 127,0, 99,9, 98,9, 77,6, 77,3, 77,2, 77,0, 74,2, 73,6, 73,3, 73,0, 70,6, 67,6, 66,6 és 16,7 ppm.
Analízis a C59H54N2O66Si4Na14-14H2O képlet alapján: számított: C, 21,97; H, 2,80; N, 0,95; S, 16,29; talált: C, 21,77; H, 2,90; N, 0,95; S, 13,66.
13. Példa
1. Lépés
N.N,-Bisz-f5-(B-cellobiozil-oximetil)-2-metil-fenin-izoftálamid
887 mg, 1,18 mmól 5-(hepta-O-acetil-0-D-cellobioziloximetil)-2-metil-fenil-amin 162 μΙ, 1,18 mmól trietil-amint tartalmazó 20 ml tetrahidrofurános oldatához 119 mg, 0,587 mmól izoftáloil-dikloridot adunk. Szobahőmérsékleten 2 órát keverjük, majd a reakcióelegyet metanollal befagyasztjuk, diklór-metánnal hígítjuk, vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk. 1,00 g színtelen szilárd anyagot kapunk. A nyers termék 9,76 ml, 9,76 mmól 1 N-nátrium-hidroxidot ·«»·
-31 tartalmazó 25 ml metanolos oldatát 50°C-on 3 óra hosszat keverjük, a kapott szilárd anyagot izoláljuk, toluollal azeotropdesztilláljuk. 335 mg 55 % címszerinti vegyületet kapunk színtelen por formájában, amely 200-203°C-on olvad.
Parciális 1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz) δ 10,09 (s, 2H), 8,54 (s, 1H), 8,15 (d, 2H), 7,68 (t, 1H), 7,34 (s, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 5,24 (t, 4H), 5,01 (dd, 2H), 4,82 (d, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,54 - 4,69 (m, 4H), 4,32 (d, 2H), 4,25 (d, 2H), 3,76 3,80 (m, 2H), 3,63 - 3,69 (m, 4H) és 2,24 ppm (s, 6H); 13C-NMR (DMSO-de; 100 MHz) δ 164,9, 136,1, 135,9, 134,8, 133,0, 130,5,
130,1, 128,6, 127,1, 125,9, 125,6, 103,2, 101,8, 80,6, 76,8,
76,4, 75,1, 74,9, 73,3, 73,2, 70,0, 69,4, 61,0, 60,4 és 17,7 ppm; tömegspektrum (-FAB) m/z 1051, 727 és 889.
Analízis a 04βΗ64Ν2θ23·3Η2Ο képlet alapján: számított: C, 52,08; H, 6,37; N, 2,53;
talált: C, 51,89; H, 6,31; N, 2,26.
2. Lépés
N.N,-Bisz-f5-(hepta-O-szulfáto-B-D-cellobiozil-oximetil)-2-metil-fenin-izoftálamid-tetradeka-nátriumsó
180 mg, 0,171 mmól N,N'-bisz-[5-(p-D-cellobiozil-oximetil)2-metil-fenil]-izoftálamid és 1,79 g, 11,98 mmól kén-trioxidtrimetil-amin komplex 25 ml dimetil-formamidos oldatát 7Q°C-on 4 napig keverjük, majd a reakcióelegyet bepároljuk. Sephadex Q-10 oszlopon tisztítjuk, vízzel eluáljuk. A kationcserét Dowex 50x8 erősen savas nátrium formájú gyantaoszlopon végezzük, vízzel eluáljuk. A vizet vákuumban eltávolítjuk, toluollal azeotrop-szárítjuk, 358 mg, 84 % címszerinti vegyületet kapunk ··»·
-32színtelen szilárd anyag formájában, amely bomlás közben 171°C-on olvad.
Parciális 1H-NMR (D2O; 400 MHz) δ 8,43 (s, 2H), 8,21 (dd, 2H), 7,78 (t, 1H), 7,40 - 7,50 (m, 6H), 4,97 (d, 2H), 4,94 (d, 2H), 4,56 (dd, 2H) és 2,30 ppm (s, 6H); 13C-NMR (D2O; 100 MHz) δ
169,2, 135,3, 135,1, 134,3, 134,0, 131,0, 130,9, 129,3, 128,0,
126,9, 126,5, 99,9, 99,0, 135,5, 77,3, 77,2, 77,0, 74,3, 73,6, 73,3, 73,0, 70,6, 67,6, 66,6 és 16,7 ppm.
Analízis a C4sH5oN206eSi4Nai4Na2S04 képlet alapján: számított: C, 19,12; H, 2,61; N, 0,93; S, 17,01;
talált: C, 18,97; H, 2,45; N, 0,94; S, 15,68.
14. Példa
Lépés
Dekándisav-bisz-ff3.5-bisz-(B-D-cellobiozil-oximetil)-fenin-amidl·
817 mg, 0,588 mmól 3,5-bisz-(hepta-O-acetil-B-Dcellobiozil-oximetil)-fenil-amin és 82 μΙ, 0,59 mmól trietil-amin 25 ml tetrahidrofurános oldatához 74 μΙ, 0,295 mmól dodekándioil-dikloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 90 percig keverjük, metanollal befagyasztjuk, diklórmetánnal hígítjuk, vízzel mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk. 834 mg 95 % színtelen szilárd anyagot kapunk. A nyers terméket feloldjuk 25 ml metanolban és 8,4 ml, 8,4 mmól 1 N-nátrium-hidroxiddal kezeljük. 50°Con 2 óra hosszat keverjük, majd az elegyet szobahőmérsékleten 7,84 ml 1N-sősavval befagyasztjuk, bepároljuk, reverz fázisú oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (RP szilícium-dioxid 60), metanol és víz 1:1 arányú elegyével eluáljuk. Metanol és víz 2:3
-33arányú elegye alkalmazásával újra kromatografáljuk, így 438 mg, 87 % címszerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában.
Részleges 1H-NMR (D20; 100 MHz) δ 7,45 (s, 4H), 7,26 (s, 2H), 4,64 (d, 4H), 4,47 (t, 8H), 3,80 (dd, 4H), 3,71 (dd, 4H),
2,30 (széles t, 4H), 1,55 (t, 4H) és 1,17 ppm (széles m, 12H); 13C-NMR (D2O; 100 MHz) δ 175,1, 138,1, 137,7, 124,4, 120,3, 102,5, 101,3, 78,7, 75,9, 75,5, 74,7, 74,3, 73,1, 72,8, 70,8,
69,4, 60,5, 60,0, 36,6, 28,7, 28,6, 28,5 és 25,3 ppm.
Analízis a C 76Η120Ν2θ4β·10Η2Ο képlet alapján: számított: C, 46,15; H, 7,13; N, 1,42;
talált: C, 45,91; H, 6,82; N, 1,41.
2. Lépés
Dekándisav-bisz-(í3.5-bisz-(heota-O-szulfáto-B-D-cellobiozil-oximetiD-fenill-amidl-oktakóza-nátriumsó
177 mg, 98,4 mmól dekándisav-bisz-{[3,5-bisz-(0cellobipzil-oximetil)-fenil]-amid} és 1,97 g, 14,2 mmól kéntrioxid-trimetil-amin komplex 25 ml dimetil-formamidos oldatát 70°C-on 25 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, Sephadex G-10-zel kromatografálva tisztítjuk, vízzel eluáljuk. Kationcserét végzünk Dowex 50x8 erősen savas nátrium formájú gyantaoszlopon, 292 mg, 64 % címszerinti vegyületet kapunk toluolos azeotrop-szárítás után.
Parciális 1H-NMR (D2O; 400 MHz) δ 7,55 (s, 4H), 7,35 (s, 2H), 4,96 - 4,98 (m, 8H), 2,45 (széles t, 4H), 1,40 - 1,60 (széles t, 4H) és 1,36 - 1,41 ppm (széles m, 12H); 13C-NMR (D2O; 100 MHz) δ 176,1, 138,0 137,1, 124,5, 121,0, 99,9, 99,6, 77,6, ···· ·· ··· ·· *f *
-3477,43, 77,39, 77,0, 74,3,73,4, 72,9, 70,9, 67,6, 66,3, 36,5, 28,7, 28,5 és 25,3 ppm.
Analízis a C76H92N2O30-3Na2SO4-28H2O képlet alapján: számított: C, 16,34; H, 2,67; N, 0,50; S, 17,8;
talált: C, 16,25; H, 2,63; N, 0,59; S, 17,07.
15. Példa
1. Lépés
Bifenil-4.4l-dikarbonsav-bisz-fí3.5-bisz-(B-D-cellobiozil-oximetil)-feni Π-amid)
817 mg, 0,588 mmól 3,5-bisz-(hepta-O-acetil-p-Dcellobiozil-oximetil)-fenil-amin és 86 pl, 0,62 mmól trietil-amin 25 ml tetrahidrofurános oldatához 86 mg, 0,309 mmól 4,4bifenil-dikarbonsav-dikloridot adunk. Szobahőmérsékleten 2 órát keverjük, majd a reakcióelegyet metanollal befagyasztjuk, diklór-metánnal hígítjuk és vízzel mossuk. A reakcióelegyet magnézium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk. 921 mg nyers terméket kapunk, melyet 20 ml metanolban feloldunk és 9,3 ml 1Nnátrium-hidroxiddal kezelünk. 50°C-on 4 óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk a hűtött reakcióelegyhez 8,6 ml, 8,6 mmól 1N-sósavat. A szilárd anyagot izoláljuk és 482 mg, 86 % címszerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (DMSO-de! 400 MHz) δ 10,40 (s, 2H), 8,11 (d, 4H), 7,93 (d, 4H), 7,74 (s, 4H), 7,18 (s, 2H), 4,86 (d, 4H), 4,56 (d, 4H), 4,35 (d, 4H), 4,27 (d, 4H), 3,80 (d, 4H) és 2,97 - 3,07 ppm (m, 4H); 13C-NMR (DMSO-de; 100 MHz) δ 165,0, 142,0, 138,9,
138,2, 134,1, 128,5, 126,9, 122,8, 119,3, 103,2, 102,0, 80,5, 76,8, 76,5, 75,1, 75,0, 73,3, 73,2, 70,02, 69,96, 61,0 és 60,4 ppm; IR (KBr) 1650 cm'1.
• · · ·
-35Analízis a C78H108N2O46· 10H2O képlet alapján: számított: C, 47,08; H, 6,48; N, 1,41;
talált: C, 46,64; H, 6,22; N, 1,62.
2. Lépés
Bifenil-4.4l-dikarbonsav-bisz-{f3.5-bisz-(hepta-O-szulfáto-B-D-cellobiozil-oximetiD-fenill-amidl-oktakóza-nátriumsó
338 mg, 0,187 mmól bifenil-4,4'-dikarbonsav-bisz-{[3,5bisz-(3-D-cellobiozil-oximetil)-fenil]-amid} és 3,64 g, 26,1 mmól kén-trioxid-trimetil-amin komplex 25 ml dimetil-formamidos oldatát 70°C-on 2 napig keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, vízzel befagyasztjuk, bepároljuk. Sephadex G-10 oszlopon tisztítjuk, vízzel eluáljuk. Kationcserét végzünk úgy, hogy a termék vizes oldatát egy Dowex 50x8 erősen savas nátrium formájú gyantaoszlopon engedjük keresztül. Az oldószert eltávolítjuk, toluollal azeotrop-szárítjuk, 765 mg, 88 % címszerinti vegyületet kapunk fehéres színű szilárd anyag formájában, amely 180°C-on bomlás közben olvad.
