IT8149086A1 - Composti eterociclici indolici, procedimento per produrli e composizioni farmaceutiche che li contengono - Google Patents

Description

DESCRIZIONE dell'invenzione industriale dal titolo:

MComposti eterocicliei indolici, procedimento per pr? durli e composizioni farmaceutiche che li contengono1*

RIASSUNTO

Vengono descritti composti della formula generale (I

AlkN? R

5

%

(I)

?7

m cui

R^ rappresenta un gruppo alehilico, cielo?lehiljL co, arilico oppure aralchilico;

V>-? ? Rj? ???*? e<^ ?^che possono essere uguali o differentiyrappresenta ognuno un atomo d? idrogeno oppure un gruppo C^_j~alchilico,

R^ rappresenta un atomo di idrogeno oppure un gruppo alehilico, cicloalchilico, alchenilico oppure aralchilico j oppure R^ ed R^ insieme formano un gruj> po aralchilidenico oppure R^ ed R^ insieme con lo

atomo di azoto ai quali,essi sono legati formano un anello monociclico saturo a 5 fino a 7 membri;

Alle rappresenta una catena alchilenica contener te due o tre atomi di carbonio che possono essere in sostituiti oppure sostituiti da non pi? di due gruppi Ci_j-alchilici;

e loro sali fisiologicamente accettabili, solvati e bioprecursori. I composti sono descritti come poten zialmente utili per il trattamento della emicrania e possono venire formulati come composizioni far maceutiche in maniera convenzionale impiegando uno o pi? supporti od eccipienti farmaceuticamente accetta bili. Vengono descritti numerosi procedimenti per la preparazione dei composti per esempio un procedimento che comporta la reazione di un indolo ?mmihodlchilico con un agente di solfonilazione nell*intento di introdur re il gruppo-SOg- nella posizione 5 del nucleo indolico.

DESCRIZIONE

Questa invenzione si riferisce a composti eterocd elici, a procedimenti per la loro preparazione, com posizioni farmaceutiche che li contengono e al loro impiego come medicamenti.

La presente invenzione realizza un indolo della formula generale (I)

R

? AUcNR^

6

CD

in cui R?^ rappresenta un gruppo alchilico, cicloal^ ehilico, arilico oppure aralehilico;

? ? ^5? ? e ^7 clie possono essere uguali o differenti, rappresenta ogni volta un atomo di idro. geno oppure un gruppo C-^j-alchilico;

R^ rappresenta un atomo ?i idrogeno oppure un gruj> po alchilico, cicloalch?lico, alchenilico oppure arai chilico;

oppure R^ e insieme formano un gruppo aralchi lidene oppure R^ e R^ insieme,, con un atomo di azoto al quale essi sono legati, formano un anello saturo monociclico a 5 fino a 7 membri;

Alk rappresenta una catena alchilenica contenente due o tre atomi di carbonio che pu? essere insostituita oppure sostituita da non pi? di due gruppi''C-^j-al^ chilici;

e suoi1sali fisiologicamente accettabili, solvat? (per esempio idrati) e bioprecursori.

I composti secondo l?invenzione includono tutti i loro isomeri ottici e le loro miscele racemiche.

Riferendosi alla formula generale (I) i gruppi alchilici possono essere gruppi alchilici a catena lineare oppure ramificata ed essi di preferenza con tengono da 1 a 6 atomi di carbonio* se non altrimenti specificato. Il gruppo alchilico rappresentato da

E^ pu? essere insostituito oppure sostituito mediante 1 fino a 3 atomi di alogeno, ad esempio fluoro. I gruppi cicloalchilici di preferenza contengono 5 fi no a 7 atomi di carbonio. Il termine arile, impiegato come tale oppure nel termine aralchile, indica di preferenza fenile che pu? essere insostituito oppure sostituito mediante uno o pi? gruppi C^_j-alchilici ad esempio metile, atomi di alogeno ad esempio fluoro oppure gruppi ossidrilici oppure C^^ -alcossi per esempio metossi. La parte alchilica dei gruppi aralcbi lici di preferenza contiene 1 fino a A atomi di carbo nio. Il gruppo aralchilidene ? di preferenza un gruppo aril-metilidene . I gruppi alehenilici di preferenza contengono 3 fino a 6 atomi di carbonio*

Adatti sali fisiologicamente accettabili degli indoli della formula generale (I) includono sali di addizione con acidi formati con acidi organici oppure inorganici ad esempio cloridrati, bromidrati, solfati, fumarat? e maleati. Altri sali possono essere utili nel. la preparazione di composti della formula (I) per ese? pio addotti di solfato di creatin?na.

Il termine "bioprecursori " qui impiegato sigiai fica composti che hanno una struttura differente da quella dei composti della formula (I) ma i quali* nella somministrazione ad un animale od essere umano? vengono convertiti nel corpo ad un composto della far mula (I).

I composti dell'invenzione imitano il metiserg?de nel contrarre la striscia di vena safenica isolata di cane (E. Apperley et al.* Br.J. Fharmaeol.,1980* 68, 215-224) e, come il metisergide essi hanno modesto effetto sulla pressione sanguigna nel ratto ipert??si^ vo DOCA. E* noto che il metisergide ? utile nel tratta mento dell'emicrania e produce un aumento selettivo nella resistenza vascolare della carotide nel cane anestetijz zato; ? stato suggerito (P.R. Saxena., Eur. ?J. Fharmaeol, che

1974, 22., 99 - 105)/ ci? ? la base della sua ?ffica eia. Questi composti che sono stati provati mostrano un effetto analogo nel cane anestetizzato ed i compo^ sti secondo l'invenzione sono perci? potenzialmente uhi li per il trattamento dell'emicrania.

In conseguenza l'invenzione fornisce pure una com posizione farmaceutica adatta per impiego in medicameli ti per uomo, la quale comprende almeno un composto della formula (I) un suo sale fisiologicamente accettabile, solvato (per esempio idrato)oppure bioprecursore e for mulati per somministrazione mediante qualsiasi via conveniente. Tali composizioni possono venire formula te in maniera convenzionale impiegando uno o pi? su? porti od eccipienti farmaceuticamente accettabili.

In questa maniera i composti secondo l'invenzione possono venire formulati per sommistr-azione orale, boccale, parenterale oppure rettale oppure in lina fojr ma idonea per somministrazione mediante inalazione o insufflazione.

Per somministrazione orale, le composizioni Tarma ceutiche possono assumere la forma di, per esempio, compresse oppure capsule preparate mediante procedimeli ti convenzionali con eccipienti farmaceuticamente acce_t tabili come agenti leganti (per esempio amido di mais pregelatinizzato, polivin?l-pirrolidone oppure idrossi_ propil-metilcellulosa) ; riempitivi (per esempio latt? sio , cellulosa microcristallina oppure fosfato di cal^ ci?); agenti lubrificanti (per esempio stearato di ma gnesio* talco oppure silice); disintegranti (per esem pio amido di patate oppure giocolato sodico di amido); oppure agenti umettanti (per esempio laurilsolfato di sodio). Le compresse possono venire rivestite mediante procedimenti ben noti nella tecnica. Preparazioni li guide per somministrazione orale possono assumere la forma di, per esempio,, soluzioni, sciroppi o scspen sioni oppure esse possono venire presentate come un prodotto secco, per costituzione con acqua od altro adatto veicolo prima dellauso.>iati preparazi?ni li quiete possono venire preparate mediante metodi conven z?onali con additivi farmaceuticamente accettabili co me agenti di sospensione (per esempio sciroppo di sor bitolo, metileellulosa oppure grassi commestibili idro^ generati);, agenti emulsionatori (per esempio lecitina oppure acacia); veicoli non acquosi (per esempio olio di mandorle, esteri oleosi oppure alcool etilico) ?'" agenti conservanti (per esempio metil oppure prcpil l?-?drost?ib?f??08iti oppure acido sorbico).

jP?r somministrazione per bocca la cosp?sizl?ne pu? as3Umei? la forma di compresse Oppure pastiglie, formulate in maniera convenzionale,.

Le composizioni dell*invenzione possono essere formulate per soM&istr&ai?ne paranterale mediante inie alone, compreso 1*impiego di tecniche conv?hzional? di cateterizzazione oppure infusione, formulazioni per iniezione possono venire presentate in forma di dosaggio unitario per esempio in ampolle o in correeni tori a molte dosi, con aggiunto un agente conservante. Le composizioni possono assumere f?rme come sospensivo ni, soluzioni oppure emulsioni in veicoli ?i???i pppu re acquosi, e possono contenere agenti di formulazione come agenti di sospensione, di stabilizzazione e, oppu re di dispersione.In alternativa, l?agente attivo pu? essere sotto forma di polvere per ricostituzione con un adatto veicolo, ad esempio acqua sterile esente da pi rogeni, prijna dell?impiego.

I composti dell?invenzione possono pure essere fqr mulati in composizioni rettali come ad esempio supposte oppure clisteri di ritenzione, per esempio contenenti convenzionali basi di supposte come |>urro di cacao od altro gliceride.

Per la somministrazione mediante inalazione, i com posti secondo l?invenzione vengono opportunamente forn i ti nella forma di ima presentazione a ?????di aerosol da confezioni pressurizzate oppure da un nebutilizzator?, con 1?impiego di un adatto propellente, per esempio diclorodif luorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, diossido di carbonio od altro gas adatto. Ilei caso di un aerosol pressurizzato, l?unit? di dosaggio pu? venire determinata fornendo una valvola per alimentare una quantit? misurata. Capsule e cartuci ce, per esempio di gelatina per impiego in un inalatore od insufflatore possono venire formulate in modo di con tenere una miscela di polvere di un composto dell?in^ venzione ed una adatta base di polvere come ad esempio lattosio oppure amido.

Una dose proposta dei composti dell*invenzione per somministrazione orale, parantorale o buscale all,uomo per il trattamento di emicrania ? Q,1 fino a 100 mg dell^ingrediente attivo per dose unitaria che potrebbe venire somministrata per esempio 1 fino a 4 volte al giorno.

Formulazioni di aerosol sono di preferenza combji nate in modo che ogni dose misurata cio? "puff" di aerosol contenga 20 ??-100?? di un composto dell?inven zinne. la dose giornaliera complessiva con un aerosol si troverebbe nel campo di 100 pg-10 mg. La somministra zione pu? avvenire diverse volte al giorno per esempio 2, 3j.4 oppure 8 volte, dando per esempio 1,2 oppure 3 dosi ogni volta, la dose giornaliera complessiva e la dose misurata fornita da capsule e cartucce in un inalatore od insufflatore potrebbe essere il doppio di quelle con formulazioni per aerosol.

Una classe preferita di composti rappresentati dalla formula generale I ? quella in cui R, rappresela ta un gruppo alchilico contenente 1 fino a 3 atomi di carbonio e che pu? essere ?nsostituito oppure so stituito mediante 1 fino a 3 atomi di fluoro. Una altra classe preferita di composti ? quella in cui R? rappresenta idrogeno oppure un gruppo metilico ed rappresenta un atomo di idrogeno.

Un?altra classe preferita ?i composti rappreseli tati dalla formula generale (I) ? quella in cui Alk rappresenta una catena alcbilenica sostituita conte^ nente due atomi di carbonio. Un?altra classe ancora preferita di conqposti ? quella in cui ed R^ che possono essere uguali oppure differenti, rappresenta no ognuno un atomo di idrogeno oppure un gruppo meti le oppure etile ed R^ ed rappresentano ognuno un atomo di idrogeno. Si preferisce che il numero totale di atomi di carbonio in R^ ed R^ insieme non superi 2.

Una classe preferita di composti secondo l*in venzione ? quella rappresentata dalla formula gene rale (Ia)i

RlaS02im2a^5^ r\ i_ ? cH2rm4aR5a

I

H (la)

in cui R^a rappresenta un gruppo alchilico contenente 1 fino a 3 atomi di carbonio, per esempio metile oppure un gruppo trifluorpmetile;

R?a rappresenta un atomo di idrogeno oppure un grappo metilico ; e

R^a ed R^& che possono essere uguali o differen ti, rappresenta ognuno un atomo di.idrogeno oppure un gruppo metilico od etilico;

e loro sali fisiologicamente accettatili solvati (per esempio idrati) e bioprecursori.

tJna classe particolarmente preferita di composti secondo 1*invenzione ? quello rappresentato dalla for inula generale (Ib):

RybSO-NHC

? ^ CH2CH2HR4.?R5?

w

(?>

H

in cui

R-^ rappresenta un gruppo alchilico contenente 1 fino a 5 atomi di carbonio, per esempio metile; e

ed R^ che possono essere uguali o differenti, rappresenta ognuno un atomo di idrogeno oppure un gruppo metile oppure etile in modo che il numero tota, le di atomi di carbonio in R^-D ed R^? insieme non su. peri due, e

loro sali fisiologicamente accettabili, solvati (per esempio idrati) e bioprecursori.

Composti particolarmente preferiti secondo lrin venzione sono R-CC5-E2-H(metilammino)etil]-lH-indol~ 5-il]metil]metansolfonammide e N-CC5- ilammlno)etil]?IH?indol-5-il]metil]iaetansolfonajinmide e loro sali fisiologicamente accettatili, solvati (per esem pio idrati) e tioprecursori

Secondo un altro aspetto dell'invenzione i com posti della formula generale I e loro sali fis?olo. gicamente accettatili, solvati (per esempio idrati ) o tioprecursori, pu? venire preparata mediante i:pro_ cedimenti generale in appresso descritti. Nei proce dimenti in appresso ?.? , Bg e ed Alk sono come definiti per la formula generale (!), se non altrimenti specificato.

Secondo un procedimento generale (A) un composto della formula generale (X) pu? venire preparato facen do reagire un composto della formula generale (II):

AlkHR R

4?^

6

CU )

oppure un suo sale (per esempio un sale di addizione con acido organico oppure inorganico come ad esespio il cloridrato, troiaidrato, maleato, solfato oppure addotto di solfato di creatinina) oppure di un loro derivato protetto,,con un agente di solfonilazione.

Adatti agenti di solfonilazione corrispondenti all* acido RTSO^H includono alogenuri di solforlile* per esempio cloruri di solfonile (BLSOgCl) ed anidridi solfoniche*

In particolare nel caso di alogenuri di solfonile di

e di anidridi/acidi la reazione pu? venire opportuna mente effettuata in presenza di una base come ad esem pio piridina oppure una amiaina terziaria come per esem pio trietilananina, eventualmente in presenza di un sol_ vente organico inerte* ad una temperatura da -7 fino a 10O?C, di preferenza -5 fino a -t-50?C. La base pu? pure servire come solvente di reazione. Adatti solventi or ganici inerti comprendono ammi&i, come ad esempio

1?sN-dimetilformammide ed eteri, come tetraidrofurano o loro miscele. La reazione pu? venire pure effettuata in un sistema in due fasi come ad esempio acetato di etile e idrogeno carbonato di sodio acquoso.

Alcuni composti,di partenza della formula generale (II), in cui Eg ? idrogeno, possono venire preparati per riduzione di un corrispondente composto avente un appropriato gruppo riducibil? quale sostituente in posi_ zione 5, come ad esempio -Gii oppure CH??C- impiegando y li

per esempio idruro di alluminio-litio.

Secondo un altro procedimento (B)? composti della formula generale (I) possono venire preparati per c:L clizzazione di composti della formula generale (III)

BjSOgHRgCHRg

^N-CR^H^ lkQ (III) (in cui Q ? il gruppo ILRJR^ oppure un suo derivato pr? tetto? oppure un gruppo separabile come un alogeno (per esempio cloro), acetato? tosilato o mesilato).

Adatti procedimenti di ciclizzazione sono riporti* ti in "A Chemistry of Heterocyclic Compounds-Xndoles Part I?, capitolo II, edito da V.J. Houlihan (1972) Wiley Interscience? New York. Realizzazioni particolar mente convenienti del procedimento sono descritti in appresso.

Quando Q ? il gruppo NR^R^ (oppure un suo deriva, to protetto), il processo viene opportunamente eff?t tuato in un ambiente acquoso di reazione come ad esem pio alcool acquoso (per esempio metanolo) in presenza di un catalizzatore acido. (In alcuni casi il eataliz zatore acido pu? anche agire come solvente di reazione). Adatti catalizzatori acidi includono acidi inorganici come ad esempio acido solforico oppure cloridrico? aci. di carbossilici organici come ad esempio acido acetico. In alternativa la ciclizzazione pu? venire effettuata impiegando un acido di Lewis per esempio cloruro di zinco in etanolo oppure trifluoruro di boro in acido acetico. La reazione pu? convenientemente venire effettuata a temperature da 20 a 200?C, di preferenza 50 fino a 125?C.