Parciális 1H-NMR (D2O; 400 MHz) δ 8,08 (d, 4H), 7,97 (d, 4H), 7,70 (s, 4H), 7,39 (s, 2H), 5,02 (d, 4H), 4,98 (d, 4H), 4,15 - 4,23 (m, 8H) és 4,00 ppm (m, 8H); 13C-NMR (D2O, 100 MHz) δ
169,2, 143,3, 138,2, 137,3, 133,5, 128,3, 127,5, 125,0, 121,8, 100,0, 99,7, 77,7, 77,54, 77,51, 77,1, 74,4, 73,5, 73,0, 71,0, 67,7 és 66,4 ppm; tömegspektrum (elektrospray) (m-zNa)/z
401.3 (m - 11 Na)11', 443,7 (m - 10Na)10', 495,6 (m - 9Na)9·,
560.4 (m - 8Na)8‘ és 643,7 (m - 7Na)7*.
Analízis a C78H8oN20i3oS28Na28'2Na2S04'28H20 képlet alapján:
számított: C, 17,17; H, 2,51; N, 0,51; S, 16,46;
-36talált: C, 17,06; H, 2,11; N, 0,55; S, 12,04.
16. Példa
1. Lépés
Bifenil-4.4,-dikarbonsav-bisz-ff3.5-bisz-(hepta-O-acetil-B-D-laktozil-oximetil)-feni Π-amid)
1,05 g, 0,757 mmól 3,5-bisz-(hepta-O-acetil-B-D-laktozil· oximetil)-fenil-amin és 105 μΙ, 0,757 mmól trietil-amin 20 ml tetrahidrofurános oldatához 106 mg, 0,378 mmól 4,4-bifenildikarbonsav-dikloridot adunk. Szobahőmérsékleten 2 óra hoszszat keverjük, majd a reakcióelegyet metanollal befagyasztjuk, diklór-metánnal hígítjuk és vízzel mossuk. A reakcióelegyet magnézium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk. Diklór-metán és etanol elegyével eldörzsölve tisztítjuk. 984 mg, 87 % címszerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában, amely 163-167°C-on olvad.
1H-NMR (CDCI3; 400 MHz) δ 8,62 (s, 2H), 8,05 (d, 4H), 7,74 (d, 4H), 7,66 (s, 4H), 6,93 (s, 2H), 5,33 (d, 2H), 5,17 (t, 2H), 5,07 - 5,12 (m, 2H), 4,91 - 4,97 (m, 4H), 4,79 (d, 2H), 4,62 4,66 (m, 4H), 4,57 (d, 2H), 4,51 (d, 2H), 4,03 - 4,15 (m, 6H),
3,80 - 3,88 (m, 4H), 3,62 (dq, 2H), 2,13 (s, 12H), 2,10 (s, 12H), 2,03 (s, 24H), 2,02 (12H) és 1,95 ppm (s, 12H); tömegspektrum (elektrospray, Ca2* addukt) m/z 1513,2 (m + Ca)2*.
Analíz is a C134H164N2O74· 1 H2O képlet alapján: számított: C, 53,56; H, 5,57; N, 0,93;
talált; C, 53,25; H, 5,55; N, 1,06.
2. Lépés
Bifenil-4,4l-dikarbonsav-bisz-(f3.5-bisz-(hepta-O-szulfáto-B-D-laktozil-oximetil)-fenil1-amid)-oktakóza-nátriumsó
-37871 mg, 0,292 mmól bifenil-4,4'-dikarbonsav-bisz-{[3,5bisz-(hepta-O-acetil-p-D-laktozil-oximetil)-fenil]-amid} 15 ml metanolos oldatát, amely 8,75 ml, 8,75 1 N-nátrium-hidroxidot tartalmaz, 50°C-on 3 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 8,16 ml, 8,16 mmól 1N-sósavval befagyasztjuk. A kapott szilárd anyagot izoláljuk, toluollal azeotrop-szárítjuk.
13C-NMR (DMSO-de; 100 MHz) δ 164,9, 141,9, 138,9, 138,2, 134,1, 128,4, 126,8, 119,2, 103,8, 101,9, 80,7, 75,5, 74,99, 74,96, 73,3, 73,2, 70,6, 69,9, 68,0, 60,5 és 60,3 ppm.
396 mg, 0,219 mmól bifenil-4,4'-dikarbonsav-bisz-{[3,5bisz-(p-D-laktozil-oximetil)-fenil]-amid} és 4,26 g, 30,6 mmól kén-trioxid-trimetil-amin komplex 20 ml dimetil-formamidos oldatát 3 napig keverjük 70°C-on. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, desztillált vízzel befagyasztjuk, bepároljuk. A maradékot Sephadex G-10 oszlopon keresztülengedve tisztítjuk, vízzel eluáljuk. Kationcserét végzünk úgy, hogy a termék vizes oldatát Dowex 50x8 erősen savas nátrium formájú gyantaoszlopon engedjük keresztül. Az oldószert eltávolítjuk, toluollal azeotrop-szárítjuk. 664 mg, 65 % fényes fehér szilárd anyagot kapunk, amely bomlás közben 149°C-on olvad.
13C-NMR (D2O;100 MHz) δ 169,1, 143,1, 138,1, 137,3,
133,4, 128,2, 127,4, 124,9, 121,7, 100,9, 99,4, 77,6, 77,0, 75,8, 75,3, 75,05, 75,00, 73,0, 71,1 és 66,34 ppm; tömegspektrum (elektrospray) (m-zNa)/z 643,7 (m - 7 Na)7, 754,8 (m - 6 Na)6' és 910,4 (m - 5 Na)5'.
Analízis a C78H8oN2Oi3oS28Na28-28H20 képlet alapján: számított: C, 18,12; H, 2,65; N, 0,54; S, 17,36;
• · ·
-38talált: C, 18,06; H, 2,67; N, 0,50; S, 14,75.
Az NMR és kapilláris elektroforézis szerint az elegy egy fő komponenst és több kisebb komponenst tartalmaz, a tömegspektrum analízis 20-28 szulfáttól mutat termékeket.
17= Példa
1= Lépés
Bifenil-4.4,-dikarbonsav-bisz-(f3,5-bisz-(tetra-O-acetil-8-D-glükozil-oximetil)-feni Π-amid)
996 mg, 1,22 mmól 3,5-bisz-(tetra-O-acetil-3-D-glükoziloximetil)-fenil-amin és 160 μΙ, 1,22 mmól trietil-amin 15 ml tetrahidrofurános oldatához 171 mg, 0,612 mmól 4,4'-bifenildikarbonsav-dikloridot adunk. Szobahőmérsékleten 3 óra hoszszat keverjük, majd az elegyet metanollal befagyasztjuk, diklórmetánnal hígítjuk, vízzel mossuk. A reakcióelegyet magnéziumszulfáttal szárítjuk, bepároljuk, diklór-metán és etanol elegyével eldörzsölve tisztítjuk. 984 mg, 87 % színtelen szilárd címszerinti vegyületet kapunk, amely 125-130°C-on olvad.
1H (CDCb; 400 MHz) δ 8,42 (s,12H), 8,04 (d, 4H), 7,75 (d, 4H), 7,66 (s, 4H), 6,98 (s, 2H), 5,03 - 5,22 (m, 12H), 4,85 (d,
4H), 4,67 (d, 4H), 4,61 (d, 4H), 4,22 - 4,32 (m, 8H), 3,72 (dq,
4H), 2,06 (s, 12H), 2,024 (s, 12H), 2,019 (s, 12H) és 1,99 ppm (s, 12H); tömegspektrum ((-)-FAB), m/z 1159 (M-H).
Analízis a C54H68N2O266H2O képlet alapján: számított: C, 51,10; H, 6,35; N, 2,21;
talált: C. 51,01; H, 6,09; N, 2,25.
2, Lépés
Bifenil-4.4,-dikarbonsav-bisz-(f3.5-bisz-(B-D-olükozil-oximetiD-feni Π-amid)
-39575 mg, 0,495 mmól bifenil-4,4'-dikarbonsav-bisz-{[3,5bisz-(tetra-O-acetil-3-D-glükozil-oximetil)-fenil]-amid} és 8,91 ml, 8,9 mmól 1 N-nátrium-hidroxid 15 ml metanollal készített oldatát 50°C-on 4 óra hosszat keverjük. Az elegyet 1N-sósavval (7,9 ml) befagyasztjuk és Sephadex G-10 oszlopon tisztítjuk, vízzel eluáljuk. A vizet eltávolítva 144 mg 25 % címszerinti vegyületet kapunk, amely bomlás közben 160°C-on olvad.
1H (D2O; 400 MHz) δ 7,38 (d, 4H), 7,20 (s, 4H), 7,16 (d, 4H), 7,07 (s, 2H), 4,72 (d, 4H), 4,47 (d, 4H), 4,38 (d, 4H), 3,88 (d, 4H), 3,69 (dd, 4H) és 3,27 - 3,44 ppm (m, 16H); 13C-NMR (D2O; 100 MHz) δ 166,3, 141,6, 137,6, 137,2, 131,7, 127,5,
126,3, 124,0, 120,1, 101,5, 75,7, 75,6, 73,0,70,7, 69,5 és 60,6 ppm; tömegspektrum ((-)-FAB) m/z 1159,4 (M-H), 997,3, 981,3 és 699,2.
Analízis a C54H ββΝ2Ο26·6Η2Ο képlet alapján: számított: C, 51,10; H, 6,35; N, 2,21;
talált: C, C, 51,01; H, 6,09; N, 2,25.
3. Lépés
Bifenil-4.4,-dikarbonsav-bisz-(í3.5-bisz-(tetra-O-szulfáto-B-D-glűkozil-oximetil)-feniH-amid)-hexadeka-nátriumsó mg, 0,079 mmól bifenil-4,4'-dikarbonsav-bisz-{[3,5-bisz(P-D-glükozil-oximetil)-fenil]-amid} és 450 mg, 6,83 mmól kéntrioxid-trimetil-amin komplex 15 ml dimetil-formamidos oldatát 3 napig keverjük 70°C-on. A reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, desztillált vízzel befagyasztjuk, bepároljuk, a maradékot Sephadex G-10 oszlopon keresztülengedve tisztítjuk, vízzel eluáljuk. Kationcserét végzünk úgy, hogy a termék vizes oldatát Dowex 50x8 erősen savas nátrium formájú gyantaoszlopon en-40gedjük keresztül. Az oldószert eltávolítjuk, toluollal azeotróp szárítjuk, 161 mg, 73 % fényes fehér szilárd terméket kapunk, amely bomlás közben 172°C-on olvad.
’H-NMR (D2O; 400 MHz) δ 8,10 (dd, 4H), 7,97 (dd, 4H), 7,71 (s, 4H), 7,40 (s, 2H), 5,05 (d, 4H), 5,01 (dd, 4H), 4,89 (d, 4H), 4,47 - 4,60 (m, 12H), 4,28 (dt, 4H), 4,19 - 4,22 ppm (m, 4H); 13C-NMR (D2O; 100 MHz) δ 169,1, 143,1, 138,0, 137,3, 133,4, 128,2, 127,3, 125,0, 121,8, 99,3, 76,0, 75,7, 73,4, 72,5, 70,8 és 67,7 ppm.