Quando Q ? un gruppo separabile, come ad esempio cloro, la reazione pu? venire effettuata in un^solvente organico acquoso come ad esempio alcool acquoso (per esempio metanolo, etanolo nonch? isopropanolo) in assen za di un acido minerale, opportunamente ad una temperja tura da 20 a 200?C, di preferenza 50 fino a 125eC.

Questo procedimento porta alla formazione di un compo sto della formula (I) in cui 33/+ ed sono entrambi ato^ mi di idrogeno. Secondo una particolare realizzazion? di questo procedimento, composti della formula generale (I) possono venire preparati direttamente mediante le reazione di un composto della formula generale (IV):

m (IV) oppure un suo sale,

con un composto della formula (V):

EgCOCH^AlkQ (Y)

(in cui Q ? come sopra definito)

oppure un sale o un suo derivato protetto (ad eserapic un acetale o chetale per esempio formato con un appro priato alchil-ortoform ato)? impiegando le appropria te condizioni come sopra descritto.

Composti della formula generale (III) possono venire isolati come composti intermedi durante il pro cedimento per la preparazione di composti della for mula generale (I) in cui un composto della formula (IV) oppure un sale o suo derivato protetto vi?ne fatto reagire con un composto di formula (V) oppure un sale o un suo derivato protetto, in un adatto solventes come un alcool acquoso (per esempio metanolo) ad una tem paratura di, per esempio da 20 a 30?C. Se si,impiega un acetale oppure chetale di un composto della formule. (V).pu? essere necessario effettuare la reazione in presenza di un acido (per esempio acido acetico oppure cloridrico),

Come illustrato nei seguenti processi generali (C) e (D) il sostituente ammino-alchilico -Alk?iB^B^ pu? venire introdotto nella posizione 3 mediante numero -S??*?tecniche etinvenzionali le quali possono, per esem pio-, cosjtortare 1? mediti?? di un sostituente nella p<> sizione 3 oppure 15introduzione diretta del sostituente &ms?it?oalehilico nslla posizione 3?

In questo modo un altro procedimento generale (C)per la preparazione di composti della formula (I) comporta la reazione di un composto della formula generale (VI)

1S02I?2CHa3_ ^ \

7 (VI)

(in cui Y ? un gruppo facilmente spostabile) oppure un suo derivato protetto, con un composto della fojr mula

Questa reazione di spostamento pu? opportuna mente venire effettuato su quei composti della for mula (VI) in cui il gruppo sostituente Y ? un atomo di alogeno (per esempio cloro, bromo, oppure iodio) oppure un gruppo OS in cui OS ? ad esempio un gruppo acilossi, come acetossi, cloroacetossi, dicloroacetojs si, trifluoroacetoss?, oppure p-nitrobenzoilossi oj> pure un gruppo solfonato (per esempio p-toluen-solfo^ nato).

La reazione su citata viene opportunamente ef fettunta in un solvente organico (eventualmente in presenza di acqua) esempi del quale includono alcoli, ad esempio etanolo; eteri ad esempio tetraidrofurano; esteri ad esempio acetato di.etile; ammidi ad esempio IX^lT-dimetilformarnmide: e chetoni per esempio acetone, ad una temperatura da -10 fino a I50oC3ldi preferenza 20 fino a 50SC.

I composti della formula (VX), in cui Y ? un sto mo di alogeno, possono venire preparati facendo reagi re una idrazina della formula (IV) con una aldeide oppu re chetone (oppure un loro derivato protetto) di for mula (V) in cui Q ? un atomo di alogeno, in un alcanolo acquoso (per esempio metanolo) contenente un acido (per esempio acido acetico oppure cloridrico), oppure fiscal^ dando un composto della formula VI in cui Y ? un gruppo ossidrilico con l'appropriato trialogenuro di fosforo. L?alcool interm?dio in cui I e un gruppo ossidrilico pu? pure venire impiegato per preparare composti della formula VI in cui Y ? il gruppo OS mediante acilazione oppure solfonilazione con le appropriate specie attiva te (per esempio Una anidride oppure cloruro di solfori le) impiegando procedimenti convenzionali-Composti della fot-inula generale (I) possono pure venire preparati mediante un altro process? generale QJ) il quale comporta la riduzione di un composto della formula generale (VII)

HjSOgHRgCHB;.

Sy (VII)

(in cui V ? un gruppo in grado di venire ridotto per dare il richiesto gruppo ?lkNR^R^ oppure un suo derivato protetto) oppure un 3uo sale o derivato protejt to.

I richiesti gruppi Alk ed ER^R^ possono venire formati mediante stadi di riduzione i quali si verifi_ cano separatamente oppure insieme in qualsiasi appro priato modo.

Gruppi che possono venire ridotti al gruppo Alk includono .corrispondenti gruppi insaturi e corrispcn denti gruppi contenenti una o due funzioni carbonili^ che oppure un gruppo ossidrilico.

Gruppi che possono venir ridotti al gruppo etere KR^R^ in cui R^ ed R,- sono entrambi idrogeno, includono gruppi nitro, azido, idrossiimmino e mirile. La ridu zione di un gruppo nitrile d? il gruppo e di conseguenza, fornisce un gruppo metilenicq del gruppo Alk.

II richiesto gruppo NR^R^ in cui R^ e, oppure R^ sono diversi da idrogeno pu? venire preparato rae^ diante riduzione di un nitrile (CHRg)x CHR^CH oppure una aldeide (CHRg)xCHRgCHO (in cui ?? ed R^, che posso, no essere gli stessi o diversi,,rappresentano ognuno un atomo di idrogeno oppure un gruppo C-j^j-alchilico) in presenza di una ammina R^R^KH. In alternativa il gruppo liR^R^ pu? venire preparato facendo reagire il corrispondente composto in o?i ? e, oppure B,- rappre sentano idrogeno con una appropriata aldeide oppure chetone in presenza di un adatto riducente* In alcuni casi (per esempio per 1*introduzione del gruppo R^, -in cui .R^ ? benzile) la aldeide (per esempio bens&l .deide) pu? venire condensata con la ammira e il Com posto intermedio cos? formato pu? successivamente venir ridotto impiegando un adatto agente di riduzione.

Il richiesto gruppo in cui R^ e, oppure R^ sono diversi da idrogeno, pu? pure venire preparato per riduzione di una corrispondente aiamide, per esem pio AIMiR^COR^ (in cui R^l e parte del gruppo R^ oppure del gruppo OR? dove R? ? un gruppo al?hilico oppure aralchilicc^.

Esempi di gruppi rappresentati dal gruppo sostjL tuente W includono quanto in appresso:-TNO2 (in cui 5? ? Alle oppure un gruppo alchenilico corrispondente al gruppo Alk) ; AlkN^; AllcNR^COR^;

-G0C0HR4R5; (CHR8)XCER9CN; CBR^COZ; (CHRQ^CR^ NOH;

CH(OH)CHR^JR^R9; COCHR^Z (dove Rg e S*. sono come in precedenza definito),

Z ? un gruppo azido oppure il gruppo HR^R^ oppure un suo derivato protetto eX ? zoro oppure l).

Si terr? conto che la scelta dell?agente ridu cente e delle condizioni di reazione dipenderanno dalla nature, del gruppo W.

Adatti agenti di riduzione, che possono venire impiegati nel procedimento di cui sopra,includono idrogeno in presenza di un catalizzatore metallico (eccetto quando W contiene un gruppo amm?dico) un horoidruro oppure cianohoroidruro di metallo alcalino, per esempio horoidruro oppure cianohoroidruro di sodio (eccetto in generale quando W contiene un gruppo amai de, nitrile oppure idrossiimmino) oppure un idruro di metallo per esempio idruro di alluminio-litio (eccetto in generale quando W contiene un gruppo nitrilieo e la riduzione viene effettuata in presenza di una ammlna HNH4E5).

Il catalizzatore metallico pu? per esempio nickel Raney oppure un catalizzatore di metallo nobile come platino, ossido di platino, palladio oppure rodio, il quale pu? essere su un supporto per esempio di carbo_ ne di legna oppure di farina fossile. Nel caso di nickel Raney, si pu? pure impiegare idrazina come sor gente di idrogeno.

La riduzione in presenza di idrogeno e d? un ca talizzatore metallico pu? opportunamente venire effe;b tuata in un solvente come un alcool, per esempio et? nolo, un etere ad esempio diossano oppure tetraidrofu rano, oppure un estere ad esempio acetato di etile* ad una temperatura da -10 fino a 50?C di preferenza -5 fino a 30?G. La riduzione al boroidruro oppure cianoboroidruro di metallo alcalino pu? conveniente mente venire effettuata in un alcool come propendo oppure etanolo e ad una temperatura da 10 fino a 100?C? La riduzione con idruro metallico pu? venire effettua ta impiegando un etere, ad esempio tetraidrofurano come solvente^e opportunamente ad una temperatura da -10 fino a rfl00?C. In alcuni esempi la riduzione che impiega boroidruri pu? venire effettuata in pressnza di uloruro cobaltoso.

Una particolare realizzazione di questo procedimeli to include la riduzione di un gruppo della f?rmula (VII) in cui W ? il gruppo CHR^CN, GHRgCHKqNQg, CH=CRgN0p oppure CHR^CR^=*NQH impiegando per esempio idruro di alluminio-litio oppure mediante riduzione catalitica con idrogeno per esempio idrogeno in presen za di un catalizzatore come palladio, eventualmente in presenza di un acido minerale come acido cloridrico oppure solforico?

Una seconda realizzazione del procedimento comporta, per esempio la riduzione di un composto di formula (VII) in cui W ? il gruppo CHS^CN in presenza di una amm?na HNR^R^ impiegando idrogeno in presenza di Un catalizzatore come palladio.

Una terza realizzazione del procedimento comporta la riduzione che impiega per esempio idruro di allumi nio-litio, di un composto di formula TEI in cui U ? il gruppo -GOCONR^R^, CHR^COUR^Rj- oppure Alk RR^GOR^. Un esempio particolare di questo procedimento ? la ri duzione di un composto di formula (VII) in cui W ? il gruppo AlkNR^COgCHgPh, il quale impiega per esempio idruro di alluminio-litio per dare un composto di foi? mula (I) in cui R^ ? un gruppo metilico. 1 Secondo una quarta realizzazione, un composto di formula (VII)* in cui W ? un gruppo COCHR^Z pu? venire ridotto preferibilmente con riscaldamento, impiegando ad esempio bori?druro di sodio in propanolo . Dove Z ? un gruppo azido, il procedimento porta alla forma zione di un composto di formula (I) in cui R^ ed Risono entrambi atomi di idrogeno.

Secondo una quinta realizzazione, un composto di formula (VII) in cui W ? il gruppo AlklT^ oppure CH(OH)~ GHR^RR^R^ pu? venire ridotto impiegando per esempio idrogeno in presenza di un catalizzatore come palladio^ idruro di alluminio-litio oppure boroidruro di sodio. Questi agenti riduttori sono pure adatti per la alchi lazione riduttiva ad esempio di AlkKHR^ in presenza diun'adatta aldeide o chetone. I materiali di partenza oppure composti intermedi di formula generale (VII) possono venire preparati mediante procedimenti analo. ghi a quelli descritti nella domanda pubblicata di brevetto inglese ru 2055310 e HA Gheaistry of Heterociclic Compunds-Indol?s Parte IIn capitolo VI edito da W.J. Houlihan (1972) W?ley Interseience, New York.

Composti della formula (VII) in cui W ? il gruppo -COCOHR^R^ possono venire preparati trattando i corri. spendenti derivati 3-insostituiti con cloruro di OSSEI lile cui segue il trattamento con un composto di for mula HNR^Rc*

Composti d? formula (VII) in cui W ? il gruppo (CHRg)^CBR^CHO possono venire preparati per ossidazio ne (ad esempio con reagente di Jones ) di un composto di formula (VI) in cui Y ? un gruppo ossidrilico. Un composto di formula (VII) in cui W ? il gruppo (CHRg)x CSg=?H0H pu? venire preparato trattando la corrispon dente aldeide con cloridrato di idrossilammina impie gando condizioni normali.

Il composto intermedio di formula (VII), in cui W ? il gruppo AlkN? pu? venire preparato da un compo sto di formula (VI) in cui Y ? un atomo di alogenot im piegando procedimenti normali.

Un composto di formula (VII) in cui W e il gruppo AlkNHCGRrj pu?, venire preparato mediante aciIasione della corrispondente ammina insostituita, impiegando procjs dimenti convenzionali.

Il procedimento di ciclizzazione dell*indolo di Fischer pu? venire impiegato per preparare un composto d? for mula (?11) in cui W ? il gruppo (CERQ^CHEQCO alk

(in cui alk ? un gruppo C-j^ -alchilico) che pu? venire convertito nella corrispondente azide, ammide oppure alcool impiegando tecniche convenzionali.

I normali agenti d^riduzione quali boroidruro di sodio possono venire impiegati per preparare un compo sto di formula (VII) in cui W ? il gruppo CH(C0)CHR^-HR^B^ dal corrispondente composto di formula (VII) in cui W ? il gruppo CGCHB^KR^Bj-.

Composti di formula (I) possono pure venire pr<3 parati mediante un quinto procedimento generale (E)

il quale comprende la decarbossilazione di un composto di formula generale (FUI):

lS02KH2eB?^ \ AlkEE^H

(vili)

oppure ?a suo sale ? derivato protetto

La decarbossilazione pu? venire effettuata ri scaldando un composto della f???i.O.? (V7.IZ)-appire un suo osle o derivai??' protett?r i uaiit@j?pem inn*a da 50 fido er150?0 di preferenza 50-fina a ?SO^C^ la.pre sansa di un acido ocra.? acido acetico oppure a?ido.-cloridrico oppure una loro m scoltt.

>1CJ ormala generale (Vili) possono venire ottenut er idrolisi di un composto di forma la (IX)

?????^r??^???

H9

7

in cui J^/co&s in precedenza definito oppure un suo derivato protetto.

Le seguenti reazioni (3*)^in qualsiasi appropriata sequenza, possono se necessario e 5 oppure desiderato, venire effettuai:e successivamente a qualsiasi dei so. pra descritti procedimenti:

(i) conversione di un composto di formula gene. pale (?) oppure suo sale o derivato protetto in un altro composto di formula generale (I); (ii) elirainazione di qualsiasi gruppo protettivo; e (iii) conversione di un composto di formula generale (I) o suo sale in un sale fisiologicamente accett?bile^_ solvato (per esempio idrato) o bioprecursore-In tal modo un composto di formula (I) secondo l'invenzione pu? venire convertito in un altro compo, sto dell'invenzione impiegando procedimenti convenzio nali.

Per esempio, un composto di formula generale (I) in cui uno o pi? di R^, ed sono gruppi al, chil?ci pu? venire preparato dai corrispondenti compo sti di formula (I) in cui uno o pi? di R2, R^, R^ ed Rr; rappresentano atomi di idrogeno mediante reazione con un adatto agente alchilante come un alogenuro al chilico, etossilato alchilico oppure dialchileolfato. La reazione d? alch?lazione viene opporturnamente ef fettunta in un solvente organico inerte come ima arami de (per esempio dimeti1formammide), un etere (per esesa pio tetraidrofurano) oppure un idrocarburo arom?tico (per esempio toluene) di preferenza in presenza di una base. Adatte basi includono per esempio idruri di metal, li alcalini, come idruro di sodio, ammidi di metalli alcalini,, come ammide di sodio, carbonati di metalli al, calini come carbonato di sodio oppure aleossidi di metal li alcalini come metossido? etossido oppure tsrz^but?s s?(io di sodio eppure potassio.

Un metodo particolarmente indicato per la prepa razione di un composto di formula (I) in cui R^? oppu re R^ ? diverso da idrogeno? ? la alch?lazione ridutm va del corrisp?ndente composto in cui e, oppure rappresenta idrogeno? con una appropriata aldeide oppu? re un chetone (per esempio benzaldeide oppure acetone) in presenza di un adatto riducente*

In alternativa 1*aldeide oppure il chetone pu? venire condensato con la ammina primaria e il prodotto intermedio cos? ottenuto pu? successivamente venire ridotto impiegando un adatto riducente, Si terr? con to che la scelta di riducenti e delle condizioni di rea zione dipende dalla natura dei gruppi sostituenti gi? presenti nel composto di formula (I) che deve venire alchilato. Adatti riducenti che possono venire impiega ti in questa reazione includono idrogeno in presenza di un catalizzatore metallicor un boroidruro oppure eia noboroidruro d? metallo alcalino (per esempio boroidru ro oppure cianoboroidruro di sodio) impiegando le condi. zione in precedenza descritte oppure acido formico (impiegando il composto carbonilico come solvente di reazione, ad una temperatura da 0 a 100?C, o vantaggilo semente 0-50??

Secondo un'altra realizzazione, un composto ?i formula genera].? (I) in cui E^ ? un atomo di idrcge no pu? venire preparato per riduzione di un corrispon dente composto di formula generale (I)?in cui Re ? con ?

un gruppo benzilico, per esempio/idrogeno in presenza di un catalizzatore ad esempio 10$ di palladio su ear bonio .

Si dovrebbe tener presente che in alcune delle trasformazioni di cui sopra pu? essere necessario o desiderabile proteggere uno qualsiasi dei gruppi sensibili nella molecola del composto in questione . per evitare indesideratefreazioni secondarie. Per esempio, durante una qualsiasi delle sequenze di rea^ zioni Sopra descritte, pu? essere necessario protegge re il gruppo E?E^ in cui R^ e, oppure R^ rappresenta no idrogeno, con un gruppo facilmente eliminabile alla fine della sequenza di reazione. Tali gruppi possono includere per esempio gruppi aralchilici, come benzj^ le, difen?lmetile oppure trifenilmetile; oppure acidi ci come Nrbenziiossi-carbonile oppure terz.butoSsicar bonile o ftaloile.

In alcuni casi pu? essere pure necessario protegge re l'azoto indolico in cui R-, ? idrogeno-La successiva separazione del gruppo protettore pu? venire ottenuta mediante procedimenti convenzionali.

Cosi un gruppo aralchilico come benzile pu? venire separato mediante idogenolisi in presenza d? un cata lizzatore (per esempio palladio su carbone di legna); un gruppo acilico come Ef-benzilossi-carbonile pu? ve_ nire eliminato mediante idrolisi per esempio con ac^L do bromidrico in acido acetico oppure mediante rjL duzione per esempio mediante idrogenazione catalitica. Il gruppo ftaloile pu? venire eliminato mediante idra, zinol.isi (per esempio mediante trattamento con idrato di idrazina) oppure trattamento con una ammira primaria (per esempio metilammina).

Quando si desideri isolare un composto dell*inven. zione come un sale^per esempio come un sale di addisi^ ne con acido, ci? pu? venire ottenuto trattando la base libera di formula generale (I) con un acido appropria to, di preferenza con una quantit? equivalente oppure con solfato di ereatinina in un solvente adatto (per esempio etanolo acquoso).

I materiali di partenza oppure i composti interme di per la preparazione dei composti secondo questa in venzione possono venire preparati mediante metodi analo gjhi a quelli descritti nella domanda di brevetto inglese pubblicata n. 2035310?

Oltre ad essere impiegati come ultimo stadio princji pale nella sequenza di preparazione, i metodi generali sopra indicati per la preparazione dei composti della invenzione possono pure venire impiegati per la intrc> duzione dei desiderati gruppi in uno stato intermedio nella preparazione del composto desiderato. Cos? ad esempio il desiderato gruppo nella posizione 5 pu? ve nire introdotto sia prima che dopo ciclizzasinne per formare il nucleo indolico. Si dovrebbe perci? tenere conto che in tali procedimenti in pi? stadi si dovrebbe scegliere la sequenza delle reazioni in modo che le con dizioni di reazione non influiscono sui gruppi presenti nella molecola che sono desiderati nel prodotto finale.

L'invenzione viene ulteriorciente illustrata dagli esempi in appresso. Tutte le temperature sono in ?C.

PREPARAZIONE 1

2-[2~[5-(aimninometil)-lH-indol-3-iI]etil3-lH-isoindol~ 1?5(2?)?????, emisolfato, idrato _ _ Una sospensione di 3-?2-(l,3-dii?ro-l,3-diosso-? -isoindol-2-il)etil]-lH-'indol~5-carbDnitrile (4,7 g) in metanolo (230 mi) ed acido solforico (1,5 sii) ? stato idrogenata a temperatura e pressione ambiente su 10% di palladio su carbone di legna (pasta acquosa al 50%; 2,0 g) p9r 45 ore. Il catalizzatore ? stato separato per filtrazione ed il filtrato ? stato evapo^ rato a secco dando un olio arancione che ? stato disciolto in acqua calda (70 mi). Al raffreddamento il composto di t?tolo cristallizzava in forma di solido color crema (3,8 g) punto fusione 235-8?.

PREPARAZIONE 2

N-[(lH~indol~5-il)-metil3-metansolfonamTnifia

i) lH-indol-5-metanaramina

Una soluzione di lH~indol-5~carbonitrile (3,7 g) in tetraidrofurano (25 mi) ? stata aggiunta per la durata di 15 minuti ad una sospensione agitata di idru ro di alluminio-litio (3,lg) in tetraidrofurano

(80 mi) sotto azoto. Dopo 30 minuti, la sospensione ? stata riscaldata a ricadere per due ore. Dopo raffred damento a 0?, sono stati aggiunti con precauzione acqua (3,1 mi), idrossido di sodio (2N, 6,2 mi) ed acqua (9,3 mi), i sali risultanti sono stati separati per filtrazione ed il filtrato ? stato concentrato sotto vuoto per dare un olio giallo (3,3 g) ? quale ? stato da

cristallizzatc/acetato d'etile per dare il composto di titolo in forma di un solido di colore crema palli do, punto di fusione 114-5??

li) N-C(lH-indol-5-il)-metilj-metansolfonammide Cloruro di metansolfonile (1,66 mi) ? stato aggiunto a gocce ad una soluzione agitata di IR-indol-5-metanammina (2,1 g) in piridina (25 mi) a 0?. Dqpo 30 minuti la soluzione rossa ? stata versata in acqua (50 mi) ed estratta con acetato di etile (3x50 mi) Gli estratti organici combinati sono stati lavati con acido cloridrico (2 N, 4-x50 mi), salamoia (30%,

3x4-0 mi) essiccati e concentrati sotto vuoto per dare un olio rosso (1,9 g). La cromatografia a colonna (Kieselgel G, 20 g) con etere come eluente ha fornito la solfonammide di titolo (1,62 g) in forma di un solido rosso pallido, punto di fusione 122-124-?.

????????????? 3

Fenilmetil- L2-15-(ajmainometil)-lH-indol-3-il]-etil]-carbammato_ _ _

i) Fenilmetil-[2-[5-*(idrossimetil)-? -indol-3-il]~ etili]-carbammato _ __ _ ______ Una soluzione di acido 3-L2-[?(fenilmetossi)-car bonil]-ammino]-etil]]-lH-indol-5-carbossilico (9 g) e carbonildiimidazolo (5,2 g) in tetraidrofurano sec_ co (THF) (150 mi) ? stata vigorosamente agitata sotto azoto a temperatura ambiente per 5 ore. Una soluzione di boroidruro di litio (1,6 g) in THE secco (70 mi) ? stata aggiunta nel periodo di 70 minuti e la misc^ la ? stata poi agitata per 18 ore.

E* stato aggiunto lentamente acido acetico acquoso (30%, 25 mi) alla miscela raffreddata con ghiac ci? e la soluzione ? stata poi ripartita tra salamoia (25 %, 300, mi) ed acetato di etile (250 mi). Lo stra to organico ? stato lavato con acido solforico (0,4-M, saturo con cloruro di. sodio, 5x80 mi), salamoia

(100 mi) e soluzione di carbonato di potassio (25 %?> 2x100 mi). La soluzione essiccata (MgSO^) ? stata evaporata nel vuoto, il residuo ripreso in diclorometano (150 mi) ed il materiale insolvibile ? stato separato per filtrazione. Il filtrato ? stato evapo^ rato sotto vuoto per lanciare ralcool (9 g) sotto forma di un.pilo incolore contenente alquanto acetato di.etile (circa 45 moli ?), T.L.C. Si0o/EtP0t

Rf 0,,25?*(T?L.G.=?cromatografia su strato sottile) . ti) ?erilmetil-?2-[5-(amminometil )-tH-indol-3-11 )-etil]*>carba3Bnato

Dna soluzione di dietil-azodicarbossilato (1,48 g) in tetraedrofurare secco (TER) (8 mi) ? stata aggiun ta per il periodo di 2 minuti mantenendo:la temperata re.,a 25?.ad una soluzione agitata di feniliaetil~[2-C5-(idr ossimetil)-lH-indol-3-il]l-etilJ-carbammato (2,6 g), trifenilfosfina (2,35 g) e ftalimmide (1,75 g) in TEF (20 mi), Dopo 4 ore il solvente ? stato evapora to nel vuoto ed il residuo ? stato disciolto in una soluzione di idrato di idrazina (15 mi,) in etanolo (100 mi).

Dopo 5 giorni la miscela ? stata ripartita tra acido solforico 500 mi) ed acetato di etile (2x300 mi)* Lo strato acido ? stato reso basico con carbonato di potassio ed il prodotto ? stato estratto in acetato di etile (200 mi)* L'estratto essiccato (?Ja^O^) ? stato evaporato nel vuoto per lasciare la ammina grezza (0,7 g) come un olio bruno che success^ vamente solidificava. La cristallizzazione da acetato di etile ha dato il composto di titolo (0,15 g) in for ma di cristalli di colore crema, punto di fusione 123,5-126,5?.

ESEMPIO 1

N- ((5-(2-amminoeti1)-lH-indol-5-il 3-metil3-metansolfo^ nammide, composto con creatinina, acido solforico ed acqua (l:l:ltl) _ ,

(i) N-?[3-[2-(1,3-diidro-l,5-diosso-2H-isoindol-2^il )-etil3-lH-indol-5-il3-metil3-metansolfonaminide

Cloruro di metansolfonile (0,25 mi) ? stato aggiunto ad una soluzione agitata, raffreddata con ghiaccio di 2-[2?5-(anusinometil)-lH-indol-5-il)-etil3-lHrisoindol-l,5-(2H)-dione, emisolfato, idrato, (0,84 g) in piridina secca (25 mi). Popo 20 ore a temperatura ambiente, ? stata aggiunta un'altra por zione di cloruro di metansolfonile (0,14 mi). La mi scela ? stata agitata per 2 ore, ? stata aggiunta acqua (10 mi) e la soluzione ? stata agitata per un#altra ora. La soluzione ? stata diluita con acido eloridri co (2N; 250 mi) contenente cloruro di sodio (30 g) e ghiaccio. Il prodotto ? stato estratto in acetato di etile (2x8 al) ? l?estratto ? stato lavato con salamoia (2 x 60 mi)* essiccato ??^??^) ed evaporato nel vuoto per lasciare una schiuma gialla .(0,85 g).

Un campione (0,65 s) ? stato cristallizzato da acetato di etile per dare il composto di t?tolo come cristalli gialli (0,45 g) punto di fusione 165,5-165?.

(ii) N-[[5-(2-aaaainoetil)-lH-indol-5-il3-iaetil]~ metansolfonammide composto con creatinina, acido solforico ed acqua (1:1:1il). . ..^ Una soluzione di K-[[3-t2-(l,3-diidro*l,3-diosso-2H-isoindol-2-il}:-etil3-lH-indol-5-il]-m?til]-metansolfo nammide (0,95 g) in metilammina etanolica (33%; 40.mi) ? stata tenuta a temperatura ambiente per 2,5 ore. il solvente ? stato evaporato sotto vuoto ed il residuo ? stato rievaporato con etanolo (2x50 mi). Il residuo ? stato disciolto in etanolo caldo (100 mi) e si ? aggiunta una soluzione acquosa di creatialna ed acido solforico (1:1; 2 M; 1,24 mi), seguita da etanolo

(50 mi). La filtrazione della soluzione raffreddata ha dato il composto di titolo (0,6 g) in forma di un solido color crema, punto di fusione 215-8?.

Trovato all?analisi: C,38,5; H, 5,4; N, 16,8;

pH^yPi^O^g.C^H^N^O.H^SO^.H^O richiede:

C, 38,7; H, 5,7; N, 16,95%. .

ESEMPIO 2

N- [C3-L2-(metilammino)-etil-lH-indol-5-?l ]-metil]-metansolf onammide? maleato

(i) N-[2-[5~C[(metilsolfonil)-euumino]-metil1-lH-indol-3M13-etil]~formamiaide _ '

Una soluzione di N-[[5^(2-amminostil)-lH-indol-5-413 -metil3-metansolfonammide (2,1 g) in etanolo

(20 mi) e formiato di etile (25 mi) ? stata riscaldi! ta a ricadere per 1? ore. Il solvente ? stato evapora to sotto vuoto ed il residuo ? stato ripartito tra acido solforico (IN; 100 mi) ed acetato di etile (150 ml). Lo strato acquoso ? stato estratto con acetato di

etile (150 mi) e gli estratti organici riuniti sono stati lavati con salamoia (50 mi) e soluzione di carb? nato di potassio (15%; 50 mi) ed essiccati (Na2S0^).

L 1evaporazione del solvente sotto vuoto ha dato il prodotto grezzo come un olio molto viscoso (2,2 g).

1*olio ? stato disciolto in THF (8 mi)Raschiato e lasciato a riposo durante la notte a temperatura am M ente. La filtrazione ha dato il composto di titolo (1*3 g) in forma di una sostanza solida M anca , pun to di fusione 121-5?.

(ii) N-[[5-^2-(metilammino)etil]-lH-indol-5-il]~metil3? metansolfonammide. maleato

Una soluzione di N-?2-[5-[C(metilsolfonil)-ammino]metilj~IH~indol~3~il]otil]forma2amide (0,^3 g) in te traidrofuraao aeceo (THF) (20 mi) e stata aggiunta

nel periodo di 5 minuti sotto azoto ad una sospensivi ne agitata di idruro di alluminio-litio (0,5.ig) in

THF i3ecco (14 si).^La miscela viene poi riscaldata a ricadere per 4,5 ore- La..miscele,? stata raffreddata in ghiaccio ed il reattivo in eccesso ? stato deoompo^ sto mediante canta aggiunta di 10% di acqua in TEF.

Sono stati,aggiunti salamoia (50 mi.) ed acetato di eti le (100 svl).,;il materiale insolubile ? stato separato per filtrazione e lo strato acquoso ?stratto consceta to di,etile (2x100 sul)?Ite soluzioni organiche riunite sono state lavate con salamoia (50 mi), essiccate (Na^SO^) ed evaporate sotto vuoto per lasciare un olio quasi incolore, lidio ? stato disciolto in una soluzione di. acido maleiae (0,6 g) in metanolo (6 mi) ed i.l ma leate ? stato precipitato mediante aggiunta di acetato di etile (15 mi) ed etere (l2Q mi).

Il sale ? stato cristallizzato due volte da una miscela di metanolo ed acetato di etile per dare il composto di titolo (0?16 g) in forma di cristalli di colore fulvo chi.are, punto di fusione 140-141?.

Trovato all?analisi: C* 51,,0: H,5-*8j N. 10s2

? 9^?5?2^'???. richiede:

0, 51*4; H,5?8? N5 10,6%.

ESEMPIO 3

??-[C3-?2-(dimetilammino)-etil3-lH-indol-5-il ]-metil}-metansolf onammidet laaleato, _ _ _ ____ (i ) Peni]metil-[2-?5-l[(metilsolionil )-ammiro3-metil3-lH-indol-5-il] -etili (metil)carbainmato _ _ Clorofemniato di benzile (1,1 mi) ? 3tato aggiunto ad una soluzione agitata, raffreddata con ghiaccio di N-[[3-C2-(metilaramino)etii]-lH-indol-5-?llitetil?-metansolfonammide (1,3 g) e diisopropil-etilammina (1,5 mi) in THF secco (4-0 mi). Dopo mezza ora, ? stata aggiunta acqua (3 al) e 14agitazione ? stata continua ta per 1 ora.

La miscela ? stata ripartita tra acetato di etile (50 mi) ed acido solforico (IN; 50 mi; contenente 8 g di cloruro di sodio) e lo strato acquoso ? stato estrai^ to con acetato di etile (50 mi). Gli estrattiorganici riuniti sono stati lavati con salamoia (30 mi) e solu zione di carbonato di potassio (20$; 30 al), essicca, ti (Na^SO^) ed evaporati nel vuoto per lasciare un olio bruno (2,? g). La cristallizzazione per due volte da acetato di etile ha dato il composto di titolo (0,85 g) punto d? fusione 118,5-120?.