Analízis a C54H52N2O74SieNie-16H2O képlet alapján: számított: C, 21,01; H, 2,75; N, 0,91; S, 16,65; talált: C, 20,93; H, 2,78; N, 0,77; S, 16,86.
A kapilláris elektroforézis szerint a tisztaság 91 %-os felesleg.
18. Példa
Bifenil-4,4,-dikarbonsav-bisz-(f3.5-bisz-(hepta-O-acetil-B-D-maltozil-oximetih-fenin-amidl·
1,07 g, 0,769 mmól 3,5-bisz-(hepta-O-acetil-B-D-maltoziloximetil)-fenilamin és 101 μΙ , 0,769 mmól trietil-amin 20 ml tetrahidrofurános oldatához 107 mg, 0,385 mmól 4,4'-bifenildikarbonsav-dikloridot adunk. Szobahőmérsékleten 3 órát keverjük, majd az elegyet metanollal befagyasztjuk, diklór-metánnal hígítjuk, vízzel mossuk. Magnézium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk. 1,10 g, 96 % címszerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában, amely 139-144°C-on olvad.
’H-NMR (CDCI3i 400MHz) δ 8,66 (bs, 2H), 8,03 (d, 4H), 7,72 (d, 4H), 7,67 (s, 4H), 6,93 (s, 2H), 5,39 (d, 4H), 5,32 (t, 4H),
5,20 (t, 4H), 5,02 (t, 4H), 4,76 - 4,86 (m, 12H), 4,57 - 4,66 (m, 12H), 4,20 - 4,25 (m, 8H), 3,93 - 4,04 (m, 12H), 3,6 - 3,7 (m, 4H), 2,09 (s, 12H), 2,06 (s, 12H), 1,99 (s, 12H), 1,98 (s, 12H), 1,97 (s, 12H), 1,96 (s, 12H) és 1,95 ppm (s, 12H); IR (KBr)1745 cm'1.
Analízis a Ci34H164N2O74 képlet alapján: számított: C, 53,89; H, 5,53; N, 0,94;
talált: C, 53,49; H, 5,55; N, 0,94.
2. Lépés
Bifenil-4.4,-dikarbonsav-bisz-(f3.5-bisz-(B-D-maltozil-oximetil)-fenil1-amid)
973 mg, 0,326 mmól bifenil-4,4'-dikarbonsav-bisz-{[3,5bisz-(hepta-O-acetil-p-D-maltozil-oximetil)-fenil]-amid} és 9,77 ml, 9,77 mmól 1 N-nátrium-hidroxid 15 ml metanolos oldatát 50°C-on 4 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 9,12 ml 1N-sósavval befagyasztjuk, bepároljuk. Sephadex G-10 oszlopon tisztítjuk, vízzel eluáljuk. A vizet vákuumban eltávolítjuk, 494 mg, 75 % címszerinti vegyületet kapunk, amely 200°C felett olvad.
1H-NMR (D2O, 400 MHz) δ 7,54 (s, 4H), 7,33 (s, 4H), 7,23 7,27 (br, 4H), 7,15 (s, 2H), 5,32 (s, 4H), 4,51 - 4,20 (széles d, 4H), 4,39 (d, 4H), 3,50 - 3,90 (m, 36H) és 3,30 - 3,45 ppm (m, 12); 13C-NMR (D2O; 100 MHz) δ 166,3, 141,7, 137,8, 137,3, 132,0, 127,7, 126,5, 124,1, 120,1, 101,3, 99,9, 77,4, 75,9, 74,4, 72,8, 72,6, 71,6, 70,6, 69,1, 60,6 és 60,3 ppm.
Analízis a C 78ΗιοβΝ2Θ4β·8Η20 képlet alapján; számított: C, 48,84; H, 6,31; N, 1,46;
talált: C, 48,48; H, 6,28; N, 1,58.
-423. Lépés
Bifenil-4.4l-dikarbonsav-bisz-{í3,5-bisz-(hepta-0-szulfáto-B-D-maltozil-oxímetiD-feniH-amidi-oktakóza-nátriumsó
315 mg, 0,174 mmól bifenill-4,4'-dikarbonsav-bisz-{[3,5bisz-(3-D-maltozil-oximetil)-fenil]-amid} és 3,58 g, 25,7 mmól kén-trioxid-trimetil-amin komplex 15 ml dimetil-formamidos oldatát 50°C-on 3 napig keverjük, majd az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, desztillált vízzel befagyasztjuk, bepároljuk. A maradékot Sephadex G-10 oszlopon keresztülengedve tisztítjuk, vízzel eluáljuk. Kationcserét végzünk, a termék vizes oldatát Dowex 50x8 erősen savas nátrium formájú gyantaoszlopon engedjük keresztül, az oldószert eltávolítjuk, toluollal azeotropszárítjuk. 609 mg, 75 % fehéres színű szilárd anyagot kapunk, amely bomlás közben 178°C-on olvad.
1H-NMR (D2O; 400 MHz) δ 8,06 (d, 4H), 7,94 (d, 4H), 7,69 (s, 4H), 7,36 (s, 2H), 5,58 (d, 4H),5,06 (d, 4H), 5,02 (d, 4H), 4,7 - 4,9 (m, 12H), 4,58 - 4,61 (m, 8H), 4,49 (dd, 4H), 4,12 - 4,46 ppm (m, 28H); 13C-NMR (D2O; 100 MHz) δ 169,1, 143,1, 138,0,
137,3, 133,4, 128,2, 127,4, 124,9, 121,7, 99,3, 94,1, 77,1, 76,0, 74,8, 73,2, 73,1, 72,3, 71,8, 70,5, 69,9, 67,5 és 66,0 ppm; tömegspektrum (elektrospray) (M-zNa)/z 1143,7 (m-4 Na)4', 910,4 (m-5 Na)5', 754,8 (m-6 Na6'), 643,7 (m-7 Na7'), 560,4 (m-8 Na)8'·
Analízis a C78H8oN2013oS28Na28-28H20 képlet alapján: számított: C, 18,12; H, 2,65; N, 0,54; S, 17,36;
talált: C, 18,33; H, 2,73; N, 0,46; S, 17,72.
19. Példa
1. Lépés
-43S.S'-fN.N'-Ureidoj-bisz-ÍN-fS-fhepta-O-acetil-B-Dcellobiozil-oximetil)-2-klór-fenil1-benzamidl·
1,10 g, 1,42 mmól 5-(hepta-O-acetil-p-D-cellobioziloximetil)-2-klór-fenil-amin 20 ml tetrahidrofurános oldatához, amely 198 μΙ, 1,42 mmól trietil-amint tartalmaz, 316 mg, 1,70 mmól 3-nitrobenzoil-kloridot adunk. 3 óra múlva a reakcióelegyet metanollal befagyasztjuk, diklór-metánnal hígítjuk. A reakcióelegyet vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk. 1,31 g, 1,42 mmól nyers terméket kapunk, melyet a következő reakcióban közvetlenül használunk fel. A nyersanyagot etil-acetátban oldjuk és 2,32 g, 10,28 mmól óndiklorid-hidráttal kezeljük. Visszafolyató hűtő alatt 5 óra hoszszat keverjük, majd lehűtjük szobahőmérsékletre és 300 ml telített nátrium-hidrogén-karbonáttal befagyasztjuk. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, leszűrjük. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk. 1,18 g, 93 % nyers terméket kapunk, melyet a következő reakcióban közvetlenül használunk fel. 108 μΙ, 7,98 mmól piridint tartalmazó termék 20 ml tetrahidrofurános oldatához 66 mg, 0,22 mmól trifoszgént adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük, majd vízzel befagyasztjuk és még 30 percig keverjük. A reakcióelegyet leszűrjük, a szilárd anyagot elkülönítjük, diklór-metánban feloldjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk, majd dietil-éterrel eldörzsölve 995 mg, 82 % címszerinti vegyületet kapunk, amely 173-178°C-on olvad.
1H-NMR (CDCI3i 400 MHz) δ 8,47 (s, 2H), 8,41 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,38 (t, 2H), 7,33 (d, 2H), 6,96 (dd, 2H), 5,10 - 5,16 (m, ··· ·· |·4>· ♦ · >·»
-444Η). 5,03 (t, 2Η), 4,90 - 4,96 (m, 4Η), 4,79 (d, 2H), 4,59 (t, 2H), 4,51 - 4,56 (m, 4H), 4,30 (dd, 1H), 4,14 (dd, 1H), 3,99 (dd, 2H), 3,92 (t, 2H), 3,65 - 3,70 (dq, 2H), 2,09 (s, 6H), 2,04 (s, 6H), 2,02 (s, 12H), 1,987 (s, 6H), 1,985 (s, 6H) és 1,96 ppm (s, 6H); 13C-NMR (CDCb; 100 MHz) δ 170,6, 170,46, 169,83, 169,17, 169,14, 165,22, 152,47, 139,75, 136,78, 134,85, 134,43,
129,68, 129,13, 124,35, 123,08, 122,95, 121,18, 120,57,
117,99, 100,70, 98,92, 73,22, 72,64, 71,89, 71,74, 71,55, 71,49, 69,97, 67,90, 62,04, 61,53, 20,86, 20,72, 20,64, 20,58, 20,53 és
20,45 ppm; tömegspektrum ((+)-FAB) m/z 1837,5 (M + Na).
Analízis a C81H92N4O39CI2H2O képlet alapján: számított: C, 53,03; H, 5,16; N, 3,05;
talált: C, 52,74; N, 5,09; N, 3,15.
2. Lépés
3.3,-(N.N,-Ureido)-bisz-(N-f5-(B-D-cellobiozil-oximetil)-2-klór-fenill-benzamid)
908 mg, 0,50 mmól S.S'-ÍN.N'-ureidoj-bisz-ÍN-fS-íhepta-Oacetil-3-cellobiozil-oximetil)-2-klór-fenil]-benzamid} 20 ml metanolos oldatát, amely 7,5 ml, 7,5 mmól 1 N-nátrium-hidroxidot tartalmaz, 50°C-on nitrogénáramban 4 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre és 7,0 ml, 7,5 mmól 1N-sósavval befagyasztjuk. Az elegyet 15 percig keverjük, leszűrjük, a szilárd anyagot elkülönítjük, toluollal azeotropszárítjuk. 566 mg, 92 % címszerinti vegyületet kapunk fehéres színű szilárd anyag formájában, amely 183°C-on olvad.
1H-NMR (DMSO-de; 400 MHz) δ 10,06 (s, 2H), 9,28 (s, 2H), (s, 1H, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,59 )s, 2H), 7,50 - 7,55 (q, 4H), 7,44 (d, 2H), 7,33 (dd, 2H), 5,30 (s, 2H), 5,25 (d,2H), ·« ·· ifi»·· £ · · V
-454,86 (d, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,33 (d, 2H), 4,25 (d, 2H), 3,75 - 3,80 (dd, 2H), 3,60 - 3,71 (m, 4H) és 3,0 - 3,2 ppm (m, 8H); 13C-NMR (DMSO-de; 100 MHz) δ 165,54, 152,70, 140,05, 137,74, 134,90, 134,78, 129,27, 128,95, 128,48, 127,36, 126,53, 121,58,
120,91, 117,80, 103,21, 101,99, 80,49, 76,79, 76,46, 75,01, 73,29, 73,19, 70,04, 68,82, 61,02 és 60,43 ppm; tömegspektrum ((+)-FAB) m/z 1249,2 (M + Na).
Analízis a 053Η64Ν40250Ι2·4Η20 képlet alapján: számított: C, 48,97; H, 5,58; N, 4,31;
talált. C, 49,25; H, 5,58; N, 4,28.
3. Lépés
3.3,-(N.N'-Ureido)-bisz-((N-f2-klór-5-(hepta-O-szulfáto-B-D-cellobiozil·oximetil)-feniΠl·-benzamid)-tetradeka-nátriumsó
475 mg, 0,387 mmól S.S'-íN.N'-ureidoJ-bisz-fN-ÍS-ípcellobiozil-oximetil)-2-klór-fenil]-benzamid} 25 ml dimetilformamidos oldatát, amely 3,77 g, 27,08 mmól kén-trioxidtrimetil-amin komplexet tartalmaz, 3 napig keverjük 70°C-on. A reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, desztillált vízzel befagyasztjuk és bepároljuk. A maradékot Sephadex. G-10 oszlopon keresztülengedve tisztítjuk, vízzel eluáljuk. Kationcserét hajtunk végre úgy, hogy a termék vizes oldatát Dowex 50x8 erősen savas nátrium formájú gyantaoszlopon engedjük keresztül. Az oldószert eltávolítjuk, toluollal azeotrop-szárítjuk, 926 mg, 0,349 mmól címszerinti vegyületet kapunk fehéres színű szilárd anyag formájában, amely bomlás közben 168°C-on olvad 13C-NMR (D2O; 100 MHz) δ 169,46, 155,29, 138,29, 136,85, 133,89, 133,06, 129,90, 129,63, 129,56, 128,43, 127,62,
-46124,74, 122,79, 119,59, 99,91, 99,14, 77,61, 77,32, 77,03, 74,28, 73,63, 73,34, 70,0, 67,60 és 66,60 ppm.
Analízis a C53H5oN4067Si4Nai4-3Na2S04-18H2O képlat alapján:
számított: C, 19,08; H, 2,60; N, 1,68; S, 16,34; talált: C, 19,01; H, 2,21; N, 1,74; S, 16,82.
A kapilláriszóna elektroforézis 90 %-nál nagyobb tisztaságot mutat.
20. Példa
1. Lépés
Bifenil-4.4,-dikarbonsav-bisz-(f2-klór-5-(B-D-cellobiozil-oximetil)-feni Π-amid)
995 mg, 1,28 mmól 5-(hepta-O-acetil-3-D-cellobioziloximetil)-2-klór-fenil-amin és 148 μΙ, 1,28 mmól trietil-amin 25 ml tetrahidrofurános oldatához 179 mg, 0,642 mmól 4,4'-bifenildikarbonsav-dikloridot adunk. Szobahőmérsékleten 2 óra hoszszat keverjük, majd az elegyet metanollal befagyasztjuk, diklórmetánnal hígítjuk, vízzel mossuk. A reakcióelegyet magnéziumszulfáttal szárítjuk, bepároljuk, a kapott olajat éterrel eldörzsölve 1,09 g nyers terméket 99 %-os termeléssel. Az anyagot 20 ml metanolban feloldjuk, 9,5 ml, 1 N-nátrium-hidroxiddal kezeljük. 50°C-on keverjük 4 óra hosszat, majd lehűtjük szobahőmérsékletre és 8,9 ml, 8,9 mmól 1N-sósavval kezeljük. A szilárd anyagot elkülönítve 670 mg, 91 % címszerinti vegyületet kapunk, amely 200°C felett bomlik toluollal történő azeotrop-szárítás után.
1H-NMR (DMSO-de; 400 MHz) δ 10,21 (s, 2H), 8,13 (d, 4H), 7,95 (d, 4H), 7,61 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,35 (dd, 2H), 5,29 (d,
-472Η), 5,25 - 5,26 (széles, 2H), 4,87 (d, 2H), 4,71 (s, 2H), 4,34 (d, 2H), 4,26 (d, 2H), 3,78 (dd, 2H), 3,15 (széles d, 2H) és 3,05 ppm (széles t, 2H); parciális 13C-NMR (DMSO-de; 100 MHz) δ 165,0, 128,5, 127,0, 103,2, 102,0, 80,5, 76,8, 76,4, 75,0, 73,3,
73,2, 70,0, 68,8, 61,0 és 60,4 ppm; tömegspektrum (-FAB) m/z 1166,9, 1004,9 és 842,9.
Analízis a C52H62N2O245H2O képlet alapján: számított: C, 49,57; H, 5,76; N, 2,22;
talált: C, 49,81; H, 5,36; N, 2,14.
2. Lépés
Bifenil-4.4l-dikarbonsav-bisz-íí2-klór-5-(hepta-O-szulfáto-B-D-cellobiozil-oximetil)-fenil1-amid)-tetradeka-nátriumső
531 mg, 0,454 mmól bifenil-4,4'-dikarbonsav-bisz-{[2-klór-5(P-D-cellobiozil-oximetil)-fenilj-amid} és 4,42 g, 31,8 mmól kéntrioxid-trimetil-amin komplex 25 ml dimetil-formamidos oldatát 2 napig keverjük 70°C-on. A reakcióelegyet bepároljuk, Sephadex G-10 oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, vízzel eluáljuk. Kationcserét végzünk Dowex 50x8 erősen savas nátrium formájú oszlopon, vízzel eluáljuk. A vizet vákuumban eltávolítjuk, toluollal azeotrop-szárítjuk. 705 mg, 60 % címszerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely bomlás közben 165°C-on olvad.
1H-NMR (DMSO-de; 400 MHz) δ 8,10 (d, 4H), 7,97 (d, 4H), 7,66 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,52 (dd, 2H), 4,99 (d, 2H), 4,98 (d, 2H), 4,58 (d, 2H) és 4,00 - 4,06 ppm (m, 4H); 13C-NMR (D2O; 100 MHz) δ 169,8, 143,5, 137,0, 133,2, 132,6, 130,04, 130,01, 128,7, 128,3, 128,0, 127,5, 99,9, 99,2, 77,7, 77,4, 77,1, 74,3, 73,6, 73,4, 73,2, 67,7 és 66,6 ppm; tömegspektrum
-48(elektrospray) (m-zNa)/z 496,7 (m - 5Na)5', 626,6 (m-4Na)4' és 843,2 (m-3Na)3'.
Analíz is a C52H48C12N2Na 14066S14· 16H2O képlet alapján: számított: C, 21,63; H, 2,79; N, 0,97; S, 15,5;
talált: C, 21,24; H, 2,31; N, 0,93; 8,12,25.
21. Példa
1. Lépés
Bifenil-4.4,-dikarbonsav-bisz-(í2-(B-D-cellobiozil-oximetil)-4-klór-fenill-amid)
861 mg, 1,11 mmól 2-(hepta-O-acetil-p-D-cellobioziloximetil)-4-klór-fenil-amin és 155 μΙ, 1,11 mmól trietil-amin 20 ml tetrahidrofurános oldatához 155 mg, 0,5555 mmól 4,4'bifenil-dikarbonsav-dikloridot adunk. Szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd a reakcióelegyet metanollal befagyasztjuk, diklór-metánnal hígítjuk, vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk. 975 mg nyers terméket kapunk, melyet feloldunk 15 ml metanolban és 8,3 ml, 8,3 mmól 1 N-nátrium-hidroxiddal kezelünk. 4 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd az elegyet 7,8 ml 1N-sósavval befagyasztjuk és a szilárd anyagot elkülönítve 590 mg, 91 % fehéres szilárd címszerinti vegyületet kapunk, amely 200°C felett olvad.
Parciális1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz) δ 9,95 (s, 2H), 8,11 (d, 4H), 7,93 (d, 4H), 7,67 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,42 (dd, 2H),
5,45 (d, 2H), 4,91 (d, 2H), 4,34 (d, 2H) és 4,25 ppm (d, 2H); parciális 13C-NMR (DMSO-d6; 100 MHz) δ 164,9, 142,2, 134,6, 134,5, 133,4, 128,5, 127,0, 103,2, 101,7, 80,4, 80,2, 76,8, 76,4,
-4975,0, 74,9, 73,3, 70,0, 66,3, 61,0 és 60,3 ppm; IR (KBr) 1650 cm'1; tömegspektrum (-FAB) m/z 1167,3, 843,3 és 704,2.
Analízis a C52H62CI2N2O244H2O képlet alapján:
számított: C, 50,29; H, 5,68; N, 2,26;
talál: C, 50,37; H, 5,38; N, 2,32.
2. Lépés
Bifenil-4.4,-dikarbonsav-bisz-(f4-klór-2-(hepta-O-szulfáto-BD-cellobiozil-oximetiD-fenin-amidl-tetradeka-nátriumsó
447 mg, 0,382 mmól bifenil-4,4'-dikarbonsav-bisz-{[2-(B-Dcellobiozil-oximetil)-4-klór-fenil]-amid} és 3,85 g, 27,7 mmól kén-trioxid-trimetil-amin komplex 25 ml dimetil-formamidos oldatát 6 napig keverjük 70°C-on. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten vízzel befagyasztjuk, bepároljuk, Sephadex G-10 oszlopon keresztülengedjük, vízzel eluáljuk. Kationcserét végzünk, úgy hogy a termék vizes oldatát Dowex 50x8 erősen savas nátrium formájú kationcserélő oszlopon engedjük keresztül, vízzel eluáljuk. Az oldószert eltávolítjuk, toluollal azeotrop-szárítjuk, 666 mg, 67 % címszerinti vegyületet kapunk fehéres szilárd anyag formájában, amely 172°C-on olvad, és amely kapilláris elektroforézisen meghatározva 70 %-os tisztaságú.
1H-NMR (D2O; 400 MHz) δ 8,10 (d, 4H), 7,99 (d, 4H), 7,74 (s, 2H), 7,46 - 7,53 (széles, 4H), 4,95 (d, 2H) és 4,90 ppm (d, 2H); 13C-NMR (D2O; 100 MHz) δ 169,9, 143,3, 134,5, 133,4, 132,4, 129,7, 129,0, 128,7, 128,3, 127,6, 99,9, 98,8, 77,6, 77,4, 77,0, 74,3, 73,5, 73,4, 73,0, 67,6, 669 és 66,3 ppm.
Analízis a C52H48Cl2N2Na14Oe6S14-14H2O képlet alapján: számított: C, 21,92; N, 2,69; N, 0,98; 8,15,75;
talált: C, 21,98; H, 2,63; N, 1,08; S, 16,05.