(ii) N-[?3-?2-(d?metilaiamino)etil3-lH-in?ol-5-il3-metilj-metansolfonammide. maleato _ _____________ Una soluzione di fen?lmetil-C2-t5-?lL0&etilsolfonil)samainojmetil3-lH-in?ol-J-il]etil]-(metil)-carfcam mato (0.4-g) in THf secco (16 mi) ? stata aggiunta, nell?intervallo di 3 minuti sotto azoto ad una s?sp?n sione agitata di idruro di alluminio-litio (0,5 g)in IHF secco (20 mi). Dopo 1 ora a temperatura ambiente, la miscela ? stata riscaldata a ricadere per 3 ore, raffreddata in ghiaccio e il reattivo in eccesso ? sta to decomposto mediante aggiunta di 10% di acqua in

TKF (circa 23 mi). Acqua (25 mi) cloruro di sodio (5 g ed acetato di etile (30 mi) sono stati aggiunti e la miscela ? stata agitata per 10 minuti. Il materiale inso^ lubile ? stato separato per filtrazione e lo strato acquoso ? stato estratto con acetato di etile (2 x 50 mi). Gli estratti organici riuniti sono stati essiccati (Na^O^) ed evaporati nel vuoto par lasciare un olio di colore verde pallido (0,35 g). Inolio ? stato "di sciolto in una soluzione di acido maleico (0,25 g)

in metanolo (5 mi) ed il maleato ? stato precipitato mediante aggiunta di acetato di etile (30 mi) ed ete re (130 mi).

La cristallizzazione da una miscela di metanolo ed acetato di etile ha dato il composto di titolo

(0,33 g) in forma di cristalli bianco sporco, punto d? fusione 136-X57,3??

Trovato all'analisi: G, 52,6; H, 6,1; N, 10,0;

Gi4_H2 J?2S*C4?.? richiede

C, 52,5; H, 6,1; N, 10,2 %.

ESEMPIO 4

ET-[[3-[2-(metilammino)-etil3-3J3-indol-5-il3?fiietil]-metansolfonammide _ _

Una soluzione di fenilinetil-C2-?5~[[(metilsolf? ni1 )-ammino]>-metil3??-i?idol-5-il3-etil]-carbaimaato (0,02 g) in THE secco (1 mi) ? stata aggiunta ad una sospensione agitata di idruro di alluminio-litio

(0,1 g) in THE (2 mi) e la miscela ? stata riscalda ta a ricadere sotto azoto per 5 ore. La miscela ? sta ta raffreddata e il reattivo in eccesso ? stato decom posto mediante aggiunta di 10% di acqua in THE. Sono stati aggiunti sale ed .acetato di etile (20 mi) e lo strato organico ? stato essiccato (Na^SO^) ed evaporato nel vuoto per lasciare un composto di titolo sotto forma di un olio bruno (0,015 g).

TLC silice, acetato di etile, 2-propanolo, acqua, 0,88 ammoniaca (25:15:8:2) 0,4 identico ad un campita ne autentico (vedere esempio 2).

ESEMPIO 5

N-C[5-L2-(etil animino)-eti13-??-indol-5-il]-metil3-metansolf onaramide? maleato_ _ .

(i ) li-[2-(5-C((metilsolfonil)ammino3meti13-lH-indol5^-il3-etil3-acetammide

Anidride acetica (1,0 mi) ? stata aggiunta ad una soluzione di N-CC5-(2-a?uainoetil)-lH-ind??-5-ilJ-metil j-metansolfonammide (1,5 g) in bicarbonato di sodio a 8% (50 mi) ed acetato di etile (50 mi). La miscela,id due Tasi ? stata agitata a temperatura sm brente per due ore. Gli strati sono stati separati e lo strato acquoso ? stato estratto con acetato di etile (2x50 mi). Gli estratti organici sono stati es siccati ed evaporati per dare un olio bruno (1,95 g). La triturazione con acetato d? etile (circa 25 al) ha dato una sostanza solida di colore fulvo chiaro (1,15 g)? La cristallizzazione da una miscela di meta nolo (5 mi) ed acetato di etile (18 mi) ha dato la ammide di titolo in forma di cristalli color crema (0,58 g), punto fusione 129-150?.

(ii) ??-?(5-?2-(???1?3??????)???1]-1?-????1-5-?13?>-metillmetansolfonammide. maleato

Una soluzione di N-?2-[5-C[(m?tilsolfoni?)-am?sinojmetil]-lH-indol-5-il3etil3-acetammide (?,80 g) in THF secco (55 mi) ? stata aggiunta a gocce nel pj3 riodo di 20 minuti ad una sospensione agitata, raf freddata con ghiaccio di idruro di alluminio^!itio / (0,4 g)in rHF secco dotto azoto. La miscela ? btata agitata a ricadere per 12 ore e poi lasciata raffreni dare. THE acquoso (15 % ELjO; 10 mi) ? stato aggiunto a gocce seguito da acqua (20 mi). La miscela ? stata saturata con cloruro di sodio e si ? aggiunto acetato di etile (10 mi). Gli strati sono stati separati e lo strato acquoso ? stato estratto con acetato di eti le (2 xl5 mi). Gli estratti organici riuniti sono sta ti essiccati (Na-^SO^) ed evaporati per dare un olio bruno (0,71 g)-L*olio ? stato disciolto in metanolo caldo (clr ca 10 mi) ed ? stata aggiunta una soluzione di acido maleico (0,26 g) in metanolo caldo (circa 1 mi). Per aggiunta di acetato di etile (circa 55 mi)e raffredda^ mento, ? cristalizzata una sostanza solida di colore bruno pallido (0,58 g). La ricristallizzazione da una miscela di metanolo ed acetato di etile ha dato il maleato di titolo in forma di cristalli di colore fulvo pallido (0,4-5 s) punto fusione 160-161?.

Trovato all*analisi: C, 52,7; E, 61; H, 10,0;

^14? 1^5?2?**??-?- r2-ciliede

C, 52,5; H, 6,1; N, 10,2 % ESEMPIO 6

E-[[5- (2-amminoetil)-lH-indol-5-il]-metil ]-metansolfonammide , composta con creatinina, acido solfo^ rico ed acqua (l;lil:l)

(i) Penilmetil-C2-[5-CC(metilsolfonil)ammino}-metil3-lH-indol-5 -illetilIcarbammato

Cloruro di metansolfonile (0,3 mi) ? stato aggiun to in 3 porzioni nel periodo di 3 ore ad una soluzio. ne agitata, raffreddata con ghiaccio di fenilmetil-[2-[5~(amrninometil)-!H-indoI~5-il3etil3-carbajamato , (0,45 g) in piridina secca (15 mi). Dopo un'altra ora, la miscela ? stata ripartita tra acido clor?drico (UT, 300 mi) raffreddato con ghiaccio ed acetato di etile (200 mi). Lo strato organico ? stata lavato con salamoia (80 mi) e soluzione di carbonato di potassio (circa 40 %; 50 mi), essiccato (Na^SO^) ed evaporato nel vuoto per lasciare una gomma gialla (0,45 g).

Cromatografia su gel di silice (MFC : 18 g), eluizione con concentrazioni crescenti di etere in diclorometano, hanno dato il composto di titolo (0,3 g) sotto forma di un olio quasi incolore.

Trovato all*analisi: C, 59>3; H, 5*8; N, 9*9 C20H23N3?4S richiede:C, 59,8; H, 5,8; N, 10,5%;

(ii) N-[[3-(2~-anmiinoetil)-lH~indol-5-il]-metil]-me tansolfonammide, composta con creatinina, acido solforico ed acqua (1:1:1:1)

Una soluzione di f?nilmetil-[2-L5-(C(metilsolfo^ nil)animino]metil]-lH-?ndol-3-il3etil ]-carbammato (0,22 g) in etanolo (20 mi) ? stata idrogenata a temperatura e pressione ambiente su ossido di palladio su carbone di legna dO %\ prer?dotto* 0,2 g) fino a cessazione di assorbimento di idrogeno (12 minuti) 8 mi). Il catalizzatore ? stato separato per filtra zione ed il filtrato ? stato evaporato nel vuoto per lasciare un olio giallo pallido. Inolio ? stato di sciolto in etanolo caldo (12 mi) ed acqua (0*1 mi) e si ? aggiunta una soluzione acquosa di creatinina ed acido solforico (2M; 1:1; 0,26 mi).

La filtrazione della miscela raffreddata ha dato il composto di titolo (0,175 g) sotto forma di una so_ stanza solida bianca, punto fusione 215-8 g.

ESEMPIO 7

W-C[3-.(2-aimi?oetiI)-lH~indol-5~iljaetiljtrifluorometansolfonammide, composta con creatinina, acido so_l forico ed acqua (1:1:1:1) _ ? ? . ? (i) N-EC5-[2-(lr3~dii?ro~l,3-diosso~2E~isoindo?-2*-i?)?-etil3-lH-indol~5-il)metil!ltrifluorometansolfonammide Una sospensione di 2-[2-(5-3&?????????1-1?-??<??1--3-il]etilj -IH-isoindol-l,3(? )-dione, emistolfato, idra, to (1,10 g)?n piridina (40 mi) ? stata raffreddata in un bagno di ghiaccio e trattata a gocce con cloruro di fluoruror-metansolfonile (0*5 al)* La miscela ? stata agitata.'^temperatura ambiente per 5,5 ore, ulteriormen te addizionata di cloruro di trifluorometansolfonile (0*5 mi) dopo 4,75 ore e addizionata di acqua (10 mi)? Dopo 10 minuti ?& 'soluzione1? stata acidificata con acido cloridrico (221) ed estratta in acetato di eti le (4 x 100 mi), L*estratto combinato ? stato lavato con. carbonato di sodio (21; 10G mi);, essiccato (s?l fato di magnesio) ed evaporato a secco forn endo una schiuma giallo-bruna (1^2 g). Questa ? stata puri ficaia mediante cromatografia su una colonna di sili, ce (Merck Kieselgel 60; 22 g), eluita con acetato di etile, fornendo il materiale di titolo in.forma di una sostanza solida gial1o^-bruna ('0,91 g), punto fusione

(ii) !!?*?113"(2-mnminoetil)-lH-indol-5-il]vmet?l]-con ore

acido solforico ed acqua (1:1:1?1)

tJm eduzione ? S~-??5?C??(i^^^-diiclro?l?j.3--diosso-? -isoindol-2-il)-et?lj-IDlindoI-^-xl j-m?i?l3-tri

f*~1?5 y?jjvr.1-PftKcjgr/.irf.c g\ ?'ri- A ).' ? stata trattata eoa idrato di idrazina (0,33 mi) ? e riscaldata a ?ricadere-per &'or?? Dopo raffreddamen to la;soluzione ? stata evaporata a secco ed il il saltante solido bianco ? stato ripartito tra sol-baio, ne di carbonato di sodio (?N; 1G0 mi) ed acetato di etile (4 xlCHj mi). L*estratto organico ilunito ? stato essiccato (solfato di magnesio ) ed evaporato a secco, fornendo una schiuma arancione (0,45 g) la quale ? stata purificata mediante cromatografia su una colon na di silice (Merck Kieselgel 60; 15 g) eluita con metanolo-idrcssido di ammonio (66:1), fornendo una base pura di titolo sotto forma di olio giallo palli, do (0,28). Questo ? stato disciolto in una miscela calda di etanolo (24 mi) ed acqua (3 mi) e si ? aggiur ta una soluzione acquosa di creatinina ed acido sol. forico (1:1; 2M; 0,45 mi)* La filtrazione della solu zione raffreddata ha dato il composti di titolo (0*37 s) in forma di un solido bianco, punto fusione 244-6? (decomposizione) .

trovato all'analisi:C, 34,5; H,4,5; N, 15,9% ^12^14^3N3^2^?^4^7^3^*^2?^4*? ^ ^^xkiede ?

C, 34,9; H, 4,6, N, 15,3%.

ESEMPIO 8

N-c [3-(2-amminoetil)-lH-indol-5-il 3metil}-fenilmetansolfonammide, composto con creatinina, acido solforico ed acqua (2:2:2:3)

(i) Bf-t[3~[2-(l,3-diidro-l,3-diosso-? -isoindol-3il?)-etil]-lE-indol?~,5-il3-metil]f enilmetansolfonammide In una maniera analoga a quella descritta nello esempio 7 (i) 2-[2-(5-amminometil)-lH~indol-3-il]-etil]-lH-isoindol-l,3(2H)dione, emisolfato, idrato (1,01 g) e cloruro di o-toluensolfonile (0,99 g) in piridina (40 mi) hanno dato il composto d? titolo (0,58 g) in forma d? una schiuma gialla. T.L.C. silice* acetato di etile 0,62-(ii) H-E[5-'(2-affiminoetil)-lR-indol-5~il]2ietil]-fenilmetans olfonammide. composta con creatinina, ?cido sci for?co, ed acqua (2:2:2;5) _ ^

In una maniera analoga a quella descritta in esem pio 7 (ii) ir-(C5~C2-(l>5??i?dro-la5'-diossO?-? ~isoin dol-2-il) -etil)-lB?ndol-5-il3-metil 3-fenilmetansolfo nammide (0,4-5 g) e idrato di idrazina (0,5 mi)in etano lo (60 mi) hanno dato il composto di titolo (0,57 g), punto di fusione 214?6% senza ricorso alla crom?togra fia.

Trovato all*analisi; C, 45,0; H, 5?4; N, 14,6 C^ SO^. C^ O.HgSO^.1.SE^O richiede.4

C, 45,4; H, 5,7, N, 14,45%.

ESEMPIO 9

N?f.C5-(2-amminoetil)-lH?-indol-5-il]metiljhenzensolfd naamide. ^eaifuiaarato^ emidrato

(i) IT-[(5-C2-(1,5-dii<?ro-l,5-^iiosso-? -isoind9l-2-ii)-etill-lH-indol-5-ii .Imetil]-benzensolfonammide

Cloruro di benzensolfonile (0*53 rad) ? stato: aggiunto ad una soluzione agitata, raffreddata con ghiaccio di 2-[2~[5-(.amminometil)-lH-indol-5-il3etil3 lH-isoindol-l,3(? )-dioneJ,emilsolfato, idrato* (0,84 g) in piridina secca (25 m3). Uopo due ore con raffredda mento con ghiaccio la miscela ? stata agitata a ts??pera tura ambiente per 1 ora. E* stata aggiunta acqua (5 mi) e la soluzione ? stata agitata per 1 ora. La miscela ? stata diluita a 100 mi con acqua e la sostanza so lida gialla (0,8 g) ? stata separata per filtrazione, punto fusione 214-6?.

Un campione (0,lg) ? stato cristallizzato da tanolo per dare il composto di titolo (0,6 g) in forma di cristalli gialli , punto fusione 225-6?.

(ii ) N-[?3-(2-air.nrinoetil)-lH-indol-5-il3metilIbenzensolfonammide? emifumarato? emiidrato

Una soluzione di N-[E3-[2-(l,3-diidro-l,3-diosso-2E-isoindol~2-il )-etil]-lB-indol-5~il ]metil]-benzensolfonammide (0,7 g) in metilammina etanolica (33$;

20 mi) ? stata tenuta a temperatura ambiente per 3 ore. Il solvente ? stata evaporato nel vuoto ed il resi^ duo viene rievaporato con metanolo (2x25 mi). Il resi_ duo ? stato disciolto in una soluzione calda di a\cido fumarie? (0,22 g) in metanolo (8 mi). Il materiale insolubile ? stato separato per filtrazione e al filtra to si sono aggiunti acetato di etile (20 mi) ed ete re (100 mi), la gomma precipitata ? stata cristallizza ta da una miscela di metanolo ed acetato di etile per dja re in due raccolticristalli giallo pallido (0,35 g)* punto di fusione 212-4?.

La ricristallizzasione da metanolo ha dato il composto di titolo in forma di cristalli gialli (0,17 g) punto fusione 207-9?*

Trovato all?analisi?.* C, 57*55; H, 5*4; N, 10,4;

CjrjHiqH'-j.OpS.0.50 .0.52^0 richiede;

C 57,6; H, 5-?55? B, 10,4%.