-5022. Példa
1. Lépés
N .N'-Bisz-f3.5-bisz-(B-D-cel lob iozil-oxi meti l)-f eni Π-szukcinamid
840 mg, 0,604 mmól 3,5-bisz-(hepta-O-acetil-3-Dcellobiozil-oximetil)-fenil-amin és 86,4 μΙ, 0,31 mmól trietil-amin 20 ml tetrahidrofurános oldatához 34,2 μΙ, 0,31 mmól szukcinilkloridot adunk. Szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, a reakció nem teljes. További 10 μΙ, 0,09 mmól szukcinil-kloridot adunk hozzá, majd még 15 percig keverjük, metanollal befagyasztjuk, diklór-metánnal hígítjuk, vízzel mossuk. Magnéziumszulfáttal szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. Dietil-éterrel eldörzsőlve zöld szilárd anyagot kapunk, amelyet gyorskromatográfiásan félig tisztítunk, etil-acetáttal eluálva 633 mg, 75 % sárga szilárd anyagot kapunk. A vegyületet metanolban feloldjuk és 6,6 ml, 6,6 mmól 1 N-nátrium-hidroxiddal kezeljük. 4 óra hosszat keverjük 50°C-on, majd az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre és erősen savas Amberlite gyantát adunk hozzá, ameddig semleges pH-t nem észlelünk. 5 percig keverjük, majd a reakcióelegyet leszűrjük, bepároljuk. A kapott sárga szilárd anyagot reverz fázisú kromatográfiásan tisztítjuk (RP-60 szilika gél). Metanol és víz 3:7 arányú elegyét használjuk, majd Sephadex G-10 kromatográfiásan tisztítjuk, vízzel eluáljuk. 278 mg, 94 % címszerinti vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában:
1H-NMR (D2O; 400 MHz) δ 7,48 (s, 4H), 7,31 (s, 2H), 4,91 (d, 4H), 4,71 (d, 4H), 4,52 (t, 8H), 3,82 (dd, 4H), 3,74 (dd, 4H), 3,43 (d, 4H) és 2,81 ppm (s, 4H); 13C-NMR (D2O; 100 MHz) δ
173.3, 137,9, 137,3, 124,9, 120,9, 102,4, 101,0, 78,5, 75,8,
75.3, 74,6, 74,1, 73,0, 72,7, 70,7, 69,3, 60,4, 59,9 és 31,4 ppm.
2. Lépés
N.N-Bisz-í3.5-bisz-(hepta-O-szulfáto-B-D-celíobiozil-oximetiD-fenill-szukcinamid-oktakóza-nátriumsó
278 mg, 0,208 mmól N,N'-bisz-[3,5-bisz-(p-D-cellobioziloximetil)-fenil]-szukcinamid és 4,23 g, 29,0 mmól kén-trioxidtrimetil-amin komplex 20 ml dimetil-formamidos oldatát 70°C-on 3 napig keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten vízzel befagyasztjuk és bepároljuk. Sephadex G-10 oszlopon tisztítjuk, vízzel eluáljuk, majd kationcserét hajtunk végre Dowex 50x8 erősen savas nátrium formájú gyantaoszlopon. 606 mg, 64 % címszerinti vegyületet kapunk cserszínű szilárd anyag formájában, amely bomlás közben 168°C-on olvad.
Parciális 1H-NMR (D2O; 400 MHz) δ 7,58 (s, 4H), 7,36 (s, 2H), 4,00 - 5,00 (m, 64H) és 2,87 ppm (s, 4H); 13C-NMR (D2O; 100 MHz) δ 173,3, 138,0, 137,1, 124,4, 99,9, 99,7, 77,6, 77,4, 77,0, 74,3, 73,4, 72,9, 70,9, 67,6, 66,2 és 37,1 ppm; tömegspektrum (elektrospray) (m-zNa)/z 734,1 (m - 6Na)6‘, 885,5 (m 5Na)5' és 1112,7 (m - 4Na)4*.
Analízis a C68H76N2Oi3oS28Na28-38H20 képlet alapján: számított: C, 15,62; H, 2,93; N, 0,54; S, 17,18;
talált: C, 15,24; H, 2,43; N, 0,75; S, 17,67.
23. Példa
1. Lépés
N.N'-Bisz-ÍS.S-bisz-fB-D-cellobiozil-oximetiD-fenin-iereftáiamid
-52823 mg, 0,592 mmól 3,5-bisz-(hepta-O-acetil-p-Dcellobiozil-oximetil)-fenil-amint és 82,5 μΙ, 0,592 mmól trietilamin 15 ml tetrahidrofurános oldatához 60,1 mg, 0,296 mmól tereftáloil-kloridot adunk. Szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd a reakcióelegyet metanollal befagyasztjuk, diklór-metánnal hígítjuk, vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk. Dietiléterrel eldörzsölve 845 mg, 98 % nyers terméket kapunk, melyet 20 ml metanolban oldunk, 8,7 ml, 8,7 mmól 1N-nátriumhidroxiddal kezelünk. 50°C-on 3 óra hosszat keverjük, majd lehűtjük szobahőmérsékletre és hozzáadunk 8,1 ml, 8,1 mmól 1Nsósavat. A szilárd anyagot izoláljuk, vákuumban szárítjuk, 295 mg, 59 % címszerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely bomlás közben 185°C-on olvad.
Parciális 1H-NMR (DMS0-de 5 csepp D2O-val; 400 MHz) δ 8,01 (s, 4H), 7,64 (s, 4H), 7,18 (s, 2H), 4,81 (d, 2H), 4,56 (d, 2H), 4,33 (d, 2H), 4,26 (d, 2H) és 3,77 ppm (d, 2H); 13C-NMR (DMSO-de; 100 MHz) δ 164,7, 138,7, 138,2, 137,3, 127,7, 122,9,
119,3, 103,2, 101,9, 80,5, 76,8, 76,4, 75,1, 75,0, 73,3, 73,2, 70,0, 69,9, 61,0 és 60,4 ppm; IR (KBr) 1650 cm'1.
Analízis a 072Ηιο4Νβθ4β·12Η20 képlet alapján: számított: C, 44,35; H, 6,62; N, 1,44;
talált: C, 44,05; H, 6,30; N, 1,41.
2. Lépés
N.N'-Bisz-ÍS.S-bisz-fhepta-O-szulfáto-B-D-cellobiozil-oximetiD-fenin-tereftálamid-oktakóza-nátriumsó
178 m, 0,103 mmól N,N'-bisz-[3,5-bisz-(P-D-cellobioziloximetil)-fenil]-tereftálamid és 2,0 g, 14,4 mmól kén-trioxid-
-53trimetil-amin komplex 20 ml dimetil-formamidos oldatát 70°C-on 3 napig keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, vízzel befagyasztjuk, bepároljuk. A maradékot Sephadex G-10 oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, vízzel eluáljuk. Kationcserét végzünk Dowex 50x8 erősen savas nátrium formájú gyantaoszlopon. 402 mg, 85 % címszerinti vegyületet kapunk fehéres szilárd anyag formájában, amely bomlás közben 163°C-on olvad.
Parciális 1H-NMR (D2O; 400 MHz) δ 8,09 (s, 4H), 7,71 (s, 4H), 7,43 (s, 2H), 5,03 (d, 2H) és 5,00 ppm (d, 2H); 13C-NMR (DMSO-de; 100 MHz) δ 168,7, 138,1, 137,2, 137,1, 127,8, 125,0,
121,7, 99,9, 99,7, 77,6, 77,4, 77,0, 74,3, 73,4, 72,9, 70,9, 67,6 és 66,3 ppm; tömegspektrum (elektrospray) (m-zNa)/z 632,8 (m - 7Na)7', 742,1 (m - 6Na)e‘ és 895,2 (m - 5Na)s' és 1124,7 (m 4)4’.
Analízis a C72H76N2Na28Oi3oS28-28H20 képlet alapján: számított: C, 16,97; H, 2,61; N, 0,55; S, 17,62;
talált: C, 16,77; H, 2,41; N, 0,59; S, 17,42.
24. Példa
1. Lépés
Bifenil-4.4'-diszulfonsav-bisz-fí5-(B-D-cellobiozil-oximetil)-2-metii-feni Π-amid)
970 mg, 1,28 mmól 5-(hepta-O-acetil-p-D-celIobioziloximetil)-2-metil-fenil-amin 20 ml diklór-metános oldatához, amely 1,0 ml, 12,4 mmól piridint tartalmaz, hozzáadunk 225 mg, 0,641 mmól bifenil-4,4'-diszulfonil-kloridot. Szobahőmérsékleten 90 percig keverjük, majd az elegyet nátrium-hidrogénkarbonáttal befagyasztjuk és etil-acetátban extraháljuk. A világossárga szerves fázist ρΗ-7-es pufferral mossuk, magnézium-54szulfát felett szárítjuk és gyorskromatografáljuk, etil-acetát és dietil-éter valamint diklór-metán 1:1:1 arányú elegyével eluálva 504 mg, 58 % narancsszínű port kapunk. A két különálló párlatból kapott 675 mg, 0,378 mmól összanyagot feloldjuk 10 ml metanolban és 10 ml tetrahidrofuránban és 6 ml 1N-nátriumhidroxiddal kezeljük. Szobahőmérsékleten 12 óra hosszat keverjük, majd az elegyet 6 ml 1N-sósavval befagyasztjuk, kb. 6-8 mire bepároljuk. A kapott csapadékot izoláljuk, 15 ml vízzel, majd dietil-éterrel mossuk. Toluollal azeotrop-szárítjuk, 335 mg, 74 % halványsárga port kapunk, amely bomlás közben 230°C-on olvad.
1H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ 9,69 (s, 2H), 7,91 (d, 4H), 7,75 (d, 4H), 7,16 (d, 2H), 7,11 (s, 2H), 7,10 (d, 2H), 4,71 (d, 2H),
4,46 (d, 2H), 4,24 - 4,28, 3,77 (d, 2H), 3,70 (d, 2H), 3,58 - 3,64 (m, 2H), 2,97 - 3,43 (m, 18H) és 1,91 ppm (s, 6H); 13C-NMR (DMSO, 100 MHz) δ 142,2, 140,5, 136,1, 134,4, 132,9, 130,5,
127,8, 127,2, 126,0, 103,2, 101,6, 80,5, 76,7, 76,4, 75,1, 74,9, 73,2, 73,1, 70,0, 69,1, 61,0, 60,4 és 17,2 ppm; tömegspektrum ((-)-FAB) m/z 1199,3, 750,2, 514,2..
Analízis a C52H68N2O26S2H2O képlet alapján: számított: C, 51,23; H, 5,79; N, 2,30;
talált: C, 51,04; H, 5,64; N, 2,29.
2. Lépés
Bifenil-4,4,-diszulfonsav-bisz-ff2-metil-5-fhepta-O-szulfátoB-D-cellobiozil-oximetih-feni Π-amid)
214 mg, 0,178 mmól bifenil-4,4'-diszulfonsav-bisz-{[5-(3-Dcellobiozil-oximetil)-2-metil-fenil]-amid} 10 ml dimetilformamidos elegyéhez 1,8 g, 12,9 mmól kén-trioxid-trimetil-amin
-55komplexet adunk. 70°C-on 3 napig keverjük, majd az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 10 ml vízzel befagyasztjuk és 20 percig keverjük. Vákuumban bepároljuk, gélszűréssel (Sephadex G-10) tisztítjuk, 419 mg halvány cserszínű pelyheket kapunk. A vegyületet minimális mennyiségű vízben oldjuk és Dowex 50x8 erősen savas nátrium formájú ioncserélő oszlopon engedjük keresztül. 350 mg, halvány cserszínű pelyheket kapunk toluolos azeotrop-szárítás után.