ESEMPIO 10

[[5-(2-amminoetil)-lB^indol-5-il Jmetil]-N~metilmetansolfonammide. maleato_ ? _

(i) H^CC5-C2-(1,5-diidro-1,2~diosso-2H-i soindol-2-il)etil ]-lH-indol-5-il]metil1-H-mefil-met?nsolf onammide Idruro di sodio (80% in olio* 0,1 g) ? stato ag giunto sotto azoto ad una soluzione agitata di K-CI5-(2-(l,5-diidro-l ,5~diosso-2H-isoindol-2?il)rretil]? lH-indol-5-il 3metil]-mehansolfonammide (1,2 g) in dimetilformammi&e secca (16 mi). Dopo 1 ora si ? aggiunto ioduro di metile (0,75 mi). Dopo un?altra ora a temperatura ambiente la miscela ? stata ripar' tita tra,salamoia (10 %, 200 mi) ed acetato idi ?tild ? (250 mi). La soluzione organica ? stata lavata con salamoia (2x100 mi), essiccata (Na^SO^) ed!evaporata nel vuoto per lasciare un olio giallo (1,5 g)* Cromatografia su gel di silice (MFC : 100 g) eluizione con cloroformio, aumentando a 10% di etere in cloroformio hanno dato un olio giallo pallido

(1,0 g) che ? stata cristallizzato da acetato di etile/ etere per dare il composto d? titolo sotto forma di un solido cristallino giallo (0,65 S? punto fusione 166-171?.

(ii) N-[[5~(2-a!nBn.2ioetil)-lH~indol-5-'il3Bietil]-??-metil-metansolfonammide? maleato

Una soluzione di N-[[3-?2-(l53-diidro-l,3-diosso-2H-isoindol-2-il) etil3-lH-indol-5-il 3metil3-K-metilmetansolfonammide (0,79 g) in metilammina etanolica (35%; 18 mi) ? stata tenuta a temperatura ambiente per due e mezzo ore. Il solvente ? stato evaporato nel vuoto ed il residuo rievaporato con etanolo (2x50 mi). Il residuo ? stato disciolto in una soluzione di acido maleico (0,65 g) in metanolo (15 mi) ed il sale maleato ? stato precipitato mediante aggiunta di acetato di etile (70 mi) ed etere (380 mi). Il sale ? stato cristalli^ sato per tre volte da una miscela di metanolo ed acetato di etile per dare il composto di titolo (0,28) sotto forma d? cristalli color crema pallido, punto fusione 55,5-157?.

Trovato all*analisi; 0,51/*-; E, 5,9; N, 10,4 C13? 9? ?2?*?4? ?.richiede ?

C, 51,4; E, 6,8; H, 10*6 %.

ESEMPIO 11

N-[[3- (2-aifiminoetil)-?~indol-5-il]?etil3-li-met?ltri.

iluoro-metansolf onasamide5:composta con creatinina, acido ^olfprico ed acqua ,(1:,1ri:1.)_ _ __ _ _ (i) N-[r3-C2-(I,.3-diidro~X^-diosso-^ -isoindol-S-il)-etil3-lH~indol-5-il ]metil3-N-metiltrif luoro-metansol. f onsasm de ? ....v __ _ ,

In maniera analoga a quella descritta in esempio 10 (i)5 N-CC3-(2-(l,3-diidro-1?3-dioss o-2H-isoindol-2-il )etil)~lH-indoX-5-illImetil-trifluorometansolfonammide (lf0^ g)Jidruro di sodio (80%, 0S? g) e ioduro di aie tile (0,6 mi) in d?metilfoimiammide (15 mi) hanno dato il composto di titolo (0a51 g) sotto forma di un soli do giallos punto fusione 131-3? dopo cromatografia in colonna su Eieselgei 60 (80 g) eluito con etere/ cicloesano (4:1).

(il) H-[[3-r(2-amminoetil)-?-indol-5-il?etil]~limetiltrifluoro-metansolfonammide, composta con creati^ nina, acido solforico ed acqua (1:1:1il)

Una soluzione di N-K[[3-[2-(l,3-diidro-l?3-<ilossO" iE-isoijidol-2-il)/etil]-lH-indol-5-il]nietil]~I'l~metiltrifluoro aetansolfonammide (0,39 g) in etanolo

(53 mi) ? stata trattata con idrato di idrazina (0,70 mi) e riscaldata a ricadere per 1*5 ore. Uopo raffredda mento la miscela ? stata evaporata a secco dando un solido ?1????. Questo ? stato ripartito tra soluzione di carbonato di scotio (2Ua 50 mi) ed acetato di etile (4-x 50 mi), ? 1*estratto organico riunito ? stato essiccato (.solfato di magnesio) ed evaporato a secco fornendo ima gomma gialla (0,33 g). Questa ? stato disciolta in una miscela calda di etanolo (40 mi) ed acqua (5 mi) e trattata con una soluzione acquosa di creatinina ed acido solforico (2??; 1:1; 0,44 mi).

Al raffreddamento ? cristallizzato il composto di tito lo sotto forma di un solido bianco (0,37 g) punto fusione 237-9? (decomposizione).

Trovato all?analisi: C, 36,65; H,4,8. N, 14,7

C ^??^?^?.C^ NjO.HgSO^.H^O richiede:

C, 36,2; H, 4,8; ff, 14,956, ESEMPIO 12

K-rC3-(2-amminoetil)~lHrindol-5-il3metil]etan-sol fonammide, pomposta con creatinina, acido solforico ed acqua (1; 1:1:1) _

(i)a N-[[3-f2-(l,3^<iiidro-l,3-diosso-2H-isoindol-2-il]etil ]-lH--indol-5-il]metilI-etansolfonammide Una misc?la di 2-[2-(5-(a?3ainometil)-lH)indol-3-il)etilJ^lHiisoindol-l,3-?(2H)-dione, emisolfato, idrato (1,11 g), cloruro di etansolfoniie (0,50 mi) soluzione di bicarbonato di sodio (acquoso a 8$>; 40 mi) ed acetato di etile (40 mi) ? stata agitata rapida mente a temperatura ambiente per 1,5 ore. Lo strato organico ? stato poi separato e la fase acquosa estrai^ ta ulteriormente con acetato di etile (2 x 50 mi).

L'estratto organico riunito ? stato lavato con aci_ do cloridrico (2N; 50 mi)4 acqua (50 mi\ essiccato (solfato di magnesio)* ed evaporato a secco dando un olio bruno-nero (1,30 g), il quale ? stato purifi cato per cromatografia su colonna di silice (Kieselgel 60; 35 g) elu?to con etere, fornendo il composto puro di titolo sotto forma di solido giallo (0,28 g), punto fusione 164?7??

I segmenti composti sono stati preparati in maniera analoga da 2-[2-[5-(amminometil)-lH-indol-3-il3etil]-IH-isoindol-l ,3(? )-dione, emisolfato, idrato e I*a? propriato cloruro di solfonile (H-jSC^CX) come detta gelato in tabella 1.

Tabella 1

ate ormula

No.Peso m Quantit? Vol>di Tempp di Peso di F

riale di Voi.di reazione prodot- molecola- p.f. Solvente di partenza RjSC^Cl 5? NaHC03 EtOAc ; tO re cristallizza

(mi) (mi) (ore) (g) zione

?c

<71

(1) b 1.13 -dHMe2 1.4g 35 35 24 0.68 C22H23N3O4S 171-3 2-propano]o

1/4 C3H3O

(i) c 1.95 -O 5.7g 150 150 42 0.8l C25H27N3O4S 191-3 etere??1

(i) d 5.0 Me 1.4ml 150 150 0.5 11.23 C20??'9 "301|S 153-9 etilacetato

1 VJI

vr

Purificato mediante cromatografia in colonna su kieselgel 60 (100 g) eluito con etere

(ii)a N-CC3-(2-amrainoetil)-IH-indol-5-ilDmetil]-etansolionammide, composta con creatinina, acido solforico ed acqua (1:1:1:1) _ _ _

Una soluzione di ?-[?3-[2-(1,3-??:??1??~1,3-<1??33?~ 2B-isoindol-2-il)etil]-IH-indol-5-il]Bietil]-etansolf!d nammide (0,70 g) in etanolo (100 mi) ? stata tratta to con idrato di idrazina (1,4 mi) e riscaldata a ri cadere per 1 ora. Uopo raffreddamento,la risultante soluzione ? stata evaporata a secco ed il risultante solido bianco ? stato ripartito tra soluzione di car bonato di sodio (2N; 80 mi) ed acetato di etile (3 x 8ml). L?estratto organico ? stato essiccato (solfato di ma gnes.io)ed evaporato a secco, dando un olio giallo

(0,49 g). Questo ? stato disciolto in una miscela a caldo di etanolo (56 mi) ed acqua (7 mi) e trattato con una soluzione acquosa di creatinina ed acido solf? rico (2??; 1:1; 0,55 mi). Al raffreddamento ? eristali zato il composto di titolo in forma di un solido bian co (0,66 g) punto fusione 206-9? (decomposizione), trovato all?analisi: C,49,l, H,5,9; H, 16,4

C^5^18^3 ?S?C^EyST^O.H^SO^.Hp0 richiede :

C, 40,0; H, 5*9; N, 16,5%.

I seguenti composti sono stati preparati ih manie ra analoga deproteggendo 1*appropriato materiale di partenza, come dettagliato in tabella IX. Il materiale di partenza preparato come in esempio 12 (i)d ? sta to deprotetto impiegando il procedimento descritto : in esempio I(ii) per dare N-[C5-(2-amminoetil)-lH-indol-5~il'Jaetiljmetansolronsmmide* composta -c?ii.Cr?a, tinina, acido solforico ed acqua (1:1:1:!), punto fusione 215-8?.

Trovato all'analisi: C, 38,5; H, 5,4-; N, 16,8 ?<? 7^3^2?'^4IV^3^??^04',H2^

C, 38,7; H, 5,7; Ns 16,95 %./ " Tabella II

peso di ? Analisi

ES. Ho. ER. No. materi a -voi. Voi. ? ? Ot? Formula peso

di pr? di mate Oar+-* EL0H N2H4-H2? to molecolare moleao??" gSSfia ^ ? ("l) <*> cola trovato richiesto re

CJ ?? Ni C? Hi Ni

:2li1)b 12(i)b -CHKe2 0.46 90 " 0.9 0.35 C^H2 ^ C^S.C^HfNjO. 215-7?(d) 41.1 5.9 15.7 41.2 6.15 16.0

H2SOi4.H20

12(ii)c 12(i)c-o 0.70 90 0.95 0.58 'C17H25N302S.C^H7N30. 221-4*(d) 45.0 6.3 14.6 44.7 6.4 14.9

H2S0i|.H20

t co 1 ESEMPIO 13

N-metil-N-L[3-I2-[(l-iaetil-3-fenilpropil)a?mino]-etil]-lH-indol-5-il ]metansolfonammide, compo sta con creatinina., acido solforico e acqua (l:ltl:l) Una soluzione di N-[[5-(2-amminoetil)-lH~indol-5-il]metil]-N~metil -mdransolfonammide ^0,4-g) e benzilacetone. (2 mi) in etanolo (70 mi) ? stata idrogenata a- . temperatura e pressione ambiente su ossido di palladio su carbonio (1G %; pasta acquo sa a 50%; 0,1 g; pre-ridotto) fino a cessazione di assorbimento di idrogeno.

Il catalizzatore ? stato separato per filtra zione ed il filtrato ? evaporato per dare un olio giallo che ? stato disciolto in acetato di etile (10 mi) ed.aggiunto a gocce ad etere di petrolio (punto ebollizione 60-80% 80 mi) vigorosamente agi tato, il solvente ? stato separato per decantazione e l?olio precipitato ? stato lavato con etere di pe trolio (100 mi),

L?olio lavato (0,27g) ? stato disciolto in una miscela calda di etanolo (52 mi) ed acqua (4-mi) e si ? aggiunta ima soluzione acquosa di creatinina ed acido solforico (2M; 1:1; 0,5 mi). A raffreddamento e raschiatura il composto di titolo cristallizzava in forma di un solido bianco (0,23 g)s punto fusione Trovato all?analisi: C, 50,0? H, 654-; N? 18,8;

G23H51? ?2S'(V i71??']a2?3? *? <:)rich?e?e : ' 1V' C, 50,4-; ?, 6,7; ??* 15,05%* ESEMPIO 14

N- 1t3-*t2~C(W etiletil)aamino]etil]-lE-indol-5-illmetillmet?nsolfonammide,.,ma?eato

Una soluzione di N-?[3-(2~aimiinoetil)-lH~indol~ 5-i?lme&?13-metansolfonamiaide (?,4 g) ed acetone (2 mi) in etanolo (70 mi) ? stato idrogenata a tem peratura e pressione ambiente su 10% di ossido di pai ladio su carbone (pasta acquosa a . 50 (Ds3 g prepridotto) fino a cessazione di assorbimento di idrogeno. Il catalizzazione ? stato separato per filtrazione ed il filtrato ? stato evaporato per dare un olio giallo pallido (0,39 g).

Un campione(0,30 g) ? stato ?isciolto in meta nolo caldo (circa 1 mi) ed ? stata aggiunta una sola zione di acido maleico (0,13 g) in metanolo caldo (mezzo mi). Per aggiunta di etere secco (5 mi) per raffreddamento, il sale aaleato richiesto cristalliz_ zava in forma di un solido color beige (0,28 g), pun to fusione 162,5-163,5?*

Trovato all?analisi: C, 55,6; IT, 9,7 Ci5? 3?3i?^???P/{. richiede .*

C* 53*6; Ht 6,4; JT, 9}9%.

ESEMPIO 15

N-[[3-[2-(p?rrolidin-l-il)etil3-lH-indol-5-il3-metil3metansolfonammid.e- ossalato _ .

(?) Cloruro di 5-[[(metilsolfonil}ammino3metil3-??-osso-lH-indol^-acetile _ _ _ _ Uria soluzione di 33-[(lH-indol-5-il)metil]metan~ solfonammide (2,5 g) in tetraidrofurano secco (40 mi) ? stata aggiunta a gocce ad etere secco (300 mi) e la soluzione ? stata raffreddata in ghiaccio- Si ? aggiunto cloruro di ossalile (2,3 mi) e la risultante sospensione gialla ? stata agitata con raffreddamento in ghiaccio per 21/4 ore- Si ? aggiunto altro cloruro d? ossalile (1*0 mi) dopo 11/2 ora. Il solido verde ? stato separato per filtrazione, lavato con etere sec co (50 mi) ed essiccato nel vuoto per dare il cloruro di titolo (2,60)* punto fusione 135? (schiuma.)-(ii) l-[[5-[[(metilsolfonil)amHiino3metil3-lJI-?Bdo?-5-il3ossoacetil3-pirrolidina _ _ _ Pirrolidina (2,0 mi) ? stata aggiunta ad una s_o luzione raffreddata con ghiaccio, agitata d? cloruro di 5-[[(metilsolfonil)afflaino3metil3-o-osso-lE-indol-3-acetile (2,5 g) in tetraidrofurano secco (250 mi). La risultante sospensione lattiginosa ? stata agitata per 1 ora, poi riscaldata a temperatura ambiente per mezza ora. La soluzione ? stata decantata dall?olio rosso in acido cloridrico 235 (150 mi) ed acetato di etile (l?? mi). Gli strati sono stati separati e io strato acquoso ? Stato estratto con acetato di etile (3 x 50 mi). Gli estratti organici sono stati essiccati (fta^BO^) ed evaporati per dareuna sostanza solida di colore rosa pallido che lentamente diventa scura- La cristallizzazione per due volte da metanolo ha dato il composto di titolo in forma di aghi colore rosa pallido (0*24 g) punto fusione 235-6?v

(iii) j5-[[3-~C2-(pirrolidin~l-il-etil]~lH-indol-3-illmetilDmetansolfonaimnide* ossalato

1-LE5-L i(metilsolfonil)ammino3metil3-lH~indol-3-il3ossoacetil]pirrolidina (0,9 g) ? stata aggiunta a porzioni nel periodo di un quarto d?ora ad una sospen sione agitata di idruro di alluminio-litio (0*9g) in . tetraidrofurano secco (60 mi) sotto azoto. La miscela ? stata riscaldata a ricadere per 3 ore e poi lascia ta raffreddare. Tetraidrofurano acquoso (?p % H20j 20 mi) ? stato aggiunto a gocce seguito da acqua

(40 mi). La miscela gre?a?.? stata saturata con ci? ruro di sodio solido e si ? aggiunto acetato di eti le (40 mi). La miscela ? stata filtrata e si ? sepja rato il filtrato in due fasi* La fase acquosa ? stata estratta con acetato di etile (3 x 50 mi) e gii estratti riuniti sono stati essiccati (Na^SO^) ed evaporati per dare una schiusa bianca (0,84-g)?

Una porzione di schiuma (0,70 g) ? stata disciojL ta in metan?lo caldo (circa 8 mi) e si ? aggiunta una soluzione di acidG ossalico (0,18 g) in metanolo caldo (circa 1 mi)* La risultante soluzione ? stata filtrata rapidamente a caldo e poi lasciata raffred dare? Il solido che cristallizzava ? stato separato per filtrazione e essiccato per dare ossalato di am mina di titolo in forma di cristalli beige (0*57 g) punto fusione 201-202? (decomposizione).

Trovato all?analisi: C, 52*3; H? 6,2, N, 10,25:

<?.6EC23ri3<?S*C2??4 ricilie<ie:

C* 52*4; H,.6,15 NT 10,2%.

ESEMPIO 16

N-*CC3-'(2~amminopropil)-lH-indol-5-*il]metil]-metansolfonammide * maleato

(i) U-CC3-formil-lH-indo?-5~il)metil)metansolfonainmide Ossicl?ruro di fosforo (12,0 mi) ? stato aggiun to a gocce con raffreddamento in ghiaccio ed agita zione a dimetilformamaide secca (100 mi). La solu zione ? stata agitata per 3/4 di ora e si ? poi aggiun_ ta nel periodo di 1/4 di ora una soluzione di N-((1H-indol-5-il)-netilj-metansolfonairmiide (5,0 g). La solu zione ? stata agitata a 0? per mezza ora* lasciata riscaldare a temperatura.sc iente e agitata per

1 1/4-era. La so.spensio?e gialla ?-stata versata in una soluzione,acquosa di carbonate?di potams-do a.

23? (400 3R.1) ? la risultsnte soluzione ? ???$& agi tata per 13/4 ora..La sostanza solida ? stata sepa

rata per filtrazione ed il filtrato lasciato riposare per 24?ore prima della estrazione con acetato di etile (6 x 200 mi). Gli estratti riuniti sono stati lavati con salamoia a 20 % (3 JC 200 mi), essiccati (HagSO^) ed evaporati a secco (1,01 g).

Lasciando riposare per 24 ore i lavaggi di cloru ro sodico, ? cristallizzato altro materiale (2,30 g).

I due.raccolti di solido sono stati riuniti e ricristallizzati da una mise-ala di metanolo ed aceta to di ?til? per dare la solfonammide di titolo in for ma di cristalli gialli (2,>2 g), punto fusione 161-182?, (i?.^ il??f't???--?>?_+;????1?propsnill-IH?indol?5~il3?ms ti ljtnetengpJ cte _ ..' ? ?.? Acetato di ammonio (0,8 g) ? stato aggiunto in quattro porzioni uguali ad intervalli di mezz'ora ad una soluzione di N-1(5-fonail-lH-indol-5-il)-?-st?til]-metan3olfonaBtmid.0 (1,0 g) in nitroetano (50 mi) su un bagno di vapore. Dopo 21/4?ore la risultante so lozione di colore arancione ? stata versata in acqua (100 mi).'Le strato acquoso ? stato estratto eou ace tato di etile (3 x 50 mi) e gli estratti organici riu niti essiccati (?l^ SQ^) ed evaporati a secco. Il re siduo solido giallo/bruno (1,25) ? stato disciolto in metanolo caldo (circa 50 mi) e la soluzione torb^L da ? stata filtrata. Il filtrato ? stato ridotto in volume (a circa 10 mi) e lasciato raffreddare per da^ re la solfonammide di titolo in forma di cristalli co^ lor senape (0,86 g) punto fusione 201-202,5?*

(iii ) N-[C3-(2-amminopropil)-iH-indol-5-iI ]metil]-metansolfonammide. maleato_ _ _ __

Una soluzione di N-L[3-(2-nitro-l-propeni?)-lH-indol^!-il^itetilD-metansolfonammide (0,6 g) in tetraidrofurano secco (30 mi) ? stata aggiunta a gocce nell*intervallo di 15 minuti sotto azoto ad una sospensione agitata di idruro di alluminio-litio (0,6 g) in tetraidrofurano secco (30 mi), la miscela ? stata riscaldata a ricadere con agitazione per

5 ore e poi raffreddata in ghiaccio. E* stato aggiunto a gocce tetraidrofurano acquoso (15 H^O; 30 mi) seguito d? acqua (40 mi) ed acetato di etile (20 mi), la miscela ? stata saturata con cloruro di sodio sjo lido e filtrata. Il filtrato in due fasi ? stato S?? parato e la fase acquosa ? stata estratta con aceta to di etile (2 x 50 mi). Gli estratti riuniti sono stati essiccati (NapSQ^) ed evaporati per dare una gomma incolore (0,62 g).

Una porzione di questa gomma (0,5 g) ? stata disciolta in metanolo caldo (circa 3 mi) e si ? aggiun ta una soluzione di acido maleico (0,21 g) in metsi nolo caldo (circa 1 mi). Diluendo con etere secco (circa 15 mi) e raffreddando ? precipitato un olio "bruno il quale ? stato triturato con etere secco

(3 x 20 mi). La cristallizzazione della risultante sjo stanza solida "bruna (0,45 g) da metanolo (circa 4 mi) ed etere (circa 14 mi) per la durata di tre giorni ha dato il maleato di titoloin forma di un solido

r bruno (0,27 g) punto fusione 140-142? .

Trovato all*analisi: C 51,5; H, 5,8; ??, 10,6;

CI3H19? 02S.CA 04 richiede:

C, 51,4;H, 5,8; N, 10,5 %.

ESEMPIO 17

N- [[3-(2-arapiino-1-metileti1)-IH-indo1-5-il3meti1]-metansolf onammide, composta con acido cloridrico ed etere dietilico (10:10:1) _

(i) 5~bromo-3-(1-metil-2-nitroetil)-lH~indolo Ioduro di metile (35,5 g) ? stato aggiunto ad una sospensione agitata di magnesio (4,8 g) in etere secco (100 mi) durante un periodo di 10 minuti.

Alla soluzione grigia ? stata addizionata una soluzione di 5~bromo-3-(2-nitr?efcaail)-lH-indolo (13,4-g) in tetraidrofurano secco (250 mi) per un pe riodo d? 11/2 ora. La risultante massa ? stata vigo rosamente agitata per 12 ore, seguita dalla cauta addizione di cloruro di ammonio saturo (250 mi). Djo po separazione della fase organica, la fase acquosa ? stata estratta con etere (500 mi). Gli estratti organici riuniti sono stati successivamente lavati con soluzione di solfito di sodio a 5% (500 mi) ed acqua (500 mi). L*evaporazione della fase eterea essiccata (MgSO^) ha da un olio bruno il quale ? stato cromat-o grafato su Kieselgel 60 impiegando etere dietilico C? me eluente per dare il composto di titolo sotto forma di una gomma gialla (7,03 g) T.L.C. silice/etere dieti__ lico Rjp.0,5?

(ii) 5~bromo-B-metil-lH-indol-3-etanammina

Una soluzione di 5~brorao-3-(l-metil-2-nitroetil)-lH-indolo (7,0 g) in tetraidrofurano secco (100 mi) ? stata aggiunta ad una sospensione agitata di idruro di alluminio-litio (1,88 g) in tetraidrofurano see^ co (50 ml)?.sotto una corrente di azoto. La miscela ? stata riscaldata a ricadere per 8 ore, raffreddata in un bagno di ghiaccio e si ? aggiunta con cautela soluzione di idros-sido di sodio 2N (6 mi). La filtrai zione della sospensione attraverso Hyflo ed evapora zione del filtrato hanno dato un olio color ambra il quale ? stato cromatografato su Kieselgel 60 eluito con metanolo per dare la asnaina di titolo in forma di una gomma gialla (3,5 g) 'f.L.C. silice, metanolo/ ammoniaca (79:13) &? 0,27.

(iii) 2~[2-[5(5-bromo-lH-indol-3-i1)-2-met i1]etii]~

IH-isoindol-l ,3(? -dione

Una miscela di 5-?romo-B-metil-IlI-indol-3-etanammina (3>3 E) ed anidride ftalica (2,24 g) ? stata riscaldata a ricadere in acido acetico (50 mi) con tenente acetato d? sodio (1,2 g) per 2 ore.

L*evaporazione del solvente ha dato una gomma rossa che ? stata disciolta in acetato di etile (200 mi). La soluzione ? stata successivamente lavata con aciL do cloridrico 2N (100 mi), bicarbonato di sodio a U00 ml> ed acqua (1GG mi/? La ?oluzi?xie essiccata (MgSO^) ? stata evaporata e la sostanza solida cri stailizzata da 2-propanolo acquoso per dare il comp? sto di t?tolo sotto forma di solido vaporoso di color rosa (3,9 g) punto fusione 153-5??

(iv) 3-C2-(l,3--diidro-l,3-d?osso-2H-isoihdol-2~il)-1-metilet?lJ-'lH-indol-5-carbonitrile _

Una miscela di 2-[2-L(5-b?,omo-lf?-indol-3-il)-2-metil]et?l]-lH-isoindol-l--3(2H)-dione (3,9 g) e cianuro rameoso (1,37 g) e stata riscaldata a rica dere in ri-metii-2-pirrolidone (50 mi) sotto azoto.

Dopo 2 ore la miscela raffreddata ? stata versata in acqua ghiacciata (200 mi) contenente 0,88 ammonisi ca (20 mi)? La risultante sospensione ? stata scossa con acetato di etile (200 mi) e successivamente fil^ trata attraverso Hyflo. La fase acquosa ? stata estrat^ ta con acetato di etile (2 x 100 mi) e gli estratti organici riuniti sono stati essiccati (MgSO^). L*eva^ porazione del solvente ha dato una gomma "bruna che ? stata cromatografata su Kieselgel 60 eluito con ete^ re dietilico per dare il composto di formula come un solido di colore bianco sporco (2,0 g), punto fusio ne 218-220 dopo cristallizzazione da etanolo-(v) 5-C2-(l,5-diidro-l,5-diosso-2H-isoindol-2-il)-l-metiletil]-lH-indol~5-metana7nm:ina _ _

Una sospensione di 5-C2-[l,3-diidro-l,3~diosso-2H-isoindol-2-il3-l-metiletil]-lE-indol->5-carboni trile (1,4?g) e 10% di palladio preridotto su carbo^ ne di legna (1,4 g) in metanolo (100 mi) contenente acido solforico concentrato (0,5 mi) ? stato idrogjs nata a temperatura e pressione ambiente fino a cesa sazione di assorbimento di idrogeno. Il catalizzate^ re ? stato separato per filtrazione ed il filtrato ? stato evaporato a secco per dare un olio rosso (3,3 s) il quale ? stato impiegato senza ulteriore purifica^ sione.

(vi) N-[[3-[2~?l.,.3-diidro-l,3-diosso-2H-isoindol-2-il)-l~metiletil ]-IH-indol^ -illmetiljmetansolfonammide Una soluzione agitata di 5-[2-(l-3-diidro-l,3-diosso-2H-isoindol-2-il)-l-metiletil]-lE-indal-5--iae. tanammida (3,29 g) in piridina secca (50 mi) raffred data in un bagno di ghiaccio, ? stata trattata con cloruro di metansolfon?le (1,64 mi). Dopo 18 ore a tem peratura ambiente il solvente ? stato scacciato a pressione ridotta ed il risultante olio viscoso color arancione ? stato versato in una miscela di ghiaccio e di acido cloridrico concentrato (200 mi) per dare una sostanza solida color rosa la quale ? stata purificata per cromatografia su Kieselgel 60 (200 g) elui to con acetato di etile/cicloesano (1:1) per dare il composto di titolo sotto forma di una schiuma gialla (0,28 g). Il materiale ? stato impiegando senza ulterio re purificazione,

(vii) U-[[3^[2-a]mino-l-metiletil]-?-indol-5~il]nietil]~ metansolfonammide , composta con acido cloridrico ed etere dietilico (10:10:1) _ _ Una soluzione di ?-[[3-[2-(1,3-?1????-1,3-???38?-2H-isoindol^2-il)-l-metiletil)-lH-:Lndol-5~xl ]metil3-metansolfonammide (0,21 g) ed idrato di idrazina (0,15 mi) in etanolo (20 mi) ? stata riscaldata a ri cadere per 2,5 ore, poi il solvente ? stato scacciato a pressione ridotta. Il risultante solido "bianco ? stato ripartito tra acetato di etile (20 mi) e solu zione acquosa di carbonato di potassio (20 mi). Gli strati sono stati separati e lo strato acquoso ? stato estratto con acetato di etile (3 x 25 mi) essiccato su solfato di magnesio ed evaporato. La risultante schiuma gommosa ? stata trattata in etanolo con soluzione ete rea di acido cloridrico, addizionando etere per preci pitare il sale. Il solido ? stato raccolto, lavato a fondo con etere secco ed essiccato sotto vuoto per dare il composto di titolo sotto forma di un solido giallo (0,12 g) punto fusione 228-231? (schiuma).

Trovato all'analisi; Cs 4-9,2; H, 6,5; N* 12,6 % Ci^Hi^i?^OgS.ECl.O.lC^HioO richiede:

C, 49,4; H, 6,5; N, 12,9 %.

ESEMPIO 18

N-?[3- (2-[(2-propenil)-amminoJetilJ-lH-indol-5-il ]-metil]-metansolf onammide? maleato

(i) 5-C[(metilsolfohil)aEUtino]-metil3-ot-osso-N-i(2-pr? penil)~lH-indol-3-acetammide?, un quarto idrato Allilammina (5,5 mi) ? stata aggiunta a gocce ad una soluzione agitata, raffreddata con ghiacci?, di cloruro di 5-[I(metilsolfonil)ammino]metil]-oi~ossolH-indol-3-acetile (11,4 g) in tetraidrofurano secco (250 mi). La soluzione gialla ? stata agitata a 0? per 1 ora e poi e.temperatura ambiente per 2*25 ore (altra allilsemina (2 mi) ? stata aggiunta dopo 0,75 ore). Si ? aggiunta acqua (20 mi) e 1*agitarlo ne ? stata continuata per 10 minuti. La miscela ? stata poi versata in acido cloridrico 2N (500 mi) ed acetato di etile (200 mi). Il solido che ? precipita to ? stato separato per filtrazione ed essiccato (rar colto I). I due strati del filtrato sono stati sepa^ rati e lo strato acquoso ? stato estratto con acetato di etile (2 x 500 mi), Gli estratti riuniti sono stati essiccati (NapSO^) ed evaporati per dare una sostanza solida di colore verde scuro (raccolto II).

I due raccolti di solido sono stati riuniti e trattati con carbone di legna in una miscela a ricade re di cloroformio (500 mi) e metanolo (1Q0 mi) per 1,5 ore, La miscela ? stata filtrata a caldo ed il filtrato ? stato ridotto di volume^ Il solido che cri stallizzava al raffreddamento ? stato separato per fil_ trazione., lavato con metanolo (30 mi) freddo al ghia.c ci? ed etere (3 x 30 mi) ed essiccato per dare la ace tammide di titolo come cristalli (4,5 g) di color fulvo, punto fusione 234-235?-(ii) N-[C3-.(2-C(2-propenil)amrnino]etil]-XH-.indol-5-111metil 1-metansolfonaramide. maleato

Una sospensione di 5~i?(metilsolf?nil)-ammino]metil ]-a-osso-Ii-(2-propenil)-lH-indol-5-acetammi?e, una quarto idrato, (1,0 g) in tetraidrofurano secco (50 mi) ? stata aggiunta a gocce ad una sospensione agitata, raffreddata con ghiaccio,di idruro di allu minio-litio (1,2 g) in tetraidrofurano secco (50 mi), sotto azoto, per 0,25 ore. La risultante sospensione colore rosso mattone ? stata agitata a 0? per 10 minu. ti, riscaldata a ricadere ed agitata per 27,5 Ore.

La sospensione verde,? stata lasciata raffreddare e poi si ? aggiunto a gocce tetraidrofurano acquoso (15& HpO, 25 mi), seguito da acqua (50 mi) ed acetato di etile (70 mi). La miscela ? stata saturata con ci?/ ruro di sodio solido e filtrata. Le due fasi nel fil tratQ sono state separate e la fase acquosa e stata estratta con acetato di etile (2 x 50 mi). Gli estratti organici riuniti sono stati essiccati (NapS0^) ed eya porati pep dare un olio di colore arancione scuro (0,93 g) il quale ? stato disciolto in metanolo caldo (circa 10 mi) e si ? aggiunta una soluzione di acido maleico (0,34 g) in metanolo caldo (circa 1 mi). Per diluizione con acetato di etile (circa 50 raffred demento e raschiatura^cristallizzava una sostanza soli da di color bruno.