'H-NMR (D2O, 400 MHz) δ 7,89 (d, 4H), 7,81 (d, 4H), 7,39 (d, 2H), 7,32 (s, 2H), 7,25 (d, 2H), 4,94 (d, 2H), 4,65 - 4,87 (m, 8H), 4,57 (dd, 2H), 4,18 - 4,51 (m, 16H), 3,98 - 4,05 (m, 4H) és 1,90 ppm (s, 6H); 13C-NMR (D2O, 100 MHz) δ 143,8, 138,0,
135,4, 134,9, 131,1, 128,1, 128,0, 127,8, 127,3, 99,9, 98,7, 77,6, 77,3, 77,2, 76,9, 74,3, 73,7, 73,3, 72,93, 70,3, 67,6, 66,6 és 16,4 ppm.
Analízis a C52H54N2Na14Oe8Si6-18H2O képlet alapján: számított: C, 21,14; H, 3,05; N, 0,95;
talált: C, 21,17; H, 2,71; N, 0,96.
25. Példa
1. Lépés
N.N,-Bisz-í2-metil-5-(6-D-glükopiranozil-oximetil)-feninszukcinamid
879 mg, 1,88 mmól 5-(tetra-O-acetil-p-D-glükopiranoziloximetil)-2-metil-fenil-amin és 262 μΙ, 1,88 mmól trietil-amin 10 ml tetrahidrofurános oldatához 104 μΙ, 0,94 mmól szukcinilkloridot adunk. Szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd az elegyet 20 ml metanollal befagyasztjuk, diklór-metánnal hígítjuk és vízzel mossuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk,
-56bepároljuk. Dietil-éterből kristályosítva 741 mg, 78 % zöld szilád anyagot kapunk, melyet a következő reakcióban közvetlenül alkalmazunk. 360 mg, 0,354 mmól nyers termék 7,5 ml metanolos oldatához 3,54 ml, 3,54 mmól 1 N-nátrium-hidroxidot adunk. 90 percig keverjük 50°C-on, majd az elegyet szobahőmérsékleten 2,85 ml, 2,50 mmól 1N-sósavval befagyasztjuk, majd egy órát keverjük szobahőmérsékleten. A szilárd anyagot elkülönítjük és 229 mg címszerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9,41 (s, 2H), 7,36 (s, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 4,78 (d, 2H), 4,50 (d, 2H), 4,22 (d, 2H), 3,69 (d, 2H), 2,67 (s, 4H) és 2,18 ppm (s, 6H).
2. Lépés
N.N'-Bisz-f2-metil-5-(2.3.4.6-tetra-O-szulfáto-B-D-glűkooiranozil-oximetiD-fenill-szukcinamid-okta-nátriumsó
229 mg, 0,337 mmól N,N'-bisz-[2-metil-5(p-Dglükopiranozil-oximetil)-fenil]-szukcinamid és 2,11 g, 15,2 mmól kén-trioxid-trimetil-amin komplex 30 ml dimetil-formamidos oldatát egész éjjel keverjük 50°C-on, majd az elegyet 10 ml vízzel befagyasztjuk és bepárolva olajos szilárd anyagot kapunk. Ezt eltávolítjuk, kis mennyiségű vízzel öblítjük, az egyesített szűrleteket bepároljuk és részben ismételt Sephadex G-10 kromatografálással tisztítjuk. Vízzel eluáljuk, majd egy 500 MW elzáró zacskó alkalmazásával dialízissel tisztítjuk. Kis mennyiségű trimetil-ammónium-szulfát még mindig látható NMR analízissel. Kationcserét hajtunk végre Dowex 50x8 erősen savas nátrium formájú gyantaoszlopon, vízzel eluálva 249 mg, 49 % címszerinti fehéres színű szilárd anyagot kapunk, amely 200°C felett olvad.
Parciális 1H-NMR (D20, 400 MHz) δ 7,39 (d, 2H), 7,37 (d,2H) és 4,55 ppm (t, 2H); 13C-NMR (D2O, 100 MHz) δ 173,9, 134,82, 134,80, 134,3, 130,8, 127,6, 126,7, 98,8, 75,9, 75,5,
73,4, 72,4, 70,5, 67,8, 31,0 és 16,7 ppm; tömegspektrum ((-)FAB) mz 1472,6 (M-Na)‘, 1370,7 (m-Na-NaSO3+H)', 765,9 és
564,8.
Analízis a C32H36N2O38S8-6H2O képlet alapján: számított: C, 20,34; H, 2,54; N, 1,48;
talált: C, 20,19; H, 2,22; N, 1,39.
26. Példa
1. Lépés
N-f5-(Hepta-O-acetil-B-D-maltozil-oximetil)-2-metil-feniH-3-nitrobenzamid
1,90 g, 2,52 mmól 5-(hepta-O-acetil-p-maltozil-oximetil)-2metil-fenil-amin és 0,22 g, 2,77 mmól piridin 10 ml diklórmetános kevert elegyéhez 0,51 g, 2,77 mmól 3-nitrobenzoilkloridot adunk. 18 óra múlva az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonáttal, vízzel és telített konyhasó oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. Gyorskromatográfiásan tisztítjuk, etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyével eluálva 2,0 g, 88 % címszerinti vegyületet kapunk fehér hab formájában.
1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ 10,28 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 5,30 (m, 2H), 5,20 (t, 1H), 5,05 (t, 1H), 4,85 (d, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,75 (m, 2H), 4,56 (d, 1H), 4,40 (dd, 1H), 4,19 (m, 2H), 4,0 (m, 4H), 2,20 (s, 3H) és 2,00 ppm (m, 21H).
Analízis a C4iH4sN2O2i képlet alapján:
-58számított: C, 54,42; H, 5,35; N, 3,10;
talált: C, 54,30; H, 5,27; N, 3,10.
2. Lépés
N-f5-(B-Maltozil-oximetil)-2-metil-feniH-3-nitrobenzamid
2,00 g, 2,21 mmól N-[5-(hepta-O-acetil-B-D-maltozil-oxi)-2metil-fenil]-3-nitrobenzamid 20 ml metanolos kevert oldatához 5,10 ml, 22,10 mmól 25 tömeg %-os nátrium-metilát metanolos oldatát adjuk. 3 óra múlva 10 g Amberlite IR-120 (H+) ioncserélő gyantát adunk hozzá, az elegyet leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. 1,30 g, 96 % címszerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely 166-168°C-on olvad.
1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ 10,37 (s, 1H), 8,80 (t,1 H),
8,43 (m, 2H), 7,85 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 5,00 (d, 1H), 4,85 (d, 1H), 4,57 (d, 1H),4,30 (d, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,40 (m, 6H), 3,10 (m, 2H) és 2,21 ppm (s, 3H); tömegspektrum m/e 609 (M-H).
3. Lépés
N-r5-(HeDta-O-szulfáto-B-D-maltoziloxi)-2-metil-fenin-3-nitrobenzamid-hepta-nátriumsó
1,27 mg, 2,08 mmól N-[5-(P-D-maltozil-oximetil)-2-metilfenil]-3-nitrobenzamid és 10,13 g, 72,79 mmól kén-trioxidtrimetil-amin komplex 10 ml dimetil-formamidos elegyét 4 napig melegítjük 70-75°C-on. Az elegyet lehűtjük, hozzáadunk metanolt, az elegyet leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, metanolban felvesszük és Sephadex LH-20-100 oszlopon engedjük keresztül (metanol és triklór-metán 1:1 arányú elegyével és 0,1 % trietilaminnal eluáljuk). A frakciókat koncentráljuk, Sephadex G-10 gélszűrő oszlopon engedjük keresztül, vízzel eluáljuk. Barna
-59olajat kapunk, majd tovább tisztítjuk reverz fázisú kromatográfiásan (C-18; H2O), gyorskromatográfiásan, metil-cianid, víz és trietil-amin 5:01:0,5 arányú elegyével eluáljuk, és Sephadex SP C-25 (Na+) oszlopon ion-cseréljük. 1,10 g, 40 % címszerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely 168170°C-on olvad.
1H-NMR (D2O, 400 MHz) δ 8,82 (t, 1H), 8,52 (m, 1H), 8,38 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,45 (s, 2H), 5,57 (d, 1H), 4,99 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,80 (m, 2H), 4,62 (t, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,30 (m, 4H), 4,18 (m, 1H), 4,05 (m, 1H) és 2,31 ppm (s, 3H); tömegspektrum m/z 1323.
Analízis a C27H27N2Na7O35S7-3H2O képlet alapján: számított: C, 23,52; H.2,41; N, 2,03;
talált: C, 22,70; H, 2,69; N, 1,72.
4. Lépés
3-rN-F(Hepta-O-szulfáto-B-D-maltoziloxi)-2-metil-fenil1-fenil-amin-hepta-nátriumsó
0,60 g, 0,45 mmól N-[5-(hepta-O-szulfáto-p-D-maltoziloxi)2-metil-fenil]-3-nitrobenzamid-hepta-nátriumsó metanollal, vízzel és piridinnel készített oldatát atmoszférikus nyomáson 6 óra hosszat hidrogénezzük 10 %-os palládium/csontszén katalizátoron. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet bepároljuk, Sephadex SP-C25 (Na*) ioncserélő oszlopon engedjük keresztül és 0,40 g, 68 % címszerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely 232-234°C-on bomlás közben olvad.
’H-NMR (D2O, 300 MHz) δ 7,20 (m, 6H), 6,93 (m, 1H), 5,42 (d, 1H), 4,75 (d, 1H), 4,60 (m, 3H), 4,48 (m, 2H), 4,40 (dd, 2H),
-604,30 (t, 1H), 4,15 (m, 2H), 4,05 (m, 3H), 3,95 (m, 2H) és 2,15 ppm (s, 3H).
5. Lépés
3.3,-íN.N,-UreidoT-bisz-r(N-f2-metil-5-(hepta-O-szulfáto-B-Dmaltozil-oximetiD-fenilB-benzamid-tetradeka-nátriumsó
440 mg, 0,34 mmól 3-[N-[5-(hepta-O-szulfáto-p-Dmaltoziloxi)-2-metil-fenil]]-fenil-amin-hepta-nátriumsó és 5 ml piridin kevert elegyéhez 20 mg, 0,057 mmól trifoszgént adunk. Szobahőmérsékleten még 18 óra hosszat keverjük, majd az elegyet bepároljuk, Sephadex G-10 gélszűrési oszlopon engedjük keresztül, utána Sephadex SP-C25 (Na+) ioncserélő oszlopra visszük. A frakciókat bepároljuk, metanollal eldörzsöljük, 350 mg 79 % címszerinti vegyületet kapunk fehéres szilárd anyag formájában, amely 220°C-on bomlás közben olvad.
1H-NMR-(D2O, 400 MHz) δ 7,61 (d, 2H), 7,59 (s, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,43 (m, 8H), 7,29 (d, 2H), 5,54 (d, 2H), 4,95 (t, 4H),
4,80 (m, 2H), 4,61 (t, 2H), 4,52 (dd, 2H), 4,44 (t, 4H), 4,30 (m, 12H), 4,20 (m, 2H), 3,98 (t, 2H) és 2,28 ppm (s, 6H); 13C-NMR (D2O, 100 MHz) 5 169,8, 135,3, 135,1, 134,8, 134,4, 131,1, 130,0, 128,1, 126,9, 122,3, 121,7, 117,6, 94,7, 77,6, 76,6, 75,0, 73,7, 73,3, 73,1, 72,5, 69,8, 67,8, 66,0 és 16,8 ppm; tömegspektrum m/z 1797.