La ricristallizzazione da una miscela di metano^ lo (4 mi) ed acetato di etile (15 mi) dava il composto di titolo sotto forma di solido di colore bruno chi? ro (0,32 g), punto fusione 148-150?.

Trovato all'analisi: C, 53,9; H, 5,8; N, 9,65?

richiede:

C, 53,9; H,5,95; N> 9,9%.

ESEMPIO L9

ff~[C5-(2-amminoetil)-lH-indol-5-il3-met ilj-metahsol.

fonammide _ _ __

i) N-[(4--nitrofenil)iaetil3~metansolfonammide

Una miscela di sale potassico di N-(metilsolfonil)-acetammide (23 g) e di bromuro di 4-nitrobenzile (24 g) in DMF secca (160 mi) ? stata agitata in un bagno

d?olio a 130? per due ore* Dopo riposo durante la no;t te a temperatura ambiente ? stata aggiunta una solu zione di idrossido di sodio (8 g) in acqua (50 mi) e la miscela ? stata agitata sotto azoto per 0,75 ore.

La miscela ? stata diluita con acqua (900 mi) ed il prodotto estratto in acetato di etile (2 x 400 il).

L?estratto riunito ? stato lavato con salamoia (3x 200 mi) essiccato (Na^SO^) ed evaporato nel vuoto per lascia re una sostanza solida color arancione (22 g).

La cristallizzazione da acetato di etile ha dato il composti di titolo (7 g) come cristalli gialli, punto fusione 136-9??

ii) N-[(4-anmiinofenll)-metil]-metansolfonammide

Una soluzione di N-[(4-nitro-fenil)metil]-metan solfonasmide (2,5 g) in una miscela di etanolo ($0 mi) ed acetato di etile (90 mi) ? stata idrogenata a tem peratura e pressione ambiente su ossido di palladio su carbone di legna (10% ; pasta a 50% con acqua, 1 g) fino a cessazione di assorbimento di idrogeno (15 minuti, 820 mi)*

Il catalizzatore ? stato separato per filtrazio^ ne ed il filtrato evaporato nel vuoto per lasciare il composto di titolo (2,5 g) sotto forma di un soli do.di colore crema molto pallido (punto fusione 144-9?) (un certo rammollimento a 155?)*

iii) H-[(4-idrazinofenil)-metiljmetansolf onanuaide, cjoridrato_ _ _ _ ___ _ Una soluzione di nitrito di sodio (0,5 g) in acqua (3 mi) ? stata addizionata, nel periodo di

15 minuti, ad una sospensione agitata di N-[(4-am minofenil)-metri 3-metansolfonammide (0,7 g) in acido cloridrico concentrato (3 mi) ed acqua (4 mi) mantenendo la temperatura al di sotto di 0?. Dopo 1 ora, la risultante sospensione ? stata aggiunta, nel periodo di 1 minuto, ad una soluzione agitata, raffreddata con ghiaccio di acetato di sodio (3,2 g) e di solfito di sodio (1,8 g) in acqua (20 mi) contenente ghiaccio(5 g)- La miscela color arancione ? stata agitata per altri 30 minuti e poi a temperatu ra ambiente per 1,5 ore e successivamente riscaldata su bagno di vapore per 20 minuti. La miscela ? stata raffreddata, addizionata di acido cloridrico concen trato (15 mi) e la miscela ? stata scaldata su bagno di vapore per 0,5 ore. Il solvente ? stato evaporato nel vuoto ed il residuo rievaporato con etanolo aesolu to (2 x 50 mi). Il residuo ? stato estratto con etano lo assoluto (50 mi). L*estratto ? stato evaporato nel vuoto ed il residuo rievaporato con etaholo (20 mi) per lasciare un olio di colore bruno il quale cristaL lizzava parzialmente dopo riposo durante la notte.

E* stato aggiunto etanolo (1 mi) e si ? separato per filtrazi?ne il composto di titolo nella f?rma di cri stalli di colore marrone chiaro (0,1 g) punto fusi? ne 165-70? (decomposizione).

iv) IT??L3-(2-amminoetil)-lE-indol-5-il3-metil3-metan solfonaramide _ ;_ _ 1

Una miscela di cloridrato di N-[(4?idrazinofenil)-metil^-metansolfonammide (0,02 g)/ ..etilacetale di 4?clorobutanale (0,02 ml)^acido acetico (1 goccia) metanolo (0,5 mi) ed acqua (2 gocce) ? stata risca.? data brevemente su un bagno di vapore e poi lasciata riposare per 15 minuti. La miscela ? stata poi riscajL data a ricadere pei*3 ore.

TLC silice acetato di etile, 2-propanolo, acqua, 0,88 ammoniaca (25?15???2) mostrano il comp<> sto di titolo come il pi? importante prodotto basico Rf 0,35* identico ad un autentico campione (vedere esempio 1).

ESEMPIO 20

N-EC3-[2-(metilammino)-etil3-lH-indol-5-il]metil limetansolfonammi de_

i) Etil-5?*EE(metilsolfonil)-ammino]metil3-a-ossolH-indol-3-acetato

Cloruro di 5-[C(metilsolfon?l)-aiiiB?ino]inetil]~cu. osso-lH-indo!-5-acetile (1,14 g) ? stato sospeso in etanolo assoluto (60 mi) e addizionato di trietilamml na (0,5 mi) e la miscela ? stata riscaldata a ricado re per due ore. La sostanza solida si discioglieva rapidamente per dare una soluzione di colore giallo scuro. Al raffreddamento si separava un solido di cc> lore cuoio pallido. La miscela ? stata concentrata a basso volume ed il solido ? stato raccolto, lavato con acqua (30 mi) ed etanolo (20 mi) per dare il com posto di titolo, (0,97 g) punto fusione 218-220?.

La ricristalliszazione di un piccolo campione da etanolo ha dato materiale con punto fusione 216-219?.

ii) R-EC3-C2-?drossietil)-IH-indo1-5-i1 3-metil]-me tansolf?ioammide _ '

Ut il?5-[t(metil3oIfonii)-amminojmetilJ-?~?sso-'IB^injdol-^-acetato (0,50 g) ? stato aggiunt? a por zioni sotto azoto ad una sospensione agitata d? idru ro di alluminio-litio (0,59 g) in TSF secco (50 al). La miscela ? stata riscaldata a ricadere per 6 ore, poi raffreddata in un "bagno di ghiacci? e trattata a

gvJV>?~T-3 O-V_7?ULmI?rCa t?.C?lI\Jo?O fiJ-^rr7o/??/ <?_?V?> ?l) o o\n>v>cooxtiuEt;i]:i/Q con acqua (20 mi) ed estratta con acetato di etile (6 x 25 mi). L*estratto ? stato lavato con salamoia (3x25 mi) ed essiccato (Na^BO^). L*eliminassi?he del solvente ha dato un olio di color? bruno scuro che ? stato purificato mediante cromatografia su una colon na di silice (Herck K?eselgel 60; 10 g) eluito coli ciclo?san? ? successivamente acetato di etile per da re il comp?sto di t?tolo sotto forma d? una gomma (0,3 ?) che non ? riuscita a cristall?zzar?.

l'LG silice, acetato di etile. 0,5#? rivelato mediante OV* e ??(80^)2 ^ (JDHSO) 6,52 (2H* q), 7,15 (2H, t) OH2CH2OH.

iii) N-L[3-(2-biOmaatil)-lH-indol-5??l jmetilj-metan solfonamm?de _ ?' Sribromuro di fosforo (0,05 mi) ? stato aggiunto a gocce ad una soluzione di N-?[3-(2-idrossietil)-lH-irdol-5-iljmetil3-iaetansolfon??nmide (0,18 g) in iEEOP secco (20 mi) agitato in un bagno di ghiaccio. Si ? prodotto un iismediato colore rossiccio. La soluziq^ ne ? stata agitata per 2 ore e poi a temperatura am brente per altre 3,5 ore, successivamente di nuovo raffreddata in ghiaccio, diluita con acqua (40 mi) ed estratta con etere (2 x 50 mi, 5 x 25 mi)^gli estratti riuniti sono stati lavati con salamoia (3 x 20 mi) ed essiccati (Na^SO^ .La eliminazione del solvente per evaporazione rotatoria a 35-40? ha fornito il comp?sto di titolo sotto forma di un olio viscoso (0,22 g) di colore rosa.

TLC silice, acetato di etile hanno mostrato due macchie indoliche

Hf 0,86 e 0,29 (U.V. e Ce(S04)2)

Questo materiale ? stato impiegato senza ulterio re purificazione.

iv) IT-[t3~C2-(metilammino)etil]]-lH-~indol-5-il]-me_ tiljmetansolfonammide _

N- tC3~(2~bromoetil)-??-indol-5-? 3-metil]-metan solfonamm?de grezza (0,2 g) ? stata ripresa in metil. ammina etanoliea ?a 33% (20 mi) per dare una solu zione gialla la quale ? stata lasciata riposare a tem peratura ambiente per 17 ore. Il colore giallo scom periva entro circa 1 ora.

TLC silice, acetato di etile, 2-propanolo, acqua, 0,88 ammoniaca (25:15?8:2) mostra una macchia di prodotto basico?

0,4 identico ad un campione autentico (ve dere esempio 2).

Esm pio 21

N-[l-[3**(2^amminoetil)-lH-indol-5~il]etil3~metansol fonammide 5 composta con creatinina, acido solforico ed acqua (Iti:Iti)

i) 2-[2-(5-acetil-lH-indol-3~il)etil ]-IH-isoindolii- (2H)-dione ,_ ;

Una sospensione di 5-aeetil~lH~indol-3-etanamm? aa (1,0 g)janidride ftalica (0,83 jg) ed acetato di sodio (1,0 g) in acido acetico (15 mi) ? stata risesi data a ricadere per 3 ore. Al raffreddamento il compo-_ sto di titolo si deposita . come un solido cristalli no di colore bianco sporco (1*5 g& punto fusione

234-5?.

ii) 2-[5-??-(idrossiimmino)-et?l3-lH-indol-3-i? 3-IH-isoindol-l *3-(2H)-dione

Una sospensione di 2-C2-(5-aceti.l-lU-indol-3-illetill-?-isoindol-l,3-(? )dione (1*0 g) in etanolo (20 mi) ? stata trattata con una soluzi?ne di aceta to di idrossilammina (prodotto da una.soluzione di cloridrato di idrossilammina (0*5 g) ed acetato di sodio (0,5 ?) ift ( 5 mi) dila ta con etanolo (75 mi) per depositare cloruro di sodio}. La miscela di rea zione ? 3tata riscaldata a ricadere per 2,5 ore* Al raffreddamento il composto di titolo si separava per cristallizzazione come un solido giallo (1,0 g)

punto fusione 220-23?.

ili) N-Cl-[3-[2-(l,3-diidrossi-l ,3-diosso-2H-isoindol-2-il)-etil ]-lE-indol-5-il]etill-metansolf onammide, eEiidret G

Una sospensione di 2-[5-Il-(idrossiimmino)-etil}-lE-indol-3-il 3-IH-?soindol-l,3(2K)-dione (0,88 g) in metanolo (150 mi) ed acido solforico concentrato (0,8 mi) ? stata idrogenata su palladio preridotto su carbone di legna (0,8 g) a temperature e pressione ambiente fino a cessazione di assorbimento di idrogeno (4?ore, 120 mi).11 catalizzatore ? stato separato per fil trazione, lavato con metanolo ed il filtrato evapora to a secco mantenendo la temperatura al di sotto di 40?C? Il risultante olio rosso/bruno ? stato disciol, to in acetato di etile (50 mi) .carbonato di sodio (8 % , 150 mi)e trattato con cloruro di metan solforile (0,23 mi) sotto vigorosa agitazione- Dopo due ore lo strato organici?? stato separato e la f& se acquosa estratta con acetato di etile (2 x 50 mi). L*estratto organico riunito ? stato lavato eon acido cloridrico diluito (2N, 2x 50 mi)^acqua (50 mi) es siccato (Ka^SO^) ed evaporato a secco per dare un

olio giallo. Questo ? stato purificato su una colon na di silice (Kieselgel 60, ?0 g) eluito con clorofor mio per dare il composto di titolo in forma di un so^ lido "bianco (0.s4 g) punto fusione 203-205 dopo cri stallizzazione da acetato di etile,

iv) ?T-?l-E3-(2-amminoetil)-lH-indol-5-il3etil]-metan solf onammide, composta con creatinina, acido solfo rico ed acqua (1:1:1:1) _ _ _ _ Una soluzione di N-Cl-CJ-CS-Cl^J-diidro-l*?-. diosso-2H-isoindol-2-il) etil]-lH-indol-5-il ]-etil3-metanse-lfonammide (0,35 g) in etanolo (50 mi) ed idrato di idrazina (0,25 mi) e stata riscaldata a ricadere per 2 ore. La miscela di reazione ? stata evaporata a secco e ripartita tra acetato di etile (100 mi) e carbonato di sodio (2!N, 100 mi). La fa.

se acquosa ? stata lavata con acetato di etile (4 ??? mi) e la fase organica riunita essiccata (NsujSO^) ed evaporata a secco per dare un solido "bianco. Que

sto ? stato disciolto in una miscela a caldo di et? nolo (5 mi) ed acqua (2 mi) e trattato con soluzijs ne di solfato di creatinina (2M, 1:1, 0,4 mi) per depositare .al raffreddamento il composto di titolo sotto forma d? un solido "bianco cristallino (0,35 g) punto fusione 195-7??

Trovato all'analisi? 0, 59,5; H, 5,7; ET; 16, 5;

C, 40,0; H, 5,9; N, 16,5%.

ESEMPIO 22

N-t ?5-?2-(metilammino)-etil3-iH-indol-5-il ]metil]-metansolfonaamide _ _ _ _ i) N~??5-?(diffletilammino)metilj-lH-indol-3-il]-iaetil]-metansolfpnaimaidejcomposta con acetato di etile ed acqua (10:2:2)_ _ _ _

Formaldeide acquosa (37 %, 0,8 mi) ? stata ag giunta a gocce ad una soluzione agitata, raffredda ta con ghiaccio di dimetilammina acquosa (40 %, 1,55 mi) in acido acetico glaciale (16 mi) e la risultante soluzione agitata a temperatura ambiente per 15 ainu ti. lina sospensione di N-?(lH-indol-5-il)metil3-me tansolfonammide (2,7 g) in acido acetico glaciale

(16 mi) ? stata addizionata e la risultante sospensio. ? stata agitata fino ad ottenere ima soluzione (10 mi nuti).

E" stata aggiunta acqua (20 mi) e la risultar te soluzione basificata (KpCO^) ed estratta con ace tato di etile (2x50 mi). Gli estratti riuniti sono stati estratti con acido cloridrico (2N, 100 mi). Lo estratto acido acquoso ? stato basificato (K^CO^)

ed estratto con acetato di etile (2xlQO mi). Gli estratti organici riuniti sono stati essiccati (Ifeu^SO,^) ed evaporato nel vuoto per dare il composto di titolo sotto forma di una schiuma di colore bian co sporco (0,95 g) la quale non riesce a cristalliza zare da comuni solventi organici e non riesce a forma re un sale solido.

TLC silice, acetato d? etile/2-propanolo/acqua/ 0,88 ammoniaca (25:15:8:2)

0,5 rivelazione UV ed acido iodoplatinico.

ii) N-??5-(cianometil)-lH-indol-5-'il]metilJ-metansol^ fonammide _ ??-' Ioduro di metile (0,15 mi) ? stato aggiunt? ad una soluzione agitata di N-?[3-[(dimetilaminino)-metil3-lH-indol-5-il)metil3-metansolf onammide (0,5 g) in dimetilsolfossido (20 mi) seguito da cianuro di potassio (0,3 g) e la risultante soluzione ? stata agitata per 2 ore prima di versarla in acqua (80 mi) ed estrarla con acetato di etile (2x30 mi). Gli estratti organici riuniti sono stati lavati con acqua (30 mi),acido cloridrico (2N, 30 mi) essicca ti (Na^ O^) ed evaporati a secco per dare una schiuma di color fulvo che ? stata purificata su una colonna di silice (Kieselgel 60, 10 g) eluita con acetato di etile per dare il composto di t?tolo come un solido ?bianco (0,08 g), punto fusione 106-S? dopo cristalli^ zazione da acetato di etile.

iii) N-[[5-[2-(metilammino)etil]-lH-indol-5-il]metil]-metansolf onammide

Una soluzione di N-[[5-(cianoraetil)-lH-indol-5-il]metil] -metansolfonammide (0,04 g) in etanolo ass'oluto (10 mi) contenente metilammina in etanolo (55%, 0,5 mi) ? stata idrogenata a temperatura,e pres sione ambiente su palladio su carbone di legna (10% , pasta acquosa 50% ,0,05 g). Dopo 60 ore,TLC silice, acetato di etile/2-propanolo/acqua/0,88 ammoniaca (25:15:8:2) mostrava lina macchia principale basica

0,4- identica al prodotto autentico (vedere esempio 2).

Esempi ?.?'?.1?utic-1

Pillole

Qu.este possono venire preparaie madiiavita CO?iip'COS?-sione diretta oppure granulazione ad umido, i?l rastodo di compressione diretta viene preferito iia pu? IKK? essere adatto in tutti 1 casi in quanto esso cij.pende dal livello di dose e dalle caracteristicl?e fiaiche dell1ingredient e attivo

A. Compressione diretta

mg/pillola Ingrediente attivo 10,0 Cellulosa microcristallina B.P.C. 89,5 Stearato di magnesio 0,5_

100,0 L'ingrediente attivo viene setacciato attraverso un setaccio da 250 ???, mescolato con gli eccipienti e compresso usando punzoni da 6,0 mm. Pillole di altre robustezze possono venire preparate alterando il peso d? compressione ed impiegando punzoni adatti. B. Granulazione ad umido

mg/pillola Ingrediente attivo 10,0 Lattosio B.P. 7^,5

Amido B.P. 10,0

Amido di mais pregelatinizzato B.P. 5,0 Stearato di magnesio B.P. 0,5

Peso di compressione 100,0 L'ingrediente attivo viene setacciato attraverso un setaccio da 2^0 pm e mescolato con il lattosio, 1Tamido e l'amido pregelatinizzato. Le polveri mescolate vengono inumidite con acqua purificata, vengono formati granuli, essiccati, setacciati e mescolati con lo stearato di magnesio. I granuli lubrificati vengono compressi in pillole come descritto per le formulazioni di compressione diretta.

Le pillole possono venire rivestite con pellicola mediante adatti materiali formanti pellicola, per esempio metilcellulosa oppure idrossipropilmetilcellulosa, impiegando tecniche standard. In altro modo le pillole possono venire rivestite con zucchero ,

Capsule gg/capsul? Ingrediente attivo 10,0

XAmido 1500 89,5 Stearato di magnesio B.P. 0,5

Peso di riempimento 100,0 y

Una forma di amido direttamente compressibile, fornito dalla Colorcon Ltd., Orpington, Kant, Inghilterra.

L'ingrediente attivo viene setacciato attraverso un.setaccio da 250 ??? e mescolato con gli altri materiali. Il miscuglio viene introdotto in capsule di gelatina dura n? 2 impiegando una adatta macchina di riempimento. Altre dosi possono venire preparate alterando il peso di riempimento e, se necessario, modificando la dimensiono della capsula in modo adatto.

Sciroppo mg/5 mi di dose Ingrediente attivo 10,0 Saccarosio B.P. 2750,0 Glicerina B.P. 500,0 Tampone

Aroma come richiesto >

Colore

Conservante

Acqua distillata 5.00 mi L'ingrediente attivo, il tampone, l'aroma, il colorante ed il conservante vengono sciolti in un p? dell'acqua e si aggiunge la glicerina. Il rimanente dell'acqua viene riscaldato a 80? ed il saccarosio viene sciolto in essa e si raffredda. Le due soluzioni vengono riunite, regolate a volume e mescolate. Lo sciroppo prodotto viene chiarificato mediante filtrazione.

Supposte

Ingrediente attivo 10,0 mg Witepsol HI5 fino a 1.0 g Tipo di propriet? della Adops Solidus Ph. Eur. Una sospensione dell'ingrediente attivo nel materiale Witepsol H15 viene preparata e introdotta, impiegando una macchina adatta, in stampi per supposte della dimensione di 1 g.

Iniezione per somministrazione endovenosa

% in peso/volume Ingrediente attivo 0,20 Acqua per iniezioni B.P.? fino a 100,00

Cloruro sodico pu? vanir? aggiunto tt ru 1 e* la tonicit? dallo,soluzione, eil il ??3'pu? vomire regolato fino sila stabilit? ;?ss3ii? a, oppure par facilitare lo scioglimento nell'ingraniente attivo3 impiegando acido diluito od alcali oppure mediante la aggiunta di adatti sali tampone?

La soluzione viene preparata? oniarifica.ta e introdotta in fiale di appropriate dimensioni? sigillate mediante fusione del vetro. ! 1iniezione viene sterilizzata riscaldando in una autoclave impiegando uno dei cicli accettabili? In altro modo, la soluzione pu? venire sterilizzata mediante filtrazione e introdotta in fiale sterili, :LD condizioni asettiche. La soluzione pu? venire confezionata sotto una atmosfera inerte di azoto.

OAHTITCCE DI INALLS'?OIiiS

jcg/oartuoeia Ingrediente attivo mi.croniea&lo 1,CO Lattosio B.F. 7,C, 0 L?ingrediente attive viens microni?z?tei in un mulino ad energia di fluido fini:? &.\vn campo fino eli. grandezza Q? particelle.prima del a;:scolamento con normale lattosio di tipo per pillole, in un mescolatore ad alta energia. La polvere mescolata rione in trodotta in capsule o.i gelatina due? n? 3? :Ln una adatta macchina di ine&psul&m&nto* 1 contenuti delle cartucce vengono SOJOJAA.viisXrati' t?:?,and? ve.?.inaiA-tore per polvere (per esempio tiiacco ilotahuler).

AEROSOL .PREBSi?lRIKXAfO J>li? BOSS MISTJiKA'OA

ili /vl\V?!?? per Barattolo misurata

Ingrediente attivo micronizza,

to 0,500 !?? mg Acido oleico B.P. 0.ino 1- ?g Triclorofluorometaao B.P. 22,25 5,5^ g Diclorodifluorometano B.P. 60,90 IL,62 g L'ingrediente attivo viene micronizzato in un mulino ad energia di fluido fino ad un campo di gran dezza di particelle fini. 0'acido oleico viene mescolato c'on il triclorofluorometanood una ta?ptratura di 10-1.*5? e I'ingrediente*micronizzato viecc mescolato in questa solasiora p.?:csu.-Aso di una m-i-ocolatrice e.taglio elevato. La riosperisiane vivaio introdotta a misura in 'baratto!1 di alluminio par aerosol? sui Barattoli vengono assicurate adatte valvole di dosaggio che forniscono una dose misurata d? 85 iag G? sospensione, ed il d?clcrodii?luoromesano viene introdotto a pressione nei barattoli attraverso le valvole.

RIVENDI GAZIOHI

1. Composto della formula generale

I^SOgNRgCHR.

AlkRR^R^

P "6

R (I)

7

m cui

rappresenta un gruppo alchilico, cicloalcl? lico, arilico oppure aralchilico;

R2? Rj? ed R^? che possono essere uguali oppure diversi,rappresenta ognuno un atomo di idre geno oppure un gruppo -alchilico;

Rt~ rappresenta un atomo di idrogeno oppure un gruppo alchilico, cicloalchilico,alchenilico oppure aralchilico; oppure

R^* Re- insieme formano un gruppo aralchilidenico oppure R^ ed insieme allStorno di azoto al quale essi sono legati formano un anello monociclico saturo a 5 fino a 7 membri;

?lk rapppesenta una catena alchilenica contenen due oppure tre atomi di carbonio i quali possono ejs sere insostituiti oppure sostituiti da non pi? di due gruppi C-j^j-alchilici;

e suoi sali fisiologicamente accettabili, solvati e bioprecursori.

2.Composto della riv.l, in cui H-j rappresenta un gruppo alchilico contenente 1 fino a 3 atomi di carbonio.

3.Composto della riv.l, in cui rappresenta un atomo di idrogeno o un gruppo metilico ed R^. ra? presenta un atomo di idrogeno.

4. Composto della riv.l, in cui Alk rappresenta una catena alchilenica insostituita con due atomi di C.

5. Composto della riv.l, in cui R^ e R^ che pos sono essere uguali o diversi,rappresentano ognuno un atomo di idrogeno o un gruppo moti]e o etile e R^ e rappresentano ognuno un atomo di idrogeno.

6.Composto della riv.l, avente la formula gene_ rale (la):

Rl,aSO2NR2aC?H~2

?CH2? 2NR4a?

(la)

in cui R-_.L?L rappresenta un gruppo alchilico con 1-3 at? mi di carbonio o un gruppo trifluorometilico;R2a raE presenta un atomo di idrogeno o un gruppo metilico;

uguali o

R^a e R^aJche possono essere / diversi,rappresentano ognuno un atomo di idrogeno o un gruppo metilico oppu re etilico; e suoi sali fisiologicamente accettabili solvati e bioprecurosori.

7-Composto della riv.6, avente la formula gene_

rale (Ib):

RlbS0?NHCH2 CH-2CH-2NR4..bR5_.b (Ib)

N

H

in cui R-^ rappresenta un gruppo alchilico con 1-5 at? mi di carbonio; R^ e R^,che possono essere uguali o diversi, rappresentano ognuno un atomo di idrogeno o un gruppo metilico o etilico, in modo che il numero totale di atomi di carbonio in R/(^ e R^ insieme non supera due; e suoi sali fisiologicamente accettati!i,solvanti e bioprecursori.

8.N-[ [5-[2-(metilammino)-etil-lIl-indol-5-il]metil] -metansolf onammide e suoi sali fisiologicamente accetta bili, solvati e bioprecursori.

9.N-L [3-[2-(dimetilammino)etil J-lH-indol-5-il]meti]-e

metansolf onammide/suoi sali fisiologicamente accettabi^ li,solvati e bioprecursori.

10. Composto di qualsiasi riv.i-9 in cui il sale fisiologicamente accettabile ? un cloridrato, bromidra to, solfato,fumarato oppure un maleato.

11 .Composizione farmaceutica comprendente almeno

un composto della formula generale (I) come definito

nella riv.l, oppure un suo sale fisiologicamente accet tabile, solvato oppure bioprecursore con o pi? suppo_r

ti od eccipienti fisiologicamente accettabili.

12. Procedimento per la preparazione di un composto della formula generale (I) come definito nella riv.l, oppure un suo sale fisiologicamente accettabile,solvato o bioprecursore il quale procedimento comprende le operazioni di

(A) fare reagire un composto della formula generale (II):

m i/MD Ti

R^NHCIIR^

(II)

in cui ,.R~, R , R R R e Alk sono come definito

^ J 4 b 6 7

per la formula generale (I) oppure un sale o un derivato protetto di questo, con un agente solfonilante;oppure

(B) ciclizzare un composto della formula generale (III):

R1S02NR2CHR3! '

(III)

?NR7N=CRgCH2AlkQ

in cui Q ? il gruppo -NR^R^ oppure un suo derivato pro_ tetto oppure un gruppo separabile e R^,R? ,R^

ed Alk sono come definiti per la formula generale (I); oppure (C) far reagire un composto di formula generale (VI):

R1S07NR2CIIR3 AlkY

(VI)

R-

(in cui Ri'^2' R3' R6> R7 ed sono come definiti per la formula generale (I) e Y ? un gruppo facilmente sepa radile) oppure un suo derivato protetto, con -un composto di formula R^R^NH, in cui R^ ed R^ sono come definito per la formula generale (I); oppure

(D) ridurre un composto di formula generale (VII):

R,SO9NR9CHR3

1 2 2 ^ (VII)

R7

in cui W ? un gruppo capace di essere ridotto per dare il desiderato gruppo AlkNR^R^ oppure un suo derivato protet_ to e R^?? ,R3 e<^ sono come definito per la formula generale (I), oppure un sale o derivato"pr?; tetto di questo; oppure

(E) decarbossilare un composto di formula generale (Vili):

R1SO2NR2CHR^ AlkNR4R5

(Vili)

N - CO2H

in cui R?^,R2,R^ ,R^,Ry ed Alk sono come definito per la formula generale (I) oppure un sale od un derivato protetto di questo; e se necessario e, oppure desidera^ to sottoporre il composto cos? ottenuto ad una o pi? ulteriore reazioni comprendenti le operazioni di:

(F) (i) convertire il risultante composto di foimula generale (I) oppure un sale o derivato protetto di que sto in un altro composto di formula generale (l);e,o (ii) eliminare un qualsiasi gruppo oppure gruppi pr? tettivi; e, oppure

(?ii) convertire un composto di formula generale (I) oppure un suo sale in un suo sale fisiologicamente accettabile,: solvato o biopr?cursore-1J. Procedimento della riv. 12, in cui le reazio_ ne (A) viene effettuata in presenza di una "base ad una temperatura da -70 a 100eC.

14.Procedimento della riv.12, in cui la reazione (B) di ci?izzazione comprende l?operazione di far rea gire un composto di formula generale (IV)

R1SO2I?R2CHH5

(in cui ed Ry sono come definito per la for mula (I), oppure un suo sale; con un composto di fdr mula (V) R6COCH2AlkQ Or)

in cui R^ e Alle sono com$ definito per formula (I) e ? ? come definito nella rivendicazione 12v oppure un. suo sale o derivato protetto.

15. Procedimento della riv- 12 oppure 14, in eui la reazione (B) di ciclizzazione viene effettua ta ad una temperatura a partire da 20 fino a 200?C ed in cui , quando Q ? il gruppo oppure un suo derivato protetto* la reazione viene effettuata in un ambiente acquoso di reazione in presenza di un ca talizzatore acido ed in cui* quando Q ? un gruppo separabile la reazione viene effettuata in un solven te organico acquoso in assenza di un acido minerale* 16- Procedimento della riv, 12* in cui la reazic> ne (0) viene effettuata in un solvente organico inerte ad una temperatura di -10 fino a 150?C.

17- Procedimento della riv- 12, in cui la reazio^ ne (D) comprende le operazioni di:

(i) ridurre un composto di formula (VII), in cui W ? il gruppo CHR^CIi, CHKgCHR^EO^ CH-CR^K^ oppure CHRgCR^ =E0H , impiegando un idruro metallico oppure mediante riduzione catalitica con idrogeno; oppure (ii) ridurre un composto di formula (?11) in odi W ? il gruppo GHR^CN* in presenza di una aironina di for mula HHR^R^, impiegando idrogeno in presenza di un ca talizzatore, oppure

(iii) ridurre un composto di formula (?11) in cui W ? il gruppo -COCONR^R^s CHRgCOITR^R^ oppure AlkHE^COE1^ impiegando un idruro metallico, oppure (iv) ridurre un composto di formula (YII) in cui W ? il gruppo GOCHP.gZ* mediante riscaldamento impiegali do un boroidruro di metallo alcalino in un solvente* oppure

(v) ridurre un composto di formula (VII) in cui W ? il gruppo AlklT^ oppure CH(OE)CERNITO,JS,-idrogeno in presenza di un catalizzatore; in cui Rg e R^ che possono essere uguali oppure differenti* rag. presentano ognuno un atomo di idrogeno oppure un grup po C-j^-alchilico* Z ? un gruppo azido oppure il gruppo HR^R^ oppure un suo derivato protetto, R^, E^ ?d Alk sono come definito per la formula generale (I) e E^ ? parte del gruppo come il gruppo OR dove Ra ? un gruppo alchile oppure aralchile.

18. Procedimento della riv. 12, in cui la reazio ne (E) viene,effettuata mediante riscaldamento ad una temperatura, a partire da 30 fino a 130?C in presen za di un acido.

19. Procedimento della riv?12, in cui la reazio^ ne (F(i)) comprende 1*operazione di preparare un com posto di formula generale (X) in cui R^ e, oppure R^ ? diverso da idrogeno mediante alchilazione riduttiva del corrispondente composto di formula generale (I) in cui e, oppure E^ rappresentano idrogeno* impie gando una appropriata aldeide oppure chetone ed un adatto riduceste*

20. Composto di formula generale (I) come de?i nito nella rivendicazione 1 oppure suo sale -fisio logicamente accettatile,,solvatG o bioprecursore per impiego nella terapia della emicrania.