Analízis a CssHse^NanOezSi^l8H2O képlet alapján: számított: C, 22,47; H, 3,15; N, 1,91;
talált: C, 22,11; H, 2,81; N, 1,59.
27. Példa
1. Lépés
-61 N.N,-Bisz-(3-í2-metil-5-(hepta-O-acetil-B-D-maltozil-oxi met il)-fenil-karbamoi Π-fen ill-izoftalamid
1,0 g, 1,143 mmól 3-amino-[5-(hepta-O-acetil-p-D-maltoziloximetil)-2-metil-fenil]-benzamid és 0,12 g, 1,143 mmól trietilamin kevert elegyéhez 0,12 g, 0,572 mmól izoftáloil-dikloridot adunk. 18 óra múlva vizet adunk hozzá, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és telített konyhasó oldattal mossuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk. Gyorskromatográfiásan tisztítva 0,57 g, 53 % fehér szilárd terméket kapunk, amely 178-180°C-on olvad.
1H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 10,60 (s, 2H), 9,90 (s, 2H), 8,60 (s, 1H), 8,37 (s, 2H), 8,21 (dd, J = 1,5, 7,7 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,75 (m, 3H), 7,52 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,25 (m, 4H), 7,10 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,30 (m, 5H), 5,03 (m, 3H),
4,80 (m, 4H), 4,70 (m, 4H), 4,50 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 4,40 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 4,20 (m, 4H), 3,95 (m, 8H), 2,20 (s, 6H) és 1,90 - 2,00 ppm (m, 42H).
2« Lépés
N. Nl-Bisz-f3-f2-metil-5-(B-D-maltozil-oximetil)-fenil-karbamoill-feniD-izoftalamid
O, 572 g, 0,304 mmól N,N'-bisz-{3-[2-metil-5-(hepta-O-acetilB-D-maltozil-oximetil)-fenil-karbamoil]-fenil}-izoftalamid 10 ml metanolos melegített oldatához 0,5 ml, 2,13 mmól 25 tömeg %os nátrium-metilát metanolos oldatát adjuk. 2 óra múlva hozzáadunk Amberlite IR-120 (H*) gyantát. Az elegyet leszűrjük, bepároljuk, 0,300 g, 77 % fehér szilárd terméket kapunk, amely 232-234°C-on olvad.
-621H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 10,65 (s, 2H), 9,90 (s, 2H), 8,60 (s, 1H), 8,35 (s, 2H), 8,21 (dd, J = 1,5, 7,7 Hz, 2H), 7,20 (m, 5H), 5,01 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 4,80 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 4,50 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 4,30 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 3,20 - 3,75 (m, 26H), 3,10 (m, 4H), 2,20 (s, 6H).
3. Lépés
N. N-Bisz-(3-í2-metil-5-(Hepta-O-szulfáto-B-D-maltozil-oxi meti D-fenil-karbamoi Π-fen ill-izoftál amid-tetradeka-nátriumsó
O, 30 g, 0,232 mmól N,N'-bisz-{3-[2-metil-5-(3-D-maltoziloximetil)-fenil-karbamoil]-fenil}-izoftálamid és 2,60 g, 16,267 mmól kén-trioxid-piridin komplex 10 ml dimetil-formamidos elegyét szobahőmérsékleten 2 napig keverjük. Az elegyet bepároljuk, Sephadex LH-20-100 oszlopon tisztítjuk, 0,5 % trietil-amint tartalmazó dimetil-formamiddal eluáljuk és Sephadex SP-C25 ioncserélő gyantán nátriumsóvá alakítjuk. 0,200 g, 31 % fehéres színű szilárd anyagot kapunk, amely bomlás közben 22°C-on olvad.
1H-NMR (D2O, 400 MHz) δ 8,45.(s, 1H), 8,35 (széles s, 2H), 8,10 (széles s, 2H), 7,95 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,85 (d, 7,9 Hz, 2H), 7,75 (széles s, 2H), 7,57 (széles s, 2H), 7,35 (széles s, 5H), 4,75 (m, 4H), 4,45 (m, 4H), 4,30 (m, 4H), 4,10 (m, 4H), 3,80 (m, 4H), 3,57 (m, 4H), 3,28 (m, 8H) és 2,20 ppm (s, 6H); 13CNMR (D2O, 100 MHz) δ 160, 137, 134, 130, 128, 120, 102, 96, 75, 74, 72, 62, 56, 49, 18 ppm.
Claims (5)
1. (I) Általános képletű vegyület, ahol az összes R1, R2, R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatom, SO3M, vagy a) képletű cukorcsoport és az összes b) képletű oligoszacharid-csoport 1-3 cukorcsoportot tartalmaz,
M jelentése lítium, nátrium, kálium vagy ammónium, n értéke 1 vagy 2,
X jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport,
Y jelentése karbonil- vagy szulfonilcsoport,
Z jelentése 1-12 szénatomos alkilcsoport, vagy c), d), e) vagy f) általános képletű csoport, ahol X jelentése a fenti, vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
2-N,N'-bisz-[5-(hepta-O-sziilfáto-p-D-cellobiozil-oximetil)-2metil-fenil]-tereftálamid-tetradeka-nátriumsó vagy gyógyászatilag elfogadható sója;
Bifenil-4,4'-dikarbonsav-bisz-[{[-(hepta-0-szulfáto-p-Dcellobiozil-oximetil)-2-metil-fenil]-amid}-tetradeka-nátriumsó vagy gyógyászatilag elfogadható sója;
N,N'-bisz-[5-(hepta-O-szulfáto-P-D-cellobiozil-oximetil)-2metil-fenil]-izoftálamid-tetradeka-nátriumsó vagy gyógyászatilag elfogadható sója;
Dekándisav-bisz-{[3,5-(bisz-(hepta-O-szulfáto-P-Dcellobiozil-oximetil)-fenil]-amid-oktakóza-nátriumsó vagy gyógyászatilag elfogadható sója;
Bifenil-4,4'-dikarbonsav-bisz-{[3,5-bisz-(hepta-O-szulfáto-pD-cellobiozil-oximetil)-fenil]-amid}-oktakóza-nátriumsó vagy gyógyászatilag elfogadható sója;
·♦
-65Bifenil-4,4'-dikarbonsav-bisz-{[3,5-bisz-(hepta-O-szulfáto-3D-laktozil-oximetil)-fenil]-amid}-oktakóza-nátriumsó vagy gyógyászatilag elfogadható sója;
Bifenil-4,4'-dikarbonsav-bisz-{[3,5-(bisz-(hepta-O-szulfáto3-D-maltozil-oximetil)-fenil]-amíd}-oktakóza-nátriumsó vagy gyógyászatilag elfogadható sója;
Bifenil-4,4'-dikarbonsav-bisz-{[3,5-bisz-(tetra-O-szulfáto-pD-glükozil-oximetil)-fenil]-amid}-hexadeka-nátriumsó vagy gyógyászatilag elfogadható sója;
Bifenil-4,4'-dikarbonsav-bisz-{[2-klór-5-(hepta-O-szulfáto-pD-cellobiozil-oximetil)-fenil]-amid}-tetradeka-nátriumsó vagy gyógyászatilag elfogadható sója;
Bifenil-4,4'-dikarbonsav-bisz-{[4-klór-2-(hepta-O-szulfáto-pD-cellobiozil-oximetil)-fenil]-amid}-tetradeka-nátriumsó vagy gyógyászatilag elfogadható sója;
N,N'-bisz-[3,5-bisz-(hepta-O-szulfáto-3-D-cellobioziloximetil)-fenil]-szukcinamid-oktakóza-nátriumsó vagy gyógyászatilag elfogadható sója;
N,N’-bisz-í3,5-bisz-(hepta-O-sztilfáto-3-D-cellobioziloxímetil)-fenil]-tereftálamid-oktakóza-nátriumsó vagy gyógyászatilag elfogadható sója;
Bifenil-4,4,-diszulfonsav-bisz-{[2-metil-5-(hepta-O-szulfáto3-D-cellobiozil-oximetil)-fenil]-amid}-tetradeka-nátriumsó vagy gyógyászatilag elfogadható sója;
N,N'-bisz-[2-metil-5-(2,3,4I6-tetra-O-szulfáto-p-Dglükopiranozil-oximetil)-fenil]-szukcinamid-okta-nátriumsó vagy gyógyászatilag elfogadható sója;
-663,3,-[1,3-ureido]-bisz-{N-[2-metil-5-(hepta-O-szulfáto-p-Dmaltozil-oximetil)-fenil]}-benzamid-tetradeka-nátriumsó vagy gyógyászatilag elfogadható sója;
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol az összes R1, R2, R3 és R4 egymástól függetlenül H, SO3M vagy a) képletű csoport, és az összes oligoszacharid b) képletű csoport 1 vagy 2 cukorcsoportot tartalmaz,
M jelentése lítium, nátrium, kálium vagy ammónium, n értéke 1 vagy 2,
X jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport,
Y jelentése karbonil- vagy szulfonilcsoport,
Z jelentése 1-12 szénatomos alkilcsoport vagy vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
3,3'-(N,N'-ureido)-bisz-({N-[2-klór-5-(hepta-O-szulfáto-P-Dcellobiozil-oximetil)-fenil]}-benzamid)-tetradeka-nátriumsó vagy gyógyászatilag elfogadható sója;
N,N'-bisz-{3-[2-metil-5-(hepta-O-szulfáto-3-D-maltoziloximetil)-fenil-karbamoil]-fenil}-izoftálamid-tetradeka-nátriumsó vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
3. A 2. igénypont szerinti vegyület, amely
Dodekándisav-bisz-{[2-metil-5-(hepta-0-szulfáto-P-Dcellobiozil-oximetil)-fenil]-amid}-tetradeka-nátriumsó vagy gyógyászatilag elfogadható sója;
4. Gyógyszerkészítmény, amely hatékony mennyiségű (I) általonos képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza, ahol R1, R2, R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatom, SO3M, vagy a) képletű cukorcsoport és az összes b) képletű oligoszacharid-csoport 1-3 cukorcsoportot tartalmaz, M jelentése lítium, nátrium, kálium vagy ammónium, n értéke 1 vagy 2,
X jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport,
Y jelentése karbonil- vagy szulfonilcsoport,
Z jelentése 1-12 szénatomos alkilcsoport, vagy c), d), e) vagy f) általános képletű csoport, ahol X jelentése a fenti, vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
5. (I) Általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sójának hatékony mennyiségének - ahol R1, R2, R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatom, SO3M, vagy a) képletű cukorcsoport és az összes b) képletű oligoszacharid-csoport 13 cukorcsoportot tartalmaz,
M jelentése lítium, nátrium, kálium vagy ammónium, n értéke 1 vagy 2,
X jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport,
Y jelentése karbonil- vagy szulfonilcsoport,
Z jelentése 1-12 szénatomos alkilcsoport, vagy c), d), e) vagy f) általános képletű csoport, ahol X jelentése a fenti alkalmazása gyógyszer előállítására, túlzott simaizom burjánzástól szenvedő páciensek kezelésére.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/335,010 US5565432A (en) | 1994-11-07 | 1994-11-07 | Smooth muscle cell proliferation inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT77005A true HUT77005A (hu) | 1998-03-02 |
Family
ID=23309857
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9800942A HUT77756A (hu) | 1994-11-07 | 1995-11-03 | Simaizom sejtburjánzás inhibitor hatású vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
| HU9702077A HUT77005A (hu) | 1994-11-07 | 1995-11-03 | Simaizom sejtburjánzást gátló polianionos benzil-glikozidok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9800942A HUT77756A (hu) | 1994-11-07 | 1995-11-03 | Simaizom sejtburjánzás inhibitor hatású vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5565432A (hu) |
| EP (1) | EP0791005B1 (hu) |
| JP (1) | JPH10508607A (hu) |
| KR (1) | KR970707140A (hu) |
| AT (1) | ATE185143T1 (hu) |
| AU (1) | AU699670B2 (hu) |
| BR (1) | BR9509608A (hu) |
| DE (1) | DE69512528T2 (hu) |
| DK (1) | DK0791005T3 (hu) |
| ES (1) | ES2136888T3 (hu) |
| FI (1) | FI971936A0 (hu) |
| GR (1) | GR3031682T3 (hu) |
| HU (2) | HUT77756A (hu) |
| IL (1) | IL115747A (hu) |
| MX (1) | MX9703286A (hu) |
| NZ (1) | NZ296459A (hu) |
| TW (1) | TW403758B (hu) |
| WO (1) | WO1996014324A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA959436B (hu) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2174582A1 (en) * | 1995-05-05 | 1996-11-06 | Alexander Chucholowski | Sulphuric acid esters of amino-sugars |
| ES2248847T3 (es) | 1996-05-24 | 2006-03-16 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Composiciones y metodos para tratar o prevenir enfermedades de las vias de conduccion del cuerpo. |
| US7081448B2 (en) | 1998-11-24 | 2006-07-25 | Wyeth | Benzyllactobionamides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation |
| JP2003521460A (ja) * | 1998-11-24 | 2003-07-15 | ワイス | 平滑筋細胞増殖の阻害薬としてのアセチル化ベンジルマルトシド |
| US6340670B1 (en) | 1998-11-24 | 2002-01-22 | American Home Products Corporation | Acetal benzylmaltosides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation |
| US6664243B1 (en) | 1998-11-24 | 2003-12-16 | Wyeth | Benzyllactobionamides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation |
| US7132402B2 (en) | 1998-11-24 | 2006-11-07 | Wyeth | Acylated benzylmaltosides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation |
| US6291434B1 (en) | 1998-11-24 | 2001-09-18 | American Home Products Corp. | Benzylmaltotriosides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation |
| US6339064B1 (en) | 1998-11-24 | 2002-01-15 | American Home Products Corporation | Benzylglycosylamides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation |
| US6451767B1 (en) | 1998-11-24 | 2002-09-17 | Wyeth | Benzylmaltotriosides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation |
| US6258784B1 (en) | 1998-11-24 | 2001-07-10 | American Home Products Corp. | Acetal benzylmaltosides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation |
| US6362170B1 (en) | 1998-11-24 | 2002-03-26 | American Home Products Corporation | Benzylglycosylamides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation |
| US6187755B1 (en) | 1998-11-24 | 2001-02-13 | American Home Products Corporation | Benzylmaltosides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation |
| AU8889101A (en) | 2000-09-07 | 2002-03-22 | Telik Inc | Benzene tricarboxylic acid derivatives as insulin receptor activators |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4562485A (en) * | 1979-08-10 | 1985-12-31 | Canon Kabushiki Kaisha | Copying apparatus |
| US4431636A (en) * | 1982-05-24 | 1984-02-14 | American Cyanamid Company | Bis(4-O-polyhexaose-thio)-phenyl ureas and method of use |
| US4431637A (en) * | 1982-10-25 | 1984-02-14 | American Cyanamid Company | Polycation salts of bis (or tris) [4-O-polyhexose-oxy]-arylene sulfate derivatives |
| US4440758A (en) * | 1982-10-25 | 1984-04-03 | American Cyanamid Company | Poly-cation salts of bis(or tris)[4-O-monohexose-oxy]-arylene sulfate derivatives |
| US4431638A (en) * | 1982-10-25 | 1984-02-14 | American Cyanamid Company | Poly-cation salts of bis(or tris)[4-0-monohexose-thio]-arylene sulfate derivatives |
| US4435387A (en) * | 1982-10-25 | 1984-03-06 | American Cyanamid Company | Poly-cation salts of bis (or tris) 4-O-polyhexose-thio-arylene sulfate derivatives |
| US4870500A (en) * | 1985-09-30 | 1989-09-26 | Canon Kabushiki Kaisha | Image signal processing apparatus |
| US4788599A (en) * | 1986-04-01 | 1988-11-29 | Canon Kabushiki Kaisha | Image processing with image-slant control and/or image-size control |
| US5029017A (en) * | 1986-10-08 | 1991-07-02 | Konishiroku Photo Industry Co., Ltd. | Image processing apparatus capable of enlarging/reducing apparatus |
| DE3734815A1 (de) * | 1987-10-14 | 1989-04-27 | Luitpold Werk Chem Pharm | Polyschwefelsaeureester von bis-aldonsaeureamiden und deren derivaten, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| DE3734853A1 (de) * | 1987-10-14 | 1989-04-27 | Luitpold Werk Chem Pharm | Bis-aldonsaeureamide und verfahren zu ihrer herstellung |
| US5019562A (en) * | 1988-01-19 | 1991-05-28 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania/Childrens Hospital Corporation | Growth inhibiting agent and the use thereof |
| FR2634485B1 (fr) * | 1988-07-21 | 1992-02-28 | Sanopi | Glycosaminoglycanes selectivement o-acyles, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| JPH02161872A (ja) * | 1988-12-14 | 1990-06-21 | Fuji Xerox Co Ltd | 画像処理装置の縮拡処理方式 |
| US5032679A (en) * | 1988-12-15 | 1991-07-16 | Glycomed, Inc. | Heparin fragments as inhibitors of smooth muscle cell proliferation |
| DK0454220T3 (da) * | 1990-04-23 | 1993-11-22 | Sanofi Elf | Carbohydratderivater omfattende en trisaccharidenhed |
| AU678760B2 (en) * | 1991-11-11 | 1997-06-12 | Trustees Of The University Of Pennsylvania, The | Methods of inhibiting restenosis |
-
1994
- 1994-11-07 US US08/335,010 patent/US5565432A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-10-24 IL IL11574795A patent/IL115747A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-11-03 DE DE69512528T patent/DE69512528T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-03 ES ES95939137T patent/ES2136888T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-03 HU HU9800942A patent/HUT77756A/hu unknown
- 1995-11-03 WO PCT/US1995/014737 patent/WO1996014324A1/en not_active Ceased
- 1995-11-03 AT AT95939137T patent/ATE185143T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-11-03 EP EP95939137A patent/EP0791005B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-03 FI FI971936A patent/FI971936A0/fi unknown
- 1995-11-03 AU AU41081/96A patent/AU699670B2/en not_active Ceased
- 1995-11-03 HU HU9702077A patent/HUT77005A/hu unknown
- 1995-11-03 JP JP8515532A patent/JPH10508607A/ja active Pending
- 1995-11-03 DK DK95939137T patent/DK0791005T3/da active
- 1995-11-03 MX MX9703286A patent/MX9703286A/es unknown
- 1995-11-03 NZ NZ296459A patent/NZ296459A/xx unknown
- 1995-11-03 BR BR9509608A patent/BR9509608A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-11-03 KR KR1019970703022A patent/KR970707140A/ko not_active Withdrawn
- 1995-11-07 ZA ZA9509436A patent/ZA959436B/xx unknown
- 1995-11-16 TW TW084112132A patent/TW403758B/zh active
-
1999
- 1999-10-27 GR GR990402772T patent/GR3031682T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0791005A1 (en) | 1997-08-27 |
| JPH10508607A (ja) | 1998-08-25 |
| FI971936A7 (fi) | 1997-05-06 |
| IL115747A (en) | 1999-12-31 |
| EP0791005B1 (en) | 1999-09-29 |
| AU699670B2 (en) | 1998-12-10 |
| DE69512528T2 (de) | 2000-05-31 |
| IL115747A0 (en) | 1996-01-19 |
| US5565432A (en) | 1996-10-15 |
| DK0791005T3 (da) | 2000-03-27 |
| NZ296459A (en) | 1999-01-28 |
| GR3031682T3 (en) | 2000-02-29 |
| DE69512528D1 (de) | 1999-11-04 |
| ES2136888T3 (es) | 1999-12-01 |
| HUT77756A (hu) | 1998-07-28 |
| ATE185143T1 (de) | 1999-10-15 |
| ZA959436B (en) | 1997-08-07 |
| WO1996014324A1 (en) | 1996-05-17 |
| TW403758B (en) | 2000-09-01 |
| KR970707140A (ko) | 1997-12-01 |
| MX9703286A (es) | 1997-08-30 |
| AU4108196A (en) | 1996-05-31 |
| FI971936L (fi) | 1997-05-06 |
| BR9509608A (pt) | 1997-10-28 |
| FI971936A0 (fi) | 1997-05-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0791006B1 (en) | Polyanionic benzylglycosides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation | |
| MXPA97003282A (en) | Polianionic benzylglycosides as inhibitors of the proliferation of the cells of the muscle l | |
| HUT77757A (hu) | Simaizom sejtburjánzást gátló acilezett benzil-glikozidok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| DE69512528T2 (de) | Glatten-muskelzellen-proliferation-inhibitoren | |
| MXPA97003286A (en) | Inhibitors of cellular proliferation in muscle l | |
| MXPA97002966A (en) | Bencilglycosides accided as inhibitors of laproliferation of muscle cells | |
| Charon et al. | Synthesis and in vitro activities of a spacer-containing glycophospholipid ligand of a lipopolysaccharide receptor involved in endotoxin tolerance | |
| CA2204531A1 (en) | Polyanionic benzylglycosides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation | |
| US6451767B1 (en) | Benzylmaltotriosides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation | |
| CA2204529A1 (en) | Smooth muscle cell proliferation inhibitors | |
| US6291434B1 (en) | Benzylmaltotriosides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation | |
| AU1743800A (en) | Acetal benzylmaltosides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation | |
| CA2350066A1 (en) | Acetal benzylmaltosides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation | |
| AU1919800A (en) | Benzylmaltotriosides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation | |
| CA2351059A1 (en) | Acylated benzylmaltosides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation | |
| WO2000031093A2 (en) | Benzylglycosylamides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation | |
| MXPA01005173A (en) | Acylated benzylmaltosides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation | |
| MXPA01005174A (en) | Acetal benzylmaltosides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation | |
| MXPA01005171A (es) | Bencilglicosilamidas como inhibidores de la proliferacion de celulas de musculoliso | |
| MXPA01005178A (en) | Benzylmaltosides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation | |
| MXPA01005175A (en) | Benzyllactobionamides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |